KR20090023583A - 7원환 화합물, 그의 제조법 및 의약 용도 - Google Patents

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다이사쿠 다나카
히로시 마루오카
세이치 이마조
요시아키 도미모리
고지 사토
쓰토무 야기
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아스비오파마 가부시키가이샤
다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은, 키마아제 저해 작용을 가지며, 키마아제가 관련된 각종 질환의 예방 또는 치료에 이용되는 의약으로서 유용한, 하기 식 (I)로 표시되는 7원 복소환 화합물, 또는 그 염, 또는 그 용매화물, 및 그의 제조법, 및 하기 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그 용매화물을 포함하는, 키마아제와 관련된 질환의 치료 또는 예방에 유용한 약학 조성물을 제공한다:
Figure 112008081536476-PCT00108
.
키마아제, 저해제, 염, 용매화물, 약학 조성물

Description

7원환 화합물, 그의 제조법 및 의약 용도 {SEVEN-MEMBERED RING COMPOUND, PRODUCTION METHOD THEREOF AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF}
본 발명은, 키마아제 활성 저해 작용을 가지며, 기관지 천식(bronchial asthma), 두드러기(urticaria), 아토피성 피부염(atopic dermatitis), 알레르기성 결막염(allergic conjunctivitis), 비염(rhinitis), 류마티스관절염(rheumatoid arthritis), 비만세포증(mastocytosis), 피부경화증(scleroderma), 심부전(heart failure), 심비대(cardiac hypertrophy), 울혈성 심장 질환(conjestive heart failure), 고혈압(hypertension), 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 심근허혈(myocardial ischemia), 심근경색(myocardial infarction), 경피적 관상동맥 형성수술후 재협착(restenosis after PTCA), 바이패스 그래프트 수술후 재협착(restenosis after bypass graft surgery), 허혈성 말초 순환 장애(ischemic peripheral circulatory disorders), 고알도스테론증(hyperaldosteronism), 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy), 당뇨병성 신장병(diabetic nephropathy), 신장염(nephritis), 사구체 경화증(glomerulosclerosis), 신부전(renal insufficiency), 건선(psoriasis), 고형 종양(solid tumor), 수술후 유착(postoperative adhesion), 녹내장(glaucoma), 고안압증(ocular hypertension) 등의 키마아제(chymase)가 관여하는 질환의 예방 또는 치료제로서 유용한, 7원환 화합물, 및 그것의 제조법, 및 그것에 유용한 원료 화합물에 관한 것이다.
키마아제는, 염증성 세포의 하나로서 염증과 밀접한 관련이 있는 마스트 세포(MC: mast cell)의 과립 중에 존재하는 성분이며, 주로 피부, 심장, 혈관벽, 장관 등의 조직에 넓게 존재하고 있다 (Mast Cell Proteases in Immunology and Biology; Caughey, G.H., Ed; Marcel Dekker, Inc.: New York, 1995 참조). 인간 키마아제는 안지오텐신(angiotensin) 변환 효소와는 독립적으로, 안지오텐신 I(Ang I)로부터 특이적으로 안지오텐신 II(Ang II)를 생산하는 효소로 알려져 있으며, 인간 심장 조직에서는 안지오텐신 II 생산의 80%를 키마아제가 담당한다는 보고가 있다 (J. Biol Chem., 1990, 265(36), 22348 참조). Ang II는, 혈압 조절, 이뇨 조절, 및 심혈관계 조직에 있어서 평활근 세포 등의 이동, 및 증식, 세포외 매트릭스의 성장과 같은, 심혈관계의 비대나 재구축에 깊이 관여하고 있다고 알려져 있으며, 이로써, 키마아제가 Ang II의 생산을 통해서 심장ㆍ혈관 병변에 깊이 관여한다고 시사되어 있다. 전술한 Ang II의 생산 작용 외에도, 키마아제는 그것의 프로테아제 활성에 기초한 다음과 같은 작용을 한다고 보고된 바 있다: 1) 세포외 매트릭스의 분해(J. Biol. Chem., 1981, 256(1), 471 참조), 콜라게나아제(collagenase)의 활성화(J. Biol. Chem., 1994, 269(27), 18134 참조), 및 콜라겐 생성 작용(J. Biol. Chem., 1997, 272(11), 7127 참조); 2) 염증성 사이토카인(cytokine)의 유리(遊離), 활성화, 예를 들면, 세포외 매트릭스로부터 잠재성 TGFβ1의 방출(J. Biol. Chem., 1995, 270(9), 4689 참조), 잠재성 TGFβ1의 활성형 TGFβ1으로의 활 성화(FASEB J., 2001, 15(8), 1377 참조)나 IL-1β의 활성화(J. Exp. Med., 1991, 174(4), 821 참조); 3) MC의 분화나 증식을 야기하는 줄기세포 증식인자(SCF: stem cell factor)의 활성화(Proc. Natl. Acad. Sci. U S A.,1997,94(17),9017 참조); 4) LDL의 아포지질단백질 B의 분해(J. Biol. Chem., 1986, 261(34), 16067 참조), 및 HDL의 아포지질단백질 A의 분해(J. Clin. Invest., 1996, 97(10),2174 참조); 5) 큰 크기의 엔도텔린(endothelin)의, 31개의 아미노산 잔기로 이루어진 생리활성 펩타이드(ET(1-31))로의 변환(J. Immunol., 1997, 159(4), 1987 참조). 또한, 키마아제가 랫(rat) 복강 마스트 세포에 작용하여, 탈과립(degranulation)을 야기하거나(J. Immunol., 1986, 136(10), 3812 참조), 인간 키마아제를 마우스의 복강내 또는 모르모트에게 경피 투여함으로써, 호산구 등의 백혈구의 침윤이 유발된다는 것(Br. J. Pharmacol., 1998, 125(7), 1491 참조), 히스타민의 작용에 의하지 않는, 지속적인 혈관 투과성의 항진이 야기된다는 것에 대해 보고된 바 있다(Eur. J. Pharmacol., 1998, 352(1), 91 참조). 이들 키마아제의 작용에 관한 다양한 보고는, 키마아제가 조직의 염증, 수복, 치유의 각 과정이나 알레르기 병태(病態)에 있어서 중요한 역할을 한다는 것을 시사하고 있으며, 이들 과정에서 키마아제에 의한 과잉 반응이 각종 질환과 관련이 있는 것이라고 여겨진다.
전술한 바로부터, 키마아제 저해제는, 예를 들면, 기관지 천식, 두드러기, 아토피성 피부염, 알레르기성 결막염, 비염, 류마티스관절염, 비만세포증, 피부경화증, 심부전, 심비대, 울혈성 심장 질환, 고혈압, 죽상동맥경화증, 심근허혈, 심근경색, 경피적 관상동맥 형성수술후 재협착, 바이패스 그래프트 수술후 재협착, 허혈성 말초 순환 장애, 고알도스테론증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신장병, 신장염, 사구체 경화증, 신부전, 건선, 고형 종양, 수술후 유착, 녹내장, 고안압증 등의 예방 또는 치료제로서의 이용을 기대할 수 있다.
*한편, 저분자 키마아제 저해제에 대해서는 이미 책(Protease Inhibitors; Barrett et.al., Eds; Elsevier Science B.V.: Amsterdam,1986 참조)이나, 총설 문헌(review articles)(Curr. Pharm. Des., 1998, 4(6), 439; Exp. Opin. Ther. Patents,2001, 11, 1423; 및 Idrugs,2002,5(12), 1141 참조)에 보고되어 있으며, 그 중 몇 개의 저해제에 있어서는 동물 병태 모델에서의 유효성에 대해 보고된 있다(혈관 지질 침착: WO01-32214호 공보 참조; 심부전: Circulation,2003, 107(20), 2555 참조; 심근경색: WO03-07964호 공보 참조, Life Sci., 2002, 71(4), 437-46 참조, J. Pharmacol. Sci., 2004,94(4), 443 참조; 대동맥류(aortic aneurysm): WO03-07964호 공보 참조; 혈관 협착: WO02-32881호 공보 참조; 아토피성 피부염: WO01-62294호 공보 참조; 소양증: WO00-51640호 공보 참조; 호산구 증가: WO01-62293호 공보 참조; 섬유증: WO01-62292호 공보 참조). 또한, 최근에는 전술한 책 및 총설 문헌에 기재되어 있는 키마아제 저해제 이외에도, 이미다졸리딘디온 유도체(WO02-83649호 공보 참조), 포스폰산 유도체(WO03-35654호 공보 참조), 벤조티오펜설폰아미드 유도체(WO03-78419호 공보 참조), 이미다졸 유도체(WO04-07464호 공보 참조), 트리아졸리딘 유도체(일본특개 2003-342265호 공보 참조), 피리돈 유도체(일본특개 2004-67584호 공보 참조), 티아졸이민 및 옥사졸이민 유도체(WO05- 000825호 공보 참조), 엔아미드 유도체(enamide derivative)(WO05-073214호 공보 참조)가 신규 키마아제 저해제로서 공개되어 있다. 그러나, 전술한 키마아제 저해제는 의약으로서 실용화된 예가 없다.
또한, 본 발명의 구조와 유사한 1,4-디아제판-2,5-디온 골격 화합물이 문헌(J. Org. Chem., 2003, 68(20), 7893, 및 J. Pept. Sci. 2003,9(3), 187 참조) 등에 공개되어 있지만, 본 발명과 같이 4번 위치 질소 원자에 카르보닐기, 설포닐기 등의 전자흡인성 기를 가지는 것은 없으며, 본 발명과 같이 키마아제 저해 활성을 가지는 것에 대한 공개가 전혀 없다. 아울러, DE 2257171호 공보, 및 J. Org. Chem., 1980, 45(9), 1675에는, 4번 위치 질소 원자에 카르보닐기, 설포닐기 등의 전자흡인성 기를 가지는 7원환 락탐 유도체로서 1,4-벤조디아제핀 유도체가 공개되어 있지만, 이들은 본 발명과는 골격이 다르며, 본 발명과 같이 키마아제 저해 활성을 가지는 것에 대한 공개가 전혀 없다.
또, 본 발명에 따른 단일환, 1,4-디아제판-2,5-디온 유도체의 제조예로서는 락탐화에 의한 7원환화 반응(7-membered ring closure reaction) 등이 J. Org. Chem., 2003, 68(20), 7893, 및 J. Pept. Sci. 2003, 9(3), 187에 보고되어 있다. 그러나, 본 발명에 따른, 1,4-디아제판-2,5-디온 유도체의 4번 위치 질소 원자에 전자흡인성 기를 도입하는 것을 특징으로 하는 제조 방법에 대해서는 지금까지 보고된 바 없다. 또한, 본 발명에 따른, 4번 위치 질소 원자와 3번 위치 탄소 원자에 상응하는 부분에서 분자내 알킬화 반응을 수행하여, 1,4-디아제판-2,5-디온 유도체를 제조하는 방법에 대해서도 지금까지 보고된 바 없다.
전술한 바와 같이, 현재 몇 종류의 저분자 키마아제 저해제가 공개되어 있다. 그러나, 지금까지는 임상적으로 응용이 가능한 키마아제 저해제가 발견된 바 없으며, 기관지 천식, 두드러기, 아토피성 피부염, 알레르기성 결막염, 비염, 류마티스관절염, 비만세포증, 피부경화증, 심부전, 심비대, 울혈성 심장 질환, 고혈압, 죽상동맥경화증, 심근허혈, 심근경색, 경피적 관상동맥 형성수술후 재협착, 바이패스 그래프트 수술후 재협착, 허혈성 말초 순환 장애, 고알도스테론증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신장병, 신장염, 사구체 경화증, 신부전, 건선, 고형 종양, 수술후 유착, 녹내장, 고안압증 등의 키마아제가 관여하는 질환의 예방 또는 치료와 관련하여, 임상적 응용이 가능한 키마아제 저해제에 대한 개발이 필요한 실정이다.
전술한 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은, 7원환 골격을 가지며, 화학 구조의 특징을 가지는, 하기 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그 염, 또는 그 용매화물(solvate)을 제공한다:
Figure 112008081536476-PCT00001
{상기 식 (I)에서,
Ar은, (1) C6∼C14 방향족 탄화수소기, (2) 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자, 및 산소 원자로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자(hetero atom)를 포함하는 5 내지 8원(員)의 방향족 복소환기(aromatic heterocyclic group), 또는 (3) 상기 방향족 복소환기와 C6∼C14 방향족 탄화수소환이 축합하여 형성된 2환성 또는 3환성 축합 다환기를 나타내고,
여기서, 상기 Ar기 (1)∼(3)은 임의로 (i) 할로겐 원자, (ii) 니트로, (iii) 시아노, (iv) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된, 또는 비(非)치환된, C1∼C6 알킬, (v) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된, C2∼C6 알케닐, (vi) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된, C2∼C6 알키닐, (vii) C3∼C6 사이클로알킬, (viii) 하이드록실, (ix) 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1∼C6 알킬아미노, C1∼C6 알콕시, 모노- 또는 디-C1∼C6 알킬카르바모일, 모노- 또는 디-C7∼C16 아랄킬카르바모일, 모노- 또는 디-C1∼C10 헤테로아릴-C1∼C6 알킬카르바모일, 카르복실, 및 C1∼C6 알콕시-카르보닐로부터 선택되는 1∼3개의 기로 치환 또는 비치환된, C1∼C6 알콕시, (x) C1∼C5 알킬렌디옥시, (xi) 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1∼C6 알킬아미노, C1∼C6 알콕시, 모노- 또는 디-C1∼C6 알킬카르바모일, 모노- 또는 디-C7∼C16 아랄킬카르바모일, 모노- 또는 디-C1∼C10 헤테로아릴-C1∼C6 알킬카르바모일, 카르복실, 및 C1∼C6 알콕시-카르보닐로부터 선택되는 1∼3개의 기로 치환 또는 비치환된, C1∼C6 알킬티오, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1∼C6 알킬아미노, (xiv) 디-C1∼C6 알킬아미노, (xv) 5 내지 6원 환상 아미노(cyclic amino), (xvi) C1∼C6 알킬-카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1∼C6 알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 티오카르바모일, (xxi) 모노-C1∼C6 알킬-카르바모일, (xxii) 디-C1∼C6 알킬-카르바모일, (xxiii) 5 내지 6원 환상 아미노카르보닐, (xxiv) 설포, (xxv) C1∼C6 알킬설포닐, (xxvi) C1∼C6 알콕시-카르보닐-아미노, (xxvii) C1∼C6 알킬-카르보닐-아미노, (xxviii) 모노- 또는 디-C1∼C6 알킬아미노-카르보닐-아미노, (xxix) 아미노설포닐, 및 (xxx) 모노- 또는 디-C1∼C6 알킬-아미노설포닐로 이루어진 군에서 선택되는 1∼5개의 기로 치환되어 있을 수도 있고,
W는, (1) 수소 원자, (2) C6∼C14 방향족 탄화수소기, (3) 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자, 및 산소 원자로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 8원의 방향족 복소환기, (4) 상기 방향족 복소환기와 C6∼C14 방향족 탄화수소환이 축합하여 형성된 2환성 또는 3환성 축합 다환기, (5) C1∼C6 알킬, 또는 (6) 옥소 및 페닐로부터 선택되는 1∼3개의 기로 치환 또는 비치환된, 5∼7원의 헤테로 사이클로알킬기를 나타내고,
여기서, 상기 W기의 (2)∼(4)는, 임의로 (i) 할로겐 원자, (ii) 니트로, (iii) 시아노, (iv) 할로겐 원자, 아미노, C1∼C6 알콕시카르보닐, C1∼C6 알콕시카르보닐아미노, 및 카르복시로부터 선택되는 1∼3개의 기로 치환 또는 비치환된, C1∼C6 알킬, (v) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된, C2∼C6 알케닐, (vi) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된, C2∼C6 알키닐, (vii) C3∼C6 사이클로알킬, (viii) 하이드록실, (ix) 할로겐 원자, 하이드록실, C1∼C6 알콕시, 아미노, 및, 모노- 또는 디-C1∼C6 알킬아미노로부터 선택되는 1∼3개의 기로 치환 또는 비치환된, C1∼C6 알콕시, (x) C1∼C5 알킬렌디옥시, (xi) 할로겐 원자, 하이드록실, C1∼C6 알콕시, 아미노, 및, 모노- 또는 디-C1∼C6 알킬아미노로부터 선택되는 1∼3개의 기로 치환 또는 비치환된, C1∼C6 알킬티오, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1∼C6 알킬아미노, (xiv) 디-C1∼C6 알킬아미노, (xv) 5 내지 6원 환상 아미노, (xvi) C1∼C6 알킬-카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된, C1∼C6 알콕시-카르보닐, (xix) 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된, C7∼C16 아랄킬옥시-카르보닐, (xx) 카르바모일, (xxi) 할로겐 원자, 하이드록실, 카르복실, C1∼C6 알콕시, 아미노 및 모노- 또는 디-C1∼C6 알킬아미노로부터 선택되는 1∼3개의 기로 치환 또는 비치환된, 모노-C1∼C6 알킬-카르바모일, (xxii) 하이드록실로 치환 또는 비치환된, 디-C1∼C6 알킬-카르바모일, (xxiii) C1∼C6 알콕시카르보닐로 치환 또는 비치환된, 5 내지 6원 환상 아미노카르보닐, (xxiv) C6∼C10 아릴-카르바모일, (xxv) C1∼C10 헤테로아릴카르바모일, (xxvi) C7∼C16 아랄킬-카르바모일, (xxvii) C1∼C10 헤테로아릴-C1∼C6 알킬카르바모일, (xxviii) N-C1∼C6 알킬-N-C6∼C12 아릴-카르바모일, (xxix) C3∼C6 사이클로알킬-카르바모일, (xxx) 설포, (xxxi) C1∼C6 알킬설포닐, (xxxii) C1∼C6 알킬설포닐아미노, (xxxiii) C1∼C6 알킬로 치환 또는 비치환된, C6∼C12 아릴-설포닐아미노, (xxxiv) C1∼C10 헤테로아릴설포닐아미노, (xxxv) C1∼C6 알콕시카르보닐-아미노, (xxxvi) C1∼C6 알킬-카르보닐-아미노, (xxxvii) 모노- 또는 디-C1∼C6 알킬아미노-카르보닐-아미노, (xxxviii) C6∼C12 아릴, (xxxix) C1∼C10 헤테로아릴, (xl) C6∼C10 아릴옥시, (xli) C1∼C10 헤테로아릴옥시, (xlii) C7∼C16 아랄킬옥시, (xliii) C1∼C10 헤테로아릴-C1∼C6 알킬옥시, (xliv) 아미노설포닐, (xlv) 모노- 또는 디-C1∼C6 알킬-아미노설포닐, (xlvi) C7∼C16 아랄킬옥시-카르바모일, 및 (xlvii) C1∼C10 헤테로아릴-C1∼C6 알킬옥시-카르바모일로 이루어진 군에서 선택되는 1∼5개의 기로 치환되어 있을 수도 있고,
X는, (1) 결합(bond), (2) 직쇄형 또는 분지형 C1∼C6 알킬렌, (3) 산소 원자, (4) NR13 [여기서, R13은 수소 원자, 또는 C1∼C6 알킬기를 나타냄], 또는 (5) -S(O)m- [여기서, m은 0∼2의 정수를 나타냄]을 나타내고,
Y는, (1) -S(O)n- [여기서, n은 1 또는 2의 정수를 나타냄], (2) -S(O)nNH- [여기서, n은 1 또는 2의 정수를 나타냄], (3) -C(=O)-, (4) -C(=O)NH-, 또는 (5) -C(=O)NR14-[여기서, R14는 C1∼C6 알킬기를 나타냄]를 나타내고,
Z는,
(1) 결합, 또는
(2) CR7R8 [여기서, R7 및 R8은 각각 독립적으로,
(A) 수소 원자,
(B) (i) 카르복실, (ii) C1∼C6 알콕시-카르보닐, (iii) 페닐, (iv) 하이드록실, (v) C1∼C6 알콕시, 및 (vi) 할로겐 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1∼5개의 기로 치환 또는 비치환된, C1∼C6 알킬,
(C) (i) 할로겐 원자, 및 (ii) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된, 알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 1∼5개의 기로 치환 또는 비치환된, C6∼C12 아릴 또는 C1∼C10 헤테로아릴,
(D) (i)할로겐 원자, 및 (ii) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된, 알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 1∼5개의 기로 치환 또는 비치환된, C3∼C6 사이클로알킬,
(E) -COOR9 (여기서, R9는 수소 원자, 또는 C1∼C6 알킬을 나타냄), 또는
(F) CONR10R11 (여기서, R10 및 R11은 각각 독립적으로,
(a) 수소 원자,
(b) (i) 할로겐 원자, (ii) C3∼C6 사이클로알킬, (iii) 카르복실, (iv) C1∼C6 알콕시-카르보닐, (v) C1∼C6 알킬-카르보닐, (vi) 카르바모일, (vii) 모노-C1∼C6 알킬-카르바모일, (viii) 디-C1∼C6 알킬-카르바모일, (ix) C6∼C12 아릴, 및 (x) C1∼C10 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 1∼3개의 기로 치환 또는 비치환된, C1∼C6 알킬,
(c) OR12(여기서, R12는 수소 원자, 또는 C1∼C6 알킬을 나타냄), 또는
(d) (1) C6∼C14 방향족 탄화수소기, (2)탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자, 및 산소 원자로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 8원의 방향족 복소환기, 또는 (3) 상기 방향족 복소환기와 C6∼C14 방향족 탄화수소환이 축합하여 형성된 2환성 또는 3환성 축합 다환기를 나타내고,
여기서, 상기 기 (1)∼(3)은, 임의로 (i) 할로겐 원자, (ii) 니트로, (iii) 아노, (iv) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된, C1∼C6 알킬, (v) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된, C2∼C6 알케닐, (vi) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된, C2∼C6 알키닐, (vii) C3∼C6 사이클로알킬, (viii) 하이드록실, (ix) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된, C1∼C6 알콕시, (x) C1∼C5 알킬렌디옥시, (xi) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된, C1∼C6 알킬티오, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1∼C6 알킬아미노, (xiv) 디-C1∼C6 알킬아미노, (xv) 5 내지 6원 환상 아미노, (xvi) C1∼C6 알킬-카르보닐, (xvii)카르복실, (xviii) C1∼C6 알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 티오카르바모일, (xxi) 모노-C1∼C6 알킬-카르바모일, (xxii) 디-C1∼C6 알킬-카르바모일, (xxiii) C6∼C10 아릴-카르바모일, (xxiv) C1∼C10 헤테로아릴-카르바모일, (xxv) 설포, (xxvi) C1∼C6 알킬설포닐, (xxvii) 아미노설포닐, 및 (xxviii) 모노- 또는 디-C1∼C6 알킬아미노설포닐로 이루어진 군에서 선택되는 1∼5개의 기로 치환되어 있을 수도 있음)]을 나타내고,
R1은, (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, 또는 (3) C1∼C6 알킬을 나타내고, 또는 R1은 X와 함께 -CH=를 형성하며,
R2 및 R3은 각각 독립적으로, (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, 또는 (3) C1∼C6 알킬을 나타내고,
R5 및 R6은 각각 독립적으로, (1) 수소 원자, 또는 (2) (i)카르복실, (ii) C1∼C6 알콕시, (iii) C1∼C6 알콕시카르보닐, (iv) C6∼C12 아릴옥시카르보닐, (v) C1∼C10 헤테로아릴옥시카르보닐, 및 (vi) 아미노로 이루어진 군에서 선택되는 기로 치환 또는 비치환된, C1∼C6 알킬을 나타내고,
R2와 R3, 및 R5와 R6은 각각 독립적으로, 3 내지 8원의 환을 형성하고 있어도 되고,
R4는, (1) 수소 원자, (2) C1∼C6 알킬카르바모일, 또는 (3) (i) 카르바모일, (ii) 모노- 또는 디-C1∼C6 알킬카르바모일, (iii) 모노- 또는 디-C6∼C12 아릴 카르바모일, (iv) 모노- 또는 디-C1∼C10 헤테로아릴카르바모일, (v) N-C1∼C6 알킬-N-C6∼C12 아릴-카르바모일, (vi) N-C1∼C6 알킬-N-C1∼C10 헤테로아릴-카르바모일, (vii) 모노- 또는 디-C7∼C16 아랄킬카르바모일, (viii) 모노- 또는 디-C1∼C10 헤테로아릴-C1∼C6 알킬카르바모일, (ix) 카르복실, 및 (x) C1∼C6 알콕시카르보닐로 이루어진 군에서 선택되는 1∼3개의 기로 치환 또는 비치환된, C1∼C6 알킬을 나타냄}.
또한, 본 발명은, 상기 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그 용매화물을 유효 성분으로 하는 약학 조성물, 및 상기 식 (I)의 화합물을 포함하는 키마아제 저해제를 제공한다.
아울러, 본 발명은 상기 식 (I)의 화합물, 또는 그 염, 또는 그 용매화물의 제조법을 제공한다. 본 발명의 제조법에 대해 구체적으로 설명하면, 다음과 같다.
[제조법 (A)]
하기 식 (II)로 표시되는 화합물 또는 그 염을 축환 반응(縮環反應: cyclization reaction)시켜, 상기 식 (I)의 화합물, 또는 그 염, 또는 그 용매화물을 얻는 것을 특징으로 하는 제조법:
Figure 112008081536476-PCT00002
{상기 식 (II)에서,
Ar, W, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 상기 식 (I)에서와 동일하게 정의되며,
Q1은 할로겐 원자, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된, 또는 비(非)치환된, C6∼C10 아릴설포닐옥시기, 또는 1∼3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된, C1∼C4 알킬설포닐옥시기를 나타냄}.
[제조법 (B)]
상기 식 (I)의 화합물 중, Y가 -S(O)nNH- (여기서, n은 1 또는 2의 정수를 나타냄), 또는 -C(=O)NH-인 화합물, 또는 그 염, 또는 그 용매화물의 제조법으로서,
상기 방법은, 하기 식 (III)으로 표시되는 화합물 (III) 또는 그 염과, 하기 식 (IV)로 표시되는 화합물 (IV) 또는 그 염과, 하기 식 (V)로 표시되는 화합물 (V) 또는 그 염을 반응시키는 단계, 및 필요에 따라 탈보호하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조법:
{상기 식 (III)에서, Ar, X, R1, R2, R3, R5, 및 R6은 상기 식 (I)에서와 동일하게 정의되며,
P는, (1) 알릴, (2) 알릴옥시카르보닐, (3) 9-플루오레닐메틸카르보닐, (4) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된, 또는 비(非)치환된, 직쇄형 또는 분지형의 C1∼C6 알킬옥시카르보닐, (5) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된, 직쇄형 또는 분지형의 C1∼C6 알킬카르보닐, (6) (i)할로겐 원자, (ii) C1∼C6 알킬, (iii) C1∼C6 알콕시, 및 (iv) 니트로로부터 선택되는 1∼3개의 기로 치환 또는 비치환된, C7∼C16 아랄킬, (7) (i)할로겐 원자, (ii) C1∼C6 알킬, (iii) C1∼C6 알콕시, 및 (iv) 니트로로부터 선택되는 1∼3개의 기로 치환 또는 비치환된, C5∼C16 아릴카르보닐, (8) (i)할로겐 원자, (ii) C1∼C6 알킬, (iii) C1∼C6 알콕시, 및 (iv) 니트로로부터 선택되는 1∼3개의 기로 치환 또는 비치환된, C7∼C16 아랄킬옥시카르보닐, 또는 (9) (i)할로겐 원자, (ii) C1∼C6 알킬, (iii) C1∼C6 알콕시, 및 (iv) 니트로로부터 선택되는 1∼3개의 기로 치환 또는 비치환된, C5∼C16 아릴설포닐로 표시되는 보호기, 또는 R4 (여기서, R4는 상기 식 (I)에서와 동일하게 정의됨)를 나타냄};
Figure 112008081536476-PCT00004
{상기 식 (IV)에서, Q2 및 Q3은 각각 독립적으로, 니트로 또는 1∼3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된, C6∼C10 아릴옥시기, 또는 할로겐 원자를 나타내고, Y'는 -S(O)n- [여기서, n은 1 또는 2의 정수를 나타냄], 또는 C(=O)를 나타냄}; 및
Figure 112008081536476-PCT00005
{상기 식 (V)에서, W 및 Z는 상기 식 (I)에서와 동일하게 정의됨}.
[제조법 (C)]
상기 제조법 (B)에 기재된 식 (V)로 표시되는 화합물 또는 그 염의 아미노기(-NH2)를 이소시아네이트(-NCO)로 변환한 후, 식 (III)의 화합물과 반응시키고, 필요에 따라 탈보호하여, 상기 식 (I)에서 Y가 -C(=O)NH-인 화합물 또는 그 염 또는 그 용매화물을 제조하는 방법.
또한, 본 발명의 다른 형태로서, 상기 식 (I)의 화합물의 제조 원료로서 유용한, 하기 식 (Va)로 표시되는 화합물, 또는 그 염, 또는 그 용매화물을 제공한다:
Figure 112008081536476-PCT00006
{상기 식 (Va)에서,
W'는, (1) 6원(員)의 방향족 탄화수소기, 또는 (2) 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자, 및 산소 원자로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는 6원의 방향족 복소환기를 나타내고,
상기 W'기 (1) 및 (2)는, 임의로 (i) 할로겐 원자, (ii) 니트로, (iii) 시아노, (iv) 할로겐 원자, 아미노, C1∼C6 알콕시카르보닐, C1∼C6 알콕시카르보닐아미노, 및 카르복시로부터 선택되는 1∼3개의 기로 치환된, 또는 비(非)치환된, C1∼C6 알킬, (v) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된, C2∼C6 알케닐, (vi) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된, C2∼C6 알키닐, (vii) C3∼C6 사이클로알킬, (viii) 하이드록실, (ix) 할로겐 원자, 하이드록실, C1∼C6 알콕시, 아미노, 및, 모노- 또는 디-C1∼C6 알킬아미노로부터 선택되는 1∼3개의 기로 치환 또는 비치환된, C1∼C6 알콕시, (x) C1∼C5 알킬렌디옥시, (xi) 할로겐 원자, 하이드록실, C1∼C6 알콕시, 아미노, 및, 모노- 또는 디-C1∼C6 알킬아미노로부터 선택되는 1∼3개의 기로 치환 또는 비치환된, C1∼C6 알킬티오, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1∼C6 알킬아미노, (xiv) 디-C1∼C6 알킬아미노, (xv) 5 내지 6원 환상(還狀) 아미노, (xvi) C1∼C6 알킬-카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1∼C6 알콕시-카르보닐, (xix) C7∼C16 아랄킬옥시-카르보닐, (xx) 카르바모일, (xxi) 할로겐 원자, 하이드록실, 카르복실, C1∼C6 알콕시, 아미노, 및, 모노- 또는 디-C1∼C6 알킬아미노로부터 선택되는 1∼3개의 기로 치환 또는 비치환된, 모노-C1∼C6 알킬-카르바모일, (xxii) 하이드록실로 치환 또는 비치환된, 디-C1∼C6 알킬-카르바모일, (xxiii) C1∼C6 알콕시카르보닐로 치환 또는 비치환된, 5 내지 6원 환상 아미노카르보닐, (xxiv) C6∼C10 아릴-카르바모일, (xxv) C1∼C10 헤테로아릴카르바모일, (xxvi) C7∼C16 아랄킬-카르바모일, (xxvii) C1∼C10 헤테로아릴-C1∼C6 알킬카르바모일, (xxviii) N-C1∼C6 알킬-N-C6∼C12 아릴-카르바모일, (xxix) C3∼C6 사이클로알킬-카르바모일, (xxx) 설포, (xxxi) C1∼C6 알킬설포닐, (xxxii) C1∼C6 알킬설포닐아미노, (xxxiii) C1∼C6 알킬로 치환 또는 비치환된, C6∼C12 아릴설포닐아미노, (xxxiv) C1∼C10 헤테로아릴설포닐아미노, (xxxv) C1∼C6 알콕시-카르보닐-아미노, (xxxvi) C1∼C6 알킬-카르보닐-아미노, (xxxvii) 모노- 또는 디-C1∼C6 알킬아미노-카르보닐-아미노, (xxxviii) C6∼C12 아릴, (xxxix) C1∼C10 헤테로아릴, (xl) C6∼C10 아릴옥시, (xli) C1∼C10 헤테로아릴옥시, (xlii) C7∼C16 아랄킬옥시, (xliii) C1∼C10 헤테로아릴-C1∼C6 알킬옥시, (xliv) 아미노설포닐, (xlv) 모노- 또는 디-C1∼C6 알킬-아미노설포닐, (xlvi) C7∼C16 아랄킬옥시-카르바모일, 및 (xlvii) C1∼C10 헤테로아릴-C1∼C6 알킬옥시-카르바모일로 이루어진 군에서 선택되는 1∼4개의 기로 치환되어 있을 수도 있고,
R18은 1∼3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된, C2∼C4 알킬기를 나타내고, R19는 수소 원자, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된, C1∼C6 알킬기, 또는 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 또는 비치환된, C7∼C16 아랄킬기를 나타냄}.
상기 식 (Va)의 화합물 중에서, W'가 페닐을 나타내고, NH2-CH(R18)-기와 R19O-C(=O)-기가 1,4 치환인 경우에는, W'는, (ii) 니트로, (iv) 아미노, C1∼C6 알콕시카르보닐, C1∼C6 알콕시카르보닐아미노, 및 카르복실로부터 선택되는 1∼3개의 기로 치환된 C1∼C6 알킬, (v) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된, 또는 비(非)치환된, C2∼C6 알케닐, (vi) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된, C2∼C6 알키닐, (vii) C3∼C6 사이클로알킬, (viii) 하이드록실, (ix) 하이드록실, C1∼C6 알콕시, 아미노, 및, 모노- 또는 디-C1∼C6 알킬아미노로부터 선택되는 1∼3개의 기로 치환된 C1∼C6 알콕시, (x) C1∼C5 알킬렌디옥시, (xi) 할로겐 원자, 하이드록실, C1∼C6 알콕시, 아미노, 및, 모노- 또는 디-C1∼C6 알킬아미노로부터 선택되는 1∼3개의 기로 치환 또는 비치환된, C1∼C6 알킬티오, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1∼C6 알킬아미노, (xiv) 디-C1∼C6 알킬아미노, (xv) 5 내지 6원 환상 아미노, (xvi) C1∼C6 알킬-카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1∼C6 알콕시-카르보닐, (xix) C7∼C16 아랄킬옥시-카르보닐, (xx) 카르바모일, (xxi) 할로겐 원자, 하이드록실, 카르복실, C1∼C6 알콕시, 아미노, 및, 모노- 또는 디-C1∼C6 알킬아미노로부터 선택되는 1∼3개의 기로 치환 또는 비치환된, 모노-C1∼C6 알킬-카르바모일, (xxii) 하이드록실로 치환 또는 비치환된, 디-C1∼C6 알킬-카르바모일, (xxiii) C1∼C6 알콕시카르보닐로 치환 또는 비치환된, 5 내지 6원 환상 아미노카르보닐, (xxiv) C6∼C10 아릴-카르바모일, (xxv) C1∼C10 헤테로아릴카르바모일, (xxvi) C7∼C16 아랄킬-카르바모일, (xxvii) C1∼C10 헤테로아릴-C1∼C6 알킬카르바모일, (xxviii) N-C1∼C6 알킬-N-C6∼C12 아릴-카르바모일, (xxix) C3∼C6 사이클로알킬-카르바모일, (xxx) 설포, (xxxi) C1∼C6 알킬설포닐, (xxxii) C1∼C6 알킬설포닐아미노, (xxxiii) C1∼C6 알킬로 치환 또는 비치환된, C6∼C12 아릴설포닐아미노, (xxxiv) C1∼C10 헤테로아릴설포닐아미노, (xxxv) C1∼C6 알콕시-카르보닐-아미노, (xxxvi) C1∼C6 알킬-카르보닐-아미노, (xxxvii) 모노- 또는 디-C1∼C6 알킬아미노-카르보닐-아미노, (xxxviii) C6∼C12 아릴, (xxxix) C1∼C10 헤테로아릴, (xl) C6∼C10 아릴옥시, (xli) C1∼C10 헤테로아릴옥시, (xlii) C7∼C16 아랄킬옥시, (xliii) C1∼C10 헤테로아릴-C1∼C6 알킬옥시, (xliv) 아미노설포닐, (xlv) 모노- 또는 디-C1∼C6 알킬-아미노설포닐, (xlvi) C7∼C16 아랄킬옥시-카르바모일, 및 (xlvii) C1∼C10 헤테로아릴-C1∼C6 알킬옥시-카르바모일로 이루어진 군에서 선택되는 1∼4개의 기로 치환되어 있는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하기로는, W'는 (ii) 니트로, (viii) 하이드록실, (xii) 아미노로 치환되어 있는 것을 들 수 있다.
아울러, 본 발명의 다른 형태로서, 상기 식 (I)의 화합물의 제조 원료로서 유용한, 하기 식 (VIa)로 표시되는 화합물, 그 염, 또는 그 용매화물을 제공한다:
Figure 112008081536476-PCT00007
{상기 식 (VIa)에서, R1, R2, 및 R3은 상기 식 (I)에서와 동일하게, P는 상기 식 (III)에서와 동일하게 정의되며,
X'는 메틸렌을 나타내고, 또는 X'은 R1과 함께 -CH=를 형성하며,
P'는, (1) 알릴, (2) 알릴옥시카르보닐, (3) 9-플루오레닐메틸카르보닐, (4) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된, 또는 비(非)치환된, 직쇄형 또는 분지형의 C1∼C6 알킬옥시카르보닐, (5) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된, 직쇄형 또는 분지형의 C1∼C6 알킬카르보닐, (6) 1∼3개의 (i) 할로겐 원자, (ii) C1∼C6 알킬, (iii) C1∼C6 알콕시, 또는 (iv) 니트로로 치환 또는 비치환된, C7∼C16 아랄킬, (7) 1∼3개의 (i) 할로겐 원자, (ii) C1∼C6 알킬, (iii) C1∼C6 알콕시, 또는 (iv) 니트로로 치환 또는 비치환된, C5∼C16 아릴카르보닐, (8) 1∼3개의 (i) 할로겐 원자, (ii) C1∼C6 알킬, (iii) C1∼C6 알콕시, 또는 (iv) 니트로로 치환 또는 비치환된, C7∼C16 아랄킬옥시카르보닐, (9) 1∼3개의 (i) 할로겐 원자, (ii) C1∼C6 알킬, (iii) C1∼C6 알콕시, 또는 (iv) 니트로로 치환 또는 비치환된, C5∼C16 아릴설포닐로 표시되는 보호기, 또는 수소 원자를 나타내고,
R20은, (1) 할로겐 원자, (2) 니트로, (3) 시아노, (4) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된, C1∼C6 알킬, (5) 하이드록실, 또는 (6) 할로겐 원자, C1∼C6 알콕시, 카르복실, 및 C1∼C6 알콕시-카르보닐로부터 선택되는 1∼3개의 기로 치환 또는 비치환된, C1∼C6 알콕시를 나타내고,
R21, R22, R23, 및 R24는 각각 독립적으로, (1) 할로겐 원자, (2) 니트로, (3) 시아노, (4) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된, C1∼C6 알킬, (5) 하이드록실, 또는 (6) 할로겐 원자, C1∼C6 알콕시, 카르복실, 및 C1∼C6 알콕시-카르보닐로부터 선택되는 1∼3개의 기로 치환 또는 비치환된, C1∼C6 알콕시, 또는 수소 원자를 나타내되,
단, 하기 화합물은 제외됨:
(1) R20 및 R24가 염소 원자이며, R21, R22, 및 R23이 수소 원자인 화합물,
(2) R20, R22, 및 R24가 메틸이며, R21 및 R23이 수소 원자인 화합물, 및
(3) R20이 염소 원자 또는 브롬 원자이며, R21, R22, R23, 및 R24가 수소 원자인 화합물}.
상기 식 (I), (II), (III), (V), (Va), 및 (VIa)로 표시되는 화합물, 또는 그 염이 그 구조 중에 비대칭 탄소(asymmetric carbon atom)를 가지는 경우에는 광학 활성체 및 그의 혼합물들이 모두 본 발명의 범위에 포함되며, 비대칭 탄소가 2개 이상 존재하는 경우에는 부분입체 이성질체 혼합물 역시 본 발명의 범위에 포함되고, 아울러, 상기 식 (I), (II), (III), (V), (Va), 및 (VIa)로 표시되는 화합물, 또는 그것들의 염이 그 구조 중에 이중 결합을 가지는 경우에는 시스 형태의 구조체, 트랜스 형태의 구조체, 및 그것들의 혼합물 모두가 본 발명의 범위에 포함된다.
또한, 상기 식 (I)의 화합물 또는 그 염은, 물, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 2-메틸-1-프로판올, 1-펜탄올, 3-메틸-1-부탄올, 2-메톡시에탄올, 2-에톡시에탄올, 포름산, 포름산 에틸, 아세트산, 아세트산 메틸, 아세트산 에틸, 아세트산 프로필, 아세트산 이소부틸, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤(바람직하게는, 물, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 아세트산, 아세트산 에틸, 아세톤 등) 등의 용매, 또는 상기 용매들을 포함하는 혼합 용매와의 접촉시킴으로써, 또는 이들 용매를 이용하여 재결정화함으로써, 용매화물을 형성할 수 있고, 이들 용매화물 또한 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 식 (I)의 화합물, 또는 그 염, 또는 그 용매화물은, 키마아제 활성 저해 작용을 가지며, 기관지 천식, 두드러기, 아토피성 피부염, 알레르기성 결막염, 비염, 류마티스관절염, 비만세포증, 피부경화증, 심부전, 심비대, 울혈성 심장 질환, 고혈압, 죽상동맥경화증, 심근허혈, 심근경색, 경피적 관상동맥 형성수술후 재협착, 바이패스 그래프트 수술후 재협착, 허혈성 말초 순환 장애, 고알도스테론증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신장병, 신장염, 사구체 경화증, 신부전, 건선, 고형 종양, 수술후 유착, 녹내장, 고안압증 등의 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물로서 유용하다.
또한, 본 발명의 제조법은, 지금까지 보고된 바 없는, 4번 위치 질소 원자에 전자흡인성 기를 가지는 1,4-디아제판-2,5-디온 유도체의 실용적인 제조법이다.
(발명을 실시하기 위한 최선의 형태)
본 명세서에서, 용어 「알킬」, 「알케닐」, 「알키닐」, 「알콕시」, 및 「알킬렌」 은 직쇄형 및 분지형 형태 모두를 포함한다.
[1. 식 (I)의 화합물에 대한 설명]
상기 식 (I)에서, Ar로 표시되는, 「C6∼C14 방향족 탄화수소기」의 예로서는, 단환식(單還式) 또는 다환식(多還式) 방향족 탄화수소기, 보다 구체적으로는, 페닐(phenyl), 비페닐(biphenyl), 나프틸(naphtyl), 인데닐(indenyl), 안트릴(anthryl), 페난트릴(phenanthryl) 등(바람직하게는 페닐, 비페닐, 나프틸 등, 특히 바람직하게는 페닐 등)의 6 내지 14원의 단환식 또는 다환식 방향족 탄화수소기 등을 들 수 있다.
또한, Ar로 표시되는, 「탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자, 및 산소 원자로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 8원의 방향족 복소환기 」를 예시하면, 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로부터 선택되는, 바람직하게는 1종 또는 2종의 헤테로 원자를 1개 이상(예를 들면, 1∼4개, 바람직하게는 1∼3개) 포함하는 단환기(單還基), 또는 그의 축합 방향족 복소환기를 들 수 있고, 보다 구체적으로는, 티에닐(thienyl), 푸릴(furyl), 피롤릴(pyrrolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 트리아졸릴(triazolyl), 테트라졸릴(tetrazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 이속사졸릴(isoxazolyl), 피리딜(pyridyl), 피라디닐(pyradinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 나프틸리디닐(naphthylidinyl), 퓨리닐(purinyl) 등의 방향족 복소환기(바람직하게는 피리딜, 티에닐, 및 푸릴) 등을 들 수 있다.
또, Ar로 표시되는, 「상기 방향족 복소환기와 C6∼C14 방향족 탄화수소기가 축합하여 형성된 2환성 또는 3환성 축합 다환기 」를 예시하면, 벤조티에닐(benzothienyl), 벤조푸릴(benzofuryl), 인돌릴(indolyl), 이소인돌릴(isoindolyl), 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl), 벤조피라졸릴(benzopyrazolyl), 벤조트리아졸릴(benzotriazolyl), 벤조티아졸릴(benzothiazolyl), 벤즈이소티아졸릴(benzisothiazolyl), 벤즈옥사졸릴(benzoxazolyl), 벤즈이속사졸릴(benzisoxazolyl), 벤조디옥솔릴(benzodioxolyl), 퀴놀릴(quinolyl), 이소퀴놀릴(isoquinolyl), 퀴녹살리닐(quinoxalinyl), 프탈라지닐(phthalazinyl)(바람직하게는, 벤조티에닐, 벤도푸릴, 벤조디옥솔릴 및 퀴놀릴) 등을 들 수 있다.
그 중에서도, Ar로 표시되는 상기 (1) 방향족 탄화수소기, (2) 방향족 복소환기, 또는 (3)축합 다환기로서 특히 바람직한 것을 예시하면, 페닐 및 나프틸을 들 수 있다.
다음으로, 상기 식 (I)에서 Ar로 표시되는 기의 치환기 (i)∼(xxx)에 대해 구체적인 예를 들어 설명한다.
(i) 할로겐 원자 (예로서, 플루오르, 염소, 브롬, 요오드를 들 수 있음)
(ii) 니트로
(iii) 시아노
(iv) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬(할로겐 원자의 예로서는, 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 들 수 있고, C1∼C6 알킬의 예로서는, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 들 수 있다. 보다 구체적으로 예시하면, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실 등 (바람직한 것을 예시하면, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 등을 들 수 있음).
*(v) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C2∼C6 알케닐(할로겐 원자의 예로서는, 플루오르, 염소, 브롬, 요오드를 들 수 있고, C2∼C6 알케닐의 예로서는, 비닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 2-부텐-1-일, 4-펜텐-1-일, 5-헥센-1-일 등을 들 수 있음)
(vi) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C2∼C6 알키닐(할로겐 원자의 예로서는, 플루오르, 염소, 브롬, 요오드를 들 수 있고, C2∼C6 알키닐의 예로서는, 2-부틴-1-일, 4-펜틴-1-일, 5-헥신-1-일 등을 들 수 있음)
(vii) C3∼C6 사이클로알킬(예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 들 수 있음)
(viii) 하이드록실
(ix) 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1∼C6 알킬아미노, C1∼C6 알콕시, 모노- 또는 디-C1∼C6 알킬카르바모일, 모노- 또는 디-C7∼C16 아랄킬카르바모일, 모노- 또는 디-C1∼C10헤테로아릴-C1∼C6 알킬카르바모일, 카르복실, 및 C1∼C6 알콕시-카르보닐로부터 선택되는 1∼3개의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알콕시(C1∼C6 알콕시의 예로서는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시 등을 들 수 있다. 알콕시의 치환기를 예시하면, 플루오르, 염소, 브롬, 요오드, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메톡시, 에톡시, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N-벤질카르바모일, N-(2-피콜릴)-카르바모일, 메톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 카르복실 등을 들 수 있다. 그 구체적인 예로서는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, t-부톡시, 트리플루오로메틸옥시, 트리클로로메틸옥시, 메톡시메틸옥시, 에톡시메틸옥시, N-메틸-카르바모일메틸옥시, N,N-디메틸카르바모일메틸옥시, N-벤질-카르바모일메틸옥시, N-(2-피콜릴)-카르바모일메틸옥시, 메톡시카르보닐메틸옥시, t-부톡시카르보닐메틸옥시, 카르복실메틸옥시 등(바람직하게는, 메톡시, 에톡시, N-메틸-카르바모일메틸옥시, N-벤질-카르바모일메틸옥시, N-(2-피콜릴)-카르바모일메틸옥시, 메톡시카르보닐메틸옥시, t-부톡시카르보닐메틸옥시, 카르복실메틸옥시)을 들 수 있음)
(x) C1∼C5 알킬렌디옥시(예를 들면, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등을 들 수 있음)
(xi) 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1∼C6 알킬아미노, C1∼C6 알콕시, 모노- 또는 디-C1∼C6 알킬카르바모일, 모노- 또는 디-C7∼C16 아랄킬카르바모일, 모노- 또는 디-C1∼C10 헤테로아릴-C1∼C6 알킬카르바모일, 카르복실, 및 C1∼C6 알콕시-카르보닐로부터 선택되는 1∼3개의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬티오(C1∼C6 알킬티오의 예로서는, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, i-프로필티오, n-부틸티오, i-부틸티오, s-부틸티오, t-부틸티오, n-펜틸티오, n-헥실티오 등을 들 수 있고, C1∼C6 알킬티오의 치환기의 예로서는, 플루오르, 염소, 브롬, 요오드, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메톡시, 에톡시, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N-벤질카르바모일, N-(2-피콜릴)-카르바모일, 메톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 카르복실 등을 들 수 있다. 그 구체적인 예로서는, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, i-프로필티오, n-부틸티오, i-부틸티오, t-부틸티오, 트리플루오로메틸티오, 트리클로로메틸티오, 메톡시메틸티오, 에톡시메틸티오, N-메틸-카르바모일메틸티오, N-벤질-카르바모일메틸티오, N-(2-피콜릴)-카르바모일메틸티오, 메톡시카르보닐메틸티오, t-부톡시카르보닐메틸티오, 카르복실메틸티오 등을 들 수 있음)
(xii) 아미노
(xiii) 모노-C1∼C6 알킬아미노(예를 들면, N-메틸아미노 등을 들 수 있음)
(xiv) 디-C1∼C6 알킬아미노(예를 들면, N,N-디메틸아미노 등을 들 수 있음)
(xv) 5 내지 6원 환상 아미노(예를 들면, 모르폴리노(morpholino), 피페리디노(piperidino), 피페라지노(piperazino) 등을 들 수 있음)
(xvi) C1∼C6 알킬-카르보닐(예를 들면, 아세틸, 프로파노일(propanoyl), 부티릴, 이소부티릴, 피발로일(pivaroyl) 등을 들 수 있음)
(xvii) 카르복실
(xviii) C1∼C6 알콕시-카르보닐(예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등을 들 수 있음)
(xix) 카르바모일
(xx) 티오카르바모일
(xxi) 모노-C1∼C6 알킬-카르바모일(예를 들면, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일 등을 들 수 있음)
(xxii) 디-C1∼C6 알킬-카르바모일(예를 들면, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일 등을 들 수 있음)
(xxiii) 5 내지 6원 환상 아미노카르보닐(예를 들면, 모르폴리노카르보닐(morpholinocarbonyl), 피페리디노카르보닐(piperidinocarbonyl), 피페라디노카르보닐(piperadinocarbonyl) 등을 들 수 있음)
(xxiv) 설포
(xxv) C1∼C6 알킬설포닐(예를 들면, 메탄설포닐 등을 들 수 있음)
(xxvi) C1∼C6 알콕시-카르보닐-아미노(예를 들면, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노 등을 들 수 있음)
(xxvii) C1∼C6 알킬-카르보닐-아미노(예를 들면, 아세토아미드기 등을 들 수 있음)
(xxviii) 모노- 또는 디-C1∼C6 알킬아미노-카르보닐-아미노(예를 들면, N-메틸아미노카르보닐아미노 등을 들 수 있음)
(xxix) 아미노설포닐, 및
(xxx) 모노- 또는 디-C1∼C6 알킬-아미노설포닐(예를 들면, 메틸아미노설포닐 등을 들 수 있음)
상기 식 (I)에서 Ar로 표시되는 기의 치환기 중에서 특히, (i) 할로겐 원자, (iv) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬, 및 (ix) 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1∼C6 알킬아미노, C1∼C6 알콕시, 모노- 또는 디-C1∼C6 알킬카르바모일, 모노- 또는 디-C7∼C16 아랄킬카르바모일, 모노- 또는 디-C1∼C10 헤테로아릴-C1∼C6 알킬카르바모일, 카르복실, 및 C1∼C6 알콕시-카르보닐로부터 선택되는 1∼3개의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알콕시 등이 바람직하다.
W로 표시되는, 「C6∼C14 방향족 탄화수소기」, 「탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자, 및 산소 원자로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 8원의 방향족 복소환기」, 및 「상기 방향족 복소환기와 C6∼C14 방향족 탄화수소기가 축합하여 형성된 2환성(bicyclic) 또는 3환성(tricyclic) 축합 다환기」의 예로서는, Ar로 표시되는 「C6∼C14 방향족 탄화수소기」, 「탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자, 및 산소 원자로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 8원의 방향족 복소환기」, 및 「상기 방향족 복소환기와 C6∼C14 방향족 탄화수소기가 축합하여 형성된 2환성 또는 3환성 축합 다환기」의 예와 같은 것을 들 수 있다.
W로 표시되는 「C6∼C14 방향족 탄화수소기」, 「탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자, 및 산소 원자로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 8원의 방향족 복소환기」, 및 「상기 방향족 복소환기와 C6∼C14 방향족 탄화수소기가 축합하여 형성된 2환성 또는 3환성 축합 다환기」의 예로서는 특히, 페닐, 피리딜, 티에닐, 및 푸릴이 바람직하다.
다음으로, 상기 식 (I)에서 W로 표시되는 「C6∼C14 방향족 탄화수소기」, 「탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자, 및 산소 원자로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 8원의 방향족 복소환기」, 및 「상기 방향족 복소환기와 C6∼C14 방향족 탄화수소기가 축합하여 형성된 2환성 또는 3환성 축합 다환기」의 치환기인 (i)∼(xlvii)을 구체적인 예와 함께 설명한다.
(i) 할로겐 원자(예를 들면, 플루오르, 염소, 브롬, 요오드를 들 수 있음)
(ii) 니트로
(iii) 시아노
(iv) 할로겐 원자, 아미노, C1∼C6 알콕시카르보닐, C1∼C6 알콕시카르보닐아미노, 및 카르복실로부터 선택되는 1∼3개의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬(C1∼C6 알킬의 예로서는, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 들 수 있고, C1∼C6 알킬의 치환기의 예로서는, 플루오르, 염소, 브롬, 요오드, 아미노, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, t-부톡시카르보닐아미노, 카르복실을 들 수 있다. 그 구체적인 예로서는, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 카르복실메틸, 에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 아미노에틸, 메톡시카르보닐에틸, t-부톡시카르보닐아미노에틸, 카르복실에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실 등(바람직하게는, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 아미노에틸, 카르복실메틸 등을 들 수 있음)
(v) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C2∼C6 알케닐(할로겐 원자의 예로서는, 플루오르, 염소, 브롬, 요오드를 들 수 있고, C2∼C6 알케닐의 예로서는, 비닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 2-부텐-1-일, 4-펜텐-1-일, 5-헥센-1-일 등을 들 수 있음)
(vi) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C2∼C6 알키닐(할로겐 원자의 예로서는, 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 들 수 있고, C2∼C6 알키닐의 예로서는, 2-부틴-1-일, 4-펜틴-1-일, 5-헥신-1-일 등을 들 수 있음)
(vii) C3∼C6 사이클로알킬(예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 들 수 있음)
(viii) 하이드록실
(ix) 할로겐 원자, 하이드록실, C1∼C6 알콕시, 아미노, 및, 모노- 또는 디-C1∼C6 알킬아미노로부터 선택되는 1∼3개의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알콕시(C1∼C6 알콕시를 예시하면, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시 등을 들 수 있다. 알콕시의 치환기를 예시하면, 플루오르, 염소, 브롬, 요오드, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메톡시, 에톡시, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N-벤질카르바모일, N-(2-피콜릴)-카르바모일, 메톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 카르복실 등을 들 수 있다. 그 구체적인 예로서는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, t-부톡시, 트리플루오로메틸옥시, 트리클로로메틸옥시, 메톡시메틸옥시, 에톡시메틸옥시, N-메틸-카르바모일메틸옥시, N-벤질-카르바모일메틸옥시, N-(2-피콜릴)-카르바모일메틸옥시, 메톡시카르보닐메틸옥시, t-부톡시카르보닐메틸옥시, 카르복실메틸옥시 등(바람직하게는, 메톡시, 에톡시, N-메틸-카르바모일메틸옥시, N-벤질-카르바모일메틸옥시, N-(2-피콜릴)-카르바모일메틸옥시, 메톡시카르보닐메틸옥시, t-부톡시카르보닐메틸옥시, 카르복실메틸옥시)을 들 수 있음)
(x) C1∼C5 알킬렌디옥시(예를 들면, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등을 들 수 있음)
(xi) 할로겐 원자, 하이드록실, C1∼C6 알콕시, 아미노, 및, 모노- 또는 디-C1∼C6 알킬아미노로부터 선택되는 1∼3개의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬티오(C1∼C6 알킬티오의 예로서는, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, i-프로필티오, n-부틸티오, i-부틸티오, s-부틸티오, t-부틸티오, n-펜틸티오, n-헥실티오등을 들 수 있고, C1∼C6 알킬티오의 치환기의 예로서는, 플루오르, 염소, 브롬, 요오드, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메톡시, 에톡시, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N-벤질카르바모일, N-(2-피콜릴)-카르바모일, 메톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 카르복실 등을 들 수 있다. 그 구체적인 예로서는, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, i-프로필티오, n-부틸티오, i-부틸티오, t-부틸티오, 트리플루오로메틸티오, 트리클로로메틸티오, 메톡시메틸티오, 에톡시메틸티오, N-메틸-카르바모일메틸티오, N-벤질-카르바모일메틸티오, N-(2-피콜릴)-카르바모일메틸티오, 메톡시카르보닐메틸티오, t-부톡시카르보닐메틸티오, 카르복실메틸티오 등을 들 수 있음)
(xii) 아미노
(xiii) 모노-C1∼C6 알킬아미노(예를 들면, N-메틸아미노 등을 들 수 있음)
(xiv) 디-C1∼C6 알킬아미노(예를 들면, N,N-디메틸아미노 등을 들 수 있음)
(xv) 5 내지 6원 환상 아미노(예를 들면, 모르폴리노, 피페리디노, 피페라지노 등을 들 수 있음)
(xvi) C1∼C6 알킬-카르보닐(예를 들면, 아세틸, 프로파노일, 부티릴, 이소부티릴, 피발로일 등을 들 수 있음)
(xvii) 카르복실
(xviii) 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알콕시-카르보닐(예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등을 들 수 있음)
(xix) 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C7∼C16 아랄킬옥시-카르보닐(예를 들면, 벤질옥시카르보닐, 등을 들 수 있음)
(xx) 카르바모일
(xxi) 할로겐 원자, 하이드록실, 카르복실, C1∼C6 알콕시, 아미노, 및, 모노- 또는 디-C1∼C6 알킬아미노로부터 선택되는 1∼3개의 기로 치환되어 있을 수도 있는 모노-C1∼C6 알킬-카르바모일(모노-C1∼C6 알킬-카르바모일의 예로서는, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일 등을 들 수 있고, 모노-C1∼C6 알킬-카르바모일의 치환기를 예시하면, 플루오르, 염소, 브롬, 요오드, 하이드록실, 카르복실, 메톡시, 에톡시, 아미노, N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노 등을 들 수 있음)
(xxii) 하이드록실로 치환되어 있을 수도 있는 디-C1∼C6 알킬-카르바모일(예를 들면, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-하이드록시에틸-N-메틸카르바모일 등을 들 수 있음)
(xxiii) C1∼C6 알콕시카르보닐로 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 6원 환상 아미노카르보닐(예를 들면, 모르폴리노카르보닐, 피페리디노카르보닐, 피페라지노카르보닐, t-부톡시카르보닐피페라지노카르보닐 등을 들 수 있음)
(xxiv) C6∼C10 아릴-카르바모일(예를 들면, 페닐카르바모일 등을 들 수 있음)
(xxv) C1∼C10 헤테로아릴카르바모일(예를 들면, 피리딜카르바모일 등을 들 수 있음)
(xxvi) C7∼C16 아랄킬-카르바모일(예를 들면, 벤질아미노카르보닐 등을 들 수 있음)
(xxvii) C1∼C10 헤테로아릴-C1∼C6 알킬카르바모일(예를 들면, 피리딜메틸카르바모일, 피리딜에틸카르바모일 등을 들 수 있음)
(xxviii) N-C1∼C6 알킬-N-C6∼C12 아릴-카르바모일(예를 들면, N-메틸-N-페닐카르바모일 등을 들 수 있음)
(xxix) C3∼C6 사이클로알킬-카르바모일(예를 들면, 사이클로프로필카르바모일, 사이클로헥실카르바모일 등을 들 수 있음)
(xxx) 설포
(xxxi) C1∼C6 알킬설포닐(예를 들면, 메탄설포닐 등을 들 수 있음)
(xxxii) C1∼C6 알킬설포닐아미노(예를 들면, 메탄설포닐아미노 등을 들 수 있음)
(xxxiii) C1∼C6 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 C6∼C12 아릴설포닐아미노(예를 들면, 벤젠설포닐아미노, 메틸벤젠설포닐아미노 등을 들 수 있음)
(xxxiv) C1∼C10 헤테로아릴설포닐아미노(예를 들면, 피리딜설포닐아미노 등을 들 수 있음)
(xxxv) C1∼C6 알콕시-카르보닐-아미노(예를 들면, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, t-부톡시카르보닐아미노 등을 들 수 있음)
(xxxvi) C1∼C6 알킬-카르보닐-아미노(예를 들면, 아세토아미드 등을 들 수 있음)
(xxxvii) 모노- 또는 디-C1∼C6 알킬아미노-카르보닐-아미노(예를 들면, N-메틸아미노카르보닐아미노, N-에틸아미노카르보닐아미노 등을 들 수 있음)
(xxxviii) C6∼C12 아릴(예를 들면, 페닐 등을 들 수 있음)
(xxxix) C1∼C10 헤테로아릴(질소 원자, 황 원자, 및 산소 원자로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는 C1∼C10 헤테로아릴(예를 들면, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴 등)을 들 수 있음)
(xl) C6∼C10 아릴옥시(예를 들면, 페녹시 등을 들 수 있음)
(xli) C1∼C10 헤테로아릴옥시(질소 원자, 황 원자, 및 산소 원자로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는 C1∼C10 헤테로아릴옥시(예를 들면, 피리딜옥시, 피라졸릴옥시, 이미다졸릴옥시 등)을 들 수 있음)
(xlii) C7∼C16 아랄킬옥시(예를 들면, 벤질옥시 등을 들 수 있음)
(xliii) C1∼C10 헤테로아릴-C1∼C6 알킬옥시(질소 원자, 황 원자, 및 산소 원자로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는 C1∼C10 헤테로아릴-C1∼C6 알킬옥시(예를 들면, 피리딜메틸옥시, 피라졸릴메틸옥시, 이미다졸릴메틸옥시 등)을 들 수 있음)
(xliv) 아미노설포닐
(xlv) 모노- 또는 디-C1∼C6 알킬-아미노설포닐(예를 들면, N-메틸아미노설포닐 등을 들 수 있음)
(xlvi) C7∼C16 아랄킬옥시-카르바모일(예를 들면, 벤질옥시카르바모일 등을 들 수 있음)
(xlvii) C1∼C10 헤테로아릴-C1∼C6 알킬옥시-카르바모일(질소 원자, 황 원자, 및 산소 원자로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는 C1∼C10 헤테로아릴-C1∼C6 알킬옥시카르바모일(예를 들면, 피리딜메틸옥시카르바모일, 피라졸릴메틸옥시카르바모일, 이미다졸릴메틸옥시카르바모일 등)을 들 수 있음)
상기 식 (I)에서 W로 표시되는 C1∼C6 알킬의 예로서는, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 들 수 있다.
상기 식 (I)에서 W로 표시되는, 옥소 및 페닐로부터 선택되는 1∼3개의 기로 치환되어 있을 수도 있는 5∼7원의 헤테로사이클로알킬기의 헤테로사이클로알킬기를 예시하면, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피페리딘, 피페라진 등을 들 수 있다.
상기 식 (I)에서 X는 (1) 결합, (2) 직쇄형 또는 분지형 C1∼C6 알킬렌, (3) 산소 원자, (4) NR13 (여기서, R13은 수소 원자, 또는 C1∼C6 알킬기를 나타냄), 또는 (5) -S(O)m- (여기서, m은 0∼2의 정수를 나타냄)을 나타낸다.
X로 표시되는 「직쇄형 또는 분지형 C1∼C6 알킬렌」의 구체적인 예로서는, 메틸렌, 1,1-에틸렌, 1,2-에틸렌, 1,1-프로필렌 등을 들 수 있다. 또한, X로 표시되는 「NR13 [R13은 수소 원자, 또는 C1∼C6 알킬기를 나타냄]」의 구체적인 예로서는, -NH-, -NMe-, -NEt-, -NnPr-, -NiPr- 등을 들 수 있다. X로서는 메틸렌기가 특히 바람직하다.
상기 식 (I)에서 Y는, (1) -S(O)n- [여기서, n은 1 또는 2의 정수를 나타냄], (2) -S(O)nNH- [여기서, n은 1 또는 2의 정수를 나타냄], (3) -C(=O)-, (4) -C(=O)NH-, 또는 (5) -C(=O)NR14- [여기서, R14는 C1∼C6 알킬기를 나타냄]을 나타낸다. Y로 표시되는 「-C(=O)NR14- [여기서, R14는 C1∼C6 알킬기를 나타냄]」의 구체인 예로서는, -C(=O)NMe-, -C(=O)NEt-, -C(=O)NnPr-, -C(=O)NiPr- 등을 들 수 있다. Y로서는 -SO2-, 및 -C(=O)NH-가 특히 바람직하다.
이하, 상기 식 (I)에서 Z로 표시되는 「CR7R8」에서의 R7 및 R8이 각각 독립적으로 나타내는 (A)∼(F)를 구체적인 예와 함께 설명한다.
(A) 수소 원자
(B) (i) 카르복실, (ii) C1∼C6 알콕시-카르보닐, (iii) 페닐, (iv) 하이드록실, (v) C1∼C6 알콕시, 및 (vi) 할로겐 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1∼5개의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬 (C1∼C6 알킬의 예로서는, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 들 수 있다. C1∼C6 알킬의 치환기의 예로서는, 카르복실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, i-프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, i-부톡시카르보닐, s-부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 페닐, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, t-부톡시, 플루오르, 염소, 브롬, 요오드 등을 들 수 있음)
(C) (i) 할로겐 원자 및 (ii) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 1∼5개의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C6∼C12 아릴, 또는 C1∼C10 헤테로아릴 (C6∼C12아릴 또는 C1∼C10 헤테로아릴의 예로서는, 페닐, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴 등을 들 수 있다. 치환기의 예로서는, 플루오르, 염소, 브롬, 요오드, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 등을 들 수 있음)
(D) (i)할로겐 원자 및 (ii) 1∼3의 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 알킬기로 이루어진 군에 선택되는 1∼5개의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C3∼C6 사이클로알킬 (C3∼C6 사이클로알킬의 예로서는, 사이클로프로필, 사이클로헥실 등을 들 수 있다. 치환기의 예로서는, 플루오르, 염소, 브롬, 요오드, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 등을 들 수 있음)
(E) -COOR9 (R9는 수소 원자, 또는 C1∼C6 알킬을 나타냄)(구체적인 예로서는, 카르복실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, i-프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, i-부톡시카르보닐, s-부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐 등을 들 수 있음)
(F) CONR10R11 (여기서, R10 및 R11이 각각 독립적으로 나타내는 (a)∼(d)의 구체적인 예는 다음과 같다:
(a) 수소 원자
(b) (i) 할로겐 원자, (ii) C3∼C6 사이클로알킬, (iii) 카르복실, (iv) C1∼C6 알콕시-카르보닐, (v) C1∼C6 알킬-카르보닐, (vi) 카르바모일, (vii) 모노-C1∼C6 알킬-카르바모일, (viii) 디-C1∼C6 알킬-카르바모일, (ix) C6∼C12 아릴, 및 (x) C1∼C10 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 1∼3개의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬(C1∼C6 알킬기의 구체적인 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 들 수 있음) 등을 들 수 있다. 여기서, C1∼C6 알킬기의 치환기 (i)∼(x)의 예로서는,
(i) 할로겐 원자(예를 들면, 플루오르, 염소, 브롬, 요오드)
(ii) C3∼C6 사이클로알킬(예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등)
(iii) 카르복실
(iv) C1∼C6 알콕시-카르보닐(예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등)
(v) C1∼C6 알킬-카르보닐(예를 들면, 아세틸, 프로파노일, 부티릴, 이소부티릴, 피발로일 등)
(vi) 카르바모일
(vii) 모노-C1∼C6 알킬-카르바모일(예를 들면, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일 등)
(viii) 디-C1∼C6 알킬-카르바모일(예를 들면, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일 등)
(ix) C6∼C12 아릴(예를 들면, 페닐, 톨릴(tolyl), 자일릴(xylyl), 비페닐, 나프틸, 인데닐 등)
(x) C1∼C10 헤테로아릴(예를 들면, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 나프틸리디닐, 푸리닐 등) 을 들 수 있다.
(c) OR12 (R12은 수소 원자, 또는 C1∼C6 알킬을 나타냄)(구체적인 예로서는, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시 등을 들 수 있음)
(d) (1) C6∼C14 방향족 탄화수소기, (2) 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자, 및 산소 원자로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 8원의 방향족 복소환기, 또는 (3) 상기 방향족 복소환기와 C6∼C14 방향족 탄화수소기가 축합하여 형성된 2환성 또는 3환성 축합 다환기(기 (1)∼(3)의 구체적인 예는, 전술한 Ar에서의 「C6∼C14 방향족 탄화수소기」, 「탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자, 및 산소 원자로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 8원의 방향족 복소환기」, 및 「상기 방향족 복소환기와 C6∼C14 방향족 탄화수소기가 축합하여 형성된 2환성 또는 3환성 축합 다환기」와 같다. R10 및 R11에서의 기 (1)∼(3)으로서 바람직한 것을 예시하면, 페닐, 나프틸, 피리딜, 피롤릴, 테트라졸릴, 피롤릴 등을 들 수 있다.)
상기 (1)∼(3) 기가, 1∼5개 가지고 있을 수도 있는 치환기 (i)∼(xxviii)의 구체적인 예를 나타낸다.
(i) 할로겐 원자(예를 들면, 플루오르, 염소, 브롬, 요오드)
(ii) 니트로
(iii) 시아노
(iv) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬(예를 들면, 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택되는 1∼3개의 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실 등)을 들 수 있고, 그 구체적인 예로서는, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실 등(바람직하게는, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 등)을 들 수 있음)
(v) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C2∼C6 알케닐(예를 들면, 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택되는 1∼3개의 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C2∼C6 알케닐(예를 들면, 비닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 2-부텐-1-일, 4-펜 텐-1-일, 5-헥센-1-일 등)을 들 수 있음)
(vi) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C2∼C6 알키닐(예를 들면, 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택되는 1∼3개의 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C2∼C6 알키닐(예를 들면, 2-부틴-1-일, 4-펜틴-1-일, 5-헥신-1-일 등)을 들 수 있음)
(vii) C3∼C6 사이클로알킬(예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 들 수 있음)
(viii) 하이드록실
(ix) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알콕시(예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, t-부톡시, 트리플루오로메틸옥시, 트리클로로메틸옥시 등)
(x) C1∼C5 알킬렌디옥시(예를 들면, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등을 들 수 있음)
(xi) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬티오(예를 들면, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, i-프로필티오, n-부틸티오, i-부틸티오, s-부틸티오, t-부틸티오, n-펜틸티오, n-헥실티오, 트리플루오로메틸티오, 트리클로로메틸티오 등을 들 수 있음)
(xii) 아미노
(xiii) 모노-C1∼C6 알킬아미노(예를 들면, N-메틸아미노 등을 들 수 있음)
(xiv) 디-C1∼C6 알킬아미노(예를 들면, N,N-디메틸아미노 등을 들 수 있음)
(xv) 5 내지 6원 환상 아미노(예를 들면, 모르폴리노, 피페리디노, 피페라지노 등을 들 수 있음)
(xvi) C1∼C6 알킬-카르보닐(예를 들면, 아세틸, 프로파노일, 부티릴, 이소부티릴, 피발로일 등을 들 수 있음)
(xvii) 카르복실
(xviii) C1∼C6 알콕시-카르보닐(예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등을 들 수 있음)
(xix) 카르바모일
(xx) 티오카르바모일
(xxi) 모노-C1∼C6 알킬-카르바모일(예를 들면, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일 등을 들 수 있음)
(xxii) 디-C1∼C6 알킬-카르바모일(예를 들면, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일 등을 들 수 있음)
(xxiii) C6∼C10 아릴-카르바모일(예를 들면, 페닐카르바모일 등을 들 수 있음)
(xxiv) C1∼C10 헤테로아릴-카르바모일(예를 들면, 피리딜카르바모일 등을 들 수 있음)
(xxv) 설포
(xxvi) C1∼C6 알킬설포닐(예를 들면, 메탄설포닐 등을 들 수 있음)
(xxvii) 아미노설포닐, 및
(xxviii) 모노- 또는 디-C1∼C6 알킬아미노설포닐(예를 들면, N-메틸아미노설포닐 등을 들 수 있음)
상기 식 (I)에서, R1, R2, 및 R3으로 표시되는 할로겐 원자의 구체적인 예를 예시하면, 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 들 수 있다.
상기 식 (I)에서, R1, R2, 및 R3으로 표시되는 C1∼C6 알킬기의 구체적인 예로서는, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 들 수 있다.
상기 식 (I)에서, R5 및 R6으로 표시되는 「C1∼C6 알킬기 」를 예시하면, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실을 들 수 있고, 「C1∼C6 알킬기」가 가지고 있을 수도 있는 치환기를 예시하면, (i) 카르복실, (ii) C1∼C6 알콕시(예를 들면, 메톡시, 에톡시), (iii) C1∼C6 알콕시카르보닐(예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐), (iv) C6∼C12 아릴옥시카르보닐(예를 들면, 페녹시카르보닐), (v) C1∼C10 헤테로아릴옥시카르보닐(예를 들면, 피리딜옥시카르보닐), 및 (vi) 아미노를 들 수 있다. 그 구체적인 예로서는, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 카르복실메틸, 2-카르복실에틸, 메톡시카르보닐메틸, 2-(메톡시카르보닐)에틸, 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필 등을 들 수 있다.
상기 식 (I)에서, R2와 R3, 또는 R5와 R6이 형성하는 3 내지 8원환의 구체적인 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등이 있다.
상기 식 (I)에서 R4로 표시되는 C1∼C6 알킬카르바모일의 구체적인 예로서는, N-메틸아미노카르보닐, N-에틸아미노카르보닐 등을 들 수 있다.
상기 식 (I)에서 R4로 표시되는 「C1∼C6 알킬기」의 구체적인 예로서는, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실을 들 수 있고, 「C1∼C6 알킬기」가 가지고 있을 수도 있는 1∼3개의 치환기를 예시하면, (i) 카르바모일, (ii) 모노- 또는 디-C1∼C6 알킬카르바모일(예를 들면, N-메틸카르바모일 등), (iii) 모노- 또는 디-C6∼C12 아릴카르바모일, (예를 들면, N-페닐카르바모일등), (iv) 모노- 또는 디-C1∼C10 헤테로아릴카르바모일(예를 들면, N-피리딜카르바모일), (v) N-C1∼C6 알킬-N-C6∼C12 아릴-카르바모일(예를 들면, N-메틸-N-페닐카르바모일), (vi) N-C1∼C6 알킬-N-C1∼C10 헤테로아릴-카르바모일(예를 들면, N-메틸-N-피리딜카르바모일), (vii) 모노- 또는 디-C7∼C16 아랄킬카르바모일(예를 들면, N-벤질카르바모일), (viii) 모노- 또는 디-C1∼C10 헤테로아릴-C1∼C6 알킬카르바모일(예를 들면, N-피리딜메틸카르바모일 등), (ix) 카르복실, 및 (x) C1∼C6 알콕시카르보닐(예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등)을 들 수 있다. 그 구체적인 예로서는, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 카르바모일메틸, N-페닐카르바모일메틸, N-피리딜카르바모일메틸, N-메틸-N-페닐카르바모일메틸, N-벤질카르바모일메틸, 카르바모일에틸, N-페닐카르바모일에틸, N-피리딜카르바모일에틸, N-메틸-N-페닐카르바모일에틸, N-벤질카르바모일에틸, 카르복실메틸, 카르복실에틸, 메톡시카르보닐메틸, 메톡시카르보닐에틸, 에톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐에틸 등을 들 수 있다.
상기 식 (I)의 화합물로서 바람직한 화합물을 예시하면, 다음과 같다:
1. 상기 식 (I)에서, X가 직쇄형 또는 분지형 C1∼C6 알킬렌이고, R1은, (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, 또는 (3) C1∼C6 알킬을 나타내고, 또는 R1은 X와 함께 -CH=를 형성하며, Y가 -SO2- 또는 -C(=O)NH-인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그 염, 또는 그 용매화물.
2. 상기 식 (I)에서, Ar이 C6∼C14 방향족 탄화수소기인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그 염, 또는 그 용매화물.
3. 상기 식 (I)에서, Ar이 페닐기이며, 상기 Ar기는, 임의로 (i) 할로겐 원자, (ii) 니트로, (iii) 시아노, (iv) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬, (v) 하이드록실, 및 (vi) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 1∼5개의 기로 치환되어 있을 수도 있고, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 모두 수소 원자인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그 염, 또는 그 용매화물.
4. 상기 식 (I)에서, W가 (1) C6∼C14 방향족 탄화수소기, 또는 (2) 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자, 및 산소 원자로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 8원의 방향족 복소환기인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그 염, 또는 그 용매화물.
5. 상기 식 (I)에서, W가 (1) C6∼C14 방향족 탄화수소기, 또는 (2) 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자, 및 산소 원자로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 8원의 방향족 복소환기이며, Z가 (1) 결합, 또는 (2) CR7R8 [여기서, R7 및 R8은 각각 독립적으로,
(A) 수소 원자
(B) (i) 카르복실, (ii) C1∼C6 알콕시-카르보닐, (iii) 페닐, (iv) 하이드록실, (v) C1∼C6 알콕시, 및 (vi)할로겐 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1∼5개의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬]인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그 염, 또는 그 용매화물.
6. 상기 식 (I)에서 W가 수소 원자인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그 염, 또는 그 용매화물.
7. 상기 식 (I)에서, W가 수소 원자이며, Z가 CR7R8 [여기서, R7 및 R8은 각각 독립적으로,
(A) 수소 원자
(B) (i) 카르복실, (ii) C1∼C6 알콕시-카르보닐, (iii) 페닐, (iv) 하이드록실, (v) C1∼C6 알콕시, 및 (vi) 할로겐 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1∼5개의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬
(E) -COOR9 (여기서, R9는 수소 원자, 또는 C1∼C6 알킬을 나타냄), 또는
(F) CONR10R11 (여기서, R10 및 R11은 각각 독립적으로,
(a) 수소 원자
(b) (i) 할로겐 원자, (ii) C3∼C6 사이클로알킬, (iii) 카르복실, (iv) C1∼C6 알콕시-카르보닐, (v) C1∼C6 알킬-카르보닐, (vi) 카르바모일, (vii) 모노-C1∼C6 알킬-카르바모일, (viii) 디-C1∼C6 알킬-카르바모일, (ix) C6∼C12 아릴, 및 (x) C1∼C10 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 1∼3개의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬
(c) OR12 (여기서, R12는 수소 원자, 또는 C1∼C6 알킬을 나타냄), 또는
(d) (1) C6∼C14 방향족 탄화수소기, (2) 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자, 및 산소 원자로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 8원의 방향족 복소환기, 또는 (3) 상기 방향족 복소환기와 C6∼C14 방향족 탄화수소환이 축합하여 형성된 2환성 또는 3환성 축합 다환기를 나타내고, 여기서, 상기 기 (1)∼(3)은, 임의로 (i) 할로겐 원자, (ii) 니트로, (iii) 시아노, (iv) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬, (v) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C2∼C6 알케닐, (vi) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C2∼C6 알키닐, (vii) C3∼C6 사이클로알킬, (viii) 하이드록실, (ix) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알콕시, (x) C1∼C5 알킬렌디옥시, (xi) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬티오, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1∼C6 알킬아미노, (xiv) 디-C1∼C6 알킬아미노, (xv) 5 내지 6원 환상 아미노, (xvi) C1∼C6 알킬-카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1∼C6 알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 티오카르바모일, (xxi) 모노-C1∼C6 알킬-카르바모일, (xxii) 디-C1∼C6 알킬-카르바모일, (xxiii) C6∼C10 아릴-카르바모일, (xxiv) C1∼C10 헤테로아릴-카르바모일, (xxv) 설포, (xxvi) C1∼C6 알킬설포닐, (xxvii) 아미노설포닐, 및 (xxviii) 모노- 또는 디-C1∼C6 알킬아미노설포닐로 이루어진 군에서 선택되는 1∼5개의 기로 치환되어 있을 수도 있음)]인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그 염, 또는 그 용매화물.
특히, 바람직한 화합물을 구체적으로 예시하면, 다음과 같다:
3-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산, 또는 그 염, 또는 그 용매화물;
2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산, 또는 그 염, 또는 그 용매화물;
2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산, 또는 그 염, 또는 그 용매화물;
6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-4-[(4-클로로페닐)설포닐]-1,4-디아제판-2,5-디온, 또는 그 염, 또는 그 용매화물;
4-[(3-아미노-4-클로로페닐)설포닐]-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-1,4-디아제판-2,5-디온, 또는 그 염, 또는 그 용매화물.
