CN1946391A - 包含α－2－δ配体的组合 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及EP4－受体拮抗剂及α－2－δ配体的组合、及其药物上可接受的盐、其药物组合物及其在治疗疼痛，尤其是治疗炎性、神经病性、内脏及伤害感受性疼痛中的用途。

Description

包含α-2-δ配体的组合
技术领域
本发明涉及EP4-受体拮抗剂和α-2-δ配体的组合。本发明还涉及EP4-受体拮抗剂和α-2-δ配体的组合在制造用于治疗疼痛的药物中的用途。本发明还涉及通过使用有效量的EP4-受体拮抗剂和α-2-δ配体的组合来治疗疼痛的方法。
背景技术
α-2-δ受体配体为与人类钙通道α-2-δ亚基的任何亚型结合的任何分子。钙通道α-2-δ亚基包括多种受体亚型，其已被描述于文献(如N.S.Gee，J.P.Brown，V.U.Dissanayake，J.Offord，R.Thurlow，及G.N.Woodruff，J-Biol-Chem 271(10)：5768-76，1996，(1型)；Gong，J.Hang，W.Kohler，Z.Li，及T-Z.Su，J.Membr.Biol.184(1)：35-43，2001，(2及3型)；E.Marais，N.Klugbauer，及F.Hofmann，Mol.Pharmacol.59(5)：1243-1248，2001(2及3型)；及N.Qin，S.Yagel，M.L.Momplaisir，E.E.Codd，及M.R.D’Andrea.Mol.Pharmacol.62(3)：485-496，2002，(4型))。α-2-δ受体配体亦被称为GABA类似物。
α-2-δ配体已被描述用于治疗多种适应症，包含癫痫及疼痛。
前列腺素为疼痛、发烧及其他与发炎相关的症状的介质。前列腺素E2(PGE2)为炎性病况中检测到的主要的类二十烷酸。此外，其还涉及各种生理和/或病理学病况且如痛觉过敏、子宫收缩、消化蠕动、惊醒、胃酸分泌抑制、血压变化、血小板功能、骨骼代谢机制、血管形成等。
已经克隆了四种展现出不同药理学效果的PGE2受体亚型(EP1、EP2、EP3及EP4)。EP4亚型(刺激cAMP产生的Gs-偶合受体)分布于广泛种类的组织中，这提示在PGE2-介导的生物事件中的主要角色。
发明内容
现已发现，当同时、连续或分别给予EP4-受体拮抗剂及α-2-δ配体时，用它们的联合治疗导致疼痛治疗的改善，尤其是神经病性、炎性、伤害感受性或内脏疼痛治疗的改善，有利地的是，EP4-受体拮抗剂及α-2-δ配体可以协同的方式相互作用从而控制疼痛。该协同作用使得各化合物所需剂量降低、导致副作用减少和所述化合物的临床利用性增加。
据此，本发明第一方面是提供EP4-受体拮抗剂及α-2-δ配体的组合。
本发明还提供用于治疗疼痛的EP4-受体拮抗剂及α-2-δ配体的组合。
本发明还提供EP4-受体拮抗剂及α-2-δ配体的组合在制造用于治疗疼痛的药物中的用途。
本发明还提供一种通过使用有效量的EP4-受体拮抗剂及α-2-δ配体的组合来治疗疼痛的方法。
最为已知的α-2-δ配体加巴喷丁(Neurontin)，1-(氨基甲基)-环己基乙酸，首先被描述在包括US4024175的专利家族中的专利文献中。
此化合物被批准用于治疗癫痫及神经病性疼痛。
第二种α-2-δ配体普加巴林，(S)-(+)-4-氨基-3-(2-甲基丙基)丁酸，被描述在欧洲专利申请公开地EP0641330号中，作为抗惊厥治疗适用于治疗癫痫，以及被描述在EP0934061中，用于治疗疼痛。
其它适宜的α-2-δ配体被描述在下列文献中。
国际专利申请出版物WO-A-01/28978描述下式的一系列新颖双环氨基酸、它们的药物上可接受的盐和它们的前药：
Figure A20058001350100091
其中n为1至4的整数。当具有立体中心时，各中心可独立为R或S，优选的化合物为上述式I-IV的那些化合物，其中n为2至4的整数。
WO-A-02/85839描述了下式的α-2-δ配体：
Figure A20058001350100101
其中R1与R2各独立选自H、1-6个碳原子的直链或分支烷基、3-6个碳原子的环烷基、苯基及苄基、条件为，除在式(XVII)的三环辛烷化合物的情况下以外，R1及R2不同时为氢；所述化合物用于治疗许多种适应症，包含疼痛。
国际专利申请出版物第WO-A-03/082807号描述了下式I的化合物或其药物上可接受的盐：
其中R1为氢或任选被1至5个氟原子取代的(C1-C6)烷基；
R2为氢或任选被1至5个氟原子取代的(C1-C6)烷基；或
R1及R2与其所连接的碳一起形成3至6元环烷基环；
R3为(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C3)烷基、苯基、苯基-(C1-C3)烷基、吡啶基、吡啶基-(C1-C3)烷基、苯基-N(H)-或吡啶基-N(H)-，其中各前述烷基部分任选被1至5个氟原子取代，优选被0至3个氟原子取代，并且其中所述苯基与所述吡啶基以及所述苯基-(C1-C3)烷基与所述吡啶基-(C1-C3)烷基的苯基及吡啶基部分分别可任选被1至3个取代基，优选被0至2个取代基取代，该取代基独立选自氯、氟、氨基、硝基、氰基、(C1-C3)烷基氨基、任选被1至3个氟原子取代的(C1-C3)烷基和任选被1至3个氟原子取代的(C1-C3)烷氧基；
R4为氢或任选被1至5个氟原子取代的(C1-C6)烷基；
R5为氢或任选被1至5个氟原子取代的(C1-C6)烷基；并且
R6为氢或(C1-C6)烷基。
国际专利申请第WO-A-2004/039367号描述了下式(I)的化合物或其药物上可接受的盐：
Figure A20058001350100111
其中
X为O、S、NH或CH2且Y为CH2或直接键，或者Y为O、S、或NH且X为CH2；及
R为3-12元环烷基、4-12元杂环烷基、芳基或杂芳基，其中任何环可任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、羟基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、全氟C1-C6烷基、全氟C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、二-C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6酰基、C1-C6酰基氧基、C1-C6酰基氧基C1-C6烷基、C1-C6酰基氨基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基硫羰基、C1-C6烷基硫代基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-C6烷基氨基磺酰基、二-C1-C6烷基氨基磺酰基、3-8元环烷基、4-8元杂环烷基、苯基及单环杂芳基。
使用于本发明的α-2-δ配体的实例为一般或特别述于US4024175(尤其是加巴喷丁)、EP641330(尤其是普加巴林)、US5563175、WO-A-97/33858、WO-A-97/33859、WO-A-99/31057、WO-A-99/31074、WO-A-97/29101、WO-A-02/085839(尤其是[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-6-基]乙酸)、WO-A-99/31075(尤其是3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮及C-[1H-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲基胺)、WO-A-99/21824(尤其是(3S，4S)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-乙酸)、WO-A-01/90052、WO-A-01/28978(尤其是(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸)、EP0641330、WO-A-98/17627、WO-A-00/76958(尤其是(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸)、WO-A-03/082807(尤其是(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-庚酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸及(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸)、WO-A-2004/039367(尤其是(2S，4S)-4-(3-氟-苯氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸、(2S，4S)-4-(2，3-二氟-苄基)-吡咯烷-2-羧酸、(2S，4S)-4-(3-氯-苯氧基)-脯氨酸及(2S，4S)-4-(3-氟-苄基)-脯氨酸)、EP1178034、EP1201240、WO-A-99/31074、WO-A-03/000642、WO-A-02/22568、WO-A-02/30871、WO-A-02/30881、WO-A-02/100392、WO-A-02/100347、WO-A-02/42414、WO-A-02/32736及WO-A-02/28881的那些化合物或其药物上可接受的盐，上述文献均并入本文供参考。
使用于本发明的组合的优选的α-2-δ配体包含：加巴喷丁、普加巴林、[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-6-基]乙酸、3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮、C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲基胺、(3S，4S)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-乙酸、(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸、(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-庚酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸、(2S，4S)-4-(3-氯-苯氧基)-脯氨酸及(2S，4S)-4-(3-氟苄基)-脯氨酸或其药物上可接受的盐。
使用于本发明的组合的更优选的α-2-δ配体为(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸、(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基庚酸及(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基辛酸及其药物上可接受的盐。
使用于本发明的组合的特别优选的α-2-δ配体是选自加巴喷丁、普加巴林、(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸、(2S，4S)-4-(3-氯苯氧基)-脯氨酸及(2S，4S)-4-(3-氟苄基)-脯氨酸或其药物上可接受的盐。
适宜的EP4-受体拮抗剂描述于下列文献中。
国际专利申请公开号WO-A-02/32900描述了下式的一系列新颖芳基或杂芳基稠合咪唑化合物和它们的药物上可接受的盐：
其中Y1、Y2、Y3及Y4独立选自N、CH或C(L)；
R1为H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-7环烷基、C1-8烷氧基、卤素取代的C1-8烷氧基、C1-8烷基-S(O)m-、Q1-、吡咯烷基、哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代哌啶基、氨基、单-或二-(C1-8烷基)氨基、C1-4烷基-C(＝O)-N(R3)-或C1-4烷基-S(O)m-N(R3)-，其中所述C1-8烷基、C2-8烯基及C2-8炔基任选被卤素、C1-3烷基、羟基、氧代、C1-4烷氧基、C1-4烷基-S(O)m-、C3-7环烷基、氰基、茚满基、1，2，3，4-四氢萘基、1，2-二氢萘基、吡咯烷基、哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代哌啶基、Q1-、Q1-C(＝O)-、Q1-O-、Q1-S(O)m-、Q1-C1-4烷基-O-、Q1-C1-4烷基-S(O)m-、Q1-C1-4烷基-C(O)-N(R3)-、Q1-C1-4烷基-N(R3)-或C1-4烷基-C(O)-N(R3)-取代；
Q1为任选含至多4个选自O、N及S的杂原子且任选被选自下列的取代基取代的5-12员单环或双环芳族环：卤素、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤素-取代的C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、硝基、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷基C(＝O)-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、R3N(R4)C(＝O)-、C1-4烷基磺酰基氨基、C3-7环烷基、R3C(＝O)N(R4)-或NH2(NH＝)C-；
A为含有至多3个选自O、N及S的杂原子的5-6员单环状芳族环，其中该5-6员单环状芳族环任选被至多3个选自下列的取代基取代：卤素、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、硝基、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、乙酰基、R3N(R4)C(＝O)-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、C1-4烷基磺酰基氨基、C3-7环烷基、R3C(＝O)N(R4)-及NH2(NH＝)C-；
B为卤素取代的C1-6亚烷基、C3-7亚环烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、-O-C1-5亚烷基、C1-2亚烷基-O-C1-2亚烷基或任选被氧代基或C1-3烷基取代的C1-6亚烷基；
W为NH、N-C1-4烷基、O、S、N-OR5或共价键；
R2为H、C1-4烷基、OH或C1-4烷氧基；
Z为任选含至多3个选自O、N及S的杂原子的5-12员单环状或双环状芳族环，其中该5-12员单环状或双环状芳族环任选被卤素、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、羟基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、硝基、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷基C(＝O)-、R3C(＝O)N(R4)-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、C1-4烷基磺酰基氨基、C3-7环烷基、NH2(NH＝)C-、Q2-S(O)m-、Q2-O-、Q2-N(R3)-或Q2-取代；
L为卤素、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基、C1-4烷烷氧基、卤素取代的C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、硝基、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷基C(＝O)-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、C1-4烷基磺酰基氨基、C3-7环烷基、R3C(＝O)N(R4)-、NH2(NH＝)C-、R3N(R4)C(＝O)-、R3N(R4)S(O)m-、Q2-、Q2-C(＝O)-、Q2-O-、Q2-C1-4烷基-O-或两个相邻L基任选结合在一起形成具有3或4员的亚烷基链，其中一或两个(非相邻)碳原子任选被氧原子置换；
m为0、1或2；
R3及R4独立选自H及C1-4烷基；
R5为H、C1-4烷基、C1-4烷基-(O＝)C-或C1-4烷基-O-(O＝)C-；并且
Q2为任选含至多3个选自O、N及S的杂原子的5-12员单环或双环芳族环或5-12员三环状环，其中该5-12员单环或双环芳族环任选被卤素、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、羟基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、硝基、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷基-(O＝)C-、R3(R4)C(＝O)N-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、C1-4烷基磺酰基氨基、C3-7环烷基、C1-4烷基-C(＝O)NH-或NH2(NH＝)C-取代。
国际专利申请号WO-A-03/087061描述了下式的一系列新颖吡唑化合物和它们的药物上可接受的盐：
Figure A20058001350100151
其中R1代表氢原子、含1至6个碳原子的烷基、氨基、单-或二-烷基氨基(该烷基含1至6个碳原子)、芳基或杂芳基；
R2代表氢原子、卤素原子、含1至6个碳原子的烷基、含3至8个碳原子的环烷基、含3至10个碳原子的环烯基、芳烷基、芳基或杂芳基；
R3代表含1至6个碳原子的烷基、含1至6个碳原子的卤代烷基、含1至6个碳原子的羟基烷基、芳基或杂芳基；
R4代表芳基或杂芳基；
A代表含6至10个碳原子的芳基1或含5至7个原子的杂芳基1，其中该杂芳基1的1至4个所述原子独立选自自由硫原子、氧原子及氮原子所组成的组；
B代表含1至6个碳原子的亚烷基；
X代表NH、N[(C1-C6)烷基]、氧或硫；
所述芳基具有6至14个碳原子；
所述杂芳基为含1至4个选自硫原子、氧原子及氮原子的杂原子的5-至14-员芳族杂环基；
所述芳基及所述杂芳基为未经取代或经至少一个选自下述定义的取代基α的取代基取代；
所述芳烷基为具有1至6个碳原子的烷基且其经至少一个上述定义的芳基取代；
所述取代基α选自具有1至6个碳原子的烷基、上述定义的芳基、上述定义的杂芳基、羟基、卤素原子、具有1至6个碳原子的烷氧基、具有1至6个碳原子的烷硫基、具有1至6个碳原子的烷酰基、具有1至6个碳原子的烷酰基氨基、在烷酰基及烷基部分具有1至6个碳原子的烷酰基氨基烷基、氨基、具有1至6个碳原子的单-或二-烷基氨基、具有1至6个碳原子的卤代烷基、具有1至6个碳原子的卤代烷氧基、氨甲酰基、氰基、具有1至6个碳原子的羟基烷基、具有1至6个碳原子的烷基亚磺酰基、具有1至6个碳原子的烷基磺酰基、具有1至6个碳原子的氨基烷氧基、单-或二-烷基氨基烷氧基(烷基及烷氧基部分的烷基具有1至6个碳原子)、具有1至6个碳原子的烷基磺酰基氨基及氨基磺酰基；
条件为该取代基α中的该芳基及该杂芳基未经芳基或杂芳基取代；或这类化合物的药物上可接受的酯或其药物上可接受的盐。
国际专利申请号WO-A-03/086390描述了下式的一系列新颖咪唑化合物和它们的药物上可接受的盐；
其中R1代表氢原子、具有1至6个碳原子的烷基、芳基或杂芳基；并且
R2代表氢原子、卤素原子、具有1至6个碳原子的烷基、具有3至8个碳原子的环烷基、具有3至10个碳原子的环烯基、芳烷基、芳基或杂芳基；或R1及R2基结合在一起形成具有3至6个碳原子的亚烷基链；
R3代表氢原子、卤素原子、具有1至6个碳原子的烷基、氨基、单-或二-烷基氨基(而该烷基具有1至6个碳原子)、具有1至6个碳原子的卤代烷基、具有3至8个碳原子的环烷基、具有3至10个碳原子的环烯基、芳烷基、芳基或杂芳基；
R4代表芳基或杂芳基；
A代表含6至10个碳原子的芳基1或含5至7个原子的杂芳基1，其中该杂芳基1的1至4个所述原子独立选自由硫原子、氧原子及氮原子所组成的组；
B代表含1至6个碳原子的亚烷基；
X代表NH、N[(C1-C6)烷基]、氧或硫；
所述芳基具有6至14个碳原子；
所述杂芳基为含1至4个选自硫原子、氧原子及氮原子的杂原子的5-至14-员芳族杂环基；
所述芳基及所述杂芳基为未经取代或经至少一个选自下述定义的取代基α的取代基取代；
所述芳烷基为具有1至6个碳原子的烷基且其经至少一个上述定义的芳基取代；
所述取代基α选自具有1至6个碳原子的烷基、上述定义的芳基、上述定义的杂芳基、羟基、卤素原子、具有1至6个碳原子的烷氧基、具有1至6个碳原子的烷硫基、具有1至6个碳原子的烷酰基、具有1至6个碳原子的烷酰基氨基、在烷酰基及烷基部分具有1至6个碳原子的烷酰基氨基烷基、氨基、具有1至6个碳原子的单-或二-烷基氨基、具有1至6个碳原子的卤代烷基、具有1至6个碳原子的卤代烷氧基、氨甲酰基、氰基、具有1至6个碳原子的羟基烷基、具有1至6个碳原子的烷基亚磺酰基、具有1至6个碳原子的烷基磺酰基、具有1至6个碳原子的氨基烷氧基、单-或二-烷基氨基烷氧基(烷基及烷氧基部分的烷基具有1至6个碳原子)、具有1至6个碳原子的烷基磺酰基氨基及氨基磺酰基所组成的组；
条件为该取代基α中的该芳基及该杂芳基未经芳基或杂芳基取代。
美国申请号US60/500131(在本发明申请日时尚未公开)描述了下式的一系列新颖芳基或杂芳基稠合的咪唑化合物和它们的药物上可接受的盐：
Figure A20058001350100181
其中A代表苯基或吡啶基；
B代表芳基或杂芳基；
E代表亚苯基；
R1及R2独立代表氢原子、卤素原子、具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的烷氧基、具有1至4个碳原子的卤代烷基、具有1至4个碳原子的卤代烷氧基、氰基或氨基羰基；
R3及R4独立代表氢原子或具有1至4个碳原子的烷基；或R3及R4基可以一起联合形成具有3至6个碳原子的亚烷基链；
R5代表：
-CO2H，
R6代表具有1至6个碳原子的烷基、具有3至7个环原子的环烷基、芳基或杂芳基；
X代表亚甲基、氧原子或硫原子；
所述芳基具有6至10个碳原子；
所述杂芳基为含1至3个选自硫原子、氧原子及氮原子的杂原子的5-至10-员芳族杂环基；
B定义中所称的所述芳基及所述杂芳基为未经取代或经至少一个选自由取代基α所组成组的取代基取代；
E定义中所称的所述亚苯基为未经取代或经至少一个选自由取代基α所组成组的取代基取代；
R6定义中所称的所述芳基及所述杂芳基为未经取代或经至少一个选自由取代基β所组成组的取代基取代；
所述取代基α选自由卤素原子、具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的烷氧基、具有1至4个碳原子的卤代烷基、具有1至4个碳原子的卤代烷氧基、氰基、具有2至6个碳原子的炔基、具有1至5个碳原子的烷酰基、具有3至7个环原子的环烷基、杂芳基、芳基、具有7至10个碳原子的芳烷氧基、芳基羰基、两个相邻α基任选联合在一起形成具有3或4个碳原子的亚烷基或亚烯基、氨基羰基、具有2至5个碳原子的烯基、具有1至4个碳原子的烷硫基、氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、羟基、具有1至4个碳原子的羟基烷基、硝基、氨基、羧基、具有2至5个碳原子的烷氧基羰基、具有1至4个碳原子的烷氧基烷基、具有1至4个碳原子的烷基磺酰基、具有1至4个碳原子的烷酰基氨基、具有1至6个碳原子的烷酰基(烷基)氨基、烷酰基及烷基部分具有1至6个碳原子的烷酰基氨基烷基、烷酰基及各烷基部分具有1至6个碳原子的烷酰基(烷基)氨基烷基、具有1至4个碳原子的烷基磺酰基氨基、具有1至6个碳原子的单-或二-烷基氨基羰基、具有1至6个碳原子的单-或二-烷基氨基亚磺酰基、具有1至6个碳原子的单-或二-烷基氨基磺酰基、具有1至4个碳原子的氨基烷基、具有1至6个碳原子的单-或二-烷基氨基、烷基部分具有1至6个碳原子的单-或二-烷基氨基烷基、具有7至10个碳原子的芳烷基、烷基部分具有1至4个碳原子的杂芳基烷基、烷氧基部分具有1至4个碳原子的杂芳基烷氧基或具有1至4个碳原子的烷基磺酰基氨基所组成的组；
所述取代基β选自卤素原子、具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的烷氧基、具有1至4个碳原子的卤代烷基或具有1至4个碳原子的卤代烷氧基或氰基。
美国申请号US60/568088(本发明申请日之时尚未公开)描述了下式的一系列新颖甲基芳基或杂芳基酰胺化合物和它们的药物上可接受的盐：
Figure A20058001350100201
其中
X代表-CH-或氮原子；
Y代表-NR4、氧原子或硫原子；
R4代表氢原子或含1至3个碳原子的烷基；
Z代表氢原子或卤素原子；
R1代表任选被具有1至6个碳原子的烷氧基或具有3至7个碳原子的环烷基取代的具有1至6个碳原子的烷基；任选被具有1至3个碳原子的烷基取代的具有3至7个碳原子的环烷基；任选被一个或多个取代基α取代的苯基；或任选被一个或多个取代基α取代的Het1；
Het1代表含有1至4个环氮杂原子或0至2个氮环杂原子及1个氧或1个硫环杂原子的含4至7个环原子的杂环基；
R2及R3独立代表氢原子或具有1至3个碳原子的烷基；或R2及R3一起形成含3至6个碳原子的亚烷基链；及
所述取代基α选自卤素原子、具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的卤代烷基、羟基、具有1至4个碳原子的烷氧基、具有1至4个碳原子的卤代烷氧基、氰基、具有1至4个碳原子的羟基烷基、烷氧基及烷基部分具有1至4个碳原子的烷氧基烷基、具有1至4个碳原子的烷基磺酰基、具有2至5个碳原子的烷酰基、具有2至4个碳原子的烯基、具有2至4个碳原子的炔基、具有1至4个碳原子的烷硫基、硝基、氨基、具有1至4个碳原子的单-或二-烷基氨基、氨基磺酰基、具有1至4个碳原子的烷氧基羰基、具有1至4个碳原子的烷基磺酰基氨基、具有3至7个碳原子的环烷基及具有1至6个碳原子的单-或二-烷基氨基羰基。
美国申请号US60/568088(在本发明申请日之时尚未公开)描述了下式的一系列新颖邻位取代的芳基或杂芳基酰胺化合物和它们的药物上可接受的盐：
其中
X代表-CH-或氮原子；
Y代表-NR4、氧原子或硫原子；
R4代表氢原子或含1至3个碳原子的烷基；
Z代表氢原子或卤素原子；
R1代表任选被1至2个基团取代的具有1至6个碳原子的烷基，所述基团选自：具有1至6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、具有2至5个碳原子的烷酰基、具有3至7个碳原子的环烷基、苯基、苯氧基、杂环基及杂芳基；任选被具有1至3个碳原子的烷基取代的具有3至7个碳原子的环烷基；或杂环基；
R2及R3独立代表氢原子或具有1至3个碳原子的烷基；或R2及R3一起形成含3至6个碳原子的亚烷基链；
所述杂芳基为具有1至4个环氮杂原子或0至2个氮环杂原子及1个氧或1个硫环杂原子的4至7-员芳族环系统；
所述杂环基为具有1至4个环氮杂原子或0至2个氮环杂原子及1个氧或1个硫环杂原子的4至7-员饱和环系统；
R1定义中所称的所述苯基、苯氧基及所述杂芳基为未经取代或经至少一个选自取代基α的取代基取代；
所述取代基α选自卤素原子、具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的卤代烷氧基、羟基、具有1至4个碳原子的烷氧基、具有1至4个碳原子的卤代烷基、氰基、具有1至4个碳原子的羟基烷基、烷氧基及烷基部分具有1至4个碳原子的烷氧基烷基、具有1至4个碳原子的烷基磺酰基、具有2至5个碳原子的烷酰基、具有2至4个碳原子的烯基、具有2至4个碳原子的炔基、具有1至4个碳原子的烷硫基、硝基、氨基、具有1至4个碳原子的单-或二-烷基氨基、氨基磺酰基、具有1至4个碳原子的烷氧基羰基、具有1至4个碳原子的烷基磺酰基氨基、具有3至7个碳原子的环烷基及具有1至6个碳原子的单-或二-烷基氨基羰基。
与本发明使用的EP4-受体拮抗剂的实例为一般或特别公开于WO-A-02/32900(尤其是2-乙基-4，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基}磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶及4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯乙基-(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯)、WO-A-03/087061(尤其是2-氟-N-{[2-{4-[5-甲基-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}乙基]氨基]羰基}苯磺酰胺)、WO-A-03/086390(尤其是2-[4-(2-异丙基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙基(2-氯苯基)磺酰基氨基甲酸酯)、US60/500131(尤其是4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸)、WO-A-03/016254(尤其是4[2-[[2-(萘-1-基)丙酰基]氨基]-4-甲硫基甲基苯基]丁酸)、WO-A-02/20462、WO-A-02/16311、WO-A-01/62708、WO-A-00/15608、EP0985663、WO-A-00/03980(尤其是7[(1R，2R，3R)-3-羟基-2-[(E)-(3S)-3-羟基-4-(间-甲氧基甲基苯基)-1-丁烯基]-5-氧代环戊基]-5-硫杂庚酸甲酯)、US60/568088、US60/567931、EP0855389、WO-A-02/50031、WO-A-02/50032、WO-A-02/50033、GB2330307、WO-A-01/10426、WO-A00/18744、WO-A-00/16760、WO-A-98/55468、WO-A-00/21532、WO-A-00/24393、WO-A-99/47497、WO-A-01/72302、WO-A-00/18405及WO-A-01/42281的那些化合物或其药物上可接受的盐，上述文献均并入本文供参考。
用于本发明的适宜EP4-受体拮抗剂是选自下列的化合物：
2-乙基-4，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶；
4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯乙基-(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；
5-乙酰基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)苯并咪唑；
N-{[(2-{4-[2-乙基-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺；
2-(4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基)乙基(5-甲基-2-吡啶基)磺酰基氨基甲酸酯；
2-{4-[6-氯-2-(4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；
2-{4-[5，7-二甲基-2-(甲基氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；
N{[(2-{4-[5，7-二甲基-2-(甲基氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺；
2-{5-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；
2-{4-[2-(1，1-二甲基乙基)-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；
6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[甲基({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，4-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氰基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，6-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-{[5-氯-2-(3-氯苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2-氯-4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
2-氟-N-{[(2-{4-[5-甲基-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；
2，4-二氟-N-{[(2-{4-[5-甲基-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；
N-[({2-[4-(3，5-二甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基]苯基}乙基)氨基羰基]-4-甲基苯磺酰胺；
2-[4-(3，5-二甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)苯基]乙基[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基甲酸酯；
N-[({2-[4-(3，5-二甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-2-氟苯磺酰胺；
N-[({2-[4-(3，5-二甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲氧基苯磺酰胺；
N-[({2-[4-(3，5-二甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；
N-[({2-[4-(4-(4-乙氧基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺；
N-[({2-[4-(3，5-二甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-2，4-二氟苯磺酰胺；
2-{4-[4-(4-氟苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]乙基[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基甲酸酯；
2-[4-(2-异丙基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙基(2-氯苯基)磺酰基氨基甲酸酯；
2-[4-(2-乙基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；
2-[4-(2-丁基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙基(2-氯苯基)磺酰基氨基甲酸酯；
2-[4-(2-异丁基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙基(2-氯苯基)磺酰基氨基甲酸酯；
4-氯-N-[({2-[4-(2-乙基-4-苯基-1H-咪唑-1基)苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
2-[4-(2-氨基-4，5-二苯基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；
N-[({2-[4-(2-乙基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺；
2-氯-N-[({2-[4-(2-乙基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
2-[4-(2-叔丁基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙基(2-氯苯基)磺酰基氨基甲酸酯；
4-氯-N-[({2-[4-(2-异丙基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
和它们的药物上可接受的盐。
用于本发明的优选EP4-受体拮抗剂选自下列化合物：
2-乙基-4，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶；
4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯乙基-(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；
5-乙酰基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)苯并咪唑；
N-{[(2-{4-[2-乙基-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺；
2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H]-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(5-甲基-2-吡啶基)磺酰基氨基甲酸酯；
2-{4-[6-氯-2-(4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，4-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
2-氟-N-{[(2-{4-[5-甲基-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；
2，4-二氟-N-{[(2-{4-[5-甲基-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；
N-[({2-[4-(3，5-二甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺；
2-[4-(3，5-二甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)苯基]乙基[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基甲酸酯；
N-[({2-[4-(3，5-二甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-2-氟苯磺酰胺；
2-[4-(2-异丙基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙基(2-氯苯基)磺酰基氨基甲酸酯；
2-[4-(2-乙基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；
2-[4-(2-丁基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙基(2-氯苯基)磺酰基氨基甲酸酯；
2-[4-(2-异丁基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙基(2-氯苯基)磺酰基氨基甲酸酯；
4-氯-N-[({2-[4-(2-乙基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
和它们的药物上可接受的盐。
用于本发明的特别优选的EP4-受体拮抗剂选自下列化合物：
2-乙基-4，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基]羰基}氨基)乙基]苯基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶；
4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯乙基-(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
2-氟-N-{[(2-{4-[5-甲基-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；
2-[4-(2-异丙基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙基(2-氯苯基)磺酰基氨基甲酸酯；
和它们的药物上可接受的盐。
优选地，EP4-受体拮抗剂选自一般或特别公开于WO-A-02/32900(尤其是2-乙基-4，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶及4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯乙基-(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯)、WO-A-03/087061(尤其是2-氟-N-{[(2-{4-[5-甲基-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}苯磺酰胺)、WO-A-03/086390(尤其是2-[4-(2-异丙基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙基(2-氯苯基)磺酰基氨基甲酸酯)、US60/500131(尤其是4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸)、WO-A-03/016254(尤其是4-[2-[[2-(萘-1-基)丙酰基]氨基]-4-甲硫基甲基苯基]丁酸)、WO-A-02/20462、WO-A-02/16311、WO-A-01/62708、WO-A-00/15608、EP0985663、WO-A-00/03980(尤其是7-[(1R，2R，3R)-3-羟基-2-[(E)-(3S)-3-羟基-4-(间-甲氧基甲基苯基)-1-丁烯基]-5-氧代环戊基]-5-硫杂庚酸甲酯)、US60/568088、US60/567931、EP0855389、WO-A-02/50031、WO-A-02/50032、WO-A-02/50033、GB2330307、WO-A-01/10426、WO-A-00/18744、WO-A-00/16760、WO-A-98/55468、WO-A-00/21532、WO-A-00/24393、WO-A-99/47497、WO-A-01/72302、WO-A-00/18405及WO-A-01/42281的那些化合物或其药物上可接受的盐，如上述。
本发明的另一方面是提供一种组合，它包含2-乙基-4，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶或其药物上可接受的盐，及选自加巴喷丁、普加巴林、[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-6-基]乙酸、3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮、C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲基胺、(3S，4S)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-乙酸、(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸、(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-庚酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸、(2S，4S)-4-(3-氯苯氧基)-脯氨酸及(2S，4S)-4-(3-氟苄基)-脯氨酸或其药物上可接受的盐的α-2-δ配体。
本发明的进一步方面是提供一种组合，它包含4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸或其药物上可接受的盐，及选自加巴喷丁、普加巴林、[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-6-基]乙酸、3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮、C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲基胺、(3S，4S)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-乙酸、(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸、(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-庚酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸、(2S，4S)-4-(3-氯苯氧基)-脯氨酸及(2S，4S)-4-(3-氟苄基)-脯氨酸或其药物上可接受的盐的α-2-δ配体。
作为本发明的又进一步方面，所述组合选自：
2-乙基-4，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶及加巴喷丁；
2-乙基-4，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶及普加巴林；
2-乙基-4，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶及(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸；
2-乙基-4，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶及[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-6-基]乙酸；
2-乙基-4，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶及(3S，4S)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-乙酸；
2-乙基-4，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶及(2S，4S)-4-(3-氟-苄基)-脯氨酸；
4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯乙基-(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯及加巴喷丁；
4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯乙基-(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯及普加巴林；
4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯乙基-(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯及(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸；
4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯乙基-(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯及[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-6-基]乙酸；
4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯乙基-(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯及(3S，4S)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-乙酸；
4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯乙基-(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯及(2S，4S)-4-(3-氯-苯氧基)-脯氨酸；
4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯乙基-(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯及(2S，4S)-4-(3-氟苄基)-脯氨酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸及加巴喷丁；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸及普加巴林；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸及(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸及[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-6-基]乙酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸及(3S，4S)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-乙酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸及(2S，4S)-4-(3-氯苯氧基)-脯氨酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸及(2S，4S)-4-(3-氟苄基)-脯氨酸；
2-氟-N-{[(2-{4-[5-甲基-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}苯磺酰胺及加巴喷丁；
2-氟-N-{[(2-{4-[5-甲基-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}苯磺酰胺及普加巴林；
2-氟-N-{[(2-{4-[5-甲基-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}苯磺酰胺及(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸；
2-氟-N-{[(2-{4-[5-甲基-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}苯磺酰胺及[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-6-基]乙酸；
2-氟-N-{[(2-{4-[5-甲基-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}苯磺酰胺及(3S，4S)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-乙酸；
2-氟-N-{[(2-{4-[5-甲基-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}苯磺酰胺及(2S，4S)-4-(3-氯苯氧基)-脯氨酸；
2-氟-N-{[(2-{4-[5-甲基-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}苯磺酰胺及(2S，4S)-4-(3-氟苄基)-脯氨酸；
2-[4-(2-异丙基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙基(2-氯苯基)磺酰基氨基甲酸酯及加巴喷丁；
2-[4-(2-异丙基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙基(2-氯苯基)磺酰基氨基甲酸酯及普加巴林；
2-[4-(2-异丙基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙基(2-氯苯基)磺酰基氨基甲酸酯及(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸；
2-[4-(2-异丙基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙基(2-氯苯基)磺酰基氨基甲酸酯及[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-6-基]乙酸；
2-[4-(2-异丙基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙基(2-氯苯基)磺酰基氨基甲酸酯及(3S，4S)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-乙酸；
2-[4-(2-异丙基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙基(2-氯苯基)磺酰基氨基甲酸酯及(2S，4S)-4-(3-氯苯氧基)-脯氨酸；
2-[4-(2-异丙基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙基(2-氯苯基)磺酰基氨基甲酸酯及(2S，4S)-4-(3-氟苄基)-脯氨酸；
或任何这类组合的两成分之一或两者的药物上可接受的盐或溶剂化物。
本发明的特别优选的组合包括其中该组合的各变量选自各变量的适宜参数的那些组合。本发明的甚至更优选的组合包括其中该组合的各变量选自各变量的更适合、最适合、优选或更优选的参数的那些组合。
本发明组合中的组合的化合物可存在为非溶剂化物形式以及溶剂化物形式，包含水合形式。通常，可含有同位素取代(如D2O)的该溶剂化形式包括水合形式等同于非溶剂化形式且包含在本发明范围内。
本发明组合的某些化合物带有一个或多个手性中心且各中心可存在为R或S构型。本发明包含所有个体对映异构物及差向异构物形式以及其适宜混合物。非对映异构物或顺式及反式异构物的分离通过常规技术实现，如本发明化合物或其适宜盐或衍生物的立体异构混合物通过分级结晶、色谱法或H.P.L.C.而实现。
EP4-受体拮抗剂及α-2-δ配体的药物上可接受的盐包含其酸加成盐及碱盐。
适宜的酸加成盐由可形成无毒性盐的酸形成。实施包含乙酸盐、天门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡糖庚酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、羟苯酰苯酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘甲酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、葡萄糖二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐及三氟乙酸盐。
适宜碱盐由可形成无毒性盐的碱所形成。实例包含铝、精氨酸、二苄基乙二胺、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、乙醇胺(olamine)、钾、钠、氨基丁三醇及锌盐。
关于适宜盐的综述，参见“药物性盐手册：性质、选择及使用(Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use)”，由Stahl及Wermuth编辑(Wiley-VCH，Weinheim，德国，2002)。
EP4-受剂拮抗体或α-2-δ配体的药物上可接受的盐可通过使EP4-受体拮抗剂或α-2-δ配体的溶液与(若需要时)所需酸或碱混合在一起而轻易地制备。该盐可能自溶液中沉淀出且通过过滤收集或可通过蒸发溶剂回收。该盐中离子化程度可自完全离子化至几乎非离子化之间变化。
本发明的组合的化合物可以非溶剂及溶剂化两种形式存在。术语“溶剂化物”在此处用以描述包括本发明组合的化合物与一个或多个药物可接受性溶剂分子例如乙醇的分子复合物。当该溶剂为水时，则使用术语“水合物”。本发明范围包含复合物如包合物、药物-宿主包合复合物其中(与前述溶剂化物相反)该药物及宿主是以化学计算量或非化学计算量存在。亦包含含有可以化学算量或非化学计算量存在的两个或更多个有机和/或无机成分的药物的复合物。所得复合物可离子化、部分离子化或非离子化。关于这类复合物的综述参见例如J PharmSci， 64(8)，1269-1288，由Haleblian编辑(1975年8月)。
下文所有涉及EP4-受体拮抗剂或α-2-δ配体包括涉及其盐类、溶剂化物及复合物及涉及其盐类的溶剂化物及复合物。
术语“EP4-受体拮抗剂”包含前述定义的EP4-受体拮抗剂、如后文定义的其多晶型、前药及异构物(包含光学、几何及互变异构物)及同位素标记的EP4-受体拮抗剂。
术语“α-2-δ配体”包含前述定义的α-2-δ配体、如后文定义的其多晶型、前药及异构物(包含光学、几何及互变异构物)及同位素标记的α-2-δ配体。
如所述，本发明包含前述定义的式(I)化合物的所有多晶型。
本发明组合的许多α-2-δ配体为氨基酸。由于氨基酸为两性，因此药理学可相容的盐可为适宜非毒性无机或有机酸或碱的盐。与季铵离子的盐类亦可以例如用四甲基铵离子制备。本发明组合的α-2-δ配体亦可形成为两性离子。
对本发明的氨基酸化合物的适宜盐类为盐酸盐。
本发明组合的上述化合物的前药包含于本发明范围内。化学修饰的药物或前药应具有与母体化合物不同的药物动力学特征、使更易通过黏膜上皮吸收、更佳的盐配制和/或溶解性、改进的系统稳定性(例如增加血浆中的半生期)。这些化学修饰可为：
(1)可通过例如酯酶或脂酶断裂的酯或酰胺衍生物。对酯衍生物而言，该酯是以已知方式衍生自药物分子的羧酸部分。对酰胺衍生物而言，该酰胺可用已知方式衍生自药物分子的羧酸部分或胺部分。
(2)可通过特异或非特异蛋白酶辨识的肽。肽可以已知方式经由与药物分子的胺或羧酸部分的酰胺键形成而偶合至药物分子。
(3)经由前药形式或修饰的药物形式的膜选择性而累积在作用部位的衍生物。
1至3的任何组合。
氨基酰基-乙醇酸及-乳酸酯类已知为氨基酸的前药(WermuthC.G.，Chemistry and Industry，1980：433-435)。氨基酸的羰基可用已知方式酯化。前药及软药在本领域中是已知的(Palomino E.，Drugs of theFuture，1990；15(4)：361-368)。该最后两引证文献并入本文供参考。
本发明的组合可用于疼痛的一般治疗，尤其是炎性、神经病性、内脏或伤害感受性疼痛的一般治疗。
本发明的又一方面是提供EP4-受体拮抗剂及α-2-δ配体在制造药物中的用途，该药物用于治愈性、预防性或缓和性治疗疼痛，尤其是炎性、神经病性、内脏或伤害感受性疼痛。
作为可替代的特征，本发明提供协同有效量的EP4-受体拮抗剂及α-2-δ配体在制造药物中的用途，该药物用于治愈性、预防性或缓和性治疗疼痛，尤其是炎性、神经病性、内脏或伤害感受性疼痛。
作为可替代的方面，本发明提供一种治愈性、预防性或缓和性治疗疼痛，尤其是炎性、神经病性、内脏或伤害感受性疼痛的方法，包括同时、连续或分别对需此治疗的哺乳动物给予治疗有效量的EP4-受体拮抗剂及α-2-δ配体。
作为可替代的特征，本发明提供一种治愈性、预防性或缓和性治疗疼痛，尤其是炎性、神经病性、内脏或伤害感受性疼痛的方法，包括同时、连续或分别对需此治疗的哺乳动物给予治疗协同量的EP4-受体拮抗剂及α-2-δ配体。
生理疼痛为重要的保护机制，是设计用以警告对外来环境的潜在性损伤刺激的危险性。此系统经由一组特异的主要感觉神经元操作且经由末梢传导机制通过有害刺激专有活化(整合综述参见Millan 1999Prog.Neurobio.57：1-164)。这些感觉纤维称为伤害感受器且特征为具有缓慢传导速度的小直径轴突。伤害感受器编码有害刺激的强度、持续性及性质且靠其至脊髓的拓扑学组织的投射编码刺激的定位。该伤害感受器发现于伤害感受神经纤维上，其具有两种主要类型，A-δ纤维(有髓鞘)及C纤维(非髓鞘)。由伤害感受器输入所产生的活性在背角内的复杂处理后直接转移或经由脑干交接(relay)核转移至腹底丘脑且接着转移至皮质，在该处产生疼痛的感觉。
强烈急性疼痛及慢性疼痛可能涉及相同路径，其由病理生理过程驱动且就此遏止而提供保护性机制并代之造成与广范围疾病状态有关的减弱症状。疼痛为许多外伤及疾病状态的特征。当身体组织发生实质上经由疾病或外伤的损伤时，改变伤害感受器活化作用的特征。在该损伤周围末梢、局部存在感觉且集中地在该处伤害感受器终止。此引起伤害部位及正常组织附近的高度敏化。在急性疼痛中，这些机制适用于且允许发生修复过程且该高度敏化在该损伤一旦愈合就恢复正常。然而，在许多慢性疼痛状态中，该高度敏化比愈合过程更持久得多且一般是由于神经系统损伤引起的。此损伤经常引起传入纤维错适应(Woolf & Salter 2000 Science 288：1765-1768)。当病患症状中不舒服及异常敏化特征时出现临床疼痛。病患倾向是相当异源性的且可存在各种疼痛征状。有多种典型疼痛亚型：1)自发性疼痛，其可能为迟钝、灼热或刺痛；2)放大对有害刺激的疼痛反应(痛觉过敏)；3)由正常无害刺激产生疼痛(异痛感(Meyer等人，1994疼痛参考书(Textbook of Pain)13-44)。虽然患有背痛、关节炎疼痛、CNS外伤或神经病理性疼痛的病患可能具有类似症状，但背后的机制不同且因此可能需要不同治疗策略。因此由于不同病理生理学，疼痛可区分为数种不同区域，这些包括伤害感受、炎性、神经病性疼痛等。应注意有些疼痛类型具有多重病因学且因此可分类为一个以上区域，如背部疼痛、癌症疼痛同时具有伤害感受及神经病性成分。
伤害感受疼痛是由组织损伤或由引起损伤潜力的强烈刺激所诱发。疼痛传入纤维(afferents)由在损伤部位的伤害感受器的刺激传导而活化并使其末端水平的脊髓敏化。此接着往上交接到脊束至脑部，在该处感受疼痛(Meyer等人，1994疼痛参考书13-44)。伤害感受器的活化作用活化两种类的传入神经纤维。髓鞘化的A-δ纤维快速传导且负责尖锐且刺疼痛感觉，然而非髓鞘化的C纤维以较低速率传导且传达迟钝或酸痛疼痛。适度至严重急性伤害感受疼痛为源自紧张/扭伤、手术后疼痛(任何类型手术操作后的疼痛)、外伤后疼痛、灼伤、心肌梗塞、急性胰脏炎及直结肠疼痛的明显特征，但不限于疼痛。另外，癌症有关的急性疼痛综合征通常由治疗相互作用例如化疗毒性、免疫治疗、激素疗法和放疗引起。适度至严重急性伤害感受疼痛为下列疼痛的明显特征(但不限于此)：可为肿瘤相关疼痛的癌症疼痛(如骨骼疼痛、头痛及脸部疼痛、内脏疼痛)或与癌症疗法相关的癌症疼痛(如化学疗法后综合征、慢性术后疼痛综合征、放射后综合征)；可能由于成疝或椎间盘裂开引起的背部疼痛或腰面关节、骶骼关节、副椎柱肌肉或后纵韧带异常。
神经病性疼痛定义为由神经系统中原发性损伤或功能不全所起始或诱发的疼痛(IASP定义)。神经损伤可能由外伤及疾病所引起且因此术语“神经病性疼痛”包含具多样病因学的许多失调。这些包含(但不限于)糖尿病神经病、疱疹后神经痛、背部疼痛、癌症神经病、HIV神经病、幻肢疼痛、腕肌管综合征、慢性酒精中毒、甲状腺机能不足、三叉神经痛、尿毒症或维他命缺乏。神经病理疼痛为病理学性，因为其不具保护角色。经经常在最初原因已消散之后出现，一般持续数年，明显地降低患者的生活品质(Woolf及Mannion 1999 Lancet353：1959-1964)。神经病性疼痛的症状难以治疗，因为它们甚至在患有相同疾病的患者之间通常是异源性的(Woolf & Decosterd 1999Pain Supp.6：S141-S147；Woolf及Mannion 1999 Lancet353：1959-1964)。它们包含自发性疼痛、其可能连续或阵发性且异常引起疼痛，如痛觉过敏(对有害刺激增加敏感度)及异常性疼痛(对正常无害刺激的敏感性)。
