CN117343066A - 喹唑啉酮生物碱Brevianamide M衍生物及制备方法与抗炎抗肿瘤应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了喹唑啉酮生物碱Brevianamide M衍生物及制备方法与抗炎抗肿瘤应用。Brevianamide衍生物具有通式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)的结构，通过对其骨架结构上的羟基和氮位点上的修饰和改造，引入不同取代基，合成一系列Brevianamide M醚化和胺化衍生物。体外药理学研究结果显示，这类化合物具有良好的抑制COX‑2酶活性和抑制脂多糖激活的RAW264.7细胞中一氧化氮的产生，可用于制备抗炎抗肿瘤药物。
Description
技术领域
本发明涉及药物化合物领域，具体涉及喹唑啉酮生物碱Brevianamide M衍生物及其制备方法，和其衍生物在抑制COX-2酶活性和抑制NO生成的应用，在开发抗炎抗肿瘤药物方面的应用。
技术背景
炎症是由异常的免疫反应引起的，其特征是炎症介质和细胞的不平衡。炎症在糖尿病、哮喘、心血管疾病、癌症、肿瘤等疾病中起着关键作用。在过去的几十年里，非甾体抗炎药(NSAIDs)是治疗包括类风湿关节炎在内的多种炎症性疾病的首选药物。然而，市场上的非甾体抗炎药会导致几种严重的不良反应，其中最重要的包括胃损伤、胃溃疡和肾损伤，因此试图开发新的非甾体类抗炎药物消除这些缺点仍然是一项具有挑战性的工作。
地球上海洋约占地球表面积的72％，海洋资源丰富是人类的巨大财富，其中海洋药物是新药的重要来源之一。海洋环境具有高盐、高压、低温、缺氧等异于陆地环境的特点，为了适应复杂多变的海洋环境，与海洋生物共存的海洋微生物形成了独特的代谢系统、酶反应系统和防御机制，由此产生了独特的结构新颖的次级代谢产物。目前，已从各种海洋真菌中发现多种结构新颖且具有抗肿瘤、抗病毒、抗菌、抗炎、抗氧化等多种生物活性的次级代谢产物。
事实上，天然产物比合成化合物具有优势的结构多样性，这使得它们成为具有抗炎活性的新型化合物的潜在来源。发现具有生物活性、结构新颖的先导化合物，是研发药物的基础，同时也影响着药物研发的周期。先导化合物的来源途径很多，目前从海洋天然产物中寻找化合物作为药物先导化合物已经是世界医药工作者公认的有效途径之一。本发明通过对海洋红树林真菌Aspergillus sp.16-5C的次级代谢产物喹唑啉酮生物碱化合物Brevianamide M进行结构改造和优化，设计合成以COX-2酶为蛋白靶点和抑制NO产生的抗炎抗肿瘤药物，目的是寻找高效低毒的抗炎药物，为抗炎抗肿瘤药物提供候选药物和开发思路。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一类新型的天然产物BrevianamideM衍生物。
本发明的第二个目的是提供上述新型的天然产物Brevianamide M衍生物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供新型的天然产物Brevianamide M衍生物在制备抗炎抗肿瘤药物中的应用。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
发明人由中国海洋红树林内生真菌Aspergillus sp.16-5C的次级代谢产物中分离纯化得到的化合物Brevianamide M具有下列Ⅳ的结构。
如式Ⅳ所示的Brevianamide M为先导化合物。
本发明所用的真菌Aspergillus sp.16-5C早已公开，可见文献：Ye,G.；Huang,C.；Li,J.；Chen,T.；Tang,J.；Liu,W.；Long,Y.Isolation,Structural Characterization andAntidiabetic Activity of New Diketopiperazine Alkaloids from MangroveEndophytic Fungus Aspergillus sp.16-5c.Mar.Drugs 2021,19,402.https://doi.org/10.3390/md19070402。
喹唑啉酮生物碱Brevianamide M衍生物，其化学结构如式Ⅰ所示的醚类衍生物，式Ⅱ所示的醚化胺取代衍生物，式Ⅲ所示的胺取代衍生物；
其中，式Ⅰ的R选自C1-C8直链烷基、C1-C8支链烷基、C1-C8烯烃或C1-C8炔烃；连接或不连接六元环或卤素原子；
式Ⅱ的R选自C1-C6直链烷基、对硝基苄基，连接或不连接卤素原子；
式Ⅲ的R选自C7直链氨基、2-呋喃甲氨基。
作为优选的，在上述的喹唑啉酮生物碱Brevianamide M衍生物中，所述六元环为苯环、环己烷环、吡喃环或环丙烷；所述卤素原子为F、Cl或Br。
作为优选的，在上述的喹唑啉酮生物碱Brevianamide M衍生物中，式Ⅰ所示的醚类衍生物中，R选自正丙基、溴乙基、乙基、苯甲基、环己烷基、2,6-二甲基-2-庚烯基、溴丙基、吡喃甲基、丁炔基、氟乙基、氯丁基、2-氯-丙烯基、己烯基、三氯乙基、环己烷乙基、环丙烷甲基或2-甲基-丙烯基。
作为优选的，在上述的喹唑啉酮生物碱Brevianamide M衍生物中，式Ⅱ所示的醚化胺取代衍生物中，R选自对硝基苄基、氯乙基、三氟丁基、正己基、正丁基、氯丁基、氟丙基或丁酰基。
作为优选的，在上述的喹唑啉酮生物碱Brevianamide M衍生物中，式Ⅲ所示的胺取代衍生物中，R选自正己胺基、2-呋喃甲氨基。
上述的喹唑啉酮生物碱Brevianamide M衍生物的制备方法，包括如下步骤：(1)Brevianamide M醚化衍生物的制备方法为：采用Brevianamide M为原料，在对甲基苯磺酸的催化下常温与醇类化合物反应得到Brevianamide M醚化衍生物，记为化合物1A-17A；
式Ⅰ所示的Brevianamide M醚化衍生物的合成路线如下:
(2)Brevianamide M醚化胺取代衍生物的制备方法为：采用Brevianamide M为原料，在对甲基苯磺酸的催化下常温与甲醇反应得到活性中间甲基醚化合物，活性中间甲基醚化合物在四丁基碘化铵、碘化氢的催化下室温与卤代烷烃化合物反应得到BrevianamideM醚化胺取代衍生物，记为化合物1B-8B；
式Ⅱ所示的Brevianamide M醚化胺取代衍生物的合成路线如下：
(3)Brevianamide M胺取代衍生物的制备方法为：采用Brevianamide M为原料，在四丁基碘化铵、甲醇钠的催化下加热回流与胺类化合物反应得到Brevianamide M胺取代衍生物，记为化合物1C-2C。
式Ⅲ所示的Brevianamide M胺取代衍生物的合成路线如下：
上述喹唑啉酮生物碱Brevianamide M衍生物、或其药学上接受的盐、或其立体异构体、或其前药化合物在制备抗炎抗肿瘤药物中的应用。所述抗炎抗肿瘤的蛋白靶点为环氧合酶-2(COX-2)，抗炎作用评价以抑制脂多糖(LPS)激活的RAW264.7细胞中一氧化氮(NO)的产生。所述喹唑啉酮生物碱Brevianamide M衍生物药学上可接受的盐为其无机酸盐、无机碱盐或复盐。所述喹唑啉酮生物碱Brevianamide M衍生物前药化合物是指可在体内转变成Brevianamide M衍生物或其盐的物质。
优选地，所述药物还包括药用载体和/或赋形剂，制成不同的剂型。
所述药物剂型可以为散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、糖浆剂、混悬剂、注射剂、粉针剂、水针剂、气雾剂、软膏剂、滴眼剂或栓剂。
上述药物的给药方式可以为经胃肠道给药、注射给药、呼吸道给药、皮肤给药、粘膜给药或腔道给药。
具体的，所述的Brevianamide M醚化衍生物具体选自表1所列化合物
表1.Brevianamide M醚化衍生物
具体的，所述的Brevianamide M醚化胺取代衍生物、Brevianamide M胺取代衍生物具体选自表2所列化合物
表2.Brevianamide M醚化胺取代衍生物和Brevianamide M胺取代衍生物
本领域技术人员应该理解的是，本发明所述的Brevianamide M衍生物的制备方法还可以包括对所得产物进行提纯的步骤，例如，可以采用萃取剂萃取，干燥剂干燥，并通过柱层析等方法除杂。