상기 식 (I)의 화합물이, 치환기로서 아민 등의 염기성 기를 가지고 있는 경우, 무기산(예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산 등)과의 염, 또는 유기산(예를 들면, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 등)과의 염을 형성할 수도 있다. 상기 식 (I)의 화합물이, 치환기로서 카르복시산 등의 산성 기를 가지고 있는 경우, 무기 염기(예를 들면, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 금속, 또는 알칼리토류 금속 등, 또는 암모니아 등)와의 염, 또는 유기 염기(예를 들면, 트리에탄올아민, 2-아미노에탄올, 2,2'-이미노비스(에탄올) 등)와의 염을 형성할 수도 있다.
상기 식 (I)의 화합물, 또는 상기 화합물의 염은, 물, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 2-메틸-1-프로판올, 1-펜탄올, 3-메틸-1-부탄올, 2-메톡시에탄올, 2-에톡시에탄올, 포름산, 포름산 에틸, 아세트산, 아세트산 메틸, 아세트산 에틸, 아세트산 프로필, 아세트산 이소부틸, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤(바람직하게는, 물, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 아세트산, 아세트산 에틸, 아세톤 등) 등의 용매와의 용매화물, 또는 무용매물(nonsolvate)일 수 있다.
[2. 상기 식 (I)의 화합물, 또는 그 염, 또는 그 용매화물의 제조법에 대하여]
이하, 상기 식 (I)의 화합물, 또는 그 염, 또는 그 용매화물의 제조법에 대해 설명한다. 상기 식 (I)의 화합물, 또는 그 염, 또는 그 용매화물은, 이하에 설명하는 두 가지 제조법, 즉, 제조법 (A), 및 제조법 (B) 중 하나, 또는 두 방법 모두에 의해 제조될 수 있다.
[제조법 (A)]
상기 식 (I)의 화합물, 또는 그 염, 또는 그 용매화물은, 하기 식 (II)로 표시되는 화합물 (II), 또는 그 염을 축환 반응(cyclization reaction)시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112008081536476-PCT00008
{상기 식 (II)에서, Ar, W, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 위에서와 동일하게 정의되며, Q1은 할로겐 원자, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C6∼C10 아릴설포닐옥시기, 또는 1∼3개의 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C4 알킬설포닐옥시기를 나타냄}.
상기 식 (II)에서 Q1으로 표시되는 기로서는, 할로겐 원자(예를 들면, 염소, 브롬, 요오드 등), 1∼3개의 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C6∼C10 아릴설포닐옥시기(예를 들면, 벤젠설포닐옥시, p-톨루엔설포닐옥시 등), 1∼3개의 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C4 알킬설포닐옥시기(예를 들면, 메탄설포닐옥시 등) 등을 이용할 수 있다.
본 반응은 통상적으로 염기의 존재하에 반응시키는 것이 바람직하고, 본 발명에 이용 가능한 염기의 예를 들면, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 등의 수소화 알칼리금속, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨 등의 알칼리금속 탄산염, 트리소듐 포스페이트, 디소듐 하이드로전포스페이트, 소듐 디하이드로전포스페이트, 트리포타슘 포스페이트, 디포타슘 하이드로전포스페이트, 포타슘 디하이드로전포스페이트 등의 알칼리금속 인산염, n-부틸리튬 등의 유기 알칼리 금속, 리튬 디이소프로필아미드 등의 유기 금속 아미드, 칼륨 t-부톡사이드 등의 알칼리금속 알콕사이드 등을 들 수 있다.
또한, 본 반응은 통상적으로 용매의 존재하에 반응시키는 것이 바람직하고, 본 발명에 이용 가능한 용매를 예시하면, 2-프로판올 등의 알코올류, 디옥산, 테트라하이드로푸란 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 자일렌(xylene) 등의 방향족 탄화수소류, 아세토니트릴 등의 니트릴류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세토아미드, N-메틸피롤리돈 등의 아미드류, 디메틸 설폭사이드 등의 설폭사이드류 등을 들 수 있으며, 상기 용매를 단일 용매로서, 또는 혼합 용매로서 이용할 수 있다.
본 발명의 방법에서 상기 반응 온도는 바람직하게는 약 -80℃∼약 100℃이며, 반응 시간은 바람직하게는 약 30분∼약 48시간이다. 또한, 본 반응은 상기 반응을 촉진하기 위한 첨가제를 이용할 수도 있다. 본 발명에 이용 가능한 첨가제를 예시하면, 요오드화 나트륨, 요오드화 칼륨 등을 들 수 있다.
[제조법 (B)]
상기 식 (I)의 화합물, 또는 그 염, 또는 그 용매화물 중, Y가 -S(O)nNH- [여기서, n은 1 또는 2의 정수를 나타냄], 또는 -C(=O)NH-인 화합물은, 하기 식 (III)으로 표시되는 화합물 (III), 또는 그의 염과, 하기 식 (IV)로 표시되는 화합물 (IV), 또는 그의 염과, 하기 식 (V)로 표시되는 화합물 (V), 또는 그의 염을 반응시키고, 필요에 따라 탈보호함으로써 제조 가능하다:
Figure 112008081536476-PCT00009
{상기 식 (III)에서, Ar, X, R1, R2, R3, R5, 및 R6은 위에서와 동일하게 정의되며, P는 알릴, 알릴옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸카르보닐, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 직쇄형 또는 분지형의 C1∼C6 알킬옥시카르보닐, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 직쇄형 또는 분지형의 C1∼C6 알킬카르보닐, 1∼3개의 (i) 할로겐 원자, (ii) C1∼C6 알킬, (iii) C1∼C6 알콕시, 또는 (iv) 니트로로 치환되어 있을 수도 있는 C7∼C16 아랄킬, 1∼3개의 (i) 할로겐 원자, (ii) C1∼C6 알킬, (iii) C1∼C6 알콕시, 또는 (iv) 니트로로 치환되어 있을 수도 있는 C5 -16 아릴카르보닐, 1∼3개의 (i) 할로겐 원자, (ii) C1∼C6 알킬, (iii) C1∼C6 알콕시, 또는 (iv) 니트로로 치환되어 있을 수도 있는 C7∼C16 아랄킬옥시카르보닐, 1∼3개의 (i) 할로겐 원자, (ii) C1∼C6 알킬, (iii) C1∼C6 알콕시, 또는 (iv) 니트로로 치환되어 있을 수도 있는 C5 -16 아릴설포닐로 표시되는 보호기, 또는 R4 (여기서, R4는 위에서와 동일하게 정의됨)를 나타냄};
Figure 112008081536476-PCT00010
{상기 식 (IV)에서, Q2 및 Q3은 각각 독립적으로, 1∼3개의 할로겐 원자 또는 니트로로 치환되어 있을 수도 있는 C6∼C10 아릴옥시기, 또는 할로겐 원자를 나타내고, Y'는 -S(O)n- [여기서, n은 1 또는 2의 정수를 나타냄], 또는 C(=O)를 나타냄}; 및
Figure 112008081536476-PCT00011
{상기 식 (V)에서, W 및 Z는 위에서와 동일하게 정의됨}.
전술한 제조법에서 화합물 (V)로서는, 하기 식 (Va)로 표시되는 화합물, 또는 그 염을 이용할 수 있다:
Figure 112008081536476-PCT00012
{상기 식 (Va)에서, W'R18 및 R19는 위에서와 동일하게 정의됨}.
화합물 (Va)는 다음에 기재하는 화합물 (V)의 입수 또는 합성 방법에 따라 입수 또는 합성될 수 있다.
P로 표시되는 「보호기」를 예시하면, 아릴, 아릴옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸카르보닐, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 직쇄형 또는 분지형의 C1∼C6 알킬옥시카르보닐(예를 들면, t-부틸옥시카르보닐 등), 1∼3개의 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 직쇄형 또는 분지형의 C1∼C6 알킬카르보닐(예를 들면, 트리플루오로아세틸 등), 1∼3개의 (i) 할로겐 원자, (ii) C1∼C6 알킬, (iii) C1∼C6 알콕시, 또는 (iv) 니트로로 치환되어 있을 수도 있는 C7∼C16 아랄킬(예를 들면, 벤질, p-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 2,4,6-트리메톡시벤질 등), 1∼3개의 (i) 할로겐 원자, (ii) C1∼C6 알킬, (iii) C1∼C6 알콕시, 또는 (iv) 니트로로 치환되어 있을 수도 있는 C5∼C16 아릴카르보닐(예를 들면, 벤조일, p-니트로벤조일), 1∼3개의 (i) 할로겐 원자, (ii) C1∼C6 알킬, (iii) C1∼C6 알콕시, 또는 (iv) 니트로로 치환되어 있을 수도 있는 C7∼C16 아랄킬옥시카르보닐(예를 들면, 벤질옥시카르보닐 등), 1∼3개의 (i) 할로겐 원자, (ii) C1∼C6 알킬, (iii) C1∼C6 알콕시, 또는 (iv) 니트로로 치환되어 있을 수도 있는 C5∼C16 아릴설포닐(예를 들면, p-톨루엔설포닐 등) 등을 들 수 있다. P가 전술한 바와 같은 「보호기」인 경우, 상기 화합물 (III)과 화합물 (IV)와 화합물 (V)를 반응시킨 다음, 통상적인 방법에 의해 탈보호할 수 있다.
Q2 및 Q3으로 표시되는 치환기로서는, 1∼3개의 할로겐 원자 또는 니트로로 치환되어 있을 수도 있는 C6∼C10 아릴옥시기(예를 들면, 페닐옥시, p-니트로페닐옥시, p-클로로페닐옥시, 2-클로로페닐옥시 등), 또는 할로겐 원자(예를 들면, 염소, 브롬, 요오드 등) 등을 이용할 수 있다.
본 발명에 이용되는 반응에서는 상기 화합물 (III), 상기 화합물 (IV), 및 상기 화합물 (V)(화합물 (Va)를 포함함)를 동일계 내에서 반응시킬 수도 있고, 상기 화합물 (III)과 상기 화합물 (IV)를 반응시킨 다음, 상기 화합물 (V)(화합물 (Va)를 포함함)와 반응시킬 수도 있고, 상기 화합물 (IV)와 상기 화합물 (V)를 반응시킨 다음, 상기 화합물 (III)과 반응시킬 수도 있다. 상기 반응을 2단계로 나누어 수행하는 경우, 제1 단계 반응을 수행하여 얻어지는 반응 중간체를 정제하지 않고서 제2 단계 반응에 사용할 수도 있고, 상기 반응 중간체를 정제한 다음, 제2 단계 반응에 사용할 수도 있다.
본 반응은 통상적으로 염기의 존재하에 수행되는 것이 바람직하며, 2단계로 나누어서 반응을 수행하는 경우에는 적어도 어느 한쪽 단계에서는 염기의 존재하에 수행되는 것이 바람직하고, 상기 반응에 이용 가능한 염기를 예시하면, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 등의 수소화 알칼리금속, n-부틸리튬 등의 유기 알칼리 금속, 리튬 디이소프로필아미드 등의 알칼리금속 아미드, 칼륨 t-부톡사이드 등의 알칼리금속 알콕사이드, 트리에틸아민 등의 알킬 아민 등을 이용할 수 있다.
본 반응은, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, t-부틸메틸에테르 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 헥산, 펜탄 등의 지방족 탄화수소류, 아세토니트릴 등의 니트릴류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세토아미드, N-메틸피롤리돈 등의 아미드류 등의 불활성 용매, 또는 이들의 혼합 용매 중에서 수행될 수 있다.
본 반응에서, 상기 화합물 (III), 또는 그 염 1 몰에 대하여, 상기 화합물 (IV) 및 상기 화합물 (V)(화합물 (Va)를 포함함)를 각각 약 1∼약 5 몰, 바람직하게는 약 1∼약 2 몰의 양으로 이용하는 것이 바람직하다. 상기 반응 온도는, 바람직하게는 약 -100℃∼약 100℃다. 반응 시간은, 바람직하게는 약 30분∼48시간이다.
또한, 본 반응에는 상기 반응을 촉진하기 위해 첨가제를 이용할 수도 있다. 이용 가능한 첨가제를 예시하면, 4-디메틸아미노피리딘, 1-하이드록시벤조트리아졸 등을 들 수 있다.
[제조법 (C)]
식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 용매화물 중, Y가 -C(=O)NH-인 화합물은, 상기 제조법 B에 기재된 식 (V)로 표시되는 화합물(식 (Va)로 ㅍ시되는 화합물을 포함함) 또는 그의 염의 아미노기(-NH2)를 이소시아네이트(-NCO)로 변환한 후, 식 (III)의 화합물과 반응시키고, 필요에 따라 탈보호함으로써 제조할 수 있다.
아미노기를 이소시아네이트로 변환하는 반응은, 예를 들면, Synlett., 1997, 8, 925 등에 기재된 tert-부틸디카보네이트와 디메틸아미노피리딘을 사용하는 방법으로 실행될 수 있고, 또 디포스겐이나 트리포스겐 등을 이용하는 공지된 이소시아네이트 합성법으로 실행될 수 있다. 합성된 이소시아네이트체는 단리(單離)하지 않고 그대로 다음의 식 (III)의 화합물과의 커플링 반응에 사용할 수도 있고, 단리하고나서 사용할 수도 있다. 특히 디-tert-부틸카보네이트와 디메틸아미노피리딘을 사용한 경우에는, 단리하지 않고 그대로 다음의 커플링 반응을 실행하는 것이 바람직하다.
이소시아네이트체와 식 (III)의 화합물의 커플링 반응은, 통상 염기의 존재 하에서 실행하는 것이 바람직하다. 염기로서는, 유기 또는 무기 중 어느 것이든 사용할 수 있고, 예를 들면 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘 등의 알칼리 금속 또는 알칼리토류 금속의 수산화물, 탄산염 및 탄산수소염, 인산 3나트륨, 인산 3칼륨 등의 인산염, 칼륨 t-부톡시 등의 알칼리 금속 알콕사이드, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 수소화 리튬 등의 금속 수소화물, n-부틸리튬, 메틸리튬, 리튬디이소프로필아미드 등의 알킬리튬 시약, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 1,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 피리딘, 2,6-루티딘, 디메틸아미노피리딘 등의 유기 염기를 사용할 수 있다. 이들 염기 중, 칼륨 t-부톡시 및 n-부틸리튬이 바람직하다. 염기의 사용량은 통상적으로 화합물 (III) 1몰에 대해 0.1 내지 15몰 범위가 좋고, 바람직하게는 0.1 내지 0.5몰 정도이다.
사용하는 용매로서는, 반응을 저해하지 않는 여러 가지 용매를 사용할 수 있다. 그중에서 탄화수소계 용매로서는, n-헥산, n-펜탄, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등을 들 수 있다. 알코올계 용매로서는, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, t-부탄올을 들 수 있다. 에테르계 용매로서는, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 디메톡시에탄, 1,4-디옥산 등을 들 수 있다. 아미드계 용매로서는, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등을 들 수 있다. 할로겐화 탄화수소계 용매로서는, 클로로포름, 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄 등을 들 수 있다. 그 밖에, 물, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, 아세트산 에스테르류, 아세톤 등을 들 수 있다. 이들 용매는 단독으로도 되지만, 복수개의 종을 조합할 수도 있다. 이들 용매 중, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드계 용매가 바람직하다. 반응 온도는 염기의 종류나 사용하는 용매에 따라 다르지만, -78℃부터 용매의 비점까지의 온도이고, 바람직하게는 -20∼-40℃이다. 반응 시간은 10분 내지 48시간의 범위이고, 바람직하게는 30분 내지 24시간이다.
본 제조법 (C)는, 식 (I)의 화합물 중, 광학활성인 하기 식 (R-Ia) 또는 (S-Ia)로 표시되는 화합물의 제조에 사용할 수 있다.
Figure 112008081536476-PCT00013
(여기서, R2, R3, R5 및 R6는 앞에서 정의된 것과 같고, Ar'은 C6 ∼C14 방향족 탄화수소기이고, 당해 Ar'기는 임의적으로 (i) 할로겐 원자, (ii) 니트로, (iii) 시아노, (iv) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된, 또는 비치환의 C1 ∼C6 알킬, 및 (v) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된, 또는 비치환의 C1 ∼C6 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1∼5개의 기로 치환되어 있을 수도 있고,
Xa는 직쇄형 또는 분지형 C1∼C6 알킬렌이고,
R7a는, (i) 카르복시, (ii) C1∼C6 알콕시-카르보닐, (iii) 페닐, (iv) 하이드록실, (v) C1 ∼C6 알콕시 및 (vi) 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환된, 또는 비치환의, C1 ∼C6 알킬을 나타내고,
R8a는 수소 원자이고,
R26, R27 및 R28은, 동일하거나 상이하고, (i) 수소 원자, (ii) 할로겐 원자, (iii) 시아노, (iv) 니트로, (v) C1 ∼C6 알킬, (vi) C1 ∼C6 알콕시, (vii) C1 ∼C6 알콕시카르보닐, (viii) C1 ∼C6 알킬설포닐, (ix) 카르복시, (x) 카르복시-C1 ∼C6 알킬, (xi) 하이드록시, 또는 (xii) 아미노를 나타냄).
즉, 하기 식 (Vaa):
Figure 112008081536476-PCT00014
(여기서, R7a 및 R8a는, 앞에서 정의된 것과 같고, R26a, R27a 및 R28a는 동일하거나 상이하고, (i) 수소 원자, (ii) 할로겐 원자, (iii) 시아노, (iv) 니트로, (v) C1 ∼C6 알킬, (vi) C1 ∼C6 알콕시, (vii) C1 ∼C6 알콕시카르보닐, (viii) C1 ∼C6 알킬설포닐, (ix) t-부틸, 벤질 또는 4-메톡시벤질로 보호된 카르복시, (x) t-부틸, 벤질 또는 4-메톡시벤질로 보호된 카르복시-C1∼C6 알킬, 또는 (xi) t-부틸, 벤질 또는 4-메톡시벤질로 보호된 하이드록시를 나타냄)
의 화합물 또는 그 염을, 하기 식 (IXa):
Figure 112008081536476-PCT00015
(여기서, R7a, R8a, R26a, R27a, 및 R28a는 앞에서 정의된 것과 같음)
로 표시되는 화합물로 변환하고, 이어서 하기 식 (R-IIIa) 또는 (S-IIIa):
Figure 112008081536476-PCT00016
(여기서, Ar', Xa, R2, R3, R5 및 R6은 앞에서 정의된 것과 같고, Pa는 벤질, 4-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질 또는 2,4,6-트리메톡시벤질을 나타냄)
의 화합물과 반응시켜, 하기 식 (R-Ib) 또는 식 (S-Ib):
Figure 112008081536476-PCT00017
(여기서, Ar', Xa, R2, R3, R5, R6, R7a, R8a, R26a, R27a, R28a 및 Pa는 앞에서 정의된 것과 같음)
의 화합물을 제조하고, 얻어진 하기 식 (R-Ib) 또는 식 (S-Ib)의 화합물의 Pa를 제거하고, 필요에 따라 Pa의 제거와 동시에 또는 전후에, 환원 및/또는 가수분해하여,
하기 식 (R-Ia) 또는 식 (S-Ia):
Figure 112008081536476-PCT00018
(여기서, Ar', Xa, R2, R3, R5, R6, R7a, R8a, R26a, R27a,및 R28a는 앞에서 정의된 것과 같음)
로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 그것들의 용매화물을 제조할 수 있다.
화합물 (Vaa)의 아미노기를 이소시아네이트로 변환하여 화합물 (IXa)로 변환하는 반응은, 상기 화합물 (Va)의 이소시아네이트 변환과 동일하게, 예를 들면, Synlett., 1997, 8, 925 등에 기재된 tert-부틸디카보네이트와 디메틸아미노피리딘을 사용하는 방법으로 실행될 수 있고, 또 디포스겐이나 트리포스겐 등을 이용하는 공지된 이소시아네이트 합성법을 이용할 수 있다. 합성된 화합물 (IXa)는 단리하지 않고 그대로 다음의 화합물 (R-IIIa) 또는 화합물 (S-IIIa)과의 커플링 반응에 사용할 수도 있고, 단리하고나서 사용할 수도 있다. 특히 디-tert-부틸카보네이트와 디메틸아미노피리딘을 사용한 이소시아네이트 합성법의 경우에는, 단리하지 않고 그대로 다음의 커플링 반응을 실행하는 것이 바람직하다.
화합물 (IXa)와 화합물 (R-IIIa) 또는 화합물 (S-IIIa)과의 커플링 반응은, 통상 염기의 존재 하에서 실행하는 것이 바람직하고, 염기로서는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 알칼리 금속 탄산염, 인산 3나트륨, 인산 3칼륨 등의 알칼리 금속 인산염, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등의 수산화 알킬 금속, n-부틸리튬 등의 유기 알칼리 금속, 리튬디이소프로필아미드 등의 유기 금속 아미드, 나트륨 t-부톡사이드, 칼륨 t-부톡사이드 등의 알칼리 금속 알콕사이드, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 1,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 4-디메틸아미노피리딘, 피리딘, 2,6-루티딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등의 유기 염기를 사용할 수 있다. 염기로서는 칼륨 t-부톡시 및 n-부틸리튬 등의 강염기를 사용하는 것이 바람직하고, 그 사용량은 통상적으로 화합물 (R-IIIa) 또는 화합물 (S-IIIa) 1몰에 대해 0.1 내지 15몰 범위가 좋고, 바람직하게는 0.1 내지 0.5몰 정도이다.
용매로서는, 반응을 저해하지 않는 여러 가지 용매를 사용할 수 있다. 그중에서 탄화수소계 용매로서는, n-헥산, n-펜탄, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등을 들 수 있다. 알코올계 용매로서는, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, tert-부탄올을 들 수 있다. 에테르계 용매로서는, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 디메톡시에탄, 1,4-디옥산 등을 들 수 있다. 할로겐화 탄화수소계 용매로서는, 클로로포름, 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄 등을 들 수 있다. 아미드계 용매로서는, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등을 들 수 있다. 그 밖에, 물, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, 아세트산 에스테르류, 아세톤, 디메틸설폭사이드 등을 들 수 있다. 이들 용매는 단일 용매 또는 혼합 용매로서 사용할 수 있다. 특히 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드가 바람직하다. 본 반응에서, 화합물 (R-IIIa) 또는 화합물 (S-IIIa) 1몰에 대해, 화합물 (IXa)를 각각 약 1∼약 5몰, 바람직하게는 약 1∼약 1.5몰 사용하는 것이 바람직하다. 반응 온도는 염기의 종류나 사용하는 용매에 따라 다르지만, -78℃부터 용매의 비점까지의 온도이고, 바람직하게는 -20∼-40℃이다. 반응 시간은 10분 내지 48시간의 범위이고, 바람직하게는 30분 내지 24시간이다.
화합물 (R-Ib) 또는 화합물 (S-Ib)의 Pa의 제거에 관해서는, 예를 들면 염산, 황산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 트리플루오로아세트산 등의 강산을 사용하는 방법, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ), 및 질산 세륨(IV) 암모늄(CAN) 등의 산화제를 사용하는 방법을 들 수 있다. 화합물 (R-Ib) 또는 화합물 (S-Ib) 중의 치환기 R26a, R27a 및 R28a 중 어느 하나의 치환기가 니트로기인 경우는, Pa의 제거와 동시에 또는 전후에 환원 반응을 실행함으로써 아미노기로 변환시킬 수 있다. 니트로기의 환원 반응은 산성 조건 하에서 금속 아연이나 염화 주석을 사용하는 방법, 또는 수소 분위기 하에서 팔라듐 탄소, 레이니 니켈 또는 레이니 코발트 등의 천이 금속 촉매를 사용한 수소화 분해를 이용할 수 있다.
화합물 (R-Ib) 또는 화합물 (S-Ib) 중의 치환기 R26a, R27a 및 R28a 중 어느 하나의 치환기가 t-부틸, 벤질, 4-메톡시벤질 등으로 보호된 카르복시기, t-부틸, 벤질, 4-메톡시벤질 등으로 보호된 카르복시-C1∼C6 알킬기, 또는 t-부틸, 벤질, 4-메톡시벤질 등으로 보호된 하이드록시기인 경우에는, Pa의 제거와 동시에 또는 전후에 탈보호 반응을 행할 수 있다. 보호기가 t-부틸기인 경우는, 염산, 황산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 또는 트리플루오로아세트산 등의 강산을 사용하는 방법을 이용할 수 있다. 벤질인 경우에는, 팔라듐 탄소, 레이니 니켈 또는 레이니 코발트 등의 천이 금속 촉매를 사용한 수소화 분해 또는 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물을 사용하는 가수분해가 이용된다. 4-메톡시벤질인 경우에는, 염산, 황산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 또는 트리플루오로아세트산 등의 강산을 사용하는 가수분해, 수산화나트륨을 사용하는 가수분해, 또는 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ) 등의 산화제를 사용하는 방법이 이용된다.
상기 (A), (B) 또는 (C)의 방법에 따라 제조된 본 발명의 화합물 (I), 또는 그 염, 원료로서 이용되는 상기 화합물 (II), 화합물 (III), 및 화합물 (V)(화합물 (Va)를 포함함), 및 화합물 (I) 제조시의 합성 중간체는, 공지된 수단, 예를 들면, 용매 추출, 액성 변환, 용매 변환, 염석(salting out), 결정화, 재결정화, 크로마토그래피 등에 의해 정제될 수 있다. 본 발명의 화합물 (I), 원료로서 이용되는 상기 화합물 (II), (III), 및 (V)(화합물 (Va)를 포함함), 및 화합물 (I) 제조시의 합성 중간체(화합물 (Va)를 포함함), 또는 그 염은 광학 활성체이며, 다른 한 쪽의 광학 이성체를 더 포함하는 경우, 일반적인 광학 분할 수단에 의해 각각의 거울상 이성질체로 분할할 수도 있다.
전술한 (A), (B) 또는 (C)의 방법에 의해 제조된 본 발명의 화합물 (I)이 보호기를 가지고 있는 경우에는 탈보호 반응을, X가 R1과 함께 이중 결합(-CH=)을 형성하는 등과 같은, 이중 결합을 가지고 있는 경우에는 수소 첨가 반응을, 니트로기를 가지고 있는 경우에는 환원 반응을, 카르복시산을 가지고 있는 경우에는 에스테르화 반응 및 아미드화 반응을, 에스테르기를 가지고 있는 경우에는 가수분해 반응을, 아미노기 또는 하이드록실기를 가지고 있는 경우에는 (i) 알킬화 반응, (ii) 아실화 반응, 및 (iii) 설포닐화 반응을, 1급 또는 2급 아미드기를 가지고 있는 경우에는 (i) 알킬화 반응, (ii) 아실화 반응, 및 (iii) 설포닐화 반응을, 알킬티오기를 가지고 있는 경우에는 설포닐기나 설폰산에 대해 수행되는 산화 반응 등을 이용하며, 통상적인 방법에 따라서 1 단계 공정∼5단계 공정을 수행하여, 작용기의 변환이 가능한 경우에는, 상기 (A), (B) 또는 (C)의 축합 반응 후에, 필요에 따라, 작용기 변환을 수행함으로써, 작용기 변환된 화합물 (I)을 제조할 수 있다.
전술한 (A), (B) 또는 (C)의 방법에 의해 제조된 본 발명의 화합물 (I)이, 치환기로서 아민 등의 염기성 기를 가지고 있는 경우, 통상적인 방법에 따라서 무기산(예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산 등)과의 염, 또는 유기산(예를 들면, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 등)과의 염을 형성할 수 있다. 상기 화합물 (I)이, 치환기로서 카르복시산 등의 산성기를 가지고 있는 경우에는 통상적인 방법에 따라서 무기 염기(예를 들면, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 금속, 또는 알칼리토류 금속 등, 또는 암모니아 등)와의 염, 또는 유기 염기(예를 들면, 트리에탄올아민, 2-아미노에탄올, 2,2'-이미노비스(에탄올) 등)와의 염을 형성할 수 있다.
전술한 (A), (B) 또는 (C)의 방법에 의해 제조된 본 발명의 화합물 (I), 또는 그 염을, 물, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 2-메틸-1-프로판올, 1-펜탄올, 3-메틸-1-부탄올, 2-메톡시에탄올, 2-에톡시에탄올, 포름산, 포름산 에틸, 아세트산, 아세트산 메틸, 아세트산 에틸, 아세트산 프로필, 아세트산 이소부틸, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등의 용매(바람직하게는, 물, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 아세트산, 아세트산 에틸, 아세톤 등) 등의 용매, 또는 상기 용매들을 포함하는 혼합 용매와 접촉시킴으로써, 또는 이들 용매를 이용하여 재결정화함으로써, 용매화물을 형성할 수 있다.
[3. 상기 식 (I)의 화합물, 또는 그 염, 또는 그 용매화물을 제조하기 위한 원료의 제조법에 대해서]
상기 화합물 (I), 또는 그 염, 또는 그 용매화물의 제조에 이용될 수 있는 원료 화합물 (II), (III)(화합물 (R-IIIa) 및 (S-IIIa)를 포함함), 및 (V)(화합물 (Va) 및 (Vaa)를 포함함)의 제조법 및, 상기 화합물 (II), 및 (III)을 제조하기 위한 원료 화합물 (VI)(화합물 (VIa), (R-VIaa) 및 (S-VIaa)를 포함함)의 제조법에 대해 설명한다.
상기 원료 화합물 (II)는, 예를 들면, 하기 도식의 방법에 따라서 합성될 수 있다:
Figure 112008081536476-PCT00019
{상기 식에서, Ar, W, X, Y, Z, P, Q1, R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 위에서와 동일하게 정의되며,
Y"는 이소시아네이트기(-NCO), 할로카르보닐기(halocarbonyl group)(예를 들면, 클로로카르보닐, 브로모카르보닐 등), 할로설포닐기(halosulfonyl group)(예를 들면, 클로로설포닐, 브로모설포닐 등), 또는 1∼3개의 할로겐 원자 또는 니트로로 치환되어 있을 수도 있는 C6∼C10 아릴옥시카르보닐기(예를 들면, 4-니트로페닐카르보닐, 2-클로로페닐카르보닐, 2,4-디클로로페닐카르보닐 등)을 나타내고,
P'는 알릴, 알릴옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸카르보닐, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 직쇄형 또는 분지형의 C1∼C6 알킬옥시카르보닐, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 직쇄형 또는 분지형의 C1∼C6 알킬카르보닐, 1∼3개의 (i) 할로겐 원자, (ii) C1∼C6 알킬, (iii) C1∼C6 알콕시, 또는 (iv) 니트로로 치환되어 있을 수도 있는 C7∼C16 아랄킬, 1∼3개의 (i) 할로겐 원자, (ii) C1∼C6 알킬, (iii) C1∼C6 알콕시, 또는 (iv)니트로로 치환되어 있을 수도 있는 C5 -16 아릴카르보닐, 1∼3개의 (i) 할로겐 원자, (ii) C1∼C6 알킬, (iii) C1∼C6 알콕시, 또는 (iv) 니트로로 치환되어 있을 수도 있는 C7∼C16 아랄킬옥시카르보닐, 1∼3개의 (i) 할로겐 원자, (ii) C1∼C6 알킬, (iii) C1∼C6 알콕시, 또는 (iv) 니트로로 치환되어 있을 수도 있는 C5 -16 아릴설포닐로 표시되는 보호기, 또는 수소 원자를 나타내고,
Q5는 할로겐 원자, 또는 OH를 나타냄}.
전술한 합성 방법에서는 먼저 화합물 (VI)을, 예를 들면, 일반적인 축합제(예컨대, DCC, 1,1'-카르보닐디이미다졸 등)를 이용한 축합 반응이나 야마구치 방법(Yamaguchi method) 등의 공지된 방법에 따라서, 화합물 (VIII)과 축합시켜, 화합물 (X)를 얻을 수 있다. 또는, 상기 화합물 (VI)로부터, 예를 들면, 일반적인 축합제(예컨대, DCC, 1,1'-카르보닐디이미다졸 등)를 이용한 암모니아와의 축합 반응 등의 공지된 방법에 따라서 화합물(VII)을 얻은 다음, 예컨대, 수소화 나트륨, 칼륨 t-부톡사이드 등의 염기 존재하에 화합물 (IX)와 반응시켜, 화합물 (X)를 얻을 수도 있다.
그런 다음, 얻어진 화합물 (X)를, 필요한 경우에는, 통상적으로 이용할 수 있는 탈보호 반응에 의해 P'기의 탈보호를 수행한 다음, Q5가 할로겐 원자인 경우에는, 예를 들면, 트리에틸아민, 수산화 나트륨 등의 염기 존재하에 화합물 (XI)와 반응시킴으로써, 또는 Q5가 OH기인 경우에는, 예를 들면, 일반적인 축합제(예컨대, DCC 등)를 이용하여 화합물 (XI)와 축합 반응시킴으로써, 화합물 (II)를 얻을 수 있다. 이 때, P가 R4가 아니고 보호기인 경우에는, 상기 화합물 (X)와 화합물 (XI)의 반응 전후에, 통상적인 방법에 따라 P기를 탈보호하여, R4가 수소 원자인 화합물로 변환할 수 있다.
전술한 제조법에서 상기 화합물 (VI)로서는 하기 식 (VIa)로 표시되는 화합물을 이용할 수 있다:
Figure 112008081536476-PCT00020
{상기 식 (VIa)에서, R1, R2, R3, P, P',X',R20, R21, R22, R23, 및 R24는 위에서와 동일하게 정의되며, 단, 하기 화합물은 제외됨:
(1) R20 및 R24이 염소 원자이며, R21, R22, 및 R23이 수소 원자인 화합물,
(2) R20, R22, 및 R24가 메틸이며, R21 및 R23이 수소 원자인 화합물, 및
(3) R20이 염소 원자, 또는 브롬 원자이며, R21, R22, R23, 및 R24가 수소 원자인 화합물}.
상기 화합물 (VIa)는 다음에 기재하는 화합물 (VI)의 입수 및 합성 방법에 따라 입수 및 합성 가능하다.
상기 화합물 (IX)로서는 시판품, 또는 공지된 화합물을 이용할 수 있다. 상기 화합물 (IX)로서는, 예를 들면, J. Am. Chem. Soc., 1940, 62, 511, 또는 Chem. Ber., 1957, 90, 841 등에 기재된 공지의 클로로설포닐화 반응 등에 의해 합성된 것을 이용할 수도 있다. 상기 화합물 (IX)는 공지된 카르복시산 화합물로부터, 예컨대, 공지된 산 클로라이드 합성법에 따라 합성된 것을 이용할 수도 있다. 또한, 상기 화합물 (IX)는 상기 화합물 (V)(화합물 (Va)를 포함함)로부터, 예를 들면, 디포스겐(diphosgene)이나 트리포스겐 등을 이용하는 공지된 이소시아네이트 합성법에 따라 합성한 것을 이용할 수도 있다.
상기 화합물 (VIII)로서는 시판품 또는 공지된 화합물을 이용할 수 있다. 또한, 상기 화합물 (VIII)은 상기 화합물 (IX)로부터, 예를 들면, 암모니아와의 축합 반응 등의 공지된 방법에 의해 얻을 수도 있다. 상기 화합물 (VIII)은, 예를 들면, Bioorg. Med. Chem. Lett ., 2003, 13(5), 837 등에 기재된 공지의 아미노설포닐화 반응 등에 의해 얻을 수도 있다.
상기 원료 화합물 (III)은, 예를 들면, 하기 도식의 방법에 따라 합성될 수 있다:
Figure 112008081536476-PCT00021
{상기 식에서, Ar, X, P, P',R1, R2, R3, R5, R4, 및 R6은 위에서와 동일하게 정의되며, R16은 C1∼C6 알킬기, 또는 C7∼C16 아랄킬기를 나타냄}.
전술한 합성법에서는 먼저, 예를 들면, 일반적인 축합제(예컨대, DCC 등)를 이용한 축합 반응 등의 공지된 방법에 따라, 화합물 (VI)과 화합물 (XII) 또는 그 염을 축합시킴으로써, 화합물 (XIII)을 얻을 수 있다. 상기 화합물 (XII)로서는 시판품, 또는 공지된 아미노산 유도체를 이용할 수 있다.
다음으로, 얻어진 화합물 (XIII)로부터, 예를 들면, 수산화 나트륨 등을 이용한 가수분해 반응 등의 공지된 방법에 따라서 가수분해함으로써, 화합물 (XIV)를 얻을 수 있다. 이 때, 필요한 경우에는, 전술한 가수분해 반응 전, 후, 또는 가수분해 반응 전후에, 예컨대, 산이나 염기 등을 이용하는 공지의 방법에 따라서 P'를 탈보호할 수 있으며, P'가 수소 원자인 경우에는 반드시 탈보호해야 할 필요는 없다.
다음으로, 얻어진 화합물 (XIV)로부터, 예를 들면, 일반적인 축합제(예컨대, N,N-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC)나 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴륨클로라이드(DMT-MM) 등)를 이용한 공지된 방법에 따라서 환화 축합(cyclization reaction)하여, 화합물 (III)을 얻을 수 있다. 이 때, 첨가제로서 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt), N-하이드록시숙시이미드(HOSu)나 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt)을 가할 수도 있다.
제조법 (C)에서 사용하는 광학 활성인 식 (R-IIIa) 또는 식 (S-IIIa):
Figure 112008081536476-PCT00022
(여기서, Ar', Xa, R2, R3, R5 및 R6은 위에서와 동일하게 정의되며, Pa는 벤질, 4-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질 또는 2,4,6-트리메톡시벤질을 나타냄)의 화합물도 상기 제조법에 준하여, 하기 식으로 나타내는 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112008081536476-PCT00023
(상기 식에서, Ar', Xa, Pa, R2, R3, R5, R6 및 R16은 위에서와 동일하게 정의되며, Pa'은 트리페닐메틸, 4-메톡시트리페닐메틸, 4,4'-디메톡시트리페닐메틸 또는 t-부톡시카르보닐을 나타내거나, 또는 Pa와 동일한 것을 나타냄).
한편, Pa'가 Pa와 동일하지 않은 경우에는, 화합물 (R-XIIIa)로부터 화합물 (R-XIVa) 또는 화합물 (S-XIIIa)로부터 화합물 (S-XIVa)로의 가수분해 반응의 전 또는 후에 산이나 염기 등을 이용한 공지된 방법에 따라서 Pa'의 제거와 Pa기의 도입을 행할 수 있다. 예를 들면, Pa'기가 t-부톡시카르보닐기인 화합물 (R-XIIIa) 또는 화합물 (S-XIIIa)을 염산, 황산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 또는 트리플루오로아세트산 등의 강산으로 처리하여 t-부톡시카르보닐기를 제거하고, 얻어진 아민에 2,4,6-트리메톡시벤즈알데히드를 가하여 쉬프 염기로 만든 후, 트리아세톡시 수소화 붕소 나트륨을 가하여 환원하고, 계속해서 에스테르를 가수분해함으로써 화합물 (R-XIVa) 또는 화합물 (S-XIVa)를 제조할 수 있다.
전술한 제조법에서 상기 화합물 (VI)로서는 상기 화합물 (VIa)를 이용할 수도 있다.
상기 원료 화합물 (III)에서 X가 산소 원자, NR13, 또는 -S(O)m- (m은 0∼2의 정수를 나타냄)을 나타내는 화합물은, 예를 들면, 하기 도식의 방법에 따라 합성될 수 있다:
Figure 112008081536476-PCT00024
{상기 식에서, Ar, P, P',R1, R2, R3, R5, R4, R6, 및 R16은 위에서와 동일하게 정의되며, Q6은 인접한 산소 원자와 함께, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C6∼C10 아릴설포닐옥시, 또는 1∼3개의 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C4 알킬설포닐옥시를 나타내고, 여기서, X는 산소 원자, NR13, 또는 -S(O)m- (m은 0∼2의 정수를 나타냄)을 나타냄}.
즉, 시판되거나 공지된 β 알라닌 유도체(XV)로부터, 예를 들면, 일반적으로 아미노기에 대하여 이용할 수 있는 보호기의 도입 반응, 또는 환원적 알킬화 반응 등의 공지된 방법에 따라서, P기(보호기 또는 R4기), 또는 필요에 따라, P'기(보호기 또는 수소 원자)를 도입함으로써, 화합물 (XVI)를 얻을 수 있다. 그런 다음, 예를 들면, 일반적인 축합제(예컨대, DCC 등)를 이용한 축합 반응 등의 공지된 방법에 따라서 화합물 (XVI)와 화합물 (XII) 또는 그 염을 축합시켜, 화합물 (XVII)을 얻은 후, 하이드록실기를 이탈기인 OQ6기로 변환함으로써 화합물 (XVIII)를 얻을 수 있다. 아울러, 얻어진 화합물 (XVIII)에 대하여, 화합물 (XIX)를 이용하여 구핵 치환 반응(nuclear substitution reaction)을 수행함으로써, 화합물 (XIII)을 얻을 수 있다. 얻어진 화합물 (XIII)로부터는 전술한 방법에 따라서 화합물 (III)을 얻을 수 있다.
상기 원료 화합물 (III)은, 예를 들면, 하기 도식의 방법에 따라 합성될 수 있다:
Figure 112008081536476-PCT00025
{상기 식에서, Ar, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, P, 및 P'는 위에서와 동일하게 정의된다. R15는 C1∼C6 알킬기, 또는 C7∼C16 아랄킬기를 나타내고, P"는 동일하거나 상이하며, 알릴, 알릴옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸카르보닐, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 직쇄형 또는 분지형의 C1∼C6 알킬옥시카르보닐, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 직쇄형 또는 분지형의 C1∼C6 알킬카르보닐, 1∼3개의 (i) 할로겐 원자, (ii) C1∼C6 알킬, (iii) C1∼C6 알콕시, 또는 (iv) 니트로로 치환되어 있을 수도 있는 C7∼C16 아랄킬, 1∼3개의 (i) 할로겐 원자, (ii) C1∼C6 알킬, (iii) C1∼C6 알콕시, 또는 (iv) 니트로로 치환되어 있을 수도 있는 C5 -16 아릴카르보닐, 1∼3개의 (i) 할로겐 원자, (ii) C1∼C6 알킬, (iii) C1∼C6 알콕시, 또는 (iv) 니트로로 치환되어 있을 수도 있는 C7∼C16 아랄킬옥시카르보닐, 1∼3개의 (i)할로겐 원자, (ii) C1∼C6 알킬, (iii) C1∼C6 알콕시, 또는 (iv) 니트로로 치환되어 있을 수도 있는 C5 -16 아릴설포닐로 표시되는 보호기를 나타냄}.
전술한 도식의 합성 방법에서는 먼저, 화합물 (VI)로부터, 예를 들면, 일반적인 축합제(예컨대, DCC 등)를 이용한 에스테르화 반응을 수행한 다음, P'기의 탈보호 반응 등의 공지된 방법을 수행함으로써, 화합물 (XX)을 얻을 수 있다.
그런 다음, 화합물 (XX)을, 예를 들면, 일반적인 축합제(예컨대, DCC 등)를 이용한 축합 반응 등의 공지된 방법에 따라서 화합물 (XXI)과 축합시켜, 화합물 (XXII)를 얻을 수 있다. 원료인 화합물 (XXI)로서는 시판품, 또는 공지된 아미노산 유도체를 이용할 수 있다.
얻어진 화합물 (XXII)로부터, 예를 들면, 산이나 염기 등을 이용한 탈보호 반응 등의 공지된 방법에 따라서, P"기 및 R15기의 탈보호를, 동시에 또는 단계적으로 수행함으로써, 화합물 (XXIII)을 얻을 수 있다.
그런 다음, 화합물 (XXIII)으로부터, 예를 들면, 일반적인 축합제(예컨대, DCC 등)를 이용한 축합 반응 등의 공지된 방법에 따라서 환화 축합하여, 화합물 (III)을 얻을 수 있다.
전술한 제조법에서, 화합물 (VI)로서는 전술한 화합물 (VIa)를 이용할 수도 있다.
상기 원료 화합물 (V)로서는 시판품, 또는 공지된 화합물을 이용할 수 있다. 또한, 상기 원료 화합물 (V)에서, W가 수소 원자가 아니고, Z가 CR7R8(단, R8은 수소 원자)인 화합물은, 하기 도식의 방법에 따라 합성될 수 있다:
Figure 112008081536476-PCT00026
{상기 식에서, W는, 여기서는, 위에서 설명한 W와 동일하게 정의되고(단, W는 수소 원자가 아님), Z는, 여기서는, CR7R8이며, R8는 수소 원자이고, R7은 위에서와 동일하게 정의되고, Q7은 할로겐 원자를 나타내고, Q8은 할로겐 원자, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C6∼C10 아릴설포닐옥시기, 또는 1∼3개의 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C4 알킬설포닐옥시기를 나타냄}.
전술한 합성법에서는 먼저, 원료 화합물 (XXIV)로부터, 예를 들면, 팔라듐 촉매(예를 들면, 아세트산 팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐) 등의 전이금속 촉매를 이용한 니트로알칸과의 축합 반응 등의 공지된 방법에 의해, 화합물 (XXV)를 얻을 수 있다.
그런 다음, 화합물 (XXV)로부터, 예를 들면, Nef 반응 등의 공지된 방법에 의해 화합물 (XXVI)을 얻을 수 있다. 상기 화합물 (XXVI)은, 화합물 (XXIX)로부터, 예를 들면, 산 클로라이드 또는 Weinreb 아미드 등의 활성체로 공지된 방법을 이용하여 변환한 다음, 유기 금속 시약 등을 이용하여 알킬화 반응을 수행함으로써, 얻어질 수도 있다. 상기 원료 화합물 (XXIV) 및 (XXIX)로서는 시판품, 또는 공지된 화합물을 이용할 수 있다.
얻어진 화합물 (XXVI)으로부터, 예를 들면, 수소화 붕소 나트륨 등의 일반적으로 이용 가능한 환원제를 이용하여 환원 반응을 수행함으로써, 화합물 (XXVII)을 얻을 수 있다. 이 때, 예를 들면, Angew. Chem. Int. Ed., 1998, 37, 1986, J. Org. Chem., 1985, 50, 5446 등에 기재된 비대칭 환원 반응(asymmetric reduction reaction)을 수행하여, 광학 활성을 가지는 화합물 (XXVII)을 얻을 수도 있다. 상기 화합물 (XXVII)은, 화합물 (XXX)으로부터, 예를 들면, 그리냐르 시약 등의 유기 금속 시약을 이용하여 알킬화 반응을 수행함으로써 얻어질 수도 있다. 이 때, 예컨대, Chem. Rev., 2001, 101, 757 등에 기재된 비대칭 알킬화 반응(asymmetric alkylation reaction)을 수행하여, 광학 활성을 가지는 화합물 (XXVII)을 얻을 수도 있다. 상기 원료 화합물 (XXVI) 및 (XXX)으로서는 시판품, 또는 공지된 화합물을 이용할 수 있다.
얻어진 화합물 (XXVII)로부터, 예를 들면, 알킬설포닐화 반응, 아릴설포닐화 반응, 할로겐화 반응 등 공지된 방법에 따라서, 일반적으로 이용되는 이탈기로 변환함으로써, 화합물 (XXVIII)를 얻을 수 있다.
그런 다음, 화합물 (XXVIII)로부터, 예를 들면, 아자이드화 나트륨이나 포타슘 프탈이미드 등의, 적절한 질소 친핵성제를 이용한 치환 반응에 의해 아민 전구체로 변환한 후, 예를 들면, 환원 반응이나 가수분해 반응 등을 수행함으로써, 화합물 (V)를 얻을 수 있다. 전술한 아민 전구체는, 예를 들면, 미쓰노부 반응(Mitsunobu reaction) 등의 방법에 의해 화합물 (XXVII)로부터 직접 얻을 수도 있다. 상기 화합물 (V)는, 화합물 (XXVI)으로부터, 예를 들면, 공지된 방법에 따라서 옥심으로 변환한 다음, 접촉(接觸) 환원 반응 등을 수행하여, 얻을 수도 있다. 또한, 화합물 (XXVI)으로부터, 예를 들면, Angew. Chem. Int. Ed., 2003, 42(44), 5472 등에 기재된 비대칭 아미노화 반응(asymmetric amination reaction)을 수행함으로써, 광학 활성을 가지는 화합물 (V)를 얻을 수도 있다.
또, 화합물 (V)는, 화합물 (XXVI)로부터 티탄(IV) 이소프로폭사이드 및 암모니아에 의한 아미노카르비놀레이트 티타늄(IV) 컴플렉스 형성 후에, 원포트로 환원(환원적 아미노화)함으로써 얻을 수도 있다. 또한, 광학 활성인 하기 식 (Vaa):
Figure 112008081536476-PCT00027
(여기서, R7a, R8a, R26a, R27a 및 R28a는 앞에서의 정의와 동일함)
의 화합물 또는 그의 염은 하기 식으로 나타내는 방법에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112008081536476-PCT00028
우선, 식 (XXVIa)로 표시되는 화합물로부터, 전술한 환원적 아미노화 반응 등의 방법에 의해, 식 (Rac-Vaa)로 표시되는 화합물을 얻은 후, 얻어진 식 (Rac-Vaa)의 화합물을 광학 활성인 산과의 염을 제조하고, 얻어진 염을 화학 분할하여, 식 (Vaa)의 화합물 또는 그의 염을 얻을 수 있다. 여기서 사용되는 광학 활성인 산으로서는, D-디벤조일 타르타르산, L-Z-아스파라긴산, D-타르타르산 등을 들 수 있다. 그중에서도 D-타르타르산이 바람직하다.
상기 화합물 (V)가 보호기를 가지고 있는 경우에는 탈보호 반응을, 알케닐기, 또는 알키닐기를 가지고 있는 경우에는 수소 첨가 반응을, 니트로기를 가지고 있는 경우에는 환원 반응을, 카르복시산을 가지고 있는 경우에는 에스테르화 반응 및 아미드화 반응을, 에스테르기를 가지고 있는 경우에는 가수분해 반응을, 아미노기 또는 하이드록실기를 가지고 있는 경우에는 (i) 알킬화 반응, (ii) 아실화 반응, 및 (iii) 설포닐화 반응을, 1급 또는 2급 아미드기를 가지고 있는 경우에는 (i) 알킬화 반응, (ii) 아실화 반응, 및 (iii) 설포닐화 반응을, 알킬티오기를 가지고 있는 경우에는 설포닐기나 설폰산에 대해 수행되는 산화 반응 등을 이용하고, 통상적인 방법에 따라서 1단계 공정∼5단계 공정을 수행하여, 작용기를 변환할 수 있는 경우에는, 필요한 경우, 작용기 변환을 수행함으로써, 작용기 변환된 화합물 (V)을 제조할 수 있다.
상기 원료 화합물 (V) 중 하기 식 (Va)로 표시되는 화합물 역시, 대응하는 원료 화합물을 이용하여, 상기 화합물 (V)의 제조법에 준해서 합성할 수 있다:
Figure 112008081536476-PCT00029
{상기 식 (Va)에서, W'R18 및 R19는 위에서와 동일하게 정의됨}.
전술한 방법에 따라 얻어진 화합물 (V) 및 (Va)에 비대칭 중심(asymmetric center)이 존재하는 경우에는 통상적인 방법에 따라 광학 분할을 수행함으로써, 상기 화합물 (V) 및 (Va)의 한쪽의 거울상 이성질체(enantiomer)를 얻을 수도 있다.
다음으로, 상기 화합물 (II) 및 (III)을 제조하기 위한 공통의 출발 원료가 되는 화합물 (VI)의 합성법에 대해 설명한다.
상기 화합물 (VI)에서, R1이 X와 함께 -CH=를 형성하고 있는 화합물, 또는 R1이 수소 원자이며, X가 알킬렌인 화합물은, 하기 도식의 방법에 따라 합성될 수 있다:
Figure 112008081536476-PCT00030
{상기 식에서, Ar, P, P', R2, 및 R3은 위에서와 동일하게 정의되며, R17은 C1∼C6 알킬, 또는 C7∼C16 아랄킬을 나타내고, X"는 결합, 또는 C1∼C5 알킬렌을 나타내고,
Q4는 인접한 산소 원자와 함께, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C6∼C10 아릴설포닐옥시, 또는 1∼3개의 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C4 알킬설포닐옥시, C1∼C6 알킬카르보닐옥시 또는 C7∼C16 아랄킬카르보닐옥시를 나타낸다. 여기서, R1은 X와 함께 -CH=를 형성하고 있거나, 또는 R1이 수소 원자이며, X가 알킬렌임}.
즉, 예를 들면, Baylis-Hillman 반응 등의 공지된 방법에 따라서 화합물 (XXXI)과 화합물 (XXXII)를 반응시키고, 필요한 경우에는, 유리 하이드록실기(free hydroxyl group) 등을 이탈기인 OQ4기로 변환함으로써, 화합물 (XXXIII)을 얻을 수 있다. 출발 원료인 화합물 (XXXI) 또는 (XXXII)로서는 시판품 또는 공지된 화합물을 이용할 수 있다. 상기 화합물 (XXXII) 중, X"가 결합인 화합물은, 시판되거나 공지된 방향족 화합물에 대하여, 예를 들면, Vilsmeier 반응 등의 공지된 방법에 따라서 포르밀화함으로써 얻어질 수도 있다. 그런 다음, 얻어진 화합물 (XXXIII)으로부터, 예를 들면, 아자이드화 나트륨 등을 이용한 아자이드화 반응 등의 공지된 방법에 따라서 화합물 (XXXIV)로 변환한 후, 예를 들면, Staudinger 반응이나 수소 첨가 반응 등의 공지된 방법에 따라서 아자이드기, 필요에 따라 이중 결합을 환원함으로써, 화합물 (XXXV)를 얻을 수 있다. 또한, 얻어진 화합물 (XXXV)로부터, 예를 들면, 일반적으로 아미노기에 대하여 이용될 수 있는 보호기의 도입 반응, 또는 환원적 알킬화 반응(reductive alkylation reaction) 등의 공지된 방법에 따라서, P기(보호기 또는 R4기), 필요에 따라서는 P'기(보호기 또는 수소 원자)를 도입한 다음, 예를 들면, 수산화나트륨 등에 의한 가수분해 반응 등의 공지된 방법에 따라서 가수 분해함으로써, 화합물 (VI)을 얻을 수 있다. 또한, 먼저 화합물 (XXXV)로부터 가수분해 반응을 수행한 다음, P기(필요에 따라서는 P'기)의 도입 반응을 수행하여, 화합물 (VI)을 얻을 수도 있다.
상기 화합물 (VI)에서 R2 및 R3이 모두 수소 원자를 나타내는 화합물은, 하기 도식의 방법에 따라 합성될 수 있다:
Figure 112008081536476-PCT00031
{상기 식에서, Ar, X, P, P', R1, 및 R17은 위에서와 동일하게 정의된다. Q9는, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C6∼C10 아릴설포닐옥시, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C4 알킬설포닐옥시, 또는 할로겐 원자를 나타낸다. R2 및 R3은 여기서는 모두 수소 원자를 나타냄}. 예를 들면, 화합물 (XXXVI)을 출발 원료로서 이용하여, 예컨대, 상기 화합물 (XXXVI)의 한쪽 에스테르를 선택적으로 가수분해한 다음, 산 클로라이드로 변환한 후, 선택적으로 알코올로 환원한 다음, 설포닐화 반응 또는 할로겐화 반응을 수행하는 단계를 포함하는 방법 등과 같은, 일련의 공지된 방법에 따라서 이탈기 Q9를 가지는 화합물 (XXXVII)을 얻을 수 있다. 그런 다음, 얻어진 화합물 (XXXVII)로부터, 예를 들면, 아자이드화 나트륨 등을 이용한 아자이드화 반응 등의 공지된 방법에 따라서 화합물 (XXIV)를 얻을 수 있다. 얻어진 화합물 (XXXIV)로부터, 전술한 방법에 따라서 화합물 (VI)을 얻을 수 있다. 상기 출발 원료인 화합물 (XXXVI)는, 시판되거나 공지된 할로말론산 에스테르(halomalonic acid ester)에 대한 ArX기의 치환 반응에 의해, 또는 시판되거나 공지된 말론산 에스테르로부터 Knoevenagel 반응이나, 말론산 에스테르의 알킬화 반응 등의 일반적으로 이용 가능한 공지된 반응에 의해, 필요한 경우에는, 전술한 반응을 수행한 다음에, 예컨대, 전이 금속 촉매를 이용한 수소 첨가 반응 등의 공지된 방법에 의해, 용이하게 얻어질 수 있다.
상기 화합물 (VI)에서, R2 및 R3이 모두 수소 원자를 나타내는 화합물은, 하기 도식의 방법에 따라 합성될 수 있다:
Figure 112008081536476-PCT00032
{상기 식에서, Ar, X, P, P', R1, R17은 위에서와 동일하게 정의되며, R2 및 R3은 여기서는 모두 수소 원자를 나타냄}. 즉, 예를 들면, 시판되거나 공지된 할로시아노아세트산 에스테르에 대한 ArX기의 치환 반응에 의해, 또는 시판되거나 공지된 시아노아세트산 에스테르의 Knoevenagel 반응, 또는 시아노아세트산 에스테르의 알킬화 반응 등의 일반적으로 이용할 수 있는 공지된 반응에 의해, 필요한 경우에는, 전술한 반응을 수행한 다음에, 예컨대, 전이 금속 촉매를 이용한 수소 첨가 반응 등의 공지된 방법에 의해 용이하게 얻어지는 화합물 (XXXVIII)을 출발 원료로서 이용하여, 예를 들면, J. Am. Chem. Soc., 1982, 104, 6801에 기재된 방법 등에 따라서, 선택적으로 니트릴기를 환원함으로써, 화합물 (XXXV) 또는 그 염을 얻을 수 있다. 얻어진 화합물 (XXXV)로부터, 전술한 방법에 따라서 상기 화합물 (VI)을 얻을 수 있다.
또, 광학 활성인 하기 식 (R-VIaa) 또는 식 (S-VIaa):
Figure 112008081536476-PCT00033
(상기 식에서, Ar', Xa, R2, R3 및 Pa'는 앞에서와 동일하게 정의됨)
의 화합물도 상기 방법에 준하여, 하기 도식에 나타내는 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112008081536476-PCT00034
(상기 식에서, Ar', Xa, Pa', R2, R3 및 R17은 앞에서의 동일하게 정의되고, 여기서는 R1이 X와 함께 -CH=를 형성하거나, 또는 R1은 수소 원자이고, X가 직쇄형 또는 분지형인 C1 ∼C6 알킬렌임).
여기서, 식 (XXXVIIIa)의 화합물로서, R1이 X와 함께 -CH=를 형성하고 있는 화합물을 사용한 경우, 레이니 니켈 등의 전이 금속 촉매를 이용한 수소첨가 반응에 의해, 니트릴기를 환원함과 동시에 R1이 수소, Xa가 직쇄형 또는 분지형 C1 ∼C6 알킬렌인 식 (XXXVa)의 화합물로 변환할 수 있다. 식 (XXXVa)의 화합물에, 통상적 방법에 따라 아미노기의 보호기 Pa'를 도입한 후, 산 또는 염기를 이용한 가수분해 반응을 행함으로써 식 (Rac-VIaa)의 화합물을 합성할 수 있다.
다음으로, 얻어진 식 (Rac-VIaa)의 화합물을, 광학 활성인 아민과의 염을 제조하고, 얻어진 염을 광학 분할하여 화합물 (R-VIaa) 또는 화합물 (S-VIaa)을 제조할 수 있다. 여기서 사용할 수 있는 광학 활성인 아민으로서는, R-(-)- 또는 S-(+)-2-아미노-1-부탄올, R-(-)- 또는 S-(+)-2-페닐글리시놀, D-(-)- 또는 L-(+)-로이시놀, R-(+)- 또는 S-(-)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올, R-(+)- 또는 S-(-)-1-페닐에틸아민, R-(+)- 또는 S-(-)-1-(p-톨릴)에틸아민, R-(-)- 또는 S-(+)-1-페닐-2-(p-톨릴)에틸아민, (9R)-8α-싱코난-9-올, (9S)-싱코난-9-올 등을 들 수 있다. 그중에서도, R-(-)- 또는 S-(+)-2-아미노-1-부탄올이 바람직하다.
또, 광학 분할에 의해 얻어진 식 (S-VIaa) 또는 (R-VIaa)와 반대의 광학 활성을 가진 화합물을 다시 식 (Rac-VIaa)의 화합물로 변환하고, 다시 광학 분할을 위한 원료로서 사용할 수도 있다. 즉, 식 (S-VIaa) 또는 (R-VIaa)의 카르복시기를 C1∼C6 알킬의 에스테르로 변환한 후, DBU(1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔) 등의 강염기를 이용하여, Ar'-Xa기의 비대칭 중심의 라세미화를 행하고, 이어서 에스테르를 가수분해하여 식 (Rac-VIaa)의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 화합물 (VI)에서, R1이 X와 함께 -CH=를 형성하고 있는 화합물, 또는 R1이 수소 원자이며, X가 알킬렌을 나타내는 화합물은, 하기 도식의 방법에 따라 합성될 수 있다:
Figure 112008081536476-PCT00035
{상기 식에서, R25는 할로겐화 알킬, 예를 들면, 할로겐화 메틸기를 나타내고, Ar, P, P', R2, R3, R17, 및 X"는 위에서와 동일하게 정의된다. 여기서는, R1은 X와 함께 -CH=를 형성하고 있거나, 또는 R1이 수소이며, X가 알킬렌임}. 즉, 화합물 (XL)을 이용하여 화합물 (XXXIX)의 알킬화 반응을 수행한 다음, 가수분해 반응을 수행함으로써, 화합물 (VI)을 합성할 수도 있다. 또한, 화합물 (XXXIX)와 화합물 (XXXII)의 알돌 반응에 의해 화합물 (XLI)로 변환한 후, 탈수 또는 탈산소화 반응 등의 공지된 반응을 수행한 다음, 가수분해 반응을 수행함으로써, 화합물 (VI)을 합성할 수도 있다. 출발 원료인 화합물 (XXXIX), (XL), 및 (XXXII)로서는 시판품, 또는 공지된 화합물을 이용할 수 있다. 상기 화합물 (XXXIX)로서는, 시판되거나 공지된 β 아미노산 에스테르에, 일반적으로 아미노기에 대하여 이용되는 보호기의 도입 반응, 또는 환원적 알킬화 반응 등의 공지된 반응에 따라서, P기(보호기 또는 R4기), 필요에 따라서는, P'기(보호기 또는 수소 원자)를 도입하여, 합성된 것을 이용할 수도 있다. 상기 화합물 (XXXII)에서 X"가 결합인 화합물로서는, 시판되거나 공지된 방향족 화합물에 대하여, 예를 들면, Vilsmeier 반응 등의 공지된 방법에 따라서 포르밀화함으로써 합성된 것을 이용할 수도 있다.
상기 화합물 (VI)에서, R1이 X와 함께 -CH=를 형성하고 있는 화합물, 또는 R1이 수소 원자이며, X가 알킬렌을 나타내는 화합물은, 하기 도식의 방법에 따라 합성될 수 있다:
Figure 112008081536476-PCT00036
{상기 식에서, Ar, R2, R3, R17, P, P', Q4, 및 X"는 위에서와 동일하게 정의된다. 여기서, R1은 X와 함께 -CH=를 형성하고 있거나, 또는 R1이 수소 원자이며, X가 알킬렌임}. 즉, 전술한 화합물 (XXXIII)으로부터, PP'-NH2와 반응시킨 다음, 예를 들면, 수산화 나트륨 등에 의한 가수분해 반응 등의 공지된 방법에 따라서 가수 분해함으로써, R1이 X와 함께 -CH=를 형성하고 있는 화합물 (VI)을 합성할 수 있다. 또한, 상기 가수분해 반응 전후에, 예를 들면, 전이 금속 촉매를 이용한 수소 첨가 반응 등의 공지된 방법을 수행함으로써, R1이 수소 원자이며, X가 알킬렌인 화합물 (VI)을 합성할 수 있다.
상기 화합물 (VI)에서 하기 식 (VIa)로 표시되는 화합물 역시, 대응하는 원료 화합물을 이용하여, 상기 화합물 (VI)의 제조법에 준해서 합성할 수 있다:
Figure 112008081536476-PCT00037
{상기 식 (VIa)에서, R1, R2, R3, P, P',X',R20, R21, R22, R23, 및 R24는 위에서와 동일하게 정의되며, 단, 하기 화합물은 제외된다:
(1) R20 및 R24가 염소 원자이며, R21, R22, 및 R23이 수소 원자인 화합물,
(2) R20, R22, 및 R24가 메틸이며, R21 및 R23이 수소 원자인 화합물, 및
(3) R20이 염소 원자, 또는 브롬 원자이며, R21, R22, R23, 및 R24가 수소 원자인 화합물}.
상기 화합물 (VI) 중, X가 산소 원자, NR13, 또는 -S(O)m-을 나타내는 화합물은, 예를 들면, J. Org. Chem., 1994, 59, 3123, Tetrahedron, 1987, 43(17), 3881, Chem. Lett., 1997, 4, 375, 또는 Tetrahedron Lett., 1991, 32(27), 3151에 기재된 방법 등에 의해 합성될 수 있다.
전술한 방법에 따라 얻어진 화합물 (VI), 및 화합물 (VIa)가 보호기를 가지고 있는 경우에는 탈보호 반응을, 알케닐기 또는 알키닐기를 가지고 있는 경우에는 수소 첨가 반응을, 니트로기를 가지고 있는 경우에는 환원 반응을, 카르복시산을 가지고 있는 경우에는 에스테르화 반응 및 아미드화 반응을, 에스테르기를 가지고 있는 경우에는 가수분해 반응을, 아미노기 또는 하이드록실기를 가지고 있는 경우에는 (i) 알킬화 반응, (ii) 아실화 반응, 및 (iii) 설포닐화 반응을, 1급 또는 2급 아미드기를 가지고 있는 경우에는 (i) 알킬화 반응, (ii) 아실화 반응, 및 (iii) 설포닐화 반응을, 알킬티오기를 가지고 있는 경우에는 설포닐기나 설폰산에 대해 수행되는 산화 반응 등을 이용하고, 통상적인 방법에 따라서 1단계 공정∼5단계 공정을 수행하여, 작용기를 변환할 수 있는 경우에는, 필요한 경우, 작용기 변환을 수행함으로써, 작용기 변환된 화합물 (VI) 및 화합물 (VIa)를 합성할 수 있다.
전술한 방법에 따라 얻어진 화합물 (VI) 및 (VIa)에 비대칭 중심이 존재하는 경우에는 통상적인 방법에 따라서 광학 분할을 수행함으로써, 화합물 (VI) 및 (VIa)의 한쪽의 거울상 이성질체를 얻을 수도 있다.
본 발명의 화합물 (I), 또는 그 염, 또는 그 용매화물은, 우수한 키마아제 저해 작용을 가지는 한편, 독성이 낮으므로(LD50＞1 g/kg), 포유 동물(예를 들면, 인간, 랫, 마우스, 개, 소 등)을 대상으로 안전하게, 기관지 천식, 두드러기, 아토피성 피부염, 알레르기성 결막염, 비염, 류마티스관절염, 비만세포증, 피부경화증, 심부전, 심비대, 울혈성 심장 질환, 고혈압, 죽상동맥경화증, 심근허혈, 심근경색, 경피적 관상동맥 형성수술후 재협착, 바이패스 그래프트 수술후 재협착, 허혈성 말초 순환 장애, 고알도스테론증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신장병, 신장염, 사구체 경화증, 신부전, 건선, 고형 종양, 수술후 유착, 녹내장, 고안압증 등의 질환의 예방 및/또는 치료에 이용될 수 있다.
이들의 예방 또는 치료제의 투여 경로서는 경구 및 비경구 투여 모두 가능하다.
본 발명에서 이용되는 제제(製劑)는, 활성 성분으로서, 상기 화합물 (I), 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그 용매화물 이외에도, 다른 의약 성분을 더 함유할 수 있다.
이러한 의약 활성 성분을 예시하면, 스테로이드제(예를 들면, 베타메타존(betamethasone) 등), 면역억제제(예를 들면, 타크롤리무스(tacrolimus), 피메크롤리무스(pimecrolimus)등), 항 알레르기제[클레마스틴 푸마레이트(clemastine fumarate), d-클로르페니라민 말레에이트(d-chlorpheniramine maleate), 사이프로헵타딘 하이드로클로라이드(cyproheptadine hydrochloride), 프로메타진 하이드로클로라이드(promethazine hydrochloride), 호모클로르사이클리진 하이드로클로라이드(homochlorcyclizine hydrochloride), 메퀴타진(mequitazine), 디펜하이드라민 하이드로클로라이드(diphenhydramine hydrochloride), 에바스틴(ebastine), 세티리진 하이드로클로라이드(cetirizine hydrochloride), 올로파타딘 하이드로클로라이드(olopatadine hydrochloride), 펙토페나딘 하이드로클로라이드(fexofenadine hydrochloride), 소듐 크로모글리케이트(sodium cromoglicate), 에메다스틴 디푸마레이트(emedastine difumarate), 수플라타스트 토실레이트(suplatast tosilate), 에피나스틴 하이드로클로라이드(epinastine hydrochloride) 등] 등을 들 수 있다. 이들 성분은, 본 발명의 목적이 달성되는 한, 특별히 한정되지 않고, 적절하게 적당한 비율로 사용 가능하다. 제형의 구체적인 예로서는, 정제(당의정, 필름 코팅정을 포함함), 환제, 캡슐제(마이크로캡슐을 포함함), 과립제, 미립제, 산제, 시럽제, 유제(emulsion), 현탁제, 주사제, 흡입제(inhalant), 연고, 점안제 등을 들 수 있다. 이들 제제는 통상적인 방법(예를 들면, Japan Pharmacopeia에 기재된 방법 등)에 따라 조제될 수 있다.
본 발명의 제제에서 본 발명의 화합물의 함유량은 상기 제제의 형태에 따라 다르지만, 통상적으로는 상기 제제 전체 중량을 기준으로, 약 0.01∼약 100 중량%, 바람직하게는 약 0.1∼약 50 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.5∼약 20 중량% 정도이다.
상기 정제의 제조법을 구체적으로 설명하면, 의약품을 그대로, 또는 부형제, 결합제, 붕괴제, 또는 그 밖의 적당한 첨가제를 첨가하여 균등하게 혼합한 것을, 적당한 방법으로 과립으로 제조한 다음, 활택제(lubricant agent)를 첨가한 후, 압축 성형하여 제조하는 방법, 또는, 의약품을 그대로, 또는 부형제, 결합제, 붕괴제, 또는 그 밖의 적당한 첨가제를 첨가하여 균등하게 혼합한 것을, 직접 압축 성형하여 제조하는 방법, 또는 미리 제조한 과립에 의약품을 그대로, 또는 적당한 첨가제를 첨가하여 균등하게 혼합한 후, 압축 성형하여 제조하는 방법에 따라 제조할 수 있다. 또한, 필요한 경우, 상기 정제에 착색제, 조미제 등을 첨가할 수 있다. 아울러, 적당한 코팅제로 상기 정제를 코팅할 수도 있다.
상기 주사제의 제조법은, 의약품의 일정량을, 수성 용매의 경우에는 주사용수, 생리 식염수, 링거액 등에, 비수성 용매의 경우에는 통상적으로 식물성 오일 등에 일정량으로 용해, 현탁 또는 유화하여 제조하는 방법, 또는 의약품의 일정량을 취하여, 주사용 용기에 넣고 밀봉하여 제조하는 방법이 있다.
경구용 제제 담체를 예시하면, 전분, 만니톨, 결정 셀룰로오스, 카르복실메틸셀룰로오스나트륨 등의, 제제 분야에서 상용되고 있는 물질을 이용할 수 있다. 주사용 담체를 예시하면, 증류수, 생리 식염수, 글루코오스 용액, 수액제(transfusion) 등을 들 수 있다. 그 밖에도, 제제에 일반적으로 이용할 수 있는 첨가제를 적절하게 첨가할 수도 있다.
이들 제제의 투여량은 연령, 체중, 증상, 투여 경로, 투여 회수 등에 따라 다르지만, 예를 들면, 성인 환자를 대상으로, 1일 당 유효 성분(본 발명의 화합물)으로 환산해서, 통상적으로 약 0.1∼약 100 mg/kg, 바람직하게는 약 1∼50 mg/kg, 보다 바람직하게는 약 1∼약 10 mg/kg을, 1일 1∼3회로 분할하여 경구 투여하는 것이 바람직하다.
이하, 참고예, 실시예, 및 시험예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하나, 본 발명은 이들로 한정되지는 않는다. 실시예 및 참고예에서, 목적물을 포함하는 획분은 TLC(박층 크로마토그래피)를 수행하여, 관찰을 통해 검출하였다. TLC 관찰시, TLC 플레이트로서 Merch에서 제조한 60F254를 이용하였고, UV검출기를 이용하여 검출하였다. MS의 경우, ESI법(electron spray ionization method)을 이용하여 양이온을 검출하였다.
참고예 1: 5- 클로로 -2-아니스알데히드(화합물 S1 )
5-클로로-2-살리실알데히드(10g)의 N,N-디메틸포름아미드(70ml) 용액에 요오드화메틸(8ml), 탄산칼륨(9g)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 용액에 증류수를 첨가한 다음, 디에틸에테르를 이용하여 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 티오설페이트 수용액, 증류수, 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 잔사를 감압 건조함으로써, 표제 화합물(9.1g)을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ10.4(1H, s), 7.78(1H, d, J=2.7Hz), 7.48(1H, dd, J=8.9, 2.7Hz), 6.94(1H, d, J=8.9Hz), 3.93(3H, s)
참고예 2: 2-[(5- 클로로 -2- 메톡시페닐 )( 하이드록시 ) 메틸 ] 프로펜산 메틸 (화합물 S2)
화합물 S1(7g), 아크릴산 메틸(6ml), 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄(4.6g), 란타늄 트리플루오로메탄설포네이트(1.2g), 디에탄올아민(2.7ml)의 반응 혼합물을 실온에서 60시간 교반하였다. 이렇게 하여 얻어진 반응 용액에 증류수, 및 포화 황산수소칼륨 수용액을 첨가한 다음, 아세트산 에틸을 이용하여 추출하였다. 유기층을 증류수, 및 포화 식염수를 차례로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 잔사를 감압 건조하여, 표제 화합물(11.1g)을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ7.37(1H, d, J=2.9Hz), 7.22(1H, dd, J=8.7, 2.9Hz), 6.8(1H, d, J=8.7Hz), 6.31(1H, m), 5.83(1H, d, J=5.8Hz), 5.69(1H, m), 3.81(3H, s), 3.77(3H, s)
참고예 3: 2-[(5- 클로로 -2- 메톡시페닐 )( 아세톡시 ) 메틸 ] 프로펜산 메틸 (화합물 S3)
빙냉(氷冷)하에, 화합물 S2(11g)의 염화메틸렌(100ml) 용액에 피리딘(3.5ml)과 아세틸클로라이드(3.1ml)를 첨가한 다음, 그대로의 온도에서 1시간 교반하였다. 반응 용액에 증류수를 첨가한 다음, 감압하에 염화메틸렌을 증류 제거한 후, 잔류하는 수층을 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을, 포화 황산수소칼륨 수용액, 증류수, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 및 포화 식염수를 차례로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 잔사를 감압 건조함으로써, 표제 화합물(11.8g)을 수득하였다.
참고예 4: (2E)-2-( 아자이드 메틸 )-3-(5- 클로로 -2- 메톡시페닐 )-2- 프로펜산 메틸(화합물 S4)
화합물 S3(11.8g)의 디메틸 설폭사이드(70ml) 용액에 아자이드화 나트륨(3.9g)을 첨가한 다음, 실온에서 30분 교반하였다. 이렇게 하여 얻어진 반응 용액에 증류수를 첨가한 후, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을, 증류수, 및 포화 식염수를 차례로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 농축하였다. 잔사를 감압 건조함으로써, 표제 화합물(10.1g)을 수득하였다.
참고예 5: (2E)-2-( 아미노에틸 )-3-(5- 클로로 -2- 메톡시페닐 )-2-프로펜산(화합물 S5)
화합물 S4(10g)의 테트라하이드로푸란(70ml) 용액에 트리페닐포스핀(9.4g)과 증류수(1ml)을 첨가한 다음, 실온에서 15시간 교반하였다. 그런 다음, 감압하에 테트라하이드로푸란을 증류 제거한 다음, 잔류하는 혼합물에 메탄올(70ml) 및 2N 수산화나트륨 수용액(35ml)을 첨가한 후, 실온에서 2시간 교반하였다. 교반 후, 감압하에 메탄올을 증류 제거한 다음, 잔류하는 수층을 아세트산 에틸로 세정하였다. 또한, 수층을 염산으로 중화한 다음, 여과에 의해 석출물을 수집한 후, 디에틸에테르로 세정한 다음, 감압 건조하여, 표제 화합물(6.3g)을 수득하였다.
