CN1365277A - 使用mek抑制剂治疗慢性疼痛的方法 - Google Patents

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R·J·布斯
H·泰可
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S·D·布莱特
A·迪克森
K·李
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Abstract

本发明涉及一种使用选自如权利要求中所示通式(I)、(II)A、(I)B和(I)C的化合物治疗慢性疼痛的方法。

Description

使用MEK抑制剂治疗慢性疼痛的方法
                     背景技术
本发明涉及一种使用MEK抑制剂治疗慢性疼痛的方法。慢性疼痛包括神经病性疼痛和慢性炎症疼痛。
神经路径中任何一处的异常破坏神经信号，这一过程由此在大脑中被异常地翻译，从而导致神经病性疼痛。神经病性疼痛例如可以是深度疼痛、烧灼感或接触性过敏反应。与神经病性疼痛相关的疾病或情况包括但不限于糖尿病性神经病、灼痛、丛撕脱、神经瘤、脉管炎、粉碎性损伤、病毒感染(例如疱疹病毒或HIV感染)、狭窄性损伤、组织损伤、从外周神经系统到中枢神经系统的神经损伤、肢体切断、甲状腺功能减退、尿毒症、慢性醇中毒、手术后疼痛、关节炎、背痛和维生素缺乏。
诸如带状疱疹这样的感染(带状疱疹)可以导致神经炎并产生带状疱疹后神经痛，它是一种定位在病毒感染区域的慢性烧灼感。如果有毒的刺激物已经变成了更为剧烈的疼痛，那么属于痛觉过敏；而如果无毒的刺激(诸如接触衣物或微风)预先变成了疼痛，那么属于异常性疼痛。反射性交感神经营养不良伴随有肿胀和出汗或局部血流改变、组织萎缩或骨质疏松。包括重度烧灼感疼痛和肿胀、出汗和血流改变在内的灼痛可以随诸如坐骨神经这样的主要神经损伤或病变而出现。某些类型的慢性表浅的背部疼痛可以具有神经病性因素(例如坐骨神经痛、延缓型脊髓灰质炎和CPRM)。
目前使用诸如卡马西平这样的抗惊厥药和诸如阿米替林(amitryptaline)这样的抗抑郁药治疗神经病性疼痛。一般来说，NSAIDS和阿片样物质几乎没有作用(Fields等1994《疼痛教科书》(Textbook of Pain)991-996页(出版：Churchill Livingstone)；James & Page 1994《美国儿科药物协会杂志》(J.Am.Pediatr.Med.Assoc.)8：439-447；Galer，1995《神经学》(Neurology)45 S17-S25)。已经使用加巴喷丁治疗的神经病性疾病包括：带状疱疹后神经痛、延缓型脊髓灰质炎、CPRM、与HIV相关的神经病、三叉神经痛和反射性交感神经营养不良(RSD)。消炎药的功效通常较弱这一情况提示不能将慢性疼痛的机理与痛觉过敏混淆。
                      发明概括
本发明涉及一种用于治疗慢性疼痛的方法，该方法包括对需要这类治疗的患者给予一种包括MEK抑制剂的组合物的步骤。慢性疼痛包括：神经病性疼痛、自发性疼痛和与维生素缺乏、尿毒症、甲状腺功能减退、手术后疼痛、关节炎、背痛和慢性醇中毒相关的疼痛。本发明还涉及为治疗慢性疼痛所公开和配制的组合物。这类组合物可以包括一种或多种MEK抑制剂化合物，这些化合物具有下列专利申请中所公开的结构：1999年1月13日提交的USSN 60/115,652；1999年1月13日提交的USSN 60/115,670；1999年1月13日提交的USSN60/115,876；USSN 60/115,874、PCT/US99/30417(国际申请日1999年12月21日)；PCT/US99/30418(国际申请日1999年12月21日)；PCT/US99/30491(国际申请日1999年12月21日)；和PCT/US99/30435(国际申请日1999年12月21日)。
MEK抑制剂的实例包括下列具有通式(I)的化合物：
R1是H、C1-8烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基、苯基、(苯基)C1-4烷基、(苯基)C3-4链烯基、(苯基)C3-4炔基、(C3-8环烷基)-C1-4烷基、(C3-8环烷基)C3-4链烯基、(C3-8环烷基)C3-4炔基、C3-8杂环基、(C3-8杂环基)C1-4烷基、(C3-8杂环基)C3-4链烯基、(C3-8杂环基)C3-4炔基、(CH2)2-4ORC或(CH2)2-4NRCRD。R2是H、C1-4烷基、苯基、C3-6环烷基、C3-6杂环基或(C3-6环烷基)甲基。R3和R4各自独立地选自H、F、NO2、Br和Cl。R6选自H和F。R6是H、F、Cl或CH3。RC和RD各自独立地选自H、C1-4烷基、C3-4链烯基、C3-4炔基、C3-6环烷基或和苯基；或NRCRD可以是哌啶子基、吗啉代或N-(C1-6烷基)哌嗪子基(piperazino)环。上述各烃基可以被1-3个独立地选自卤素、羟基、氨基、(氨基)磺酰基和NO2的取代基所取代或不被它们取代。上述各杂环基可以被1-3个独立地选自卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-4链烯基、C3-4炔基、苯基、羟基、氨基、(氨基)磺酰基和NO2的取代基所取代或不被它们取代，其中各取代基烷基、环烷基、链烯基、炔基或苯基又可以被1-3个独立地选自卤素、C1-2烷基、羟基、氨基和NO2的取代基所取代或不被它们取代。本发明还包括所公开化合物的药物上可接受的盐或或C1-8酯。例如，所公开的醇化合物可以形成具有通过羟基上的H被-C(＝O)C1-7酰基所取代而获得的结构的酯。
本发明还涉及一种包括(a)通式(I)的化合物和(b)药物上可接受的载体的药物组合物。
本发明还涉及下列诸如通式(I)A这样的通式(II)A的化合物的用途：
在通式(I)A和(II)A中：W是OR1、NR2OR1、NRARB、NR2NRARB或NR2(CH2)2-4NRARB。R1是H、C1-8烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基、苯基、(苯基)C1-4烷基、(苯基)C3-4链烯基、(苯基)C3-4炔基、(C3-8环烷基)-C1-4烷基、(C3-8环烷基)C3-4链烯基、(C3-8环烷基)C3-4炔基、C3-8杂环基、(C3-8杂环基)C1-4烷基、(C3-8杂环基)C3-4链烯基、(C3-8杂环基)C3-4炔基或(CH2)2-4NRARB。R2是H、苯基、C1-4烷基、C3-4链烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基或(C3-8环烷基)-C1-4烷基。RA是H、C1-6烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基、苯基、(C3-8环烷基)-C1-4烷基、(C3-8环烷基)C3-4链烯基、(C3-8环烷基)C3-4炔基、C3-8杂环基、(C3-8杂环基)C1-4烷基、(氨基磺酰基)苯基、[(氨基磺酰基)苯基]C1-4烷基、(氨基磺酰基)C1-6烷基、(氨基磺酰基)C3-6环烷基或[(氨基磺酰基)C3-6环烷基]C1-4烷基。RB是H、C1-8烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基或C6-8芳基。R3是卤素、NO2、SO2NRI(CH2)2-4NRERF、SO2NRIRK或(CO)T。T是C1-8烷基、C3-8环烷基、(NRERF)C1-4烷基、ORF、NRI(CH2)2-4NRERF或NRERF。R4是H或F；R5是H、甲基、卤素或NO2；且R6是H、甲基、卤素或NO2。在通式(II)A中，Ar是苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。R7和R8各自独立地选自H、卤素、C1-4烷基、SO2NRJ(CH2)2-4NRGRH、(CO)(CH2)2-4NRGRH、(CO)NRJ(CH2)2-4NRGRH、(CO)O(CH2)2-4NRGRH、SO2NRGRH和(CO)NRGRH。不过，其中Ar是吡啶基时，R7和R8各自为H。 RC、RD、RE、RF、RG和RH各自独立地选自H、C1-4烷基、C3-4链烯基、C3-4炔基、C3-6环烷基和苯基。NRCRD、RERF和RGRH还可以各自独立为吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基或哌啶基(piperadinyl)。RI和RJ各自独立为H、甲基或乙基。RK是C1-4烷基、C3-4链烯基、C3-4炔基、C3-6环烷基或苯基。X是O、S或NH。最后，上述各烃基或杂环基可以被1-3个独立地选自卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4链烯基、C1-4炔基、苯基、羟基、氨基、(氨基)磺酰基和NO2的取代基所取代或不被它们取代；其中各取代基烷基、环烷基、链烯基、炔基或苯基又可以被1-3个独立地选自卤素、C1-2烷基、羟基、氨基和NO2的取代基所取代或不被它们取代。除上述化合物外，本发明还提供了其药物上可接受的盐或其C1-7酯。
本发明还涉及一种包括(a)例如通式(I)A的二芳基胺和(b)药物上可接受的载体的药物组合物。
本发明还涉及具有下列通式(I)B的化合物的用途：
在通式(I)B中，W是OR1、NR2OR1、NRARB、NR2NRARB、O(CH2)1-4NRARB或NR2(CH2)1-4NRARB。R1是H、C1-8烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基、苯基、(苯基)C1-4烷基、(苯基)C3-4链烯基、(苯基)-C3-4炔基、(C3-8环烷基)C1-4烷基、(C3-8环烷基)C3-4链烯基、(C3-8环烷基)C3-4炔基、C3-8杂环基、(C3-8杂环基)C1-4烷基、(C3-8杂环基)C3-4链烯基或(C3-8杂环基)C3-4炔基。R2和R3各自独立为H、苯基、C1-4烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基或(C3-8环烷基)C1-4烷基。R4、R5和R6各自独立为H、F、Br、Cl或NO2。RA是H、C1-6烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基、苯基、(C3-8环烷基)C1-4烷基、(C3-8环烷基)C3-4链烯基、(C3-8环烷基)C3-4炔基、C3-8杂环基、(C3-8杂环基)C1-4烷基、(氨基磺酰基)苯基、[(氨基磺酰基)苯基]C1-4烷基、(氨基磺酰基)C1-6烷基、(氨基磺酰基)C3-6环烷基或[(氨基磺酰基)C3-6环烷基]C1-4烷基。RB是H、C1-8烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基或苯基。J是SRC、ORC、SO2RC、SORC、SO2NRDRE、C1-8烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、苯基、(C3-8环烷基)C1-4烷基、(C3-8环烷基)C3-4链烯基、(C3-8环烷基)C3-4炔基、C3-8杂环基(例如1，2，5-噻二唑-3-基)、(C3-8杂环基)C1-4烷基、-M’E’G’、(杂环基)-M’-E’-G’或(环烷基)-M’-E’-G’。M’是O、SO、SO2、NRE、(CO)NRE、NRE(CO)、SO2NRE、NRESO2或CH2。E’不存在(换句话说是共价键)、(CH2)1-4或(CH2)mO(CH2)P，其中1≤(m和p各自独立地)≤3且2≤(m+p)≤4。G’是OR3、SORC、SO2RC或NRFRG，条件是其中p＝1时，则G’是H。RC、RD、RE、RF和RG各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-4链烯基、C3-4炔基、C3-6环烷基、C3-6杂环基和苯基；NRFRG和NRDRE还可以各自独立选自吗啉基、吡嗪基、哌嗪基、吡咯烷基或哌啶基(piperadinyl)。R10为H、C1-4烷基、卤素、NO2或SO2NRHRI。R11是H、卤素或NO2；
上述各烃基或杂环基可以被1-3个独立地选自卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-4链烯基、C3-4炔基、苯基、羟基、氨基、(氨基)磺酰基和NO2的取代基所取代或不被它们取代；其中各取代基烷基、环烷基、链烯基、炔基或苯基又可以被1-3个独立地选自卤素、C1-2烷基、羟基、氨基和NO2的取代基所取代或不被它们取代。本发明还包括通式(I)B化合物的药物上可接受的盐或C1-7酯。
本发明还涉及一种包括(a)通式(I)B的化合物和(b)药物上可接受的载体的药物组合物。
本发明还涉及具有下列通式(I)C的化合物的用途：
Figure A0080958300301
W是OR1、NR2OR1、NRARB、NR2NRARB或NR2(CH2)2-4NRARB。R1是H、C1-8烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基、苯基、(苯基)C1-4烷基、(苯基)C3-4链烯基、(苯基)C3-4炔基、(C3-8环烷基)-C1-4烷基、(C3-8环烷基)C3-4链烯基、(C3-8环烷基)C3-4炔基、C3-8杂环基、(C3-8杂环基)C1-4烷基、(C3-8杂环基)C3-4链烯基、(C3-8杂环基)C3-4炔基或(CH2)2-4NRARB。R2是H、苯基、C1-4烷基、C3-4链烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基或(C3-8环烷基)C1-4烷基。RA是H、C1-6烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基、苯基、(C3-8环烷基)C1-4烷基、(C3-8环烷基)C3-4链烯基、(C3-8环烷基)C3-4炔基、C3-8杂环基、(C3-8杂环基)C1-4烷基、(氨基磺酰基)苯基、[(氨基磺酰基)苯基]C1-4烷基、(氨基磺酰基)C1-6烷基、(氨基磺酰基)C3-6环烷基或[(氨基磺酰基)C3-6环烷基]C1-4烷基。RB是H、C1-8烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基或C6-8芳基。R3是H、F、Cl、Br或NO2。R4是H或F。R5是H、甲基或Cl。 R6是H、C1-4烷基、羟乙基、羟丙基、(CH2)2-4(NRCRD)、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基或CH2Ar，其中Ar是苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。R7是H、C1-4烷基、羟乙基、羟丙基、(CH2)2-4(NRCRD)、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基或CH2Ar，其中Ar是苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。RC和RD各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-4链烯基、C3-4炔基、C3-6环烷基、C3-6杂环基和苯基。NRCRD还可以选自吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基或哌啶基(piperadinyl)。上述各烃基或杂环基可以被1-3个独立地选自卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、苯基、羟基、氨基、(氨基)磺酰基和NO2的取代基所取代或不被它们取代；其中各取代基烷基、环烷基、链烯基、炔基或苯基又可以被1-3个独立地选自卤素、C1-2烷基、羟基、氨基和NO2的取代基所取代或不被它们取代。本发明还涉及其药物上可接受的盐及其C1-7酯类。
优选的化合物包括PD 297764、3，4-二氟-2-(4-碘-苯基氨基)-N-甲氧基-5-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-磺酰基)-苯甲酰胺；PD 297765、N-烯丙氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-苯基氨基)-5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯甲酰胺；PD 297766、N-烯丙氧基-5-[(2-二乙氨基-乙基)-甲基-氨磺酰基]-3，4-二氟-2-(4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；PD 297767、N-烯丙氧基-5-[(3-二甲氨基-丙基)-甲基-氨磺酰基]-3，4-二氟-2-(4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；PD 297768、N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-苯基氨基)-5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯甲酰胺；PD297769、N-环丙基甲氧基-5-[(2-二乙氨基-乙基)-甲基-氨磺酰基]-3，4-二氟-2-(4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；PD 297770、N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-苯基氨基)-5-[甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-氨磺酰基]-苯甲酰胺；PD 297771、N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-苯基氨基)-5-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-磺酰基)-苯甲酰胺；PD297772、5-[苄基-(2-二甲氨基-乙基)-氨磺酰基]-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；PD297773、3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N-甲氧基-5-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-磺酰基)-苯甲酰胺；和PD 297774、1-[5-烯丙氧基氨基甲酰基-2，3-二氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰基]-哌啶-3-羧酸酰胺。
本发明优选的实施方案包括使用一种或多种下列化合物的方法：
(a)所述的MEK抑制剂具有选自下列化合物的结构：2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯磺酰胺；和2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)--环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯磺酰胺；
(b)所述的MEK抑制剂具有选自下列化合物的结构：2，4-双-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3-氟-5-硝基-苯甲酸；
(c)所述的MEK抑制剂具有选自下列化合物的结构：2-(4-乙炔基-2-甲基-苯基氨基)-4-氟-苯甲酸；和2-(3’，5’-二氯-联苯-4-基氨基)-苯甲酸；和
(d)所述的MEK抑制剂具有选自下列化合物的结构：2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-氨磺酰基-苯磺酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-羟基-5-氨磺酰基-苯磺酰胺；C-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-二甲基氨磺酰基-二氟-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-二甲基氨磺酰基-二氟-C-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺；和C-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-二氟-(甲氧基-甲基-氨磺酰基)-N-(2-吗啉-4-基-乙氧基)苯磺酰胺。
本发明还涉及一种包括(a)通式(I)C的化合物和(b)药物上可接受的载体的药物组合物。
                       附图简述
附图1是表示作为以天数计的时间的函数的以克数计的爪退缩阈值(PWT)的棒形图。空心棒形图、交叉阴影线棒形图和单阴影线棒形图分别为载体、PD198306和pregabalin。箭头表示给药时间(30mg/kg，口服)。
附图2是表示作为以天数计的时间的函数的以克数计的使用vonFrey发丝引起爪退缩所需的力的棒形图。在治疗前取基线(BL)测定值。动物接受单一口服给予的PD198306(3-30mg/kg)或pregabalin(30mg/kg)且在治疗后1小时重新评价退缩阈值。将治疗每日重复两次、持续2天。将结果表示为中值±第一次和第三次的四分位数。*P＜0.05、**P＜0.01、***P＜0.001与载体治疗的动物之间具有显著性差异(Mann-Whitney t检验；n＝7-8)。
附图3是表示作为以天数计的时间的函数的以克数计的使用vonFrey发丝引起爪退缩所需的力的棒形图。在治疗前取基线(BL)测定值。动物接受单一口服给予的PD198306(3-30mg/kg)或pregabalin(30mg/kg)且在治疗后1小时重新评价退缩阈值。将治疗每日重复两次、持续2天。将结果表示为中值±第一次和第三次的四分位数。**P＜0.01与载体治疗的动物之间具有显著性差异(Mann-Whitney t检验；n＝6)。
附图4是表示作为以天数计的时间的函数的以克数计的使用vonFrey发丝引起爪退缩所需的力的棒形图。在治疗前取基线(BL)测定值。动物接受单一鞘内(i.t.)给予的PD198306(1-30μg/10μl)或pregabalin(100μg/10μl)且在治疗后30分钟、1小时和2小时重新评价退缩阈值。将结果表示为中值±第一次和第三次的四分位数。*P＜0.05、***P＜0.001表示与载体治疗的动物之间具有显著性差异(Mann-Whitney t检验；n＝7-9)。
附图5是表示作为以天数计的时间的函数的以克数计的使用vonFrey发丝引起爪退缩所需的力的棒形图。在治疗前取基线(BL)测定值。动物接受单一鞘内(i.t.)给予的PD198306(1-30μg/10μl)或pregabalin(100μg/10μl)且在治疗后30分钟、1小时和2小时重新评价退缩阈值。将结果表示为中值±第一次和第三次的四分位数。*P＜0.05、**P＜0.01、***P＜0.001表示与载体治疗的动物之间具有显著性差异(Mann-Whitney t检验；n＝6-8)。
附图6是表示作为以天数计的时间的函数的以克数计的使用vonFrey发丝引起爪退缩所需的力的棒形图。动物接受单一足底内(i.pl.)给予的PD198306(3mg/100μl)或鞘内注射PD198306(30μg/10μl)且在治疗后1小时重新评价退缩阈值。将结果表示为中值±第一次和第三次的四分位数。**P＜0.01表示与载体治疗的动物之间具有显著性差异(Mann-Whitney t检验；n＝6-9)。
附图7是表示作为以天数计的时间的函数的以克数计的使用vonFrey发丝引起爪退缩所需的力的棒形图。动物接受单一足底内(i.pl.)给予的PD198306(3mg/100μl)或鞘内注射PD198306(30μg/10μl)且在治疗后1小时重新评价退缩阈值。将结果表示为中值±第一次和第三次的四分位数。**P＜0.01表示与载体治疗的动物之间具有显著性差异(Mann-Whitney t检验；n＝6)。
附图8是表示作为以天数计的时间的函数的以克数计的使用vonFrey发丝引起爪退缩所需的力的棒形图。在治疗前取基线(BL)测定值。动物接受单一i.t.给予的PD219622、PD297447、PD184352或PD254552(30μg/10μl)或pregabalin(100μg/10μl)且在治疗后30分钟、1小时和2小时重新评价退缩阈值。将结果表示为中值±第一次和第三次的四分位数。**P＜0.05、**P＜0.01、**P＜0.001表示与载体治疗的动物之间具有显著性差异(Mann-Whitney t检验；n＝7-8)。
                        详细描述
本文公开的化合物具有药物活性，例如，它们抑制MEK。MEK酶类是涉及例如免疫调制、炎症和诸如癌症和再狭窄这样的增殖性疾病的双向特异性激酶类。
增殖性疾病是由胞内信号系统或某些蛋白质的信号转导机制出现缺陷所导致的。缺陷包括内在活性或信号级联中一种或多种信号蛋白的细胞浓度发生改变。该细胞可以产生与其自身受体结合的生长因子，从而产生持续刺激增殖的自分泌环。胞内信号蛋白的突变或超表达可以在细胞内产生假促有丝分裂信号。大多数通常的突变中的某些发生在编码与GTP结合时激活的而在结合GDP时失活的G-蛋白称作Ras的蛋白质的基因中。上述生长因子受体和许多其它促有丝分裂受体在被激活时产生从GDP-结合态到GTP-结合态转化的Ras。这种信号对于大多数细胞类型中的增殖来说是绝对的必要条件。在这种信号系统中、尤其是在Ras-GTP复合体失活过程中的缺陷通常是在癌症中且可以产生属于被长期激活的Ras的信号级联。
活化的Ras又激活丝氨酸/苏氨酸激酶类的级联。已知对自身活化需要活性Ras-GTP的激酶组之一是Raf族。它们又激活MEK(例如MEK1和MEK2)，MEK随后激活MAP激酶、ERK(ERK1和ERK2)。由促分裂原激活MAP激酶看起来对增殖来说是必不可少的；这种激酶的组成型活化足以诱导细胞转化。例如，通过使用显性阴性Raf-1蛋白阻断下游Ras信号传输可以完全抑制有丝分裂，无论它是由细胞表面受体所诱导还是由致癌Ras突变体所诱导。尽管Ras自身不是蛋白激酶，但是它在大多数情况下可能通过磷酸化机制参与激活Raf和其它激酶类。一旦被激活，那么Raf和其它激酶就MEK-1而言使S218和S222的两种相邻丝氨酸残基上的MEK磷酸化，它们对激活作为激酶的MEK来说是必要条件。MEK又激活由单一氨基酸分隔开的酪氨酸残基Y185和苏氨酸残基T183上的MAP激酶磷酸化。
这种双重磷酸化至少激活了MAP激酶100倍。活化的MAP激酶随后催化包括几种转录因子和其它激酶类在内的大量蛋白质的磷酸化。这些MAP激酶中许多的磷酸化以促有丝分裂方式激活诸如激酶、转录因子或另一种细胞蛋白这样的靶蛋白。除Raf-1和MEKK外，其它激酶类也激活MEK且MEK自身看起来是一种信号整合激酶。目前可以理解的是MEK对MAP激酶的磷酸化具有高度的特异性。实际上，迄今为止已经证明没有针对MEK而非MAP激酶ERK的底物且MEK不会使基于MAP激酶磷酸化序列的肽类磷酸化乃至使变性MAP激酶磷酸化。另外，看起来MEK在使MAP激酶磷酸化前与MAP激酶强力结合，从而提示MEK对MAP激酶的磷酸化可能在两种蛋白质之间需要优先的强相互作用。MEK的这种需求和异常的特异性提示它在其作用机制方面具有与其它蛋白激酶充分的区别，即可以找到能够通过变构机制而非通过通常的阻断ATP结合位点起作用的MEK的选择性抑制剂。
已经在两种神经病性疼痛动物模型中通过使用von Frey毛发评价静态异常性疼痛而研究了MEK抑制剂PD198306的作用。
口服给予PD198306(3-30mg/kg)没有对在坐骨神经的慢性狭窄性损伤(CCl)模型中产生作用。然而，反复给药后(2天内3次剂量)它对糖尿病性神经病模型产生短暂作用(链脲霉素)。这种情况可能是由于由这些动物体内糖尿病情况诱发的血脑屏障紊乱所导致的，由此使该化合物产生中枢作用。鞘内给予PD198306(1-30μg)以剂量依赖性方式阻断神经病性疼痛的链脲霉素和CCl模型中的静态异常性疼痛，其中分别使用3和10μg的最低有效剂量(MED)。所用的最高剂量(30μg)完全阻断持续的静态异常性疼痛达1小时。足底内给予100倍于显示出鞘内有效的剂量(30μg/10μl)的剂量的PD198306(3mg/100μl)没有对两种神经病性疼痛模型中的任意一种中的静态异常性疼痛产生作用。这一发现证实了在全身给药后观察到的作用的缺乏且提示了该化合物的作用方式在中枢部位。
从本研究中我们可以建议MEK抑制剂可用作用于慢性疼痛的潜在新型治疗手段。对未来脑渗透剂MEK抑制剂的可能副作用、尤其是涉及记忆力副作用的研究显示出了这种新类型的化合物在治疗疼痛中的治疗窗口(window)。A.术语
下面定义一些术语且通过本公开说明书定义其应用。
烷基包括带有游离化合价的脂族基(即含有氢和碳原子的烃基或烃类基团的结构)。可以理解的是烷基包括直链和支链结构。实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2，3-二甲基丙基、己基、2，3-二甲基己基、1，1-二甲基戊基、庚基和辛基。环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
烷基可以被1、2、3或3个以上的取代基所取代，这些取代基独立地选自卤素(氟、氯、溴或碘)、羟基、氨基、烷氧基、烷氨基、二烷氨基、环戊基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、杂环基和(杂环基)氧基。特殊的实例包括氟甲基、羟乙基、2，3-二羟乙基、(2-或3-呋喃基)甲基、环丙基甲基、苄氧基乙基、(3-吡啶基)甲基、(2-或3-呋喃基)甲基、(2-噻吩基)乙基、羟丙基、氨基环己基、2-二甲氨基丁基、甲氧基甲基、N-吡啶基乙基、二乙氨基乙基和环丁基甲基。
链烯基与烷基类似，但至少带有一个双键(两个相邻的sp2碳原子)。若有的话，随着双键和取代基位置的不同，该双键的几何结构可以是entgegen(E)或zusammen(Z)型、顺式或反式。类似地，炔基至少带有一个三键(两个相邻的sp碳原子)。不饱和的链烯基或炔基可以分别带有一个或多个双键或三键或其混合物；类似于烷基，不饱和的基团可以是直链或支链的且它们可以如上述对烷基所述和实施例中公开的情况被取代。链烯基、炔基和取代形式的实例包括顺式-2-丁烯基、反式-2-丁烯基、3-丁炔基、3-苯基-2-丙炔基、3-(2’-氟苯基)-2-丙炔基、2-甲基-2-丙炔基、2-丙烯基、4-羟基-3-丁炔基、3-(3-氟苯基)-2-丙炔基和2-甲基-2-丙烯基。在通式(I)中，链烯基和炔基例如可以是C2-4或C2-8的链烯基和炔基且优选C3-4或C3-8的链烯基和炔基。
取代烃基的更为一般的形式包括羟基烷基、羟基链烯基、羟基炔基、羟基环烷基、羟基芳基和词头为氨基-、卤素-(例如氟-、氯-或溴-)、硝基-、烷基-、苯基-、环烷基-等的相应形式或取代基的混合物。因此，根据通式(I)，取代烷基包括羟基烷基、氨基烷基、硝基烷基、卤代烷基、烷基烷基(支链烷基，诸如甲基戊基)、(环烷基)烷基、苯基烷基、烷氧基、烷基氨基烷基、二烷氨基烷基、芳烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、(杂环基)烷基和(杂环基)氧基烷基。R1由此包括羟基烷基、羟基链烯基、羟基炔基、羟基环烷基、羟基芳基、氨基烷基、氨基链烯基、氨基炔基、氨基环烷基、氨基芳基、烷基链烯基、氨基链烯基、氨基炔基、氨基环烷基、氨基芳基、烷基链烯基、(烷芳基)烷基、(卤代芳基)烷基、(羟基芳基)羟基等。类似地，RA包括羟基烷基和氨基芳基且RB包括羟基烷基、氨基烷基和羟基烷基(杂环基)烷基。
包括但不限于杂芳基的杂环基包括：呋喃基、噁唑基、异噁唑基、苯硫基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、1，3，4-三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基及其非芳香性对应物。杂环基的其它实例包括哌啶基、喹啉基、异噻唑基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、吡咯啉基、八氢吲哚基、八氢苯并噻吩基和八氢苯并呋喃基。
选择性MEK1或MEK2抑制剂是那些分别抑制MEK1或MEK2酶类而基本上不会抑制诸如MKK3、PKC、Cdk2A、磷酸化酶激酶、EGF和PDGF受体激酶类和C-src这样的其它酶类的化合物。一般来说，选择性MEK1或MEK2抑制剂对MEK1或MEK2具有的IC50至少是其对上述其它酶类之一的IC50的五十分之一(1/50)。优选选择性抑制剂具有的IC50至少是其对(or)上述酶类中的一种或多种的IC50的1/100、更优选1/500且甚至更优选1/1000、1/5000或1/5000以下。B.化合物
本发明的一个方面特征是概述部分中通式(I)所示公开的化合物的用途。
本发明的实施方案包括化合物，其中：(a)R3是溴或氯；(b)R4是氟；(c)R5是H；(d)R4和R5各自为H；(e)R4和R5各自为氟；(f)R3是溴；(g)R3是氟；(h)R4是硝基；(i)R5是H；(j)R6是氯；(k)R6是甲基；(l)R1是H或C1-4烷基且R2是H；(m)R1是(C3-6环烷基)甲基；(n)R1是H；(o)R1是(CH2)2-4ORC或(CH2)2-4NRCRD；(p)R6是氯或甲基；(q)R6是H；或其组合。
优选当R1、RC或RD是链烯基或炔基时，双键或三键分别不与结合点是杂原子时的结合点邻接。例如，R1优选是丙-2-炔基或丁-2或3-烯基且较少优选丙-1-炔基或丁-1-烯基。
通式(I)化合物的实例包括：4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酸；4-氟-N-羟基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺；N-环丙基甲氧基-4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺；3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酸；3，4-二氟-N-羟基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺；3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酸；3，4，5-三氟-N-羟基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺；5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酸；5-溴-3，4-二氟-N-羟基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺；5-溴-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺；2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-4-硝基-苯磺酸；N-羟基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-4-硝基-苯磺酰胺；或N-环丙基甲氧基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-4-硝基-苯磺酰胺。
化合物的其它实例包括：2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-4-氟-苯磺酸；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-4-氟-N-羟基-苯磺酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-4-氟-苯磺酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-苯磺酸；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-羟基-苯磺酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯磺酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4，5-三氟-苯磺酸；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4，5-三氟-N-羟基-苯磺酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4，5-三氟-苯磺酰胺；5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-苯磺酸；5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-羟基-苯磺酰胺；5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯磺酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-4-硝基-苯磺酸；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-羟基-4-硝基-苯磺酰胺；或2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-4-硝基-苯磺酰胺。
本发明的第二个方面特征是概述部分中通式(I)A和(II)A所示化合物的用途。本发明的实施方案包括通式(I)A的化合物，其中：(a)R3是NO2；(b)R4是氟；(c)R3和R4独立地选自H和氟；(d)R5是甲基、氟或氯；(e)R6是甲基、氯、氟、硝基或氢；(f)R6是H；(g)R6是氟；(h)RK是甲基或乙基；(i)R1是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、苄基、苯基、苯乙基、烯丙基、C3-5链烯基、C3-6环烷基、(C3-5环烷基)C1-2烷基、(C3-5杂环基)C1-2烷基或(CH2)2-4NRCRD；(j)R1是H或(C3-4环烷基)C1-2烷基；(k)R2是H或甲基；(l)RA带有至少一个羟基取代基；(m)RA是H、甲基、乙基、异丁基、羟乙基、苯基、2-哌啶-1-基-乙基、2，3-二羟基-丙基、3-[4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基]-丙基、2-吡咯烷-1-基-乙基或2-二乙氨基-乙基；且RB是H；或其中RB是甲基且RA是苯基；(n)W是NRARB或NR2NRARB；(o)W是NR2(CH2)2-4NRARB或O(CH2)2-3NRARB；(p)W是NR2OR1；(q)W是ORB；(r)R7位于X的对位上；(s)R7是碘；(t)R8位于X的邻位上；(u)或其组合。
在其它实施方案中，如果R6是H，那么R5是硝基；或R6是甲基、卤素或硝基；或R3是SO2NRI(CH2)2-4NRERF、SO2NRIRK或(CO)T。在某些实施方案中，Ar是苯基(例如通式(I)A)，且在其它实施方案中，Ar是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。优选如果R1、R2、RA、RB、RC和RD是链烯基或炔基，那么双键或三键分别不与结合点邻接。例如，如果W是NR2OR1，那么R2优选是丙-2-炔基或丁-2或3-烯基且较少优选丙-1-炔基或丁-1-烯基。有些实施方案包括式2，4-双-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3-氟-5-硝基-苯甲酸，下面列出的化合物及其2-甲基(非2-氯)类似物。
1.2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3-氟-5-硝基-4-(4-氨磺酰基-苯基氨基)-苯甲酸；
2.2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3-氟-5-硝基-4-苯基氨基-苯甲酸；
3.2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3-氟-5-硝基-4-苯氧基-苯甲酸；
4.2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3-氟-5-硝基-4-苯基硫基-苯甲酸；
5.2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3-氟-4-(甲基-苯基-氨基)-5-硝基-苯甲酸；
6.2-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]-3-氟-4-[[4-[[(2-羟乙基)氨基]-羰基]苯基]氨基]-5-硝基-苯甲酸；