发炎过程为一系列复杂的反应于组织损伤或存在有外来物质而活化的生化及细胞事件，其导致肿胀及疼痛(Levine及Taiwo 1994：疼痛参考书45-56)。关节炎疼痛构成发炎疼痛人口的主要部分。类风湿性疾病为发达国家中最普遍慢性发炎病况之一且类风湿性关节炎为残疾的普遍原因。RA的确实病原学为未知，但现在假设提示基因及微生物学因素可能具重要性(Grennan&Jayson 1994疼痛参考书397-407)。已估算几近1千6百万美国人具有病症性的骨关节炎(OA)或变性关节疾病，其中大部分年龄超过60岁，并且此预期随着老年人口的增加而增加至4千万，使得此变得巨大级数的公共卫生问题(Houge & Mersfelder 2002 Ann Pharmacother.36：679-686；McCarthy等人，1994疼痛参考书387-395)。大部分患有OA的患者因为疼痛而寻求药物照料。关节炎对精神社会及身体功能具有重要影响且已知为后期生活无能的主要原因。其他类型的发炎疼痛包含(但不限于)发炎肠疾病(IBD)。
其他类型疼痛包含(但不限于)：
—肌肉骨骼失调包含(但不限于)肌痛、纤维肌痛、脊椎炎、血清阴性(非类风湿性)关节病、非关节风湿症、营养不良症、糖原质病、多肌炎、脓性肌炎。
—如通过由神经系统的损伤或功能不全引起的疼痛所定义的中枢疼痛或“丘脑疼痛”，包含(但不限于)中枢中风后疼痛、多发性硬化、脊髓损伤、帕金森氏疾病及癫痫。
—心脏及血管疼痛，包含(但不限于)绞痛、心肌梗塞、左房室瓣狭窄、心包炎、雷诺氏(Raynaud’s)现象、硬化病、骨骼肌肉缺血。
—内脏疼痛及胃肠失调。内脏包括腹腔的器官。这些器官包括性器官、脾脏及部分消化系统。与内脏有关的疼痛可区分为消化性内脏疼痛及非消失性内脏疼痛。普遍遭遇的胃肠(GI)失调包含功能性肠失调(FBD)及发炎性肠疾病(IBD)。这些GI失调包含广范围疾病状态，其目前仅能被适度控制，对FBD而言包含胃食道逆流、消化不良、过敏性肠综合征(IBS)及功能性腹部疼痛综合征(FAPS)，及对IBD而言包含局限性回肠炎、回肠炎及溃疡性结肠炎，其均规则性地产生内脏疼痛。其他类型的内脏疼痛包含与痛经、骨盆疼痛、膀胱炎及胰腺炎有关的疼痛。
—头痛，包含(但不限于)偏头痛、有先兆的偏头痛、无先兆围簇头痛的偏头痛、紧张型头痛。
—口脸疼痛，包含(但不限于)牙齿疼痛、颞下颌肌筋膜疼痛。
本发明还涉及本发明的组合作为治疗或舒缓神经变性障碍的症状的药剂的治疗用途。此类神经变性障碍包含，例如，阿尔茨海默氏疾病、亨廷顿舞蹈病、帕金森氏疾病及肌萎缩性侧索硬化。本发明亦包含治疗称为急性脑损伤的神经变性障碍。这些包含(但不限于)中风、头部外伤及室息。中风是指脑血管疾病且亦可被称为脑血管意外(CVA)且包含急性血栓栓塞中风。中风包含病灶性及普遍性缺血两者。另外，包含暂时性脑缺血发作及脑缺血所伴随的其他脑血管问题。这些血管障碍可发生于具体经受颈动脉内膜切除术的患者，或一般地其他脑血管或血管手术程序的患者，或诊断血管程序包含脑血管造影术等的患者。其他事件为头部外伤、脊髓外伤或由一般缺氧症、氧不足、低血糖症、高血压引起的损伤以及在关节复位、过度融合及氧不足的程序期间见到的类似损伤。本发明可用于系列事件，例如心脏旁通手术期间、颅内出血事件中、围生期窒息中、心脏停止中及癫痫发作状态。
对于通过本发明方法的给药，有经验的医师将可决定其中个体易罹患或有罹患例如中风的危险以及患有中风的适当情况。
本发明的组合亦预期可用于治疗抑郁。抑郁可能为器官疾病、继发于与个人迷失有关的压力或原发性原因的结果。有些有发生家族性抑郁形式的强烈倾向，提示对至少某些抑郁形式的机械原因。抑郁的诊断主要通过对病患情绪改变量化予以进行。这些情绪评估一般由医师进行或由神经精神学家使用验证的评分等级表量化，如Hamilton抑郁评分等级表或简单精神科学评分等级表。数种其他等级表已被发展用以量化及测量患有抑郁的病患的情绪改变程度，如失眠症、难以集中精神、缺乏动能、感觉无价值感及犯罪。诊断抑郁的标准以及精神科学诊断收集于情绪障碍的诊断及统计学手册(Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders)(第4版)，称为DSM-IV-R手册，由美国精神科学协会出版1994。
又另一方面是提供α-2-δ配体及EP4-受体拮抗剂的组合在制造用于治疗疾病的药物中的用途，该疾病选自癫痫、晕厥发作、运动减少、头颅障碍、神经变性障碍、抑郁、焦虑、惊恐、疼痛、过敏性肠综合征、睡眠失调、骨关节炎、类风湿性关节炎、神经病理学失调、内脏疼痛、功能性肠失调、发炎性肠疾病、与痛经有关的疼痛、骨盆疼痛、膀胱炎及胰腺炎。
作为另一方面，是提供一种治疗疾病的方法，该疾病是选自癫痫、晕厥发作、运动减少、头颅障碍、神经变性障碍、抑郁、焦虑、惊恐、疼痛、过敏性肠综合征、睡眠失调、骨关节炎、类风湿性关节炎、神经病理学失调、内脏疼痛、功能性肠失调、发炎性肠疾病、与痛经有关的疼痛、骨盆疼痛、膀胱炎及胰腺炎，该方法包括对需此治疗的患者给予治疗有效量的α-2-δ配体及EP4-受体拮抗剂的组合。
本发明的详细说明
本发明组合中的化合物是通过本领域技术人员悉知的方法制备的。具体地说，前述诸专利、专利申请及出版物(各并入本文供参考)举例的化合物可用于本发明的该组合、药物组合物、方法及药剂盒，并且涉及制备那些化合物的方法。
下列反应方案说明美国专利申请号US60/5000131所述的EP4-受体拮抗剂的制备。除非另外说明，否则反应方案及下列讨论中R1至R6及A、B、E及X如前述定义。后文所用的术语“保护基”意指羟基或氨基保护基，其选自T.W.Greene等人编辑的有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)(John Wiley & Sons，1991)中所述的一般羟基或氨基保护基。
方案1：
此说明其中R5代表-CO2H的式(Ia)化合物的制备。
方案1
上式中，L1代表卤素原子如氯、溴或碘；烷磺酰氧基如甲烷磺酰基；芳基磺酰氧基如对-甲苯磺酰氧基；卤代磺酰氧基如三氟甲烷磺酰氧基；或烃基代硼酸(boronic acid)基；Ra代表含1至6个碳原子的烷基或含7至12个碳原子的芳烷基；及所有其他符号如前述定义。
步骤1A
此步骤中，式1-3化合物可通过式1-1的酯化合物与式1-2的环状化合物在惰性溶剂中进行偶合反应而制备。
此偶合反应可在碱存在下或不存在下于反应惰性溶剂中或无溶剂下进行。优选的碱选自例如碱或碱土金属的氢氧化物、烷醇物、碳酸盐或氢化物，如氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸铯或碳酸钾、2-叔丁基亚氨基-2-二乙氨基-1，3-二甲基-全氢-1，3，2-二氮杂磷杂环己烷(diazaphosphorine)(BEMP)、叔丁基亚氨基-三(吡咯烷子基)正膦(BTPP)、氟化铯(CsF)、氟化钾、氢化钠或氢化钾、或胺如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、2，6-二甲基吡啶、吡啶或二甲氨基吡啶。优选的反应惰性溶剂包含例如丙酮、苯、甲苯、二甲苯、邻-二氯苯、硝基苯、硝基甲烷、吡啶、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、二烷、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲基乙基酮(2-丁酮)、四氢呋喃(THF)、二甲氧基乙烷(DME)或其混合物。反应温度一般在0至200℃的范围，优选在室温至150℃的范围。反应时间一般自1分钟至一天，优选1小时至10小时。若需要，该反应可在金属催化剂如铜(或青铜或碘化亚铜)及镍存在下进行。
当L1代表烃基代硼酸基时，该反应可在适宜催化剂存在下进行，通过由可应用于文献(如Lam，P.Y.S.；Clark，C.G.；Saubern，S；Adams，J；Winter，M.P.；Chan，D.M.T.；Combs，A.，四面体通讯(Tetrahedron).，1998，39，2941-2944.，Kiyomori，A.；Marcoux，J.；Buchwald，S.L.，四面体通讯.，1999，40，2657-2660.，Lam，P.Y.S.；Deudon，S.；Averill，K.M.；Li，R.；He，M.Y.；DeShong，P.；Clark，C.G.；J.Am.Chem.Soc.，2000，122，7600-7601.，Collman，J.P.；Zhong，M.，有机通讯(Org.Lett.).，2002，2，1233-1236)中熟知本技术者已知的结构相关化合物的任何合成程序形成式1-3化合物。优选的反应催化剂选自例如四(三苯膦)-钯、氯化双(三苯膦)钯(II)、铜(0)、乙酸铜(I)、溴化铜(I)、氯化铜(I)、碘化铜(I)、氧化铜(I)、三氟甲烷磺酸铜(II)、乙酸铜(II)、溴化铜(II)、氯化铜(II)、碘化铜(II)、氧化铜(II)或三氟甲烷磺酸铜(II)。
步骤1B
此步骤中，式1-7的酸化合物可通过于溶剂中使式1-3的酯化合物水解而制备。
该水解可通过常规程序进行。一般程序中，该水解在碱性条件下进行，如在氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂存在下进行。适宜溶剂包含例如醇类如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、2-甲氧基乙醇及乙二醇；醚类如四氢呋喃(THF)、1，2-二甲氧基乙烷(DME)及1，4-二烷；酰胺类如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)及六甲基磷酰三酰胺；及亚砜类如二甲基亚砜(DMSO)。此反应可在-20至100℃的温度范围内进行，一般自20至65℃，进行30分钟至24小时，一般60分钟至10小时。
此水解亦可在酸性条件下进行，如在例如卤化氢如氯化氢及溴化氢；磺酸如对-甲苯磺酸及苯磺酸；吡啶对-甲苯磺酸盐；及羧酸如乙酸及三氟乙酸存在下进行。适宜溶剂包含例如醇类甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、2-甲氧基乙醇及乙二醇；醚类如四氢呋喃(THF)、1，2-二甲氧基乙烷(DME)及1，4-二烷；酰胺类如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)及六甲基磷酰三酰胺；及亚砜类如二甲基亚砜(DMSO)。此反应可在-20至100℃的温度范围内进行，一般自20至65℃，进行30分钟至24小时，一般60分钟至10小时。
步骤1C
此步骤中，式1-7的酸化合物亦可通过使式1-4的酸化合物与式1-5的环状化合物进行偶合反应而制备。此反应基本上与方案1步骤1A所述相同且可以相同方式并使用相同试剂及反应条件进行。
步骤1D
此步骤中，式1-7的酸化合物亦可通过使式1-6的酸化合物与式1-2的环状化合物进行偶合反应而制备。此反应基本上与方案1步骤1A所述相同且可以相同方式并使用相同试剂及反应条件进行。
此步骤中，式1-12的酰胺化合物可通过使式1-10的胺化合物与式1-7的酸化合物在偶合剂存在或不存在下，于惰性溶剂中进行偶合反应而制备。若需要，此反应可在添加剂如1-羟基苯并三唑或1-羟基氮杂苯并三唑存在或不存在下进行。
此反应一般且优选在溶剂存在下进行。对欲使用的溶剂性质并无特别限制，但条件为其对反应或所涉及的试剂无不良影响且其可使试剂溶解至某种程度。适宜溶剂实例包含：丙酮、硝基甲烷、DMF、环丁砜、DMSO、NMP、2-丁酮、乙腈；卤化烃如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、及醚类如四氢呋喃及二烷。
此反应可在广范围温度进行且精确的反应温度对本发明不是关键的。优选的反应温度将随例如所用溶剂性质及原料或试剂等因素而定。然而，通常，发现此反应宜在自-20℃至100℃的温度进行，更优选自约0℃至60℃。反应所需时间亦在广范围变化，视许多因素而定，尤其反应温度及所用试剂及溶剂性质。然而，条件为此反应在上述优选条件下进行5分钟至1周的时间，更优选30分钟至24小时一般即已足够。
适宜的偶合剂为肽合成中一般所用者，例如二酰亚胺类(如二环己基碳二亚胺(DCC)，水可溶碳二亚胺(WSC))、2-乙氧基-N-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉、2-溴-1-乙基吡啶四氟硼酸盐(BEP)、2-氯-1，3-二甲基咪唑啉氯化物、苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)磷六氟磷酸盐(BOP)、偶氮二碳酸二乙酯-三苯膦、二乙基氰基磷酸酯、二乙基磷酰基叠氮化物、2-氯-1-甲基吡啶碘化物、N，N′-羰基二咪唑、苯并三唑-1-基二乙基磷酸酯、氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯。若需要，此反应可在碱存在下进行，如N，N-一异丙基乙基胺、N-甲基吗啉及三乙胺。式1-12的酰胺化合物可经由酰基卤化物形成，该卤化物可由与卤化剂如草酰氯、磷酰氯及亚硫酰氯等反应而获得。所得酰基卤化物可通过以式1-10的胺化合物在类似此步骤所述条件下处理而转化成对应酰胺化合物。
步骤1F
此步骤中，式1-11的酰胺化合物可通过式1-6的酸化合物与式1-10的胺化合物进行偶合反应而制备。此反应基本上与方案1步骤1E所述相同且可以相同方式并使用相同试剂及反应条件进行。
步骤1G
此步骤中，式1-12的酰胺化合物可通过式1-11的化合物与式1-2的环状化合物进行偶合反应而制备。此反应基本上与方案1步骤1A所述相同且可以相同方式并使用相同试剂及反应条件进行。
步骤1H
此步骤中，式1-9的酰胺化合物可通过式1-7的酸化合物与式1-8的胺化合物进行偶合反应而制备。此反应基本上与方案1步骤1E所述相同且可以相同方式并使用相同试剂及反应条件进行。
步骤1I
此步骤中，式1-12的酰胺化合物亦可通过式1-9的酰胺化合物与一氧化碳及醇(如甲醇或乙醇)在催化剂和/或碱存在下，在惰性溶剂中反应而制备。适宜催化剂实例包含：钯试剂如乙酸钯及二苄基丙酮钯。适宜碱实例包含：N，N-二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉及三乙胺。若需要，此反应可在添加剂如1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁、三苯基膦或1，3-双(二苯基膦基)丙烷(DPPP)存在或不存在下进行。
此反应一般且优选在溶剂存在下进行。对使用的溶剂性质并无特别限制，但条件为其对反应或所涉及的试剂无不良影响且其可使试剂溶解至某种程度。适宜溶剂实例包含：丙酮、硝基甲烷、DMF、环丁砜、DMSO、NMP、2-丁酮、乙腈；卤化烃如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿；及醚类如四氢呋喃及二烷。
此反应可在广范围温度下进行且精确的反应温度对本发明不是关键的。优选的反应温度将随例如所用溶剂性质及原料或试剂等因素而定。然而，通常，发现此反应宜在自-20℃至150℃的温度进行，更优选自约50℃至80℃。反应所需时间亦在广范围变化，视许多因素而定，尤其反应温度及所用试剂及溶剂性质。然而，条件为此反应在上述优选条件下进行30分钟至24小时的时间，更好1小时至10小时一般即已足够。
步骤1J
此步骤中，式Ia的酸化合物可由式1-12的酯化合物水解而制备。
此反应基本上与方案1步骤1B所述相同且可以相同方式并使用相同试剂及反应条件进行。
方案2：
此说明其中R5代表-CO2H且X代表下式基：
Figure A20058001350100461
其中Rb及Rc独立代表氢原子或含1至3个碳原子的烷基的式(Ib)化合物的制备。
方案2
Figure A20058001350100471
上式中，L2代表卤素原子如氯、溴或碘；及所有其他符号如前述定义。
步骤2A
此步骤中，式2-1的2-烷基环状酯可在本领域的技术人员熟知的条件下转化成式2-2的含离去基L2的化合物。
此卤化化合物2-2一般可通过以卤化剂在反应惰性溶剂中卤化而制备。适宜溶剂实例包含：如水性或非水性有机溶剂如四氢呋喃、二烷、二甲基甲酰胺、乙腈；醇类如甲醇或乙醇；卤化烃类如二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿；及乙酸。适宜卤化试剂包含例如溴、氯、碘、N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺、1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲、双(二甲基乙酰胺)三溴化氢、三溴化四丁基铵、溴二甲基溴化锍、溴化氢-过氧化氢、硝基二溴乙腈或溴化铜(II)。此反应可在自0℃至200℃的温度，更优选自20℃至120℃进行。反应时间一般自5分钟至48小时，更优选30分钟至24小时即已足够。
步骤2B
此步骤中，式2-5的化合物可通过以式2-3的烃基代硼酸化合物于惰性溶剂中使式2-2的卤化化合物进行偶合反应而制备。
适宜溶剂实例包含：芳族烃类如苯、甲苯、二甲苯、硝基苯及吡啶；卤化烃类如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳及二氯乙烷；醚类如二乙醚、二异丙基醚、DME、四氢呋喃及二烷；乙酸乙酯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜及水。
此反应可自-100℃至250℃的温度，更优选自0℃至回流温度进行。反应时间一般自1分钟至10天，更优选自20分钟至5天一般即已足够，自1分钟至1天，较优选自1小时至10小时。
此反应可在适宜催化剂存在下进行。类似地对所用催化剂性质并无特别限制且一般用于此类型反应的任何催化剂在此处可等同使用。此催化剂实例包含：四(三苯膦)-钯、氯化双(三苯膦)钯(II)、铜(0)、乙酸铜(I)、溴化铜(I)、氯化铜(I)、碘化铜(I)、氧化铜(I)、三氟甲烷磺酸铜(II)、乙酸铜(II)、溴化铜(II)、氯化铜(II)、碘化铜(II)、氧化铜(II)、三氟甲烷磺酸铜(II)、乙酸钯(II)、氯化钯(II)、双乙腈二氯钯(0)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)或[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)。
此反应可在适宜添加剂存在下进行。此添加剂实例包含：三苯基膦、三-叔丁基膦、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁、三-2-呋喃基膦、三-邻-甲苯基膦、2-(2-二氯己基膦基)联苯基或三苯基胂。
此反应可在碱存在或不存在下进行。类似地对所用碱的性质并无特别限制，并且此类型反应中惯用的任何碱可等同地用于本文。此类碱实例包含：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸铯、碳酸铊(I)、乙醇钠、叔丁醇钾、乙酸钾、氟化铯、氟化四丁基铵、氯化四丁基铵，碘化四丁基铵、吡啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烷、甲基吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉及N-甲基哌啶。
此反应可在脱水剂存在或不存在下进行。类似地对所用脱水剂性质并无特别限制，并且此类反应惯用的任何脱水剂可等同地使用于本文。此脱水剂实例包含：分子筛。
步骤2C
此步骤中，式2-7化合物可通过由使式2-4的锌化物与式1-5的化合物在惰性溶剂中进行偶合反应而制备。
适宜溶剂实例包含：芳族烃类如苯、甲苯、二甲苯、硝基苯及吡啶；卤化烃类如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳及二氯乙烷；醚类如二乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃及二烷；乙酸乙酯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜。此反应可在适宜催化剂存在下进行。适宜催化剂实例包含：二氯双[三苯基膦]镍、四(三苯基膦)-钯、氯化双(三苯基膦)钯(II)、铜(0)、乙酸铜(I)、溴化铜(I)、氯化铜(I)、碘化铜(I)、氧化铜(I)、三氟甲烷磺酸铜(II)、乙酸铜(II)、溴化铜(II)、氯化铜(II)、碘化铜(II)、氧化铜(II)、三氟甲烷磺酸铜(II)、乙酸钯(II)、氯化钯(II)、双乙腈二氯钯(0)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)或[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)。
此反应可自-50℃至150℃的温度，更优选自-10℃至80℃的温度进行5分钟至48小时，优选自30分钟至24小时。
步骤2D
此步骤中，式2-7的化合物可通过式2-6的锌化合物与式1-1的化合物在惰性溶剂中进行偶合反应而制备。
此反应基本上与方案2步骤2C所述相同且可以相同方式并使用相同试剂及反应条件进行。
步骤2E
此步骤中，式2-8的化合物可通过式2-7的酯化合物水解而制备。
此反应基本上与方案1步骤1B所述相同且可以相同方式并使用相同试剂及反应条件进行。
步骤2F
在步骤中，式2-9的酰胺化合物可通过式2-8的酸化合物与式1-10的氨基化合物进行偶合反应而制备。此反应基本上与方案1步骤1E所述相同且可以相同方式并使用相同试剂及反应条件进行。
步骤2F
此步骤中，式Ib的酸化合物可通过式2-9的酯化合物水解而制备。
此反应基本上与方案1步骤1B所述相同且可以相同方式并使用相同试剂及反应条件进行。
方案3：
此说明其中R5代表
Figure A20058001350100501
且R6代表含1至6个碳原子的烷基、含3至7个碳原子的环烷基、芳基或杂芳基的式(Ic)化合物的制备。
方案3
Figure A20058001350100502
上式中所有符号如前述定义。
步骤3A
此步骤中，式Ic的所需化合物可通过使分别如方案1步骤1J及方案2步骤2F中所述制备的式Ia或Ib的化合物与式R6SO2NH2的化合物在惰性溶剂中偶合而制备。
此反应基本上与方案1步骤1E所述相同且可以相同方式并使用相同试剂及反应条件进行。
方案4：
此说明基本R5代表
Figure A20058001350100511
的式(Id)化合物的制备。
方案4
Figure A20058001350100512
上式中所有符号如前述定义。
步骤4A
此步骤中，式Id的四唑化合物可通过式1-7的酸化合物与式4-1的氨基化合物偶合而制备。此反应基本上与方案1步骤1E所述相同且可以相同方式并使用相同试剂及反应条件进行。
步骤4B
此步骤中，式4-3的酰胺化合物可通过式1-7的酸化合物与式4-2的氨基化合物偶合而制备。此反应基本上与方案1步骤1E所述相同且可以相同方式并使用相同试剂及反应条件进行。
步骤4C
在步骤中，式Id的四唑化合物可通过式4-3的化合物的腈基于惰性溶剂甲苯、DMF、DMSO、2-甲氧基乙醇、水及THF中转化成四唑基而制备。适宜四唑形成试剂实例包含：叠氮化钠、叠氮化锂、叠氮三烷基锡(烷基一般为甲基或丁基)及叠氮化三甲基甲硅烷基。此反应可在催化剂存在或不存在下进行。适宜催化剂实例包含氧化二烷基锡(烷基一般为甲基或丁基)、烷基氨基盐酸盐、烷基氨基氢溴酸盐或氯化锂。若需要，此反应可在酸或碱存在或不存在下进行。适宜碱实例包含：三甲胺、三乙胺及N，N-二异丙基乙胺。适宜酸实例包含：氯化铵、氯化氢、氯化铝或溴化锌。此反应可在50℃至200℃的温度，优选在约80℃至150℃的温度进行5分钟至48小时，较好30分钟至30小时。若需要，此反应可在密封管中进行。
前述一般合成中的原料可为市售或通过本领域的技术人员已知方法获得。
上述方案1至4中，适宜溶剂实例包含前述各步骤中所述那些溶剂的任意两种或更多种的混合物。
式(I)化合物及前述制备方法中的中间体可通常常规程序如再结晶或色谱纯化法分离及纯化。
下列方案说明美国专利申请号US60/568088所述的EP4-受体拮抗剂的制备。除非另外说明，否则方案及下述讨论中所示的R1至R3及X、Y及Z如前述定义。后文所用的术语“保护基”意指羟基或氨基保护基，其选自T.W.Greene等人编辑的有机合成中的保护基(John Wiley & Sons，1999)中所述的一般羟基或氨基保护基。
下列方案说明式(I)化合物的制备。
方案1：
此说明式(I)化合物的制备。
方案1
Figure A20058001350100531
上式中，Ra代表含1至4个碳原子的烷基。L1代表离去基。适宜离去基实例包含：卤素原子如氯、溴或碘；磺酸酯如TfO(三氟甲烷磺酸酯)、MsO(甲烷磺酸酯)、TsO(甲苯磺酸酯)；等。
步骤1A
此步骤中，其中L1代表卤素原子的式1-2的化合物可通过用卤化试剂在反应惰性溶剂中在卤化条件下使式1-1化合物卤化而制备。
适宜溶剂实例包含：乙酸、水、乙腈及二氯甲烷。优选的卤化剂包含：氯化剂如氯化氢、氯及乙酰氯；溴化剂如溴化氢、溴及三溴化硼；碘化剂如碘化氢、三甲基甲硅烷基碘、碘化钠-三溴化硼。此反应可在0℃至200℃的温度，更优选在20℃至120℃的温度进行。反应时间通常自5分钟至24小时，更优选30分钟至10分钟一般即已足够。
步骤1B
此步骤中，式1-4的酯化合物可通过式1-2的酸化合物酯化而制备。
此酯化反应可通过本领域技术人员已知的数种标准程序制备(如有机合成的保护基，第3版，T.W.Green及P.G.M.Wuts编辑，Wiley-Interscience，第373-377页)。典型的酯化反应可在酸催化剂如硫酸、对-甲苯磺酸、樟脑磺酸及苯磺酸存在下，在适宜反应惰性溶剂如甲醇或乙醇中进行。典型的酯化反应亦可以适宜C1-6烷基卤或苄基卤在碱；K2CO3、Cs2CO3、NaHCO3及DBU存在下，在适宜反应惰性溶剂如醚类如四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二乙醚、二异丙醚、二苯基醚、DMF、DMSO、R′OH及1，4-二烷中进行。此酯化反应亦可以三甲基甲硅烷基重氮甲烷于适宜反应惰性溶剂如甲醇、苯及甲苯中进行。酯化反应亦可以重氮甲烷在适宜反应惰性溶剂如二乙醚中进行。或者，此酯化反应可以R′OH在偶合剂如DCC、WSC、二异丙基氰基磷酸酯(DIPC)、BOPCI及2，4，6-三氯苯甲酰氯及叔胺如i-Pr2Net或Et3N存在下，在适宜溶剂如DMF、THF、二乙醚、DME、二氯甲烷及DCE中进行。
步骤1C
或者，此步骤中，其中L1表示卤素原子的式1-4化合物亦可通过由卤化剂在反应惰性溶剂中在卤化条件下使式1-3化合物卤化而制备。
适宜溶剂实例包含：四氢呋喃、1，4-二烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈；醇类如甲醇或乙醇；卤化烃类如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳及乙酸。适宜卤化试剂包含例如溴、氯、碘、N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺、1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲、双(二甲基乙酰胺)三溴化氢、三溴化四丁基铵、溴二甲基溴化锍、溴化氢-过氧化氢、硝基二溴乙腈或溴化铜(II)。此反应可在自0℃至200℃的温度，更优选在20℃至120℃的温度进行。反应时间通常自5分钟至48小时，更优选30分钟至24小时即使足够。
步骤1D
此步骤中，式1-5化合物可通过以式R1-YH化合物在碱存在下在反应惰性溶剂中使式1-4化合物烷基化而制备。适宜溶剂实例通常包含：四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二乙醚、甲苯、乙二醇二甲醚或1，4-二烷。适宜碱实例包含：烷基锂如正丁基锂、仲丁基锂或叔基锂；芳基锂如苯基锂或萘甲酸锂(lithium naphtilide)；金属酰胺化物如酰胺钠或二异丙基酰胺锂；及碱金属如氢化钾或氢化钠。此反应可在自-50℃至200℃的温度，一般在0℃至80℃的温度进行5分钟至72小时，一般30分钟至24小时。
步骤1E
或者，此步骤中，式1-5化合物亦可通过式1-6的化合物与式R1-YH的化合物在偶氮二羧酸二烷酯存在下，在反应惰性溶剂中进行Mitsunobu反应而制备。式1-6的化合物可以式R1-YH的化合物在偶氮二羧酸二烷酯如偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)及膦试剂如三苯膦存在下处理。优选地，此反应可在反应惰性溶剂中进行。优选的反应惰性溶剂包含(但不限于)四氢呋喃(THF)、二乙醚、二甲基甲酰胺(DMF)、苯、甲苯、二甲苯、邻-二氯苯、硝基苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、二甲氧基乙烷(DME)或其混合物。此反应可在自-50℃至200℃范围的温度，一般自0℃至80℃的温度进行5分钟至72小时，一般30分钟至24小时。
步骤1F
此步骤中，式1-7的酸化合物可通过于溶剂中使式1-5的酯化合物水解而制备。
此水解可通过常规程序制备。典型程序中，此水解在碱性条件下进行，如在氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂存在下进行。适宜溶剂包含例如醇类如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、2-甲氧基乙醇及乙二醇；醚类如四氢呋喃(THF)、1，2-二甲氧基乙烷(DME)及1，4-二烷；酰胺类如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)及六甲基磷酰三酰胺；及亚砜类如二甲基亚砜(DMSO)。此反应可在自-20℃至100℃范围的温度，一般自20℃至75℃的温度进行30分钟至48小时，一般60分钟至30小时。
此水解亦可在酸性条件下进行，如在卤化氢如氯化氢及溴化氢；磺酸如对-甲苯磺酸及苯磺酸；吡啶对-甲苯磺酸盐；及羧酸如乙酸及三氟乙酸存在下进行。适宜溶剂包含例如醇类如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、2-甲氧基乙醇及乙二醇；醚类如四氢呋喃(THF)、1，2-二甲氧基乙烷(DME)及1，4-二烷；卤化烃类如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、酰胺类如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)及六甲基磷酰三酰胺；及亚砜类如二甲基亚砜(DMSO)。此反应可在自-20℃至100℃范围的温度，一般自0℃至65℃的温度进行30分钟至24小时，一般60分钟至10小时。
步骤1G
此步骤中，式1-9的酰胺化合物可通过式1-8的胺化合物与式1-7的酸化合物在偶合剂存在或不存在下在惰性溶剂中进行偶合反应而制备。若需要，此反应可在添加剂如1-羟基苯并三唑(HOBt)或1-羟基氮杂苯并三唑存在或不存在下进行。适宜溶剂实例包含：丙酮、硝基甲烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、环丁砜、二甲基亚砜(DMSO)、1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、2-丁酮、乙腈；卤化烃如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿；及醚类如四氢呋喃及1，4-二烷。此反应可在自-20℃至100℃的温度进行，更优选自0℃至60℃进行5分钟至1周，更优选30分钟至24小时一般即已足够。适宜偶合剂为肽合成中一般所用的那些，例如二酰亚胺类(如二环己基碳二亚胺(DCC)、水可溶碳二亚胺(WSC)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲(uronium)六氟磷酸盐(HBTU)、2-乙氧基-N-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉、2-溴-1-乙基吡啶四氟硼酸盐(BEP)、2-氯-1，3-二甲基咪唑啉氯化物、苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)六氟磷酸盐(BOP)、偶氮二羧酸二乙酯-三苯膦、二乙基氰基磷酸酯、二乙基磷酰基叠氮化物、2-氯-1-甲基吡啶碘化物，N，N′羰基二咪唑、苯并三唑-1-基二乙基磷酸酯、氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯。若需要，此反应可在碱存在下进行，如N，N-二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、4-(二甲氨基)吡啶及三乙胺。式(I)的酰胺化合物可经由酰基卤化物形成，该卤化物可由与卤化剂如草酰氯、磷酰氯及亚硫酰氯等反应而获得。所得酰基卤化物可通过以式1-13的胺化合物在类似此步骤所述条件下处理而转化成对应酰胺化合物。
步骤1H
此步骤中，式(I)的化合物可通过式1-9的酯化合物水解而制备。此反应基本上与方案1步骤1F所述相同且可以相同方式并使用相同试剂及反应条件进行。
方案2：
此说明其中X代表氮原子；且Y代表氧原子的式(Ia)化合物的制备。
方案2
Figure A20058001350100571
上式中，Ra定义在方案1中。
步骤2A
此步骤中，式2-2的内酯化合物可通过式2-1的化合物于反应惰性溶剂中重排接着环化而制备。
首先，化合物2-1可以试剂于反应惰性溶剂中处理。适宜溶剂实例包含：如二氯甲烷及二甲基甲酰胺。适宜试剂实例包含：如三氟乙酸酐及乙酸酐。此反应可在-50℃至100℃的温度，更优选自-0℃至40℃的温度进行。反应时间一般自5分钟至48小时，更好30分钟至24小时将已足够。
第二，所获得的醇化合物可以碱或酸在反应惰性溶剂中处理。适宜溶剂的实例包含：如甲醇、苯、甲苯及乙酸。这类碱实例包含：碱或碱土金属氢氧化物、烷氧化物、碳酸盐、卤化物或氢化物如氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠或氢化钾或胺如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、吡啶或二甲氨基吡啶。这类酸实例包含：卤化氢如氯化氢及溴化氢；磺酸如对-甲苯磺酸及苯磺酸；吡啶对-甲苯磺酸盐；及羧酸如乙酸及三氟乙酸。此反应可在0℃至200℃的温度，更优选自室温至100℃进行。反应时间一般自5分钟至48小时，更优选30分钟至24小时将已足够。
步骤2B
此步骤中，式2-3化合物可通过由使式2-2的内酯化合物与式R1-OH的醇化合物在碱不存在或存在下，在惰性溶剂中反应而制备。
适宜溶剂实例包含：醇类如甲醇或乙醇；卤化烃类如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳及乙酸；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯、硝基苯及吡啶；卤化烃类如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳及二氯乙烷；醚类如二乙醚、二异丙基醚、DME、四氢呋喃及二烷；乙酸乙酯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜及水。这类碱实例包含：碱或碱土金属氢氧化物、烷氧化物、碳酸盐、卤化物或氢化物如氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、氟化钾、氢化钠或氢化钾，或胺如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、吡啶或二甲氨基吡啶，在反应惰性溶剂存在或不存在下。
此反应可在-100℃至250℃的温度，更优选自0℃至回流温度进行。反应时间一般自1分钟至10天，更优选20分钟至5天通常将足够，自1分钟至1天，优选自1小时至10小时。
步骤2C
此步骤中，式2-4的酸化合物可通过式2-3的化合物水解而制备。此反应基本上与方案1步骤1F所述相同且可以相同方式并使用相同试剂及反应条件进行。
步骤2D
此步骤中，式2-5的化合物可通过式2-4的化合物与式1-8的化合物在惰性溶剂中进行偶合反应而制备。
此反应基本上与方案1步骤1G所述相同且可以相同方式并使用相同试剂及反应条件进行。
步骤2E
此步骤中，式(Ia)的化合物可通过式2-5的酯化合物水解而制备。
此反应基本上与方案1步骤1F所述相同且可以相同方式并使用相同试剂及反应条件进行。
上述方案1及2中，适宜溶剂实例包含前述各步骤中所述溶剂的任意两种或更多种的混合物。
前述一般合成中的原料为市售或可通过本领域技术人员已知的常规程序制备。
式(I)化合物及前述制备方法中的中间体可通过常规程序如再结晶或色谱纯化法分离及纯化。
上述各种一般方法可用于在逐步形成所需化合物的任何阶段中导入所需基，并且将了解这些第一般方法可以不同方式组合成多阶段过程。多阶段过程中反应顺序当然应进行选择，以便所用反应条件不影响最终产物中期望的分子中的基团。
下列反应方案说明美国专利申请号US60/567931所述的EP4-受体拮抗剂的制备。除非另外说明，否则方案及下述讨论中所示的R1至R3及X、Y及Z如前述定义。后文所用的术语“保护基”意指羟基或氨基保护基，其选自T.W.Greene等人编辑的有机合成中的保护基(John Wiley & Sons，1999)中所述的一般羟基或氨基保护基。
方案1：
此说明式(I)化合物的制备。
方案1
上式中，Ra代表含1至4个碳原子的烷基。L1代表离去基。适宜离去基实例包含：卤素原子如氯、溴和碘；磺酸酯如TfO(三氟甲烷磺酸酯)、MsO(甲烷磺酸酯)、TsO(甲苯磺酸酯)；或烃基代硼酸基。
步骤1A
此步骤中，式1-3的化合物可通过式1-1的酯化合物与式R1-YH的化合物在惰性溶剂中进行偶合反应而制备。
此偶合反应可在碱不存在或存在下于反应惰性溶剂中或无溶剂之下进行。优选的碱是选自例如碱或碱土金属的氢氧化物、烷氧化物、碳酸盐或氢化物，如氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸铯或碳酸钾、2-叔丁基亚氨基-2-二乙氨基-1，3-二甲基-全氢-1，3，2-二氮杂磷杂环己烷(BEMP)、叔丁基亚氨基-三(吡咯烷子基)正膦(BTPP)、氟化铯(CsF)、氟化钾、氢化钠或氢化钾、或胺如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、2，6-二甲基吡啶、吡啶或二甲氨基吡啶。优选的反应惰性溶剂包含例如丙酮、苯、甲苯、二甲苯、邻-二氯苯、硝基苯、硝基甲烷、吡啶、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、二烷、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲基乙基酮(2-丁酮)、四氢呋喃(THF)、二甲氧基乙烷(DME)或其混合物。反应温度一般在0至200℃的范围，优选在室温至150℃的范围。反应时间一般自1分钟至一天，优选1小时至10小时。若需要，该反应可在金属催化剂如铜(或青铜或碘化亚铜)及镍存在下进行。
当L1代表烃基代硼酸基时，该反应可在适宜催化剂存在下进行，通过可应用于文献(如Lam，P.Y.S.；Clark，C.G.；Saubern，S；Adams，J；Winter，M.P.；Chan，D.M.T.；Combs，A.，四面体通讯.，1998，39，2941-2944.，Kiyomori，A.；Marcoux，J.；Buchwald，S.L.，四面体通讯.，1999，40，2657-2660.，Lam，P.Y.S.；Deudon，S.；Averill，K.M.；Li，R.；He，M.Y.；DeShong，P.；Clark，C.G.；J.Am.Chem.Soc.，2000，122，7600-7601.，Collman，J.P.；Zhong，M.，有机通讯.，2002，2，1233-1236)中技术人员已知的结构相关化合物的任何合成程序形成式1-3化合物。优选的反应催化剂是选自例如四(三苯膦)-钯、氯化双(三苯膦)钯(II)、铜(0)、乙酸铜(I)、溴化铜(I)、氯化铜(I)、碘化铜(I)、氧化铜(I)、三氟甲烷磺酸铜(II)、乙酸铜(II)、溴化铜(II)、氯化铜(II)、碘化铜(II)、氧化铜(II)或三氟甲烷磺酸铜(II)。
步骤1B
此步骤中，式1-3的酯化合物亦可通过使式1-2的酯化合物与式R1-L1的化合物进行偶合反应而制备。此反应基本上与方案1步骤1A所述相同且可以相同方式并使用相同试剂及反应条件进行。
步骤1C
此步骤中，式1-4的酸化合物可通过于溶剂中使式1-3的酯水解而制备。
该水解可通过程序进行。一般程序中，该水解在碱性条件下进行，如在氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂存在下进行。适宜溶剂包含例如醇类如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、2-甲氧基乙醇及乙二醇；醚类如四氢呋喃(THF)、1，2-二甲氧基乙烷(DME)及1，4-二烷；酰胺类如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)及六甲基磷酰三酰胺；及亚砜类如二甲基亚砜(DMSO)。此反应可在-20℃至100℃的温度范围内进行，一般自20℃至75℃，进行30分钟至48小时，一般60分钟至30小时。
此水解亦可在酸性条件下进行，如在例如卤化氢如氯化氢及溴化氢；磺酸如对-甲苯磺酸及苯磺酸；吡啶对-甲苯磺酸盐；及羧酸如乙酸及三氟乙酸存在下进行。适宜溶剂包含例如醇类如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、2-甲氧基乙醇及乙二醇；醚类如四氢呋喃(THF)、1，2-二甲氧基乙烷(DME)及1，4-二烷；卤化烃类如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷；酰胺类如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)及六甲基磷酰三酰胺；及亚砜类如二甲基亚砜(DMSO)。此反应可在-20℃至100℃的温度范围内进行，一般自0℃至65℃，进行30分钟至24小时，一般60分钟至10小时。
步骤1D
此步骤中，式1-6的酰胺化合物可通过式1-5的胺化合物与式1-4的酸化合物在偶合剂存在或不存在下于惰性溶剂中进行偶合反应而制备。若需要，此反应可在添加剂如1-羟基苯并三唑(HOBt)或1-羟基氮杂苯并三唑存在或不存在下进行。适宜溶剂实例包含：丙酮、硝基甲烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、环丁砜、二甲基亚砜(DMSO)、1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、2-丁酮、乙腈；卤化烃如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿；及醚类如四氢呋喃及1，4-二烷。此反应可在自-20℃至100℃的温度进行，更优选自0℃至60℃进行5分钟至1周，更优选30分钟至24小时一般即已足够。适宜偶合剂为肽合成中一般所用的那些，例如二酰亚胺类(如二环己基碳二亚胺(DCC)、水可溶碳二亚胺(WSC))、O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、2-乙氧基-N-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉、2-溴-1-乙基吡啶四氟硼酸盐(BEP)、2-氯-1，3-二甲基咪唑啉氯化物、苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)六氟磷酸盐(BOP)、偶氮二羧酸二乙酯-三苯膦、二乙基氰基磷酸酯、二乙基磷酰基叠氮化物、2-氯-1-甲基吡啶碘化物、N，N′-羰基二咪唑、苯并三唑-1-基二乙基磷酸酯、氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯。若需要，此反应可在碱存在下进行，如N，N-二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、4-(二甲氨基)吡啶及三乙铵。式(I)的酰胺化合物可经由酰基卤化物形成，该卤化物可由与卤化剂如草酰氯、磷酰氯及亚硫酰氯等反应而获得。所得酰基卤化物可通过以式1-13的胺化合物在类似此步骤所述条件下处理而转化成对应酰胺化合物。
步骤1E
此步骤中，式(I)的化合物可通过式1-6的酯化合物水解而制备。此反应基本上与方案1步骤1C所述相同且可以相同方式并使用相同试剂及反应条件进行。
步骤1F
此步骤中，式1-8的化合物可通过式1-7的酸化合物与式1-5的胺化合物进行偶合反应而制备。
此反应基本上与方案1步骤1D所述相同且可以相同方式并使用相同试剂及反应条件进行。
步骤1G
或者，此步骤中，式1-6化合物亦可通过式1-8的化合物与式R1-OH的化合物在偶氮二羧酸二烷酯存在下，在反应惰性溶剂中进行Mitsunobu反应而制备。式1-6的化合物可以式R1-OH化合物在偶氮二羧酸二烷酯如偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)及膦试剂如三苯膦存在下处理。优选地，此反应可在反应惰性溶剂中进行。优选的反应惰性溶剂包含(但不限于)四氢呋喃(THF)、二乙醚、二甲基甲酰胺(DMF)、苯、甲苯、二甲苯、邻-二氯苯、硝基苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、二甲氧基乙烷(DME)或其混合物。此反应可在自-50℃至200℃范围的温度，一般自0℃至80℃的温度进行5分钟至72小时，一般30分钟至24小时。
上述方案1中，适宜溶剂实例包含前述各步骤中所述溶剂的任意两种或更多种的混合物。
前述一般合成中的原料为市售或可通过本领域或技术人员已知的常规程序制备。
式(I)化合物及前述制备方法中的中间体可通过常规程序如再结晶或色谱纯化法分离及纯化。
上述各种一般方法可用于在逐步形成所需化合物的任何阶段中导入所需基，并且将了解这些一般方法可以不同方式组合成多阶段过程。多阶段过程中反应顺序当然应进行选择，以便所用反应条件不影响最终产物中期望的分子中的基团。
下列实验程序说明上述某些优选α-2-δ配体的制备。
(S)-3-((E)-2-甲基-戊-2-烯酰基)-4-苯基-唑烷-2-酮
20升夹套反应器配备回流冷凝器及氮气入口。于烧瓶中装入1006克(8.81摩尔)(E)-2-甲基-2-戊烯酸、1250克(7.661摩尔)(S)-(+)-4-苯基-唑烷-2-酮、2179克(8.81摩尔)2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)、81克(1.915摩尔)氯化锂及12.5升乙酸乙酯(EtOAc)。反应加热至75℃达20小时接着冷却至室温。反应溶液以4升份数的1N HCl萃取3次及以4升0.2N NaOH萃取1次。20升反应器配备蒸馏接头。有机层连续蒸馏除去：6.5升EtOAc，随后于反应器中添加8升庚烷；4升EtOAc/庚烷，随后于反应器中添加4升庚烷；及4升EtOAc/庚烷，随后于反应器中添加8升庚烷。通过蒸馏除去2升EtOAc/庚烷后，反应混合物冷却至内温40℃，并且反应器内容物装入过滤器并在5psig氮气下过滤以8升庚烷洗涤。固体在5psig氮气下干燥过夜获得1772克标题化合物：1H-NMR(DMSO)7.363-7.243(m，5H)，6.137-6.096(m，1H)，5.434-5.394(m，1H)，4.721-4.678(t，1H，J＝8.578)，4.109-4.069(m，1H)，2.119-2.044(m，2H)，1.703-1.700(d，3H，J＝1.364)，0.945-0.907(t，3H，J＝7.603)；C15H17N1O3的计算分析值：C，69.48；H，6.61；N，5.40。实测值：C，68.66；H，6.60；N，5.60；MS(离子模式：APCI)m/z＝260[M+1]+。
(4S，5R)-3-((E)-2-甲基-戊-2-烯酰基)-4，5-二苯基-唑烷-2-酮向(E)-2-甲基-2-戊烯酸(5.3克，47毫摩尔)的250毫升THF在0℃的溶液中，添加16.3毫升(117毫摩尔)三乙胺，接着添加5.8毫升(47毫摩尔)三甲基乙酰氯获得浓稠悬浮液。此混合物在0℃搅拌1小时，此时以一次添加2.0克(47毫摩尔)氯化锂，接着分四次添加10克(42毫摩尔)(4S，5R)-4，5-二苯基-2-唑烷酮。整个固体添加期间维持搅拌。反应混合物在0℃搅拌1小时，并且在周围温度搅拌1小时，并且经粗熔料真空过滤并浓缩。残留物分配于EtOAc/水之间，并且有机层以MgSO4干燥并浓缩。向残留物中添加200毫升MTBE且混合物以涡流小心增温。温热的浆料经过滤获得13.0克(83％产率)无色固体的标题化合物：1H NMR(CDCl3)δ7.12(m，3H)，7.08(m，3H)，6.93(m，2H)，6.86(m，2H)，6.14(m，1H)，5.90(d，J＝7.8Hz，1H)，5.69(d，J＝7.8Hz，1H)，2.23(pent，J＝7.6Hz，2H)，1.92(s，3H)，1.07(t，J＝7.6Hz，3H)。标题的酰化唑烷酮可用于下一步骤替代(S)-3-((E)-2-甲基-戊-2-烯酰基)-4-苯基-唑烷-2-酮。
(2R，3R，4S)-3-(2，3-二甲基-戊酰基)-4-苯基-唑烷-2-酮
20升夹套反应器配备气体入口及2升滴加漏斗。氮气开始吹拂该反应器并在整个过程中维持吹拂。向反应器中装入392克(9.26摩尔)氯化锂、1332克(6.479摩尔)溴化铜二甲基硫化物复合物及11升四氢呋喃。反应在室温搅拌30分钟接着冷却至-15℃。向反应混合物中以使反应温度不超过-10℃的速率添加4.268升(12.80摩尔)3.0M的氯化甲基镁。添加完成后，使该铜酸盐溶液在-5℃搅拌过夜。向该铜酸盐溶液中添加500克(3.09摩尔)的(S)-3-((E)-2-甲基-戊-2-烯酰基)-4-苯基-唑烷-2-酮固体。反应在-3℃搅拌2小时。反应溶液装入含800毫升乙酸及2升四氢呋喃的22升圆底瓶中，添加速率为使骤冷溶液的温度不超过25℃。向骤冷溶液中添加6升水。所得乳液经过滤且分离各层。有机层以9升4.8M NH4OH萃取接着以9升饱和NH4Cl萃取。有机层经酸式硅酸镁塞澄清。有机层浓缩获得882克粗制固体。此粗制固体自8升20％H2O的MeOH中再结晶，过滤并于真空烘箱中干燥，获得550克白色固体。此白色固体自5升20％H2O的MeOH再结晶，过滤并于真空烘箱中干燥，获得475克标题产物：1H-NMR(DMSO)7.338-7.224(m，5H)，5.431-5.399(q，1H，J＝4.288)，4.696-4.652(t，1H，J＝8.773)，4.120-4.087(m，1H)，3.622-3.556(m，1H)，1.648-1.584(m，1H)，1.047-0.968(m，1H)，0.900-0.883(d，3H，J＝6.823)，0.738-0.721(d，3H，J＝6.628)，0.693-0.656(t，3H，J＝7.408)；C16H21N1O3的分析计算值：C，69.79；H，7.69；N，5.09。实测值：C，69.81；H，7.61；N，5.07；MS(离子模式：APCI)m/z＝276[M+1]+。
(2R，3R)-2，3-二甲基-戊酸
20升夹套烧瓶配备气体入口。开始于反应器内吹入氮气且整个过程中维持此吹拂。向瓶中装入450克(1.634摩尔)的(2R，3R，4S)-3-(2，3-二甲基-戊酰基)-4-苯基-唑烷-2-酮及3.375升四氢呋喃。反应器内容物在15℃搅拌。于置入冰浴中的另一3升圆底烧瓶内，装入500毫升水、137克(3.269摩尔)LiOh-H2O及942毫升(9.81摩尔)的30％wt/wt H2O2。此3升圆底烧瓶内容物搅拌3分钟接着倒入该20升夹套反应器内，以温度不超过25℃的速率添加。反应在15℃搅拌2小时接着升至25℃并又搅拌2小时。此反应器的夹套温度设定为-20℃。向此反应中添加1.66升饱和NaHSO3，添加速率使反应温度不超过25℃。分离层。水层以1升份数的MTBE萃取2次。有机相予以合并且浓缩成固体/油混合物。此固体/油混合物于1.7升己烷中浆料化。过滤浆料且收集的固体以1.7升己烷洗涤。己烷滤液以1.35升份数的1N NaOH萃取2次。水性萃取液予以合并并以800毫升二氯甲烷萃取。水层接着以240毫升浓盐酸酸化。水溶液以1升份数的二氯甲烷萃取2次。有机萃取液予以合并，以MgSO4干燥并浓缩获得201克标题化合物：1H-NMR(DMSO)11.925(bs，1H)，2.204-2.135(m，1H)，1.556-1.490(m，1H)，1.382-1.300(m，1H)，1.111-1.000(m，1H)，0.952-0.934(d，3H，J＝7.018)，0.809-0.767(m，6H)；气相色谱9.308分钟，98.91％面积；对C7H14O2的分析计算值：C，64.58；H，10.84；N，0。实测值：C，64.39；H，10.77；N，0.18；MS(离子模式：APCI)m/z＝131[M+1]+。
(4R，5S)-4，5-二甲基-3-氧代-庚酸乙酯
向配备有氮气入口的1升圆底烧瓶中装入22克(230毫摩尔)氯化镁、39克(230毫摩尔)乙基丙二酸钾及200毫升二甲基甲酰胺。烧瓶内容物在50℃搅拌1小时，接着冷却至35℃。于另一500毫升插入氮气的瓶中装入200毫升二甲基甲酰胺、28.6克(177毫摩尔)羰基二咪唑及以30分钟滴加20克(2R，3R)-2，3-二甲基-戊酸。当气体停止逸出，将500毫升瓶中内容物添加入1升烧瓶内。此反应在35℃搅拌2天。反应冷却至室温并以800毫升1N HCl稀释。水溶液以1升份数MTBE萃取3次。有机萃取液予以合并并以200毫升饱和NaHCO3萃取。有机层以MgSO4干燥并浓缩获得31.74克标题化合物：1H-NMR(CDCl3)4.180-4.120(m，2H)，3.454(s，2H)，2.522-2.453(q，1H，J＝7.018)，1.738-1.673(m，1H)，1.418-1.328(m，1H)，1.270-1.217(m，3H)，1.113-1.010(m，4H)，0.889-0.815(m，5H)；MS(离子模式：APCI)m/z＝201[M+1]+。
(4R，5R)-3-甲氧基亚氨基-4，5-二甲基-庚酸乙酯
将(4R，5S)-4，5-二甲基-3-氧代-庚酸乙酯(21.23克，106毫摩尔)溶于200毫升EtOH中并添加至10.6克(127毫摩尔)甲氧基胺-HCl及10.6克(127毫摩尔)乙酸钠固体中。此浆料在室温搅拌48小时。添加MTBE(200毫升)及100毫升水且分离所得相。有机相以100毫升水洗涤并蒸发获得两相混合物。添加己烷(100毫升)且分离相。水相以50毫升己烷萃取且合并的有机相以50毫升水洗涤，以硫酸镁干燥并蒸发获得21.24克(87.4％产率)标题化合物，为透明黄色油：
1H NMR(CDCl3，399.77MHz)δ0.84-0.88(m，6H)，1.07(d，J＝7.1Hz，3H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，1.4-1.6(m，2H)，2.24(m，1H)，3.08(d，J＝15.8Hz，1H)，3.19(d，J＝15.8Hz，1H)，3.80(s，3H)，4.10-4.2(m，3H)。低解析质谱：公称m/e对C12H23NO3计算值(M+H)+：230，实测值：m/e230。
(4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-庚-2-(Z)-烯酸乙酯
21.1克(92毫摩尔)的(4R，5R)-3-甲氧基亚氨基-4，5-二甲基-庚酸乙酯的甲醇(200毫升)溶液以海绵状镍(10克，Johnson MattheyA7000)处理。所得浆料在Parr摇晃型氢化器内在50psig及室温氢化20小时。此时添加另外10克的镍催化剂并继续氢化总计42.0小时。过滤浆料，固体以新鲜甲醇洗涤，并且合并的滤液经蒸发获得17.75克(96.8％产率)的无色油的标题化合物：1H NMR(CDCl3，399.77MHz)0.83-0.89(m，6H)，1.1(d，J＝6.8Hz，3H)，1.25(t，J＝7.1Hz，2H)，1.35-1.6(m，4H)，1.85-1.93(m，1H)，4.1(q，J＝7.0Hz，2H)，4.5(s，1H)。低解析质谱：公称m/e对C11H21NO2计算值(M+H)+：200。实测值：m/e 200。
(4R，5R)-3-乙酰基氨基-4，5-二甲基-庚-2-(Z)-烯酸乙酯
15.84克(79.84毫摩尔)的(4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-庚-2-(Z)-烯酸乙酯及6.89克(7.04毫升，87.82毫升)吡啶的溶液于200毫升二氯甲烷中搅拌并冷却至0℃。以1小时滴加6.85克(6.21毫克，87.82毫升)乙酰氯的20毫升二氯甲烷的溶液。溶液温至室温并搅拌2小时。添加1M盐酸(100毫升)且分离相。有机相以饱和NaHCO3水溶液洗涤并以Na2SO4简单干燥。蒸发溶剂接着所得油经硅胶短柱(200克硅胶，230-400纲目)以8∶1(v/v)己烷/EtOAc洗脱。蒸发含产物的级份获得13.75克(71.7％产率)的标题化合物，为透明几乎无色油：1H NMR(CDCl3，399.77MHz)0.84(t，J＝7.1Hz，3H)，0.95(d，J＝6.8Hz，3H)，1.0(d，J＝7.0Hz，3H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)，1.30-1.45(m，3H)，2.13(s，3H)，3.79-3.82(m，1H)，4.11-4.18(m，2H)，5.01(s，1H)。低解析质谱：公称m/e对C13H23NO3计算值(M+H)+：242。实测值：m/e 242。
(3R，4R，5R)-3-乙酰基氨基-4，5-二甲基-庚酸乙酯
含13.75克(57毫摩尔)的(4R，5R)-3-乙酰基氨基-4，5-二甲基-庚-2-(Z)-烯酸乙酯的200毫升甲醇溶液以5％ Pd/Al2O3(1.5克，Johnson Matthey#2127，批号13449)处理。所得浆料在Parr摇晃型氢化器中在40psig至50psig及室温氢化总计3.8小时。浆料经过滤且固体以新鲜甲醇洗涤。合并的滤液经蒸发获得13.63克(98.6％产率)无色油的标题化合物：1H NMR(CDCl3，399.77MHz)δ0.82(d，J＝7.0Hz，3H)，0.86(t，J＝7.3Hz，3H)，0.90(d，J＝6.5Hz，3H)，0.98-1.1(m，2H)，1.25(t，J＝7.2Hz，2H)，1.3-1.6(m，2H)，1.96(s，3H)，2.48(dd，J＝16，5.65Hz，1H)，2.53(dd，J＝16，5.2Hz，1H)，4.08-4.19(m，2H)，4.27-4.34(m，1H)，5.86(br d，J＝8.9Hz，1H)。低解析质谱：公称m/e对C13H25NO3计算值(M+H)+：244。实测值：m/e 244。
(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-庚酸盐酸盐
(3R，4R，5R)-3-乙酰基氨基-4，5-二甲基-庚酸乙酯(13.63克，56.0毫摩尔)与200毫升1M盐酸回流加热72小时。溶液冷却并以50毫升份数MTBE萃取2次。水相蒸发至半固体。添加乙腈(4×100毫升)并蒸发获得10.75克(89％产率)的标题化合物的白色结晶固体：1H NMR(CD3OD，399.77MHz)0.87(t，J＝7.3Hz，3H)，0.94(t，J＝6.6Hz，6H)，1.02-1.15(m，1H)，1.37-1.53(m，2H)，1.58-1.68(m，1H)，2.64(dd，J＝17.5，7.4Hz，1H)，2.73(dd，J+17.5，4.8Hz，1H)，3.54-3.61(m，1H)。低解析质谱：公称m/e对C9H20ClNO2计算值(M+H)+：174。实测值：m/e 174。
(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-庚酸
(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-庚酸盐酸盐(10.8克，51.5毫摩尔)溶于50毫升甲醇中。于此溶液中添加三乙胺(5.2克，7.2毫升，51.5毫摩尔)。此溶液搅拌10分钟接着蒸发成凝絮固体。添加二氯甲烷(376毫升)且所得浆料在室温搅拌45分钟。接着，添加188毫升乙腈且浆料搅拌30分钟接着过滤。固体以20毫升2∶1(v/v)二氯甲烷-乙腈洗涤并在氮加压下干燥获得7.64克(85.6％产率)标题化合物的白色固体：1H NMR(CD3OD，399.77MHz)0.88(t，J＝7.5Hz，3H)，0.91(d，J＝7.0Hz，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98-1.12(m，1H)，1.32-1.43(m，1H)，1.43-1.64(m，2H)，2.26(dd，J＝16.5，9.9Hz，1H)，2.47(dd，J＝19.5，3.7Hz，1H)，3.28-3.36(m，1H)。低解析质谱：公称m/e对C9H19NO2计算值(M+H)+：174。实测值：m/e 174。
(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-庚酸-1/6-琥珀酸复合物-1/6-水合物，即，6-((3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-庚酸)：1-(琥珀酸)：1-(H2O)
(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-庚酸(7.6克，44毫摩尔)及琥珀酸(2.6克，22毫摩尔)悬浮于20.2毫升水中。浆料加热至100℃溶解该固体。于热溶液中添加乙腈(253毫升)。混合物在55℃搅拌1小时，接着逐渐冷却至室温过夜。所得固体经过滤，以10毫升乙腈洗涤，并且在氮气加压下干燥获得6.21克(72％产率)标题化合物，为凝絮白色结晶：1H NMR(CD3OD，399.77MHz)1H NMR(CD3OD，399.77MHz)0.88(t，J＝7.5Hz，3H)，0.91(d，J＝7.0Hz，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98-1.12(m，1H)，1.32-1.43(m，1H)，1.43-1.64(m，2H)，2.26(dd，J＝16.5，9.9Hz，1H)，2.47(dd，J＝19.5，3.7Hz，1H)，2.50(s，0.67H)，3.28-3.36(m，1H)。低解析质谱：公称m/e对C9H19NO2计算值(M+H)+：174。实测值：m/e 174。对6-((3S，4R，5R3-氨基-4，5-二甲基-庚酸)：1-(琥珀酸)：1-(H2O)，C58H122N6O13分析计算值：C，59.26；H，10.46；N，7.15。实测值：C，59.28；H，10.58；N，7.09。对C58H122N6O13的KF计算值：H2O 1.43wt％。实测值：H2O，1.50wt％
实例8
(4S，5R)-4，5-二苯基-唑烷-2-酮
向配备有上置搅拌器、热电偶及蒸馏接头的5升圆底烧瓶中装入550克(2.579摩尔)(1R，2S)-二苯基-2-氨基乙醇、457克(3.868摩尔，1.5当量)碳酸二乙酯、18克(0.258摩尔，0.1当量)NaOEt的100毫升EtOH及3.5升甲苯。反应加热至内温达90℃并开始蒸馏乙醇。反应回流直至内温达110℃(7小时)。经蒸馏接头每除去500毫升溶剂，则于反应中反添加500毫升甲苯。总计除去约1.6升溶剂。使反应冷却至室温接着在3升粗熔料漏斗上用2psig N2加压过滤。氮气吹经该滤饼上过夜获得580克(94％产率)标题化合物：1H NMR(DMSO)7.090-6.985(m，6H)，6.930-6.877(m，4H)，5.900(d，1H，J＝8.301)，5.206(d，1H，J＝8.301)。