참고예 6: (2E)-3-(5- 클로로 -2- 메톡시페닐 )-2-{[( 트리플루오로아세틸 )아미노]메틸}-2-프로펜산(화합물 S6)
빙냉하에, 화합물 S5(3g)의 테트라하이드로푸란(15ml)현탁 용액에 무수 트리플루오로아세트산(2.3ml)을 첨가한 다음, 실온에서 2시간 교반하였다. 이렇게 하여 얻어진 반응 용액을 농축한 후, 잔사에 아세트산 에틸을 첨가하여, 얻어진 용액을 포화 황산수소칼륨 수용액 및 포화 식염수로 차례로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조, 농축하였다. 잔사를 아세트산 에틸/헥산으로 재결정화함으로써, 표제 화합물(3.07g)을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ8.01(1H, s), 7.39(1H, d, J=2.4Hz), 7.35(1H, dd, J=8.8, 2.4Hz), 7.01(1H, br), 6.88(1H, d, J=8.8Hz), 4.33(2H, d, J=6Hz), 3.84(3H, s)
MS: 360(M+Na)+
참고예 7: (2E)-2-{[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노] 메틸 }-3- 페닐 -2-프로펜산(화합물 S7)
참고예 2에서의 원료인 화합물 S1 대신에 벤즈알데히드를 이용하여, 참고예 2 내지 참고예 4와 같은 조작을 차례로 수행함으로써 수득한 (2E)-2-(아자이드메틸)-3-페닐-2-프로펜산 메틸(1.62g)의 테트라하이드로푸란(20ml) 용액에 트리페닐 포스핀(1.96g) 및 증류수(0.2ml)를 첨가한 다음, 실온에서 6시간 교반하였다. 그런 다음, 디-tert-부틸디카르보네이트(1.72g)를 반응 용액에 첨가한 후, 실온에서 15분간 교반한 다음, 얻어진 반응 용액을 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=4/1)에 의해 정제하여 수득한 (2E)-2-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-3-페닐-2-프로펜산 메틸(1.68g) 중 1g에 에탄올(8ml)과 2M 수산화나트륨 수용액(2ml)을 첨가한 후, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 용액을 증류수로 희석한 다음, 감압하에 에탄올을 증류 제거하였다. 이렇게 하여 얻어진 수용액을, 10% 황산수소칼륨 수용액을 이용하여 산성화한 다음, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 증류수, 및 포화 식염수로 차례로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하여, 표제 화합물(818mg)을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ7.98-7.73(1H, br), 7.60-7.30(5H, br), 6.75(0.5H, brs), 5.14(0.5H, brs), 4.25(2H, d, J=5.9Hz), 1.60-1.15(9H, br)
MS: 278(M+H)+
참고예 8: (2E)-3- 페닐 -2-{[( 트리플루오로아세틸 )아미노] 메틸 }-2-프로펜산(화합물 S8)
참고예 2에서의 원료인 화합물 S1 대신에 벤즈알데히드를 이용하여, 참고예 2 내지 참고예 6과 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ12.79(1H, brs), 9.64(1H, br), 7.81(1H, s), 7.53-7.35(5H, m), 4.18(2H, d, J=4.2Hz)
참고예 9: (2E)-3-(5- 클로로 -2- 니트로페닐 )-2-{[( 트리플루오로아세틸 )아미노]메틸}-2-프로펜산(화합물 S9)
참고예 2에서의 원료인 화합물 S1 대신에 5-클로로-2-니트로벤즈알데히드를 이용하여, 참고예 2 내지 참고예 6과 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ8.24(1H, d, J=8.8Hz), 8.19(1H, s), 7.58(1H, dd, J=8.8, 2.2Hz), 7.51(1H, d, J=2.2Hz), 7.05(1H, br), 4.16(2H, d, J=6.3Hz)
MS: 375(M+Na)+
참고예 10: (2E)-3-(5- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )-2-{[( 트리플루오로아세틸 )아미노]메틸}-2-프로펜산(화합물 S10)
참고예 1에서의 원료 화합물인 5-클로로-2-살리실알데히드 대신에 5-플루오로-2-하이드록시벤즈알데히드를 이용하여, 참고예 1 내지 참고예 6과 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ8.05(1H, s), 7.21(1H, dd, J=8.6, 3Hz), 7.14-6.96(2H, m), 6.88(1H, dd, J=9.1, 4.3Hz), 4.35(2H, d, J=5.9Hz), 3.84(3H, s)
MS: 344(M+Na)+
참고예 11: (2E)-3-(2- 메톡시메톡시 -5- 메틸페닐 )-2-{[( 트리플루오로아세틸 )아미노]메틸}-2-프로펜산(화합물 S11)
참고예 2에서의 원료인 화합물 S1 대신에 2-메톡시메톡시-5-메틸벤즈알데히드를 이용하여, 참고예 2 내지 참고예 6과 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ12.72(1H, brs), 9.60(1H, br), 7.87(1H, s), 7.17(1H, d, J=8.3Hz), 7.09(1H, s), 7.06(1H, d, J=8.3Hz), 5.20(2H, s), 4.12(2H, d, J=4.4Hz), 3.36(3H, s), 2.22(3H, s)
MS: 370(M+Na)+
참고예 12: (2E)-3-(3- 클로로 -5- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )-2-{[( 트리플루오로아세틸)아미노]메틸}-2-프로펜산(화합물 S12)
참고예 1에서의 원료 화합물인 5-클로로-2-살리실알데히드 대신에 3-클로로-5-플루오로-2-하이드록시벤즈알데히드를 이용하여, 참고예 1 내지 참고예 6과 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ8.00(1H, s), 7.22(1H, dd, J=7.6, 2.7Hz), 7.15(1H, dd, J=8.6, 2.7Hz), 7.10(1H, br), 4.34(2H, d, J=6.1Hz), 3.78(3H, s)
MS: 378(M+Na)+
참고예 13: (2E)-3-(5- 클로로 -2- 에톡시페닐 )-2-{[( 트리플루오로아세틸 )아미노]메틸}-2-프로펜산(화합물 S13)
참고예 2에서의 원료인 화합물 S1 대신에 5-클로로-2-에톡시벤즈알데히드를 이용하여, 참고예 2 내지 참고예 6과 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ8.04(1H, s), 7.40(1H, d, J=2.5Hz), 7.32(1H, dd, J=8.9, 2.5Hz), 7.02(1H, br), 6.86(1H, d, J=8.9Hz), 4.36(2H, d, J=6Hz), 4.07(2H, q, J=6.9Hz), 1.41(3H, t, J=6.9Hz)
MS: 374(M+Na)+
참고예 14: (2E)-3-(2- 메톡시 -5- 트리플루오로메틸페닐 )-2-{[( 트리플루오로아세틸)아미노]메틸}-2-프로펜산(화합물 S14)
참고예 2에서의 원료인 화합물 S2 대신에 2-메톡시-5-트리플루오로메틸벤즈알데히드를 이용하여, 참고예 2 내지 참고예 6과 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ12.90(1H, brs), 9.67(1H, t, J=4.4Hz), 7.82(1H, s), 7.77(1H, dd, J=8.7, 2.1Hz), 7.62(1H, d, J=2.1Hz), 7.28(1H, d, J=8.7Hz), 4.04(2H, d, J=4.4Hz), 3.90(3H, s)
MS: 394(M+Na)+
참고예 15: (2E)-3-(4- 클로로 -5- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )-2-{[( 트리플루오로아세틸)아미노]메틸}-2-프로펜산(화합물 S15)
빙냉하에, 2-클로로-1-플루오로-4-메톡시벤젠(5g)의 염화메틸렌(30ml) 용액 에 사염화티탄(5.8ml)과 α,α-디클로로메틸메틸에테르(2.8ml)를 첨가한 다음, 2℃에서 11.5시간 교반한 후, 얻어진 반응 용액을 얼음에 주입하였다. 그런 다음, 염화메틸렌층을 분리한 후, 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 얻어진 잔사를 디에틸에테르로 재결정화하였다. 이렇게 하여 얻어진 4-클로로-5-플루오로-2-메톡시벤즈알데히드(3.41g)를 참고예 2에서의 원료인 화합물 S1 대신 사용하여, 참고예 2 내지 참고예 6과 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ7.96(1H, s), 7.37(1H, d, J=9.0Hz), 7.06(1H, br), 6.96(1H, d, J=5.9Hz), 4.33(2H, d, J=6.1Hz), 3.84(3H, s)
MS: 378(M+Na)+
참고예 16: (2E)-3-(2,5- 디메톡시페닐 )-2-{[( 트리플루오로아세틸 )아미노] 메틸}-2-프로펜산(화합물 S16)
참고예 1에서의 원료 화합물인 5-클로로-2-살리실알데히드 대신에 2,5-디하이드록시벤즈알데히드를 이용하여, 참고예 1 내지 참고예 6과 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ8.11(1H, s), 7.11(1H, br), 7.03(1H, d, J=2.9Hz), 6.95(1H, dd, J=9.0, 2.9Hz), 6.88(1H, d, J=9.0Hz), 4.39(2H, d, J=5.9Hz), 3.82(6H, s)
MS: 356(M+Na)+
참고예 17: (2E)-3- 벤조 [1,3]- 디옥솔 -5-일-2-{[( 트리플루오로아세틸 )아미노]메틸}-2-프로펜산(화합물 S17)
참고예 2에서의 원료인 화합물 S1 대신에 3,4-메틸렌디옥시벤즈알데히드를 이용하여, 참고예 2 내지 참고예 6과 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ7.89(1H, s), 7.12-7.03(1H, m), 7.10(1H, d, J=1.6Hz), 7.04(1H, dd, J=8.1, 1.6Hz), 6.89(1H, d, J=8.1Hz), 6.04(2H, s), 4.49(2H, d, J=5.9Hz)
MS: 340(M+Na)+
참고예 18: (2E)-3-(2- 플루오로 -5- 메톡시페닐 )-2-{[( 트리플루오로아세틸 )아미노]메틸}-2-프로펜산(화합물 S18)
참고예 2에서의 원료인 화합물 S1 대신에 2-플루오로-5-메톡시벤즈알데히드를 이용하여, 참고예 2 내지 참고예 6과 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ8.00(1H, s), 7.12(1H, dd, J=5.8, 3.1Hz), 7.11-7.02(1H, m), 7.06(1H, t, J=9.1Hz), 6.98-6.91(1H, m), 4.41(2H, d, J=6Hz), 3.85(3H, s)
MS: 344(M+Na)+
참고예 19: (2E)-3-(2- 클로로페닐 )-2-{[( 트리플루오로아세틸 )아미노] 메틸 }- 2-프로펜산(화합물 S19)
참고예 2에서의 원료인 화합물 S1 대신에 2-클로로벤즈알데히드를 이용하여, 참고예 2 내지 참고예 6과 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ12.98(1H, brs), 9.59(1H, br), 7.79(1H, s), 7.59-7.53(1H, m), 7.52-7.48(1H, m), 7.47-7.38(2H, m), 4.08(2H, d, J=4.7Hz)
참고예 20: (2E)-3-(3,5- 디클로로페닐 )-2-{[( 트리플루오로아세틸 )아미노] 메틸}-2-프로펜산(화합물 S20)
참고예 2에서의 원료인 화합물 S1 대신에 3,5-디클로로벤즈알데히드를 이용하여, 참고예 2 내지 참고예 6과 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ12.98(1H, brs), 9.64(1H, t, J=4.7Hz), 7.72(1H, s), 7.65(1H, t, J=1.9Hz), 7.525(1H, d, J=1.9Hz), 7.523(1H, d, J=1.9Hz), 4.13(2H, d, J=4.7Hz)
참고예 21: (2E)-3-(5- 클로로 -2- 에톡시메톡시페닐 )-2-{[( 트리플루오로아세틸)아미노]메틸}-2-프로펜산(화합물 S21)
빙냉하에, 5-클로로-2-살리실알데히드(25g)의 염화메틸렌(250ml) 용액에 에톡시메틸클로라이드(15ml), N,N-디이소프로필에틸아민(33ml)을 첨가한 다음, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 용액을 농축한 후, 잔사를 디에틸에테르로 희석한 다음, 불용물을 여과에 의해 제거하여 제거하였다. 여액(filtrate)을 증류수, 1N 수산화나트륨 수용액, 및 포화 식염수로 차례로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 이렇게 하여 얻어진 5-클로로-2-에톡시메톡시벤즈알데히드의 미정제 생성물(crude product)(32.4g)을 사용하여, 참고예 2 내지 참고예 6과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ8.02(1H, s), 7.40(1H, d, J=2.4Hz), 7.33(1H, dd, J=8.9, 2.4Hz), 7.16(1H, d, J=8.9Hz), 7.05(1H, br), 5.23(2H, s), 4.36(2H, d, J=6Hz), 3.71(2H, q, J=7.0Hz), 1.22(3H, t, J=7.0Hz)
MS: 404(M+Na)+
참고예 22: (2E)-3-(2- 메톡시 -5- 메톡시메톡시페닐 )-2-{[( 트리플루오로아세틸)아미노]메틸}-2-프로펜산(화합물 S22)
빙냉하에, 2,5-디하이드록시벤즈알데히드(15g)의 아세톤(105ml) 용액에 메톡시메틸클로라이드(8.25ml)의 아세트산 에틸(16.5ml) 용액, 및 탄산칼륨(15g)을 첨가한 다음, 실온에서 17시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 다음, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 1N 수산화나트륨 수용액으로 추출하였다. 수층을 1N 염산으로 중화한 후, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=4/1)로 정제하였다. 이렇게 하여 얻어진 2-하이드록시-5-메톡시메톡시벤즈알데히드(1.75g)를 사용하여, 참고예 1∼참고예 6과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ8.09(1H, s), 7.14-7.00(3H, m), 6.87(1H, d, J=8.8Hz), 5.16(2H, s), 4.36(2H, d, J=5.7Hz), 3.82(3H, s), 3.48(3H, s)
MS: 386(M+Na)+
참고예 23: (2E)-2-{[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노] 메틸 }-3-(5- 클로로 -2- 메톡시페닐)-2-프로펜산(화합물 S23)
화합물 S5(15g)의 테트라하이드로푸란(300ml) 현탁 용액에, 2N 수산화나트륨 수용액(70ml), 및 디-tert-부틸카르보네이트(15g)을 첨가한 다음, 실온에서 1시간 교반하였다. 그런 다음, 감압하에 테트라하이드로푸란을 증류 제거한 후, 얻어진 수성 혼합물(aqueous mixture)에 포화 황산수소칼륨 수용액을 첨가하여 산성화한 다음, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조, 농축하였다. 잔사를 아세트산 에틸/헥산으로 재결정화함으로써, 표제 화합물(19.8g)을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ7.93(0.5H, br), 7.78(0.5H, br), 7.42(0.5H, br), 7.30(1H, dd, J=8.8, 2.4Hz), 7.19(0.5H, br), 6.84(1H, d, J=8.8Hz), 6.76(0.5H, br), 5.12(0.5H, br), 4.14(2H, br), 3.84(3H, s), 1.55-1.15(9H, m)
MS: 364(M+Na)+
참고예 24: (2E)-2-{[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노] 메틸 }-3-(4- 시아노페닐 )- 2-프로펜산(화합물 S24)
참고예 2에서의 원료인 화합물 S1 대신에 4-시아노벤즈알데히드를 이용하여, 참고예 2 내지 참고예 5, 및 참고예 23과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ12.77(1H, brs), 7.89(2H, d, J=8.4Hz), 7.70-7.62(3H, m), 6.94(1H, br), 3.90(2H, d, J=4.6Hz), 1.36(9H, s)
MS: 303(M+H)+
참고예 25: (2E)-2-{[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노] 메틸 }-3-( 나프틸 -2-일)-2-프로펜산(화합물 S25)
참고예 2에서의 원료인 화합물 S1 대신에 2-나프틸알데히드를 이용하여, 참고예 2 내지 참고예 5, 및 참고예 23과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ8.12-7.94(2H, m), 7.92-7.80(3H, m), 7.68-7.58(1H, m), 7.58-7.50(2H, m), 5.20(1H, brs), 4.35(2H, d, J=6Hz), 1.48(9H, br)
MS: 350(M+Na)+
참고예 26: (2E)-2-{[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노] 메틸 }-3-(4- 플루오로페닐)-2-프로펜산(화합물 S26)
참고예 2에서의 원료인 화합물 S1 대신에 4-플루오로벤즈알데히드를 이용하 여, 참고예 2 내지 참고예 5, 및 참고예 23과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ7.85-7.31(2H, m), 7.12(2H, t, J=8.2Hz), 6.72(1H, br), 5.16(1H, br), 4.22(2H, d, J=6.1Hz), 1.28(9H, br)
MS: 318(M+Na)+
참고예 27: (2E)-2-{[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노] 메틸 }-3-(4- 클로로페닐 )-2-프로펜산(화합물 S27)
참고예 2에서의 원료인 화합물 S1 대신에 4-클로로벤즈알데히드를 이용하여, 참고예 2 내지 참고예 5, 및 참고예 23과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ7.82-7.70(1H, m), 7.48-7.22(3H, m), 6.77(1H, br), 5.14(1H, br), 4.21(2H, d, J=6.3Hz), 1.28(9H, br)
MS: 334(M+Na)+
참고예 28: (2E)-2-{[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노] 메틸 }-3-(3- 클로로페닐 )-2-프로펜산(화합물 S28)
참고예 2에서의 원료인 화합물 S1 대신에 3-클로로벤즈알데히드를 이용하여, 참고예 2 내지 참고예 5, 및 참고예 23과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ7.85-7.65(2H, m), 7.51-7.35(2H, m), 6.80(1H, br), 5.10(1H, br), 4.21(2H, d, J=3.5Hz), 1.258(9H, br)
MS: 334(M+Na)+
참고예 29: (2E)-2-{[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노] 메틸 }-3-(3- 메틸페닐 )-2-프로펜산(화합물 S29)
참고예 2에서의 원료인 화합물 S1 대신에 3-메틸벤즈알데히드를 이용하여, 참고예 2 내지 참고예 5, 및 참고예 23과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ12.56(1H, brs), 7.62(1H, s), 7.35-7.25(3H, m), 7.20(1H, d, J=7.1Hz), 6.87(1H, br), 3.93(2H, d, J=4.7Hz), 2.32(3H, s), 1.39(9H, s)
MS: 314(M+Na)+
참고예 30: (2E)-2-{[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노] 메틸 }-3-(3- 트리플루오로메틸페닐)-2-프로펜산(화합물 S30)
참고예 2에서의 원료인 화합물 S1 대신에 3-트리플루오로메틸벤즈알데히드를 이용하여, 참고예 2 내지 참고예 5, 및 참고예 23과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ12.75(1H, brs), 7.87(1H, s), 7.81-7.71(3H, m), 7.66(1H, t, J=7.7Hz), 6.98(1H, br), 3.89(2H, d, J=4.3Hz), 1.37(9H, s)
MS: 368(M+Na)+
참고예 31: (2E)-2-{[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노] 메틸 }-3-(3- 시아노페닐 )-2-프로펜산(화합물 S31)
참고예 2에서의 원료인 화합물 S1 대신에 3-시아노 벤즈알데히드를 이용하여, 참고예 2 내지 참고예 5, 및 참고예 23과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ12.78(1H, brs), 7.94(1H, s), 7.84(1H, d, 7.6Hz), 7.80(1H, d, 7.8Hz), 7.66-7.60(2H, m), 6.97(1H, br), 3.90(2H, d, 4.2Hz), 1.37(9H, s)
MS: 325(M+Na)+
참고예 32: (2E)-2-{[( 알릴옥시카르보닐 )아미노] 메틸 }-3-(4- 메톡시메톡시페닐)-2-프로펜산(화합물 S32)
참고예 2에서의 원료인 화합물 S1 대신에 4-메톡시메톡시벤즈알데히드를 사용하여, 참고예 2 내지 참고예 4와 같은 조작을 수행하였다. 이렇게 하여 얻어진 화합물(6.1g)의 테트라하이드로푸란(70ml) 용액에 트리페닐포스핀(5.8g)과 증류수(0.6ml)을 첨가한 다음, 실온에서 13시간 교반하였다. 반응액에 2N 염산(10ml)을 첨가한 후, 감압하에 테트라하이드로푸란을 증류 제거하여 얻어진 수용액을, 아세트산 에틸로 세정한 후, 4N 수산화나트륨 수용액(20ml)을 첨가하였다. 이것에 테트라하이드로푸란(50ml)을 첨가한 다음, 빙냉하에, 클로로탄산알릴(2.8ml)을 첨 가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 감압하에 테트라하이드로푸란을 증류 제거하여 얻어진 수성 혼합물에, 에탄올(50ml), 및 4N 수산화나트륨 수용액(10ml)을 첨가한 다음, 실온에서 18시간 교반하였다. 감압하에 에탄올을 증류 제거해서 얻은 수성 혼합물을, 디에틸에테르-헥산(3:1)으로 세정한 후, 황산수소칼륨 수용액을 첨가하여 산성화한 다음, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 물, 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 잔사를 디에틸에테르/헥산으로 재결정화함으로써, 표제 화합물(3.8g)을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ7.86(1H, s), 7.56(2H, d, J=8.1Hz), 7.09(2H, d, J=8.1Hz), 6.00-5.88(1H, m), 5.39(1H, br), 5.36-5.15(4H, m), 4.58(2H, d, J=5Hz), 4.32(2H, d, J=5.9Hz), 3.48(3H, s)
MS: 344(M+Na)+
참고예 33: N-( tert - 부톡시카르보닐 )-2-(3- 클로로벤질 )-β-알라닌(화합물 S33)
화합물 S28(500 mg)과 산화백금(50 mg)의 메탄올(25ml) 용액을 수소 분위기하, 실온에서 45분간 교반하였다. 여과에 의해 불용물을 제거한 후, 반응액을 농축함으로써, 표제 화합물의 미정제 생성물(440 mg)을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ7.30-7.00(4H, m), 4.94(1H, br), 3.43-3.20(2H, m), 3.10-2.60(3H, m), 1.45(9H, s)
MS: 336(M+Na)+
참고예 34: 3-( 벤조일아미노 )-2-[(5- 클로로 -2- 메톡시페닐 )( 하이드록시 ) 메틸 ]부탄산메틸(화합물 S34)
3-(벤조일아미노)부탄산메틸(1.65g)의 테트라하이드로푸란(30ml) 용액에, -78℃에서 리튬디이소프로필아미드(2M 헵탄/테트라하이드로푸란/에틸벤젠 용액)(8.2ml)을 첨가한 다음, -45℃에서 30분간 교반하였다. 반응 용액을 다시 -78℃로 냉각한 후, 참고예 1의 화합물(1.5g)의 테트라하이드로푸란(3ml) 용액을 첨가한 다음, 서서히 실온까지 온도 상승시키면서, 16시간 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응 용액에 포화 염화암모늄 용액을 첨가한 후, 감압하에 테트라하이드로푸란을 증류 제거하였다. 잔류하는 용액을 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=3/1∼2/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(2.27g)을 수득하였다.
참고예 35: 6-(5- 클로로 -2- 메톡시페닐 )-4- 메틸 -2- 페닐 -5,6- 디하이드로 -4H-1,3-옥사진-5-카르복시산 메틸(화합물 S35)
화합물 S34(3.07g)의 트리플루오로아세트산(7ml) 용액에 진한 황산(0.4ml)을 첨가한 다음, 실온에서 1시간 교반하였다. 이렇게 하여 얻어진 반응 용액에 2N 수산화나트륨 수용액을 첨가한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 아세트산 에틸로 희석한 다음, 얻어진 용액을 증류수, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=2/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(2.17g)로서, 2종의 부분입체 이성질체(A 및 B)의 혼합물을 수득하였다.
(부분입체 이성질체 A)
NMR(CDCl3): δ7.95-7.90(2H, m), 7.47-7.31(4H, m), 7.28(1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 6.84(1H, d, J=8.8Hz), 5.64(1H, d, J=10.5Hz), 4.02(1H, dd, J=10.5, 6.7Hz), 3.79(3H, s), 3.55(3H, s), 2.64(1H, t, J=10.5Hz), 1.34(3H, d, J=6.7Hz)
(부분입체 이성질체 B)
NMR(CDCl3): δ7.93(2H, d, J=7.2Hz), 7.47-7.31(3H, m), 7.29-7.24(1H, m), 7.2(1H, d, J=2.5Hz), 6.86(1H, d, J=8.7Hz), 5.83(1H, d, J=6.9Hz), 3.92(1H, dd, J=6.7, 5.5Hz), 3.83(3H, s), 3.66(3H, s), 3.24(1H, dd, J=6.9, 5.5Hz), 1.32(3H, d, J=6.7Hz)
참고예 36: (2E)-2-[1-( 벤조일아미노 )에틸]-3-(5- 클로로 -2- 메톡시페닐 )-2- 프로펜산 메틸(화합물 S36)
화합물 S35(2.17g)의 테트라하이드로푸란(20ml) 용액에 칼륨tert-부톡사이드(0.69g)를 첨가한 다음, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 황산수소칼륨 수용액을 첨가한 후, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=2/1∼1/1)로 정제함으로써, 표제 화합 물(0.44g)을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ7.80-7.75(2H, m), 7.71(1H, s), 7.58-7.38(5H, m), 7.3(1H, dd, J=8.8, 1.4Hz), 6.84(1H, d, J=8.8Hz), 5.56-5.45(1H, m), 3.86(3H,), 3.81(3H,), 1.47(3H, d, J=7Hz)
참고예 37: (2E)-2-{1-[벤조일( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]에틸}-3-(5- 클로로-2-메톡시페닐)-2-프로펜산 메틸(화합물 S37)
화합물 S36(400 mg)의 테트라하이드로푸란(3ml) 용액에, 실온에서 4-디메틸아미노피리딘(88mg)과 디-tert-부틸-디카르보네이트(1.5g)를 28시간 교반하면서 3회에 걸쳐 나누어 첨가한 다음, 얻어진 반응 용액을 아세트산 에틸로 희석한 후, 포화 황산수소칼륨 수용액으로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=5/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(413mg)을 수득하였다.
참고예 38: (2E)-2-{1-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]에틸}-3-(5- 클로로 -2-메톡시페닐)-2-프로펜산 메틸(화합물 S38)
화합물 S37(400 mg)의 테트라하이드로푸란(2ml) 용액에 2N 수산화리튬 수용액(2ml)과 메탄올(4ml)을 첨가한 다음, 실온에서 8시간 교반하였다. 감압하에 메탄올과 테트라하이드로푸란을 증류 제거하였다. 반응 용액을 아세트산 에틸로 희석한 후, 포화 황산수소칼륨 수용액으로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 잔사를 헥산/아세트산 에틸로 재결정화함으로써, 표제 화합 물(211mg)을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ7.76(1H, br), 7.29(1H, dd, J=8.9, 2.4Hz), 7.29-7.22(2H, m), 6.84(1H, d, J=8.9Hz), 4.92(1H, br), 3.83(3H, s), 1.60-1.15(3H, m)
참고예 39: (2E)-3-(5- 클로로 -2- 메톡시페닐 )-2- 시아노 -2- 프로펜산 에틸(화합물 S39)
빙냉하에, 화합물 S1(500 mg)과 시아노아세트산 메틸(497mg)의 에탄올(10ml) 용액에 나트륨 에톡사이드(300 mg)를 첨가한 다음, 실온에서 2시간 교반하였다. 이렇게 하여 얻어진 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 후, 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 잔사를 헥산/디에틸에테르로 희석하여 석출된 고체를 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물(730 mg)을 수득하였다.
참고예 40: 3-(5- 클로로 -2- 메톡시페닐 )-2- 시아노프로판산 에틸(화합물 S40 )
*화합물 S39(591mg)의 에탄올(18ml) 용액에 5% 백금 카본(platinum carbon)(황 피독화 촉매, sulfided catalyst)(118mg)를 첨가한 다음, 수소 분위기하, 실온에서 4시간 교반하였다. 불용물을 여과에 의해 제거한 다음, 얻어진 용액을 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=3/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(313mg)을 수득하였다.
참고예 41: 3-(5- 클로로 -2- 메톡시페닐 )-2- 시아노 -2- 메틸프로판산 메틸(화합 물 S41)
화합물 S40(301mg)의 메탄올(6ml) 용액에 나트륨 메톡사이드(0.54mg)와 요오드화메틸(0.14ml)을 첨가한 다음, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 용액을 농축한 후, 잔사에 클로로포름 및 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하였다. 유기층을 분리한 다음, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=3/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(147mg)을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ7.23(1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.14(1H, d, J=2.6Hz), 6.81(1H, d, J=8.8Hz), 3.8(3H, s), 3.79(3H, s), 3.21(1H, d, J=13.5Hz), 3.15(1H, d, J=13.5Hz), 1.6(3H, s)
참고예 42: 3-아미노-2-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-2- 메틸프로판산 메틸(화합물 S42)
화합물 S41(147mg)과 염화 코발트(II) 6수화물(261mg)의 메탄올(7.4ml) 용액에 수소화 붕소나트륨(208mg)을 몇 회에 걸쳐 나누어 첨가한 다음, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 용액에 2N 염산을 첨가한 후, 감압하에 메탄올을 증류 제거한 다음, 남은 용액을 아세트산 에틸로 세정하였다. 수층에 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가한 후, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축함으로써, 표제 화합물(71mg)을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ7.2(1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 7.03(1H, d, J=2.5Hz), 6.92(1H, d, J=8.8Hz), 3.79(3H, s), 3.68(3H, s), 3.34-3.29(2H, m), 2.91(2H, br), 1.18(3H, s).
참고예 43: 2-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-2- 메틸 -β-알라닌(화합물 S43 )
화합물 S42(60 mg)의 메탄올(0.6ml) 용액에 1N 수산화나트륨 수용액(0.3ml)을 첨가한 다음, 60℃에서 1.5시간 교반하였다. 감압하에 메탄올을 증류 제거한 후, 남은 용액에 1N 염산을 첨가하여, pH값이 4가 되도록 한 다음, 아세트산 에틸로 세정하였다. 수층을 잠시 동안 교반하여 석출된 고체를 여과에 의해 수집함으로써, 표제 화합물(32.4mg)을 수득하였다.
참고예 44: 2-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-2- 메틸 -N-( 트리플루오로아세틸 )-β-알라닌(화합물 S44)
화합물 S43(32mg)의 테트라하이드로푸란(0.32ml) 용액에 무수 트리플루오로아세트산(26μl)을 첨가한 다음, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 용액을 농축한 후, 잔사를 아세트산 에틸로 희석한 다음, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 농축한 다음, 잔사를 헥산/아세트산 에틸로 희석하여 석출된 고체를 여과에 의해 수집함으로써, 표제 화합물(33.8mg)을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ7.29(1H, br), 7.21(1H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 7.12(1H, d, J=2.7Hz), 6.82(1H, d, J=8.8Hz), 3.83(3H, s), 3.44(1H, dd, J=14.0, 6.9Hz), 3.38(1H, dd, J=14.0, 6.2Hz), 3.03(1H, d, J=13.9Hz), 2.92(1H, d, J=13.9Hz), 1.29(3H, s)
참고예 45: 2-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)말론산 디에틸(화합물 S45 )
화합물 S1(23g)의 톨루엔(230ml) 용액에 말론산 디에틸(20ml)과 피페리딘 아세테이트(3.9g)를 첨가한 다음, 가열 환류하에 딘-스타크 장치(Dean-Stark appratus)를 이용하여 물을 제거하면서 4시간 동안 교반하였다. 이렇게 하여 얻어진 반응 용액을 증류수, 및 포화 식염수로 차례로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 잔사를 에탄올(450ml)에 용해한 다음, 얻어진 용액에 산화백금(2g)을 첨가한 후, 실온에서 수소 분위기하, 5기압에서 14시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과에 의해 제거한 다음, 얻어진 용액을 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=2/1)로 정제하여, 표제 화합물(39g)을 수득하였다.
참고예 46: 2-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-2- 플루오로말론산 디에틸(화합물 S46)
빙냉하에, 화합물 S45(39g)의 테트라하이드로푸란(400ml) 용액에 수소화 나트륨(60% 미네랄 오일 분산물)(5g)을 첨가한 다음, 그 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 N-플루오로-2,4,6-트리메틸피페리듐 트리푸레이트(trimethylpiperidium trifurate)(36g)를 첨가한 후, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 황산수소칼륨 수용액을 첨가한 다음, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=3/1∼2/1) 로 정제하여, 표제 화합물(43g)을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ7.20-7.14(2H, m), 6.75(1H, d, J=7.0Hz), 4.32-4.19(4H, m), 3.76(3H, s), 3.5(2H, d, J=23.4Hz), 1.31-1.22(6H, m)
참고예 47: 2-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-2- 플루오로말론산 모노에틸(화합물 S47)
화합물 S46(41g)의 테트라하이드로푸란(200ml)/에탄올(200ml) 용액에 1N 수산화나트륨 수용액(125ml)을 첨가한 다음, 실온에서 24시간 교반하였다. 반응 용액을 농축한 다음, 잔사에 디에틸에테르를 첨가한 후, 증류수로 추출하였다. 수층을 1N 염산으로 중화한 다음, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축함으로써, 표제 화합물(27g)을 수득하였다.
참고예 48: 2-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-2- 플루오로 -3- 하이드록시프로판산 에틸(화합물 S48)
화합물 S47(14g)의 염화메틸렌(420ml) 용액에 N,N-디메틸포름아미드(1방울)과 옥살릴 클로라이드(25ml)를 첨가한 다음, 가열 환류하에 2시간 동안 교반한 후, 얻어진 반응 용액을 농축하였다. 잔사의 테트라하이드로푸란(420ml) 용액에 -78℃에서 수소화 트리-tert-부톡시알루미늄리튬(15.5g)을 첨가한 다음, 그 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 로셀염 수용액(Rochelle salt aqueous solution)을 첨가한 후, 30분간 교반한 다음, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기 층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=2/1∼1/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(5g)을 수득하였다.
참고예 49: 3- 아자이드 -2-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-2- 플루오로프로판산 에틸(화합물 S49)
빙냉하에, 화합물 S48(2.43g)의 염화메틸렌(48ml) 용액에 2,6-디-tert-부틸-4-메틸피리딘(2.57g)과 트리플루오로메탄설폰산 무수물(2.1ml)을 첨가한 다음, 그 온도에서 30분간 교반하였다. 반응 용액에 증류수를 첨가한 다음, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 잔사를 클로로포름으로 희석한 다음, 불용물을 여과에 의해 제거한 후, 얻어진 용액을 농축하였다. 잔사의 N,N-디메틸포름아미드(48ml) 용액에 아자이드화 나트륨(1.09g)을 첨가한 다음, 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 증류수를 첨가한 다음, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=3/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(1.64g)을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ7.21(1H, dd, J=8.8, 2.3Hz), 7.16(1H, d, J=2.3Hz), 6.78(1H, d, J=8.8Hz), 4.32-4.19(2H, m), 3.79(3H, s), 3.67(1H, dd, J=28.2, 13.4Hz), 3.5(1H, dd, J=14.7, 13.4Hz), 3.29(1H, dd, J=21.0, 14.3Hz), 3.12(1H, dd, J=21.1, 14.3Hz), 1.27(3H, t, J=7.2Hz)
참고예 50: 3- 아자이드 -2-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-2-플루오로프로판산(화합물 S50)
화합물 S49(1.64g)의 테트라하이드로푸란(16ml)/메탄올(16ml) 용액에 2N 수산화나트륨 수용액(8ml)을 첨가한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 황산수소칼륨 수용액을 첨가한 다음, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 잔사를 헥산/아세트산 에틸로 희석한 후, 석출물을 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물(1.36g)을 수득하였다.
참고예 51: N-( tert - 부톡시카르보닐 ) 2-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-2- 플루오로-β-알라닌(화합물 S51)
빙냉하에, 화합물 S50(1.36g)의 테트라하이드로푸란(14ml) 용액에 증류수(0.14ml)과 트리페닐포스핀(1.24g)을 첨가한 다음, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 용액을 농축한 후, 잔사에 아세트산 에틸을 첨가한 다음, 여과에 의해 석출물을 수집하였다. 여과물의 테트라하이드로푸란(15ml) 용액에 2N 수산화나트륨 수용액(6.5ml)과 디-tert-부틸-디카르보네이트(1.5g)를 첨가한 후, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 황산수소칼륨 수용액을 첨가한 다음, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸∼클로로포름/메탄올=3/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(1.43g)을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ7.22-7.15(2H, m), 6.78(1H, d, J=9.1Hz), 3.78(3H, s), 3.57-3.01(5H, m), 1.42(9H, s)
참고예 52: tert -부틸(6- 클로로 -2-옥소-2H- 크로멘 ( chromen )-3-일)메틸 카르바메이트(화합물 S52)
화합물 S5(5.0g)의 아세트산(90ml) 용액에 30% 브롬화수소/아세트산 용액(10ml)을 첨가한 다음, 100℃에서 63시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과에 의해 수집한 다음, 1,4-디옥산(27ml), 4M의 수산화나트륨 수용액(5.4ml), 디-tert-부틸-디카르보네이트(2.2g)를 첨가한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 감압하에 1,4-디옥산을 증류 제거한 다음, 증류수(30ml)를 첨가한 후, 다시 1N의 염산을 첨가하여, pH 5로 조정하였다. 석출되어 있는 고체를 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물(2.82g)을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ7.63(1H, s), 7.48-7.42(2H, m), 7.30-7.24(1H, m), 5.24(1H, br), 4.19(2H, d, J=6.5Hz), 1.44(9H, s)
참고예 53: (2Z)-2-{[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]에틸}-3-(2- 부톡시 -5- 클로로페닐)-2-프로펜산(화합물 S53)
화합물 S52(2.0g)에 메탄올(40ml), 테트라하이드로푸란(40ml), 4M의 수산화나트륨(3.9ml)을 첨가한 다음, 2시간 동안 교반하였다. 4M의 수산화나트륨(1ml)을 추가하여 15분간 교반한 후, 반응 용액을 농축하였다. 얻어진 잔사 중 700 mg에 N,N-디메틸포름아미드(7ml), 및 요오드화n-부틸(0.55ml)을 첨가한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축한 다음, 증류수를 첨가한 후, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 및 포화 식염수로 차례로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 얻어진 잔사에 메탄올(6.5ml), 테트라하이드로푸란(6.5ml), 및 1M 수산화나트륨(6.5ml)을 첨가한 다음, 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 감압하에 메탄올, 및 테트라하이드로푸란을 증류 제거한 후, 증류수를 첨가한 다음, 얻어진 수용액에 또 1N 염산을 첨가하여 pH 4로 조정한 후, 클로로포름을 이용하여 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축함으로써, 표제 화합물(560.9mg)을 수득하였다.
참고예 54: 5-( 아미노설포닐 )-2- 클로로벤조산 메틸(화합물 S54 )
*빙냉하에, 5-아미노-2-클로로벤조산 메틸(16.2g)의 진한 염산(40ml)/아세트산(120ml) 현탁 용액에 아질산나트륨(7.6g) 수용액(20ml)을 첨가한 다음, 그대로의 온도에서 45분간 교반하였다. 반응 용액의 내부 온도를 -5℃로 한 후, 염화구리(II) 제2수화물(3.7g), 21% 이산화황아세트산 용액(60ml)을 첨가한 다음, 실온으로 승온시켜 12시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 빙냉하면서, 상기 반응 용액에 증류수를 첨가한 다음, 그대로의 온도에서 30분간 교반한 후, 여과에 의해 석출물을 수집하였다. 이렇게 하여 얻어진 수득물을 테트라하이드로푸란(50ml)에 용해하고, 빙냉하에 28% 암모니아수(10ml)를 첨가하고, 그대로의 온도에서 15분간 교반하였다. 감압하에 테트라하이드로푸란을 증류 제거한 후, 아세트산 에틸/헥산을 첨가하였다. 여과에 의해 석출물을 수집함으로써, 표제 화합물(10.9g)을 수득하였다.
참고예 55: 5-( 아미노설포닐 )-2-클로로벤조산(화합물 S55 )
화합물 S54(10.9g)의 메탄올(120ml) 용액에 2N 수산화나트륨 수용액(40ml)을 첨가한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 감압하에 메탄올을 증류 제거한 후, 남은 용액을 6M 염산을 이용하여 산성화한 다음, 석출된 고체를 여과에 의해 수집함으로써, 표제 화합물(10g)을 수득하였다.
참고예 56: 5-( 아미노설포닐 )-2- 클로로벤조산 tert -부틸(화합물 S56 )
화합물 S55(10g)의 염화메틸렌(80ml)/tert-부틸알코올(80ml) 용액에 N,N'-디이소프로필-O-tert-부틸이소우레아(40ml)를 첨가한 다음, 가열 환류하에 1시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과에 의해 제거한 후, 여액을 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/아세트산 에틸=6/1∼4/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(8.68g)을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ8.09(1H, d, J=2.3Hz), 7.92(1H, dd, J=8.4, 2.3Hz), 7.78(1H, d, J=8.4Hz), 7.57(2H, brs), 1.57(9H, s)
참고예 57: N-[5-( 아미노설포닐 )-2- 클로로페닐 ]-2,2,2-트리플루오로아세토아미드(화합물 S57)
3-아미노-4-클로로벤젠설폰아미드(3.1g)와 트리플루오로아세트산 무수물(2.2ml)의 테트라하이드로푸란(30ml) 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축한 다음, 헥산―아세트산에틸로 재결정화함으로써, 표제 화합물(3.07g)을 수득하였다.
참고예 58: 3-아미노-4- 메틸벤젠설폰아미드 (화합물 S58 )
4-메틸-3-니트로벤젠설폰아미드(2.1g)와 산화백금(210 mg)의 메탄올(50ml) 용액을 수소 분위기하에 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과에 의해 제거한 다음, 여액을 농축하였다. 잔사를 헥산/아세톤으로 재결정화함으로써, 표제 화합물(1.23g)을 수득하였다.
참고예 59: 3-( tert - 부톡시카르보닐 )아미노-4-메틸벤젠설폰아미드(화합물 S59)
화합물 S58(1.2g)의 1,4-디옥산(50ml) 용액에 디-tert-부틸-디카르보네이트(1.69g)을 첨가한 다음, 가열 환류하에 22시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축한 후, 증류수를 첨가한 다음, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 잔사를 헥산/아세트산 에틸로 재결정화함으로써, 표제 화합물(0.84g)을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ8.74(1H, s), 7.88(1H, s), 7.45(1H, d, J=8Hz), 7.34(1H, d, J=8Hz), 7.27(2H, s), 2.25(3H, s), 1.47(9H, s)
MS: 309(M+Na)+
참고예 60: 3-( tert - 부톡시카르보닐 )아미노-4-클로로벤젠설폰아미드(화합물 S60)
참고예 58에서의 원료 화합물 4-메틸-3-니트로벤젠설폰아미드 대신에 4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드를 사용하여, 참고예 58 및 참고예 59와 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ8.78(1H, d, J=1.9Hz), 7.52(1H, dd, J=8.3, 1.9Hz), 7.47(1H, d, J=8.3Hz), 7.11(1H, brs), 4.91(2H, brs), 1.54(9H, s)
MS: 329(M+Na)+
참고예 61: 3-( tert - 부톡시카르보닐 )아미노-4-메톡시벤젠설폰아미드(화합물 S61)
참고예 58에서의 원료 화합물 4-메틸-3-니트로벤젠설폰아미드 대신에 4-메톡시-3-니트로벤젠설폰아미드를 사용하여, 참고예 58 및 참고예 59와 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ7.11(1H, d, J=2.4Hz), 7.05(1H, dd, J=8.5, 2.4Hz), 6.94(1H, d, J=8.5Hz), 5.21(2H, brs), 3.84(3H, s), 1.30(9H, s)
MS: 325(M+Na)+
참고예 62: 3-( tert - 부톡시카르보닐 ) 아미노벤젠설폰아미드 (화합물 S62 )
참고예 58에서의 원료 화합물 4-메틸-3-니트로벤젠설폰아미드 대신에 3-니트로벤젠설폰아미드를 사용하여, 참고예 58 및 참고예 59와 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ9.67(1H, s), 8.12(1H, s), 7.53-7.39(3H, m), 7.30(2H, s), 1.48(9H, s)
MS: 272(M+H)+
참고예 63: 4-( tert - 부톡시카르보닐 ) 아미노벤젠설폰아미드 (화합물 S63 )
참고예 58에서의 원료 화합물 4-메틸-3-니트로벤젠설폰아미드 대신에 4-니트로벤젠설폰아미드를 사용하여, 참고예 58 및 참고예 59와 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ9.70(1H, brs), 7.69(2H, d, J=8.4Hz), 7.58(2H, d, J=8.4Hz), 7.16(2H, s), 1.48(9H, s)
참고예 64: 4-( tert - 부톡시카르보닐 )아미노-5- 클로로 -2-티오펜설폰아미드(화합물 S64)
참고예 58에서의 원료 화합물 4-메틸-3-니트로벤젠설폰아미드 대신에 5-클로로-4-니트로티오펜-2-설폰아미드를 사용하여, 참고예 58 및 참고예 59와 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ9.30(1H, brs), 7.80(2H, brs), 7.68(1H, brs), 1.46(9H, s)
참고예 65: 4-( tert - 부톡시카르보닐 ) 아미노에틸벤젠설폰아미드 (화합물 S65 )
참고예 59에서의 원료 화합물인 4-메틸-3-니트로벤젠설폰아미드 대신에 4-아미노에틸벤젠설폰아미드를 사용하여, 참고예 59와 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ7.73(2H, d, J=8.2Hz), 7.37(2H, d, J=8.2Hz), 7.26(2H, brs), 6.90(1H, br), 3.20-3.10(2H, m), 2.76(2H, t, J=7.2Hz), 1.36(9H, s)
MS: 323(M+Na)+
참고예 66: 4- 클로로 -3-{[( 에틸아미노 )카르보닐]아미노} 벤젠설폰아미드 (화합물 S66)
3-아미노-4-클로로벤젠설폰아미드(420 mg)의 테트라하이드로푸란(2ml) 용액에 에틸 이소시아네이트(180μl)를 첨가한 다음, 가열 환류하에 15시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축한 후, 잔사를 클로로포름/메탄올로 재결정화함으로써, 표제 화합물의 미정제 생성물(550 mg)을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ8.73(1H, d, J=2.2Hz), 8.19(1H, brs), 7.59(1H, d, J=8.4Hz), 7.42-7.35(3H, m), 7.10(1H, t, J=5.3Hz), 3.19-3.09(2H, m), 1.06(3H, t, J=7.3Hz)
참고예 67: 2-아미노-4- 아미노설포닐벤조산 tert -부틸(화합물 S67 )
4-아미노설포닐-2-(벤질옥시카르보닐)아미노벤조산 tert-부틸(5.0g)의 테트라하이드로푸란 용액(50ml)에 5% 팔라듐 카본(500 mg)을 첨가한 다음, 수소 분위기하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과에 의해 제거한 다음, 얻어진 용액을 농축하였다. 잔사를 아세트산 에틸로 희석한 후, 다시 불용물을 여과에 의해 제거하였다. 이렇게 하여 얻어진 용액을 농축한 다음, 잔사를 아세트산 에틸 /헥산으로부터 재결정화함으로써, 표제 화합물(2.9g)을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ7.77(1H, d, J=8.3Hz), 7.35(2H, s), 7.23(1H, s), 6.93(2H, s), 6.89(1H, d, J=8.3Hz), 1.54(9H, s)
참고예 68: N-(디메틸아미노) 메틸리덴 -4-{3-(디메틸아미노)-2- 프로페노일 } 벤젠설폰아미드(화합물 S68)
4-아미노설포닐아세토페논(2.5g)의 1,4-디옥산(30ml) 용액에 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈(30ml)을 첨가한 다음, 90℃에서 24시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 석출물을 분취한 다음, 아세트산 에틸로 세정하여, 표제 화합물(3g)을 수득하였다.
참고예 69: 4-(1H- 피라졸 -3-일) 벤젠설폰아미드 (화합물 S69 )
화합물 S68(3g)의 메탄올(50ml) 용액에 히드라진 1수화물(1.6ml)을 첨가한 후, 가열 환류하에 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축한 다음, 잔사를 메탄올/디에틸에테르로 재결정화함으로써, 표제 화합물(1.3g)을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ13.1(1H, br), 7.98(2H, d, J=8Hz), 7.84(2H, d, J=8Hz), 7.32(2H, brs), 6.82(1H, s)
참고예 70: N- tert - 부톡시카르보닐 - N' -(4- 클로로페닐 )- N' -메틸설포닐우레아(화합물 S70)
빙냉하에, 클로로설포닐이소시아네이트(1.1g)의 염화메틸렌(10ml) 용액에 2-메틸-2-프로파노일(0.75ml)을 첨가한 다음, 그대로의 온도에서 10시간 동안 교반하 였다. 반응 용액을 빙냉하면서, 트리에틸아민(2.2ml) 및 4-클로로-N-메틸아닐린(0.96ml)을 첨가한 후, 실온에서 5일간 교반하였다. 이렇게 하여 얻어진 반응 용액에 증류수를 첨가한 다음, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 및 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=6/1∼1/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(2.2g)을 수득하였다.
참고예 71: N-(4- 클로로페닐 )-N-메틸설파미드(화합물 S71 )
화합물 S70(2.2g)에 4M 염산/1,4-디옥산 용액(20ml)을 첨가한 다음, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여, 표제 화합물(1.5g)을 수득하였다.
참고예 72: N-[(1R)-1- 페닐에틸 ] 우레아 (화합물 S72 )
-20℃에서, (1R)-1-페닐에틸아민(1g), 트리에틸아민(1.15ml)의 테트라하이드로푸란(25ml) 용액에 4-니트로페닐클로로카르보네이트(1.66g)를 첨가한 다음, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 용액에 또 28% 암모니아수(4ml)를 첨가한 다음, 실온에서 30분간 교반하였다. 감압하에 테트라하이드로푸란을 증류 제거한 다음, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 2N 수산화나트륨 수용액, 증류수, 포화 황산수소칼륨 수용액, 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 잔사를 아세트산 에틸/헥산으로 재결정화함으로써, 표제 화합물(860 mg)을 수득하였다.
참고예 73: N- 벤질옥시카르보닐 -(1R)-1-(1H- 테트라졸 -5-일) 프로필아민 (화합 물 S73)
N-벤질옥시카르보닐-(1R)-1-시아노프로필아민(85.6mg)의 현탁액(3ml)에 아자이드화나트륨(28mg) 및 브롬화아연(88.3mg)을 첨가한 다음, 가열 환류하에 24시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 3N 염산, 및 아세트산 에틸을 첨가한 후, 불용물이 없어질 때까지 교반하였다. 이렇게 하여 얻어진 용액을 아세트산 에틸로 추출한 다음, 유기층을 농축하였다. 잔사에 0.25N 수산화나트륨 수용액을 첨가한 후, 30분간 교반한 다음, 여과에 의해 불용물을 제거하였다. 여액에 6N의 염산을 첨가하여 pH 1로 조정한 다음, 농축하였다. 잔사를 1N 염산으로 희석한 다음, 여과에 의해 고체를 수집함으로써, 표제 화합물(60.4mg)을 수득하였다.
참고예 74: (1R)-1-(1H- 테트라졸 -5-일) 프로필아민 염산염(화합물 S74 )
화합물 S73(31.6mg)의 에탄올(2ml) 용액에 10% 팔라듐 카본(4.7mg)을 첨가한 다음, 수소 분위기하에 실온에서 4일간 교반하였다. 불용물을 여과에 의해 제거한 다음, 여액을 농축하였다. 잔사를 4N의 염화수소/아세트산 에틸 용액으로 희석한 후, 농축하였다. 잔사에 증류수를 첨가한 다음, 얻어진 수용액을 아세트산 에틸로 세정한 후, 농축함으로써, 표제 화합물(20.8mg)을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ8.30(3H, brs), 4.65(1H, t, 7.2Hz), 2.06-1.90(2H, m), 0.81(3H, t, 7.5Hz)
MS: 128(M+H)+
참고예 75: 2- 플루오로 -5-(1- 니트로프로필 )벤조산 tert -부틸(화합물 S75 )
5-브로모-2-플루오로벤조산 tert-부틸(1.26g)의 디메톡시에탄(22.9ml) 용액에, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.10g), 2-(디-tert-부틸포스피노)-2'-메틸 비페닐(0.14g), 트리포타슘 포스페이트(1.07g), 및 1-니트로프로판(0.82ml)을 첨가한 다음, 실온에서 1분간, 그 후 가열 환류하에 15시간 교반하였다. 불용물을 여과에 의해 제거한 후, 여액을 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸, 아세트산 에틸:0∼10%)로 정제함으로써, 표제 화합물(392mg)을 수득하였다.
참고예 76: 2- 플루오로 -5-(N- 하이드록시프로판이미도일 )벤조산 tert -부틸(화합물 S76)
화합물 S75(392mg)의 1,4-디옥산(15ml)/증류수(1ml) 용액에 칼륨 tert-부톡사이드(202mg)를 첨가한 다음, 실온에서 45시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 빙냉하면서, 1N 염산을 첨가한 후, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 잔사의 에탄올(10ml) 용액에 아세트산 나트륨(255mg) 및 하이드록실아민 염산염(159mg)을 첨가한 다음, 가열 환류하에 55시간 동안 교반하였다. 이렇게 하여 얻어진 반응 용액을 농축한 후, 잔사를 아세트산 에틸로 희석하였다. 얻어진 용액을 증류수, 및 포화 식염수로 차례로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸, 아세트산 에틸:10∼30%)로 정제함으로써, 표제 화합물(413mg)을 수득하였다.
참고예 77: 5-(1-아미노프로필)-2- 플루오로벤조산 tert -부틸 염산염(화합물 S77)
화합물 S76(413mg)과 10% 팔라듐 카본(124mg)의 에탄올(20ml) 용액을 4기압의 수소 분위기하에 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과에 의해 제거한 다음, 여액을 농축하였다. 잔사를 아세트산 에틸로 희석한 후, 4N 염화수소/아세트산 에틸 용액(0.39ml)을 첨가한 다음, 여과에 의해 석출물을 수집함으로써, 표제 화합물(244mg)을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ8.41(3H, br), 7.91(1H, dd, 6.8, 2.2Hz), 7.74-7.69(1H, m), 7.35(1H, dd, 10.5, 8.6Hz), 4.20(1H, dd, 9.0, 5.6Hz), 1.99-1.85(1H, m), 1.82-1.70(1H, m), 1.51(9H, s), 0.72(3H, t, 7.4Hz)
MS: 237(M-NH2)+
참고예 78: 4-(1-아미노프로필)-2- 하이드록시벤조산 tert -부틸(화합물 S78 )
참고예 75에서의 원료 화합물 5-브로모-2-플루오로벤조산 tert-부틸 대신에 4-브로모-2-하이드록시벤조산 tert-부틸을 사용하여, 참고예 75 내지 참고예 77과 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ7.69(1H, d, J=8.2Hz), 6.97(1H, d, J=1.4Hz), 6.92(1H, dd, J=8.2, 1.4Hz), 3.82(1H, t, J=6.8Hz), 3.31(2H, br), 1.71-1.54(2H, m), 1.57(9H, s), 0.76(3H, t, J=7.4Hz)
MS: 235(M-NH2)+
참고예 79: 5-(1-아미노프로필)-2- 아미노벤조산 tert -부틸 2염산염(화합물 S79)
참고예 75에서의 원료 화합물 5-브로모-2-플루오로벤조산 tert-부틸 대신에 5-클로로-2-니트로벤조산 tert-부틸을 사용하여, 참고예 75 내지 참고예 77과 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ8.22(3H, brs), 7.67(1H, d, 1.2Hz), 7.30(1H, dd, 8.6, 1.2Hz), 6.76(1H, d, 8.6Hz), 5.50-4.40(3H, br), 3.95-3.86(1H, m), 1.94-1.83(1H, m), 1.79-1.65(1H, m), 1.51(9H, s), 0.72(3H, t, 7.4Hz)
MS: 234(M-NH2)+
참고예 80: 4-(1-아미노프로필)-2- 아미노벤조산 tert -부틸(화합물 S80 )
참고예 75에서의 원료 화합물 5-브로모-2-플루오로벤조산 tert-부틸 대신에 2-아미노-4-클로로벤조산 tert-부틸을 사용하여, 참고예 75 내지 참고예 77과 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ7.44(1H, d, 8.3Hz), 6.58(1H, d, 1.6Hz), 6.54(1H, dd, 8.3, 1.6Hz), 5.66(2H, brs), 3.68(1H, t, 6.7Hz), 1.68-1.59(2H, m), 1.56(9H, s), 0.85(3H, t, 7.3Hz)
MS: 234(M-NH2)+
참고예 81: 4-(1-아미노프로필)-2- 플루오로벤조산 tert -부틸 염산염(화합물 S81)
참고예 75에서의 원료 화합물 5-브로모-2-플루오로벤조산 tert-부틸 대신에 4-브로모-2-플루오로벤조산 tert-부틸을 사용하여, 참고예 75 내지 참고예 77과 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ8.50(3H, br), 7.83(1H, t, 7.9Hz), 7.48-7.44(1H, m), 7.37(1H, dd, 7.9, 1.4Hz), 4.21(1H, dd, 8.8, 5.7Hz), 1.99-1.85(1H, m), 1.83-1.71(1H, m), 1.51(9H, s), 0.73(3H, t, 7.4Hz)
*MS: 237(M-NH2)+
참고예 82: 3-[(1S)-1- 하이드록시프로필 ]벤조산 tert -부틸(화합물 S82 )
(1S,2R)-2-디-n-부틸아미노-1-페닐-1-프로파노일(200 mg)의 톨루엔(7ml) 용액에 3-포르밀벤조산 tert-부틸(3g)의 헥산(7ml) 용액을 첨가한 다음, 실온에서 20분간 교반하였다. 반응 용액을 빙냉하면서, 디에틸 아연의 1N 헥산 용액(33ml)을 첨가한 후, 그대로의 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 이렇게 하여 얻어진 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 다음, 20분간 교반한 후, 또 1N 염산을 첨가하였다. 얻어진 혼합 용액을 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축함으로써, 표제 화합물(3.5g)을 수득하였다.
참고예 83: 3-[(1R)-1-아미노프로필]벤조산 tert -부틸 L-타르타르산염(화합물 S83)
화합물 S82(4.5g)의 테트라하이드로푸란(100ml) 용액에 프탈이미드(3.4g), 트리페닐포스핀(6g), 디에틸아조디카르복실레이트(40% 톨루엔 용액)(10g)를 첨가한 다음, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=5/1)로 정제하였다. 이렇게 하여 얻어진 화합물(3.5g)의 메탄올(25ml) 용액에 히드라진 수화물(1.6ml)을 첨가한 후, 가열 환류하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액의 석출물을 여과에 의해 분취한 다음, 여액을 농축하였다. 잔사를 아세트산 에틸로 희석한 후, 증류수, 및 포화 식염수로 차례로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 잔사를 메탄올로 희석한 후, L-타르타르산(1.34g)을 첨가한 다음, 농축하였다. 얻어진 잔사를 아세트산 에틸/에탄올로 재결정화함으로써, 표제 화합물(2.01g)을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ8.05(1H, s), 8.01(1H, d, J=7.7Hz), 7.65(1H, d, J=7.7Hz), 7.57(1H, t, J=7.7Hz), 4.84(3H, br), 4.26(1H, dd, J=9.1, 6.0Hz), 2.12-1.92(2H, m), 1.61(9H, s), 0.90(3H, t, J=7.3Hz)
MS: 219(M-NH2)+
참고예 84: 3-[(1S)-1-아미노프로필]벤조산 tert -부틸 D-타르타르산염(화합물 S84)
빙냉하에, 3-포르밀벤조산 tert-부틸(2.9g)과 R-(+)-페닐락트산(1g)의 염화메틸렌(30ml) 용액에, 티타늄테트라이소프로폭사이드(5.8ml)와 디에틸아연의 1M 헥 산 용액(42ml)을 첨가한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 빙냉하면서 1N 염산을 첨가한 다음, 석출된 화합물을 여과에 의해 수집하였다. 이렇게 하여 얻어진 용액을 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 증류수, 포화 황산수소칼륨 수용액, 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 얻어진 화합물(3.07g)을 참고예 83에서의 원료인 화합물 S82 대신 사용하고, 또한 L-타르타르산 대신에 D-타르타르산을 사용하여, 참고예 83과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
참고예 85: 5-[(1R)-1-아미노프로필]-2- 푸란카르복시산 tert -부틸 D-타르타르산염(화합물 S85)
참고예 82에서의 원료 화합물인 3-포르밀벤조산 tert-부틸 대신에 5-포르밀-2-푸란카르복시산 tert-부틸을 사용하여, 참고예 82와 같은 조작을 수행하고, 또한 L-타르타르산 대신에 D-타르타르산을 사용하여, 참고예 83과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ8.25-7.30(3H, br), 7.16(1H, d, J=3.5Hz), 6.59(1H, d, J=3.5Hz), 4.15(1H, t, J=6.8Hz), 3.95(2H, s), 1.89-1.70(2H, m), 1.51(9H, s), 0.85(3H, dt, J=7.3, 2.3Hz)
MS: 226(M+H)+
참고예 86: 4-(1-아미노프로필)벤조산 tert -부틸 염산염(화합물 S86 )
-23℃에서, 요오드화 구리(I)(3.1g)의 디에틸에테르(70ml) 현탁 용액에 에틸마그네슘 브로마이드(0.89M 테트라하이드로푸란 용액)(35ml)를 첨가한 다음, 그대로의 온도에서 20분간 교반하였다. 반응 용액에 4-포르밀벤조산 tert-부틸(3g)의 디에틸에테르(10ml) 용액을 첨가한 다음, -23℃에서 30분간 교반하였다. 이렇게 하여 얻어진 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액, 및 28% 암모니아수를 첨가한 후, 실온에서 40분간 교반한 다음, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 증류수, 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 얻어진 화합물(3.7g)을 참고예 83에서의 원료인 화합물 S82 대신에 원료로서 이용하고, 또한 L-타르타르산 대신에 4N 염산/아세트산 에틸을 사용하여, 참고예 83과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ8.04(2H, d, J=8.4Hz), 7.51(2H, d, J=8.4Hz), 4.84(3H, br), 4.25(1H, dd, J=9,6Hz), 2.10-1.90(2H, m), 1.60(9H, s), 0.90(3H, t, J=7.4Hz)
MS: 219(M-NH2)+
참고예 87: 3-(1-아미노프로필)벤조산 tert -부틸 염산염(화합물 S87 )
참고예 86에서의 원료 화합물 4-포르밀벤조산 tert-부틸 대신에 3-포르밀벤조산 tert-부틸을 사용하여, 참고예 86과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ8.05(1H, s), 8.01(1H, d, J=7.7Hz), 7.65(1H, d, J=7.7Hz), 7.57(1H, t, J=7.7Hz), 4.84(3H, br), 4.26(1H, dd, J=9.1, 6.0Hz), 2.12-1.92(2H, m), 1.61(9H, s), 0.90(3H, t, J=7.3Hz)
MS: 219(M-NH2)+
참고예 88: 3-(1-아미노프로필)-2- 벤질옥시벤조산 tert -부틸 염산염(화합물 S88)
참고예 86에서의 원료 화합물 4-포르밀벤조산 tert-부틸 대신에 2-벤질옥시-3-포르밀벤조산 tert-부틸을 사용하여, 참고예 86과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
MS: 364(M+Na)+
참고예 89: 5-(1-아미노프로필)-2- 벤질옥시벤조산 tert -부틸 염산염(화합물 S89)
참고예 86에서의 원료 화합물 4-포르밀벤조산 tert-부틸 대신에 2-벤질옥시-5-포르밀벤조산 tert-부틸을 사용하여, 참고예 86의 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ7.66(1H, d, J=2.5Hz), 7.51-7.47(3H, m), 7.39-7.30(3H, m), 7.22(1H, d, J=8.7Hz), 5.19(2H, s), 4.82(3H, s), 4.14(1H, dd, J=9.3, 5.9Hz), 2.09-1.88(2H, m), 1.50(9H, s), 0.89(3H, t, J=7.3Hz)
MS: 364(M+Na)+
참고예 90: 5-(1-아미노프로필)-2- 티오펜카르복시산 tert -부틸 염산염(화합물 S90)
참고예 86에서의 원료 화합물 4-포르밀벤조산 tert-부틸 대신에 5-포르밀티오펜카르복시산 tert-부틸을 사용하여, 참고예 86의 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ8.67-8.43(2H, br), 7.64(1H, d, J=3.7Hz), 7.28(1H, d, J=3.7Hz), 4.55-4.45(1H, br), 2.04-1.77(2H, m), 1.49(9H, s), 0.80(3H, t, J=7.4Hz)
MS: 242(M+H)+
참고예 91: 5-(1-아미노프로필)-2- 푸란카르복시산 tert -부틸 염산염(화합물 S91)
참고예 86에서의 원료 화합물 4-포르밀벤조산 tert-부틸 대신에 5-포르밀푸란카르복시산 tert-부틸을 사용하여, 참고예 86의 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ8.67-8.43(2H, br), 7.17(1H, d, J=3.5Hz), 6.71(1H, d, J=3.5Hz), 4.41-4.31(1H, br), 1.95-1.83(2H, m), 1.49(9H, s), 0.82(3H, t, J=7.4Hz)
MS: 226(M+H)+
참고예 92: 6-(1-아미노프로필)-2- 피리딘카르복시산 tert -부틸 2염산염(화합물 S92)
참고예 86에서의 원료 화합물 4-포르밀벤조산 tert-부틸 대신에 6-포르밀피콜린산 tert-부틸을 사용하고, 참고예 86의 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ9.12-8.90(3H, br), 7.96(1H, d, J=7.7Hz), 7.84(1H, t, J=7.7Hz), 7.57(1H, d, J=7.7Hz), 4.67-4.59(1H, br), 2.40-2.25(1H, m), 2.15-2.02(1H, m), 1.59(9H, s), 0.92(3H, t, J=7.4Hz)
MS: 237(M+H)+
참고예 93: 5-(1-아미노프로필)-니코틴산 tert -부틸 2염산염(화합물 S93 )
참고예 86에서의 원료 화합물 4-포르밀벤조산 tert-부틸 대신에 5-포르밀니코틴산 tert-부틸을 사용하여, 참고예 86의 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ9.01(1H, d, J=2.0Hz), 8.87(1H, d, J=2.2Hz), 8.85-8.65(3H, br), 8.42(1H, brs), 4.41-4.32(1H, br), 2.10-1.96(1H, m), 1.92-1.79(1H, m), 1.55(9H, s), 0.75(3H, t, J=7.4Hz)
MS: 237(M+H)+
참고예 94: 1-(3- tert - 부톡시이속사졸 -5-일) 프로필아민 (화합물 S94 )
참고예 86에서의 원료 화합물 4-포르밀벤조산 tert-부틸 대신에 3-tert-부톡시-5-이속사졸카르보알데히드를 사용하여, 참고예 86의 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ5.65(1H, s), 3.84(1H, t,6.6Hz), 1.86-1.66(2H, m), 1.52(9H, s), 0.96(3H, t, 7.5Hz)
MS: 199(M+H)+
참고예 95: 1-(4- 브로모 -3- 니트로페닐 )-1-프로판온(화합물 S95 )
내부 온도를 5∼10℃로 유지하면서, 발연 질산(200ml)에 1-(4-브로모페닐)-1-프로판온(40g)을 첨가하였다. 얻어진 반응 용액을 그대로의 온도에서 30분간 교반한 다음, 얼음에 주입하였다. 여과에 의해 석출물을 수집한 후, 증류수로 세정한 다음, 메탄올로 재결정화함으로써, 표제 화합물(18g)을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ8.38(1H, d, J=2.0Hz), 7.99(1H, dd, J=8.2, 2.0Hz), 7.86(1H, d, J=8.2Hz), 3.01(2H, q, J=7.1Hz), 1.25(3H, t, J=7.1Hz)
참고예 96: 2-니트로-4-프로피오닐벤조니트릴(화합물 S96 )
화합물 S95(100g)의 N,N-디메틸포름아미드(200ml) 용액에 시안화구리(34.7g)를 첨가한 다음, 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 염화철(III)(180g)의 진한 염산(45ml)/증류수(270ml) 용액을 첨가한 후, 70℃에서 30분간 교반한 다음, 헥산/아세트산 에틸=1/2 혼합 용매로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 1N 수산화나트륨 수용액, 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수 황산나 트륨과 실리카겔을 충전한 컬럼으로 여과한 다음, 여액을 농축하였다. 잔사에 메탄올을 첨가한 후, 얻어진 혼합물을 빙냉한 다음, 석출된 고체를 여과에 의해 수집함으로써, 표제 화합물(33g)을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ8.84(1H, d, J=1.6Hz), 8.35(1H, dd, J=7.9, 1.6Hz), 8.04(1H, d, J=7.9Hz), 3.09(2H, q, J=7.1Hz), 1.29(3H, t, J=7.1Hz)
참고예 97: 2-니트로-4-프로피오닐벤조산(화합물 S97 )
화합물 S96(168g), 진한 황산(462ml), 및 증류수(378ml)의 반응 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 빙수에 주입한 다음, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 2N 수산화나트륨 수용액으로 추출하였다. 수층을 염산으로 중화한 후, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 잔사를 감압 건조함으로써, 표제 화합물(159g)을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ8.43(1H, s), 8.3(1H, d, J=7.9Hz), 7.98(1H, d, J=7.9Hz), 3.14(2H, q, J=7.0Hz), 1.09(3H, t, J=7.0Hz)
참고예 98: 2-니트로-4- 프로피오닐벤조산 tert -부틸(화합물 S98 )
황산 마그네슘(227g)의 염화메틸렌(840ml) 현탁 용액에 진한 황산(20ml)을 첨가한 다음, 실온에서 15분간 교반하였다. 그런 다음, 화합물 S97(84g), 및 tert-부틸 알코올(219ml)을 차례로 첨가한 후, 실온에서 4일간 교반하였다. 반응 용액에 실리카겔을 첨가한 다음, 여과하였다. 여액을 농축한 후, 잔사에 헥산을 첨가한 다음, 석출된 고체를 여과에 의해 수집함으로써, 표제 화합물(92g)을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ8.41(1H, d, J=1.5Hz), 8.2(1H, dd, J=7.9, 1.5Hz), 7.8(1H, d, J=7.9Hz), 3.04(2H, q, J=7.2Hz), 1.58(9H, s), 1.26(3H, t, J=7.2Hz)
참고예 99: 4-[(1S)-1- 하이드록시프로필 ]-2- 니트로벤조산 tert -부틸(화합물 S99)
빙냉하에, 화합물 S98(139g)의 테트라하이드로푸란(695ml) 용액에 (-)-B-클로로디이소피노캄페일보란을 적하한 다음, 그대로의 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축한 후, 잔사를 디에틸에테르(2 L)로 희석하였다. 얻어진 용액을 빙냉하면서, 상기 용액에 디에탄올아민(145ml)을 첨가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 석출물을 수집한 다음, 여액을 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=10/1∼4/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(109g)을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ7.81(1H, s), 7.71(1H, d, J=7.9Hz), 7.6(1H, d, J=7.9Hz), 4.79-4.70(1H, m), 1.85-1.75(2H, m), 1.56(9H, s), 1.00-0.90(3H, m)
참고예 100: 4-[(1R)-1- 아자이드프로필 ]-2- 니트로벤조산 tert -부틸(화합물 S100)
빙냉하에, 화합물 S99(109g)의 테트라하이드로푸란(436ml) 용액에 트리에틸아민(108ml), 및 메탄설포닐클로라이드(36ml)를 첨가한 다음, 15분간 교반하였다. 반응 용액에 증류수를 첨가한 다음, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 이렇게 하여 얻어진 4-[(1S)-1-[(메틸설포닐)옥시]프로필-2-니트로벤조산 tert-부틸(137g)의 N,N-디메틸포름아미드(685ml) 용액을 빙냉하면서, 상기 용액에 아자이드화 나트륨(16.3g)을 첨가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 증류수를 첨가한 후, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 잔사를 감압 건조함으로써, 표제 화합물(139g)을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ8.01(1H, s), 7.74(1H, d, J=8.1Hz), 7.56(1H, d, J=8.1Hz), 4.5(1H, t, J=7Hz), 1.93-1.78(2H, m), 1.56(9H, s), 0.96(3H, t, J=7.3Hz)
참고예 101: 4-[(1R)-1-아미노프로필]-2- 니트로벤조산 tert -부틸 염산염(화합물 S101)
빙냉하에, 화합물 S100(139g)의 테트라하이드로푸란(1.4l) 용액에 증류수(70ml) 및 트리페닐포스핀(119g)을 첨가한 다음, 50℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축한 후, 톨루엔 및 0.5N 염산을 첨가한 다음, 수층과 유기층을 분리하였다. 유기층에 헥산을 첨가한 후, 0.5N 염산으로 추출하였다. 모은 수층에 수산화나트륨 수용액을 첨가한 다음, 얻어진 알카리성 수용액을 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축함으로써, 4-[(1R)-1-아미노프로필]-2-니트로벤조산 tert-부틸을 수 득하였다. 수득한 4-[(1R)-1-아미노프로필]-2-니트로벤조산 tert-부틸을 아세트산 에틸로 희석한 다음, 4N 염화수소/아세트산 에틸(110ml)을 첨가한 후, 여과에 의해 석출물을 수집하였다. 여과물을 N,N-디메틸포름아미드/아세트산 에틸로 재결정화함으로써, 표제 화합물(45.8g)을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ8.66(3H, br), 8.22(1H, s), 7.96-7.89(2H, m), 4.38(1H, dd, 8.9, 5.8Hz), 2.04-1.93(1H, m), 1.92-1.80(1H, m), 1.50(9H, s), 0.77(3H, t, 7.4Hz)
MS: 281(M+H)+
참고예 102: 2-아미노-4-[(1R)-1-아미노프로필]벤조산 tert -부틸 D-타르타르산염(화합물 S102)
참고예 101의 공정에서 얻은 4-[(1R)-1-아미노프로필]-2-니트로벤조산 tert-부틸(4.66g)을 에탄올(150ml)에 용해한 다음, 10% 팔라듐 카본(1g)을 첨가한 후, 수소 분위기하에 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과에 의해 제거한 다음, 여액을 농축하였다. 잔사에 에탄올을 첨가한 후, 가열 환류하에, 용해될 때까지 교반하였다. 그런 다음, 아세트산 에틸을 첨가한 후, 실온으로 방냉한 다음, 석출된 결정을 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물(5.42g)을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ7.67(1H, d, J=8.2Hz), 6.73(1H, d, J=1.4Hz), 6.67(2H, s), 6.58(1H, dd, J=8.2, 1.4Hz), 3.96-3.89(1H, m), 3.85(2H, s), 1.92-1.64(2H, m), 1.52(9H, s), 0.76(3H, t, J=7.4Hz)
MS: 234(M-NH2)+
참고예 103: 5-[(1R)-1-아미노프로필]-니코틴산 tert -부틸 D-타르타르산염(화합물 S103)
참고예 56에서의 원료인 화합물 S55 대신에 5-브로모 니코틴산을 사용하여, 참고예 56과 같은 조작을 수행해서 합성한 5-브로모니코틴산 tert-부틸(22.4g)에, 디메틸아세토아미드(112ml), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(1.59g), 시안화아연(6.1g), 디페닐포스피노페로센(1.92g), 및 아연 분말(0.68g)을 첨가한 다음, 아르곤 분위기하에 120℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응액을 셀라이트에 의해 여과한 다음, 아세트산 에틸로 세정한 후, 얻어진 용액을 포화 식염수로 세정하였다. 그런 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=3/1)로 정제하여, 5-시아노니코틴산 tert-부틸(13.1g)을 수득하였다.
-20℃로 냉각하면서, 요오드화 구리(I)(1.0g)과 테트라하이드로푸란(18ml)의 현탁액에 에틸마그네슘 브로마이드(0.86M 테트라하이드로푸란 용액, 12.3ml)를 첨가한 다음, 0℃에서 30분간 교반한 후, 동일 온도에서 상기 5-시아노니코틴산 tert-부틸(0.9g)의 테트라하이드로푸란(9ml) 용액을 첨가하였다. 1시간 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액, 및 아세트산 에틸을 첨가하여 분액(分液)하였다. 수층을 아세트산 에틸로 추출한 다음, 모은 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(헥산/아세트산 에틸=3/1)로 정제함으로써 수득한 5-프로피오닐니코틴산 tert-부틸을, 참고예 99에서의 원료 화합물인 화합물 S98 대신 사용하여, 참고예 99 및 참고예 100과 같은 조작을 차례로 수행한 후, 또 참고예 101에서 시약으로 사용된 4N 염화수소/아세트산 에틸 대신에 D-타르타르산을 사용하여, 참고예 101과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ8.99(1H, d, J=2.0Hz), 8.81(1H, d, J=2.1Hz), 8.33(1H, t, J=2.0Hz), 7.75-6.95(3H, br), 4.31(0.5H, d, J=2.6Hz), 4.18(1H, t, J=6.4Hz), 4.04-3.99(0.5H, br), 3.86(1H, s), 1.95-1.71(2H, m), 1.57(9H, s), 0.78(3H, t, J=7.4Hz)
MS: 237(M+H)+
참고예 104: 5-[(1R)-1-아미노프로필]-3- 푸란카르복시산 tert -부틸 D-타르타르산염(화합물 S104)
3-푸란카르복시산(1.12g)에 니트로메탄(10ml), 인듐(III) 트리플루오로메탄설포네이트(56mg), 과염소산 리튬(1.06g), 및 피로피온산 무수물(1.28ml)을 첨가한 다음, 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 분액한 후, 수층을 아세트산 에틸로 추출하였다. 모은 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 얻어진 5-프로피오닐-3-푸란카르복시산을 참고예 56에서의 원료인 화합물 S55 대신 사용하여, 참고예 56과 같은 조작을 수행함으로써, 5-프로피오닐-3-푸란카르복시산 tert-부틸을 수득하였다. 상기 수득물 을 참고예 99에서의 원료 화합물인 화합물 S98 대신 사용하여, 참고예 99 및 참고예 100과 같은 조작을 차례로 수행한 후, 또 참고예 101에서 시약으로 사용된 4N 염화수소/아세트산 에틸 대신에 D-타르타르산을 사용하여, 참고예 101과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ8.28(1H, s), 6.65(1H, s), 4.12(1H, t, J=6.3Hz), 3.91(2H, s), 1.89-1.72(2H, m), 1.50(9H, s), 0.82(3H, t, J=7.4Hz)
MS: 209(M-NH2)+
참고예 105: 2-[(1R)-1-아미노프로필]-이소니코틴산 tert -부틸 D-타르타르산염(화합물 S105)
참고예 103에서의 원료 화합물인 5-브로모니코틴산 대신에 2-클로로이소니코틴산을 사용하여, 참고예 103과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ8.81(1H, d, J=4.9Hz), 7.90(1H, d. J=1.5Hz), 7.77(1H, dd, J=4.9, 1.5Hz), 4.39(1H, t, J=6.8Hz), 3.83(2H, s), 1.90-1.76(2H, m), 1.57(9H, s), 0.80(3H, t, J=7.5Hz)
MS: 237(M+H)+
참고예 106: 6-[(1R)-1-아미노프로필]-니코틴산 tert -부틸 D-타르타르산염(화합물 S106)
참고예 103에서의 원료 화합물인 5-브로모니코틴산 대신에 6-클로로니코틴산을 사용하여, 참고예 103과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ9.04(1H, d, J=2.1Hz), 8.29(1H, dd. J=8.1, 2.1Hz), 7.62(1H, d, J=8.1Hz), 4.34(1H, t, J=6.8Hz), 3.84(2H, s), 1.90-1.74(2H, m), 1.57(9H, s), 0.79(3H, t, J=7.5Hz)
MS: 237(M+H)+
참고예 107: 5-[(1S)-1- 하이드록시프로필 ]-티오펜-3-카르복시산 tert -부틸(화합물 S107)
참고예 104에서의 원료 화합물인 3-푸란카르복시산 대신에 3-티오펜카르복시산을 사용하여, 참고예 104와 같은 조작을 수행함으로써, 5-프로피오닐-3-티오펜카르복시산 tert-부틸을 수득하였다.
빙냉하에, (R)-테트라하이드로-1-메틸-3,3-디페닐-1H,3H-피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤(1M 톨루엔 용액)(21μl)의 톨루엔(0.21ml) 용액에 보란ㆍ디메틸아닐린 착물(74μl)을 첨가한 다음, 상기 조작에서 얻어진 5-프로피오닐-티오펜-2-카르복시산 tert-부틸(100 mg)의 테트라하이드로푸란(0.5ml) 용액을 적하한 후, 그대로의 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 메탄올을 첨가한 다음, 10분간 교반한 후, 1N 염산을 첨가한 다음, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=3/1)로 정제함으로써, 표 제 화합물(97.8mg)을 수득하였다.
참고예 108: 5-[(1R)-1-아미노프로필]-티오펜-3-카르복시산 tert -부틸 D-타르타르산염(화합물 S108)
참고예 100에서의 원료인 화합물 S99 대신에 화합물 S107을 사용하여, 참고예 100과 같은 조작을 수행한 다음, 참고예 101에서 시약으로 사용된 4N 염화수소/아세트산 에틸 대신에 D-타르타르산을 사용하여, 참고예 101과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ8.17(1H, s), 7.41(1H, s), 4.35(1H, t, J=7.8Hz), 3.93(2H, s), 1.92-1.70(2H, m), 1.51(9H, s), 0.84(3H, t, J=7.3Hz)
MS: 225(M+H)+
참고예 109: 4-(1-아미노프로필)아닐린 염산염(화합물 S109 )
1-(4-아미노페닐)프로판-1-온 옥심(2.75g)의 에탄올(60ml) 용액에 10% 팔라듐 카본(280 mg)을 첨가한다음, 4∼5기압의 수소 분위기하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과에 의해 제거한 다음, 여액에 4N 염화수소/1,4-디옥산 용액(6ml)을 첨가하였다. 감압하에 에탄올을 증류 제거한 다음, 여과에 의해 석출물을 수집함으로써, 표제 화합물(1.2g)을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ8.55(3H, brs), 7.51(2H, d, J=8.3Hz), 7.27(2H, d, J=8.3Hz), 4.12-4.01(1H, m), 2.00-1.89(1H, m), 1.84-1.70(1H, m), 0.71(3H, t, J=7.4Hz)
MS: 134(M-NH2)+
참고예 110: 1-(3- 아미노설포닐페닐 ) 프로필아민 염산염(화합물 S110 )
빙냉하에, 3-아미노설포닐벤조산(4.0g)에, N,N-디메틸포름아미드(53ml), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(3.8g), 1-하이드록시벤조트리아졸(2.7g), N,O-디메틸하이드록실아민 염산염(1.9g), 및 트리에틸아민(2.8ml)을 첨가한 다음, 실온에서 12시간 동안 반응하였다. 반응액에 황산수소칼륨 수용액, 아세트산 에틸을 첨가하여 분액한 후, 수층을 아세트산 에틸로 추출하였다. 모은 유기층을 증류수, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 및 포화 식염수로 차례로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=1/2)로 정제하였다. 얻어진 N-메톡시-N-메틸-3-아미노설포닐 벤즈아미드(1.8g)에 테트라하이드로푸란(36ml), 및 에틸마그네슘브로마이드(0.89M 테트라하이드로푸란 용액, 41ml)를 빙냉하에 첨가한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 얻어진 반응액에 포화 염화암모늄 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가하여 분액한 다음, 유기층을 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=1/1)로 정제하였다. 정제에 의해 얻어진 3-프로피오닐벤젠설폰아미드(0.97g)에, 에탄올(2.5ml), 아세트산 나트륨(0.56g), 하이드록실아민 염산염(0.35g)을 첨가하여, 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 아세트산 에틸 및 물을 첨가하여 분액한 다음, 유기층을 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 얻어진 3-(N-하이드록시프로판이미도일)벤젠설폰아미드를 참고예 109에서의 원료 화합물 1-(4-아미노페닐)프로판-1-온 옥심 대신에 사용하여, 참고예 109와 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ8.50-8.36(3H, br), 7.92(1H, s), 7.83(1H, d, J=7.5Hz), 7.71-7.60(2H, m), 7.42(2H, s), 4.33-4.21(1H, br), 2.00-1.70(2H, m), 0.75(3H, t, J=7.4Hz)
MS: 215(M+H)+
참고예 111: 1-(4- 아미노설포닐페닐 ) 프로필아민 염산염(화합물 S111 )
참고예 110에서의 원료 화합물 3-아미노설포닐벤조산 대신에 4-아미노설포닐벤조산을 사용하여, 참고예 110과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ8.60-8.45(3H, br), 7.85(2H, d, J=8.2Hz), 7.63(2H, d, J=8.2Hz), 7.39(2H, s), 4.29-4.20(1H, br), 2.03-1.74(2H, m), 0.74(3H, t, J=7.4Hz)
MS: 215(M+H)+
참고예 112: 1-(3- 메탄설포닐페닐 ) 프로필아민 염산염(화합물 S112 )
1-(3-메탄설포닐페닐)프로판-1-온(188g)에 에탄올(4.7ml), 아세트산 나트 륨(1.09g) 및 하이드록실아민 염산염(0.68g)을 첨가하여, 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 아세트산 에틸 및 물을 첨가하여 분액한 다음, 유기층을 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 얻어진 1-(3-메탄설포닐페닐)프로판-1-온 옥심을 참고예 109에서의 원료 화합물인 1-(4-아미노페닐)프로판-1-온 옥심 대신에 사용하여, 참고예 109와 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ8.55-8.35(2H, br), 8.06(1H, s), 7.94(1H, d, J=7.6Hz), 7.80(1H, brd, J=8.3Hz), 7.71(1H, t, J=7.6Hz), 4.38-4.29(1H, br), 3.22(3H, s), 2.03-1.78(2H, m), 0.76(3H, t, J=7.3Hz)
MS: 214(M+H)+
참고예 113: 1-(4- 메탄설포닐페닐 ) 프로필아민 염산염(화합물 S113 )
참고예 112에서의 원료 화합물 1-(3-메탄설포닐페닐)프로판-1-온 대신에 1-(4-메탄설포닐페닐)프로판-1-온을 사용하여, 참고예 112와 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ8.60-8.40(2H, br), 7.99(2H, d, J=8.3Hz), 7.72(2H, d, J=8.3Hz), 4.33-4.23(1H, br), 3.22(3H, s), 2.02-1.72(2H, m), 0.75(3H, t, J=7.4Hz)
MS: 214(M+H)+
참고예 114: 3-(1-아미노프로필)-4- 메톡시벤조산 tert -부틸(화합물 S114 )
참고예 56에서의 원료인 화합물 S55 대신에 3-브로모-4-메톡시벤조산을 사용하여, 참고예 56, 참고예 75, 참고예 76, 및 참고예 164와 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ7.88(1H, d, 1.7Hz), 7.85(1H, dd, 8.5, 1.7Hz), 6.84(1H, d, 8.5Hz), 4.05(1H, t, 6.9Hz), 3.86(3H, s), 1.82-1.60(2H, m), 1.56(9H, S), 0.88(3H, s,7.4Hz)
MS: 249(M-NH2)+
참고예 115: 4-[(1R)-1-아미노프로필]-2- 니트로벤조산 tert -부틸 염산염(화합물 S101)
화합물 S97(703mg), (R)-2,2'-비스(디-4-메틸페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 루테늄(II) 클로라이드 착물(51mg), 포름산 암모늄(3.15g), 2M 암모니아/메탄올 용액(20ml)의 혼합 용액을 질소 분위기하에 85℃에서 18시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 얻어진 반응 용액에 포름산 에틸(4ml)을 첨가한 후, 85℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축한 다음, 포화 황산수소칼륨 수용액, 및 포화 식염수를 첨가한 후, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 잔사에 에탄올(10ml), 증류수(2.5ml), 및 진한 염산(2.5ml)을 첨가한 후, 85℃에서 40분간 교반한 다음, 얻어진 반응 용액을 농축함으로써, 4-[(1R)-1-아미노프로필]-2-니트로벤조산 염산염(745mg)을 수득하였다. 수득한 4-[(1R)-1-아미노프로필]-2-니트로벤조산 염산염 중 500 mg에 염화메틸렌(20ml), 및 무수 황산 마그네슘(3.5g)을 첨가한 다음, 실온에서 15분간 교반하였다. 그런 다음, 얻어진 반응 용액에 진한 황산(186μl)을 첨가한 후, 실온에서 5분간 교반한 다음, 이소부텐(3.5ml)을 첨가한 후, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 다음, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 잔사를 아세트산 에틸로 희석한 후, 얻어진 용액에 4N 염화수소/아세트산 에틸 용액(0.5ml)을 적하하였다. 여과에 의해 석출물을 수집함으로써, 표제 화합물(358mg)을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ8.66(3H, br), 8.22(1H, s), 7.96-7.89(2H, m), 4.38(1H, dd, 8.9, 5.8Hz), 2.04-1.93(1H, m), 1.92-1.80(1H, m), 1.50(9H, s), 0.77(3H, t, 7.4Hz)
MS: 281(M+H)+
참고예 116: 4-[(1R)-1- 이소시아나토프로필 ]-2- 니트로벤조산 tert -부틸(화합물 S116)
빙냉하에, 화합물 S101(1g)의 염화메틸렌(15ml) 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액(15ml)을 첨가한 다음, 그대로의 온도에서 10분간 교반하였다. 그런 다음, 빙냉하에 반응 용액에 클로로포름산 트리클로로메틸(0.38ml)을 첨가한 후, 그대로의 온도에서 20분간 교반하였다. 반응 용액을 염화메틸렌으로 추출하였다. 추출 액을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축함으로써, 표제 화합물의 미정제 생성물(1.02g)을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ7.76(1H, d, J=1.7Hz), 7.73(1H, d, J=7.9Hz), 7.57(1H, dd, J=7.9, 1.7Hz), 4.73(1H, dd, J=7.5, 5.4Hz), 1.95-1.80(2H, m), 1.56(9H, s), 1.01(3H, t, J=7.3Hz)
참고예 117: N-[(2E)-3-(5- 클로로 -2- 메톡시페닐 )-2-({[(4- 클로로페닐 ) 설포닐]아미노}카르보닐)-2-프로페닐]-2,2,2-트리플루오로아세토아미드(화합물 S117)
화합물 S6(620 mg), 4-클로로벤젠설폰아미드(350 mg)의 염화메틸렌(10ml) 용액에, 4-디메틸아미노피리딘(225mg), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(460 mg)을 첨가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 감압하에 염화메틸렌을 증류 제거한 후, 아세트산 에틸을 첨가하였다. 얻어진 아세트산 에틸 용액을 증류수, 포화 황산수소칼륨 수용액, 증류수, 및 포화 식염수로 차례로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 잔사를 감압 건조함으로써, 표제 화합물(1.04g)을 수득하였다.