7.2-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]-4-[[4-[(二甲氨基)羰基]苯基]氨基]-3-氟-5-硝基-苯甲酸；
8.(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，5-二氟-4-苯基氨基-苯甲酸；
9.2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3-氟-5-硝基-4-(3-氨磺酰基-苯基氨基)-苯甲酸；
10.2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3-氟-5-硝基-4-(2-氨磺酰基-苯基氨基)-苯甲酸；
11.2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3-氟-N-羟基-5-硝基-4-(4-氨磺酰基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
12.2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3-氟-N-羟基-5-硝基-4-苯基氨基-苯甲酰胺；
13.2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3-氟-N-羟基-5-硝基-4-苯氧基-苯甲酰胺；
14.2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3-氟-N-羟基-5-硝基-4-苯基硫基-苯甲酰胺；
15.2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3-氟-N-羟基-4-(甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯甲酰胺；
16.2-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]-3-氟-N-羟基-4-[[4-[[(2-羟乙基)氨基]-羰基]苯基]氨基]-5-硝基-苯甲酰胺；
17.2-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]-4-[[4-(二甲氨基)羰基]苯基]氨基]-3-氟-N-羟基-5-硝基-苯甲酰胺；
18.2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，5-二氟-N-羟基-4-苯基氨基-苯甲酰胺；
19.2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3-氟-N-羟基-5-硝基-4-(3-氨磺酰基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
20.2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3-氟-N-羟基-5-硝基-4-(2-氨磺酰基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
21.2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3-氟-5-硝基-4-(4-氨磺酰基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
22.2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3-氟-5-硝基-4-苯基氨基-苯甲酰胺；
23.2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3-氟-5-硝基-4-苯氧基-苯甲酰胺；
24.2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3-氟-5-硝基-4-苯基硫基-苯甲酰胺。
25.2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3-氟-5-硝基-4-(甲基-苯基-氨基)-5-硝基-苯甲酰胺；
26.2-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]-3-氟-N-环丙基甲氧基-4-[[4-[[(2-羟乙基)氨基]-羰基]苯基]氨基]-5-硝基-苯甲酰胺；
27.2-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]-4-[[4-[(二甲氨基)羰基]苯基]氨基]-3-氟-N-环丙基甲氧基-5-硝基-苯甲酰胺；
28.2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，5-二氟-4-苯基氨基-苯甲酰胺；
29.2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3-氟-5-硝基-4-(3-氨磺酰基-苯基氨基)-苯甲酰胺；和
30.2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3-氟-5-硝基-4-(2-氨磺酰基-苯基氨基)-苯甲酰胺。
在下列图解中，W还可以是本文描述W的优选值的部分中对通式(I)A或(II)A所述的任意数值。在该图解中提供的化合物的序号相当于上述所列的化合物的序号；这些化合物是说明性的而非用来限定本发明。通式(I)A和(H)A的实例
Figure A0080958300431
本发明的第三个方面涉及概括部分中通式(I)B所示化合物的用途。本发明的实施方案包括化合物，其中：(a)RC是C1-2烷基；(b)W是OH或W是NHOR1；(c)R10甲基或氯；(d)R11是氟；(e)R11是氢；(f)J是三卤代甲基或甲硫基；(g)J是SO2CH3；(h)J是SOCH3；(i)J是C3-8炔基，其中三键位于苯基的α碳原子和β碳原子之间；(j)R1至少带有一个羟基取代基；(k)R1是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、苄基、苯乙基、烯丙基、C3-5链烯基、C3-5炔基、C3-6环烷基、(C3-5环烷基)C1-2烷基或(C3-5杂环基)C1-2烷基；(l)R1是H或(C3-4环烷基)C1-2烷基；(m)R2是H、甲基、C3-4炔基、C3-5环烷基或(C3-5环烷基)甲基；(n)RA是H、甲基、乙基、异丁基、羟乙基、羟丙基、环丙基甲基、环丁基甲基、C3-4炔基、苯基、2-哌啶-1-基-乙基、2，3-二羟基-丙基、3-[4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基]-丙基、2-吡咯烷-1-基-乙基或2-二乙氨基-乙基；且RB是H；或其中RB是甲基且RA是苯基；(o)R4和R6各自为H且R5是F；(p)R4、R5和R6各自为F；(q)R5是F；(r)R5和R6各自为F且R6是Br；(s)R5和R6各自为F且R6是H；(t)J是1，2，5-噻二唑-3-基；或其组合。
优选地，如果R1、R2、RA、RB、RC、RD、RE、RF和RG之一例如是链烯基或炔基，那么双键或三键分别不与结合点邻接。例如，如果W是NR2OR1，那么R2优选是丙-2-炔基或丁-2或3-烯基且较少优选丙-1-炔基或丁-1-烯基。
通式(I)B化合物的实例包括：4-氟-2-(2-甲基-4-甲基硫基-苯基氨基)-苯甲酸；5-溴-3，4-二氟-2-(2-甲基-4-甲基硫基-苯基氨基)-苯甲酸；3，4-二氟-2-(4-甲亚磺酰基-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸；2-(4-甲亚磺酰基-2-甲基-苯基氨基)-4-硝基-苯甲酸；3，4，5-三氟-2-(4-甲磺酰基-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸；3，4-二氟-2-(2-甲基-4-甲基硫基-苯基氨基)-苯甲酸；2-(2-甲基-4-甲基硫基-苯基氨基)-4-硝基-苯甲酸；3，4，5-三氟-2-(4-甲亚磺酰基-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸；4-氟-2-(4-甲亚磺酰基-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸；5-溴-3，4-二氟-2-(4-甲磺酰基-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸；3，4，5-三氟-2-(2-甲基-4-甲基硫基-苯基氨基)-苯甲酸；4-氟-2-(4-甲亚磺酰基-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸；5-溴-3，4-二氟-2-(4-甲亚磺酰基-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸；3，4-二氟-2-(4-甲磺酰基-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸；和2-(4-甲磺酰基-2-甲基-苯基氨基)-4-硝基-苯甲酸；以及它们相应的异羟肟酸或环丙基异羟肟酸。
通式(I)B化合物的优选实例是：4-氟-2-(4-甲硫基-苯基氨基)-苯甲酸(1)；4-氟-2-(4-甲亚磺酰基-苯基氨基)-苯甲酸(2)；4-氟-2-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-苯甲酸(3)；4-氟-2-(2-甲基-4-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯基氨基)-苯甲酸(6)；4-氟-2-(2-甲基-4-乙炔基-苯基氨基)-苯甲酸(7)。将有关这7种化合物的生物数据列在第17页上；将化合物的全部特征数据-MP、NMR、MS、IR和CHN-列在第28-31页上。
其它优选的化合物如下：(a)5-溴-2-(4-乙炔基-2-甲基-苯基氨基)-3，4-二氟-苯甲酸；N-环丙基甲氧基-2-(4-乙炔基-2-甲基-苯基氨基)-3，4-二氟-苯甲酰胺；2-(4-乙炔基-2-甲基-苯基氨基)-3，4-二氟-苯甲酸；N-环丙基甲氧基-2-(4-乙炔基-2-甲基-苯基氨基)-3，4，5-三氟-苯甲酸；2-(4-乙炔基-2-甲基-苯基氨基)-3，4，5-三氟-苯甲酸；5-溴-N-环丙基甲氧基-2-(4-乙炔基-2-甲基-苯基氨基)-3，4-二氟-苯甲酰胺；(b)5-溴-2-(4-乙炔基-Cl-甲基-苯基氨基)-3，4-二氟-苯甲酸；N-环丙基甲氧基-2-(4-乙炔基-Cl-甲基-苯基氨基)-3，4-二氟-苯甲酰胺；2-(4-乙炔基-Cl-甲基-苯基氨基)-3，4-二氟-苯甲酸；N-环丙基甲氧基-2-(4-乙炔基-Cl-甲基-苯基氨基)-3，4，5-三氟-苯甲酸；2-(4-乙炔基-Cl-甲基-苯基氨基)-3，4，5-三氟-苯甲酰胺；2-(4-乙炔基-2-甲基-苯基氨基)-3，4，5-三氟-苯甲酸；5-溴-N-环丙基甲氧基-2-(4-乙炔基-Cl-甲基-苯基氨基)-3，4-二氟-苯甲酰胺；(c)5-溴-3，4-二氟-2-(2-甲基-4-甲基硫基-苯基氨基)-苯甲酸；3，4-二氟-2-(4-甲亚磺酰基-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸；3，4，5-三氟-2-(4-甲磺酰基-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸；3，4-二氟-2-(2-甲基-4-甲基硫基-苯基氨基)-苯甲酸；5-溴-3，4-二氟-2-(4-甲磺酰基-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸；3，4-二氟-2-(4-甲磺酰基-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸；(d)5-溴-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(2-甲基-4-甲基硫基-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-甲亚磺酰基-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4，5-三氟-2-(4-甲磺酰基-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(2-甲基-4-甲基硫基-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4，5-三氟-2-(4-甲亚磺酰基-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；5-溴-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-甲磺酰基-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4，5-三氟-2-(2-甲基-4-甲基硫基-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-甲磺酰基-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；(e)N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-咪唑-1-基-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；(f)N-环丙基甲氧基-3，4，5-三氟-2-(2-甲基-4-[1，2，5]噻二唑-3-基-苯基氨基)-苯甲酰胺；2-[4-(4-氯-[1，2，5]噻二唑-3-基)-2-甲基-苯基氨基]-3，4，5-三氟-苯甲酸；2-[4-(4-氯-[1，2，5]噻二唑-3-基)-2-甲基-苯基氨基]-N-环丙基甲氧基-3，4，5-三氟-苯甲酰胺；(g)2-{4-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-[1，2，5]噻二唑-3-基]-2-甲基-苯基氨基}-3，4，5-三氟-苯甲酸；(h)N-环丙基甲氧基-3，4，5-三氟-2-{2-甲基-4-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-[1，2，5]噻二唑-3-基]-苯基氨基}-苯甲酰胺。
其它优选的化合物包括：(a)5-溴-2-(2-氯-4-甲基硫基-苯基氨基)-3，4-二氟-苯甲酸；2-(2-氯-4-甲亚磺酰基-苯基氨基)-3，4-二氟-苯甲酸；2-(2-氯-4-甲磺酰基-苯基氨基)-3，4，5-三氟-苯甲酸；2-(2-氯-甲基硫基-苯基氨基)-3，4-二氟-苯甲酸；5-溴-2-(2-氯-4-甲磺酰基-苯基氨基)-3，4-二氟-苯甲酸；2-(2-氯-4-甲磺酰基-苯基氨基)-3，4-二氟-苯甲酸；(b)5-溴-2-(2-氯-4-甲基硫基-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-甲亚磺酰基-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-甲磺酰基-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4，5-三氟-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-甲基硫基-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-甲亚磺酰基-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4，5-三氟-苯甲酰胺；5-溴-2-(2-氯-4-甲磺酰基-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-甲基硫基-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4，5-三氟-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-甲磺酰基-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺；和(c)2-[2-氯-4-(3H-咪唑-1-基)-苯基氨基]-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-[1，2，5]噻二唑-3-基-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4，5-三氟-苯甲酰胺；2-[4-(2-氯-4-氯-[1，2，5]噻二唑-3-基)-苯基氨基]-3，4，5-三氟-苯甲酸；2-[2-氯-4-(4-氯-[1，2，5]噻二唑-3-基)-苯基氨基]-N-环丙基甲氧基-3，4，5-三氟-苯甲酸；2-{4-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-[1，2，5]噻二唑-3-基]-2-甲基-苯基氨基}-3，4，5-三氟-苯甲酸；2-{2-氯-4-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-[1，2，5]噻二唑-3-基]-苯基氨基}-N-环丙基甲氧基-3，4，5-三氟-苯甲酰胺。
其它优选的化合物包括：(a)2-(2-氯-4-乙炔基-苯基氨基)-4-氟-苯甲酸；5-溴-2-(2-氯-4-乙炔基-苯基氨基)-3，4-二氟-苯甲酸；2-(2-氯-4-乙炔基-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-乙炔基-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-4-硝基-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-乙炔基-苯基氨基)-N-羟基-3，4，5-三氟-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-乙炔基-苯基氨基)-4-氟-苯甲酸；2-(4-乙炔基-2-氯-苯基氨基)-4-硝基-苯甲酸；2-(2-氯-4-乙炔基-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4，5-三氟-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-甲亚磺酰基-苯基氨基)-4-氟-N-羟基-苯甲酰胺；5-溴-2-(4-乙炔基-2-氯-苯基氨基)-3，4-二氟-N-羟基-苯甲酰胺；(b)2-(2-氯-4-乙炔基-苯基氨基)-3，4，5-三氟-苯甲酸；2-(2-氯-4-乙炔基-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-4-氟-苯甲酰胺；5-溴-2-(2-氯-4-乙炔基-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺；2-(4-乙炔基-2-氯-苯基氨基)-3，4-二氟-N-羟基-苯甲酰胺；2-(4-乙炔基-2-氯-苯基氨基)-N-羟基-4-硝基-苯甲酰胺；和(c)2-(2-氯-4-乙炔基-苯基氨基)-4-氟-苯甲酸；2-(2-氯-4-乙炔基-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-4-氟-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-甲亚磺酰基-苯基氨基)-4-氟-N-羟基-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-咪唑-1-基-苯基氨基)-3，4-二氟-苯甲酸。
本发明的第四个方面涉及概括部分中通式(I)C所示化合物的用途。
通式(I)C化合物的实例具有下列结构，其中：(a)氨磺酰基位于W(CO)-间位和桥连NH的对位上；(b)氨磺酰基位于W(CO)-对位和桥连NH的间位上；(c)R4是氟；(d)R3是氟；(e)R3是H；(f)W是OH；(g)W是NR2OR1；(h)R3和R4各自为氟；(i)R1至少带有1个羟基取代基；(k)R1是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、苄基、苯乙基、烯丙基、C2-5链烯基、C2-5炔基、C3-6环烷基、(C3-5环烷基)C1-2烷基、(C3-5杂环基)C1-2烷基或(CH2)2-4NRARB；(l)R1是H或(C3-4环烷基)C1-2烷基；(m)R2是H、甲基、C2-4炔基、C3-5环烷基或(C3-5环烷基)甲基；(n)RA是H、甲基、乙基、异丁基、羟乙基、羟丙基、环丙基甲基、环丁基甲基、C3-4炔基、苯基、2-哌啶-1-基-乙基、2，3-二羟基-丙基、3-[4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基]-丙基、2-吡咯烷-1-基-乙基或2-二乙氨基-乙基；且RB是H；或其中RB是甲基且RA是苯基；(o)R7是(CH2)2-4(NRCRD)；(p)NRCRD选自吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基或哌啶基(piperadinyl)；(q)RC是甲基、乙基、羟乙基或羟丙基；(r)R5是甲基或氯；(s)RD是甲基、乙基、羟乙基或羟丙基；(t)或其组合，诸如其中RC和RD各自甲基或乙基。
优选地，如果R1、R2、RA、RB、RC或RD是链烯基或炔基，那么双键或三键分别不与结合点邻接。例如，如果W是NR2OR1，那么R2优选是丙-2-炔基或丁-2或3-烯基且较少优选丙-1-炔基或丁-1-烯基。
通式(I)C化合物的优选实例包括：2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-4-氨磺酰基-苯甲酸；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-羟基-4-氨磺酰基-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-4-氨磺酰基-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-4-(2-吗啉-4-基-乙基氨磺酰基)-苯甲酸；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-羟基-4-(2-吗啉-4-基-乙基氨磺酰基)-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-4-(2-吗啉-4-基-乙基氨磺酰基)-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-5-氨磺酰基-苯甲酸；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-羟基-5-氨磺酰基-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-氨磺酰基-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-5-(2-吗啉-4-基-乙基氨磺酰基)-苯甲酸；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-羟基-5-(2-吗啉-4-基-乙基氨磺酰基)-苯甲酰胺；和2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-(2-吗啉-4-基-乙基氨磺酰基)-苯甲酰胺。
其它实例包括5-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨磺酰基)]-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-苯甲酸；和2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-5-二甲基氨磺酰基-3，4-二氟-3，4-苯甲酸甲酯。
其它实例包括：5-(双-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基)-3，4-二氟-2-(4-碘-苯基氨基)-苯甲酸；5-(双-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-苯基氨基)-5-(甲基-吡啶-3-基-氨磺酰基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-[(吡啶-3-基甲基)-氨磺酰基]-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-5-[(3-二乙氨基-丙基)-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基]-3，4-二氟-2-(4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-[(3-羟基-丙基)-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基]-2-(4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-5-(乙基-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基)-3，4-二氟-2-(4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-[(2-羟基-乙基)-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基]-2-(4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；5-(双-吡啶-2-基甲基-氨磺酰基)-3，4-二氟-2-(4-碘-苯基氨基)-苯甲酸；5-(双-吡啶-2-基甲基-氨磺酰基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-苯基氨基)-5-[甲基-吡啶-2-基甲基-氨磺酰基]-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-苯基氨基)-5-[(吡啶-2-基甲基)-氨磺酰基]-苯甲酰胺；5-(双-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基)-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸；5-(双-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-[(吡啶-3-基甲基)-氨磺酰基]-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-5-[(3-二乙氨基-丙基)-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基]-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-[(3-羟基-丙基)-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基]-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-5-(乙基-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基)-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-[(2-羟基-乙基)-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基]-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；5-(双-吡啶-2-基甲基-氨磺酰基)-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸；5-(双-吡啶-2-基甲基-氨磺酰基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-(甲基-吡啶-2-基甲基-氨磺酰基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-[(吡啶-2-基甲基)-氨磺酰基]-苯甲酰胺；5-(双-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基)-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-苯甲酸；5-(双-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基)-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基)-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-[(吡啶-3-基甲基)-氨磺酰基]-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-5-[(3-二乙氨基-丙基)-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基)-3，4-二氟-苯甲酸；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-[(3-羟基-丙基)-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基]-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-5-(乙基-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基)-3，4-二氟-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-[(2-羟基-乙基)-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基]-苯甲酰胺；5-(双-吡啶-2-基甲基-氨磺酰基)-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-苯甲酸；5-(双-吡啶-2-基甲基-氨磺酰基)-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-(甲基-吡啶-2-基甲基-氨磺酰基)-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-[(吡啶-2-基甲基)-氨磺酰基]-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-[(3-羟基-丙基)-吡啶-2-基甲基-氨磺酰基]-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-[(2-羟基-乙基)-吡啶-2-基甲基-氨磺酰基]-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；5-(苄基-吡啶-2-基甲基-氨磺酰基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-[(吡啶-4-基甲基)-氨磺酰基]-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-5-(乙基-吡啶-4-基甲基-氨磺酰基)-3，4-二氟-2-(4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-(甲基-吡啶-4-基甲基-氨磺酰基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-[(3-羟基-丙基)-吡啶-4-基甲基-氨磺酰基]-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-[(2-羟基-乙基)-吡啶-4-基甲基-氨磺酰基]-2-(4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-苯基氨基)-5-(甲基-苯基-氨磺酰基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-苯基氨基)-5-苯基氨磺酰基-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-苯基氨基)-5-(吡啶-3-基氨磺酰基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-[(3-羟基-丙基)-吡啶-2-基甲基-氨磺酰基]-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-[(2-羟基-乙基)-吡啶-2-基甲基-氨磺酰基]-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；5-(苄基-吡啶-2-基甲基-氨磺酰基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-[(吡啶-4-基甲基)-氨磺酰基]-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-5-(乙基-吡啶-4-基甲基-氨磺酰基)-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-(甲基-吡啶-4-基甲基-氨磺酰基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-[(3-羟基-丙基)-吡啶-4-基甲基-氨磺酰基]-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-[(2-羟基-乙基)-吡啶-4-基甲基-氨磺酰基]-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-(甲基-苯基-氨磺酰基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-苯基氨磺酰基-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-(吡啶-3-基氨磺酰基)-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-[(3-羟基-丙基)-吡啶-2-基甲基-氨磺酰基]-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-[(2-羟基-乙基)-吡啶-2-基甲基-氨磺酰基]-苯甲酰胺；5-(苄基-吡啶-2-基甲基-氨磺酰基)-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-[(吡啶-4-基甲基)-氨磺酰基]-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-5-(乙基-吡啶-2-基甲基-氨磺酰基)-3，4-二氟-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-(甲基-吡啶-4-基甲基-氨磺酰基)-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-[(3-羟基-丙基)-吡啶-4-基甲基-氨磺酰基]-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-[(2-羟基-乙基)-吡啶-4-基甲基-氨磺酰基]-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-(甲基-苯基-氨磺酰基)-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-苯基氨磺酰基-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-(吡啶-3-基氨磺酰基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-2-(4-碘-苯基氨基)-4-苯基氨磺酰基-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-2-(4-碘-苯基氨基)-4-(吡啶-3-基氨磺酰基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-2-(4-碘-苯基氨基)-4-[(吡啶-3-基甲基)-氨磺酰基]-苯甲酰胺；4-(双-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基)-N-环丙基甲氧基-2-(4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-4-[(2-羟基-乙基)-吡啶-4-基甲基-氨磺酰基]-2-(4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；-环丙基甲氧基-2-(4-碘-苯基氨基)-4-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-4-[(3-二乙氨基-丙基)-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基]-2-(4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-4-苯磺酰基-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-4-(吡啶-3-基氨磺酰基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-4-[(吡啶-3-基甲基)-氨磺酰基]-苯甲酰胺；4-(双-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基)-N-环丙基甲氧基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-4-[(2-羟基-乙基)-吡啶-4-基甲基-氨磺酰基]-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-4-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-4-[(3-二乙氨基-丙基)-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基]-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-4-苯基氨磺酰基-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-4-(吡啶-3-基氨磺酰基)-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-4-[(吡啶-3-基甲基)-氨磺酰基]-苯甲酰胺；4-(双-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基)-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-4-[(2-羟基-乙基)-吡啶-4-基甲基-氨磺酰基]-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-4-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基)-苯甲酰胺；和2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-4-[(3-二乙氨基-丙基)-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基]-苯甲酰胺。