本发明所涉及的天然产物Brevianamide M衍生物，药理学研究结果显示这类化合物具有良好的体外抑制COX-2酶活性作用，可用于开发新型的抗炎抗肿瘤药物。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明。实施例给出了代表性新化合物的合成、相关结构鉴定数据及化合物活性数据。必须说明，下述实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例1化合物1A的合成方法及其结构理化数据
合成方法：称取样品Brevianamide M(40mg,0.1mmol,1eq)于25ml圆底烧瓶中，加入2ml二氯甲烷和2ml正丙醇溶液充分搅拌溶解后，接着加入四丁基碘化铵(4mg,0.01mmol,0.1eq)，于室温下反应12h。TlC监测反应，反应完毕后产物用10％ NaOH溶液调节PH为9-10左右，加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取三次(3*5ml)，有机层用无水硫酸镁干燥、过滤、减压蒸馏得到粗产品。用乙酸乙酯/石油醚＝1:2(V/V)为洗脱剂通过硅胶柱层析纯化处理，得到表1中的化合物1A。
化合物1A的结构理化数据如下：白色固体，产率89％；m.p.158-160℃.1HNMR(600MHz,CDCl3)δH 8.19(dd,J＝1.2,1.2Hz,1H),7.73-7.76(m,1H),7.70(d,J＝7.2Hz,1H),7.47-7.49(m,1H),7.44(d,J＝4.2Hz,1H),7.19-7.27(m,5H),5.51(t,J＝7.2,7.8Hz,1H),3.72-3.76(m,1H),3.63-3.67(m,1H),3.41(m,2H),1.68(m,2H),0.95(t,J＝7.2,7.8Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δC 169.63,160.28,147.11,146.94,136.04,134.88,129.72,129.72,128.61,128.61,127.98,127.78,127.31,127.04,120.88,82.95,70.66,57.46,40.21,23.02,10.93.HRMS(ESI)for[M+H]+:calcd for C21H21N3O3:363.1657.Found:363.158.
实施例2化合物2A的合成方法及其结构理化数据
合成方法：称取样品Brevianamide M(40mg,0.1mmol,1eq)于25ml圆底烧瓶中，加入2ml二氯甲烷和2ml溴乙醇溶液充分搅拌溶解后，接着加入四丁基碘化铵(4mg,0.01mmol,0.1eq)，于室温下反应12h。TlC监测反应，反应完毕后产物用10％ NaOH溶液调节PH为9-10左右，加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取三次(3*5ml)，有机层用无水硫酸镁干燥、过滤、减压蒸馏得到粗产品。用乙酸乙酯/石油醚＝1:2(V/V)为洗脱剂通过硅胶柱层析纯化处理，得到表1中的化合物2A。
化合物2A的结构理化数据如下：白色固体，产率69％；m.p.158-162℃.1HNMR(600MHz,CDCl3)δH 8.25(dd,J＝1.2,1.2Hz,1H),7.79-7.82(m,1H),7.73(d,J＝7.8Hz,1H),7.66(d,J＝4.2Hz 1H),7.53-7.56(m,1H),7.24-7.35(m,6H),5.53-5.56(m,1H),5.46(d,J＝4.8Hz,1H),4.06-4.14(m,2H),3.45-3.58(m,4H).13CNMR(150MHz,CDCl3)δC169.47,160.22,146.83,146.41,136.02,134.98,129.85,129.85,128.61,128.61,128.16,127.81,127.30,127.09,120.92,83.04,68.83,57.43,40.09,30.05.HRMS(ESI)for[M+H]+:calcdfor C20H19BrN3O3:427.0606.Found:427.053.
实施例3化合物3A的合成方法及其结构理化数据
合成方法：称取样品Brevianamide M(40mg,0.1mmol,1eq)于25ml圆底烧瓶中，加入2ml二氯甲烷和2ml乙醇溶液充分搅拌溶解后，接着加入四丁基碘化铵(4mg,0.01mmol,0.1eq)，于室温下反应12h。TlC监测反应，反应完毕后产物用10％ NaOH溶液调节PH为9-10左右，加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取三次(3*5ml)，有机层用无水硫酸镁干燥、过滤、减压蒸馏得到粗产品。用乙酸乙酯/石油醚＝1:2(V/V)为洗脱剂通过硅胶柱层析纯化处理，得到表1中的化合物3A。
化合物3A的结构理化数据如下：白色固体,产率86％；m.p.195-198℃.1HNMR(600MHz,CDCl3)δH 8.20(dd,J＝1.2,1.2Hz,1H),7.73-7.76(m,1H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.60(d,J＝4.2Hz,1H),7.47-7.49(m,1H),7.18-7.25(m,5H),5.50(t,J＝7.8,7.8Hz,1H),5.34(d,J＝4.8Hz,1H),3.80-3.85(m,1H),3.69-3.74(m,1H),3.42(d,J＝7.8Hz,2H),1.29(t,J＝7.2,7.2Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δC169.75,160.29,147.12,146.95,136.02,134.89,129.74,129.74,128.60,128.60,127.99,127.79,127.30,127.03,120.87,82.63,64.35,57.44,40.12,15.27.HRMS(ESI)for[M+H]+:calcd for C20H19N3O3:349.150.Found:349.143.
实施例4化合物4A的合成方法及其结构理化数据
合成方法：称取样品Brevianamide M(40mg,0.1mmol,1eq)于25ml圆底烧瓶中，加入2ml二氯甲烷和2ml苯甲醇溶液充分搅拌溶解后，接着加入四丁基碘化铵(4mg,0.01mmol,0.1eq)，于室温下反应12h。TlC监测反应，反应完毕后产物用10％ NaOH溶液调节PH为9-10左右，加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取三次(3*5ml)，有机层用无水硫酸镁干燥、过滤、减压蒸馏得到粗产品。用乙酸乙酯/石油醚＝1:2(V/V)为洗脱剂通过硅胶柱层析纯化处理，得到表1中的化合物4A。
化合物4A的结构理化数据如下：无色油状，产率61％.1H NMR(600MHz,CDCl3)δH8.24(dd,J＝1.2,1.2Hz,1H),7.78-7.81(m,1H),7.75(d,J＝7.2Hz,1H),7.51-7.54(m,1H),7.31-7.42(m,5H),7.24-7.27(m,5H),7.18-7.22(m,1H),5.53-5.56(m,1H),5.47(d,J＝4.8Hz,1H),4.78-4.87(m,2H),3.42-3.47(m,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δC169.37,160.29,146.93,146.79,136.28,135.95,134.91,129.75,129.75,128.94,128.94,128.60,128.60,128.60,128.34,128.34,128.05,127.86,127.32,127.05,120.92,81.84,70.64,57.47,40.16.HRMS(ESI)for[M+H]+:calcd for C25H21N3O3:411.165.Found:411.158.