참고예 118: N-(2- 클로로 -5-{[((2E)-3-(5- 클로로 -2- 메톡시페닐 )-2-{[( 트리플루오로아세틸)아미노]메틸}-2-프로페노일)아미노]설포닐}페닐)-2,2,2-트리플루오로아세토아미드(화합물 S118)
참고예 117에서의 원료 화합물인 4-클로로벤젠설폰아미드 대신에 화합물 S57을 사용하여, 참고예 117과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
참고예 119: tert -부틸 (2E)-2-({[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]아미노}카르보닐)-3-(4-플루오로페닐)-2-프로페닐카르바메이트(화합물 S119)
참고예 117에서의 원료인 화합물 S6 대신에 화합물 S26을 사용하여, 참고예 117과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ8.07(2H, d, J=8.6Hz), 7.8(1H, s), 7.5(2H, d, J=8.6Hz), 7.21(2H, dd, J=8.7, 5.4Hz), 7.1(2H, t, J=8.7Hz), 4.91(1H, br), 4.11(2H, d, J=6.9Hz), 1.5(9H, s)
참고예 120: N-[(2E)-2-( 아미노메틸 )-3-(4- 플루오로페닐 )-2- 프로페노일 ]-4-클로로벤젠설폰아미드 염산염(화합물 S120)
화합물 S119(828mg)에 1M 염화수소/아세트산 용액(10ml)을 첨가한 다음, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 디에틸에테르로 희석한 후, 빙냉하에 30분간 교반하였다. 석출된 고체를 여과에 의해 수집함으로써, 표제 화합물(614mg)을 수득하였다.
NMR(CD3OD): δ8.08(2H, d, J=8.7Hz), 7.86(1H, s), 7.63(2H, d, J=8.7Hz), 7.47(2H, dd, J=8.7, 5.3Hz), 7.24(2H, t, J=8.7Hz), 3.87(2H, s)
참고예 121: 알릴(2E)-2-({[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]아미노}카르보닐)-3-(4- 메톡시메톡시페닐)-2-프로페닐카르바메이트(화합물 S121)
화합물 S32(1.2g), 4-클로로벤젠설폰아미드(710 mg)의 염화메틸렌(25ml) 용액에, 4-디메틸아미노피리딘(460 mg), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이 미드 염산염(930 mg)을 첨가한 다음, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 감압하에 염화메틸렌을 증류 제거한 후, 아세트산 에틸을 첨가하였다. 얻어진 아세트산 에틸 용액을 증류수, 포화 황산수소칼륨 수용액, 증류수, 및 포화 식염수로 차례로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 잔사를 감압 건조함으로써, 표제 화합물(1.88g)을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ8.07(2H, d, J=8.6Hz), 7.7(1H, s), 7.5(2H, d, J=8.6Hz), 7.30-7.21(2H, m), 7.06(2H, d, J=8.7Hz), 5.92(1H, ddd, J=16.0, 10.0, 5.7Hz), 5.33(1H, d, J=16.0Hz), 5.26(1H, d, J=10.0Hz), 5.25-5.15(3H, m), 4.65(2H, d, J=5.7Hz), 4.2(2H, d, J=6.7Hz), 3.47(3H, s)
참고예 122: 2- 브로모 -N-[(2E)-3-(5- 클로로 -2- 메톡시페닐 )-2-({[(4- 클로로페닐)설포닐]아미노}카르보닐)-2-프로페닐]아세토아미드(화합물 S122)
화합물 S117(1.01g)의 메탄올(9ml) 용액에 2N 수산화나트륨 수용액(2.2ml)을 첨가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 감압하에 메탄올을 증류 제거한 후, 염화메틸렌(15ml)으로 희석한 다음, 빙냉하에 브로모아세틸클로라이드(0.18ml)을 첨가한 후, 그대로의 온도에서 20분간 교반하였다. 그런 다음, 감압하에 염화메틸렌을 증류 제거한 후, 남은 수성 혼합물을 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수, 포화 황산수소칼륨 수용액, 및 포화 식염수로 차례로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축함으로써, 표제 화합물(930 mg)을 수득하였다.
참고예 123: N-[(2E)-2-( 아미노메틸 )-3-(4- 메톡시메톡시페닐 )-2- 프로페노일]-4-클로로벤젠설폰아미드 염산염(화합물 S123)
화합물 S121(500 mg)의 테트라하이드로푸란(15ml) 현탁 용액에, 포름산(0.12ml), 트리페닐포스핀(52mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(46mg)을 첨가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 4M 염화수소/디옥산 용액을 첨가한 후, 감압하에 테트라하이드로푸란을 증류 제거하였다. 잔사를 메탄올로 희석한 다음, 여과에 의해 불용물을 제거한 후, 여액을 농축하였다. 잔사를 메탄올/디에틸에테르로 재결정화함으로써, 표제 화합물(216mg)을 수득하였다.
참고예 124: 2- 브로모 -N-[(2E)-2-({[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]아미노}카르보닐)-3-(4-플루오로페닐)-2-프로페닐]아세토아미드(화합물 S124)
빙냉하에, 화합물 S120(599mg)의 염화메틸렌(10ml)/증류수(3ml) 용액에 트리에틸아민(0.6ml)과 브로모아세틸브로마이드(0.19ml)을 첨가한 다음, 실온에서 20분간 교반하였다. 반응 용액을 아세트산 에틸로 희석한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 증류수, 포화 황산수소칼륨 수용액, 증류수, 및 포화 식염수로 차례로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 잔사를 헥산/아세트산 에틸로 세정함으로써, 표제 화합물의 미정제 생성물(522mg)을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ8.46(1H, br), 7.97(2H, d, J=8.6Hz), 7.71(2H, d, J=8.6Hz), 7.60-7.50(3H, m), 7.27(2H, t, J=8.8Hz), 3.99(2H, d, J=5.0Hz), 3.77(2H, s)
실시예 1: (6E)-6-(5- 클로로 -2- 메톡시벤질리덴 )-4-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 1)
화합물 S122(915mg)의 N,N-디메틸포름아미드(50ml) 용액에 수소화 나트륨(60% 미네랄 오일 분산물)(80 mg)을 첨가한 다음, 60∼80℃에서 19시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 아세트산(1ml)을 첨가한 후, 농축하였다. 잔사에 아세트산 에틸을 첨가한 다음, 얻어진 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 증류수, 포화 황산수소칼륨 수용액, 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 잔사를 아세트산 에틸로 재결정화함으로써, 표제 화합물(373mg)을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ8.07-8.02(1H, br), 7.95(2H, d, J=8.6Hz), 7.75(2H, d, J=8.6Hz), 7.54(1H, s), 7.47(1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 7.27(1H, d, J=2.5Hz), 7.11(1H, d, J=8.8Hz), 4.72(2H, s), 4.18(2H, d, J=4.2Hz), 3.80(3H, s), 3.31(2H, s)
MS: 455(M+H)+
원료 화합물로서, 표 I에 나타낸 β-아미노산 유도체 및 설폰아미드 유도체를 이용하고, 표 I에서 기재된 바와 같은 각각의 합성법을 이용하여, 실시예 2 내지 21의 표제 화합물을 수득하였다. 그리고, 표 I에 기재된 β-아미노산 유도체 및 설폰아미드 유도체는 참고예에 기재된 화합물 이외에, 시판 화합물, 또는 공지된 방법에 따라서 시판 화합물로부터 유도된 화합물이다.
표 I의 합성법 A는 참고예 117, 참고예 122, 및 실시예 1과 같은 조작을 차례로 수행하는 방법이며, 합성법 B은 참고예 119, 참고예 120, 참고예 124, 실시예 1과 같은 조작을 차례로 수행하는 방법이다.
표 I
Figure 112008081536476-PCT00038
실시예 2: (6E)-6-(4- 플루오로 벤질리덴 )-4-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-1,4- 디아제판-2,5-디온(화합물 2)
NMR(CDCl3): δ8.03(2H, d, J=8.6Hz), 7.62(1H, s), 7.52(2H, d, J=8.6Hz), 7.27-7.21(2H, m), 7.12(2H, t, J=8.6Hz), 5.91-5.84(1H, br), 4.7(2H, s), 4.32(2H, d, J=4.4Hz)
MS: 409(M+H)+
실시예 3: (6E)-4-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-6-(2- 나프틸메틸렌 )-1,4- 디아제판-2,5-디온(화합물 3)
NMR(CDCl3): δ8.05(2H, d, J=8.7Hz), 7.90-7.81(4H, m), 7.74(1H, s), 7.58-7.50(4H, m), 7.35(1H, dd, J=8.5, 1.4Hz), 5.92-5.87(1H, br), 4.74(2H, s), 4.44(2H, d, J=3.8Hz)
MS: 441(M+H)+
실시예 4: 4-{[(6E)-6- 벤질리덴 -3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판 -1-일] 설포닐 } 벤조니트릴(화합물 4)
NMR(DMSO-d6): δ8.17(2H, d, J=8.4Hz), 8.15-8.05(1H, br), 8.11(2H, d, J=8.4Hz), 7.56(1H, s), 7.51-7.38(5H, m), 4.75(2H, s), 4.3(2H, d, J=4.3Hz)
MS: 382(M+H)+
융점: 239℃(분해)
실시예 5: (6E)-6-(5- 클로로 -2- 니트로벤질리덴 )-4-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 5)
NMR(CDCl3): δ8.18(1H, d, J=8.8Hz), 8.02(2H, d, J=8.7Hz), 7.72(1H, s), 7.58-7.52(3H, m), 7.23(1H, d, J=2Hz), 5.82(1H, br), 4.69(2H, s), 4.05(1H, d, J=4.4Hz), 4.04(1H, d, J=4.3Hz)
MS: 470(M+H)+
실시예 6: (6E)-4-[(4-디메틸아미노-3- 니트로페닐 ) 설포닐 ]-6-(5- 플루오로 -2-메톡시벤질리덴)-1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 6)
NMR(DMSO-d6): δ8.28(1H, d, J=2.4Hz), 8.04(1H, br), 7.86(1H, dd, J=9.3, 2.4Hz), 7.56(1H, s), 7.31(1H, d, J=9.3Hz), 7.26(1H, dt, J=8.8, 3Hz), 7.13-7.07(2H, m), 4.68(2H, s), 4.17(2H, d, J=4.5Hz), 3.79(3H, s), 2.96(6H, s)
MS: 493(M+H)+
실시예 7: (6E)-4-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-6-(3- 시아노벤질리덴 )-1,4- 디아제판-2,5-디온(화합물 7)
NMR(DMSO-d6): δ8.09(1H, br), 7.96(2H, d, J=8.7Hz), 7.90-7.84(2H, m), 7.77-7.63(4H, m), 7.50(1H, s), 4.70(2H, s), 4.28-4.24(2H, m)
MS: 416(M+H)+
실시예 8: (6E)-6-(5- 클로로 -2- 메톡시벤질리덴 )-4-[(4- 클로로 -2- 메톡시페닐 )설포닐]-1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 8)
NMR(CDCl3): δ8.06(1H, d, J=8.6Hz), 7.69(1H, s), 7.32(1H, dd, J=8.9, 2.5Hz), 7.12(1H, dd, J=8.6, 1.8Hz), 7.04(1H, d, J=2.5Hz), 6.99(1H, d, J=1.8Hz), 6.85(1H, d, J=8.9Hz), 5.88(1H, br), 4.77(2H, s), 4.18(2H, d, J=4.5Hz), 3.94(3H, s), 3.80(3H, s)
MS: 485(M+H)+
실시예 9: (6E)-4-[(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 ) 설포닐 ]-6-(5- 클로로 -2- 메톡시벤질리덴)-1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 9)
NMR(DMSO-d6): δ8.08(1H, t, J=4.3Hz), 8.00(1H, t, J=8.3Hz), 7.83(1H, dd, J=10.3, 1.8Hz), 7.62-7.58(2H, m), 7.47(1H, dd, J=9.0, 2.5Hz), 7.27(1H, d, J=2.5Hz), 7.12(1H, d, J=9.0Hz), 4.70(2H, s), 4.18(2H, d, J=4.3Hz), 3.8(3H, s)
MS: 473(M+H)+
실시예 10: N-(2- 클로로 -5-{[(6E)-6-(5- 클로로 -2- 메톡시벤질리덴 )-3,7- 디옥소-1,4-디아제판-1-일]설포닐}페닐)-N'-에틸우레아(화합물 10)
NMR(DMSO-d6): δ8.90(1H, d, J=2.2Hz), 8.31(1H, s), 8.05(1H, br), 7.68(1H, d, J=8.4Hz), 7.53(1H, s), 7.46(1H, dd, J=9.0, 2.5Hz), 7.41(1H, dd, J=8.4, 2.2Hz), 7.27(1H, d, J=2.5Hz), 7.15(1H, t, J=5.2Hz), 7.11(1H, d, J=9.0Hz), 4.68(2H, s), 4.17(2H, br), 3.80(3H, s), 3.20-3.11(2H, m), 1.09(3H, t, J=7.2Hz)
MS: 541(M+H)+
실시예 11: (6E)-4-[(4- 클로로벤질 ) 설포닐 ]-6-(5- 클로로 -2- 메톡시벤질리덴 )- 1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 11)
NMR(CDCl3): δ7.76(1H, s), 7.39-7.32(5H, m), 7.10(1H, d, J=2.5Hz), 6.89(1H, d, J=8.9Hz), 5.96(1H, br), 4.83(2H, s), 4.11(2H, d, J=4.2Hz), 4.02(2H, s), 3.86(3H, s)
MS: 469(M+H)+
*실시예 12: (6E)-6-(5- 클로로 -2- 메톡시벤질리덴 )-4-{[4-(1H- 피라졸 -3-일) 페닐]설포닐}-1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 12)
NMR(DMSO-d6): δ13.15(1H, br), 8.10-8.00(3H, m), 7.95(2H, d, J=8.4Hz), 7.85(1H, br), 7.52(1H, d, J=2.1Hz), 7.45(1H, dd, J=8.9, 2.5Hz), 7.27(1H, d, J=2.5Hz), 7.10(1H, d, J=8.9Hz), 6.89(1H, d, J=2.1Hz), 4.73(2H, s), 4.18(2H, d, J=3.7Hz), 3.78(3H, s)
MS: 487(M+H)+
실시예 13: (6E)-4-[(6- 클로로 -3- 피리딜 ) 설포닐 ]-6-(5- 플루오로 -2- 메톡시벤질리덴)-1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 13)
NMR(DMSO-d6): δ8.93(1H, d, J=2.5Hz), 8.36(1H, dd, J=8.5, 2.5Hz), 8.12(1H, br), 7.86(1H, d, J=8.5Hz), 7.59(1H, s), 7.27(1H, dt, J=8.7, 3.1Hz), 7.12-7.07(2H, m), 4.72(2H, s), 4.18(2H, d, J=4.1Hz), 3.79(3H, s)
MS: 440(M+H)+
실시예 14: (6E)-4-[(5- 클로로 -2- 티에닐 ) 설포닐 ]-6-(5- 플루오로 -2- 메톡시벤질리덴)-1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 14)
NMR(CDCl3): δ7.77(1H, s), 7.72(1H, d, J=4.1Hz), 7.12-7.06(1H, m), 6.96(1H, d, J=4.1Hz), 6.90-6.82(2H, m), 5.97(1H, br), 4.61(2H, s), 4.209(1H, d, J=4.5Hz), 4.208(1H, d, J=3.7Hz), 3.82(3H, s)
MS: 445(M+H)+
융점: 150-153℃
실시예 15: (6E)-4-[(5- 클로로 -4- 플루오로 -2- 메톡시페닐 ) 설포닐 ]-6-(5- 클로로-2-메톡시벤질리덴)-1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 15)
NMR(CDCl3): δ8.21(1H, d, J=8.1Hz), 7.72(1H, s), 7.33(1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 7.05(1H, d, J=2.5Hz), 6.86(1H, d, J=8.8Hz), 6.80(1H, d, J=10.3Hz), 5.90(1H, br), 4.76(2H, s), 4.19(2H, d, J=4.4Hz), 3.93(3H, s), 3.81(3H, s)
MS: 503(M+H)+
실시예 16: (6E)-6-(5- 클로로 -2- 메톡시벤질리덴 )-4-[(2,5- 디메톡시페닐 ) 설포닐]-1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 16)
NMR(CDCl3): δ7.65(1H, s), 7.64(1H, d, J=3.0Hz), 7.32(1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.13(1H, dd, J=9.0, 3.0Hz), 7.06(1H, d, J=2.6Hz), 6.94(1H, d, J=9.0Hz), 6.85(1H, d, J=8.8Hz), 5.88(1H, br), 4.77(2H, s), 4.177(1H, d, J=3.8Hz), 4.176(1H, d, J=4.5Hz), 3.90(3H, s), 3.85(3H, s), 3.80(3H, s)
MS: 481(M+H)+
실시예 17: (6E)-6-(5- 클로로 -2- 메톡시벤질리덴 )-4-[(2- 메톡시 -5- 메틸페닐 )설포닐]-1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 17)
NMR(CDCl3): δ7.94(1H, d, J=2.0Hz), 7.66(1H, s), 7.37(1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.31(1H, dd, J=8.9, 2.5Hz), 7.05(1H, d, J=2.5Hz), 6.90(1H, d, J=8.5Hz), 6.85(1H, d, J=8.9Hz), 5.91(1H, br), 4.78(2H, s), 4.17(2H, d, J=4.0Hz), 3.91(3H, s), 3.79(3H, s), 2.38(3H, s)
MS: 465(M+H)+
실시예 18: (6E)-6-(5- 클로로 -2- 메톡시벤질리덴 )-4-{[2- 메톡시 -5-( 트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 18)
NMR(CDCl3): δ8.42(1H, d, J=2.0Hz), 7.83(1H, dd, J=8.8, 2.0Hz), 7.71(1H, s), 7.32(1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 7.1(1H, d, J=8.8Hz), 7.05(1H, d, J=2.5Hz), 6.86(1H, d, J=8.8Hz), 5.97(1H, br), 4.79(2H, s), 4.20(2H, d, J=4.4Hz), 4.01(3H, s), 3.81(3H, s)
MS: 519(M+H)+
실시예 19: (6E)-6-(5- 클로로 -2- 메톡시벤질리덴 )-4-[(2- 메톡시 -5- 니트로페 닐)설포닐]-1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 19)
NMR(CDCl3): δ9.04(1H, d, J=2.8Hz), 8.47(1H, dd, J=9.1, 2.8Hz), 7.75(1H, s), 7.33(1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 7.12(1H, d, J=9.1Hz), 7.04(1H, d, J=2.5Hz), 6.86(1H, d, J=8.8Hz), 5.80(1H, br), 4.80(2H, s), 4.22(2H, d, J=4.4Hz), 4.08(3H, s), 3.81(3H, s)
MS: 496(M+H)+
실시예 20: (6E)-6-(3- 클로로 -5- 플루오로 -2- 메톡시벤질리덴 )-4-[(4- 클로로페닐)설포닐]-1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 20)
NMR(CDCl3): δ8.03(2H, d, J=8.8Hz), 7.60(1H, s), 7.53(2H, d, J=8.8Hz), 7.19(1H, dd, J=7.7, 3.0Hz), 7.78(1H, dd, J=8.3, 3.0Hz), 5.8(1H, br), 4.72(2H, s), 4.153(1H, d, J=3.6Hz), 1.151(1H, d, J=4.7Hz), 3.72(3H, s)
MS: 473(M+H)+
실시예 21: 3-{[(6E)-6-(5- 플루오로 -2- 메톡시벤질리덴 )-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판-1-일]설포닐}프로판산 메틸(화합물 21)
NMR(CDCl3): δ7.83(1H, s), 7.10(1H, dt, J=8.9, 3.0Hz), 6.92-6.86(2H, m), 5.92(1H, br), 4.56(2H, s), 4.252(1H, d, J=3.7Hz), 4.251(1H, d, J=4.6Hz), 3.98(2H, t, J=7.4Hz), 3.85(3H, s), 3.73(3H, s), 2.88(2H, t, J=7.4Hz)
MS: 415(M+H)+
실시예 22: (6E)-4-[(3-아미노-4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-6-(5- 클로로 -2- 메톡시벤질리덴)-1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 22)
화합물 S118(2.25g)에 메탄올(20ml)과 2M 수산화나트륨 수용액(5.8ml)을 첨가한 다음, 실온에서 23시간 동안 교반한 후, 60℃에서 7시간 동안 더 교반하였다. 감압하에 메탄올을 증류 제거한 후, 남은 수용액에 염화메틸렌(20ml)을 첨가한 다음, 빙냉하에 브로모아세틸브로마이드(0.35ml)를 더 첨가한 후, 그대로의 온도에서 20분간 교반하였다. 감압하에 염화메틸렌을 증류 제거한 다음, 남은 용액에 아세트산 에틸, 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 수층과 유기층을 분리하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, N,N-디메틸포름아미드(100ml)로 희석한 다음, 감압하에 아세트산 에틸을 증류 제거하였다. 남은 N,N-디메틸포름아미드 용액을 60℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축한 다음, 잔사를 아세트산 에틸로 희석하였다. 얻어진 용액을 증류수 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/아세톤=4/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(520 mg)을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ8.04(1H, t, J=4.4Hz), 7.54(1H, s), 7.46(1H, dd, J=9.0, 2.5Hz), 7.47-7.41(2H, m), 7.27(1H, d, J=2.5Hz), 7.11(1H, d, J=9.0Hz), 6.98(1H, dd, J=8.3, 2.2Hz), 5.96(2H, s), 4.66(2H, s), 4.16(2H, d, J=4.4Hz), 3.8(3H, s)
MS: 470(M+H)+
참고예 125: tert -부틸(2E)-2-({[(4- 클로로아닐리노 )카르보닐]아미노}카르보닐)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-프로페닐카르바메이트(화합물 S125)
N-(4-클로로페닐)우레아(1.9g)의 N,N-디메틸포름아미드(35ml) 용액에 수소화 나트륨(60% 미네랄 오일 분산물)(460 mg)을 첨가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 화합물 S23(4g)의 테트라하이드로푸란(35ml) 용액에, 빙냉하에서 1,1'-카르보닐디이미다졸(1.9g)을 첨가하여, 실온에서 45분간 교반하여 얻어지는 혼합 용액을 첨가한 후, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합 용액을 아세트산 에틸, 및 포화 황산수소칼륨 수용액으로 희석한 후, 얻어진 용액을 분액하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=1/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(2.6g)을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ10.79(1H, br), 9.46(1H, br), 7.7(1H, s), 7.5(2H, d, J=8.8Hz), 7.33(1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 7.30-7.20(3H, m), 6.87(1H, d, J=8.8Hz), 4.92(1H, br), 4.15(2H, d, J=6.4Hz), 3.84(3H, s), 1.46(9H, s)
참고예 126: 2- 브로모 -N-[(2E)-2-({[(4- 클로로아닐리노 )카르보닐]아미노}카르보닐)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-프로페닐]아세토아미드(화합물 S126)
화합물 S125(2.6g)와 1M 염산/아세트산 용액(15ml)의 혼합 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 감압하에 반응 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 염화메 틸렌(50ml) 및 증류수(10ml)로 희석한 다음, 얻어진 용액을 빙냉하면서, 상기 용액에 브로모아세틸클로라이드(0.5ml), 및 트리에틸아민(1.7ml)을 첨가한 후, 그대로의 온도에서 20분간 교반하였다. 반응 용액을 N,N-디메틸포름아미드, 및 아세트산 에틸로 희석한 다음, 증류수, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 증류수, 포화 황산수소칼륨 수용액, 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 잔사를 아세트산 에틸로 세정함으로써, 표제 화합물(2.5g)을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ10.8(1H, s), 10.69(1H, s), 8.55(1H, br), 7.65-7.55(3H, m), 7.51(1H, s), 7.45(1H, dd, J=9.0, 2.2Hz), 7.4(2H, d, J=8.8Hz), 7.12(1H, d, J=9.0Hz), 4.09(2H, d, J=5.0Hz), 3.86(2H, s), 3.82(3H, s)
실시예 23: (6E)-6-(5- 클로로 -2- 메톡시벤질리덴 )-N-(4- 클로로페닐 )-3,7- 디옥소-1,4-디아제판-1-카르복사미드(화합물 23)
화합물 S126(2.08g)의 N,N-디메틸포름아미드(150ml) 용액에 수소화 나트륨(60% 미네랄 오일 분산물)(150 mg)을 첨가한 다음, 실온에서 30분간 교반한 후, 60℃로 온도 상승시킨 다음, 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 용액에 아세트산(0.5ml)을 첨가한 후, 농축하였다. 잔사를 아세트산 에틸로 희석한 다음, 얻어진 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 증류수, 포화 황산수소칼륨 수용액, 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 잔사를 헥산/아세트산 에틸로 재결정화함으로써, 표제 화합물(1.26g)을 수득 하였다.
NMR(CDCl3): δ11.23(1H, s), 7.52(2H, d, J=8.8Hz), 7.48(1H, s), 7.35(1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 7.29(2H, d, J=8.8Hz), 7.14(1H, d, J=2.5Hz), 6.89(1H, d, J=8.8Hz), 5.90-5.84(1H, br), 4.74(2H, s), 4.30(2H, dd, J=3.3, 1.9Hz), 3.87(3H, s)
MS: 434(M+H)+
실시예 24: (6E)-6-(5- 클로로 -2- 메톡시벤질리덴 )-3,7- 디옥소 -N-[(1R)-1- 페닐에틸]-1,4-디아제판-1-카르복사미드(화합물 24)(화합물 25의 거울상 이성질체)
참고예 125에서의 원료 화합물인 N-(4-클로로페닐)우레아 대신에 화합물 S72를 사용하여, 참고예 125, 참고예 126, 및 실시예 23과 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ9.41(1H, d, J=7.4Hz), 7.40(1H, s), 7.37-7.21(6H, m), 7.11(1H, d, J=2.4Hz), 6.87(1H, d, J=8.8Hz), 6.53-6.47(1H, br), 5.12-5.03(1H, m), 4.71(1H, d, J=16.5Hz), 4.57(1H, d, J=16.5Hz), 4.23(2H, t, J=1.4Hz), 3.84(3H, s), 1.58(3H, d, J=6.9Hz)
MS: 428(M+H)+
실시예 25: (6E)-6-(5- 클로로 -2- 메톡시벤질리덴 )-3,7- 디옥소 -N-[(1S)-1- 페닐에틸]-1,4-디아제판-1-카르복사미드(화합물 25)(화합물 24의 거울상 이성질체)
참고예 125에서의 원료 화합물인 N-(4-클로로페닐)우레아 대신에 N-[(1S)-1-페닐에틸]우레아를 사용하여, 참고예 125, 참고예 126, 및 실시예 23과 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
MS: 428(M+H)+
실시예 26: (6E)-6-(5- 클로로 -2- 메톡시벤질리덴 )-N-(5- 클로로 -2- 피리딜 )-3,7-디옥소-1,4-디아제판-1-카르복사미드(화합물 26)
참고예 125에서의 원료 화합물인 N-(4-클로로페닐)우레아 대신 N-(2-피리딜)우레아를 사용하여, 참고예 125, 참고예 126, 및 실시예 23과 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ11.68(1H, s), 8.40(1H, d, J=2.5Hz), 8.03(1H, d, J=9.0Hz), 7.98(1H, dd, J=9.0, 2.5Hz), 7.93-7.89(1H, br), 7.51(1H, s), 7.47(1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.39(1H, d, J=2.6Hz), 7.14(1H, d, J=8.8Hz), 4.59(2H, s), 4.21(2H, s), 3.84(3H, s)
MS: 435(M+H)+
참고예 127: (2E)-3-(5- 클로로 -2- 메톡시페닐 )-2-{[( 트리플루오로아세틸 )아미노]메틸}-2-프로펜산 tert-부틸(화합물 S127)
화합물 S6(2.81g)의 염화메틸렌(15ml)/tert-부틸알코올(15ml) 용액에 N,N'-디이소프로필-O-tert-부틸이소우레아(7ml)를 첨가한 다음, 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축한 다음, 여과에 의해 석출물을 수집한 후, 여액을 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸, 아세트산 에틸:10∼20%)로 정제함으로써, 표제 화합물(1.79g)을 수득하였다.
참고예 128: (2E)-3-(5- 클로로 -2- 메톡시페닐 )-2-{[메틸( 트리플루오로아세틸 )아미노]메틸}-2-프로펜산 tert-부틸(화합물 S128)
화합물 S127(1.79g)의 테트라하이드로푸란(50ml) 용액에 빙냉하에 수소화 나트륨(60% 미네랄 오일 분산물)(0.2g)을 첨가한 다음, 그대로의 온도에서 10분간 교반하였다. 그런 다음, 반응 용액을 빙냉하면서 요오드화메틸(0.42ml)을 첨가한 후, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 증류수를 첨가한 후, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸, 아세트산 에틸:10∼50%)로 정제함으로써, 표제 화합물(1.62g)을 수득하였다.
참고예 129: (2E)-3-(5- 클로로 -2- 메톡시페닐 )-2-[( 메틸아미노 ) 메틸 ]-2- 프로펜산 tert-부틸(화합물 S129)
화합물 S128(1.62g)의 에탄올(50ml) 용액에 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축한 다음, 잔사에 증류수를 첨가한 후, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 농축함으로써, 표제 화합물(1.21g)을 수득하였다.
참고예 130: (2E)-2-{[{[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]아세틸}( 메틸 )아미노] 메틸}-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-프로펜산 tert-부틸(화합물 S130)
화합물 S129(1.21g)의 염화메틸렌(50ml) 용액에 N-tert-부톡시카르보닐글리신(0.68g), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(0.89g)을 첨가한 다음, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축한 후, 잔사에 증류수를 첨가한 다음, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 다음, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸, 아세트산 에틸:20∼50%)로 정제함으로써, 표제 화합물(1.58g)을 수득하였다.
참고예 131: (2E)-2-{[( 아미노아세틸 )( 메틸 )아미노] 메틸 }-3-(5- 클로로 -2- 메톡시페닐)-2-프로펜산(화합물 S131)
화합물 S130(1.58g)과 4N 염화수소/1,4-디옥산 용액(50ml)의 혼합 용액을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축한 다음, 석출된 고체에 디에틸에테르를 첨가한 후, 여과에 의해 불용물을 수집하여, 표제 화합물(1.09g)을 수득하였다.
참고예 132: (6E)-6-(5- 클로로 -2- 메톡시벤질리덴 )-1- 메틸 -1,4- 디아제판 -2,5-디온(화합물 S132)
화합물 S131(1.09g)의 염화메틸렌(312ml) 용액에, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(1.2g), 및 1-하이드록시벤조트리아졸(0.84g)을 첨가한 다음, 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축한 후, 잔사에 증류수를 첨가한 다음, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 황산수소칼륨 수용액, 포화 식염수, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 및 포화 식염수로 차례로 세정한 다음, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 석출된 고체에 디에틸에테르를 첨가한 다음, 여과에 의해 불용물을 수집하여, 표제 화합물(0.61g)을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ8.19(1H, br), 7.62(1H, s), 7.42(1H, dd, J=8.9, 2.5Hz), 7.22(1H, d, J=2.5Hz), 7.11(1H, d, J=8.9Hz), 4.32(2H, s), 3.88(2H, d, J=5.5Hz), 3.81(3H, s), 2.69(3H, s)
참고예 133: 4- 니트로페닐 (6E)-6-(5- 클로로 -2- 메톡시벤질리덴 )-4- 메틸 -3,7-디옥소-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(화합물 S133)
화합물 S132(503mg)의 테트라하이드로푸란(40ml) 용액에, 클로로탄산 p-니트로페닐(2.58g), 및 트리에틸아민(1.78ml)을 참고예 132의 화합물이 소실할 때까지 단계적으로 첨가한 다음, 실온에서 총 23시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축한 후, 잔사에 증류수를 첨가한 다음, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 다음, 농축하였다. 그 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸, 아세트산 에틸:50∼100%)로 정제함으로써, 표제 화합물(225mg)을 수득하였다.
실시예 27: (6E)-6-(5- 클로로 -2- 메톡시벤질리덴 )-4- 메틸 -3,7- 디옥소 -N-[(1R)-1-페닐에틸]-1,4-디아제판-1-카르복사미드(화합물 27)
화합물 S133(103mg)의 1,4-디옥산(5ml) 현탁 용액에 (R)-(+)-1-페닐에틸아 민(29μl)을 첨가한 다음, 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸, 아세트산 에틸:50% ∼100%)로 정제함으로써, 표제 화합물(101mg)을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ9.37(1H, d, J=7.3Hz), 7.45(1H, dd, J=8.9, 2.6Hz), 7.39-7.31(6H, m), 7.29-7.22(1H, m), 7.12(1H, d, J=8.9Hz), 4.95-4.86(1H, m), 4.58(1H, d, J=15.4Hz), 4.53(1H, d, J=15.4Hz), 4.38(1H, d, J=16.8Hz), 4.33(1H, d, J=16.8Hz), 3.81(3H, s), 2.78(3H, s), 1.44(3H, d, J=6.9Hz)
MS: 442(M+H)+
실시예 28: (6E)-N-벤질-6-(5- 클로로 -2- 메톡시벤질리덴 )-N,4-디메틸-3,7- 디옥소-1,4-디아제판-1-카르복사미드(화합물 28)
실시예 27에서의 원료 화합물인 (R)-(+)-1-페닐에틸아민 대신에 N-메틸벤질아민을 이용하여, 실시예 27과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ7.65(1H, br), 7.45(1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 7.40-7.31(4H, m), 7.30-7.25(2H, m), 7.13(1H, d, J=8.8Hz), 4.58(2H, br), 4.38(2H, br), 4.30(2H, br), 3.82(3H, s), 2.78(6H, s)
MS: 422(M+H)+
실시예 29: 6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-4-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-1,4- 디아 제판-2,5-디온(화합물 29)
화합물 1(1.26g)의 테트라하이드로푸란(400ml) 용액에 5% 백금 카본(황 피독화 촉매)(400 mg)을 첨가한 다음, 수소 분위기하에 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 촉매를 여과에 의해 제거한 후, 여액을 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=3/2∼2/1)로 정제한 후, 얻어진 정제물을 헥산/아세트산 에틸로 재결정화함으로써, 표제 화합물(915mg)을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ7.96(2H, d, J=8.7Hz), 7.52(2H, d, J=8.7Hz), 7.19(1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.01(1H, d, J=2.6Hz), 6.77(1H, d, J=8.8Hz), 5.71(1H, br), 5.00(1H, d, J=17.7Hz), 4.39(1H, d, J=17.7Hz), 3.79(3H, s), 3.50-3.40(1H, m), 3.26-3.09(3H, m), 2.52(1H, dd, J=14.1, 9.1Hz)
MS: 457(M+H)+
융점: 110-112℃
원료 화합물로서, 표 II∼표 VI에 기재된 벤질리덴 유도체, 또는 β-아미노산 유도체와 설폰아미드 유도체를 이용하고, 표 II∼표 VI에서 기재된 바와 같은 각각의 합성법에 따라서 실시예 30∼실시예 89의 표제 화합물을 수득하였다. 그리고, 표 II∼표 VI에 기재된 β-아미노산 유도체, 설폰아미드 유도체, 및 벤질리덴 유도체는 참고예 또는 실시예에 기재된 화합물 이외에, 시판 화합물, 또는 공지된 방법에 따라 시판 화합물로부터 유도된 화합물이다.
표 II∼표 VI에 기재된 합성법 C는 실시예 29와 동일한 방법이며, 합성법 D는 참고예 119, 참고예 120, 참고예 124, 실시예 1, 및 실시예 29와 같은 조작을 차례로 수행하는 방법이며, 합성법 E는 참고예 117, 참고예 122, 실시예 1, 및 실시예 29와 같은 조작을 차례로 수행하는 방법이다.
표 II
Figure 112008081536476-PCT00039
표 III
Figure 112008081536476-PCT00040
표 IV
Figure 112008081536476-PCT00041
표 V
Figure 112008081536476-PCT00042
표 VI
Figure 112008081536476-PCT00043
실시예 30: 6-벤질-4-( 페닐설포닐 )-1,4- 디아제판 -2,5- 디온 (화합물 30)
NMR(CDCl3): δ8.03(2H, d, J=7.6Hz), 7.66(1H, t, J=7.6Hz), 7.55(2H, t, J=7.6Hz), 7.32-7.20(3H, m), 7.11(2H, d, J=6.9Hz), 5.73(1H, br), 5.02(1H, d, J=17.7Hz), 4.42(1H, d, J=17.7Hz), 3.38-3.12(4H, m), 2.53(1H, dd, J=14.3, 9.0Hz)
MS: 359(M+H)+
실시예 31: 6-(3- 클로로벤질 )-4-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-1,4- 디아제판 -2,5-디온(화합물 31)
NMR(CDCl3): δ7.96(2H, d, J=8.5Hz), 7.52(2H, d, J=8.5Hz), 7.24-7.22(2H, m), 7.11(1H, s), 7.05-6.98(1H, m), 5.67(1H, br), 5.00(1H, d, J=17.7Hz), 4.42(1H, d, J=17.7Hz), 3.39-3.25(2H, m), 3.23-3.14(2H, m), 2.53(1H, dd, J=14.4, 8.4Hz)
MS: 427(M+H)+
실시예 32: 6-(4- 클로로벤질 )-4-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-1,4- 디아제판 -2,5-디온(화합물 32)
NMR(CDCl3): δ7.95(2H, d, J=8.7Hz), 7.51(2H, d, J=8.7Hz), 7.30-7.24(2H, m), 7.06(2H, d, J=8.3Hz), 5.68(1H, br), 4.98(1H, d, J=17.7Hz), 4.41(1H, d, J=17.7Hz), 3.36-3.24(2H, m), 3.22-3.13(2H, m), 2.54(1H, dd, J=14.3, 8.0Hz)
MS: 427(M+H)+
실시예 33: 6-(4- 플루오로벤질 )-4-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-1,4- 디아제판 - 2,5-디온(화합물 33)
NMR(CDCl3): δ7.96(2H, d, J=8.7Hz), 7.52(2H, d, J=8.7Hz), 7.09(2H, dd, J=8.5, 5.4Hz), 6.98(2H, t, J=8.5Hz), 5.69(1H, br), 4.98(1H, d, J=17.7Hz), 4.42(1H, d, J=17.7Hz), 3.35-3.25(2H, m), 3.21-3.12(2H, m), 2.54(1H, dd, J=14.3, 8.0Hz)
MS: 411(M+H)+
실시예 34: 6-(4- 시아노벤질 )-4-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-1,4- 디아제판 -2,5-디온(화합물 34)
NMR(DMSO-d6): δ7.92(2H, d, J=8.8Hz), 7.86(1H, br), 7.74(2H, d, J=8.1Hz), 7.72(2H, d, J=8.8Hz), 7.43(2H, d, J=8.1Hz), 4.90(1H, d, J=17.6Hz), 4.54(1H, d, J=17.6Hz), 3.89-3.79(1H, m), 3.07-2.94(3H, m), 2.61(1H, dd, J=14.5, 8.3Hz)
MS: 418(M+H)+
실시예 35: 4-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-6-(2- 나프틸메틸 )-1,4- 디아제판 -2,5-디온(화합물 35)
NMR(CDCl3): δ7.97(2H, d, J=8.6Hz), 7.82-7.73(3H, m), 7.56(1H, s), 7.54-7.42(4H, m), 7.23(1H, dd, J=8.4, 1.5Hz), 5.76(1H, br), 4.97(1H, d, J=17.6Hz), 4.43(1H, d, J=17.6Hz), 3.49-3.18(4H, m), 2.72(1H, dd, J=14.0, 8.6Hz)
MS: 443(M+H)+
실시예 36: 4-[(6-벤질-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판 -1-일) 설포닐 ] 벤조니트릴 (화합물 36)
NMR(CDCl3): δ8.14(2H, d, J=8.5Hz), 7.84(2H, d, J=8.5Hz), 7.34-7.22(3H, m), 7.11(2H, d, J=6.9Hz), 5.67(1H, br), 4.96(1H, d, J=17.6Hz), 4.46(1H, d, J=17.6Hz), 3.39-3.28(2H, m), 3.25-3.15(2H, m), 2.57(1H, dd, J=14.3, 8.7Hz)
MS: 384(M+H)+
실시예 37: 4-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-6-(3- 메틸 벤질)-1,4- 디아제판 -2,5- 디온(화합물 37)
NMR(CDCl3): δ7.96(2H, d, J=8.7Hz), 7.51(2H, d, J=8.7Hz), 7.25(1H, s), 7.18(1H, t, J=7.5Hz), 7.05(1H, d, J=7.5Hz), 6.95-6.86(2H, m), 6.03-5.98(1H, br), 4.95(1H, d, J=17.6Hz), 4.42(1H, d, J=17.6Hz), 3.34-3.23(2H, m), 3.20-3.10(2H, m), 2.50(1H, dd, J=14.5, 9.1Hz), 2.31(3H, s)
MS: 407(M+H)+
융점: 64-66℃
실시예 38: 4-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-6-[3-( 트리플루오로메틸 )벤질]-1,4- 디아제판-2,5-디온(화합물 38)
NMR(CDCl3): δ7.96(2H, d, J=8.7Hz), 7.52(3H, d, J=8.7Hz), 7.42(1H, t, J=7.8Hz), 7.39(1H, s), 7.33(1H, d, J=7.8Hz), 5.68-5.62(1H, br), 5.02(1H, d, J=17.6Hz), 4.42(1H, d, J=17.6Hz), 3.40-3.16(4H, m), 2.63(1H, dd, J=14.3, 7.8Hz)
MS: 461(M+H)+
실시예 39: 6-(5- 클로로 -2- 에톡시벤질 )-4-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-1,4- 디아제판-2,5-디온(화합물 39)
NMR(CDCl3): δ7.96(2H, d, J=8.5Hz), 7.52(2H, d, J=8.5Hz), 7.16(1H, dd, J=8.8, 2.4Hz), 7.02(1H, d, J=2.4Hz), 6.75(1H, d, J=8.8Hz), 5.68(1H, br), 5.01(1H, d, J=17.8Hz), 4.36(1H, d, J=17.8Hz), 4.01(2H, q, J=7.0Hz), 3.52-3.42(1H, m), 3.28-3.06(3H, m), 2.56(1H, dd, J=14.1, 9.0Hz), 1.37(3H, t, J=7.0Hz)
MS: 471(M+H)+
실시예 40: 6-(5- 클로로 -2- 부톡시벤질 )-4-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-1,4- 디아제판-2,5-디온(화합물 40)
NMR(CDCl3): δ7.96(2H, d, J=8.6Hz), 7.52(2H, d, J=8.6Hz), 7.17(1H, dd, J=8.7, 2.5Hz), 7.02(1H, d, J=2.5Hz), 6.76(1H, d, J=8.7Hz), 5.66-5.61(1H, br), 5.02(1H, d, J=17.6Hz), 4.36(1H, d, J=17.6Hz), 3.94(2H, t, J=6.5Hz), 3.51- 3.43(1H, m), 3.29-3.07(3H, m), 2.53(1H, dd, J=14.0, 9.0Hz), 1.77-1.68(2H, m), 1.47-1.38(2H, m), 0.95(3H, t, J=7.4Hz)
MS: 499(M+H)+
실시예 41: 4-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-6-(5- 플루오로 -2-메톡시벤질)-1,4- 디아제판-2,5-디온(화합물 41)
NMR(CDCl3): δ7.96(2H, d, J=7.0Hz), 7.52(2H, d, J=7.0Hz), 6.97-6.90(1H, m), 6.82-6.76(2H, m), 5.70-5.65(1H, br), 5.00(1H, d, J=17.6Hz), 4.40(1H, d, J=17.6Hz), 3.79(3H, s), 3.52-3.40(1H, m), 3.29-3.21(1H, m), 3.19-3.09(2H, m), 2.55(1H, dd, J=14.0, 8.8Hz)
MS: 439(M+H)+
실시예 42: 6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-4-[(4- 클로로 -2- 메틸페닐 ) 설포닐 ]-1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 42)
NMR(CDCl3): δ8.10(1H, d, J=8.6Hz), 7.37(1H, dd, J=8.6, 2Hz), 7.29(1H, d, J=2.0Hz), 7.19(1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 6.97(1H, d, J=2.6Hz), 6.78(1H, d, J=8.8Hz), 5.82(1H, br), 5.11(1H, d, J=17.9Hz), 4.42(1H, d, J=17.9Hz), 3.80(3H, s), 3.49-3.40(1H, m), 3.29-3.14(2H, m), 3.09(1H, dd, J=14.2, 4.6Hz), 2.52(3H, s), 2.49(1H, dd, J=14.2, 9.3Hz)
MS: 471(M+H)+
실시예 43: 메틸 2,4- 디클로로 -5-{[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4-디아제판-1-일]설포닐}벤조에이트(화합물 43)
NMR(CDCl3): δ8.79(1H, s), 7.60(1H, s), 7.18(1H, dd, J=8.9, 2.6Hz), 6.97(1H, d, J=2.6Hz), 6.78(1H, d, J=8.9Hz), 5.99(1H, br), 5.12(1H, d, J=18.0Hz), 4.46(1H, d, J=18.0Hz), 3.98(3H, s), 3.81(3H, s), 3.52-3.42(1H, m), 3.30-3.26(2H, m), 3.06(1H, dd, J=14.2, 4.9Hz), 2.51(1H, dd, J=14.2, 9.0Hz)
MS: 548(M+H)+
실시예 44: rel -(6R,7R)-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-4-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐]-7-메틸-1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 44)
NMR(CDCl3): δ7.93(2H, d, J=8.6Hz), 7.46(2H, d, J=8.6Hz), 7.17(1H, dd, J=8.7, 2.5Hz), 7.11(1H, d, J=2.5Hz), 6.75(1H, d, J=8.7Hz), 5.40(1H, br), 4.74(1H, d, J=16.9Hz), 4.47(1H, d, J=19.6Hz), 3.80(3H, s), 3.39-3.29(1H, m), 3.14-3.01(2H, m), 2.79(1H, d, J=10.1Hz), 1.33(3H, d, J=6.3Hz)
MS: 471(M+H)+
실시예 45: rel -(6R,7S)-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-4-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐]-7-메틸-1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 45)
NMR(CDCl3): δ7.97(2H, d, J=8.7Hz), 7.52(2H, d, J=8.7Hz), 7.18(1H, dd, J=8.7, 2.6Hz), 7.00(1H, d, J=2.6Hz), 6.67(1H, d, J=8.7Hz), 5.97(1H, brd, J=4.0Hz), 5.07(1H, d, J=18.0Hz), 4.31(1H, d, J=18.0Hz), 3.78(3H, s), 3.60-3.56(1H, m), 3.42-3.33(1H, m), 3.03(1H, dd, J=14.2, 5.4Hz), 2.57(1H, dd, J=14.2, 8.8Hz), 0.97(3H, d, J=6.6Hz)
MS: 471(M+H)+
실시예 46: 4-[(3-아미노-4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-6-(5- 플루오로 -2-메톡시벤질)-1,4-디아제판-2,5-디온 염산염(화합물 46)
NMR(DMSO-d6): δ7.83(1H, br), 7.43(1H, d, J=8.3Hz), 7.39(1H, d, J=2.2Hz), 7.12-6.91(4H, m), 4.85(1H, d, J=17.5Hz), 4.47(1H, d, J=17.5Hz), 3.88-3.42(1H, m), 3.74(3H, s), 3.02-2.97(2H, m), 2.85(1H, dd, J=14.3, 4.7Hz), 2.58-2.48(1H, m)
MS: 456(M+H)+
실시예 47: 6-(5- 클로로 -2- 에톡시메톡시벤질 )-4-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 47)
NMR(CDCl3): δ7.97(2H, d, J=8.7Hz), 7.53(2H, d, J=8.7Hz), 7.17(1H, dd, J=8.4, 2.6Hz), 7.04(1H, d, J=8.4Hz), 7.03(1H, d, J=2.6Hz), 5.81-5.73(1H, br), 5.21(2H, dd, J=11.3, 6.9Hz), 5.01(1H, d, J=17.6Hz), 4.38(1H, d, J=17.6Hz), 3.66(2H, dd, J=14.1, 6.9Hz), 3.51-3.42(1H, m), 3.32-3.12(3H, m), 2.55(1H, dd, J=14.2, 9.2Hz), 1.21(3H, t, J=7.0Hz)
MS: 523(M+Na)+
실시예 48: 6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-4-[(4- 클로로 -2- 메톡시페닐 ) 설포닐 ]-1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 48)
NMR(CDCl3): δ8.04(1H, d, J=8.5Hz), 7.19(1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.13(1H, dd, J=8.5, 2.6Hz), 7.00-6.97(2H, m), 6.78(1H, d, J=8.8Hz), 5.79(1H, br), 5.14(1H, d, J=18.1Hz), 4.40(1H, d, J=18.1Hz), 3.87(3H, s), 3.81(3H, s), 3.50-3.40(1H, m), 3.25-3.14(2H, m), 3.10(1H, dd, J=14.2, 4.4Hz), 2.49(1H, dd, J=14.2, 9.3Hz)
MS: 487(M+H)+
실시예 49: 4-[(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 ) 설포닐 ]-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 49)
NMR(CDCl3): δ8.05(1H, t, J=8.2Hz), 7.35(1H, d, J=8.2Hz), 7.24-7.17(2H, m), 6.99(1H, d, J=2.5Hz), 6.78(1H, d, J=8.5Hz), 5.91(1H, br), 5.09(1H, d, J=18.0Hz), 4.41(1H, d, J=18.0Hz), 3.81(3H, s), 3.51-3.42(1H, m), 3.34-3.21(2H, m), 3.08(1H, dd, J=14.2, 4.8Hz), 2.51(1H, dd, J=14.2, 9.1Hz)
MS: 475(M+H)+
실시예 50: tert -부틸 2-아미노-4-{[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4-디아제판-1-일]설포닐}벤조에이트(화합물 50)
NMR(DMSO-d6): δ7.84(1H, br), 7.81(1H, d, 8.5Hz), 7.41(1H, d, 1.4Hz), 7.26-7.23(2H, m), 7.03(2H, s), 6.97(1H, d, 8.4Hz), 6.86(1H, dd, 8.5, 1.4Hz), 4.88(1H, d, 17.5Hz), 4.48(1H, d, 17.5Hz), 3.75(3H, s), 3.73-3.62(1H, m), 3.02-2.98(2H, m), 2.84(1H, dd, 14.3, 4.9Hz), 2.56-2.48(1H, m), 1.54(9H, s)
MS: 482(M-tBu)+
실시예 51: tert -부틸 5-{[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판-1-일]설포닐}-2-메톡시페닐카르바메이트(화합물 51)
NMR(DMSO-d6): δ8.32-8.30(2H, m), 7.81(1H, br), 7.59(1H, dd, 8.7, 2.3Hz), 7.26-7.21(3H, m), 6.97(1H, d, 8.9Hz), 4.85(1H, d, 17.4Hz), 4.50(1H, d, 17.4Hz), 3.91(3H, s), 3.75(3H, s), 3.69-3.60(1H, m), 3.01-2.96(2H, m), 2.83(1H, dd, 14.2, 4.6Hz), 2.55-2.49(1H, m), 1.48(9H, s)
MS: 512(M-tBu)+
실시예 52: tert -부틸 5-{[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판-1-일]설포닐}-2-메틸페닐카르바메이트(화합물 52)
NMR(DMSO-d6): δ8.83(1H, s), 8.01(1H, m), 7.82(1H, br), 7.51(1H, dd, 8.0, 1.8Hz), 7.42(1H, d, 8.0Hz), 7.27-7.23(2H, m), 6.97(1H, d, 9.5Hz), 4.86(1H, d, 17.5Hz), 4.50(1H, d, 17.5Hz), 3.74(3H, s), 3.69-3.60(1H, m), 3.03-2.93(2H, m), 2.83(1H, dd, 14.3, 4.6Hz), 2.55-2.48(1H, m), 2.29(3H, s), 1.49(9H, s)
MS: 496(M-tBu)+
실시예 53: 3-({1-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판 -6-일} 메틸)벤조니트릴(화합물 53)
NMR(CDCl3): δ7.95(2H, d, 8.7Hz), 7.58-7.51(3H, m), 7.47-7.38(3H, m), 5.79(1H, br), 5.01(1H, d, 17.7Hz), 4.41(1H, d, 17.7Hz), 3.42-3.18(4H, m), 2.60(1H, dd, 14.5, 7.5Hz)
MS: 418(M+H)+
실시예 54: 4-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-6-[2- 메톡시 -5-( 트리플루오로메틸 )벤질]-1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 54)
NMR(CDCl3): δ7.97(2H, d, J=8.7Hz), 7.52(3H, d, J=8.7Hz), 7.31(1H, s), 6.92(1H, d, J=8.6Hz), 5.70-5.64(1H, br), 5.02(1H, d, J=17.7Hz), 4.39(1H, d, J=17.7Hz), 3.88(3H, s), 3.48-3.40(1H, m), 3.26-3.15(3H, m), 2.61(1H, dd, J=14.2, 8.9Hz)
MS: 491(M+H)+
실시예 55: N-(2- 클로로 -5-{[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판-1-일]설포닐}페닐)-N'-에틸우레아(화합물 55)
NMR(CDCl3): δ8.59(1H, d, J=2.1Hz), 7.66(1H, dd, J=8.5, 2.1Hz), 7.49(1H, d, J=8.5Hz), 7.17(1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 7.00(1H, d, J=2.5Hz), 6.85(1H, s), 6.76(1H, d, J=8.8Hz), 5.99(1H, br), 5.06-4.99(2H, m), 4.44(1H, d, J=17.9Hz), 3.80(3H, s), 3.54-3.45(1H, m), 3.38-3.18(4H, m), 3.10(1H, dd, J=14.1, 4.7Hz), 2.47(1H, dd, J=14.1, 9.0Hz), 1.21(3H, t, J=7.2Hz)
MS: 543(M+H)+
실시예 56: 4-[(4- 클로로벤질 ) 설포닐 ]-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-1,4- 디아제판-2,5-디온(화합물 56)
NMR(CDCl3): δ7.28-7.13(6H, m), 6.83(1H, d, J=8.7Hz), 5.82-5.76(1H, br), 4.80(1H, d, J=14.0Hz), 4.70(1H, d, J=14.0Hz), 4.38(1H, d, J=18.0Hz), 3.84(3H, s), 3.69(1H, d, J=18.0Hz), 3.40-3.29(3H, m), 3.26-3.16(1H, m), 2.62(1H, dd, J=13.9, 7.6Hz)
MS: 471(M+H)+
실시예 57: 4-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-6-(5- 하이드록시 -2-메톡시벤질)-1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 57)
NMR(CDCl3): δ7.97(2H, d, J=8.6Hz), 7.52(2H, d, J=8.6Hz), 6.73(1H, d, J=8.7Hz), 6.69(1H, dd, J=8.7, 2.8Hz), 6.58(1H, d, J=2.8Hz), 5.63-5.58(1H, br), 4.97(1H, d, J=17.7Hz), 4.59(1H, s), 4.41(1H, d, J=17.7Hz), 3.76(3H, s), 3.49-3.40(1H, m), 3.28-3.20(1H, m), 3.17-3.06(2H, m), 2.53(1H, dd, J=14.0, 8.9Hz)
MS: 439(M+H)+
실시예 58: 6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-4-{[4-(1H- 피라졸 -3-일) 페닐 ] 설포닐}-1,4-디아제판-2,5-디온 염산염(화합물 58)
NMR(DMSO-d6): δ8.06(2H, d, J=8.5Hz), 7.93(2H, d, J=8.5Hz), 7.85-7.81(2H, m, J=2.1Hz), 7.27-7.21(2H, m), 6.96(1H, d, J=9.5Hz), 6.89(1H, d, J=2.3Hz), 4.90(1H, d, J=17.5Hz), 4.57(1H, d, J=17.5Hz), 3.74(3H, s), 3.72-3.64(1H, m), 3.62-3.58(1H, m), 3.04-2.94(2H, m), 2.83(1H, dd, J=14.3, 4.8Hz)
MS: 489(M+H)+
실시예 59: 4-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-6-[2-( 메톡시메톡시 )-5- 메틸벤질 ]-1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 59)
NMR(CDCl3): δ7.97(2H, d, J=8.8Hz), 7.52(2H, d, J=8.8Hz), 7.01(1H, dd, J=8.3, 1.8Hz), 6.95(1H, d, J=8.3Hz), 6.85(1H, d, J=1.8Hz), 5.80-5.74(1H, br), 5.16(1H, d, J=6.6Hz), 5.14(1H, d, J=6.6Hz), 4.99(1H, d, J=17.6Hz), 4.40(1H, d, J=17.6Hz), 3.55-3.40(1H, m), 3.43(3H, s), 3.30-3.21(1H, m), 3.19-3.10(2H, m), 2.57(1H, dd, J=14.1, 9.5Hz), 2.24(3H, s)
MS: 489(M+Na)+
실시예 60: (3S,6R)-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-4-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]- 3-메틸-1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 60)
NMR(CDCl3): δ8.02(2H, d, J=8.7Hz), 7.52(2H, d, J=8.7Hz), 7.20(1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.08(1H, d, J=2.6Hz), 6.79(1H, d, J=8.8Hz), 5.95-5.87(1H, br), 5.12(1H, q, J=7.4Hz), 3.81(3H, s), 3.36-3.21(4H, m), 2.80(1H, dd, J=13.2, 8.7Hz), 1.59(3H, d, J=7.3Hz)
MS: 471(M+H)+
실시예 61: (3R,6S)-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-4-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-3-메틸-1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 61)
NMR(CDCl3): δ8.02(2H, d, J=8.7Hz), 7.52(2H, d, J=8.7Hz), 7.20(1H, dd, J=8.7, 2.4Hz), 7.08(1H, d, J=2.4Hz), 6.79(1H, d, J=8.7Hz), 5.91(1H, br), 5.12(1H, q, J=7.4Hz), 3.81(3H, s), 3.35-3.20(4H, m), 2.80(1H, dd, J=13.1, 8.6Hz), 1.59(3H, d, J=7.4Hz)
MS: 471(M+H)+
융점: 78-80℃
실시예 62: tert -부틸 2-(4-{[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판-1-일]설포닐}페닐)에틸카르바메이트(화합물 62)
NMR(DMSO-d6): δ7.85-7.82(3H, m), 7.45(2H, d, 8.2Hz), 7.26-7.23(2H, m), 6.97(1H, d, 8.3Hz), 6.94-6.92(1H, m), 4.86(1H, d, 17.5Hz), 4.53(1H, d, 17.5Hz), 3.74(3H, s), 3.70-3.60(1H, m), 3.22-3.16(2H, m), 2.99-2.95(2H, m), 2.85-2.78(3H, m), 2.54-2.47(1H, m), 1.35(9H, s)
MS: 466(M-Boc)+
실시예 63: (3R,6R)-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-4-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-3-메틸-1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 63)
NMR(CDCl3): δ7.99(2H, d, J=8.6Hz), 7.53(2H, d, J=8.6Hz), 7.20(1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 6.99(1H, d, J=2.6Hz), 6.78(1H, d, J=8.8Hz), 5.90(1H, d, J=6.3Hz), 5.49(1H, q, J=7.4Hz), 3.78(3H, s), 3.40-3.33(1H, m), 3.29(1H, d, J=11.7Hz), 3.22(1H, dd, J=14.2, 3.7Hz), 3.06(1H, dd, J=11.7, 6.9Hz), 2.38(1H, dd, J=14.2, 9.4Hz), 1.65(3H, d, J=7.4Hz)
*MS: 471(M+H)+
실시예 64: 6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-4-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-4,8- 디아자스피로[2.6]노난-5,9-디온(화합물 64)
NMR(CDCl3): δ8.02(2H, d, J=8.7Hz), 7.52(2H, d, J=8.7Hz), 7.20(1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 7.04(1H, d, J=2.5Hz), 6.78(1H, d, J=8.8Hz), 5.64(1H, br), 4.09-4.00(1H, m), 3.80(3H, s), 3.25-3.20(2H, m), 3.15(1H, dd, J=14.2, 4.7Hz), 2.43-2.32(2H, m), 1.66-1.55(1H, m), 1.42-1.35(1H, m), 1.15-1.09(1H, m)
MS: 483(M+H)+
실시예 65: 4-[(6- 클로로 -3- 피리딜 ) 설포닐 ]-6-(5- 플루오로 -2-메톡시벤질)-1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 65)
NMR(CDCl3): δ8.94(1H, d, J=2.4Hz), 8.29(1H, dd, J=8.7, 2.4Hz), 7.51(1H, d, J=8.7Hz), 6.92(1H, dt, J=8.9, 3.1Hz), 6.81-6.75(2H, m), 5.83(1H, br), 4.97(1H, d, J=17.6Hz), 4.42(1H, d, J=17.6Hz), 3.79(3H, s), 3.55-3.45(1H, m), 3.27(1H, dt, J=13.3, 4.3Hz), 3.19(1H, dd, J=13.3, 1.5Hz), 3.10(1H, dd, J=14.0, 5.1Hz), 2.57(1H, dd, J=14.0, 8.7Hz)
MS: 442(M+H)+
실시예 66: 4-[(5- 클로로 -2- 티에닐 ) 설포닐 ]-6-(5- 플루오로 -2-메톡시벤질)-1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 66)
NMR(CDCl3): δ7.69(1H, d, J=4.1Hz), 6.98-6.87(2H, m), 6.86-6.72(2H, m), 5.80-5.73(1H, br), 4.91(1H, d, J=17.7Hz), 4.37(1H, d, J=17.7Hz), 3.80(3H, s), 3.51-3.40(1H, m), 3.28-3.19(2H, m), 3.19(1H, dd, J=14.0, 5.0Hz), 2.63(1H, dd, J=14.1, 8.8Hz)
MS: 447(M+H)+
실시예 67: 6-(4- 클로로 -5- 플루오로 -2-메톡시벤질)-4-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐]-1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 67)
NMR(CDCl3): δ7.96(2H, d, J=8.7Hz), 7.53(2H, d, J=8.7Hz), 6.89(1H, d, J=9.0Hz), 6.50(1H, d, J=6.1Hz), 5.71-5.64(1H, br), 5.01(1H, d, J=17.7Hz), 4.39(1H, d, J=17.7Hz), 3.80(3H, s), 3.48-3.38(1H, m), 3.27-3.03(3H, m), 2.57(1H, dd, J=14.1, 8.8Hz)
MS: 475(M+H)+
융점: 80-90℃
실시예 68: 4-[(5- 클로로 -4- 플루오로 -2- 메톡시페닐 ) 설포닐 ]-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 68)
NMR(CDCl3): δ8.20(1H, d, J=8.0Hz), 7.21(1H, dd, J=8.7, 2.6Hz), 7.02(1H, d, J=2.6Hz), 6.80(1H, d, J=10.1Hz), 6.80(1H, d, J=8.8Hz), 5.76-5.70(1H, br), 5.12(1H, d, J=17.9Hz), 4.42(1H, d, J=17.9Hz), 3.87(3H, s), 3.83(3H, s), 3.50-3.40(1H, m), 3.28-3.09(3H, m), 2.52(1H, dd, J=14.2, 9.3Hz)
MS: 505(M+H)+
실시예 69: 6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-4-[(2,5- 디메톡시페닐 ) 설포닐 ]-1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 69)
NMR(CDCl3): δ7.62(1H, d, J=3.1Hz), 7.19(1H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 7.14(1H, dd, J=9.1, 3.1Hz), 6.99(1H, d, J=2.7Hz), 6.93(1H, d, J=9.1Hz), 6.79(1H, d, J=8.8Hz), 5.72-5.68(1H, br), 5.18(1H, d, J=18.1Hz), 4.42(1H, d, J=18.1Hz), 3.86(3H, s), 3.83(3H, s), 3.82(3H, s), 3.51-3.40(1H, m), 3.22-3.17(2H, m), 3.12(1H, dd, J=14.2, 4.4Hz), 2.50(1H, dd, J=14.2, 9.5Hz)
MS: 483(M+H)+
실시예 70: 6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-4-[(2- 메톡시 -5- 메틸페닐 ) 설포닐 ]-1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 70)
NMR(CDCl3): δ7.93(1H, d, J=2.0Hz), 3.39(1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.19(1H, dd, J=8.7, 2.6Hz), 6.98(1H, d, J=2.6Hz), 6.89(1H, d, J=8.5Hz), 6.79(1H, d, J=8.7Hz), 5.78-5.71(1H, br), 5.19(1H, d, J=18.1Hz), 4.41(1H, d, J=18.1Hz), 3.84(3H, s), 3.82(3H, s), 3.52-3.39(1H, m), 3.20-3.07(3H, m), 2.49(1H, dd, J=14.2, 9.4Hz), 2.38(3H, s)
MS: 467(M+H)+
실시예 71: 6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-4-{[2- 메톡시 -5-( 트리플루오로메틸 )페닐]설포닐}-1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 71)
NMR(CDCl3): δ8.41(1H, d, J=2.0Hz), 7.86(1H, dd, J=8.7, 2.0Hz), 7.20(1H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 7.10(1H, d, J=8.8Hz), 6.99(1H, d, J=2.7Hz), 6.79(1H, d, J=8.7Hz), 5.78-5.71(1H, br), 5.16(1H, d, J=18.0Hz), 4.44(1H, d, J=18.0Hz), 3.95(3H, s), 3.83(3H, s), 3.50-3.40(1H, m), 3.28-3.08(3H, m), 2.52(1H, dd, J=14.2, 9.4Hz)
MS: 521(M+H)+
실시예 72: 6-(5- 플루오로 -2-메톡시벤질)-4-{[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 설포닐}-1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 72)
NMR(CDCl3): δ8.16(2H, d, J=8.3Hz), 7.82(2H, d, J=8.3Hz), 6.92(1H, dt, J=8.8, 3.1Hz), 6.80-6.75(2H, m), 5.66(1H, br), 5.02(1H, d, J=17.6Hz), 4.43(1H, d, J=17.6Hz), 3.79(3H, s), 3.53-3.45(1H, m), 3.26(1H, dt, J=13.3, 4.3Hz), 3.18(1H, dd, J=13.3, 1.6Hz), 3.11(1H, dd, J=14.0, 4.9Hz), 2.57(1H, dd, J=14.0, 8.7Hz)
MS: 475(M+H)+
실시예 73: 6-(5- 플루오로 -2-메톡시벤질)-4-[(4- 메틸페닐 ) 설포닐 ]-1,4- 디아제판-2,5-디온(화합물 73)
NMR(CDCl3): δ7.91(2H, d, J=8.3Hz), 7.34(2H, d, J=8.3Hz), 6.96-6.88(1H, m), 6.79-6.74(2H, m), 5.71-5.65(1H, br), 5.04(1H, d, J=17.6Hz), 4.39(1H, d, J=17.6Hz), 3.79(3H, s), 3.52-3.44(1H, m), 3.28-3.10(3H, m), 2.53(1H, dd, J=14.0, 9.0Hz), 2.45(3H, s)
MS: 421(M+H)+
실시예 74: 4-[(4- 아미노페닐 ) 설포닐 ]-6-(5- 플루오로 -2-메톡시벤질)-1,4- 디아제판-2,5-디온(화합물 74)
NMR(CDCl3): δ7.80(2H, d, J=8.7Hz), 6.96-6.87(1H, m), 6.83-6.72(2H, m), 6.68(2H, d, J=8.7Hz), 5.73-5.69(1H, br), 5.02(1H, d, J=17.7Hz), 4.37(1H, d, J=17.7Hz), 4.26(2H, s), 3.79(3H, s), 3.50-3.37(1H, m), 3.20-3.07(3H, m), 2.54(1H, dd, J=14.1, 9.1Hz)
*MS: 422(M+H)+
실시예 75: 4-[(4- 브로모페닐 ) 설포닐 ]-6-(5- 플루오로 -2-메톡시벤질)-1,4- 디아제판-2,5-디온(화합물 75)
NMR(CDCl3): δ7.89(2H, d, J=8.6Hz), 7.69(2H, d, J=8.6Hz), 6.98-6.88(1H, m), 6.82-6.76(2H, m), 5.81-5.76(1H, br), 5.00(1H, d, J=17.8Hz), 4.41(1H, d, J=17.8Hz), 3.79(3H, s), 3.54-3.39(1H, m), 3.30-3.05(3H, m), 2.55(1H, dd, J=14.1, 8.9Hz)
MS: 485(M+H)+
실시예 76: 6-(5- 플루오로 -2-메톡시벤질)-4-[(4- 플루오로페닐 ) 설포닐 ]-1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 76)
NMR(CDCl3): δ8.06(2H, dd, J=8.8, 4.9Hz), 7.22(2H, t, J=8.8Hz), 6.97-6.89(1H, m), 6.80-6.73(2H, m), 5.78-5.72(1H, br), 5.01(1H, d, J=17.8Hz), 4.41(1H, d, J=17.8Hz), 3.80(3H, s), 3.53-3.43(1H, m), 3.29-3.23(1H, m), 3.20- 3.10(2H, m), 2.56(1H, dd, J=14.0, 8.8Hz)
MS: 425(M+H)+
실시예 77: 6-(5- 플루오로 -2-메톡시벤질)-4-[(4- 메톡시페닐 ) 설포닐 ]-1,4- 디아제판-2,5-디온(화합물 77)
NMR(CDCl3): δ7.97(2H, d, J=9.0Hz), 7.00(2H, d, J=9.0Hz), 6.94-6.86(1H, m), 6.80-6.72(2H, m), 5.75-5.70(1H, br), 5.03(1H, d, J=17.8Hz), 4.39(1H, d, J=17.8Hz), 3.89(3H, s), 3.79(3H, s), 3.52-3.40(1H, m), 3.26-3.17(1H, m), 3.17-3.08(2H, m), 2.54(1H, dd, J=14.1, 8.9Hz)
MS: 437(M+H)+
실시예 78: 3-{[6-(5- 플루오로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판 -1-일]설포닐}프로판산 메틸(화합물 78)
NMR(CDCl3): δ 6.99-6.87(2H, m), 6.84-6.79(1H, m), 5.80-5.74(1H, br), 4.78(1H, d, J=17.7Hz), 4.31(1H, d, J=17.7Hz), 3.91(2H, t, J=7.3Hz), 3.84(3H, s), 3.73(3H, s), 3.59-3.48(1H, m), 3.42-3.19(3H, m), 3.84(2H, dt, J=7.3, 1.8Hz), 2.67(1H, dd, J=14.1, 8.7Hz)
MS: 417(M+H)+
실시예 79: 6-(2- 클로로벤질 )-4-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-1,4- 디아제판 -2,5-디온(화합물 79)
NMR(CDCl3): δ7.96(2H, d, J=8.7Hz), 7.52(2H, d, J=8.7Hz), 7.36(1H, dd, J=5.8, 2.4Hz), 7.25-7.16(3H, m), 5.97(1H, br), 4.99(1H, d, J=17.7Hz), 4.41(1H, d, J=17.7Hz), 3.57-3.48(1H, m), 3.34-3.18(3H, m), 2.72(1H, dd, J=14.2, 8.2Hz)
MS: 427(M+H)+
실시예 80: 4-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-6-(3,5- 디클로로벤질 )-1,4- 디아제판 -2,5-디온(화합물 80)
NMR(CDCl3): δ7.95(2H, d, J=8.7Hz), 7.52(2H, d, J=8.7Hz), 7.25(1H, d, J=1.7Hz), 7.02(2H, d, J=1.7Hz), 5.81(1H, br), 5.02(1H, d, J=17.8Hz), 4.42(1H, d, J=17.8Hz), 3.38-3.13(4H, m), 2.5(1H, dd, J=14.4, 7.8Hz)
MS: 461(M+H)+
실시예 81: 4-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-6-(2,5- 디메톡시벤질 )-1,4- 디아제판 -2,5-디온(화합물 81)
NMR(CDCl3): δ7.97(2H, d, J=8.7Hz), 7.52(2H, d, J=8.7Hz), 6.78-6.71(2H, m), 6.62(1H, d, J=2.7Hz), 5.61-5.57(1H, br), 4.99(1H, d, J=17.6Hz), 4.41(1H, d, J=17.6Hz), 3.76(3H, s), 3.74(3H, s), 3.50-3.40(1H, m), 3.28-3.19(1H, m), 3.16-3.07(2H, m), 2.55(1H, dd, J=14.1, 9.3Hz)
MS: 453(M+H)+
실시예 82: 6-(1,3- 벤조디옥솔 -5- 일메틸 )-4-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-1,4- 디아제판-2,5-디온(화합물 82)
NMR(CDCl3): δ7.97(2H, d, J=8.7Hz), 7.52(2H, d, J=8.7Hz), 6.73(1H, d, J=7.8Hz), 6.60(1H, d, J=1.4Hz), 6.56(1H, dd, J=7.8, 1.4Hz), 5.95(2H, s), 5.70-5.63(1H, br), 4.99(1H, d, J=17.5Hz), 4.43(1H, d, J=17.5Hz), 3.33-3.19(2H, m), 3.18-3.08(2H, m), 2.48(1H, dd, J=14.4, 8.5Hz)
MS: 437(M+H)+
실시예 83: 4-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-6-(2- 플루오로 -5-메톡시벤질)-1,4- 디아제판-2,5-디온(화합물 83)
NMR(CDCl3): δ7.97(2H, d, J=8.7Hz), 7.52(2H, d, J=8.7Hz), 6.95(1H, t, J=9.2Hz), 6.78-6.70(1H, m), 6.68-6.61(1H, m), 5.81-5.76(1H, br), 4.99(1H, d, J=17.6Hz), 4.42(1H, d, J=17.6Hz), 3.76(3H, s), 3.50-3.33(1H, m), 3.32-3.11(3H, m), 2.63(1H, dd, J=14.4, 8.9Hz)
MS: 441(M+H)+
실시예 84: 6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-N-(4- 클로로페닐 )-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판-1-카르복사미드(화합물 84)
NMR(DMSO-d6): δ11.08(1H, s), 7.75(1H, d, J=3.5Hz), 7.57(2H, d, J=8.8Hz), 7.39(2H, d, J=8.8Hz), 7.36(1H, d, J=2.5Hz), 7.27(1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 7.01(1H, d, J=8.8Hz), 4.78(1H, d, J=17.3Hz), 4.63(1H, d, J=17.3Hz), 4.00-3.90(1H, m), 3.80(3H, s), 3.23(1H, t, J=12.9Hz), 3.08-2.99(2H, m), 2.67(1H, dd, J=14.4, 9.0Hz)
MS: 436(M+H)+
실시예 85: 6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -N-[(1R)-1- 페닐에틸 ]-1,4-디아제판-1-카르복사미드(화합물 85)
NMR(CDCl3)：δ9.43(1H，brd，Ｊ=7.0Hz)，7.39-7.30(4H，ｍ)，7.29-7.25(1H，ｍ)，7.24-7.20(1H，ｍ)，7.12(1H，d，Ｊ=2.3Hz)，6.81(0.5H，d，Ｊ=8.8Hz)，6.80(0.5H，d，Ｊ=8.8Hz)，5.77(0.5H，br)，5.73(0.5H，br)，5.41(0.5H，d，Ｊ=17.4Hz)，5.38(0.5H，d，Ｊ=17.4Hz)，5.10-4.99(1H，ｍ)，4.12(0.5H，d，Ｊ=17.4Hz)，4.08(0.5H，d，Ｊ=17.4Hz)，3.83(1.5H，ｓ)，3.82(1.5H，ｓ)，3.73-3.62(1H，ｍ)，3.35-3.28(2H，ｍ)，3.08(1H，dd，Ｊ=14.0，5.1Hz)，2.64-2.56(1H，ｍ)，1.55(1.5H，d，Ｊ=7.0Hz)，1.54(1.5H，d，Ｊ=7.0Hz)
MS: 430(M+H)+
실시예 86: 6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -N-[(1S)-1- 페닐에틸 ]-1,4-디아제판-1-카르복사미드(화합물 86)
NMR(CDCl3): δ9.44(1H, brd, J=6.7Hz), 7.37-7.17(6H, m), 7.12(1H, d, J=2.3Hz), 6.81(1H, dd, J=8.7, 2.3Hz), 5.80(1H, brd, J=15.3Hz), 5.42(0.5H, d, J=17.4Hz), 5.39(0.5H, d, J=17.4Hz), 5.10-4.98(1H, m), 4.13(0.5H, d, J=17.4Hz), 4.08(0.5H, d, J=17.4Hz), 3.84(1.5H, s), 3.83(1.5H, s), 3.72-3.62(1H, m), 3.33-3.25(2H, m), 3.19(1H, dd, J=14.0, 5.2Hz), 2.63-2.53(1H, m), 1.60-1.48(3H, m)
MS: 430(M+H)+
실시예 87: 6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-N-(5- 클로로 -2- 피리딜 )-3,7- 디옥소 -1,4-디아제판-1-카르복사미드(화합물 87)
NMR(DMSO-d6): δ11.64(1H, s), 8.37(1H, d, J=2.3Hz), 8.01(1H, d, J=8.9Hz), 7.95(1H, dd, J=8.9, 2.3Hz), 7.75(1H, d, J=3.4Hz), 7.35(1H, d, J=2.6Hz), 7.26(1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.00(1H, d, J=8.8Hz), 4.81(1H, d, J=17.3Hz), 4.63(1H, d, J=17.3Hz), 4.02-3.91(1H, m), 3.79(3H, s), 3.24(1H, t, J=12.5Hz), 3.07-2.94(2H, m), 2.66(1H, dd, J=14.0, 8.6Hz)
MS: 437(M+H)+
실시예 88: 6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-4- 메틸 -3,7- 디옥소 -N-[(1R)-1- 페닐에틸]-1,4-디아제판-1-카르복사미드(화합물 88)
NMR(DMSO-d6): δ9.39(0.5H, d, 6.8Hz), 9.37(0.5H, d, 6.4Hz), 7.35-7.29(5H, m), 7.28-7.24(2H, m), 7.00-6.97(1H, m), 4.91-4.84(2H, m), 4.58(0.5H, d, 17.1Hz), 4.55(0.5H, d, 17.1Hz), 4.02-3.98(1H, m), 3.78(3H, s), 3.17-3.09(1H, m), 2.98(1H, dd, 15.0, 5.1Hz), 2.72(1.5H, s), 2.68(1.5H, s), 2.67- 2.58(2H, m), 1.42(3H, d, 7.0Hz)
MS: 444(M+H)+
실시예 89: N-벤질-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-N,4-디메틸-3,7- 디옥소 -1,4-디아제판-1-카르복사미드(화합물 89)
NMR(DMSO-d6): δ7.40-7.20(7H, m), 6.98(1H, d, 8.9Hz), 4.81-4.12(3H, m), 4.01-3.85(1H, m), 3.84-3.65(1H, m), 3.78(3H, s), 3.45-3.10(4H, m), 3.05-2.88(1H, m), 2.84-2.55(5H, m)
MS: 444(M+H)+
참고예 134: 4-[(3-아미노-4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 S134)
화합물 22(753mg)의 테트라하이드로푸란(25ml) 용액에 5% 백금 카본(황 피독화 촉매)(150 mg)을 첨가한 다음, 수소 분위기하에 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 촉매를 여과에 의해 제거한 후, 여액을 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=2/3∼1/2)로 정제함으로써, 표제 화합물(559mg)을 수득하였다.