其它实例包括：PD 298469，2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-甲氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯甲酰胺；PD 298470，2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-5-[(2-乙氨基-乙基)-甲基-氨磺酰基)-3，4-二氟-N-甲氧基-苯甲酰胺；PD 298450，2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-甲氧基-5-(甲基-丙-2-炔基-氨磺酰基)-苯甲酰胺；PD 298451，1-[4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-5-甲氧基氨基甲酰基-苯磺酰基]-哌啶-3-羧酸酰胺；PD 298452，2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-甲氧基-5-[甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-氨磺酰基]-苯甲酰胺；PD 298453，2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-5-[(3-二甲氨基-丙基)-甲基-氨磺酰基]-3，4-二氟-N-甲氧基-苯甲酰胺；PD 298454，2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-甲氧基-5-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-磺酰基)-苯甲酰胺；PD 298455，5-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨磺酰基]-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-甲氧基-苯甲酰胺；PD 298456，5-[苄基-(2-二甲氨基-乙基)-氨磺酰基]-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-甲氧基-苯甲酰胺；和PD 298457，N-烯丙氧基-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-5-二甲基氨磺酰基-3，4-二氟-苯甲酰胺；PD 298461，N-烯丙氧基-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-5-(甲基-丙-2-炔基-氨磺酰基)-苯甲酰胺；PD 298462，N-烯丙氧基-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-5-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯甲酰胺；PD298466，N-烯丙氧基-5-[苄基-(2-二甲氨基-乙基)-氨磺酰基]-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-苯甲酰胺；PD 298468，2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯甲酰胺；和PD 298449，2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-5-(甲氧基-甲基-氨磺酰基)-N-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯甲酰胺。
特别优选的化合物包括：PD 298458，N-烯丙氧基-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯甲酰胺；PD298459，N-烯丙氧基-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-5-(甲基-苯基-氨磺酰基)-苯甲酰胺；PD 298460，5-(烯丙基-甲基-氨磺酰基)-N-烯丙氧基-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-苯甲酰胺；PD298463，1-[5-烯丙氧基氨基甲酰基-4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-苯磺酰基]-哌啶-3-羧酸酰胺；PD 298464，N-烯丙氧基-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-5-[(3-二甲氨基-丙基)-甲基-氨磺酰基]-3，4-二氟-苯甲酰胺；PD 298465，N-烯丙氧基-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-5-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-磺酰基)-苯甲酰胺；和PD 298467，N-烯丙氧基-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-5-(甲氧基-甲基-氨磺酰基)-苯甲酰胺。C.合成
可以按照下列图解1合成所公开的化合物。
将1当量适当取代的磺酰氯加入到1当量适当取代的羟基胺和过量三乙胺的CH2Cl2或Et2O的溶液中并搅拌30分钟。通过过滤分离出盐酸三乙胺沉淀并弃去。如果必要，通过硅胶柱层析进一步纯化产物。然后将纯的2-氟异羟肟酸或异羟肟酸盐产物加入到适当取代的N-酰苯胺锂的溶液中，所述的N-酰苯胺锂通过在-78℃下将LDA加入到苯胺的THF溶液中制成。在室温下搅拌16小时后，将反应混合物倾入Et2O-HCl。通过过滤分离出任何沉淀的固体并弃去。浓缩滤液并通过硅胶柱纯化所得的粗产物而得到所需的目标产物。
还可以通过其它的有机合成方法以及自动或组合的方法制备所公开的化合物。
可以按照下列两个图解或其变化形式(还参见实施例1A)来合成所公开的化合物。
就合成图解1A的第一步而言，一般在有诸如二异丙基酰锂、六甲基二硅氮化锂、正丁基锂、氢化钠或氨基钠这样的碱存在的情况下，通过将苯甲酸与等摩尔量或过量的苯胺在诸如四氢呋喃或甲苯这样的非反应性溶剂中混合来完成苯胺与苯甲酸衍生物的反应。该反应一般在约-78℃-约25℃的温度下进行且通常在2小时-约4天内完成。可以通过除去溶剂、例如通过在减压条件下蒸发来分离产物，而如果需要，可以通过诸如层析、结晶或蒸馏这样的标准方法对其进一步进行纯化。
现在转到第二步，接下来一般在有诸如二异丙基酰锂、六甲基二硅氮化锂、正丁基锂、氢化钠或氨基钠这样的碱存在的情况下，通过在诸如四氢呋喃或甲苯这样的非反应性溶剂中混合使2-苯基氨基苯甲酸衍生物与等摩尔量或过量的诸如苯胺、苯酚或苯硫酚这样的亲核体反应。该反应一般在约-78℃-沸腾的温度下进行且通常在2小时-约4天内完成。可以通过除去溶剂、例如通过在减压条件下蒸发来分离产物，而如果需要，可以通过诸如层析、结晶或蒸馏这样的标准方法对其进一步进行纯化。
最后，就第3步而言，接下来使4-芳基杂原子-2-苯基氨基苯甲酸衍生物与诸如氨、胺、醇、肼、肼衍生物或羟基胺衍生物这样的亲核体在有肽偶合试剂存在的情况下反应。可以使用的胺类包括环丁基甲醇和苯酚。可以使用的肼衍生物包括N，N-二甲基肼和1-氨基哌啶。可以使用的羟基胺衍生物包括甲氧基胺、N-乙基-异丙氧基胺和四氢嗪。一般的偶合试剂包括2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)、1，3-二环己基碳化二亚胺(DCC)、溴-三-(吡咯烷并)-六氟磷酸鏻(PyBrOP)和(苯并三唑基氧基)三吡咯烷并六氟磷酸鏻(PyBrOP)。通常将4-芳基杂原子-2-苯基氨基苯甲酸衍生物与所述亲核体按接近等摩尔的量在诸如二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿或二甲苯这样的非反应性溶剂中混合并加入等摩尔量的偶合试剂。如果需要，可以加入诸如三乙胺或二异丙基乙胺这样的碱作为酸清除剂起作用。偶合反应一般在约10分钟-2小时后完成并通过除去反应溶剂、例如通过在减压条件下蒸发而便利地分离产物，且通过诸如层析或结晶从诸如丙酮、乙醚或乙醇这样的溶剂中结晶这样的标准方法纯化该产物。
就合成图解2A而言，另一种本发明化合物的制备方法包括下列步骤：首先使苯甲酸衍生物与芳基杂原子亲核体偶合且然后使这种4-芳基杂原子苯甲酸衍生物与苯胺反应。最终的步骤包括使4-芳基杂原子-2-苯基氨基苯甲酸衍生物和氨、胺、醇、肼、肼衍生物或羟基胺衍生物与一种肽偶合试剂偶合。图解2A中的所有步骤的一般反应条件与上述对合成图解1A所述的那些条件类似。
                     图解1A
Figure A0080958300561
                     图解2A
Figure A0080958300562
可以按照下列5个图解或其变化形式合成所公开的化合物。缩写PyBOP是(苯并三唑基-氧基)-三吡咯烷并六氟磷酸鏻。这些合成策略进一步在下面的实施例1B-5B中举例说明。图解1B
Figure A0080958300571
图解2B图解3B图解4B    3-芳基-1，3，5-噻二唑
Figure A0080958300591
图解5B
Figure A0080958300592
可以按照下列4个图解或其变化形式合成所公开的化合物。属于适合常规或组合的合成方法的这些合成策略进一步在下面的实施例1C-4C中举例说明。
                      图解1C
Figure A0080958300601
图解2C 图解4C
Figure A0080958300621
上述图解中诸如R6R7NH这样的胺试剂是商购的或通过对商购的中间体进行直接修饰后获得的。下面提供了可以以组合或基础方法与合适的中间体反应的这类胺试剂的实例。例如，在第8页第16行开始处的部分B(化合物)中有三组30个化合物(每组中R5＝H、Me和Cl)。下表提供了序号(相当于顺序号，其名称可以在本文中找到；例如“1”相当于所列90个化合物中的化合物1、31和61)、胺试剂的名称和化学文摘号。如果列出了PD号，那么由商购的原料制备所述的胺试剂。
号(30个化合物的小组中位置)     胺试剂名称     CAS#或PD#
    1     3，3’-二吡啶甲基胺     1656-94-6
    2     3，3’-二吡啶甲基胺     1656-94-6
    3     3-(甲氨基甲基)吡啶     20173-04-0
    4     3-(氨基甲基)吡啶     3731-52-0
    5    “N-(3-二乙氨基丙基)-N-(吡啶-3-基甲基)胺”     PD 0096419
    6     3-(3-吡啶基甲氨基)-1-丙醇     6951-00-4
    7     3-(乙氨基乙基)吡啶     PD 0133573
    8     2-(3-吡啶基甲氨基)乙醇盐酸盐   PD0018185-0002
    9     二-(2-吡啶甲基)胺     1539-42-0
    10     二-(2-吡啶甲基)胺     1539-42-0
    11     2-(甲氨基甲基)吡啶     PD 00914430
    12     2-(氨基甲基)吡啶     3731-51-9
    13     3-(2-吡啶基甲氨基)-1-丙醇     6950-99-8
    14     2-(2-吡啶基甲氨基)乙醇     PD 0018354
    15     2-(N-苄基氨基甲基)吡啶     PD 0054372
    16     4-(氨基甲基)吡啶     3731-53-1
    17     4-(乙氨基甲基)吡啶     33403-97-3
    18     4-(甲氨基甲基)吡啶     PD 0111199
    19     3-(4-吡啶基甲氨基)-1-丙醇     7251-62-9
    20     2-(4-吡啶基甲氨基)乙醇盐酸盐   PD 0018008-0002
    21     N-甲基苯胺     100-61-8
    22     苯胺     62-53-3
    23     3-氨基吡啶     462-08-8
    24     苯胺     62-53-3
    25     3-氨基吡啶     462-08-8
    26     3-(氨基甲基)吡啶     3731-52-0
    27     3，3’-二吡啶甲基胺     1656-94-6
    28     2-(4-吡啶基甲氨基)乙醇盐酸盐   PD 0018008-0002
    29     3-(甲氨基甲基)吡啶     20173-04-0
    30    “N-(3-二乙氨基丙基)-N-(吡啶-3-基甲基)胺”     PD 0096419
使用下列胺试剂可以制备权利要求1中的其它化合物。给出了相应的CAS号。
2-(甲氨基)吡啶                 4597-87-9
2-苄基氨基吡啶                 6935-27-9
2-烯丙基氨基吡啶               5866-28-4
2，2’-二吡啶基胺              1202-34-2
2-苯胺基吡啶                   6631-37-4
2-氨基吡啶                     504-29-0
4-氨基吡啶                     504-24-5
2-苄基氨基吡啶                 6935-27-9
2-(4-甲氧基苄基)氨基吡啶       52818-63-0
2-甲氨基吡啶                   4597-87-9
组合合成
制备下列储备溶液：
1)乙腈(无水)溶于5-氯磺酰基-2，3，4-三氟-苯甲酰氯所得到的0.05M储备溶液。
2)乙腈(无水)溶于4种合适的羟基胺盐酸盐(参见表A)中的每一种所得到的0.05M储备溶液和溶于2，6-卢剔啶所得到的0.3M储备溶液。
3)乙腈(无水)溶于25种合适的胺类(参见表B)中的每一种所得到的0.05M储备溶液。注意不溶性的胺盐是溶于2，6-卢剔啶所得到的0.1M储备溶液。
4)乙腈(无水)溶于3种合适的苯胺类(参见表C)中的每一种所得到的储备溶液和溶于双(三甲代甲硅烷基)酰胺锂所得到的0.88M储备溶液(溶于1.0M四氢呋喃所得到的储备溶液)。
制备独立地用5-氯磺酰基-2，3，4-三氟-苯甲酰氯、25种胺和1种苯胺处理的一组4种羟基胺盐酸盐而产生总计100个反应。将操作液体的机器人用于转移试剂，按照这类方式可以确保完成所有可能的组合方式。将适宜的羟基胺盐酸盐溶液(0.05mmol，1mL)加入到2-英钱小瓶中并将各小瓶用5-氯磺酰基-2，3，4-三氟-苯甲酰氯溶液(0.05mmol，1mL)处理各小瓶的内容物。20分钟后，依次加入适宜的胺溶液(0.05mmol，1mL)。再经20分钟后，用4-碘苯胺(0.055mmol，1mL)的溶液处理小瓶内容物。给小瓶加盖并在室温下阵摇过夜。用1mL的1M氯化铵水溶液终止反应。在氮气流的环境中将小瓶中的内容物浓缩至干并通过使用30×100mm YMC ODS-A(C18)柱的反相HPLC对其进行纯化。流动相为乙腈/水(均含0.05％的三氟乙酸)、流速为25mL/分钟且在6.5分钟内的线性梯度为10-100％且然后在100％下为3.5分钟，在214nm处检测。
制备独立地用5-氯磺酰基-2，3，4-三氟-苯甲酰氯、25种胺和1种苯胺处理的一组4种羟基胺盐酸盐而产生总计100个反应。将操作液体的机器人用于转移试剂，按照这类方式可以确保完成所有可能的组合方式。将适宜的羟基胺盐酸盐溶液(0.05mmol，1mL)加入到2-英钱小瓶中并将各小瓶用5-氯磺酰基-2，3，4-三氟-苯甲酰氯溶液(0.05mmol，1mL)处理各小瓶的内容物。20分钟后，依次加入适宜的胺溶液(0.05mmol，1mL)。再经20分钟后，用4-碘-2-甲基苯胺(0.05mmol，0.91mL)的溶液处理小瓶内容物。给小瓶加盖并在室温下阵摇过夜。用1mL的1M氯化铵水溶液终止反应。在氮气流的环境中将小瓶中的内容物浓缩至干并通过使用30×100mm YMC ODS-A(C18)柱的反相HPLC对其进行纯化。流动相为乙腈/水(均含0.05％的三氟乙酸)、流速为25mL/分钟且在6.5分钟内的线性梯度为10-100％且然后在100％下为3.5分钟，在214nm处检测。
制备独立地用5-氯磺酰基-2，3，4-三氟-苯甲酰氯、25种胺和1种苯胺处理的一组4种羟基胺盐酸盐而产生总计100个反应。将操作液体的机器人用于转移试剂，按照这类方式可以确保完成所有可能的组合方式。将适宜的羟基胺盐酸盐溶液(0.05mmol，1mL)加入到2-英钱小瓶中并将各小瓶用5-氯磺酰基-2，3，4-三氟-苯甲酰氯溶液(0.05mmol，1mL)处理各小瓶的内容物。20分钟后，依次加入适宜的胺溶液(0.05mmol，1mL)。再经20分钟后，用4-氯-2-碘苯胺(0.05mmol，0.91mL)的溶液处理小瓶内容物。给小瓶加盖并在室温下阵摇过夜。用1mL的1M氯化铵水溶液使终止反应。在氮气流的环境中将小瓶中的内容物浓缩至干并通过使用30×100mm YMC ODS-A(C18)柱的反相HPLC对其进行纯化。流动相为乙腈/水(均含0.05％的三氟乙酸)、流速为25mL/分钟且在6.5分钟内的线性梯度为10-100％且然后在100％下为3.5分钟，在214nm处检测。
                    组合合成
                实施例试剂的表表A-羟基胺类：
1.O-甲基-羟基胺
2.盐酸O-烯丙基-羟基胺一水合物(Aldrich)
3.O-环丙基甲氧基-羟基胺盐酸盐
4.O-(2-吗啉-4-基-乙基)-羟基胺盐酸盐表B-胺类：
1.二甲胺
2.二乙胺
3.异丙基-甲基-胺
4.二异丙基胺
5.甲基肼
6.1-甲基哌嗪
7.N，N-二乙基-N’-甲基乙烷-1，2-二胺
8.苄基甲基胺
9.二苄基胺
10.甲基-苯基-胺
11.烯丙基-甲基-胺
12.甲基-丙-2-炔基-胺
13.甲氨基-乙腈盐酸盐
14.1-(4-氟-苯基)-哌嗪
15.呋喃-2-基甲基-甲基-胺
16.哌啶-3-羧酸酰胺
17.甲基-苯乙基-胺
18.甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-胺
19.N，N，N’-三甲基-丙烷-1，3-二胺
20.甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺
21.1-吡啶-2-基-哌嗪
22.双-(2-甲氧基-乙基)-胺
23.N’-苄基-N，N-二甲基-乙烷-1，2-二胺
24.甲氨基-乙酸叔丁基酯盐酸盐
25.O，N-二甲基-羟基胺盐酸盐表C-苯胺类：
1.4-碘苯胺
2.2-氯-4-碘苯胺
3.4-碘-2-甲基苯胺图解5C
Figure A0080958300671
化学实施例
                     实施例12-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯磺酰胺(PD
0297447)的制备N-环丙基甲氧基-2，3，4-三氟-苯磺酰胺
在环境温度下和氮气环境中向搅拌的由O-环丙基甲基-羟基胺盐酸盐(5.40g，0.0437mol)溶于二氯甲烷(20ml)所制成的混悬液中加入二异丙基乙胺(10.8ml，0.062mol)。在12分钟的期限内将由2，3，4-三氟苯磺酰氯(Oakwood Products，Inc.，1.00g，4.34×10-3mol)溶于二氯甲烷(120ml)所制成的溶液逐滴加入到含有所述搅拌混悬液的反应容器中。将该反应混合物再搅拌12分钟并用10％盐酸水溶液(140ml)使反应终止。将两相混合物剧烈搅拌16小时。分离各层并干燥有机相(MgSO4)并浓缩至6ml体积。将浓溶液上闪蒸硅胶柱(Biotage，90g的硅胶)。通过用二氯甲烷洗脱而得到0.8283g的白色非晶形固体；产率为68％；1H-NMR(400MHz；CDCl3信号偏置至δ7.03；所报导的值未经校正)
δ7.50(m，1H)，7.10(s，1H)，6.95(m，1H)，3.59(d，2H，J＝7.2Hz)，0.80(m，1H)，0.31(m，2H)，0.02(m，2H)；19F-NMR(376MHz；CDCl3)δ-122.65(m，1F)，-129.37(m，1F)，-156.20(m，1F)；MS(APCl-)280(M-1，100)，210(55)，195(45).2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯磺酰胺(PD0297447)
在-78℃下和氮气环境中向搅拌的由2-氯-4-碘苯胺溶于四氢呋喃(10ml)所制成的溶液中加入1.0M双三甲代甲硅烷基酰胺锂(6.2ml，6.2×10-3mol)的四氢呋喃溶液而形成一种绿色混悬液。在通过套管加入搅拌的由锂化N-环丙基甲氧基-2，3，4-三氟-苯磺酰胺组成的混悬液(在-78℃下和氮气环境中通过向搅拌的N-环丙基甲氧基-2，3，4-三氟-苯磺酰胺溶于10ml四氢呋喃所制成的溶液中加入3.0ml的1.0M双三甲代甲硅烷基酰胺锂溶液来制备)前，将上述混悬液搅拌5分钟。除去冷浴并将该搅拌的混悬液搅拌1小时。用10％盐酸水溶液(50ml)使该反应混合物骤冷并在真空中将两相混合物浓缩成一种含水混悬液，将其用乙醚(200ml)提取。将有机相干燥(MgSO4)并在真空中浓缩至得到一种褐色油。通过闪蒸色谱法纯化粗产物。通过用(己烷-乙酸乙酯99∶1→(2分钟)9∶1→(25分钟)3∶1)洗脱而得到1.10g的白色非晶形泡沫；产率为73％；1H-NMR(400MHz；DMSO)δ7.69(m，1H)，7.59(d，1H，J＝1.9Hz)，7.34(dd，1H，J＝8.7，1.9Hz)，7.27(s，1H)，7.00(s，1H)，6.95(m，1H)，6.43(dd，1H，J＝8.7，5.8Hz)，3.52(d，2H，J＝7.5Hz)，0.74(m，1H)，0.34(m，2H)，0.02(m，2H)；19F-NMR(376MHz；CDCl3)δ-124.76(m，1F)，-136.69(d，1F，J＝18.3Hz)；MS(APCl+)515(M+1，100)；(APCl-)513(M-1，50)，443(73)，428(100)；IR(KBr)1491cm-1；分析计算/实测C16H14ClF2IN2O3SC，37.34/36.54；H，2.74/2.71；N，5.44/5.15；F，7.38/7.57.
PD 0297447的APK IC50为0.965μM。
                       实施例1A2，4-双-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3-氟-5-硝基苯甲酸的制备步骤a：5-硝基-2，3，4-三氟苯甲酸的制备
向缓慢搅拌的浓硫酸(50ml)中加入发烟硝酸(3.4ml，0.076mol)。以逐渐增加的方式直接加入固体2，3，4-三氟苯甲酸(10.00g，0.05565mol)。在搅拌45分钟后，该反应混合物变成了橙色均匀溶液，然后将其倾在冷却水(400ml)中。用乙醚(3×200ml)提取所得的含水混悬液。将合并的提取物用无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩至得到12.30g的混浊淡黄色固体。通过从氯仿(50ml)中重结晶而得到9.54g的淡黄色结晶产物；产率为78％；                           m.p.；1H-NMR(400MHz；DMSO)δ14.29(宽峰s，1H)，8.43-8.38(m，1H)；13C-NMR(100MHz；DMSO)δ162.41，154.24(dd，JC-F＝270.1，10.7Hz)，148.35(dd，JC-F＝267.0，9.2Hz)，141.23(dt，JC-F＝253.4Hz)，133.95，123.30(d，JC-F＝2.2Hz)，116.92(dd，JC-F＝18.2，3.8Hz)；19F-NMR(376MHz；DMSO)δ-120.50至-120.63(m)，-131.133至-131.27(m)，-153.63至-153.74(m).步骤b：制备2，4-双-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3-氟-5-硝基苯甲酸
在-78℃下和氮气环境中用注射器向搅拌的由2-氯-4-碘苯胺(Lancaster，98％，12.33g，0.04864mol)溶于四氢呋喃(20ml)所制成的溶液中加入2.0M二异丙基酰胺锂的四氢呋喃-庚烷-乙基苯(Aldrich，35ml，0.070mol)溶液。这种添加形成一种浓混悬液。在搅拌5分钟后，用注射器加入5-硝基-2，3，4-三氟苯甲酸(5.00g，0.0226mol)溶于四氢呋喃(30ml)所制成的溶液而得到一种深色反应混合物。除去冷浴并将该反应混合物搅拌20分钟。将冷的反应混合物倾入含有过量氯化氢的乙醚(600ml)中。红色溶液立即转变成黄色混悬液，此时形成一种沉淀。通过真空过滤除去该沉淀。在真空中将滤液浓缩成一种红色粉末(10.5g)。用沸腾的氯仿(800ml)研磨该红色粉末。通过真空过滤收集研磨的固体而得到一种橙色粉末(2.42g)。在真空中将通过研磨得到的母液浓缩至得到红色-橙色固体(约10g、未干燥)。将该固体上闪蒸硅胶柱。通过用二氯甲烷洗脱而除去某些杂质。通过持续用1％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱而得到约4g的红色固体。将该红色固体溶于热的无水乙醇(100ml)。在用己烷稀释至300ml前将该溶液煮沸至50ml。使该溶液沸腾至150ml并用己烷重新稀释至300ml而产生轻度的浊度。将该混合物在冷藏箱中冷却3天，从而得到一种黄色沉淀。通过真空过滤收集该沉淀并通过抽吸干燥而得到0.15g的黄色固体；产率为1％；
1H-NMR(400MHz；DMSO)δ8.94(s，1H)，8.55(s，1H)，7.79(d，2H，J＝2.0Hz)，7.61-7.57(m，2H)，6.90(dd，1H，J＝8.5，3.9Hz)，6.84(dd，1H，J＝8.3，6.6Hz)；19F-NMR(376MHz；DMSO)δ-122.62(s)；MS(APCl+)692(6)，691(8)，690(31)，689(10)，688(55)，171(47)，130(100)；(APCl-)691(4)，690(12)，689(14)，688(70)，687(32)，686(100)，506(50)，453(97)；IR(KBr)1523cm-1；分析计算/实测  C19H10Cl2FI2N3O4 C，33.17/33.32；H，1.47/1.73；N，6.11/5.73；Cl，10.31/10.04；F，2.76/3.70；I，36.89/34.32.
2，4-双-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3-氟-5-硝基苯甲酸的APK IC50为29.6μM。
                     实施例1B4-氟-2-(4-甲硫基-苯基氨基)-苯甲酸(1)
在-78℃下向4-(甲基巯基)苯胺(3.1622g，0.02摩尔)溶于THF所得到的溶液中加入在LDA溶于THF(2M，30ml，0.06摩尔)所得到的溶液并将该反应混合物在-78℃下搅拌30分钟(图解1E)。加入固体2，4-二氟苯甲酸(3.1622g，0.02摩尔)并将该反应体系搅拌16小时，同时将其缓慢温至室温。将该反应混合物倾入用HCl气体饱和的乙醚中。使HCl气体发泡至盐停止沉淀为止。通过过滤分离出沉淀的盐并弃去。将乙醚层浓缩至得到1、为一种白色固体。产量为5.63g(100％)；                         mp 173-179℃(DEC)；1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ9.39(s，1H)，8.04(dd，1H，J＝9.2，6.8Hz)，7.32-7.17(AB四重峰4H)，6.74(dd，1H，J＝12.1，2.4Hz)，6.46-6.41(m，1H)，2.51(s，3H)；13C-NMR(100MHz；CDCl3)δ172.79，167.57(d，JC-F＝253.4Hz)，151.55(d，JC-F＝12.2Hz)，136.83，135.40(d，JC-F＝12.2Hz)，134.72，128.31，124.60，106.51，105.12(d，JC-F＝22.9Hz)，99.79(d，JC-F＝26.7Hz)，16.51；19F-NMR(376MHz；CDCl3)δ-101.39至-101.46(m)；MS(APCl+)278(M+1，100)；IR(KBr)3319，1664，1589，1258cm-1；分析计算/实测C14H12FNO2SC，60.64/60.99；H，4.36/4.63；N，5.05/4.80；S，11.56/10.97.
                     实施例2B4-氟-2-(4-甲亚磺酰基-苯基氨基)-苯甲酸(2)
在室温下将1(图解1B)(0.286g，0.001031摩尔)和oxaziridine(0.235g，0.0009摩尔)溶于CHCl3(30ml)所得到的混合物搅拌2小时。除去溶剂并将所得的棕色油进行硅胶柱层析。通过用CH2Cl2洗脱而除去快速移动的副产物。用CH2Cl2∶CH3OH(9.5∶05)进一步洗脱，Rf＝0.27，从而得到纯的2、为一种淡棕色固体。产量为132.8mg(50％)；                  mp191-192℃；1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ9.77(s，1H)，8.08(dd，1H，J＝8.9，6.7Hz)，7.70-7.39(AB四重峰，4H)，6.98(dd，1H，J＝11.6，2.4Hz)，6.57-6.52(m，1H)，2.80(s，3H)；13C-NMR(100MHz；CDCl3)δ170.76，167.18(d，JC-F＝253.3Hz)，149.33(d，JC-F＝12.2Hz)，143.02，139.50，135.37(d，JC-F＝12.2Hz)，125.47，122.32，108.22，106.35(d，JC-F＝22.8Hz)，100.69，(d，JC-F＝25.9Hz)，43.75；MS(APCl+)294(M+1，100)；IR(KBr)1673，  1592，1228cm-1；分析计算/实测C14H12FNO3S C，57.33/57.48；H，4.12/4.27；N.4.78/4.67.
                     实施例3B4-氟-2-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-苯甲酸(3)
在室温下将1(图解1B)(0.4458g，0.00152摩尔)和四丁铵oxon(1.1g，0.0030摩尔)溶于CH2Cl2(20ml)所得到的溶液搅拌16小时。TLC显示了原料的存在；由此再加入1.1g(0.0030摩尔)的四丁铵oxon并将反应混合物搅拌16小时以上。将该反应混合物上硅胶柱并用CH2Cl2∶CH3OH(9.75∶0.25)洗脱和收集快速移动的级分并浓缩至得到3、为一种白色固体。产量为0.3856g(82％)；
                  mp 200-202℃；1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ9.78(s，1H)，8.13(dd，1H，J＝8.9，6.5Hz)，7.94-7.38(AB四重峰，4H)，7.10(dd，1H，J＝11.3，2.4Hz)，6.66-6.61(m，1H)，3.09(s，3H)；13C-NMR(100MHz；CDCl3)δ171.52，167.28(d，JC-F＝254.9Hz)，148.32，145.21，135.59(d，JC-F＝11.5Hz)，134.50，129.39，120.62，108.74，107.46(d，JC-F＝22.8Hz)，101.61(d，JC-F＝26.7Hz)，44.78；19F-NMR(376MHz；CDCl3)δ-100.29至-100.45(m)；MS(APCl+)310(M+1，100)；(APCl-)308(M-1，100)；分析计算/实测C14H12FNO4S·0.75H2O C，52.08/52.36；H，4.22/3.88；N，4.34/4.26.
                       实施例4B2-甲基-4-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯胺(5)
在冰浴温度下向4-碘-2-甲基-苯胺(2.33g，10mmol)、双(三苯膦)钯(II)氯化物(1.4g，0.2mmol)、Cul(0.19g，0.1mmol)溶于Et3N(40ml)所得到的溶液中逐滴加入(三甲代甲硅烷基)乙炔(1.18g，12mmol)(图解2B)。在经1小时搅拌后，除去冰浴并在40℃(油浴温度)下将该反应混合物加热1小时、冷却至室温并除去溶剂。将残余物分配入H2O与Et2O两层。分离Et2O层、干燥(MgSO4)并浓缩至得到一种油状物。通过硅胶柱纯化该油状物、用CH2Cl2洗脱。收集Rf＝0.37的级分并浓缩至得到2-甲基-4-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯胺、为一种深棕色油。产量为1.50g(83％)。
                     实施例5B4-氟-2-(2-甲基-4-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯基氨基)-苯甲酸(6)
在实施例4B后在-78℃下连续向2-甲基-4-三甲基甲硅烷基乙炔基苯胺(1.50g，0.008摩尔)溶于THF(10ml)所得到的溶液中加入LDA(2M的THF溶液，6ml，0.012摩尔)并在-78℃下将该混合物搅拌30分钟。加入固体2，4-二氟-苯甲酸(0.633g，0.004摩尔)并搅拌16小时，同时将该体系温至室温。除去溶剂并向油状残余物中加入水(30ml)和Et2O(50ml)。剧烈搅拌该混合物并分离出Et2O层、干燥(MgSO4)且浓缩至得到一种棕色固体。将该固体通过硅胶柱纯化、用CH2Cl2洗脱。收集Rf＝0.37的级分并浓缩至得到淡棕色固体。将该固体加入到戊烷中；通过过滤分离出一定量的不溶性棕色颗粒并弃去。将戊烷层浓缩至得到6、为一种淡黄色固体。产量为0.65g(47％)；
             mp 170-171℃；1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ9.33(s，1H)，8.05(dd，1H，J＝8.9，6.8Hz)，7.43(d，1H，J＝1.2Hz)，7.35(dd，1H，J＝8.2，1.7Hz)，7.25(d，1H，J＝8.2Hz)，6.53(dd，1H，J＝11.8，2.4Hz)，6.47-6.42(m，1H)，2.25(s，3H)，0.26(s，9H)；13C-NMR(100MHz；CDCl3)δ172.86，167.61(d，JC-F＝253.3)，151.24(d，JC-F＝12.3Hz)，138.28，135.38(d，JC-F＝11.4Hz)，134.85，132.82，130.63，123.81，119.91，106.63，105.23(d，JC-F＝22.8Hz)，104.77，99.98(d，JC-F＝26.7Hz)，94.05，17.78，0.00；MS(APCl+)342(M+1，100)；IR(KBr)2151，1661，1249cm-1；分析计算/实测C19H20FNO2Si C，66.83/67.02；H，5.90/6.00；N，4.10/4.09；F，5.56/5.45.
                      实施例6B4-氟-2-(2-甲基-4-乙炔基-苯基氨基)-苯甲酸(7)
向6溶于CH3OH(30ml)所得到的溶液中加入1N的KOH水溶液。在室温下搅拌16小时后，除去CH3OH并用6N HCl将水层酸化(图解2B)。将所得的白色沉淀提取入Et2O层，将Et2O层干燥(MgSO4)且浓缩至得到7、为一种褐色固体。产量为0.4274g(91％)；
    mp177-178℃；1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ9.35(s，1H)，8.08-8.04(m，1H)，7.44(s，1H)，7.38-7.25(m，2H)，6.57(d，1H，J＝11.8Hz)，6.48-6.44(m，1H)，3.08(s，1H)，2.27(s，3H)；13C-NMR(100MHz；CDCl3)δ172.84，167.61(d，JC-F＝253.3)，151.15(d，JC-F＝12.3Hz)，138.63，135.40(d，JC-F＝12.3Hz)，135.00，132.87，130.81，123.76，118.79，106.75，105.33(d，JC-F＝22.8Hz)，100.03(d，JC-F＝26.0Hz)，83.37，17.83，0.00；19F-NMR(376MHz；CDCl3)δ-101.24至-101.31(m)；MS(APCl+)270(M+1，100)；IR(KBr)3315，1672，1594，1253cm-1；分析计算/实测C16H12FNO2 C，71.37/71.08；H，4.49/4.82；N.5.20/5.09.
                     实施例7B1-(4-硝基-苯基)-1H-吡咯(9a)
向缓慢回流的4-硝基苯胺(6.906g，0.05摩尔)和乙酸钠(23g，0.28摩尔)溶于乙酸(100ml)所得到的混合物中逐滴加入2，5-二甲氧基四氢呋喃(7.26g，7.12ml，0.055摩尔)(图解3B)。在回流3小时后，将该反应混合物倾在碎冰上(～250ml)、用10％氢氧化钠(250ml)碱化并用CH2Cl2提取。干燥CH2Cl2层(K2CO3)而得到产物、为一种深棕色油。产量为9.40g(100％)。
                    实施例8B1-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑(9b)
将吡唑(6.808g，0.1摩尔)、溴化四丁铵(3.22g，0.01摩尔)和KOH(11.22g，0.2摩尔)的混合物一起研磨并超声处理16小时。向其中加入1-氟-4-硝基苯(15.521g，11.67ml，0.11摩尔)并将该混合物超声处理24小时。将该反应混合物用CH2Cl2提取。干燥CH2Cl2层(MgSO4)并浓缩至得到深棕色固体。将该固体通过硅胶柱层析纯化。通过用CH2Cl2洗脱(Rf＝0.44)而得到产物、为一种淡棕色固体。产量为8.80g(47％)。                  mp171-172℃；分析计算/实测C9H7N3O2 C，57.14/56.52；H，3.73/3.62；N，22.21/21.95.
                      实施例9B3，5-二甲基-1-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑(9c)
向4-硝基-苯基-肼(15.3g，0.1摩尔)和2，4-戊二酮(10.01g，10.27ml，0.1摩尔)溶于EtOH(200ml)所得到的溶液中加入5滴浓HCl。将该混合物回流15分钟并除去溶剂而得到一种树胶样产物。将该产物通过硅胶柱层析纯化。通过用CH2Cl2洗脱而得到所需的产物(Rf＝0.10)、为一种棕色固体。产量为7.22g(33％)。
                   实施例10B4-吡咯-1-基-苯基胺(10a)
在51psi下催化还原(H2/RaNi(5g)/THF)1-(4-硝基-苯基)-1H-吡咯(9.69g，0.05149摩尔)而得到粗产物、为一种油状物(图解3B)。将该产物通过硅胶柱层析纯化。通过用CH2Cl2洗脱(Rf＝0.13)而得到纯的产物、为一种白色固体。产量为8.06g(99％)；mp 80-81℃。
                     实施例11B
按照一种与制备4-吡咯-1-基苯胺类似的方式制备下列化合物：4-1H-吡唑-1-基-苯胺(10b)。深棕色油，产量为6.26g(100％)。苯胺，4-(3.5-二甲基-1H-吡唑(pyrazzol)-1-基)(10c)，深棕色油，产量为6.45g(100％)。
                    实施例12B4-氟-2-(4-吡咯-1-基-苯基氨基)-苯甲酸(11a)
在-78℃下向4-吡咯-1-基-苯胺(3.16g，0.02摩尔)溶于THF(30ml)所得到的溶液中加入LDA的溶液(2M，15ml，0.03摩尔)并将该反应混合物搅拌30分钟。加入固体2，4-二氟苯甲酸并将该反应混合物搅拌16小时，同时将其温至室温。除去溶剂并向深色油状残余物中加入乙醚(100ml)。将该体系剧烈搅拌并通过过滤分离出不溶性树胶样沉淀。将气味强烈的残余物溶于H2O、用10％HCl酸化至pH为1并用Et2O提取。干燥Et2O层(MgSO4)并浓缩至得到目标化合物、为一种棕色固体。产量为2.74g(93％)；
   mp 223-225℃(DEC)；19F-NMR(376MHz；CDCl3)δ-101.44(s)；MS(APCl+)297(M+1，100)；IR(KBr)1658，1526，1254cm-1.