(4S，5R)-3-((E)-2-甲基-2-己-2-烯酰基)-4，5-二苯基-唑烷-2-酮(另一选择A)
20升夹套反应器配备回流冷凝器。向此反应器中装入1100克(4.597摩尔)(4S，5R)-4，5-二苯基-唑烷-2-酮、884克(6.896摩尔)(E)-2-甲基-2-戊烯酸、1705克(6.896摩尔)EEDQ、48克(1.149摩尔)LiCl及16升EtOAc。反应混合物加热至65℃并维持200分钟。反应混合物冷却至室温并以3.5升份数的1N HCl萃取3次。合并的水性萃取液经过滤获得白色固体。回收的白色固体反添加至有机层中。20升反应器配备蒸馏接头且有机层经蒸馏连续除去：13.5升EtOAc，随后添加5升庚烷至反应器中；除去5升EtOAc/庚烷，随后添加5升庚烷至反应器中；及除去2.7升EtOAc/庚烷，随后添加2.7升庚烷至反应器中。反应器内容物冷却至25℃且所得混合物在5psig氮气下过滤同时以4升庚烷洗涤。湿滤饼在氮气压下干燥获得1521克标题化合物：1H NMR(DMSO)7.12-6.94(m，8H)，6.834(dd，2H，J＝7.813，1.709)，6.060(d，1H，J＝8.057)，6.050(td，1H，J＝7.447，1.221)，5.795(d，1H，J＝8.057)，2.119-2.064(m，2H)，1.778(d，3H，J＝0.997)，1.394(m，2H)，0.874(t，3H，J＝7.324)；C22H23N1O3的计算分析值：C，75.62；H，6.63；N，4.01。实测值：C，75.26；H，6.72；N，3.95。
(4S，5R)-3-(2-(E)-甲基-己-2-烯酰基)-4，5-二苯基-唑烷-2-酮(另一选择B)
向(E)-2-甲基-2-戊烯酸(6.0克，47毫摩尔)的250毫升THF溶液中，在0℃添加16.3毫升(117毫摩尔)三乙胺，接着添加5.8毫升(47毫摩尔)三甲基乙酰氯获得黏稠悬浮液。此混合物在0℃搅拌1小时，该时以一次添加2.0克(47毫摩尔)氯化锂，接着添加10.0克(42毫摩尔)(4S，5R)-4，5-二苯基-2-唑烷酮。整个固体添加期间维持搅拌。所得混合物在0℃搅拌1小时，接着在周围温度搅拌1小时，并且经粗熔料真空过滤并浓缩。残留物分配于EtOAc/水之间，并且有机相以MgSO4干燥并浓缩。向残留物中添加100毫升MTBE且混合物以涡流小心加温。加温的浆料经过滤获得10.5克(64％产率)无色固体的标题化合物：1H NMR(CDCl3)δ7.12(m，3H)，7.07(m，3H)，6.94(m，2H)，6.84(m，2H)，6.17(m，1H)，5.89(d，J＝7.8Hz，1H)，5.68(d，J＝7.8Hz，1H)，2.18(m，2H)，1.92(s，3H)，1.50(m，2H)，0.96(t，J＝7.6Hz，3H)。
(4S，5R)-3-((2R，3R)-2，3-二甲基-己酰基)-4，5-二苯基-唑烷-2-酮
22升4颈圆底烧瓶配备添加漏斗、磁搅拌器及氮气入口。系统以氮气吹拂1小时。向瓶中装入THF(6升)接着装入1236克(6.01摩尔)CuBr·S(CH3)2及364克(8.59摩尔)LiCl。反应在周围温度搅拌15分钟。溶液冷却至-35℃并以维持反应混合物内温低于-25℃的速率添加3.96升(11.88摩尔)的3M CH3MgCl的THF溶液。反应在完成CH3MgCl添加后又搅拌1小时。一次添加固体(4S，5R)-3-((E)-2-甲基-己-2-烯酰基)-4，5-二苯基-唑烷-2-酮(1.00千克，2.86摩尔)且反应在-30℃搅拌4小时。反应混合物以2小时期间移至另一22升烧瓶中，该烧瓶配备机械搅拌器、转移管线、抽真空管线且含于冰水浴中冷却的4升1∶1乙酸∶THF溶液。骤冷的溶液搅拌30分钟且接着以4升2M NH4OH的饱和NH4Cl水溶液及2升水稀释。两相混合物搅拌15分钟并分离相。有机相以4升份数的2MNH4OH溶液洗涤4次。在洗液或有机相中不再观察到蓝色，因此有机相以8升水洗涤且蒸除THF直至蒸馏瓶内温达95℃。悬浮液冷却至周围温度并过滤。固体以4升水洗涤并抽气干燥获得868.2克灰白色固体。此物质自2升95∶5庚烷∶甲苯以每小时5℃的冷却速率再结晶，获得317.25克白色固体的标题化合物：1H NMR(CDCl3)7.12-6.85(m，10H)，5.90(d，1H，J＝8.06Hz)，5.72(d，1H，J＝7.81)，3.83-3.76(m，1H)，1.95-1.89(m，1H)，1.35-1.31(m，1H)。1.11(d，3H，J＝6.84)，1.10-0.95(m，3H)，0.92(d，3H，J＝6.59)，0.76(t，3H，J＝7.20)MS(APCI)M+1＝366.2。
(2R，3R)-2，3-二甲基-己酸
配备有机械搅拌器、500毫升添加漏斗、氮气入口及温度计的12升4-颈圆底烧瓶中装入4515毫升THF及330.0克(4S，5R)-3-((2R，3R)-2，3-二甲基-己酰基)-4，5-二苯基-唑烷-2-酮。所得液体混合物(所有固体溶解)使用丙酮/冰浴冷却至-5℃至0℃。60.6克LiOH-H2O的1800毫升去离子水的溶液冷却至0℃至5℃并与512克冷却的30％(wt/wt)过氧化氢在2升锥形瓶中混合。溶液使用冰/水浴维持冷却。唑烷/THF溶液于12升反应瓶中达-5℃至0℃后，添加漏斗中装入约1/4的该冷却LiOH/水/H2O2溶液。同时维持氮气吹拂以使反应器上部空间的氧浓度最小，该LiOH/水/H2O2溶液滴加至激烈搅拌的唑烷/THF溶液中，添加速率使维持反应温度在0℃至5℃。该添加漏斗中再装入所需的约1/4量的该冷却LiOH/水/H2O2溶液直至所有溶液已添加至反应混合物中(以0.45摩尔规模约40分钟)。添加完成后，混合物在0℃至5℃搅拌5小时，期间反应混合物从均质溶液改变为白色浆料。以约1.5小时期间(反应为放热)经由添加漏斗滴加341克Na2SO3及188克NaHSO3的2998毫升去离子水(15wt％)溶液，同时维持反应温度在0℃至10℃。添加后，反应混合物在0℃至10℃搅拌1小时。反应混合物以碘化钾-淀粉试纸试验，确定过氧化物不存在。反应混合物中装入2000毫升EtOAc并搅拌5分钟。分离相且水相以2000毫升EtOAc萃取水相。合并的有机萃取液以盐水(2×1500毫升)洗涤。无色有机溶液真空(35℃-40℃)浓缩成“湿”白色固体。添加庚烷(1000毫升)且浆料真空(35℃-40℃)浓缩成湿白色固体。添加庚烷(5000毫升)且浆料在0℃至5℃维持16小时接着在-10℃至-5℃搅拌1小时。冷却浆料经硅藻土薄垫过滤，并且过滤饼以100毫升-10℃至-5℃的庚烷洗涤。无色滤液真空(40℃-45℃)浓缩获得130克浅黄色油的标题化合物：1H NMR(400MHz，氯仿-D)0.89(t，J＝7.00Hz，3H)，0.94(d，J＝6.8Hz，3H)，1.13(d，J＝7.0Hz，3H)，1.75-1.82(m，1H)，2.34-2.41(m，1H)；GC手性纯度：99.18％(含0.82％非对映异构物)(直接酸法)。化学纯度：100％。对C8H16O2的分析计算值：C，66.63；H，11.18。实测值：C，66.15；H，11.41。
(4R，5R)-4，5-二甲基-3-氧代-辛酸乙酯(另一选择A)
配备有回流冷凝器、机械搅拌器、氮气入口及温度计的5升3-颈圆底烧瓶中装入1390毫升无水THF及389.3克乙基丙二酸钾。以三等份量添加MgCl2(217.8克)使得内温低于50℃。使得灰色浆料使用温度控制加热罩加热至55℃至60℃。混合物在55℃至60℃搅拌5小时。配备有500毫升添加漏斗、机械搅拌器、氮气入口及温度计的2升3-颈圆底烧瓶中装入680毫升无水THF及286.8克1，1′-羰基二咪唑(CDI)。添加漏斗中逐次装入219.9克(2R，3R)-2，3-二甲基-己酸的350毫升无水THF溶液。整个二甲基-己酸/THF溶液滴加至搅拌的CDI/THF悬浮液中，速率使可控制CO2逸出且维持反应温度在20℃至25℃。添加后，反应混合物在20℃至35℃搅拌1小时，期间浆料变为浅黄色溶液。5小时反应期间后，该丙二酸盐/MgCl2反应混合物冷却至20℃至25℃且冷凝器以1升添加漏斗置换。添加漏斗中逐次装入二甲基己酸/CDI/THF反应混合物。此整个反应混合物以约10分钟滴加至该搅拌的丙二酸盐/MgCl2/THF反应混合物中。添加完成后，反应混合物加热至35℃至40℃。注意到有些泡腾。反应混合物在35℃至40℃搅拌16小时。反应混合物冷却至20℃至25℃。配备机械搅拌器及温度计的12升3-颈圆底烧瓶中装入3060毫升2NHCl水溶液。该反应混合物(灰色悬浮液)逐次添加至该HCl水溶液中同时维持内温为20℃至25℃。反应温度以冰/水浴调节；反应混合物的pH约为1。添加后，反应混合物在20℃至25℃搅拌2小时。反应混合物中随后装入4000毫升EtOAc并搅拌5分钟。分离相且水相以2000毫升EtOAc萃取。合并的有机萃取液连续以下列洗涤：1NHCl水溶液(2×1500毫升)；1000毫升水(不完全相分离)；半饱和Na2CO3水溶液(2×1500毫升)；1000毫升水；及盐水(2×1000毫升)。(水性碱洗涤移除未反应的丙二酸酯-酸)。麦杆色的有机溶液真空(35℃至40℃)浓缩，获得浑浊浅黄色油，其存在一些白色固体。此油再溶于1500毫升正庚烷中并过滤。滤液真空(40℃至45℃)浓缩获得327克浅黄色油的标题化合物：1H NMR(400MHz，氯仿-D)dppm 0.82(t，J＝7.1Hz，3H)，0.85(d，J＝6.8Hz，3H)，0.99(d，J＝7.1Hz，3H)，1.20(t，J＝7.3Hz，3H)，2.42-2.49(m，1H)，3.39(s，2H)4.12(q，J＝7.16Hz，3H)。GC化学纯度：96.24％。
(4R，5R)-4，5-二甲基-3-氧代-辛酸乙酯(另一选择B)
向含2.0克(13.9毫摩尔)(2R，3R)-2，3-二甲基-己酸的20毫升二氯甲烷溶液中，添加2.1克(16.6毫摩尔)氯亚甲基二甲基-氯化铵。所得溶液在氮气下搅拌1.5小时后，蒸发溶剂获得(2R，3R)-2，3-二甲基-己酰氯。丁基锂(32.7毫升，52.4毫摩尔)在氮气下在0℃添加至二异丙基胺(4.9克，48.5毫摩尔)的无水THF(20毫升)溶液中并搅拌20分钟。溶液冷却至-78℃并添加4.3克(48.5毫摩尔)乙酸乙酯。溶液在此温度搅拌45分钟。向乙酸乙酯烯酸酯中在-78℃缓慢添加(2R，3R)-2，3-二甲基-己酰氯的无水THF(20毫升)且所得反应混合物温至室温。反应混合物在室温搅拌2.5小时并冷却至0℃。反应以饱和氯化铵溶液骤冷并萃取至乙酸乙酯中。溶液以盐水洗涤，以MgSO4干燥并浓缩。所得残留物经硅胶塞过滤，以60/40己烷/乙酸乙酯溶液洗脱，获得2.7克(89.2％产率)油状标题化合物。
(4R，5R)-4，5-二甲基-3-氧代-辛酸乙酯(另一选择C)
向含1.0克(6.9毫摩尔)(2R，3R)-2，3-二甲基-己酸的10毫升二氯甲烷溶液中，添加1.1克氯亚甲基二甲基-氯化铵(8.3毫升)。所得溶液在氮气下搅拌1.5小时。随后蒸发溶剂获得(2R，3R)-2，3-二甲基-己酰氯。向含2.5克(14.6毫摩尔)单乙基丙二酸钾的50毫升乙腈溶液中，添加1.7克(17.3毫摩尔)氯化镁及1.2克(11.4毫摩尔)三乙胺。所得混合物在室温搅拌2.5小时。反应冷却至0℃且缓慢添加(2R，3R)-2，3-二甲基-己酰氯的乙腈(20毫升)溶液接着添加三乙胺(0.4克，0.4毫摩尔)。反应加热至40℃并在该温度搅拌6小时。反应混合物冷却至25℃，以饱和氯化铵水溶液骤冷并萃取至乙酸乙酯中。溶液以盐水洗涤，以MgSO4干燥并浓缩。所得残留物经硅胶塞过滤，以60/40己烷/乙酸乙酯溶液洗脱，获得1.3克(87.8％产率)油状标题化合物。
(4R，5R)-3-甲氧基氨基-4，5-二甲基-(Z)-辛-2-烯酸乙酯
配备磁搅拌器及氮气入口的2升3-颈圆底烧瓶中装入153克(0.71摩尔)(4R，5R)-4，5-二甲基-3-氧代-辛酸乙酯及600毫升无水EtOH。溶液以冰浴冷却至0℃-5℃并添加65.6克(0.79摩尔)甲氧基胺盐酸盐，接着添加58.6克(0.71摩尔)乙酸钠。此瓶内容物缓慢温至室温(约2小时)且反应混合物在室温又搅拌24小时。减压除去溶剂(EtOH)且混合物中装入CH2Cl2(2×300毫升)，随后除去。混合物冷却至RT，以CH2Cl2(300毫升)稀释，在室温搅拌0.5小时，并且在5psig氮气下过滤。滤饼以CH2Cl2(150毫升)洗涤。滤液真空(50℃)浓缩获得172克(99％产率)浅黄色油的标题化合物：1HNMR(400MHz，氯仿-D)0.87(t，J＝3.5Hz，5H)，0.89(d，J＝7.2Hz，3H)，1.08(d，J＝7.0Hz，3H)，1.24(t，J＝7.2Hz，4H)，1.3-1.55(m，2H)，2.25(m，1H)，3.15(q，J＝19.5Hz，2H)3.81(s，3H)，4.14(q，J＝7.0Hz，2H)。
(4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-(Z)-辛-2-烯酸乙酯
反应器容器中装入171克(4R，5R)-3-甲氧基氨基-4，5-二甲基-(Z)-辛-2-烯酸乙酯、1600毫升MeOH及65克阮尼镍(Ra-Ni)催化剂。甲氧基氨基酯与氢气在50psig至55psig下反应。氢化期间，在8小时(20克)、21小时(20克)及37小时(8克)的反应时间又添加Ra-Ni。反应完成后(51小时)，滤除Ra-Ni且滤液减压浓缩获得150克(＞99％产率)油状标题化合物：1H NMR(400MHz，氯仿-D)：0.86(t，J＝4.5Hz，3H)，0.88(d，J＝4.9Hz，3H)，1.05-1.50(m，6H)，1.10(d，J＝7.0Hz，3H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)，1.87(m，1H)，3.45(s，2H)4.08(q，J＝7.0Hz，2H)。
(4R，5R)-3-乙酰基氨基-4，5-二甲基-(Z)-辛-2-烯酸乙酯
向配备上置搅拌器、热电偶、添加漏斗及氮气入口的1升3-颈圆底烧瓶中装入150克(0.70摩尔)(4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-(Z)-辛-2-烯酸乙酯及50毫升无水CH2Cl2。反应混合物冷却至-20℃。向此混合物中以0.5小时间隔连续添加乙酰氯(60毫升，0.84摩尔)及吡啶(66.8克，0.84摩尔)。添加后，混合物在-20℃至0℃搅拌2小时接着过滤除去吡啶·HCl盐。滤液以200毫升CH2Cl2稀释并以等份数NH4Cl水溶液洗涤2次。有机溶液以硅胶(50克)、MgSO4(20克)及碳(20克)处理并在室温搅拌0.5小时。滤除固体且滤液减压浓缩获得166.5克(93％产率)油状标题化合物：1H NMR(400MHz，氯仿-D)0.85(t，J＝7.4Hz，3H)，0.95(d，J＝6.8Hz，3H)，1.00(d，J＝7.0Hz，3H)，1.11(m，1H)1.29(t，J＝5.8Hz，3H)，1.40-1.25(m，2H)，1.65(m，1H)2.13(s，3H)，3.80(m，1H)4.2-4.14(m，3H)，5.01(s，1H)，11.28(s，1H)。
(3R，4R，5R)-3-乙酰基氨基-4，5-二甲基-辛酸乙酯
反应器内装入166克(4R，5R)-3-乙酰基氨基-4，5-二甲基-(Z)-辛-2-烯酸乙酯(基质)、2650毫升MeOH及36克Pd/SrCO3(批次编号D25N17)催化剂。基质与H2在50psig至51psig的压力反应。氢化期间，在67小时反应时间添加额外催化剂(10克)。反应完成后(90小时)，滤除Pd/SrCO3且滤液减压浓缩获得167克(＞99％产率)油状标题化合物：1H NMR(400MHz，氯仿-D)：0.82(d，J＝6.8Hz，3H)，0.88(t，J＝7.2Hz，3H)，0.90(d，J＝6.6Hz，3H)，1.25(t，J＝7.3Hz，3H)，1.00-1.58(m，6H)，1.96(s，3H)，2.52(q，J＝5.2Hz，2H)，3.47(s，1H)，4.10-4.30(m，2H)，4.12(t，J＝7.1Hz，1H)，5.9(d，1H)
(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-辛酸盐酸盐
在氮气下，167克粗制(3R，4R，5R)-3-乙酰基氨基-4，5-二甲基-辛酸乙酯以1100毫升6N HCl稀释，在室温搅拌16小时，接着加热回流又24小时。反应混合物经浓缩并再装入500毫升异丙醇(IPA)，其随后被除去。向粗制白色HCl盐中添加乙腈(500毫升)且混合物在20℃至25℃搅拌1小时。所得浆料经过滤且分离固体获得97克标题化合物(67％产率，89.7％化学纯度；90.7％手性纯度，含有两种主要非对映异构物，6.8％及1.5％)：1H NMR(CD3OD)：δ0.89t J＝7.0Hz，3H)，0.94t，J＝6.9Hz，6H)，1.65-1.0(m，4H)，2.61(dd，J＝7.6Hz，1H)，2.73(dd，J＝4.6HZ，1H)，3.27(m，J＝1.6Hz，2H)，3.56(m，1H)，4.82(s，3H)。
(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-辛酸
(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-辛酸盐酸盐(92克，0.41摩尔)于2升3-颈圆底烧瓶中溶于250毫升至260毫升无水MeOH。向此溶液中滴加Et3N(0.45摩尔，45.8克)。其形成白色沉淀。所得浆料在室温搅拌15分钟。除去溶剂至干。白色固体分散于1升CH2Cl2(1升)中并搅拌1小时。添加CH3CN(0.6升)，并且浆料又搅拌0.5小时。过滤浆料且固体以50毫升份数的CH3CN洗涤2次，获得71克白色固体的标题化合物(92％产率；98.8％手性纯度；99.7％化学纯度)：1H NMR(400MHz，CD3OD)：0.89(t，J＝7.2Hz，3H)，0.91(d，J＝5.1Hz，3H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H)，1.02-1.65(m，4H)，2.26(dd，J＝10.2Hz，1H)，2.50(dd，J＝3.7Hz，1H)，3.27(m，J＝1.6Hz，2H)3.33-3.28(m，1H)，4.82(s，3H)。
本发明的组合可单独投药但一或两种成分一般以与适宜药物赋形剂、稀释剂或载体中的混合物给药，该药物赋形剂、稀释剂或载体是依据所欲给药路径及标准药物实践加以选择。若适宜，可添加助剂。助剂为防腐剂、抗氧化剂、矫味剂或着色剂。本发明化合物可为立即释出、延迟释出、改良释出、持续释出、脉冲释出或控制释出型。
因此，作为本发明的又一方面，是提供一种药物组合物，包含α-2-δ配体、EP4-受体拮抗剂或其药物上可接受的盐，及适宜赋形剂、稀释剂或载体。该组合物适宜用于治疗疼痛，尤其是炎性、神经病性、内脏或伤害感受性疼痛。
作为本发明的另一方面，是提供一种药物组合物，其包含含α-2-δ配体、EP4-受体拮抗剂或其药物上可接受的盐的协同组合，以及适宜赋形剂、稀释剂或载体。该组合物适宜用于治疗疼痛，尤其是炎性、神经病性、内脏或伤害感受性疼痛。
为了避免疑虑，本文有关的“治疗”包含治愈性、减缓性及预防性治疗。
对非人类的动物给药而言，本文所用的术语“药物上”可替换为“兽医上”。
当该成分分别调配时，本发明组合中的各成分优选呈单位剂型，各单位剂型含适当量的活性成分。此单位剂型可为包装制剂，此包装含有分立量的制剂，如袋装片剂、胶囊及于小瓶或安瓿中的粉剂。另外，该单位剂型可为胶囊、片剂、药囊或锭剂本身，或其可为适宜数量的呈包装形式的这些中的任何一种。于单位剂量制剂中的活性成分量可依据特定应用及活性成分效力在0.1毫克至1克间变化或调整。在药物用途中，该药物可每日投药三次，例如含100或300毫克的胶囊。治疗用途中，使用于本发明药物方法中的化合物给药的最初剂量为每天约0.01毫克至约100毫克/千克剂量。以约0.01毫克至约100毫克/千克的日剂量范围优选。然而，该剂量可随患者需求、欲治疗病况的严重性及使用的化合物等而异。对特定状况的适当剂量的决定在本领域的技术范围内。通常，以小于化合物最适剂量的较小剂量开始治疗。随后，通过小增量增加剂量直至达到该状况下的最佳效果。为便利起见，总日剂量若需要可在一天内分数次给药。
呈单一剂型的本发明组合适用于对任何哺乳动物个体给药，优选对人类给药。投药可每天一次(o.d.)、两次(b.i.d.)或三次(t.i.d.)，宜为b.i.d.或t.i.d.，更适合地是b.i.d.，最适合地的是o.d.。
对兽医用途而言，本发明的组合或其兽医上可接受的盐或溶剂化物是以适宜可接受的制剂依据正常兽医实践给药且兽医师将决定该剂量方案及给药路径，其对特定动物可能为最适宜者。
本发明的组合的成分可通过例如(但不限于)下列路径：以片剂、胶囊、多颗粒剂及纳米颗粒剂、凝胶剂、膜剂(包含黏膜黏附)、粉剂、卵状剂、酏剂、锭剂(包含液体填充的)、口香糖、溶液、悬浮液及喷雾剂而经口、颊内或舌下给药。本发明的化合物亦可作为等渗剂型给药或呈高能量分散体或作为包衣颗粒剂或快速溶解、快速崩解剂型，如Liang及Chen于Ashley公报2001所述者。本发明化合物可以晶型或非晶型产物、冻干或喷雾干燥剂型给药。本发明化合物的适宜调制剂可为亲水性或疏水性基质、离子交换树脂复合物、包衣或未包衣剂型及其他类型，如US 6,106,864所述的。此组合的个别成分的这类药物组合物或该组合本身如片剂可含赋形剂如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、二碱式磷酸钙、甘氨酸及淀粉(优选玉米淀粉、马铃薯淀粉或木薯淀粉)、甘露糖醇，崩解剂如淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠及某种复合硅酸盐、及造粒黏合剂如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、三甘油酯、羟丙基纤维素(HPC)、皂土、蔗糖、山梨糖醇、明胶及阿拉伯胶。此外，润滑剂可添加至固体组合物中如硬脂酸镁、硬脂酸、山萮酸甘油酯、PEG及滑石、或湿润剂如月桂基硫酸钠。此外，可包含聚合物如碳水化合物、磷脂及蛋白质。
快速分散或溶解剂型制剂(FDDFs)可含下列成分：阿斯巴甜、丁磺氨钾、柠檬酸、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、二抗坏血酸、丙烯酸乙酯、乙基纤维素、明胶、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露糖醇、甲基丙烯酸甲酯、薄荷矫味剂、聚乙二醇、热解法二氧化硅、二氧化硅、淀粉羟乙酸钠、硬脂基反丁烯二酸钠、山梨糖醇或木糖醇。本文描述FDDFs所用的术语分散或溶解与所用药物物质的溶解度有关，亦即当药物为不可溶时，可制备快速分散的剂型且当药物物质为可溶时可制备快速溶解剂型。
固体剂型如片剂是用标准程序制造的，例如直接压缩或湿造粒、干造粒或熔融造粒、熔融冻凝及挤出方法。可为单或多层的片剂核心可通过本领域已知的适当包衣剂包衣。
类似类型的固体组合物亦可使用作为胶囊如明胶、淀粉或HPMC胶囊的填充剂。有关于此的优选赋形剂包含乳糖、淀粉、纤维素、乳糖或高分子量聚乙二醇。液体组合物可利用作为软或硬胶囊如明胶胶囊的填充剂。对水性及油性悬浮液、溶液、糖浆和/或酏剂而言，本发明的化合物可与各种甜味剂或矫味剂、着色物质或染料组合、与乳化剂和/或悬浮剂组合及与稀释如水、乙醇、丙二醇、甲基纤维素、褐藻酸或褐藻酸钠、甘油、油、水胶体剂及其组合组合。再者，含该化合物及赋形剂的制剂可呈现为干燥产物，用于在使用前以水或其他适宜载体构造。
液体剂型制剂包含溶液、悬浮液及乳液，例如水或水丙二醇溶液。对非经胃肠道注射而言，液体制剂可调配为于水性聚乙二醇溶液中的溶液。适用于口服用途的水性溶液可通过溶解活性成分于水中并若需要添加适宜着色剂、矫味剂、稳定剂及增稠剂而制备。适用于口服使用的水性悬浮液可通过分散微细的活性成分与黏性物质如天然或合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠及其他公知知悬浮剂于水中而制得。
本发明组合中的成分亦可通过注射给药，亦即经静脉内、肌肉内、皮内、十二指肠内或腹膜内、动脉内、鞘内、脑室内、尿道内、胸骨内、颅内、髓腔内或皮下给药、或其可通过输注、无针注射器或植入注射技术给药。对非经胃肠道给药而言，其最好使用为无菌水溶液、悬浮液或乳液(或系统因而可包含微团)剂型，其可含本领域中已知的其他物质，例如足够盐类或碳水化合物如葡萄糖以使溶液与血液等张。如有必要，此水溶液应适宜缓冲(优选缓冲至pH自3至9)。对有些非经胃肠道给药的剂型而言，其可无菌非水性系统如固定油，包含单-或二甘油酯及脂肪酸包含油酸的形式使用。在无菌条件下例如冻干制备适宜非经胃肠道制剂通过本领域技术人员所知的标准药物技术轻易完成。或者，该活性成分可为粉状供使用前以适宜载体(如无菌、无热原水)构造。
另外，本发明组合的成分可经鼻或通过吸入投药。其宜以自干粉吸入器喷出的干粉剂(单独或作为混合物，例如与乳糖的干掺合物、或与例如磷脂的混合成分颗粒)或自如加压溶器、泵、喷雾器、雾化器(优选使用电流体动力学以产生微细雾的雾化器)的气溶胶喷雾表现型态或使用或不使用适宜推进剂如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氢氟烷如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134A[商标])或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227EA[商标])、二氧化碳、进而全氟化烃如Perflubron(商标)或其他适宜气体的喷液器递送。在加压气溶胶的例中，剂量单元可通过提供用于递送计量的量的阀来测定。加压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷液器可含活性成分的溶液或悬浮液，例如使用乙醇(视情况为含水乙醇)或适宜分散、溶解或延缓释出的药剂及推迟剂作为溶剂的混合物，其又可含润滑剂如脱水山梨糖醇三油酸酯。用于吸入器或吹入器的胶囊、泡眼及筒(例如由明胶或HPMC制得)可调配为含本发明化合物、适宜粉末基质如乳糖或淀粉及性能改进剂如l-亮氨酸、甘露糖醇或硬脂酸镁的粉末混合物。
用于吸入的干粉制剂或悬浮液制剂使用前，本发明的组合的组分将微粉化至适合通过吸入递送的大小(典型认为小于5微米)。微粉化可通过数种方法完成，例如螺旋喷射研磨、流体床喷射研磨、使用超临界流体结晶作用或通过喷雾干燥。
使用于利用电流体动力学以产生微细雾的雾化器中的适宜溶液制剂每次驱动可含1微克至10毫克的本发明化合物且驱动体积可自1至100微升之间变化。典型的制剂可包括本发明组合的成分、丙二醇、无菌水、乙醇及氯化钠。另可选的溶剂可用以置换丙二醇，例如甘油或聚乙二醇。
或者，本发明组合的成分可对皮肤、黏膜、真皮或透皮局部给药，例如以凝胶剂、水凝胶剂、洗液、溶液、乳霜、软膏、撒粉剂、敷料、泡沫、薄膜、皮肤贴片、糯米纸囊剂、植入物、海绵体、纤维制品、崩带、微乳液及其组合的形式给药。对这类应用而言，本发明的化合物可悬浮或溶解于例如与下列一或多种的混合物：矿物油、液体凡士林、白色凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡、固定油包含合成单或二甘油酯、及脂肪酸包含油酸、水、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚乙二醇、液体石蜡、聚山梨酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄基醇、醇类如乙醇。或者，可使用渗透促进剂。下列亦可使用：呈纳米颗粒形式的聚合物、碳水化合物、蛋白质、磷脂(如无电荷脂质体(niosome)或脂质体)或悬浮或溶解形式。此外，其可使用离子等渗法、电穿透、透皮吸收超声波法(phonophoresis)及超声波导入法递送。
或者，本发明组合的成分可经直肠给药，例如以栓剂或阴道栓形式给药。其亦可通过阴道路径给药。例如，这些组合物可通过将药物与适宜的非刺激性赋形剂如可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇混合而制备，其在常温度为固体但在该腔室中可液化和/或溶解以释出药物。
本发明组合的成分亦可通过眼部路径给药。对眼科用途而言，该化合物可调配为等张、pH调节的无菌盐水中的微粉化悬浮液或优选为等张、pH调节的无菌盐水中的溶液。可添加聚合物如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维素聚合物(如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素)、或杂聚糖聚合物(如葛兰(gelan)胶)。或者，其可调配于软膏中如凡士林或矿物油、掺入生物可降解(如可吸收的凝胶海绵体、胶原)或非生物可降解(如硅氧烷)的植入物、糯米纸囊剂、滴剂、透镜或经颗粒或囊泡系统递送如无电荷脂质体或脂质体递送。制剂可任选与防腐剂如苯扎氯铵组合。此外，其可使用离子等渗法递送。其亦可于耳内给药，使用例如(但不限于)滴剂。
本发明组合的成分亦可与环糊精组合使用。环糊精已知可与药物分子形成包合物及非包合复合物。药物-环糊精复合物的形成可改变药物分子的溶解度、解离速率、味道遮蔽、生物利用度和/或稳定性性质。药物-环糊精复合物一般适用于大部分剂型及给药路径。至于与药物直接络合的另一选择，该环糊精可使用作为辅助添加剂如作为载体、稀释剂或增溶剂。α-、β-及γ-环糊精为最普遍使用且适宜实例描述于WO-A-91/11172、WO-A-94/02518及WO-A-98/55148中。
术语“给药”包含通过病毒或非病毒技术递送。病毒递送机制包含(但不限于)腺病毒载体、腺相关病毒(AAV)的载体、疱疹病毒载体；逆转录病毒载体、慢病毒载体及杆状病毒载体。非病毒递送机制包含脂质介导的转染、脂质体、免疫脂质体、阴离子脂质体(lipofectin)、阴离子性表面两性剂(CFAs)及其组合。这类递送机制的路径包含(但不限于)黏膜、鼻、口、胃肠道外、胃肠道、局部或舌下途径。
本发明组合的成分可分别、同时或连续给药用于治疗疼痛。此组合亦可任选与一或多种其他药物活性剂一起给药。适宜的任选药剂包括：
i)阿片类止痛剂如吗啡、海洛因、氢吗啡酮、氢羟吗啡酮、羟甲左吗喃、烯丙左吗喃、美沙酮、哌替啶、芬太尼、可卡因、可待因、二氢可待因、羟可待酮、氢可酮、丙氧芬、纳美芬、烯丙吗啡、纳洛酮、纳曲酮、丁丙诺啡、环丁甲二羟吗喃、纳布啡及喷他佐辛；
ii)非甾类抗炎药(NSAIDs)如阿司匹林、双氯芬酸、二氟苯水杨酸(diflusinal)、依托度酸、联苯丁酮酸、苯氧苯丙酸钙、氟苯沙酸、氟比洛芬、异丁苯丙酸、消炎痛、酮洛芬、酮洛来克、甲氯芬那酸、甲灭酸、萘丁美酮、萘普生、丙嗪、二苯丁唑酮、吡罗昔康、舒林酸、托美汀、苯酰吡酸及其药物上可接受的盐；
iii)巴比妥酸盐镇静剂如异戊巴比妥、烯异丙巴比妥、仲丁巴比妥、异丁巴比妥(butabital)、甲苯比妥、甲基巴比妥、甲己炔比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、他布比妥、茶麦醛(theamylal)、硫喷妥及其药物上可接受的盐；
iv)具有镇静作用的苯并二氮杂类如利眠宁、氯氮、苯甲二氮、氟西泮、劳拉西泮、澳沂西泮、替马西泮、三唑仑及其药物上可接受的盐；
v)具有镇静作用的H1拮抗剂如苯海拉明、新安替根、异丙嗪、氯苯吡胺、氯环嗪及其药物上可接受的盐；
vi)其它镇静剂如导眠能、眠尔通、安眠酮、二氯醛比林及其药物上可接受的盐；
vii)骨骼肌肉松弛剂如氯苯氨丁酸、异丙安宁、氯苯唑酮、胺苯环庚烯、美索巴莫、欧普那啶(orphrenadine)及其药物上可接受的盐；
viii)NMDA受体拮抗剂如右美沙芬((+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃)及其代谢物右啡烷((+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃)、氯胺酮、美金刚胺、吡咯并喹啉奎酮(pyrroloquinoline quinone)及顺-4-(膦酰基甲基)-2-哌啶羧酸及其药物上可接受的盐；
ix)α-肾上腺素能活性化合物如多沙唑嗪、他索罗辛、可乐宁及4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲烷磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)奎唑啉；
x)三环类抗抑郁剂如去甲丙咪嗪、丙咪嗪、戊三替啉(amytriptiline)及去甲三替啉(nortriptiline)；
xi)抗惊厥剂如卡马西平及丙戊酸盐(valproate)；
xii)速激肽(NK)拮抗剂，尤其是如NK-3、NK-2及NK-1；
xiii)拮抗剂(αR，9R)-7-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-8，9，10，11-四氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1，4]二氮杂环辛并[2，1-g][1，7]萘啶-6，13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮](MK-869)、兰皮坦(lanepitant)、连皮坦(dapitant)及3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]甲基氨基]-2-苯基-哌啶(2S，3S)；
xiv)毒蕈碱性拮抗剂如氧丁汀(oxybutin)、托特罗定、丙哌凡林、氯化妥比星(tropsium chloride)及达非那新；
xv)COX-2抑制剂如塞来昔布、罗非克西及维达可辛(valdecoxib)；
xvi)非选择性COX抑制剂(优选有GI保护作用)如硝基氟普吩(nitroflurbiprofen)(HCT-1026)；
xvii)煤焦油止痛剂尤其是扑热息痛；
xviii)精神安定剂如达哌啶醇；
xix)类香草兰(Vanilloid)受体激动剂如雷辛氟雷它辛(resinferatoxin)；
xx)β-肾上腺素能化合物如心得安；
xxi)局部麻醉剂如慢心利；
xxii)皮质类固醇类如地塞米松；
xxiii)5-羟色胺受体激动剂及拮抗剂；
xxiv)胆碱能(烟碱样)止痛剂；
xxv)其它药剂如曲马多；
xxvi)PDEV抑制剂如西地那非、瓦代那非(vardenafil)或塔拉那非(taladafil)；
xxvii)5-羟色胺再摄取抑制剂如氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰及舍曲林；
xxviii)混合的5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂如米那普仑、万拉法新及度洛西汀；及
xxix)去甲肾上脉素再摄取抑制剂如瑞波西汀及S，S-雷伯汀。
本发明延伸至一种产物，其包含α-2-δ配体、EP4-受体拮抗剂及一或多种如上述所列的其它治疗剂，供同时、分别或连续用于治愈性、预防性治疗疼痛尤其是炎性、神经病性、内脏或伤害感受性疼痛。
生物学实施例
方法
鹿角菜胶诱发的机械痛觉过敏
利用鹿角菜胶诱发的机械痛觉过敏(CIMH)[1]以评估药物对急性发炎疼痛的止痛活性。
至少使用前两天制备1％鹿角菜胶。适当量的λ-鹿角菜胶称入10毫升旋盖小瓶内。添加无菌盐水制成1％(w/v)悬浮溶液且此悬浮液以温和加热搅拌8小时使溶解获得均质悬浮液。
动物
使用100-130克的雄性史帕谷-达利(Sprague-Dawley)大鼠4W(日本SLC或日本查理士河公司)。环境条件控制为12小时亮/暗循环(在076:00a.m.开始亮)且周围温度为23+/-2℃。实验开始前，动物在此条件下饲养4-5天。各组使用6-8只。大鼠使用前禁食16-18小时且在使用前两天，利用装置训练大鼠适应机械阀值测量。
记录大鼠对施加在右后爪增加的压力的爪抽回反应作为机械阀值。此阀值定义为“前值(pre value)”。通过跖内注射0.1毫升1％鹿角菜胶于右后爪诱发痛觉过敏。在鹿角菜胶注射后3.5及4.5小时测量爪抽回阀值。通过在4.5小时的爪抽回阀值及鹿角菜胶注射后的前值对大鼠随机分组。在鹿角菜胶注射后5.5小时经口给予载体或试验化合物(10毫升0.1％甲基纤维素/1千克体重)。在鹿角菜胶注射后4、5、6.5及7.5小时通过痛感测量计测量机械阀值。在6.5或7.5小时的阀值决定为“后值(post value)”。
数据分析
阀值的％变化＝(前值-后值)/(前值)×100
％抑制＝(B-A)/(C-A)×100
A＝疾病对照(载体处理)组中阀值后值的％变化的平均值
B＝化合物处理组中阀值后值的％变化的平均值
C＝所用所有大鼠的前值的平均值
％抑制＝(A-B)/|A|×100
以未成对t-试验或单因素ANOVA(加上多重比较检验)分析数据的阀值后值％变化。当相对于疾病对照组p＜0.05时，结果被视为有意义。
剂量(毫克/千克)  给予后2小时抑制(％)
  4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸   0.3  19.2
  1  41.9
  3  50
  普加巴林   3  1.6
  10  8.4
  30  16.4
  普加巴林/4[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸   100  31
  3/0.06  5.9
  10/0.2  12.8
  30/0.6  44.7
本发明的α-2-δ配体的生物活性可于放射配体结合分析中使用[3H]加巴喷丁及衍生自猪脑组的α2δ亚基测定(Gee N.S.，Brown J.P.，Dissanayake V.U.K.，Offord J.，Thurlow R.，Woodruff G.N.，J.Biol.Chem.，1996；271：5879-5776)。结果以μM或nM的α2δ结合亲和性表示。
EP4-受体拮抗剂的生物活性可使用大鼠EP受体细胞膜结合分析及下述方法测量：
大鼠EP1、2、3及4受体于人类胚胎肾(HEK293)细胞系中的稳定表达
大鼠EP1、2、3及4受体的cDNA克隆是自大鼠肾或心脏cDNA库(Clontech)通过聚合酶链反应(PCR)而获得。人类胚胎肾细胞(HEK293)以大鼠EP1、2、3及4受体的表达载体依据下述文献中所述的方法稳定传染：生物化学期刊(the journal of biologicalchemistry)，卷271，第39期，pp23642-23645。
膜部分的制备
EP1、2、3及4转染体于含有10％胎牛血清、100U/毫升青霉素、100微克/毫升链霉素及600微克/毫升G418(选择培养基)的杜贝克氏(Dulbecco′s)改良鹰氏(Eagle′s)培养基中，在37℃于湿化气氛中在5％CO2的空气中生长。对制备膜而言，以磷酸盐缓冲的盐水(PBS)收取细胞并在400xg离心5分钟。粒片悬浮于冷(4℃)的含1mM Pefabloc(4(2-氨基乙基)-苯磺酰氟(AEBSF))、10μM膦酰二肽、1μM胃酶抑制剂A、10μM弹性蛋白酶抑制剂、100μM抗蛋白酶的PBS中。细胞以超声细胞破碎机20秒声处理溶胞。接着细胞混合物在45,000g离心30分钟。粒片再悬浮于分析缓冲液(10mM2-吗啉基乙烷磺酸(MES)-KOH、1mM乙二胺四乙酸(EDTA)、10mMMgCl2，pH6.0)中且蛋白质浓度通过Bradford方法(Bio-Rad分析)测定。此膜制备物在用于结合分析前储存在-80℃冰箱中。
结合分析：
膜结合分析：
[3H]-PGE2膜结合分析于含下列成分的反应混合物中进行：10mMMES/KOH(Ph6.0)、10mM MgCl2、1mM EDTA、1nM[3H]-PGE2(Amersham TRK431，164Ci/毫摩尔)、2至10微克得自膜部分的蛋白质(大鼠EP1、2、3及4/HEK293转染体)及试验化合物(于96孔聚丙烯盘中的总体积为0.1毫升)。在室温进行培育60分钟后，通过玻璃纤维滤器(Printed Filtermat B，1205-404，玻璃纤维，双层厚度，尺寸102×258毫米，Wallac工业公司，预浸于0.2％聚氮丙啶中)快速过滤而分离结合的及游离的放射配体。滤器以分析缓冲液洗涤且通过液体闪烁计数器(1205 BetaplateTM)测定结合至滤器上的残留[3H]-PGE2。特异结合定义为总结合及在10μM PGE2存在下测定的非特异结合间的差异。
大鼠EP4转染体中的cAMP分析
表达大鼠EP4受体的HEK293细胞(rEP4细胞)保持于含10％FCS及600微克/毫升遗传霉素的DMEM中。对收取rEP4细胞而言，吸取培养基且于75cm2烧瓶中的细胞以10毫升磷酸盐缓冲的盐水(PBS)洗涤。向细胞中又添加10毫升PBS且在室温培育20分钟。通过滴管收取大鼠EP4细胞并在300g离心4分钟。细胞以密度5×105细胞/毫升再悬浮于无中性红的DMEM中。细胞(70微升)与70微升含2mM IBMX(PDE抑制剂)、1nM PGE2及试验化合物的DMEM(无中性红)于PCR-管中混合，并在37℃培育10分钟。反应通过在100℃以热循环机加热10分钟而停止。以SPA cAMP试剂盒(Amersham)依据制造商指示测定反应混合物中cAMP的浓度。
参考文献：Eur.J.Pharmacol.340(1997)227-241
化合物作用为EP4-受体拮抗剂的能力可依据所建立的程序测量，尤其是述于前述文献的程序。
本发明的适宜EP4-受体拮抗剂化合物可如下列本文所述或如前述专利文献参考中所述制备，其通过下述的非限制实施例及中间体加以说明。
以下实施例举例说明WO-A-02/32900中所述EP-4受体拮抗剂的制备。
实施例1
2-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4.5-b]吡啶
步骤1：4，6-二甲基-3-硝基-2(1H)-吡啶酮
使含硝基乙酸乙酯(80.0克，601毫摩尔)的氢氧化铵(25％NH3于水中，400毫升)混合物在室温下搅拌3天，接着以空气干燥浓缩溶液。将残留物溶于水(450毫升)中。向该溶液中添加2，4-戊二酮(73.1克，730毫摩尔)、吡啶(16.2毫升，200毫摩尔)及乙酸(11.4毫升，200毫摩尔)，并且使混合物额外搅拌7天。过滤收集所得沉淀物且减压干燥，获得35.0克(35％)黄色固态标题化合物：1H-NMR(DMSO-d6)δ12.44(1H，br.s)，6.06(1H，s)，2.19(3H，s)，2.13(3H，s)。
步骤2：2-氯-4，6-二甲基-3-硝基吡啶
使含4，6-二甲基-3-硝基-2-(1H)-吡啶酮(步骤1，10.0克，29.7毫摩尔)的磷酰氯(35毫升，187.3毫摩尔)混合物在95℃搅拌3h，接着冷却至45℃。在45℃下减压蒸馏除去过量的磷酰氯。残留物冷却至室温并以二氯甲烷(75毫升)稀释。使所得溶液冷却至0℃，并且将2N盐酸(50毫升)滴加于此溶液中。分离有机层，并且以2N盐酸(4×25毫升)、2N NaOH水溶液(2×50毫升)及盐水(50毫升)洗涤。有机相经干燥(MgSO4)且减压浓缩，获得10.0克(90％)白色固态标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ7.07(1H，s)，2.56(3H，s)，2.35(3H，s)。
步骤3：2-{4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇
将2-氯-4，6-二甲基-3-硝基吡啶(步骤2，1.3克，7.0毫摩尔)及4-氨基苯基乙基醇(1.4克，10.2毫摩尔)的混合物置于密封管中，并且在150℃下加热3h。反应混合物经冷却，并且在硅胶上以己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱进行急骤柱色谱法纯化，获得1.6克(80％)橘色固态标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ9.55(1H，br.s)，7.57(2H，d，J＝8.4Hz)，7.20(2H，d，J＝8.4Hz)，6.52(1H，s)，3.84(2H，t，J＝6.4Hz)，2.85(2H，t，J＝6.4Hz)，2.54(3H，s)，2.42(3H，s)。
步骤4：2-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇
向含2-{4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步骤3，1.6克，5.6毫摩尔)的乙酸乙酯(15毫升)搅拌溶液中添加10％Pd-C(160毫克)。使混合物在室温下及氢气中搅拌6h。过滤除去钯催化剂且以乙醇(100毫升)洗涤。减压浓缩滤液，获得1.3克(92％)淡黄色固态标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ7.10(4H，s)，6.61(1H，s)，3.81(2H，t，J＝6.4Hz)，2.80(2H，t，J＝6.4Hz)，2.36(3H，s)，2.19(3H，s)。
步骤5：丙酸2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙酯
在0℃下向含2-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步骤4，1.3克，5.1毫摩尔)的甲苯(30毫升)搅拌溶液中滴加丙酰氯(990毫克，10.7毫摩尔)，并且使反应混合物在回流温度下加热2h。冷却后，将反应混合物倒入水(50毫升)中且以乙酸乙酯(100毫升)萃取。有机层以2N NaOH水溶液(50毫升)及盐水(50毫升)洗涤，经干燥(MgSO4)。除去溶剂获得1.8克(定量)棕色固态标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，6.90(1H，s)，4.37(2H，t，J＝6.9Hz)，3.04(2H，t，J＝6.9Hz)，2.82(2H，q，J＝7.6Hz)，2.65(3H，s)，2.52(3H，s)，2.35(2H，q，J＝7.6Hz)，1.27(3H，t，J＝7.6Hz)，1.14(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤6：2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇
向含丙酸2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙酯(步骤5，1.75克，5.1毫摩尔)的甲醇/THF(v/v，1∶1，28毫升)溶液中添加4N LiOH水溶液(4.6毫升，18.4毫摩尔)，并且使所得混合物在室温下搅拌。3h后浓缩混合物。将残留物溶于水(30毫升)中且以乙酸乙酯(100毫升)萃取。有机层以盐水(50毫升)洗涤，经干燥(MgSO4)且浓缩。在硅胶上以己烷/乙酸乙酯(2∶1至0∶1的梯度洗脱)洗脱进行急骤柱色谱法纯化，获得1.3克(86％)淡棕色固态标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，6.91(1H，s)，3.81-3.75(2H，m)，3.47(1H.br.s)，2.92(2H，t，J＝6.9Hz)，2.81(2H，q，J＝7.6Hz)，2.66(3H，s)，2.51(3H，s)，1.27(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤7：3-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
向含2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇(步骤6，2.2克，7.4毫摩尔)的甲苯(40毫升)溶液中添加亚硫酰氯(2.0毫升，23.6毫摩尔)，并且使所得混合物在80℃下搅拌3h。减压除去挥发性成分，并且残留物在硅胶上以己烷/乙酸乙酯(2∶1至1∶1的梯度洗脱)洗脱进行急骤柱色谱法纯化，获得2.1克(90％)白色固态标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.35(2H，d，J＝8.4Hz)，6.90(1H，s)，3.78(2H，t，J＝7.4Hz)，3.15(2H，t，J＝7.4Hz)，2.83(2H，q，J＝7.6Hz)，2.71(3H，s)，2.54(3H，s)，1.28(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤8：2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基叠氮化物
向含3-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(步骤7，2.8克，9.0毫摩尔)及KI(1.5克，9.0毫摩尔)的DMF(50毫升)搅拌溶液中添加叠氮化钠(1.2克，18.0毫摩尔)，接着使所得混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物倒入水(100毫升)中且以乙酸乙酯(100毫升)萃取。有机层以水(50毫升)及盐水(50毫升)洗涤，再经干燥(Na2SO4)。除去溶剂后，粗产物在硅胶上以己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱进行急骤柱色谱法纯化，获得2.35克(85％)白色固态标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.35(2H，d，J＝8.4Hz)，6.90(1H，s)，3.59(2H，t，J＝7.1Hz)，2.99(2H，t，J＝7.1Hz)，2.83(2H，q，J＝7.6Hz)，2.65(3H，s)，2.52(3H，s)，1.27(3H，t，J＝7.6Hz)
步骤9：2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基胺
向含2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤8，2.35克，7.3毫摩尔)的甲醇(50毫升)溶液中添加10％Pd-C(200毫克)。使所得混合物在氢气中搅拌4h。混合物经硅藻土垫过滤且浓缩滤液。残留物在硅胶上以二氯甲烷/甲醇/三乙胺(100∶5∶1)洗脱进行急骤柱色谱法纯化，获得2.01克(94％)白色固态标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ7.39(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32(2H，d，J＝8.4Hz)，6.90(1H，s)，3.05(2H，t，J＝7.3Hz)，2.88-2.78(4H，m)，2.65(3H，s)，2.51(3H，s)，1.28(3H，t，J＝7.6Hz)
步骤10：2-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
向含2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基胺(步骤9，1.2克，4.0毫摩尔)的二氯甲烷(15毫升)溶液中添加对-甲苯磺酰基异氰酸酯(805毫克，4.0毫摩尔)。所得混合物在室温下搅拌3h。除去溶剂后，残留物在硅胶上以二氯甲烷/甲醇(20∶1)洗脱进行急骤柱色谱法纯化，获得1.10克(56％)白色固态标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ7.85(2H，d，J＝8.2Hz)，7.32(2H，d，J＝8.2Hz)，7.23(2H，d，J＝8.4Hz)，7.16(2H，d，J＝8.4Hz)，6.91(1H，s)，6.12(1H，br.s)，3.55-3.46(2H，m)，2.85(2H，t，J＝6.3Hz)，2.74-2.64(5H，m)，2.42(3H，s)，2.41(3H，s)，1.21(3H，t，J＝7.6Hz)。
实施例2[Eg 42，CJ-23，423]
2-乙基-4，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶
步骤1：2-{4-[(2，6-二甲基-3-硝基-4-吡啶基)氨基]苯基}乙醇
依据实施例1步骤3中所述的程序，自4-氯-2，6-二甲基-3-硝基吡啶(Tanaka，A.等人，J.Med.Chem.，1999，41，4408)及4-氨基苯基乙基醇制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.74(1H，br.s)，7.31(2H，d，J＝8.2Hz)，7.18(2H，d，J＝8.2Hz)，6.68(1H，s)，3.95-3.89(2H，m)，2.91(2H，t，J＝6.6Hz)，2.72(3H，s)，2.36(3H，s)。
步骤2：2-{4-[(3-氨基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氨基]苯基}乙醇
依据实施例1步骤4中所述程序，自2-{4-[(2，6)-二甲基-3-硝基-4-吡啶基]氨基}苯基乙醇(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.19(2H，d，J＝8.4Hz)，7.01(2H，d，J＝8.6Hz)，6.76(1H，s)，5.82(1H，br.s)，3.87(2H，t，J＝6.4Hz)，3.18(2H，br.s)，2.85(2H，t，J＝6.4Hz)，2.44(3H，s)，2.35(3H，s)。
步骤3：丙酸2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙酯
使含2-{4-[(3-氨基2，6-二甲基-4-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步骤2，2.4克，9.3毫摩尔)、丙酸酐(13毫升，101毫摩尔)及丙酸(13毫升，174毫摩尔)的混合物在120℃下搅拌16h。冷却后，混合物以2N NaOH水溶液(150毫升)稀释且以二氯甲烷(3×150毫升)萃取。合并的有机萃取液以盐水(50毫升)洗涤，经干燥(MgSO4)且浓缩。在硅胶上以二氯甲烷/甲醇(自20∶1至10∶1梯度洗脱)洗脱进行急骤柱色谱法纯化，获得2.3克(69％)棕色油状标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ7.44(2H，d，J＝8.1Hz)，7.27(2H，d，J＝8.2Hz)，6.72(1H，s)，4.38(2H，t，J＝6.9Hz)，3.07(2H，t，J＝7.1Hz)，2.88(3H，s)，2.82(2H，q，J＝7.6Hz)，2.56(3H，s)，2.36(2H，q，J＝7.6Hz)，1.29(3H，t，J＝7.6Hz)，1.15(3H，t，J＝7.7Hz)。
步骤4：2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙醇
依据实施例1步骤6中所述程序，自丙酸2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙酯(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.46(2H，d，J＝8.1Hz)，7.26(2H，d，J＝8.1Hz)，6.73(1H，s)，4.00(2H，t，J＝6.6Hz)，3.01(2H，t，J＝6.4Hz)，2.88(3H，s)，2.81(2H，q，J＝7.5Hz)，2.54(3H，s)，1.29(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤5：1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶
依据实施例1步骤7中所述程序，自2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙醇(步骤4)制备标题化合物。
TLC Rf＝0.1(乙酸乙酯)。
步骤6：1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶
依据实施例1步骤8中所述程序，自1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.46(2H，d，J＝8.0Hz)，7.29(2H，d，J＝7.7Hz)，6.72(1H，s)，3.62(2H，t，J＝6.9Hz)，3.02(2H，t，J＝6.9Hz)，2.88(3H，s)，2.81(2H，q，J＝7.4Hz)，2.56(3H，s)，1.29(3H，t，J＝7.6Hz)
步骤7：2-[4-(2-乙基)-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]苯基]乙基胺
依据实施例1步骤9中所述程序，自1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.2Hz)，7.26(2H，d，J＝8.4Hz)，6.73(1H，s)，3.08(2H，t，J＝6.9Hz)，2.90-2.78(4H，m)，2.88(3H，s)，2.56(3H，s)，1.30(3H，t，J＝7.3Hz)。
步骤8：2-乙基-4，6-二甲基-1-(4-{2-[({[4-甲基苯基]磺酰基}氨基)羰基]氨基}乙基)苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶
依据实施例1步骤10中所述程序，自2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基胺(步骤7)制备标题化合物。
mp 143℃；MS(ESI)m/z 492.12(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ7.77(2H，d，J＝8.3Hz)，7.38(2H，d，J＝8.4Hz)，7.25(2H，d，J＝8.4Hz)，7.20(2H，d，J＝8.4Hz)，6.77(1H，s)，3.58-3.51(2H，m)，2.92(2H，t，J＝7.0Hz)，2.89(3H，s)，2.79(2H，q，J＝7.5Hz)，2.53(3H，s)，2.38(3H，s)，1.28(3H，t，J＝7.5Hz)。
以下实施例举例说明美国申请号US60/500131中公开的EP-4受体拮抗剂的制备。
实施例1
4-[({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
Figure A20058001350100961
步骤1：5-氟-2-(4-氟苯氧基)烟酸甲酯
使含2-氯-5-氟烟酸(2.61克，14.9毫摩尔)、4-氟苯酚(2.02克，18毫摩尔)、碳酸钾(4.56克，33毫摩尔)、青铜(211毫克，3.3毫摩尔)及碘化亚铜(230毫克，1.2毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(40毫升)混合物在油浴中回流加热6h。反应混合物经硅藻土垫过滤。将滤液分配在乙酸乙酯(200毫升)及2N盐酸(200毫升)间。分离有机相且以乙酸乙酯(200毫升)萃取水相。合并的有机萃取液以盐水(50毫升)洗涤且经干燥(硫酸钠)。除去溶剂后，将残留的油状物溶于甲醇(50毫升)中。向该溶液中添加浓盐酸(1毫升)，并且使混合物回流加热4h。减压除去挥发性成分，残留物在硅胶(150毫克)上以己烷/乙酸乙酯(3/1)洗脱进行急骤柱色谱法纯化，获得2.63克(67％)标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.11(1H，d，J＝3.1Hz)，8.02(1H，dd，J＝7.7，3.1Hz)，7.11-7.07(4H，m)，3.96(3H，s)；MS(ESI)m/z 266(M+H)+。
步骤2：5-氟-2-(4-氟苯氧基)烟酸
Figure A20058001350100971
向含5-氟-2-(4-氟苯氧基)烟酸甲酯(步骤1，2.63克，9.9毫摩尔)的甲醇(50毫升)搅拌溶液中添加2N氢氧化钠溶液(10毫升)。反应混合物在40℃下加热3h。冷却后，经由添加2N盐酸将pH值调整为4.0。混合物以水(100毫升)稀释，并且以二氯甲烷(100毫升×3)萃取。合并的有机层以盐水(100毫升)洗涤，经干燥(硫酸钠)且浓缩，获得2.26克(91％)灰白色固态标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.25(1H，dd，J＝7.5，3.1Hz)，8.16(1H，d，J＝3.1Hz)，7.16-7.13(4H，m)；MS(ESI)m/z 252(M+H)+。
步骤3：4-[({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯
Figure A20058001350100972
向含5-氟-2-(4-氟苯氧基)烟酸(步骤2，300毫克，1.2毫摩尔)及4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(284毫克，1.4毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)搅拌溶液中连续添加1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)(670毫克，3.5毫摩尔)、1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)(368毫克，2.4毫摩尔)及三乙胺(3毫升)。搅拌过夜后，反应混合物通过添加饱和碳酸氢钠水溶液(50毫升)终止反应。水层以二氯甲烷(50毫升×2)萃取，合并的有机层以盐水(50毫升)洗涤，经干燥(硫酸钠)且蒸发。剩余残留物在硅胶(50克)上以己烷/乙酸乙酯(3/1)洗脱进行急骤柱色谱法纯化，获得407毫克(85％)白色固态标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.39(1H，dd，J＝8.3，3.1Hz)，8.28(1H，br.s)，8.05(1H，d，J＝3.1Hz)，8.01(2H，d，J＝8.1Hz)，7.42(2H，d，J＝8.1Hz)，7.17-7.05(4H，m)，4.76(2H，d，J＝5.9Hz)，3.91(3H，s)；MS(ESI)m/z 399(M+H)+，397(M-H)-。
步骤4：4-[({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
Figure A20058001350100981
向含4-[({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯(步骤3，407毫克，1.02毫摩尔)的甲醇(10毫升)搅拌溶液中添加2N氢氧化钠水溶液(2毫升)。反应混合物在室温下搅拌3h接着蒸发。将残留物分配在乙酸乙酯(100毫升)及2N盐酸(100毫升)间。分离有机相且以乙酸乙酯(100毫升)萃取水相。合并的有机萃取液以盐水(50毫升)洗涤，经干燥(硫酸钠)且浓缩。残留的固体自乙酸乙酯再结晶，获得248毫克(64％)白色固态标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.40(1H，dd，J＝8.3，3.1Hz)，8.30(1H，br.s)，8.09-8.04(3H，m)，7.45(2H，d，J＝8.1Hz)，7.17-7.06(4H，m)，4.79(2H，d，J＝5.9Hz)；MS(EI)m/z 384(M+)，(ESI)m/z 385(M+H)+，383(M-H)-。
实施例2
4-[1-({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20058001350100991
步骤1.N-[(1-(4-溴苯基)乙基]-5-氟-2-(4-氟苯氧基)烟酰胺
Figure A20058001350100992
依据实施例1步骤3中所述程序，自5-氟-2-(4-氟苯氧基)烟酸(实施例1的步骤2)及[1-(4-溴苯基)乙基]胺制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.31(1H，ddd，J＝8.2，3.1，0.9Hz)，8.14(1H，d，J＝7.2Hz)，8.03(1H，dd，J＝3.1，1.1Hz)，7.45(2H，dd，J＝7.0，0.9Hz)，7.25-7.09(6H，m)，5.28(1H，dq，J＝7.2，7.0Hz)，1.57(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 433(M+H)+，431(M-H)-。