실시예 90: 4-[(3-아미노-4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-1,4-디아제판-2,5-디온 염산염(화합물 90)
화합물 S134(438mg)의 클로로포름(5ml) 용액에 실온에서 4M 염화수소/1,4-디옥산 용액(0.96ml)을 첨가한 다음, 석출된 고체를 여과에 의해 수집함으로써, 표제 화합물(259mg)을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ7.85-7.80(1H, br), 7.44(1H, d, J=8.3Hz), 7.40(1H, d, J=2.3Hz), 7.28-7.23(2H, m), 7.00-6.94(2H, m), 4.86(1H, d, J=17.5Hz), 4.47(1H, d, J=17.5Hz), 3.76(3H, s), 3.72-3.65(1H, m), 3.02-2.98(2H, br), 2.85(1H, dd, J=14.2, 4.2Hz), 2.55-2.45(1H, m)
MS: 472(M+H)+
융점: 120-122℃
참고예 135: {[(2E)-2-{[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노] 메틸 }-3-(5- 클로로 -2-메톡시페닐)-2-프로페닐]아미노}아세트산 에틸(화합물 S135)
빙냉하에, 화합물 S23(123g)의 염화메틸렌(400ml) 용액에, 글리신메틸에스테르 염산염(51g), 1-하이드록시벤조트리아졸(49g), 트리에틸아민(53ml), 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(76g)을 첨가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 증류수로 희석한 후, 여과에 의해 석출물을 제거한 다음, 여액을 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 황산수소칼륨 수용액, 증류수, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 및 포화 식염수로 차례로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 잔사를 헥산/아세트산 에틸로 재결정화함으로써, 표제 화합물(131.5g)을 수득하였다.
참고예 136: {[(2E)-2-( 아미노메틸 )-3-(5- 클로로 -2- 메톡시페닐 )-2- 프로페닐 ]아미노}아세트산 에틸 염산염(화합물 S136)
화합물 S135(131.5g)와 4M 염화수소/아세트산 에틸 용액(350ml)의 혼합 용액을 실온에서 20분간 교반하였다. 반응액을 디에틸에테르로 희석한 후, 여과에 의해 석출물을 수집함으로써, 표제 화합물(109.3g)을 수득하였다.
참고예 137: [((2E)-3-(5- 클로로 -2- 메톡시페닐 )-2-{[(2,4,6- 트리메톡시벤질 )아미노]메틸}-2-프로페닐)아미노]아세트산 에틸 염산염(화합물 S137)
화합물 S136(55.8g)의 테트라하이드로푸란(800ml) 용액에 2,4,6-트리메톡시벤즈알데히드(30.5g)를 첨가한 다음, 실온에서 20분간 교반하였다. 그런 다음, 얻어진 반응 용액에 수소화 트리아세톡시붕소나트륨(50g)을 첨가한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이렇게 하여 얻어진 반응 용액에 증류수를 첨가한 다음, 감압하에 테트라하이드로푸란을 증류 제거하였다. 남은 수층을, 수산화나트륨 수용액을 이용하여 알칼리성으로 만든 다음, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압하에 일부를 증류 제거하였다. 남은 용액에 4M 염화수소/아세트산 에틸 용액을 첨가한 다음, 빙냉하에 30분간 교반하였다. 여과에 의해 석출물을 수집하여, 표제 화합물(75.7g)을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ9.12(1H, br), 8.58(1H, br), 7.59(1H, s), 7.48(1H, d, J=8.9Hz), 7.32(1H, s), 7.13(1H, d, J=8.9Hz), 6.23(2H, s), 4.13(2H, q, J=7.1Hz), 3.96(2H, d, J=5.7Hz), 3.84-3.70(16H, m), 1.21(3H, t, J=7.1Hz)
참고예 138: [((2E)-3-(5- 클로로 -2- 메톡시페닐 )-2-{[(2,4,6- 트리메톡시벤질 ) 아미노]메틸}-2-프로페닐)아미노]아세트산 염산염(화합물 S138)
화합물 S137(148.5g)의 메탄올(300ml) 용액에 2N 수산화나트륨 수용액(300ml)을 첨가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 6M 염산(100ml)으로 중화한 후, 감압하에 메탄올을 증류 제거하였다. 남은 용액에 결정핵을 첨가한 다음, 빙냉하에 30분간 교반하였다. 여과에 의해 석출물을 수집하여, 표제 화합물의 미정제 생성물(143.1g)을 수득하였다.
참고예 139: (6E)-6-(5- 클로로 -2- 메톡시벤질리덴 )-1-(2,4,6- 트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 S139)
화합물 S138(53g)과 1-하이드록시벤조트리아졸(14g)의 N,N-디메틸포름아미드(1000ml) 용액을, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(24g)과 트리에틸아민(17 ml)의 N,N-디메틸포름아미드(500ml) 용액에 2시간에 걸쳐 적하하였다. 적하 후, 불용물을 여과에 의해 제거한 다음, 여액을 농축하였다. 잔사에 아세트산 에틸 및 1N 염산을 첨가한 다음, 30분간 교반하였다. 여과에 의해 불용물을 수집한 다음, 증류수 및 아세트산 에틸로 세정하였다. 얻어진 고체에 아세트산 에틸, 및 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가한 후, 30분간 교반하였다. 여과에 의해 불용물을 수집한 다음, 증류수 및 아세트산 에틸로 세정하였다. 이렇게 하여 얻어진 고체에 테트라하이드로푸란/메탄올=1/1의 혼합 용매를 첨가한 다음, 가열 환류하에 30분간 교반하였다. 실온으로 방냉한 다음, 혼합 용액을 셀라이트에 의해 여과한 후, 얻어진 용액을 농축하였다. 잔사를 아세트산 에틸로 재결정화함으로써, 표제 화합물(22.1g)을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ7.6(1H, s), 7.29-7.19(1H, m), 6.76-6.69(2H, m), 6.05(1H, br), 5.75(2H, s), 4.52(2H, s), 4.23(2H, s), 4.05(2H, d, J=6.1Hz), 3.80-3.74(6H, m), 3.52(6H, s)
참고예 140: 6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-1-(2,4,6- 트리메톡시벤질 )-1,4- 디아제판-2,5-디온(화합물 S140A) 및 (6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-1-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 S140B) 및 (6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-1-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 S140C)
화합물 S139(16.3g)의 테트라하이드로푸란(600ml) 용액에 2% 백금 카본(황 피독화 촉매)(7.3g)을 첨가한 다음, 수소 분위기하에 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 촉매를 여과에 의해 제거한 후, 여액을 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/아세트산 에틸/메탄올=7/1/0.5)로 정제함으로써, 표제 화합물(화합물 S140A)(13.1g)을 수득하였다.
CHIRALCEL OD-H(다이셀화학공업)(이동상: 아세토니트릴/트리플루오로아세트산=100/0.1)를 이용하여 화합물 S140A를 분리함으로써, 화합물 S140B 및 화합물 S140C를 수득하였다.
(화합물 S140A)
NMR(CDCl3): δ7.14(1H, dd, J=8.7, 2.5Hz), 6.88(1H, d, J=2.5Hz), 6.69(1H, d, J=8.7Hz), 5.98(2H, s), 5.94(1H, br), 4.8(1H, d, J=13.7Hz), 4.30-4.20(2H, m), 3.83(3H, s), 3.78-3.69(4H, m), 3.63(6H, s), 3.38(1H, dd, J=15.4, 12.2Hz), 3.11(1H, dd, J=13.0, 3.2Hz), 2.94(1H, dd, J=15.4, 4.9Hz), 2.5(1H, dd, J=13.0, 10.7Hz)
(화합물 S140B)
NMR(CDCl3): δ7.14(1H, dd, J=8.7, 2.5Hz), 6.88(1H, d, J=2.5Hz), 6.69(1H, d, J=8.7Hz), 5.98(2H, s), 5.94(1H, br), 4.8(1H, d, J=13.7Hz), 4.30-4.20(2H, m), 3.83(3H, s), 3.78-3.69(4H, m), 3.63(6H, s), 3.38(1H, dd, J=15.4, 12.2Hz), 3.11(1H, dd, J=13.0, 3.2Hz), 2.94(1H, dd, J=15.4, 4.9Hz), 2.5(1H, dd, J=13.0, 10.7Hz)
(화합물 S140C)
NMR(CDCl3): δ7.14(1H, dd, J=8.7, 2.5Hz), 6.88(1H, d, J=2.5Hz), 6.69(1H, d, J=8.7Hz), 5.98(2H, s), 5.94(1H, br), 4.8(1H, d, J=13.7Hz), 4.30-4.20(2H, m), 3.83(3H, s), 3.78-3.69(4H, m), 3.63(6H, s), 3.38(1H, dd, J=15.4, 12.2Hz), 3.11(1H, dd, J=13.0, 3.2Hz), 2.94(1H, dd, J=15.4, 4.9Hz), 2.5(1H, dd, J=13.0, 10.7Hz)
참고예 141A: 2- 클로로페닐 6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(화합물 S141A)
화합물 S140A(4.07g)의 테트라하이드로푸란(200ml) 용액에, -78℃에서 n-부틸리튬의 1.59M 헥산 용액(6ml)을 첨가한 다음, 그대로의 온도에서 20분간 교반하였다. 그런 다음, 얻어진 반응 용액에 -78℃에서 클로로탄산 2-클로로페닐(1.4ml) 을 첨가한 후, 그대로의 온도에서 20분간 교반하였다. 반응 용액을 포화 황산수소칼륨 수용액 및 증류수로 희석한 다음, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 및 증류수로 차례로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸/메탄올=1/2/0∼3/3/1)로 정제하여, 표제 화합물(4.21g)을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ7.44-7.40(1H, m), 7.33-7.12(4H, m), 6.93(1H, d, J=2.6Hz), 6.73(1H, d, J=8.8Hz), 6.05(2H, s), 5.06(1H, d, J=17.6Hz), 4.83(1H, d, J=13.7Hz), 4.44(1H, d, J=17.6Hz), 4.34(1H, d, J=13.7Hz), 3.83(3H, s), 3.77(3H, s), 3.7(6H, s), 3.57-3.45(1H, m), 3.29-3.14(2H, m), 3.07(1H, dd, J=14.1 ,3.8Hz), 2.38(1H, dd, J=14.1, 9.8Hz)
참고예 141B: (6S)-2- 클로로페닐 6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(화합물 S141B)
참고예 141A의 원료인 화합물 S140A 대신에 화합물 S140B를 사용하여, 참고예 141A와 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ7.44-7.40(1H, m), 7.33-7.12(4H, m), 6.93(1H, d, J=2.6Hz), 6.73(1H, d, J=8.8Hz), 6.05(2H, s), 5.06(1H, d, J=17.6Hz), 4.83(1H, d, J=13.7Hz), 4.44(1H, d, J=17.6Hz), 4.34(1H, d, J=13.7Hz), 3.83(3H, s), 3.77(3H, s), 3.7(6H, s), 3.57-3.45(1H, m), 3.29-3.14(2H, m), 3.07(1H, dd, J=14.1, 3.8Hz), 2.38(1H, dd, J=14.1, 9.8Hz)
참고예 141C: (6R)-2- 클로로페닐 6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(화합물 S141C)
참고예 141A의 원료인 화합물 S140A 대신에 화합물 S140C를 사용하여, 참고예 141A와 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ7.44-7.40(1H, m), 7.33-7.12(4H, m), 6.93(1H, d, J=2.6Hz), 6.73(1H, d, J=8.8Hz), 6.05(2H, s), 5.06(1H, d, J=17.6Hz), 4.83(1H, d, J=13.7Hz), 4.44(1H, d, J=17.6Hz), 4.34(1H, d, J=13.7Hz), 3.83(3H, s), 3.77(3H, s), 3.7(6H, s), 3.57-3.45(1H, m), 3.29-3.14(2H, m), 3.07(1H, dd, J=14.1, 3.8Hz), 2.38(1H, dd, J=14.1, 9.8Hz)
참고예 142A: 3-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산 tert-부틸(화합물 S142A) 및 3-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산 tert-부틸(화합물 S142B)
빙냉하에, 화합물 S141A(3g)의 N,N-디메틸포름아미드(6ml) 용액에 4-디메틸아미노피리딘을 첨가한 다음, 그대로의 온도에서 30분간 교반하였다. 그런 다음, 반응 용액에 화합물 S83(2g)과 트리에틸아민(1.6ml)을 첨가한 후, 빙냉하에 14시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 아세트산 에틸로 희석한 다음, 증류수, 포화 황산수소칼륨 수용액, 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조 한 다음, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=2/3∼1/2)로 정제함으로써, 표제 화합물(화합물 S142A)(1.21g), 및 표제 화합물(화합물 S142B)(1.34g)을 수득하였다.
(화합물 S142A)
NMR(CDCl3)：　δ9.49(1H, d, J=7.3Hz), 7.89(1H, s), 7.85(1H, d, J=7.6Hz), 7.43(1H, d, J=7.6Hz), 7.35(1H, t, J=7.6Hz), 7.16(1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 6.89(1H, d, J=2.6Hz), 6.73(1H, d, J=8.8Hz), 6.06(2H, s), 5.28(1H, d, J=17.4Hz), 4.82(1H, q, Ｊ=7.3Hz), 4.76(1H, d, J=13.8Hz), 4.31(1H, d, J=13.8Hz), 4.19(1H, d, J=17.4Hz), 3.82(3H, s), 3.76(3H, s), 3.69(6H, s), 3.57-3.43(1H, m), 3.1(1H, dd, J=14.0, 4.4Hz), 3.05-2.96(2H, m), 2.37(1H, dd, J=14.0, 9.6Hz), 1.90-1.78(2H, m), 1.57(9H, s), 0.89(3H, t, J=7.3Hz)
(화합물 S142B)
NMR(CDCl3)：　δ9.48(1H, d, J=7.5Hz), 7.92-7.88(2H, m), 7.43(1H, d, J=7.7Hz), 7.36(1H, t, J=7.7Hz), 7.18(1H, dd, J=8.7, 2.6Hz), 6.92(1H, d, J=2.6Hz), 6.75(1H, d, J=8.7Hz), 5.99(2H, s), 5.29(1H, d, J=17.4Hz), 4.85(1H, q, Ｊ=7.5Hz), 4.76(1H, d, J=13.8Hz), 4.257(1H, d, J=13.8Hz), 4.252(1H, d, J=17.4Hz), 3.81(3H, s), 3.77(3H, s), 3.60-3.48(1H, m), 3.54(6H, s), 3.1(1H, dd, J=13.8, 4.8Hz), 3.00-2.94(2H, m), 2.4(1H, dd, J=13.8, 9.2Hz), 1.94-1.76(2H, m), 1.6(9H, s), 0.9(3H, t, J=7.5Hz)
참고예 142B: 3-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산 tert-부틸(화합물 S142A)
화합물 S142B(400 mg)의 N,N-디메틸포름아미드(3ml) 용액에 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데카-7-엔을 첨가한 다음, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 아세트산 에틸로 희석한 후, 포화 황산수소칼륨 수용액, 증류수, 및 포화 식염수로 차례로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=1/1∼2/3)로 정제한 다음, 표제 화합물(163mg)과 원료를 회수하여, 화합물 S142B(200 mg)를 수득하였다.
NMR(CDCl3)：　δ9.49(1H, d, J=7.3Hz), 7.89(1H, s), 7.85(1H, d, J=7.6Hz), 7.43(1H, d, J=7.6Hz), 7.35(1H, t, J=7.6Hz), 7.16(1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 6.89(1H, d, J=2.6Hz), 6.73(1H, d, J=8.8Hz), 6.06(2H, s), 5.28(1H, d, J=17.4Hz), 4.82(1H, q, Ｊ=7.3Hz), 4.76(1H, d, J=13.8Hz), 4.31(1H, d, J=13.8Hz), 4.19(1H, d, J=17.4Hz), 3.82(3H, s), 3.76(3H, s), 3.69(6H, s), 3.57-3.43(1H, m), 3.1(1H, dd, J=14.0, 4.4Hz), 3.05-2.96(2H, m), 2.37(1H, dd, J=14.0, 9.6Hz), 1.90-1.78(2H, m), 1.57(9H, s), 0.89(3H, t, J=7.3Hz)
실시예 91: 3-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산(화합물 91)
화합물 S142A(1.92g)에 1M 염화수소/아세트산 용액(15ml)을 첨가한 다음, 실 온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/아세트산 에틸/메탄올/아세트산=8/8/1/0.08), 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸/메탄올/아세트산=5/5/1/0.1), 및 플로리실 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/이소프로파노일, 이소프로파노일: 0∼20%)로 차례로 정제하였다. 얻어진 정제물의 아세트산 에틸 용액에 헥산을 첨가한 다음, 석출된 고체를 여과에 의해 수집함으로써, 표제 화합물(0.5g)을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ13.01(1H，br)，9.48(1H，d，J=7.3Hz)，7.86(1H，ｓ)，7.82(1H，d，J=7.7Hz)，7.67(1H，d，J=3.5Hz)，7.55(1H，d，J=7.7Hz)，7.46(1H，t，J=7.7Hz)，7.33(1H，d，J=2.6Hz)，7.27(1H，dd，J=8.8，2.6Hz)，7.00(1H，d，J=8.8Hz)，4.79-4.69(2H，m)，4.49(1H，d，J=17.2Hz)，3.91-3.81(1H，m)，3.79(3H，ｓ)，3.16(1H，t，J=12.6Hz)，3.05-2.96(2H，m)，2.67(1H，dd，J=14.3，9.3Hz)，1.89-1.74(2H，m)，0.84(3H，t，J=7.3Hz)
MS: 488(M+H)+
참고예 142A에서의 원료인 화합물 S83 대신에 표 VII∼표 IX에 기재된 아민 유도체를 사용하여, 참고예 142A 및 실시예 91과 같은 조작을 수행함으로써, 실시예 92∼149의 표제 화합물을 수득하였다. 그리고, 표 VII∼표 IX에 기재된 아민 유도체는 참고예에 기재된 화합물 이외에, 시판 화합물, 또는 공지된 방법에 따라 시판 화합물로부터 유도된 화합물이다.
표 VII
Figure 112008081536476-PCT00044
표 VIII
Figure 112008081536476-PCT00045
표 IX
Figure 112008081536476-PCT00046
실시예 92: (2S)-2-({[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판 -1-일]카르보닐}아미노)-3-페닐프로판산(화합물 92)
NMR(DMSO-d6): δ13.04(1H, br), 9.31(0.5H, d, 7.7Hz), 9.27(0.5H, d, 6.8Hz), 7.67(1H, br), 7.34-7.20(5H, m), 7.19-7.10(2H, m), 6.99(1H, d, 8.8Hz), 4.76(0.5H, d, 17.3Hz), 4.75(0.5H, d, 17.4Hz), 4.59-4.49(2H, m), 3.90-3.81(1H, m), 3.77(3H, s), 3.19-2.99(4H, m), 2.98-2.85(1H, m), 2.68-2.55(1H, m)
MS: 474(M+H)+
실시예 93: (2S)-({[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판 -1-일]카르보닐}아미노)(페닐)아세트산(화합물 93)
NMR(DMSO-d6): δ13.25(1H, br), 9.96(0.5H, d, 6.3Hz), 9.88(0.5H, d, 6.3Hz), 7.69(0.5H, br), 7.65(0.5H, br), 7.45-7.30(6H, m), 7.26(1H, d, 8.8Hz), 6.99(1H, d, 8.8Hz), 5.29(1H, d, 6.3Hz), 4.77(0.5H, d, 17.2Hz), 4.74(0.5H, d, 17.2Hz), 4.54(0.5H, d, 17.2Hz), 4.50(0.5H, d, 17.2Hz), 3.95-3.85(1H, m), 3.78(3H, s), 3.19-2.90(3H, m), 2.69-2.59(1H, m)
MS: 460(M+H)+
실시예 94: N-{[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판 -1-일]카르보닐}-3-페닐-β-알라닌(화합물 94)
NMR(DMSO-d6): δ12.54-12.00(1H, br), 9.71(0.5H, d, 8.1Hz), 9.66(0.5H, d, 8.1Hz), 7.69-7.60(1H, m), 7.40-7.18(7H, m), 6.99(1H, d, 8.7Hz), 5.22-5.13(1H, m), 4.77(0.5H, d, 17.1Hz), 4.75(0.5H, d, 17.1Hz), 4.52(0.5H, d, 17.1Hz), 4.48(0.5H, d, 17.1Hz), 3.93-3.82(1H, m), 3.78(3H, s), 3.15-3.07(1H, m), 3.05-2.92(2H, m), 2.91-2.75(2H, m), 2.69-2.58(1H, m)
MS: 474(M+H)+
실시예 95: N- 벤즈하이드릴 -6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판-1-카르복사미드(화합물 95)
NMR(CDCl3): δ9.93(1H, d, 7.9Hz), 7.40-7.15(10H, m), 7.22(1H, dd, 8.8, 2.5Hz), 7.12(1H, d, 2.5Hz), 6.81(1H, d, 8.8Hz), 6.20(1H, d, 7.9Hz), 5.70(1H, br), 5.42(1H, d, 17.6Hz), 4.13(1H, d, 17.6Hz), 3.83(3H, s), 3.78-3.64(1H, m), 3.38-3.25(2H, m), 3.19(1H, dd, 13.9, 5.1Hz), 2.60(1H, dd, 13.9, 8.5Hz)
MS: 492(M+H)+
실시예 96: 6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -N-(1- 페닐프로필 )-1,4- 디아제판-1-카르복사미드(화합물 96)
NMR(CDCl3): δ9.49(1H, brd, 7.7Hz), 7.39-7.21(6H, m), 7.13(1H, d, 2.5Hz), 6.81(0.5H, d, 8.7Hz), 6.80(0.5H, d, 8.8Hz), 5.64(0.5H, br), 5.60(0.5H, br), 5.40(0.5H, d, 17.6Hz), 5.38(0.5H, d, 17.6Hz), 4.85-4.76(1H, m), 4.12(0.5H, d, 17.6Hz), 4.07(0.5H, d, 17.6Hz), 3.84(1.5H, s), 3.82(1.5H, s), 3.72-3.62(1H, m), 3.35-3.27(2H, m), 3.19(1H, dd, 13.9, 5.2Hz), 2.65-2.59(1H, m), 1.95-1.79(2H, m), 0.95-0.86(3H, m)
MS: 444(M+H)+
실시예 97: 6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-N-[1-(1- 나프틸 )에틸]-3,7- 디옥소 -1,4-디아제판-1-카르복사미드(화합물 97)
NMR(CDCl3)：δ9.54(0.5H，d，6.9Hz)，9.52(0.5H，d，6.3Hz)，8.14(1H，d，8.4Hz)，7.87(1H，d，8.0Hz)，7.79(1H，t，7.8Hz)，7.59-7.45(4H，ｍ)，7.25-7.19(1H，ｍ)，7.10(1H，ｓ)，6.81(0.5H，d，8.8Hz)，6.79(0.5H，d，8.8Hz)，5.95-5.84(1H，ｍ)，5.68(0.5H，br)，5.62(0.5H，br)，5.46(0.5H，d，17.7Hz)，5.42(0.5H，d，17.7Hz)，4.15(0.5H，d，17.7Hz)，4.10(0.5H，d，17.7Hz)，3.83(1.5H，ｓ)，3.81(1.5H，ｓ)，3.73-3.65(1H，ｍ)，3.35-3.30(1H，ｍ)，3.29-3.24(1H，ｍ)，3.16(1H，dd，13.9，5.0Hz)，2.62-2.55(1H，ｍ)，1.70(3H，d，6.8Hz)
MS: 480(M+H)+
실시예 98: 6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-N-(1,2- 디페닐에틸 )-3,7- 디옥소 -1,4-디아제판-1-카르복사미드(화합물 98)
NMR(CDCl3): δ9.63-9.56(1H, m), 7.35-7.12(11H, m), 7.09-7.07(1H, m), 6.81(0.5H, d, 8.7Hz), 6.80(0.5H, d, 8.7Hz), 5.70-5.65(1H, m), 5.33(0.5H, d, 17.6Hz), 5.32(0.5H, d, 17.6Hz), 5.19-5.11(1H, m), 4.05(0.5H, d, 17.6Hz), 4.04(0.5H, d, 17.6Hz), 3.83(1.5H, s), 3.82(1.5H, s), 3.70-3.60(1H, m), 3.33-3.25(2H, m), 3.22-3.05(3H, m), 2.65-2.55(1H, m)
MS: 506(M+H)+
실시예 99: 6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-N-(2- 메톡시페닐 )-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판-1-카르복사미드(화합물 99)
NMR(DMSO-d6): δ11.55(1H, s), 8.12(1H, d, J=7.7Hz), 7.71(1H, d, J=3.5Hz), 7.36(1H, d, J=2.6Hz), 7.27(1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.08-7.04(2H, m), 7.01(1H, d, J=8.8Hz), 6.98-6.92(1H, m), 4.90(1H, d, J=17.3Hz), 4.60(1H, d, J=17.3Hz), 4.00-3.91(1H, m), 3.87(3H, s), 3.80(3H, s), 3.19(1H, t, J=12.8Hz), 3.07-2.99(2H, m), 2.69(1H, dd, J=14.3, 9.1Hz)
MS: 432(M+H)+
실시예 100: (2R)-2-({[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로판산(화합물 100)
NMR(CDCl3): δ9.45-9.40(1H, m), 7.23-7.19(1H, m), 7.15(0.5H, d, 2.3Hz), 7.12(0.5H, d, 2.4Hz), 6.99(0.5H, br), 6.81(0.5H, d, 8.8Hz), 6.80(0.5H, d, 8.8Hz), 6.57(0.5H, br), 5.32(0.5H, d, 17.3Hz), 5.29(0.5H, d, 17.3Hz), 4.55-4.45(1H, m), 4.17(0.5H, d, 17.3Hz), 4.15(0.5H, d, 17.3Hz), 3.84(3H, s), 3.75-3.65(1H, m), 3.40-3.30(2H, m), 3.25-3.15(1H, m), 2.68-2.57(1H, m), 1.52(1.5H, d, 7.2Hz), 1.49(1.5H, d, 7.3Hz)
MS: 398(M+H)+
실시예 101: 6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-N-[(1S)-2- 하이드록시 -1- 페닐에틸 ]- 3,7-디옥소-1,4-디아제판-1-카르복사미드(화합물 101)
NMR(CDCl3): δ9.75(0.5H, d, 7.5Hz), 9.73(0.5H, d, 7.5Hz), 7.42-7.30(5H, m), 7.22(1H, dd, 8.7, 2.5Hz), 7.15(1H, d, 2.5Hz), 6.82(0.5H, d, 8.7Hz), 6.81(0.5H, d, 8.7Hz), 5.73(0.5H, br), 5.69(0.5H, br), 5.38(1H, d, 17.7Hz), 5.29-5.21(1H, m), 4.43-4.28(2H, m), 4.14(0.5H, d, 17.7Hz), 4.10(0.5H, d, 17.7Hz), 3.84(1.5H, s), 3.83(1.5H, s), 3.74-3.67(1H, m), 3.39-3.30(2H, m), 3.20(1H, dd, 13.9, 5.1Hz), 2.69-2.60(1H, m)
MS: 446(M+H)+
실시예 102: N-벤질-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-N- 메틸 -3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판-1-카르복사미드(화합물 102)
NMR(CDCl3): δ7.42-7.25(5H, m), 7.20(1H, dd, 8.7, 2.5Hz), 7.13(1H, m), 6.80(1H, d, 8.7Hz), 5.85-5.75(1H, m), 4.80-4.19(4H, m), 3.84(3H, s), 3.49-3.38(1H, m), 3.37-3.20(2H, m), 3.05-2.79(4H, m), 2.70-2.55(1H, m)
MS: 430(M+H)+
실시예 103: N-벤질-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판 -1-카르복사미드(화합물 103)
NMR(CDCl3): δ9.37(1H, br), 7.39-7.29(5H, m), 7.21(1H, dd, 8.7, 2.6Hz), 7.11(1H, d, 2.6Hz), 6.80(1H, d, 8.7Hz), 5.76(1H, br), 5.45(1H, d, 17.5Hz), 4.51(2H, d, 5.5Hz), 4.14(1H, d, 17.5Hz), 3.83(3H, s), 3.75-3.68(1H, m), 3.36-3.31(2H, m), 3.16(1H, dd, 13.9, 5.4Hz), 2.58(1H, dd, 13.9, 8.2Hz)
MS: 416(M+H)+
실시예 104: 6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -N-(2- 페닐에틸 )-1,4- 디아제판-1-카르복사미드(화합물 104)
NMR(CDCl3): δ9.06(1H, br), 7.36-7.21(6H, m), 7.13(1H, d, 2.6Hz), 6.80(1H, d, 8.7Hz), 5.72(1H, br), 5.41(1H, d, 17.4Hz), 4.10(1H, d, 17.4Hz), 3.83(3H, s), 3.75-3.65(1H, m), 3.64-3.52(2H, m), 3.38-3.27(2H, m), 3.14(1H, dd, 13.9, 5.7Hz), 2.88(2H, t, 7.3Hz), 2.59(1H, d, 13.9, 7.9Hz)
MS: 430(M+H)+
실시예 105: 6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-N-[(1R)-1- 사이클로헥실에틸 ]-3,7-디옥소-1,4-디아제판-1-카르복사미드(화합물 105)
NMR(CDCl3): δ8.98(1H, d, 8.2Hz), 7.21(1H, dd, 8.8, 2.6Hz), 7.13(0.5H, d, 2.6Hz), 7.12(0.5H, d, 2.6Hz), 6.81(1H, d, 8.8Hz), 5.74(1H, br), 5.43(1H, d, 17.6Hz), 5.11(1H, d, 17.6Hz), 3.84(1.5H, s), 3.83(1.5H, s), 3.82-3.75(1H, m), 3.72-3.64(1H, m), 3.35-3.30(2H, m), 3.22-3.17(1H, m), 2.60(1H, dd, 14.0, 8.5Hz), 1.81-1.65(5H, m), 1.48-0.85(6H, m), 1.15(1.5H, d, 5.7Hz), 1.13(1.5H, d, 5.6Hz)
MS: 436(M+H)+
실시예 106: 6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-N-(1-에틸프로필)-3,7- 디옥소 -1,4-디아제판-1-카르복사미드(화합물 106)
NMR(CDCl3): δ8.86(1H, d, 8.1Hz), 7.21(1H, dd, 8.8, 2.5Hz), 7.12(1H, d, 2.5Hz), 6.81(1H, d, 8.8Hz), 5.81(1H, brs), 5.42(1H, d, 17.5Hz), 4.12(1H, d, 17.5Hz), 3.84(3H, s), 3.78-3.65(2H, m), 3.34-3.30(2H, m), 3.18(1H, dd, 14.0, 5.2Hz), 2.61(1H, dd, 14.0, 8.5Hz), 1.65-1.43(4H, m), 0.96-0.89(6H, m)
MS: 396(M+H)+
실시예 107: 6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-N-[(1R)-1-(4- 플루오로페닐 )에틸]-3,7-디옥소-1,4-디아제판-1-카르복사미드(화합물 107)
NMR(CDCl3)：δ9.42-9.38(1H，ｍ)，7.35-7.28(2H，ｍ)，7.22(1H，dd，8.7，2.2Hz)，7.12(0.5H，d，2.2Hz), 7.11(0.5H，d，2.2Hz)，7.07-7.00(2H，ｍ)， 6.81(0.5H，d，8.7Hz)，6.80(0.5H，d，8.7Hz)，5.80-5.73(1H，ｍ), 5.39(0.5H，d，17.6Hz)，5.37(0.5H，d，17.6Hz)，5.05-4.99(1H，ｍ)，4.12(0.5H，d，17.6Hz)，4.08(0.5H，d，17.6Hz)，3.83(1.5H，ｓ)，3.82(1.5H，ｓ)，3.72-3.65(1H，ｍ)，3.35-3.29(2H，ｍ)，3.17(1H，dd，14.0，5.2Hz)，2.65-2.58(1H，ｍ)，1.529(1.5H，d，7.0Hz)，1.524(1.5H，d，6.9Hz)
MS: 448(M+H)+
실시예 108: 4-[({[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판 -1-일]카르보닐}아미노)메틸]벤조산(화합물 108)
NMR(DMSO-d6): δ13.15-12.53(1H, br), 9.41(1H, t, 5.9Hz), 7.89(2H, d, 8.2Hz), 7.68(1H, d, 3.7Hz), 7.38(2H, d, 8.2Hz), 7.32(1H, d, 2.7Hz), 7.25(1H, dd, 8.8, 2.7Hz), 6.99(1H, d, 8.8Hz), 4.78(1H, d, 17.2Hz), 4.53(1H, d, 17.2Hz), 4.46(1H, d, 5.9Hz), 4.45(1H, d, 5.9Hz), 3.91-3.82(1H, m), 3.78(3H, s), 3.14(1H, t, 12.6Hz), 3.08-2.95(2H, m), 2.62(1H, dd, 14.3, 8.6Hz)
MS: 460(M+H)+
실시예 109: 6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -N-(1- 페닐부틸 )-1,4- 디아제판-1-카르복사미드(화합물 109)
NMR(CDCl3): δ9.48(1H, brd, 7.5Hz), 7.39-7.20(6H, m), 7.13(1H, d, 2.6Hz), 6.81(0.5H, d, 8.8Hz), 6.80(0.5H, d, 8.8Hz), 5.76(0.5H, br), 5.71(0.5H, br), 5.39(0.5H, d, 17.5Hz), 5.37(0.5H, d, 17.5Hz), 4.93-4.84(1H, m), 4.11(0.5H, d, 17.5Hz), 4.06(0.5H, d, 17.5Hz), 3.84(1.5H, s), 3.82(1.5H, s), 3.72-3.62(1H, m), 3.38-3.28(2H, m), 3.19(1H, dd, 14.0, 5.2Hz), 2.66-2.59(1H, m), 1.91-1.71(2H, m), 1.45-1.23(2H, m), 0.98-0.87(3H, m)
MS: 458(M+H)+
실시예 110: 4-({[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판 -1- 일]카르보닐}아미노)-4-페닐부탄산(화합물 110)
NMR(DMSO-d6): δ12.29-12.00(1H, br), 9.39(0.5H, d, 7.7Hz), 9.38(0.5H, d, 6.4Hz), 7.70-7.61(1H, m), 7.50-7.20(7H, m), 6.99(1H, d, 8.9Hz), 4.85-4.77(1H, m), 4.72(1H, d, 17.2Hz), 4.51(0.5H, d, 17.2Hz), 4.47(0.5H, d, 17.2Hz), 3.90-3.80(1H, m), 3.78(1.5H, s), 3.77(1.5H, s), 3.22-3.08(1H, m), 3.04-2.92(2H, m), 2.70-2.60(1H, m), 2.25-1.90(4H, m)
MS: 488(M+H)+
실시예 111: 6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-N-(2- 메틸 -1- 페닐프로필 )-3,7- 디옥소-1,4-디아제판-1-카르복사미드(화합물 111)
NMR(CDCl3): δ9.64(1H, d, 8.1Hz), 7.38-7.21(6H, m), 7.15(1H, s), 6.81(0.5H, d, 8.7Hz), 6.80(0.5H, d, 8.8Hz), 5.71(0.5H, br), 5.65(0.5H, br), 5.40(0.5H, d, 17.6Hz), 5.37(0.5H, d, 17.6Hz), 4.75-4.65(1H, m), 4.12(0.5H, d, 17.6Hz), 4.06(0.5H, d, 17.6Hz), 3.84(1.5H, s), 3.83(1.5H, s), 3.72-3.64(1H, m), 3.38-3.29(2H, m), 3.26-3.20(1H, m), 2.63(1H, dd, 13.9, 8.4Hz), 2.12-2.02(1H, m), 0.90-0.87(6H, m)
MS: 458(M+H)+
실시예 112: 6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-N-(3- 메틸 -1- 페닐부틸 )-3,7- 디옥소 -1,4-디아제판-1-카르복사미드(화합물 112)
NMR(CDCl3): δ9.45-9.42(1H, m), 7.39-7.20(6H, m), 7.13(1H, d, 2.5Hz), 6.81(0.5H, d, 8.7Hz), 6.80(0.5H, d, 8.7Hz), 5.74(0.5H, br), 5.69(0.5H, br), 5.38(0.5H, d, 17.5Hz), 5.36(0.5H, d, 17.5Hz), 5.00-4.89(1H, m), 4.11(0.5H, d, 17.5Hz), 4.05(0.5H, d, 17.5Hz), 3.84(1.5H, s), 3.82(1.5H, s), 3.72-3.62(1H, m), 3.38-3.27(2H, m), 3.18(1H, dd, 14.0, 5.1Hz), 2.60(1H, dd, 14.0, 8.5Hz), 1.82-1.73(1H, m), 1.69-1.49(2H, m), 0.99-0.85(6H, m)
MS: 472(M+H)+
실시예 113: rel -(1R,6R)-4-[1-({[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산(화합물 113)
NMR(DMSO-d6): δ12.73(1H, br), 9.48(1H, d, J=7.5Hz), 7.89(2H, d, J=8.2Hz), 7.67(1H, d, J=3.2Hz), 7.41(2H, d, J=8.2Hz), 7.32(1H, d, J=2.6Hz), 7.26(1H, dd, J=8.9, 2.6Hz), 7.00(1H, d, J=8.9Hz), 4.79-4.70(2H, m), 4.48(1H, d, J=17.1Hz), 3.91-3.81(1H, m), 3.78(3H, s), 3.15(1H, t, J=12.7Hz), 3.05-2.93(2H, m), 2.66(1H, dd, J=14.3, 9.1Hz), 1.85-1.73(2H, m), 0.83(3H, t, J=7.2Hz)
MS: 488(M+H)+
실시예 114: rel -(1R,6S)-4-[1-({[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산(화합물 114)
NMR(DMSO-d6): δ12.71(1H, br), 9.43(1H, d, J=7.5Hz), 7.88(2H, d, J=8.2Hz), 7.63(1H, d, J=3.6Hz), 7.4(2H, d, J=8.2Hz), 7.31(1H, d, J=2.6Hz), 7.24(1H, dd, J=8.9, 2.6Hz), 6.98(1H, d, J=8.9Hz), 4.79-4.69(2H, m), 4.50(1H, d, J=17.1Hz), 3.90-3.80(1H, m), 3.76(3H, s), 3.11(1H, t, J=13.0Hz), 3.00-2.91(2H, m), 2.63(1H, dd, J=14.4, 9.0Hz), 1.84-1.69(2H, m), 0.81(3H, t, J=7.3Hz)
MS: 488(M+H)+
실시예 115: N-{[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판 -1-일]카르보닐}-2-메틸알라닌(화합물 115)
NMR(CDCl3): δ9.43(1H, s), 7.19(1H, dd, 8.7, 2.5Hz), 7.11(1H, d, 2.5Hz), 6.79(1H, d, 8.7Hz), 6.65(1H, s), 5.26(1H, d, 17.7Hz), 4.13(1H, d, 17.7Hz), 3.82(3H, s), 3.75-3.65(1H, m), 3.36-3.29(2H, m), 3.17(1H, dd, 13.9, 5.0Hz), 2.56(1H, dd, 13.9, 8.4Hz), 1.56(6H, s)
MS: 412(M+H)+
실시예 116: (3S)-4- 아닐리노 -3-({[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)-4-옥소부탄산(화합물 116)
NMR(DMSO-d6): δ12.28-12.20(1H, m), 10.10(1H, s), 9.62-9.50(1H, m), 8.20-8.15(1H, m), 7.53(2H, d, 8.2Hz), 7.32-6.89(6H, m), 4.85-4.69(1H, m), 4.59-4.45(1H, m), 4.40-4.35(1H, m), 3.93-3.89(1H, m), 3.77(3H, s), 3.40-2.60(6H, m)
MS: 517(M+H)+
실시예 117: 6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-N-[(3S)-2,5- 디옥소 -1- 페닐피롤리디닐]-3,7-디옥소-1,4-디아제판-1-카르복사미드(화합물 117)
NMR(DMSO-d6): δ9.55-9.51(1H, m), 7.70(1H, br), 7.50-7.44(2H, m), 7.41-7.35(1H, m), 7.327(0.5H, s), 7.321(0.5H, s), 7.25-7.19(3H, m), 6.97(1H, d, 8.8Hz), 4.98-4.85(1H, m), 4.77(0.5H, d, 17.1Hz), 4.75(0.5H, d, 17.1Hz), 4.54(1H, d, 17.1Hz), 3.96-3.85(1H, m), 3.77(3H, s), 3.20-3.00(3H, m), 2.96(1H, dd, 14.4, 5.6Hz), 2.78-2.70(1H, m), 2.59(1H, dd, 14.4, 6.0Hz)
MS: 499(M+H)+
실시예 118: rel -(1R,6R)-3-[1-({[6-(5- 플루오로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산(화합물 118)
NMR(DMSO-d6): δ12.84(1H, br), 9.45(1H, d, J=7.3Hz), 7.83(1H, s), 7.79(1H, d, J=7.6Hz), 7.65(1H, d, J=3.6Hz), 7.53(1H, d, J=7.6Hz), 7.43(1H, t, J=7.6Hz), 7.12(1H, dd, J=9.4, 3.0Hz), 7.04-6.92(2H, m), 4.75-4.65(2H, m), 4.46(1H, d, J=17.1Hz), 3.90-3.79(1H, m), 3.74(3H, s), 3.10(1H, t, J=12.5Hz), 3.03-2.91(2H, m), 2.65(1H, dd, J=14.5, 9.1Hz), 1.85-1.70(2H, m), 0.81(3H, t, J=7.3Hz)
MS: 472(M+H)+
실시예 119: (2R)-2-({[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부탄산(화합물 119)
NMR(CDCl3): δ9.45(0.5H, d, 6.7Hz), 9.44(0.5H, d, 6.5Hz), 7.24-7.20(1H, m), 7.19-7.10(0.5H, m), 7.15(0.5H, d, 2.4Hz), 7.11(0.5H, d, 2.5Hz), 6.95(0.5H, br), 6.817(0.5H, d, 8.8Hz), 6.813(0.5H, d, 8.7Hz), 5.38-5.29(1H, m), 4.48-4.41(1H, m), 4.23-4.15(1H, m), 3.84(3H, s), 3.78-3.65(1H, m), 3.40-3.33(2H, m), 3.27-3.15(1H, m), 2.69-2.58(1H, m), 2.05-1.80(2H, m), 1.09-1.00(3H, m)
MS: 411(M+H)+
실시예 120: 6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -N-[(1R)-1-(1H- 테트라졸-5-일)프로필]-1,4-디아제판-1-카르복사미드(화합물 120)
NMR(DMSO-d6): δ9.54(1H, d, 7.4Hz), 7.66(1H, br), 7.31(0.5H, s), 7.30(0.5H, s), 7.24(0.5H, d, 8.9Hz), 7.23(0.5H, d, 8.9Hz), 6.98(1H, d, 8.9Hz), 5.09-5.00(1H, m), 4.78(0.5H, d, 17.5Hz), 4.74(0.5H, d, 17.5Hz), 4.51(1H, d, 17.5Hz), 3.90-3.80(1H, m), 3.76(3H, s), 3.17-3.05(1H, m), 3.04-2.90(2H, m), 2.70-2.55(1H, m), 1.95-1.71(2H, m), 0.87-0.69(3H, m)
MS: 436(M+H)+
실시예 121: rel -(1R,6S)-3-[1-({[6-(5- 플루오로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산(화합물 121)
NMR(DMSO-d6): δ9.42(1H, d, J=7.5Hz), 7.81(1H, s), 7.78(1H, d, J=7.5Hz), 7.61(1H, d, J=3.3Hz), 7.44(1H, d, J=7.5Hz), 7.38(1H, t, J=7.5Hz), 7.12(1H, dd, J=9.4, 3.1Hz), 7.05-6.92(2H, m), 4.77-4.68(2H, m), 4.50(1H, d, J=17Hz), 3.91-3.80(1H, m), 3.75(3H, s), 3.10(1H, t, J=12.9Hz), 3.03-2.92(2H, m), 2.63(1H, dd, J=14.5, 9.0Hz), 1.84-1.69(2H, m), 0.79(3H, t, J=7.2Hz)
MS: 472(M+H)+
실시예 122: N-[1-(4- 아미노페닐 )프로필]-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소-1,4-디아제판-1-카르복사미드 염산염(화합물 122)(화합물 123의 부분입체 이성질체)
NMR(DMSO-d6): δ9.40(1H, d, J=7.5Hz), 7.65(1H, brd, J=3.6Hz), 7.35(2H, d, J=8.1Hz), 7.33(1H, d, J=2.6Hz), 7.27(1H, dd, J=8.7, 2.6Hz), 7.19(2H, d, J=8.1Hz), 7.01(1H, d, J=8.7Hz), 4.75(1H, d, J=17.2Hz), 4.68(1H, dd, J=14.4, 7.3Hz), 4.53(1H, d, J=17.2Hz), 3.93-3.83(1H, m), 3.79(3H, s), 3.17-2.95(3H, m), 2.70-2.61(1H, m), 1.88-1.70(2H, m), 0.83(3H, t, J=7.3Hz)
MS: 459(M+H)+
실시예 123: N-[1-(4- 아미노페닐 )프로필]-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소-1,4-디아제판-1-카르복사미드 염산염(화합물 123)(화합물 122의 부분입체 이성질체)
NMR(DMSO-d6): δ9.39(1H, d, J=7.5Hz), 7.66(1H, brd, J=3.6Hz), 7.34-7.28(3H, m), 7.24(1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.14(2H, d, J=8.0Hz), 6.98(1H, d, J=8.8Hz), 4.70(1H, d, J=17.2Hz), 4.64(1H, dd, J=14.4, 7.2Hz), 4.46(1H, d, J=17.2Hz), 3.89-3.79(1H, m), 3.76(3H, s), 3.18-2.91(3H, m), 2.69-2.60(1H, m), 1.83-1.69(2H, m), 0.80(3H, t, J=7.3Hz)
MS: 459(M+H)+
실시예 124: 3-[(1S)-1-({[(6S)-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산(화합물 124)
NMR(DMSO-d6): δ13.01(1H，br)，9.48(1H，d，J=7.3Hz)，7.86(1H，ｓ)，7.82(1H，d，J=7.7Hz)，7.67(1H，d，J=3.5Hz)，7.55(1H，d，J=7.7Hz)，7.46(1H，t，J=7.7Hz)，7.33(1H，d，J=2.6Hz)，7.27(1H，dd，J=8.8，2.6Hz)，7.00(1H，d，J=8.8Hz)，4.79-4.69(2H，m)，4.49(1H，d，J=17.2Hz)，3.91-3.81(1H，m)，3.79(3H，ｓ)，3.16(1H，t，J=12.6Hz)，3.05-2.96(2H，m)，2.67(1H，dd，J=14.3，9.3Hz)，1.89-1.74(2H，m)，0.84(3H，t，J=7.3Hz)
MS: 488(M+H)+
실시예 125: 3-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산(화합물 125)
NMR(DMSO-d6)：δ12.92(1H，br)，9.45(1H，d，Ｊ=7.4Hz)，7.86(1H，ｓ)，7.83(1H，d，Ｊ=7.6Hz)，7.64(1H，d，Ｊ=3.2Hz)，7.56(1H，d，Ｊ=7.6Hz)，7.47(1H，t，Ｊ=7.6Hz)，7.33(1H，d，Ｊ=2.4Hz)，7.27(1H，dd，Ｊ=8.9，2.4Hz)，7.01(1H，d，Ｊ=8.9Hz)，4.80-4.72(2H，ｍ)，4.52(1H，d，Ｊ=17.2Hz)，3.92-3.82(1H，ｍ)，3.79(3H，ｓ)，3.12(1H，t，Ｊ=12.7Hz)，3.03-2.94(2H，ｍ)，2.65(1H，dd，Ｊ=14.2，9.0Hz)，1.87-1.71(2H，ｍ)，0.84(3H，t，Ｊ=7.2Hz)
MS: 488(M+H)+
실시예 126: 3-[(1S)-1-({[(6R)-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산(화합물 126)
NMR(DMSO-d6)：δ12.92(1H，br)，9.45(1H，d，Ｊ=7.4Hz)，7.86(1H，ｓ)，7.83(1H，d，Ｊ=7.6Hz)，7.64(1H，d，Ｊ=3.2Hz)，7.56(1H，d，Ｊ=7.6Hz)，7.47(1H，t，Ｊ=7.6Hz)，7.33(1H，d，Ｊ=2.4Hz)，7.27(1H，dd，Ｊ=8.9，2.4Hz)，7.01(1H，d，Ｊ=8.9Hz)，4.80-4.72(2H，ｍ)，4.52(1H，d，Ｊ=17.2Hz)，3.92-3.82(1H，ｍ)，3.79(3H，ｓ)，3.12(1H，t，Ｊ=12.7Hz)，3.03-2.94(2H，ｍ)，2.65(1H，dd，Ｊ=14.2，9.0Hz)，1.87-1.71(2H，ｍ)，0.84(3H，t，Ｊ=7.2Hz)
MS: 488(M+H)+
실시예 127: 6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-N-{1-[3-( 메틸설포닐 ) 페닐 ]프로필}-3,7-디옥소-1,4-디아제판-1-카르복사미드(화합물 127)
NMR(CDCl3)：δ9.56(1H，brd，Ｊ=4.8Hz)，7.88-7.79(2H，ｍ)，7.60-7.47(2H，ｍ)，7.22(1H，dd，Ｊ=8.7，2.5Hz)，7.15(0.5H，d，Ｊ=2.5Hz)，7.14(0.5H，d，Ｊ=2.5Hz)，6.83(0.5H，d，Ｊ=8.7Hz)，6.82(0.5H，d，Ｊ=8.7Hz)，5.70-5.60(1H，br)，5.35(0.5H，d，Ｊ=17.0Hz)，5.30(0.5H，d，Ｊ=17.0Hz)，4.86(1H，dd，Ｊ=14.3，7.3Hz)，4.13(0.5H，d，Ｊ=17.0Hz)，4.11(0.5H，d，Ｊ=17.0Hz)，3.85(1.5H，ｓ)，3.84(1.5H，ｓ)，3.77-3.66(1H，ｍ)，3.38-3.31(2H，ｍ)，3.25-3.18(1H，ｍ)，3.07(1.5H，ｓ)，3.06(1.5H，ｓ)，2.70-2.60(1H，ｍ)，1.94-1.82(2H，ｍ)，1.00-0.90(3H，ｍ)
MS: 522(M+H)+
실시예 128: 6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-N-{1-[4-( 메틸설포닐 ) 페닐 ]프로필}-3,7-디옥소-1,4-디아제판-1-카르복사미드(화합물 128)(화합물 129의 부분입체 이성질체)
NMR(CDCl3)：δ9.57(1H，d，Ｊ=7.1Hz)，7.91(2H，d，Ｊ=8.2Hz)，7.48(2H，d，Ｊ=8.2Hz)，7.23(1H，dd，Ｊ=8.7，2.7Hz)，7.15(1H，d，Ｊ=2.7Hz)，6.82(1H，d，Ｊ=8.7Hz)，5.75-5.70(1H，br)，5.32(1H，d，Ｊ=17.3Hz)，4.85(1H，dd，Ｊ=14.2，7.1Hz)，4.09(1H，d，Ｊ=17.3Hz)，3.83(3H，ｓ)，3.76-3.67(1H，ｍ)，3.38-3.30(2H，ｍ)，3.20(1H，dd，Ｊ=14.0，5.5Hz)，3.04(3H，ｓ)，2.65(1H，dd，Ｊ=14.0，8.0H z)，1.92-1.79(2H，ｍ)，0.96(3H，t，Ｊ=7.3Hz)
MS: 522(M+H)+
실시예 129: 6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-N-{1-[4-( 메틸설포닐 ) 페닐 ]프로필}-3,7-디옥소-1,4-디아제판-1-카르복사미드(화합물 129)(화합물 128의 부분입체 이성질체)
NMR(CDCl3)：δ9.57(1H，d，Ｊ=7.0Hz)，7.92(2H，d，Ｊ=8.3Hz)，7.49(2H，d，Ｊ=8.3Hz)，7.23(1H，dd，Ｊ=8.7，2.6Hz)，7.15(1H，d，Ｊ=2.6Hz)，6.82(1H，d，Ｊ=8.7Hz)，5.62-5.57(1H，br)，5.34(1H，d，Ｊ=17.7Hz)，4.85(1H，dd，Ｊ=14.2，7.3Hz)，4.14(1H，d，Ｊ=17.7Hz)，3.85(3H，ｓ)，3.76-3.64(1H，ｍ)，3.35-3.28(2H，ｍ)，3.20(1H，dd，Ｊ=14.0，5.5Hz)，3.06(3H，ｓ)，2.64(1H，dd，Ｊ=14.0，8.4Hz)，1.91-1.78(2H，ｍ)，0.95(3H，t，Ｊ=7.4Hz)
MS: 522(M+H)+
실시예 130: 4-[1-({[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판 -1-일]카르보닐}아미노)프로필]-2-하이드록시벤조산(화합물 130)(화합물 149의 부분입체 이성질체)
NMR(DMSO-d6): δ9.44(1H, d, J=7.4Hz), 7.74(1H, d, J=8.6Hz), 7.67(1H, d, J=3.4Hz), 7.34(1H, d, J=2.6Hz), 7.27(1H, dd, J=8.9, 2.6Hz), 7.01(1H, d, J=8.9Hz), 6.87-6.84(2H, m), 4.73(1H, d, J=17.2Hz), 4.68(1H, q, J=7.4Hz), 4.50(1H, d, J=17.2Hz), 3.92-3.81(1H, m), 3.79(3H, s), 3.16(1H, t, J=12.5Hz), 3.06-2.94(2H, m), 2.67(1H, dd, J=14.3, 9.3Hz), 1.82-1.72(2H, m), 0.84(3H, t, J=7.1Hz)
MS: 504(M+H)+
실시예 131: rel -(1R,6R)-5-[1-({[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]-2-티오펜카르복시산(화합물 131)
NMR(DMSO-d6): δ9.37(1H, d, J=8.0Hz), 7.68-7.63(1H, br), 7.32(1H, d, J=2.7Hz), 7.25(1H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 7.03-6.94(1H, br), 6.99(1H, d, J=8.8Hz), 6.80-6.73(1H, br), 4.88(1H, dd, J=14.3, 7.1Hz), 4.79(1H, d, J=17.4Hz), 4.51(1H, d, J=17.4Hz), 3.90-3.79(1H, m), 3.77(3H, s) 3.18-3.12(1H, m), 3.03-2.90(2H, m), 2.67-2.60(1H, m), 1.86-1.75(2H, m), 0.86(3H, t, J=7.3Hz)
MS: 494(M+H)+
실시예 132: rel -(1R,6S)-5-[1-({[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]-2-티오펜카르복시산(화합물 132)
NMR(DMSO-d6): δ9.36(1H, d, J=8.0Hz), 7.66-7.62(1H, br), 7.31(1H, d, J=2.7Hz), 7.25(1H, dd, J=8.7, 2.7Hz), 7.03-6.93(1H, br), 6.99(1H, d, J=8.7Hz), 6.78-6.72(1H, br), 4.88(1H, dd, J=14.3, 7.1Hz), 4.78(1H, d, J=17.7Hz), 4.51(1H, d, J=17.7Hz), 3.90-3.79(1H, m), 3.78(3H, s) 3.18-3.07(1H, m), 3.01-2.90(2H, m), 2.63-2.55(1H, m), 1.86-1.75(2H, m), 0.85(3H, t, J=7.3Hz)
MS: 494(M+H)+
실시예 133: rel -(1R,6R)-5-[1-({[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]-2-푸란카르복시산(화합물 133)
NMR(DMSO-d6): δ13.05-12.95(1H, br), 9.36(1H, d, J=7.9Hz), 7.70-7.63(1H, br), 7.31(1H, d, J=2.7Hz), 7.25(1H, dd, J=8.7, 2.7Hz), 7.11-7.02(1H, br), 6.99(1H, d, J=8.7Hz), 6.48-6.42(1H, br), 4.86(1H, dd, J=14.7, 7.3Hz), 4.76(1H, d, J=17.4Hz), 4.51(1H, d, J=17.4Hz), 3.90-3.79(1H, m), 3.78(3H, s) 3.18-3.07(1H, m), 3.04-2.90(2H, m), 2.63-2.55(1H, m), 1.90-1.78(2H, m), 0.85(3H, t, J=7.3Hz)
MS: 478(M+H)+
실시예 134: rel -(1R,6S)-5-[1-({[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]-2-푸란카르복시산(화합물 134)
NMR(DMSO-d6): δ9.35(1H, d, J=8.2Hz), 7.66(1H, brd, J=3.6Hz), 7.31(1H, d, J=2.6Hz), 7.26(1H, dd, J=8.7, 2.6Hz), 6.99(1H, d, J=8.7Hz), 6.98-6.87(1H, br), 6.43-6.36(1H, br), 4.84(1H, dd, J=14.8, 7.3Hz), 4.78(1H, d, J=17.3Hz), 4.53(1H, d, J=17.3Hz), 3.90-3.79(1H, m), 3.78(3H, s) 3.15(1H, t, J=12.9Hz), 3.01-2.90(2H, m), 2.64-2.57(1H, m), 1.88-1.72(2H, m), 0.84(3H, t, J=7.3Hz)
MS: 478(M+H)+
실시예 135: N-{1-[3-( 아미노설포닐 ) 페닐 ]프로필}-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-1,4-디아제판-1-카르복사미드(화합물 135)
NMR(DMSO-d6): δ9.47(0.5H, d, J=7.4Hz), 9.45(0.5H, d, J=7.5Hz), 7.75(1H, s), 7.73-7.60(2H, m), 7.56-7.50(2H, m), 7.35-7.30(3H, m), 7.26(1H, dd, J=8.7, 2.7Hz), 7.00(1H, d, J=8.7Hz), 4.79-4.68(2H, m), 4.52(0.5H, d, J=17.0Hz), 4.49(0.5H, d, J=17.0Hz), 3.92-3.80(1H, m), 3.779(1.5H, s), 3.783(1.5H, s), 3.20-2.92(3H, m), 2.70-2.60(1H, m), 1.94-1.72(2H, m), 0.85(3H, t, J=7.1Hz)
MS: 523(M+H)+
실시예 136: N-{1-[4-( 아미노설포닐 ) 페닐 ]프로필}-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-1,4-디아제판-1-카르복사미드(화합물 136)
NMR(DMSO-d6)：δ9.46(0.5H，d，Ｊ=7.3Hz)，9.43(0.5H，d，Ｊ=7.4Hz)，7.78(1H，d，Ｊ=8.3Hz)，7.77(1H，d，Ｊ=8.3Hz)，7.65(1H，brd，Ｊ=8.6Hz)，7.49(1H，d，Ｊ=8.3Hz)，7.48(1H，d，Ｊ=8.3Hz)，7.33(1H，d，Ｊ=2.7Hz)，7.30-7.22(3H，ｍ)，7.00(1H，d，Ｊ=8.7Hz)，4.77-4.69(2H，ｍ)，4.52(0.5H，d，Ｊ=16.3Hz)，4.48(0. 5H，d，Ｊ=16.4Hz)，3.93-3.80(1H，ｍ)，3.78(3H，ｓ)，3.20-2.92(3H，ｍ)，2.70-2.60(1H，ｍ)，1.88-1.70(2H，ｍ)，0.84(3H，t，Ｊ=7.3Hz)
MS: 523(M+H)+
실시예 137: 6-[1-({[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판 -1-일]카르보닐}아미노)프로필]-2-피리딘카르복시산(화합물 137)
NMR(DMSO-d6): δ9.53-9.45(1H, br), 8.05-7.60(3H, br), 7.40-7.20(1H, br), 7.32(1H, d, J=2.5Hz), 7.26(1H, dd, J=8.7, 2.5Hz), 7.00(1H, d, J=8.7Hz), 4.93-4.70(2H, m), 4.52(0.5H, d, J=13.0Hz), 4.48(0.5H, d, J=17.3Hz), 3.90-3.80(1H, m), 3.78(3H, s), 3.22-2.93(3H, m), 2.72-2.60(1H, m), 1.95-1.70(2H, m), 0.90-0.75(3H, br)
MS: 489(M+H)+
실시예 138: 5-[1-({[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판 -1-일]카르보닐}아미노)프로필]니코틴산(화합물 138)
NMR(DMSO-d6)：δ9.48(0.5H，d，Ｊ=7.2Hz)，9.44(0.5H，d，Ｊ=7.3Hz)，8.91(1H，brs)，8.50(1H，brs)，8.08(1H，br)，7.69-7.60(1H，br)，7.32(1H，d，Ｊ=2.3Hz)，7.25(1H，dd，Ｊ=8.7，2.3Hz)，6.99(1H，d，Ｊ=8.7Hz)，4.79-4.64(2H，ｍ)，4.52(0.5H，d，Ｊ=18.2Hz)，4.47(0.5H，d，Ｊ=17.4Hz)，3.90-3.78(1H，ｍ)，3.77(1.5H，ｓ)，3.78(1.5H，ｓ)，3.20-3.08(1H，ｍ)，3.02-2.92(2H，ｍ)，2.70-2.60(1H， ｍ)，1.92-1.72(2H，ｍ)，0.84(3H，t，Ｊ=7.3Hz)
MS: 489(M+H)+
실시예 139: 2-아미노-5-[1-({[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산(화합물 139)
NMR(DMSO-d6)：δ9.30(0.5H，d，7.6Hz)，9.27(0.5H，d，7.7Hz)，9.10-7.90(2H，br)，7.64(0.5H，d，3.5Hz)，7.62(0.5H，d，3.8Hz)，7.56(0.5H，ｓ)，7.56(0.5H，ｓ)，7.29(0.5H，ｓ) ，7.29(0.5H，ｓ)，7.26-7.22(1H，ｍ)，7.17-7.14(1H，ｍ)，6.97(0.5H，d，8.8Hz)，6.97(0.5H，d，8.9Hz)，6.69(0.5H，d，8.5Hz)，6.68(0.5H，d，8.5Hz)，4.74(0.5H，d，17.2Hz)，4.72(0.5H，d，17.1Hz)，4.51-4.42(2H，ｍ)，3.86-3.78(1H，ｍ)，3.75(1.5H，ｓ)，3.75(1.5H，ｓ)，3.10(0.5H，dd，17.7，13.0Hz)，3.07(0.5H，dd，17.7，12.4Hz)，2.99-2.86(2H，ｍ)，2.65-2.56(1H，ｍ)，1.80-1.62(2H，ｍ)，0.79-0.74(3H，ｍ)
MS: 503(M+H)+
실시예 140: rel -(1R,6R)-5-[1-({[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]-2-플루오로벤조산(화합물 140)
NMR(DMSO-d6): δ13.34-13.01(1H, br), 9.40(1H, d, 7.2Hz), 7.74(1H, dd, 7.0, 2.3Hz), 7.65(1H, d, 3.7Hz), 7.57-7.53(1H, m), 7.30(1H, d, 2.7Hz), 7.27-7.21(2H, m), 6.97(1H, d, 8.8Hz), 4.71-4.65(2H, m), 4.45(1H, d, 17.0Hz), 3.86- 3.81(1H, m), 3.75(3H, s), 3.13(1H, t, 12.9Hz), 2.99-2.92(2H, m), 2.66-2.60(1H, m), 1.88-1.69(2H, m), 0.80(3H, t, 7.2Hz)
MS: 506(M+H)+
실시예 141: rel -(1R,6S)-5-[1-({[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]-2-플루오로벤조산(화합물 141)
NMR(DMSO-d6): δ13.40-13.10(1H, br), 9.37(1H, d, 7.3Hz), 7.74(1H, dd, 6.9, 2.1Hz), 7.63(1H, d, 3.6Hz), 7.56-7.53(1H, m), 7.30(1H, d, 2.6Hz), 7.28-7.22(2H, m), 6.97(1H, d, 8.8Hz), 4.75-4.65(2H, m), 4.49(1H, d, 17.1Hz), 3.87-3.81(1H, m), 3.76(3H, s), 3.09(1H, t, 13.0Hz), 2.98-2.92(2H, m), 2.66-2.60(1H, m), 1.88-1.68(2H, m), 0.80(3H, t, 7.2Hz)
MS: 506(M+H)+
실시예 142: 3-[1-({[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판 -1-일]카르보닐}아미노)프로필]-4-메톡시벤조산(화합물 142)(화합물 143의 부분입체 이성질체)
NMR(DMSO-d6): δ12.90-12.30(1H, br), 9.68(1H, d, 8.4Hz), 7.82(1H, dd, 8.5, 2.0Hz), 7.71(1H, d, 2.0Hz), 7.66(1H, d, 3.5Hz), 7.31(1H, d, 2.6Hz), 7.23(1H, dd, 8.7, 2.6Hz), 7.05(1H, d, 8.5Hz), 6.96(1H, d, 8.7Hz), 4.95-4.89(1H, m), 4.73(1H, d, 17.2Hz), 4.43(1H, d, 17.2Hz), 3.90-3.80(1H, m), 3.85(3H, s), 3.75(3H, s), 3.13(1H, t, 12.8Hz), 3.02-2.92(2H, m), 2.68-2.61(1H, m), 1.78-1.65(2H, m), 0.78(3H, t, 7.3Hz)
MS: 518(M+H)+
실시예 143: 3-[1-({[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판 -1-일]카르보닐}아미노)프로필]-4-메톡시벤조산(화합물 143)(화합물 142의 부분입체 이성질체)
NMR(DMSO-d6): δ12.80-12.45(1H, br), 9.64(1H, d, 8.5Hz), 7.83(1H, dd, 8.6, 2.0Hz), 7.71(1H, d, 2.0Hz), 7.62(1H, d, 3.4Hz), 7.31(1H, d, 2.6Hz), 7.24(1H, dd, 8.7, 2.6Hz), 7.08(1H, d, 8.6Hz), 6.97(1H, d, 8.7Hz), 4.97-4.90(1H, m), 4.74(1H, d, 17.1Hz), 4.49(1H, d, 17.1Hz), 3.92-3.80(1H, m), 3.87(3H, s), 3.76(3H, s), 3.03(1H, t, 12.4Hz), 2.98-2.93(2H, m), 2.66-2.59(1H, m), 1.76-1.68(2H, m), 0.77(3H, t, 7.3Hz)
MS: 518(M+H)+
실시예 144: rel -(1R,6R)-2-아미노-4-[1-({[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산(화합물 144)
NMR(DMSO-d6): δ9.39(1H, d, 7.6Hz), 7.65(1H, d, 3.7Hz), 7.61(1H, d, 8.3Hz), 7.30(1H, d, 2.6Hz), 7.24(1H, dd, 8.7, 2.6Hz), 6.97(1H, d, 8.7Hz), 6.60(1H, s), 6.40(1H, d, 8.3Hz), 5.72(2H, s), 4.73(1H, d, 17.1Hz), 4.54- 4.45(2H, m), 3.87-3.80(1H, m), 3.76(3H, s), 3.12(1H, t, 12.6Hz), 3.00-2.91(2H, m), 2.67-2.60(1H, m), 1.77-1.49(2H, m), 0.80(3H, t, 7.2Hz)
MS: 503(M+H)+
실시예 145: rel -(1R,6S)-2-아미노-4-[1-({[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산(화합물 145)
NMR(DMSO-d6): δ9.37(1H, d, 7.7Hz), 7.63(1H, brs), 7.62(1H, d, 7.6Hz), 7.30(1H, d, 2.6Hz), 7.24(1H, dd, 8.7, 2.6Hz), 6.98(1H, d, 8.7Hz), 6.57(1H, s), 6.39(1H, d, 7.6Hz), 5.72(2H, s), 4.76(1H, d, 17.0Hz), 4.55-4.46(2H, m), 3.90-3.81(1H, m), 3.76(3H, s), 3.10(1H, t, 12.7Hz), 3.00-2.91(2H, m), 2.65-2.55(1H, m), 1.74-1.65(2H, m), 0.79(3H, t, 7.2Hz)
MS: 503(M+H)+
실시예 146: rel -(1R,6R)-4-[1-({[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]-2-플루오로벤조산(화합물 146)
NMR(DMSO-d6): δ13.38-12.86(1H, br), 9.40(1H, d, 7.4Hz), 7.73(1H, t, 7.8Hz), 7.65(1H, d, 3.4Hz), 7.31(1H, d, 2.6Hz), 7.24(1H, dd, 8.7, 2.6Hz), 7.20-7.11(2H, m), 6.98(1H, d, 8.7Hz), 4.73-4.66(2H, m), 4.47(1H, d, 17.2Hz), 4.01-3.80(1H, m), 3.76(3H, s), 3.13(1H, t, 12.8Hz), 3.05-2.90(2H, m), 2.64(1H, dd, 11.3, 9.4Hz), 1.81-1.72(2H, m), 0.82(3H, t, 7.2Hz)
MS: 506(M+H)+
실시예 147: rel -(1R,6S)-4-[1-({[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]-2-플루오로벤조산(화합물 147)
NMR(DMSO-d6): δ13.40-12.80(1H, br), 9.37(1H, d, 7.5Hz), 7.79-7.70(1H, br), 7.64(1H, d, 3.8Hz), 7.31(1H, d, 2.6Hz), 7.27-7.15(3H, m), 6.98(1H, d, 8.8Hz), 4.75-4.67(2H, m), 4.50(1H, d, 17.1), 4.00-3.80(1H, m), 3.76(3H, s), 3.13(1H, t, 12.7Hz), 3.00-2.92(2H, m), 2.67-2.57(1H, m), 1.82-1.67(2H, m), 0.81(3H, t, 7.2Hz)
MS: 506(M+H)+
실시예 148: 5-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]-2-푸란카르복시산(화합물 148)
NMR(DMSO-d6): δ9.35(1H, d, J=7.9Hz), 7.69-7.60(1H, br), 7.30(1H, s), 7.24(1H, d, J=8.7Hz), 7.11(1H, d, J=3.4Hz), 6.97(1H, d, J=8.7Hz), 6.46(1H, d, J=3.4Hz), 4.85(1H, dd, J=14.4, 7.1Hz), 4.74(1H, d, J=17.3Hz), 4.50(1H, d, J=17.3Hz), 3.89-3.78(1H, m), 3.76(3H, s), 3.17-2.88(3H, m), 2.65-2.57(1H, m), 1.89-1.77(2H, m), 0.84(3H, t, J=7.3Hz)
MS: 478(M+H)+
실시예 149: 4-[1-({[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판 - 1-일]카르보닐}아미노)프로필]-2-하이드록시벤조산(화합물 149)(화합물 130의 부분입체 이성질체)
NMR(DMSO-d6): δ9.41(1H, d, J=7.5Hz), 7.75(1H, d, J=8.5Hz), 7.66(1H, d, J=3.8Hz), 7.34(1H, d, J=2.6Hz), 7.27(1H, dd, J=8.7, 2.6Hz), 7.01(1H, d, J=8.5Hz), 6.90-6.85(2H, m), 4.74(1H, d, J=17.1Hz), 4.72-4.66(1H, m), 4.53(1H, d, J=17.1Hz), 3.93-3.84(1H, m), 3.79(3H, s), 3.14(1H, t, J=13.1Hz), 3.05-2.95(2H, m), 2.66(1H, dd, J=14.2, 9.2Hz), 1.83-1.72(2H, m), 0.84(3H, t, J=7.3Hz)
MS: 504(M+H)+
실시예 150: 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산(화합물 150)
(공정1) 빙냉하에, 화합물 S141B(1.5g)의 N,N-디메틸포름아미드(15ml) 용액에 4-디메틸아미노피리딘(0.3g), 화합물 S102(0.97g), 및 트리에틸아민(0.68ml)을 첨가한 다음, 얻어진 용액을 빙냉하면서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 후, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸-1/3)로 정제하여, 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산 tert-부틸(1.47g)을 수득하였 다.
NMR(CDCl3)：δ9.42(1H，d，Ｊ=7.9Hz)，7.77(1H，d，Ｊ=8.7Hz)，7.18(1H，dd，Ｊ=8.7，2.6Hz)，6.93(1H，d，Ｊ=2.6Hz)，6.75(1H，d，Ｊ=8.8Hz)，6.55-6.50(2H，ｍ)，6.01(2H，ｓ)，5.7(2H，br)，5.31(1H，d，Ｊ=17.5Hz)，4.82(1H，d，Ｊ=13.8Hz)，4.7(1H，q，Ｊ=7.9Hz)，4.29-4.20(2H，ｍ)，3.81(3H，ｓ)，3.77(3H，ｓ)，3.61-3.50(7H，ｍ)，3.1(1H，dd，Ｊ=13.7，4.7Hz)，3.01-2.95(2H，ｍ)，2.4(1H，dd，Ｊ=13.7，9.2Hz)，1.88-1.71(2H，ｍ)，1.58(9H，ｓ)，0.88(3H，t，Ｊ=7.4Hz)
(공정 2) 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산 tert-부틸(1.47g)에 1M 염화수소/아세트산 용액(15ml)을 첨가한 다음, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축한 다음, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/아세트산 에틸/메탄올/아세트산=8/8/1/0.1)로 정제하여, 표제 화합물(0.28g)을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ9.41(1H, d, 7.7Hz), 7.67(1H, br), 7.66(1H, d, 8.2Hz), 7.33(1H, d, 2.7Hz), 7.27(1H, dd, 8.8, 2.7Hz), 7.01(1H, d, 8.8Hz), 6.64(1H, d, 1.5Hz), 6.45(1H, dd, 8.2, 1.5Hz), 4.79(1H, d, 17.2Hz), 4.59-4.49(1H, m), 4.53(1H, d, 17.2Hz), 3.92-3.84(1H, m), 3.79(3H, s), 3.14(1H, t, 12.8Hz), 3.00(1H, dd, 17.0, 12.8Hz), 2.98(1H, dd, 14.4, 4.6Hz), 2.65(1H, dd, 14.4, 9.2Hz), 1.79-1.67(2H, m), 0.83(3H, t, 7.2Hz)
MS: 503(M+H)+
실시예 151: 5-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]니코틴산(화합물 151)
화합물 S141C를 참고예 142A의 원료 화합물인 화합물 S141A 대신에 사용하고, 참고예 142A의 원료 화합물인 화합물 S83 대신에 화합물 S103을 사용하여, 참고예 142A, 및 실시예 91과 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ9.48(1H, d, J=7.1Hz), 8.93(1H, d, J=1.8Hz), 8.71(1H, brs), 8.17(1H, s), 7.67(1H, brd, J=3.8Hz), 7.34(1H, d, J=2.7Hz), 7.27(1H, dd, J=8.7, 2.7Hz), 7.01(1H, d, J=8.7Hz), 4.79(1H, dd, J=14.2, 7.0Hz), 4.69(1H, d, J=17.1Hz), 4.49(1H, d, J=17.1Hz), 3.92-3.80(1H, m), 3.79(3H, s), 3.17(1H, t, J=12.9Hz), 3.07-2.97(2H, m), 2.78-2.65(1H, m), 1.95-1.78(2H, m), 0.87(3H, t, J=7.3Hz)
MS: 489(M+H)+
융점: 138-140℃
실시예 152: (6R)-N-[1-(3- 하이드록시 -5- 이속사졸 )프로필]-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-1,4-디아제판-1-카르복사미드(화합물 152)(화합물 153의 부분입체 이성질체)
실시예 151의 원료 화합물인 화합물 S103 대신에 화합물 S94를 사용하여, 실 시예 151과 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ11.45-11.05(1H, br), 9.37(1H, d, 7.9Hz), 7.69(1H, brd, 3.9Hz), 7.33(1H, d, 2.7Hz), 7.27(1H, dd, 8.8, 2.7Hz), 7.00(1H, d, 8.8Hz), 5.90(1H, s), 4.83(1H, dd, 14.4, 7.9Hz), 4.75(1H, d, 17.2), 4.53(1H, d, 17.2Hz), 3.92-3.82(1H, m), 3.79(3H, s), 3.15(1H, t,13.2Hz), 3.04-2.94(2H, m), 2.68-2.61(1H, m), 1.91-1.77(2H, m), 0.87(3H, t, 7.3Hz)
MS: 451(M+H)+
실시예 153: (6S)-N-[1-(3- 하이드록시 -5- 이속사졸 )프로필]-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-1,4-디아제판-1-카르복사미드(화합물 153)(화합물 152의 부분입체 이성질체)
실시예 151의 원료 화합물인 화합물 S103 대신에 화합물 S94를 사용하여, 실시예 151과 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ11.50-11.05(1H, br), 9.37(1H, d, 8.0Hz), 7.69(1H, brd, 3.7Hz), 7.33(1H, d, 2.7Hz), 7.27(1H, dd, 8.8, 2.7Hz), 7.01(1H, d, 8.8Hz), 5.93(1H, s), 4.84(1H, dd, 14.3, 8.0Hz), 4.76(1H, d, 17.1Hz), 4.55(1H, d, 17.1Hz), 3.91-3.84(1H, m), 3.79(3H, s), 3.16(1H, t, 13.0Hz), 3.03-2.94(2H, m), 2.65(1H, dd, 14.3, 9.0Hz), 1.89-1.76(2H, m), 0.87(3H, t, 7.3Hz)
MS: 451(M+H)+
실시예 154: 5-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]-3-푸란카르복시산(화합물 154)
실시예 151의 원료 화합물인 화합물 S103 대신에 화합물 S104를 사용하여, 실시예 151과 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ12.71-12.59(1H, br), 9.36(1H, d, J=8.1Hz), 8.20(1H, brs), 7.69(1H, brd, J=3.9Hz), 7.33(1H, d, J=2.6Hz), 7.27(1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.01(1H, d, J=8.8Hz), 6.54(1H, s), 4.85(1H, dd, J=14.7, 7.1Hz), 4.78(1H, d, J=17.1Hz), 4.52(1H, d, J=17.1Hz), 3.91-3.81(1H, m), 3.79(3H, s) 3.15(1H, t, J=12.5Hz), 3.07-2.92(2H, m), 2.68-2.57(1H, m), 1.89-1.75(2H, m), 0.86(3H, t, J=7.3Hz)
MS: 478(M+H)+
실시예 155: 5-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]-3-티오펜카르복시산(화합물 155)
실시예 151의 원료 화합물인 화합물 S103 대신에 화합물 S108을 사용하여, 실시예 151과 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ12.80-12.65(1H, br), 9.42(1H, d, J=7.8Hz), 8.09(1H, brs), 7.69(1H, brd, J=3.5Hz), 7.33(1H, d, J=2.6Hz), 7.30-7.24(2H, m), 7.01(1H, d, J=8.8Hz), 4.97(1H, dd, J=14.3, 7.1Hz), 4.77(1H, d, J=17.1Hz), 4.53(1H, d, J=17.1Hz), 3.93-3.84(1H, m), 3.79(3H, s) 3.15(1H, t, J=12.5Hz), 3.07-2.94(2H, m), 2.68-2.58(1H, m), 1.94-1.85(2H, m), 0.89(3H, t, J=7.3Hz)
MS: 494(M+H)+
실시예 156: 2-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]이소니코틴산(화합물 156)
실시예 151의 원료 화합물인 화합물 S103 대신에 화합물 S105를 사용하여, 실시예 151과 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ9.75(1H, d, J=7.6Hz), 8.75(1H, d, J=4.9Hz), 7.81(1H, brs), 7.75-7.68(2H, m), 7.34(1H, d, J=2.7Hz), 7.27(1H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 7.01(1H, d, J=8.8Hz), 4.96(1H, dd, J=14.1, 7.0Hz), 4.77(1H, d, J=17.2Hz), 4.50(1H, d, J=17.2Hz), 3.94-3.80(1H, m), 3.79(3H, s), 3.17(1H, t, J=13.0Hz), 3.07-2.97(2H, m), 2.72-2.64(1H, m), 1.92-1.80(2H, m), 0.80(3H, t, J=7.4Hz)
MS: 489(M+H)+
실시예 157: 6-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]니코틴산(화합물 157)
실시예 151의 원료 화합물인 화합물 S103 대신에 화합물 S106을 사용하여, 실시예 151과 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6)：δ9.75(1H，d，Ｊ=7.5Hz)，9.04(1H，d，Ｊ=2.1Hz)，8.25(1H，dd，Ｊ=8.1，2.1Hz)，7.70(1H，brd，Ｊ=3.9Hz)，7.53(1H，d，Ｊ=8.1Hz)，7.34(1H， d，Ｊ=2.7Hz)，7.27(1H，dd，Ｊ=8.7，2.7Hz)，7.01(1H，d，Ｊ=8.7Hz)，4.94(1H，dd，Ｊ=14.1，7.0Hz)，4.77(1H，d，Ｊ=17.3Hz)，4.51(1H，d，Ｊ=17.3Hz)，3.94-3.82(1H，ｍ)，3.80(3H，ｓ)，3.17(1H，t，Ｊ=12.5Hz)，3.08-2.98(2H，ｍ)，2.72-2.64(1H，ｍ)，1.92-1.80(2H，ｍ)，0.80(3H，t，Ｊ=7.4Hz)
MS: 489(M+H)+
참고예 143: 4- 니트로페닐 6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(화합물 S143)
화합물 S140A(2.69g)의 테트라하이드로푸란(160ml) 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬의 1.59M 헥산 용액(3.7ml)을 첨가한 후, 그 온도에서 20분간 교반하였다. 그런 다음, 반응 용액에 -78℃에서 클로로탄산 p-니트로페닐(1.3g)의 테트라하이드로푸란(10ml) 용액을 첨가한 후, 그 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 교반된 반응 용액에 포화 황산수소칼륨 수용액을 첨가한 다음, 감압하에 테트라하이드로푸란을 증류 제거한 후, 남은 수용액을 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하여, 표제 화합물의 미정제 생성물(4.05g)을 수득하였다.