按照一种与制备4-氟-2-(4-吡咯-1-基-苯基氨基)-苯甲酸类似的方式制备下列化合物：4-氟-2-(4-吡唑-1-基-苯基氨基)-苯甲酸(11b)。淡棕色固体，mp212-213℃。2-[4-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-苯基氨基]-4-氟苯甲酸(11c)。褐色粉末，mp 198-200℃。
                     实施例1C2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-5-二甲基氨磺酰基-3，4-二氟-苯甲酸甲酯的制备(APK IC50＝222nM)步骤a：1-二甲基氨磺酰基-2，3，4-三氟苯的制备
向缓慢搅拌的由2，3，4-三氟苯磺酰氯(5.70g，0.0247mol)溶于1，2-二氯甲烷(200ml)所制成的溶液中导入发泡的气态无水二甲胺。该混合物在几分钟后变混浊且随后将其用水(200ml)、6N盐酸水溶液(200ml)、盐水(200ml)洗涤、用无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩至得到一种黄色油状物。将该粗产物通过闪蒸色谱法纯化。通过用二氯甲烷洗脱而得到3.40g的白色固体；产率为58％；1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ7.63-7.56(m，1H)，7.12-7.04(m，1H)，2.812(s，3H)，2.807(s，3H)；19F-NMR(376MHz；CDCl3)δ-124.91至-125.03(m)，-127.98至-128.03(m)，-156.41至-156.53.步骤b：5-二甲基氨磺酰基-2，3，4-三氟-苯甲酸的制备
在氮气环境中向冷的(-78℃)搅拌的由1-二甲基氨磺酰基-2，3，4-三氟苯溶于无水四氢呋喃(60ml)所制成的溶液中加入商购的二异丙基酰胺锂溶液(Aldrich，2.0M的四氢呋喃-庚烷-乙基苯溶液，7.5ml，0.015mol)。在搅拌约10分钟后，通过套管将该紫色溶液转入冷的搅拌的饱和二氧化碳的乙醚(200ml)溶液中。该反应混合物呈现混浊的勃艮第葡萄酒色。除去冷浴并在1小时内将该反应混合物温至环境温度。然后用10％的盐酸水溶液(200ml)谨慎地使该混合物骤冷。分离出各层。将有机相用10％(wt.)氢氧化钠水溶液提取两次(200ml、100ml两部分)。将合并的碱水提取物用浓盐酸水溶液(100ml)处理至pH为0。形成白色沉淀。将该混悬液冷却、然后用乙醚(600ml)提取。将有机提取物用无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩至得到2.70g的灰白色固体；产率为67.5％；
                             mp225-228℃；1H-NMR(400MHz；DMSO)δ14.08(宽峰s，1H)，8.02-7.97(m，1H)，2.75(s，3H)，2.74(s，3H)19F-NMR(376MHz；DMSO)δ-122.50至-122.63(m)，-122.95至-123.08(m)，-154.49至-154.61(m)；MS(APCl+)284(M+1，22)，238(100)；(APCl-)282(M-1，85)，259(94)，238(46)，216(91)，195(100)；IR(KBr)1702cm-1；分析计算/实测C9H8F3NO4S C，38.17/38.40；H，2.85/2.90；N，4.95/4.80；F，20.12/19.75；S，11.32/11.12.步骤c：5-二甲基氨磺酰基-2，3，4-三氟-苯甲酸甲酯的制备
将固体5-二甲基氨磺酰基-2，3，4-三氟-苯甲酸(1.47g，0.00519mol)和对甲苯磺酸催化剂(17.1mg)溶于甲醇(125ml)。在氮气环境中将该搅拌的混合物持续回流51小时。在真空中将该反应混合物浓缩至得到一种固体。使该产物分配入乙醚(200ml)和饱和碳酸钾水溶液(75ml)。分离出各层并用水(75ml)、盐水(75ml)洗涤、用无水碳酸钾干燥并在真空中浓缩至得到0.15g的灰白色固体；产率为10％；                                       1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ8.23-8.19(m，1H)，3.92(s，3H)，2.83(s，6H)；19F-NMR(376MHz；CDCl3)δ-120.79至-121.02(m)，-153.69至-153.80.步骤d：2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-5-二甲基氨磺酰基-3，4-二氟-苯甲酸甲酯的制备
在氮气环境中向搅拌的冷的(-78℃)由2-氯-4-碘苯胺(0.143g，5.64×10-4mol)溶于无水四氢呋喃(5ml)所制成的溶液中加入商购的二异丙基酰胺锂溶液(Aldrich，2.0M的四氢呋喃-庚烷-乙基苯溶液，0.300ml，6.0×10-4mol)。在搅拌5分钟后，通过注射器加入由5-二甲基氨磺酰基-2，3，4-三氟-苯甲酸甲酯(0.15g，5.0×10-4mol)溶于四氢呋喃(10ml)制成的溶液。除去冷浴并在1小时内将该反应混合物搅拌2小时。然后使该反应混合物分配入乙醚(125ml)与饱和碳酸氢钠水溶液(125ml)。将碳酸氢盐的水相再用部分乙醚(125ml)提取。将合并的有机相用无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩至得到一种黄色油状物。使该油状物从庚烷-乙酸乙酯中结晶而得到0.060g的灰白色粉末；产率为23％；                                                mp154-156℃；1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ9.74(s，1H)，8.30(d，1H，J＝7.1Hz)，7.72(s，1H)，7.49(d，1H，J＝8.3Hz)，6.73-6.69(m，1H)，3.92(s，3H)，2.84(s，3H)，2.83(s，3H)；19F-NMR(376MHz；CDCl3)δ-123.90(d)，-139.55(d).
                     实施例2C2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-氨磺酰基-苯甲酰胺的制备(PD 219622)步骤a：1-双-(4-甲氧基苄基)氨磺酰基-2，3，4-三氟苯的制备
在0℃下和氮气环境中向搅拌的由双-4-甲氧基苄胺(2.5g，9.7×10-3mol)和二异丙基乙胺(1.7ml，9.7×10-3mol)溶于二氯甲烷(50ml)所制成的溶液中直接加入液体2，3，4-三氟苯磺酰氯(2.26g，9.5×10-3mol)。将该混合物搅拌10分钟。除去冰-水浴并将该混合物再搅拌15分钟且然后用二氯甲烷稀释至350ml体积并用饱和氯化铵水溶液(200ml)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并在真空中浓缩至得到4.49g的粘性白色固体。使粗产物从己烷-丙酮中重结晶而得到3.00g的白色针状结晶；产率为70％；mp87-90℃；1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ7.64-7.58(m，1H)，7.04-6.99(m，1H)，[6.97(d，4H，J＝8.5Hz)，6.75(d，4H，J＝8.8Hz)AB q]，  4.33(s，4H)，3.76(s，6H)；19F-NMR(376MHz；CDCl3)δ-125.44 to-125.56(m)，-128.61至-128.72(m)，-156.91至-157.03(m)；MS(APCl+)121(M-330，100)；(APCl-)330(M-121，18)，195(M-256，100)；IR(KBr)1612，1517，1506，1465，1258，1240，1156，1037，1030cm-1；分析计算/实测C22H20F3NO4S C，58.53/57.98；H，4.47/4.61；N，3.10/2.85.步骤b：5-双-(4-甲氧基苄基)氨磺酰基-2，3，4-三氟-苯甲酸的制备
在-78℃下向搅拌的由1-双-(4-甲氧基苄基)氨磺酰基-2，3，4-三氟苯(2.95g，6.5×10-3mol)溶于四氢呋喃(60ml)所制成的溶液中加入由2.0M二异丙基酰胺锂溶于四氢呋喃/庚烷/乙基苯(Aldrich，，3.35ml，6.7×10-3mol)所制成的溶液。在搅拌几分钟后，在-78℃下通过套管将该深色溶液在5分钟内转入搅拌的由二氧化碳(过量)溶于乙醚所制成的溶液中。立即形成白色沉淀。除去冷浴并在环境温度下将该反应混合物搅拌18小时。用200ml的稀盐酸水溶液使该反应混合物骤冷。分离出各层并干燥有机相(MgSO4)且在真空中浓缩至得到2.82g的灰白色固体。使其从二氯甲烷(150ml)中重结晶而得到2.10g的白色粉末产物；产率为65％；mp158-161℃；1H-NMR(400MHz；DMSO)δ7.80-7.76(m，1H)，7.05-6.74(AB q，8H，J＝8.6Hz)，4.33(s，4H)，3.66(s，6H)；19F-NMR(376MHz；DMSO)δ-123.28 to-123.36(m)，-124.12to-124.21(m)，-155.41至-155.53(m)；MS(APCl-)494(M-1，47)，216(89)，195(100)；IR(KBr)3420，2954，2838，1695，1613，1512，1347，1238，1152，1079cm-1；分析计算/实测C23H20F3NO6S C，55.76/55.85；H，4.07/4.02；N，2.83/2.71；F，11.50/11.41；S，6.47/6.25.步骤c：5-双-(4-甲氧基苄基)氨磺酰基-2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-3，4-二氟苯甲酸的制备(PD 215729)
在-78℃下和氮气环境中向搅拌的由2-氯-4-碘苯胺(0.53g，2.0×10-3mol)溶于四氢呋喃(10ml)所制成的溶液中加入1.0M双(三甲代甲硅烷基)酰胺锂溶于四氢呋喃(Aldrich，4.1ml，4.1×10-3mol)所制成的溶液。该溶液在几分钟内变成浑浊的淡绿色混悬液。向该混合物中加入由5-双-(4-甲氧基苄基)氨磺酰基-2，3，4-三氟苯甲酸锂溶于四氢呋喃所制成的溶液，该溶液通过在-78℃下将2.0ml的Aldrich双(三甲代甲硅烷基)酰胺锂溶液(0.0020mmol)加入到由5-双-(4-甲氧基苄基)氨磺酰基-2，3，4-三氟苯甲酸(1.00g，2.0×10-3mol)溶于四氢呋喃(10ml)所制成的溶液中来制备。将该反应混合物搅拌15分钟且然后在真空中浓缩至得到粗的半固体。将该半固体溶于乙醚(250ml)并用1％盐酸水溶液(150ml)洗涤。然后将乙醚层用中性水(200ml，洗涤后的pH为4)、第二部分水(200ml，洗涤后pH为6)和盐水(200ml)洗涤。然后干燥有机相(MgSO4)并在真空中浓缩至得到1.88g的粘性残余物，使其从甲苯-庚烷中结晶而得到1.12g的灰白色粉末；产率为76％；
      mp162-166℃；1H-NMR(400MHz；DMSO)δ9.86(s，1H)，7.92(d，1H，J＝6.8Hz)，7.86(d，1H，J＝1.7Hz)，7.60(dd，1H，J＝8.5，1.7Hz)，7.06-7.04/6.78-6.75(AB q，8H，J＝8.5Hz)，6.93-6.89(m，1H)，4.31(s，4H)，3.66(s，6H)；19F-NMR(376MHz；DMSO)δ-127.22(d)，-141.36(d)；MS(APCl+)729(M+1，1)，256(50)，121(100)；(APCl-)727(M-1，100)；IR(KBr)1698，1673，1513，1251cm-1；分析计算/实测C29H24ClF2IN2O6S C，47.78/47.93；H，3.32/3.33；N，3.84/3.80；Cl，4.86/4.84；F，5.21/5.46；I，17.41/17.16；S，4.40/4.29.步骤d：5-双-(4-甲氧基苄基)氨磺酰基-2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺的制备(PD 218774)
向搅拌的由5-双-(4-甲氧基苄基)氨磺酰基-2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-3，4-二氟苯甲酸(0.935g，1.28×10-3mol)、环丙基甲氧基胺盐酸盐(0.175g，1.42×10-3mol)和二异丙基乙胺(0.75ml，4.26×10-3mol)溶于1∶1 v/v四氢呋喃-二氯甲烷混合物(50ml)所制成的溶液中加入固体PyBOP([苯并三唑基氧基]三吡咯烷并六氟磷酸鏻，Advanced ChemTech，0.76g，1.46×10-3mol)。将该反应混合物搅拌1小时、然后蒸发至得到粗残余物，将其通过闪蒸硅胶柱层析进行纯化。通过用梯度洗脱(从25％二氯甲烷的己烷溶液到75％二氯甲烷的己烷溶液)而得到0.63g的灰白色粉末产物；产率为62％；
                              mp70-＞300℃；1H-NMR(400MHz；DMSO)δ11.92(s，1H)，9.35(s，1H)，7.60(s，1H)，7.50-7.45(m，1H)，7.34(d，1H，J＝8.5Hz)，6.82-6.54(AB q，8H，J＝8.3Hz)，6.59-6.54(m，1H)，4.09(s，4H)，3.46(s，6H)，0.90-0.80(m，1H)，0.30-0.25(m，2H)，0.03-0.00(m，2H)；19F-NMR(376MHz；DMSO)δ-129.05(s)，-140.23(d，J＝18.3Hz)；MS(APCl+)798(M+1，70)；(APCl-)796(M-1，15)，726(50)，131(100)；IR(KBr)1642，1611，1584，1513，1478cm-1；分析计算/实测C33H31ClF2IN3O6SC，49.67/49.88；H，3.92/3.95；N，5.27/5.19.步骤e：2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-氨磺酰基-苯甲酰胺的制备(PD 219622)
在环境温度下将由5-双-(4-甲氧基苄基)氨磺酰基-2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟苯酰胺(0.1010g，1.266×10-4mol)溶于三氟乙酸(4ml)所制成的反应溶液搅拌24小时。将该混合物进行真空过滤并用己烷冲洗沉淀而得到28.6mg的淡紫色粉末；产率为42％；
         mp219-227℃ DEC；1H-NMR(400MHz；DMSO)δ11.89(s，1H)，9.08(s，1H)，7.60(s，3H)，7.55(d，1H，J＝6.9Hz)，7.32(d，1H，J＝8.6Hz)，6.63-6.59(m，1H)，3.40(d，2H，J＝6.6Hz)，0.90-0.80(m，1H)，0.30-0.26(m，2H)，0.05-0.00(m，2H)；19F-NMR(376MHz；DMSO)δ-130.61(s)，-140.38(d，J＝21.4Hz)；MS(APCl+)558(M+1，70)，282(100)；(APCl-)556(M-1，73)，486(100)；IR(KBr)3390，3283，1652，1513，1477，1163cm-1；分析计算/实测C17H15ClF2IN3O4S·0.1C2HF3O2 C，36.30/36.31；H，2.67/2.55；N，7.38/7.00.
                      实施例3C2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-3，4-二氟-N-羟基-5-氨磺酰基-苯甲酰胺的制备(PD 224213)
向搅拌的由5-双-(4-甲氧基苄基)氨磺酰基-2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-3，4-二氟苯甲酸(0.67g，9.2×10-4mol)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)-羟基胺(0.113g，9.65×10-4mol)和二异丙基乙胺(0.50ml，2.9×10-3mol)溶于1∶1 v/v四氢呋喃-二氯甲烷混合物(20ml)所制成的溶液中加入固体PyBOP([苯并三唑基氧基]三吡咯烷并六氟磷酸鏻，Advanced ChemTech，0.52g，1.0×10-3mol)。将该反应混合物搅拌30分钟、在真空中浓缩至得到黄色油状物并使其从甲醇中结晶而得到0.35g的灰白色非晶形中间体；产率为46％；将该中间体溶于三氟乙酸(10ml)并在环境温度下搅拌16小时。将该混合物进行真空过滤以便收集沉淀，使该沉淀从甲醇-氯仿中重结晶而得到0.055g的褐色粉末产物；从中间体得到的产率为26％；                    mp230-236℃ DEC；1H-NMR(400MHz；DMSO)δ11.73(s，1H)，9.46(s，1H)，9.38(s，1 H)，7.80-7.75(m，2H)，7.79(s，2H)，7.50(d，1H，J＝8.5Hz)，6.82-6.78(m，1H)；19F-NMR(376MHz；DMSO)δ-130.83(s)，-139.24(s)；MS(APCl+)504(M+1，53)，488(90)，471(100)；(APCl-)502(M-1，12)，486(100)；IR(KBr)3295，1652，1636，1519，1477，1315，1157cm-1；分析计算/实测C13H9ClF2IN3O4S·0.41CHCl3 C，29.15/29.05；H，1.72/1.66；N，7.60/7.21.
                       实施例4C2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-3，4-二氟-5-氨磺酰基-苯甲酸的制备(PD215730)
在氮气环境中将固体5-双-(4-甲氧基苄基)氨磺酰基-2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-3，4-二氟苯甲酸(0.0995g，1.36×10-4mol)溶于三氟乙酸(5ml)。在环境温度下将该反应混合物搅拌65小时。将该混合物进行真空过滤，从而分离出55.2mg的精细白色沉淀。使该沉淀从氯仿中重结晶而得到31.8mg蓬松的白色固体产物；产率为48％；mp295-296℃ DEC；1H-NMR(400MHz；DMSO)δ9.77(s，1H)，8.16(d，1H，J＝7.3Hz)，7.82(s，3H)，7.56(d，1H，J＝8.5Hz)，6.97-6.92(m，1H)；19F-NMR(376MHz；DMSO)δ-128.47(s)，-141.13(d，19.8Hz)；MS(APCl+)489(M+1，5)，102(100)；(APCl-)491(32)，490(18)，489(100)，488(18)，487(M-1，75)；IR(KBr)3372，3244，1688cm-1；分析计算/实测C13H8ClF2IN2O4S C，31.96/32.19；H，1.65/1.81；N，5.73/5.37.
                     实施例5C2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-二甲基氨磺酰基-苯甲酰胺的制备(PD 250253)步骤a：2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-5-二甲基氨磺酰基-苯甲酸的制备(PD 224339)
在-78℃下和氮气环境中向搅拌的由5-二甲基氨磺酰基-2，3，4-三氟苯甲酸(1.00g，3.53×10-3mol)溶于四氢呋喃(15ml)所制成的溶液中加入1.0M双(三甲代甲硅烷基)酰胺锂溶于四氢呋喃(Aldrich，3.6ml，3.6×10-3mol)所制成的溶液。通过套管向5-二甲基氨磺酰基-2，3，4-三氟苯甲酸锂混悬液中加入2-氯-4-碘苯胺混悬液，该混悬液通过在-78℃下将1.0M双(三甲代甲硅烷基)酰胺锂溶液(7.2ml，7.2×10-3mol)加入到由2-氯-4-碘苯胺(0.94g，3.63×10-3mol)溶于四氢呋喃(15ml)所制成的溶液中而制成。除去冷浴并将该反应混合物搅拌1小时。在真空中将该混合物浓缩至得到一种粗固体。将该粗固体悬浮于乙醚(200ml)中，向其中导入氯化氢气体的混悬液而产生白色沉淀。通过真空过滤除去该沉淀。在真空中将滤液浓缩至得到暗色固体，将其用己烷-二氯甲烷研磨而得到1.31g的白色粉末产物；产率为72％；mp218-222℃；1H-NMR(400MHz；DMSO)δ9.89(s，1H)，8.06(d，1H，J＝6.1Hz)，7.85(d，1H，J＝1.9Hz)，7.58(dd，1H，J＝8.5，1.9Hz)，7.03(dd，1H，J＝8.3，6.6Hz)，2.71(s，6H)；19F-NMR(376MHz；DMSO)δ-125.58(d，J＝18.3Hz)，-140.14(d，J＝16.8Hz)；MS(APCl+)519(40)，518(15)，517(M+1，100)；(APCl-)517(6)，516(2)，515(M-1，5)，480(45)，127(100)；IR(KBr)3346，1665，1487，1283cm-1；分析计算/实测C15H12ClF2IN2O4S C，34.87/34.98；H，2.34/2.32；N，5.42/5.32.步骤b：2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-二甲基氨磺酰基-苯甲酰胺的制备
向由2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-5-二甲基氨磺酰基-苯甲酸(0.5g，9.68×10-4mol)和环丙基甲氧基胺盐酸盐(0.13g，1.05×10-3mol)溶于1∶1 v/v二氯甲烷-四氢呋喃混合物(10ml)所制成的混悬液中加入二异丙基乙胺(0.65g，3.73×10-3mol)、随后加入固体PyBOP(0.55g，1.06×10-3mol)。在环境温度下将该反应混合物搅拌3天。在真空中将该混合物浓缩至得到红色油状物。将该粗产物用10％盐酸水溶液(150ml)处理并用乙醚(150ml)提取。干燥有机相(MgSO4)并在真空中浓缩至得到一种粗固体。将该粗固体用二氯甲烷-己烷研磨并通过真空过滤回收而得到0.3558g的白色粉末产物；产率为63％；
                                              mp 222-225℃ DEC；1H-NMR(400MHz；DMSO)δ11.97(s，1H)，9.32(s，1H)，7.60(d，1H，J＝1.9Hz)，7.49(d，1H，J＝5.8Hz)，7.33(dd，1H，J＝8.4，1.9Hz)，6.70(dd，1H，8.4，6.3Hz)，3.43(d，2H，J＝7.2Hz)，2.53(s，6H)，0.87-0.83(m，1H)，0.30-0.25(m，2H)，0.03-0.00(m，2H)；19F-NMR(376MHz；DMSO)δ-127.67(d，J＝19.8Hz)，-139.32(d，J＝19.8Hz)；MS(APCl+)586(M+1，100)；(APCl-)584(M-1，40)，514(100)；IR(KBr)3263，1644，1585，1507，1480cm-1；分析计算/实测C19H19ClF2IN3O4S C，38.96/39.08；H，3.27/3.18；N，7.17/7.17.
                       实施例6CN-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-二甲基氨磺酰基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺的制备(PD 252745)步骤a：3，4-二氟-5-二甲基氨磺酰基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸的制备(PD 224340)
除使用4-碘-2-甲基苯胺替代2-氯-4-碘苯胺外，实验过程和实验规模均与实施例4C的步骤a相同；得到0.9592g的灰白色粉末产物；产率为55％；                                   mp 235-238℃；1H-NMR(400MHz；DMSO)δ9.69(s，1H)，8.04(d，1H，J＝6.1Hz)，7.60(d，1H，J＝1.5Hz)，7.45(dd，1H，J＝8.3，1.7Hz)，6.88(dd，1H，J＝8.3，5.4Hz)，2.70(s，6H)，2.21(s，3H)；19F-NMR(376MHz；DMSO)δ-126.25(d，J＝16.8Hz)，-142.74(d，J＝19.8Hz)；MS(APCl+)497(M+1，69)，357(70)，316(100)；(APCl-)495(M-1，3)，127(100)；IR(KBr)3240，1686，1512，1473，1341，1151cm-1；分析计算/实测C16H15F2IN2O4S C，38.72/38.70；H，3.05/3.01；N，5.64/5.49.步骤b：N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-二甲基氨磺酰基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺的制备
除通过从无水乙醇中重结晶来纯化产物外，实验过程和实验规模均与实施例4C的步骤b相同；得到0.1718g的淡黄色微晶产物；产率为28％；                                          mp171-172℃；1H-NMR(400MHz；DMSO)δ11.79(s，1H)，8.91(s，1H)，7.40(d，1H，J＝4.3Hz)，7.36(s，1H)，7.21(d，1H，J＝8.2Hz)，6.54(dd，1H，8.2，4.3Hz)，3.30(d，2H，J＝6.5Hz)，2.52(s，6H)，2.00(s，3H)，0.85-0.75(m，1H)，0.29(d，2H，J＝7.7Hz)，0.01(d，2H，J＝4.1Hz)；19F-NMR(376MHz；DMSO)δ-128.94(s)，-143.32(d，J＝19.8Hz)；MS(APCl+)566(M+1，100)；(APCl-)564(M-1，85)，494(100)；IR(KBr)1649，1609，1588，1512，1475cm-1；分析计算/实测C20H22F2IN3O4S C，42.49/42.42；H，3.92/3.78；N，7.43/7.40.