实施例5化合物5A的合成方法及其结构理化数据
合成方法：称取样品Brevianamide M(40mg,0.1mmol,1eq)于25ml圆底烧瓶中，加入2ml二氯甲烷和2ml环己醇溶液充分搅拌溶解后，接着加入四丁基碘化铵(4mg,0.01mmol,0.1eq)，于室温下反应12h。TlC监测反应，反应完毕后产物用10％ NaOH溶液调节PH为9-10左右，加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取三次(3*5ml)，有机层用无水硫酸镁干燥、过滤、减压蒸馏得到粗产品。用乙酸乙酯/石油醚＝1:2(V/V)为洗脱剂通过硅胶柱层析纯化处理，得到表1中的化合物5A。
化合物5A的结构理化数据如下：无色油状，产率82％.1H NMR(600MHz,CDCl3)δH8.23(dd,J＝1.2,1.2Hz,1H),7.77-7.80(m,1H),7.72-7.74(m,1H),7.50-7.53(m,1H),7.39(d,J＝3.6Hz,1H),7.23-7.33(m,5H),5.54-5.57(m,2H),3.86-3.91(m,1H),3.45-3.54(m,2H),2.02(m,1H),1.92(m,1H),1.76-1.81(m,2H),1.31-1.58(m,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δC169.86,160.32,147.84,147.10,136.23,134.79,129.72,129.72,128.59,128.59,127.84,127.77,127.26,127.01,120.86,80.55,76.62,57.49,40.21,40.21,32.85,32.13,25.61,25.61.HRMS(ESI)for[M+H]+:calcd for C24H25N3O3:403.197.Found:403.190.
实施例6化合物6A的合成方法及其结构理化数据
合成方法：称取样品Brevianamide M(40mg,0.1mmol,1eq)于25ml圆底烧瓶中，加入2ml二氯甲烷和2ml橙花醇溶液充分搅拌溶解后，接着加入四丁基碘化铵(4mg,0.01mmol,0.1eq)，于室温下反应12h。TlC监测反应，反应完毕后产物用10％ NaOH溶液调节PH为9-10左右，加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取三次(3*5ml)，有机层用无水硫酸镁干燥、过滤、减压蒸馏得到粗产品。用乙酸乙酯/石油醚＝1:2(V/V)为洗脱剂通过硅胶柱层析纯化处理，得到表1中的化合物6A。
化合物6A的结构理化数据如下：无色油状，产率73％.1H NMR(600MHz,CDCl3)δH8.24(dd,J＝1.2,1.2Hz,1H),7.78-7.81(m,1H),7.74(d,J＝7.8Hz,1H),7.52-7.54(m,1H),7.16-7.30(m,6H),5.55(t,J＝7.8,8.4Hz,1H),5.38-5.40(m,1H),5.01-5.07(m,1H),3.85-3.89(m,1H),3.72-3.78(m,1H),3.44-3.45(m,2H),1.17-1.99(m,13H),0.90-0.94(dd,J＝6.6,2.4Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δC169.39,160.27,147.09,146.93,136.02,134.89,131.61,129.72,129.72,128.61,128.61,127.99,127.78,127.32,127.05,124.56,120.88,83.01,67.49,57.46,40.20,37.25,36.63,29.66,25.81,25.52,19.64,17.78.HRMS(ESI)for[M+H]+:calcd for C28H33N3O3:459.259.Found:459.252.
实施例7化合物7A的合成方法及其结构理化数据
合成方法：称取样品Brevianamide M(40mg,0.1mmol,1eq)于25ml圆底烧瓶中，加入2ml二氯甲烷和2ml溴丙醇溶液充分搅拌溶解后，接着加入四丁基碘化铵(4mg,0.01mmol,0.1eq)，于室温下反应12h。TlC监测反应，反应完毕后产物用10％ NaOH溶液调节PH为9-10左右，加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取三次(3*5ml)，有机层用无水硫酸镁干燥、过滤、减压蒸馏得到粗产品。用乙酸乙酯/石油醚＝1:2(V/V)为洗脱剂通过硅胶柱层析纯化处理，得到表1中的化合物7A。
化合物7A的结构理化数据如下：无色油状，产率78％.1H NMR(600MHz,CDCl3)δH8.22(dd,J＝1.2,0.6Hz,1H),7.77-7.81(m,2H),7.52-7.55(m,1H),7.34(d,J＝4.2Hz,1H),7.21-7.33(m,5H),5.51-5.53(m,2H),4.00(m,1H),3.89(m,1H),3.47-3.52(m,4H),2.16-2.21(m,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δC169.02,160.04,146.91,135.76,135.11,129.75,129.75,128.68,128.68,128.26,127.46,127.43,127.14,120.76,82.81,66.56,57.47,40.22,32.32,29.99,29.47.HRMS(ESI)for[M+H]+:calcd for C21H20BrN3O3:441.076.Found:441.096.
实施例8化合物8A的合成方法及其结构理化数据
合成方法：称取样品Brevianamide M(40mg,0.1mmol,1eq)于25ml圆底烧瓶中，加入2ml二氯甲烷和2ml吡喃甲醇溶液充分搅拌溶解后，接着加入四丁基碘化铵(4mg,0.01mmol,0.1eq)，于室温下反应12h。TlC监测反应，反应完毕后产物用10％ NaOH溶液调节PH为9-10左右，加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取三次(3*5ml)，有机层用无水硫酸镁干燥、过滤、减压蒸馏得到粗产品。用乙酸乙酯/石油醚＝1:2(V/V)为洗脱剂通过硅胶柱层析纯化处理，得到表1中的化合物8A。
化合物8A的结构理化数据如下：白色固体，产率63％；m.p.162-165℃.1HNMR(600MHz,CDCl3)δH 8.21(dd,J＝0.6,1.2Hz,1H),7.77(m,1H),7.72(d,J＝7.8Hz,1H)7.47-7.52(m,2H),7.21-7.29(m,5H),5.51(t,J＝6.6,8.4Hz,1H),5.35(d,J＝5.4Hz,1H),3.94(m,2H),3.65(dd,J＝7.2,6.6Hz,1H),3.56(dd,J＝6.6,6.6Hz,1H),3.40(s,2H),3.35(m,2H),1.60(m,2H),1.33-1.42(m,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δC169.48,160.23,146.88,146.81,135.92,134.93,129.67,129.67,128.67,128.67,128.07,127.78,127.39,127.06,120.86,83.27,73.93,67.63,67.63,57.39,40.32,35.50,30.08,29.83.HRMS(ESI)for[M+H]+:calcd for C24H25N3O4:419.192.Found:419.185.
实施例9化合物9A的合成方法及其结构理化数据
合成方法：称取样品Brevianamide M(40mg,0.1mmol,1eq)于25ml圆底烧瓶中，加入2ml二氯甲烷和2ml丁炔醇溶液充分搅拌溶解后，接着加入四丁基碘化铵(4mg,0.01mmol,0.1eq)，于室温下反应12h。TlC监测反应，反应完毕后产物用10％ NaOH溶液调节PH为9-10左右，加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取三次(3*5ml)，有机层用无水硫酸镁干燥、过滤、减压蒸馏得到粗产品。用乙酸乙酯/石油醚＝1:2(V/V)为洗脱剂通过硅胶柱层析纯化处理，得到表1中的化合物9A。
化合物9A的结构理化数据如下：白色固体，产率65％；m.p.165-168℃.1HNMR(600MHz,CDCl3)δH 8.23(dd,J＝1.2,0.6Hz,1H),7.76-7.82(m,2H),7.71(d,J＝3.6Hz,1H),7.55(m,1H),7.23-7.33(m,5H),5.54(m,2H),3.95-3.98(m,1H),3.85-3.90(m,1H),3.45-3.54(m,2H),2.57-2.60(m,2H),1.98(t,J＝3.0,2.4Hz,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δC170.09,169.40,160.02,147.02,135.97,135.09,129.85,129.85,128.60,128.60,128.25,127.42,127.32,127.12,120.76,82.67,80.95,70.38,67.06,57.54,40.11,20.15.HRMS(ESI)for[M+H]+:calcd for C22H19N3O3:373.149.Found:373.143.