步骤2.4-[1-({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
使含N-[1-(4-溴苯基)乙基]-5-氟-2-(4-氟苯氧基)烟酰胺(步骤1，398毫克，0.92毫摩尔)、1，3-双(二苯基膦基)-丙烷(38毫克，0.09毫摩尔)、乙酸钯(II)(21毫克，0.09毫摩尔)、三乙胺(0.38毫升，2.76毫摩尔)、N，N-二甲基甲酰胺(6毫升)及甲醇(4毫升)的混合物在80℃及一氧化碳氛围中搅拌16h。冷却至室温后，混合物以乙醚(100毫升)稀释并以水(60毫升×3)洗涤。有机层以硫酸镁干燥且蒸发。残留物在硅胶上以己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱进行急骤柱色谱法纯化，获得296毫克(78％)白色固态标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.32(1H，dd，J＝8.1，3.1Hz)，8.21(1H，d，J＝7.3Hz)，8.04-7.99(3H，m)，7.43(2H，d，J＝8.2Hz)，7.27-7.13(4H，m)，5.38(1H，dq，J＝7.3，6.9Hz)，3.90(3H，s)，1.60(3H，d，J＝6.9Hz)；MS(ESI)m/z 413(M+H)+，411(M-H)-。
步骤3.4-[1-({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
依据实施例1步骤4中所述程序，自4-[1-({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤2)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.01(1H，d，J＝7.9Hz)，8.23(1H，dd，J＝3.1，1.3Hz)，8.02(1H，ddd，J＝7.9，3.1，1.3Hz)，7.86(2H，d，J＝8.3Hz)，7.52(2H，d，J＝7.5Hz)，7.30-7.24(4H，m)，5.18(1H，dq，J＝7.9，7.0Hz)，1.46(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 399(M+H)+，397(M-H)-。
实施例3
4-[1-({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
Figure A20058001350101002
步骤1.4-[1-({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)丙基]苯甲酸甲酯
依据实施例1步骤3中所述程序，自5-氟-2-(4-氟苯氧基)烟酸(实施例1的步骤3)及4-(1-氨基丙基)苯甲酸甲酯制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.33-8.26(2H，m)，8.05-7.99(3H，m)，7.39(2H，d，J＝8.4Hz)，7.20-7.15(4H，m)，5.15(1H，q，J＝7.3Hz)，3.90(3H，s)，1.92(2H，dq，J＝7.3，7.3Hz)，0.95(3H，t，J＝7.3Hz)；MS(ESI)m/z 427(M+H)+，425(M-H)-。
步骤2.4-[1-({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)丙基]苯甲酸
Figure A20058001350101012
依据实施例1步骤4中所述程序，自4-[1-({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)丙基]苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.97(1H，d，J＝8.0Hz)，8.23(1H，d，J＝2.9Hz)，7.99(1H，dd，J＝7.9，3.1Hz)，7.86(2H，d，J＝8.3Hz)，7.50(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30-7.21(4H，m)，4.96(1H，q，J＝7.7Hz)，1.77(2H，dq，J＝7.7，7.2Hz)，0.92(3H，t，J＝7.2Hz)；MS(ESI)m/z 413(M+H)+，411(M-H)-。
实施例4
4-[1-({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)1-甲基乙基]苯甲酸
步骤1.4-[1-({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)1-甲基乙基]苯甲酸甲酯
Figure A20058001350101022
依据实施例1步骤3中所述程序，自5-氟-2-(4-氟苯氧基)烟酸(实施例1的步骤3)及4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯甲酸甲酯(EP29320)制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.33(1H，br.s)，8.24(1H，dd，J＝8.2，3.1Hz)，8.04-7.99(3H，m)，7.51(2H，dd，J＝6.7，1.9Hz)，7.18-7.16(4H，m)，3.90(3H，s)，1.80(6H，s)；MS(ESI)m/z 427(M+H)+，425(M-H)-。
步骤2.4-[1-({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)1-甲基乙基]苯甲酸
依据实施例1步骤4中所述程序，自4-[1-({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)1-甲基乙基]苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.82(1H，s)，8.23(1H，d，J＝3.1Hz)，8.00(1H，dd，J＝7.9，3.1Hz)，7.83(2H，d，J＝8.4Hz)，7.57(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29-7.27(4H，m)，1.65(6H，s)；MS(ESI)m/z 413(M+H)+，411(M-H)-。
实施例5
4-[(1S)-1-({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20058001350101031
步骤1.[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
Figure A20058001350101032
使含[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]胺(10.00克，50.0毫摩尔)及二碳酸二-叔丁酯(11.45克，52.5毫摩尔)、三乙胺(7.66毫升，55.0毫摩尔)的二氯甲烷(200毫升)混合物在室温下搅拌1h。混合物以二氯甲烷(500毫升)稀释且以1M盐酸(300毫升)、饱和碳酸氢钠水溶液(300毫升)及盐水(300毫升)洗涤。有机层以硫酸镁干燥且减压浓缩。残留物以冷却己烷洗涤，获得14.73克(98％)白色固态标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ7.47-7.42(2H，m)，7.18(2H，d，J＝8.4Hz)，5.30(2H，br.s)，1.41(12H，br.s)。
步骤2.4-[(1S)-1-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯
Figure A20058001350101033
使含[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(步骤1，14.73克，49.1毫摩尔)、1，3-双(二苯基膦基)-丙烷(2.03克，4.91毫摩尔)、乙酸钯(II)(1.10克，4.91毫摩尔)、三乙胺(20.5毫升，147毫摩尔)、N，N-二甲基甲酰胺(120毫升)及甲醇(180毫升)的混合物在80℃下及一氧化碳氛围中搅拌16h。冷却至室温后，混合物以乙醚(800毫升)稀释，并且以水(500毫升×3)洗涤。有机层以硫酸镁干燥且蒸发。残留物在硅胶上以己烷/乙酸乙酯(5∶1)洗脱进行急骤柱色谱法纯化，获得12.83克(94％)白色固态标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.02-7.99(2H，m)，7.37(2H，d，J＝8.4Hz)，4.83(2H，br.s)，3.91(3H，s)，1.46-1.42(12H，br.s)。
步骤3.4-I(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐
Figure A20058001350101041
在室温下以三氟乙酸(100毫升)及二氯甲烷(100毫升)处理4-{(1S)-1-I(叔丁氧羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(12.83克，45.9毫摩尔)16h。除去溶剂后，残留物以含10％氯化氢溶液的甲醇(100毫升)稀释。减压浓缩混合物，残留物以乙酸乙酯洗涤，获得9.40克(95％)白色固态标题化合物：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.67(2H，br.s)，8.01(2H，d，J＝8.4Hz)，7.68(2H，d，J＝8.4Hz)，4.49(1H，q，J＝6.9Hz)，3.87(3H，s)，1.53(3H，d，J＝6.9Hz)。
步骤4.4-[(1S)-1-({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
依据实施例1步骤3中所述程序，自5-氟-2-(4-氟苯氧基)烟酸(实施例1的步骤3)及4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(步骤3)制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)标题化合物的数据与外消旋物(实施例2步骤2)的数据相同；MS(ESI)m/z 413(M+H)+，411(M-H)-。
步骤5.4-[(1S)-1-({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
依据实施例1步骤4中所述程序，自4-[(1S)-1-({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤4)制备标题化合物：1H-NMR(DMSO-d6)标题化合物的数据与外消旋体(实施例2步骤3)的数据相同；MS(ESI)m/z 399(M+H)+，397(M-H)-。
实施例6
4-[(1S)-1-({[5-氟-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20058001350101052
步骤1.5-氟-2-(3-氟苯氧基)烟酸
依据实施例1步骤1及2中所述程序，自2-羟基-5-氟烟酸及3-氟苯酚制备标题化合物；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.37(1H，m)，8.23-8.15(1H，m)，7.49-7.35(1H，m)，7.10-6.90(3H，m)。
步骤2.4-[(1S)-1-({[5-氟-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
Figure A20058001350101061
依据实施例1步骤3中所述程序，自5-氟-2-(3-氟苯氧基)烟酸(步骤1)及4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(实施例5的步骤3)制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.33(1H，dd，J＝8.2，3.1Hz)，8.12-7.98(4H，m)，7.47-7.38(3H，m)，7.05-6.89(3H，m)，5.36(1H，m)，3.90(3H，s)，1.60(3H，d，J＝6.9Hz)。
步骤3.4-[(1S)-1-({[5-氟-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
依据实施例1步骤4中所述程序，自4-[(1S)-1-({[5-氟-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤2)制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.34(1H，dd，J＝8.2，3.1Hz)，8.14-8.02(4H，m)，7.47-7.38(3H，m)，7.27-6.89(3H，m)，5.36(1H，m)，1.59(3H，d，J＝6.9Hz)；MS(ESI)m/z 399(M+H)+，397(M-H)-。
实施例7
4-[({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]-3-甲基苯甲酸
Figure A20058001350101063
步骤1.4-[({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]-3-甲基苯甲酸甲酯
Figure A20058001350101071
依据实施例1步骤3中所述程序，自5-氟-2-(4-氟苯氧基)烟酸(实施例1的步骤3)及4-(氨基甲基)-3-甲基苯甲酸甲酯(WO 0324955)制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.36(1H，dd，J＝8.2，3.1Hz)，8.25-8.18(1H，m)，8.04(1H，d，J＝3.1Hz)，7.85-7.81(2H，m)，7.37(1H，d，J＝7.7Hz)，7.15-7.07(4H，m)，4.73(2H，d，J＝5.8Hz)，3.89(3H，s)，2.40(3H，s)；MS(ESI)m/z 413(M+H)+，411(M-H)-。
步骤2.4-[({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]-3-甲基苯甲酸
依据实施例1步骤4中所述程序，自4-[({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]-3-甲基苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.05(1H，t，J＝6.1Hz)，8.25(1H，d，J＝2.9Hz)，8.09(1H，dd，J＝8.1，3.1Hz)，7.74(1H，s)，7.68(1H，d，J＝7.9Hz)，7.44(1H，d，J＝8.1Hz)，7.31-7.25(4H，m)，4.54(2H，d，J＝5.9Hz)，2.36(3H，s)；MS(ESI)m/z 399(M+H)+，397(M-H)-。
实施例8
3-氟-4-[({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
Figure A20058001350101073
步骤1.3-氟-4-[({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
依据实施例1步骤3中所述程序，自5-氟-2-(4-氟苯氧基)烟酸(实施例1的步骤3)及4-(氨基甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(WO 9926923)制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.45-8.33(2H，m)，8.04(1H，d，J＝3.1Hz)，7.80(1H，dd，J＝7.9，1.5Hz)，7.71(1H，dd，J＝10.5，1.5Hz)，7.49(1H，t，J＝7.6Hz)，7.17-7.12(4H，m)，4.78(2H，d，J＝6.1Hz)，3.91(3H，s)；MS(ESI)m/z 417(M+H)+，415(M-H)-。
步骤2.3-氟-4-[({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯
Figure A20058001350101082
依据实施例1步骤4中所述程序，自3-氟-4-[({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.14(1H，t，J＝5.9Hz)，8.26(1H，d，J＝3.1Hz)，8.11(1H，dd，J＝8.3，3.1Hz)，7.72-7.53(3H，m)，7.31-7.25(4H，m)，4.62(2H，d，J＝5.9Hz)；MS(ESI)m/z 403(M+H)+，401(M-H)-。
实施例9
4-[({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]-2-甲基苯甲酸
Figure A20058001350101083
步骤1.4-[({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]-2-甲基苯甲酸甲酯
依据实施例1步骤3中所述程序，自5-氟-2-(4-氟苯氧基)烟酸(实施例1的步骤3)及4-(氨基甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯(WO 0324955)制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ.8.38(1H，dd，J＝8.1，3.1Hz)，8.30-8.24(1H，m)，8.05(1H，d，J＝3.1Hz)，7.88(1H，d，J＝8.1Hz)，7.26-7.08(6H，m)，4.71(2H，d，J＝5.9Hz)，3.90(3H，s)，3.87(3H，s)；MS(ESI)m/z413(M+H)+，411(M-H)-。
步骤2.4-[({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]-2-甲基苯甲酸
Figure A20058001350101092
依据实施例1步骤4中所述程序，自4-[({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]-2-甲基苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.10(1H，t，J＝5.9Hz)，8.24(1H，d，J＝3.1Hz)，8.09(1H，dd，J＝8.3，3.1Hz)，7.76(1H，d，J＝8.3Hz)，7.27-7.25(6H，m)，4.54(2H，d，J＝5.9Hz)，2.42(3H，s)；MS(ESI)m/z 399(M+H)+，397(M-H)-。
实施例10-42的合成程序
以下公开的化合物是依据以下程序制备的：
Figure A20058001350101093
步骤1.4-({[(2-氯-5-氟吡啶-3-基)羰基]氨基}甲基)苯甲酸叔丁酯
Figure A20058001350101094
向含2-氯-5-氟烟酸(EP 634413，2.0克，10毫摩尔)及4-(氨基甲基)苯甲酸叔丁酯(WO 9950249，1.65克，8毫摩尔)的二氯甲烷(25毫升)搅拌溶液中连续添加1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(2.88克，15毫摩尔)、1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)(1.53克，10毫摩尔)及三乙胺(5毫升)。搅拌过夜后，将反应混合物倒入水(100毫升)中。分离有机层且水层以二氯甲烷(50毫升×2)萃取。合并的有机层以盐水(100毫升)洗涤，经干燥(硫酸钠)且蒸发。残留物在硅胶(200克)上以二氯甲烷/乙酸乙酯(20/1)洗脱进行急骤柱色谱法纯化，获得2.39克(82％)白色固态标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.33(1H，d，J＝3.1Hz)，7.97(2H，d，J＝8.4Hz)，7.91(1H，dd，J＝7.9，3.1Hz)，7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，7.04(1H，br.s)，4.70(2H，d，J＝5.9Hz)，1.58(9H，s)。
步骤2.4-[({[5-氟-2-(经取代的苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
Figure A20058001350101101
向含经取代的苯酚(0.15毫摩尔)的溶液中添加含4-({[(2-氯-5-氟吡啶-3-基)羰基]氨基}甲基)苯甲酸叔丁酯(步骤1，0.05毫摩尔)的甲苯(0.6毫升)溶液及在聚苯乙烯上的2-叔丁基亚氨基-2-二乙氨基-1，3-二甲基全氢-1，3，2-二氮杂磷杂环己烷(PS-BEMP，0.15毫摩尔)。接着使混合物在110℃下搅拌过夜。向所得混合物中添加AcOEt(0.5毫升)及0.5N HCl水溶液(0.5毫升)。有机层经萃取且真空浓缩。粗产物经以H2O/MeOH/1％ HCO2H水溶液(90/5/5至10/85/5)洗脱进行制备性LCMS(XTerraC18，20×50毫米)纯化。将TFA-DCE溶液(1-1，0.6毫升)添加于经纯化的物质后，使混合物在室温下静置1.5h。接着真空浓缩混合物，获得所需产物。
实施例10
4-[({[5-氟-2-(3-甲氧基-5-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
观察值MS(ESI)m/z 411.01(M+H)+
C22H19FN2O5计算的精确质量：m/z 410.13
实施例11
4-[({[2-(2-氯苯氧基)-5-氟吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸观察值MS(ESI)m/z 400.96(M+H)+
C20H14ClFN2O4计算的精确质量：m/z 400.06
实施例12
4-[({[2-(3-氯苯氧基)-5-氟吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
观察值MS(ESI)m/z 400.96(M+H)+
C20H14ClFN2O4计算的精确质量：m/z 400.06
实施例13
4-[({[2-(2，3-二氢-1H-茚-5基氧基)-5-氟吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
观察值MS(ESI)m/z 407.05(M+H)+
C23H19FN2O4计算的精确质量：m/z 406.13
实施例14
4-[({[2-(联苯-4-基氧基)-5-氟吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
观察值MS(ESI)m/z 443.03(M+H)+
C26H19FN2O4计算的精确质量：m/z 442.13
实施例15
4-[({[2-(3-氯-4-甲基-苯氧基)-5-氟吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
观察值MS(ESI)m/z 414.96(M+H)+
C21H16ClFN2O4计算的精确质量：m/z 414.08
实施例16
4-[({[2-(3，5-二氟苯氧基)-5-氟吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
观察值MS(ESI)m/z 402.97(M+H)+
C20H13F3N2O4计算的精确质量：m/z 402.08
实施例17
4-[({[2-(4-环戊基苯氧基)-5-氟吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
观察值MS(ESI)m/z 435.05(M+H)+
C25H23FN2O4计算的精确质量：m/z 434.16
实施例18
4-[({[5-氟-2-(3-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
观察值MS(ESI)m/z 397.01(M+H)+
C21H17FN2O5计算的精确质量：m/z 396.11
实施例19
4-({[(5-氟-2-苯氧基吡啶-3-基)羰基]氨基}甲基)苯甲酸
观察值MS(ESI)m/z 367.01(M+H)+
C20H15FN2O4计算的精确质量：m/z 366.1
实施例20
4-[({[5-氟-2-(2-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
观察值MS(ESI)m/z 385.02(M+H)+
C20H14F2N2O4计算的精确质量：m/z 384.09
实施例21
4-{[({2-[4-(苄氧基)苯氧基]-5-氟吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}苯甲酸
观察值MS(ESI)m/z 473.04(M+H)+
C27H21FN2O5计算的精确质量：m/z 472.14
实施例22
4-[({[5-氟-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
观察值MS(ESI)m/z 385.02(M+H)+
C20H14F2N2O4计算的精确质量：m/z 384.09
实施例23
4-[({[2-(3-乙炔基苯氧基)-5-氟吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
观察值MS(ESI)m/z 390.98(M+H)+
C22H15FN2O4计算的精确质量：m/z 390.1
实施例24
4-[({[2-(2-氯-5-甲基苯氧基)-5-氟吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
观察值MS(ESI)m/z 414.96(M+H)+
C21H16ClFN2O4计算的精确质量：m/z 414.08
实施例25
4-[({[2-(3-氯-4-氟苯氧基)-5-氟吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
观察值MS(ESI)m/z 418.95(M+H)+
C20H13ClF2N2O4计算的精确质量：m/z 418.05
实施例26
4-[({[2-(2，6-氟苯氧基)-5-氟吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
观察值MS(ESI)m/z 402.97(M+H)+
C20H13F3N2O4计算的精确质量：m/z 402.08
实施例27
4-[({[2-(3-乙基苯氧基)-5-氟吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
观察值MS(ESI)m/z 395.06(M+H)+
C22H19FN2O4计算的精确质量：m/z 394.13
实施例28
4-[({[2-(3，4-二氟苯氧基)-5-氟吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
观察值MS(ESI)m/z 402.97(M+H)+
C20H13F3N2O4计算的精确质量：m/z 402.08
实施例29
4-{[({5-氟-2-3[3-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}苯甲酸
观察值MS(ESI)m/z 451.00(M+H)+
C21H14F4N2O5计算的精确质量：m/z 450.08
实施例30
4-[({[5-氟-2-[4-氟-3-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
观察值MS(ESI)m/z 399.02(M+H)+
C21H16F2N2O4计算的精确质量：m/z 398.11
实施例31
4-[({[2-(联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
观察值MS(ESI)m/z 443.03(M+H)+
C26H19FN2O4计算的精确质量：m/z 442.13
实施例32
4-[({[5-氟-2-(3-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
观察值MS(ESI)m/z 381.00(M+H)+
C21H17FN2O4计算的精确质量：m/z 380.12
实施例33
4-[({[2-(3-乙酰基苯氧基)-5-氟吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
观察值MS(ESI)m/z 409.00(M+H)+
C22H17FN2O5计算的精确质量：m/z 408.11
实施例34
4-[({[5-氟-2-(2-萘基氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
观察值MS(ESI)m/z 417.03(M+H)+
C24H17FN2O4计算的精确质量：m/z 416.12
实施例35
4-[({[5-氟-2-(1-萘基氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
观察值MS(ESI)m/z 417.02(M+H)+
C24H17FN2O4计算的精确质量：m/z 416.12
实施例36
4-{[({2-[(4-氯-1-萘基)氧基]-5-氟吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
观察值MS(ESI)m/z 450.98(M+H)+
C24H16ClFN2O4计算的精确质量：m/z 450.08
实施例37
4-[({[2-(3-苯甲酰基苯氧基)-5-氟吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
观察值MS(ESI)m/z 471.03(M+H)+
C27H19FN2O5计算的精确质量：m/z 470.13
实施例38
4-[({[5-氟-2-(2-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
观察值MS(ESI)m/z 381.00(M+H)+
C21H17FN2O4计算的精确质量：m/z 380.12
实施例39
4-[({[5-氟-2-(喹啉-8-基氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
观察值MS(ESI)m/z 418.01(M+H)+
C23H16FN3O4计算的精确质量：m/z 417.11
实施例40
4-{[({5-氟-2-[4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}苯甲酸
观察值MS(ESI)m/z 463.96(M+H)+
C24H18FN3O4计算的精确质量：m/z 463.10
实施例41
4-{[({5-氟-2-[(5-氟喹啉-8-基)氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}苯甲酸
观察值MS(ESI)m/z 435.97(M+H)+
C23H15F2N3O4计算的精确质量：m/z 435.1
实施例42
4-[({[5-氟-2-(4-吡啶-2-基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
观察值MS(ESI)m/z 444.00(M+H)+
C25H18FN3O4计算的精确质量：m/z 443.13
实施例43
4-[({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
Figure A20058001350101161
步骤1.4-[({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯
Figure A20058001350101162
在0℃下向含5-氯-2-(4-氟苯氧基)烟酸(EP 1229034，150毫克，0.56毫摩尔)、4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(136毫克，0.67毫摩尔)及三乙胺(0.31毫升，2.24毫摩尔)的二氯甲烷(8毫升)搅拌溶液中添加2-溴-1-乙基吡啶四氟硼酸盐(230毫克，0.84毫摩尔)。使得到的混合物升温至室温且搅拌16h。混合物以二氯甲烷(50毫升)稀释，并且以1M盐酸(30毫升)、饱和碳酸氢钠水溶液(30毫升)及盐水(30毫升)洗涤。有机层以硫酸镁干燥且减压浓缩。残留物在硅胶上以己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱进行急骤柱色谱法纯化，获得155毫克(67％)白色固态标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.59(1H，dd，J＝2.6，0.9Hz)，8.26-8.17(1H，m)，8.13(1H，dd，J＝2.8，0.9Hz)，8.00(2H，d，J＝8.1Hz)，7.41(2H，d，J＝8.1Hz)，7.15-7.07(4H，m)，4.76(2H，d，J＝5.9Hz)，3.90(3H，s)；MS(ESI)m/z 415(M+H)+，413(M-H)-。
步骤2.4-[({[5-氯-2-(4-氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
Figure A20058001350101171
使含4-[({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯(步骤1，154毫克，0.37毫摩尔)、四氢呋喃(2毫升)、甲醇(2毫升)及2M氢氧化钠(2毫升)的混合物在室温下搅拌4h。将混合物倒入1M盐酸(30毫升)中，并且以乙酸乙酯(50毫升)萃取。有机层以硫酸镁干燥且蒸发。残留物以TLC[二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶2)]纯化，获得98毫克(66％)白色固态标题化合物：1H-NMR(DMSO-d6)δ9.13(1H，t，J＝6.0Hz)，8.29(1H，dd，J＝2.6，1.5Hz)，8.22(1H，dd，J＝2.6，1.5Hz)，7.88(2H，d，J＝8.1Hz)，7.47(2H，d，J＝8.1Hz)，7.29-7.26(4H，m)，4.60(2H，d，J＝6.0Hz)；MS(ESI)m/z 401(M+H)+，399(M-H)-。
实施例44
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20058001350101181
步骤1.4-((1S)-1-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸
Figure A20058001350101182
在30分钟内，向含4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸(Chem.Eur.J.1999，5，1095-1105，16.2克，98毫摩尔)及2N氢氧化钠水溶液(100毫升)的经冷却(0℃)混合物中滴加氯甲酸苄酯(20.5克，120毫摩尔)，接着添加额外量的2N氢氧化钠水溶液(70毫升)。使反应混合物在室温下搅拌过夜，接着以浓盐酸酸化至pH1。所得沉淀物经过滤，以水(100毫升)洗涤，经真空干燥，获得26克(88％)白色固态标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ7.95(2H，d，J＝8.1Hz)，7.40-7.15(7H，m)，5.12-4.94(3H，m)，4.82(1H，br.s)，1.40(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z300(M+H)+，298(M-H)-。
步骤2.4-[(1S)-1-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸叔丁酯
Figure A20058001350101183
向含4-[(1S)-1-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸(步骤1，3.7克，12.4毫摩尔)及苄基三乙基氯化铵(3.0克，13毫摩尔)的N，N-二甲基乙酰胺(100毫升)的溶液中添加无水碳酸钾(47克，340毫摩尔)，接着添加2-溴-2-甲基丙烷(89克，650毫摩尔)。使所得混合物在55℃搅拌24h。冷却至室温后，搅拌下将反应混合物倒入冷水(500毫升)中。所得溶液以乙酸乙酯(500毫升)萃取。有机相以水(300毫升)及盐水(200毫升)洗涤，经干燥(硫酸钠)且蒸发。残留物在硅胶(150克)上以己烷/乙酸乙酯(3/1)洗脱进行急骤柱色谱法纯化，获得3.48克(79％)白色固态标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ7.95(2H，d，J＝8.3Hz)，7.44-7.24(7H，m)，5.15-4.99(3H，m)，4.88(1H，br.s)，1.58(9H，s)，1.47(3H，d，J＝7.0Hz)。
步骤3.4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸叔丁酯
向含4-((1S)-1-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸叔丁酯(步骤2，3.48克，9.8毫摩尔)的乙醇(25毫升)及乙酸(25毫升)混合物中的搅拌溶液中添加10％钯-碳(400毫克)。使混合物在室温下及氢气中搅拌2h。过滤除去钯催化剂且以乙醇(100毫升)洗涤。减压浓缩滤液且残留物分配在乙酸乙酯(200毫升)及饱和碳酸氢钠水溶液(200毫升)间。分离有机相且以乙酸乙酯(200毫升)萃取水相。合并的有机萃取液以盐水(200毫升)萃取且经干燥(硫酸钠)，并且经浓缩获得2.02克(93％)白色固体标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ7.95(2H，d，J＝8.3Hz)，7.39(2H，d，J＝8.3Hz)，4.22-4.12(1H，dq，J＝7.3，6.6Hz)，1.80(2H，br.s)，1.58(9H，s)，1.38(3H，d，J＝6.6Hz)。
步骤4.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸叔丁酯
Figure A20058001350101192
依据实施例1步骤3中所述程序，自5-氯-2-(4-氟苯氧基)烟酸(EP1229034)及4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸叔丁酯(步骤3)制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.54(1H，d，J＝2.7Hz)，8.14(1H，br.s)，8.13(1H，d，J＝2.7Hz)，7.95(2H，d，J＝8.3Hz)，7.39(2H，d，J＝8.3Hz)，7.17-7.11(4H，m)，5.36(1H，dq，J＝7.2，7.0Hz)，1.59(3H，d，J＝7.0Hz)，1.58(9H，s)；MS(ESI)m/z 415(M+H)+。
步骤5.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
将三氟乙酸(10毫升)添加于含4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸叔丁酯(步骤4，2.1克，4.3毫摩尔)的二氯甲烷(30毫升)溶液中。使反应混合物在室温下搅拌，直到原料完全消耗为止(4h)。减压除去溶剂及大部分三氟乙酸。残留物在硅胶(50克)上经以二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脱进行急骤硅胶柱色谱法纯化，并且经再结晶(乙酸乙酯-二异丙基醚)，获得1.24克(86％)白色结晶标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.56(1H，d，J＝2.6Hz)，8.16(1H，br.s)，8.14(1H，d，J＝2.6Hz)，8.07(2H，d，J＝8.3Hz)，7.46(2H，d，J＝8.3Hz)，7.19-7.12(4H，m)，5.46-5.30(1H，m)，1.61(3H，d，J＝7.1Hz)；MS(ESI)m/z 415(M+H)+，413(M-H)-。
实施例45
4-{(1S)-1-({[5-氯-3-(1，3-噻唑-2-基)苯氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
Figure A20058001350101202
步骤1.4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸叔丁酯
Figure A20058001350101211
向含2，5-二氯烟酸(Syn.Commun.1989，19，553-9，1.92克，10毫摩尔)及4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸叔丁酯(实施例44步骤3，2.02克，9.1毫摩尔)的二氯甲烷(20毫升)搅拌溶液中连续添加1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)(2.59克，13.5毫摩尔)、1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)(2.07克，13.5毫摩尔)及三乙铵(4毫升)。搅拌过夜后，反应混合物经由添加饱和碳酸氢钠水溶液(100毫升)终止反应。水层以二氯甲烷(50毫升×3)萃取，并且合并的有机层以盐水(100毫升)洗涤，经干燥(硫酸钠)且蒸发。剩余残留物在硅胶(100克)上以二氯甲烷/乙酸乙酯(20/1)洗脱进行急骤柱色谱法纯化，获得2.51克(70％)白色固态标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.41(1H，d，J＝2.6Hz)，8.09(1H，d，J＝2.6Hz)，7.99(2H，d，J＝8.3Hz)，7.43(2H，d，J＝8.3Hz)，6.81(1H，d，J＝7.2Hz)，5.33(1H，dq，J＝7.2，7.0Hz)，1.62(3H，d，J＝7.0Hz)，1.58(9H，s)。
步骤2.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[3-(1，3-噻唑-2-基)苯氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸叔丁酯
使含4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸叔丁酯(步骤1，178毫克，0.45毫摩尔)、3-(1，3-噻唑-2-基)苯酚(DE 2130709，162毫克，0.91毫摩尔)及2-叔丁基亚氨基-2-二乙氨基-1，3-二甲基全氢-1，3，2-二氮杂磷杂环己烷(BEMP，217微升，0.75毫摩尔)的甲苯(2毫升)混合物在110℃下搅拌5h。除去溶剂后，残留物在硅胶短柱上洗脱(己烷/乙酸乙酯(4/1))，获得259毫克(定量)白色无定型标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.57(1H，d，J＝2.7Hz)，8.15-8.11(2H，m)，7.97-7.94(2H，m)，7.90-7.83(3H，m)，7.58-7.38(3H，m)，7.34-7.20(2H，m)，5.42-5.32(1H，m)，1.61-1.57(12H，m)；MS(ESI)m/z 536(M+H)+，534(M-H)-。
步骤3.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-(3-(1，3-噻唑-2基)苯氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
Figure A20058001350101221
依据实施例44步骤5中所述程序，自4-{(1S)-1-[({5-氯-2-(3-(1，3-噻唑-2基)苯氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸叔丁酯(步骤2)制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.56(1H，d，J＝2.7Hz)，8.16-8.14(2H，m)，8.07-8.04(2H，m)，7.90-7.85(3H，m)，7.58-7.52(1H，m)，7.48-7.45(2H，m)，7.39(1H，d，J＝3.2Hz)，7.29-7.21(1H，m)，5.44-5.34(1H，m)，1.61(3H，d，J＝6.8Hz)；MS(ESI)m/z 480(M+H)+，478(M-H)-。
实施例46
4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(5-氯吡啶-3-基)氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
Figure A20058001350101231
步骤1.5-氯-2-[(5-氯吡啶-3-基)氧基]烟酸
Figure A20058001350101232
使含2，5-二氯烟酸(Syn.Commun.1989，19，553-9，500毫克，2.6毫摩尔)、3-氯-5-羟基吡啶(404毫克，3.1毫摩尔)、青铜(36毫克，0.57毫摩尔)、碘化亚铜(40毫克，0.21毫摩尔)及碳酸钾(792毫克，5.7毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(7毫升)混合物在回流下加热3h。反应混合物经硅藻土垫过滤，并且浓缩滤液。残留物以水(10毫升)稀释，并且混合物以2N盐酸(2毫升)酸化。过滤收集沉淀的固体且在40℃下减压干燥，获得349毫克标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.37(3H，br.s)，7.96(2H，br.s)，未观察到COOH峰；MS(ESI)m/z 285(M+H)+。
步骤2.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(5-氯吡啶-3-基)氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸叔丁酯
Figure A20058001350101233
依据实施例1步骤3中所述程序，自5-氯-2-[(5-氯吡啶-3-基)氧基]烟酸(步骤1)及4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸叔丁酯(实施例44的步骤3)制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.56(1H，d，J＝2.7Hz)，8.55-8.54(1H，m)，8.42-8.41(1H，m)，8.13(1H，d，J＝2.7Hz)，7.99-7.96(2H，m)，7.80-7.82(1H，m)，7.58(1H，t，J＝2.3Hz)，7.42-7.39(2H，m)，5.42-5.31(1H，m)，1.62-1.58(12H，m)；MS(ESI)m/z 488(M+H)+，486(M-H)-。
步骤3.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(5-氯吡啶-3-基)氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
Figure A20058001350101241
依据实施例44步骤5中所述程序，自4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(5-氯吡啶-3-基)氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸叔丁酯(步骤2)制备标题化合物：1H-NMR(DMSO-d6)δ9.04(1H，d，J＝7.8Hz)，8.55(1H，，J＝2.3Hz)，8.52(1H，d，J＝2.3Hz)，8.34(1H，d，J＝2.6Hz)，8.19(1H，d，J＝2.6Hz)，7.98(1H，t，J＝2.3Hz)，7.89-7.86(2H，m)，7.53-7.50(2H，m)，5.21-5.16(1H，m)，1.46(3H，d，J＝6.8Hz)，未观察到COOH峰；MS(ESI)m/z 432(M+H)+，430(M-H)-。
实施例47
4-{(1S)-1-({[5-氯-2-[(3-氰基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20058001350101242
步骤1.5-氯-2-(3-氰基苯氧基)烟酸
Figure A20058001350101251
依据实施例46步骤1中所述程序，自2，5-二氯烟酸(Syn，Commun.1989，19，553-9)及3-羟基苄腈制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.40-8.33(2H，m)，7.74-7.52(4H，m)，未观察到COOH峰；MS(ESI)m/z229(M-COOH)-。
步骤2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氰基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸叔丁酯
Figure A20058001350101252
依据实施例1步骤3中所述程序，自5-氯-2-(3-氰基苯氧基)烟酸(步骤1)及4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸叔丁酯(实施例44的步骤3)制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.56(1H，d，J＝2.7Hz)，8.13(1H，d，J＝2.7Hz)，7.98-7.95(2H，m)，7.89-7.86(1H，m)，7.64-7.38(6H，m)，5.42-5.31(1H，m)，1.61-1.58(12H，m)；MS(ESI)m/z 476(M-H)-。
步骤3.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氰基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20058001350101253
依据实施例44步骤5中所述程序，自4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氰基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸叔丁酯(步骤2)制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.56(1H，d，J＝2.7Hz)，8.15(1H，d，J＝2.7Hz)，8.09-8.06(2H，m)，7.91(1H，d，J＝7.0Hz)，7.64-7.39(6H，m)，5.39(1H，quint，J＝7.0Hz)，1.62(3H，d，J＝7.0Hz)，未观察到COOH峰；MS(ESI)m/z 422(M+H)+，420(M-H)-。
实施例48
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20058001350101261
步骤1.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸叔丁酯
依据实施例45步骤2中所述程序，自4-[(1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸叔丁酯(实施例45的步骤1)及3-氟苯酚制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.55(1H，d，J＝2.7Hz)，8.15(1H，d，J＝2.7Hz)，8.03-8.01(1H，m)，7.97-7.94(2H，m)，7.47-7.38(3H，m)，7.07-7.00(1H，m)，6.97-6.89(2H，m)，5.41-5.31(1H，m)，1.60-1.58(12H，m)；MS(ESI)m/z 471(M+H)+，469(M-H)-。
步骤2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟基氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20058001350101271
依据实施例44步骤5中所述程序，自4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟基氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸叔丁酯(步骤1)制备标题化合的：1H-NMR(CDCl3)δ8.56(1H，d，J＝3.0Hz)，8.16(1H，d，J＝3.0Hz)，8.08-8.05(3H，m)，7.47-7.40(3H，m)，7.07-6.91(3H，m)，5.43-5.33(1H，m)，1.60(3H，d，J＝7.1Hz)，未观察到COOH峰；MS(ESI)m/z 415(M+H)+，413(M-H)-。
实施例49
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸叔丁酯
Figure A20058001350101273
依据实施例48步骤1中所述程序，以3-氯苯酚取代3-氟苯酚制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.55(1H，d，J＝2.7Hz)，8.15(1H，d，J＝2.7Hz)，8.02-7.94(3H，m)，7.43-7.28(4H，m)，7.19-7.18(1H，m)，7.07-7.04(1H，m)，5.40-5.30(1H，m)，1.60-1.58(12H，m)；MS(ESI)m/z487(M+H)+，485(M-H)-。
步骤2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
依据实施例44步骤5中所述程序，自4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸叔丁酯(步骤1)制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.56(1H，d，J＝2.7Hz)，8.16(1H，d，J＝2.7Hz)，8.08-8.03(3H，m)，7.47-7.38(3H，m)，7.33-7.30(1H，m)，7.21-7.20(1H，m)，7.08-7.05(1H，m)，5.38(1H，quint，J＝7.0Hz)，1.60(3H，d，J＝7.0Hz)，未观察到COOH峰；MS(ESI)m/z 431(M+H)+，429(M-H)-。
实施例50
4-[(S)-1-({[5-氯-2-(3-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸叔丁酯
Figure A20058001350101283
依据实施例48步骤1中所述程序，以3-甲氧基苯酚取代3-氟苯酚制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.55(1H，d，J＝2.7Hz)，8.18-8.15(2H，m)，7.96-7.94(2H，m)，7.41-7.34(3H，m)，6.88-6.84(1H，m)，6.76-6.70(2H，m)，5.40-5.31(1H，m)，3.83(3H，s)，1.69-1.57(12H，m)；MS(ESI)m/z483(M+H)+，481(M-H)-。
步骤2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20058001350101291
依据实施例44步骤5中所述程序，自4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸叔丁酯(步骤1)制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.55(1H，d，J＝2.7Hz)，8.20-8.16(2H，m)，8.07-8.05(2H，m)，7.47-7.44(2H，m)，7.37(1H，t，J＝8.1Hz)，6.88-6.85(1H，m)，6.76-6.70(2H，m)，5.43-5.33(1H，m)，3.83(3H，s)，1.59(3H，d，J＝7.0Hz)，未观察到COOH峰；MS(ESI)m/z 427(M+H)+，425(M-H)-。
实施例51
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，4-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20058001350101292
步骤1.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，4-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸叔丁酯
Figure A20058001350101293
依据实施例48步骤1中所述程序，以2，4-二氟苯酚取代3-氟苯酚制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.54(1H，d，J＝2.7Hz)，8.10(1H，d，J＝2.7Hz)，8.01-7.94(3H，m)，7.43-7.39(2H，m)，7.34-7.25(1H，m)，7.05-6.94(2H，m)，5.42-5.32(1H，m)，1.61-1.58(12H，m)；MS(ESI)m/z489(M+H)+，487(M-H)-。
步骤2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，4-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20058001350101301
依据实施例44步骤5中所述程序，自4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，4-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸叔丁酯(步骤1)制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.54(1H，d，J＝2.6Hz)，8.11(1H，d，J＝2.6Hz)，8.09-8.02(3H，m)，7.49-7.46(2H，m)，7.36-7.28(1H，m)，7.06-6.94(2H，m)，5.45-5.34(1H，m)，1.62(3H，d，J＝7.0Hz)，未观察到COOH峰；MS(ESI)m/z 433(M+H)+，431(M-H)-。
实施例52
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氯-3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20058001350101302
步骤1.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氯-3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸叔丁酯
Figure A20058001350101303
依据实施例48步骤1中所述程序，以4-氯-3-氟苯酚取代3-氟苯酚制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.55(1H，d，J＝3.0Hz)，8.14(1H，d，J＝3.0Hz)，7.98-7.94(2H，m)，7.91-7.89(1H，m)，7.51-7.45(1H，m)，7.41-7.38(2H，m)，7.04-7.00(1H，m)，6.94-6.89(1H，m)，5.41-5.30(1H，m)，1.60-1.58(12H，m)；MS(ESI)m/z 505(M+H)+，503(M-H)-。
步骤2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氯-3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20058001350101311
依据实施例44步骤5中所述程序，自4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氯-3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸叔丁酯(步骤1)制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.56(1H，d，J＝2.7Hz)，8.15(1H，d，J＝2.7Hz)，8.09-8.06(2H，m)，7.94-7.92(1H，m)，7.52-7.44(3H，m)，7.04(1H，dd，J＝9.2，2.7Hz)，6.93(1H，ddd，J＝8.6，2.7，1.4Hz)，5.43-5.35(1H，m)，1.61(3H，d，J＝7.0Hz)，未观察到COOH峰；MS(ESI)m/z 449(M+H)+，447(M-H)-。
实施例53
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2-氯-4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2-氯-4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸叔丁酯
Figure A20058001350101313
依据实施例48步骤1中所述程序，以2-氯-4-氟苯酚取代3-氟苯酚制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.54(1H，d，J＝3.0Hz)，8.11-8.08(2H，m)，7.98-7.93(2H，m)，7.43-7.40(2H，m)，7.31-7.25(2H，m)，7.15-7.07(1H，m)，5.44-5.32(1H，m)，1.61-1.58(12H，m)；MS(ESI)m/z 505(M+H)+，503(M-H)-。
步骤2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2-氯-4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