                     实施例7C2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-羟基-4-二甲基氨磺酰基-苯甲酰胺的制备步骤a：4-甲基-苯-N，N-二甲基磺酰胺的制备
在0℃下向搅拌的由对甲苯磺酰氯溶于二氯甲烷所制成的溶液中导入过量的气态二甲胺。通过过滤除去沉淀并在真空中将滤液浓缩至得到产物。步骤b：4-甲基-3-硝基-苯-N，N-二甲基磺酰胺的制备
以逐步增加的方式向缓慢搅拌的由1摩尔当量的发烟硝酸溶于过量的浓硫酸所制成的溶液中加入1摩尔当量的4-甲基-苯-N，N-二甲基磺酰胺。将该混合物用类似于乙醚或二氯甲烷这样的适宜溶剂提取。用类似于硫酸镁这样的适宜的干燥剂干燥有机相并在真空中浓缩至得到粗产物，可以将其通过诸如层析或从类似于氯仿或庚烷这样的溶剂中结晶这样的常规方法进行纯化。步骤c：3-氨基-4-甲基-苯-N，N-二甲基磺酰胺的制备
将化合物4-甲基-3-硝基-苯-N，N-二甲基磺酰胺溶于乙醇。加入类似于阮内镍这样的催化剂并使该混合物在振动器中氢化。通过过滤除去催化剂。在真空中除去溶剂而得到一种产物，如果必要，可以将其通过层析或从类似于氯仿或庚烷这样的合适溶剂中结晶进行纯化。步骤d：3-氟-4-甲基-苯-N，N-二甲基磺酰胺的制备
在无水条件下和类似于四氢呋喃或二氯甲烷这样的非反应性溶剂中用类似于亚硝酸叔丁酯这样的亚硝酸烷基酯使化合物3-氨基-4-甲基-苯-N，N-二甲基磺酰胺重氮化。然后用氟化吡啶鎓处理中间体重氮鎓类而得到产物，可以将其通过层析或结晶进行纯化。步骤e：4-二甲基氨磺酰基-2-氟-苯甲酸
将3-氟-4-甲基-苯-N，N-二甲基磺酰胺和高锰酸钾(2，2摩尔当量)溶于水所制成的混合物持续回流4小时。通过C盐过滤该反应混合物。将滤液用活性炭处理并通过新鲜C盐重新过滤。将第二次滤液用浓盐酸酸化至pH 0。使该混合物冷却并用乙醚提取。用类似于硫酸镁这样的干燥剂干燥有机相并在真空中浓缩。可以通过从类似于乙醇或氯仿这样的适宜溶剂中重结晶来纯化该产物。步骤f：2-(2-氨-4-碘-苯基氨基)-4-二甲基氨磺酰基-苯甲酸的制备
在氮气环境中向搅拌的冷的(-78℃)由2-氯-4-碘苯胺(1摩尔当量)溶于无水四氢呋喃所制成的溶液中加入商购的二异丙基酰胺锂溶液(Aldrich，2.0M的四氢呋喃/庚烷/乙基苯溶液，1摩尔当量)。在搅拌5分钟后，加入由4-二甲基氨磺酰基-2-氟-苯甲酸(1摩尔当量)溶于四氢呋喃所制成的溶液。除去冷浴并将该反应混合物搅拌2小时。然后使该反应混合物分配入乙醚和稀盐酸水溶液。将有机相用盐水洗涤、用硫酸镁干燥并在真空中浓缩至得到一种产物，可以将其通过层析或(of)从类似于氯仿或庚烷-乙醇这样的适宜溶剂中重结晶来纯化。步骤g：2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-4-二甲基氨磺酰基-苯甲酸O-(四氢-2H-吡喃-2-基)-羟基酰胺的制备
向由2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-4-二甲基氨磺酰基-苯甲酸O-(四氢-2H-吡喃-2-基)-羟基胺(1.25摩尔当量)、苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷并六氟磷酸鏻(1.25摩尔当量)和二异丙基乙胺(3摩尔当量)溶于1∶1 v/v四氢呋喃-二氯甲烷所制成的溶液搅拌30分钟。在真空中浓缩该反应混合物并通过闪蒸色谱法纯化残余物；通过用二氯甲烷洗脱而得到所需的产物。如果必须进行进一步纯化，那么可以用类似于甲醇这样的适宜溶剂使所述产物重结晶。步骤h：2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-4-二甲基氨磺酰基-N-羟基-苯甲酰胺的制备
将化合物2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-4-二甲基氨磺酰基-苯甲酸O-(四氢-2H-吡喃-2-基)-羟基胺溶于类似于甲醇或乙醇这样的合适的氯化氢饱和的溶剂中。一旦溶液呈现均匀状态，在真空中浓缩该溶液而得到所需的产物。如果必须进一步纯化，那么可以用类似于氯仿或二氯甲烷这样的适宜溶剂研磨该产物。D.用途
正如概述部分中所提供的，所公开的组合物用作治疗与慢性疼痛血相关的包括神经病性疼痛在内的疾病或情况以及通过MEK级联调制的疾病或情况的预防药和治疗药。例如，在一个实施方案中，所公开的方法涉及手术后疼痛、幻肢疼痛、烧伤疼痛、痛风、三叉神经痛、急性疱疹和疱疹后疼痛、灼痛、糖尿病性神经病、丛撕脱、神经瘤、脉管炎、粉碎性损伤、狭窄性损伤、组织损伤、外科手术后疼痛、关节炎疼痛或肢体切断。
例如，可以用局限或局部给药治疗局部损伤。可以用全身给予(注射或口服)所公开的组合物来治疗诸如糖尿病性神经病这样的影响整个身体的慢性疼痛。可以通过诸如硬膜外这样的主要方式给予用于局限在下体慢性疼痛的疗法(例如手术后疼痛)。所给予的制剂和方法可以包括使用一种以上的MEK抑制剂或MEK抑制剂与另一种药剂的联合用药物，所述的另一种药剂诸如消炎药、止痛药、肌肉松弛药或抗感染药。优选的给药途径包括口服、鞘内或硬膜外、皮下、静脉内、肌内和例如针对非人的哺乳动物的足底内给药且优选硬膜外给药。1.剂量
本领域技术人员能够根据公知的方法来决定针对患者的合适剂量，同时要考虑到诸如年龄、体重、一般健康状况、需要治疗的疼痛类型和存在的其它药物这样的因素。一般来说，有效量在0.1-1000mg/kg/天、优选1-300mg/kg体重；且对于正常体重的成人受治疗者来说，每日剂量在10-5000mg。可以根据公开的方法给予100mg、200mg、300mg或400mg的商购胶囊剂或其它制剂(诸如液体或包薄膜衣的片剂)。2.制剂
单位剂型包括片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、口服水溶液和非水溶液以及混悬液、还有包装在适合于再分成各个剂量的容器中的非肠道用溶液。单位剂型还可以适合于不同的给药方法，包括诸如皮下植入物这样的控释制剂。给药方法包括口服、直肠、非肠道(静脉内、肌内、皮下)、脑池内、阴道内、腹膜内、膀胱内、局部(滴剂、粉剂、软膏剂、凝胶或霜剂)和通过吸入(口腔或鼻部喷雾剂)。
非肠道制剂包括药物上可接受的水溶液或非水溶液、分散液、混悬液、乳剂及其制剂用的无菌粉末。载体的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇)、植物油和诸如油酸乙酯这样的注射用有机酯类。通过使用诸如卵磷脂这样的包衣材料、表面活性剂可以维持流动性或维持合适的颗粒大小。固体剂型用载体包括(a)填充剂或补充剂、(b)粘合剂、(c)湿润剂、(d)崩解剂、(e)溶液缓聚剂、(f)吸收促进剂、(g)吸附剂、(h)润滑剂、(i)缓冲剂和(j)抛射剂。
组合物还可以含有：诸如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂这样的佐剂；诸如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚和山梨酸这样的抗菌剂；诸如糖或氯化钠这样的等渗剂；诸如单硬脂酸铝和明胶这样的延长吸收剂；和吸收促进剂。3.相关的化合物
本发明提供了所公开的化合物和所公开化合物的极其相关的药物上可接受的形式，诸如：其盐、酯类、酰胺类、水合物或溶剂合物形式；掩蔽或被护形式；和外硝旋混合物或对映体或旋光纯形式。
药物上可接受的盐、酯类和酰胺类包括在适当有益作用/危害比范围内的、药理上有效的和适合于与患者组织接触而没有不适当毒性、刺激作用或过敏反应的羧酸盐(例如C1-8烷基、环烷基、芳基、杂芳基或非芳香杂环)、氨基酸加成的盐、酯类和酰胺类。有代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐(lactiobionate)和月桂基磺酸盐。这些盐可以包括碱金属和碱土金属阳离子，诸如钠、钾、钙和镁以及无毒性的铵、季铵和胺阳离子，诸如四甲铵、甲胺、三甲胺和乙胺。例如，参见S.M.Berge等的“药物盐”(“Pharmaceutical Salts”)《药物科学杂志》(J.Pharma.Sci.)1977，66：1-19，将该文献引入本文作为参考。本发明有代表性的药物上可接受的酰胺类包括那些来源于氨、伯C1-6烷基胺类和仲二(C1-6烷基)胺类的酰胺。仲胺类包括含有至少一个氮原子和任意1-2个其它杂原子的5-或6-元杂环或杂芳香环部分。优选酰胺类来源于氨、C1-3烷基伯胺类和二(C1-2烷基)胺类。本发明有代表性的药物上可接受的酯类包括C1-7烷基、C5-7环烷基、苯基和苯基(C1-6)烷基酯类。优选的酯类包括甲酯类。
本发明还包括带有一个或多个被保护基掩蔽的官能基(例如羟基、氨基或羧基)的公开的化合物。这些掩蔽或被护化合物中的某些是药物上可接受的；其它化合物用作中间体。本文公开的合成的中间体和方法及其次要的改进也属于本发明的范围。羟基保护基
羟基保护基包括：醚类、酯类和用于对1，2-和1，3-二醇类的保护。醚保护基包括：甲基、取代的甲基醚类、取代的乙醚类、取代的苄基醚类、甲硅烷基醚类和将甲硅烷基醚类转化成其它官能基。
取代的甲基醚类
取代的甲基醚类包括：甲氧基甲基、甲硫基甲基、叔丁硫基甲基、(苯基二甲硅烷基)甲氧基甲基、苄氧基甲基、对乙氧基苄氧基甲基、(4-甲氧基苯氧基)甲基、愈创木酚甲基、叔丁氧基甲基、4-戊烯基氧基甲基、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、双(2-氯-乙氧基)甲基、2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基甲基、四氢吡喃基、3-溴四氢-吡喃基、四氢噻喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基S，S-二氧基、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基、1，4-二噁烷-2-基、四氢呋喃基、四氢噻喃基和2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢-7，8，8-三甲基-4，7-桥亚乙基苯并呋喃-2-基。
取代的乙醚类
取代的乙醚类包括：1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲代甲硅烷基乙基、2-(2苯基氢硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2，4-二硝基苯基和苄基。
取代的苄基醚类
取代的苄基醚类包括：对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2，6-二氯苄基、对氰基苄基、对苯基苄基、2-和4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧基、二苯基甲基、p，p’-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三-(对甲氧基苯基)甲基、4-(4’-溴苯甲酰基氧基)苯基二苯基甲基、4，4’，4”-三(4，5-二氯苯二酰亚氨基苯基)甲基、4，4’，4”-三(乙酰基丙酰氧基苯基)甲基、4，4’4”三(苯甲酰基氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基甲基)双(4’，4”-二甲氧基苯基)-甲基、1，1-双(4-甲氧基苯基)-1’-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基、9-(9-苯基-10-氧)蒽基、1，3-苯并二硫戊环-2-基和苯并异噻唑基S，S-二氧基。
甲硅烷基醚类
甲硅烷基醚类包括：三甲代甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、dimethylthexylsilyl、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基和叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基。酯类
酯类保护基包括：酯类、碳酸酯类、辅助裂解、杂酯类和磺酸酯类。
酯类
被护酯类的实例包括：富马酸酯、苯甲酰富马酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、对-P-苯基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4，4-(乙二硫基)戊酸酯、新戊酸酯、金刚烷酸酯(adamantoate)、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯和2，4，6-三甲基苯甲酸酯(酸酯(mesitoate))。
碳酸酯
碳酸酯包括：甲基、9-芴基甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-(三甲代甲硅烷基)乙基、2-(苯基磺酰基)乙基、2-(三苯基磷鎓基)乙基、异丁基、乙烯基、烯丙基、对硝基苯基、苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、硫代碳酸S-苄酯、4-乙氧基-1-萘基和二硫代碳酸甲酯。
辅助裂解
辅助裂解的保护基的实例包括：2-碘苯甲酸酯、4-叠氮基-丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯-磺酸酯、2-(甲硫基甲氧基)乙基碳酸酯、4-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯和2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯。
杂酯类
除上述类型外，杂酯类还包括：2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2，6-二氯-4(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2，4-双(1，1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯(惕各酸酯(tigloate))、邻-(甲氧基羰基)苯甲酸酯、对-P-苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、N，N，N’N’-四甲基二氨基磷酸烷基酯、N-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、二甲基硫膦基(dimethylphosphinothioyl)和2，4-二硝基苯基次磺酸酯。
磺酸酯类
被护磺酸酯类包括：硫酸酯、甲磺酸酯(甲磺酸酯)、苄磺酸酯和甲苯磺酸酯。对1，2-和1，3-二醇类的保护
对1，2和1，3-二醇类的保护包括：环状缩醛类和酮缩醛类、环状原酸酯类和甲硅烷基衍生物。
环状缩醛类和酮缩醛类
环状缩醛类和酮缩醛类包括：亚甲基、亚乙基、1-叔丁基亚乙基、1-苯基亚乙基、(4-甲氧基苯基)亚乙基、2，2，2-三氯亚乙基、丙酮化合物(异亚丙基)、环亚戊基、环亚己基、环亚庚基、亚苄基、对甲氧基亚苄基、2，4-二甲氧基亚苄基、3，4-二甲氧基亚苄基和2-硝基亚苄基。
环状原酸酯类
环状原酸酯类包括：甲氧基亚甲基、乙氧基亚甲基、二甲氧基亚甲基、1-甲氧基亚乙基、1-乙氧基亚乙基、1，2-二甲氧基亚乙基、α-甲氧基亚苄基、1-(N，N-二甲氨基)亚乙基衍生物、α-(N，N-二甲氨基)亚苄基衍生物和2-氧杂环亚戊基。用于羧基的保护
酯类
酯保护基包括：酯类、取代的甲酯类、2-取代的乙酯类、取代的苄酯类、甲硅烷基酯类、活化的酯类、混合的衍生物和甲锡烷基酯类。
取代的甲酯类
取代的甲酯类包括：9-芴基甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、四氢吡喃基基、四氢呋喃基基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基-甲基、苄氧基甲基、苯甲酰甲基、对溴苯甲酰甲基、α-甲基苯甲酰甲基、对甲氧基苯甲酰甲基、甲酰氨基甲基和N-苯二酰亚氨基甲基。
2-取代的乙酯类
2-取代的乙酯类包括：2，2，2-三氯乙基、2-卤代乙基、1-氯烷基、2-(三甲代甲硅烷基)乙基、2-甲硫基乙基、1，3-二噻烷基-2-甲基、2(对硝基苯基亚磺酰基)-乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-(2’-吡啶基)乙基、2-(二苯基膦基)乙基、1-甲基-1-苯乙基、叔丁基、还戊基、环己基、烯丙基、3-丁烯-1-基、4-(三甲代甲硅烷基)-2-丁烯-1-基、肉桂基、α-甲基肉桂基、苯基、对-(甲基巯基)-苯基和苄基。
取代的苄酯类
取代的苄酯类包括：三苯基甲基、二苯基甲基、双(邻硝基苯基)甲基、9-蒽基甲基、2-(9，10-二氧)蒽基甲基、5-二苯并环庚基、1-芘基甲酯、2-(三氟甲基)-6-铬酰甲基、2，4，6-三甲基苄基、对溴苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、2，6-二甲氧基苄基、4-(甲基亚磺酰基)苄酯、4-磺基苄基、胡椒基和4-P-苄酯。
甲硅烷基酯类
甲硅烷基酯类包括：三甲代甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基酯和二叔丁基甲基甲硅烷基。
混合的衍生物
混合的衍生物包括：噁唑类、2-烷基-1，3-噁唑啉类、4-烷基-5-氧-1，3-噁唑啉类、5-烷基-4-氧-1，3-二氧戊环类、原酸酯类、苯基和五氨基钴(III)络合物。
甲锡烷基酯类
甲锡烷基酯类的实例包括：三乙基甲锡烷基和三正丁基甲锡烷基。酰胺类和酰肼类
酰胺类包括：N，N-二甲基、吡咯烷基、哌啶基、5，6-二氢菲啶基、邻硝基苯胺类、N-7-硝基吲哚基、N-8-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉基和对-P-苯磺酰胺类。酰肼类包括：N-苯基、N，N’-二异丙基和其它二烷基酰肼类。对氨基的保护氨基甲酸酯类
氨基甲酸酯类包括：氨基甲酸酯类、取代的乙基、辅助的裂解、光解的裂解、脲类衍生物和混合的氨基甲酸酯类。
氨基甲酸酯类
氨基甲酸酯类包括：甲基和乙基、9-芴基甲基、9-(2-磺基)芴基甲基氨基甲酸酯、9-(2，7-二溴)芴基甲基、2，7-二叔丁基-[9-(10，10-二氧-10，10，10，10-四氢-硫代呫吨基)]甲基和4-甲氧基苯甲酰甲基。
取代的乙基
取代的乙基保护基包括：2，2，2-三氯乙基、2-三甲代甲硅烷基乙基、2-苯乙基、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基、1，1-二甲基-2-卤代乙基、1，1-二甲基-2，2-二溴乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1-甲基-1-(4-二苯基基)乙基、1-(3，5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙基、2-(2’-和4’-吡啶基)乙基、2-(N，N-异环己基甲酰氨基)-乙基、叔丁基、1-金刚烷基、乙烯基、烯丙基、1-异丙基烯丙基、肉桂基(connamyl)、4-硝基肉桂基、喹啉基、N-羟基哌啶基、烷基二硫基、苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、对溴苄基、对氯苄基、2，4-二氯苄基、4-甲基亚磺酰基苄基、9-蒽基甲基和二苯基甲基。
辅助裂解
通过辅助裂解的保护包括：2-甲硫基乙基、2-甲基磺酰基乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、[2-(1，3-二噻烷基)]甲基、4-甲硫基苯基、2，4-二甲基-苯硫基、2-磷鎓基乙基、2-三苯基磷鎓基异丙基、1，1-二甲基-2-氰基乙基、间氯对酰氧基苄基、对-(二羟基硼基)苄基、5-苯并异噁唑基-甲基和2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基。
光解裂解
光解裂解方法使用诸如下列这样的基团：间硝基苯基、3，5-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、3，4-二甲氧基-6-硝基苄基和苯基(邻硝基苯基)甲基。
脲类衍生物
脲类衍生物的实例包括：吩噻嗪基-(10)-羰基衍生物、N’-对甲苯磺酰基氨基羰基和N’-苯基氨基硫代羰基。
混合的氨基甲酸酯类
除上述化合物外，混合的氨基甲酸酯类还包括：叔戊基、S-苄基硫代氨基甲酸酯、对氰基苄基、环丁基、环己基、环戊基、环丙基甲基、对癸氧基-苄基、二异丙基甲基、2，2-二甲氧基羰基乙烯基、邻-(N，N-二甲基-甲酰氨基)-苄基、1，1-二甲基-3(N，N-二甲基甲酰氨基)丙基、1，1-二甲基-丙炔基、二(2-吡啶基)甲基、2-呋喃基甲基、2-碘乙基、异硼基、异丁基、异烟酰基、p(p’-甲氧基苯基-偶氮)苄基、1-甲基环丁基、1-甲基环己基、1-甲基-1-环丙基-甲基、1-甲基-(3，5-二甲氧基苯基)乙基、1-甲基-1(苯基偶氮苯基)-乙基、1-甲基-1-苯乙基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基、苯基、对-(苯基偶氮)苄基、2，4，6-三-叔丁基苯基、4-(三甲铵)苄基和2，4，6-三甲基苄基。酰胺类
酰胺类
酰胺类包括：N-甲酰基、N-乙酰基、N-三氯乙酰基、N-三氟乙酰基、N-苯基乙酰基、N-3-苯基丙酰基、N-吡啶甲酰基、N-3-吡啶基-甲酰胺、N-苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、N-苯甲酰基和N-对苯基苯甲酰基。
辅助的裂解
辅助的裂解基团包括：N-邻硝基苯基乙酰基、N-邻硝基苯氧基乙酰基、N-乙酰乙酰基、(N’-二硫代苄氧基羰基氨基)乙酰基、N-3-(对羟基苯基)丙酰基、N-3-(邻硝基苯基)丙酰基、N-2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰基、N-2-甲基-2-(邻苯基偶氮苯氧基)丙酰基、N-4-氯丁炔基、N-3-甲基-3-硝基丁炔基、N-邻硝基肉桂酰基、N-4-乙酰基甲硫氨酸衍生物、N-邻硝基苯甲酰基、N-邻-(苯甲酰基氧基甲基)苯甲酰基和4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮。
环状二酰亚胺衍生物
环状二酰亚胺衍生物包括：N-苯邻二甲酰亚胺、N-二噻琥珀酰基、N-2，3-二苯基-马来酰基、N-2，5-二甲基吡咯基、N-1，1，4，4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物、5-取代的1，3-二甲基-1，3，5-三氮杂环己-2-酮、5-取代的1，3-二苄基-1，3，5-三氮杂环己-2-酮和1-取代的3，5-二硝基-4-吡啶酮基。特殊的-NH保护基
对-NH的保护基包括：N-烷基和N-芳基胺类、亚胺衍生物、烯胺衍生物和N-杂原子衍生物(诸如N-金属、N-N、N-P、N-Si和N-S)、N-亚磺酰基和N-磺酰基。
N-烷基和N-芳基胺类
N-烷基和N-芳基胺类包括：N-甲基、N-烯丙基、N-[2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基]-甲基、N-3-乙酰氧基丙基、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧-3-吡咯啉-3-基)、季铵盐、N-苄基、N-二(4-甲氧基苯基)甲基、N-5-二苯并环庚基、N-三苯基甲基、N-(4-甲氧基苯基)二苯基甲基、N-9-苯基芴基、N-2，7-二氯-9-芴基亚甲基、N-三茂铁基甲基和N-2-吡啶甲基胺N’-氧化物。
亚胺衍生物
亚胺衍生物包括：N-1，1-二甲硫基亚甲基、N-亚苄基、N-对甲氧基亚苄基、N-二苯基亚甲基、N-[(2-吡啶基)基]亚甲基、N-(N’，N’-二甲氨基亚甲基)、N，N’-异亚丙基、N-对硝基亚苄基、N-亚水杨基、N-5-氯亚水杨基、N-(5-氯-2-羟基苯基)苯基-亚甲基和N-环亚己基。
烯胺衍生物
烯胺衍生物的一个实例是N-(5，5-二甲基-3-氧-1-环己烯基)。
N-杂原子衍生物
N-金属衍生物包括：N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物(borinic acid)衍生物、N-[苯基(五羰基铬-或-钨)]卡宾基衍生物和N-铜或N-锌螯合物。N-N衍生物的实例N-硝基、N-亚硝基和N-氧化物。N-P衍生物的实例包括：N-二苯基氧膦基、N-二甲硫基氧膦基、N-二苯硫基氧膦基、N-二烷基磷酰基、N-二苄基磷酰基和N-二苯基磷酰基。N-亚磺酰基衍生物的实例包括：N-苯亚磺酰基、N-邻硝基苯亚磺酰基、N-2，4-二硝基苯亚磺酰基、N-五氯苯亚磺酰基、N-2-硝基-4-甲氧基-苯亚磺酰基、N-三苯基甲基亚磺酰基和N-3-硝基吡啶亚磺酰基。N-磺酰基衍生物包括：N-对甲苯磺酰基、N-苯磺酰基、N-2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯磺酰基、N-2，4，6-三甲氧基苯磺酰基、N-2，6-二甲基-4-甲氧基-苯磺酰基、N-五甲基苯磺酰基、N-2，3，5，6-四甲基-4-甲氧基苯-磺酰基、N-4-甲氧基苯磺酰基、N-2，4，6-三甲基-苯磺酰基、N-2，6-二甲基-4-甲基苯磺酰基、N-2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基、N-甲磺酰基、N-β-三甲代甲硅烷基乙磺酰基、N-9-蒽磺酰基、N-4-(4’，8’-二甲氧基萘基甲基)-苯磺酰基、N-苄基磺酰基、N-三氟甲基磺酰基和N-苯甲酰基甲基磺酰基。
所公开的被掩蔽或保护的化合物可以是前体药物、在体内代谢的化合物、否则就是在体内转化而产生例如在代谢过程中短暂产生的所公开的化合物。这种转化可以是因接触诸如血液这样的体液、或酸的作用或肝、胃肠道的作用或其它酶的作用而导致的水解或氧化。
在下面的实施例中进一步描述本发明的特征。E.实施例
                     生物实施例
                      实施例1PD 198306对链脲霉素诱发的静态异常性疼痛的作用动物
将获自Bantin和Kingman(Hull，U.K.)的雄性Sprague Dawley大鼠(250-300g)分成3只的组。使所有动物保持在12小时光照/黑暗循环(光照在7点开始)条件下并可以随意饮水和摄食。由不了解药物疗法的观察者进行所有的实验。大鼠体内糖尿病的生成
如上所述通过单一腹膜内注射链脲霉素(50mg/kg)来诱发大鼠体内的糖尿病(Courteix等，1993)。静态异常性疼痛的评价
使用Semmesp Weinstein von Frey毛发(Stoelting，IIIinois，U.S.A.)测定机械过敏性。将动物置于金属线网底的笼中以使其爪不能随意伸出。在本实验开始前使动物习惯于这种环境。通过用提升的力(0.7、1.2、1.5、2、3.6、5.5；8.5；11.8；15.1和29g)触及动物右后爪底表面达6秒来测试机械过敏性。一旦建立了退缩反应，就重新测试所述爪，从下一次提升的von Frey毛发开始直到引起该反应为止，最高为29g的力可提起所述爪并引起反应，由此代表截断点。将引起反应所需的最低程度的力记录为以克计的爪提升阈值(PWT)。药物
在Parke-Davis(Ann Arbor，MI，USA)合成PD 198306[N-环丙基甲氧基-3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺]和C1-1008(pregabalin)。将PD 198306悬浮于克列莫佛∶乙醇∶水(1∶1∶8)载体中。将Pregabalin溶于水。通过口服给予这两种化合物。将链脲霉素(Aldrich，UK)溶于0.9％w/w NaCl并通过腹膜内给药。按照1ml/kg的体积进行药物的给药。统计学
使用针对非参数结果的Kruskall-Wallis ANOVA分析静态异常性疼痛数据，如果有显著性差异，那么随后进行Mann-Whitney’s t检验。实验方案
在口服给予PD 198306(30mg/kg，口服)、载体(克列莫佛∶乙醇∶水，1∶1∶8)或pregabalin(30mg/kg，口服)前(基线，BL)和后1小时用von Frey毛发评价静态异常性疼痛(测试)。在第二天对动物给予相同的化合物，两次给药均在早晨和中午进行。仅在中午给药前和给药后1小时评价静态异常性疼痛，从而动物对测试条件的成瘾性降低到最低限度。用pregabalin治疗的动物在早晨给药时饮水以便避免对反复给予所述化合物可能发展成的耐受性。
第1天：                         第2天：
                                上午：PD 198306
                                水
                                载体
下午：BL                        下午：BL
PD 198306                       PD 198306
Pregabalin                      Pregabalin
载体                            载体
检验                            检验结果
单一给予pregabalin(30mg/kg，口服)在给药后1小时显著阻断了链脲霉素诱发的静态异常性疼痛。相反，单一给予PD 198306(30mg/kg，口服)在给药后1小时对链脲霉素诱发的静态异常性疼痛没有影响(参见下文)。然而，在第2天再给予所述化合物两次后，它在第3次给药后1小时显著阻断了链脲霉素诱发的静态异常性疼痛。这一作用到下一天时已经消失(参见附图1)。
                   实施例2材料和方法动物
将获自Charles River(Margate，U.K.)的雄性Sprague Dawley大鼠(250-300g)分成3-6只的组。使所有动物保持在12小时光照/黑暗循环(光照在7点开始)条件下并可以随意饮水和摄食。由不了解药物疗法的观察者进行所有的实验。
如上所述通过单一腹膜内注射链脲霉素(50mg/kg)来诱发大鼠体内的糖尿病(Courteix等，1993)。慢性狭窄性损伤在大鼠中的生成
在手术过程中通过鼻锥体维持2％异氟烷1∶4 O2/N2O使动物麻醉。如上述Bennett和Xie在1988年所述连接坐骨神经。将动物置于恒温覆盖物上、持续所述的手术期限。在手术准备完成后，用钝器解剖法通过股二头肌将大腿中部常见的坐骨神经暴露。在最接近坐骨三叉分支处约7mm的神经没有粘连组织并在其周围以疏松方式结扎4根结扎线(4-0号丝线)、间距为1mm。封闭各层中的切口并用局部用抗生素处理伤口。鞘内注射
使用100μl Hamilton注射器将10μl体积的PD 198306和pregabalin经鞘内给药，该过程在单纯异氟烷麻醉的条件下通过暴露大鼠的脊柱来进行。使用10mm长的27号针头将注射用药物注入第5-6腰区之间的鞘内空间。如果尾部有忽然摇动的反应，则判断穿透术成功。用自动小夹封闭伤口且在注射后2-3分钟内大鼠看起来完全苏醒。静态异常性疼痛的评价
使用Semmesp Weinstein von Frey毛发(Stoelting，IIIinois，U.S.A.)测定机械过敏性。将动物置于金属线网底的笼中以使其爪不能随意伸出。在本实验开始前使动物习惯于这种环境。通过用提升的力(0.7、1.2、1.5、2、3.6、5.5；8.5；11.8；15.1和29g)触及动物右后爪底表面达6秒来测试机械过敏性。一旦建立了退缩反应，就重新测试所述爪，从下一次提升的von Frey毛发开始直到没有反应发生为止，最高为29g的力可提起所述爪并引起反应，由此代表截断点。将引起反应所需的最低程度的力记录为以克计的爪提升阈值(PWT)。实验方案
在鞘内或足底内给予PD 198306(1-30μg，i.t.)、载体(克列莫佛∶乙醇∶水，1∶1∶8)或pregabalin(10μg，i.t.)前(基线，BL)和0.5小时、1小时和2小时后用von Frey毛发评价静态异常性疼痛。就口服给药实验而言，在口服给予PD 198306(30mg/kg，口服)、载体(克列莫佛∶乙醇∶水，1∶1∶8)或pregabalin(30mg/kg，口服)前(基线，BL)和1小时后评价静态异常性疼痛。在第二天对动物再次给予相同的化合物，两次给药均在早晨和中午进行。在早晨给药前和给药后1小时评价静态异常性疼痛。在对链脲霉素治疗的动物给药前、1小时后、2小时后和3小时后评价中午的静态异常性疼痛。在给药前、给药后1小时和给药后2小时评价CCl动物。使用的药物
在Parke-Davis(Ann Arbor，MI，USA)合成PD 198306和pregabalin。将PD 198306悬浮于克列莫佛(cremophor)∶乙醇∶水(1∶1∶8)载体中。将Pregabalin溶于水。分别通过口服、鞘内或足底内给予1ml/kg、10μl和100μl体积的化合物。将链脲霉素(Aldrich，UK)溶于0.9％w/w NaCl并通过腹膜内给予1ml/kg的体积。统计学
使用针对非参数结果的Kruskall-Wallis ANOVA分析数据，如果有显著性差异，那么随后通过Mann-Whitney’s t检验来检验与载体组的显著性差异。结果1.PD 198306在全身给药后对静态异常性疼痛的作用1.1.PD198306对链脲霉素诱发的静态异常性疼痛的作用
单一给予pregabalin(30mg/kg，口服)在给药后1小时显著阻断了链脲霉素诱发的静态异常性疼痛。相反，单一给予PD 198306(3-30mg/kg，口服)在给药后1小时对链脲霉素诱发的静态异常性疼痛没有影响(附图2)。然而，在第2天再给予所述化合物两次后，PD 198306(30mg/kg)在第3次给药后2小时显著阻断了链脲霉素诱发的静态异常性疼痛(附图2)。1.2.PD198306对CCl诱发的静态异常性疼痛的作用
单一给予pregabalin(30mg/kg，口服)在给药后1小时显著阻断了CCl诱发的静态异常性疼痛。相反，单一或多次给予PD 198306(3-30mg/kg，口服)对CCl诱发的静态异常性疼痛均没有影响(附图3)。2.PD 198306在鞘内给药后对静态异常性疼痛的作用
鞘内给予PD198306(1-30μg)以剂量依赖性方式阻断了相应于MEDs为3和10μg的链脲霉素(附图4)和CCl动物中持续的静态异常性疼痛。这种抗异常性疼痛的作用持续1小时。3.PD 198306在足底内给药后对静态异常性疼痛的作用
鞘内给予PD198306(30μg)显著阻断了两种神经病性疼痛模型中的静态异常性疼痛(附图6、7)。相反，以高100倍的剂量(3mg/100μl)直接将PD 198306单一给药入爪对链脲霉素(附图6)或CCl(附图7)诱发的静态异常性疼痛没有影响。参考文献
Bennett GJ，Xie Y-K.“产生类似于在人体中观察到的痛感疾病的大鼠中的外周单神经病”(A peripheral mononeuropathy in ratthat produces disorders of pain sensation like those seen inman)-《疼痛》(Pain)1988；33：87-107。
Courteix C，Eschalier A和Lavarenne J.“链脲霉素诱发的大鼠：慢性疼痛模型的行为证明”(Streptozocin-induced rats：behavioural evidence for a model of chronic pain)-《疼痛》(Pain)1993；53：81-8。
                   实施例3
其它MEK抑制剂对大鼠中神经病性疼痛模型的作用概括
已经在大鼠神经病性疼痛的CCl模型中通过使用von Frey毛发评价静态异常性疼痛而研究了具有不同结合亲和力的几种MEK抑制剂的作用。鞘内给予PD219622或PD297447(30μg)对异常性疼痛没有显著作用。这种作用的缺乏反映出所述化合物的低亲和力和溶解性。然而，鞘内给予具有高结合亲和力的PD254552或PD184352(30μg)阻断了CCl动物中静态异常性疼痛的持续。这种抗异常性疼痛的作用仅在注射后明显持续30分钟且由此比对pregabalin(100μg)观察到的时间缩短。该作用的强度与30μg的PD184352和100μg的pregabalin类似。从本研究中可以推断出MEK抑制剂在鞘内给药时对CCl-诱发的神经病性大鼠发挥了抗异常性疼痛作用且这种抗异常性疼痛的作用与所述化合物的亲和力相关。
用于在大鼠中生成慢性狭窄性损伤的动物和方法按照上述实施例2所述并按照上述实施例2注射测试化合物和评价静态异常性疼痛。经鞘内给予PD219622、PD297447、PD184352、PD254552和pregabalin，就所有PD化合物而言均给予30μg的剂量，而就pregabalin而言给予100μg的剂量。在鞘内给予所述化合物前(基线，BL)和给药后0.5小时、1小时和2小时使用von Frey毛发评价静态异常性疼痛。使用的药物
在Parke-Davis(Ann Arbor，MI，USA)合成PD297447、PD219622、PD254552、PD184352(Cl-1040)和pregabalin。将PD297447、PD219622、PD254552和PD184352悬浮于克列莫佛∶乙醇∶水(1∶1∶8)载体中。将Pregabalin溶于水。将所有化合物均经鞘内给予10μl的体积。统计学
使用针对非参数结果的Kruskall-Wallis ANOVA分析数据，如果有显著性差异，那么随后通过Mann-Whitney’s t检验来检验与载体组的显著性差异。结果
鞘内给予PD297447或PD219622(30μg)对异常性疼痛没有显著作用。这种作用的缺乏可能反映出了所述化合物的低亲和力(分别为965nM和100nM)。然而，鞘内给予PD184352或PD254552(30μg)阻断了CCl动物中持续的静态异常性疼痛(参见附图8)。这些化合物具有较高的亲和力(分别为2和5nM)。这种抗异常性疼痛的作用仅在注射后明显持续30分钟且由此比对pregabalin(100μg)观察到的时间缩短。该作用的强度与30μg的PD184352和100μg的pregabalin类似。
结果表明MEK抑制剂在鞘内给药时对CCl-诱发的神经病性大鼠发挥了抗异常性疼痛作用且这种抗异常性疼痛的作用与所述化合物的亲和力相关。
                        化学实施例
                           实施例12-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯磺酰胺(PD
0297447)的制备N-环丙基甲氧基-2，3，4-三氟-苯磺酰胺
在环境温度下和氮气环境中向搅拌的由O-环丙基甲基-羟基胺盐酸盐(5.40g，0.0437mol)溶于二氯甲烷(20ml)所制成的混悬液中加入二异丙基乙胺(10.8ml，0.062mol)。在12分钟的期限内将由2，3，4-三氟苯磺酰氯(Oakwood Products，Inc.，1.00g，4.34×10-3mol)溶于二氯甲烷(120ml)所制成的溶液逐滴加入到含有所述搅拌混悬液的反应容器中。将该反应混合物再搅拌12分钟并用10％盐酸水溶液(140ml)使反应终止。将两相混合物剧烈搅拌16小时。分离各层并干燥有机相(MgSO4)并浓缩至6ml体积。将浓溶液上闪蒸硅胶柱(Biotage，90g的硅胶)。通过用二氯甲烷洗脱而得到0.8283g的白色非晶形固体；产率为68％；1H-NMR(400Mhz；CDCl3信号偏置至δ7.03；所报导的值未经校正)
              δ7.50(m，1H)，7.10(s，1H)，6.95(m，1H)，3.59(d，2H，J＝7.2Hz)，0.80(m，1H)，0.31(m，2H)，0.02(m，2H)；19F-NMR(376MHz；CDCl3)δ-122.65(m，1F)，-129.37(m，1F)，-156.20(m，1F)；MS(APCl-)280(M-1，100)，210(55)，195(45).2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯磺酰胺(PD0297447)在-78℃下和氮气环境中向搅拌的由2-氯-4-碘苯胺溶于四氢呋喃(10ml)所制成的溶液中加入1.0M双三甲代甲硅烷基酰胺锂(6.2ml，6.2×10-3mol)的四氢呋喃溶液而形成一种绿色混悬液。在通过套管加入搅拌的由锂化N-环丙基甲氧基-2，3，4-三氟-苯磺酰胺组成的混悬液(在-78℃下和氮气环境中通过向搅拌的N-环丙基甲氧基-2，3，4-三氟-苯磺酰胺溶于10ml四氢呋喃所制成的溶液中加入3.0ml的1.0M双三甲代甲硅烷基酰胺锂溶液来制备)前，将上述混悬液搅拌5分钟。除去冷浴并将该搅拌的混悬液搅拌1小时。用10％盐酸水溶液(50ml)使该反应混合物骤冷并在真空中将两相混合物浓缩成一种含水混悬液，将其用乙醚(200ml)提取。将有机相干燥(MgSO4)并在真空中浓缩至得到一种褐色油。通过闪蒸色谱法纯化粗产物。通过用(己烷-乙酸乙酯99∶1→(2分钟)9∶1→(25分钟)3∶1)洗脱而得到1.10g的白色非晶形泡沫；产率为73％；1H-NMR(400MHz；DMSO)δ7.69(m，1H)，7.59(d，1H，J＝1.9Hz)，7.34(dd，1H，J＝8.7，1.9Hz)，7.27(s，1H)，7.00(s，1H)，6.95(m，1H)，6.43(dd，1H，J＝8.7，5.8Hz)，3.52(d，2H，J＝7.5Hz)，0.74(m，1H)，0.34(m，2H)，0.02(m，2H)；19F-NMR(376MHz；CDCl3)δ-124.76(m，1F)，-136.69(d，1F，J＝18.3Hz)；MS(APCl+)515(M+1，100)；(APCl-)513(M-1，50)，443(73)，428(100)；IR(KBr)1491cm-1分析计算/实测C16H14ClF2IN2O3S C，37.34/36.54；H，2.74/2.71；N，5.44/5.15；F.7.38/7.57.