实施例10化合物10A的合成方法及其结构理化数据
合成方法：称取样品Brevianamide M(40mg,0.1mmol,1eq)于25ml圆底烧瓶中，加入2ml二氯甲烷和2ml氟乙醇溶液充分搅拌溶解后，接着加入四丁基碘化铵(4mg,0.01mmol,0.1eq)，于室温下反应12h。TlC监测反应，反应完毕后产物用10％ NaOH溶液调节PH为9-10左右，加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取三次(3*5ml)，有机层用无水硫酸镁干燥、过滤、减压蒸馏得到粗产品。用乙酸乙酯/石油醚＝1:2(V/V)为洗脱剂通过硅胶柱层析纯化处理，得到表1中的化合物10A。
化合物10A的结构理化数据如下：白色固体，产率74％；m.p.195-200℃.1HNMR(600MHz,CDCl3)δH 8.25(dd,J＝1.2,1.2Hz,1H),7.76-7.83(m,3H),7.55(m,1H),7.23-7.32(m,5H),5.55(m,2H),4.69(m,1H),4.60(m,1H),4.05-4.13(m,1H),3.93-4.01(m,1H),3.47(m,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δC169.50,160.04,146.91,146.34,135.90,135.09,129.80,129.80,128.60,128.60,128.27,127.47,127.29,127.13,120.78,82.81,68.03,67.90,57.51,39.99.HRMS(ESI)for[M+H]+:calcd for C20H18FN3O3:367.140.Found:367.133.
实施例11化合物11A的合成方法及其结构理化数据
合成方法：称取样品Brevianamide M(40mg,0.1mmol,1eq)于25ml圆底烧瓶中，加入2ml二氯甲烷和2ml氯丁醇溶液充分搅拌溶解后，接着加入四丁基碘化铵(4mg,0.01mmol,0.1eq)，于室温下反应12h。TlC监测反应，反应完毕后产物用10％ NaOH溶液调节PH为9-10左右，加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取三次(3*5ml)，有机层用无水硫酸镁干燥、过滤、减压蒸馏得到粗产品。用乙酸乙酯/石油醚＝1:2(V/V)为洗脱剂通过硅胶柱层析纯化处理，得到表1中的化合物11A。
化合物11A的结构理化数据如下：无色油状，产率81％.1H NMR(600MHz,CDCl3)δH8.25(dd,J＝1.2,1.2Hz,1H),7.80(m,1H),7.73(m,1H),7.54(m,1H),7.24-7.55(m,6H),5.55(m,1H),5.40(d,J＝4.8Hz,1H),3.88(m,1H),3.77(m,1H),3.57(m,2H),3.45(m,2H),1.85-1.92(m,4H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δC169.29,160.25,146.89,146.81,135.88,134.94,129.71,129.71,128.66,128.66,128.07,127.80,127.39,127.07,120.89,83.01,68.25,57.39,44.73,40.23,29.42,27.02.HRMS(ESI)for[M+H]+:calcd for C22H22ClN3O3:411.142.Found:411.135.
实施例12化合物12A的合成方法及其结构理化数据
合成方法：称取样品Brevianamide M(40mg,0.1mmol,1eq)于25ml圆底烧瓶中，加入2ml二氯甲烷和2ml 2-氯丙烯醇溶液充分搅拌溶解后，接着加入四丁基碘化铵(4mg,0.01mmol,0.1eq)，于室温下反应12h。TlC监测反应，反应完毕后产物用10％ NaOH溶液调节PH为9-10左右，加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取三次(3*5ml)，有机层用无水硫酸镁干燥、过滤、减压蒸馏得到粗产品。用乙酸乙酯/石油醚＝1:2(V/V)为洗脱剂通过硅胶柱层析纯化处理，得到表1中的化合物12A。
化合物12A的结构理化数据如下：白色固体，产率81％；m.p.187-192℃.1HNMR(600MHz,CDCl3)δH 8.25(dd,J＝1.2,1.2Hz,1H),7.81(m,1H),7.75(m,2H),7.55(m,1H),7.23-7.32(m,5H),5.60(d,J＝1.2Hz,1H),5.55(m,1H),5.50(d,J＝4.8Hz,1H),5.48(d,J＝1.2Hz,1H),4.41(d,J＝13.2Hz,1H),4.32(d,J＝13.2Hz,1H),3.44-3.51(m,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δC 169.57,160.18,146.72,146.36,136.69,135.87,135.00,129.76,129.76,128.64,128.64,128.21,127.81,127.38,127.08,120.89,116.28,81.86,71.02,57.45,40.12.HRMS(ESI)for[M+H]+:calcd for C21H18ClN3O3:395.111.Found:395.104.
实施例13化合物13A的合成方法及其结构理化数据
合成方法：称取样品Brevianamide M(40mg,0.1mmol,1eq)于25ml圆底烧瓶中，加入2ml二氯甲烷和2ml己烯醇溶液充分搅拌溶解后，接着加入四丁基碘化铵(4mg,0.01mmol,0.1eq)，于室温下反应12h。TlC监测反应，反应完毕后产物用10％ NaOH溶液调节PH为9-10左右，加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取三次(3*5ml)，有机层用无水硫酸镁干燥、过滤、减压蒸馏得到粗产品。用乙酸乙酯/石油醚＝1:2(V/V)为洗脱剂通过硅胶柱层析纯化处理，得到表1中的化合物13A。
化合物13A的结构理化数据如下：无色油状，产率81％.1H NMR(600MHz,CDCl3)δH8.20(dd,J＝0.6,1.2Hz,1H),7.75(m,1H),7.70(d,J＝7.8Hz,1H),7.50(m,2H),7.19-7.26(m,5H),5.73(m,1H),5.50(t,J＝7.8,7.8Hz,1H),5.35(d,J＝4.8Hz,1H),4.89-4.96(m,2H),3.79(m,1H),3.69(m,1H),3.41(s,1H),3.40(s,1H),2.05(m,2H),1.65(m,2H),1.48(m,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δC169.63,160.27,147.04,146.94,138.35,136.02,134.89,129.72,129.72,128.61,128.61,127.99,127.78,127.31,127.04,120.88,115.10,82.95,68.92,57.43,40.22,33.47,29.08,25.54.HRMS(ESI)for[M+H]+:calcd for C24H25N3O3:403.196.Found:403.190.