依据实施例44步骤5中所述程序，自4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2-氯-4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸叔丁酯(步骤1)制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.55(1H，d，J＝2.6Hz)，8.13-8.05(4H，m)，7.49-7.46(2H，m)，7.34-7.26(2H，m)，7.15-7.08(1H，m)，5.45-5.35(1H，m)，1.62(3H，d，J＝7.0Hz)，未观察到COOH峰；MS(ESI)m/z 449(M+H)+，447(M-H)-。
实施例54
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，6-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，6-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸叔丁酯
Figure A20058001350101323
依据实施例48步骤1中所述程序，以2，6-二氟苯酚取代3-氟苯酚制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.54(1H，d，J＝2.7Hz)，8.10(1H，d，J＝2.7Hz)，7.98-7.95(3H，m)，7.44-7.41(2H，m)，7.33-7.23(1H，m)，7.12-7.05(2H，m)，5.43-5.32(1H，m)，1.61-1.58(12H，m)；MS(ESI)m/z489(M+H)+，487(M-H)-。
步骤2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，6-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20058001350101331
依据实施例44步骤5中所述程序，自4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，6-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸叔丁酯(步骤1)制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.54(1H，d，J＝2.6Hz)，8.13-8.06(3H，m)，8.00-7.91(1H，m)，7.50-7.47(2H，m)，7.34-7.23(1H，m)，7.12-7.05(2H，m)，5.45-5.35(1H，m)，1.62(3H，d，J＝7.0Hz)，未观察到COOH峰；MS(ESI)m/z 433(M+H)+，431(M-H)-。
实施例55
4-[(S)-1-({[5-氯-2-(3，4-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20058001350101332
步骤1.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，4-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸叔丁酯
Figure A20058001350101333
依据实施例48步骤1中所述程序，以3，4-二氟苯酚取代3-氟苯酚制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.54(1H，d，J＝2.6Hz)，8.13(1H，d，J＝2.6Hz)，8.00-7.91(3H，m)，7.41-7.38(2H，m)，7.30-7.20(1H，m)，7.08-7.00(1H，m)，6.93-6.86(1H，m)，5.36(1H，quint，J＝7.0Hz)，1.61-1.58(12H，m)；MS(ESI)m/z 489(M+H)+，487(M-H)-。
步骤2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，4-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20058001350101341
依据实施例44步骤5中所述程序，自4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，4-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸叔丁酯(步骤1)制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.55(1H，d，J＝2.7Hz)，8.14(1H，d，J＝2.7Hz)，8.09-8.06(2H，m)，7.99-7.96(1H，m)，7.47-7.44(2H，m)，7.31-7.21(1H，m)，7.09-7.02(1H，m)，6.94-6.88(1H，m)，5.44-5.34(1H，m)，1.61(3H，d，J＝7.0Hz)，未观察到COOH峰；MS(ESI)m/z 433(M+H)+，431(M-H)-。
实施例56
4-[({[2-(4-氟苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
步骤1.2-(4-氟苯氧基)-5-碘烟酸甲酯
在室温下向含4-氟苯酚(224毫克，2.0毫摩尔)的DMF(5.0毫升)溶液中添加氢化钠(48毫克，2.0毫摩尔)。搅拌10分钟后，将2-氯-5-碘烟酸甲酯(J.Org.Chem.1989，54，3618-3624，594毫克，2.0毫摩尔)添加于反应混合物中。使反应混合物在回流下搅拌16h。接着将反应混合物倒入水(50毫升)中，并且以乙醚(50毫升×3)萃取。合并的有机萃取液以盐水(50毫升)洗涤且经干燥(硫酸钠)。除去溶剂后。残留物在硅胶(50克)上以己烷/乙酸乙酯(2/1)洗脱进行急骤柱色谱法纯化，获得644毫克(86％)标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.51(1H，d，J＝2.3Hz)，8.41(1H，s)，7.09(4H，d，J＝6.2Hz)，3.95(3H，s)；MS(ESI)m/z 374(M+H)+。
步骤2.2-(4-氟苯氧基)-5-(三氟甲基)烟酸甲酯
使含2-(4-氟苯氧基)-5-碘烟酸甲酯(步骤1，373毫克，1.0毫摩尔)、三氟乙酸钠(1.36克，10毫摩尔)及碘化铜(I)(960毫克，5.0毫摩尔)的1-甲基-吡咯烷(8.0毫升)混合物在160℃下及氮气中搅拌16h。将反应混合物倒入水(20毫升)中，并且以二氯甲烷(50毫升×3)萃取。合并的有机萃取液以盐水(50毫升)洗涤且经干燥(硫酸钠)。除去溶剂后，残留物经TLC板以己烷/乙酸乙酯(1/1)展开纯化，获得32毫克(10％)标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.5(2H，s)，7.13(1H，d，J＝6.3Hz)，3.99(3H，s)；MS(ESI)m/z 316(M+H)+。
步骤3.2-(4-氟苯氧基)-5-(三氟甲基)烟酸
Figure A20058001350101352
含2-(4-氟苯氧基)-5-(三氟甲基)烟酸甲酯(步骤2，32毫克，0.10毫摩尔)及4.0M氢氧化锂水溶液(1.0毫升，4.0毫摩尔)的四氢呋喃(2毫升)及二烷(10毫升)混合物中的混合物在室温下搅拌3h。通过添加2M盐酸将pH值调整为4.0。混合物以水(100毫升)稀释且以二氯甲烷(20毫升×3)萃取。合并的有机萃取液以盐水(50毫升)洗涤，经干燥(硫酸钠)且浓缩，获得29毫克(99％)标题化合物：MS(ESI)m/z 256(M-45)-。
步骤4.4-[({[2-(4-氟苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯
依据实施例1步骤3中所述程序，自2-(4-氟苯氧基)-5-(三氟甲基)烟酸(步骤3)及4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.90(1H，d，J＝2.7Hz)，8.45(1H，s)，8.01(2H，d，J＝8.2Hz)，7.43(2H，d，J＝8.2Hz)，4.78(2H，d，J＝5.9Hz)，3.90(3H，s)；MS(ESI)m/z 449(M+H)+。
步骤5.4-[({[2-(4-氟苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
Figure A20058001350101362
依据实施例56步骤2中所述程序，自4-[({[2-(4-氟苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.90(1H，d，J＝2.1Hz)，8.46(1H，s)，8.22(2H，br.s)，7.45(2H，br.s)，7.23-7.10(4H，m)，4.80(2H，d，J＝6.8Hz)；MS(ESI)m/z435(M+H)+，433(M-H)+。
实施例57
4-[({[5-氰基-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯
Figure A20058001350101363
步骤1.5-溴-2-(4-氟苯氧基)烟酸甲酯
依据实施例56步骤1中所述程序，自5-溴-2-氯烟酸甲酯(J.Org.Chem.1989，54，3618-3624)及4-氟苯酚制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.37(1H，d，J＝2.5Hz)，8.27(1H，d，J＝2.5Hz)，7.10(2H，d，J＝6.2Hz)，3.95(3H，s)；MS(ESI)m/z 326(M+H)+。
步骤2.5-氰基-2-(4-氟苯氧基)烟酸甲酯
Figure A20058001350101371
含5-溴-2-(4-氟苯氧基)烟酸甲酯(步骤1，163毫克，0.50毫摩尔)、氰化钠(49毫克，1.0毫摩尔)、四(三苯基膦)钯(0)(29毫克，0.025毫摩尔)及碘化铜(9.5毫克，0.05毫摩尔)的丙腈(4.0毫升)混合物在回流下搅拌加热4.5h。反应混合物经硅藻土垫过滤。将滤液分配在水(10毫升)及二氯甲烷(30毫升)间。分离有机相，经干燥(硫酸钠)及浓缩。残留物经TLC板以己烷/乙酸乙酯(3/1)纯化，获得97毫克(71％)标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.5(2H，m)，7.14(2H，d，J＝1.2Hz)，7.12(2H，s)，3.99(3H，s)；MS(ESI)m/z 272(M+)。
步骤3.5-氰基-2-(4-氟苯氧基)烟酸
依据实施例56步骤2中所述程序，自5-氰基-2-(4-氟苯氧基烟酸甲酯(步骤2)制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.66(1H，d，J＝1.8Hz)，8.54(1H，d，J＝2.3Hz)，7.15(4H，d，J＝6.3Hz)；MS(ESI)m/z 259(M+H)+，257(M-H)+。
步骤4.4-[({[5-氰基-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯
Figure A20058001350101373
依据实施例1步骤3中所述程序，自5-氰基-2-(4-氟苯氧基)烟酸(步骤3)及4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.91(1H，d，J＝1.8Hz)，8.48(1H，d，J＝1.8Hz)，8.03(2H，d，J＝8.1Hz)，7.43(2H，d，J＝8.1Hz)，7.17-7.12(4H，m)，4.78(2H，d，J＝5.4Hz)，3.91(3H，s)；MS(ESI)m/z 406(M+H)+，404(M+H)+。
步骤5.4-[({[5-氰基-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
Figure A20058001350101381
根据实施例56步骤2中所述程序，自4-[({[5-氰基-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯制备标题化合物：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.87(1H，d，J＝2.3Hz)，8.46(1H，d，J＝2.3Hz)，8.02(2H，d，J＝8.2Hz)，7.41(2H，d，J＝8.2Hz)，7.15-7.10(4H，m)，4.76(2H，d，J＝5.7Hz)；MS(ESI)m/z 392(M+H)+，390(M-H)+。
实施例58
4-[({[5-氟-2-(4-氟苄基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
步骤1.5-氟-2-(4-氟苄基)烟酸甲酯
Figure A20058001350101383
在0℃下以2M的(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷的己烷溶液(5.70毫升，11.4毫摩尔)、甲醇(4毫升)及二氯甲烷(14毫升)处理2-氯-5-氟烟酸(EP 634413，1.00克，5.70毫摩尔)。混合物以乙酸淬灭且减压浓缩。残留物在硅胶上经以己烷/乙酸乙酯(10/1)洗脱进行急骤柱色谱法纯化，获得0.78克(72％)无色油状标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.41(1H，d，J＝3.1Hz)，7.93(1H，dd，J＝7.6，3.1Hz)，3.98(3H，s)。
步骤2.5-氟-2-(4-氟苄基)烟酸甲酯
Figure A20058001350101391
在0℃及氮气中，向含2-氯-5-氟烟酸甲酯(步骤1，350毫克，1.85毫摩尔)及二氯双[三苯基膦]镍(II)(362毫克，0.55毫摩尔)的四氢呋喃(15毫升)搅拌溶液中添加0.5M的4-氟苄基氯化锌的四氢呋喃溶液(5.54毫升，2.77毫摩尔)。使所得混合物升温至室温且搅拌16h。将混合物倒入饱和的氯化铵水溶液(50毫升)中，并且以乙酸乙酯(100毫升)萃取。有机层以硫酸镁干燥且减压浓缩。残留物在硅胶上经以己烷/乙酸乙酯(10/1)洗脱进行急骤柱色谱法纯化，获得439毫克(90％)无色油状标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.56(1H，d，J＝2.8Hz)，7.91(1H，dd，J＝8.6，2.9Hz)，7.26-7.19(2H，m)，6.98-6.92(2H，m)，4.52(2H，s)，3.89(3H，s)；MS(ESI)m/z 264(M+H)+。
步骤3.5-氟-2-(4-氟苄基)烟酸
Figure A20058001350101392
依据实施例1步骤2中所述程序，自5-氟-2-(4-氟苄基)烟酸甲酯(步骤2)制备标题化合物：MS(ESI)m/z 250(M+H)+。
步骤4.4-[({[5-氟-2-(4-氟苄基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯
Figure A20058001350101393
依据实施例1步骤3中所述程序，自5-氟-2-(4-氟苄基)烟酸(步骤3)及4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.49(1H，d，J＝2.8Hz)，8.01-7.97(2H，m)，7.44(1H，dd，J＝7.9，2.8Hz)，7.27(2H，dd，J＝4.6，4.0Hz)，7.14-7.09(2H，m)，6.93-6.86(2H，m)，6.08(1H，br.s)，4.56(2H，d，J＝5.9Hz)，4.29(2H，s)，3.92(3H，s)；MS(ESI)m/z 397(M+H)+，395(M-H)-。
步骤5.4-[({[5-氟-2-(4-氟苄基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
Figure A20058001350101401
依据实施例1步骤4中所述程序，自4-[({[5-氟-2-(4-氟苄基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯(步骤4)制备标题化合物：1H-NMR(DMSO-d6)δ9.20(1H，t，J＝5.7Hz)，8.60(1H，d，J＝2.8Hz)，7.90(2H，d，J＝2.8Hz)，7.82(1H，dd，J＝8.9，2.8Hz)，7.38(2H，d，J＝8.1Hz)，7.18-7.14(2H，m)，7.02(2H，dd，J＝8.8，8.6Hz)，4.50(2H，d，J＝5.7Hz)，4.20(2H，s)；MS(ESI)m/z 383(M+H)+，381(M-H)-。
实施例59
4-[(1S)-1-({[5-氟-2-(4-氟苄基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20058001350101402
步骤1.4-[(1S)-1-({[5-氟-2-(4-氟苄基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
Figure A20058001350101403
依据实施例1步骤3中所述程序，自5-氟-2-(4-氟苄基)烟酸(实施例58的步骤3)及4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ9.13(1H，d，J＝7.7Hz)，8.59(1H，d，J＝3.0Hz)，7.93(2H，d，J＝8.4Hz)，7.79(1H，dd，J＝8.7，2.8Hz)，7.51(2H，d，J＝8.2Hz)，7.15-7.09(2H，m)，7.03-6.96(2H，m)，5.19-5.09(1H，m)，4.17(1H，d，J＝13.7Hz)，4.08(1H，d，J＝13.7Hz)，3.85(3H，s)，1.42(3H，d，J＝7.1Hz)；MS(ESI)m/z 411(M+H)+，409(M-H)-。
步骤2.4-[(1S)-1-({[5-氟-2-(4-氟苄基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
依据实施例1步骤4中所述程序，自4-[(1S)-1-({[5-氟-2-(4-氟苄基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.11(1H，d，J＝7.9Hz)，8.59(1H，d，J＝3.0Hz)，7.91(2H，d，J＝8.2Hz)，7.79(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，7.48(2H，d，J＝8.4Hz)，7.15-6.96(4H，m)，5.20-5.10(1H，m)，4.18(1H，d，J＝13.9Hz)，4.09(1H，d，J＝13.9Hz)，1.42(3H，d，J＝7.1Hz)；MS(ESI)m/z 397(M+H)+，395(M-H)-.
实施例60
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟苄基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20058001350101412
步骤1.5-氯-2-(4-氟苄基)烟酸甲酯
Figure A20058001350101413
在0℃及氮气中，向含2，5-二氯烟酸甲酯(化学及工程资料期刊(Journal of Chemical and Engineering Data)1981，26，332，350毫克，1.70毫摩尔)及四(三苯基膦)钯(0)(196毫克，0.17毫摩尔)的四氢呋喃(6毫升)搅拌溶液中，添加0.5M的4-氟苄基氯化锌的四氢呋喃溶液(4.08毫升，2.04毫摩尔)。使所得混合物在60℃加热16h。将混合物倒入水(50毫升)中且以乙酸乙酯(100毫升)萃取。有机层以硫酸镁干燥且减压浓缩。残留物在硅胶上以己烷/乙酸乙酯(6/1)洗脱进行急骤柱色谱法纯化，获得416毫克(88％)无色油状标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.64(1H，d，J＝2.6Hz)，8.17(1H，d，J＝2.6Hz)，7.24-7.20(2H，m)，6.96-6.90(2H，m)，4.50(2H，s)，3.89(3H，s)。
步骤2.5-氯-2-(4-氟苄基)烟酸
Figure A20058001350101421
依据实施例1步骤2中所述程序，自5-氯-2-(4-氟苄基)烟酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.73(1H，d，J＝2.5Hz)，8.22(1H，d，J＝2.5Hz)，7.24-7.04(4H，m)，3.35(2H，s)。
步骤3.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟苄基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
Figure A20058001350101422
依据实施例1步骤3中所述程序，自5-氯-2-(4-氟苄基)烟酸(步骤2)及4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ.9.15(1H，d，J＝7.7Hz)，8.63(1H，d，J＝2.4Hz)，7.96-7.92(3H，m)，7.50(2H，d，J＝8.4Hz)，7.15-6.96(4H，m)，5.19-5.09(1H，m)，4.17(1H，d，J＝14.0Hz)，4.08(1H，d，J＝14.0Hz)，3.85(3H，s)，1.42(2H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 427(M+H)+，425(M-H)-。
步骤4.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟苄基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20058001350101431
依据实施例1步骤4中所述程序，自4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟苄基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤3)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.13(1H，d，J＝7.6Hz)，8.63(1H，d，J＝2.5Hz)，7.95-7.90(3H，m)，7.47(2H，d，J＝8.2Hz)，7.15-6.96(4H，m)，5.19-5.09(1H，m)，4.18(1H，d，J＝14.0Hz)，4.09(1H，d，J＝14.0Hz)，1.42(3H，d，J＝6.9Hz)；MS(ESI)m/z 413(M+H)+，411(M-H)-。
实施例61
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苄基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.5-氯-2-(3-氟苄基)烟酸甲酯
Figure A20058001350101433
依据实施例58步骤2中所述程序，自2，5-二氯烟酸甲酯及3-氟苄基氯化锌制备标题化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.65(1H，d，J＝2.4Hz)，8.19(1H，d，J＝2.6Hz)，7.26-6.84(4H，m)，4.54(2H，s)，3.89(3H，s)。
步骤2.5-氯-2-(3-氟苄基)烟酸
Figure A20058001350101434
依据实施例1步骤2中所述程序，自5-氯-2-(3-氟苄基)烟酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.74(1H，d，J＝2.6Hz)，8.24(1H，d，J＝2.6Hz)，7.34-7.26(1H，m)，7.03-6.98(3H，m)，4.48(2H，s)。
步骤3.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苄基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
Figure A20058001350101441
依据实施例1步骤3中所述程序，自5-氯-2-(3-氟苄基)烟酸(步骤2)及4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ9.18(1H，d，J＝7.7Hz)，8.65(1H，d，J＝2.6Hz)，7.96(1H，d，J＝2.6Hz)，7.93(2H，d，J＝8.3Hz)，7.50(2H，d，J＝8.4Hz)，7.27-7.20(1H，m)，7.02-6.89(3H，m)，5.20-5.10(1H，m)，4.20(1H，d，J＝14.1Hz)，4.13(1H，d，J＝14.1Hz)，3.85(3H，s)，1.42(3H，d，J＝7.2Hz)；MS(ESI)m/z427(M+H)+，425(M-H)-。
步骤4.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苄基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20058001350101442
依据实施例1步骤4中所述程序，自4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苄基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤3)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.16(1H，d，J＝7.7Hz)，8.65(1H，d，J＝2.5Hz)，7.97(1H，d，J＝2.3Hz)，7.90(2H，d，J＝8.2Hz)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28-7.20(1H，m)，7.01-6.91(3H，m)，5.18-8.08(1H，m)，4.21(1H，d，J＝14.2Hz)，4.13(1H，d，J＝14.2Hz)，1.42(3H，d，J＝7.1Hz)；MS(ESI)m/z 413(M+H)+，411(M-H)-。
实施例62
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯苄基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20058001350101443
步骤1.5-氯-2-(3-氯苄基)烟酸甲酯
Figure A20058001350101451
依据实施例58步骤2中所述程序，自2，5-二氯烟酸甲酯及3-氯苄基氯化锌制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.65(1H，d，J＝2.6Hz)，8.17(1H，d，J＝2.6Hz)，7.26-7.12(4H，m)，4.52(2H，s)，3.89(3H，s)。
步骤2.5-氯-2-(3-氯苄基)烟酸
Figure A20058001350101452
依据实施例1步骤2中所述程序，自5-氯-2-(3-氯苄基)烟酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.74(1H，d，J＝2.6Hz)，8.24(1H，d，J＝2.6Hz)，7.32-7.13(4H，m)，4.47(2H，s)。
步骤3.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯苄基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
依据实施例1步骤3中所述程序，自5-氯-2-(3-氯苄基)烟酸(步骤2)及4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ9.19(1H，d，J＝7.7Hz)，8.65(1H，d，J＝2.4Hz)，7.98-7.92(3H，m)，7.51(2H，d，J＝8.4Hz)，7.23-7.18(3H，m)，7.09-7.06(1H，m)，5.20-5.10(1H，m)，4.18(1H，d，J＝14.2Hz)，4.12(1H，d，J＝14.2Hz)，3.85(3H，s)，1.42(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 443(M+H)+，441(M-H)-。
步骤4.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯苄基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
依据实施例1步骤4中所述程序，自4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯苄基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤3)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.17(1H，d，J＝7.7Hz)，8.65(1H，d，J＝2.3Hz)，7.98-7.90(3H，m)，7.48(2H，d，J＝8.2Hz)，7.24-7.19(3H，m)，7.10-7.06(1H，m)，5.20-5.10(1H，m)，4.19(1H，d，J＝13.9Hz)，4.12(1H，d，J＝13.9Hz)，1.43(3H，d，J＝7.1Hz)；MS(ESI)m/z 429(M+H)+，427(M-H)-。
实施例63
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-甲氧基苄基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20058001350101462
步骤1.5-氯-2-(3-甲氧基苄基)烟酸甲酯
依据实施例58步骤2中所述程序，自2，5-二氯烟酸甲酯及3-甲氧基苄基锌氯化物制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.64(1H，d，J＝2.5Hz)，8.16(1H，d，J＝2.5Hz)，7.17(1H，t，J＝7.9Hz)，6.83-6.70(3H，m)，4.53(2H，s)，3.88(3H，s)，3.75(3H，s)。
步骤2.5-氯-2-(3-甲氧基苄基)烟酸
Figure A20058001350101464
依据实施例1步骤2中所述程序，自5-氯-2-(3-甲氧基苄基)烟酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.73(1H，d，J＝2.6Hz)，8.21(1H，d，J＝2.6Hz)，7.18-7.13(1H，m)，6.75-6.71(3H，m)，4.34(2H，s)，3.69(3H，s)。
步骤3.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-甲氧基苄基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
Figure A20058001350101471
依据实施例1步骤3中所述程序，自5-氯-2-(3-甲氧基苄基)烟酸(步骤2)及4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ9.15(1H，d，J＝7.5Hz)，8.63(1H，d，J＝2.4Hz)，7.94-7.90(3H，m)，7.49(2H，d，J＝8.4Hz)，7.09(1H，t，J＝7.8Hz)，6.74-6.63(3H，m)，5.18-5.08(1H，m)，4.17(1H，d，J＝13.8Hz)，4.09(1H，d，J＝13.8Hz)，3.85(3H，s)，3.66(3H，s)，1.41(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 439(M+H)+，437(M-H)-。
步骤4.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-甲氧基苄基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
依据实施例1步骤4中所述程序，自4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-甲氧基苄基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤3)制备标题化合物：1H-NMR(DMSO-d6)δ9.13(1H，d，J＝7.7Hz)，8.63(1H，d，J＝2.5Hz)，7.94-7.88(3H，m)，7.46(2H，d，J＝8.2Hz)，7.10(1H，t，J＝7.7Hz)，6.74-6.64(3H，m)，5.19-5.09(1H，m)，4.17(1H，d，J＝13.9Hz)，4.10(1H，d，J＝13.9Hz)，3.66(3H，s)，1.41(3H，d，J＝7.1Hz)；MS(ESI)m/z 425(M+H)+，423(M-H)-。
实施例64
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氰基苄基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20058001350101481
步骤1.5-氯-2-(3-氰基苄基)烟酸甲酯
Figure A20058001350101482
依据实施例58步骤2中所述程序，自2，5-二氯烟酸甲酯及3-氰基苄基溴化锌制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.66(1H，d，J＝2.5Hz)，8.23(1H，d，J＝2.5Hz)，7.58-7.34(4H，m)，4.57(2H，s)，3.91(3H，s)。
步骤2.5-氯-2-(3-氰基苄基)烟酸
Figure A20058001350101483
依据实施例1步骤2中所述程序，自5-氯-2-(3-氰基苄基)烟酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.74(1H，d，J＝2.6Hz)，8.26(1H，d，J＝2.6Hz)，7.68-7.65(2H，m)，7.55-7.46(2H，m)，4.52(2H，s)。
步骤3.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氰基苄基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
Figure A20058001350101484
依据实施例1步骤3中所述程序，自5-氯-2-(3-氰基苄基)烟酸(步骤2)及4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.58(1H，d，J＝2.4Hz)，8.05-8.02(2H，m)，7.66(1H，d，J＝2.4Hz)，7.50-7.27(6H，m)，6.01(1H，d，J＝8.1Hz)，5.32-5.23(1H，m)，4.30(2H，s)，3.93(3H，s)，1.54(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 432(M-H)-。
步骤4.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氰基苄基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20058001350101491
依据实施例1步骤4中所述程序，自4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氰基苄基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤3)制备标题化合物：1H-NMR(DMSO-d6)δ9.20(1H，d，J＝7.7Hz)，8.65(1H，d，J＝2.4Hz)，8.01(1H，d，J＝2.6Hz)，7.91(2H，d，J＝8.3Hz)，7.66-7.40(6H，m)，5.18-5.08(1H，m)，4.23(1H，d，J＝14.4Hz)，4.17(1H，d，J＝14.4Hz)，1.42(3H，d，J＝7.2Hz)；MS(ESI)m/z 420(M+H)+，418(M-H)-。
实施例65
4-({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}甲基)苯甲酸
Figure A20058001350101492
步骤1.4-({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯
Figure A20058001350101493
依据实施例1步骤3中所述程序，自5-氟-2-(4-氟苯氧基)苯甲酸(Anales de la Asociacion Quimica Argentina 1985，73，509)及4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ7.99(4H，m)，7.30(2H，d，J＝7.6Hz)，7.14-7.03(3H，m)，6.96-6.92(2H，m)，6.80(1H，dd，J＝9.2，4.4Hz)，4.70(2H，d，J＝5.9Hz)，3.91(3H，s)；MS(ESI)m/z 398(M+H)+，396(M-H)-。
步骤2.4-({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}甲基)苯甲酸
依据实施例1步骤4中所述程序，自4-({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.94(1H，t，J＝5.9Hz)，7.81(2H，d，J＝8.1Hz)，7.48(1H，dd，J＝8.8，3.1Hz)，7.37-7.19(5H，m)，7.08-6.99(3H，m)，4.47(2H，d，J＝5.9Hz)；MS(ESI)m/z 384(M+H)+，382(M-H)-。
实施例66
4-({[4-氟-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}甲基)苯甲酸
步骤1.4-氟-2-(4-氟苯氧基)苯甲酸
Figure A20058001350101503
含2-氯-4-氟苯甲酸(1.74克，10毫摩尔)、4-氟苯酚(2.24克，20毫摩尔)、铜(50毫克，0.78毫摩尔)、碘化铜(I)(50毫克，0.28毫摩尔)、碳酸钾(2.76克，20毫摩尔)及吡啶(0.40毫升，5.0毫摩尔)的水(6.0毫升)混合物在回流下搅拌加热2h。反应混合物以水稀释且经硅藻土垫过滤。经添加2M碳酸钠将滤液的pH值调整为9.0。水性混合物以二氯甲烷(50毫升×3)萃取。合并的有机萃取液以盐水(50毫升)洗涤，经干燥(硫酸钠)且浓缩，获得29毫克(99％)标题化合物：MS(ESI)m/z 250(M+)。
步骤2.4-({[4-氟-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯
依据实施例1步骤3中所述程序，自4-氟-2-(4-氟苯氧基)苯甲酸(步骤1)及4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ7.99-7.89(2H，m)，7.38-7.28(4H，m)，7.12-7.00(4H，m)，6.41(1H，dd，J＝2.7，8.1Hz)，4.63(2H，br.s)，3.86(3H，s)；MS(ESI)m/z 398(M+H)+，396(M+H)+。
步骤3.4-({[4-氟-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}甲基)苯甲酸
Figure A20058001350101512
依据实施例1步骤4中所述程序，自4-({[4-氟-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯(步骤2)制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.32(1H，t，J＝8.7Hz)，8.04(2H，d，J＝7.9Hz)，7.40(1H，d，J＝7.9Hz)，7.17-7.03(4H，m)，6.92(1H，dt，J＝2.5，8.9Hz)，6.45(1H，d，J＝8.9Hz)，4.75(2H，d，J＝5.7Hz)；MS(ESI)m/z 384(M+H)+，382(M-H)-。
实施例67
4-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}甲基)苯甲酸
Figure A20058001350101513
步骤1.5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酸甲酯
在0℃下向含4-氟苯酚(1.60克，14.3毫摩尔)及氢化钠(0.34克，14.3毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(30毫升)搅拌溶液中，添加含5-氯-2-氟苯甲酸甲酯(2.70克，14.3毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(30毫升)溶液。使所得混合物在120℃下加热16h。冷却至室温后，以乙醚(300毫升)稀释混合物且以水(150毫升×3)洗涤。有机层以硫酸镁干燥且减压浓缩。残留物在硅胶上以己烷/乙酸乙酯(20∶1)洗脱进行急骤柱色谱法纯化，获得2.60克(65％)淡黄色油状标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ7.88(1H，d，J＝2.8Hz)，7.40(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.06-6.85(5H，m)，3.84(3H，s)。
步骤2.5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酸
Figure A20058001350101521
使含5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酸甲酯(步骤1，2.60克，9.26毫摩尔)、四氢呋喃(20毫升)、甲醇(20毫升)及2M氢氧化钠(20毫升)的混合物在室温下搅拌3h。将混合物倒入2M盐酸(50毫升)中且以乙酸乙酯(200毫升)萃取。有机层以硫酸镁干燥且蒸发，获得2.41克(98％)白色固态标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.11(1H，d，J＝2.8Hz)，7.43(1H，dd，J＝9.0，2.8Hz)，7.14-7.02(4H，m)，6.80(1H，d，J＝8.8Hz)；MS(ESI)m/z 265(M-H)-。
步骤3.4-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯
Figure A20058001350101522
依据实施例1步骤3中所述程序，自5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酸(步骤2)及4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.24(1H，d，J＝2.8Hz)，7.97-7.94(3H，m)，7.36-7.32(3H，m)，7.11-6.96(4H，m)，6.74(1H，d，J＝8.8Hz)，4.71(2H，d，J＝5.9Hz)，3.90(3H，s)；MS(ESI)m/z 414(M+H)+，412(M-H)-。
步骤4.4-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}甲基)苯甲酸
依据实施例1步骤4中所述程序，自4-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯(步骤3)制备标题化合物：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.98(1H，t，J＝5.9Hz)，7.82(2H，d，J＝8.2Hz)，7.68(1H，d，J＝2.6Hz)，7.51(1H，dd，J＝8.7，2.6Hz)，7.36-7.08(6H，m)，6.94(1H，d，J＝8.7Hz)，4.50(2H，d，J＝5.9Hz)；MS(ESI)m/z 400(M+H)+，398(M-H)-。
实施例68
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
Figure A20058001350101532
步骤1.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸甲酯
依据实施例1步骤3中所述程序，自5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酸(实施例67的步骤2)及4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(实施例5的步骤3)制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.16(1H，d，J＝2.6Hz)，7.95(2H，dd，J＝6.6，1.8Hz)，7.88(1H，d，J＝7.4Hz)，7.36-7.29(3H，m)，7.23-6.96(4H，m)，6.78(1H，d，J＝8.7Hz)，5.32(1H，dq，J＝7.4，6.9Hz)，3.90(3H，s)，1.51(3H，d，J＝6.9Hz)；MS(ESI)m/z 428(M+H)+，426(M-H)-。
步骤2.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
Figure A20058001350101541
依据实施例1步骤4中所述程序，自4-((1S)-1-{[5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.17(1H，d，J＝2.8Hz)，8.01(2H，d，J＝8.4Hz)，7.94(1H，d，J＝7.3Hz)，7.38-7.32(3H，m)，7.14-6.98(4H，m)，6.78(1H，d，J＝8.8Hz)，5.34(1H，dq，J＝7.3，7.0Hz)，1.53(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 414(M+H)+，412(M-H)-。
实施例69
4-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}甲基)-2-氟苯甲酸
步骤1.4-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}甲基)-2-氟苯甲酸甲酯
依据实施例1步骤3中所述程序，自5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酸(实施例67的步骤2)及4-(氨基甲基)-2-氟苯甲酸甲酯制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.22(1H，d，J＝2.6Hz)，8.06-7.98(1H，m)，7.86(1H，t，J＝7.7Hz)，7.35(1H，dd，J＝8.9，2.6Hz)，7.13-6.98(6H，m)，6.75(1H，d，J＝8.9Hz)，4.69(2H，d，J＝5.9Hz)，3.91(3H，s)；MS(ESI)m/z 432(M+H)+，430(M-H)-。
步骤2.4-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}甲基)-2-氟苯甲酸
依据实施例1步骤4中所述程序，自4-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}甲基)-2-氟苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.19(1H，d，J＝2.8Hz)，8.09(1H，t，J＝6.0Hz)，7.86(1H，t，J＝7.8Hz)，7.35-6.97(8H，m)，6.73(1H，d，J＝8.8Hz)，4.66(2H，d，J＝6.1Hz)；MS(ESI)m/z 418(M+H)+，416(M-H)-。
实施例70
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氯苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
Figure A20058001350101552
步骤1.5-氯-2-(3-氯苯氧基)苯甲酸甲酯
依据实施例67步骤1中所述程序，自5-氯-2-氟苯甲酸甲酯及3-氯苯酚制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ7.92(1H，d，J＝2.8Hz)，7.46(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.25-6.80(5H，m)，3.81(3H，s)。
步骤2.5-氯-2-(3-氯苯氧基)苯甲酸
依据实施例67步骤2中所述程序，自5-氯-2-(3-氯苯氧基)苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.13(1H，d，J＝2.8Hz)，7.45(1H，dd，J＝9.0，2.8Hz)，7.14-6.80(5H，m)。
步骤3 4-(1S)-1-{[5-氯-2-(3-氯苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸甲酯
依据实施例1步骤3中所述程序，自5-氯-2-(3-氯苯氧基)苯甲酸(步骤2)及4-((1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(实施例5的步骤3)制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.17(1H，d，J＝2.8Hz)，7.93(2H，m)，7.65(1H，d，J＝7.4Hz)，7.42-7.19(5H，m)，6.97-6.81(3H，m)，5.32(1H，dq，J＝7.4，6.9Hz)，3.90(3H，s)，1.49(3H，d，J＝6.9Hz)。
步骤4.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氯苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
依据实施例1步骤4中所述程序，自4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氯苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸甲酯(步骤3)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.91(1H，d，J＝7.9Hz)，7.81(2H，d，J＝8.2Hz)，7.61-7.54(2H，m)，7.40-7.34(3H，m)，7.19-6.91(4H，m)，5.03(1H，dq，J＝7.9，7.0Hz)，1.35(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 430(M+H)+，428(M-H)-。
实施例71
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
Figure A20058001350101563
步骤1.5-氯-2-(3-氟苯氧基)苯甲酸甲酯
Figure A20058001350101564
依据实施例67步骤1中所述程序，自5-氯-2-氟苯甲酸甲酯及3-氟苯酚制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ7.91(1H，d，J＝2.8Hz)，7.46(1H，dd，J＝8.7，2.8Hz)，7.31-7.06(1H，m)，6.99(1H，d，J＝8.7Hz)，6.83-6.61(3H，m)，3.81(3H，s)。
步骤2.5-氯-2-(3-氟苯氧基)苯甲酸
Figure A20058001350101571
依据实施例67步骤2中所述程序，自5-氯-2-(3-氟苯氧基)苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.85(1H，d，J＝2.8Hz)，7.66(1H，dd，J＝8.9，2.8Hz)，7.42-7.33(1H，m)，7.15(1H，d，J＝8.9Hz)；6.98-6.90(1H，m)，6.84-6.71(2H，m)。
步骤3.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸甲酯
Figure A20058001350101572
依据实施例1步骤3中所述程序，自5-氯-2-(3-氟苯氧基)苯甲酸(步骤2)及4-((1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(实施例5的步骤3)制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.17(1H，d，J＝2.8Hz)，7.93(2H，d，J＝8.4Hz)，7.65(1H，d，J＝7.4Hz)，7.42-7.26(4H，m)，6.94-6.88(2H，m)，6.74-6.65(2H，m)，5.28(1H，dq，J＝7.4，7.3Hz)，3.90(3H，s)，1.48(3H，d，J＝7.3Hz)。
步骤4.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
Figure A20058001350101573
依据实施例1步骤4中所述程序，自4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸甲酯(步骤3)制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.17(1H，d，J＝2.6Hz)，7.98(2H，d，J＝8.4Hz)，7.68(1H，d，J＝7.0Hz)，7.43-7.29(4H，m)，6.95-6.89(2H，m)，6.75-6.67(2H，m)，5.29(1H，dq，J＝8.4，7.0Hz)，1.50(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 414(M+H)+，412(M-H)-。
实施例72
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-甲氧基苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
步骤1.5-氯-2-(3-甲氧基苯氧基)苯甲酸甲酯
依据实施例67步骤1中所述程序，自5-氯-2-氟苯甲酸甲酯及3-甲氧基苯酚制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ7.89(1H，d，J＝2.8Hz)，7.41(1H，dd，J＝8.4，2.8Hz)，7.24-7.19(1H，m)，6.95(1H，d，J＝8.4Hz)，6.67-6.64(1H，m)，6.53-6.49(2H，m)，3.83(3H，s)，3.78(3H，s)。
步骤2.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-甲氧基苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸甲酯
使含5-氯-2-(3-甲氧基苯氧基)苯甲酸甲酯(步骤1，220毫克，0.75毫摩尔)及2M氢氧化钠(2毫升)的甲醇(10毫升)混合物在室温下搅拌7h。将反应混合物倒入2M盐酸(50毫升)中，并且水性混合物以乙酸乙酯(200毫升)萃取。有机层经干燥(硫酸钠)且蒸发，获得168毫克(80％)对应羧酸。该酸不需进一步纯化用于下一步骤中。于含该酸(168毫克，0.60毫摩尔)及4-((1S)-1-氨基乙基)苯甲酸甲酯盐酸盐(实施例5的步骤3)的二氯甲烷(20毫升)搅拌溶液中连续添加1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)(172毫克，0.90毫摩尔)、1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)(137毫克，0.90毫摩尔)及三乙胺(91微升)。搅拌过夜后，经添加水(50毫升)淬灭反应。分离有机层且以二氯甲烷(50毫升×2)萃取水层。合并的有机层以盐水(50毫升)洗涤，经干燥(硫酸钠)且蒸发。残留物在硅胶(50克)上以己烷/乙酸乙酯(4/1)洗脱进行急骤柱色谱法纯化，获得245毫克(93％)无色油状标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.17(1H，d，J＝2.8Hz)，7.94-7.86(3H，m)，7.38-7.25(4H，m)，6.87(1H，d，J＝8.7Hz)，6.77-6.73(1H，m)，6.57-6.52(2H，m)，5.29(1H，m)，3.90(3H，s)，3.78(3H，s)，1.49(3H，d，J＝6.9Hz)。
步骤3.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-甲氧基苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
Figure A20058001350101591
依据实施例1步骤4中所述程序，自4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-甲氧基苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸甲酯(步骤3)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.84(1H，d，J＝7.9Hz)，7.80(2H，d，J＝8.3Hz)，7.58(1H，d，J＝2.8Hz)，7.51(1H，dd，J＝7.9，7.1Hz)，7.39(2H，d，J＝8.3Hz)，7.27(1H，m)，7.03(1H，d，J＝8.8Hz)，6.74-6.71(1H，m)，6.58-6.52(2H，m)，5.06(1H，dq，J＝7.0Hz)，3.72(3H，s)，1.37(3H，d，J＝7.1Hz)；MS(ESI)m/z 426(M+H)+，424(M-H)-。
实施例73
5-氟-2-(4-氟苯氧基)-N-[4-(2H-四唑-5-基)苄基]烟酰胺
Figure A20058001350101592
步骤1.N-(4-氰基苄基)-5-氟-2-(4-氟苯氧基)烟酰胺
Figure A20058001350101601
依据实施例1步骤3中所述程序，自5-氟-2-(4-氟苯氧基)烟酸(实施例1的步骤2)及4-氰基苄基己胺氢溴酸盐(Synthesis 1979，161)制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.38(1H，dd，J＝8.3，3.1Hz)，8.33(1H，br.s)，8.06(1H，d，J＝3.1Hz)，7.64(2H，d，J＝8.1Hz)，7.46(2H，d，J＝8.1Hz)，7.20-7.06(4H，m)，4.76(2H，d，J＝6.1Hz)；MS(ESI)m/z 366(M+H)+，364(M-H)-。
步骤2.5-氟-2-(4-氟苯氧基)-N-[4-(2H-四唑-5-基)苄基]烟酰胺
Figure A20058001350101602
在室温下向含N-(4-氰基苄基)-5-氟-2-(4-氟苯氧基)烟酰胺(步骤1，220毫克，0.60毫摩尔)的1-甲基-吡咯烷-2-酮(5毫升)溶液中添加叠氮化钠(117毫克，1.8毫摩尔)及三乙胺盐酸盐(248毫克，1.8毫摩尔)。使混合物在150℃下加热18h。反应混合物以二氯甲烷(100毫升)稀释，并且以饱和磷酸二氢钠溶液(50毫升)洗涤溶液。有机相经干燥(硫酸钠)且浓缩。残留物在硅胶(50克)上以二氯甲烷/甲醇/乙酸(100/5/0.5)洗脱进行急骤柱色谱法纯化，获得灰白色固体。将将固体与乙酸乙酯研磨，获得125毫克(50％)白色固态标题化合物：1H-NMR(DMSO-d6)δ9.18(1H，t，J＝5.8Hz)，8.14(1H，d，J＝2.8Hz)，7.99(1H，dd，J＝8.2，2.8Hz)，7.90(2H，d，J＝8.2Hz)，7.51(2H，d，J＝8.2Hz)，7.22-7.15(4H，m)，4.56(2H，d，J＝5.8Hz)；MS(ESI)m/z 409(M+H)+，407(M-H)-。
实施例74
5-氯-2-(4-氟苯氧基)-N-[4-(2H-四唑-5-基)苄基]烟酰胺
Figure A20058001350101611
步骤1，5-氯-N-(4-氰基苄基)-2-(4-氟苯氧基)-烟酰胺
Figure A20058001350101612
依据实施例1步骤3中所述程序，自5-氯-2-(4-氟苯氧基)烟酸(EP1229034)及4-氰基苄基己胺氢溴酸盐(Synthesis 1979，161)制备标题化合物：MS(ESI)m/z 382(M+H)+，380(M-H)-。
步骤2.5-氯-2-(4-氟苯氧基)-N-[4-(2H-四唑-5-基)苄基]苯甲酰胺
Figure A20058001350101613
依据实施例73步骤2中所述程序，自5-氯-N-(4-氰基苄基)-2-(4-氟苯氧基)-烟酰胺(步骤1)制备标题化合物：MS(ESI)m/z 425(M+H)+，423(M-H)-。
实施例75
5-氟-2-(4-氟苯氧基)-N-[4-(2H-四唑-5-基)苄基]苯甲酰胺
Figure A20058001350101614
使含5-氟-2-(4-氟苯氧基)苯甲酸(120毫克，0.48毫摩尔)、1-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]甲烷胺盐酸盐(WO9604267，WO9604246，122毫克，0.58毫摩尔)、1-羟基-1H-苯并三唑单水合物(110毫克，0.72毫摩尔)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(138毫克，0.72毫摩尔)及三乙胺(0.27毫升，1.92毫摩尔)的二氯甲烷(8毫升)与N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)混合物在室温下搅拌16h。混合物以二氯甲烷(50毫升)稀释，并且以5％磷酸二氢钠水溶液(30毫升)洗涤。有机部分以硫酸镁干燥且减压浓缩。残留物在硅胶上以已烷/乙酸乙酯/乙酸(30∶60∶1)洗脱进行急骤柱色谱法纯化，获得143毫克(73％)白色固态标题化合物：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.99(1H，t，J＝5.9Hz)，7.91(2H，d，J＝8.2Hz)，7.53-6.99(8H，m)，4.50(2H，d，J＝5.9Hz)；MS(ESI)m/z 408(M+H)+，406(M-H)-。