PD 0297447的APK IC50为0.965μM。
                      实施例1A2，4-双-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3-氟-5-硝基苯甲酸的制备步骤a：5-硝基-2，3，4-三氟苯甲酸的制备
向缓慢搅拌的浓硫酸(50ml)中加入发烟硝酸(3.4ml，0.076mol)。以逐渐增加的方式直接加入固体2，3，4-三氟苯甲酸(10.00g，0.05565mol)。在搅拌45分钟后，该反应混合物变成了橙色均匀溶液，然后将其倾在冷却水(400ml)中。用乙醚(3×200ml)提取所得的含水混悬液。将合并的提取物用无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩至得到12.30g的混浊淡黄色固体。通过从氯仿(50ml)中重结晶而得到9.54g的淡黄色结晶产物；产率为78％；                             m.p.；1H-NMR(400MHz；DMSO)δ14.29(宽峰s，1H)，8.43-8.38(m，1H)；13C-NMR(100MHz；DMSO)δ162.41，154.24(dd，JC-F＝270.1，10.7Hz)，148.35(dd，JC-F＝267.0，9.2Hz)，141.23(dt，JC-F＝253.4Hz)，133.95，123.30(d，JC-F＝2.2Hz)，116.92(dd，JC-F＝18.2，3.8Hz)；19F-NMR(376MHz；DMSO)δ-120.50至-120.63(m)，-131.133至-131.27(m)，-153.63至-153.74(m).步骤b：2，4-双-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3-氟-5-硝基苯甲酸
在-78℃下和氮气环境中用注射器向搅拌的由2-氯-4-碘苯胺(Lancaster，98％，12.33g，0.04864mol)溶于四氢呋喃(20ml)所制成的溶液中加入2.0M二异丙基酰胺锂的四氢呋喃-庚烷-乙基苯(Aldrich，35ml，0.070mol)溶液。这种添加形成一种浓混悬液。在搅拌5分钟后，用注射器加入5-硝基-2，3，4-三氟苯甲酸(5.00g，0.0226mol)溶于四氢呋喃(30ml)所制成的溶液而得到一种深色反应混合物。除去冷浴并将该反应混合物搅拌20分钟。将冷的反应混合物倾入含有过量氯化氢的乙醚(600ml)中。红色溶液立即转变成黄色混悬液，此时形成一种沉淀。通过真空过滤除去该沉淀。在真空中将滤液浓缩成一种红色粉末(10.5g)。用沸腾的氯仿(800ml)研磨该红色粉末。通过真空过滤收集研磨的固体而得到一种橙色粉末(2.42g)。在真空中将通过研磨得到的母液浓缩至得到红色-橙色固体(约10g、未干燥)。将该固体上闪蒸硅胶柱。通过用二氯甲烷洗脱而除去某些杂质。通过持续用1％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱而得到约4g的红色固体。将该红色固体溶于热的无水乙醇(100ml)。在用己烷稀释至300ml前将该溶液煮沸至50ml。使该溶液沸腾至150ml并用己烷重新稀释至300ml而产生轻度的浊度。将该混合物在冷藏箱中冷却3天，从而得到一种黄色沉淀。通过真空过滤收集该沉淀并通过抽吸干燥而得到0.15g的黄色固体；产率为1％；
    1H-NMR(400MHz；DMSO)δ8.94(s，1H)，8.55(s，1H)，7.79(d，2H，J＝2.0Hz)，7.61-7.57(m，2H)，6.90(dd，1H，J＝8.5，3.9Hz)，6.84(dd，1H，J＝8.3，6.6Hz)；19F-NMR(376MHz；DMSO)δ-122.62(s)；MS(APCl+)692(6)，691(8)，690(31)，689(10)，688(55)，171(47)，130(100)；(APCl-)691(4)，690(12)，689(14)，688(70)，687(32)，686(100)，506(50)，453(97)；IR(KBr)1523cm-1；分析计算/实测C19H10Cl2FI2N3O4 C，33.17/33.32；H，1.47/1.73；N，6.11/5.73；Cl，10.31/10.04；F，2.76/3.70；I，36.89/34.32.
2，4-双-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3-氟-5-硝基苯甲酸的APK IC50为29.6μM。
                      实施例1B4-氟-2-(4-甲硫基-苯基氨基)-苯甲酸(1)
在-78℃下向4-(甲基巯基)苯胺(3.1622g，0.02摩尔)溶于THF所得到的溶液中加入在LDA溶于THF(2M，30ml，0.06摩尔)所得到的溶液并将该反应混合物在-78℃下搅拌30分钟(图解1E)。加入固体2，4-二氟苯甲酸(3.1622g，0.02摩尔)并将该反应体系搅拌16小时，同时将其缓慢温至室温。将该反应混合物倾入用HCl气体饱和的乙醚中。使HCl气体发泡至盐停止沉淀为止。通过过滤分离出沉淀的盐并弃去。将乙醚层浓缩至得到1、为一种白色固体。产量为5.63g(100％)；                        mp173-179℃(DEC)；1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ9.39(s，1H)，8.04(dd，1H，J＝9.2，6.8Hz)，7.32-7.17(AB四重峰4H)，6.74(dd，1H，J＝12.1，2.4Hz)，6.46-6.41(m，1H)，2.51(s，3H)；13C-NMR(100MHz；CDCl3)δ172.79，167.57(d，JC-F＝253.4Hz)，151.55(d，JC-F＝12.2Hz)，136.83，135.40(d，JC-F＝12.2Hz)，134.72，128.31，124.60，106.51，105.12(d，JC-F＝22.9Hz)，99.79(d，JC-F＝26.7Hz)，16.51；19F-NMR(376MHz；CDCl3)δ-101.39to-101.46(m)；MS(APCl+)278(M+1，100)；IR(KBr)3319，1664，1589，1258cm-1；分析计算/实测C14H12FNO2S C，60.64/60.99；H，4.36/4.63；N，5.05/4.80；S，11.56/10.97.
                     实施例2B4-氟-2-(4-甲亚磺酰基-苯基氨基)-苯甲酸(2)
在室温下将1(图解1B)(0.286g，0.001031摩尔)和oxaziridine(0.235g，0.0009摩尔)溶于CHCl3(30ml)所得到的混合物搅拌2小时。除去溶剂并将所得的棕色油进行硅胶柱层析。通过用CH2Cl2洗脱而除去快速移动的副产物。用CH2Cl2∶CH3OH(9.5∶05)进一步洗脱，Rf＝0.27，从而得到纯的2、为一种淡棕色固体。产量为132.8mg(50％)；                  mp191-192℃；1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ9.77(s，1H)，8.08(dd，1H，J＝8.9，6.7Hz)，7.70-7.39(AB四重峰4H)，6.98(dd，1H，J＝11.6，2.4Hz)，6.57-6.52(m，1H)，2.80(s，3H)；13C-NMR(100MHz；CDCl3)δ170.76，167.18(d，JC-F＝253.3Hz)，149.33(d，JC-F＝12.2Hz)，143.02，139.50，135.37(d，JC-F＝12.2Hz)，125.47，122.32，108.22，106.35(d，JC-F＝22.8Hz)，100.69，(d，JC-F＝25.9Hz)，43.75；MS(APCl+)294(M+1，100)；IR(KBr)1673，1592，1228cm-1；分析计算/实测C14H12FNO3S C，57.33/57.48；H，4.12/4.27；N，4.78/4.67.
                      实施例3B4-氟-2-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-苯甲酸(3)
在室温下将1(图解1B)(0.4458g，0.00152摩尔)和四丁铵oxon(1.1g，0.0030摩尔)溶于CH2Cl2(20ml)所得到的溶液搅拌16小时。TLC显示了原料的存在；由此再加入1.1g(0.0030摩尔)的四丁铵oxon并将反应混合物搅拌16小时以上。将该反应混合物上硅胶柱并用CH2Cl2∶CH3OH(9.75∶0.25)洗脱和收集快速移动的级分并浓缩至得到3、为一种白色固体。产量为0.3856g(82％)；
                     mp200-202℃；1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ9.78(s，1H)，8.13(dd，1H，J＝8.9，6.5Hz)，7.94-7.38(AB四重峰4H)，7.10(dd，1H，J＝11.3，2.4Hz)，6.66-6.61(m，1H)，3.09(s，3H)；13C-NMR(100MHz；CDCl3)δ171.52，167.28(d，JC-F＝254.9Hz)，148.32，145.21，135.59(d，JC-F＝11.5Hz)，134.50，129.39，120.62，108.74，107.46(d，JC-F＝22.8Hz)，101.61(d，JC-F＝26.7Hz)，44.78；19F-NMR(376MHz；CDCl3)δ-100.29 to-100.45(m)；MS(APCl+)310(M+1，100)；(APCl-)308(M-1，100)；分析计算/实测C14H12FNO4S·0.75H2O C，52.08/52.36；H，4.22/3.88；N，4.34/4.26.
                       实施例4B2-甲基-4-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯胺(5)
在冰浴温度下向4-碘-2-甲基-苯胺(2.33g，10mmol)、双(三苯膦)钯(II)氯化物(1.4g，0.2mmol)、Cul(0.19g，0.1mmol)溶于Et3N(40ml)所得到的溶液中逐滴加入(三甲代甲硅烷基)乙炔(1.18g，12mmol)(图解2B)。在经1小时搅拌后，除去冰浴并在40℃(油浴温度)下将该反应混合物加热1小时、冷却至室温并除去溶剂。将残余物分配入H2O与Et2O两层。分离Et2O层、干燥(MgSO4)并浓缩至得到一种油状物。通过硅胶柱纯化该油状物、用CH2Cl2洗脱。收集Rf＝0.37的级分并浓缩至得到2-甲基-4-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯胺、为一种深棕色油。产量为1.50g(83％)。
                      实施例5B4-氟-2-(2-甲基-4-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯基氨基)-苯甲酸(6)
在实施例4B后在-78℃下连续向2-甲基-4-三甲基甲硅烷基乙炔基苯胺(1.50g，0.008摩尔)溶于THF(10ml)所得到的溶液中加入LDA(2M的THF溶液，6ml，0.012摩尔)并在-78℃下将该混合物搅拌30分钟。加入固体2，4-二氟-苯甲酸(0.633g，0.004摩尔)并搅拌16小时，同时将该体系温至室温。除去溶剂并向油状残余物中加入水(30ml)和Et2O(50ml)。剧烈搅拌该混合物并分离出Et2O层、干燥(MgSO4)且浓缩至得到一种棕色固体。将该固体通过硅胶柱纯化、用CH2Cl2洗脱。收集Rf＝0.37的级分并浓缩至得到淡棕色固体。将该固体加入到戊烷中；通过过滤分离出一定量的不溶性棕色颗粒并弃去。将戊烷层浓缩至得到6、为一种淡黄色固体。产量为0.65g(47％)；
mp 170-171℃；1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ9.33(s，1H)，8.05(dd，1H，J＝8.9，6.8Hz)，7.43(d，1H，J＝1.2Hz)，7.35(dd，1H，J＝8.2，1.7Hz)，7.25(d，1H，J＝8.2Hz)，6.53(dd，1H，J＝11.8，2.4Hz)，6.47-6.42(m，1H)，2.25(s，3H)，0.26(s，9H)；13C-NMR(100MHz；CDCl3)δ172.86，167.61(d，JC-F＝253.3)，151.24(d，JC-F＝12.3Hz)，138.28，135.38(d，JC-F＝11.4Hz)，134.85，132.82，130.63，123.81，119.91，106.63，105.23(d，JC-F＝22.8Hz)，104.77，99.98(d，JC-F＝26.7Hz)，94.05，17.78，0.00；MS(APCl+)342(M+1，100)；IR(KBr)2151，1661，1249cm-1；分析计算/实测C19H20FNO2Si C，66.83/67.02；H，5.90/6.00；N，4.10/4.09；F，5.56/5.45.
                      实施例6B4-氟-2-(2-甲基-4-乙炔基-苯基氨基)-苯甲酸(7)
向6溶于CH3OH(30ml)所得到的溶液中加入1N的KOH水溶液。在室温下搅拌16小时后，除去CH3OH并用6N HCl将水层酸化(图解2B)。将所得的白色沉淀提取入Et2O层，将Et2O层干燥(MgSO4)且浓缩至得到7、为一种褐色固体。产量为0.4274g(91％)；
mp177-178℃；1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ9.35(s，1H)，8.08-8.04(m，1H)，7.44(s，1H)，7.38-7.25(m，2H)，6.57(d，1H，J＝11.8Hz)，6.48-6.44(m，1H)，3.08(s，1H)，2.27(s，3H)；13C-NMR(100MHz；CDCl3)δ172.84，167.61(d，JC-F＝253.3)，151.15(d，JC-F＝12.3Hz)，138.63，135.40(d，JC-F＝12.3Hz)，135.00，132.87，130.81，123.76，118.79，106.75，105.33(d，JC-F＝22.8Hz)，100.03(d，JC-F＝26.0Hz)，83.37，17.83，0.00；19F-NMR(376MHz；CDCl3)δ-101.24 to-101.31(m)；MS(APCl+)270(M+1，100)；IR(KBr)3315，1672，1594，1253cm-1；分析计算/实测C16H12FNO2 C，71.37/71.08；H，4.49/4.82；N.5.20/5.09.
                     实施例7B1-(4-硝基-苯基)-1H-吡咯(9a)
向缓慢回流的4-硝基苯胺(6.906g，0.05摩尔)和乙酸钠(23g，0.28摩尔)溶于乙酸(100ml)所得到的混合物中逐滴加入2，5-二甲氧基四氢呋喃(7.26g，7.12ml，0.055摩尔)(图解3B)。在回流3小时后，将该反应混合物倾在碎冰上(～250ml)、用10％氢氧化钠(250ml)碱化并用CH2Cl2提取。干燥CH2Cl2层(K2CO3)而得到产物、为一种深棕色油。产量为9.40g(100％)。
                    实施例8B1-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑(9b)
将吡唑(6.808g，0.1摩尔)、溴化四丁铵(3.22g，0.01摩尔)和KOH(11.22g，0.2摩尔)的混合物一起研磨并超声处理16小时。向其中加入1-氟-4-硝基苯(15.521g，11.67ml，0.11摩尔)并将该混合物超声处理24小时。将该反应混合物用CH2Cl2提取。干燥CH2Cl2层(MgSO4)并浓缩至得到深棕色固体。将该固体通过硅胶柱层析纯化。通过用CH2Cl2洗脱(Rf＝0.44)而得到产物、为一种淡棕色固体。产量为8.80g(47％)。                  mp 171-172℃；分析计算/实测C9H7N3O2 C，57.14/56.52；H，3.73/3.62；N，22.21/21.95.
                       实施例9B3，5-二甲基-1-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑(9c)
向4-硝基-苯基-肼(15.3g，0.1摩尔)和2，4-戊二酮(10.01g，10.27ml，0.1摩尔)溶于EtOH(200ml)所得到的溶液中加入5滴浓HCl。将该混合物回流15分钟并除去溶剂而得到一种树胶样产物。将该产物通过硅胶柱层析纯化。通过用CH2Cl2洗脱而得到所需的产物(Rf＝0.10)、为一种棕色固体。产量为7.22g(33％)。
                     实施例10B4-吡咯-1-基-苯胺(10a)
在51psi下催化还原(H2/RaNi(5g)/THF)1-(4-硝基-苯基)-1H-吡咯(9.69g，0.05149摩尔)而得到粗产物、为一种油状物(图解3B)。将该产物通过硅胶柱层析纯化。通过用CH2Cl2洗脱(Rf＝0.13)而得到纯的产物、为一种白色固体。产量为8.06g(99％)；mp 80-81℃。
                    实施例11B
按照一种与制备4-吡咯-1-基苯胺类似的方式制备下列化合物：4-1H-吡唑-1-基-苯胺(10b)。深棕色油，产量为6.26g(100％)。苯胺，4-(3，5-二甲基-1H-吡唑(pyrazzol)-1-基)(10c)。深棕色油，产量为6.45g(100％)。
                    实施例12B4-氟-2-(4-吡咯-1-基-苯基氨基)-苯甲酸(11a)
在-78℃下向4-吡咯-1-基-苯胺(3.16g，0.02摩尔)溶于THF(30ml)所得到的溶液中加入LDA的溶液(2M，15ml，0.03摩尔)并将该反应混合物搅拌30分钟。加入固体2，4-二氟苯甲酸并将该反应混合物搅拌16小时，同时将其温至室温。除去溶剂并向深色油状残余物中加入乙醚(100ml)。将该体系剧烈搅拌并通过过滤分离出不溶性树胶样沉淀。将气味强烈的残余物溶于H2O、用10％HCl酸化至pH为1并用Et2O提取。干燥Et2O层(MgSO4)并浓缩至得到目标化合物、为一种棕色固体。产量为2.74g(93％)；
mp 223-225℃(DEC)；19F-NMR(376MHz；CDCl3)δ-101.44(s)；MS(APCl+)297(M+1，100)；IR(KBr)1658，1526，1254cm-1.
按照一种与制备4-氟-2-(4-吡咯-1-基-苯基氨基)-苯甲酸类似的方式制备下列化合物：4-氟-2-(4-吡唑-1-基-苯基氨基)-苯甲酸(11b)。淡棕色固体，mp212-213℃。2-[4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-苯基氨基]-4-氟苯甲酸(11c)。褐色粉末，mp198-200℃。
                     实施例1C2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-5-二甲基氨磺酰基-3，4-二氟-苯甲酸甲酯的制备(APK IC50＝222nM)步骤a：1-二甲基氨磺酰基-2，3，4-三氟苯的制备
向缓慢搅拌的由2，3，4-三氟苯磺酰氯(5.70g，0.0247mol)溶于1，2-二氯甲烷(200ml)所制成的溶液中导入发泡的气态无水二甲胺。该混合物在几分钟后变混浊且随后将其用水(200ml)、6N盐酸水溶液(200ml)、盐水(200ml)洗涤、用无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩至得到一种黄色油状物。将该粗产物通过闪蒸色谱法纯化。通过用二氯甲烷洗脱而得到3.40g的白色固体；产率为58％；1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ7.63-7.56(m，1H)，7.12-7.04(m，1H)，2.812(s，3H)，2.807(s，3H)；19F-NMR(376MHz；CDCl3)δ-124.91至-125.03(m)，-127.98至-128.03(m)，-156.41至-156.53.步骤b：5-二甲基氨磺酰基-2，3，4-三氟-苯甲酸的制备
在氮气环境中向冷的(-78℃)搅拌的由1-二甲基氨磺酰基-2，3，4-三氟苯溶于无水四氢呋喃(60ml)所制成的溶液中加入商购的二异丙基酰胺锂溶液(Aldrich，2.0M的四氢呋喃-庚烷-乙基苯溶液，7.5ml，0.015mol)。在搅拌约10分钟后，通过套管将该紫色溶液转入冷的搅拌的饱和二氧化碳的乙醚(200ml)溶液中。该反应混合物呈现混浊的勃艮第葡萄酒色。除去冷浴并在1小时内将该反应混合物温至环境温度。然后用10％的盐酸水溶液(200ml)谨慎地使该混合物骤冷。分离出各层。将有机相用10％(wt.)氢氧化钠水溶液提取两次(200ml、100ml两部分)。将合并的碱水提取物用浓盐酸水溶液(100ml)处理至pH为0。形成白色沉淀。将该混悬液冷却、然后用乙醚(600ml)提取。将有机提取物用无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩至得到2.70g的灰白色固体；产率为67.5％；
                         mp225-228℃；1H-NMR(400MHz；DMSO)δ14.08(宽峰s，1H)，8.02-7.97(m，1H)，2.75(s，3H)，2.74(s，3H)19F-NMR(376MHz；DMSO)δ-122.50至-122.63(m)，-122.95至-123.08(m)，-154.49至-154.61(m)；MS(APCl+)284(M+1，22)，238(100)；(APCl-)282(M-1，85)，259(94)，238(46)，216(91)，195(100)；IR(KBr)1702cm-1；分析计算/实测C9H8F3NO4S C，38.17/38.40；H，2.85/2.90；N，4.95/4.80；F，20.12/19.75；S，11.32/11.12.步骤c：5-二甲基氨磺酰基-2，3，4-三氟-苯甲酸甲酯的制备
将固体5-二甲基氨磺酰基-2，3，4-三氟-苯甲酸(1.47g，0.00519mol)和对甲苯磺酸催化剂(17.1mg)溶于甲醇(125ml)。在氮气环境中将该搅拌的混合物持续回流51小时。在真空中将该反应混合物浓缩至得到一种固体。使该产物分配入乙醚(200ml)和饱和碳酸钾水溶液(75ml)。分离出各层并用水(75ml)、盐水(75ml)洗涤、用无水碳酸钾干燥并在真空中浓缩至得到0.15g的灰白色固体；产率为10％；                                    1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ8.23-8.19(m，1H)，3.92(s，3H)，2.83(s，6H)；19F-NMR(376MHz；CDCl3)δ-120.79至-121.02(m)，-153.69至-153.80.步骤d：2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-5-二甲基氨磺酰基-3，4-二氟-苯甲酸甲酯的制备
在氮气环境中向搅拌的冷的(-78℃)由2-氯-4-碘苯胺(0.143g，5.64×10-4mol)溶于无水四氢呋喃(5ml)所制成的溶液中加入商购的二异丙基酰胺锂溶液(Aldrich，2.0M的四氢呋喃-庚烷-乙基苯溶液，0.300ml，6.0×10-4mol)。在搅拌5分钟后，通过注射器加入由5-二甲基氨磺酰基-2，3，4-三氟-苯甲酸甲酯(0.15g，5.0×10-4mol)溶于四氢呋喃(10ml)制成的溶液。除去冷浴并在1小时内将该反应混合物搅拌2小时。然后使该反应混合物分配入乙醚(125ml)与饱和碳酸氢钠水溶液(125ml)。将碳酸氢盐的水相再用部分乙醚(125ml)提取。将合并的有机相用无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩至得到一种黄色油状物。使该油状物从庚烷-乙酸乙酯中结晶而得到0.060g的灰白色粉末；产率为23％；                                                mp154-156℃；1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ9.74(s，1H)，8.30(d，1H，J＝7.1Hz)，7.72(s，1H)，7.49(d，1H，J＝8.3Hz)，6.73-6.69(m，1H)，3.92(s，3H)，2.84(s，3H)，2.83(s，3H)；19F-NMR(376MHz；CDCl3)δ-123.90(d)，-139.55(d).
                     实施例2C2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-氨磺酰基-苯甲酰胺的制备(PD 219622)步骤a：1-双-(4-甲氧基苄基)氨磺酰基-2，3，4-三氟苯的制备
在0℃下和氮气环境中向搅拌的由双-4-甲氧基苄胺(2.5g，9.7×10-3mol)和二异丙基乙胺(1.7ml，9.7×10-3mol)溶于二氯甲烷(50ml)所制成的溶液中直接加入液体2，3，4-三氟苯磺酰氯(2.26g，9.5×10-3mol)。将该混合物搅拌10分钟。除去冰-水浴并将该混合物再搅拌15分钟且然后用二氯甲烷稀释至350ml体积并用饱和氯化铵水溶液(200ml)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并在真空中浓缩至得到4.49g的粘性白色固体。使粗产物从己烷-丙酮中重结晶而得到3.00g的白色针状结晶；产率为70％；
              mp87-90℃；1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ7.64-7.58(m，1H)，7.04-6.99(m，1H)，[6.97(d，4H，J＝8.5Hz)，6.75(d，4H，J＝8.8Hz)AB q]，4.33(s，4H)，3.76(s，6H)；19F-NMR(376MHz；CDCl3)δ-125.44 to-125.56(m)，-128.61 to-128.72(m)，-156.91 to-157.03(m)；MS(APCl+)121(M-330，100)；(APCl-)330(M-121，18)，195(M-256，100)；IR(KBr)1612，1517，1506，1465，1258，1240，1156，1037，1030cm-1；分析计算/实测C22H20F3NO4S C，58.53/57.98；H，4.47/4.61；N，3.10/2.85.步骤b：5-双-(4-甲氧基苄基)氨磺酰基-2，3，4-三氟-苯甲酸的制备
在-78℃下向搅拌的由1-双-(4-甲氧基苄基)氨磺酰基-2，3，4-三氟苯(2.95g，6.5×10-3mol)溶于四氢呋喃(60ml)所制成的溶液中加入由2.0M二异丙基酰胺锂溶于四氢呋喃/庚烷/乙基苯(Aldrich，，3.35ml，6.7×10-3mol)所制成的溶液。在搅拌几分钟后，在-78℃下通过套管将该深色溶液在5分钟内转入搅拌的由二氧化碳(过量)溶于乙醚所制成的溶液中。立即形成白色沉淀。除去冷浴并在环境温度下将该反应混合物搅拌18小时。用200ml的稀盐酸水溶液使该反应混合物骤冷。分离出各层并干燥有机相(MgSO4)且在真空中浓缩至得到2.82g的灰白色固体。使其从二氯甲烷(150ml)中重结晶而得到2.10g的白色粉末产物；产率为65％；mp 158-161℃；1H-NMR(400MHz；DMSO)δ7.80-7.76(m，1H)，7.05-6.74(AB q，8H，J＝8.6Hz)，4.33(s，4H)，3.66(s，6H)；19F-NMR(376MHz；DMSO)δ-123.28 to-123.36(m)，-124.12to-124.21(m)，-155.41 to-155.53(m)；MS(APCl-)494(M-1，47)，216(89)，195(100)；IR(KBr)3420，2954，2838，1695，1613，1512，1347，1238，1152，1079cm-1；分析计算/实测C23H20F3NO6S C，55.76/55.85；H，4.07/4.02；N，2.83/2.71；F，11.50/11.41；S，6.47/6.25.步骤c：5-双-(4-甲氧基苄基)氨磺酰基-2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-3，4-二氟苯甲酸的制备(PD 215729)
在-78℃下和氮气环境中向搅拌的由2-氯-4-碘苯胺(0.53g，2.0×10-3mol)溶于四氢呋喃(10ml)所制成的溶液中加入1.0M双(三甲代甲硅烷基)酰胺锂溶于四氢呋喃(Aldrich，4.1ml，4.1×10-3mol)所制成的溶液。该溶液在几分钟内变成浑浊的淡绿色混悬液。向该混合物中加入由5-双-(4-甲氧基苄基)氨磺酰基-2，3，4-三氟苯甲酸锂溶于四氢呋喃所制成的溶液，该溶液通过在-78℃下将2.0ml的Aldrich双(三甲代甲硅烷基)酰胺锂溶液(0.0020mmol)加入到由5-双-(4-甲氧基苄基)氨磺酰基-2，3，4-三氟苯甲酸(1.00g，2.0×10-3mol)溶于四氢呋喃(10ml)所制成的溶液中来制备。将该反应混合物搅拌15分钟且然后在真空中浓缩至得到粗的半固体。将该半固体溶于乙醚(250ml)并用1％盐酸水溶液(150ml)洗涤。然后将乙醚层用中性水(200ml，洗涤后的pH为4)、第二部分水(200ml，洗涤后pH为6)和盐水(200ml)洗涤。然后干燥有机相(MgSO4)并在真空中浓缩至得到1.88g的粘性残余物，使其从甲苯-庚烷中结晶而得到1.12g的灰白色粉末；产率为76％；
     mp162-166℃；1H-NMR(400MHz；DMSO)δ9.86(s，1H)，7.92(d，1H，J＝6.8Hz)，7.86(d，1H，J＝1.7Hz)，7.60(dd，1H，J＝8.5，1.7Hz)，7.06-7.04/6.78-6.75(AB q，8H，J＝8.5Hz)，6.93-6.89(m，1H)，4.31(s，4H)，3.66(s，6H)；19F-NMR(376MHz；DMSO)δ-127.22(d)，-141.36(d)；MS(APCl+)729(M+1，1)，256(50)，121(100)；(APCl-)727(M-1，100)；IR(KBr)1698，1673，1513，1251cm-1；分析计算/实测C29H24ClF2IN2O6S C，47.78/47.93；H，3.32/3.33；N，3.84/3.80；Cl，4,86/4.84；F，5.21/5.46；I，17.41/17.16；S，4.40/4.29.步骤d：5-双-(4-甲氧基苄基)氨磺酰基-2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺的制备(PD 218774)
向搅拌的由5-双-(4-甲氧基苄基)氨磺酰基-2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-3，4-二氟苯甲酸(0.935g，1.28×10-3mol)、环丙基甲氧基胺盐酸盐(0.175g，1.42×10-3mol)和二异丙基乙胺(0.75ml，4.26×10-3mol)溶于1∶1 v/v四氢呋喃-二氯甲烷混合物(50ml)所制成的溶液中加入固体PyBOP([苯并三唑基氧基]三吡咯烷并六氟磷酸鏻，Advanced ChemTech，0.76g，1.46×10-3mol)。将该反应混合物搅拌1小时、然后蒸发至得到粗残余物，将其通过闪蒸硅胶柱层析进行纯化。通过用梯度洗脱(从25％二氯甲烷的己烷溶液到75％二氯甲烷的己烷溶液)而得到0.63g的灰白色粉末产物；产率为62％；
                                mp70-＞300℃；1H-NMR(400MHz；DMSO)δ11.92(s，1H)，9.35(s，1H)，7.60(s，1H)，7.50-7.45(m，1H)，7.34(d，1H，J＝8.5Hz)，6.82-6.54(AB q，8H，J＝8.3Hz)，6.59-6.54(m，1H)，4.09(s，4H)，3.46(s，6H)，0.90-0.80(m，1H)，0.30-0.25(m，2H)，0.03-0.00(m，2H)；19F-NMR(376MHz；DMSO)δ-129.05(s)，-140.23(d，J＝18.3Hz)；MS(APCl+)798(M+1，70)；(APCl-)796(M-1，15)，726(50)，131(100)；IR(KBr)1642，1611，1584，1513，1478cm-1；分析计算/实测C33H31ClF2IN3O6 SC，49.67/49.88；H，3.92/3.95；N，5.27/5.19.步骤e：2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-氨磺酰基-苯甲酰胺的制备(PD 219622)
在环境温度下将由5-双-(4-甲氧基苄基)氨磺酰基-2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟苯酰胺(0.1010g，1.266×10-4mol)溶于三氟乙酸(4ml)所制成的反应溶液搅拌24小时。将该混合物进行真空过滤并用己烷冲洗沉淀而得到28.6mg的淡紫色粉末；产率为42％；mp 219-227℃ DEC；1H-NMR(400MHz；DMSO)δ11.89(s，1H)，
9.08(s，1H)，7.60(s，3H)，7.55(d，1H，J＝6.9Hz)，7.32(d，1H，J＝8.6Hz)，6.63-
6.59(m，1H)，3.40(d，2H，J＝6.6Hz)，0.90-0.80(m，1H)，0.30-0.26(m，2H)，
0.05-0.00(m，2H)；19F-NMR(376MHz；DMSO)δ
-130.61(s)，-140.38(d，J＝21.4Hz)；MS(APCl+)558(M+1，70)，282(100)；
(APCl-)556(M-1，73)，486(100)；IR(KBr)3390，3283，1652，1513，1477，
1163cm-1；分析计算/实测C17H15ClF2IN3O4S·0.1C2HF3O2 C，
36.30/36.31；H，2.67/2.55；N，7.38/7.00.