实施例14化合物14A的合成方法及其结构理化数据
合成方法：称取样品Brevianamide M(40mg,0.1mmol,1eq)于25ml圆底烧瓶中，加入2ml二氯甲烷和2ml三氯乙醇溶液充分搅拌溶解后，接着加入四丁基碘化铵(4mg,0.01mmol,0.1eq)，于室温下反应12h。TlC监测反应，反应完毕后产物用10％ NaOH溶液调节PH为9-10左右，加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取三次(3*5ml)，有机层用无水硫酸镁干燥、过滤、减压蒸馏得到粗产品。用乙酸乙酯/石油醚＝1:2(V/V)为洗脱剂通过硅胶柱层析纯化处理，得到表1中的化合物14A。
化合物14A的结构理化数据如下：白色固体，产率54％；m.p.194-197℃.1HNMR(600MHz,CDCl3)δH 8.26(dd,J＝0.6,1.2Hz,1H),7.83(m,1H),7.75(m,1H),7.57(m,2H),7.24-7.33(m,5H),5.67(d,J＝5.4Hz,1H),5.56(m,1H),4.53(d,J＝11.4Hz,1H),4.36(d,J＝11.4Hz,1H),3.52(m,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δC168.97,160.12,146.71,145.83,135.74,135.08,129.76,129.76,128.70,128.70,128.37,127.93,127.44,127.14,120.99,95.95,83.85,80.30,57.37,40.11.HRMS(ESI)for[M+H]+:calcd for C20H16Cl3N3O3:451.033.Found:451.026.
实施例15化合物15A的合成方法及其结构理化数据
合成方法：称取样品Brevianamide M(40mg,0.1mmol,1eq)于25ml圆底烧瓶中，加入2ml二氯甲烷和2ml环己基乙醇溶液充分搅拌溶解后，接着加入四丁基碘化铵(4mg,0.01mmol,0.1eq)，于室温下反应12h。TlC监测反应，反应完毕后产物用10％ NaOH溶液调节PH为9-10左右，加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取三次(3*5ml)，有机层用无水硫酸镁干燥、过滤、减压蒸馏得到粗产品。用乙酸乙酯/石油醚＝1:2(V/V)为洗脱剂通过硅胶柱层析纯化处理，得到表1中的化合物15A。
化合物15A的结构理化数据如下：白色固体，产率91％；m.p.172-178℃.1H NMR(600MHz,CDCl3)δH 8.20(dd,J＝1.2,1.2Hz,1H),7.75(m,1H),7.69(d,J＝1.8Hz,1H),7.48(m,1H),7.41(d,J＝4.2Hz,1H),7.19-7.27(m,5H),5.50(m,1H),5.34(d,J＝4.8Hz,1H),3.82(m,1H),3.70(m,1H),3.40(m,2H),1.37-1.70(m,7H),1.37(m,1H),1,13(m,3H),0.88(m,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δC169.59,160.28,147.10,146.95,136.07,134.87,129.72,129.72,128.60,128.60,127.97,127.78,127.31,127.03,120.88,82.97,67.07,57.46,40.20,37.09,34.62,33.45,33.37,26.56,26.32,26.29.HRMS(ESI)for[M+H]+:calcd for C26H29N3O3:431.228.Found:431.221.
实施例16化合物16A的合成方法及其结构理化数据
合成方法：称取样品Brevianamide M(40mg,0.1mmol,1eq)于25ml圆底烧瓶中，加入2ml二氯甲烷和2ml 2-甲基-丙烯醇溶液充分搅拌溶解后，接着加入四丁基碘化铵(4mg,0.01mmol,0.1eq)，于室温下反应12h。TlC监测反应，反应完毕后产物用10％ NaOH溶液调节PH为9-10左右，加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取三次(3*5ml)，有机层用无水硫酸镁干燥、过滤、减压蒸馏得到粗产品。用乙酸乙酯/石油醚＝1:2(V/V)为洗脱剂通过硅胶柱层析纯化处理，得到表1中的化合物16A。
化合物16A的结构理化数据如下：白色固体，产率86％；m.p.160-163℃.1H NMR(600MHz,CDCl3)δH 8.25(dd,J＝0.6,1.2Hz,1H),7.80(m,1H),7.73(d,J＝7.8Hz,1H),7.53(m,1H),7.23-7.41(m,6H),5.56(m,1H),5.44(d,J＝4.2Hz,1H),5.12(s,1H),5.03(s,1H),4.27(d,J＝12.6Hz,1H),4.18(d,J＝12.6Hz,1H),3.47(s,1H),3.46(s,1H),1.84(s,3H).13CNMR(150MHz,CDCl3)δC169.42,160.27,146.94,140.62,135.97,134.90,129.73,129.73,128.62,128.62,128.02,127.82,127.33,127.05,120.89,114.59,114.59,81.81,72.67,57.46,40.21,19.87.HRMS(ESI)for[M+H]+:calcd for C22H21N3O3:375.165.Found:375.158.
实施例17化合物17A的合成方法及其结构理化数据
合成方法：称取样品Brevianamide M(40mg,0.1mmol,1eq)于25ml圆底烧瓶中，加入2ml二氯甲烷和2ml环丙烷甲醇溶液充分搅拌溶解后，接着加入四丁基碘化铵(4mg,0.01mmol,0.1eq)，于室温下反应12h。TlC监测反应，反应完毕后产物用10％ NaOH溶液调节PH为9-10左右，加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取三次(3*5ml)，有机层用无水硫酸镁干燥、过滤、减压蒸馏得到粗产品。用乙酸乙酯/石油醚＝1:2(V/V)为洗脱剂通过硅胶柱层析纯化处理，得到表1中的化合物17A。
化合物17A的结构理化数据如下：白色固体，产率86％；m.p.118-122℃.1HNMR(600MHz,CDCl3)δH 8.23(dd,J＝1.2,1.2Hz,1H),7.78(m,1H),7.74(d,J＝7.8Hz,1H),7.53(m,1H),7.45(d,J＝4.2Hz,1H),7.24-7.33(m,5H),5.56(m,1H),5.48(d,J＝6.4Hz,1H),3.64(m,2H),3.49(m,2H),1.17(m,1H),0.63(m,2H),0.33(m,1H),0.29(m,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δC169.61,160.23,147.21,146.78,136.08,134.91,129.75,129.75,128.61,128.61,128.03,127.69,127.32,127.05,120.84,82.32,73.58,57.49,40.20,10.66,3.75,3.40.HRMS(ESI)for[M+H]+:calcd for C22H21N3O3:375.165.Found:375.158.
实施例18化合物1B的合成方法及其结构理化数据
合成方法：取40mg(0.1mmol)的Brevianamide M甲基醚衍生化合物于圆底烧瓶中，加入20mg的氢化钠(0.3mmol)和5ml丙酮在室温下搅拌15min后，再加入4mg(0.01mmol)四丁基碘化铵和0.12mmol对硝基苄溴，TlC下监测反应。将反应液移至分液漏斗中，用5ml的二氯甲烷溶解产物，用10％稀盐酸调至pH为2-3。加入5ml的饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥、过滤、减压蒸馏得到粗产品。用二氯甲烷/甲醇＝60:2(V/V)为洗脱剂通过硅胶柱层析纯化处理，得到表2中的化合物1B。
化合物1B的结构理化数据如下：淡黄色固体，产率58％.1H NMR(600MHz,CD3COCD3)δH 8.19(ddd,J＝6.4,4.2,1.7Hz,3H),7.87(ddd,J＝8.4,7.2,1.5Hz,1H),7.77-7.69(m,1H),7.64-7.55(m,1H),7.36-7.13(m,1H),5.54(s,1H),5.48(dd,J＝9.0,6.0Hz,1H),5.12(d,J＝15.9Hz,1H),4.89(d,J＝15.9Hz,1H),3.59(s,3H),3.45(ddd,J＝19.4,13.5,7.5Hz,2H).13C NMR(150MHz,CD3COCD3)δC 167.9,160.6,148.3,147.9,147.8,145.8,137.5,135.5,130.6,130.6,130.0,130.0,129.0,129.0,128.6,128.4,127.6,127.3,124.3,124.3,122.0,89.9,58.3,57.1,49.4,40.8.HRMS(ESI)for[M+H]+:calcd for C26H23N4O5:471.159.Found:471.166.