참고예 144: rel -(1R,6R)-5-[1-({[4-(2,4,6- 트리메톡시벤질 )-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]-2-벤질옥시벤조산 tert-부틸(화합물 S144)
참고예 142A에서의 원료인 화합물 S141A 대신에 화합물 S143을 사용하고, 화 합물 S83 대신에 화합물 S89를 사용하여, 참고예 142A와 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3):　δ9.4(1H, d, J=7.7Hz), 7.6(1H, d, J=2.4Hz), 7.48-7.44(2H, m), 7.40-7.35(2H, m), 7.34-7.28(2H, m), 7.17(1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 6.95-6.88(2H, m), 6.74(1H, d, J=8.8Hz), 6.07(2H, s), 5.3(1H, d, J=17.4Hz), 5.11(2H, s), 4.82-4.70(2H, m), 4.32(1H, d, J=13.7Hz), 4.19(1H, d, J=13.7Hz), 3.83(3H, s), 3.76(3H, s), 3.69(6H, s), 3.58-3.45(1H, m), 3.1(1H, dd, J=14.0, 4.3Hz), 3.05-2.99(2H, m), 2.37(1H, dd, J=13.8, 9.5Hz), 1.90-1.75(2H, m), 1.51(9H, s), 0.89(3H, t, J=7.3Hz)
참고예 145: rel -(1R,6R)-5-[1-({[4-(2,4,6- 트리메톡시벤질 )-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]-2-하이드록시벤조산 tert-부틸(화합물 S145)
화합물 S144(315mg)의 테트라하이드로푸란(4ml) 용액에 산화백금(40 mg)을 첨가한 다음, 수소 분위기하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과에 의해 제거한 후, 여액을 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디에틸에테르/아세트산 에틸=10/1)로 정제하여, 표제 화합물(186mg)을 수득하였다.
NMR(CDCl3):　δ10.97(1H, s), 9.41(1H, d, J=7.7Hz), 7.67(1H, d, J=2.2Hz), 7.34(1H, dd, J=8.6, 2.2Hz), 7.17(1H, dd, J=8.7, 2.5Hz), 6.95-6.89(2H, m), 6.74(1H, d, J=8.7Hz), 6.07(2H, s), 5.32(1H, d, J=17.4Hz), 4.80- 4.70(2H, m), 4.33(1H, d, J=13.7Hz), 4.19(1H, d, J=13.7Hz), 3.83(3H, s), 3.76(3H, s), 3.7(6H, s), 3.60-3.46(1H, m), 3.1(1H, dd, J=13.9, 4.5Hz), 3.05-2.97(2H, m), 2.38(1H, dd, J=13.8, 9.5Hz), 1.89-1.70(2H, m), 1.61(9H, s), 0.89(3H, t, J=7.2Hz)
참고예 146: rel -(1R,6R)-5-[1-({[4-(2,4,6- 트리메톡시벤질 )-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]-2-메톡시벤조산 tert-부틸(화합물 S146)
화합물 S145(315mg)의 N,N-디메틸포름아미드(2ml) 용액에 요오드화메틸(0.06ml) 및 탄산칼륨(18mg)을 첨가한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 아세트산 에틸로 희석한 후, 포화 티오황산나트륨 수용액, 포화 황산수소칼륨 수용액, 및 포화 식염수로 차례로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=2/3)로 정제하여, 표제 화합물(85mg)을 수득하였다.
NMR(CDCl3):　δ9.41(1H, d, J=7.6Hz), 7.62(1H, d, J=2.4Hz), 7.35(1H, dd, J=8.6, 2.4Hz), 7.17(1H, dd, J=8.7, 2.5Hz), 6.93-6.88(2H, m), 6.74(1H, d, J=8.7Hz), 6.07(2H, s), 5.01(1H, d, J=17.4Hz), 4.82-4.72(2H, m), 4.31(1H, d, J=13.7Hz), 4.19(1H, d, J=13.7Hz), 3.86(3H, s), 3.83(3H, s), 3.76(3H, s), 3.7(6H, s), 3.58-3.46(1H, m), 3.1(1H, dd, J=14.0, 4.4Hz), 3.05-2.98(2H, m), 2.37(1H, dd, J=13.9, 9.3Hz), 1.91-1.74(2H, m), 1.58(9H, s), 0.89(3H, t, J=7.3Hz)
실시예 158: rel -(1R,6R)-5-[1-({[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]-2-하이드록시벤조산(화합물 158)
실시예 91에서의 원료인 화합물 S142A 대신에 화합물 S145를 사용하여, 실시예 91과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6)：δ9.37(1H，d，Ｊ=7.3Hz)，7.65(1H，d，Ｊ=3.6Hz)，7.62(1H，d，Ｊ=2.3Hz)，7.32(1H，d，Ｊ=2.6Hz)，7.26(1H，dd，Ｊ=8.8，2.6Hz)，7.23-7.18(1H，ｍ)，6.99(1H，d，Ｊ=8.8Hz)，6.70(1H，d，Ｊ=8.4Hz)，4.76(1H，d，Ｊ=17.2Hz)，4.57(1H，q，Ｊ=7.3Hz)，4.47(1H，d，Ｊ=17.2Hz)，3.89-3.78(1H，ｍ)，3.78(3H，ｓ)，3.14(1H，t，Ｊ=12.6Hz)，3.04-2.93(2H，ｍ)，2.68-2.61(1H，ｍ)，1.84-1.66(2H，ｍ)，0.80(3H，t，Ｊ=7.2Hz)
MS: 504(M+H)+
실시예 159: rel -(1R,6R)-5-[1-({[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]-2-메톡시벤조산(화합물 159)
실시예 91에서의 원료인 화합물 S142A 대신에 화합물 S146을 사용하여, 실시예 91과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6)：δ12.60(1H，brｓ)，9.39(1H，d，Ｊ=7.4Hz)，7.66(1H，d，Ｊ=3.6Hz)，7.54(1H，d，Ｊ=2.2Hz)，7.43(1H，dd，Ｊ=8.6，2.2Hz)，7.32(1H，d，Ｊ=2.6Hz)，7.26(1H，dd，Ｊ=8.8，2.6Hz)，7.08(1H，d，Ｊ=8.6Hz)，7.00(1H，d，Ｊ=8.8H z)，4.73(1H，d，Ｊ=17.0Hz)，4.64(1H，q，Ｊ=7.4Hz)，4.48(1H，d，Ｊ=17.0Hz)，3.90-3.75(1H，ｍ)，3.80(3H，ｓ)，3.78(3H，ｓ)，3.15(1H，t，Ｊ=12.8Hz)，3.03-2.92(2H，ｍ)，2.65(1H，dd，Ｊ=14.3，9.4Hz)，1.86-1.68(2H，ｍ)，0.82(3H，t，Ｊ=7.3Hz)
MS: 518(M+H)+
실시예 160: rel -(1R,6R)-3-[1-({[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]-2-하이드록시벤조산(화합물 160)
참고예 144에서의 원료인 화합물 S89 대신에 화합물 S88을 사용하여, 참고예 144, 참고예 145, 및 실시예 158과 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ9.76(1H, d, J=8.6Hz), 7.64(1H, d, J=3.5Hz), 7.58(1H, d, J=7.5Hz), 7.32(1H, d, J=2.6Hz), 7.26(1H, dd, J=8.7, 2.6Hz), 7.01-6.98(2H, m), 6.51(1H, t, J=7.5Hz), 4.86-4.78(2H, m), 4.44(1H, d, J=17.2Hz), 3.88-3.78(1H, m), 3.78(3H, s), 3.14(1H, t, J=12.6Hz), 3.03-2.92(2H, m), 2.69-2.61(1H, m), 1.90-1.70(2H, m), 0.77(3H, t, J=7.3Hz)
실시예 161: rel -(1R,6R)-3-[1-({[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]-2-메톡시벤조산(화합물 161)
참고예 144에서의 원료인 화합물 S89 대신에 화합물 S88을 사용하여, 참고예 144, 참고예 145, 참고예 146, 및 실시예 159와 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6)：δ9.53(1H，d，Ｊ=8.4Hz)，7.68(1H，d，Ｊ=3.5Hz)，7.32(1H，d，Ｊ=2.6Hz)，7.25(1H，dd，Ｊ=8.7，2.6Hz)，7.13(1H，d，Ｊ=7.4Hz)，6.99(1H，d，Ｊ=8.8Hz)，6.96(1H，d，Ｊ=7.4Hz)，6.84(1H，t，Ｊ=7.4Hz)，4.95-4.88(1H，ｍ)，4.78(1H，d，Ｊ=17.2Hz)，4.47(1H，d，Ｊ=17.2Hz)，3.91-3.78(1H，ｍ)，3.81(3H，ｓ)，3.78(3H，ｓ)，3.15(1H，t，Ｊ=12.4Hz)，3.08-2.94(2H，ｍ)，2.69-2.63(1H，ｍ)，1.79-1.63(2H，ｍ)，0.81(3H，t，Ｊ=7.4Hz)
MS: 518(M+H)+
실시예 162: rel -(1R,6R)-4-[1-({[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]-2-메톡시벤조산(화합물 162)
참고예 144에서의 원료인 화합물 S89 대신에 화합물 S78을 사용하여, 참고예 144, 참고예 146, 및 실시예 159와 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6)：δ12.47(1H，brｓ)，9.42(1H，d，Ｊ=7.5Hz)，7.68(1H，d，Ｊ=3.7Hz)，7.59(1H，d，Ｊ=8.1Hz)，7.33(1H，d，Ｊ=2.6Hz)，7.27(1H，dd，Ｊ=8.8，2.6Hz)，7.07(1H，ｓ)，7.00(1H，d，Ｊ=8.8Hz)，6.90(1H，d，Ｊ=8.1Hz)，4.75-4.70(2H，ｍ)，4.50(1H，d，Ｊ=17.1Hz)，3.92-3.83(1H，ｍ)，3.80(3H，ｓ)，3.79(3H，ｓ)，3.17(1H，t，Ｊ=12.9Hz)，3.08-2.95(2H，ｍ)，2.66(1H，dd，Ｊ=14.5，9.1Hz)，1.85-1.74(2H，ｍ)，0.86(3H，t，Ｊ=7.2Hz)
MS: 518(M+H)+
실시예 163: rel -(1R,6S)-4-[1-({[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]-2-메톡시벤조산(화합물 163)
참고예 144에서의 원료인 화합물 S89 대신에 화합물 S78을 사용하여, 참고예 144, 참고예 146, 및 실시예 159와 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6)：δ12.48(1H，br)，9.40(1H，d，Ｊ=7.5Hz)，7.66(1H，d，Ｊ=3.7Hz)，7.61(1H，d，Ｊ=7.9Hz)，7.34(1H，d，Ｊ=1.9Hz)，7.27(1H，dd，Ｊ=8.7，1.9Hz)，7.06(1H，ｓ)，7.01(1H，d，Ｊ=8.7Hz)，6.92(1H，d，Ｊ=7.9Hz)，4.77-4.72(2H，ｍ)，4.53(1H，d，Ｊ=17.0Hz)，3.93-3.84(1H，ｍ)，3.81(3H，ｓ)，3.79(3H，ｓ)，3.13(1H，t，Ｊ=12.7Hz)，3.05-2.96(2H，ｍ)，2.65(1H，dd，Ｊ=14.3，9.0Hz)，1.84-1.75(2H，ｍ)，0.86(3H，t，Ｊ=7.1Hz)
MS: 518(M+H)+
참고예 147: 6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-N-(3- 클로로페닐 )-3,7- 디옥소 -4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-카르복사미드(화합물 S147)
화합물 S140A(150 mg)의 테트라하이드로푸란(8ml) 용액에, -78℃에서 n-부틸리튬의 1.59M 헥산 용액(0.2ml)을 첨가한 다음, 그 온도에서 20분간 교반하였다. 그런 다음, 반응 용액에 -78℃에서 비스(트리클로로메틸)카르보네이트의 테트라하이드로푸란 1M 용액(0.34ml)을 첨가한 후, 그 온도에서 45분간 교반하였다. 교반 된 반응 용액에 -78℃에서 3-클로로아닐린(0.2ml)을 첨가한 다음, 교반하면서 3시간에 걸쳐 0℃까지 온도 상승시켰다. 반응 용액에 포화 황산수소칼륨 수용액을 첨가한 다음, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수, 및 증류수로 차례로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=2/3∼1/2)로 정제하여, 표제 화합물(56.8mg)을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ11.29(1H, s), 7.65(1H, s), 7.38(1H, d, J=8.0Hz), 7.30-7.22(1H, m), 7.2(1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.08(1H, d, J=8.0Hz), 6.96(1H, d, J=2.6Hz), 6.77(1H, d, J=8.8Hz), 6.07(2H, s), 5.37(1H, d, J=17.3Hz), 4.84(1H, d, J=13.8Hz), 4.33(1H, d, J=17.3Hz), 4.32(1H, d, J=13.8Hz), 3.82(3H, s), 3.79(3H, s), 3.7(6H, s), 3.69-3.59(1H, m), 3.19-3.00(3H, m), 2.44(1H, dd, J=13.9, 8.8Hz)
실시예 164: 6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-N-(3- 클로로페닐 )-3,7- 디옥소 -1,4-디아제판-1-카르복사미드(화합물 164)
화합물 S147(50 mg)에 1M 염화수소/아세트산 용액(1ml)을 첨가한 다음, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축한 후, 잔사를 플로리실 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸)로 정제한 다음, 용출액을 농축하였다. 잔사를 헥산/아세트산 에틸로부터 재결정화함으로써, 표제 화합물(18.2mg)을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ11.28(1H, s), 7.66(1H, t, J=2.0Hz), 7.38(1H, ddd, J=8.1, 2.0, 0.9Hz), 7.25(1H, t, J=8.1Hz), 7.23(1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.16(1H, d, J=2.6Hz), 7.10(1H, ddd, J=8.1, 2.0, 0.9Hz), 6.82(1H, d, J=8.8Hz), 5.93(1H, br), 5.44(1H, d, J=17.4Hz), 4.1(1H, d, J=17.4Hz), 3.85(3H, s), 3.84-3.75(1H, m), 3.41-3.35(2H, m), 3.22(1H, dd, J=13.9, 5.6Hz), 2.65(1H, dd, J=13.9, 8.0Hz)
MS: 436(M+H)+
참고예 147에서의 원료 화합물인 3-클로로아닐린 대신에, 표 X에 기재된 아닐린 유도체를 사용하여, 참고예 147, 및 실시예 164와 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 실시예 165∼실시예 172의 표제 화합물을 수득하였다. 그리고, 표 X에 기재된 아닐린 유도체는 시판 화합물, 또는 공지된 방법에 따라 시판 화합물로부터 유도된 화합물이다.
표 X
Figure 112008081536476-PCT00047
실시예 165: 6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -N-[4-( 트리플루오로메틸)페닐]-1,4-디아제판-1-카르복사미드(화합물 165)
NMR(CDCl3): δ11.45(1H, s), 7.67(2H, d, J=8.7Hz), 7.59(2H, d, J=8.7Hz), 7.24(1H, dd, J=8.7, 2.6Hz), 7.17(1H, d, J=2.6Hz), 6.83(1H, d, J=8.7Hz), 5.86(1H, br), 5.46(1H, d, J=17.4Hz), 4.22(1H, d, J=17.4Hz), 3.89-3.77(1H, m), 3.86(3H, s), 3.41-3.38(2H, m), 3.23(1H, dd, J=13.9, 5.5Hz), 2.66(1H, dd, J=13.9, 7.9Hz)
MS: 470(M+H)+
실시예 166: 6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-N-(4- 메톡시페닐 )-3,7- 디옥소 -1,4-디아제판-1-카르복사미드(화합물 166)
NMR(CDCl3): δ11.04(1H, s), 7.43(2H, d, J=8.9Hz), 7.23(1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.16(1H, d, J=2.6Hz), 6.87(2H, d, J=8.9Hz), 6.82(1H, d, J=8.8Hz), 5.81(1H, br), 5.48(1H, d, J=17.5Hz), 4.19(1H, d, J=17.5Hz), 3.85(3H, s), 3.84-3.72(1H, m), 3.8(3H, s), 3.40-3.36(2H, m), 3.22(1H, dd, J=14.0, 5.5Hz), 2.65(1H, dd, J=14.0, 8.1Hz)
MS: 432(M+H)+
실시예 167: 6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-N-(6- 클로로 -3- 피리딜 )-3,7- 디옥소 -1,4-디아제판-1-카르복사미드(화합물 167)
NMR(DMSO-d6): δ11.11(1H, s), 8.57(1H, d, J=2.7Hz), 8.07(1H, dd, J=8.7, 2.7Hz), 7.75(1H, d, J=3.5Hz), 7.49(1H, d, J=8.7Hz), 7.36(1H, d, J=2.5Hz), 7.27(1H, dd, J=8.7, 2.5Hz), 7.01(1H, d, J=8.7Hz), 4.77(1H, d, J=17.3Hz), 4.65(1H, d, J=17.3Hz), 4.02-3.92(1H, m), 3.79(3H, s), 3.22(1H, t, J=12.6Hz), 3.06-2.99(2H, m), 2.67(1H, dd, J=14.4,9Hz)
MS: 437(M+H)+
실시예 168: 4-({[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판 -1-일]카르보닐}아미노)벤조산(화합물 168)
NMR(DMSO-d6): δ12.68(1H, br), 11.25(1H, s), 7.91(2H, d, J=8.6Hz), 7.75(1H, d, J=3.9Hz), 7.65(2H, d, J=8.6Hz), 7.36(1H, d, J=2.6Hz), 7.27(1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.01(1H, d, J=8.8Hz), 4.77(1H, d, J=17.3Hz), 4.64(1H, d, J=17.3Hz), 4.00-3.90(1H, m), 3.79(3H, s), 3.24(1H, t, J=12.6Hz), 3.07-2.98(2H, m), 2.67(1H, dd, J=14.4, 9.0Hz)
MS: 446(M+H)+
실시예 169: 3-({[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판 -1-일]카르보닐}아미노)벤조산(화합물 169)
NMR(DMSO-d6): δ11.09(1H, s), 8.07(1H, s), 7.74(1H, d, J=3.7Hz), 7.68-7.62(2H, m), 7.40-7.35(2H, m), 7.27(1H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 7.01(1H, d, J=8.8Hz), 4.78(1H, d, J=17.4Hz), 4.62(1H, d, J=17.4Hz), 3.99-3.88(1H, m), 3.79(3H, s), 3.24(1H, t, J=12.5Hz), 3.06-2.97(2H, m), 2.67(1H, dd, J=14.3, 9.0Hz)
MS: 446(M+H)+
실시예 170: 2-({[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판 -1-일]카르보닐}아미노)벤조산(화합물 170)
NMR(DMSO-d6): δ8.20(1H, d, J=8.2Hz), 7.94(1H, d, J=7.8Hz), 7.71(1H, d, J=4.1Hz), 7.40-7.32(2H, m), 7.26(1H, dd, J=8.7, 2.6Hz), 7.06-6.98(2H, m), 4.64(1H, d, J=17.1Hz), 4.58(1H, d, J=17.1Hz), 3.87-3.79(1H, m), 3.80(3H, s), 3.15(1H, t, J=12.9Hz), 3.05-2.95(2H, m), 2.63(1H, dd, J=14.3, 9.5Hz)
MS: 446(M+H)+
실시예 171: N-(3- 아미노페닐 )-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4-디아제판-1-카르복사미드(화합물 171)
NMR(DMSO-d6): δ10.91(1H, s), 7.72(1H, d, J=3.6Hz), 7.34(1H, d, J=2.6Hz), 7.26(1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.00(1H, d, J=8.8Hz), 6.94(1H, t, J=8.0Hz), 6.79(1H, s), 6.59(1H, d, J=8Hz), 6.30(1H, d, J=8Hz), 5.13(2H, brs), 4.80(1H, d, J=17.2Hz), 4.58(1H, d, J=17.2Hz), 3.98-3.87(1H, m), 3.79(3H, s), 3.21(1H, t, J=12.9Hz), 3.06-2.94(2H, m), 2.66(1H, dd, J=14.3, 8.9Hz)
MS: 417(M+H)+
실시예 172: N-(4- 아미노페닐 )-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4-디아제판-1-카르복사미드(화합물 172)
NMR(DMSO-d6): δ10.7(1H, s), 7.71(1H, d, J=3.6Hz), 7.34(1H, d, J=2.6Hz), 7.26(1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.12(2H, d, J=8.7Hz), 7.00(1H, d, J=8.8Hz), 6.51(2H, d, J=8.7Hz), 4.96(2H, brs), 4.80(1H, d, J=17.2Hz), 4.57(1H, d, J=17.2Hz), 3.97-3.86(1H, m), 3.79(3H, s), 3.19(1H, t, J=12.9Hz), 3.06-2.93(2H, m), 2.65(1H, dd, J=14.3, 8.9Hz)
MS: 417(M+H)+
참고예 148: tert -부틸 2-(3- 클로로벤질 )-3-{[(4- 니트로페닐 ) 설포닐 ]아미노}-3-옥소프로필 카르바메이트(화합물 S148)
화합물 S33(530 mg)의 N,N-디메틸포름아미드(10ml) 용액에, 4-니트로벤젠설폰아미드(512mg), 4-디메틸아미노피리딘(310 mg), 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(486mg)을 첨가한 다음, 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축한 후, 잔사를 클로로포름, 및 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하였다. 유기층을 분리한 다음, 포화 염화암모늄 수용액, 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 잔사를 감압 건조하여, 표제 화합물(1.19g)을 수득하였다.
참고예 149: N-[3-아미노-2-(3- 클로로벤질 ) 프로파노일 ]-4- 니트로벤젠설폰아미드 염산염(화합물 S149)
화합물 S148(1.19g)과 1N 염화수소/아세트산 용액(12ml)의 혼합 용매를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축한 다음, 클로로포름 및 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여, 수층의 pH를 5로 조정한 다음, 유기층을 분리하였다. 유기층의 석출물을 여과에 의해 수집함으로써, 표제 화합물(444mg)을 수득하였다.
참고예 150: 2- 브로모 -N-(2-(3- 클로로벤질 )-3-{[(4- 니트로페닐 ) 설포닐 ]아미 노}-3-옥소프로필)아세토아미드(화합물 S150)
화합물 S149(428mg)의 클로로포름(8.6ml) 용액에 2N 수산화나트륨 수용액(2.0ml), 및 브로모아세틸클로라이드(0.12ml)를 첨가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 증류수를 첨가한 후, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축함으로써, 표제 화합물(299mg)을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ8.40-8.25(3H, m), 8.01(2H, d, J=8.7Hz), 7.22-6.89(4H, m), 3.77(2H, s), 3.19-3.07(2H, m), 2.99-2.85(1H, m), 2.72-2.60(2H, m)
실시예 173: 6-(5- 클로로벤질 )-4-[(4- 니트로페닐 ) 설포닐 ]-1,4- 디아제판 -2,5-디온(화합물 173)
화합물 S150(295mg)의 N,N-디메틸포름아미드(29ml) 용액에 수소화 나트륨(60% 미네랄 오일 분산물)(23mg)을 첨가한 다음, 60℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축한 후, 아세트산 에틸 및 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 다음, 유기층을 분리하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/아세트산 에틸=1/2)로 정제하여, 표제 화합물(41.6mg)을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ8.44(2H, d, J=8.9Hz), 8.20(2H, d, J=8.9Hz), 7.91-7.87(1H, br), 7.31-7.18(3H, m), 7.18(1H, d, J=7.3Hz), 4.95(1H, d, J=17.5Hz), 4.57(1H, d, J=17.5Hz), 3.88-3.71(1H, m), 3.09-3.01(2H, m), 2.94(1H, dd, J=14.5, 5.4Hz), 2.55-2.40(1H, m)
MS: 438(M+H)+
실시예 174: 6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-4-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-6- 메틸 -1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 176)
참고예 117에서의 원료인 화합물 S6 대신에 화합물 S44를 사용하여, 참고예 117, 참고예 122, 및 실시예 1과 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ7.97(2H, d, J=8.7Hz), 7.51(2H, d, J=8.7Hz), 7.20(1H, dd, J=8.7, 2.5Hz), 6.98(1H, d, J=2.5Hz), 6.80(1H, d, J=8.7Hz), 6.05-5.99(1H, br), 4.68(1H, d, J=15.3Hz), 4.47(1H, d, J=15.3Hz), 3.78(3H, s), 3.23(1H, d, J=6.3Hz), 3.21(1H, d, J=6.3Hz), 3.11(1H, d, J=13.8Hz), 2.79(1H, d, J=13.8Hz), 1.2(3H, s)
MS: 471(M+H)+
실시예 175: 6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-6- 플루오로 -3,7- 디옥소 -N-[(1R)-1-페닐프로필]-1,4-디아제판-1-카르복사미드(화합물 175)
화합물 S51(157mg)의 테트라하이드로푸란(1.6ml) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(83μl) 및 2,4,6-트리클로로벤조일클로라이드(68μl)를 첨가한 다음, 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 4-디메틸아미노피리딘(176mg) 및 N-[(1R)-1-페닐프로필]우레아(77mg)를 첨가한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 증류수를 첨가한 후, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 황산수소칼륨 수용액, 증류수, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 및 포화 식염수로 차례로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=5/1)로 정제하였다. 이렇게 하여 얻어진 tert-부틸 2-(5-클로로-2-메톡시벤질)-2-플루오로-3-옥소-3-[({[(1R)-1-페닐프로필]아미노}카르보닐)아미노]프로필 카르바메이트(74mg)를 참고예 149의 원료 화합물인 화합물 S148 대신 사용하여, 참고예 149, 참고예 150, 및 실시예 173과 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ9.47-9.39(1H, br), 7.38-7.18(7H, m), 6.85(0.5H, d, J=8.7Hz), 6.77(0.5H, d, J=8.6Hz), 5.79-5.71(1H, br), 4.94(0.5H, d, J=15.7Hz), 4.84-4.76(1.5H, m), 4.51(0.5H, dd, J=15.8, 3.0Hz), 4.35(0.5H, dd, J=15.8, 2.5Hz), 3.85(1.5H, s), 3.81-3.64(1H, m), 3.69(1.5H, s), 3.55-3.17(3H, m), 1.98-1.78(2H, m), 0.96-0.87(3H, m)
MS: 462(M+H)+
실시예 176: 3-[1-({[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-6- 플루오로 -3,7- 디옥소 -1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산(화합물 176)
(공정 1) 화합물 S51(157mg)의 테트라하이드로푸란(1.6ml) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(83μl) 및 2,4,6-트리클로로벤조일클로라이드(68μl)를 첨가한 다음, 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 농축하였다. 잔사에, 톨루엔(1.5ml), 4- 디메틸아미노피리딘(176mg), 참고예 72의 원료 화합물인 (1R)-1-페닐에틸아민 대신에 화합물 S87을 사용하여, 참고예 72와 같은 조작을 수행함으로써 얻어진 3-{1-[(아미노카르보닐)아미노]프로필}벤조산 tert-부틸(121mg)을 첨가한 후, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 증류수를 첨가한 다음, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 황산수소칼륨 수용액, 증류수, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=3/1)로 정제하였다. 3-[6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-1-에틸-6-플루오로-11,11-디메틸-3,5,9-트리옥소-10-옥사-2,4,8-트리아자도데크(triazadodec)-1-일]벤조산 tert-부틸(146mg)을 수득하였다.
(공정 2) 수득한 3-[6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-1-에틸-6-플루오로-11,11-디메틸-3,5,9-트리옥소-10-옥사-2,4,8-트리아자도데크-1-일]벤조산 tert-부틸(108mg)에 1M 염산/아세트산 용액(1ml)을 첨가한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 디에틸에테르를 첨가한 후, 석출된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 여과에 의해 수집한 고체에 테트라하이드로푸란(1.6ml), 1N 수산화나트륨 수용액(0.43ml), 디-tert-부틸디카르보네이트(47mg)를 첨가한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응 용액에 포화 황산수소칼륨 수용액을 첨가한 후, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 잔사에 아세트산 에틸/테트라하이드로푸란/헥산을 첨가한 다음, 석출된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 수집된 고체의 DMF(1.3ml) 용액에 4-디메틸아미노피리딘(20 mg), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(32mg), 및 벤질알코올(12μl)을 첨가한 후, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이렇게 하여 얻어진 반응 용액에 포화 황산수소칼륨 수용액을 첨가한 다음, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 증류수, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 및 포화 식염수로 차례로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=4/1)로 정제하여, 3-[6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-1-에틸-6-플루오로-11,11-디메틸-3,5,9-트리옥소-10-옥사-2,4,8-트리아자도데크-1-일]벤조산 벤질(51mg)을 얻었다.
(공정 3) 수득한 3-[6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-1-에틸-6-플루오로-11,11-디메틸-3,5,9-트리옥소-10-옥사-2,4,8-트리아자도데크-1-일]벤조산 벤질을, 참고예 149의 원료 화합물인 화합물 S148 대신에 사용하여, 참고예 149, 참고예 150, 및 실시예 173과 같은 조작을 차례로 수행하여, 3-[1-({[6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-6-플루오로-3,7-디옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산 벤질을 얻었다.
(공정 4) 수득한 3-[1-({[6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-6-플루오로-3,7-디옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산 벤질(20 mg)의 테트라하이드로푸란(1ml) 용액에 산화백금(6mg)을 첨가한 다음, 수소 분위기하에 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 촉매를 여과에 의해 제거한 후, 여액을 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/아세트산 에틸/메탄올/아세트산=8/8/1/0.1)로 정제하여, 표제 화합물(9.3mg)을 얻었다.
NMR(DMSO-d6): δ13.00-12.89(1H, br), 9.26(1H, d, J=7.2Hz), 8.13-8.07(1H, br), 7.90-7.79(2H, m), 7.60-7.42(2H, m), 7.36-7.17(2H, m), 7.02(0.5H, d, J=8.8Hz), 6.87(0.5H, d, J=8.8Hz), 4.80-4.68(1H, br), 4.56(0.5H, d, J=15.7Hz), 4.41(0.5H, d, J=15.7Hz), 4.18(1H, d, J=15.7Hz), 4.02-3.80(1H, m), 3.74(1.5H, s), 3.50(1.5H, s), 3.40-2.82(3H, m), 1.90-1.71(2H, m), 0.89-0.75(3H, m)
MS: 506(M+H)+
실시예 177: 6-벤질-4-(4- 클로로벤젠설포닐 )-1,4- 디아제판 -2,5- 디온 (화합물 177)
벤즈알데히드를 출발 원료로서 사용하여, 참고예 2∼5, 참고예 23, 및 참고예 33과 같은 조작을 수행해서 합성한 N-(tert-부톡시카르보닐)-2-벤질-β-알라닌을, 참고예 148에서의 원료인 화합물 S33 대신에 사용하고, 또한, 4-니트로벤젠설폰아미드 대신에 4-클로로벤젠설폰아미드를 사용하여, 참고예 148 내지 참고예 150 및 실시예 173과 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ7.96(2H, d, J=8.6Hz), 7.51(2H, d, J=8.6Hz), 7.32-7.21(3H, m), 7.11(2H, d, J=6.8Hz), 5.87(1H, br), 4.97(1H, d, J=17.6Hz), 4.42(1H, d, J=17.6Hz), 3.39-3.12(4H, m), 2.55(1H, dd, J=14.4, 8.9Hz)
MS: 393(M+H)+
참고예 151: tert -부틸(2R)-3-아미노-2-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3- 옥소프로필 카르바메이트(화합물 S151)
(공정 1) 화합물 S1을 원료로서 사용하여, 일본특개 2004-300036호 공보에 기재된 방법에 따라 합성한 메틸(2R)-3-아미노-2-(5-클로로-2-메톡시벤질)프로파노에이트 토실산염(97.9g)의 테트라하이드로푸란(180ml)/2M 수산화나트륨(125ml) 용액에, 빙냉하에 디-tert-부틸디카르보네이트(55g)를 첨가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이렇게 하여 얻어진 반응 용액에 아세트산 에틸을 첨가한 후, 수층과 유기층을 분리하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축함으로써, 메틸(2R)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-(5-클로로-2-메톡시벤질)프로파노에이트의 미정제 생성물(99.8g)을 수득하였다.
(공정 2) 공정 1의 미정제 생성물(99.8g)의 메탄올(180ml) 용액에, 빙냉하에 85% 수산화 칼륨(30g)의 수용액(90ml)을 첨가한 다음, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 2N 염산(260ml)을 첨가한 후, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 잔사를 톨루엔/헥산으로 재결정화하여, (2R)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-(5-클로로-2-메톡시벤질)프로판산(73.8g)을 수득하였다.
(공정 3) (2R)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-(5-클로로-2-메톡시벤질)프로판산(15g)의 테트라하이드로푸란(75ml) 용액에, 빙냉하에 1,1'-카르보닐디이미다졸(7.8g)을 첨가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 0℃로 냉각한 후, 28% 암모니아수(15ml)를 첨가한 다음, 실온에서 30분간 교반하였다. 이렇게 하여 얻어진 반응 용액에 증류수, 아세트산 에틸, 및 테트라하이드로푸란을 첨가한 다음, 수층과 유기층을 분리한 후, 수층을 아세트산 에틸로 추출하였다. 모은 유기층을 포화 황산수소칼륨 수용액, 및 포화 식염수로 차례로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 소량의 아세트산 에틸이 잔류할 정도로 농축하였다. 농축된 용액에 헥산을 첨가한 후, 석출된 고체를 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물(13.5g)을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ7.25-7.18(2H, m), 7.13(1H, d, J=2.7Hz), 6.94(1H, d, J=8.8Hz), 6.81(1H, brs), 6.71(1H, br), 3.76(3H, s), 3.14-3.02(1H, m), 2.97-2.85(1H, m), 2.73-2.52(3H, m), 1.37(9H, s)
참고예 152: tert -부틸(2S)-3-아미노-2-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3- 옥소프로필 카르바메이트(화합물 S152)
(공정 1) 화합물 S1을 원료로서 이용하여, 일본특개 2004-300036호 공보에 기재된 방법에 따라 합성한 메틸(2S)-3-아미노-2-(5-클로로-2-메톡시벤질)프로파노에이트 토실산염(97.9g)의 테트라하이드로푸란(100ml)/1M 수산화나트륨(100ml) 용액에, 빙냉하에 디-tert-부틸디카르보네이트(24g)를 첨가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 아세트산 에틸을 첨가한 후, 수층과 유기층을 분리하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하여, 메틸(2R)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-(5-클로로-2-메톡시벤질)프로파노에이트의 미정제 생성물(42.9g)을 수득하였다.
(공정 2) 공정 1의 미정제 생성물(42.9g)의 메탄올(100ml) 용액에, 빙냉하에 85% 수산화 칼륨(13.3g)의 수용액(40ml)을 첨가한 다음, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이렇게 하여 얻어진 반응 용액에 2N 염산(110ml)을 첨가한 다음, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 잔사를 톨루엔/헥산으로 재결정화하여, (2R)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-(5-클로로-2-메톡시벤질)프로판산(30.9g)을 수득하였다.
(공정 3) (2S)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-(5-클로로-2-메톡시벤질)프로판산(30g)의 테트라하이드로푸란(150ml) 용액에, 빙냉하에 1,1'-카르보닐디이미다졸(15.6g)을 첨가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 0℃로 냉각한 후, 28% 암모니아수(30ml)를 첨가한 다음, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 용액에 증류수, 및 아세트산 에틸을 첨가한 후, 수층과 유기층을 분리한 다음, 수층을 아세트산 에틸로 추출하였다. 모은 유기층을 포화 황산수소칼륨 수용액, 및 포화 식염수로 차례로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 석출된 고체에 헥산, 및 아세트산 에틸을 첨가한 다음, 현탁 상태인 채로 실온에서 교반하였다. 석출된 고체를 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물(29.2g)을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ7.25-7.18(2H, m), 7.13(1H, d, J=2.7Hz), 6.94(1H, d, J=8.8Hz), 6.81(1H, brs), 6.71(1H, br), 3.76(3H, s), 3.14-3.02(1H, m), 2.97- 2.85(1H, m), 2.73-2.52(3H, m), 1.37(9H, s)
참고예 153: 4-[(1R,6R)-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-1-에틸-11,11-디메틸-3,5,9-트리옥소-10-옥사-2,4,8-트리아자도데카-1-일]-2-니트로벤조산 tert-부틸(화합물 S153)
화합물 S151(0.88g)의 N,N-디메틸포름아미드(30ml) 용액에, 빙냉하에 수소화 나트륨(60% 미네랄 오일 분산물)(102mg)을 첨가한 다음, 실온에서 15분간 교반하였다. 그런 다음, 반응 용액에, 빙냉하에 화합물 S116(0.94g)의 테트라하이드로푸란(10ml) 용액을 첨가한 후, 그대로의 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이렇게 하여 얻어진 반응 용액을 빙냉하면서, 상기 반응 용액에 포화 황산수소칼륨 수용액을 첨가한 다음, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸, 아세트산 에틸:20∼50%)로 정제함으로써, 표제 화합물(0.72g)을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ8.75(1H, d, J=7.1Hz), 8.02(1H, s), 7.73-7.69(2H, m), 7.52(1H, dd, J=7.9, 1.6Hz), 7.17(1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 7.1(1H, d, J=2.5Hz), 6.77(1H, d, J=8.8Hz), 5.00-4.89(1H, m), 4.81(1H, q, J=7.1Hz), 3.81(3H, s), 3.40-3.30(2H, m), 2.91-2.69(3H, m), 1.90-1.82(2H, m), 1.57(9H, s), 1.43(9H, s), 0.96(3H, t, J=7.3Hz)
참고예 154: 4-[(1R,6S)-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-1-에틸-11,11-디메틸- 3,5,9-트리옥소-10-옥사-2,4,8-트리아자도데카-1-일]-2-니트로벤조산 tert-부틸(화합물 S154)
화합물 S152(1.08g)의 N,N-디메틸포름아미드(7ml) 용액에, 빙냉하에 칼륨 tert-부톡사이드(350 mg)를 첨가한 다음, 그대로의 온도에서 10분간 교반하였다. 그런 다음, 반응 용액에, 빙냉하에 화합물 S116(1.04g)의 테트라하이드로푸란(2.5ml) 용액을 첨가한 후, 그대로의 온도에서 30분간 교반하였다. 이렇게 하여 얻어진 반응 용액을 빙냉하면서, 상기 반응 용액에 포화 황산수소칼륨 수용액, 및 증류수를 첨가한 다음, 헥산/아세트산 에틸=1/1의 혼합 용매로 추출하였다. 유기층을 증류수, 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸, 3/2∼1/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(1.56g)을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ8.78(1H, d, J=7.1Hz), 8.31(1H, s), 7.73(1H, d, J=1.5Hz), 7.67(1H, d, J=7.9Hz), 7.56(1H, dd, J=7.9, 1.5Hz), 7.18(1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 7.11(1H, d, J=2.5Hz), 6.78(1H, d, J=8.8Hz), 4.9(1H, br), 4.82(1H, q, J=7.1Hz), 3.84(3H, s), 3.38-3.27(2H, m), 3.90-2.69(3H, m), 1.91-1.80(2H, m), 1.54(9H, s), 1.38(9H, s), 0.96(3H, t, J=7.3Hz)
참고예 155: 3-[(1R)-1- 이소시아나토프로필 ]벤조산 tert -부틸(화합물 S155 )
화합물 S83(1g)의 염화메틸렌(15ml)/2M 수산화나트륨 수용액(15ml) 용액에, 빙냉하에 클로로포름산 트리클로로메틸(0.31ml)을 첨가한 다음, 그대로의 온도에서 20분간 교반하였다. 그런 다음, 반응 용액을 염화메틸렌으로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축함으로써, 표제 화합물의 미정제 생성물(653mg)을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ7.94-7.88(2H, m), 7.49-7.44(1H, m), 7.41(1H, t, J=7.7Hz), 4.6(1H, t, J=6.6Hz), 1.93-1.84(2H, m), 1.61(9H, s), 0.99(3H, t, J=7.3Hz)
참고예 156: 3-[(1R,6R)-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-1-에틸-11,11-디메틸-3,5,9-트리옥소-10-옥사-2,4,8-트리아자도데카-1-일]벤조산 tert-부틸(화합물 S156)
화합물 S151(775mg)의 N,N-디메틸포름아미드(4ml) 용액에, 빙냉하에 칼륨 tert-부톡사이드(254mg)를 첨가한 다음, 그대로의 온도에서 15분간 교반하였다. 그런 다음, 반응 용액에, 빙냉하에 화합물 S155(653mg)의 테트라하이드로푸란(1ml) 용액을 첨가한 후, 그대로의 온도에서 30분간 교반하였다. 이렇게 하여 얻어진 반응 용액을 빙냉하면서, 상기 반응 용액에 포화 황산수소칼륨 수용액을 첨가한 후, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 증류수 및 포화 식염수로 차례로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축함으로써, 표제 화합물의 미정제 생성물(1.45g)을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ8.7(1H, d, J=7.9Hz), 7.99(1H, s), 7.9(1H, s), 7.87(1H, dd, J=7.3, 1.4Hz), 7.45-7.36(2H, m), 7.15(1H, dd, J=8.7, 2.4Hz), 7.09(1H, d, J=2.4Hz), 6.74(1H, d, J=8.7Hz), 4.96(1H, br), 4.82(1H, q, J=7.3Hz), 3.76(3H, s), 3.39-3.26(2H, m), 2.93-2.82(1H, m), 2.80-2.64(2H, m), 1.94-1.80(2H, m), 1.59(9H, s), 1.43(9H, s), 0.92(3H, t, J=7.5Hz)
참고예 157: 4-{(1R)-1-[({[(2R)-3-아미노-2-(5- 클로로 -2-메톡시벤질) 프로파노일]아미노}카르보닐)아미노]프로필}-2-니트로벤조산 tert-부틸 염산염(화합물 S157)
화합물 S153(58.7mg)과 1N 염화수소/아세트산 에틸 용액(0.45ml)의 혼합 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 용액에 1N 염화수소/아세트산 에틸 용액(0.45ml)을 더 첨가한 후, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이렇게 하여 얻어진 반응 용액을 농축한 다음, 잔사를 아세트산 에틸, 테트라하이드로푸란, 및 헥산으로 세정하여, 표제 화합물(42mg)을 수득하였다.
참고예 158: 4-{(1R)-1-[({[(2R)-3-[( 브로모아세틸 )아미노]-2-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)프로파노일]아미노}카르보닐)아미노]프로필}-2-니트로벤조산 tert-부틸(화합물 S158)
화합물 S157(0.37g)의 염화메틸렌(10ml)/1N 수산화나트륨 수용액(3ml) 용액에, 빙냉하에 브로모아세틸클로라이드(126μM)를 첨가한 다음, 그대로의 온도에서 4.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 증류수를 첨가한 후, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 및 포화 식염수로 차례로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축함으로써, 표제 화합물(403mg)을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ9.1(1H, s), 8.81(1H, d, J=7.2Hz), 7.71-7.65(2H, m), 7.51(1H, dd, J=8.0, 1.6Hz), 7.17(1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.09(1H, d, J=2.6Hz), 6.94(1H, br), 6.76(1H, d, J=8.8Hz), 4.83(1H, q, J=7.2Hz), 3.85(2H, s), 3.76(3H, s), 3.47(2H, t, J=6.0Hz), 2.95-2.84(2H, m), 2.83-2.75(1H, m), 1.94-1.80(2H, m), 1.54(9H, s), 0.96(3H, t, J=7.3Hz)
참고예 159: 4-{(1R)-1-[({[(2S)-3-[( 브로모아세틸 )아미노]-2-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)프로파노일]아미노}카르보닐)아미노]프로필}-2-니트로벤조산 tert-부틸(화합물 S159)
화합물 S154(1.9g)의 아세트산 에틸(11ml) 용액에, 빙냉하에 4N 염화수소/아세트산 에틸 용액(3.7ml)을 첨가한 다음, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 용액에, 빙냉하에 4M 수산화나트륨 수용액(7.4ml) 및 브로모아세틸클로라이드(0.25ml)를 첨가한 후, 그대로의 온도에서 30분간 교반하였다. 이렇게 하여 얻어진 반응 용액을 수층과 유기층으로 분리한 다음, 수층을 아세트산 에틸로 추출하였다. 모은 유기층을 1N 염산, 및 포화 식염수로 차례로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸, 1/1∼1/2)로 정제함으로써, 표제 화합물(1.04g)을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ8.78(1H, d, J=7.0Hz), 7.72(1H, d, J=1.5Hz), 7.66(1H, d, J=7.8Hz), 7.54(1H, dd, J=7.8, 1.5Hz), 7.2(1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.14(1H, d, J=2.6Hz), 6.87(1H, t, J=5.8Hz), 6.8(1H, d, J=8.8Hz), 4.82(1H, q, J=7.0Hz), 3.85(3H, s), 3.8(2H, s), 3.44(2H, t, J=5.8Hz), 2.92-2.77(3H, m), 1.91- 1.81(2H, m), 1.54(9H, s), 0.97(3H, t, J=7.4Hz)
참고예 160: 3-{(1R)-1-[({[(2R)-3-[( 브로모아세틸 )아미노]-2-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)프로파노일]아미노}카르보닐)아미노]프로필}벤조산 tert-부틸(화합물 S160)
화합물 S156(1.45g)의 아세트산 에틸(9ml) 용액에, 빙냉하에 4N 염화수소/아세트산 에틸 용액(3ml)을 첨가한 다음, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 용액에, 빙냉하에 4M 수산화나트륨 수용액(5ml)을 첨가한 후, 수층과 유기층을 분리한 다음, 수층을 아세트산 에틸로 추출하였다. 모은 유기층에 포화 탄산수소나트륨 수용액(3ml)을 첨가한 후, 빙냉하에 브로모아세틸클로라이드(0.19ml)를 첨가한 다음, 그대로의 온도에서 20분간 교반하였다. 반응 용액을 수층과 유기층으로 분리한 다음, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 증류수, 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸, 1/2∼1/3)로 정제하여, 표제 화합물(960 mg)을 수득하였다.
NMR(CDCl3)：　δ8.68(1H, d, J=7.7Hz), 8.37(1H, s), 7.93-7.90(1H, m), 7.87(1H, dt, Ｊ=7.7, 1.5Hz), 7.43(1H, dt, Ｊ=7.7, 1.5Hz), 7.38(1H, t, J=7.7Hz), 7.17(1H, dd, J=8.7, 2.6Hz), 7.1(1H, d, J=2.6Hz), 6.96(1H, br), 6.75(1H, d, J=8.7Hz), 4.83(1H, q, Ｊ=7.7Hz), 3.85(2H, s), 3.76(3H, s), 3.54-3.48(2H, m), 2.91(1H, dd, J=13.4, 5.8Hz), 2.85-2.77(1H, m), 2.71(1H, dd, J=13.4, 6.9Hz), 1.92-1.83(2H, m), 1.59(9H, s), 0.93(3H, t, J=7.3Hz)
참고예 161: 4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]-2-니트로벤조산 tert-부틸(화합물 S161)
화합물 S158(200 mg)의 N,N-디메틸포름아미드(10ml) 용액에, 빙냉하에 트리포타슘 포스페이트(63mg)를 첨가한 다음, 50℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 황산수소칼륨 수용액을 첨가한 후, 헥산/아세트산 에틸=1/1 혼합 용매로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=1/1∼1/2)로 정제하여, 표제 화합물(91.8mg)을 수득하였다.
NMR(CDCl3)：　δ9.57(1H, d, J=6.8Hz), 7.72(1H, d, J=1.5Hz), 7.69(1H, d, J=7.9Hz), 7.55(1H, dd, J=7.9, 1.5Hz), 7.22(1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.13(1H, d, J=2.6Hz), 6.81(1H, d, J=8.8Hz), 5.9(1H, br), 5.27(1H, d, J=17.3Hz), 4.82(1H, q, Ｊ　= 6.8Hz), 4.11(1H, d, J=17.3Hz), 3.83(3H, s), 3.79-3.67(1H, m), 3.39-3.30(2H, m), 3.2(1H, dd, J=13.9, 5.1Hz), 2.62(1H, dd, J=13.9, 8.4Hz), 1.95-1.80(2H, m), 1.55(9H, s), 0.97(3H, t, J=7.3Hz)
참고예 162: 4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]-2-니트로벤조산 tert-부틸(화합물 S162)
화합물 S159(10.4g)의 N,N-디메틸포름아미드(500ml) 용액에, 빙냉하에 트리포타슘 포스페이트(3.3g)를 첨가한 다음, 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 황산수소칼륨 수용액 및 증류수를 첨가한 후, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=1/2∼아세트산 에틸만)로 정제하여, 표제 화합물(5.32g)을 수득하였다.
NMR(CDCl3)：　δ9.56(1H, d, J=7.0Hz), 7.73(1H, d, J=1.5Hz), 7.69(1H, d, J=7.8Hz), 7.56(1H, dd, J=7.8, 1.5Hz), 7.22(1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.14(1H, d, J=2.6Hz), 6.81(1H, d, J=8.8Hz), 5.88(1H, br), 5.3(1H, d, J=17.4Hz), 4.84(1H, q, Ｊ=7.0Hz), 4.19-4.09(1H, m), 3.84(3H, s), 3.74-3.65(1H, m), 3.38-3.30(2H, m), 3.19(1H, dd, J=14.0, 5.4Hz), 2.63(1H, dd, J=14.0, 8.2Hz), 1.94-1.80(2H, m), 1.55(9H, s), 0.95(3H, t, J=7.3Hz)
참고예 163: 3-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산 tert-부틸(화합물 S163)
화합물 S160(955mg)의 N-메틸-2-피롤리돈(30ml) 용액에, 빙냉하에 트리포타슘 포스페이트(325mg)를 첨가한 다음, 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 황산수소칼륨 수용액 및 증류수를 첨가한 후, 헥산/아세트산 에틸=1/1 혼합 용매로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=1/2∼1/3)로 정제하여, 표제 화합물(410 mg)을 수득하였다.
NMR(CDCl3)：　δ9.53(1H, d, J=7.4Hz), 7.91(1H, t, J=1.6Hz), 7.87(1H, dt, Ｊ=7.6, 1.6Hz), 7.45(1H, dt, Ｊ=7.6, 1.6Hz), 7.37(1H, t, J=7.6Hz), 7.21(1H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 7.11(1H, d, J=2.7Hz), 6.8(1H, d, J=8.8Hz), 5.83(1H, br), 5.33(1H, d, J=17.5Hz), 4.81(1H, q, Ｊ=7.4Hz), 4.07(1H, d, J=17.5Hz), 3.82(3H, s), 3.74-3.64(1H, m), 3.37-3.29(2H, m), 3.2(1H, dd, J=14.0, 4.9Hz), 2.6(1H, dd, J=14.0, 8.7Hz), 1.95-1.80(2H, m), 1.59(9H, s), 0.93(3H, t, J=7.4Hz)
참고예 164: 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산 tert-부틸(화합물 S164)
화합물 S161(22.1mg)의 아세트산(1ml) 용액에 아연 분말을 첨가한 다음, 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과에 의해 제거한 후, 여액을 농축하였다. 잔사에 아세트산 에틸을 첨가한 다음, 불용물을 여과에 의해 제거하였다. 여액을 농축하여, 표제 화합물(19.7mg)을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ9.46(1H, d, J=7.5Hz), 7.77(1H, d, J=8.3Hz), 7.21(1H, dd, J=8.3, 2.6Hz), 7.13(1H, d, J=2.6Hz), 6.8(1H, d, J=8.8Hz), 6.74(1H, br), 6.58-6.52(2H, m), 5.36(1H, d, J=17.4Hz), 4.66(1H, q, J=7.5Hz), 4.08(1H, d, J=17.4Hz), 3.83(3H, s), 3.74-3.63(1H, m), 3.38-3.31(2H, m), 3.17(1H, dd, J=13.9, 5.3Hz), 2.6(1H, dd, J=13.9, 8.4Hz), 1.90-1.74(2H, m), 1.56(9H, s), 0.91(3H, t, J=7.4Hz)
참고예 165: 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디 옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산 tert-부틸(화합물 S165)
화합물 S162(4.5g)의 아세트산(225ml) 용액에 아연 분말(22.5g)을 첨가한 다음, 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과에 의해 제거한 후, 여액에 아세트산 에틸 및 증류수를 첨가한 다음, 유기층과 수층으로 분리하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하여, 표제 화합물(4.4g)을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ9.43(1H, d, J=7.8Hz), 7.79(1H, d, J=8.6Hz), 7.21(1H, dd, J=8.6, 2.6Hz), 7.12(1H, d, J=2.6Hz), 6.8(1H, d, J=8.8Hz), 6.59-6.53(2H, m), 5.88(1H, br), 5.72(2H, br), 5.37(1H, d, J=17.5Hz), 4.69(1H, q, J=7.8Hz), 4.18-4.08(1H, m), 3.83(3H, s), 3.74-3.62(1H, m), 3.32-3.25(2H, m), 3.18(1H, dd, J=14.0, 5.3Hz), 2.59(1H, dd, J=14.0, 8.4Hz), 1.90-1.74(2H, m), 1.56(9H, s), 0.89(3H, t, J=7.5Hz)
실시예 178A: 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산(화합물 178A)
화합물 S164(1.38g)와 1N 염산/아세트산 용액(27ml)의 혼합 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축한 다음, 포화 염화암모늄을 첨가한 후, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 잔사를 아세트산 에틸로 희석한 후, 석출된 결정을 여과에 의해 수집함으로써, 표제 화합물(787mg)을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ9.42(1H, d, J=7.5Hz), 7.69(1H, brd, J=3.9Hz), 7.64(1H, d, J=8.2Hz), 7.33(1H, d, J=2.7Hz), 7.27(1H, dd, J=8.2, 2.7Hz), 7.01(1H, d, J=8.9Hz), 6.64(1H, d, J=1.4Hz), 6.44(1H, dd, J=8.9, 1.4Hz), 4.76(1H, d, J=17.4Hz), 4.59-4.48(2H, m), 3.93-3.82(1H, m), 3.79(3H, s), 3.15(1H, t, J=13.0Hz), 3.04-2.94(2H, m), 2.70-2.64(1H, m), 1.80-1.67(2H, m), 0.83(3H, t, J=7.3Hz)
MS: 503(M+H)+
융점: 137-139℃
실시예 178B: 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산 2-프로판올 용매화물(화합물 178B)
화합물 178A(500 mg)를 2-프로판올-물(95:5)(2.5ml)로 가열하여 완전 용해시킨 다음, 얻어진 용액을 실온으로 방냉하여 재결정화함으로써, 표제 화합물(370 mg)을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6)：　δ9.43(1H, d, J=7.6Hz), 7.7(1H, d, J=3.6Hz), 7.64(1H, d, J=8.3Hz), 7.34(1H, d, J=2.7Hz), 7.27(1H, dd, J=8.3, 2.7Hz), 7.01(1H, d, J=8.9Hz), 6.64(1H, d, J=1.3Hz), 6.43(1H, dd, J=8.9, 1.3Hz), 4.76(1H, d, J=17.1Hz), 4.59-4.48(2H, m), 4.35(1H, br), 3.93-3.82(1H, m), 3.81-3.71(1H, m), 3.79(3H, s), 3.16(1H, t, J=13.0Hz), 3.07-2.95(2H, m), 2.66(1H, dd, J=14.3, 9.4Hz), 1.83-1.65(2H, m), 1.03(6H, d, J=6.1Hz), 0.83(3H, t, J=7.2Hz)
MS: 503(M+H)+
융점: 142-145℃
실시예 179A: 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산 염산염(화합물 179A)
화합물 S165(4.36g)와 1N 염산/아세트산 용액(87ml)의 혼합 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 아세트산 에틸을 첨가한 다음, 석출된 결정을 여과에 의해 수집함으로써, 표제 화합물(3.25g)을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ9.41(1H, d, 7.7Hz), 7.67(1H, br), 7.66(1H, d, 8.3Hz), 7.33(1H, d, 2.7Hz), 7.27(1H, dd, 8.8, 2.7Hz), 7.01(1H, d, 8.8Hz), 6.65(1H, s), 6.47(1H, d, 8.3Hz), 4.78(1H, d, 17.3), 4.60-4.49(2H, m), 3.93-3.84(1H, m), 3.79(3H, s), 3.13(1H, t, 12.6Hz), 3.05-2.93(2H, m), 2.70-2.62(1H, m), 1.79-1.67(2H, m), 0.83(3H, t, 7.3Hz)
MS: 503(M+H)+
실시예 179B: 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산(화합물 150)
화합물 179A(750 mg)에 2-프로판올(7.5ml)을 첨가하여 현탁 용액을 얻은 다음, 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 30분간 빙냉한 다음, 석출된 고체를 여과에 의해 수집함으로써, 표제 화합물(674mg)을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ9.41(1H, d, 7.7Hz), 7.67(1H, br), 7.66(1H, d, 8.2Hz), 7.33(1H, d, 2.7Hz), 7.27(1H, dd, 8.8, 2.7Hz), 7.01(1H, d, 8.8Hz), 6.64(1H, d, 1.5Hz), 6.45(1H, dd, 8.2, 1.5Hz), 4.79(1H, d, 17.2Hz), 4.59-4.49(1H, m), 4.53(1H, d, 17.2Hz), 3.92-3.84(1H, m), 3.79(3H, s), 3.14(1H, t, 12.8Hz), 3.00(1H, dd, 17.0, 12.8Hz), 2.98(1H, dd, 14.4, 4.6Hz), 2.65(1H, dd, 14.4, 9.2Hz), 1.79-1.67(2H, m), 0.83(3H, t, 7.2Hz)
MS: 503(M+H)+
융점: 139-140℃
실시예 179C: 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산 모노아세트산 용매화물(화합물 179B)
화합물 150(121mg)을 아세톤(1.2ml)에 용해한 다음, 농축시킨 후, 얻어진 비정질 물질을 아세트산(2.4ml)에 용해하였다. 이렇게 하여 얻어진 용액을 빙냉하에 3시간 동안 교반하고, 석출된 결정을 여과에 의해 수집함으로써, 표제 화합물(98mg)을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ9.41(1H, d, J=7.7Hz), 7.70-7.64(2H, m), 7.33(1H, d, J=2.7Hz), 7.27(1H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 7.01(1H, d, J=8.7Hz), 6.63(1H, s), 6.44(1H, d, J=8.7Hz), 4.78(1H, d, J=17.4Hz), 4.61-4.51(2H, m), 3.94-3.82(1H, m), 3.79(3H, s), 3.13(1H, t, J=12.3Hz), 3.05-2.95(2H, m), 2.71-2.65(1H, m), 1.9(3H, s), 1.79-1.65(2H, m), 0.83(3H, t, J=7.2Hz)
MS: 503(M+H)+
융점: 147-149℃
실시예 180A: 3-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산(화합물 91)
화합물 S163(3.1g)과 1N 염산/아세트산 용액(20ml)의 혼합 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축한 다음, 잔사에 헥산/아세트산 에틸/톨루엔을 첨가한 후, 실온에서 교반한 다음, 석출된 고체를 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물(3.02g)을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6)：δ13.01(1H，br)，9.48(1H，d，Ｊ=7.3Hz)，7.86(1H，ｓ)，7.82(1H，d，Ｊ=7.7Hz)，7.67(1H，d，Ｊ=3.5Hz)，7.55(1H，d，Ｊ=7.7Hz)，7.46(1H，t，Ｊ=7.7Hz)，7.33(1H，d，Ｊ=2.6Hz)，7.27(1H，dd，Ｊ=8.8，2.6Hz)，7.00(1H，d，Ｊ=8.8Hz)，4.79-4.69(2H，ｍ)，4.49(1H，d，Ｊ=17.2Hz)，3.91-3.81(1H，ｍ)，3.79(3H，ｓ)，3.16(1H，t，Ｊ=12.6Hz)，3.05-2.96(2H，ｍ)，2.67(1H，dd，Ｊ=14.3， 9.3Hz)，1.89-1.74(2H，ｍ)，0.84(3H，t，Ｊ=7.3Hz)
MS: 488(M+H)+
융점: 121-123℃
실시예 180B: 3-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산 나트륨(화합물 180)
2-에틸헥산산 나트륨(340 mg)의 아세톤(10ml) 용액에 화합물 91(1g)의 아세톤(15ml) 용액을 적하하였다. 석출된 고체를 여과에 의해 수집한 다음, 아세트산 에틸로 세정함으로써, 표제 화합물(437mg)을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ9.49(1H, d, J=7.6Hz), 7.76(1H, s), 7.75-7.66(2H, m), 7.33(1H, d, J=2.7Hz), 7.26(1H, dd, J=8.7, 2.7Hz), 7.25-7.15(2H, m),7(1H, d, J=8.7Hz), 4.77(1H, d, J=17.2Hz), 4.67(1H, q, J=7.6Hz), 4.48(1H, d, J=17.2Hz), 3.92-3.82(1H, m), 3.78(3H, s), 3.16(1H, t, J=12.9Hz), 3.05-2.94(2H, m), 2.67(1H, dd, J=14.3, 9.5Hz), 1.88-1.70(2H, m), 0.82(3H, t, J=7.3Hz)
MS: 488(M+H)+
융점: 161-163℃
참고예 166: (2R)-2-{[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]아미노}프로판산 tert -부틸(화합물 S166)
D-알라닌 tert-부틸에스테르 염산염(1g)의 염화메틸렌(35ml) 용액에, 빙냉하에 트리에틸아민(1.7ml) 및 4-클로로벤젠설포닐클로라이드(1.1g)를 첨가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 감압하에 염화메틸렌을 증류 제거한 후, 잔사를 아세트산 에틸로 희석하였다. 얻어진 용액을 증류수, 포화 황산수소칼륨 수용액, 및 포화 식염수로 차례로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 잔사를 아세트산 에틸/헥산으로 재결정화하여, 표제 화합물(1.47g)을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ7.78(2H, d, J=8.6Hz), 7.46(2H, d, J=8.6Hz), 5.25(1H, brd, J=8.5Hz), 3.90-3.81(1H, m), 1.36(3H, d, J=7.2Hz), 1.30(9H, s)
참고예 166에서의 원료 화합물인 D-알라닌 tert-부틸에스테르 염산염 대신에, 표 XI에 기재된 아미노산 유도체를 사용하여, 참고예 166과 같은 조작을 수행함으로써, 참고예 167∼171의 표제 화합물을 수득하였다. 그리고, 표 XI에 기재된 아미노산 유도체는 시판 화합물, 또는 공지된 방법에 따라 시판 화합물로부터 유도된 화합물이다.