实施例76
5-氟-2-(4-氟苯氧基)-N-[4-(2H-四唑-5-基)苄基]苄酰胺
Figure A20058001350101621
依据实施例75中所述程序，自5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酸(实施例67的步骤2)及1-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]甲烷胺盐酸盐(WO9604267，WO 9604246)制备标题化合物：1H-NMR(DMSO-d6)δ9.01(1H，t，J＝6.0Hz)，7.93(2H，d，J＝8.2Hz)，7.70(1H，d，J＝2.6Hz)，7.53-7.46(3H，m)，7.29-7.10(4H，m)，6.93(1H，d，J＝8.9Hz)，4.52(2H，d，J＝6.1Hz)；MS(ESI)m/z 424(M+H)+，422(M-H)-。
实施例77
5-氯-2-(4-氟苯氧基)-N-{(1S)-1-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]乙基}苄酰胺
步骤1.[(1S)-1-(4-氰基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
Figure A20058001350101623
使含[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(实施例5的步骤1，1.50克，5.00毫摩尔)、四(三苯基膦)钯(0)(0.58克，0.50毫摩尔)、氰化锌(0.59克，5.00毫摩尔)及N，N-二甲基甲酰胺(30毫升)物混合物在80℃下及氮气中搅拌16h。冷却至室温后，以乙醚(200毫升)稀释混合物且以水(100毫升×3)洗涤。有机层以硫酸镁干燥且蒸发。残留物在硅胶上经以己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱进行急骤柱色谱法纯化，获得1.11克(90％)无色糖浆状标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ7.64-7.61(2H，m)，7.41(2H，d，J＝8.3Hz)，4.83(2H，br.s)，1.44-1.42(12H，m)。
步骤2.{(1S)-1-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
Figure A20058001350101631
含[(1S)-1-(4-氰基苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(步骤1，1.11克，4.51克)、叠氮化钠(1.75克，27.1毫摩尔)及氯化铵(1.15克，2.71毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(25毫升)混合物在110℃下加热24h。冷却至室温后，以乙醚(200毫升)稀释混合物且以1M盐酸(100毫升)洗涤。有机层以硫酸镁干燥且蒸发。残留物自二氯甲烷及己烷结晶，获得1.19克(91％)白色固态标题化合物：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.98(2H，d，J＝8.3Hz)，7.51(2H，d，J＝8.3Hz)，4.74-4.63(1H，m)，1.37-1.32(12H，m)；MS(ESI)m/z 290(M+H)+，288(M-H)-。
步骤3.{(1S)-1-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]乙基}胺盐酸盐
在室温下以三氟乙酸(10毫升)及二氯甲烷(10毫升)处理{(1S)-1-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(步骤2，1.19克，4.10毫摩尔)1h。除去溶剂后，残留物以含4M氯化氢的乙酸乙酯溶液(20毫升)稀释。减压浓缩混合物，残留物以乙醚洗涤，获得0.77克(83％)白色固态标题化合物：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.60(3H，br.s)，8.14(2H，d，J＝8.4Hz)，7.75(2H，d，J＝8.4Hz)，4.58-4.45(1H，m)，1.55(3H，d，J＝6.8Hz)；MS(ESI)m/z 188(M-H)-。
步骤4.5-氯-2-(4-氟苯氧基)-N-{(1S)-1-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]乙基}苄酰胺
依据实施例75中所述程序，自5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酸(实施例67的步骤2)及{(1S)-1-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]乙基}胺盐酸盐(步骤3)制备标题化合物：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.90(1H，d，J＝7.3Hz)，7.92(2H，d，J＝8.3Hz)，7.60-7.49(4H，m)，7.26-7.20(2H，m)，7.10-7.06(2H，m)，6.96(1H，d，J＝8.8Hz)，5.15-5.05(1H，m)，1.41(3H，d，J＝6.8Hz)；MS(ESI)m/z 438(M+H)+，436(M-H)-。
实施例78
5-氟-2-(4-氟苄基)-N-[4-(2H-四唑-5-基)苄基]烟酰胺
Figure A20058001350101642
依据实施例75中所述程序，自5-氟-2-(4-氟苄基)烟酸(实施例58的步骤3)及1-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]甲烷胺盐酸盐制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.20(1H，t，J＝5.7Hz)，8.59(1H，d，J＝2.8Hz)，7.98(2H，d，J＝8.1Hz)，7.83(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，7.44(2H，d，J＝8.1Hz)，7.20-7.16(2H，m)，7.03(2H，t，J＝8.9Hz)，4.50(2H，d，J＝5.7Hz)，4.21(2H，s)；MS(ESI)m/z 407(M+H)+，405(M-H)-。
实施例79
5-氯-N-{(1S)-1-[4-({[(3-氯苯基)磺酰基]氨基}羰基)苯基]乙基}-2-(3-氟苯氧基)烟酰胺
Figure A20058001350101643
步骤1.5-氯-N-{(1S)-1-[4-({[(3-氯苯基)磺酰基]氨基}羰基)苯基]乙基}-2-(3-氟苯氧基)烟酰胺
在氩气中，向含4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸(200毫克，0.48毫摩尔)的无水二氯甲烷(5毫升)搅拌溶液中添加3-氯苯磺酰胺(105毫克，0.55毫摩尔)、4-(二甲氨基)吡啶(67毫克，0.55毫摩尔)及最后添加1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(105毫克，0.55毫摩尔)。使所得混合物在室温下搅拌48h。反应混合物分配在二氯甲烷(50毫升)及水(50毫升)间。分离有机层且以盐水(50毫升)洗涤，经干燥(硫酸钠)且浓缩。残留物在硅胶(30克)上以二氯甲烷/乙酸乙酯(20/1)洗脱进行急骤柱色谱法纯化，获得想要的产物。该产物自乙酸乙酯再结晶，获得68毫克(24％)无色针晶标题化合物：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.99(1H，d，J＝7.6Hz)，8.26(1H，d，J＝2.5Hz)，8.09(1H，d，J＝2.5Hz)，7.97-7.89(2H，m)，7.80(4H，d，J＝8.3Hz)，7.67(1H，dd，J＝7.9，7.9Hz)，7.51(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29-7.19(4H，m)，5.15(1H，dq，J＝7.6，7.0Hz)，1.42(3H，d，J＝7.0Hz)。
以下实施例说明US 60/5687088中所述EP4-受体拮抗剂的制备：
实施例1
4-{(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20058001350101652
步骤1.5-氯-2-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯
使含2-(溴乙基)-5-氯苯甲酸甲酯(100毫克，0.38毫摩尔)、2-氯苯酚(43微升，0.42毫摩尔)及碳酸钾(105毫克，0.76毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)混合物在室温下搅拌3h，并且在50℃下搅拌4h。加水(5毫升)且以二乙醚(15毫升×2)萃取混合物。合并的有机萃取液以盐水(15毫升)洗涤且经干燥(硫酸钠)。除去溶剂后，残留物经pTLC以己烷/乙酸乙酯(9/1)洗脱纯化，获得103毫克(87％)标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.04-8.03(1H，m)，7.91-7.87(1H，m)，7.59-7.55(1H，m)，7.42-7.39(1H，m)，7.24-7.18(1H，m)，7.02-6.90(2H，m)，5.53(2H，s)，3.93(3H，s)。
步骤2.5-氯-2-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲酸
向含5-氯-2-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(步骤1，103毫克，0.33毫摩尔)的甲醇(4毫升)及四氢呋喃(4毫升)溶液中添加2N氢氧化钠(1毫升)，并且使混合物在室温下搅拌16h。除去溶剂后，残留物以水(5毫升)稀释，溶液以2N盐酸酸化。经过滤收集沉淀物，以水洗涤且真空干燥，获得85毫克(86％)标题化合物：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.92(1H，br.s)，7.33(2H，br.s)，7.48-7.45(1H，m)，7.35-7.28(1H，m)，7.15-7.12(1H，m)，7.02-6.96(1H，m)，5.52(2H，s)，未观察到COOH峰；
MS(ESI)m/z 295(M-H)-。
步骤3.[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
使含[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]胺(10.00克，50.0毫摩尔)及二碳酸二-叔丁酯(11.45克，52.5毫摩尔)、三乙胺(7.66毫升，55.0毫摩尔)的二氯甲烷(200毫升)混合物在室温下搅拌1小时。混合物以二氯甲烷(500毫升)稀释且以1M盐酸(300毫升)、饱和碳酸氢钠水溶液(300毫升)及盐水(300毫升)洗涤。有机层以硫酸镁干燥且减压浓缩。残留物以冷己烷洗涤，获得14.73克(98％)白色固态标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ7.47-7.42(2H，m)，7.18(2H，d，J＝8.4Hz)，5.30(2H，br.s)，1.41(12H，br.s)。
步骤4.4-{(1S)-1-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯
使含[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(步骤3，14.73克，49.1毫摩尔)、1，3-双(二苯基膦基)-丙烷(2.03克，4.91毫摩尔)、乙酸钯(II)(1.10克，4.91毫摩尔)、三乙胺(20.5毫升，147毫摩尔)、N，N-二甲基甲酰胺(120毫升)及甲醇(180毫升)的混合物在80℃下及一氧化碳氛围中搅拌16h。冷却至室温后，混合物以乙醚(800毫升)稀释，并且以水(500毫升×3)洗涤。有机层以硫酸镁干燥且蒸发。残留物在硅胶上以己烷/乙酸乙酯(5∶1)洗脱进行急骤柱色谱法纯化，获得12.83克(94％)白色固态标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.02-7.99(2H，m)，7.37(2H，d，J＝8.4Hz)，4.83(2H，br.s)，3.91(3H，s)，1.46-1.42(12H，m)。
步骤5.4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐
在室温下以三氟乙酸(100毫升)及二氯甲烷(100毫升)处理4-{(1S)-1-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(步骤4，12.83克，45.9毫摩尔)16h。除去溶剂后，残留物以10％氯化氢的甲醇溶液(100毫升)稀释。减压浓缩混合物，残留物以乙酸乙酯洗涤，获得9.40克(95％)白色固态标题化合物：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.67(2H，br.s)，8.01(2H，d，J＝8.4Hz)，7.68(2H，d，J＝8.4Hz)，4.49(1H，q，J＝6.9Hz)，3.87(3H，s)，1.53(3H，d，J＝6.9Hz)。
步骤6.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
向含5-氯-2-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲酸(步骤2，85毫克，0.28毫摩尔)及4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(步骤5，73毫克，0.34毫摩尔)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)(107毫克，0.56毫摩尔)、1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)(76毫克，0.56毫摩尔)及三乙胺(117微升，0.84毫摩尔)的二氯甲烷(3毫升)混合物在室温下搅拌19小时。加水(5毫升)且分离有机相。水相以乙酸乙酯(10毫升(2)萃取，合并的有机萃取液经干燥(硫酸钠)。除去溶剂后，残留物以己烷/乙酸乙酯(2/1)洗脱进行pTLC纯化，获得105毫克(82％)标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ7.90-7.87(2H，m)，7.64(1H，d，J＝2.2Hz)，7.50-7.31(5H，m)，7.24-7.18(1H，m)，6.97-6.87(3H，m)，5.36-5.25(1H，m)，5.06(2H，dd，J＝19.6，11.2Hz)，3.91(3H，s)，1.27(3H，d，J＝7.3Hz)；
MS(ESI)m/z 458(M+H)+，456(M-H)-。
步骤7.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
向含4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤6，407毫克，1.02毫摩尔)的甲醇(10毫升)搅拌溶液中添加2N氢氧化钠水溶液(2毫升)。使反应混合物在室温下搅拌3h接着蒸发。残留物分配在乙酸乙酯(100毫升)及2N盐酸(100毫升)间。分离有机相且以乙酸乙酯(100毫升)萃取水相。合并的有机萃取液以盐水(50毫升)洗涤，经干燥(硫酸钠)且浓缩。残留的固体自乙酸乙酯再结晶，获得248毫克(64％)白色固态标题化合物：1H-NMR(DMSO-d6)δ9.10-9.07(1H，m)，7.87-7.84(2H，m)，7.67-7.59(3H，m)，7.48-7.42(3H，m)，7.29-7.23(1H，m)，7.03-6.94(2H，m)，5.23(1H，s)，5.17-5.06(1H，m)，1.44(3H，d，J＝7.0Hz)，未观察到COOH峰；
MS(ESI)m/z 444(M+H)+，442(M-H)-。
实施例2
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20058001350101681
步骤1.5-氯-2-[(3-氯本氧基)甲基]苯甲酸甲酯
依据实施例1步骤1中所述程序，自2-(溴乙基)-5-氯苯甲酸甲酯及3-氯苯酚制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.02(1H，d，J＝2.4Hz)，7.67(1H，d，J＝8.4Hz)，7.53(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，7.21(1H，t，J＝8.1Hz)，7.00-6.85(3H，m)，5.44(2H，s)，3.92(3H，s)。
步骤2.5-氯-2-[(3-氯苯氧基)甲基]苯甲酸
依据实施例1步骤2中所述程序，自5-氯-2-[(3-氯苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.90-7.89(1H，m)，7.70-7.62(2H，m)，7.36-7.30(1H，m)，7.08-6.74(3H，m)，5.44(2H，s)，未观察到COOH峰；
MS(ESI)m/z 295(M-H)-。
步骤3.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
依据实施例1步骤6中所述程序，自5-氯-2-[(3-氯苯氧基)甲基]苯甲酸(步骤2)及4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(实施例1的步骤5)制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ7.93-7.90(2H，m)，7.61(1H，br.s)，7.45-7.44(2H，m)，7.33-7.30(2H，m)，7.22-7.16(1H，m)，6.99-6.96(1H，m)，6.85-6.84(1H，m)，6.77-6.73(1H，m)，6.66-6.63(1H，m)，5.34-5.23(1H，m)，5.02(2H，s)，3.92(3H，s)，1.49(3H，d，J＝7.0Hz)；
MS(ESI)m/z 458(M+H)+，456(M-H)-。
步骤4.4-[(1S)-1-({5-氯-1-[(3-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
依据实施例1步骤7中所述程序，自4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤3)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.05-9.02(1H，m)，7.82-7.85(2H，m)，7.61-7.55(3H，m)，7.42-7.39(2H，m)，7.30-7.24(1H，m)，7.01-6.94(2H，m)，6.83-6.79(1H，m)，5.17(2H，s)，5.15-5.05(1H，m)，1.42(3H，d，J＝7.3Hz)，未观察到COOH峰；
MS(ESI)m/z 444(M+H)+，442(M-H)-。
实施例3
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.5-氯-2-[(4-氯苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯
依据实施例1步骤1中所述程序，自2-(溴乙基)-5-氯苯甲酸甲酯及4-氯苯酚制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.02(1H，d，J＝2.3Hz)，7.68(1H，d，J＝8.5Hz)，7.52(1H，dd，J＝8.5，2.3Hz)，7.28-7.22(2H，m)，6.94-6.88(2H，m)，5.43(2H，s)，3.91(3H，s)。
步骤2.5-氯-2-[(4-氯苯氧基)甲基]苯甲酸
依据实施例1步骤2中所述程序，自5-氯-2-[(4-氯苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.89-7.88(1H，m)，7.69-7.61(2H，m)，7.38-7.32(2H，m)，7.03-6.97(2H，m)，5.42(2H，s)，未观察到COOH峰；
MS(ESI)m/z 295(M-H)-。
步骤3.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
依据实施例1步骤6中所述程序，自5-氯-2-[(4-氯苯氧基)甲基]苯甲酸(步骤2)及4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(实施例1的步骤5)制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ7.91-7.88(2H，m)，7.62(1H，br.s)，7.44(2H，br.s)，7.37-7.19(4H，m)，6.82-6.74(2H，m)，6.67-6.39(1H，m)，5.34-5.23(1H，m)，5.00(2H，s)，3.92(3H，s)，1.48(3H，d，J＝6.8Hz)；
MS(ESI)m/z 458(M+H)+，456(M-H)-。
步骤4.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
依据实施例1步骤7中所述程序，自4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤3)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.07-9.04(1H，m)，7.87-7.84(2H，m)，7.60-7.54(3H，m)，7.48-7.45(2H，m)，7.29-7.26(2H，m)，6.87-6.84(2H，m)，5.17-5.05(3H，m)，1.43(3H，d，J＝7.0Hz)，未观察到COOH峰；
MS(ESI)m/z 444(M+H)+，442(M-H)-。
实施例4
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20058001350101711
步骤1.5-氯-2-[(4-氟苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯
依据实施例1步骤1中所述程序，自2-(溴乙基)-5-氯苯甲酸甲酯及4-氟苯酚制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.01(1H，d，J＝2.2Hz)，7.69(1H，d，J＝8.5Hz)，7.52(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，7.02-6.89(4H，m)，5.42(2H，s)，3.91(3H，s)。
步骤2.5-氯-2-[(4-氟苯氧基)甲基]苯甲酸
依据实施例1步骤2中所述程序，自5-氯-2-[(4-氟苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.90-7.89(1H，m)，7.71-7.63(2H，m)，7.17-7.10(2H，m)，7.01-6.96(2H，m)，5.40(2H，s)，未观察到COOH峰；
MS(ESI)m/z 279(M-H)-。
步骤3.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
依据实施例1步骤6中所述程序，自5-氯-2-[(4-氟苯氧基)甲基]苯甲酸(步骤2)及4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(实施例1的步骤5)制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ7.91-7.88(2H，m)，7.63(1H，br.s)，7.47-7.40(2H，m)，7.32-7.29(2H，m)，6.99-6.92(2H，m)，6.81-6.75(3H，m)，5.33-5.23(1H，m)，4.98(2H，s)，3.92(3H，s)，1.47(3H，d，J＝7.0Hz)；
MS(ESI)m/z 442(M+H)+，440(M-H)-。
步骤4.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
依据实施例1步骤7中所述程序，自4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤3)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.07-9.04(1H，m)，7.86-7.83(2H，m)，7.61-7.54(3H，m)，7.49-7.46(2H，m)，7.10-7.03(2H，m)，6.88-6.82(2H，m)，5.13-5.05(3H，m)，1.42(3H，d，J＝6.8Hz)，未观察到COOH峰；
MS(ESI)m/z 428(M+H)+，426(M-H)-。
实施例5
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3-氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.5-氯-2-[(3-氟苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯
依据实施例1步骤1中所述程序，自2-(溴乙基)-5-氯苯甲酸甲酯及3-氟苯酚制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.02(1H，d，J＝2.3Hz)，7.68(1H，d，J＝8.6Hz)，7.53(1H，dd，J＝8.6，2.3Hz)，7.28-7.19(1H，m)，6.78-6.65(3H，m)，5.45(2H，s)，3.92(3H，s)。
步骤2.5-氯-2-[(3-氟苯氧基)甲基]苯甲酸
依据实施例1步骤2中所述程序，自5-氯-2-[(3-氟苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.91-7.89(1H，m)，7.71-7.63(2H，m)，7.38-7.29(1H，m)，6.89-6.75(3H，m)，5.44(2H，s)，未观察到COOH峰。
步骤3.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3-氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
依据实施例1步骤6中所述程序，自5-氯-2-[(3-氟苯氧基)甲基]苯甲酸(步骤2)及4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(实施例1的步骤5)制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ7.93-7.90(2H，m)，7.61(1H，br.s)，7.45(2H，br.s)，7.33-7.18(3H，m)，6.75-6.54(4H，m)，5.31-5.26(1H，m)，5.03(2H，s)，3.91(3H，s)，1.48(3H，d，J＝7.1Hz)；
MS(ESI)m/z 442(M+H)+。
步骤4.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3-氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
依据实施例1步骤7中所述程序，自4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3-氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤3)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.08-9.05(1H，m)，7.87-7.84(2H，m)，7.61-7.55(3H，m)，7.49-7.46(2H，m)，7.31-7.23(1H，m)，6.79-6.67(3H，m)，5.20-5.06(3H，m)，1.43(3H，d，J＝7.0Hz)，未观察到COOH峰；
MS(ESI)m/z 428(M+H)+，426(M-H)-。
实施例6
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.5-氯-2-[(2-氟苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯
依据实施例1步骤1中所述程序，自2-(溴乙基)-5-氯苯甲酸甲酯及2-氟苯酚制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.02(1H，d，J＝2.4Hz)，7.80-7.77(1H，m)，7.57-7.53(1H，m)，7.15-6.89(4H，m)，5.52(2H，s)，3.92(3H，s)。
步骤2.5-氯-2-[(3-氟苯氧基)甲基]苯甲酸
依据实施例1步骤2中所述程序，自5-氟-2-[(2-氟苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.91-7.90(1H，m)，7.74-7.66(2H，m)，7.28-7.09(3H，m)，7.01-6.93(1H，m)，5.49(2H，s)，未观察到COOH峰。
步骤3.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
依据实施例1步骤6中所述程序，自5-氯-2-[(2-氟苯氧基)甲基]苯甲酸(步骤2)及4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(实施例1的步骤5)制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ7.91(2H，d，J＝8.2Hz)，7.63(1H，br.s)，7.42(2H，br.s)，7.35(2H，d，J＝8.2Hz)，7.11-6.89(5H，m)，5.35-5.24(1H，m)，5.15-5.05(2H，m)，3.91(3H，s)，1.50(3H，d，J＝6.9Hz)；
MS(ESI)m/z 442(M+H)+。
步骤4.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
依据实施例1步骤7中所述程序，自4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤3)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.11-9.08(1H，m)，7.86-7.83(2H，m)，7.64-7.57(3H，m)，7.49-7.46(2H，m)，7.25-7.17(1H，m)，7.11-7.03(2H，m)，6.98-6.90(1H，m)，5.21-5.05(3H，m)，1.43(3H，d，J＝7.0Hz)，未观察到COOH峰；
MS(ESI)m/z 428(M+H)+，426(M-H)-。
实施例7
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，3-氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.5-氯-2-[(2，3-二氟苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯
依据实施例1步骤1中所述程序，自2-(溴乙基)-5-氯苯甲酸甲酯及2，3-二氟苯酚制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.03(1H，d，J＝2.3Hz)，7.76(1H，d，J＝8.5Hz)，7.55(1H，dd，J＝8.5，2.3Hz)，7.02-6.92(1H，m)，6.84-6.75(2H，m)，5.53(2H，s)，3.93(3H，s)。
步骤2.5-氯-2-[(2，3-二氟苯氧基)甲基]苯甲酸
依据实施例1步骤2中所述程序，自5-氯-2-[(2，3-二氟苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.92-7.91(1H，m)，7.74-7.65(2H，m)，7.19-7.10(1H，m)，7.06-6.97(2H，m)，5.53(2H，s)，未观察到COOH峰；
MS(ESI)m/z 297(M-H)-。
步骤3.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，3-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
依据实施例1步骤6中所述程序，自5-氯-2-[(2，3-二氟苯氧基)甲基]苯甲酸(步骤2)及4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(实施例1的步骤5)制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ7.94-7.91(2H，m)，7.59(1H，br.s)，7.45(2H，br.s)，7.39-7.35(2H，m)，7.00-6.64(4H，m)，5.35-5.24(1H，m)，5.18-5.08(2H，m)，3.91(3H，s)，1.53(3H，d，J＝7.1Hz)；
MS(ESI)m/z 460(M+H)+。
步骤4.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，3-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
依据实施例1步骤7中所述程序，自4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，3-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤3)制备标题化合物：1H-NMR(DMSO-d6)δ9.10-9.07(1H，m)，7.85-7.82(2H，m)，7.63(3H，br.s)，7.47-7.44(2H，m)，7.09-6.90(3H，m)，5.30-5.05(3H，m)，1.43(3H，d，J＝7.0Hz)，未观察到COOH峰；
MS(ESI)m/z 446(M+H)+，444(M-H)-。
实施例8
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，4-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20058001350101761
步骤1.5-氯-2-[(2，4-二氟苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯
依据实施例1步骤1中所述程序，自2-(溴乙基)-5-氯苯甲酸甲酯及2，4-二氟苯酚制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.02(1H，d，J＝2.2Hz)，7.78-7.75(1H，m)，7.57-7.53(1H，m)，7.01-6.73(3H，m)，5.48(2H，s)，3.92(3H，s)。
步骤2.5-氯-2-[(2，4-二氟苯氧基)甲基]苯甲酸
依据实施例1步骤2中所述程序，自5-氯-2-[(2，4-二氟苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.91-7.90(1H，m)，7.74-7.65(2H，m)，7.36-7.27(1H，m)，7.24-7.15(1H，m)，7.06-6.97(1H，m)，5.47(2H，s)，未观察到COOH峰；
MS(ESI)m/z 297(M-H)-。
步骤3.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，4-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
依据实施例1步骤6中所述程序，自5-氯-2-[(2，4-二氟苯氧基)甲基]苯甲酸(步骤2)及4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(实施例1的步骤5)制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ7.94-7.91(2H，m)，7.61(1H，br.s)，7.42(2H，br.s)，7.39-7.36(2H，m)，6.93-6.73(4H，m)，5.35-5.25(1H，m)，5.07(2H，s)，3.91(3H，s)，1.53(3H，d，J＝6.9Hz)；
MS(ESI)m/z 460(M+H)+。
步骤4.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，4-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
依据实施例1步骤7中所述程序，自4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，4-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤3)制备标题化合物：1H-NMR(DMSO-d6)δ9.10-9.07(1H，m)，7.85-7.82(2H，m)，7.59(3H，br.s)，7.48-7.45(2H，m)，7.30-7.21(1H，m)，7.12-7.03(1H，m)，6.98-6.90(1H，m)，5.26-5.05(3H，m)，1.43(3H，d，J＝7.0Hz)，未观察到COOH峰；
MS(ESI)m/z 446(M+H)+，444(M-H)-。
实施例9
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，5-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.5-氯-2-[(2，5-二氟苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯
依据实施例1步骤1中所述程序，自2-(溴乙基)-5-氯苯甲酸甲酯及2，5-二氟苯酚制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ8.03(1H，d，J＝2.2Hz)，7.74(1H，d，J＝8.4Hz)，7.55(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.10-7.01(1H，m)，6.80，6.73(1H，m)，6.65-6.57(1H，m)，5.50(2H，s)，3.93(3H，s)。
步骤2.5-氯-2-[(2，5-二氟苯氧基)甲基]苯甲酸
依据实施例1步骤2中所述程序，自5-氯-2-[(2，5-二氟苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合的：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.89-7.88(1H，m)，7.71-7.62(2H，m)，7.31-7.23(1H，m)，7.15-7.09(1H，m)，6.82-6.75(1H，m)，5.48(2H，s)，未观察到COOH峰。
步骤3.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，5-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
依据实施例1步骤6中所述程序，自5-氯-2-[(2，5-二氟苯氧基)甲基]苯甲酸(步骤2)及4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(实施例1的步骤5)制备标题化合物：1H-NMR(CDCl3)δ7.95-7.92(2H，m)，7.59(1H，br.s)，7.48-7.42(2H，m)，7.39-7.36(2H，m)，7.05-6.96(1H，m)，6.72-6.58(3H，m)，5.36-5.25(1H，m)，5.14-5.04(2H，m)，3.91(3H，s)，1.53(3H，d，J＝7.1Hz)；
MS(ESI)m/z 460(M+H)+。
步骤4.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，5-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
依据实施例1步骤7中所述程序，自4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，5-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤3)制备标题化合物：1H-NMR(DMSO-d6)δ9.11-9.09(1H，m)，7.84-7.81(2H，m)，7.60(3H，br.s)，7.48-7.45(2H，m)，7.30-7.20(1H，m)，7.09-7.01(1H，m)，6.80-6.72(1H，m)，5.23(2H，s)，5.15-5.05(1H，m)，1.43(3H，d，J＝7.0Hz)，未观察到COOH峰；
MS(ESI)m/z 446(M+H)+，444(M-H)-。
实施例10
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，6-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20058001350101781
步骤1.5-氯-2-[(2，6-二氟苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯
依据实施例1步骤1中所述程序，自2-(溴乙基)-5-氯苯甲酸甲酯及2，6-二氟苯酚制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ7.99(1H，d，J＝2.3Hz)，7.84(1H，d，J＝8.4Hz)，7.56(1H，dd，J＝8.4，2.3Hz)，7.03-6.84(3H，m)，5.55(2H，s)，3.90(3H，s)。
步骤2.5-氯-2-[(2，6-二氟苯氧基)甲基]苯甲酸
依据实施例1步骤2中所述程序，自5-氯-2-[(2，6-二氟苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.88-7.87(1H，m)，7.77-7.69(2H，m)，7.16-7.12(3H，m)，5.53(2H，s)，未观察到COOH峰。
步骤3.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，6-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
依据实施例1步骤6中所述程序，自5-氯-2-[(2，6-二氟苯氧基)甲基]苯甲酸(步骤2)及4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(实施例1的步骤5)制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.03-8.00(2H，m)，7.65-7.64(1H，m)，7.49-7.46(2H，m)，7.34-7.21(4H，m)，7.03-6.85(2H，m)，5.42-5.18(3H，m)，3.91(3H，s)，1.61(3H，d，J＝6.9Hz)；
MS(ESI)m/z 460(M+H)+。
步骤4.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，6-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
依据实施例1步骤7中所述程序，自4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，6-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤3)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.06-9.04(1H，m)，7.89-7.86(2H，m)，7.69-7.59(3H，m)，7.49-7.46(2H，m)，7.13-7.09(3H，m)，5.33-5.23(2H，m)，5.15-5.05(1H，m)，1.43(3H，d，J＝6.8Hz)，未观察到COOH峰；
MS(ESI)m/z 446(M+H)+，444(M-H)-。
实施例11
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3，4-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.5-氯-2-[(3，4-二氟苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯
依据实施例1步骤1中所述程序，自2-(溴乙基)-5-氯苯甲酸甲酯及3，4-二氟苯酚制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.02(1H，d，J＝2.3Hz)，7.66(1H，d，J＝8.4Hz)，7.53(1H，dd，J＝8.4，2.3Hz)，7.13-7.02(1H，m)，6.85-6.77(1H，m)，6.71-6.65(1H，m)，5.41(2H，s)，3.92(3H，s)。
步骤2.5-氯-2-[(3，4-二氟苯氧基)甲基]苯甲酸
依据实施例1步骤2中所述程序，自5-氯-2-[(3，4-二氟苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.88-7.87(1H，m)，7.69-7.61(2H，m)，7.40-7.30(1H，m)，7.16-7.08(1H，m)，6.82-6.77(1H，m)，5.59(2H，s)，未观察到COOH峰。
步骤3.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3，4-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
依据实施例1步骤6中所述程序，自5-氯-2-[(3，4-二氟苯氧基)甲基]苯甲酸(步骤2)及4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(实施例1的步骤5)制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ7.93-7.90(2H，m)，7.59(1H，br.s)，7.45-7.44(2H，m)，7.36-7.32(2H，m)，7.09-6.99(1H，m)，6.68-6.60(1H，m)，6.58-6.50(2H，m)，5.34-5.24(1H，m)，5.04-4.95(2H，m)，3.92(3H，s)，1.52(3H，d，J＝6.9Hz)；
MS(ESI)m/z 460(M+H)+。
步骤4.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3，4-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
依据实施例1步骤7中所述程序，自4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3，4-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤3)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.08-9.05(1H，m)，7.87-7.82(2H，m)，7.57(3H，br.s)，7.48-7.45(2H，m)，7.35-7.23(1H，m)，6.98-6.90(1H，m)，6.68-6.64(1H，m)，5.16-5.06(3H，m)，1.43(3H，d，J＝6.8Hz)，未观察到COOH峰；
MS(ESI)m/z 446(M+H)+，444(M-H)-。
实施例12
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3，5-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20058001350101811
步骤1.5-氯-2-[(3，5-二氟苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯
依据实施例1步骤1中所述程序，自2-(溴乙基)-5-氯苯甲酸甲酯及3，5-二氟苯酚制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.04-8.03(1H，m)，7.66-7.63(1H，m)，7.56-7.52(1H，m)，6.59-6.40(3H，m)，5.43(2H，s)，3.92(3H，s)。
步骤2.5-氯-2-[(3，5-二氟苯氧基)甲基]苯甲酸
依据实施例1步骤2中所述程序，自5-氯-2-[(3，5-二氟苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.88(1H，d，J＝2.2Hz)，7.69-7.60(2H，m)，6.84-6.74(3H，m)，5.42(2H，s)，未观察到COOH峰.
步骤3.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3，5-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
依据实施例1步骤6中所述程序，自5-氯-2-[(3，5-二氟苯氧基)甲基]苯甲酸(步骤2)及4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(实施例1的步骤5)制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ7.96-7.93(2H，m)，7.57(1H，br.s)，7.45-7.44(2H，m)，7.37-7.34(2H，m)，6.49-6.33(4H，m)，5.35-5.24(1H，m)，5.04(2H，s)，3.92(3H，s)，1.53(3H，d，J＝6.9Hz)；
MS(ESI)m/z 460(M+H)+。
步骤4.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3，5-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
依据实施例1步骤7中所述程序，自4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3，5-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤3)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.09-9.06(1H，m)，7.86-7.83(2H，m)，7.58(3H，br.s)，7.49-7.46(2H，m)，6.80-6.71(1H，m)，6.64-6.57(2H，m)，5.22-5.05(3H，m)，1.43(3H，d，J＝7.0Hz)，未观察到COOH峰；
MS(ESI)m/z 446(M+H)+，444(M-H)-。
实施例13
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-甲基苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20058001350101831
步骤1.5-氯-2-[(4-甲基苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯
依据实施例1步骤1中所述程序，自2-(溴乙基)-5-氯苯甲酸甲酯及4-甲基苯酚制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.00(1H，d，J＝2.3Hz)，7.71(1H，d，J＝8.4Hz)，7.51(1H，dd，J＝8.4，2.3Hz)，7.10-7.07(2H，m)，6.89-6.85(2H，m)，5.43(2H，s)，3.91(3H，s)，2.29(3H，s)。
步骤2.5-氯-2-[(4-甲基苯氧基)甲基]苯甲酸
依据实施例1步骤2中所述程序，自5-氯-2-[(4-甲基苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.85(1H，m)，7.65-7.59(2H，m)，7.09-7.06(2H，m)，6.85-6.82(2H，m)，5.37(2H，s)，2.21(3H，s)，未观察到COOH峰。
步骤3.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-甲基苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
依据实施例1步骤6中所述程序，自5-氯-2-[(4-甲基苯氧基)甲基]苯甲酸(步骤2)及4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(实施例1的步骤5)制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ7.89-7.86(2H，m)，7.68(1H，br.s)，7.45-7.39(2H，m)，7.29-7.26(2H，m)，7.10-7.07(2H，m)，7.01-6.99(1H，m)，6.78-6.75(2H，m)，5.33-5.22(1H，m)，5.02-4.93(2H，m)，3.91(3H，s)，2.31(3H，s)，1.42(3H，d，J＝6.9Hz)；
MS(ESI)m/z 438(M+H)+，436(M-H)-。
步骤4.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-甲基苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
依据实施例1步骤7中所述程序，自4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-甲基苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤3)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.07-9.04(1H，m)，7.86-7.83(2H，m)，7.60-7.53(3H，m)，7.49-7.46(2H，m)，7.05-7.02(2H，m)，6.74-6.71(2H，m)，5.15-5.03(3H，m)，2.22(3H，s)，1.43(3H，d，J＝7.3Hz)，未观察到COOH峰；
MS(ESI)m/z 424(M+H)+，422(M-H)-。
实施例14
4-{(1S)-1-[(5-氯-2-{[(5-氟吡啶-3-基)氧基]甲基}苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸
步骤1.5-氯-2-{[(5-氟吡啶-3-基)氧基]甲基}苯甲酸甲酯
在0℃下向3-氟-5-羟基吡啶(34毫克，0.30毫摩尔)的二甲基甲酰胺(3毫升)溶液中添加氢化钠(矿物油中60％分散体，12毫克，0.30毫摩尔)，并且使混合物在室温下搅拌15分钟。向混合物中添加含2-(溴甲基)-5-氯苯甲酸甲酯(100毫克，0.4毫摩尔)的二甲基甲酰胺，并且使混合物在室温下搅拌过夜。以水猝灭混合物且以乙酸乙酯萃取。有机层以盐水洗涤，以硫酸钠干燥且蒸发。残留物在硅胶上经急骤柱色谱法纯化，获得47毫克(53％)标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.25(1H，d，J＝1.5Hz)，8.14(1H，d，J＝2.2Hz)，8.05(1H，d，J＝2.2Hz)，7.66(1H，d，J＝8.4Hz)，7.57(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.10-7.00(1H，m)，5.51(2H，s)，3.93(3H，s)。
步骤2.5-氯-2-{[(5-氟吡啶-3-基)氧基]甲基}苯甲酸
依据实施例1步骤2中所述程序，自5-氯-2-{[(5-氟吡啶-3-基)氧基]甲基}苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物。该标题化合物可不经进一步纯化用于下一步骤中：MS(ESI)m/z 280(M-H)-。
步骤3.4-{(1S)-1-[(5-氯-2-{[(5-氟吡啶-3-基)氧基]甲基}苯甲酰基)氨基]乙基)苯甲酸甲酯
依据实施例1步骤6中所述程序，自5-氯-2-{[(5-氟吡啶-3-基)氧基]甲基}苯甲酸(步骤2)及4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(实施例1的步骤5)制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.18-8.10(2H，m)，7.95(2H，d，J＝8.3Hz)，7.60-7.43(3H，m)，7.38(2H，d，J＝8.3Hz)，6.89(1H，dt，J＝10.0，2.4Hz)，6.49-6.42(1H，m)，5.37-5.22(1H，m)，5.16(2H，s)，3.92(3H，s)，1.55(3H，d，J＝7.0Hz)
MS(ESI)m/z 443(M+H)+。
步骤4.4-{(1S)-1-[(5-氯-2-{[(5-氟吡啶-3-基)氧基]甲基}苯甲酰基)氨基]乙基)苯甲酸
依据实施例1步骤7中所述程序，自4-{(1S)-1-[(5-氯-2-{[(5-氟吡啶-3-基)氧基]甲基}苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(步骤3)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.10(1H，d，J＝8.1Hz)，8.23-8.09(2H，m)，7.84(2H，d，J＝8.2Hz)，7.60-7.50(3H，m)，7.47(2H，d，J＝8.2Hz)，7.38-7.28(1H，m)，5.25(2H，s)，5.10(1H，dq，J＝8.1，6.9Hz)，1.43(3H，d，J＝6.9Hz)
MS(ESI)m/z 429(M+H)+，427(M-H)-。
实施例15
4-{(1S)-1-[(5-氯-2-{[(5-氯吡啶-3-基)氧基]甲基}苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸
步骤1.5-氯-2-{[(5-氯吡啶-3-基)氧基]甲基}苯甲酸甲酯
依据实施例1步骤1中所述程序，自2-(溴甲基)-5-氯苯甲酸甲酯及3-氯-5-羟基吡啶制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.29(1H，d，J＝2.8Hz)，8.22(1H，d，J＝2.0Hz)，8.05(1H，d，J＝2.2Hz)，7.66(1H，d，J＝8.4Hz)，7.56(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.35-7.25(1H，m)，5.50(2H，s)，3.92(3H，s)。
步骤2.5-氯-2-{[(5-氯吡啶-3-基)氧基]甲基}苯甲酸
依据实施例1步骤2中所述程序，自5-氯-2-{[(5-氯吡啶-3-基)氧基]甲基}苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合的：MS(ESI)m/z 296(M-H)-。
步骤3.4-{(1S)-1-[(5-氯-2-{[(5-氯吡啶-3-基)氧基]甲基}苯甲酰基)氨基]乙基)苯甲酸甲酯
依据实施例1步骤6中所述程序，自5-氯-2-{[(5-氯吡啶-3-基)氧基]甲基}苯甲酸(步骤2)及4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(实施例1的步骤5)制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.23-8.15(2H，m)，7.95(2H，d，J＝8.3Hz)，7.57-7.54(1H，m)，7.48(2H，s)，7.38(2H，d，J＝8.3Hz)，7.15(1H，t，J＝2.2Hz)，6.45-6.35(1H，m)，5.35-5.22(1H，m)，5.15(2H，s)，3.92(3H，s)，1.56(3H，d，J＝7.0Hz)
MS(ESI)m/z 459(M+H)+。
步骤4.4-{(1S)-1-[(5-氯-2-{[(5-氯吡啶-3-基)氧基]甲基}苯甲酰基)氨基]乙基)苯甲酸
依据实施例1步骤7中所述程序，自4-{(1S)-1-[(5-氯-2-{[(5-氯吡啶-3-基)氧基]甲基}苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(步骤3)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.09(1H，d，J＝8.6Hz)，8.23-8.15(2H，m)，7.84(2H，d，J＝8.2Hz)，7.60(3H，br.s)，7.50-7.40(3H，m)，5.34-5.20(2H，m)，5.19-5.00(1H，m)，1.43(3H，d，J＝6.9Hz)
MS(ESI)m/z 445(M+H)+，443(M-H)-。
实施例16
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(环戊基氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.5-氯-2-[(环戊基氧基)甲基]苯甲酸
2-(溴甲基)-5-氯苯甲酸甲酯(200毫克，0.80毫摩尔)、环戊醇(379毫克，4.4毫摩尔)及叔丁醇钾(448毫克，4.0毫摩尔)在四氢呋喃(8毫升)中混合物在室温下搅拌3小时。混合物以2N盐酸酸化，并且以乙酸乙酯萃取酸性水性混合物。有机层以盐水洗涤，以硫酸钠干燥且蒸发。残留物在硅胶上以己烷/乙酸乙酯(1/1)洗脱进行急骤柱色谱法纯化，获得100毫克(49％)标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.05(1H，d，J＝2.2Hz)，7.58(1H，d，J＝8.4Hz)，7.52(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，4.78(2H，s)，4.15-4.05(1H，m)，1.90-1.50(8H，m).