实施例19化合物2B的合成方法及其结构理化数据
合成方法：取40mg(0.1mmol)的Brevianamide M甲基醚衍生化合物于圆底烧瓶中，加入20mg的氢化钠(0.3mmol)和5ml丙酮在室温下搅拌15min后，再加入4mg(0.01mmol)四丁基碘化铵和0.12mmol碘甲烷，TlC下监测反应。将反应液移至分液漏斗中，用5ml的二氯甲烷溶解产物，用10％稀盐酸调至pH为2-3。加入5ml的饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥、过滤、减压蒸馏得到粗产品。用二氯甲烷/甲醇＝60:2(V/V)为洗脱剂通过硅胶柱层析纯化处理，得到表2中的化合物2B。
化合物2B的结构理化数据如下：白色固体，产率75％.1H NMR(600MHz,CD3COCD3)δH8.16(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),7.90-7.83(m,1H),7.74(d,J＝8.1Hz,1H),7.58(t,J＝7.5Hz,1H),7.23(t,J＝6.4Hz,4H),7.22-7.17(m,1H),5.45(s,1H),5.38(dd,J＝8.7,6.1Hz,1H),3.65(s,1H),3.36(ddd,J＝19.6,13.5,7.4Hz,H),3.18(s,3H).13C NMR(150MHz,CD3COCD3)δC167.8,160.5,148.2,148.0,137.7,135.4,130.5,130.5,129.0,128.5,128.5,128.3,127.5,127.3,121.9,91.0,58.1,57.3,40.9,33.5.HRMS(ESI)for[M+H]+:calcd forC20H20N3O3:350.142.Found:350.149.
实施例20化合物3B的合成方法及其结构理化数据
合成方法：取40mg(0.1mmol)的Brevianamide M甲基醚衍生化合物于圆底烧瓶中，加入20mg的氢化钠(0.3mmol)和5ml丙酮在室温下搅拌15min后，再加入4mg(0.01mmol)四丁基碘化铵和0.12mmol 1,2-二氯乙烷，TlC下监测反应。将反应液移至分液漏斗中，用5ml的二氯甲烷溶解产物，用10％稀盐酸调至pH为2-3。加入5ml的饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥、过滤、减压蒸馏得到粗产品。用二氯甲烷/甲醇＝60:2(V/V)为洗脱剂通过硅胶柱层析纯化处理，得到表2中的化合物3B。
化合物3B的结构理化数据如下：白色固体，产率65％.1H NMR(600MHz,CD3COCD3)δH8.16(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.94-7.79(m,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.68-7.48(m,1H),7.33-7.22(m,4H),7.22-7.15(m,1H),5.48(s,1H),5.37(dd,J＝9.0,6.0Hz,1H),4.63-4.40(m,2H),3.82(dt,J＝13.9,6.9Hz,1H),3.71-3.60(m,2H),3.39(ddd,J＝19.5,13.5,7.5Hz,2H),2.11-2.04(m,2H).13C NMR(150MHz,CD3COCD3)δC 167.6,160.6,148.0,148.0,137.7,135.4,130.5,130.5,129.0,129.0,128.5,128.3,127.5,127.3,121.9,90.2,83.0,81.9,58.3,56.9,43.8,40.8.HRMS(ESI)for[M+H]+:calcd for C21H21ClN3O3:398.119.Found:398.127.
实施例21化合物4B的合成方法及其结构理化数据
合成方法：取40mg(0.1mmol)的Brevianamide M甲基醚衍生化合物于圆底烧瓶中，加入20mg的氢化钠(0.3mmol)和5ml丙酮在室温下搅拌15min后，再加入4mg(0.01mmol)四丁基碘化铵和0.12mmol 1-溴-4,4,4-三氟丁烷，TlC下监测反应。将反应液移至分液漏斗中，用5ml的二氯甲烷溶解产物，用10％稀盐酸调至pH为2-3。加入5ml的饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥、过滤、减压蒸馏得到粗产品。用二氯甲烷/甲醇＝60:2(V/V)为洗脱剂通过硅胶柱层析纯化处理，得到表2中的化合物4B。
化合物4B的结构理化数据如下：白色固体，产率50％.1H NMR(600MHz,CD3COCD3)δH8.19(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.88(ddd,J＝8.5,7.2,1.5Hz,1H),7.77(d,J＝7.8Hz,1H),7.65-7.55(m,1H),7.27(dd,J＝3.8Hz,1.7Hz,4H),7.23-7.13(m,4H),5.53(s,1H),5.40(dd,J＝8.9,6.0Hz,1H),3.79(dt,J＝13.8,6.9Hz,1H),3.73(t,J＝7.1Hz 1H),3.65(s,3H),3.42(qt,J＝13.5,7.5Hz,2H),2.38-2.27(m,2H),1.97-1.73(m,2H),1.97(tdd,J＝9.6,7.6,2.2Hz,2H).13C NMR(150MHz,CD3COCD3)δC 167.8,160.6,148.0,137.7,135.4,130.5,130.5,130.4,129.7,129.0,129.0,128.6,128.3,127.5,127.3,122.0,89.9,58.3,56.8,45.9,40.8,31.7,22.1.HRMS(ESI)for[M+H]+:calcd for C23H23F3N3O3:446.161.Found:446.168.
实施例22化合物5B的合成方法及其结构理化数据
合成方法：取40mg(0.1mmol)的Brevianamide M甲基醚衍生化合物于圆底烧瓶中，加入20mg的氢化钠(0.3mmol)和5ml丙酮在室温下搅拌15min后，再加入4mg(0.01mmol)四丁基碘化铵和0.12mmol溴己烷，TlC下监测反应。将反应液移至分液漏斗中，用5ml的二氯甲烷溶解产物，用10％稀盐酸调至pH为2-3。加入5ml的饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥、过滤、减压蒸馏得到粗产品。用二氯甲烷/甲醇＝60:2(V/V)为洗脱剂通过硅胶柱层析纯化处理，得到表2中的化合物5B。
化合物5B的结构理化数据如下：白色固体，产率65％.1H NMR(600MHz,CD3COCD3)δH8.17(d,J＝7.9Hz,1H),7.89-7.81(m,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(t,J＝7.5Hz,1H),7.30-7.13(m,5H),5.46(s,1H),5.36(dd,J＝9.0,5.9Hz,1H),3.73-3.65(m,1H),3.64(s,3H),3.57-3.47(m,1H),3.43(dd,J＝13.5,9.1Hz,1H),3.36(dd,J＝13.5,5.9Hz,1H),1.70-1.60(m,2H),1.35-1.26(m,7H),0.86(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(150MHz,CD3COCD3)δC167.4,160.5,148.2,148.0,137.8,135.4,130.5,130.5,128.9,128.9,128.5,128.3,127.5,127.3,121.9,89.9,58.3,56.8,47.0,40.9,32.2,29.1,27.1,23.2,14.3.HRMS(ESI)for[M+H]+:calcd for C25H30N3O3:420.220.Found:420.227.