                       实施例3C2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-3，4-二氟-N-羟基-5-氨磺酰基-苯甲酰胺的制备(PD 224213)
向搅拌的由5-双-(4-甲氧基苄基)氨磺酰基-2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-3，4-二氟苯甲酸(0.67g，9.2×10-4mol)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)-羟基胺(0.113g，9.65×10-4mol)和二异丙基乙胺(0.50ml，2.9×10-3mol)溶于1∶1 v/v四氢呋喃-二氯甲烷混合物(20ml)所制成的溶液中加入固体PyBOP([苯并三唑基氧基]三吡咯烷并六氟磷酸鏻，Advanced ChemTech，O.52g，1.0×10-3mol)。将该反应混合物搅拌30分钟、在真空中浓缩至得到黄色油状物并使其从甲醇中结晶而得到0.35g的灰白色非晶形中间体；产率为46％；将该中间体溶于三氟乙酸(10ml)并在环境温度下搅拌16小时。将该混合物进行真空过滤以便收集沉淀，使该沉淀从甲醇-氯仿中重结晶而得到0.055g的褐色粉末产物；从中间体得到的产率为26％；                     mp230-236℃ DEC；1H-NMR(400MHz；DMSO)δ11.73(s，1H)，9.46(s，1H)，9.38(s，1H)，7.80-7.75(m，2H)，7.79(s，2H)，7.50(d，1H，J＝8.5Hz)，6.82-6.78(m，1H)；19F-NMR(376MHz；DMSO)δ-130.83(s)，-139.24(s)；MS(APCl+)504(M+1，53)，488(90)，471(100)；(APCl-)502(M-1，12)，486(100)；IR(KBr)3295，1652，1636，1519，1477，1315，1157cm-1；分析计算/实测C13H9ClF2IN3O4S·0.41CHCl3 C，29.15/29.05；H，1.72/1.66；N，7.60/7.21.
                       实施例4C2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-3，4-二氟-5-氨磺酰基-苯甲酸的制备(PD215730)
在氮气环境中将固体5-双-(4-甲氧基苄基)氨磺酰基-2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-3，4-二氟苯甲酸(0.0995g，1.36×10-4mol)溶于三氟乙酸(5ml)。在环境温度下将该反应混合物搅拌65小时。将该混合物进行真空过滤，从而分离出55.2mg的精细白色沉淀。使该沉淀从氯仿中重结晶而得到31.8mg蓬松的白色固体产物；产率为48％；mp295-296℃ DEC；1H-NMR(400MHz；DMSO)δ
9.77(s，1H)，8.16(d，1H，J＝7.3Hz)，7.82(s，3H)，7.56(d，1H，J＝8.5Hz)，6.97-
6.92(m，1H)；19F-NMR(376MHz；DMSO)δ-128.47(s)，-141.13(d，19.8
Hz)；MS(APCl+)489(M+1，5)，102(100)；(APCl-)491(32)，490(18)，489
(100)，488(18)，487(M-1，75)；IR(KBr)3372，3244，1688cm-1；
分析计算/实测C13H8ClF2IN2O4SC，31.96/32.19；H，1.65/1.81；N，5.73/5.37.
                     实施例5C2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-二甲基氨磺酰基-苯甲酰胺的制备(PD 250253)步骤a：2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-5-二甲基氨磺酰基-苯甲酸的制备(PD 224339)
在-78℃下和氮气环境中向搅拌的由5-二甲基氨磺酰基-2，3，4-三氟苯甲酸(1.00g，3.53×10-3mol)溶于四氢呋喃(15ml)所制成的溶液中加入1.0M双(三甲代甲硅烷基)酰胺锂溶于四氢呋喃(Aldrich，3.6ml，3.6×10-3mol)所制成的溶液。通过套管向5-二甲基氨磺酰基-2，3，4-三氟苯甲酸锂混悬液中加入2-氯-4-碘苯胺混悬液，该混悬液通过在-78℃下将1.0M双(三甲代甲硅烷基)酰胺锂溶液(7.2ml，7.2×10-3mol)加入到由2-氯-4-碘苯胺(0.94g，3.63×10-3mol)溶于四氢呋喃(15ml)所制成的溶液中而制成。除去冷浴并将该反应混合物搅拌1小时。在真空中将该混合物浓缩至得到一种粗固体。将该粗固体悬浮于乙醚(200ml)中，向其中导入氯化氢气体的混悬液而产生白色沉淀。通过真空过滤除去该沉淀。在真空中将滤液浓缩至得到暗色固体，将其用己烷-二氯甲烷研磨而得到1.31g的白色粉末产物；产率为72％；mp218-222℃；1H-NMR(400MHz；DMSO)δ9.89(s，1H)，8.06(d，1H，J＝6.1Hz)，7.85(d，1H，J＝1.9Hz)，7.58(dd，1H，J＝8.5，1.9Hz)，7.03(dd，1H，J＝8.3，6.6Hz)，2.71(s，6H)；19F-NMR(376MHz；DMSO)δ-125.58(d，J＝18.3Hz)，-140.14(d，J＝16.8Hz)；MS(APCl+)519(40)，518(15)，517(M+1，100)；(APCl-)517(6)，516(2)，515(M-1，5)，480(45)，127(100)；IR(KBr)3346，1665，1487，1283cm-1；分析计算/实测C15H12ClF2IN2O4S C，34.87/34.98；H，2.34/2.32；N，5.42/5.32.步骤b：2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-二甲基氨磺酰基-苯甲酰胺的制备
向由2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-5-二甲基氨磺酰基-苯甲酸(0.5g，9.68×10-4mol)和环丙基甲氧基胺盐酸盐(0.13g，1.05×10-3mol)溶于1∶1 v/v二氯甲烷-四氢呋喃混合物(10ml)所制成的混悬液中加入二异丙基乙胺(0.65g，3.73×10-3mol)、随后加入固体PyBOP(0.55g，1.06×10-3mol)。在环境温度下将该反应混合物搅拌3天。在真空中将该混合物浓缩至得到红色油状物。将该粗产物用10％盐酸水溶液(150ml)处理并用乙醚(150ml)提取。干燥有机相(MgSO4)并在真空中浓缩至得到一种粗固体。将该粗固体用二氯甲烷-己烷研磨并通过真空过滤回收而得到0.3558g的白色粉末产物；产率为63％；
                                             mp222-225℃ DEC；1H-NMR(400MHz；DMSO)δ11.97(s，1H)，9.32(s，1H)，7.60(d，1H，J＝1.9Hz)，7.49(d，1H，J＝5.8Hz)，7.33(dd，1H，J＝8.4，1.9Hz)，6.70(dd，1H，8.4，6.3Hz)，3.43(d，2H，J＝7.2Hz)，2.53(s，6H)，0.87-0.83(m，1H)，0.30-0.25(m，2H)，0.03-0.00(m，2H)；19F-NMR(376MHz；DMSO)δ-127.67(d，J＝19.8Hz)，-139.32(d，J＝19.8Hz)；MS(APCl+)586(M+1，100)；(APCl-)584(M-1，40)，514(100)；IR(KBr)3263，1644，1585，1507，1480cm-1；分析计算/实测C19H19ClF2IN3O4S C，38.96/39.08；H，3.27/3.18；N，7.17/7.17.
                       实施例6CN-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-二甲基氨磺酰基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺的制备(PD 252745)步骤a：3，4-二氟-5-二甲基氨磺酰基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸的制备(PD 224340)
除使用4-碘-2-甲基苯胺替代2-氯-4-碘苯胺外，实验过程和实验规模均与实施例4C的步骤a相同；得到0.9592g的灰白色粉末产物；产率为55％；                                   mp235-238℃；1H-NMR(400MHz；DMSO)δ9.69(s，1H)，8.04(d，1H，J＝6.1Hz)，7.60(d，1H，J＝1.5Hz)，7.45(dd，1H，J＝8.3，1.7Hz)，6.88(dd，1H，J＝8.3，5.4Hz)，2.70(s，6H)，2.21(s，3H)；19F-NMR(376MHz；DMSO)δ-126.25(d，J＝16.8Hz)，-142.74(d，J＝19.8Hz)；MS(APCl+)497(M+1，69)，357(70)，316(100)；(APCl-)495(M-1，3)，127(100)；IR(KBr)3240，1686，1512，1473，1341，1151cm-1；分析计算/实测C16H15F2IN2O4S C，38.72/38.70；H，3.05/3.01；N，5.64/5.49.步骤b：N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-二甲基氨磺酰基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺的制备
除通过从无水乙醇中重结晶来纯化产物外，实验过程和实验规模均与实施例4C的步骤b相同；得到0.1718g的淡黄色微晶产物；产率为28％；                                        mp171-172℃；1H-NMR(400MHz；DMSO)δ11.79(s，1H)，8.91(s，1H)，7.40(d，1H，J＝4.3Hz)，7.36(s，1H)，7.21(d，1H，J＝8.2Hz)，6.54(dd，1H，8.2，4.3Hz)，3.30(d，2H，J＝6.5Hz)，2.52(s，6H)，2.00(s，3H)，0.85-0.75(m，1H)，0.29(d，2H，J＝7.7Hz)，0.01(d，2H，J＝4.1Hz)；19F-NMR(376MHz；DMSO)δ-128.94(s)，-143.32(d，J＝19.8Hz)；MS(APCl+)566(M+1，100)；(APCl-)564(M-1，85)，494(100)；IR(KBr)1649，1609，1588，1512，1475cm-1；分析计算/实测C20H22F2IN3O4S C，42.49/42.42；H，3.92/3.78；N，7.43/7.40.
                     实施例7C2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-羟基-4-二甲基氨磺酰基-苯甲酰胺的制备步骤a：4-甲基-苯-N，N-二甲基磺酰胺的制备
在0℃下向搅拌的由对甲苯磺酰氯溶于二氯甲烷所制成的溶液中导入过量的气态二甲胺。通过过滤除去沉淀并在真空中将滤液浓缩至得到产物。步骤b：4-甲基-3-硝基-苯-N，N-二甲基磺酰胺的制备
以逐步增加的方式向缓慢搅拌的由1摩尔当量的发烟硝酸溶于过量的浓硫酸所制成的溶液中加入1摩尔当量的4-甲基-苯-N，N-二甲基磺酰胺。将该混合物用类似于乙醚或二氯甲烷这样的适宜溶剂提取。用类似于硫酸镁这样的适宜的干燥剂干燥有机相并在真空中浓缩至得到粗产物，可以将其通过诸如层析或从类似于氯仿或庚烷这样的溶剂中结晶这样的常规方法进行纯化。步骤c：3-氨基-4-甲基-苯-N，N-二甲基磺酰胺的制备
将化合物4-甲基-3-硝基-苯-N，N-二甲基磺酰胺溶于乙醇。加入类似于阮内镍这样的催化剂并使该混合物在振动器中氢化。通过过滤除去催化剂。在真空中除去溶剂而得到一种产物，如果必要，可以将其通过层析或从类似于氯仿或庚烷这样的合适溶剂中结晶进行纯化。步骤d：3-氟-4-甲基-苯-N，N-二甲基磺酰胺的制备
在无水条件下和类似于四氢呋喃或二氯甲烷这样的非反应性溶剂中用类似于亚硝酸叔丁酯这样的亚硝酸烷基酯使化合物3-氨基-4-甲基-苯-N，N-二甲基磺酰胺重氮化。然后用氟化吡啶鎓处理中间体重氮鎓类而得到产物，可以将其通过层析或结晶进行纯化。步骤e：4-二甲基氨磺酰基-2-氟-苯甲酸
将3-氟-4-甲基-苯-N，N-二甲基磺酰胺和高锰酸钾(2.2摩尔当量)溶于水所制成的混合物持续回流4小时。通过C盐过滤该反应混合物。将滤液用活性炭处理并通过新鲜C盐重新过滤。将第二次滤液用浓盐酸酸化至pH 0。使该混合物冷却并用乙醚提取。用类似于硫酸镁这样的干燥剂干燥有机相并在真空中浓缩。可以通过从类似于乙醇或氯仿这样的适宜溶剂中重结晶来纯化该产物。步骤f：2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-4-二甲基氨磺酰基-苯甲酸的制备
在氮气环境中向搅拌的冷的(-78℃)由2-氯-4-碘苯胺(1摩尔当量)溶于无水四氢呋喃所制成的溶液中加入商购的二异丙基酰胺锂溶液(Aldrich，2.0M的四氢呋喃/庚烷/乙基苯溶液，1摩尔当量)。在搅拌5分钟后，加入由4-二甲基氨磺酰基-2-氟-苯甲酸(1摩尔当量)溶于四氢呋喃所制成的溶液。除去冷浴并将该反应混合物搅拌2小时。然后使该反应混合物分配入乙醚和稀盐酸水溶液。将有机相用盐水洗涤、用硫酸镁干燥并在真空中浓缩至得到一种产物，可以将其通过层析或从类似于氯仿或庚烷-乙醇这样的适宜溶剂中重结晶来纯化。步骤g：2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-4-二甲基氨磺酰基-苯甲酸O-(四氢-2H-吡喃-2-基)-羟基酰胺的制备
向由2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-4-二甲基氨磺酰基-苯甲酸O-(四氢-2H-吡喃-2-基)-羟基胺(1.25摩尔当量)、苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷并六氟磷酸鏻(1.25摩尔当量)和二异丙基乙胺(3摩尔当量)溶于1∶1 v/v四氢呋喃-二氯甲烷所制成的溶液搅拌30分钟。在真空中浓缩该反应混合物并通过闪蒸色谱法纯化残余物；通过用二氯甲烷洗脱而得到所需的产物。如果必须进行进一步纯化，那么可以用类似于甲醇这样的适宜溶剂使所述产物重结晶。步骤h：2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-4-二甲基氨磺酰基-N-羟基-苯甲酰胺的制备
将化合物2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-4-二甲基氨磺酰基-苯甲酸O-(四氢-2H-吡喃-2-基)-羟基胺溶于类似于甲醇或乙醇这样的合适的氯化氢饱和的溶剂中。一旦溶液呈现均匀状态，在真空中浓缩该溶液而得到所需的产物。如果必须进一步纯化，那么可以用类似于氯仿或二氯甲烷这样的适宜溶剂研磨该产物。F.其它实施方案
从上述公开的技术方案和实施例中且从下面的权利要求中显然可以得出本发明主要的特征。本发明的范围还包括在本领域技术人员的知识范围内进行的各种修改和改变。实施例包括所公开的通过添加或除去保护基而修饰的化合物或所公开化合物的酯、药物盐、水合物、酸或酰胺。将本文引用的公开出版物的全部内容引入本文作为参考。

Claims (125)

1.一种用于治疗慢性疼痛的方法，所述的方法包括对需要这类治疗的受治疗者给予一种组合物的步骤，该组合物包括选自通式(I)的化合物或其药物上可接受的盐或其C1-8酯的MEK抑制剂：
Figure A0080958300021
R1是H、C1-8烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基、苯基、(苯基)C1-4烷基、(苯基)C3-4链烯基、(苯基)C3-4炔基、(C3-8环烷基)-C1-4烷基、(C3-8环烷基)C3-4链烯基、(C3-8环烷基)C3-4炔基、C3-8杂环基、(C3-8杂环基)C1-4烷基、(C3-8杂环基)C3-4链烯基、(C3-8杂环基)C3-4炔基、(CH2)2-4ORC或(CH2)2-4NRCRD；
R2是H、C1-4烷基、苯基、C3-6环烷基、C3-6杂环基或(C3-6环烷基)甲基；
R3和R4各自独立地选自H、F、NO2、Br和Cl；
R5选自H和F；
R6是H、F、Cl或CH3；
RC和RD各自独立地选自H、C1-4烷基、C3-4链烯基、C3-4炔基、C3-6环烷基或和苯基；或NRCRD可以是哌啶子基、吗啉代或N-(C1-6烷基)哌嗪子基环；
其中上述各烃基可以被1-3个独立地选自卤素、羟基、氨基、(氨基)磺酰基和NO2的取代基所取代或不被它们取代；且
其中上述各杂环基可以被1-3个独立地选自卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-4链烯基、C3-4炔基、苯基、羟基、氨基、(氨基)磺酰基和NO2的取代基所取代或不被它们取代，其中各取代基烷基、环烷基、链烯基、炔基或苯基又可以被1-2个独立地选自卤素、C1-2烷基、羟基、氨基和NO2的取代基所取代或不被它们取代。
2.权利要求1所述的方法，其中所述的慢性疼痛选自神经病性疼痛、自发性疼痛和与慢性醇中毒、维生素缺乏、尿毒症或甲状腺功能减退相关的疼痛。
3.权利要求2所述的方法，其中所述的慢性疼痛是一类神经病性疼痛。
4.权利要求3所述的方法，其中所述的神经病性疼痛与包括下列情况在内的情况之一相关：炎症、手术后疼痛、幻肢疼痛、烧伤疼痛、痛风、三叉神经痛、急性疱疹和疱疹后疼痛、灼痛、糖尿病性神经病、丛撕脱、神经瘤、脉管炎、病毒感染、粉碎性损伤、狭窄性损伤、组织损伤、肢体切断、手术后疼痛、关节炎疼痛和外周神经系统与中枢神经系统之间，包括外周神经系统和中枢神经系统，的任何其它神经损伤。
5.权利要求2所述的方法，其中所述慢性疼痛与慢性醇中毒、维生素缺乏、尿毒症或甲状腺功能减退相关。
6.权利要求2所述的方法，其中所述慢性疼痛与自发性疼痛相关。
7.权利要求1所述的方法，其中所述慢性疼痛与炎症相关。
8.权利要求1所述的方法，其中所述慢性疼痛与关节炎相关。
9.权利要求1所述的方法，其中所述慢性疼痛与手术后疼痛相关。
10.权利要求1所述的方法，其中R3是溴或氯。
11.权利要求1所述的方法，其中R4是氟。
12.权利要求1所述的方法，其中R5是H。
13.权利要求12所述的方法，其中R4和R5各自为H。
14.权利要求1所述的方法，其中R4和R5各自为氟。
15.权利要求14所述的方法，其中R3是溴。
16.权利要求14所述的方法，其中R3是氟。
17.权利要求1所述的方法，其中R4是硝基。
18.权利要求16所述的方法，其中R5是H。
19.权利要求1所述的方法，其中R6是氯。
20.权利要求1所述的方法，其中R6是甲基。
21.权利要求1所述的方法，其中R1是H或C1-4烷基且R2是H。
22.权利要求1所述的方法，其中R1是(C3-6环烷基)甲基。
23.权利要求1所述的方法，其中R1是H。
24.权利要求1所述的方法，其中R1是(CH2)2-4ORC或(CH2)2-4NRCRD。
25.权利要求1所述的方法，其中所述的MEK抑制剂具有选自下列化合物的结构：4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酸；4-氟-N-羟基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺；N-环丙基甲氧基-4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺；3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酸；3，4-二氟-N-羟基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺；3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酸；3，4，5-三氟-N-羟基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺；5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酸；5-溴-3，4-二氟-N-羟基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺；5-溴-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺；2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-4-硝基-苯磺酸；N-羟基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-4-硝基-苯磺酰胺；和N-环丙基甲氧基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-4-硝基-苯磺酰胺。
26.权利要求1所述的方法，其中所述的MEK抑制剂具有选自下列化合物的结构：2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-4-氟-苯磺酸；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-4-氟-N-羟基-苯磺酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-4-氟-苯磺酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-苯磺酸；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-羟基-苯磺酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯磺酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4，5-三氟-苯磺酸；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4，5-三氟-N-羟基-苯磺酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4，5-三氟-苯磺酰胺；5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-苯磺酸；5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-羟基-苯磺酰胺；5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯磺酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-4-硝基-苯磺酸；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-羟基-4-硝基-苯磺酰胺；和2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-4-硝基-苯磺酰胺。
27.一种用于治疗慢性疼痛的方法，所述的方法包括对需要这类治疗的受治疗者给予一种组合物的步骤，该组合物包括选自通式(II)A的化合物或其药物上可接受的盐或其C1-7酯的MEK抑制剂：
Figure A0080958300051
W是OR1、NR2OR1、NRARB、NR2NRARB或NR2(CH2)2-4NRARB；
R1是H、C1-8烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基、苯基、(苯基)C1-4烷基、(苯基)C3-4链烯基、(苯基)C3-4炔基、(C3-8环烷基)-C1-4烷基、(C3-8环烷基)C3-4链烯基、(C3-8环烷基)C3-4炔基、C3-8杂环基、(C3-8杂环基)C1-4烷基、(C3-8杂环基)C3-4链烯基、(C3-8杂环基)C3-4炔基、(CH2)2-4NRARB；
R2是H、苯基、C1-4烷基、C3-4链烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基或(C3-8环烷基)-C1-4烷基；
RA是H、C1-6烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基、苯基、(C3-8环烷基)C1-4烷基、(C3-8环烷基)C3-4链烯基、(C3-8环烷基)C3-4炔基、C3-8杂环基、(C3-8杂环基)C1-4烷基、(氨基磺酰基)苯基、[(氨基磺酰基)苯基]C1-4烷基、(氨基磺酰基)C1-6烷基、(氨基磺酰基)C3-6环烷基或[(氨基磺酰基)C3-6环烷基]C1-4烷基；
RB是H、C1-8烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基或C6-8芳基；
R3是卤素、NO2、SO2NRI(CH2)2-4NRERF、SO2NRIRK或(CO)T；
T是C1-8烷基、C3-8环烷基、(NRERF)C1-4烷基、ORF、NRI(CH2)2-4NRERF或NRERF；
R4是H或F；
R5是H、甲基、卤素或NO2；
R6是H、甲基、卤素或NO2；
Ar是苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基；
R7和R8各自独立地选自H、卤素、C1-4烷基、SO2NRJ(CH2)2-4NRGRH、(CO)(CH2)2-4NRGRH、(CO)NRJ(CH2)2-4NRGRH、(CO)O(CH2)2-4NRGRH、SO2NRGRH和(CO)NRGRH；条件是其中Ar是吡啶基时，R7和R8各自为H；
RC、RD、RE、RF、RG和RH各自独立地选自H、C1-4烷基、C3-4链烯基、C3-4炔基、C3-6环烷基和苯基；NRCRD、NRERF和RGRH还可以各自独立为吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基或哌啶基；
RI和RJ各自独立为H、甲基或乙基；
RK是C1-4烷基、C3-4链烯基、C3-4炔基、C3-6环烷基或苯基；
X是O、S或NH；且
其中上述各烃基或杂环基可以被1-3个独立地选自卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、苯基、羟基、氨基、(氨基)磺酰基和NO2的取代基所取代或不被它们取代；其中各取代基烷基、环烷基、链烯基、炔基或苯基又可以被1-2个独立地选自卤素、C1-2烷基、羟基、氨基和NO2的取代基所取代或不被它们取代。
28.权利要求27所述的方法，其中所述的慢性疼痛选自神经病性疼痛、自发性疼痛和与慢性醇中毒、维生素缺乏、尿毒症或甲状腺功能减退相关的疼痛。
29.权利要求28所述的方法，其中所述的慢性疼痛是一类神经病性疼痛。
30.权利要求29所述的方法，其中所述的神经病性疼痛与包括下列情况在内的情况之一相关：炎症、手术后疼痛、幻肢痛、烧伤疼痛、痛风、三叉神经痛、急性疱疹和疱疹后疼痛、灼痛、糖尿病性神经病、丛撕脱、神经瘤、脉管炎、病毒感染、粉碎性损伤、狭窄性损伤、组织损伤、肢体切断、手术后疼痛、关节炎疼痛和外周神经系统与中枢神经系统之间，包括外周神经系统和中枢神经系统，的任何其它神经损伤。
31.权利要求28所述的方法，其中所述慢性疼痛与慢性醇中毒维生素缺乏、尿毒症或甲状腺功能减退相关。
32.权利要求28所述的方法，其中所述慢性疼痛与自发性疼痛相关。
33.权利要求27所述的方法，其中所述慢性疼痛与炎症相关。
34.权利要求27所述的方法，其中所述慢性疼痛与关节炎相关。
35.权利要求27所述的方法，其中所述慢性疼痛与手术后疼痛相关。
36.一种权利要求27的方法，具有通式(I)A的化合物或其药物上可接受的盐或其C1-7的酯：
Figure A0080958300071
其中
W是OR1、NR2OR1、NRARB、NR2NRARB或NR2(CH2)2-4NRARB；
R1是H、C1-8烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基、苯基、(苯基)C1-4烷基、(苯基)C3-4链烯基、(苯基)C3-4炔基、(C3-8环烷基)-C1-4烷基、(C3-8环烷基)C3-4链烯基、(C3-8环烷基)C3-4炔基、C3-8杂环基、(C3-8杂环基)C1-4烷基、(C3-8杂环基)C3-4链烯基、(C3-8杂环基)C3-4炔基、或(CH2)2-4NRARB；
R2是H、苯基、C1-4烷基、C3-4链烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基或(C3-8环烷基)-C1-4烷基；
RA是H、C1-6烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基、苯基、(C3-8环烷基)C1-4烷基、(C3-8环烷基)C3-4链烯基、(C3-8环烷基)C3-4炔基、C3-8杂环基、(C3-8杂环基)C1-4烷基、(氨基磺酰基)苯基、[(氨基磺酰基)苯基]C1-4烷基、(氨基磺酰基)C1-6烷基、(氨基磺酰基)C3-6环烷基或[(氨基磺酰基)C3-6环烷基]C1-4烷基；
RB是H、C1-8烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基或C6-8芳基；
R3是卤素、NO2、SO2NRI(CH2)2-4NRERF、SO2NRIRK或(CO)T；
T是C1-8烷基、C3-8环烷基、(NRERF)C1-4烷基、ORF、NRI(CH2)2-4NRERF或NRERF；
R4是H或F；
R5是H、甲基、卤素或NO2；
R6是H、甲基、卤素或NO2；
R7和R8各自独立地选自H、卤素、C1-4烷基、SO2NRJ(CH2)2-4NRGRH、(CO)(CH2)2-4NRGRH、(CO)NRJ(CH2)2-4NRGRH、(CO)O(CH2)2-4NRGRH、SO2NRGRH和(CO)NRGRH；
RC、RD、RE、RF、RG和RH各自独立地选自H、C1-4烷基、C3-4链烯基、C3-4炔基、C3-6环烷基和苯基；NRCRD、RERF和RGRH还可以各自独立为吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基或哌啶基；
RI和RJ各自独立为H、甲基或乙基；
RK是C1-4烷基、C3-4链烯基、C3-4炔基、C3-6环烷基或苯基；
X是O、S或NH；且
其中上述各烃基或杂环基可以被1-3个独立地选自卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、苯基、羟基、氨基、(氨基)磺酰基和NO2的取代基所取代或不被它们取代；其中各取代基烷基、环烷基、链烯基、炔基或苯基又可以被1-2个独立地选自卤素、C1-2烷基、羟基、氨基和NO2的取代基所取代或不被它们取代。
37.一种权利要求27的方法，其中R3是NO2。
38.一种权利要求27的方法，其中R4是氟。
39.一种权利要求27的方法，其中R3和R4各自独立地选自H和氟。
40.一种权利要求27的方法，其中R5是甲基、氟或氯。
41.一种权利要求27的方法，其中R6是甲基、氯、氟、硝基或氢。
42.一种权利要求41的方法，其中R6是氢。
43.一种权利要求41的方法，其中R6是氟。
44.一种权利要求27的方法，其中RK是甲基或乙基。
45.一种权利要求27的方法，其中R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、苄基、苯基、苯乙基、烯丙基、C2-5链烯基、C3-6环烷基、(C3-5环烷基)C1-2烷基、(C3-5杂环基)C1-2烷基或(CH2)2-4NRCRD。
46.一种权利要求45的方法，其中R1是H或(C3-4环烷基)-C1-2烷基。
47.一种权利要求27的方法，其中R2是H或甲基。
48.一种权利要求27的方法，其中RA带有至少一个羟基取代基。
49.一种权利要求27的方法，其中Ra是H，甲基、乙基、异丁基、羟乙基、苯基、2-哌啶-1-基-乙基、2，3-二羟基-丙基、3-[4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基]-丙基、2-吡咯烷-1-基-乙基或2-二乙氨基-乙基；且RB是H；或其中RB是甲基且RS是苯基。
50.一种权利要求27的方法，其中W是NRARB或NR2NRARB。
51.一种权利要求27的方法，其中W是NR2(CH2)2-4NRARB或O(CH2)2-3NRARB。
52.一种权利要求27的方法，其中W是NR2OR1
53.一种权利要求27的方法，其中W是ORB。
54.一种权利要求27的方法，其中R7位于X的对位上。
55.一种权利要求54的方法，其中R7是碘。
56.一种权利要求27的方法，其中R8位于X的邻位上。
57.一种权利要求27的方法，具有式2，4-双-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3-氟-5-硝基-苯甲酸。
58.一种权利要求27的方法，其中所述的MEK抑制剂具有选自下列化合物的结构：2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3-氟-5-硝基-4-(4-氨磺酰基-苯基氨基)-苯甲酸；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3-氟-5-硝基-4-苯基氨基-苯甲酸；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3-氟-5-硝基-4-苯氧基-苯甲酸；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3-氟-5-硝基-4-苯基硫基-苯甲酸；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3-氟-4-(甲基-苯基-氨基)-5-硝基-苯甲酸；2-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]-3-氟-N-羟基-4-[[4-[[(2-羟乙基)氨基]-羰基]苯基]氨基]-5-硝基-苯甲酰胺；2-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]-4-[[4-[(二甲氨基)羰基]苯基]氨基]-3-氟-N-羟基-5-硝基-苯甲酰胺；(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，5-二氟-4-苯基氨基-苯甲酸；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3-氟-5-硝基-4-(3-氨磺酰基-苯基氨基)-苯甲酸；和2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3-氟-5-硝基-4-(2-氨磺酰基-苯基氨基)-苯甲酸；以及相应的异羟肟酸和异羟肟酸环丙基甲酯。
59.一种用于治疗慢性疼痛的方法，所述的方法包括对需要这类治疗的受治疗者给予一种组合物的步骤，该组合物包括选自通式(I)B的化合物或其药物上可接受的盐或其C1-7酯的MEK抑制剂：
其中
W是OR1、NR2OR1、NRARB、NR2NRARB、O(CH2)1-4NRARB或NR2(CH2)1-4NRARB；
O(CH2)1-4OR1或NR2(CH2)1-4OR1；
R1是H、C1-8烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基、苯基、(苯基)C1-4烷基、(苯基)C3-4链烯基、(苯基)C3-4炔基、(C3-8环烷基)-C1-4烷基、(C3-8环烷基)C3-4链烯基、(C3-8环烷基)C3-4炔基、C3-8杂环基、(C3-8杂环基)C1-4烷基、(C3-8杂环基)C3-4链烯基或(C3-8杂环基)C3-4炔基；
R2和R3各自独立为H、苯基、C1-4烷基、C3-8炔基、C3-8环烷基或(C3-8环烷基)C1-4烷基；
R4、R5和R6各自独立为H、Cl、F或Br；
RA、是H、C1-6烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基、苯基、(C3-8环烷基)C1-4烷基、(C3-8环烷基)C3-4链烯基、(C3-8环烷基)C3-4炔基、C3-8杂环基、(C3-8杂环基)C1-4烷基、(氨基磺酰基)苯基、[(氨基磺酰基)苯基]C1-4烷基、(氨基磺酰基)C1-6烷基、(氨基磺酰基)C3-6环烷基或[(氨基磺酰基)C3-6环烷基]C1-4烷基；
RB是H、C1-8烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基或苯基；
J是SRC、ORC、SO2RC、SORC、SO2NRDRE、C1-8烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、苯基、(C3-8环烷基)C1-4烷基、(C3-8环烷基)C3-4链烯基、(C3-8环烷基)C3-4炔基、C3-8杂环基、(C3-8杂环基)C1-4烷基、-M’E’G’、(杂环基)-M’-E’-G’或(环烷基)-M’-E’-G’；
M’是O、SO、SO2、NRE、(CO)NRE、NRE(CO)、SO2NRE、NRESO2或CH2；
E’不存在(共价键)、(CH2)1-4或(CH2)mO(CH2)P，其中1≤(m和p各自独立地)≤3且2≤(m+p)≤4；
G’是OR3、SO2RC或NRFRG，条件是其中p＝1时，则G’是H；
RC、RD、RE、RF和RG各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-4链烯基、C3-4炔基、C3-6环烷基、C3-6杂环基和苯基；NRFRG和NRDRE还可以各自独立选自吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基或哌啶基；
R10各自独立为H、C1-4烷基、卤素、NO2或SO2NRHRI；且
R11是H、卤素或NO2；
其中上述各烃基或杂环基可以被1-3个独立地选自卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、苯基、羟基、氨基、(氨基)磺酰基和NO2的取代基所取代或不被它们取代；其中各取代基烷基、环烷基、链烯基、炔基或苯基又可以被1-3个独立地选自卤素、C1-2烷基、羟基、氨基和NO2的取代基所取代或不被它们取代。
60.权利要求59所述的方法，其中所述的慢性疼痛选自神经病性疼痛、自发性疼痛和与慢性醇中毒、维生素缺乏、尿毒症或甲状腺功能减退相关的疼痛。
61.权利要求60所述的方法，其中所述的慢性疼痛是一类神经病性疼痛。
62.权利要求61所述的方法，其中所述的神经病性疼痛与包括下列情况在内的情况之一相关：炎症、手术后疼痛、幻肢痛、烧伤疼痛、痛风、三叉神经痛、急性疱疹和疱疹后疼痛、灼痛、糖尿病性神经病、丛撕脱、神经瘤、脉管炎、病毒感染、粉碎性损伤、狭窄性损伤、组织损伤、肢体切断、手术后疼痛、关节炎疼痛和外周神经系统与中枢神经系统之间，包括外周神经系统和中枢神经系统，的任何其它神经损伤。
63.权利要求60所述的方法，其中所述慢性疼痛与慢性醇中毒维生素缺乏、尿毒症或甲状腺功能减退相关。
64.权利要求60所述的方法，其中所述慢性疼痛与自发性疼痛相关。