표 XI
Figure 112008081536476-PCT00048
참고예 167: (2S)-2-{[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]아미노}프로판산 tert -부틸(화합물 S167)
NMR(CDCl3): δ7.78(2H, d, J=8.6Hz), 7.46(2H, d, J=8.6Hz), 5.25(1H, brd, J=8.5Hz), 3.90-3.81(1H, m), 1.36(3H, d, J=7.2Hz), 1.30(9H, s)
참고예 168: 5-벤질 1- tert -부틸 (2R)-2-{[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]아미노} 펜탄디오에이트(화합물 S168)
NMR(CDCl3): δ7.75(2H, d, J=8.7Hz), 7.44(2H, d, J=8.7Hz), 7.43-7.31(5H, m), 5.22(1H, brd, J=9.2Hz), 5.13(2H, s), 3.88-3.80(1H, m), 2.60-2.47(2H, m), 2.19-2.09(1H, m), 1.90-1.79(1H, m), 1.56(9H, s)
참고예 169: 1-{[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]아미노} 사이클로프로판카르복시산 tert-부틸(화합물 S169)
NMR(CDCl3): δ7.82(2H, d, J=8.6Hz), 7.46(2H, d, J=8.6Hz), 5.52(1H, s), 1.50-1.47(2H, m), 1.37-1.32(2H, m), 1.21(9H, s)
참고예 170: 4-벤질 1- tert -부틸 (2R)-2-{[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]아미노} 숙시네이트(화합물 S170)
참고예 171: 2-{[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]아미노}3- 메톡시프로판산 tert -부틸(화합물 S171)
참고예 172: (2R)-2-{[(4- 클로로 -2- 니트로페닐 ) 설포닐 ]아미노}부탄산 tert -부틸(화합물 S172)
참고예 166에서의 원료 화합물인 L-알라닌 tert-부틸에스테르 염산염 대신에 D-2-아미노-n-부티르산 tert-부틸에스테르 염산염을 사용하고, 4-클로로벤젠설포닐 클로라이드 대신에 4-클로로-2-니트로벤젠설포닐클로라이드를 사용하여, 참고예 167과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ8.32(1H, d, J=2.1Hz), 7.97(1H, dd, J=8.4, 2.1Hz), 7.70(1H, d, J=8.4Hz), 5.28(1H, brd, J=9.2Hz), 3.85-3.78(1H, m), 1.89-1.78(1H, m), 1.75-1.65(1H, m), 1.30(9H, s), 0.95(3H, t, J=7.5Hz)
실시예 181: 3-{(2R,6E)-6-(5- 클로로 -2- 메톡시벤질리덴 )-1-[(4- 클로로페닐 )설포닐]-3,7-디옥소-1,4-디아제판-2-일}프로판산 벤질(화합물 181)
화합물 S23(760 mg)의 테트라하이드로푸란(8ml) 용액에 트리에틸아민(0.31ml) 및 2,4,6-트리클로로벤조일클로라이드(0.35ml)를 첨가한 다음, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 용액을 농축한 후, 잔사에 벤젠(8ml)을 첨가하였다. 이렇게 하여 얻어진 용액에 4-디메틸아미노피리딘(275mg) 및 화합물 S168(800 mg)을 첨가한 다음, 가열 환류하에 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 아세트산 에틸로 희석한 후, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 포화 식염수로 차례로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/클로로포름/아세트산 에틸=8/8/1∼7/7/1)로 정제하였다. 정제물에 1M 염화수소/아세트산 용액(5ml)을 첨가한 후, 실온에서 14시간 동안 교반한 다음, 반응 용액을 농축하였다. 잔사의 염화메틸렌(14ml) 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(180 mg)을 첨가한 후, 실온에서 1분간 교반하였다. 그런 다음, 반응 용액에 트리에틸아민(0.1ml)을 첨가한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이렇게 하여 얻어진 반응 용액을 아세트산 에틸로 희석한 다음, 증류수, 포화 황산수소칼륨 수용액, 및 포화 식염수로 차례로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=1/1)로 정제하여, 표제 화합물(117mg)을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ8.10(2H, d, J=8.6Hz), 7.67(1H, s), 7.51(2H, d, J=8.6Hz), 7.40-7.26(6H, m), 7.16(1H, d, J=2.4Hz), 6.86(1H, d, J=8.9Hz), 6.10-6.03(1H, br), 5.16-5.08(1H, m), 5.10(2H, s), 4.17-4.03(2H, m), 3.80(3H, s), 2.49-2.33(2H, m), 2.30-2.20(1H, m), 2.03-1.91(1H, m)
MS: (M+H)+
실시예 182: (3R,6E)-6-(5- 클로로 -2- 메톡시벤질리덴 )-4-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐]-3-메틸-1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 182)
실시예 181에서의 원료인 화합물 S168 대신에 화합물 S166을 사용하여, 실시예 181과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ8.10(2H, d, J=8.7Hz), 7.74(1H, s), 7.55(2H, d, J=8.7Hz), 7.34(1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 7.15(1H, d, J=2.5Hz), 6.86(1H, d, J=8.8Hz), 6.26(1H, brd, J=6.4Hz), 5.12(1H, q, J=7.6Hz), 4.22(1H, d, J=14.3Hz), 4.02(1H, dd, J=14.3, 6.4Hz), 3.82(3H, s), 1.36(3H, d, J=7.6Hz)
MS: 469(M+H)+
실시예 183: (3S,6E)-6-(5- 클로로 -2- 메톡시벤질리덴 )-4-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐]-3-메틸-1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 183)
실시예 181에서의 원료인 화합물 S168 대신에 화합물 S167을 사용하여, 실시예 181과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ8.12(2H, d, J=8.8Hz), 7.75(1H, s), 7.57(2H, d, J=8.8Hz), 7.36(1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.16(1H, d, J=2.6Hz), 6.87(1H, d, J=8.8Hz), 6.24(1H, brd, J=6.5Hz), 5.13(1H, q, J=7.6Hz), 4.24(1H, d, J=14.1Hz), 4.03(1H, dd, J=14.1, 6.5Hz), 3.83(3H, s), 1.38(3H, d, J=7.6Hz)
MS: 469(M+H)+
실시예 184: (6E)-6-(5- 클로로 -2- 메톡시벤질리덴 )-4-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐]-4,8-디아자스피로[2.6]노난-5,9-디온(화합물 184)
실시예 181에서의 원료인 화합물 S168 대신에 화합물 S169를 사용하여, 실시예 181과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ8.08(2H, d, J=8.7Hz), 7.533(2H, d, J=8.7Hz), 7.532(1H, s), 7.33(1H, dd, J=8.9, 2.5Hz), 7.15(1H, d, J=2.5Hz), 6.86(1H, d, J=8.9Hz), 5.87(1H, br), 4.20(2H, d, J=3.1Hz), 3.83(3H, s), 2.05-1.35(2H, m), 1.30-1.08(2H, m)
MS: 481(M+H)+
실시예 185: [(2R,6E)-1-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-6-(5- 플루오로 -2- 메톡시벤질리덴)-3,7-디옥소-1,4-디아제판-2-일]아세트산 벤질(화합물 185)
화합물 S177을 실시예 181에서의 원료인 화합물 S23 대신 사용하고, 화합물 S168 대신에 화합물 S170을 사용하여, 실시예 181과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ8.09(2H, d, J=8.7Hz), 7.67(1H, s), 7.45(2H, d, J=8.7Hz), 7.40-7.32(3H, m), 7.32-7.23(2H, m), 7.12-7.04(1H, m), 6.91-6.82(2H, m), 6.22-6.17(1H, br), 5.56(1H, t, J=7.0Hz), 5.01(1H, d, J=14.2Hz), 4.93(1H, d, J=14.2Hz), 4.21(1H, d, J=14.5Hz), 4.04(1H, dd, J=13.6, 6.0Hz), 3.79(3H, s), 2.97(1H, dd, J=15.8, 7.2Hz), 2.68(1H, dd, J=15.8, 7.0Hz)
MS: (M+H)+
실시예 186: (3R,6E)-4-[(4- 클로로 -3- 니트로페닐 ) 설포닐 ]-3-에틸-6-(5- 플루오로-2-메톡시벤질리덴)-1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 186)
실시예 185에서의 원료인 화합물 S170 대신에 화합물 S172를 사용하여, 실시예 185와 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ8.65(1H, d, J=2.1Hz), 8.27(1H, dd, J=8.5, 2.1Hz), 7.77(1H, d, J=8.5Hz), 7.76(1H, s), 7.15-7.09(1H, m), 6.97-7.85(2H, m), 6.58- 6.50(1H, br), 4.87(1H, dd, J=9.9, 6.4Hz), 4.21-4.07(2H, m), 3.80(3H, s), 2.13-2.00(1H, m), 1.87-1.71(1H, m), 0.89(3H, t, J=6.6Hz)
MS: (M+H)+
실시예 187: (6E)-6-(5- 플루오로 -2- 메톡시벤질리덴 )-4-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐]-3-(메톡시메틸)-1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 187)
실시예 181에서의 원료인 화합물 S168 대신에 화합물 S171을 사용하여, 실시예 181과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ8.13(2H, d, J=8.7Hz), 7.73(1H, s), 7.54(2H, d, J=8.7Hz), 7.35(1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.14(1H, d, J=2.6Hz), 6.87(1H, d, J=8.8Hz), 6.43-6.36(1H, br), 5.26-5.20(1H, m), 4.27(1H, dd, J=14.2, 1.2Hz), 4.00(1H, dd, J=14.2, 7.0Hz), 3.83(3H, s), 3.79(1H, dd, J=10.1, 6.3Hz), 3.39(1H, dd, J=10.1, 3.8Hz), 3.00(3H, s)
MS: 499(M+H)+
실시예 188: 3-{(2R,6S)-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-1-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐]-3,7-디옥소-1,4-디아제판-2-일}프로판산(화합물 188)
화합물 181(105mg의 테트라하이드로푸란(3ml) 용액)에 10% 백금 카본(황 피독화 촉매)(100 mg)을 첨가한 다음, 수소 분위기하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 촉매를 여과에 의해 제거한 후, 여액을 농축하였다. 잔사를 클로로포름/헥산으로 희석한 다음, 여과에 의해 석출물을 수집함으로써, 표제 화합 물(43mg)을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ7.95(2H, d, J=8.6Hz), 7.90(1H, br), 7.50(2H, d, J=8.6Hz), 7.19(1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 7.08(1H, d, J=2.5Hz), 6.78(1H, d, J=8.8Hz), 5.03(1H, dd, J=11.2, 6.2Hz), 3.77(3H, s), 3.67-3.57(1H, m), 3.25-3.12(2H, m), 2.98-2.88(2H, m), 2.59-2.50(2H, m), 2.30-2.12(1H, m), 2.10-2.00(1H, m)
MS: 529(M+H)+
실시예 189: (2R,6S)-1-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-6-(5- 플루오로 -2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-1,4-디아제판-2-일]아세트산(화합물 189)
실시예 188에서의 원료인 화합물 181 대신에 화합물 185를 사용하여, 실시예 188과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ12.36(1H, br), 7.97(2H, d, J=8.7Hz), 7.82(1H, br), 7.73(2H, d, J=8.7Hz), 7.25-6.95(3H, m), 5.33-5.30(1H, m), 3.87-3.75(1H, m), 3.76(3H, s), 3.22(1H, dd, J=17.1, 8.0Hz), 3.12-3.07(2H, m), 2.98(1H, dd, J=14.2, 4.6Hz), 2.73(1H, dd, J=17.1, 5.3Hz), 2.60-2.50(1H, m)
MS: 499(M+H)+
실시예 190: (3R,6S)-4-[(3-아미노-4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-3-에틸-6-(5- 플루오로-2-메톡시벤질)-1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 190)
실시예 188에서의 원료인 화합물 181 대신에 화합물 186을 사용하여, 실시예 188과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ7.42(1H, d, J=2.1Hz), 7.37(1H, d, J=8.4Hz), 7.28(1H, dd, J=8.4, 2.1Hz), 6.95-6.90(1H, m), 6.84(1H, dd, J=8.7, 3.1Hz), 6.79(1H, dd, J=9.0, 4.4Hz), 5.92(1H, br), 4.98(1H, t, J=7.6Hz), 4.35(2H, br), 3.80(3H, s), 3.48(1H, ddd, J=15.7, 10.9, 4.8Hz), 3.25(1H, dd, J=13.5, 4.7Hz), 3.22-3.14(1H, m), 3.12-3.02(1H, m), 2.88(1H, dd, J=13.5, 8.6Hz), 2.01-1.90(2H, m), 1.01(3H, t, J=7.4Hz)
MS: 484(M+H)+
실시예 191: rel -(3R,6S)-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-4-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐]-3-(메톡시메틸)-1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 191)
실시예 188에서의 원료인 화합물 181 대신에 화합물 187을 사용하여, 실시예 188과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ8.08(2H, d, J=8.7Hz), 7.54(2H, d, J=8.7Hz), 7.19(1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.09(1H, d, J=2.6Hz), 6.79(1H, d, J=8.8Hz), 6.03(1H, br), 5.12(1H, t, J=3.7Hz), 4.02(1H, dd, J=9.7, 3.7Hz), 3.83(3H, s), 3.80-3.75(1H, m), 3.72-3.68(1H, m), 3.38-3.28(1H, m), 3.22-3.17(1H, m), 3.10(3H, s), 3.02-2.92(2H, m)
MS: 501(M+H)+
실시예 192: 4-[(4-클로로페닐)설포닐]-6-(2-메톡시벤질)-1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 192)
화합물 29(40 mg)의 아세트산(2ml) 용액에 5% 팔라듐 카본(60 mg)을 첨가한 다음, 수소 분위기하에 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 촉매를 여과에 의해 농축한 후, 여액을 농축하였다. 잔사를, 분취 박층 크로마토그래피(preparative thin layer chromatography)(디에틸에테르)로 정제하여, 표제 화합물(9.1mg)을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ7.97(2H, d, J=8.8Hz), 7.51(2H, d, J=8.8Hz), 7.22(1H, d, J=7.7Hz), 7.03(1H, d, J=7.2Hz), 6.90-6.84(2H, m), 5.67(1H, br), 4.98(1H, d, J=17.6Hz), 4.40(1H, d, J=17.6Hz), 3.81(3H, s), 3.54-3.42(1H, m), 3.25-3.08(3H, m), 2.56(1H, dd, J=14.0, 9.1Hz)
MS: 423(M+H)+
실시예 193: (6E)-6-(2- 하이드록시 -5- 메틸벤질리덴 )-4-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐]-1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 193)
참고예 117에서의 원료인 화합물 S6 대신에 화합물 S11을 사용하여, 참고예 117, 참고예 122, 및 실시예 1과 같은 조작을 수행하여 합성한 (6E)-6-[2-(메톡시메톡시)-5-메틸벤질리덴]-4-[(4-클로로페닐)설포닐]-1,4-디아제판-2,5-디온(95mg)의 염화메틸렌(0.48ml) 용액에, 트리플루오로아세트산(0.48ml)을 첨가한 후, 실온에서 45분간 교반하였다. 그런 다음, 반응 용액을 농축한 후, 잔사를 헥산/아세트 산 에틸로 재결정화함으로써, 표제 화합물(87mg)을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ8.01(2H, d, J=8.7Hz), 7.71(1H, s), 7.5(2H, d, J=8.7Hz), 7.06(1H, d, J=8.2Hz), 6.86(1H, s), 6.75(1H, d, J=8.2Hz), 6.01(1H, br), 4.72(2H, s), 4.21(2H, d, J=4.7Hz), 2.26(3H, s)
MS: 421(M+H)+
실시예 194: 4-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-6-(4- 하이드록시벤질 )-1,4- 디아제판 -2,5-디온(화합물 194)
참고예 124에서의 원료인 화합물 S120 대신에 화합물 S121을 사용하여, 참고예 124, 실시예 1, 및 실시예 29와 같은 조작을 수행하여 합성한 4-[(4-클로로페닐)설포닐]-6-[4-(메톡시메톡시)벤질]-1,4-디아제판-2,5-디온을, 실시예 193에서의 원료 화합물인 (6E)-6-[2-(메톡시메톡시)-5-메틸 벤질리덴]-4-[(4-클로로페닐)설포닐]-1,4-디아제판-2,5-디온 대신 사용하여, 실시예 193과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ9.21(1H, s), 7.93(2H, d, J=8.6Hz), 7.85(1H, br), 7.73(2H, d, J=8.6Hz), 6.98(2H, d, J=8.2Hz), 6.64(2H, d, J=8.2Hz), 4.87(1H, d, J=17.5Hz), 4.52(1H, d, J=17.5Hz), 3.65-3.56(1H, m), 3.07-2.98(2H, m), 2.84(1H, dd, J=14.2, 4.5Hz), 2.37-2.27(1H, m)
MS: 409(M+H)+
실시예 195: (6E)-4-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-6-(5- 하이드록시 -2- 메톡시벤질리덴)-1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 195)
참고예 117에서의 원료인 화합물 S6 대신에 화합물 S22를 사용하여, 참고예 117, 참고예 122, 및 실시예 1과 같은 조작을 수행하여 합성한 (6E)-6-[2-메톡시-5-(메톡시메톡시)벤질리덴]-4-[(4-클로로페닐)설포닐]-1,4-디아제판-2,5-디온을, 실시예 193에서의 원료 화합물인 (6E)-6-[2-(메톡시메톡시)-5-메틸벤질리덴]-4-[(4-클로로페닐)설포닐]-1,4-디아제판-2,5-디온 대신 사용하여, 실시예 193과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ8.04(2H, d, J=8.6Hz), 7.79(1H, s), 7.52(2H, d, J=8.6Hz), 7.08(1H, br), 6.89(1H, dd, J=8.9, 2.9Hz), 6.80(1H, d, J=8.9Hz), 6.73(1H, d, J=2.9Hz), 4.61(2H, s), 4.23(2H, d, J=4.3Hz), 3.76(3H, s)
MS: 437(M+H)+
실시예 196: (〔2- 클로로 -5-{[(6E)-6-(5- 클로로 -2- 메톡시벤질리덴 )-3,7- 디옥소-1,4-디아제판-1-일]설포닐}벤조산(화합물 196)
참고예 117에서의 원료 화합물인 4-클로로벤젠설폰아미드 대신에 화합물 S56을 사용하여, 참고예 117, 참고예 122, 실시예 1, 및 실시예 251과 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ14.00(1H, s), 8.28(1H, d, J=4.3Hz), 8.06(1H, t, J=4.9Hz), 8.03(1H, dd, J=8.5, 2.4Hz), 7.85(1H, d, J=8.5Hz), 7.54(1H, s), 7.45(1H, dd, J=8.9, 2.5Hz), 7.26(1H, d, J=2.5Hz), 7.10(1H, d, J=8.9Hz), 4.71(2H, s), 4.16(2H, d, J=4.3Hz), 3.79(3H, s)
MS: 499(M+H)+
실시예 197: 2- 클로로 -5-{[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판-1-일]설포닐}벤조산(화합물 197)
참고예 117에서의 원료 화합물 4-클로로벤젠설폰아미드 대신에 화합물 S56을 사용하여, 참고예 117, 참고예 122, 실시예 1, 실시예 29, 및 실시예 251과 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ13.99(1H, brs), 8.28(1H, d, J=2.3Hz), 8.04(1H, dd, J=8.5, 2.3Hz), 7.88-7.83(1H, m), 7.85(1H, d, J=8.5Hz), 7.28-7.21(2H, m), 6.97(1H, d, J=8.5Hz), 4.88(1H, d, J=17.5Hz), 4.53(1H, d, J=17.5Hz), 3.75(3H, s), 3.72-3.61(1H, m), 3.03-2.99(2H, m), 2.84(1H, dd, J=14.3, 4.8Hz), 2.57-2.50(1H, m)
MS: 501(M+H)+
참고예 173: 2-벤질-3-[( 벤질옥시카르보닐 )아미노]프로판산(화합물 S173 )
참고예 2에서의 원료 화합물인 화합물 S1 대신에 벤즈알데히드를 사용하여, 참고예 2 내지 참고예 4와 같은 조작을 차례로 수행하여 얻어진 (2E)-2-(아자이드메틸)-3-페닐-2-프로펜산 메틸(10g)에, 에탄올(200ml), 아세트산(2.6ml), 및 10% 팔라듐 탄소(0.48g)를 첨가한 후, 수소 분위기하에 실온에서 3시간 동안 교반하였 다. 이렇게 하여 얻어진 반응액을 여과한 다음, 농축된 여액을 2N 염산으로 희석한 후, 아세트산 에틸로 세정하였다. 수상(aqueous phase)을 4N 수산화나트륨 수용액으로 염기성을 가지도록 조정한 후, 0℃에서 테트라하이드로푸란(50ml) 및 클로로포름산 벤질(1.2ml)을 첨가한 다음, 0℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응액 중의 유기 용매를 증류에 의해 제거한 다음, 얻어진 수성 혼합물을 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-아세트산 에틸=7:1)로 정제하여, 2-벤질-3-[(벤질옥시카르보닐)아미노]프로판산 메틸(7.9g, 벤질알코올을 포함함)을 수득하였다. 이것에 에탄올(60ml), 2N 수산화나트륨 수용액(15ml)을 첨가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응액 중의 유기 용매를 증류에 의해 제거한 후, 물(20ml)을 첨가한 다음, 아세트산 에틸로 세정한 후, 얻어진 수상을 10% 황산수소칼륨 수용액으로 산성으로 조정한 다음, 디에틸에테르로 추출하였다. 추출액을 물, 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 198: 3-[(6-벤질-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판 -1-일) 설포닐 ]벤조산(화합물 198)
참고예 117에서의 원료 화합물인 화합물 S6 대신에 화합물 S173을, 그리고 4-클로로벤젠설폰아미드 대신에 3-(tert-부톡시카르보닐)벤젠설폰아미드를 사용하여, 참고예 117과 같은 조작을 수행함으로써, 3-{[(2-벤질-3-벤질옥시카르보닐아미노)프로파노일]아미노설포닐}벤조산 tert-부틸(1.95g)을 수득하였다. 수득한 물질 에, 에탄올(20ml) 및 20% 수산화 팔라듐 탄소(0.22g)를 첨가한 다음, 수소 분위기하에 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 여액을 농축하여 얻어진 4-{[(3-아미노-2-벤질프로파노일)아미노]설포닐}벤조산 tert-부틸을, 참고예 124에서의 원료인 화합물 S120 대신에 사용하여, 참고예 124, 실시예 1, 및 실시예 251과 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ13.72-13.42(1H, br), 8.42(1H, s), 8.27(1H, d, J=7.8Hz), 8.15(1H, d, J=7.8Hz), 7.86(1H, br), 7.79(1H, t, J=7.8Hz), 7.29-7.12(5H, m), 4.92(1H, d, J=17.4Hz), 4.55(1H, d, J=17.4Hz), 3.79-3.69(1H, m), 3.08-2.91(3H, m), 2.50-2.41(1H, m)
MS: 403(M+H)+
실시예 199: 2-아미노-4-{[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판-1-일]설포닐}벤조산(화합물 199)
실시예 178에서의 원료인 화합물 S164 대신에 화합물 50을 사용하여, 실시예 178과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ7.88-7.85(1H, m), 7.86(1H, d, 8.4Hz), 7.41(1H, d, 1.9Hz), 7.29-7.24(2H, m), 6.98(1H, d, 9.6Hz), 6.88(1H, dd, 8.4, 1.9Hz), 4.88(1H, d, 17.5Hz), 4.48(1H, d, 17.5Hz), 3.75(3H, s), 3.72-3.64(1H, m), 3.04-2.99(2H, m), 2.85(1H, dd, 14.5, 4.9Hz), 2.56-2.50(1H, m)
MS: 482(M+H)+
실시예 200: 4-[(3-아미노-4- 메틸페닐 ) 설포닐 ]-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-1,4-디아제판-2,5-디온 염산염(화합물 200)
실시예 178에서의 원료인 화합물 S164 대신에 화합물 52를 사용하여, 실시예 178과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ7.81(1H, br), 7.29(1H, s), 7.26-7.23(2H, m), 7.19(1H, d, 8.0Hz), 7.03(1H, d, 8.0Hz), 6.97(1H, d, 9.5Hz), 4.83(1H, d, 17.4Hz), 4.48(1H, d, 17.4Hz), 3.75(3H, s), 3.69-3.60(1H, m), 3.00-2.96(2H, m), 2.83(1H, dd, 14.3, 4.6Hz), 2.56-2.49(1H, m), 2.15(3H, s)
MS: 452(M+H)+
실시예 201: 4-{[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판 -1-일]설포닐}-2-하이드록시벤조산(화합물 201)
참고예 117에서의 원료 화합물 4-클로로벤젠설폰아미드 대신에 4-아미노설포닐-2-하이드록시벤조산 tert-부틸을 사용하여, 참고예 117, 참고예 122, 실시예 1, 실시예 29, 및 실시예 178과 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ7.96(1H, d, 8.2Hz), 7.87(1H, br), 7.41-7.37(2H, m), 7.28-7.21(2H, m), 6.97(1H, d, 8.5Hz), 4.91(1H, d, 17.5Hz), 4.52(1H, d, 17.5Hz), 3.75(3H, s), 3.72-3.63(1H, m), 3.04-2.99(2H, m), 2.84(1H, dd, 14.3, 4.9Hz), 2.56-2.48(1H, m), 2.30(3H, s), 2.11(9H, s)
MS: 483(M+H)+
실시예 202: 4-[(4-아미노-5- 클로로 -2- 티에닐 ) 설포닐 ]-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 202)
참고예 117에서의 원료 화합물 4-클로로벤젠설폰아미드 대신에 화합물 S64를 사용하여, 참고예 117, 참고예 122, 실시예 1, 실시예 29, 및 실시예 178과 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ7.37(1H, s), 7.20(1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.07(1H, d, J=2.6Hz), 6.79(1H, d, J=8.8Hz), 5.74(1H, br), 4.89(1H, d, J=17.8Hz), 4.34(1H, d, J=17.8Hz), 3.82(2H, s), 3.81(3H, s), 3.51-3.41(1H, m), 3.33-3.24(2H, m), 3.19(1H, dd, J=14.1, 4.7Hz), 2.59(1H, dd, J=14.1, 9.1Hz)
MS: 478(M+H)+
실시예 203: 4-{[4-(2- 아미노에틸 ) 페닐 ] 설포닐 }-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-1,4-디아제판-2,5-디온 염산염(화합물 203)
실시예 178에서의 원료인 화합물 S164 대신에 화합물 62를 사용하여, 실시예 178과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ7.95(3H, br), 7.88(2H, d, 8.3Hz), 7.84(1H, br), 7.54(2H, d, 8.3Hz), 7.27-7.22(2H, m), 6.97(1H, d, 8.6Hz), 4.87(1H, d, 17.5Hz), 4.55(1H, d, 17.5Hz), 3.74(3H, s), 3.72-3.64(1H, m), 3.13-3.06(2H, m), 3.01-2.96(4H, m), 2.82(1H, d, 14.3, 4.8Hz), 2.57-2.49(1H, m)
MS: 466(M+H)+
실시예 204: (6E)-6-(2-아미노-5- 클로로벤질리덴 )-4-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐]-1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 204)
화합물 5(77mg)의 1,4-디옥산(1.5ml) 용액에, 실온에서 아세트산(0.77ml) 및 환원된 철(46mg)을 첨가한 다음, 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 아세트산 에틸 및 증류수를 첨가한 후, 분액하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=1/1)로 정제한 후, 얻어진 정제물을 헥산/아세트산 에틸로 재결정화함으로써, 표제 화합물(41mg)을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ8.02(2H, d, J=8.7Hz), 7.59(1H, s), 7.52(2H, d, J=8.7Hz), 7.13(1H, dd, J=8.7, 2.2Hz), 6.90(1H, d, J=2.2Hz), 6.65(1H, d, J=8.7Hz), 5.89(1H, br), 4.74(2H, s), 4.24(2H, d, J=5.0Hz), 3.77(2H, brs)
MS: 440(M+H)+
실시예 205: 4-[(4- 아미노페닐 ) 설포닐 ]-6-(3- 클로로벤질 )-1,4- 디아제판 -2,5-디온(화합물 205)
화합물 173(14mg)의 메탄올(1.4ml) 용액에 산화백금(4.2mg)을 첨가한 다음, 수소 분위기하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과에 의해 제거한 후, 여액을 농축하였다. 잔사에 헥산/아세트산 에틸을 첨가한 다음, 여과에 의해 석출물을 수집함으로써, 표제 화합물(9.4mg)을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ7.76(1H, br), 7.51(2H, d, J=8.7Hz), 7.35(1H, s), 7.31-7.17(3H, m), 6.59(2H, d, J=8.7Hz), 6.25(2H, brs), 4.82(1H, d, J=17.5Hz), 4.49(1H, d, J=17.5Hz), 3.79-3.69(1H, m), 3.01-2.83(3H, m), 2.57-2.42(1H, m)
MS: 408(M+H)+
실시예 206: [4- 클로로 -2-((E)-{1-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-3,7- 디옥소 -1,4-디아제판-6-일리덴}메틸)페녹시]아세트산 tert-부틸(화합물 206)
화합물 S21과 4-클로로벤젠설폰아미드로부터, 참고예 117, 참고예 122, 실시예 1, 및 실시예 193과 같은 조작으로 합성된 (6E)-6-(5-클로로-2-하이드록시벤질리덴)-4-[(4-클로로페닐)설포닐]-1,4-디아제판-2,5-디온(364mg)의 N,N-디메틸포름아미드(7.3ml) 용액에, 탄산수소나트륨(89mg), 요오드화 나트륨(12mg), 및 브로모아세트산 tert-부틸(0.19ml)을 첨가한 다음, 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 아세트산 에틸로 희석한 후, 얻어진 용액을 포화 염화암모늄 수용액, 및 포화 식염수로 차례로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=1/1)로 정제한 다음, 얻어진 정제물을 헥산/아세트산 에틸로 재결정화함으로써, 표제 화합물(247mg)을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ8.03(2H, d, J=8.7Hz), 7.60(1H, s), 7.51(2H, d, J=8.7Hz), 7.29-7.26(1H, m), 7.09(1H, d, J=2.4Hz), 6.70(1H, d, J=8.9Hz), 6.18-6.12(1H, br), 4.76(2H, s), 4.50(2H, s), 4.18(2H, dd, J=4.8, 0.9Hz), 1.59(5H, s), 1.48(4H, s)
MS: 499(M-tBu)+
실시예 207: {6-벤질-4-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-2,5- 디옥소 -1,4- 디아제판 -1-일}아세트산 tert-부틸(화합물 207)
화합물 177(50 mg)의 N,N-디메틸포름아미드(0.5ml) 용액에, 빙냉하에 브로모 아세트산 tert-부틸(0.04ml) 및 수소화 나트륨(60% 미네랄 오일 분산물)(12mg)을 첨가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액 및 증류수를 첨가한 후, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=2/1)로 정제한 다음, 정제물을 헥산/아세트산 에틸로 재결정화함으로써, 표제 화합물(10 mg)을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ7.97(2H, d, J=8.6Hz), 7.50(2H, d, J=8.6Hz), 7.33-7.20(3H, m), 7.13(2H, d, J=7.1Hz), 4.99(1H, d, J=17.6Hz), 4.55(1H, d, J=17.6Hz), 3.86(1H, d, J=17.1Hz), 3.80(1H, d, J=17.1Hz), 3.53-3.43(1H, m), 3.31(1H, t, J=11.9Hz), 3.27-3.16(2H, m), 2.58(1H, dd, J=14.4, 8.3Hz), 1.39(9H, s)
MS: 529(M+Na)+
실시예 208: 2- 클로로 -5-{[(6E)-6-(5- 클로로 -2- 메톡시벤질리덴 )-3,7- 디옥소 -1,4-디아제판-1-일]설포닐}벤조산 메틸(화합물 208)
화합물 196(40.6mg)의 아세트산 에틸/메탄올=3/1(3ml) 용액에, 트리메틸실릴디아조메탄(10% 헥산 용액)(0.5ml)을 첨가한 다음, 실온에서 10분간 교반하였다. 그런 다음, 반응 용액을 농축한 후, 잔사를 염화메틸렌/헥산으로 재결정화함으로써, 표제 화합물(15.4mg)을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ8.53(1H, d, J=2.4Hz), 8.10(1H, dd, J=8.6, 2.4Hz), 7.68(1H, s), 7.63(1H, d, J=8.6Hz), 7.32(1H, dd, J=8.9, 2.4Hz), 7.05(1H, d, J=2.4Hz), 6.85(1H, d, J=8.9Hz), 5.97(1H, br), 4.70(2H, s), 4.215(1H, d, J=4.6Hz), 4.212(1H, d, J=4.5Hz), 3.97(3H, s), 3.81(3H, s)
MS: 513(M+H)+
실시예 209: rel -(1R,6S)-3-[1-({[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산 메틸(화합물 209)
참고예 142A에서의 원료인 화합물 S83 대신에 화합물 S87을 사용하여, 참고예 142A, 실시예 91, 및 실시예 208과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3)：δ9.49(1H，d，Ｊ=7.5Hz)，7.96(1H，ｓ)，7.92(1H，d，Ｊ=7.7H z)，7.49(1H，d，Ｊ=7.7Hz)，7.40(1H，t，Ｊ=7.7Hz)，7.20(1H，dd，Ｊ=8.7，2.5Hz)，7.11(1H，d，Ｊ=2.5Hz)，6.79(1H，d，Ｊ=8.7Hz)，5.75(1H，br)，5.35(1H，d，Ｊ=17.6Hz)，4.82(1H，q，Ｊ=7.5Hz)，4.10(1H，d，Ｊ=17.6Hz)，3.91(3H，ｓ)，3.82(3H，ｓ)，3.72-3.61(1H，ｍ)，3.31-3.27(2H，ｍ)，3.18(1H，dd，Ｊ=13.9，5.1Hz)，2.60(1H，dd，Ｊ=13.9，8.3Hz)，1.94-1.79(2H，ｍ)，0.90(3H，t，Ｊ=7.3Hz)
MS: 502(M+H)+
실시예 210: 3-[(6-벤질-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판 -1-일) 설포닐 ]벤조산 메틸(화합물 210)
실시예 208에서의 원료인 화합물 196 대신에 화합물 198을 사용하여, 실시예 208과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ8.43(1H, s), 8.29(1H, d, J=8Hz), 8.18(1H, d, J=8.0Hz), 7.85(1H, br), 7.82(1H, t, J=8.0Hz), 7.30-7.14(5H, m), 4.92(1H, d, J=17.5Hz), 4.56(1H, d, J=17.5Hz), 3.92(3H, s), 3.78-3.67(1H, m), 3.08-2.91(3H, m), 2.44(1H, dd, J=14.2, 9.0Hz)
MS: 417(M+H)+
실시예 211: 4-[(6-벤질-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판 -1-일) 설포닐 ]벤조산 메틸(화합물 211)
실시예 198에서의 원료 화합물인 3-(tert-부톡시카르보닐)벤젠설폰아미도 대신에 4-(tert-부톡시카르보닐)벤젠설폰아미드를 이용하여, 실시예 198과 같은 조작 을 수행하여 합성한 4-[(6-벤질-3,7-디옥소-1,4-디아제판-1-일)설포닐]벤조산을, 실시예 208에서의 원료인 화합물 196 대신에 사용해서, 실시예 208과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ8.17(2H, d, J=8.3Hz), 8.06(2H, d, J=8.3Hz), 7.86(1H, br), 7.29-7.17(5H, m), 4.93(1H, d, J=17.5Hz), 4.55(1H, d, J=17.5Hz), 3.91(3H, s), 3.79-3.68(1H, m), 3.08-2.90(3H, m), 2.54-2.39(1H, m)
MS: 417(M+H)+
*실시예 212: 2-아미노-4-{[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판-1-일]설포닐}벤조산 메틸(화합물 212)
실시예 208에서의 원료인 화합물 196 대신에 화합물 199를 사용하여, 실시예 208과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ7.87(1H, d, 8.6Hz), 7.85(1H, m), 7.45(1H, d, 1.4Hz), 7.26-7.23(2H, m), 7.08(2H, s), 6.97(1H, d, 9.3Hz), 6.86(1H, dd, 8.6, 1.4Hz), 4.88(1H, d, 17.5Hz), 4.48(1H, d, 17.5Hz), 3.83(3H, s), 3.75(3H, s), 3.72-3.63(1H, m), 3.01-2.98(2H, m), 2.84(1H, dd, 14.3, 4.7Hz), 2.55-2.49(1H, m)
MS: 496(M+H)+
실시예 213: 4-{[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판 -1-일] 설포닐}-2-하이드록시벤조산 메틸(화합물 213)
실시예 208에서의 원료인 화합물 196 대신에 화합물 201을 사용하여, 실시예 208과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
*NMR(DMSO-d6): δ10.88(1H, brs), 7.90(1H, d, 8.4Hz), 7.86(1H, br), 7.49(1H, d, 1.7Hz), 7.39(1H, dd, 8.4, 1.7Hz), 7.27-7.23(2H, m), 6.97(1H, d, 8.4Hz), 4.90(1H, d, 17.5Hz), 4.51(1H, d, 17.5Hz), 3.88(3H, s), 3.75(3H, s), 3.74-3.64(1H, m), 3.03-2.99(2H, m), 2.84(1H, dd, 14.2, 4.8Hz), 2.57-2.49(1H, m)
MS: 497(M+H)+
실시예 214: [(2R,6S)-1-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-6-(5- 플루오로 -2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-1,4-디아제판-2-일]아세트산 메틸(화합물 214)
실시예 208에서의 원료인 화합물 196 대신에 화합물 189를 사용하여, 실시예 208과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ8.04(2H, d, J=8.7Hz), 7.52(2H, d, J=8.7Hz), 6.93(1H, dt, J=8.7, 3.0Hz), 6.87(1H, dd, J=8.7, 3.0Hz), 6.80(1H, dd, J=8.7,4Hz), 5.79(1H, br), 5.20(1H, dd, J=7.9, 4.9Hz), 3.81(3H, s), 3.75-3.65(1H, m), 3.60(3H, s), 3.47-3.21(4H, m), 2.87(1H, dd, J=17.2, 4.9Hz), 2.66(1H, dd, J=14.0, 9.2Hz)
MS: 513(M+H)+
융점: 73-76℃
실시예 215: 3-{(2R,6S)-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-1-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐]-3,7-디옥소-1,4-디아제판-2-일}프로판산 메틸(화합물 215)
실시예 208에서의 원료인 화합물 196 대신에 화합물 188을 사용하여, 실시예 208과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ7.99(2H, d, J=8.6Hz), 7.51(2H, d, J=8.6Hz), 7.19(1H, dd, J=8.7, 2.4Hz), 7.08(1H, d, J=2.4Hz), 6.79(1H, d, J=8.7Hz), 5.97(1H, br), 5.14(1H, t, J=7.8Hz), 3.81(3H, s), 3.69(3H, s), 3.48(1H, ddd, J=15.4, 11.3, 4.4Hz), 3.32-3.19(2H, m), 3.11(1H, dt, J=15.4, 5.4Hz), 2.82(1H, dd, J=13.5, 8.6Hz), 2.59-2.42(2H, m), 2.39-2.28(1H, m), 2.24-2.15(1H, m)
MS: 543(M+H)+
실시예 216: 4-({[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판 -1-일]카르보닐}아미노)벤조산 메틸(화합물 216)
실시예 208에서의 원료인 화합물 196 대신에 화합물 168을 사용하여, 실시예 208과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ11.46(1H, s), 8.02(2H, d, J=8.7Hz), 7.62(2H, d, J=8.7Hz), 7.23(1H, dd, J=8.7, 2.5Hz), 7.17(1H, d, J=2.5Hz), 6.83(1H, d, J=8.7Hz), 5.76(1H, br), 5.46(1H, d, J=17.5Hz), 4.22(1H, d, J=17.5Hz), 3.91(3H, s), 3.85(3H, s), 3.84-3.76(1H, m), 3.42-3.37(2H, m), 3.23(1H, dd, J=13.9, 5.4Hz), 2.66(1H, dd, J=13.9, 7.9Hz)
MS: 460(M+H)+
실시예 217: 3-({[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판 -1-일]카르보닐}아미노)벤조산 메틸(화합물 217)
실시예 208에서의 원료인 화합물 196 대신에 화합물 169를 사용하여, 실시예 208과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ11.34(1H, s), 8.12(1H, s), 7.84(1H, d, J=8.0Hz), 7.80(1H, d, J=8.0Hz), 7.41(1H, t, J=8.0Hz), 7.23(1H, dd, J=8.7, 2.6Hz), 7.17(1H, d, J=2.6Hz), 6.82(1H, d, J=8.7Hz), 5.91(1H, br), 5.46(1H, d, J=17.5Hz), 4.22(1H, d, J=17.5Hz), 3.92(3H, s), 3.85(3H, s), 3.84-3.36(1H, m), 3.42-3.36(2H, m), 3.23(1H, dd, J=14.0, 5.5Hz), 2.66(1H, dd, J=14.0, 8.0Hz)
MS: 460(M+H)+
실시예 218: rel -(1R,6R)-3-[1-({[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산 메틸(화합물 218)
참고예 142A에서의 원료인 화합물 S83 대신에 화합물 S87을 사용하여, 참고예 142A, 실시예 91, 및 실시예 208과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3)：δ9.50(1H，d，Ｊ=7.4Hz)，7.95(1H，ｓ)，7.91(1H，d，Ｊ=7.6Hz)，7.47(1H，d，Ｊ=7.6Hz)，7.39(1H，t，Ｊ=7.6Hz)，7.20(1H，dd，Ｊ=8.7，2.6Hz)，7.11(1H，d，Ｊ=2.6Hz)，6.79(1H，d，Ｊ=8.7Hz)，5.70(1H，br)，5.32(1H，d，Ｊ=17.3Hz)，4.80(1H，q，Ｊ=7.4Hz)，4.06(1H，d，Ｊ=17.3Hz)，3.90(3H，ｓ)，3.82(3H，ｓ)，3.72-3.62(1H，ｍ)，3.34-3.29(2H，ｍ)，3.19(1H，dd，Ｊ=13.9，5.0Hz)，2.60(1H，dd，Ｊ=13.9，8.6Hz)，1.95-1.80(2H，ｍ)，0.92(3H，t，Ｊ=7.3Hz)
MS: 502(M+H)+
실시예 219: rel -(1R,6R)-4-[1-({[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산 메틸(화합물 219)
실시예 208에서의 원료인 화합물 196 대신에 화합물 113을 사용하여, 실시예 208과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
*NMR(CDCl3): δ9.52(1H, d, J=7.3Hz), 7.99(2H, d, J=8.2Hz), 7.33(2H, d, J=8.2Hz), 7.20(1H, dd, J=8.7, 2.5Hz), 7.12(1H, d, J=2.5Hz), 6.79(1H, d, J=8.7Hz), 5.75(1H, br), 5.33(1H, d, J=17.5Hz), 4.82(1H, q, J=7.3Hz), 4.06(1H, d, J=17.5Hz), 3.89(3H, s), 3.81(3H, s), 3.72-3.61(1H, m), 3.35-3.30(2H, m), 3.18(1H, dd, J=13.9, 5.1Hz), 2.61(1H, dd, J=13.9, 8.4Hz), 1.92-1.78(2H, m), 0.91(3H, t, J=7.4Hz)
MS: 502(M+H)+
실시예 220: {[2-({[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판 -1-일]카르보닐}아미노)부타노일]아미노}아세트산 tert-부틸(화합물 220)
화합물 119(50 mg)의 염화메틸렌(3ml) 용액에, 글리신 tert-부틸에스테르 염산염(41mg), 트리에틸아민(0.29ml), 및 n-프로필 포스폰산 무수물(25% 아세트산 에틸 용액)(0.37ml)을 첨가한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 용액을 농축한 후, 잔사에 아세트산 에틸을 첨가하였다. 얻어진 용액을 증류수, 포화 황산수소칼륨 수용액, 포화 식염수, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 및 포화 식염수로 차례로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 석출물을 디에틸에테르/헥산으로 세정한 다음, 여과함으로써, 표제 화합물(41.6mg)을 수득하였다.
NMR(CDCl3)：δ9.44(0.5H，d，7.2Hz)，9.40(0.5H，d，7.0Hz)，7.23-7.20(1H，ｍ)，7.14(0.5H，d，2.6Hz)，7.11(0.5H，d，2.5Hz)，6.81(1H，d，8.7Hz), 6.46(1H，brd，4.3Hz)，5.76(1H，brd，4.3Hz)，5.36(0.5H，d，17.6Hz)，5.34(0.5H，d，17.6Hz)，4.36-4.27(1H，ｍ)，4.14(1H，d，17.6Hz)，3.98-3.92(2H，ｍ)，3.84(1.5H，ｓ)，3.83(1.5H，ｓ)，3.76-3.65(1H，ｍ)，3.37-3.29(2H，ｍ)，3.25-3.17(1H，ｍ)，2.67-2.57(1H，ｍ)，2.03-1.91(1H，ｍ)，1.85-1.75(1H，ｍ)，1.47(9H，ｓ)，1.05-0.98(3H，ｍ)
MS: 469(M+H)+
실시예 221: 6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-4-{[4- 클로로 -3-(4- 모르폴리닐카르보닐)페닐]설포닐}-1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 221)
실시예 220에서의 원료인 화합물 119 대신에 화합물 197을, 그리고 글리신 tert-부틸에스테르 염산염 대신에 모르폴린을 사용하여, 실시예 220과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ8.00-7.94(2H, m), 7.87-7.84(2H, m), 7.26-7.19(2H, m), 6.97(1H, d, 8.9Hz), 4.91-4.82(1H, m), 4.57-4.52(1H, m), 3.80-3.43(7H, m), 3.75(3H, s) 3.18-3.07(2H, m), 3.04-2.98(2H, m), 2.89-2.80(1H, m), 2.59-2.50(1H, m)
MS: 570(M+H)+
실시예 222: 6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-4-{[4- 클로로 -3-(1- 피롤리디닐카르보닐)페닐]설포닐}-1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 222)
실시예 220에서의 원료인 화합물 119 대신에 화합물 197을, 그리고 글리신 tert-부틸에스테르 염산염 대신에 피롤리딘을 사용하여, 실시예 220과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ8.00-7.91(2H, m), 7.89-7.80(2H, m), 7.27-7.19(2H, m), 6.97(1H, d, 8.5Hz), 4.87(1H, d, 17.4Hz), 4.54(1H, d, 17.4Hz), 3.75(3H, s) 3.70-3.62(1H, m), 3.52-3.47(2H, m), 3.10-2.97(4H, m), 2.87-2.78(1H, m), 2.62-2.50(1H, m), 1.94-1.79(4H, m)
MS: 554(M+H)+
실시예 223: 4-(2- 클로로 -5-{[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판-1-일]설포닐}벤조일)-1-피페라딘카르복시산 tert-부틸(화합물 223)
실시예 220에서의 원료인 화합물 119 대신에 화합물 197을, 그리고 글리신 tert-부틸에스테르 염산염 대신에 N-(tert-부톡시카르보닐)피페라딘을 사용하여, 실시예 220과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ7.80-7.97(1H, m), 7.98(1H, d, 8.5Hz), 7.87-7.84(1H, m), 7.85(1H, d, 8.5Hz), 7.26-7.20(2H, m), 6.97(1H, d, 9.0Hz), 4.87(0.5H, d, 17.2Hz), 4.85(0.5H, d, 17.2Hz), 4.53(1H, d, 17.2Hz), 3.75(3H, s) 3.73-3.55(3H, m), 3.50-3.39(2H, m), 3.38-3.22(2H, m), 3.15-3.05(2H, m), 3.04-2.95(2H, m), 2.89-2.79(1H, m), 2.60-2.50(1H, m)
MS: 613(M+H)+
실시예 224: 2- 클로로 -5-{[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판-1-일]설포닐}-N-(2-하이드록시에틸)벤즈아미드(화합물 224)
실시예 220에서의 원료인 화합물 119 대신에 화합물 197을, 그리고 글리신 tert-부틸에스테르 염산염 대신에 2-하이드록시에틸아민을 사용하여, 실시예 220과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ8.64(1H, t, 5.5Hz), 7.98-7.92(2H, m), 7.85(1H, br), 7.79(1H, d, 8.3Hz), 7.29-7.24(2H, m), 6.98(1H, d, 9.5Hz), 4.87(1H, d, 17.5Hz), 4.77(1H, t, 5.5Hz), 4.54(1H, d, 17.5Hz), 3.75(3H, s) 3.70-3.63(1H, m), 3.56-3.50(2H, m), 3.43-3.30(2H, m), 3.08-2.95(2H, m), 2.85(1H, dd, 14.3, 4.5Hz), 2.59-2.49(1H, m)
MS: 544(M+H)+
실시예 225: 2- 클로로 -5-{[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판-1-일]설포닐}-N-(3-피리딜메틸)벤즈아미드(화합물 225)
실시예 220에서의 원료인 화합물 119 대신에 화합물 197을, 그리고 글리신 tert-부틸에스테르 염산염 대신에 3-피콜릴아민을 사용하여, 실시예 220과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ9.26(1H, t, 5.9Hz), 8.61(1H, s), 8.51(1H, d, 4.5Hz), 8.01-7.98(2H, m), 7.87-7.81(3H, m), 7.44(1H, dd, 7.8, 4.9Hz), 7.29-7.24(2H, m), 6.98(1H, d, 9.5Hz), 4.88(1H, d, 17.7Hz), 4.58-4.52(3H, m), 3.75(3H, s), 3.72-3.63(1H, m), 3.13-2.95(2H, m), 2.85(1H, dd, 14.4, 4.6Hz), 2.57-2.49(1H, m)
MS: 591(M+H)+
실시예 226: 2- 클로로 -5-{[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판-1-일]설포닐}-N-메틸-N-페닐벤즈아미드(화합물 226)
실시예 220에서의 원료인 화합물 119 대신에 화합물 197을, 그리고 글리신 tert-부틸에스테르 염산염 대신에 N-메틸아닐린을 사용하여, 실시예 220과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ7.95(1H, brs), 7.86(1H, brs), 7.73(1H, brd, 8.2Hz), 7.57(1H, brd, 8.2Hz), 7.32-7.20(6H, m), 7.15(1H, brs), 7.00(1H, brd, 9.1Hz), 4.80(1H, d, 17.3Hz), 4.50(1H, d, 17.3Hz), 3.77(3H, s), 3.72-3.62(1H, m), 3.40(3H, s), 3.07-2.94(2H, m), 2.89-2.81(1H, m), 2.70-2.50(1H, m)
MS: 591(M+H)+
실시예 227: 2- 클로로 -5-{[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판-1-일]설포닐}-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드(화합물 227)
실시예 220에서의 원료인 화합물 119 대신에 화합물 197을, 그리고 글리신 tert-부틸에스테르 염산염 대신에 N-메톡시에틸아민을 사용하여, 실시예 220과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ8.74(1H, t, 5.4Hz), 7.96(1H, dd, 8.4, 2.3Hz), 7.88(1H, d, 2.3Hz), 7.85(1H, br), 7.80(1H, d, 8.4Hz), 7.28-7.22(2H, m), 6.98(1H, d, 9.5Hz), 4.87(1H, d, 17.5Hz), 4.54(1H, d, 17.5Hz), 3.75(3H, s), 3.71-3.61(1H, m), 3.50-3.35(4H, m), 3.28(3H, s), 3.09-2.94(2H, m), 2.84(1H, dd, 14.3, 5.4Hz), 2.60-2.50(1H, m)
MS: 558(M+H)+
실시예 228: 2- 클로로 -5-{[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판-1-일]설포닐}-N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸벤즈아미드(화합물 228)
실시예 220에서의 원료인 화합물 119 대신에 화합물 197을, 그리고 글리신 tert-부틸에스테르 염산염 대신에 N-메틸-2-하이드록시에틸아민을 사용하여, 실시예 220과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ7.99-7.90(2H, m), 7.89-7.80(2H, m), 7.28-7.20(2H, m), 6.97(1H, dd, 8.5, 2.2Hz), 4.93-4.72(2H, m), 4.54(0.5H, d, 17.5Hz), 4.52(0.5H, d, 17.5Hz), 3.75(3H, s), 3.74-3.60(2H, m), 3.59-3.45(1H, m), 3.43-3.28(2H, m), 3.15-2.92(2H, m), 3.04(1.5H, s), 2.84(1H, dd, 14.3, 4.5Hz), 2.79(1.5H, s), 2.61-2.46(1H, m)
MS: 558(M+H)+
실시예 229: 2- 클로로 -5-{[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판-1-일]설포닐}-N-사이클로프로필벤즈아미드(화합물 229)
실시예 220에서의 원료인 화합물 119 대신에 화합물 197을, 그리고 글리신 tert-부틸에스테르 염산염 대신에 사이클로프로필아민을 사용하여, 실시예 220과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ8.69(1H, d, 4.2Hz), 7.96(1H, dd, 8.6, 2.3Hz), 7.89(1H, d, 2.3Hz), 7.86(1H, br), 7.79(1H, d, 8.6Hz), 7.29-7.25(2H, m), 6.98(1H, d, 9.5Hz), 4.87(1H, d, 17.6Hz), 4.55(1H, d, 17.6Hz), 3.75(3H, s), 3.72-3.62(1H, m), 3.09-2.96(2H, m), 2.90-2.81(2H, m), 2.60-2.50(1H, m), 0.75-0.70(1H, m), 0.59-0.54(1H, m)
MS: 540(M+H)+
실시예 230: 2- 클로로 -5-{[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판-1-일]설포닐}-N-페닐벤즈아미드(화합물 230)
실시예 220에서의 원료인 화합물 119 대신에 화합물 197을, 그리고 글리신 tert-부틸에스테르 염산염 대신에 아닐린을 사용하여, 실시예 220과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ10.68(1H, s), 8.10(1H, d, 2.3Hz), 8.04(1H, dd, 8.5, 2.3Hz), 7.91-7.87(1H, m), 7.88(1H, d, 8.5Hz), 7.70(2H, d, 7.7Hz), 7.37(2H, t, 7.7Hz), 7.29-7.21(2H, m), 7.14(1H, t, 7.7Hz), 6.98(1H, d, 9.5Hz), 4.88(1H, d, 17.5Hz), 4.57(1H, d, 17.5Hz), 3.75(3H, s), 3.73-3.62(1H, m), 3.09-2.95(2H, m), 2.86(1H, dd, 14.5, 4.8Hz), 2.60-2.50(1H, m)
MS: 576(M+H)+
실시예 231: 2- 클로로 -5-{[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판-1-일]설포닐}-N-사이클로헥실벤즈아미드(화합물 231)
실시예 220에서의 원료인 화합물 119 대신에 화합물 197을, 그리고 글리신 tert-부틸에스테르 염산염 대신에 사이클로헥실아민을 사용하여, 실시예 220과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ8.53(1H, d, 7.8Hz), 7.95(1H, dd, 8.5, 2.2Hz), 7.89-7.81(2H, m), 7.79(1H, d, 8.5Hz), 7.29-7.22(2H, m), 6.98(1H, d, 9.5Hz), 4.88(1H, d, 17.4Hz), 4.54(1H, d, 17.4Hz), 3.80-3.65(2H, m), 3.75(3H, s), 3.08-2.95(2H, m), 2.84(1H, dd, 14.3, 4.6Hz), 2.60-2.50(1H, m), 1.90-1.80(2H, m), 1.79-1.69(2H, m), 1.60-1.55(2H, m), 1.38-1.10(1H, m)
MS: 582(M+H)+
실시예 232: 2- 클로로 -5-{[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판-1-일]설포닐}-N-(2-피리딜)벤즈아미드(화합물 232)
실시예 220에서의 원료인 화합물 119 대신에 화합물 197을, 그리고 글리신 tert-부틸에스테르 염산염 대신에 2-아미노피리딘을 사용하여, 실시예 220과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ11.24(1H, s), 8.40-8.36(0.6H, m), 8.25-8.15(0.6H, m), 8.10(1H, s), 7.90-7.84(3H, m), 7.82-7.70(0.4H, m), 7.68-7.60(0.4H, m), 7.29-7.18(3H, m), 7.00-6.95(1H, m), 4.87(0.4H, d, 17.4Hz), 4.86(0.6H, d, 17.5Hz), 4.59-4.49(1H, m), 3.75(3H, s), 3.72-3.61(1H, m), 3.10-2.95(2H, m), 2.90-2.80(1H, m), 2.60-2.50(1H, m)
MS: 577(M+H)+
실시예 233: 2- 클로로 -5-{[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4- 디아 제판-1-일]설포닐}-N-(2-피리딜메틸)벤즈아미드(화합물 233)
실시예 220에서의 원료인 화합물 119 대신에 화합물 197을, 그리고 글리신 tert-부틸에스테르 염산염 대신에 2-피콜릴아민을 사용하여, 실시예 220과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ9.28(1H, t, 5.9Hz), 8.53(1H, d, 4.6Hz), 8.02-7.98(2H, m), 7.89-7.79(3H, m), 7.44(1H, d, 7.8Hz), 7.30(1H, dd, 7.4, 4.6Hz), 7.28-7.24(2H, m), 6.98(1H, d, 9.5Hz), 4.88(1H, d, 17.5Hz), 4.59-4.53(3H, m), 3.75(3H, s), 3.72-3.64(1H, m), 3.09-2.94(2H, m), 2.85(1H, dd, 14.2, 4.6Hz), 2.59-2.49(1H, m)
MS: 591(M+H)+
실시예 234: N-( 벤질옥소 )-2- 클로로 -5-{[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소-1,4-디아제판-1-일]설포닐}벤즈아미드(화합물 234)
실시예 220에서의 원료인 화합물 119 대신에 화합물 197을, 그리고 글리신 tert-부틸에스테르 염산염 대신에 O-벤질하이드록실아민 염산염을 사용하여, 실시예 220과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ11.82(1H, s), 8.00(1H, d, 8.4, 2.0Hz), 7.92(1H, d, 2.0Hz), 7.87(1H, br), 7.82(1H, d, 8.4Hz), 7.47(2H, d, 6.9Hz), 7.45-7.38(3H, m), 7.29-7.24(2H, m), 6.98(1H, d, 9.5Hz), 4.97(2H, s), 4.86(1H, d, 17.6Hz), 4.54(1H, d, 17.6Hz), 3.75(3H, s), 3.70-3.64(1H, m), 3.10-2.95(2H, m), 2.85(1H, dd, 14.2, 4.4Hz), 2.60-2.50(1H, m)
MS: 606(M+H)+
실시예 235: N-[(1R)-2- 아닐리노 -1- 메틸 -2- 옥소에틸 ]-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-1,4-디아제판-1-카르복사미드(화합물 235)
실시예 220에서의 원료인 화합물 119 대신에 화합물 100을, 그리고 글리신 tert-부틸에스테르 염산염 대신에 아닐린을 사용하여, 실시예 220과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3)：δ9.50(0.5H，d，6.8Hz)，9.42(0.5H，d，6.9Hz)，8.32(0.5H，ｓ)，8.23(0.5H，ｓ)，7.56-7.52(2H，ｍ)，7.34-7.29(2H，ｍ), 7.24-7.20(1H，ｍ)，7.15-7.10(2H，ｍ)，6.81(0.5H，d，8.7Hz)，6.80(0.5H，d，8.8Hz)，5.71(0.5H，br), 5.69(0.5H，br), 5.40(0.5H，d，17.5Hz)，5.36(0.5H，d，17.5Hz)，4.59-4.49(1H，ｍ)，4.17(1H，d，17.5Hz)，3.84(1.5H，ｓ)，3.83(1.5H，ｓ)，3.75-3.65(1H，ｍ)，3.39-3.30(2H，ｍ)，3.25-3.19(1H，ｍ)，2.67-2.59(1H，ｍ)，1.537(1.5H，d，7.1Hz)，1.530(1.5H，d，7.0Hz)
MS: 473(M+H)+
*실시예 236: N-[(1R)-1-( 아닐리노카르보닐 )프로필]-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-1,4-디아제판-1-카르복사미드(화합물 236)
실시예 220에서의 원료 화합물인 글리신 tert-부틸에스테르 염산염 대신에 아닐린을 사용하여, 실시예 220과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3)：δ9.51(0.5H，d，7.3Hz)，9.43(0.5H，d，6.9Hz)，8.20(0.5H，ｓ)，8.15(0.5H，ｓ)，7.53(2H，d，8.0Hz)，7.34-7.29(2H，ｍ)，7.21(1H，dd，8.7，2.6Hz)，7.15-7.00(2H，ｍ)，6.81(0.5H，d，8.7Hz)，6.80(0.5H，d，8.7Hz)，5.85-5.78(1H，ｍ)，5.36(0.5H，d，17.4Hz)，5.33(0.5H，d，17.4Hz)，4.41-4.33(1H，ｍ)，4.16(0.5H，d，17.4Hz)，4.15(0.5H，d，17.4Hz)，3.84(1.5H，ｓ)，3.83(1.5H，ｓ)，3.77-3.65(1H，ｍ)，3.37-3.30(2H，ｍ)，3.25-3.16(1H，ｍ)，2.65-2.55(1H，ｍ)，2.10-1.99(1H，ｍ)，1.91-1.79(1H，ｍ)，1.10-1.00(3H，ｍ)
MS: 487(M+H)+
실시예 237: 6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-N-{(1R)-1-[( 메틸아미노 )카르보닐]프로필}-3,7-디옥소-1,4-디아제판-1-카르복사미드(화합물 237)
실시예 220에서의 원료 화합물인 글리신 tert-부틸에스테르 염산염 대신에 메틸아민 30% 에탄올 용액을 사용하여, 실시예 220과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ9.40(0.5H, d, 7.2Hz), 9.35(0.5H, d, 7.2Hz), 7.24-7.20(1H, m), 7.14(0.5H, d, 2.6Hz), 7.11(0.5H, d, 2.5Hz), 6.81(1H, d, 8.8Hz), 6.06(1H, br), 5.77(1H, br), 5.35(0.5H, d, 17.7Hz), 5.32(0.5H, d, 17.7Hz), 4.28-4.18(1H, m), 4.14(1H, d, 17.7Hz), 3.83(3H, s), 3.76-3.67(1H, m), 3.38- 3.30(2H, m), 3.25-3.18(1H, m), 2.83(1.5H, s), 2.82(1.5H, s), 2.66-2.57(1H, m), 2.00-1.90(1H, m), 1.83-1.73(1H, m), 1.03-0.94(3H, m)
MS: 425(M+H)+
실시예 238: 6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-N-{(1R)-1-[( 메틸아닐리노 )카르보닐]프로필}-3,7-디옥소-1,4-디아제판-1-카르복사미드(화합물 238)
실시예 220에서의 원료 화합물인 글리신 tert-부틸에스테르 염산염 대신에 N-메틸아닐린을 사용하여, 실시예 220과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ9.54(0.5H, d, 7.7Hz), 9.41(0.5H, d, 7.1Hz), 7.49-7.11(7H, m), 6.81(0.5H, d, 8.7Hz), 6.80(0.5H, d, 8.7Hz), 5.72-5.66(1H, m), 5.36(0.5H, d, 17.4Hz), 5.32(0.5H, d, 17.4Hz), 4.58-4.49(0.5H, m), 4.48-4.00(0.5H, m), 4.10(1H, d, 17.4Hz), 3.84(1.5H, s), 3.82(1.5H, s), 3.74-3.62(1H, m), 3.42-3.13(3H, m), 3.30(1.5H, s), 3.29(1.5H, s), 2.72-2.53(1H, m), 2.05-1.81(1H, m), 1.77-1.60(1H, m), 0.85-0.74(3H, m)
MS: 501(M+H)+
실시예 239: 6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -N-{(1R)-1-[(1H- 테트라졸-5-일아미노)카르보닐]프로필}-1,4-디아제판-1-카르복사미드(화합물 239)
실시예 220에서의 원료 화합물인 글리신 tert-부틸에스테르 염산염 대신에 5-아미노-1H-테트라졸을 사용하여, 실시예 220과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ15.90(1H, brs), 12.10(1H, brs), 9.52-9.47(1H, m), 7.67(1H, br), 7.31(1H, s), 7.249(0.5H, d, 8.8Hz), 7.243(0.5H, d, 8.8Hz), 6.98(1H, d, 8.8Hz), 4.75(1H, d, 17.2Hz), 4.56-4.46(1H, m), 4.52(1H, d, 17.2Hz), 3.94-3.84(1H, m), 3.77(3H, s), 3.18-2.90(3H, m), 2.68-2.58(1H, m), 1.89-1.63(2H, m), 0.90-0.75(3H, m)
MS: 479(M+H)+
융점: 141-142℃
실시예 240: 6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -N-{(1R)-1-[(2- 피리딜아미노)카르보닐]프로필}-1,4-디아제판-1-카르복사미드(화합물 240)
실시예 220에서의 원료 화합물인 글리신 tert-부틸에스테르 염산염 대신에 2-아미노피리딘을 사용하여, 실시예 220과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3)：δ9.59(0.5H，d，6.7Hz)，9.54(0.5H，d，6.6Hz)，8.49(1H，ｓ)，8.29-8.26(1H，ｍ)，8.23(1H，d，8.6Hz)，7.71(0.5H，d，7.1Hz)，7.69(0.5H，d，7.1Hz)，7.24-7.19(1H，ｍ)，7.15(0.5H，d，2.5Hz)，7.12(0.5H，d，2.6Hz)，7.07-7.03(1H，ｍ)，6.82(0.5H，d，8.7Hz)，6.81(0.5H，d，8.7Hz)，5.84-5.77(1H，ｍ)，5.40(0.5H，d，17.1Hz)，5.39(0.5H，d，17.1Hz)，4.49-4.40(1H，ｍ)，4.16(1H，d，17.1Hz)，3.85(1.5H，ｓ)，3.84(1.5H，ｓ)，3.75-3.65(1H，ｍ)，3.40-3.29(2H，ｍ) ，3.28-3.19(1H，ｍ)，2.70-2.58(1H，ｍ)，2.11-2.00(1H，ｍ)，1.97-1.81(1H，ｍ)，1.10-1.02(3H，ｍ)
MS: 488(M+H)+
실시예 241: N-{(1R)-1-[( tert - 부톡시아미노 )카르보닐]프로필}-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-1,4-디아제판-1-카르복사미드(화합물 241)
실시예 220에서의 원료 화합물인 글리신 tert-부틸에스테르 염산염 대신에 O-(tert-부틸)하이드록실아민 염산염을 사용하여, 실시예 220과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3)：δ9.34(0.5H，d，7.4Hz)，9.28(0.5H，d，7.4Hz)，8.42(1H，ｓ)，7.19(1H，dd，8.8，2.5Hz)，7.12(0.5H，d，2.5Hz)，7.09(0.5H，d，2.5Hz)，6.794(0.5H，d，8.8Hz)，6.790(0.5H，d，8.8Hz)，5.69(1H，br)，5.31(0.5H，d，17.6Hz)，5.28(0.5H，d，17.6Hz)，4.15-4.01(1H，ｍ)，4.12(1H，d，17.6Hz)，3.82(1.5H，ｓ)，3.81(1.5H，ｓ)，3.74-3.62(1H，ｍ)，3.55-3.25(2H，ｍ)，3.23-3.12(1H，ｍ)，2.63-2.53(1H，ｍ)，2.02-1.91(1H，ｍ)，1.83-1.72(1H，ｍ)，1.25(9H，ｓ)，1.01-0.95(3H，ｍ)
MS: 483(M+H)+
실시예 242: 6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -N-{(1R)-1-[(3- 피리딜 아미노)카르보닐]프로필}-1,4-디아제판-1-카르복사미드(화합물 242)
실시예 220에서의 원료 화합물인 글리신 tert-부틸에스테르 염산염 대신에 3-아미노피리딘을 사용하여, 실시예 220과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3)：δ9.51(0.5H，d，7.2Hz)，9.42(0.5H，d，6.8Hz)，8.63-8.58(2H，ｍ)，8.31(0.5H，ｓ)，8.30(0.5H，ｓ)，8.15-8.10(1H，ｍ)，7.24-7.18(2H，ｍ)，7.13(0.5H，d，2.6Hz)，7.10(0.5H，d，2.6Hz)，6.795(0.5H，d，8.8Hz)，6.791(0.5H，d，8.7Hz)，5.88(1H，br)，5.32(0.5H，d，17.5Hz)，5.29(0.5H，d，17.5Hz)，4.44-4.32(1H，ｍ)，4.17(1H，d，17.5Hz)，3.82(1.5H，ｓ)，3.81(1.5H，ｓ)，3.75-3.65(1H，ｍ)，3.35-3.26(2H，ｍ)，3.22-3.15(1H，ｍ)，2.65-2.55(1H，ｍ)，2.10-1.98(1H，ｍ)，1.90-1.77(1H，ｍ)，1.08-0.99(3H，ｍ)
MS: 488(M+H)+
실시예 243: 6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -N-{(1R)-1-[(4- 피리딜아미노)카르보닐]프로필}-1,4-디아제판-1-카르복사미드(화합물 243)
실시예 220에서의 원료 화합물인 글리신 tert-부틸에스테르 염산염 대신에 4-아미노피리딘을 사용하여, 실시예 220과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ9.50(0.5H, d, 7.1Hz), 9.41(0.5H, d6.8Hz), 8.79(0.5H, s), 8.76(0.5H, s), 8.46(2H, d, 6.0Hz), 7.48(1H, d, 6.0Hz), 7.47(1H, d, 6.0Hz), 7.20(1H, dd, 8.7, 2.5Hz), 7.13(0.5H, d, 2.5Hz), 7.11(0.5H, d, 2.5Hz), 6.797(0.5H, d, 8.7Hz), 6.792(0.5H, d, 8.7Hz), 5.85(1H, brd, 8.4Hz), 5.32(0.5H, d, 17.4Hz), 5.29(0.5H, d, 17.4Hz), 4.39-4.30(1H, m), 4.17(1H, d, 17.4Hz), 3.82(1.5H, s), 3.81(1.5H, s), 3.80-3.65(1H, m), 3.35-3.30(2H, m), 3.22-3.12(1H, m), 2.66-2.56(1H, m), 2.09-1.98(1H, m), 1.89-1.79(1H, m), 1.08-1.00(3H, m)
MS: 488(M+H)+
실시예 244: N-((1R)-1-{[3-( 아미노설포닐 ) 아닐리노 ]카르보닐}프로필)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-1,4-디아제판-1-카르복사미드(화합물 244)
실시예 220에서의 원료 화합물인 글리신 tert-부틸에스테르 염산염 대신에 3-아미노벤젠설폰아미드를 사용하여, 실시예 220과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ10.47(0.5H, s), 10.45(0.5H, s), 9.48(0.5H, d, 7.2Hz), 9.44(0.5H, d, 7.3Hz), 8.18(0.5H, s), 8.16(0.5H, s), 7.72-7.66(2H, m), 7.52-7.46(2H, m), 7.37-7.29(3H, m), 7.248(0.5H, d, 8.8Hz), 7.241(0.5H, d, 8.8Hz), 6.98(1H, d, 8.8Hz), 4.77(1H, d, 17.1Hz), 4.11(1H, d, 17.1Hz) 4.46-4.38(1H, m), 3.93-3.82(1H, m), 3.77(3H, s), 3.18-3.07(1H, m), 3.05-2.91(2H, m), 2.69-2.60(1H, m), 1.89-1.65(2H, m), 0.91-0.80(3H, m)
MS: 566(M+H)+
실시예 245: {[2-({[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판 -1-일]카르보닐}아미노)부타노일]아미노} 아세트산(화합물 245)
화합물 220(33mg)과 1N 염화수소/아세트산 용액(2ml)의 혼합 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 용액을 농축한 후, 잔사를 아세트산 에틸로 희석하였다. 불용물을 여과에 의해 제거한 다음, 여액을 농축하였다. 잔사를 헥산/아세트산 에틸로 재결정화함으로써, 표제 화합물(18mg)을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ9.42(0.5H, d, 7.4Hz), 9.39(0.5H, d, 6.9Hz), 7.25-7.05(3.5H, m), 6.80(1H, d, 8.9Hz), 6.36(0.5H, br), 5.28-5.16(1H, m), 4.41-3.90(5H, m), 3.83(3H, s), 3.78-3.68(1H, m), 3.38-3.30(2H, m), 3.22-3.14(1H, m), 3.67-3.55(1H, m), 2.00-1.90(1H, m), 1.85-1.74(1H, m), 1.05-0.99(3H, m)
MS: 469(M+H)+
참고예 174: 3-아미노-2- 벤질프로판산 에틸 염산염(화합물 S174 )
참고예 39에서의 원료 화합물인 화합물 S1 대신에 벤즈알데히드를 사용하여, 참고예 39와 같은 조작을 수행하여 얻은 (2E)-3-페닐-2-시아노-2-프로펜산 에틸(3g)에 에탄올(100ml), 산화백금(170 mg), 및 1N 염산/아세트산 용액(20ml)을 첨가한 다음, 수소 분위기하에 교반하였다. 얻어진 반응 용액 중의 불용물을 여과에 의해 제거한 후, 여액을 농축한 잔사를 테트라하이드로푸란(100ml)으로 희석한 다음, tert-부틸디카르보네이트(3.4g), 및 트리에틸아민(4.2ml)을 첨가한 후, 실온에서 30분간 교반하였다. 소량의 N,N-디메틸에틸렌디아민을 첨가하여 5분간 교반한 후, 반응 용액을 아세트산 에틸로 희석한 다음, 10% 시트르산 수용액, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 및 포화 식염수로 차례로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=7/1∼5/1)로 정제하여 얻어진 2-벤질-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로판산 에틸(2.52g)에 1M 염화수소/아세트산 용액(15ml)을 첨가한 다음, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축함으로써, 표제 화합물의 미정제 생성물(2.32g)을 수득하였다.
참고예 175: 3-[( 알릴옥시카르보닐 )(2- tert - 부톡시카르보닐메틸 )아미노]-2-벤질프로판산(화합물 S175)
화합물 S174(2.32g)에, 염화메틸렌(15ml), 포화 탄산수소나트륨 수용액(15ml), 및 클로로포름산 알릴(0.92ml)을 첨가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응액을 분액한 후, 수층을 클로로포름으로 추출한 다음, 모은 유기층을 10% 시트르산 수용액, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 및 포화 식염수로 차례로 세정하였다. 그런 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 얻어진 잔사 중 1.5g에, 빙냉하에 디메틸포름아미드(15ml), 브로모아세트산 tert-부틸(1.1ml), 및 수소화 나트륨(224mg)을 차례로 첨가한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응액에 염화암모늄 수용액을 첨가한 다음, 헥산-아세트산 에틸(1:1)로 추출하였다. 모은 추출액을 물, 및 포화 식염수로 차례로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축한 다음, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸)로 정제하였다. 이렇게 하여 얻어진 3-[(알릴옥시카르보닐)(2-tert-부톡시카르보닐메틸)아미노]-2-벤질프로펜산 에틸(968mg)에 에탄올(16ml), 및 2N 수산화나트륨 수용액(4ml)을 첨가한 후, 실온에서 1.5시간 동 안 교반하였다. 얻어진 반응액을 아세트산 에틸로 희석한 다음, 2N 염산으로 산성화한 후, 분액하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축함으로써, 표제 화합물(877mg)을 수득하였다.
실시예 246: [6-벤질-4-(4- 클로로벤젠설포닐 )-2,5- 디옥소 -1,4- 디아제판 -1-일]아세트산(화합물 246)
참고예 117에서의 원료 화합물인 화합물 S6 대신에 화합물 S175를 사용하여, 참고예 117과 같은 조작을 수행해서 합성한 [(2-벤질-3-{[(4-클로로페닐)설포닐]아미노}-3-옥소프로필)(3-부테노일)아미노]아세트산 tert-부틸(505mg)의 테트라하이드로푸란(10ml) 용액에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(104mg), 및 디메돈(dimedone)(1g)을 첨가한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응액을 농축한 후, 메탄올-디에틸에테르에 현탁시킨 다음, 여과에 의해 석출물을 수집하였다. 수집된 석출물에 대해서, 참고예 124, 실시예 1, 및 실시예 251과 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ7.94(2H, d, J=8.8Hz), 7.59(2H, d, J=8.8Hz), 7.25-7.08(5H, m), 4.91(1H, d, J=17.5Hz), 4.84(1H, d, J=17.5Hz), 4.01(1H, d, J=17.5Hz), 3.94(1H, d, J=17.5Hz), 3.85-3.70(1H, m), 3.37-3.26(2H, m), 3.07(1H, dd, J=14.2, 5.6Hz), 2.56(1H, dd, J=14.2, 7.9Hz)
MS: 451(M+H)+
참고예 176: 3-[( 알릴옥시카르보닐 )(2- tert - 부톡시카르보닐에틸 )아미노]-2- 벤질프로판산(화합물 S176)
화합물 S174(2.32g)에 에탄올(25ml), 트리에틸아민(1.4ml), 및 아크릴산 tert-부틸(1.3ml)을 첨가한 다음, 3시간 동안 환류하였다. 그런 다음, 냉각 후, 농축한 다음, 염화메틸렌(15ml), 포화 탄산수소나트륨 수용액(15ml), 및 클로로포름산 알릴(0.92ml)을 첨가한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응액을 분액한 다음, 수층을 클로로포름으로 추출한 후, 모은 유기층을 10% 시트르산 수용액, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 및 포화 식염수로 차례로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축한 다음, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=5/1∼3/1)로 정제하였다. 이렇게 하여 얻어진 3-[(알릴옥시카르보닐)(2-tert-부톡시카르보닐에틸)아미노]-2-벤질프로판산 에틸 (2.52g) 중 1.94g에, 에탄올(40ml), 및 2N 수산화나트륨 수용액(10ml)을 첨가한 다음, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산 에틸로 희석한 후, 2N 염산을 이용하여 산성으로 조정한 후, 분액하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축함으로써, 표제 화합물의 미정제 생성물(1.82g)을 수득하였다.