实施例23化合物6B的合成方法及其结构理化数据
合成方法：取40mg(0.1mmol)的Brevianamide M甲基醚衍生化合物于圆底烧瓶中，加入20mg的氢化钠(0.3mmol)和5ml丙酮在室温下搅拌15min后，再加入4mg(0.01mmol)四丁基碘化铵和0.12mmol 1-溴-4-氯丁烷，TlC下监测反应。将反应液移至分液漏斗中，用5ml的二氯甲烷溶解产物，用10％稀盐酸调至pH为2-3。加入5ml的饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥、过滤、减压蒸馏得到粗产品。用二氯甲烷/甲醇＝60:2(V/V)为洗脱剂通过硅胶柱层析纯化处理，得到表2中的化合物6B。
化合物6B的结构理化数据如下：白色固体，产率62％.1H NMR(600MHz,CD3COCD3)δH8.17(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.91-7.81(m,1H),7.74(d,J＝8.1Hz,1H),7.60-7.52(m,1H),7.29-7.22(m,4H),7.22-7.17(m,1H),5.47(s,1H),5.38(dd,J＝9.0,5.9Hz,1H),3.76-3.67(m,1H),3.66-3.59(m,6H),3.39(ddd,J＝19.4,13.5,7.5Hz,2H),1.87-1.79(m,4H).13C NMR(150MHz,CD3COCD3)δC 167.6,160.5,148.0,147.9,137.7,135.3,130.5,130.5,129.0,129.0,128.5,128.3,127.5,127.3,121.9,89.8,58.3,56.8,46.0,45.4,40.8,30.5,26.6.HRMS(ESI)for[M+H]+:calcd for C23H25ClN3O3:426.150.Found:426.157.
实施例24化合物7B的合成方法及其结构理化数据
合成方法：取40mg(0.1mmol)的Brevianamide M甲基醚衍生化合物于圆底烧瓶中，加入20mg的氢化钠(0.3mmol)和5ml丙酮在室温下搅拌15min后，再加入4mg(0.01mmol)四丁基碘化铵和0.12mmol 1-溴-3-氟丙烷，TlC下监测反应。将反应液移至分液漏斗中，用5ml的二氯甲烷溶解产物，用10％稀盐酸调至pH为2-3。加入5ml的饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥、过滤、减压蒸馏得到粗产品。用二氯甲烷/甲醇＝60:2(V/V)为洗脱剂通过硅胶柱层析纯化处理，得到表2中的化合物7B。
化合物7B的结构理化数据如下：白色固体，产率58％.1H NMR(600MHz,CD3COCD3)δH8.16(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.94-7.79(m,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.68-7.48(m,1H),7.33-7.22(m,4H),7.22-7.15(m,1H),5.48(s,1H),5.37(dd,J＝9.0,6.0Hz,1H),4.63-4.40(m,2H),3.82(dt,J＝13.9,6.9Hz,1H),3.71-3.60(m,4H),3.39(ddd,J＝19.5,13.5,7.5Hz,2H),2.11-2.04(m,2H).13C NMR(150MHz,CD3COCD3)δC 167.6,160.6,148.0,148.0,137.7,135.4,130.5,130.5,129.0,129.0,128.5,128.3,127.5,127.3,121.9,90.2,83.0,81.9,58.3,56.9,43.8,43.8,40.8.HRMS(ESI)for[M+H]+:calcd for C22H23FN3O3:396.164.Found:396.171.
实施例25化合物8B的合成方法及其结构理化数据
合成方法：称取样品Brevianamide M(40mg,0.1mmol)于25ml圆底烧瓶中，加入2ml吡啶作为溶剂，接着加入0.01mmol DMAP和0.3mmol丁酸酐，于室温下反应4h。TLC监测反应，反应完全后，将反应液移至分液漏斗中，加入2ml2mol/L盐酸溶液进行洗涤除去吡啶，调溶液PH为2。加入饱和NaCl溶液洗涤，二氯甲烷萃取三次(3*5ml)，有机层用无水MgSO4干燥、过滤、减压蒸馏得到粗产品。用二氯甲烷/甲醇＝60:2(V/V)为洗脱剂通过硅胶柱层析纯化处理，得到表2中的化合物8B。
化合物8B的结构理化数据如下：白色固体，产率78％；m.p.100-105℃.1HNMR(600MHz,CDCl3)δH 8.25(m,1H),7.83(m,1H),7.78(m,1H),7.55(m,1H),7.26-7.32(m,5H),6.44(m,2H),5.68(dd,J＝7.8,7.8Hz,1H),3.70(s,3H),3.49(m,2H),3.01(m,1H),2.75(m,1H),1.60-1.73(m,2H),0.93(t,J＝7.2,7.2Hz,3H).13CNMR(150MHz,CDCl3)δC 175.19,167.81,160.03,147.10,146.96,135.89,135.06,129.77,129.77,128.68,128.68,128.19,128.02,127.46,126.99,120.99,83.38,59.19,57.83,41.01,40.26,18.01,13.68.HRMS(ESI)for[M+H]+:calcd for C23H23N3O4:405.176.Found:405.169.
实施例26化合物1C合成方法及其结构理化数据
合成方法：称取样品Brevianamide M(40mg,0.1mmol,1eq)于25ml圆底烧瓶中，加入2ml THF溶液充分搅拌溶解后，接着加入四丁基碘化铵(4mg,0.01mmol,0.1eq)、CH3ONa(0.2mmol,2eq)和0.3mmol的2-呋喃甲胺，于70℃下冷凝回流反应12h。TlC监测反应，反应完全后，加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取三次(3*5ml)，有机层用无水硫酸镁干燥、过滤、减压蒸馏得到粗产品。用二氯甲烷/甲醇＝60:2(V/V)为洗脱剂通过硅胶柱层析纯化处理，得到表2中的化合物1C。
化合物1C的结构理化数据如下：无色油状，产率52％.1H NMR(600MHz,CDCl3)δH8.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.85(m,1H),7.65-7.71(m,3H),7.43(d,J＝1.2Hz,1H),7.11(m,1H),7.02(m,2H),6.77(s,1H),6.75(s,1H),6.38(m,1H),6.31(m,1H),4.55(m,2H),3.58(dd,J＝6.0,6.0Hz,1H),3.41(dd,J＝3.0,3.0Hz,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δC176.46,159.73,157.46,148.82,145.41,143.00,137.74,135.33,134.14,130.03,129.33,129.33,128.52,128.52,128.25,127.58,127.37,121.60,110.85,109.22,57.27,38.50,38.14.HRMS(ESI)for[M+H]+:calcd for C23H18N4O3:398.145.Found:398.138.
实施例27化合物2C合成方法及其结构理化数据
合成方法：称取样品Brevianamide M(40mg,0.1mmol,1eq)于25ml圆底烧瓶中，加入2ml THF溶液充分搅拌溶解后，接着加入四丁基碘化铵(4mg,0.01mmol,0.1eq)、CH3ONa(0.2mmol,2eq)和0.3mmol的正己胺，于70℃下冷凝回流反应12h。TlC监测反应，反应完全后，加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取三次(3*5ml)，有机层用无水硫酸镁干燥、过滤、减压蒸馏得到粗产品。用二氯甲烷/甲醇＝60:2(V/V)为洗脱剂通过硅胶柱层析纯化处理，得到表2中的化合物2C。
化合物2C的结构理化数据如下：白色固体，产率68％；m.p.128-132℃.1HNMR(600MHz,CDCl3)δH 8.42(d,J＝7.8Hz,1H),7.85(t,J＝7.2,7,2Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(t,J＝7.8,7.8Hz,1H),7.13(t,J＝7.2,7.2Hz,1H),7.05(t,J＝7.2,7.8Hz,2H),6.76(d,J＝7.2Hz,2H),5.61(dd,t＝3.0,3.0Hz,1H),3.56(dd,J＝6.6,6.6Hz,1H),3.42(m,1H),3.35(m,1H),1.49(m,2H),1.28(m,8H),0.86-0.93(m,4H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δC176.27,159.78,157.44,145.46,137.98,135.30,134.33,130.07,130.07,129.20,128.51,128.51,128.16,127.52,127.38,121.55,57.18,42.04,38.06,31.82,29.06,28.89,26.96,22.73,14.22.HRMS(ESI)for[M+H]+:calcd for C25H28N4O2:416.288.Found:416.221.