65.权利要求59所述的方法，其中所述慢性疼痛与炎症相关。
66.权利要求59所述的方法，其中所述慢性疼痛与关节炎相关。
67.权利要求59所述的方法，其中所述慢性疼痛与手术后疼痛相关。
68.一种权利要求59的方法，其中RC是C1-2烷基。
69.一种权利要求59的方法，其中W是OH。
70.一种权利要求59的方法，其中W是NHOH。
71.一种权利要求59的方法，其中W是NHO(环丙基甲基)。
72.一种权利要求59的方法，其中R10是甲基或氯。
73.一种权利要求59的方法，其中R11是氟。
74.一种权利要求59的方法，其中R11是H。
75.一种权利要求59的方法，其中J是三卤代甲基或甲硫基。
76.一种权利要求59的方法，其中J是1，2，5-噻二唑-3-基。
77.一种权利要求59的方法，其中J是SO2CH3。
78.一种权利要求59的方法，其中J是SOCH3。
79.一种权利要求59的方法，其中J是C2-8炔基，其中三键位于苯基的α碳原子与β碳原子之间。
80.一种权利要求59的方法，其中R1至少带有一个羟基取代基。
81.一种权利要求59的方法，其中R1是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、苄基、苯乙基、烯丙基、C3-5链烯基、C3-5炔基、C3-6环烷基，(C3-5环烷基)C1-2烷基或(C3-5杂环基)-C1-2烷基。
82.一种权利要求59的方法，其中R1是H或(C3-4环烷基)-C1-2烷基。
83.一种权利要求59的方法，其中R2是H、甲基、C3-4炔基、C3-5环烷基或(C3-5环烷基)甲基。
84.一种权利要求59的方法，其中RA是H、甲基、乙基、异丁基、羟乙基、羟丙基、环丙基甲基、环丁基甲基、C2-4炔基、苯基、2-哌啶-1-基-乙基、2，3-二羟基-丙基、3-[4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基]-丙基、2-吡咯烷-1-基-乙基或2-二乙氨基-乙基；且RB是H；或其中RB是甲基且RA是苯基。
85.一种权利要求59的方法，其中R4和R6各自为H，且R5为F。
86.一种权利要求59的方法，其中R4、R5和R6各自为F。
87.一种权利要求59的方法，其中R4和R5各自为F且R6是Br。
88.一种权利要求59的方法，其中R5是F。
89.一种权利要求59的方法，其中所述的MEK抑制剂具有选自下列的结构：4-氟-2-(2-甲基-4-甲基硫基-苯基氨基)-苯甲酸；5-溴-3，4-二氟-2-(2-甲基-4-甲基硫基-苯基氨基)-苯甲酸；3，4-二氟-2-(4-甲基硫基-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸；2-(4-甲亚磺酰基-2-甲基-苯基氨基)-4-硝基-苯甲酸；3，4，5-三氟-2-(4-甲基磺酰基-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸；3，4-二氟-2-(2-甲基-4-甲基硫基-苯基氨基)-苯甲酸；2-(2-甲基-4-甲基硫基-苯基氨基)-4-硝基-苯甲酸；3，4，5-三氟-2-(4-甲亚磺酰基-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸；4-氟-2-(4-甲亚磺酰基-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸；5-溴-3，4-二氟-2-(4-甲磺酰基-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸；3，4，5-三氟-2-(2-甲基-4-甲基硫基-苯基氨基)-苯甲酸；4-氟-2-(4-甲亚磺酰基-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸；5-溴-3，4-二氟-2-(4-甲亚磺酰基-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸；3，4-二氟-2-(4-甲磺酰基-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸；2-(4-甲磺酰基-2-甲基-苯基氨基)-4-硝基-苯甲酸；N-环丙基甲氧基-4-氟-2-(2-甲基-4-甲基硫基-苯基氨基)-苯甲酰胺；5-溴-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(2-甲基-4-甲基硫基-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-甲亚磺酰基-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-2-(4-甲亚磺酰基-2-甲基-苯基氨基)-4-硝基-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4，5-三氟-2-(4-甲磺酰基-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(2-甲基-4-甲基硫基-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-2-(2-甲基-4-甲基硫基-苯基氨基)-4-硝基-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4，5-三氟-2-(4-甲亚磺酰基-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-4-氟-2-(4-甲亚磺酰基-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；5-溴-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-甲磺酰基-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4，5-三氟-2-(2-甲基-4-甲基硫基-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-4-氟-2-(4-甲亚磺酰基-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；5-溴-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-甲亚磺酰基-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-甲磺酰基-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；和N-环丙基甲氧基-2-(4-甲磺酰基-2-甲基-苯基氨基)-4-硝基-苯甲酰胺。
90.一种权利要求59的方法，其中所述的MEK抑制剂具有选自下列的结构：4-氟-N-羟基-2-(2-甲基-4-甲基硫基-苯基氨基)-苯甲酰胺；5-溴-3，4-二氟-N-羟基-2-(2-甲基-4-甲基硫基-苯基氨基)-苯甲酰胺；3，4-二氟-N-羟基-2-(4-甲亚磺酰基-2-甲基-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-羟基-2-(4-甲亚磺酰基-2-甲基-2-甲基-苯基氨基)-4-硝基-苯甲酰胺；3，4，5-三氟-N-羟基-2-(4-甲磺酰基-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；3，4-二氟-N-羟基-2-(2-甲基-4-甲基硫基-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-羟基-2-(2-甲基-4-甲基硫基-苯基氨基)-4-硝基-苯甲酰胺；8：3，4，5-三氟-N-羟基-2-(4-甲亚磺酰基-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；4-氟-N-羟基-2-(4-甲亚磺酰基-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；5-溴-3，4-二氟-N-羟基-(4-甲磺酰基-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；3，4，5-三氟-N-羟基-2-(2-甲基-4-甲基硫基-苯基氨基)-苯甲酰胺；4-氟-N-羟基-(4-甲亚磺酰基-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；5-溴-3，4-二氟-N-羟基-2-(4-甲亚磺酰基-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；3，4-二氟-N-羟基-2-(4-甲磺酰基-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；和N-羟基-2-(4-甲磺酰基-2-甲基-苯基氨基)-4-硝基-苯甲酰胺。
91.一种权利要求59的方法，其中所述的MEK抑制剂具有选自下列的结构：3，4-二氟-2-(4-咪唑-1-基-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-咪唑-1-基-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；3，4-二氟-N-羟基-2-(4-咪唑-1-基-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；3，4，5-三氟-2-(2-甲基-4-[1，2，5]噻二唑-3-基-苯基氨基)-苯甲酸；N-环丙基甲氧基-3，4，5-三氟-2-(2-甲基-4-[1，2，5]噻二唑-3-基-苯基氨基)-苯甲酰胺；3，4，5-三氟-N-羟基-2-(2-甲基-4-[1，2，5]噻二唑-3-基-苯基氨基)-苯甲酰胺；2-[4-(4-氯-[1，2，5]噻二唑-3-基)-2-甲基-苯基氨基]-3，4，5-三氟-苯甲酸；2-[4-(4-氯-[1，2，5]噻二唑-3-基)-2-甲基-苯基氨基]-N-环丙基甲氧基-3，4，5-三氟-苯甲酰胺；2-[4-(4-氯-[1，2，5]噻二唑-3-基)-2-甲基-苯基氨基]-3，4，5-三氟-N-羟基-苯甲酰胺；2-{4-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-[1，2，5]噻二唑-3-基]-2-甲基-苯基氨基}-3，4，5-三氟-苯甲酸；N-环丙基甲氧基-3，4，5-三氟-2-{2-甲基-4-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-[1，2，5]噻二唑-3-基]-苯基氨基}-苯甲酰胺；和3，4，5-三氟-N-羟基-2-{2-甲基-4-[4-(2-吗啉-1-基-乙氧基)-[1，2，5]噻二唑-3-基]-苯基氨基}-苯甲酰胺。
92.-种权利要求59的方法，其中所述的MEK抑制剂具有选自下列的结构：5-溴-2-(2-氯-4-甲基硫基-苯基氨基)-3，4-二氟-苯甲酸；2-(2-氯-4-甲亚磺酰基-苯基氨基)-3，4-二氟-苯甲酸；2-(2-氯-4-甲磺酰基-苯基氨基)-3，4，5-三氟-苯甲酸；2-(2-氯-4-甲基硫基-苯基氨基)-3，4-二氟-苯甲酸；5-溴-2-(2-氯-4-甲磺酰基-苯基氨基)-3，4-二氟-苯甲酸；2-(2-氯-4-甲磺酰基-苯基氨基)-3，4-二氟-苯甲酸；5-溴-2-(2-氯-4-甲基硫基-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-甲亚磺酰基-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-甲磺酰基-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4，5-三氟-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-甲基硫基-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-甲亚磺酰基-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4，5-三氟-苯甲酰胺；5-溴-2-(2-氯-4-甲磺酰基-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-甲基硫基-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4，5-三氟-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-甲磺酰基-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺；2-[2-氯-4-(3H-咪唑-1-基)-苯基氨基]-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-[1，2，5]噻二唑-3-基-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4，5-三氟-苯甲酸；2-[4-(2-氯-4-氯-[1，2，5]噻二唑-3-基)-苯基氨基]-3，4，5-三氟-苯甲酸；2-[2-氯-4-(4-氯-[1，2，5]噻二唑-3-基)-苯基氨基]-N-环丙基甲氧基-3，4，5-三氟-苯甲酰胺；2-{4-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-[1，2，5]噻二唑-3-基]-2-甲基-苯基氨基}-3，4，5-三氟-苯甲酸；和2-{2-氯-4-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-[1，2，5]噻二唑-3-基]-苯基氨基}-N-环丙基甲氧基-3，4，5-三氟-苯甲酰胺。
93.一种权利要求59的方法，其中所述的MEK抑制剂具有选自下列的结构：2-(4-乙炔基-2-甲基-苯基氨基)-4-氟-苯甲酸；5-溴-2-(4-乙炔基-2-甲基-苯基氨基)-3，4-二氟-苯甲酸；N-环丙基甲氧基-2-(4-乙炔基-2-甲基-苯基氨基)-3，4-二氟-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-2-(4-乙炔基-2-甲基-苯基氨基)-4-硝基-苯甲酰胺；2-(4-乙炔基-2-甲基-苯基氨基)-3，4，5-三氟-N-羟基-苯甲酰胺；2-(4-乙炔基-2-甲基-苯基氨基)-3，4-二氟-苯甲酸；2-(4-乙炔基-2-甲基-苯基氨基)-4-硝基-苯甲酸；N-环丙基甲氧基-2-(4-乙炔基-2-甲基-苯基氨基)-3，4，5-三氟-苯甲酰胺；4-氟-N-羟基-2-(4-甲亚磺酰基-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；5-溴-2-(4-乙炔基-2-甲基-苯基氨基)-3，4-二氟-N-羟基-苯甲酰胺；2-(4-乙炔基-2-甲基-苯基氨基)-3，4，5-三氟-苯甲酸；N-环丙基甲氧基-2-(4-乙炔基-2-甲基-苯基氨基)-4-氟-苯甲酰胺；5-溴-N-环丙基甲氧基-2-(4-乙炔基-2-甲基-苯基氨基)-3，4-二氟-苯甲酰胺；2-(4-乙炔基-2-甲基-苯基氨基)-3，4-二氟-N-羟基-苯甲酰胺；2-(4-乙炔基-2-甲基-苯基氨基)-N-羟基-4-硝基-苯甲酸；2-(4-乙炔基-2-甲基-苯基氨基)-4-氟-苯甲酸；N-环丙基甲氧基-2-(4-乙炔基-2-甲基-苯基氨基)-4-氟-苯甲酰胺；和4-氟-N-羟基-2-(4-甲亚磺酰基-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺。
94.一种权利要求59的方法，其中所述的MEK抑制剂具有选自下列的结构：2-(2-氯-4-乙炔基-苯基氨基)-4-氟-苯甲酸；5-溴-2-(2-氯-4-乙炔基-苯基氨基)-3，4-二氟-苯甲酸；2-(2-氯-4-乙炔基-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-乙炔基-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-4-硝基-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-乙炔基-苯基氨基)-N-羟基-3，4，5-三氟-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-乙炔基-苯基氨基)-3，4-二氟-苯甲酸；2-(4-乙炔基-2-氯-苯基氨基)-4-硝基-苯甲酸；2-(2-氯-4-乙炔基-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4，5-三氟-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-甲亚磺酰基-苯基氨基)-4-氟-N-羟基-苯甲酰胺；5-溴-2-(4-乙炔基-2-氯-苯基氨基)-3，4-二氟-N-羟基-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-乙炔基-苯基氨基)-3，4，5-三氟-苯甲酸；2-(2-氯-4-乙炔基-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-4-氟-苯甲酰胺；5-溴-2-(2-氯-4-乙炔基-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺；2-(4-乙炔基-2-氯-苯基氨基)-3，4-二氟-N-羟基-苯甲酰胺；2-(4-乙炔基-2-氯-苯基氨基)-N-羟基-4-硝基-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-乙炔基-苯基氨基)-4-氟-苯甲酸；2-(2-氯-4-乙炔基-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-4-氟-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-甲亚磺酰基-苯基氨基)-4-氟-N-羟基-苯甲酰胺；和2-(2-氯-4-咪唑-1-基-苯基氨基)-3，4-二氟-苯甲酸。
95.一种用于治疗慢性疼痛的方法，所述的方法包括对需要这类治疗的受治疗者给予一种组合物的步骤，该组合物包括选自通式(I)C的化合物或其药物上可接受的盐或其C1-6酯的MEK抑制剂：
Figure A0080958300171
其中
W是OR1、NR2OR1、NRARB、NR2NRARB或NR2(CH2)2-4NRARB；
R1是H、C1-8烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基、苯基、(苯基)C1-4烷基、(苯基)C3-4链烯基、(苯基)C3-4炔基、(C3-8环烷基)-C1-4烷基、(C3-8环烷基)C3-4链烯基、(C3-8环烷基)C3-4炔基、C3-8杂环基、(C3-8杂环基)C1-4烷基、(C3-8杂环基)C3-4链烯基、(C3-8杂环基)C3-4炔基或(CH2)2-4NRARB；
R2是H、苯基、C1-4烷基、C3-4链烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基或(C3-8环烷基)-C1-4烷基；
RA是H、C1-6烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基、苯基、(C3-8环烷基)C1-4烷基、(C3-8环烷基)C3-4链烯基、(C3-8环烷基)C3-4炔基、C3-8杂环基、(C3-8杂环基)C1-4烷基、(氨基磺酰基)苯基、[(氨基磺酰基)苯基]C1-4烷基、(氨基磺酰基)C1-6烷基、(氨基磺酰基)C3-6环烷基或[(氨基磺酰基)C3-6环烷基]C1-4烷基；
RB是H、C1-8烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基或C6-8芳基；
R3是H、F、Cl、Br或NO2；
R4是H或F；
R5是H、甲基或Cl；
R6是H、C1-4烷基、羟乙基、羟丙基、(CH2)2-4(NRCRD)、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基或CH2Ar，其中Ar是苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基；
R7是H、C1-4烷基、羟乙基、羟丙基、(CH2)2-4(NRCRD)、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基或CH2Ar，其中Ar是苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基；
RC和RD各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-4链烯基、C3-4炔基、C3-6环烷基、C3-6杂环基和苯基；NRCRD还可以选自吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基或哌啶基(piperadinyl)；
其中上述各烃基或杂环基可以被1-3个独立地选自卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、苯基、羟基、氨基、(氨基)磺酰基和NO2的取代基所取代或不被它们取代；其中各取代基烷基、环烷基、链烯基、炔基或苯基又可以被1-3个独立地选自卤素、C1-2烷基、羟基、氨基和NO2的取代基所取代或不被它们取代。
96.权利要求95所述的方法，其中所述的慢性疼痛选自神经病性疼痛、自发性疼痛和与慢性醇中毒、维生素缺乏、尿毒症或甲状腺功能减退相关的疼痛。
97.权利要求96所述的方法，其中所述的慢性疼痛是一类神经病性疼痛。
98.权利要求97所述的方法，其中所述的神经病性疼痛与包括下列情况在内的情况之一相关：炎症、手术后疼痛、幻肢痛、烧伤疼痛、痛风、三叉神经痛、急性疱疹和疱疹后疼痛、灼痛、糖尿病性神经病、丛撕脱、神经瘤、脉管炎、病毒感染、粉碎性损伤、狭窄性损伤、组织损伤、肢体切断、手术后疼痛、关节炎疼痛和外周神经系统与中枢神经系统之间，包括外周神经系统和中枢神经系统，的任何其它神经损伤。
99.权利要求96所述的方法，其中所述慢性疼痛与慢性醇中毒、维生素缺乏、尿毒症或甲状腺功能减退相关。
100.权利要求96所述的方法，其中所述慢性疼痛与自发性疼痛相关。
101.权利要求95所述的方法，其中所述慢性疼痛与炎症相关。
102.权利要求95所述的方法，其中所述慢性疼痛与关节炎相关。
103.权利要求95所述的方法，其中所述慢性疼痛与手术后疼痛相关。
104.一种权利要求95的方法，其中所述的氨磺酰基位于W(CO)-间位上且位于桥连NH对位上。
105.一种权利要求95的方法，其中所述的氨磺酰基位于W(CO)-对位上且位于与桥连NH间位上。
106.一种权利要求95的方法，其中R4是氟。
107.一种权利要求95的方法，其中R3是氟。
108.一种权利要求95的方法，其中R3是H。
109.一种权利要求95的方法，其中W是OH。
110.一种权利要求95的方法，其中W是NR2OR1。
111.一种权利要求109的方法，其中R3和R4各自为氟。
112.一种权利要求95的方法，其中R1至少带有一个羟基取代基。
113.一种权利要求95的方法，其中R1是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、苄基、苯乙基、烯丙基、C3-5链烯基、C3-5炔基、C3-6环烷基、(C3-5环烷基)C1-2烷基或(C3-5杂环基)-C1-2烷基。
114.一种权利要求113的方法，其中R1是H或(C3-4环烷基)-C1-2烷基。
115.一种权利要求95的方法，其中R2是H、甲基、C3-4炔基、C3-5环烷基或(C3-5环烷基)甲基。
116.一种权利要求95的方法，其中RA是H、甲基、乙基、异丁基、羟乙基、羟丙基、环丙基甲基、环丁基甲基、C3-4炔基、苯基、2-哌啶-1-基-乙基、2，3-二羟基-丙基、3-[4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基]-丙基、2-吡咯烷-1-基-乙基或2-二乙氨基-乙基；且RB是H；或其中RB是甲基且RA是苯基。
117.一种权利要求95的方法，其中R7是(CH2)2-4(NRCRD)。
118.一种权利要求95的方法，其中NRCRD选自吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基或哌啶基。
119.一种权利要求95的方法，其中R5是甲基或氯。
120.一种权利要求95的方法，其中所述的MEK抑制剂具有选自下列的结构：2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-4-氨磺酰基-苯甲酸；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-羟基-4-氨磺酰基-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-4-氨磺酰基-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-4-(2-吗啉-4-基-乙基氨磺酰基)-苯甲酸；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-羟基-4-(2-吗啉-4-基-乙基氨磺酰基)-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-4-(2-吗啉-4-基-乙基氨磺酰基)-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-5-氨磺酰基-苯甲酸；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-羟基-5-氨磺酰基-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-氨磺酰基-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-5-(2-吗啉-4-基-乙基氨磺酰基)-苯甲酸；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-羟基-5-(2-吗啉-4-基-乙基氨磺酰基)-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-(2-吗啉-4-基-乙基氨磺酰基)-苯甲酰胺；5-(双-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基)-3，4-二氟-2-(4-碘-苯基氨基)-苯甲酸；5-(双-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-苯基氨基)-5-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-苯基氨基)-5-[(吡啶-3-基甲基)-氨磺酰基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-5-[(3-二乙氨基-丙基)-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基]-3，4-二氟-2-(4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-[(3-羟基-丙基)-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基]-2-(4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-5-(乙基-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基)-3，4-二氟-2-(4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-[(2-羟基-乙基)-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基]-2-(4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；5-(双-吡啶-2-基甲基-氨磺酰基)-3，4-二氟-2-(4-碘-苯基氨基)-苯甲酸；5-(双-吡啶-2-基甲基-氨磺酰基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-苯基氨基)-5-(甲基-吡啶-2-基甲基-氨磺酰基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-苯基氨基)-5-[(吡啶-2-基甲基)-氨磺酰基]-苯甲酰胺；5-(双-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基)-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸；5-(双-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-[(吡啶-3-基甲基)-氨磺酰基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-5-[(3-二乙氨基-丙基)-吡啶-3-基甲基)-氨磺酰基]-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-[(3-羟基-丙基)-吡啶-3-基甲基)-氨磺酰基]-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-5-(乙基-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基)-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-[(2-羟基-乙基)-吡啶-3-基甲基)-氨磺酰基]-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；5-(双-吡啶-2-基甲基-氨磺酰基)-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸；5-(双-吡啶-2-基甲基-氨磺酰基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-(甲基-吡啶-2-基-氨磺酰基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-[(吡啶-2-基甲基)-氨磺酰基]-苯甲酰胺；5-(双-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基)-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-苯甲酸；5-(双-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基)-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基)-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-[(吡啶-3-基甲基)-氨磺酰基]-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-5-[(3-二乙氨基-丙基)-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基]-3，4-二氟-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-[(3-羟基-丙基)-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基]-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-5-(乙基-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基)-3，4-二氟-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-[(2-羟基-乙基)-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基)-苯甲酰胺；5-(双-吡啶-2-基甲基-氨磺酰基)-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-苯甲酸；5-(双-吡啶-2-基甲基-氨磺酰基)-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-(甲基-吡啶-2-基甲基-氨磺酰基)-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-甲基-苯基氨基)-4-苯基氨磺酰基-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-4-(吡啶-3-基氨磺酰基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-4-[(吡啶-3-基甲基)-氨磺酰基]-苯甲酰胺；4-(双-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基)-N-环丙基甲氧基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-4-[(2-羟基-乙基)-吡啶-4-基甲基-氨磺酰基]-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-4-(甲基吡啶-3-基甲基-氨磺酰基)-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-4-[(3-二乙氨基-丙基)-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基]-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-4-苯基氨磺酰基-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-4-(吡啶-3-基氨磺酰基)-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-4-[(吡啶-3-基甲基)-氨磺酰基]-苯甲酰胺；4-(双-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基)-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-4-[(2-羟基-乙基)-吡啶-4-基甲基-氨磺酰基]-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-4-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨磺酰基)-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-4-[(3-二乙氨基-丙基)-吡啶-3-基氨磺酰基]-苯甲酰胺；和5-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨磺酰基]-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-苯甲酸；以及2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-5-二甲基氨磺酰基-3，4-二氟-苯甲酸甲酯。
121.一种权利要求95的方法，其中所述的MEK抑制剂具有选自下列的结构：PD 298458，N-烯丙氧基-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯甲酰胺；PD 298459，N-烯丙氧基-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-5-(甲基-苯基-氨磺酰基)-苯甲酰胺；PD 298460，5-(烯丙基-甲基-氨磺酰基)-N-烯丙氧基-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-苯甲酰胺；PD 298463，1-[5-烯丙氧基氨基甲酰基-4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-苯磺酰基]-哌啶-3-羧酸酰胺；PD 298464，N-烯丙氧基-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-5-[(3-二甲氨基-丙基)-甲基-氨磺酰基]-3，4-二氟-苯甲酰胺；PD298465，N-烯丙氧基-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-5-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-磺酰基)-苯甲酰胺；和PD 298467，N-烯丙氧基-2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-5-(甲氧基-甲基-氨磺酰基)-苯甲酰胺。
122.权利要求1所述的方法，其中所述的MEK抑制剂具有选自下列的结构：2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯磺酰胺；和2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯磺酰胺。
123.权利要求27所述的方法，其中所述的MEK抑制剂具有选自下列的结构：2，4-双-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3-氟-5-硝基-苯甲酸。
124.权利要求59所述的方法，其中所述的MEK抑制剂具有选自下列的结构：2-(4-乙炔基-2-甲基-苯基氨基)-4-氟-苯甲酸；和2-(3’，5’-二氯-联苯-4-基氨基)-苯甲酸。
125.权利要求95所述的方法，其中所述的MEK抑制剂具有选自下列的结构：2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-5-氨磺酰基-苯磺酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-羟基-5-氨磺酰基-苯磺酰胺；C-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-二甲基氨磺酰基-二氟-苯甲酰胺；N-环丙基甲氧基-二甲基氨磺酰基-二氟-C-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺；和C-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-二氟-(甲氧基-甲基-氨磺酰基)-N-(2-吗啉-4-基-乙氧基)苯磺酰胺。
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