MS(ESI)m/z 253(M-H)-。
步骤2.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(环戊基氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
依据实施例1步骤6中所述程序，自5-氯-2-[(环戊基氧基)甲基]苯甲酸(步骤1)及4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(实施例1的步骤5)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.17-8.07(1H，m)，8.03(2H，d，J＝8.4Hz)，7.80(1H，d，J＝2.1Hz)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，7.38(1H，dd，J＝8.1，2.1Hz)，7.25(1H，d，J＝8.1Hz)，5.45-5.30(1H，m)，4.50(1H，d，J＝11.7Hz)，4.44(1H，d，J＝11.7Hz)，3.98-3.87(4H，m)，1.80-1.40(11H，m)
MS(ESI)m/z 416(M+H)+，414(M-H)-。
步骤3.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(环戊基氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
依据实施例1步骤7中所述程序，自4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(环戊基氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤2)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6).8.97(1H，d，J＝7.7Hz)，7.93(2H，d，J＝7.9Hz)，7.60-7.40(5H，m)，5.22-5.04(1H，m)，4.42(2H，s)，3.90-3.80(1H，br)，1.70-1.35(11H，m)
MS(ESI)m/z 402(M+H)+，400(M-H)-。
实施例17
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(异丁氧基甲基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
步骤1.5-氯-2-(异丁氧基甲基)苯甲酸
依据实施例16步骤1中所述程序，自2-(溴甲基)-5-氯苯甲酸甲酯及2-甲基丙-1-醇制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.05(1H，d，J＝2.4Hz)，7.61(1H，d，J＝8.4Hz)，7.53(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，4.82(2H，s)，3.36(2H，d，J＝6.4Hz)，2.05-1.88(1H，m)，0.96(6H，d，J＝6.6Hz)
MS(ESI)m/z 241(M-H)-。
步骤2.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(异丁氧基甲基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸甲酯
依据实施例1步骤6中所述程序，自5-氯-2-(异丁氧基甲基)苯甲酸(步骤1)及4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(实施例1的步骤5)制备标题化合物：MS(ESI)m/z 404(M+H)+，402(M-H)-。
步骤3.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(异丁氧基甲基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
依据实施例1步骤7中所述程序，自4-((1S)-1-{[5-氯-2-(异丁氧基甲基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸甲酯(步骤2)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.97(1H，d，J＝8.1Hz)，7.92(2H，d，J＝7.9Hz)，7.55-7.45(5H，m)，5.12(1H，dq，J＝8.1，7.0Hz)，4.49(1H，d，J＝13.0Hz)，4.44(1H，d，J＝13.0Hz)，3.09(2H，d，J＝6.2Hz)，1.80-1.65(1H，m)，1.44(3H，d，J＝7.0Hz)0.82(6H，d，J＝6.8Hz)
MS(ESI)m/z 390(M+H)+，388(M-H)-。
实施例18
4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(4-氯苯氧基)甲基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
步骤1.3-氯呋喃并[3，4-b]吡啶-5(7H)-酮
粗5-氯-2-甲基烟酸甲酯1-氧化物(Organic letters，2001，3，209，2.29毫摩尔)及三氟乙酸(453微升，3.21毫摩尔)在二氯甲烷(20毫升)中的混合物在室温下搅拌2天，并且在45℃下加热1小时。将混合物分配在饱和碳酸氢钠水溶液(50毫升)及乙酸乙酯(50毫升)间。有机层以盐水(50毫升)洗涤，经干燥(硫酸钠)且蒸发。残留物在硅胶上以己烷/乙酸乙酯(1/1)洗脱进行急骤柱色谱法纯化，获得225毫克标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.55(1H，d，J＝2.0Hz)，8.19(1H，d，J＝2.0Hz)，5.34(2H，s)。
步骤2.5-氯-2-[(4-氯苯氧基)甲基]烟酸
使3-氯呋喃并[3，4-b]吡啶-5(7H)-酮(步骤1，110毫克，0.65毫摩尔)及4-氯苯酚(416毫克，3.24毫摩尔)的混合物在N2下加热至130℃，接着于130℃下将甲醇钠(28％甲醇溶液，250毫克，1.30毫摩尔)滴加于混合物中。使混合物在相同温度下加热4小时。冷却后，向混合物中添加10％柠檬酸水溶液，并且以乙酸乙酯萃取混合物。萃取液以硫酸钠干燥且蒸发。残留物在硅胶上经急骤柱色谱法，获得113毫克标题化合物：
MS(ESI)m/z 298(M+H)+，296(M-H)-。
步骤3.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(4-氯苯氧基)甲基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯
依据实施例1步骤6中所述程序，自5-氯-2-[4-氯苯氧基]甲基]烟酸(步骤2)及4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(实施例1的步骤5)制备标题化合物：
MS(ESI)m/z 459(M+H)+，457(M-H)-。
步骤4.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(4-氯苯氧基)甲基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基)苯甲酸
依据实施例1步骤7中所述程序，自4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(4-氯苯氧基)甲基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(步骤3)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.17(1H，d，J＝7.5Hz)，8.72(1H，s)，8.08(1H，s)，7.85(2H，d，J＝7.9Hz)，7.46(2H，d，J＝7.9Hz)，7.26(2H，d，J＝7.5Hz)，6.83(2H，d，J＝7.5Hz)，5.23(1H，d，J＝11.9Hz)，5.18(1H，d，J＝11.9Hz)，5.13-5.15(1H，m)，1.41(3H，d，J＝7.3Hz)
MS(ESI)m/z 445(M+H)+，443(M-H)-。
实施例19
4-((1S)-1-{[5-氯-2-({3-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}甲基)苯甲酰基]氨基]乙基)苯甲酸
Figure A20058001350101901
步骤1.5-氯-2-({3-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}甲基)苯甲酸甲酯
依据实施例1步骤1中所述程序，自2-(溴乙基)-5-氯苯甲酸甲酯及3-羟基-N-甲基苄酰胺(WO 2003018566)制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.02(1H，d，J＝2.3Hz)，7.68(1H，d，J＝8.4Hz)，7.52(1H，dd，J＝8.4，2.3Hz)，7.43-7.29(3H，m)，7.12-7.08(1H，m)，5.49(2H，s)，3.91(3H，s)，3.01(3H，d，J＝4.9Hz)，未观察到NH峰；
MS(ESI)m/z 334(M+H)+。
步骤2.5-氯-2-({3-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}甲基)苯甲酸
依据实施例1步骤2中所述程序，自5-氯-2-({3-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}甲基)苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.43-8.41(1H，m)，7.89(1H，br.s)，7.70-7.63(2H，m)，7.42-7.33(3H，m)，7.12-7.09(1H，m)，5.45(2H，s)，2.75(3H，d，J＝4.5Hz)，未观察到COOH峰)；
MS(ESI)m/z 320(M+H)+，318(M-H)-。
步骤3.4-((1S)-1-{[5-氯-2-({3-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}甲基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸甲酯
依据实施例1步骤6中所述程序，自5-氯-2-({3-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}甲基)苯甲酸(步骤2)及4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(实施例1的步骤3)制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ9.08(1H，d，J＝7.6Hz)，8.40-8.39(1H，m)，7.83(2H，d，J＝8.2Hz)，7.61-7.54(3H，m)，7.48(2H，d，J＝8.2Hz)，7.42-7.38(2H，m)，7.30(1H，t，J＝7.8Hz)，6.97-6.94(1H，m)，5.21-5.04(3H，m)，3.81(3H，s)，2.75(3H，d，J＝4.5Hz)，1.41(3H，d，J＝7.1Hz)；
MS(ESI)m/z 481(M+H)+，479(M-H)-。
步骤4.4-((1S)-1-{[5-氯-2-({3-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}甲基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
依据实施例1步骤7中所述程序，自4-((1S)-1-{[5-氯-2-({3-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}甲基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸甲酯(步骤3)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.97-8.94(1H，m)，8.31-8.29(1H，m)，7.76-7.73(2H，m)，7.47-7.14(8H，m)，6.89-6.84(1H，m)，5.08-4.94(3H，m)，2.65(3H，d，J＝4.3Hz)，1.31(3H，d，J＝7.0Hz)，未观察到COOH峰；
MS(ESI)m/z 467(M+H)+，465(M-H)-。
实施例20
4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(3-氯苯氧基)甲基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
步骤1.5-氯-2-[(3-氯苯氧基)甲基]烟酸
依据实施例18步骤2中所述程序，自3-氯呋喃并[3，4-b]吡啶-5(7H)-酮(Organic letters，2001，3，209)及3-氯苯酚制备标题化合物：MS(ESI)m/z 298(M+H)+，296(M-H)-。
步骤2.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(3-氯苯氧基)甲基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯
依据实施例1步骤3中所述程序，自5-氯-2-[(3-氯苯氧基)甲基]烟酸(步骤1)及4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(实施例1的步骤5)制备标题化合物：MS(ESI)m/z 459(M+H)+，457(M-H)-
步骤3.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(3-氯苯氧基)甲基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基)苯甲酸
依据实施例1步骤3中所述程序，自4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(3-氯苯氧基)甲基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(步骤2)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.16(1H，d，J＝8.9Hz)，8.73(1H，s)，8.09(1H，s)，7.86(2H，d，J＝8.1Hz)，7.45(2H，d，J＝8.1Hz)，7.25(1H，t，J＝7.6Hz)，6.99(1H，d，J＝7.6Hz)，6.93(1H，s)，6.85-6.75(1H，m)，5.29-5.22(2H，m)，5.20-5.00(1H，m)，1.42(3H，d，J＝7.2Hz)
MS(ESI)m/z 445(M+H)+，443(M-H)-。
实施例21
4-{(1S)-1-[({2-[(4-氯苯氧基)甲基]-5-氟吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
步骤1.2-氯-5-氟烟酸甲酯
向含2-氯-5-氟烟酸(5.2克，30毫摩尔)的甲醇(20毫升)溶液中添加浓硫酸(0.5毫升)，并且使反应混合物在回流下加热30小时。将反应混合物冷却至0℃，并且向混合物中添加0.5N氢氧化钠溶液。全部以二乙醚萃取。有机相以盐水洗涤，经干燥(硫酸钠)且浓缩，获得3.2克(25％)标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.41(1H，d，J＝3.0Hz)，7.93(1H，dd，J＝3.0，7.6Hz)，3.98(3H，s)。
步骤2.5-氟-2-甲基烟酸甲酯
2-氯-5-氟烟酸甲酯(步骤1，1.5克，7.91毫摩尔)、四(三苯基膦)钯(914毫克，0.79毫摩尔)、甲基硼酸(521毫克，8.70毫摩尔)及碳酸钾(3.28克，23.7毫摩尔)在1，4-二烷(20毫升)中的混合物在110℃下及氮气中加热20h。反应混合物经硅藻土垫(Celite(商标))(硅藻土)过滤且浓缩滤液。残留物在硅胶上以己烷/己酸乙酯(20/1至4/1)洗脱进行急骤柱色谱法纯化，获得936毫克(64％)标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.49(1H，d，J＝3.0Hz)，7.93(1H，dd，J＝3.0，8.7Hz)，3.94(3H，s)，2.81(3H，s)。
步骤3.5-氟-2-甲基烟酸甲酯1-氧化物
向含5-氟-2-甲基烟酸甲酯(步骤2，936毫克，5.53毫摩尔)的二氯甲烷(100毫升)经冷却(0℃)溶液中添加3-氯苯甲过氧酸(3-chlorobenzenecarboperoxoic acid)(2.38克，13.8毫摩尔)，并且使反应悬浮液在室温下搅拌过夜。通过添加饱和硫代硫酸钠溶液终止反应，并且添加饱和碳酸氢钠溶液。全部混合物以二氯甲烷萃取。有机相以硫酸钠干燥且浓缩，获得1.12克(定量)标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.40-8.03(1H，m)，7.52(1H，dd，J＝2.3，7.7Hz)，3.96(3H，s)，2.73(3H，s)。
步骤4.3-氟呋喃并[3，4-b]吡啶-5(7H)-酮
依据实施例18步骤1中所述程序，自5-氟-2-甲基烟酸甲酯1-氧化物(步骤3)制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.80-8.74(1H，m)，7.89(1H，dd，J＝2.6，6.6Hz)，5.35(2H，s)。
步骤5.2-[(4-氯苯氧基)甲基]-5-氟烟酸
依据实施例18步骤2中所述程序，自3-氟呋喃并[3，4-b]吡啶-5(7H)-酮(步骤4)及4-氟苯酚制备标题化合物：MS(ESI)m/z 282(M+H)+，280(M-H)-。
步骤6.4-{(1S)-1-[({2-[(4-氯苯氧基)甲基]-5-氟吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基)苯甲酸甲酯
依据实施例1步骤6中所述程序，自2-[(4-氯苯氧基)甲基]-5-氟烟酸(步骤5)及4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(实施例1的步骤5)制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.54(1H，d，J＝3.0Hz)，7.90(2H，d，J＝8.2Hz)，7.80(1H，dd，J＝2.8，8.2Hz)，7.35-7.20(5H，m)，6.83(2H，d，J＝9.1Hz)，5.36-5.23(1H，m)，5.17(1H，d，J＝10.1Hz)，5.12(1H，d，J＝10.1Hz)，3.93(3H，s)，1.48(3H，d，J＝6.9Hz)。
步骤7.4-{(1S)-1-[({2-[(4-氯苯氧基)甲基]-5-氟吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基)苯甲酸
依据实施例1步骤7中所述程序，自4-{(1S)-1-[({2-[(4-氯苯氧基)甲基]-5-氟吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(步骤6)制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.55(1H，d，J＝2.9Hz)，7.97(2H，d，J＝8.2Hz)，7.82(1H，dd，J＝2.9，8.1Hz)，7.38-7.20(5H，m)，6.86(2H，d，J＝8.9Hz)，5.36-5.25(1H，m)，5.22-5.10(2H，m)，1.49(3H，d，J＝6.9Hz)
MS(ESI)m/z 429(M+H)+，427(M-H)-。
实施例22
4-{(1S)-1-[(5-氯-2-{[(5-氯吡啶-2-基)(甲基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸
步骤1.5-氯-2-{[(5-氯吡啶-2-基)(甲基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯
在室温下向氢化钠(矿物油中60％分散体，46毫克，1.1毫摩尔)的四氢呋喃(4毫升)悬浮液中添加含5-氯-N-甲基吡啶-2-胺(128毫克，1.14毫摩尔)的四氢呋喃(5毫升)，并且搅拌30分钟。混合物在室温下添加含2-(溴甲基)-5-氯苯甲酸甲酯(250毫克，0.95毫摩尔)的四氢呋喃(5毫升)，并且在80℃下搅拌8小时。冷却至室温度后，混合物中加水且以乙酸乙酯萃取。有机层以硫酸钠干燥且蒸发。残留物在硅胶上以己烷/乙酸乙酯(10/1)洗脱进行急骤柱色谱法纯化，获得102毫克(33％)标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.07(1H，d，J＝2.6Hz)，7.99(1H，d，J＝2.2Hz)，7.42-7.33(2H，m)，7.09(1H，d，J＝8.3Hz)，6.83(1H，d，J＝9.0Hz)，5.07(2H，s)，3.91(3H，s)，3.11(3H，s)。
步骤2.5-氯-2-{[(5-氯吡啶-2-基)(甲基)氨基]甲基}苯甲酸
依据实施例1步骤2中所述程序，自5-氯-2-{[(5-氯吡啶-2-基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.02-7.97(1H，m)，7.93-7.89(1H，m)，7.46(1H，dd，J＝2.6，9.2Hz)，7.38(1H，d，J＝2.4，8.3Hz)，7.18(1H，d，J＝8.3Hz)，6.51(1H，d，J＝9.2Hz)，4.98-4.89(2H，br.s)，3.29(3H，s)。
步骤3.4-{(1S)-1-[(5-氯-2-{[(5-氯吡啶-2-基)(甲基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]乙基)苯甲酸甲酯
依据实施例1步骤6中所述程序，自5-氯-2-{[(5-氯吡啶-2-基)(甲基)氨基]甲基}苯甲酸(步骤2)及4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(实施例1的步骤5)制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.19(1H，d，J＝7.8Hz)，8.02(2H，d，J＝8.2Hz)，7.72(1H，d，J＝2.6Hz)，7.49(1H，d，J＝2.1Hz)，7.45(2H，d，J＝8.2Hz)，7.40(1H，dd，J＝2.6，9.1Hz)，7.27(1H，dd，J＝2.1，8.2Hz)，7.15(1H，d，J＝8.2Hz)，6.48(1H，d，J＝9.1Hz)，5.42-5.27(1H，m)，4.82(1H，d，J＝16.3Hz)，4.69(1H，d，J＝16.3Hz)，3.92(3H，s)，3.20(3H，s)，1.60(3H，d，J＝6.9Hz)。
步骤4.4-{(1S)-1-[(5-氯-2-{[(5-氯吡啶-2-基)(甲基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]乙基)苯甲酸
依据实施例1步骤7中所述程序，自4-{(1S)-1-[(5-氯-2-{[(5-氯吡啶-2-基)(甲基)氨基]甲基}苯甲酰基}氨基}乙基}苯甲酸甲酯(步骤3)制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.23(1H，d，J＝7.6Hz)，8.07(2H，d，J＝8.2Hz)，7.74(1H，d，J＝2.2Hz)，7.54-7.44(3H，m)，7.41(1H，dd，J＝2.6，9.1Hz)，7.31-7.25(1H，m)，7.15(1H，d，J＝8.4Hz)，6.49(1H，d，J＝9.1Hz)，5.43-5.30(1H，m)，4.84(1H，d，J＝16.5Hz)，4.71(1H，d，J＝16.5Hz)，3.21(3H，s)，1.61(3H，d，J＝6.9Hz)。
MS(ESI)m/z 458(M+H)+，456(M-H)-。
实施例23
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(环己基甲氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20058001350101971
步骤1.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(环己基甲氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
在0℃下向叔丁醇钾(533毫克，4.75毫摩尔)的四氢呋喃(10毫升)溶液中添加含环己基甲醇(594毫克，5.20毫摩尔)的四氢呋喃(2.5毫升)、2-(溴甲基)-5-氯苯甲酸甲酯(250毫克，0.95毫摩尔)的四氢呋喃(2.5毫升)溶液。反应混合物在室温下搅拌2小时。所得溶液在0℃下以2N盐酸溶液(pH约2)酸化。以二氯甲烷萃取，有机萃取液以硫酸钠干燥且浓缩，获得302毫克粗制5-氯-2-[(环己基甲氧基)甲基]苯甲酸。依据实施例1步骤6中所述程序将该羧酸转化成132毫克(31％)标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.13-8.03(1H，m)，8.03(2H，d，J＝8.2Hz)，7.81(1H，d，J＝2.2Hz)，7.47(2H，d，J＝8.2Hz)，7.38(1H，dd，J＝2.2，8.1Hz)，7.24(1H，d，J＝8.1Hz)，5.48-5.29(1H，m)，4.51(1H，d，J＝11.5Hz)，4.44(1H，d，J＝11.5Hz)，3.91(3H，s)，3.26-3.10(2H，m)，1.75-1.54(6H，m)，1.59(3H，d，J＝7.1Hz)，1.50-1.35(1H，m)，1.23-1.05(2H，m)，0.93-0.73(2H，m)。
步骤2.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(环己基甲氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
依据实施例1步骤7中所述程序，自4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(环己基甲氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.14(1H，d，J＝7.4Hz)，8.09(2H，d，J＝8.2Hz)，7.83(1H，d，J＝2.3Hz)，7.50(2H，d，J＝8.2Hz)，7.39(1H，dd，J＝2.3，8.1Hz)，7.25(1H，d，J＝8.1Hz)，5.48-5.33(1H，m)，4.53(1H，d，J＝11.5Hz)，4.46(1H，d，J＝11.5Hz)，3.29-3.12(2H，m)，1.74-1.58(6H，m)，1.61(3H，d，J＝6.9Hz)，1.53-1.33(1H，m)，1.26-1.08(2H，m)，0.93-0.78(2H，m)
MS(ESI)m/z 458(M+H)+，456(M-H)-。
实施例24
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，2-二甲基丙氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20058001350101981
步骤1.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，2-二甲基丙氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
依据实施例23步骤1中所述程序，自2-(溴乙基)-5-氯苯甲酸甲酯，经5-氯-2-[(2，2-二甲基丙氧基)甲基]苯甲酸作为中间体制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.12-8.00(1H，m)，8.03(2H，d，J＝8.4Hz)，7.81(1H，d，J＝2.3Hz)，7.48(2H，d，J＝8.4Hz)，7.39(1H，dd，J＝2.3，8.1Hz)，7.26(1H，d，J＝8.1Hz)，5.46-5.33(1H，m)，4.53(2H，s)，3.91(3H，s)，3.10(1H，d，J＝8.6Hz)，3.03(1H，d，J＝8.6Hz)，1.59(3H，d，J＝7.1Hz)，0.84(9H，s)。
步骤2.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，2-二甲基丙氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
依据实施例1步骤7中所述程序，自4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，2-二甲基丙氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.13-8.05(3H，m)，7.84(1H，d，J＝2.2Hz)，7.51(2H，d，J＝8.2Hz)，7.40(1H，dd，J＝2.2，8.1Hz)，7.26(1H，d，J＝8.1Hz)，5.49-5.34(1H，m)，4.55(2H，s)，3.11(1H，d，J＝8.6Hz)，3.04(1H，d，J＝8.6Hz)，1.61(3H，d，J＝6.9Hz)，0.84(9H，s)；
MS(ESI)m/z 404(M+H)+，402(M-H)-。
实施例25
4-{(1S)-1-({5-氯-2-{[(5-氟吡啶-2-基)(甲基)氨基]甲基}苯甲酰基}氨基)乙基}苯甲酸
步骤1.5-氟-N-甲基吡啶-2-胺
在室温下向氢化钠(矿物油中60％分散体、117.8毫克，4.91毫摩尔)的四氢呋喃(25毫升)悬浮液中添加含5-氟吡啶-2-胺(500毫克，4.46毫摩尔)的四氢呋喃(25毫升)溶液，并且使反应混合物在40℃下搅拌30分钟。然后向反应混合物中在-40℃下添加甲基碘(696.9毫克，4.91毫摩尔)，并且使所得混合物在室温下搅拌放置过夜。经添加水猝灭反应，并且以乙酸乙酯萃取全部混合物。有机萃取液以硫酸钠干燥且浓缩。残留物在硅胶上以己烷/乙酸乙酯(4/1)洗脱进行急骤柱色谱法纯化，获得129毫克(23％)标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ7.97(1H，d，J＝2.6Hz)，7.28-7.17(1H，m)，6.34(1H，dd，J＝3.5，9.1Hz)，2.90(3H，d，J＝5.1Hz)。
步骤2.5-氯-2-{[(5-氟吡啶-2-基)(甲基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯
依据实施例22步骤1中所述程序，自2-(溴乙基)-5-氯苯甲酸甲酯及5-氟-N-甲基吡啶-2-胺(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.00(1H，d，J＝3.3Hz)，7.99(1H，d，J＝2.2Hz)，7.39(1H，dd，J＝2.2，8.4Hz)7.25-7.16(1H，m)，7.13(1H，d，J＝8.4Hz)，6.37(1H，dd，J＝3.3，9.2Hz)，5.05(2H，s)，3.90(3H，s)，3.11(3H，s)。
步骤3.4-{(1S)-1-[(5-氯-2-{[(5-氟吡啶-2-基)(甲基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]乙基)苯甲酸甲酯
依据实施例1步骤2和6中所述程序，自5-氯-2-{[(5-氟吡啶-2-基)(甲基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯(步骤2)，经5-氯-2-{[(5-氟吡啶-2-基)(甲基)氨基]甲基}苯甲酸作为中间体制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.32(1H，d，J＝7.3Hz)，8.00(2H，d，J＝8.3Hz)，7.71(1H，d，J＝2.9Hz)，7.49(1H，d，J＝2.0Hz)，7.43(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31-7.19(2H，m)，7.16(1H，d，J＝8.3Hz)，6.48(1H，dd，J＝3.3，9.4Hz)，5.43-5.25(1H，m)，4.78(1H，d，J＝16.3Hz)，4.67(1H，d，J＝16.3Hz)，3.90(3H，s)，3.17(3H，s)，1.57(3H，d，J＝7.2Hz)。
步骤4.4-{(1S)-1-[(5-氯-2-{[(5-氟吡啶-2-基)(甲基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]乙基)苯甲酸
依据实施例1步骤7中所述程序：自4-{(1S)-1-[(5-氯-2-{[(5-氟吡啶-2-基)(甲基)氨基]甲基}苯甲酰基}氨基}乙基}苯甲酸甲酯(步骤3)制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.35(1H，d，J＝7.5Hz)，8.06(2H，d，J＝8.3Hz)，7.73(1H，d，J＝2.9Hz)，7.52(1H，d，J＝2.2Hz)，7.47(2H，dd，J＝8.3Hz)，7.33-7.21(2H，m)，7.18(1H，d，J＝8.3Hz)，6.50(1H，dd，J＝3.3，9.4Hz)，5.42-5.32(1H，m)，4.80(1H，d，J＝16.0Hz)，4.69(1H，d，J＝16.0Hz)，3.19(3H，s)，1.59(3H，d，J＝7.2Hz)；
MS(ESI)m/z 442(M+H)+，440(M-H)-。
实施例26
4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(3-氟苯氧基)甲基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
步骤1.2，5-二氯烟酸乙酯
向2，5-二氯烟酸(30克，0.16摩尔)的甲苯(100毫升)溶液中添加乙醇(50毫升)及浓硫酸(1毫升)。反应混合物在130℃下搅拌加热3天。接着使反应混合物冷却且倒入饱和碳酸氢钠溶液中。以乙酸乙酯萃取全部混合物。有机相以盐水洗涤，经干燥(硫酸钠)且浓缩，获得34克(定量)标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.48(1H，d，J＝2.6Hz)，8.15(1H，d，J＝2.6Hz)，4.44(2H，dd，J＝7.1，14.3Hz)，1.42(3H，t，J＝7.1Hz)。
步骤2.5-氯-2-甲基烟酸乙酯
使含2，5-二氯烟酸乙酯(步骤1，10克，0.045摩尔)、四(三苯基膦)钯(5.2克，4.5毫摩尔)、三甲基环硼氧烷(5.65克，0.045毫摩尔)及碳酸钾(18.66克，0.16毫摩尔)的1，4-二烷(含10％水，100毫升)混合物在氮气中回流7h。将反应混合物冷却至室温且倒入水中。水性混合物以乙酸乙酯萃取。有机萃取液以硫酸钠干燥且浓缩。残留物在硅胶上以己烷/乙酸乙酯(50/1至20/1)洗脱进行急骤柱色谱法纯化，获得3.41克(38％)标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.57(1H，d，J＝2.5Hz)，8.17(1H，d，J＝2.5Hz)，4.39(2H，dd，J＝7.1，14.2Hz)，2.81(3H，s)，1.41(3H，t，J＝7.1Hz)。
步骤3.5-氯-2-甲基烟酸乙酯1-氧化物
依据实施例21步骤3中所述程序，自5-氯-2-甲基烟酸乙酯(步骤2)制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.50(1H，d，J＝1.8Hz)，7.74(1H，d，J＝1.8Hz)，4.42(2H，dd，J＝7.1，14.2Hz)，2.75(3H，s)，1.41(3H，t，J＝7.1Hz)。
步骤4.5-氯-2-(羟基甲基)烟酸乙酯
在室温下向5-氯-2-甲基烟酸乙酯1-氧化物(步骤3，4.1克，19毫摩尔)的二氯甲烷(100毫升)溶液中添加三氟甲烷乙酸酐(4毫升)，并且使反应混合物搅拌3天。反应混合物中搅拌添加2N盐酸溶液(30毫升)。30分钟后，以二氯甲烷萃取全部混合物。有机相以水及盐水洗涤，以硫酸钠干燥且浓缩。残留物在硅胶上以己烷/乙酸乙酯(20/1至4/1)洗脱进行急骤柱色谱法纯化，获得840毫克(20％)标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.69(1H，d，J＝2.3Hz)，8.34(1H，d，J＝2.3Hz)，5.06(2H，s)，4.42(2H，dd，J＝7.1，14.9Hz)，1.42(3H，t，J＝7.1Hz)。
步骤5.5-氯-2-[(3-氟苯氧基)甲基]烟酸乙酯
向5-氯-2-(羟基甲基)烟酸乙酯(步骤4，340毫克，1.59毫摩尔)、3-氟苯酚(325毫克，2.90毫摩尔)及三苯基膦(761毫克，2.9毫摩尔)的四氢呋喃(10毫升)混合物中添加40％偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(506毫克，2.9毫摩尔)且使反应混合物在室温下搅拌5小时。于反应混合物中加水，并且以乙酸乙酯萃取全部混合物。有机相以硫酸钠干燥且蒸发。残留物在硅胶上以己烷/乙酸乙酯(4/1)洗脱进行急骤柱色谱法纯化，获得300毫克(56％)标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.69(1H，d，J＝2.3Hz)，8.23(1H，d，J＝2.3Hz)，7.27-7.15(1H，m)，6.80-6.63(3H，m)，5.49(2H，s)，4.37(2H，dd，J＝7.1，14.2Hz)，1.33(3H，t，J＝7.1Hz)。
步骤6.5-氯-2-[(3-氟苯氧基)甲基]烟酸
依据实施例1步骤7中所述程序，自5-氯-2-[(3-氟苯氧基)甲基]烟酸乙酯(步骤5)制备标题化合物：MS(ESI)m/z 282(M+H)+，280(M-H)-。
步骤7.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(3-氟苯氧基)(甲基)吡啶-3-基}羰基)氨基)乙基]苯甲酸甲酯
依据实施例1步骤6中所述程序，自5-氯-2-[(3-氟苯氧基)甲基]烟酸(步骤6)及4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(实施例1的步骤5)制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.62(1H，d，J＝2.4Hz)，8.00(1H，d，J＝2.4Hz)，7.89(2H，d，J＝8.3Hz)，7.34-7.14(4H，m)，6.76-6.65(2H，m)，6.65-6.56(1H，m)，5.34-5.20(1H，m)，5.17(1H，d，J＝10.5Hz)，5.12(1H，d，J＝10.5Hz)，3.91(3H，s)，1.47(3H，d，J＝7.0Hz)。
步骤8.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(3-氟苯氧基)(甲基)吡啶-3-基}羰基)氨基)乙基]苯甲酸
依据实施例1步骤7中所述程序，自4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(3-氟苯氧基)甲基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(步骤7)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.19(1H，d，J＝7.7Hz)，8.73(1H，d，J＝2.2Hz)，8.10(1H，d，J＝2.2Hz)，7.84(2H，d，J＝8.3Hz)，7.47(2H，d，J＝8.3Hz)，7.25(1H，dd，J＝8.1，15.8Hz)，6.83-6.60(3H，m)，5.24(1H，d，J＝11.6Hz)，5.18(1H，d，J＝11.6Hz)，5.16-5.03(1H，m)，1.41(3H，d，J＝7.0Hz)；
MS(ESI)m/z 429(M+H)+，427(M-H)-。
实施例27
4-{(1S)-1-[(5-氯-2-{[(4-氟苯氧基)甲基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
Figure A20058001350102031
步骤1.5-氯-2-[(4-氟苯氧基)甲基]烟酸
依据实施例18步骤2中所述程序，自3-氯呋喃并[3，4-b]吡啶-5(7H)-酮(实施例18的步骤1)及4-氟苯酚制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.73-8.62(1H，brs)，8.30-8.19(1H，brs)，6.98-6.80(4H，m)，5.47(2H，s)。
步骤2.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(4-氟苯氧基)甲基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基)苯甲酸甲酯
依据实施例1步骤6中所述程序，自5-氯-2-[(4-氟苯氧基)甲基]烟酸(步骤1)及4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(实施例1的步骤5)制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.62(1H，d，J＝2.4Hz)，8.05(1H，d，J＝2.4Hz)，7.89(2H，d，J＝8.4Hz)，7.34-7.27(3H，m)，7.02-6.91(2H，m)，6.87-6.78(2H，m)，5.34-5.22(1H，m)，5.14(1H，d，J＝10.1Hz)，5.10(1H，d，J＝10.1Hz)，3.92(3H，s)，1.47(3H，d，J＝7.0Hz)。
步骤3.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(4-氟苯氧基)甲基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基)苯甲酸
依据实施例1步骤7中所述程序，自4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(4-氟苯氧基)甲基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(步骤2)制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.63(1H，d，J＝2.4Hz)，8.07(1H，d，J＝2.4Hz)，7.97(2H，d，J＝8.3Hz)，7.40-7.28(3H，m)，7.03-6.94(2H，m)，6.92-6.83(2H，m)，5.37-5.24(1H，m)，5.17(1H，d，J＝10.3Hz)，5.12(1H，d，J＝10.3Hz)，1.48(3H，d，J＝7.0Hz)；
MS(ESI)m/z 429(M+H)+，427(M-H)-。
以下实施例说明US 60/567931中所述EP4-受体拮抗剂的制备：
实施例1至实施例6的合成程序
以下公开的化合物是依据以下程序制备的：
Figure A20058001350102041
上述结构中，n代表0、1、2、3、4或5。
步骤1.4-{[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]甲基}苯甲酸叔丁酯
向5-氯-2-羟基苯甲酸(0.57克，3.3毫摩尔)及4-(氨基甲基)苯甲酸叔丁酯(0.72克，3.5毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)搅拌溶液中连续添加1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)(0.95克，5.0毫摩尔)、1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)(0.76克，5.0毫摩尔)及三乙胺(0.46毫升，3.3毫摩尔)。搅拌过夜后，将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50毫升)中。分离有机层，水层以二氯甲烷(20毫升×2)萃取。合并的有机层以盐水(50毫升)洗涤，经干燥(硫酸镁)且蒸发。残留物在硅胶上以己烷/乙酸乙酯(10/1)洗脱进行急骤柱色谱法纯化，获得0.57克(48％)白色固态标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ12.12(1H，s)，7.99(2H，d，J＝7.9Hz)，7.47-7.30(4H，m)，6.97(1H，d，J＝8.4Hz)，6.67-6.52(1H，m)，4.68(2H，d，J＝5.7Hz)，1.59(9H，s)。
步骤2.4-[({[5-氟-2-(取代的-苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
向经取代醇(0.10毫摩尔)的溶液中添加含4-{[(5-氟-2-羟基苯甲酰基)氨基]甲基}苯甲酸叔丁酯(步骤1，0.05毫摩尔)的四氢呋喃(0.5毫升)溶液、在聚苯乙烯上的三苯基膦(PS-PPh3，0.15毫摩尔)、及含偶氮二羧酸二-叔丁酯(0.10毫摩尔)的四氢呋喃(0.2毫升)。接着使混合物在室温下搅拌过夜，并且过滤PS-PPh3。真空浓缩溶剂且将残留物溶于乙酸乙酯(0.65毫升)中，再以水(0.45毫升)洗涤。真空浓缩有机层。粗产物经以水/甲醇/1％甲酸水(90/5/5至0/95/5)溶液洗脱的制备性LCMS(XTerraC18，20×50毫米)纯化。添加三氟乙酸及二氯乙烷的1∶1混合物(0.6毫升)至经纯化物质中后，使混合物在室温下静置1小时。接着真空浓缩混合物，获得所需产物。
实施例1
4-[({[5-氟-2-(2-苯基乙氧基)苯甲酰基]氨基}甲基)苯甲酸
观察值MS(ESI)m/z 409.99(M+H)+
C23H20ClNO4计算的精确质量：m/z 409.11
实施例2
4-[({5-氯-2-[2-(2-氯苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)甲基]苯甲酸
观察值(ESI)m/z 443.92(M+H)+
C23H19Cl2NO4计算的精确质量：m/z 443.07
实施例3
4-[({5-氯-2-[2-(4-氟苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)甲基]苯甲酸
观察值(ESI)m/z 427.96(M+H)+
C23H19ClFNO4计算的精确质量：m/z 427.10
实施例4
4-[({5-氯-2-[2-(4-氯苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)甲基]苯甲酸
观察值(ESI)m/z 443.93(M+H)+
C23H19Cl2NO4计算的精确质量：m/z 443.07
实施例5
4-[({5-氯-2-(环己基氧基)苯甲酰基}氨基)甲基]苯甲酸
观察值(ESI)m/z 387.98(M+H)+
C21H22ClNO4计算的精确质量：m/z 387.12
实施例6
4-[({5-氯-2-[(4-氯苄基)氧基]苯甲酰基}氨基)甲基]苯甲酸
观察值(ESI)m/z 429.91(M+H)+
C22H17Cl2NO4计算的精确质量：m/z 429.05
实施例7
4-[({5-氯-2-[2-(2-甲基苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)甲基]苯甲酸
Figure A20058001350102061
步骤1.4-[({5-氯-2-[2-(2-甲基苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)甲基]苯甲酸叔丁酯
在室温下，向4-[({5-氯-2-羟基苯甲酰基]氨基]甲基}苯甲酸叔丁酯(实施例1的步骤1，0.21克，0.58毫摩尔)、2-(2-甲基苯基)乙醇(0.16克，1.2毫摩尔)及三苯基膦(0.30克，1.2毫摩尔)的四氢呋喃(5毫升)搅拌溶液中添加偶氮二羧酸二-叔丁酯(0.27克，1.2毫摩尔)。搅拌过夜后，通过添加碳酸氢钠水溶液猝灭反应。水层以乙酸乙酯萃取，合并的有机层以盐水洗涤，经干燥(硫酸镁)且蒸发。剩余残留物在硅胶上以己烷/乙酸乙酯(5/1)洗脱进行急骤柱色谱法纯化，获得0.21克(76％)无色油状标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.20(1H，d，J＝2.8Hz)，7.99(1H，t，J＝5.9Hz)，7.91(2H，d，J＝8.2Hz)，7.38(1H，dd，J＝8.7，2.8Hz)，7.25(2H，d，J＝8.2Hz)，7.16-7.03(4H，m)，6.93(1H，d，J＝8.7Hz)，4.52(2H，d，J＝5.9Hz)，4.34(2H，t，J＝6.8Hz)，3.04(2H，t，J＝6.8Hz)，2.25(3H，s)，1.59(9H，s)；
MS(ESI)m/z 480(M+H)+。
步骤2.4-[({5-氯-2-[2-(2-甲基苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)甲基]苯甲酸
在室温下向4-[({5-氯-2-[2-(2-甲基苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)甲基]苯甲酸叔丁酯(步骤1，0.21克，0.45毫摩尔)的二氯甲烷(2毫升)搅拌溶液中添加三氟乙酸(2毫升)。使反应混合物在室温下搅拌1h，接着蒸发。残留的固体以乙醚洗涤且以过滤收集，获得0.18克(95％)白色固态标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.86(1H，br.s)，8.60(1H，t，J＝6.1Hz)，7.89(2H，d，J＝8.4Hz)，7.66(1H，d，J＝2.8Hz)，7.50(1H，dd，J＝8.9，2.8Hz)，7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，7.25(1H，d，J＝8.9Hz)，7.22-7.04(4H，m)，4.50(2H，d，J＝6.1Hz)，4.32(2H，t，J＝6.9Hz)，3.06(2H，t，J＝6.9Hz)，2.26(3H，s)
MS(ESI)m/z 424(M+H)+，422(M-H)-.
实施例8
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(2，6-二氟苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20058001350102081
步骤1.[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
使含[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]胺(10.00克，50.0毫摩尔)及二碳酸二-叔丁酯(11.45克，52.5毫摩尔)、三乙胺(7.66毫升，55.0毫摩尔)的二氯甲烷(200毫升)混合物在室温下搅拌1小时。混合物以二氯甲烷(500毫升)稀释，并且以1M盐酸(300毫升)、饱和碳酸氢钠水溶液(300毫升)及盐水(300毫升)洗涤。有机层以硫酸镁干燥且减压浓缩。残留物以冷己烷洗涤，获得14.73克(98％)白色固态标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ7.47-7.42(2H，m)，7.18(2H，d，J＝8.4Hz)，5.30(2H，br.s)，1.41(12H，br.s)。
步骤2.4-{(1S)-1-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯
使含[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(步骤1，14.73克，49.1毫摩尔)、1，3-双(二苯基膦酰基)-丙烷(2.03克，4.91毫摩尔)、乙酸钯(II)(1.10克，4.91毫摩尔)、三乙胺(20.5毫升，147毫摩尔)、N，N-二甲基甲酰胺(120毫升)及甲醇(180毫升)的混合物在80℃下及一氧化碳氛围中搅拌16h。冷却至室温后，混合物以乙醚(800毫升)稀释，并且以水(500毫升×3)洗涤。有机层以硫酸镁干燥且蒸发。残留物在硅胶上以己烷/乙酸乙酯(5/1)洗脱进行急骤柱色谱法纯化，获得12.83克(94％)白色固态标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.02-7.99(2H，m)，7.37(2H，d，J＝8.4Hz)，4.83(2H，br.s)，3.91(3H，s)，1.46-1.42(12H，m)。
步骤3.4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐
在室温下以三氟乙酸(100毫升)及二氯甲烷(100毫升)处理4-{(1S)-1-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(步骤2，12.83克，45.9毫摩尔)16h。除去溶剂后，残留物以10％氯化氢的甲醇溶液(100毫升)稀释。减压浓缩混合物，残留物以乙酸乙酯洗涤，获得9.40克(95％)白色固态标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.67(2H，br.s)，8.01(2H，d，J＝8.4Hz)，7.68(2H，d，J＝8.4Hz)，4.49(1H，q，J＝6.9Hz)，3.87(3H，s)，1.53(3H，d，J＝6.9Hz)。
步骤4.4-{(1S)-1-[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯
向5-氯-2-羟基苯甲酸(1.2克，7.0毫摩尔)及4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(步骤3，1.5克，7.0毫摩尔)的二氯甲烷(18毫升)搅拌溶液中连续添加1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)(2.0克，10毫摩尔)、1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)(1.6克，10毫摩尔)及三乙胺(1.0毫升，7.3毫摩尔)。搅拌5h后，将反应混合物倒入碳酸氢钠水溶液(100毫升)中。分离有机层，水层以二氯甲烷(50毫升×2)萃取。合并的有机层以盐水(100毫升)洗涤，经干燥(硫酸镁)且蒸发。残留物在硅胶上以己烷/乙酸乙酯(5/1)洗脱进行急骤柱色谱法纯化，获得1.8克(76％)白色固化标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ12.08(1H，s)，8.03(2H，d，J＝8.4Hz)，7.47-7.30(4H，m)，6.93(1H，d，J＝8.7Hz)，6.59(1H，d，J＝7.3Hz)，5.12(1H，dq，J＝7.3，6.9Hz)，3.92(3H，s)，1.63(3H，d，J＝6.9Hz)；
MS(ESI)m/z 334(M+H)+，332(M-H)-。
步骤5.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(2，6-二氟苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
在室温下向4-{(1S)-1-[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(步骤4，0.12克，0.36毫摩尔)、2-(2，6-二氟苯)乙醇(0.12克，0.78毫摩尔)及三苯基膦(0.19克，0.72毫摩尔)的四氢呋喃(2毫升)搅拌溶液中添加偶氮二羧酸二叔丁酯(0.17克，0.72毫摩尔)。搅拌过夜后，浓缩反应混合物。将三氟乙酸(2毫升)及二氯甲烷(2毫升)添加于残留物中，使溶液搅拌1h且蒸发。留下的残留物在硅胶上以己烷/乙酸乙酯(5/1)洗脱进行急骤柱色谱法纯化，获得0.16克(84％)白色固态标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.17(1H，d，J＝7.3Hz)，8.15(1H，d，J＝2.8Hz)，8.01(2H，d，J＝8.4Hz)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.37(1H，dd，J＝8.7，2.8Hz)，7.28-7.15(1H，m)，6.92(1H，d，J＝8.7Hz)，6.91-6.80(2H，m)，5.36(1H，dq，J＝7.3，6.9Hz)，4.34(2H，t，J＝7.1Hz)，3.91(3H，s)，3.19(2H，t，J＝7.1Hz)，1.57(3H，d，J＝6.9Hz)；
MS(ESI)m/z 474(M+H)+。
步骤6.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(2，6-二氟苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
向4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(2，6-二氟苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤5，0.16克，0.34毫摩尔)的甲醇(2毫升)及四氢呋喃(3毫升)搅拌溶液中添加2N氢氧化钠水溶液(2毫升)。使反应混合物在室温下搅拌3h接着蒸发。残留物分配在乙酸乙酯(30毫升)及10％柠檬酸水溶液(30毫升)间。分离有机相且以乙酸乙酯(30毫升)萃取水相。合并的有机萃取液以盐水(50毫升)洗涤，经干燥(硫酸镁)且浓缩。残留的固体用乙醚洗涤且真空干燥，获得0.10克(65％)白色固态标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.53(1H，d，J＝7.6Hz)，7.90(2H，d，J＝8.2Hz)，7.54(1H，d，J＝2.8Hz)，7.51-7.43(3H，m)，7.42-7.30(1H，m)，7.22(1H，d，J＝8.9Hz)，7.14-7.01(2H，m)，5.13(1H，dq，J＝7.6，7.1Hz)，4.30(2H，t，J＝6.9Hz)，3.13(2H，t，J＝6.9Hz)，1.41(3H，d，J＝7.1Hz)；
MS(ESI)m/z 460(M+H)+，458(M-H)-。
实施例9
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(4-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
Figure A20058001350102111
步骤1.5-氯-2-[2-(4-氟苯基)乙氧基]烟酸
含2，5-二氯烟酸(0.30克，1.6毫摩尔)、2-(4-氟苯基)乙醇(0.23毫升，1.9毫摩尔)及含氢化钠的油(0.15克，3.7毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)混合物在油浴中90℃下加热3小时。将反应混合物倒入10％柠檬酸水溶液(50毫升)中且以乙酸乙酯(50毫升×2)萃取，合并的有机层以水(50毫升×2)及盐水(50毫升)洗涤，经干燥(硫酸镁)且蒸发。粗固体以己烷/乙醚(10/1)洗涤且真空干燥，获得0.31克(68％)白色固体标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.41(1H，d，J＝2.8Hz)，8.31(1H，d，J＝2.8Hz)，7.27-7.20(2H，m)，7.08-6.98(2H，m)，4.78(2H，t，J＝6.8Hz)，3.15(2H，t，J＝6.8Hz)；
MS(ESI)m/z 294(M-H)-。
步骤2.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[2-(4-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基}氨基)乙基]乙基}苯甲酸甲酯
依据实施例8步骤4中所述程序，自5-氯-2-[2-(4-氟苯基)乙氧基]烟酸(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.45(1H，d，J＝2.8Hz)，8.20(1H，d，J＝2.8Hz)，8.03-7.94(3H，m)，7.27(2H，d，J＝8.3Hz)，7.18-7.08(2H，m)，7.00-6.92(2H，m)，5.25(2H，t，J＝7.2Hz)，4.76(1H，dq，J＝6.8，2.8Hz)，3.92(3H，s)，3.10(2H，t，J＝7.2Hz)，1.39(3H，d，J＝6.8Hz)；
MS(ESI)m/z 457(M+H)+。
步骤3.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[2-(4-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基}氨基)乙基]乙基}苯甲酸
依据实施例8步骤6中所述程序，自4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[2-(4-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基}氨基)乙基]乙基}苯甲酸甲酯(步骤2)制备标题化合物：
1H-NMR((DMSO-d6)δ8.54(1H，d，J＝7.7Hz)，8.36(1H，d，J＝2.8Hz)，8.04(1H，d，J＝2.8Hz)，7.89(2H，d，J＝8.3Hz)，7.43(2H，d，J＝8.3Hz)，7.33-7.24(2H，m)，7.12-7.02(2H，m)，5.12(1H，dq，J＝7.7，6.8Hz)，4.60(2H，t，J＝6.6Hz)，3.07(2H，t，J＝6.6Hz)，1.37(3H，d，J＝6.8Hz)；
MS(ESI)m/z 443(M+H)+，441(M-H)-。
实施例10
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(2-氟苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20058001350102121
步骤1.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(2-氟苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
依据实施例8步骤5中所述程序，自4-{(1S)-1-[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例8的步骤4)及2-(2-氟苯基)乙醇制备标题化合物：
MS(ESI)m/z 456(M+H)+。
步骤2.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(2-氟苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
依据实施例8步骤6中所述程序，自4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(2-氟苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6))δ8.49(1H，d，J＝7.5Hz)，7.82(2H，d，J＝8.3Hz)，7.57(1H，d，J＝2.8Hz)，7.49(1H，dd，J＝9.0，2.8Hz)，7.43(2H，d，J＝8.3Hz)，7.39-7.22(3H，m)，7.21-7.08(2H，m)，5.12(1H，dq，J＝7.5，7.0Hz)，4.36(2H，t，J＝6.8Hz)，3.12(2H，t，J＝6.8Hz)，1.36(3H，d，J＝7.0Hz)；
MS(ESI)m/z 442(M+H)+，440(M-H)-。
实施例11
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(2-甲基苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(2-甲基苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
依据实施例8步骤5中所述程序，自4-{(1S)-1-[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例8步骤4)及2-(2-甲基苯基)乙醇制备标题化合物：
MS(ESI)m/z 452(M+H)+。
步骤2.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(2-甲基苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
依据实施例8步骤6中所述程序，自4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(2-甲基苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.50(1H，d，J＝7.6Hz)，7.88(2H，d，J＝8.2Hz)，7.58(1H，d，J＝2.8Hz)，7.49(1H，dd，J＝8.9，2.8Hz)，7.42(2H，d，J＝8.2Hz)，7.25(1H，d，J＝8.9Hz)，7.24-7.06(4H，m)，5.11(1H，dq，J＝7.6，7.1Hz)，4.34(2H，t，J＝6.9Hz)，3.06(2H，t，J＝6.9Hz)，2.28(3H，s)，1.33(3H，d，J＝7.1Hz)；
MS(ESI)m/z 438(M+H)+，436(M-H)-。
实施例12
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20058001350102141
步骤1.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
依据实施例8步骤5中所述程序，自4-{(1S)-1-[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例8步骤4)及2-(4-甲基苯基)乙醇制备标题化合物：
MS(ESI)m/z 452(M+H)+。
步骤2.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
依据实施例8步骤6中所述程序，自4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.44(1H，d，J＝7.6Hz)，7.88(2H，d，J＝8.2Hz)，7.60(1H，d，J＝2.8Hz)，7.50(1H，dd，J＝8.9，2.8Hz)，7.40(2H，d，J＝8.2Hz)，7.23(1H，d，J＝8.9Hz)，7.14(2H，d，J＝8.1Hz)，7.07(2H，d，J＝8.1Hz)，5.12(1H，dq，J＝7.6，6.9Hz)，4.34(2H，t，J＝6.6Hz)，3.04(2H，t，J＝6.6Hz)，2.24(3H，s)，1.36(3H，d，J＝6.9Hz)；
MS(ESI)m/z 438(M+H)+，436(M-H)-。
实施例13
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(环己基氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
步骤1.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(环己基氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸甲酯
依据实施例8步骤5中所述程序，自4-{(1S)-1-[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例8步骤4)及环己醇制备标题化合物：
MS(ESI)m/z 416(M+H)+，414(M-H)-。
步骤2.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(环己基氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
依据实施例8步骤6中所述程序，自4-((1S)-1-{[5-氯-2-(环己基氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.60(1H，d，J＝7.6Hz)，7.91(2H，d，J＝8.2Hz)，7.60(1H，d，J＝2.8Hz)，7.51(2H，d，J＝8.2Hz)，7.47(1H，dd，J＝8.9，2.8Hz)，7.23(1H，d，J＝8.9Hz)，5.17(1H，dq，J＝7.6，7.1Hz)，4.59-4.44(1H，m)，2.05-1.85(2H，m)，1.70-1.10(8H，m)，1.48(3H，d，J＝7.1Hz)；
MS(ESI)m/z 402(M+H)+，400(M-H)-。
实施例14
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-甲基丁氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
步骤1.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-甲基丁氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸甲酯
依据实施例8步骤5中所述程序，自4-{(1S)-1-[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例8步骤4)及3-甲基丁-1-醇制备标题化合物：
MS(ESI)m/z 404(M+H)+。
步骤2.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-甲基丁氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
依据实施例8步骤6中所述程序，自4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-甲基丁氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.57(1H，d，J＝7.6Hz)，7.92(2H，d，J＝8.1Hz)，7.58(1H，d，J＝2.6Hz)，7.55-7.46(3H，m)，7.20(1H，d，J＝8.9Hz)，5.16(1H，dq，J＝7.6，6.9Hz)，4.09(2H，t，J＝6.3Hz)，1.76-1.54(3H，m)，1.46(3H，d，J＝6.9Hz)，0.87(3H，d，J＝6.1Hz)，0.86(3H，d，J＝6.1Hz)；
MS(ESI)m/z 390(M+H)+，388(M-H)-。
实施例15
4-((1S)-1-{[5-氯-2-[2-(4-氯苯基)乙氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
步骤1.5-氯-2-[2-(4-氯苯基)乙氧基]烟酸
依据实施例9步骤1中所述程序，自2，5-二氯烟酸及2-(4-氯苯基)乙醇制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.38(1H，d，J＝2.8Hz)，8.29(1H，d，J＝2.8Hz)，7.35-7.12(4H，m)，4.75(2H，t，J＝6.8Hz)，3.13(2H，t，J＝6.8Hz)。
步骤2.4-((1S)-1-{[5-氯-2-[2-(4-氯苯基)乙氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯
依据实施例8步骤4中所述程序，自5-氯-2-[2-(4-氯苯基)乙氧基]烟酸(步骤1)及4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.44(1H，d，J＝2.8Hz)，8.19(1H，d，J＝2.8Hz)，8.01-7.95(2H，m)，7.95-7.88(1H，m)，7.30-7.18(4H，m)，7.12-7.04(2H，m)，5.30-5.15(1H，m)，4.84-4.67(2H，m)，3.90(3H，s)，3.08(2H，t，J＝6.6Hz)1.37(3H，d，J＝7.0Hz)。
步骤3.4-((1S)-1-{[5-氯-2-[2-(4-氯苯基)乙氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
依据实施例8步骤6中所述程序，自4-{(1S)-1-[(5-氯-2-[2-(4-氯苯基)乙氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(步骤2)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.51(1H，d，J＝7.7Hz)，8.34(1H，d，J＝2.8Hz)，8.02(1H，d，J＝2.8Hz)，7.88(2H，d，J＝8.4Hz)，7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30-7.20(4H，m)，5.09(1H，dq，J＝7.7，7.0Hz)，4.59(2H，t，J＝6.4Hz)，3.05(2H，t，J＝6.4Hz)，1.35(3H，d，J＝7.0Hz)；
MS(ESI)m/z 459(M+H)+，457(M-H)-。
实施例16
4-{(1S)-1-[(5-氯-2-[甲基(2-苯基乙基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
步骤1.4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸甲酯
向2，5-二氯烟酸(Syn.Commun.1989，19，553-9，2.0克，10.4毫摩尔)及4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(实施例8步骤3，2.35克，10.9毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)搅拌溶液中以小部分添加1，1′-羰基二咪唑(CDI)(1.77克，10.9毫摩尔)。搅拌过夜后，将反应混合物倒入水(80毫升)中。经过滤收集沉淀的固体且干燥。粗产物在硅胶(100克)上以二氯甲烷/乙酸乙酯(20/1)洗脱进行急骤柱色谱法纯化，获得3.4克(93％)白色固体标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.42(1H，d，J＝2.6Hz)，8.10(1H，d，J＝2.6Hz)，8.04(2H，d，J＝8.6Hz)，7.46(2H，d，J＝8.6Hz)，6.82(1H，d，J＝7.3Hz)，5.40-5.30(1H，m)，3.92(3H，s)，1.64(3H，d，J＝7.0Hz)；
MS(ESI)m/z 353(M+H)+，351(M-H)-。
步骤2.4-{(1S)-1-[(5-氯-2-[甲基(2-苯基乙基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯
4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸甲酯(步骤1，150毫克，0.43毫摩尔)、[2-(4-氯苯基)乙基]胺(64毫克，0.47毫摩尔)及碳酸钾(88毫克，0.64毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5毫升)中的混合物在100℃下加热18小时。冷却后，将混合物分配在乙酸乙酯及水间。分离有机层，以盐水洗涤，以硫酸钠干燥且蒸发。残留物在硅胶上以己烷/乙酸乙酯(3/1)洗脱进行急骤柱色谱法纯化，获得140毫克(72％)标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.40-8.22(2H，m)，8.17(1H，d，J＝2.8Hz)，7.96(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30-7.00(7H，m)，5.35-5.15(1H，m)，3.90(3H，s)，3.63-3.38(2H，m)，2.80(2H，t，J＝7.0Hz)，2.62(3H，s)，1.33(3H，d，J＝6.9Hz)。
步骤3.4-{(1S)-1-[(5-氯-2-[甲基(2-苯基乙基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
依据实施例8步骤6中所述程序，自4-{(1S)-1-[(5-氯-2-[甲基(2-苯基乙基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(步骤2)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.06(1H，d，J＝8.1Hz)，8.15(1H，d，J＝2.6Hz)，7.88(2H，d，J＝8.4Hz)，7.55(1H，d，J＝2.6Hz)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30-7.10(5H，m)，5.06(1H，dq，J＝8.1，7.3Hz)，3.64-3.44(2H，m)，2.80-2.70(5H，m)，1.40(3H，d，J＝7.3Hz)；
MS(ESI)m/z 438(M+H)+，436(M-H)-。
实施例17
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(顺式-4-甲基环己基)氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20058001350102191
步骤1.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(顺式-4-甲基环己基)氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯及4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(反式-4-甲基环己基)氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
依据实施例8步骤5中所述程序，自4-{(1S)-1-[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例8步骤4)及4-甲基环己醇制备标题化合物：
顺式-异构物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.43(1H，d，J＝7.4Hz)，8.19(1H，d，J＝2.8Hz)，8.00(2H，d，J＝8.4Hz)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，7.43(1H，dd，J＝8.9，2.8Hz)，6.89(1H，d，J＝8.9Hz)，5.40(1H，dq，J＝7.4，7.0Hz)，4.75-4.63(1H，m)，3.89(3H，s)，2.10-1.02(9H，m)，1.61(3H，d，J＝7.0Hz)，0.82(3H，d，J＝6.2Hz)；
MS(ESI)m/z 430(M+H)+，428(M-H)-；
反式-异构物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.46(1H，d，J＝7.4Hz)，8.19(1H，d，J＝2.9Hz)，8.02(2H，d，J＝8.3Hz)，7.43(2H，d，J＝8.3Hz)，7.34(1H，dd，J＝8.9，2.9Hz)，6.93(1H，d，J＝8.9Hz)，5.33(1H，dq，J＝7.4，6.8Hz)，4.39-4.22(1H，m)，3.91(3H，s)，2.25-2.08(2H，m)，1.87-1.72(2H，m)，1.58(3H，d，J＝6.8Hz)，1.50-1.26(3H，m)，1.15-0.96(2H，m)，0.93(3H，d，J＝6.4Hz)；
MS(ESI)m/z 430(M+H)+，428(M-H)-。
步骤2.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(顺式-4-甲基环己基)氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
依据实施例8步骤6中所述程序，自4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(顺式-4-甲基环己基)氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.58(1H，d，J＝7.4Hz)，7.91(2H，d，J＝8.0Hz)，7.62(1H，d，J＝2.6Hz)，7.51(2H，d，J＝8.0Hz)，7.49(1H，dd，J＝9.1，2.6Hz)，7.19(1H，d，J＝9.1Hz)，5.20(1H，dq，J＝7.4，6.9Hz)，4.83-4.68(1H，m)，1.98-1.82(2H，m)，1.68-0.96(7H，m)，1.49(3H，d，J＝6.9Hz)，0.77(3H，d，J＝6.1Hz)；
MS(ESI)m/z 416(M+H)+，414(M-H)-。
实施例18
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(反式-4-甲基环己基)氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20058001350102201
步骤2.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(反式-4-甲基环己基)氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
依据实施例8步骤6中所述程序，自4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(反式-4-甲基环己基)氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(实施例17的步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.58(1H，d，J＝7.6Hz)，7.91(2H，d，J＝8.3Hz)，7.60(1H，d，J＝2.8Hz)，7.51(2H，d，J＝8.3Hz)，7.46(1H，dd，J＝9.1，2.8Hz)，7.25(1H，d，J＝9.1Hz)，5.15(1H，dq，J＝7.6，6.9Hz)，4.48-4.30(1H，m)，2.18-1.98(2H，m)，1.77-1.62(2H，m)，1.47(3H，d，J＝6.9Hz)，1.42-1.20(3H，m)，1.15-0.95(2H，m)，0.88(3H，d，J＝6.4Hz)；
MS(ESI)m/z 416(M+H)+，414(M-H)-。
实施例19
4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[2-(2-甲基苯基)乙氧基]吡啶-3-基}羰基)乙基}苯甲酸
步骤1.5-氯-2-[2-(2-甲基苯基)乙氧基]烟酸
依据实施例9步骤1中所述程序，自2，5-二氯烟酸及2-(2-甲基苯基)乙醇制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.42(1H，d，J＝2.8Hz)，8.31(1H，d，J＝2.8Hz)，7.25-7.15(4H，m)，4.78(2H，t，J＝7.2Hz)，3.19(2H，t，J＝7.2Hz)，2.39(3H，s)；
MS(ESI)m/z 292(M+H)+，290(M-H)-。
步骤2.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[2-(2-甲基苯基)乙氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯
依据实施例8步骤4中所述程序，自5-氯-2-[2-(2-甲基苯基)乙氧基]烟酸(步骤1)及4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(实施例8的步骤3)制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.44(1H，d，J＝2.8Hz)，8.20(1H，d，J＝2.8Hz)，8.10-8.00(1H，m)，7.96(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30-7.10(6H，m)，5.30-5.10(1H，m)，4.87-4.65(2H，m)，3.96(3H，s)，3.10(2H，t，J＝6.6Hz)，2.30(3H，s)，1.34(3H，d，J＝6.9Hz)。
步骤3.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[2-(2-甲基苯基)乙氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
依据实施例8步骤6中所述程序，自4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[2-(2-甲基苯基)乙氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(步骤2)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.57(1H，d，J＝7.7Hz)，8.33(1H，d，J＝2.8Hz)，8.01(1H，d，J＝2.8Hz)，7.87(2H，d，J＝8.3Hz)，7.41(2H，d，J＝8.3Hz)，7.20-7.05(4H，m)，5.15-5.01(1H，m)，4.57(2H，t，J＝6.8Hz)，3.03(2H，t，J＝6.8Hz)，2.25(3H，s)，1.33(3H，d，J＝7.0Hz)；
MS(ESI)m/z 439(M+H)+，437(M-H)-。
实施例20
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
Figure A20058001350102221
步骤1.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸甲酯
依据实施例8步骤5中所述程序，自4-{(1S)-1-[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例8步骤4)及3-甲氧基-3-甲基丁-1-醇制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.32(1H，d，J＝6.8Hz)，8.14(1H，d，J＝2.8Hz)，8.02(2H，d，J＝8.4Hz)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，7.37(1H，dd，J＝8.9，2.8Hz)，6.93(1H，d，J＝8.9Hz)，5.35(1H，dq，J＝6.9，6.8Hz)，4.25-4.10(2H，m)，3.91(3H，s)，3.15(3H，s)，1.98-1.83(2H，m)，1.59(3H，d，J＝6.9Hz)，1.19(3H，s)，1.18(3H，s)；
MS(ESI)m/z 434(M+H)+，432(M-H)-。
步骤2.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
依据实施例8步骤6中所述程序，自4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.87(1H，br.s)，8.60(1H，d，J＝7.5Hz)，7.92(2H，d，J＝8.4Hz)，7.56(1H，d，J＝2.8Hz)，7.52(2H，d，J＝8.4Hz)，7.48(1H，dd，J＝9.0，2.8Hz)，7.20(1H，d，J＝9.0Hz)，5.16(1H，dq，J＝7.5，7.0Hz)，4.18-4.06(2H，m)，3.06(3H，s)，1.97-1.78(2H，m)，1.46(3H，d，J＝7.0Hz)，1.11(3H，s)，1.10(3H，s)；
MS(ESI)m/z 420(M+H)+，418(M-H)-。
实施例21
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2-异丙氧基乙氧基))苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
Figure A20058001350102231
步骤1.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2-异丙氧基乙氧基)]苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸甲酯
依据实施例8步骤5中所述程序，自4-{(1S)-1-[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例8步骤4)及2-异丙氧基乙醇制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.44(1H，d，J＝7.7Hz)，8.15(1H，d，J＝2.8Hz)，8.01(2H，d，J＝8.2Hz)，7.47(2H，d，J＝8.2Hz)，7.37(1H，dd，J＝8.9，2.8Hz)，6.90(1H，d，J＝8.9Hz)，5.38(1H，dq，J＝7.7，7.1Hz)，4.28-4.20(2H，m)，3.90(3H，s)，3.82-3.75(2H，m)，3.58(1H，sep，J＝6.1Hz)，1.58(3H，d，J＝7.1Hz)，1.13(3H，d，J＝6.1Hz)，1.11(3H，d，J＝6.1Hz)；
MS(ESI)m/z 420(M+H)+，418(M-H)-。
步骤2.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2-异丙氧基乙氧基))苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
依据实施例8步骤6中所述程序，自4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2-异丙氧基乙氧基)]苯甲酰基}氨基)乙基)苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.88(1H，br.s)，8.60(1H，d，J＝7.7Hz)，7.91(2H，d，J＝8.3Hz)，7.69(1H，d，J＝2.8Hz)，7.53(1H，dd，J＝9.0，2.8Hz)，7.50(2H，d，J＝8.3Hz)，7.22(1H，d，J＝9.0Hz)，5.19(1H，dq，J＝7.7，7.1Hz)，4.29-4.20(2H，m)，3.78-3.70(2H，m)，3.58(1H，sep，J＝6.1Hz)，1.47(3H，d，J＝7.1Hz)，1.04(6H，d，J＝6.1Hz)；
MS(ESI)m/z 406(M+H)+，404(M-H)-。
实施例22
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氯苄基)氧基)苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氯苄基)氧基)苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
依据实施例8步骤5中所述程序，自4-{(1S)-1-[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例8步骤4)及(2-氯苯基)甲醇制备标题化合物：
MS(ESI)m/z 458(M+H)+，456(M-H)-.