应用例1：Brevianamide M衍生物在体外蛋白水平对COX-2酶活性抑制。
环氧合酶(Cyclooxygenase,COX)全称为环氧化物水解酶，又称前列腺素内氧化酶还原酶、环氧化酶、环氧化物水化酶，是一种双功能酶，具有环氧化酶和过氧化氢酶活性,是催化花生四烯酸转化为前列腺素的关键酶。该方法是在环氧化酶催化花生四烯酸变成前列腺素G2(PGG2)还原为前列腺素H2(PGH2)的过程中，使用基于TMPD氧化的显色分析，通过评价吸光度的变化来评价环氧化酶的抑制活性。具体检测方法如下：
(1)酶液的配制：酶COX-2制备为300unit/ml，酶溶液在低温下孵化5-10min。
(2)取10μl酶液加入50μl辅酶因子溶液(0.1MTris HCl缓冲溶液PH＝8包含0.9mM谷胱甘肽、0.1mM和0.24mMTMPD(N,N,N,N-四甲基对苯二胺盐酸盐)、1mM血红素)在低温下孵化。
(3)将浓度分别为31.25～1000μg/ml的样品溶液20μl加入酶液中(60μl)置于室温下孵化5分钟。
(4)加入20μl30 mM的花生四烯酸，将反应混合物孵育5分钟，然后用紫外可见分光光度计在570nm处测定吸光度。
(5)根据单位时间的吸光度值计算COX-2的抑制率。通过绘制抑制作用与样品溶液浓度的关系来确定IC50值(μM)。分别使用吲哚美辛和塞来昔布作为COX-2的阳性对照。
应用例2：Brevianamide M衍生物在体外抑制脂多糖(LPS)激活的RAW264.7细胞中一氧化氮(NO)的产生。
采用Griess法进行测试，RAW264.7细胞用含10％胎牛血清的DMEM培养基(含各种氨基酸和葡萄糖的培养基)进行培养。培养至对数生长期后，用胰蛋白酶消化细胞后，将RAW264.7细胞接种于96孔板中(1×105/孔)，37℃、5％CO2培养12h。更换含不同梯度浓度的待检测化合物(0，3.125，6.25，12.5，25，50μM)的培养基进行培养，2h后加入LPS(1μg/ml)进行刺激，37℃、5％ CO2继续培养24h。吸取50μl细胞上清，加入等体积Griess试剂(5％浓磷酸和1％无水对氨基苯磺酸与0.1％ N-1-萘乙二胺盐酸盐)，使用酶标仪在540nm下检测吸光度。分析数据，计算半数抑制浓度IC50(μM)。半数抑制浓度IC50(μM)以各组抑制率为基数通过SPSS25.0统计软件分析包算出。
表3本发明化合物1A～15A的体外抑制COX-2酶活性结果。
从表3结果可以看出，化合物1A-15A具有体外抑制COX-2酶活性的作用，其中，化合物5A、6A、8A、11A抑制COX-2酶活性的效果最为显著，其IC50分别为11.9、8.58、12.7、9.63μM。
表4是本发明化合物1B～7B，1C～2C的体外抑制COX-2酶活性结果。
从表4结果可以看出，化合物1B-7B，1C-2C具有体外抑制COX-2酶活性的作用，其中，化合物5B、6B、2C抑制COX-2酶活性的效果最为显著，其IC50分别为16.24、7.34、6.06μM。
表5本发明化合物中具有体外抑制NO产生的活性结果。
从表5结果可以看出，化合物1A、3A、7A、15A、16A、17A、8B、1C对NO的产生有较好的抑制作用，IC50值分别为49.9±4.2,23.8±2.4,17.7±3.2,40.6±3.4,20.6±4.8,40.6±3.4,30.9±5.9,24.2±0.5μM。
Claims (10)
1.喹唑啉酮生物碱Brevianamide M衍生物，其特征在于，其化学结构如式Ⅰ所示的醚类衍生物，式Ⅱ所示的醚化胺取代衍生物，式Ⅲ所示的胺取代衍生物；
其中，式Ⅰ的R选自C1-C8直链烷基、C1-C8支链烷基、C1-C8烯烃或C1-C8炔烃；连接或不连接六元环或卤素原子；
式Ⅱ的R选自C1-C6直链烷基、对硝基苄基，连接或不连接卤素原子；
式Ⅲ的R选自C7直链氨基、2-呋喃甲氨基。
2.根据权利要求1所述的喹唑啉酮生物碱Brevianamide M衍生物，其特征在于，所述六元环为苯环、环己烷环、吡喃环或环丙烷；所述卤素原子为F、Cl或Br。
3.根据权利要求1所述的喹唑啉酮生物碱Brevianamide M衍生物，其特征在于式Ⅰ所示的醚类衍生物中，R选自正丙基、溴乙基、乙基、苯甲基、环己烷基、2,6-二甲基-2-庚烯基、溴丙基、吡喃甲基、丁炔基、氟乙基、氯丁基、2-氯-丙烯基、己烯基、三氯乙基、环己烷乙基、环丙烷甲基或2-甲基-丙烯基。
4.根据权利要求1所述的喹唑啉酮生物碱Brevianamide M衍生物，其特征在于式Ⅱ所示的醚化胺取代衍生物中，R选自对硝基苄基、氯乙基、三氟丁基、正己基、正丁基、氯丁基、氟丙基或丁酰基。
5.根据权利要求1所述的喹唑啉酮生物碱Brevianamide M衍生物，其特征在于式Ⅲ所示的胺取代衍生物中，R选自正己胺基、2-呋喃甲氨基。
6.权利要求1-5任一项所述的喹唑啉酮生物碱Brevianamide M衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)Brevianamide M醚化衍生物的制备方法为：采用Brevianamide M为原料，在对甲基苯磺酸的催化下常温与醇类化合物反应得到Brevianamide M醚化衍生物；
(2)Brevianamide M醚化胺取代衍生物的制备方法为：采用Brevianamide M为原料，在对甲基苯磺酸的催化下常温与甲醇反应得到活性中间甲基醚化合物，活性中间甲基醚化合物在四丁基碘化铵、碘化氢的催化下室温与卤代烷烃化合物反应得到Brevianamide M醚化胺取代衍生物；
(3)Brevianamide M胺取代衍生物的制备方法为：采用Brevianamide M为原料，在四丁基碘化铵、甲醇钠的催化下加热回流与胺类化合物反应得到Brevianamide M胺取代衍生物。
7.权利要求1所述喹唑啉酮生物碱Brevianamide M衍生物、或其药学上接受的盐、或其立体异构体、或其前药化合物在制备抗炎抗肿瘤药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述抗炎抗肿瘤的蛋白靶点为环氧合酶-2，抗炎作用评价以抑制脂多糖激活的RAW264.7细胞中一氧化氮的产生。
9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述喹唑啉酮生物碱Brevianamide M衍生物药学上可接受的盐为其无机酸盐、无机碱盐或复盐。
10.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述喹唑啉酮生物碱Brevianamide M衍生物前药化合物是指可在体内转变成Brevianamide M衍生物或其盐的物质。
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