步骤2.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氯苄基)氧基)苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
依据实施例8步骤6中所述程序，自4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氯苄基)氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.51(1H，d，J＝8.6Hz)，7.78(2H，d，J＝8.3Hz)，7.73-7.51(4H，m)，7.50-7.30(3H，m)，7.28(2H，d，J＝8.3Hz)，5.29(2H，s)，5.08(1H，dq，J＝8.6，7.0Hz)，1.26(3H，d，J＝7.0Hz)；
MS(ESI)m/z 444(M+H)+，442(M-H)-。
实施例23
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3-氯苄基)氧基)苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3-氯苄基)氧基)苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
依据实施例8步骤5中所述程序，自4-{(1S)-1-[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例8步骤4)及(3-氯苯基)甲醇制备标题化合物：
MS(ESI)m/z 458(M+H)+，456(M-H)-.
步骤2.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3-氯苄基)氧基)苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
依据实施例8步骤6中所述程序，自4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3-氯苄基)氧基]苯甲酰基}氨基]乙基)苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.63(1H，d，J＝7.5Hz)，7.80(2H，d，J＝8.4Hz)，7.60-7.39(5H，m)，7.34(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，5.22(2H，s)，5.09(1H，dq，J＝7.5，6.8Hz)，1.33(3H，d，J＝6.8Hz)；
MS(ESI)m/z 444(M+H)+，442(M-H)-。
实施例24
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氯苄基)氧基)苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氯苄基)氧基)苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
依据实施例8步骤5中所述程序，自4-{(1S)-1-[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例8步骤4)及(4-氯苯基)甲醇制备标题化合物：
MS(ESI)m/z 458(M+H)+，456(M-H)-。
步骤2.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氯苄基)氧基)苯甲酰基}氨基)乙基)苯甲酸
依据实施例8步骤6中所述程序，自4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氯苄基)氧基]苯甲酰基}氨基)乙基)苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.61(1H，d，J＝7.8Hz)，7.81(2H，d，J＝8.4Hz)，7.62-7.48(4H，m)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，7.34(2H，d，J＝8.2Hz)，7.29(1H，d，J＝8.9Hz)，5.20(2H，s)，5.09(1H，dq，J＝7.8，6.8Hz)，1.32(3H，d，J＝6.8Hz)；
MS(ESI)m/z 444(M+H)+，442(M-H)-。
实施例25
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氯苄基)氧基)苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氟苄基)氧基)苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
依据实施例8步骤5中所述程序，自4-{(1S)-1-[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例8步骤4)及(4-氟苯基)甲醇制备标题化合物：
MS(ESI)m/z 442(M+H)+，440(M-H)-。
步骤2.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氟苄基)氧基)苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
依据实施例8步骤6中所述程序，自4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氟苄基)氧基]苯甲酰基}氨基)乙基)苯甲酸乙酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.58(1H，d，J＝7.5Hz)，7.78(2H，d，J＝8.3Hz)，7.60-7.50(4H，m)，7.30(3H，d，J＝8.3Hz)，7.20(2H，t，J＝8.8Hz)，5.17(2H，s)，5.07(1H，dq，J＝7.5，7.0Hz)，1.28(3H，d，J＝7.0Hz)；
MS(ESI)m/z 428(M+H)+，426(M-H)-。
实施例26
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2-苯氧基乙氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
步骤1.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2-苯氧基乙氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸甲酯
依据实施例8步骤5中所述程序，自4-{(1S)-1-[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例8步骤4)及2-苯氧基乙醇制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.32(1H，d，J＝7.6Hz)，8.18(1H，d，J＝2.8Hz)，7.85(2H，d，J＝8.4Hz)，7.40(1H，dd，J＝8.7，2.8Hz)，7.35-7.26(4H，m)，7.04-6.95(1H，m)，6.92(1H，d，J＝8.7Hz)，6.89-6.81(2H，m)，5.31(1H，dq，J＝7.6，6.9Hz)，4.50-4.40(2H，m)，4.37-4.26(2H，m)，3.89(3H，s)，1.38(3H，d，J＝6.9Hz)；
MS(ESI)m/z 454(M+H)+，452(M-H)-。
步骤2.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2-苯氧基乙氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
依据实施例8步骤6中所述程序，自4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2-苯氧基乙氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸乙酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.84(1H，br.s)，8.59(1H，d，J＝7.5Hz)，7.81(2H，d，J＝8.3Hz)，7.69(1H，d，J＝2.8Hz)，7.56(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.39(2H，d，J＝8.3Hz)，7.33-7.23(3H，m)，6.99-6.90(3H，m)，5.12(1H，dq，J＝7.5，7.0Hz)，4.54-4.45(2H，m)，4.43-4.24(2H，m)，1.30(3H，d，J＝7.0Hz)；
MS(ESI)m/z 440(M+H)+，438(M-H)-。
实施例27
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2-甲氧基-2-苯基乙氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
Figure A20058001350102281
步骤1.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2-甲氧基-2-苯基乙氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸甲酯
依据实施例8步骤5中所述程序，自4-{(1S)-1-[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例8步骤4)及2-甲氧基-2-苯基乙醇制备标题化合物：
MS(ESI)m/z 468(M+H)+，466(M-H)-.
步骤2.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2-甲氧基-2-苯基乙氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
依据实施例8步骤6中所述程序，自4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2-甲氧基-2-苯基乙氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.88(1H，br.s)，8.73-8.63(1H，m)，7.99-7.89(2H，m)，7.76-7.70(1H，m)，7.56-7.46(3H，m)，7.45-7.34(5H，m)，7.26(1H，d，J＝9.0Hz)，5.32-5.17(1H，m)，4.77-4.65(1H，m)，4.36-4.26(2H，m)，3.13和3.12(共3H，各为s)，1.55-1.45(3H，m)；
MS(ESI)m/z 454(M+H)+，452(M-H)-。
实施例28
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20058001350102282
步骤1.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
依据实施例8步骤5中所述程序，自4-{(1S)-1-[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例8步骤4)及2-(4-氟苯氧基)乙醇制备标题化合物：
MS(ESI)m/z 472(M+H)+，470(M-H)-.
步骤2.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
依据实施例8步骤6中所述程序，自4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.58(1H，d，J＝7.4Hz)，7.80(2H，d，J＝8.1Hz)，7.68(1H，d，J＝2.8Hz)，7.56(1H，dd，J＝8.9，2.8Hz)，7.40(2H，d，J＝8.1Hz)，7.27(1H，d，J＝8.9Hz)，7.15-7.05(2H，m)，7.02-6.93(2H，m)，5.12(1H，dq，J＝7.4，6.9Hz)，4.52-4.43(2H，m)，4.40-4.31(2H，m)，1.31(3H，d，J＝6.9Hz)；
MS(ESI)m/z 458(M+H)+，456(M-H)-。
实施例29
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(环丁基甲氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
步骤1.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(环丁基甲氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸甲酯
依据实施例8步骤5中所述程序，自4-{(1S)-1-[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例8步骤4)及环丁基甲醇制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.29(1H，d，J＝7.3Hz)，8.17(1H，d，J＝2.8Hz)，8.02(2H，d，J＝8.4Hz)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.37(1H，dd，J＝8.9，2.8Hz)，6.90(1H，d，J＝8.9Hz)，5.35(1H，dq，J＝7.3，6.9Hz)，4.07(2H，d，J＝7.1Hz)，3.91(3H，s)，2.86-2.66(1H，m)，2.20-1.75(6H，m)，1.57(3H，d，J＝6.9Hz)；
MS(ESI)m/z 402(M+H)+，400(M-H)-。
步骤2.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(环丁基甲氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
依据实施例8步骤6中所述程序，自4-((1S)-1-{[5-氯-2-(环丁基甲氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.87(1H，br.s)，8.53(1H，d，J＝7.4Hz)，7.92(2H，d，J＝8.2Hz)，7.61(1H，d，J＝2.8Hz)，7.55-7.46(3H，m)，7.19(1H，d，J＝8.9Hz)，5.16(1H，dq，J＝7.4，6.9Hz)，4.08(2H，d，J＝6.8Hz)，2.80-2.65(1H，m)，2.10-1.70(6H，m)，1.47(3H，d，J＝6.9Hz)；
MS(ESI)m/z 388(M+H)+，386(M-H)-。
实施例30
4-{(1S)-1-[(5-氯-2-异丁氧基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸
Figure A20058001350102301
步骤1.4-{(1S)-1-[(5-氯-2-异丁氧基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯
依据实施例8步骤5中所述程序，自4-{(1S)-1-[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例8步骤4)及2-甲基丙-1-醇制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.31(1H，d，J＝7.3Hz)，8.17(1H，d，J＝2.8Hz)，8.01(2H，d，J＝8.4Hz)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，7.36(1H，dd，J＝8.9，2.8Hz)，6.88(1H，d，J＝8.9Hz)，5.37(1H，dq，J＝7.3，6.9Hz)，3.91(3H，s)，3.87(2H，d，J＝6.3Hz)，2.20-1.96(1H，m)，1.59(3H，d，J＝6.9Hz)，1.03(3H，d，J＝6.8Hz)，0.99(3H，d，J＝6.8Hz)；
MS(ESI)m/z 390(M+H)+，388(M-H)-。
步骤2.4-{(1S)-1-[(5-氯-2-异丁氧基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸
依据实施例8步骤6中所述程序，自4-{(1S)-1-[(5-氯-2-异丁氧基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.88(1H，br.s)，8.58(1H，d，J＝7.5Hz)，7.91(2H，d，J＝8.0Hz)，8.58(1H，d，J＝2.8Hz)，7.54-7.44(3H，m)，7.17(1H，d，J＝9.0Hz)，5.17(1H，dq，J＝7.5，7.0Hz)，3.87(2H，d，J＝6.4Hz)，2.15-1.95(1H，m)，1.47(3H，d，J＝7.0Hz)，0.95(3H，d，J＝7.0Hz)，0.92(3H，d，J＝7.0Hz)；
MS(ESI)m/z 376(M+H)+，374(M-H)-。
实施例31
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-甲基丁氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.5-氯-2-(3-甲基丁氧基)烟酸
依据实施例9步骤1中所述程序，自2，5-二氯烟酸及3-甲基丁-1-醇制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.43(1H，d，J＝2.8Hz)，8.32(1H，d，J＝2.8Hz)，4.62(2H，t，J＝6.6Hz)，1.97-1.70(3H，m)，1.00(6H，d，J＝6.4Hz)。
步骤2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-甲基丁氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
依据实施例8步骤4中所述程序，自5-氯-2-(3-甲基丁氧基)烟酸(步骤1)和4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(实施例8的步骤3)制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.46(1H，d，J＝2.8Hz)，8.40-8.28(1H，m)，8.19(1H，d，J＝2.8Hz)，8.04(2H，d，J＝8.4Hz)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，5.45-5.25(1H，m)，4.50(2H，t，J＝6.3Hz)，3.91(3H，s)，1.84-1.52(6H，m)，0.94(6H，d，J＝5.6Hz)。
步骤3.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-甲基丁氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
依据实施例8步骤6中所述程序，自4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-甲基丁氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤2)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.66(1H，d，J＝7.5Hz)，8.32(1H，d，J＝2.8Hz)，8.00(1H，d，J＝2.8Hz)，7.90(2H，d，J＝8.3Hz)，7.50(2H，d，J＝8.3Hz)，5.09(1H，dq，J＝7.5，6.8Hz)，4.35(2H，t，J＝6.3Hz)，1.70-1.50(3H，m)，1.40(3H，d，J＝6.8Hz)，0.85(6H，d，J＝6.3Hz)；
MS(ESI)m/z 391(M+H)+，389(M-H)-。
实施例32
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，5-二氟苄基)氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，5-二氟苄基)氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
含4-{(1S)-1-[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例8步骤4，100毫克，0.30毫摩尔)、2-(溴甲基)-1，4-二氟苯(62毫克，0.30毫摩尔)及碳酸钾(83毫克，0.60毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺混合物在室温下搅拌过夜。向混合物中加水且以乙酸乙酯萃取所得混合物。有机层以盐水洗涤，以硫酸钠干燥且蒸发。残留物在硅胶上以己烷/乙酸乙酯(3/1)洗脱进行急骤柱色谱法纯化，获得130毫克(94％)标题化合物：
MS(ESI)m/z 460(M+H)+，458(M-H)-.
步骤2.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，5-二氟苄基)氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
依据实施例8步骤6中所述程序，自4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，5-二氟苄基)氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.57(1H，d，J＝7.7Hz)，7.78(2H，d，J＝8.1Hz)，7.55(1H，s)，7.51-7.43(2H，m)，7.40-7.20(5H，m)，5.23(2H，s)，5.07(1H，dq，J＝7.7，7.0Hz)，1.30(3H，d，J＝7.0Hz)；
MS(ESI)m/z 446(M+H)+，444(M-H)-。
实施例33
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3，4-二氟苄基)氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3，4-二氟苄基)氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
依据实施例32步骤1中所述程序，自4-{(1S)-1-[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例8步骤4)及4-(溴甲基)-1，2-二氟苯制备标题化合物：
MS(ESI)m/z 460(M+H)+，458(M-H)-.
步骤2.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3，4-二氟苄基)氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
依据实施例8步骤6中所述程序，自4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3，4-二氟苄基)氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.61(1H，d，J＝7.5Hz)，7.76(2H，d，J＝8.3Hz)，7.64-7.23(8H，m)，5.15(2H，s)，5.02(1H，dq，J＝7.5，7.0Hz)，1.31(3H，d，J＝7.0Hz)；
MS(ESI)m/z 446(M+H)+，444(M-H)-。
实施例34
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(4-氟苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(4-氟苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
MS(ESI)m/z 456(M+H)+。
在室温下向4-{(1S)-1-[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例8步骤4，73毫克，0.22毫摩尔)、2-(4-氟苯基)乙醇(46毫克，0.33毫摩尔)及三丁基膦(0.14毫升，0.55毫摩尔)的四氢呋喃(2毫升)搅拌溶液中添加N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺(95毫克，0.55毫摩尔)。搅拌3天后，通过添加碳酸氢钠水溶液(30毫升)猝灭反应。水层以乙酸乙酯(20毫升×2)萃取，合并的有机层以盐水洗涤，经干燥(硫酸钠)且蒸发。剩余残留物在硅胶上以己烷/乙酸乙酯(5/1)洗脱进行急骤柱色谱法纯化，获得无色油状标题化合物及2-(4-氟苯基)乙醇的混合物(0.13克)：
步骤2.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(4-氟苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
依据实施例8步骤3中所述程序，自4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(4-氟苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.47(1H，d，J＝7.6Hz)，7.89(2H，d，J＝8.1Hz)，7.58(1H，d，J＝2.6Hz)，7.49(1H，dd，J＝8.7，2.6Hz)，7.43(2H，d，J＝8.1Hz)，7.33-7.17(3H，m)，7.13-7.02(2H，m)，5.12(1H，dq，J＝7.6，6.9Hz)，4.34(2H，t，J＝6.6Hz)，3.07(2H，t，J＝6.6Hz)，1.37(3H，d，J＝6.9Hz)；
MS(ESI)m/z 442(M+H)+，440(M-H)-。
实施例35
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，4-二氟苄基)氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，4-二氟苄基)氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
依据实施例32步骤1中所述程序，自4-{(1S)-1-[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例8步骤4)及1-(溴甲基)-2，4-二氟苯制备标题化合物：
MS(ESI)m/z 460(M+H)+，458(M-H)-.
步骤2.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，4-二氟苄基)氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
依据实施例8步骤6中所述程序，自4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，4-二氟苄基)氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.50(1H，d，J＝7.7Hz)，7.77(2H，d，J＝8.4Hz)，7.64(1H，q，J＝6.6Hz)，7.60-7.50(2H，m)，7.38-7.24(4H，m)，7.13-7.04(1H，m)，5.21(2H，s)，5.05(1H，dq，J＝7.7，7.0Hz)，1.27(3H，d，J＝7.0Hz)；
MS(ESI)m/z 446(M+H)+，444(M-H)-。
实施例36
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氟苄基)氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氟苄基)氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
依据实施例32步骤1中所述程序，自4-{(1S)-1-[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例8步骤4)及1-(溴甲基)-2-氟苯制备标题化合物：
MS(ESI)m/z 442(M+H)+，440(M-H)-.
步骤2.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氟苄基)氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
依据实施例8步骤6中所述程序，自4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氟苄基)氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.9-12.8(1H，br.s)，8.53(1H，d，J＝7.4Hz)，7.79(2H，d，J＝8.1Hz)，7.67-7.51(3H，m)，7.50-7.18(6H，m)，5.29(2H，s)，5.08(1H，dq，J＝7.4，6.6Hz)，1.28(3H，d，J＝6.6Hz)；
MS(ESI)m/z 428(M+H)+，426(M-H)-。
实施例37
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3，5-二氟苄基)氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3，5-二氟苄基)氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
依据实施例32步骤1中所述程序，自4-{(1S)-1-[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例8步骤4)及1-(溴甲基)-3，5-二氟苯制备标题化合物：
MS(ESI)m/z 460(M+H)+，458(M-H)-.
步骤2.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3，5-二氟苄基)氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
依据实施例8步骤6中所述程序，自4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3，5-二氟苄基)氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.9-12.8(1H，br.s)，8.67(1H，d，J＝7.6Hz)，7.79(2H，d，J＝8.2Hz)，7.60-7.48(2H，m)，7.37(2H，d，J＝8.2Hz)，7.30-7.13(4H，m)，5.20(2H，s)，5.05(1H，dq，J＝7.6，7.1Hz)，1.34(3H，d，J＝7.1Hz)；
MS(ESI)m/z 446(M+H)+，444(M-H)-。
实施例38
4-((1S)-1-{[2-(苄氧基)-5-氯苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
步骤1.4-((1S)-1-{[2-(苄氧基)-5-氯苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
依据实施例32步骤1及实施例8步骤6中所述程序制备标题化合物。首先，经由苄基溴使4-{(1S)-1-[(5-氯-2羟基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例8步骤4)苄基化。接着，使粗产物水解成对应的羧酸：
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.9-12.8(1H，br.s)，8.61(1H，d，J＝7.9Hz)，7.78(2H，d，J＝8.4Hz)，7.62-7.46(4H，m)，7.45-7.25(6H，m)，5.20(2H，s)，5.07(1H，dq，J＝7.9，6.9Hz)，1.27(3H，d，J＝6.9Hz)；
MS(ESI)m/z 410(M+H)+，408(M-H)-。
实施例39
4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(2-氯苄基)氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
步骤1.5-氯-2-[(2-氯苄基)氧基]烟酸
依据实施例9步骤1中所述程序，自2，5-二氯烟酸及(2-氯苯基)甲醇制备标题化合物：
MS(ESI)m/z 298(M+H)+，296(M-H)-
步骤2.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(2-氯苄基)氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯
依据实施例8步骤4中所述程序，自5-氯-2-[(2-氯苄基)氧基]烟酸(步骤1)及4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(实施例8的步骤3)制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.17(1H，d，J＝2.8Hz)，8.02-7.95(1H，m)，7.91(2H，d，J＝8.3Hz)，7.43(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.30-7.07(5H，m)，7.04(1H，d，J＝8.6Hz)，5.32-5.16(3H，m)，3.91(3H，s)，1.36(3H，d，J＝7.0Hz)；
MS(ESI)m/z 459(M+H)+，457(M-H)-。
步骤3.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(2-氯苄基)氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
依据实施例8步骤6中所述程序，自4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(2-氯苄基)氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(步骤2)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.9-12.8(1H，br.s)，8.70(1H，d，J＝7.7Hz)，8.41(1H，dd，J＝2.8，1.1Hz)，8.08(1H，dd，J＝2.8，1.1Hz)，7.76(2H，d，J＝8.4Hz)，7.64-7.58(1H，m)，7.56-7.50(1H，m)，7.45-7.30(4H，m)，5.52(2H，s)，5.12(1H，dq，J＝7.7，7.0Hz)，1.36(3H，d，J＝7.0Hz)；
MS(ESI)m/z 445(M+H)+，443(M-H)-。
实施例40
4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(4-氯苄基)氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
步骤1.5-氯-2-[(4-氯苄基)氧基]烟酸
依据实施例9步骤1中所述程序，自2，5-二氯烟酸及(4-氯苯基)甲醇制备标题化合物：
MS(ESI)m/z 298(M+H)+，296(M-H)-。
步骤2.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(4-氯苄基)氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯
依据实施例8步骤4中所述程序，自5-氯-2-[(4-氯苄基)氧基]烟酸(步骤1)及4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(实施例8的步骤3)制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.49(1H，d，J＝2.8Hz)，8.23(1H，d，J＝2.8Hz)，8.18-8.08(1H，m)，7.93(2H，d，J＝8.4Hz)，7.39-7.30(4H，m)，7.20(2H，d，J＝8.6Hz)，5.42(2H，s)，5.33-5.16(1H，m)，3.93(3H，s)，1.40(3H，d，J＝7.0Hz)；
MS(ESI)m/z 459(M+H)+，457(M-H)-。
步骤3.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(4-氯苄基)氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
依据实施例8步骤6中所述程序，自4{(1S)-1-[({5-氯-2-[(4-氯苄基)氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.74(1H，d，J＝7.3Hz)，8.40-8.36(1H，m)，8.07-8.03(1H，m)，7.82(2H，d，J＝7.0Hz)，7.52(2H，d，J＝7.3Hz)，7.44(2H，d，J＝7.0Hz)，7.37(2H，d，J＝7.3Hz)，5.42(2H，s)，5.11(1H，dq，J＝7.3，7.0Hz)，1.37(3H，d，J＝7.0Hz)；
MS(ESI)m/z 445(M+H)+，443(M-H)-。
实施例41
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氰基苄基)氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure A20058001350102391
步骤1.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氰基苄基)氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
依据实施例32步骤1中所述程序，自4-{(1S)-1-[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例8步骤4)及2-(溴甲基)苄腈制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.13(1H，d，J＝2.8Hz)，7.92-7.80(3H，m)，7.74-7.68(1H，m)，7.65-7.46(3H，m)，7.42(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.21(2H，d，J＝8.3Hz)，7.04(1H，d，J＝8.8Hz)，5.36-5.22(3H，m)，3.91(3H，s)，1.37(3H，d，J＝7.0Hz)。
步骤2.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氰基苄基)氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
依据实施例8步骤6中所述程序，自4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氰基苄基)氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.14(1H，d，J＝2.8Hz)，7.93(2H，d，J＝8.2Hz)，7.86(1H，d，J＝7.3Hz)，7.72(1H，d，J＝7.7Hz)，7.67-7.48(3H，m)，7.43(1H，dd，J＝2.8，8.7Hz)，7.27(2H，d，J＝8.2Hz)，7.05(1H，d，J＝8.7Hz)，5.39-5.22(3H，m)，1.39(3H，d，J＝6.9Hz)；
MS(ESI)m/z 435(M+H)+，433(M-H)-。
实施例42
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基)苯甲酸
步骤1.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基)苯甲酸甲酯
依据实施例8步骤5中所述程序，自4-{(1S)-1-[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例8步骤4)及2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙醇制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.23(1H，d，J＝7.4Hz)，8.17(1H，d，J＝2.8Hz)，8.02(2H，d，J＝8.4Hz)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，7.37(1H，dd，J＝8.9，2.8Hz)，6.90(1H，d，J＝8.9Hz)，5.37(1H，dq，J＝7.4，7.1Hz)，4.14(2H，t，J＝6.4Hz)，3.98-3.88(2H，m)，3.91(3H，s)，3.38-3.22(2H，m)，1.80-1.20(7H，m)，1.59(3H，d，J＝7.1Hz)；
MS(ESI)m/z 446(M+H)+，444(M-H)-。
步骤2.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基)苯甲酸
依据实施例8步骤6中所述程序，自4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基)苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.86(1H，br.s)，8.58(1H，d，J＝7.3Hz)，7.92(2H，d，J＝8.3Hz)，7.58(1H，d，J＝2.8Hz)，7.52(2H，d，J＝8.4Hz)，7.49(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.19(1H，d，J＝8.8Hz)，5.16(1H，dq，J＝7.3，7.0Hz)，4.12(2H，t，J＝5.7Hz)，3.84-3.73(2H，m)，3.25-3.10(2H，m)，1.70-1.44(5H，m)，1.47(3H，d，J＝7.0Hz)，1.26-1.06(2H，m)；
MS(ESI)m/z 432(M+H)+，430(M-H)-。
实施例43
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3-氟苄基)氧基]苯甲酰基}氨基)乙基)苯甲酸
步骤1.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3-氟苄基)氧基]苯甲酰基}氨基)乙基)苯甲酸甲酯
依据实施例32步骤1中所述程序，自4-{(1S)-1-[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例8步骤4)及1-(溴甲基)-3-氟苯制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.19(1H，d，J＝2.8Hz)，8.16-8.05(1H，m)，7.91(2H，d，J＝8.3Hz)，7.46-7.33(2H，m)，7.24-7.04(5H，m)，7.00(1H，d，J＝8.6Hz)，5.33-5.17(1H，m)，5.11(2H，s)，3.91(3H，s)，1.33(3H，d，J＝7.0Hz)；
MS(ESI)m/z 442(M+H)+，440(M-H)-。
步骤2.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3-氟苄基)氧基]苯甲酰基}氨基)乙基)苯甲酸
依据实施例8步骤6中所述程序，自4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3-氟苄基)氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.25-8.05(2H，m)，7.97(2H，d，J＝8.4Hz)，7.47-7.33(2H，m)，7.33-7.06(5H，m)，7.01(1H，d，J＝9.0Hz)，5.40-5.20(1H，m)，5.12(2H，s)，1.33(3H，d，J＝7.0Hz)；
MS(ESI)m/z 428(M+H)+，426(M-H)-。
实施例44
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(5-甲基异唑-3-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(5-甲基异唑-3-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
依据实施例32步骤1中所述程序，自4-{(1S)-1-[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例8步骤4)及3-(氯甲基)-5-甲基异唑制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.35(1H，d，J＝7.3Hz)，8.19(1H，d，J＝2.8Hz)，7.98(2H，d，J＝8.4Hz)，7.45-7.37(3H，m)，6.99(1H，d，J＝8.8Hz)，5.95(1H，s)，5.35(1H，dq，J＝7.3，7.0Hz)，5.21(2H，s)，3.90(3H，s)，2.43(3H，s)，1.54(3H，d，J＝7.0Hz)。
步骤2.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(5-甲基异唑-3-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
依据实施例8步骤6中所述程序，自4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(5-甲基异唑-3-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ13.0-12.8(1H，br)，8.74(1H，d，J＝7.5Hz)，7.84(2H，d，J＝8.3Hz)，7.60(1H，d，J＝2.8Hz)，7.55(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.43(2H，d，J＝8.3Hz)，7.32(1H，d，J＝8.8Hz)，6.28(1H，s)，5.28(2H，s)，5.15(1H，dq，J＝7.5，7.0Hz)，2.40(3H，s)，1.40(3H，d，J＝7.0Hz)；
MS(ESI)m/z 415(M+H)+，413(M-H)-。
实施例45
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
依据实施例8步骤5中所述程序，自4-{(1S)-1-[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例8步骤4)及(4-氯-2-氟苯基)甲醇制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.17(1H，d，J＝2.8Hz)，8.03-7.95(1H，m)，7.92(2H，d，J＝8.3Hz)，7.46-7.07(6H，m)，7.02(1H，d，J＝8.6Hz)，5.32-5.17(1H，m)，5.15(2H，s)，3.92(3H，s)，1.37(3H，d，J＝7.0Hz)。
步骤2.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
依据实施例8步骤6中所述程序，自4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.54(1H，d，J＝7.5Hz)，7.80(2H，d，J＝8.1Hz)，7.65-7.50(4H，m)，7.37-7.28(4H，m)，5.25(2H，s)，5.08(1H，dq，J＝7.5，6.8Hz)，1.36(3H，d，J＝6.8Hz)；
MS(ESI)m/z 462(M+H)+，460(M-H)-。
实施例46
4-[(1S)-1-({-5-氯-2-[(2-氯-4-氟苄基)氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氯-4-氟苄基)氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
依据实施例8步骤5中所述程序，自4-{(1S)-1-[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例8步骤4)及(2-氯-4-氟苯基)甲醇制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.16(1H，d，J＝2.8Hz)，8.10-7.98(1H，m)，7.89(2H，d，J＝8.3Hz)，7.48-7.36(2H，m)，7.24-7.10(3H，m)，7.08-6.95(2H，m)，5.32-5.10(3H，m)，3.92(3H，s)，1.34(3H，d，J＝7.0Hz)；
MS(ESI)m/z 476(M+H)+，474(M-H)-。
步骤2.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氯-4-氟苄基)氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
依据实施例8步骤6中所述程序，自4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氯-4-氟苄基)氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤2)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.49(1H，d，J＝7.5Hz)，7.83-7.65(3H，m)，7.64-7.50(3H，m)，7.42-7.20(4H，m)，5.25(2H，s)，5.08(1H，dq，J＝7.5，6.8Hz)，1.28(3H，d，J＝6.8Hz)；
MS(ESI)m/z 462(M+H)+，460(M-H)-。
实施例47
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3-氯吡啶-2-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3-氯吡啶-2-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
依据实施例8步骤5中所述程序，自4-[(1S)-1-({5-氯-2-羟基苯甲酰基氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例8步骤4)及(3-氯吡啶-2-基)甲醇制备标题化合物：
MS(ESI)m/z 459(M+H)+，457(M-H)-。
步骤2.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3-氯吡啶-2-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸
依据实施例8步骤6中所述程序，自4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3-氯吡啶-2-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.26(1H，d，J＝7.7Hz)，8.48(1H，d，J＝4.4Hz)，8.05(1H，d，J＝8.1Hz)，7.87-7.73(3H，m)，7.59(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.52-7.36(4H，m)，5.55(2H，s)，5.24(1H，dq，J＝7.7，6.8Hz)，1.45(3H，d，J＝6.8Hz)；
MS(ESI)m/z 445(M+H)+，443(M-H)-。
实施例48
4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(2-氯苄基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
Figure A20058001350102451
步骤1.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(2-氯苄基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯
依据实施例16步骤2中所述程序，自4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[甲基(2-苯乙基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例16的步骤1)及(2-氯苄基)甲基胺制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.54(1H，d，J＝8.1Hz)，8.30(1H，d，J＝2.7Hz)，8.18(1H，d，J＝2.7Hz)，7.88(2H，J＝8.3Hz)，7.46-7.16(6H，m)，5.38-5.25(1H，m)，4.55(1H，d，J＝13.6Hz)，4.40(1H，d，J＝13.6Hz)，3.90(3H，s)，2.53(3H，s)，1.47(3H，d，J＝7.2Hz)。
步骤2.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(2-氯苄基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
依据实施例8步骤6中所述程序，自4-[(1S)-1-[({5-氯-2-[(2-氯苄基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.59(1H，d，J＝8.1Hz)，8.31(1H，d，J＝2.8Hz)，8.19(1H，d，J＝2.8Hz)，7.93(2H，J＝8.3Hz)，7.43-7.36(1H，m)，7.34-7.18(5H，m)，5.40-5.25(1H，m)，4.54(1H，d，J＝13.5Hz)，4.42(1H，d，J＝13.5Hz)，2.55(3H，s)，1.48(3H，d，J＝7.0Hz)；
MS(ESI)m/z 458(M+H)+，456(M-H)-。
实施例49
4-((1S)-1-{[5-氯-2-[2-(四氢呋喃-2-基甲氧基)苯甲酰基]氨基]乙基}苯甲酸
Figure A20058001350102461
步骤1.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(四氢呋喃-2-基甲氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸甲酯
依据实施例8步骤5中所述程序，自4-{(1S)-1-[(5-氯-2-羟基苯甲酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例8步骤4)及及四氢呋喃-2-基甲醇制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.74-8.60(1H，m)，8.15-8.11(1H，m)，8.01和7.99(总共2H，各为d，J＝8.3Hz)，7.50和7.48(总共2H，各为d，J＝8.3Hz)，7.35(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，6.89和6.87(总共1H，各为d，J＝8.8Hz)，5.38(1H，dq，J＝7.9，7.0Hz)，4.36-4.18(2H，m)，3.94-3.70(3H，m)，3.90和3.89(总共3H，各为s)，2.14-1.86(3H，m)，1.70-1.55(1H，m)，1.57和1.56(总共3H，各为d，J＝7.0Hz)；
MS(ESI)m/z 418(M+H)+，416(M-H)-。
步骤2.4-((1S)-1-{[5-氯-2-[2-(四氢呋喃-2-基甲氧基)苯甲酰基]氨基]乙基}苯甲酸
依据实施例8步骤6中所述程序，自4-((1S)-1-{[5-氯-2-(四氢呋喃-2-基甲氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.82-8.72(1H，m)，7.91和7.90(总共2H，各为d，J＝8.3Hz)，7.68(1H，d，J＝2.8Hz)，7.60-7.46(3H，m)，7.23和7.22(总共1H，各为d，J＝8.8Hz)，5.28-5.10(1H，m)，4.32-4.16(2H，m)，4.03-3.92(1H，m)，3.83-3.60(2H，m)，2.05-1.76(3H，m)，1.70-1.55(1H，m)，1.46和1.45(总共3H，各为d，J＝6.9Hz)；
MS(ESI)m/z 404(M+H)+，402(M-H)-。
实施例50
4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(2-氟苄基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
Figure A20058001350102471
步骤1.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(2-氯苄基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯
含4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸甲酯(实施例16步骤1，204毫克，0.58毫摩尔)、(2-氟苄基)甲基胺(264毫克，1.9毫摩尔)及二异丙基乙胺(167毫克，1.3毫摩尔)的二甲基亚砜(5毫升)混合物在油浴中150℃下加热24小时。将反应混合物倒入水中，并且以乙酸乙酯萃取水性混合物。有机萃取液以盐水洗涤，经干燥(硫酸钠)且浓缩。残留物在硅胶上以己烷/乙酸乙酯(4/1至2/1)洗脱进行急骤柱色谱法纯化，获得222毫克(86％)标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.98(1H，d，J＝7.9Hz)，8.30(1H，d，J＝2.6Hz)，8.20(1H，d，J＝2.6Hz)，7.93(2H，d，J＝8.3Hz)，7.33(2H，d，J＝8.3Hz)，7.40-7.14(2H，m)，7.12-6.96(2H，m)，5.40-5.20(1H，m)，4.41(2H，s)，3.89(3H，s)，2.57(3H，s)，1.49(3H，d，J＝7.0Hz)。
步骤2.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(2-氟苄基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
依据实施例8步骤6中所述程序，自4-((1S)-1-[({5-氯-2-[(2-氯苄基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ9.08(1H，d，J＝7.5Hz)，8.33(1H，d，J＝2.8Hz)，8.25(1H，d，J＝2.8Hz)，8.00(2H，d，J＝8.3Hz)，7.37(2H，d，J＝8.3Hz)，7.35-7.19(2H，m)，7.12-6.99(2H，m)，5.40-5.25(1H，m)，4.43(2H，s)，2.60(3H，s)，1.51(3H，d，J＝7.0Hz)；
MS(ESI)m/z 442(M+H)+，440(M-H)-。
实施例51
4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(4-氯苄基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
Figure A20058001350102481
步骤1.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(4-氯苄基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯
依据实施例50步骤1中所述程序，自4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[甲基(2-苯基乙基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例16步骤1)及(4-氯苄基)甲基胺制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.69(1H，d，J＝7.7Hz)，8.27(1H，d，J＝2.6Hz)，8.16(1H，d，J＝2.6Hz)，7.98(2H，d，J＝8.4Hz)，7.35(2H，d，J＝8.4Hz)，7.21(2H，d，J＝8.4Hz)，7.06(2H，d，J＝8.4Hz)，5.37-5.23(1H，m)，4.34-4.29(2H，brs)，3.91(3H，s)，2.59(3H，s)，1.53(3H，d，J＝7.0Hz)。
步骤2.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(4-氯苄基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
依据实施例8步骤6中所述程序，自4-((1S)-1-[({5-氯-2-[(4-氯苄基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.78(1H，d，J＝7.7Hz)，8.31(1H，d，J＝2.6Hz)，8.22(1H，d，J＝2.6Hz)，8.06(2H，d，J＝8.2Hz)，7.39(2H，d，J＝8.2Hz)，7.24(2H，d，J＝8.3Hz)，7.09(2H，d，J＝8.3Hz)，5.37-5.27(1H，m)，4.33(2H，s)，2.62(3H，s)，1.55(3H，d，J＝7.0Hz)；
MS(ESI)m/z 458(M+H)+，456(M-H)-。
实施例52
4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(3-氯苄基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
Figure A20058001350102491
步骤1.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(3-氯苄基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯
依据实施例50步骤1中所述程序，自4-((1S)-1-{[(5-氯-2-[甲基(2-苯基乙基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例16步骤1)及(3-氯苄基)甲基胺制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.67(1H，d，J＝7.7Hz)，8.28(1H，d，J＝2.6Hz)，8.17(1H，d，J＝2.6Hz)，7.96(2H，d，J＝8.3Hz)，7.35(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29-7.16(3H，m)，7.05(1H，d，J＝7.3Hz)，5.40-5.24(1H，m)，4.38(1H，d，J＝14.1Hz)，4.31(1H，d，J＝14.1Hz)，3.90(3H，s)，2.58(3H，s)，1.53(3H，d，J＝7.0Hz)。
步骤2.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(3-氯苄基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
依据实施例8步骤6中所述程序，自4-((1S)-1-[({5-氯-2-[(3-氯苄基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.76(1H，d，J＝7.9Hz)，8.31(1H，d，J＝2.6Hz)，8.22(1H，d，J＝2.6Hz)，8.04(2H，d，J＝8.3Hz)，7.40(2H，d，J＝8.3Hz)，7.32-7.18(3H，m)，7.07(1H，d，J＝7.2Hz)，5.39-5.26(1H，m)，4.39(1H，d，J＝14.3Hz)，4.34(1H，d，J＝14.3Hz)，2.60(3H，s)，1.55(3H，d，J＝6.8Hz)；
MS(ESI)m/z 458(M+H)+，456(M-H)-。
实施例53
4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(3-氟苄基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
步骤1.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(3-氟苄基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯
依据实施例50步骤1中所述程序，自4-((1S)-1-{[(5-氯-2-[甲基(2-苯基乙基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例16步骤1)及(3-氟苄基)甲基胺制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.67(1H，d，J＝7.6Hz)，8.29(1H，d，J＝2.3Hz)，8.20-8.15(1H，m)，7.98(2H，d，J＝8.2Hz)，7.36(2H，d，J＝8.2Hz)，7.24(1H，dd，J＝7.4，13.8Hz)，7.03-6.86(3H，m)，5.40-5.25(1H，m)，4.40(1H，d，J＝14.3Hz)，4.34(1H，d，J＝14.3Hz)，3.90(3H，s)，2.60(3H，s)，1.53(3H，d，J＝6.9Hz)。
步骤2.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(3-氟苄基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
依据实施例8步骤6中所述程序，自4-((1S)-1-[({5-氯-2-[(3-氟苄基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.76(1H，d，J＝8.1Hz)，8.31(1H，d，J＝2.6Hz)，8.21(1H，d，J＝2.6Hz)，8.04(2H，d，J＝8.3Hz)，7.39(2H，d，J＝8.3Hz)，7.32-7.20(1H，m)，7.03-6.88(3H，m)，5.40-5.28(1H，m)，4.37(2H，s)，2.62(3H，s)，1.55(3H，d，J＝7.0Hz)；
MS(ESI)m/z 442(M+H)+，440(M-H)-。
实施例54
4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(4-氟苄基(甲基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
步骤1.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(4-氟苄基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯
依据实施例50步骤1中所述程序，自4-((1S)-1-{[(5-氯-2-[甲基(2-苯基乙基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(实施例16步骤1)及(4-氯苄基)甲基胺制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.99(1H，d，J＝7.9Hz)，8.30(1H，d，J＝2.6Hz)，8.21(1H，d，J＝2.6Hz)，7.93(2H，d，J＝8.3Hz)，7.33(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30-7.16(2H，m)，7.10-6.96(2H，m)，5.40-5.20(1H，m)，4.41(2H，s)，3.89(3H，s)，2.57(3H，s)，1.49(3H，d，J＝7.0Hz)。
步骤2.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(4-氟苄基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
依据实施例8步骤6中所述程序，自4-((1S)-1-[({5-氯-2-[(4-氟苄基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(步骤1)制备标题化合物：
1H-NMR(CDCl3)δ8.89(1H，d，J＝7.5Hz)，8.32(1H，d，J＝2.6Hz)，8.23(1H，d，J＝2.6Hz)，8.05(2H，d，J＝8.1Hz)，7.38(2H，d，J＝8.3Hz)，7.18-7.08(2H，m)，7.02-6.90(2H，m)，5.38-5.26(1H，m)，4.33(2H，s)，2.61(3H，s)，1.54(3H，d，J＝7.0Hz)；
MS(ESI)m/z 442(M+H)+，440(M-H)-。
本发明的适宜α-2-δ配体化合物可如以下所述或依前述专利文献参考文献所述进行制备，通过下列非限制性实施例及中间体加以说明。
以下实施例及制备例举例说明WO-A-2004/039367中公开的α-2-δ配体的制备：
实施例1
(2S，4S)-4-(3-氯-苯氧基)-吡咯烷-2-羧酸
Figure A20058001350102521
将制备2的溶液(29.25摩尔)溶于THF(20升)中且过滤。向该溶液中添加4M HCl的二烷(30升)且搅拌过夜。将叔丁基甲基醚(70升)添加于所得悬浮液中，经过滤收集产物(7.06千克，86.7％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝2.65(m，2H)，3.60(dd，1H)，3.70(d，1H)，4.60(dd，1H)，5.02(m，1H)，6.88(m，1H)，6.97(s，1H)，7.03(d，1H)，7.29(dd，1H)。
LRMS(电喷雾[MH+]242，[M-1]240。
微量分析：实测值，C，46.97；H，4.70；N，4.90.C11H12ClNO3.HCl.0.1H2O需要值C，47.20；H，4.75；N，5.00。
实施例2
(2S，4S)-4-(3-氟-苄基)-吡咯烷-2-羧酸单盐酸盐
将4-(3-氟-苄基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-(2-异丙基-5-甲基-环己基)酯(制备3，0.91克，1.96毫摩尔)溶于甲苯(2毫升)中。添加6N盐酸(50毫升)，并且在回流下搅拌18h。反应混合物冷却至室温且以乙酸乙酯(3×20毫升)萃取。减压蒸发浓缩水层，获得白色固态标题化合物(417毫克，81％)。1H-NMR显示7∶1比的顺式∶反式非对映体，因此使产物自异丙醇再结晶，获得经NMR测定比例为14∶1的顺式∶反式的标题化合物(170毫克，65％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：(非对映体的混合物2S，4S：2S，4R(14∶1)：δ＝1.85(q，1H)，2.51(quin，1H)，2.69-2.85(m，3H)，3.07(t，1H)，3.41(dd，1H)，4.38和4.48(t，1H)，6.90-7.04(m，3H)，7.32(q，1H)。
LRMS(APCI)：m/z[MH]+224。
[α]D 25-1.27°(c＝9.00在甲醇中)。
微量分析：实测值C，55.56；H，5.81；N，5.34％. C12H14FNO2.HCl需要值C，55.50；H，5.82；N，5.39％。
制备1
(2S，4S)-4-(3-氯-苯氧基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲酯
在0℃下向(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯(CAS Reg 74844-91-0)(6.1千克，24.87摩尔)、3-氯苯酚(3.52千克，27.39摩尔)及三苯基膦(7.18千克，27.37摩尔)的叔丁基甲基醚(30.5升)的搅拌溶液中滴加含偶氮二羧酸二异丙基酯(5.53千克，27.35摩尔)的叔丁基甲基醚(15升)。使混合物在20℃下搅拌过夜。反应经过滤且液体以0.5M氢氧化钠(水溶液)(2×12.5升)及水(12.2升)洗涤。通过常压蒸馏以正庚烷(42.7升)置换叔丁基甲基醚溶剂，并且冷却使粗产物结晶，过滤收集(11.1千克，125％，有约35％被还原的二羧酸二异丙基酯及三苯基膦氧化物污染-修正产率＝86％)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.46，1.49(2 x s，9H)，2.47(2H，m)，3.71(5H，m)，4.42(1H，m)，4.42，4.54(1H，2 x m)，4.87(1H，m)，6.68(1H，m)，6.79(1H，s)，6.92(1H，m)，7.18(1H，m)。
LRMS(电喷雾)：m/z 378(MNa+)。
制备例2
(2S，4S)-4-(3-氯-苯氧基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯
向制备例14(11.1千克，20.28摩尔)的THF(26.6升)产物中添加含LiOH·H2O(4.86千克，115.4摩尔)的水(55.5升)溶液。使混合物在25℃搅拌过夜。经蒸馏移除THF，所得水溶液以二氯甲烷(33.3升及16.7升)萃取。合并的二氯甲烷层以水(33升及16.7升)萃取。合并的水层以1M盐酸(水溶液)调整至pH3-3.5，并且以二氯甲烷(2×22.2升)萃取。合并的二氯甲烷相以甲苯(33.3升)置换，经冷却使产物结晶，过滤收集(6.1千克，98％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.42，1.48(2 x s，9H)，2.30-2.70(m，2H)，3.60-3.80(m，2H)，4.40-4.60(m，1H)，4.86(m，1H)，6.71(m，1H)，6.82(m，1H)，6.94(m，1H)，7.16(m，1H)。
LRMS(电喷雾)：m/z[MNa+]364，340[M-1]340。
制备例3
4-(3-氟-苄基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-(2-异丙基-5-甲基-环己基)酯
将4-(3-氟-亚苄基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-(2-异丙基-5-甲基-环己基)酯(1.20克，2.61毫摩尔)溶于乙酸乙酯∶甲苯(1∶1，12毫升)中。溶液在25℃及15psi下以氧化铂(120毫克，10wt％)进行氢化1小时。反应混合物经木质纤维(arbocel)过滤，并且在压力下减少滤液。残留物以己烷∶乙酸乙酯(15∶1)洗脱进行快速层析纯化，获得无色油状标题化合物(1.11克，91％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝0.72-1.37(m，13H)，1.44(d，9H)，1.43-1.75(m，4H)，1.87-2.01(m，2H)，2.31-2.58(m，2H)，2.83(d，2H)，3.07(t，1H)，3.50-3.65(m，1H)，4.13-4.30(dt，1H)，4.71(td，1H)，6.90(d，2H)，7.00(d，1H)，7.30(q，1H)。
LRMS(APCI)：m/z[MH-BOC]+362。

Claims (19)

1.一种组合，其包含EP4-受体拮抗剂及α-2-δ配体。
2.如权利要求1或权利要求2所述的组合，其中该EP4-受体拮抗剂选自：
2-乙基-4，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-咪唑并[4，5-c ]吡啶；
4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯乙基-(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；
5-乙酰基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)苯并咪唑；
N-{[(2-{4-[2-乙基-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺；
2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(5-甲基-2-吡啶基)磺酰基氨基甲酸酯；
2-{4-[6-氯-2-(4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；
2-{4-[5，7-二甲基-2-(甲基氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；
N-{[(2-{4-[5，7-二甲基-2-(甲基氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺；
2-{5-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；
2-{4-[2-(1，1-二甲基乙基)-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；
6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[甲基({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，4-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氰基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，6-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氯苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2-氯-4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
2-氟-N-{[(2-{4-[5-甲基-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；
2，4-二氟-N-{[(2-{4-[5-甲基-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡啶-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；
N-[({2-[4-[3，5-二甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基]苯基}乙基)氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺；
2-[4-(3，5-二甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)苯基]乙基[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基甲酸酯；
N-[({2-[4-(3，5-二甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-2-氟苯磺酰胺；
N-[({2-[4-(3，5-二甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲氧基苯磺酰胺；
N-[({2-[4-(3，5-二甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；
N-[({2-[4-(4-(4-乙氧基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺；
N-[({2-[4-(3，5-二甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-2，4-二氟苯磺酰胺；
2-{4-[4-(4-氟苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]苯基}乙基[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基甲酸酯；
2-[4-(2-异丙基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙基(2-氯苯基)磺酰基氨基甲酸酯；
2-[4-(2-乙基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；
2-[4-(2-丁基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙基(2-氯苯基)磺酰基氨基甲酸酯；
2-[4-(2-异丁基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙基(2-氯苯基)磺酰基氨基甲酸酯；
4-氯-N-[({2-[4-(2-乙基-4-苯基-1H-咪唑-1基)苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
2-[4-(2-氨基-4，5-二苯基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；
N-[({2-[4-(2-乙基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺；
2-氯-N-[({2-[4-(2-乙基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
2-[4-(2-叔丁基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙基(2-氯苯基)磺酰基氨基甲酸酯；和
4-氯-N-[({2-[4-(2-异丙基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
或其药物上可接受的盐。
3.如权利要求1至3任一项所述的组合，其中所述EP4-受体拮抗剂为2-乙基-4，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶或其药物上可接受的盐。
4.如权利要求1至3任一项所述的组合，其中所述EP4-受体拮抗剂为4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸或其药物上可接受的盐。
5.如权利要求1至5任一项所述的组合，其中所述α-2-δ配体选自加巴喷丁、普加巴林、[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-6-基]乙酸、3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮、C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲基胺、(3S，4S)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-乙酸、(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸、(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-庚酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸、(2S，4S)-4-(3-氯-苯氧基)-脯氨酸及(2S，4S)-4-(3-氟苄基)-脯氨酸及其药物上可接受的盐。
6.如权利要求1至6任一项的组合，其中所述α-2-δ配体是加巴喷丁。
7.如权利要求1至6任一项的组合，其中所述α-2-δ配体是普加巴林。
8.如权利要求1至6任一项的组合，其中所述α-2-δ配体是(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸或其药物上可接受的盐。
9.如权利要求1至6任一项的组合，其中所述α-2-δ配体是(2S，4S)-4-(3-氯苯氧基)-脯氨酸或其药物上可接受的盐。
10.如权利要求1至6任一项的组合，其中所述α-2-δ配体是(2S，4S)-4-(3-氟苄基)-脯氨酸或其药物上可接受的盐。
11.一种药物组合物，其包含如权利要求1至11中任一项的组合以及适宜载体、稀释剂或赋形剂。
12.一种用于治愈性、预防性或舒缓性治疗疼痛的药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1至11中任一项的组合以及适宜载体、稀释剂或赋形剂。
13.EP4-受体拮抗剂及α-2-δ配体的组合，其用作药物。
14.EP4-受体拮抗剂及α-2-δ配体的组合在制造用于治愈性、预防性或舒缓性治疗疼痛的药物中的用途。
15.如权利要求15的用途，其中所述疼痛为神经病性疼痛。
16.如权利要求15的用途，其中所述疼痛为发炎疼痛。
17.一种治愈性、预防性或舒缓性治疗疼痛的方法，该方法包括同时、顺序或分开给予需要该治疗的哺乳动物组合形式的治疗有效量的EP4-受体拮抗剂及α-2-δ配体。
18.如权利要求18的方法，其中所述疼痛为神经病性疼痛。
19.如权利要求18的用途，其中所述疼痛为发炎疼痛。
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