실시예 247: 3-[6-벤질-4-(4- 클로로벤젠설포닐 )-2,5- 디옥소 -1,4- 디아제판 -1-일]프로판산(화합물 247)
참고예 117에서의 원료 화합물인 화합물 S6 대신에 화합물 S176을 사용하여, 참고예 117, 및 실시예 246과 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ7.95(2H, d, J=8.7Hz), 7.51(2H, d, J=8.7Hz), 7.33-7.22(3H, m), 7.13(2H, d, J=6.8Hz), 4.89(1H, d, J=17.5Hz), 4.48(1H, d, J=17.5Hz), 3.57-3.30(5H, m), 3.19(1H, dd, J=14.3, 4.2Hz), 2.60(1H, dd, J=14.3,7.8Hz), 2.50-2.44(2H, m)
*MS: (M+H)+
실시예 248: 6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-4-{[4- 클로로 -3-(1- 피페라디닐카르보닐)페닐]설포닐}-1,4-디아제판-2,5-디온 염산염(화합물 248)
실시예 245에서의 원료인 화합물 220 대신에 화합물 223을 사용하여, 실시예 245와 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ9.16(2H, br), 8.14(1H, d, 2.2Hz), 7.99(1H, d, 8.6Hz), 7.89-7.85(2H, m), 7.27-7.19(2H, m), 6.98(1H, d, 8.8Hz), 4.92-4.81(1H, m), 4.53(1H, d, 17.4Hz), 4.12-3.97(1H, m), 3.82-3.60(2H, m), 3.75(3H, s) 3.45-3.10(4H, m), 3.08-2.91(4H, m), 2.89-2.76(1H, m), 2.62-2.50(1H, m)
MS: 569(M+H)+
실시예 249: [4- 클로로 -2-({1-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판-6-일}메틸)페녹시]아세트산(화합물 249)
실시예 29의 원료 화합물인 화합물 1 대신에 화합물 206을 사용하여, 실시예 29, 및 실시예 245와 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ7.92(2H, d, J=8.6Hz), 7.86-7.81(1H, br), 7.73(2H, d, J=8.6Hz), 7.24-7.18(2H, m), 6.94(1H, d, J=8.6Hz), 4.81(1H, d, J=17.5Hz), 4.73(2H, dd, J=22.8, 16.5Hz), 4.52(1H, d, J=17.5Hz), 3.98-3.90(1H, m), 3.10-2.85(3H, m)
MS: 501(M+H)+
실시예 250: 4-[(3-아미노-4- 메톡시페닐 ) 설포닐 ]-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-1,4-디아제판-2,5-디온 염산염(화합물 250)
실시예 245에서의 원료인 화합물 220 대신에 화합물 51을 이용하여, 실시예 245와 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ7.79(1H, br), 7.29-7.23(3H, m), 7.17(1H, d, 8.6Hz), 7.03-6.96(2H, m), 4.81(1H, d, 17.5Hz), 4.48(1H, d, 17.5Hz), 3.87(3H, s), 3.75(3H, s), 3.69-3.59(1H, m), 3.01-2.95(2H, m), 2.84(1H, dd, 14.2, 4.7Hz), 2.55-2.50(1H, m)
MS: 468(M+H)+
실시예 251: 6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-N-{(1R)-1-[( 하이드록시아미노 )카르보닐]프로필}-3,7-디옥소-1,4-디아제판-1-카르복사미드(화합물 251)
화합물 241(30 mg)에, 염화메틸렌(1ml) 및 트리플루오로아세트산(0.7ml)을 첨가한 다음, 6일간 반응시켰다. 얻어진 반응액을 농축한 다음, 헥산-아세트산 에틸을 첨가한 후, 석출된 결정을 여과에 의해 수집함으로써, 표제 화합물(15mg)을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ10.79-10.65(1H, br), 9.31(0.5H, d, 7.4Hz), 9.30(0.5H, d, 7.7Hz), 8.90(1H, br), 7.64(1H, br), 7.30(0.5H, s), 7.29(0.5H, s), 7.24(0.5H, d, 8.8Hz), 7.23(0.5H, d, 8.8Hz), 6.97(1H, d, 8.8Hz), 4.77(0.5H, d, 17.0Hz), 4.75(0.5H, d, 17.0Hz), 4.49(1H, d, 17.0Hz), 4.10-4.02(1H, m), 3.90-3.80(1H, m), 3.76(3H, s), 3.15-3.06(1H, m), 3.04-2.88(2H, m), 2.66-2.57(1H, m), 1.72-1.52(2H, m), 0.87-0.74(3H, m)
MS: 427(M+H)+
실시예 252: (2S)-2-{[(2R)-2-({[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부타노일]아미노}프로판산(화합물 252)
실시예 220에서의 원료 화합물인 글리신 tert-부틸에스테르 염산염 대신에 L-알라닌 tert-부틸에스테르 염산염을 사용하여, 실시예 220, 및 실시예 245와 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6)：δ12.79-12.19(1H，br)，9.40(0.5H，d，7.5Hz)，9.35(0.5H，d，7.7Hz)，8.45(0.5H，d，8.0Hz)，8.43(0.5H，d，8.0Hz)，7.64(1H，br)，7.307(0.5H，ｓ)，7.301(0.5H，ｓ)，7.24(0.5H，d，8.8Hz)，7.23(0.5H，d，8.8Hz)，6.97(1H ，d，8.8Hz)，4.78(0.5H，d，17.0Hz)，4.76(0.5H，d，17.0Hz)，4.48(1H，d，17.0Hz)，4.35-4.28(1H，ｍ)，4.25-4.15(1H，ｍ)，3.89-3.80(1H，ｍ)，3.76(3H，ｓ)，3.15-3.08(1H，ｍ)，3.03-2.91(2H，ｍ)，2.65-2.58(1H，ｍ)，1.72-1.57(2H，ｍ)，1.23(3H，d，7.3Hz)，0.82-0.75(3H，ｍ)
MS: 483(M+H)+
실시예 253: (2R)-2-{[(2R)-2-({[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부타노일]아미노}프로판산(화합물 253)
실시예 220에서의 원료 화합물인 글리신 tert-부틸에스테르 염산염 대신에 D-알라닌 tert-부틸에스테르 염산염을 사용하여, 실시예 220, 및 실시예 245와 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6)：δ12.75-12.21(1H，br)，9.37(0.5H，d，7.4Hz)，9.33(0.5H，d，7.7Hz)，8.41(0.5H，d，7.6Hz)，8.39(0.5H，d，8.0Hz)，7.64(1H，br)，7.30(0.5H，ｓ)，7.29(0.5H，ｓ)，7.24(0.5H，d，8.8Hz)，7.23(0.5H，d，8.8Hz)，6.97(1H，d，8.8Hz)，4.77(0.5H，d，17.1Hz)，4.76(0.5H，d，17.1Hz)，4.48(1H，d，17.1Hz)，4.35-4.26(1H，ｍ)，4.23-4.13(1H，ｍ)，3.89-3.80(1H，ｍ)，3.76(3H，ｓ)，3.16-3.05(1H，ｍ)，3.04-2.91(2H，ｍ)，2.67-2.57(1H，ｍ)，1.75-1.55(2H，ｍ)，1.25(1.5H，d，7.4Hz)，1.24(1.5H，d，7.3Hz)，0.88-0.81(3H，ｍ)
MS: 483(M+H)+
실시예 254: N-{(1R)-1-[(3- 아미노아닐리노 )카르보닐]프로필}-6-(5- 클로로 - 2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-1,4-디아제판-1-카르복사미드(화합물 254)
실시예 220에서의 원료 화합물인 글리신 tert-부틸에스테르 염산염 대신에 1-(tert-부톡시카르보닐)-1,3-페닐렌디아민을 사용하여, 실시예 220, 및 실시예 245와 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6)：δ9.83(0.5H，ｓ)，9.81(0.5H，ｓ)，9.45(0.5H，d，7.4Hz)，9.41(0.5H，d，7.4Hz)，7.65(1H，d，2.9Hz)，7.316(0.5H，ｓ)，7.311(0.5H，ｓ)，7.24(0.5H，d，8.8Hz)，7.23(0.5H，d，8.8Hz)，6.98(1H，d，8.8Hz)，6.91-6.87(2H，ｍ)，6.64(1H，d，7.8Hz)，6.23(1H，d，7.8Hz)，5.02(2H，ｓ)，4.78(0.5H，d，17.1Hz)，4.77(0.5H，d，17.1Hz)，4.50(1H，d，17.1Hz)，4.45-4.37(1H，ｍ)，3.92-3.81(1H，ｍ)，3.77(3H，ｓ)，3.19-3.08(1H，ｍ)，3.07-2.91(2H，ｍ)，2.68-2.60(1H，ｍ)，1.82-1.65(2H，ｍ)，0.89-0.82(3H，ｍ)
MS: 502(M+H)+
*실시예 255: 3-{[(2R)-2-({[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부타노일]아미노}벤조산(화합물 255)
실시예 220에서의 원료 화합물인 글리신 tert-부틸에스테르 염산염 대신에 3-아미노벤조산 tert-부틸을 사용하여, 실시예 220, 및 실시예 245와 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6)：δ13.10-12.47(1H，br)，10.35(0.5H，ｓ)，10.33(0.5H，ｓ)， 9.48(0.5H，d，7.2Hz)，9.43(0.5H，d，7.3Hz)，8.22-8.20(1H，br)，7.78(1H，d，7.9)，7.65(1H，ｓ)，7.61(1H，d，7.9Hz)，7.41(1H，t，7.9Hz)，7.31(1H，ｓ)，7.24(0.5H，d，8.8Hz)，7.23(0.5H，d，8.8Hz)，6.98(1H，d，8.8Hz)，4.78(0.5H，d，17.2Hz)，4.77(0.5H，d，17.2Hz)，4.51(1H，d，17.2Hz)，4.49-4.39(1H，ｍ)，3.90-3.81(1H，ｍ)，3.77(3H，ｓ)，3.18-3.07(1H，ｍ)，3.05-2.91(2H，ｍ)，2.69-2.60(1H，ｍ)，1.89-1.67(2H，ｍ)，0.92-0.80(3H，ｍ)
MS: 531(M+H)+
실시예 256: (2S)-2-{[(2R)-2-({[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부타노일]아미노}-4-메틸펜탄산(화합물 256)
실시예 220에서의 원료 화합물인 글리신 tert-부틸에스테르 염산염 대신에 L-류신(leucine) tert-부틸에스테르를 사용하여, 실시예 220, 및 실시예 245와 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6)：δ12.81-12.25(1H，br)，9.40(0.5H，d，7.5Hz)，9.37(0.5H，d，7.6Hz)，8.44-8.40(1H，ｍ)，7.64(1H，d，3.6Hz)，7.309(0.5H，ｓ)，7.303(0.5H，ｓ)，7.24(0.5H，d，8.8Hz)，7.23(0.5H，d，8.8Hz)，6.97(1H，d，8.8Hz)，4.78(0.5H，d，17.0Hz)，4.75(0.5H，d，17.0Hz)，4.48(1H，d，17.0Hz)，4.38-4.30(1H，ｍ)，4.23-4.17(1H，ｍ)，3.89-3.80(1H，ｍ)，3.76(3H，ｓ)，3.14-3.08(1H，ｍ)，3.00-2.90(2H，ｍ)，2.68-2.58(1H，ｍ)，1.72-1.42(5H，ｍ)，0.90-0.85(3H，ｍ)，0.84-0.75(6H，ｍ)
MS: 525(M+H)+
실시예 257: 2-아미노-5-{[(2R)-2-({[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부타노일]아미노}벤조산 염산염(화합물 257)
실시예 220에서의 원료 화합물인 글리신 tert-부틸에스테르 염산염 대신에 2,5-디아미노벤조산 tert-부틸을 사용하여, 실시예 220, 및 실시예 245와 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6)：δ9.92(0.5H，ｓ)，9.89(0.5H，ｓ)，9.45(0.5H，d，7.4Hz)，9.40(0.5H，d，7.4Hz)，7.95-7.92(1H，ｍ)，7.66(0.5H，ｓ)，7.61(0.5H，ｓ)，7.427(0.5H，d，8.7Hz)，7.421(0.5H，d，8.7Hz)，7.31(1H，ｓ)，7.24(0.5H，d，8.8Hz)，7.23(0.5H，d，8.8Hz)，6.98(1H，d，8.8Hz)，6.71(1H，d，8.7Hz)，4.78(0.5H，d，17.1Hz)，4.77(0.5H，d，17.1Hz)，4.50(1H，d，17.1Hz)，4.39-4.32(1H，ｍ)，3.91-3.79(1H，ｍ)，3.77(3H，ｓ)，3.17-3.07(1H，ｍ)，3.03-2.92(2H，ｍ)，2.68-2.60(1H，ｍ)，1.83-1.65(2H，ｍ)，0.89-0.81(3H，ｍ)
MS: 546(M+H)+
실시예 258: N-{(1R)-1-[(4- 아미노아닐리노 )카르보닐]프로필}-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-1,4-디아제판-1-카르복사미드(화합물 258)
실시예 220에서의 원료 화합물인 글리신 tert-부틸에스테르 염산염 대신에 1-(tert-부톡시카르보닐)-1,4-페닐렌디아민을 사용하여, 실시예 220, 및 실시예 245와 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6)：δ9.72(0.5H，ｓ)，9.70(0.5H，ｓ)，9.43(0.5H，d，7.4Hz)，9.39(0.5H，d，7.5Hz)，7.65(1H，d，3.2Hz)，7.31(0.5H，ｓ)，7.30(0.5H，ｓ)，7.24(0.5H，d，8.9Hz)，7.23(0.5H，d，8.9Hz)，7.17(2H，d，8.6Hz)，6.98(1H，d，8.9Hz)，6.48(1H，d，8.6Hz)，6.46(1H，d，8.6Hz)，4.847(1H，ｓ)，4.842(1H，ｓ)，4.79(0.5H，d，17.1Hz)，4.77(0.5H，d，17.1Hz)，4.50(1H，d，17.1Hz)，4.39-4.32(1H，ｍ)，3.91-3.81(1H，ｍ)，3.77(3H，ｓ)，3.18-3.07(1H，ｍ)，3.03-2.92(2H，ｍ)，2.68-2.60(1H，ｍ)，1.80-1.62(2H，ｍ)，0.89-0.81(3H，ｍ)
MS: 502(M+H)+
실시예 259: 5-{[(2R)-2-({[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부타노일]아미노}-2-하이드록시벤조산(화합물 259)
실시예 220에서의 원료 화합물인 글리신 tert-부틸에스테르 염산염 대신에 4-아미노-2-하이드록시벤조산 tert-부틸을 사용하여, 실시예 220, 및 실시예 245와 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6)：δ13.78-13.22(1H，br)，11.43(0.5H，ｓ)，11.37(0.5H，ｓ)，9.53(0.5H，d，6.5Hz)，9.46(0.5H，d，6.6Hz)，8.46-8.40(1H，ｍ)，7.95(1H，d，7.5Hz)，7.70-7.60(1H，ｍ)，7.57(1H，t，7.5Hz)，7.35-7.31(1H，ｍ)，7.28-7.22(1H，ｍ)，7.15(1H，t，7.5Hz)，6.99(1H，d，8.8Hz)，4.77(0.5H，d，17.3Hz)，4.73(0.5H，d，17.3Hz)，4.53(1H，d，17.3Hz)，4.31-4.25(1H，ｍ)，3.95-3.84(1H，ｍ)，3.77(3H，ｓ)，3.15-3.06(1H，ｍ)，3.05-2.91(2H，ｍ)，2.69-2.61(1H，ｍ)，1.94- 1.72(2H，ｍ)，0.95-0.89(3H，ｍ)
MS: 547(M+H)+
실시예 260: 2-{[(2R)-2-({[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부타노일]아미노}벤조산(화합물 260)
실시예 220에서의 원료 화합물인 글리신 tert-부틸에스테르 염산염 대신에 안트라닐산 tert-부틸을 사용하여, 실시예 220, 및 실시예 245와 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6)：δ13.78-13.22(1H，br)，11.43(0.5H，ｓ)，11.37(0.5H，ｓ)，9.53(0.5H，d，6.5Hz)，9.46(0.5H，d，6.6Hz)，8.46-8.40(1H，ｍ)，7.95(1H，d，7.5Hz)，7.70-7.60(1H，ｍ)，7.57(1H，t，7.5Hz)，7.35-7.31(1H，ｍ)，7.28-7.22(1H，ｍ)，7.15(1H，t，7.5Hz)，6.99(1H，d，8.8Hz)，4.77(0.5H，d，17.3Hz)，4.73(0.5H，d，17.3Hz)，4.53(1H，d，17.3Hz)，4.31-4.25(1H，ｍ)，3.95-3.84(1H，ｍ)，3.77(3H，ｓ)，3.15-3.06(1H，ｍ)，3.05-2.91(2H，ｍ)，2.69-2.61(1H，ｍ)，1.94-1.72(2H，ｍ)，0.95-0.89(3H，ｍ)
MS: 531(M+H)+
실시예 261: 4-{[(2R)-2-({[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부타노일]아미노}벤조산(화합물 261)
실시예 220에서의 원료 화합물인 글리신 tert-부틸에스테르 염산염 대신에 4-아미노벤조산 tert-부틸을 사용하여, 실시예 220, 및 실시예 245와 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ12.88-12.35(1H, br), 10.47(0.5H, s), 10.45(0.5H, s), 9.47(0.5H, d, 7.2Hz), 9.43(0.5H, d, 7.3Hz), 7.87(2H, d, 8.6Hz), 7.68(2H, d, 8.6Hz), 7.67(1H, br), 7.31(1H, s), 7.248(0.5H, d, 8.8Hz), 7.242(0.5H, d, 8.8Hz), 6.98(1H, d, 8.8Hz), 4.77(1H, d, 17.1Hz), 4.51(1H, d, 17.1Hz), 4.48-4.40(1H, m), 3.92-3.81(1H, m), 3.77(3H, s), 3.18-3.08(1H, m), 3.05-2.92(2H, m), 2.65-2.59(1H, m), 1.85-1.65(2H, m), 0.90-0.85(3H, m)
MS: 531(M+H)+
실시예 262: 4-{[(2R)-2-({[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부타노일]아미노}-1H-피롤-2-카르복시산(화합물 262)
4-니트로피롤-2-카르복시산(2.0g)에, 염화메틸렌(15ml), tert-부탄올(15ml), O-tert-부틸-N,N'-디이소프로필이소우레아(7ml)를 첨가한 다음, 7시간 동안 환류하였다. 얻어진 반응액을 농축한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=7/3)로 정제하여 얻은 4-니트로피롤-2-카르복시산 tert-부틸에스테르(1.7g)에 아세트산 에틸(30ml), 및 10% 팔라듐 탄소(0.25g)를 첨가한 다음, 수소 분위기하에 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응액을 여과한 후, 여액을 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 얻은 4-아미노피롤-2-카르복시산 tert-부틸에스테르를, 실시예 220에서의 원료 화합물인 글리신 tert-부틸에스테르 염산염 대신에 사용하여, 실시예 220, 및 실시예 245와 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6)：δ12.30-12.10(1H，br)，11.46(1H，ｓ)，10.10(0.5H，ｓ)，10.07(0.5H，ｓ)，9.44(0.5H，d，7.4Hz)，9.39(0.5H，d，7.4Hz)，7.659(0.5H，ｓ)，7.651(0.5H，ｓ)，7.315(0.5H，ｓ)，7.310(0.5H，ｓ)，7.24(0.5H，d，8.9Hz)，7.23(0.5H，d，8.9Hz)，7.15(1H，ｓ)，6.98(1H，d，8.9Hz) ，6.61(1H，ｓ)，4.78(0.5H，d，17.1Hz)，4.76(0.5H，d，17.1Hz)，4.50(1H，d，17.1Hz) 4.37-4.29(1H，ｍ)，3.91-3.80(1H，ｍ)，3.77(3H，ｓ)，3.12(0.5H，t，13.2Hz)，3.11(0.5H，t，12.8Hz)，3.03-2.92(2H，ｍ)，2.66-2.51(1H，ｍ)，1.80-1.62(2H，ｍ)，0.86-0.80(3H，ｍ)
MS: 520(M+H)+
실시예 263: 5-{[(2R)-2-({[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부타노일]아미노}-2-메틸벤조산(화합물 263)
실시예 262에서의 원료 화합물인 4-니트로피롤-2-카르복시산 대신에 2-메틸-5-니트로벤조산을 사용하여, 실시예 262와 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6)：δ12.91-12.49(1H，br)，10.24(0.5H，ｓ)，10.21(0.5H，ｓ)，9.47(0.5H，d，7.3Hz)，9.42(0.5H，d，7.4Hz)，8.07(0.5H，d，3.7Hz)，8.06(0.5H，d，2.5Hz)，7.65-7.62(2H，ｍ)，7.31(1H，ｓ)，7.26-7.19(2H，ｍ)，6.98(1H，d，8.8Hz) ，4.78(0.5H，d，17.2Hz)，，4.77(0.5H，d，17.2Hz)，4.50(1H，d，17.2Hz) 4.44-4.36(1H，ｍ)，3.92-3.81(1H，ｍ)，3.77(3H，ｓ)，3.18-3.07(1H，ｍ)，3.05- 2.94(2H，ｍ)，2.66-2.60(1H，ｍ)，2.29(3H，ｓ)，1.83-1.66(2H，ｍ)，0.90-0.83(3H，ｍ)
MS: 545(M+H)+
융점: 132-134℃
*실시예 264: 3-{[(2R)-2-({[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부타노일]아미노}-2-메톡시벤조산(화합물 264)
2-하이드록시-3-니트로벤조산(5.2g)에, 염화메틸렌(30ml), tert-부탄올(30ml), O-tert-부틸-N,N'-디이소프로필이소우레아(15ml)를 첨가한 다음, 3시간 동안 환류하였다. 그런 다음, 반응액을 농축한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=20/1∼6/1)에 의해 정제하여 얻은 2-하이드록시-3-니트로벤조산 tert-부틸(1.5g) 중 430 mg에, N,N'-디메틸포름아미드(10ml), 요오드화메틸(0.13ml), 및 탄산칼륨(0.29g)을 첨가한 다음, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이렇게 하여 얻어진 반응액에 물을 첨가한 다음, 헥산/아세트산 에틸=1/1 용액으로 추출하였다. 추출액을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=10/1)에 의해 정제하여 얻어진 2-메톡시-3-니트로벤조산 tert-부틸(340 mg)에, 에탄올(10ml), 및 10% 팔라듐 탄소(50 mg)를 첨가한 다음, 수소 분위기하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응액을 여과한 다음, 여액을 농축해서 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 얻어진 3-아미노-2-메톡시벤조산 tert-부틸을, 실시예 220에서의 원료 화합물인 글리신 tert-부틸에스테르 염산염 대신에 사용하여, 실시예 220, 및 실시예 245와 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6)：δ13.27-12.37(1H，br)，9.66(1H，ｓ)，9.45(0.5H，d，7.3Hz)，9.42(0.5H，d，7.3Hz)，8.04(0.5H，t，8.4Hz)，8.04(0.5H，t，7.0Hz)，7.67(1H，ｓ)，7.43(0.5H，d，7.8Hz)，7.42(0.5H，d，8.1Hz)，7.319(0.5H，ｓ)，7.312(0.5H，ｓ)，7.24(0.5H，d，8.7Hz)，7.23(0.5H，d，8.7Hz)，7.15-7.10(1H，ｍ)，6.98(1H，d，8.7Hz) ，4.79(0.5H，d，17.1Hz)，4.78(0.5H，d，17.1Hz)，4.68-4.62(1H，ｍ)，4.21(1H，d，17.1Hz)，3.91-3.83(1H，ｍ)，3.77(3H，ｓ)，3.70(1.5H，ｓ)，3.69(1.5H，ｓ)，3.17-3.07(1H，ｍ)，3.03-2.91(2H，ｍ)，2.68-2.59(1H，ｍ)，1.88-1.69(2H，ｍ)，0.94-0.88(3H，ｍ)
MS: 561(M+H)+
실시예 265: 3-{[(2R)-2-({[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부타노일]아미노}-4-메톡시벤조산(화합물 265)
실시예 264에서의 원료 화합물인 2-하이드록시-3-니트로벤조산 대신에 4-하이드록시-3-니트로벤조산을 사용하여, 실시예 264와 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6)：δ12.80-12.40(1H，br)，9.55(1H，ｓ)，9.44(0.5H，d，7.3Hz) ，9.40(0.5H，d，7.4Hz)，8.467(0.5H，d，2.2Hz)，8.460(0.5H，d，3.2Hz)，7.72-7.65(2H，ｍ)，7.318(0.5H，ｓ)，7.312(0.5H，ｓ)，7.24(1H，d，8.8Hz)，7.11(1H，d，8.6Hz)，6.98(1H，d，8.8Hz) ，4.78(1H，d，17.4Hz)，4.65-4.52(1H，ｍ)，4.51(1H，d，17.4Hz)，3.95-3.82(1H，ｍ)，3.87(3H，ｓ)，3.77(3H，ｓ)，3.13(0.5H，t，12.9Hz)，3.11(0.5H，t，13.0Hz)，3.03-2.93(2H，ｍ)，2.67-2.62(1H，ｍ)，1.84-1.65(2H，ｍ)，0.93-0.85(3H，ｍ)
MS: 561(M+H)+
실시예 266: 3-{[(2R)-2-({[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부타노일]아미노}-4-플루오로벤조산(화합물 266)
실시예 262에서의 원료 화합물인 4-니트로피롤-2-카르복시산 대신에 4-플루오로-3-니트로벤조산을 사용하여, 실시예 262와 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ12.90-12.20(1H, br), 10.15(0.5H, s), 10.14(0.5H, s), 9.47(0.5H, d, 7.3Hz), 9.43(0.5H, d, 7.2Hz), 8.43(1H, t, 5.6Hz), 7.75-7.70(1H, m), 7.65(1H, s), 7.39-7.31(2H, m), 7.24(1H, d, 8.8Hz), 6.98(1H, d, 8.8Hz), 4.78(1H, d, 17.1Hz), 4.65-4.56(1H, m), 4.51(1H, d, 17.1Hz), 3.90-3.82(1H, m), 3.77(3H, s), 3.15-3.06(1H, m), 3.05-2.93(2H, m), 2.66-2.59(1H, m), 1.88-1.69(2H, m), 0.93-0.85(3H, m)
MS: 549(M+H)+
실시예 267: 3-{[(2R)-2-({[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부타노일]아미노}-4-하이드록시벤조산(화합물 267)
실시예 265의 합성 중간체인 4-하이드록시-3-니트로벤조산 tert-부틸(0.42g)에, 염화메틸렌(10ml), 클로로메틸메틸에테르(0.16ml), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.37ml)을 빙냉하에 첨가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응액을 아세트산 에틸로 희석한 후, 물, 황산수소칼륨 수용액, 및 포화 식염수로 차례로 세정하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조한 다음, 농축한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=10/1)로 정제하여 얻어진 4-메톡시메틸옥시-3-니트로벤조산 tert-부틸(0.26g)에 에탄올(10ml), 및 10% 팔라듐 탄소(40 mg)를 첨가한 다음, 수소 분위기하에 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응액을 여과한 후, 여액을 농축해서 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=6/1∼1/1)에 의해 정제함으로써 얻은 3-아미노-2-메톡시메틸옥시벤조산 tert-부틸을, 실시예 220에서의 원료 화합물인 글리신 tert-부틸에스테르 염산염 대신에 사용하여, 실시예 220, 및 실시예 245와 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6)：δ12.58-12.12(1H，br)，10.6(1H，ｓ)，9.51(0.5H，ｓ), 9.50(0.5H，ｓ) ，9.45(0.5H，d，7.3Hz)，9.41(0.5H，d，7.3Hz)，8.38(1H，ｓ)，7.65(1H，ｓ)，7.55(1H，d，8.3Hz)，7.31(1H，ｓ)，7.24(1H，d，8.9Hz)，6.98(1H，d，8.8Hz) ，6.90(1H，d，8.5Hz)，4.78(1H，d，16.6Hz)，4.65-4.61(1H，ｍ)， 4.50(1H，d，17.1Hz)，3.90-3.83(1H，ｍ)，3.77(3H，ｓ)，3.13(0.5H，t，12.6Hz)，3.11(0.5H，t，12.4Hz)，3.02-2.91(2H，ｍ)，2.68-2.60(1H，ｍ)，1.85-1.66(2H，ｍ)，0.91-0.85(3H，ｍ)
MS: 547(M+H)+
실시예 268: 3-아미노-5-{[(2R)-2-({[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부타노일]아미노}벤조산(화합물 268)
3-아미노-5-니트로벤조산(2.1g)에 1,4-디옥산(30ml), 및 디-tert-부틸디카르보네이트(3.74g)를 첨가한 다음, 3일간 환류하였다. 그런 다음, 반응액을 농축한 후, 아세트산 에틸로 희석한 용액을 황산수소칼륨 수용액, 및 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 이렇게 하여 얻어진 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-니트로벤조산을 실시예 262에서의 원료 화합물인 4-니트로피롤-2-카르복시산 대신에 사용하여, 실시예 262와 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6)：δ12.73-11.90(1H，br)，10.1(0.5H，ｓ)，10.0(0.5H，ｓ)，9.46(0.5H，d，7.3Hz), 9.42(0.5H，d，7.4Hz) ，7.65(1H，d，3.2Hz)，7.32-7.22(3H，ｍ)，7.10(0.5H，ｓ)，7.09(0.5H，ｓ)，6.99(0.5H，ｓ) ，6.97(0.5H，ｓ)，6.87(0.5H，ｓ)，6.86(0.5H，ｓ)，5.32(2H，brｓ)，4.78(1H，d，17.3Hz)，4.50(1H，d，17.1Hz)，4.42-4.38(1H，ｍ)，3.90-3.82(1H，ｍ)，3.77(3H，ｓ)，3.17-3.07(1H，ｍ)，3.04-2.93(2H，ｍ)，2.67-2.62(1H，ｍ)，1.85-1.60(2H，ｍ)，0.88- 0.81(3H，ｍ)
MS: 546(M+H)+
실시예 269: [4- 클로로 -2-({1-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판-6-일}메틸)페녹시]아세트산 메틸(화합물 269)
실시예 208에서의 원료인 화합물 196 대신에 화합물 249를 사용하여, 실시예 208과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
*NMR(CDCl3): δ7.95(2H, d, J=8.7Hz), 7.50(2H, d, J=8.7Hz), 7.16(1H, dd, J=8.7, 2.6Hz), 7.08(1H, d, J=2.6Hz), 6.64(1H, d, J=8.7Hz), 5.81-5.76(1H, br), 4.98(1H, d, J=17.5Hz), 4.66(2H, s), 4.60(1H, d, J=17.5Hz), 3.99-3.87(1H, m), 3.79(3H, s), 3.36-3.27(1H, m), 3.20-3.10(2H, m), 2.56(1H, dd, J=14.0, 8.4Hz)
MS: 515(M+H)+
융점: 138-140℃
실시예 270: 2-{6-벤질-4-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-2,5- 디옥소 -1,4- 디아제판 -1-일}-N-페닐아세토아미드(화합물 270)
화합물 246(14mg)의 N,N-디메틸포름아미드(0.3ml) 용액에, 아닐린(5μM), 트리에틸아민(0.03ml), 및 n-프로필 포스폰산 무수물(25% 아세트산 에틸 용액)(0.03ml)을 첨가한 다음, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응 용액을 아세트산 에틸로 희석한 후, 1N 염산, 포화 식염수, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 및 포화 식염수로 차례로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 잔사를 메탄올/디에틸에테르로 재결정화함으로써, 표제 화합물(8.7mg)을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ10.00(1H, s), 7.94(2H, d, J=8.6Hz), 7.70(2H, d, J=8.6Hz), 7.50(2H, d, J=7.9Hz), 7.34-7.15(7H, m), 7.05(1H, t, J=7.3Hz), 5.11(1H, d, J=17.4Hz), 7.71(1H, d, J=17.4Hz), 4.08(1H, d, J=16.4Hz), 4.01-3.90(1H, m), 3.96(1H, d, J=16.4Hz), 3.49-3.25(2H, m), 2.96(1H, dd, J=14.3, 5.5Hz), 2.66-2.47(1H, m)
MS: 548(M+Na)+
실시예 271: 2-[6-벤질-4-(4- 클로로벤젠설포닐 )-2,5- 디옥소 -1,4- 디아제판 -1-일]-N-메틸-N-페닐아세토아미드(화합물 271)
실시예 270에서의 원료 화합물인 아닐린 대신에 N-메틸아닐린을 사용하여, 실시예 270과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ7.96(2H, d, J=8.7Hz), 7.50-7.35(5H, m), 7.31-7.20(5H, m), 7.12(2H, d, J=6.8Hz), 4.94(1H, d, J=17.5Hz), 4.54(1H, d, J=17.5Hz), 3.64(2H, s), 3.53-3.45(1H, m), 3.32-3.29(2H, m), 3.23(3H, s), 3.16(1H, dd, J=14.3, 5.6Hz), 2.56(1H, dd, J=14.3,7.7Hz)
MS: 540(M+H)+
실시예 272: N-벤질-2-[6-벤질-4-(4- 클로로벤젠설포닐 )-2,5- 디옥소 -1,4- 디아제판-1-일]아세토아미드(화합물 272)
실시예 270에서의 원료 화합물인 아닐린 대신에 벤질아민을 사용하여, 실시예 270과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ7.92(2H, d, J=8.6Hz), 7.47(2H, d, J=8.6Hz), 7.37-7.19(8H, m), 7.11(2H, d, J=6.9Hz), 6.20(1H, m), 4.95(1H, d, J=17.6Hz), 4.51(1H, d, J=17.6Hz), 4.39(1H, dd, J=14.8, 5.8Hz), 4.34(1H, dd, J=14.8, 5.8Hz), 3.88(1H, d, J=15.3Hz), 3.81(1H, d, J=15.3Hz), 3.50-3.35(3H, m), 3.17(1H, dd, J=14.0, 3.9Hz), 2.58(1H, dd, J=14.0, 6.3Hz)
MS: 540(M+H)+
융점: 187-190℃
실시예 273: 3-[6-벤질-4-(4- 클로로벤젠설포닐 )-2,5- 디옥소 -1,4- 디아제판 -1-일]-N-페닐프로판아미드(화합물 273)
실시예 270에서의 원료인 화합물 246 대신에 화합물 247을 사용하여, 실시예 270과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ7.89(2H, d, J=8.7Hz), 7.84(1H, brs), 7.49(2H, d, J=7.9Hz), 7.43(2H, d, J=8.7Hz), 7.33(2H, t, J=7.9Hz), 7.30-7.19(3H, m), 7.15-7.05(3H, m), 4.85(1H, d, J=17.5Hz), 4.48(1H, d, J=17.5Hz), 3.69-3.53(2H, m), 3.48-3.42(2H, m), 3.38-3.28(1H, m), 3.15(1H, dd, J=14.3, 4.9Hz), 2.61(1H, dd, J=14.3, 8.1Hz), 2.53(2H, t, J=6.3Hz)
MS: 540(M+H)+
실시예 274: N-벤질-3-[6-벤질-4-(4- 클로로벤젠설포닐 )-2,5- 디옥소 -1,4- 디아제판-1-일]프로판아미드(화합물 274)
실시예 273에서의 원료 화합물인 아닐린 대신에 벤질 아민을 사용하여, 실시예 273과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ7.94(2H, d, J=8.7Hz), 7.46(2H, d, J=8.7Hz), 7.38-7.22(8H, m), 7.11(2H, d, J=8.2Hz), 5.87(1H, br), 4.74(1H, d, J=17.3Hz), 4.45-4.30(3H, m), 3.64-3.57(1H, m), 3.52-3.25(4H, m), 3.13(1H, dd, J=14.3, 4.9Hz), 2.63(1H, dd, J=14.3, 8.0Hz), 2.31(2H, t, J=6.5Hz)
MS: (M+H)+
실시예 275: 3-[6-벤질-4-(4- 클로로벤젠설포닐 )-2,5- 디옥소 -1,4- 디아제판 -1-일]프로판아미드(화합물 275)
실시예 273에서의 원료 화합물인 아닐린 대신에 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔을 사용하여, 실시예 273과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ7.95(2H, d, J=8.6Hz), 7.52(2H, d, J=8.6Hz), 7.23-7.21(3H, m), 7.11(2H, d, J=7.0Hz), 5.79(1H, br), 5.34(1H, br), 4.80(1H, d, J=17.4Hz), 4.47(1H, d, J=17.4Hz), 3.64-3.55(1H, m), 3.49-3.40(2H, m), 3.39-3.28(2H, m), 3.15(1H, dd, J=14.4, 4.6Hz), 2.61(1H, dd, J=14.4, 8.3Hz), 2.46-2.29(2H, m)
MS: 464(M+H)+
실시예 276: 3-[6-벤질-4-(4- 클로로벤젠설포닐 )-2,5- 디옥소 -1,4- 디아제판 -1-일]-N-(3-피리딜)프로판아미드(화합물 276)
실시예 273에서의 원료 화합물인 아닐린 대신에 3-아미노피리딘을 사용하여, 실시예 273과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ10.16(1H, s), 8.66(1H, d, J=2.1Hz), 8.25(1H, d, J=4.7Hz), 7.97-7.93(1H, m), 7.88(2H, d, J=8.6Hz), 7.70(2H, d, J=8.6Hz), 7.33(1H, dd, J=8.2, 4.7Hz), 7.25-7.12(5H, m), 4.99(1H, d, J=17.4Hz), 4.65(1H, d, J=17.4Hz), 3.89-3.78(1H, m), 3.59-3.49(1H, m), 3.43-3.30(4H, m), 2.95(1H, dd, J=14.2, 5.6Hz), 2.58-2.43(2H, m)
MS: 541(M+H)+
*실시예 277: 2-[4- 클로로 -2-({1-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판-6-일}메틸)페녹시]-N-메틸아세토아미드(화합물 277)
실시예 270에서의 원료인 화합물 246 대신에 화합물 249를, 아닐린 대신에 메틸아민 염산염을 사용하여, 실시예 270과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ7.94(2H, d, J=8.7Hz), 7.51(2H, d, J=8.7Hz), 7.21(1H, dd, J=8.7, 2.5Hz), 7.07(1H, d, J=2.5Hz), 6.80-6.75(1H, br), 6.73(1H, d, J=8.7Hz), 5.90-5.86(1H, br), 4.91(1H, d, J=17Hz), 4.65(1H, d, J=17Hz), 4.48(2H, s),33.40-3.22(3H, m), 2.88(4H, d, J=4.8Hz), 2.54(1H, dd, J=13.8,8.3Hz)
MS: 514(M+H)+
실시예 278: 에틸 4- 클로로 -2-((E)-{1-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-3,7- 디옥소 -1,4-디아제판-6-일리덴}메틸)페닐카르바메이트(화합물 278)
화합물 204(94mg)의 염화메틸렌(1.9ml) 용액에, 피리딘(21μM), 및 클로로탄산 에틸(25μM)을 첨가한 다음, 실온에서 30분간 교반하였다. 얻어진 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 잔사를 헥산/아세트산 에틸로 재결정화함으로써, 표제 화합물(74mg)을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ8.02(2H, d, J=8.8Hz), 7.82(1H, d, J=8.8Hz), 7.55(1H, s), 7.53(2H, d, J=8.8Hz), 7.35(1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 7.03(1H, d, J=2.5Hz), 6.43(1H, brs), 5.93-5.86(1H, br), 4.75(2H, s), 4.22-4.12(4H, m), 1.28(3H, t, J=7.1Hz)
MS: 512(M+H)+
실시예 279: 에틸 4- 클로로 -2-({1-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판-6-일}메틸)페닐카르바메이트(화합물 279)
실시예 29에서의 원료인 화합물 1 대신에 실시예 278의 화합물을 사용하여, 실시예 29와 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ7.93(2H, d, J=8.6Hz), 7.55-7.48(1H, br), 7.49(2H, d, J=8.6Hz), 7.28(1H, d, J=8.7Hz), 7.21(1H, dd, J=8.7, 2.4Hz), 7.08(1H, d, J=2.4Hz), 5.83-5.79(1H, br), 5.01(1H, d, J=17.7Hz), 4.43(1H, d, J=17.7Hz), 4.22(2H, q, J=7.1Hz), 3.51-3.40(2H, m), 3.25(1H, t, J=11.6Hz), 3.10(1H, dd, J=14.6, 7.8Hz), 2.49(1H, dd, J=14.5, 5.2Hz), 1.33(3H, t, J=7.1Hz)
MS: 514(M+H)+
실시예 280: 메틸 2- 클로로 -5-{[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4-디아제판-1-일]설포닐}페닐카르바메이트(화합물 280)
실시예 278에서의 원료인 화합물 204 대신에 화합물 S134를, 클로로탄산 에틸 대신에 클로로탄산 메틸을 사용하여, 실시예 278과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ9.47(1H, s), 8.24(1H, d, J=2.2Hz), 7.85(1H, br), 7.76(1H, d, J=8.5Hz), 7.66(1H, dd, J=8.5, 2.2Hz), 7.28-7.23(2H, m), 6.97(1H, d, J=8.5Hz), 4.87(1H, d, J=17.4Hz), 4.5(1H, d, J=17.4Hz), 3.75(3H, s), 3.72(3H, s), 3.70-3.62(1H, m), 3.33-3.29(1H, m), 3.04-2.94(2H, m), 2.84(1H, dd, J=14.2, 4.6Hz)
MS: 530(M+H)+
실시예 281: 4-[(3-아미노-4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-N-에틸-2,5-디옥소-1,4-디아제판-1-카르복사미드(화합물 281)
화합물 S134(52mg)의 테트라하이드로푸란(0.5ml) 용액에, 가열 환류하에 에틸 이소시아네이트(40μl)를 2회에 걸쳐 나누어 첨가한 다음, 21시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응계를 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=3/1)로 정제하였다. 정제물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=1/1→2/3)로 다시 정제한 다음, 정제물을 클로로포름/헥산으로 재결정화함으로써, 표제 화합물(15.6mg)을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ8.64(1H, br), 7.41(1H, d, J=2.3Hz), 7.37(1H, d, J=8.3Hz), 7.23(1H, dd, J=8.3, 2.3Hz), 7.18(1H, dd, J=8.7, 2.5Hz), 7.06(1H, d, J=2.5Hz), 6.77(1H, d, J=8.7Hz), 4.82(1H, d, J=16.1Hz), 4.61(1H, d, J=16.1Hz), 4.41-4.32(3H, m), 3.79(3H, s), 3.50(1H, dd, J=15.6, 11.5Hz), 3.35-3.21(3H, m), 3.12(1H, dd, J=13.8, 5.6Hz), 2.94(1H, dd, J=13.8, 7.2Hz), 1.16(3H, t, J=7.3Hz)
MS: 543(M+H)+
실시예 282: N-(2- 클로로 -5-{[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판-1-일]설포닐}페닐)아세토아미드(화합물 282)
화합물 S134(300 mg)와 무수 아세트산(2ml)과 피리딘(2ml)의 혼합 용액을 실 온에서 18시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 용액을 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=1/3∼0/1)로 정제한 후, 정제물을 헥산/아세트산 에틸로 재결정화함으로써, 표제 화합물(170 mg)을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ8.73(1H, d, J=1.9Hz), 7.80(1H, dd, J=8.6, 1.9Hz), 7.64(1H, brs), 7.57(1H, d, J=8.6Hz), 7.18(1H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 7.00(1H, d, J=2.7Hz), 6.77(1H, d, J=8.8Hz), 5.98-5.00(1H, br), 5.04(1H, d, J=17.8Hz), 4.44(1H, d, J=17.8Hz), 3.80(3H, s), 3.53-3.55(1H, m), 3.31-3.20(2H, m), 3.11(1H, dd, J=14.0, 4.7Hz), 2.46(1H, dd, J=14.0, 9.0Hz), 2.26(3H, s)
MS: 514(M+H)+
실시예 283: N-(5-{[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판 -1-일]설포닐}-2-메톡시페닐)아세토아미드(화합물 283)
실시예 282에서의 원료인 화합물 S134 대신에 화합물 250을 사용하여, 실시예 282와 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ9.43(1H, s), 8.60(1H, m), 7.81(1H, br), 7.64(1H, dd, 8.7, 2.4Hz), 7.27-7.23(3H, m), 6.97(1H, d, 8.4Hz), 4.83(1H, d, 17.5Hz), 4.49(1H, d, 17.5Hz), 3.94(3H, s), 3.74(3H, s), 3.69-3.59(1H, m), 3.01-2.91(2H, m), 2.82(1H, dd, 14.3, 4.6Hz), 2.59-2.45(1H, m), 2.12(3H, s)
MS: 510(M+H)+
실시예 284: N-(5-{[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판 -1-일]설포닐}-2-메틸페닐)아세토아미드(화합물 284)
실시예 282에서의 원료인 화합물 S134 대신에 화합물 200을 사용하여, 실시예 282와 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
*NMR(DMSO-d6): δ9.52(1H, s), 8.08(1H, m), 7.83(1H, br), 7.57(1H, dd, 8.1,1.7Hz), 7.46(1H, d, 8.1Hz), 7.27-7.23(2H, m), 6.97(1H, d, 9.1Hz), 4.85(1H, d, 17.5Hz), 4.50(1H, d, 17.5Hz), 3.74(3H, s), 3.70-3.61(1H, m), 3.03-2.93(2H, m), 2.82(1H, dd, 14.3, 4.7Hz), 2.54-2.47(1H, m), 2.30(3H, s), 2.11(9H, s)
MS: 494(M+H)+
실시예 285: N-[3-( 아세틸아미노 ) 페닐 ]-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소-1,4-디아제판-1-카르복사미드(화합물 285)
실시예 282에서의 원료인 화합물 S134 대신에 화합물 171을 사용하여, 실시예 282와 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ11.22(1H, s), 7.72(1H, s), 7.46(1H, d, J=7.7Hz), 7.35-7.20(3H, m), 7.19-7.13(2H, m), 6.82(1H, d, J=8.7Hz), 5.86(1H, br), 5.44(1H, d, J=17.6Hz), 4.20(1H, d, J=17.6Hz), 3.85(3H, s), 3.83-3.72(1H, m), 3.40-3.35(2H, m), 3.22(1H, dd, J=13.8, 5.4Hz), 2.64(1H, dd, J=13.8, 7.9Hz), 2.17(3H, s)
MS: 459(M+H)+
융점: 130-131℃
실시예 286: N-[4-( 아세틸아미노 ) 페닐 ]-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소-1,4-디아제판-1-카르복사미드(화합물 286)
실시예 282에서의 원료인 화합물 S134 대신에 화합물 172를 사용하여, 실시예 282와 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ10.97(1H, s), 9.89(1H, s), 7.72(1H, d, J=3.7Hz), 7.52(2H, d, J=9.0Hz), 7.42(2H, d, J=9.0Hz), 7.35(1H, d, J=2.6Hz), 7.26(1H, dd, J=8.9, 2.6Hz), 7.00(1H, d, J=8.9Hz), 4.80(1H, d, J=17.3Hz), 4.60(1H, d, J=17.3Hz), 3.99-3.89(1H, m), 3.79(3H, s), 3.21(1H, t, J=12.7Hz), 3.08-2.96(2H, m), 2.66(1H, dd, J=14.1, 9.1Hz), 2.01(3H, s)
MS: 459(M+H)+
실시예 287: N-{1-[4-( 아세틸아미노 ) 페닐 ]프로필}-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-1,4-디아제판-1-카르복사미드(화합물 287)(화합물 288의 부분입체 이성질체)
실시예 282에서의 원료인 화합물 S134 대신에 화합물 122를 사용하여, 실시예 282와 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ9.43(1H, d, J=7.8Hz), 7.45(2H, d, J=8.3Hz), 7.28-7.13(4H, m), 7.11(1H, d, J=2.6Hz), 6.80(1H, d, J=8.7Hz), 5.70(1H, brs), 5.36(1H, d, J=17.6Hz), 4.75(1H, dd, J=14.4, 7.1Hz), 4.10(1H, d, J=17.6Hz), 3.82(3H, s), 3.72-3.61(1H, m), 3.31-3.22(2H, m), 3.18(1H, dd, J=14.0, 5.2Hz), 2.59(1H, dd, J=14.0, 8.4Hz), 2.16(3H, s), 1.90-1.74(2H, m), 0.88(3H, t, J=7.3Hz)
MS: 501(M+H)+
실시예 288: N-{1-[4-( 아세틸아미노 ) 페닐 ]프로필}-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-1,4-디아제판-1-카르복사미드(화합물 288)(화합물 287의 부분입체 이성질체)
실시예 282에서의 원료인 화합물 S134 대신에 화합물 123을 사용하여, 실시예 282와 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ9.44(1H, d, J=7.7Hz), 7.44(2H, d, J=8.3Hz), 7.27-7.17(3H, m), 7.11(1H, d, J=2.5Hz), 7.13-7.04(1H, br), 6.79(1H, d, J=8.8Hz), 5.59(1H, brs), 5.36(1H, d, J=17.4Hz), 4.73(1H, dd, J=14.4, 7.1Hz), 4.05(1H, d, J=17.4Hz), 3.81(3H, s), 3.72-3.61(1H, m), 3.36-3.27(2H, m), 3.18(1H, dd, J=14.0, 5.0Hz), 2.59(1H, dd, J=14.0, 8.6Hz), 2.16(3H, s), 1.93-1.75(2H, m), 0.90(3H, t, J=7.3Hz)
MS: 501(M+H)+
실시예 289: N-(2- 클로로 -5-{[6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판-1-일]설포닐}페닐)메탄설폰아미드(화합물 289)
화합물 90(51mg)의 피리딘(0.5ml) 용액에, 빙냉하에 메탄설포닐클로라이드(10μM)를 첨가한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 용액을 아세트산 에틸로 희석한 후, 포화 황산수소칼륨 수용액, 및 포화 식염수로 차례로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=3/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(1.7mg)을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ7.99(1H, d, J=2.1Hz), 7.80(1H, dd, J=8.5, 2.1Hz), 7.61(1H, d, J=8.5Hz), 7.18(1H, dd, J=8.7, 2.6Hz), 7.04-6.96(1H, br), 7.01(1H, d, J=2.6Hz), 6.77(1H, d, J=8.7Hz), 5.77(1H, br), 4.99(1H, d, J=17.7Hz), 4.43(1H, d, J=17.7Hz), 3.80(3H, s), 3.55-3.48(2H, m), 3.25-3.18(1H, m), 3.22(3H, s), 3.09(1H, dd, J=13.9, 5.0Hz), 2.51(1H, dd, J=13.9, 8.7Hz)
MS: 550(M+H)+
실시예 290: 6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-N-(1-{4-[( 메틸설포닐 )아미노] 페닐 }프로필)-3,7-디옥소-1,4-디아제판-1-카르복사미드(화합물 290)
실시예 289에서의 원료인 화합물 90 대신에 화합물 123을 사용하여, 실시예 289와 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3)：δ9.48(1H，d，Ｊ=7.4Hz)，7.28(2H，d，Ｊ=8.4Hz)，7.22(1H，dd ，Ｊ=8.7，2.6Hz)，7.17(2H，d，Ｊ=8.4Hz)，7.14(1H，d，Ｊ=2.6Hz)，6.81(1H，d，Ｊ=8.7Hz)，6.37(1H，ｓ)，5.67(1H，brｓ)，5.35(1H，d，Ｊ=17.6Hz)，4.76(1H，dd，Ｊ=14.4，7.1Hz)，4.08(1H，d，Ｊ=17.6Hz)，3.83(3H，ｓ)，3.71-3.63(1H，ｍ)，3.37-3.30(2H，ｍ)，3.19(1H，dd，Ｊ=14.0，5.4Hz)，3.00(3H，ｓ)，2.63(1H，dd，Ｊ=14.0，8.2Hz)，1.90-1.75(2H，ｍ)，0.93(3H，t，Ｊ=7.3Hz)
MS: 537(M+H)+
참고예 177: (2E)-2-{[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노] 메틸 }-3-(5- 플루오로 -2-메톡시페닐)-2-프로펜산(화합물 S177)
참고예 2에서의 원료인 화합물 S1 대신에 5-플루오로-2-메톡시벤즈알데히드를 사용하여, 참고예 2 내지 참고예 5, 및 참고예 23과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
참고예 178: (2E)-2-{[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노] 메틸 }-3-(3- 피리딜 )-2-프로펜산(화합물 S178)
참고예 2에서의 원료인 화합물 S1 대신에 니코틴알데히드를 사용하여, 참고예 2 내지 참고예 5, 및 참고예 23과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
참고예 179: (2E)-2-{[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노] 메틸 }-3-(4- 피리딜 )-2-프로펜산(화합물 S179)
참고예 2에서의 원료인 화합물 S1 대신에 이소니코틴알데히드를 사용하여, 참고예 2 내지 참고예 5, 및 참고예 23과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
참고예 180: (2E)-2-{[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노] 메틸 }-3-(6- 플루오로 -2-메톡시페닐)-2-프로펜산(화합물 S180)
참고예 2에서의 원료인 화합물 S1 대신에 5-플루오로-2-메톡시벤즈알데히드를 사용하여, 참고예 2 내지 참고예 5, 및 참고예 23과 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ7.75-7.45(1H, m), 7.35-7.21(1H, m), 6.80-6.68(2H, m), 3.97(2H, d, J=6.0Hz), 3.86(3H, s), 1.50-1.05(9H, m)
참고예 181: (2E)-3-(4,5- 디클로로 -2- 메톡시페닐 )-2-[[( 트리플루오로아세틸 )아미노]메틸}-2-프로펜산(화합물 S181)
참고예 2에서의 원료인 화합물 S1 대신에 4,5-디클로로-2-메톡시벤즈알데히드를 사용하여, 참고예 2 내지 참고예 6과 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ7.96(1H, s), 7.57(1H, s), 7.15-6.95(2H, m), 4.33(2H, d, J=6.1Hz), 3.86(3H, s)
참고예 182: (2E)-3-(3,5- 디플루오로 -2- 메톡시페닐 )-2-[[( 트리플루오로아세틸)아미노]메틸}-2-프로펜산(화합물 S182)
참고예 2에서의 원료인 화합물 S1 대신에 3,5-디플루오로-2-메톡시벤즈알데 히드를 사용하여, 참고예 2 내지 참고예 6과 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ7.99(1H, s), 7.08(1H, br), 7.05-7.00(1H, m), 6.99-6.90(1H, m), 4.33(2H, d, J=6.2Hz), 3.89(3H, s)
참고예 183: (2E)-3-(2- 플루오로페닐 )-2-[[( 트리플루오로아세틸 )아미노] 메틸}-2-프로펜산(화합물 S183)
참고예 2에서의 원료인 화합물 S1 대신에 2-플루오로벤즈알데히드를 사용하여, 참고예 2 내지 참고예 6과 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
참고예 184: (2E)-3-(5- 클로로 -4- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )-2-[[( 트리플루오로아세틸)아미노]메틸}-2-프로펜산(화합물 S184)
참고예 2에서의 원료인 화합물 S1 대신에 5-클로로-4-플루오로-2-메톡시벤즈알데히드를 사용하여, 참고예 2 내지 참고예 6과 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ7.96(1H, s), 7.55(1H, d, J=8.2Hz), 7.06(1H, br), 6.77(1H, d, J=10.6Hz), 4.34(2H, d, J=6.0Hz), 3.85(3H, s)
참고예 185: (2Z)-2-{[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]에틸}-3-(2- 이소프로폭시-5-클로로페닐)-2-프로펜산(화합물 S185)
참고예 53에서의 요오드화 n-부틸 대신에 요오드화 i-프로필을 사용하여, 참 고예 53과 동일한 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 291: 4-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-6-(3- 피리디닐메틸 )-1,4- 디아제판 -2,5-디온(화합물 291)
참고예 119에서의 원료인 화합물 S26 대신에 화합물 S178을 사용하여, 참고예 119, 참고예 120, 참고예 124, 실시예 1, 및 실시예 29와 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ8.44(1H, s), 8.4(1H, d, J=4.7Hz), 7.93(2H, d, J=8.5Hz), 7.86(1H, br), 7.73(2H, d, J=8.5Hz), 7.63(1H, d, J=7.9Hz), 7.29(1H, dd, J=7.9, 4.7Hz), 4.9(1H, d, J=17.6Hz), 4.53(1H, d, J=17.6Hz), 3.88-3.74(1H, m), 3.10-2.89(3H, m), 2.60-2.47(1H, m)
MS: 394(M+H)+
실시예 292: 4-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-6-(4- 피리디닐메틸 )-1,4- 디아제판 -2,5-디온(화합물 292)
참고예 119에서의 원료인 화합물 S26 대신에 화합물 S179를 사용하여, 참고예 119, 참고예 120, 참고예 124, 실시예 1, 및 실시예 29와 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ8.44(2H, d, J=5.3Hz), 7.92(2H, d, J=8.6Hz), 7.87(1H, br), 7.73(2H, d, J=8.6Hz), 7.24(2H, d, J=5.3Hz), 4.92(1H, d, J=17.6Hz), 4.54(1H, d, J=17.6Hz), 3.90-3.79(1H, m), 3.09-2.90(3H, m), 2.65-2.46(1H, m)
MS: 394(M+H)+
실시예 293: 6-(5- 클로로 -2- 이소프로폭시벤질 )-4-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 293)
참고예 119에서의 원료인 화합물 S26 대신에 화합물 S185를 사용하여, 참고예 119, 참고예 120, 참고예 124, 실시예 1, 및 실시예 29와 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ7.96(2H, d, J=8.7Hz), 7.52(2H, d, J=8.7Hz), 7.15(1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.02(1H, d, J=2.6Hz), 6.76(1H, d, J=8.8Hz), 5.69(1H, br), 5.01(1H, d, J=17.6Hz), 4.58-4.48(1H, m), 4.35(1H, d, J=17.6Hz), 3.53-3.43(1H, m), 3.23(1H, dt, J=13.0, 4.2Hz), 3.14(1H, d, J=13.0Hz), 3.07(1H, dd, J=14.2, 4.8Hz), 2.54(1H, dd, J=14.2, 9.1Hz), 1.29(6H, d, J=6.0Hz)
MS: 485(M+H)+
실시예 294: 4-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-6-(4,5- 디클로로 -2-메톡시벤질)-1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 294)
참고예 119에서의 원료인 화합물 S26 대신에 화합물 S181을 사용하여, 참고예 117, 참고예 122, 실시예 1, 및 실시예 29와 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ7.96(2H, d, J=8.7Hz), 7.52(2H, d, J=8.7Hz), 7.12(1H, s), 6.93(1H, s), 5.7(1H, br),5(1H, d, J=17.7Hz), 4.39(1H, d, J=17.7Hz), 3.81(3H, s), 3.49-3.38(1H, m), 3.22(1H, dt, J=11.7, 4.4Hz), 3.16(1H, d, J=11.7Hz), 3.08(1H, dd, J=14.2, 5.2Hz), 2.53(1H, dd, J=14.2, 8.6Hz)
MS: 493(M+H)+
실시예 295: 4-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-6-(3,5- 디플루오로 -2-메톡시벤질)-1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 295)
참고예 119에서의 원료인 화합물 S26 대신에 화합물 S182를 사용하여, 참고예 117, 참고예 122, 실시예 1, 및 실시예 29와 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ7.95(2H, d, J=8.7Hz), 7.52(2H, d, J=8.7Hz), 6.80-6.71(1H, m), 6.65-6.59(1H, m), 5.71(1H, br),5(1H, d, J=17.6Hz), 4.4(1H, d, J=17.6Hz), 3.85(3H, s), 3.48-3.36(1H, m), 3.24(1H, dt, J=13.2, 4.4Hz), 3.16(1H, d, J=13.2Hz), 3.09(1H, dd, J=14.1, 5.1Hz), 2.61(1H, dd, J=14.1, 8.7Hz)
MS: 459(M+H)+
실시예 296: 4-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-6-(2- 플루오로 벤질)-1,4- 디아제판 -2,5-디온(화합물 296)
참고예 119에서의 원료인 화합물 S26 대신에 화합물 S183을 사용하여, 참고예 117, 참고예 122, 실시예 1, 및 실시예 29와 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ7.96(2H, d, J=8.7Hz), 7.52(2H, d, J=8.7Hz), 7.29-7.21(1H, m), 7.19-6.99(3H, m), 5.8(1H, br),5(1H, d, J=17.7Hz), 4.42(1H, d, J=17.7Hz), 3.48-3.35(1H, m), 3.32-3.12(3H, m), 2.66(1H, dd, J=14.4, 8.9Hz)
MS: 411(M+H)+
실시예 297: 6-(5- 클로로 -4- 플루오로 -2-메톡시벤질)-4-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐]-1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 297)
참고예 119에서의 원료인 화합물 S26 대신에 화합물 S184를 사용하여, 참고예 117, 참고예 122, 실시예 1, 및 실시예 29와 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ7.96(2H, d, J=8.7Hz), 7.52(2H, d, J=8.7Hz), 7.07(1H, d, J=8.3Hz), 6.68(1H, d, J=10.7Hz), 5.68(1H, br), 5.01(1H, d, J=17.7Hz), 4.39(1H, d, J=17.7Hz), 3.08(3H, s), 3.48-3.35(1H, m), 3.23(1H, dt, J=13.2, 4.0Hz), 3.15(1H, d, J=13.2Hz), 3.08(1H, dd, J=14.3, 5.3Hz), 2.52(1H, dd, J=14.3, 8.6Hz)
MS: 475(M+H)+
실시예 298: 4-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-6-(2- 플루오로 -6-메톡시벤질)-1,4- 디아제판-2,5-디온(화합물 298)
참고예 119에서의 원료인 화합물 S26 대신에 화합물 S180을 사용하여, 참고 예 119, 참고예 120, 참고예 124, 실시예 1, 및 실시예 29와 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ7.99(2H, d, J=8.8Hz), 7.54(2H, d, J=8.8Hz), 7.21(1H, dd, J=8.4, 7.0Hz), 6.71-6.64(2H, m), 5.62(1H, br), 5.02(1H, d, J=17.6Hz), 4.41(1H, d, J=17.6Hz), 3.82(3H, s), 3.46-3.35(1H, m), 3.25-3.10(2H, m), 3.09-3.00(1H, m), 2.82(1H, dd, J=14.1,10.9Hz)
MS: 441(M+H)+
참고예 186: [4-(1-아미노프로필) 페닐 ]아세트산 tert -부틸 염산염(화합물 S186)
tert-부틸(4-프로피오닐 페닐)아세테이트(1g)의 에탄올(20ml) 용액에, 아세트산 나트륨(0.7g) 및 하이드록실아민 염산염(0.44g)을 첨가한 다음, 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 용액에 증류수를 첨가한 후, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 잔사에 에탄올(22ml), 및 10% 팔라듐 카본(0.6g)을 첨가한 다음, 수소 분위기하, 5기압에서 40시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과한 다음, 여액에 4N 염산/아세트산 에틸 용액을 첨가한 후, 농축하였다. 얻어진 잔사에 헥산/아세트산 에틸을 첨가한 다음, 석출된 고체를 여과에 의해 수집함으로써, 표제 화합물(0.74g)을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ8.34(2H, br), 7.4(2H, d, J=8.1Hz), 7.3(2H, d, J=8.1Hz), 4.1(1H, dd, J=9.0, 5.6Hz), 3.58(2H, s), 2.01-1.72(2H, m), 1.39(9H, s), 0.75(3H, t, J=7.4Hz)
실시예 299: {4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]페닐}아세트산(화합물 299)(화합물 300의 부분입체 이성질체)
화합물 S141C를, 참고예 142A의 원료 화합물인 화합물 S141A 대신 사용하고, 참고예 142A의 원료 화합물인 화합물 S83 대신에 화합물 S186을 사용하여, 참고예 142A, 및 실시예 91과 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ9.45(1H, d, J=7.5Hz), 7.68(1H, br), 7.33(1H, d, J=2.4Hz), 7.30-7.18(5H, m),7(1H, d, J=8.8Hz), 4.75(1H, d, J=17.3Hz), 4.66(1H, q, J=7.5Hz), 4.47(1H, d, J=17.3Hz), 3.90-3.81(1H, m), 3.78(3H, s), 3.54(2H, s), 3.15(1H, t, J=13.0Hz), 3.06-2.92(2H, m), 2.70-2.62(1H, m), 1.86-1.70(2H, m), 0.83(3H, t, J=7.3Hz)
MS: 502(M+H)+
실시예 300: {4-[(1S)-1-({[(6R)-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]페닐}아세트산(화합물 300)(화합물 299의 부분입체 이성질체)
화합물 S141B를, 참고예 142A의 원료 화합물인 화합물 S141A 대신 사용하고, 참고예 142A의 원료 화합물인 화합물 S83 대신에 화합물 S186을 사용하여, 참고예 142A, 및 실시예 91과 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ9.42(1H, d, J=7.7Hz), 7.66(1H, br), 7.33(1H, d, J=2.7Hz), 7.30-7.19(5H, m), 7.01(1H, d, J=8.8Hz), 4.76(1H, d, J=17.4Hz), 4.67(1H, q, J=7.7Hz), 4.52(1H, d, J=17.4Hz), 3.93-3.82(1H, m), 3.79(3H, s), 3.54(2H, s), 3.13(1H, t, J=13.0Hz), 3.04-2.92(2H, m), 2.70-2.60(1H, m), 1.86-1.70(2H, m), 0.82(3H, t, J=7.3Hz)
MS: 502(M+H)+
실시예 301: 3-[(1R)-1-({[(6R)-6-(2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판 -1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산(화합물 301)
화합물 91(100 mg)의 테트라하이드로푸란(2ml) 용액에 10% 팔라듐 탄소 촉매(100 mg)를 첨가한 다음, 5 kgf/㎠의 수소 분위기하, 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되지 않았기 때문에 일단 반응을 중단하고, 촉매를 여과한 다음, 얻어진 잔사를 아세트산 에틸로 세정하였다. 여액과 세정액을 합하여, 포화 염화암모늄 수용액, 물, 및 포화 식염수로 차례로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 그런 다음, 잔사를 테트라하이드로푸란(2ml)에 용해한 후, 10% 팔라듐 탄소촉매(100 mg)를 첨가한 다음, 다시 5kgf/㎠의 수소 분위기하, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응의 종결을 확인한 다음, 촉매를 여과한 후, 잔사를 아세트산 에틸로 세정하였다. 반응액과 세정액을 합하여, 포화 염화암모늄 수용액, 물, 및 포화 식염수로 차례로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 얻어진 잔사를 아세트산 에틸/헥산으로부터 결정화하여, 표제 화합물(63.9mg)을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6)：δ9.52(1H，d，Ｊ=7.4Hz)，7.87(1H，ｓ)，7.83(1H，d，Ｊ=7.7Hz)，7.71(1H，d，Ｊ=3.6Hz)，7.57(1H，d，Ｊ=7.7Hz)，7.47(1H，dd，Ｊ=7.7，7.7Hz)，7.25-7.21(2H，ｍ)，6.98(1H，d，Ｊ=8.2Hz)，6.90(1H，dd，Ｊ=7.3，7.3Hz)，4.75(1H，dt，Ｊ=7.4，7.4Hz)，4.74(1H，d，Ｊ=17.1Hz)，4.47(1H，d，Ｊ=17.1Hz)，3.83(1H，ｍ)，3.79(3H，ｓ)，3.17(1H，dd，Ｊ=12.7，12.7Hz)，3.02(1H，ｍ)，3.01(1H，dd，Ｊ=14.4，4.8Hz)，2.65(1H，dd，Ｊ=14.4，9.2Hz)，1.86-1.76(2H，ｍ)，0.85(3H，t，Ｊ=7.4Hz)
MS: 454(M+H)+
실시예 302: 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산(화합물 302)
실시예 301에서의 원료인 화합물 91 대신에 화합물 178B를 사용하여, 실시예 301과 같은 조작을 수행한 다음, 얻어진 미정제 생성물을 아세트산 에틸/헥산으로부터 결정화함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6)：δ9.45(1H，d，Ｊ=7.6Hz)，7.71(1H，d，Ｊ=4.2Hz)，7.65(1H，d，Ｊ=8.3Hz)，7.25-7.21(2H，ｍ)，6.99(1H，d，Ｊ=8.9Hz)，6.90(1H，dd，Ｊ=7.9， 7.9Hz)，6.63(1H，d，Ｊ=1.5Hz)，6.44(1H，dd，Ｊ=8.3，1.5Hz)，4.77(1H，d，Ｊ=17.2Hz)，4.54(1H，dt，Ｊ=7.6，7.1Hz)，4.49(1H，d，Ｊ=17.2Hz)，3.84(1H，ｍ)，3.79(3H，ｓ)，3.19(1H，ｍ)，3.16(1H，dd，Ｊ=12.7，12.7Hz)，3.00(1H，dd，Ｊ=14.4，4.5Hz)，2.64(1H，dd，Ｊ=14.4，8.9Hz)，1.78-1.72(2H，ｍ)，0.84(3H，t，Ｊ=7.3Hz)
MS: 469(M+H)+
실시예 303: 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산아세트산 용매화물(화합물 303)
실시예 301에서의 원료인 화합물 91 대신에 화합물 179B를 사용하여, 실시예 301과 같은 조작을 수행한 다음, 얻어진 미정제 생성물을 아세트산으로 결정화함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6)：δ9.44(1H，d，Ｊ=7.4Hz)，7.69(1H，d，Ｊ=3.9Hz)，7.66(1H，d，Ｊ=8.3Hz)，7.25-7.21(2H，ｍ)，6.99(1H，d，Ｊ=8.4Hz)，6.90(1H，ddd，Ｊ=7.3，7.3，1.3Hz)，6.63(1H，d，Ｊ=1.5Hz)，6.45(1H，dd，Ｊ=8.3，1.5Hz)，4.79(1H，d，Ｊ=17.2Hz)，4.56(1H，dt，Ｊ=7.9，7.9Hz)，4.51(1H，d，Ｊ=17.2Hz)，3.84(1H，ｍ)，3.79(3H，ｓ)，3.14(1H，dd，Ｊ=12.6，12.6Hz)，3.02(1H，ｍ)，3.01(1H，dd，Ｊ=14.4，4.4Hz)，2.64(1H，dd，Ｊ=14.4，9.2Hz)，1.91(3H，ｓ)，1.77-1.72(2H，ｍ)，0.83(3H，t，Ｊ=7.3Hz)
MS: 469(M+H)+
참고예 187: 2- 클로로페닐 (6E)-6-(5- 클로로 -2- 메톡시벤질리덴 )-3,7- 디옥소 -4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(화합물 S187)
화합물 S139를, 참고예 141A의 원료 화합물인 화합물 S140A 대신 사용하여, 참고예 141A와 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ7.68(1H, s), 7.44(1H, dd, J=7.8, 1.3Hz), 7.35-7.18(4H, m), 7.01(1H, d, J=2.5Hz), 6.83(1H, d, J=8.7Hz), 5.9(2H, s), 4.76(2H, s), 4.73(2H, s), 4.04(2H, s), 3.82(3H, s), 3.79(3H, s), 3.64(6H, s)
실시예 304: 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6E)-6-(5- 클로로 -2- 메톡시벤질리덴 )-3,7-디옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산(화합물 304)
화합물 S187을, 참고예 142A의 원료 화합물인 화합물 S141A 대신 사용하고, 참고예 142A의 원료 화합물인 화합물 S83 대신에 화합물 S101을 사용하여, 참고예 142A, 및 실시예 91과 같은 조작을 차례로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ9.34(1H, d, J=7.8Hz), 7.66(1H, br), 7.46(1H, d, J=8.3Hz), 7.33(1H, s), 7.28(1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.18(1H, d, J=2.6Hz), 6.94(1H, d, J=8.8Hz), 6.45(1H, s), 6.26(1H, d, J=8.3Hz), 4.38(1H, q, J=7.8Hz), 4.33(2H, s), 4.05-4.00(2H, m), 3.64(3H, s), 1.63-1.50(2H, m), 0.96(3H, t, J=7.2Hz)
MS: 501(M+H)+
실시예 305: 4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]-2-니트로벤조산(화합물 304)
화합물 S162를 실시예 179A의 원료인 화합물 S165 대신에 사용하여, 실시예 179A와 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6)：　δ9.43(1H, d, J=7.1Hz), 7.95(1H, d, J=1.3Hz), 7.83(1H, d, J=8.0Hz), 7.73(1H, dd, J=8.0, 1.3Hz), 7.67(1H, d, J=3.7Hz), 7.34(1H, d, J=2.6Hz), 7.27(1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.01(1H, d, J=8.8Hz), 4.83(1H, q, Ｊ=7.1Hz), 4.71(1H, d, J=17.2Hz), 4.53(1H, d, J=17.2Hz), 3.93-3.82(1H, m), 3.79(3H, s), 3.15(1H, t, J=12.9Hz), 3.08-2.95(2H, m), 2.66(1H, dd, J=14.3, 9.1Hz), 1.90-1.75(2H, m), 0.87(3H, t, J=7.3Hz)
MS: 533(M+H)+
*참고예 188: 1-{4-[(4-메톡시벤질) 설파닐 ] 페닐 }-1-프로판온(화합물 S188 )
(4-메톡시페닐)메탄 티올(20g)의 N,N-디메틸포름아미드(200ml) 용액에, 빙냉하에 수소화 나트륨(60% 미네랄 오일 분산물)을 첨가한 다음, 10분간 교반하였다. 그런 다음, 반응 용액에 4-플루오로프로피오페논을 첨가한 후, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응 용액에 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가한 다음, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 잔사에 메탄올을 첨가한 다음, 석출된 고체를 여과 에 의해 수집함으로써, 표제 화합물(37.4g)을 수득하였다.
NMR(CDCl3): δ7.84(2H, d, J=8.2Hz), 7.3(2H, d, J=8.2Hz), 7.27(2H, d, J=8.9Hz), 6.84(2H, d, J=8.9Hz), 4.16(2H, s), 3.79(3H, s), 3.00-2.90(2H, m), 1.25-1.17(3H, m)
참고예 189: 1-{4-[(4-메톡시벤질) 설파닐 ] 페닐 }-1- 프로판아민 염산염(화합물 S189)
화합물 S188(5g)의 에탄올(100ml) 용액에, 아세트산 나트륨(2.1g) 및 하이드록실아민 염산염(1.3g)을 첨가한 다음, 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 용액에 증류수를 첨가한 후, 석출된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 석출된 고체 중 2.5g에 아세트산(25ml) 및 아연(5g)을 첨가한 다음, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과한 후, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사에 에탄올을 첨가한 다음, 석출된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 수집된 고체를 아세트산 에틸로 희석한 후, 4M 염산/아세트산 에틸 용액을 첨가한 다음, 60℃에서 교반하였다. 그런 다음, 방냉한 후, 석출된 고체를 여과에 의해 수집함으로써, 표제 화합물(0.7g)을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ8.29(3H, br), 7.41-7.32(4H, m), 7.28(2H, d, J=8.7Hz), 6.85(2H, d, J=8.7Hz), 4.21(2H, s), 4.15-4.05(1H, m), 1.99-1.70(2H, m), 0.74(3H, t, J=7.4Hz)
참고예 190: (6R)-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-N-((1R)-1-{4-[(4-메톡시벤질) 설파닐]페닐}-1-프로필)-3,7-디옥소-4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-카르복사미드(화합물 S190)
*화합물 S141C를, 참고예 142A의 원료 화합물인 화합물 S141A 대신 사용하고, 참고예 142A의 원료 화합물인 화합물 S83 대신에 화합물 S189를 사용하여, 참고예 142A와 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl3):　δ9.43(1H, d, J=8.0Hz), 7.30-7.12(7H, m), 6.91(1H, d, J=2.6Hz), 6.85-6.80(1H, m), 6.74(1H, d, J=8.7Hz), 6.07(2H, s), 5.31(1H, d, J=17.4Hz), 4.80-4.72(2H, m), 4.32(1H, d, J=13.8Hz), 4.19(1H, d, J=17.4Hz), 4.05(2H, s), 3.83(3H, s), 3.78(3H, s), 3.76(3H, s), 3.7(6H, s), 3.59-3.45(2H, m), 3.15-3.09(1H, m), 3.07-3.00(2H, m), 2.39(1H, dd, J=13.8, 9.5Hz), 1.88-1.75(2H, m), 0.87(3H, t, J=7.4Hz)
참고예 191: (6R)-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -N-[(1R)-1-(4- 설파닐페닐)프로필]-1,4-디아제판-1-카르복사미드(화합물 S191)
화합물 S190(290 mg)에, 트리플루오로아세트산(5.8ml), 아니솔(anisole)(0.58ml), 및 아세트산 수은(II)(131mg)을 첨가한 다음, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 용액을 농축한 후, 잔사를 SH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피(SH Silica: Fuji Silicia Chemical)(아세트산 에틸), 및 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸)에 의해 정제함으로써, 표제 화합물(117mg) 을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ9.39(1H, d, J=7.6Hz), 7.67(1H, d, J=3.2Hz), 7.37-7.30(3H, m), 7.26(1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.09(2H, d, J=8.2Hz), 6.99(1H, d, J=8.8Hz), 4.74(1H, d, J=17.1Hz), 4.6(1H, q, J=7.6Hz), 4.47(1H, d, J=17.1Hz), 3.90-3.80(1H, m), 3.77(3H, s), 3.14(1H, t, J=13.0Hz), 3.05-2.92(2H, m), 2.70-2.60(1H, m), 1.80-1.69(2H, m), 0.8(3H, t, J=7.0Hz)
실시예 306: 4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤젠설폰산(화합물 306)
화합물 S191(110 mg)의 아세트산 1.1(1.1ml) 용액에 32 wt% 과아세트산/아세트산 용액(0ㆍ22ml)을 첨가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 용액을 농축한 후, 잔사에 아세톤을 첨가하였다. 석출된 고체를 여과에 의해 수집함으로써, 표제 화합물(94mg)을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6): δ9.46(1H, d, J=7.5Hz), 7.68(1H, br), 7.54(2H, d, J=8.2Hz), 7.33(1H, d, J=2.6Hz), 7.27(1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.22(2H, d, J=8.2Hz),7(1H, d, J=8.8Hz), 4.75(1H, d, J=17.1Hz), 4.67(1H, q, J=7.5Hz), 4.47(1H, d, J=17.1Hz), 3.92-3.80(1H, m), 3.78(3H, s), 3.15(1H, t, J=13.2Hz), 3.06-2.92(2H, m), 2.71-2.64(1H, m), 1.90-1.69(2H, m), 0.82(3H, t, J=7.3Hz)
MS: 524(M+H)+
참고예 192: ({3-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-2- 하이드록시프로파노일 }아 미노)아세트산 에틸(화합물 S192)
이소세린(isoserine)(454mg)을 2M 수산화나트륨 수용액(4ml), 및 테트라하이드로푸란(8ml)에 용해한 다음, 디-tert-부틸디카르보네이트(1g)를 첨가한 후, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 디-tert-부틸디카르보네이트(0.5g)를 다시 첨가한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 N,N-디메틸에틸렌디아민(0.5ml)을 첨가한 다음, 실온에서 30분간 교반한 후, 테트라하이드로푸란을 증류 제거하였다. 얻어진 수성 혼합물에 포화 황산수소칼륨 수용액을 첨가하여, 액성을 산성으로 조정한 다음, 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출액을 모아서, 물, 및 포화 식염수로 차례로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축함으로써, N-tert-부톡시카르보닐-이소 세린의 미정제 생성물(829mg)을 수득하였다. 수득한 생성물(829mg)을 디클로로메탄(10ml)에 용해한 다음, 글리신 에틸에스테르 염산염(850 mg), 1-하이드록시벤즈트리아졸(655mg), 및 트리에틸아민(0.85ml)을 첨가한 후, 실온에서 15분간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 0℃로 냉각한 다음, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(930 mg)을 첨가한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 아세트산 에틸로 희석한 다음, 물, 포화 황산수소칼륨 수용액, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=2/1→1/2)로 정제함으로써, 표제 화합물(441mg)을 수득하였다.
NMR(CDCl6): δ7.46(1H, br), 5.23(1H, br.s), 5.22(1H, br.s), 4.23(1H, m), 4.22(2H, q, J=7.1Hz), 4.11(1H, dd, J=18.1, 5.1Hz), 4.00(1H, dd, J=18.1, 5.4Hz), 3.63(1H, ddd, J=14.8, 6.2, 2.9Hz), 1.45(9H, s), 1.29(3H, t, J=7.1Hz)
참고예 193: ({3-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-2-[(2- 메톡시페닐 ) 설파닐 ]프로파노일}아미노)아세트산 에틸(화합물 S193)
(공정 1) 화합물 S192(441mg)를 피리딘(5ml)에 용해한 다음, 0℃로 냉각한 후, 염화메탄설포닐(0.18ml)을 첨가한 다음, 0℃에서 45분간 교반하였다. 그런 다음, 염화메탄설포닐(0.18ml)을 더 첨가한 후, 0℃에서 45분간 교반하였다. 물(5ml)을 첨가하여 15분간 교반한 후, 얻어진 혼합물을 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출액을 합하여, 포화 황산수소칼륨 수용액, 물, 및 포화 식염수로 차례로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축함으로써, ({3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[(메틸설포닐)옥시]프로파노일}아미노)아세트산 에틸의 미정제 생성물을 수득하였다.
NMR(CDCl6): δ6.96(1H, br), 5.10(1H, dd, J=5.3, 5.3Hz), 5.09(1H, br), 4.23(2H, q, J=7.1Hz), 4.12(1H, dd, J=18.1, 5.8Hz), 4.01(1H, dd, J=18.1, 5.3Hz), 3.82(1H, ddd, J=14.9, 7.1, 5.3Hz), 3.59(1H, ddd, J=14.9, 5.3, 5.3Hz), 3.21(3H, s), 1.44(9H, s), 1.30(3H, t, J=7.1Hz)
(공정 2) 2-메톡시벤젠티올(850 mg)의 N,N-디메틸포름아미드(2ml) 용액에, 0℃에서 수소화 나트륨의 60% 미네랄 오일 분산물(243mg)을 첨가한 후, N,N-디메틸 포름아미드(2ml)를 더 첨가하여, 실온으로 온도 상승시켰다. 얻어진 용액에, 공정 1에서 얻은 ({3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[(메틸설포닐)옥시]프로파노일}아미노)아세트산 에틸의 미정제 생성물(397mg)을 첨가한 다음, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이렇게 하여 얻어진 반응 혼합물에 물(10ml)을 첨가한 다음, 헥산-아세트산 에틸(1:1) 혼합 용매로 추출하였다. 추출액을 합하여, 물, 포화 황산수소칼륨 수용액, 및 포화 식염수로 차례로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=2/1→1/2)로 정제함으로써, 표제 화합물(400 mg)을 수득하였다.
NMR(CDCl6): δ7.48(1H, d, J=7.3Hz), 7.31(1H, ddd, J=8.1,7.6, 1.6Hz), 7.20(1H, br), 6.94-6.90(2H, m), 5.33(1H, br), 4.23(2H, q, J=7.2Hz), 4.06(1H, dd, J=18.4, 5.4Hz), 4.00(1H, dd, J=18.4, 5.4Hz), 3.94(3H, s), 3.80(1H, m), 3.62-3.56(2H, m), 1.41(9H, s), 1.29(3H, t, J=7.2Hz)
참고예 194: 6-[(2- 메톡시페닐 ) 설파닐 ]-1-(2,4,6- 트리메톡시벤질 )-1,4- 디아제판-2,5-디온(화합물 S194)
참고예 136에서의 원료인 화합물 S135 대신에 화합물 S193을 사용하여, 실시예 136∼139와 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(CDCl6): δ7.30(1H, ddd, J=7.6, 7.3, 1.8Hz), 7.27(1H, dd, J=7.6, 1.8Hz), 6.86(1H, ddd, J=7.3, 6.8, 1.8Hz), 6.83(1H, dd, J=6.8, 1.8Hz), 6.04(1H, dd, J=8.0, 4.1Hz), 4.92(1H, d, J=13.7Hz), 4.26(1H, d, J=13.7Hz), 4.10(1H, dd, J=15.4, 4.1Hz), 3.83(3H, s), 3.81(3H, s), 3.70(6H, s), 3.69(1H, dd, J=15.2, 12.0Hz), 3.53(1H, dd, J=15.4, 8.0Hz), 3.45(1H, dd, J=12.0, 6.4Hz), 3.32(1H, dd, J=15.2, 6.4Hz)
참고예 195: tert -부틸 4-[(1R)-1-({[6-[(2- 메톡시페닐 ) 설파닐 ]-3,7- 디옥소 -4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]-2-니트로 벤조에이트(화합물 S195A) 및 (화합물 S195B)(화합물 195A와 화합물 195B는 부분입체 이성질체임)
참고예 141에서의 원료인 화합물 S140 대신에 화합물 S194를 사용하여, 참고예 141, 및 142와 같은 조작을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
(화합물 S195A)
NMR(CDCl6)：δ9.46(1H，d，Ｊ=7.2Hz)，7.68(1H，d，Ｊ=7.9Hz)，7.67(1H，d，Ｊ=1.5Hz)，7.54(1H，dd，Ｊ=8.0，1.5Hz)，7.33(1H，dd，Ｊ=7.8，1.6Hz)，7.36(1H，ddd，Ｊ=8.0，8.0，1.6Hz)，6.90-6.87(2H，ｍ)，6.07(2H，ｓ)，4.84(1H，dt，Ｊ=7.3，7.3Hz)，4.75(1H，d，Ｊ=16.0Hz)，4.69(1H，d，Ｊ=13.7Hz)，4.56(1H，d，Ｊ=16.0Hz)，4.40(1H，d，Ｊ=13.7Hz)，4.16(1H，dd，Ｊ=11.2，7.2Hz)，3.83(3H，ｓ)，3.82(3H，ｓ)，3.65(6H，ｓ)，3.47(1H，dd，Ｊ=14.9，11.2Hz)，3.36(1H，dd，Ｊ=14.9，7.2Hz)，1.79(1H，dq，Ｊ=7.4，7.2Hz)，1.55(9H，ｓ)，0.91(3H，t，Ｊ=7.4Hz)
(화합물 S195B)
NMR(CDCl6)：δ9.46(1H，d，Ｊ=6.6Hz)，7.70-7.67(2H，ｍ)，7.51(1H，d，Ｊ= 7.9Hz)，7.35(1H，ddd，Ｊ=7.4，7.4，1.3Hz)，7.31(1H，dd，Ｊ=8.0，1.3Hz)，6.87-6.83(2H，ｍ)，6.07(2H，ｓ)，4.83(1H，dt，Ｊ=7.9，7.5Hz)，4.81(1H，d，Ｊ=15.8Hz)，4.68(1H，d，Ｊ=13.7Hz)，4.46(1H，d，Ｊ=15.8Hz)，4.44(1H，d，Ｊ=13.7Hz)，4.11(1H，dd，Ｊ=11.0，7.5Hz)，3.83(3H，ｓ)，3.77(3H，ｓ)，3.66(6H，ｓ)，3.45(1H，dd，Ｊ=15.1，11.0Hz)，3.36(1H，dd，Ｊ=15.1，7.5Hz)，1.78(1H，dq，Ｊ=7.5，7.2Hz)，1.55(9H，ｓ)，0.91(3H，t，Ｊ=7.2Hz)
실시예 307: 2-아미노-4-{(1R)-1-[({6-[(2- 메톡시페닐 ) 설파닐 ]-3,7- 디옥소 -1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]프로필}벤조산(화합물 307)(화합물 308의 부분입체 이성질체)
참고예 164에서의 원료인 화합물 S161 대신에 화합물 S195A를 사용하여, 참고예 164 및 실시예 178과 같은 조작을 수행한 다음, 얻어진 미정제 생성물을 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/아세트산 에틸/메탄올/아세트산=10/10/1/0.1)로 정제함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6)：δ9.17(1H，d，Ｊ=7.6Hz)，7.90(1H，d，Ｊ=4.4Hz)，7.66(1H，d，Ｊ=8.0Hz)，7.44(1H，dd，Ｊ=7.7，1.5Hz)，7.33(1H，ddd，Ｊ=7.7，7.7，1.5Hz)，7.06(1H，d，Ｊ=8.2Hz)，6.98(1H，dd，Ｊ=7.6，7.6Hz)，6.61(1H，ｓ)，6.43(1H，d，Ｊ=8.2Hz)，5.19(1H，dd，Ｊ=11.3，4.4Hz)，4.73(1H，d，Ｊ=17.0Hz)，4.64(1H，d，Ｊ=17.0Hz)，4.53(1H，dt，Ｊ=7.3，7.6Hz)，3.84(3H，ｓ)，3.47(1H，ｍ)，3.30(1H，ｍ)，1.77-1.69(2H，ｍ)，0.83(3H，t，Ｊ=7.3Hz)
MS: 487(M+H)+
실시예 308: 2-아미노-4-{(1R)-1-[({6-[(2- 메톡시페닐 ) 설파닐 ]-3,7- 디옥소 -1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]프로필}벤조산(화합물 308)(화합물 307의 부분입체 이성질체)
참고예 164에서의 원료인 화합물 S161 대신에 화합물 S195B를 사용하여, 참고예 164 및 실시예 178과 같은 조작을 수행한 다음, 얻어진 미정제 생성물을 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/아세트산 에틸/메탄올/아세트산=10/10/1/0.1)로 정제함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6)：δ9.16(1H，d，Ｊ=7.8Hz)，7.88(1H，d，Ｊ=4.7Hz)，7.67(1H，d，Ｊ=8.1Hz)，7.44(1H，dd，Ｊ=7.6，1.5Hz)，7.33(1H，ddd，Ｊ=7.8，7.8，1.5Hz)，7.06(1H，d，Ｊ=8.2Hz)，6.97(1H，dd，Ｊ=7.5，7.5Hz)，6.60(1H，ｓ)，6.43(1H，d，Ｊ=7.9Hz)，5.21(1H，dd，Ｊ=11.3，4.7Hz)，4.74(1H，d，Ｊ=17.3Hz)，4.66(1H，d，Ｊ=17.3Hz)，4.54(1H，dt，Ｊ=7.8，7.6Hz)，3.83(3H，ｓ)，3.45(1H，ｍ)，3.25(1H，ｍ)，1.80-1.71(2H，ｍ)，0.84(3H，t，Ｊ=7.4Hz)
MS: 487(M+H)+
실시예 309: 5- 클로로 -2-메톡시벤즈알데히드(화합물 S1 )
2-메톡시벤즈알데히드(2g)의 아세톤(20ml) 용액에 물(40ml) 및 아세트산(4ml)을 가하고, 빙냉 하에서, 고도의 표백분(5.25g)을 가하고, 그 상태의 온도에서 1시간, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 메틸 tert-부틸에테르(20ml×2) 로 추출하여 유기층을 티오황산 나트륨 수용액으로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, 얻어진 잔사를 헵탄으로 슬러리 정제하여 석출된 결정을 여과 분리하고, 감압 건조하여 표제 화합물 2.2g을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(CDC13): 3.93(s, 3H), 6.95(d, J=8.8Hz, 1H), 7.49(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 7.78(d, J=2.4Hz, 1H), 10.4(s, 1H)
원소 분석: 계산치: C; 56.32%, H; 4.14%
실측치: C; 55.99%, H; 4.02%
실시예 310: 에틸 3-(5- 클로로 -2- 메톡시페닐 )-2- 시아노아크릴레이트 (화합물 S39 )
5-클로로-2-메톡시벤즈알데히드(32.3g), 시아노아세트산 에테르 및 트리에틸벤질암모늄 클로라이드(8.6g)를 80℃에서 7시간 동안 교반했다. 반응액에 이소프로판올(97ml)을 가한 후, 빙냉 하에 1시간 동안 교반했다. 석출된 결정을 여과 분리하고, 감압 건조하여 표제 화합물 42.7g을 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(CDC13): 1.40(t, J=7.3Hz, 3H), 3.90(s, 3H), 4.39(q, J=7.3Hz, 2H), 6.91(d, J=8.8Hz, 1H), 7.46(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 8.20(d, J=2.4Hz, 1H), 8.63(s, 1H)
원소 분석: 계산치: C; 58.77%, H; 4.55%, N; 5.22%
실측치: C; 58.75%, H; 4.44%, N; 5.27%
실시예 311: 에틸 3-아미노-2-(5- 클로로 -2-메톡시벤질) 프로파노에이트 (화합 물 311)
20리터 오토클레이브에 에틸 3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-시아노아크릴레이트(450g), 아세트산 에틸(9L), 레이니 니켈(日興리카 R-100, 250ml) 및 탄산칼륨(223.1g)을 가한 후, 오토클레이브를 수소 치환하고, 50℃, 1MPa에서 24시간 동안 교반했다. 셀라이트 여과에 의해 레이니 니켈을 제거하고, 여과액을 1N 염산으로 세정했다. 수층에 5N 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH 9-10으로 조절한 후, 아세트산 에틸로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류로 제거하여 표제 화합물(399g)을 오일상 물질로서 얻었다.
1H-NMR(CDC13): 1.19(t, J=7.1Hz, 3H), 2.76-2.91(m, 5H), 3.80(s, 3H), 4.08-4.14(m, 2H), 6.75(d, J=8.8Hz, 1H), 7.08(d, J=2.7Hz), 7.13(dd, J=8.8, 2.7Hz, 1H)
실시예 312: 3-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-2-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)프로피온산(화합물 312)
에틸 3-아미노-2-(5-클로로-2-메톡시벤질)프로파노에이트(535.1g)의 에탄올 용액(4.3L)에 디 tert-부틸디카보네이트(622ml)를 실온에서 적하하고, 그 상태의 온도에서 2시간 동안 교반했다. 이어서, 반응액에 5N 수산화나트륨 수용액(1.4L)을 가하고, 16시간 동안 교반했다. 반응액을 감압 농축한 후, 6N 염산을 가하여 pH를 4로 조정하고, 아세트산에틸로 추출했다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류하여 제거하고, 표제 화합물(795g)을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(CDC13): 1.41(s, 9H), 2.70-3.40(m, 5H), 3.77(s, 3H), 6.74(d, J=8.5Hz, 1H), 7.07-7.26(m, 3H), 8.49(brs, 1H)
원소 분석: 계산치: C; 55.90%, H; 6.45%, N; 4.07%
실측치: C; 55.87%, H; 6.42%, N; 3.94%
실시예 313: (2S)-3-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-2-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)프로피온산ㆍ(R)-2- 아미노부탄올염 (화합물 313)
3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-(5-클로로-2-메톡시벤질)프로피온산(269g)의 클로로포름 용액(2.4L)에 (R)-2-아미노부탄올(69.8g)의 클로로포름 용액(290ml)을 실온에서 가한 후, (2S)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-(5-클로로-2-메톡시벤질)프로피온산ㆍ(R)-2-아미노부탄올의 시드 결정(98.6%ee)을 접종하고, 그 상태의 온도에서 16시간 동안 교반했다. 석출된 결정을 여과 분리 후, 감압 건조하여 표제 화합물(107.9g)을 무색 결정으로서 얻었다. 일부를 프리화한 후, 디아조메탄 처리하고, 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)로 광학 순도를 측정한 결과, 86.8%ee였다. 얻어진 결정(107.9g)을 클로로포름(550ml)으로 가열 슬러리화함으로써 표제 화합물(90g, 99.1%ee)을 무색 결정으로서 얻었다.
한편, 상기 시드 결정은 실시예 313과 동일한 소규모 스케일의 실험에서 얻어진 것을 사용했다.
HPLC 조건; 컬럼: Daicel CHIRALPAK AD-H 4.6×250mm, 이동상: n-헥산/이소프로판올/트리플루오로아세트산 = 80/20/1, 유속: 1.0 ml/분, 검출 파장: 220nm.
1H-NMR(CDC13): 0.87(t, J=7.6Hz, 3H), 1.36(s, 9H), 1.29-1.40(m, 1H), 1.41-1.51(m, 1H), 2.44-2.54(m, 1H), 2.57-2.62(m, 1H), 2.72-2.79(m, 2H), 2.92-3.30(m, 2H), 3.29(dd, J=6.3, 11.2Hz), 3.45(dd, 4.0, 11.2Hz), 3.76(s, 3H), 6.67(brs, 1H), 6.93(d, J=8.5Hz, 1H), 7.15(d, J=2.7Hz, 1H), 7.19(dd, J=2.7, 8.5Hz)
실시예 314: (2S)-3-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-2-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)프로피온산(화합물 314)
(2S)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-(5-클로로-2-메톡시벤질)프로피온산ㆍ(R)-2-아미노부탄올염(10g)의 아세트산 에틸(100ml) 현탁액에 1N 염산(30ml)을 가하고, 분액했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류로 제거하여 표제 화합물(7.9g)을 무색 결정으로서 얻었다. 각종 스펙트럼 데이터는 실시예 312와 일치했다.
실시예 315: (2S)-2-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3-[(2,4,6- 트리메톡시벤질 )아미노]프로피온산(화합물 315)
(2S)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-(5-클로로-2-메톡시벤질)프로피온산(10g)을 아세트산 에틸(120ml)에 용해한 후, 실온에서 메탄술폰산(9.4ml)을 가하고, 그 상태의 온도에서 2시간 동안 교반했다. 반응액에 트리에틸렌아민(20.3ml)을 가하고, 13시간 동안 교반한 후, 2,4,6-트리메톡시벤즈알데히드(5.7g)를 가하고, 30분간 교반했다. 이어서, 반응액에 트리아세톡시 수소화 붕소 나트륨(9.3g)을 가하고, 2시간 동안 교반했다. 반응액에 1N 수산화나트륨 수용액을 가하고, 분액하여 수층을 아세트산 에틸로 재추출했다. 유기층을 1N 수산화나트륨 수용액으 로 세정 후, 석출된 결정을, 여과 분리, 건조하여 표제 화합물(11.5g)을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(CDC13): 2.53-2.76(m, 4H), 3.23(dd, J=3.4, 13.5Hz, 1H), 3.72(s, 3H), 3.76(s, 6H), 3.81(s, 3H), 3.96(d, J=13.2Hz, 1H), 4.10(d, J=13.2Hz, 1H), 6.06(s, 2H), 6.70(d, J=8.8Hz, 1H), 7.06(d, 1H, J=2.4Hz), 7.11(d, J=2.7, 8.5Hz, 1H)
원소 분석(1수화물로서): 계산치: C; 57.08%, H; 6.39%, N; 3.17%
실측치: C; 57.30%, H; 6.38%, N; 3.12%
실시예 316: 메틸 (2R)-3-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-2-(5- 클로로 -2-메톡시벤질) 프로파노에이트 (화합물 316)
(2R)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-(5-클로로-2-메톡시벤질)프로피온산(1.1g, 98%ee)의 테트라하이드로퓨란 용액(32ml)에 빙냉 하에 카르보닐디이미다졸(600mg)을 가하고, 실온에서 1시간 20분간 교반했다. 반응액에 메탄올(12.5ml) 및 트리에틸아민(4.3ml)을 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류하여 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.03g, 98%ee)을 오일상 물질로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 1.43(s, 9H), 2.77-2.96(m, 5H), 3.22-3.29(m, 1H), 3.30-3.39(m, 1H), 3.65(s, 3H), 3.80(s, 3H), 4.90(brs, 1H), 6.75(d, J=8.8Hz, 1H), 7.06(d, J=2.4Hz, 1H), 7.15(dd, J=8.8Hz, 1H)
실시예 317: 메틸 3-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-2-(5- 클로로 -2-메톡시벤질) 프로파노에이트 (화합물 317)
메틸 (2R)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-(5-클로로-2-메톡시벤질)프로파노에이트(1.0g, 98%ee)의 아세토니트릴 용액(10ml)에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센-7(510.5mg)을 가하고, 가열 환류 하에 5시간 동안 교반했다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, 얻어진 잔사에 아세트산 에틸을 가하고, 유기층을 1N 염산으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 감압 증류하여 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(913mg, 0%ee)을 오일상 물질로서 얻었다. 1H-NMR 스펙트럼 데이터는 실시예 316과 일치했다.
실시예 318: 3-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-2-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)프로피온산(화합물 312)
메틸 3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-(5-클로로-2-메톡시벤질)프로파노에이트(500mg)의 메탄올 용액(5ml)에 빙냉 하에 5N 수산화나트륨 수용액(0.84ml)을 가하고, 그 상태의 온도에서 16시간 동안 교반했다. 반응액을 감압 농축한 후, 6N 염산을 가하여 pH 4로 조정하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류하여 제거하고, 표제 화합물(457.1mg)을 무색 결정으로서 얻었다. 1H-NMR 스펙트럼 데이터는 실시예 312와 일치했다.
실시예 319: 2-니트로-4-프로피오닐벤조니트릴(화합물 S96 )
1-(4-브로모-3-니트로페닐)프로판-1-온(20g), CuCN(7.64g)을 1,3-디메틸-2- 이미다졸리지논(40ml)에 현탁하고, 100℃에서 1시간 동안 교반했다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 석출된 결정을 여과하여 분리했다. 여과액에 아세트산 에틸을 가하고, 5% 중층수 및 10%식염수로 세정했다. 유기층을 감압 농축한 후, 얻어진 잔사에 이소프로필알코올을 가한 후, 80℃에서 결정을 용해한 후, 실온까지 서냉하고, 그 상태의 온도에서 16시간 동안 교반했다. 석출된 결정을 여과, 건조하여 표제 화합물(13g)을 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 1.29(t, J=7.2Hz, 3H), 3.10(q, J=7.2Hz, 2H), 8.06(d, J=7.8Hz, 1H), 8.36(dd, J=1.7, 7.8Hz, 1H), 8.84(d, J=2.2Hz, 1H)
원소 분석: 계산치: C; 58.82%, H; 3.95%, N; 13.72%
실측치: C; 58.75%, H; 3.78%, N; 13.74%
실시예 320: 2- 나트로 -4-프로피오닐벤조산(화합물 S97 )
2-나트로-4-프로피오닐벤조니트릴(5g)을 아세트산(15ml)에 현탁한 후, 물(5ml) 및 진한 황산(5ml)을 가하고, 110℃에서 6시간 30분간 교반했다. 반응액을 실온까지 서냉한 후, 물 및 5N 수산화나트륨 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 이어서, 유기층을 물 및 5N 수산화나트륨 수용액으로 추출한 후, 얻어진 수층에 50% 황산을 가하여 pH를 1로 조정한 후, 아세트산 에틸로 추출하고, 얻어진 유기층을 감압 농축했다. 농축 잔사에 톨루엔을 가하여 감압 농축하여 표제 화합물의 크루드 생성물(4.6g)을 얻었다. 본 화합물은 정제하지 않고 다음 공정에 사용했다.
1H-NMR(DMSO-d6): 1.10(t, J=7.1Hz, 3H), 3.15(q, J=7.1Hz, 2H), 7.98(d, J=8.1Hz, 1H), 8.31(dd, J=1.5,8.1Hz, 1H), 8.43(d, J=1.5Hz, 1H), 14.2(brs, 1H)
실시예 321: tert -부틸 2-니트로-4-프로피오닐벤조에이트(화합물 S98 )
2-나트로-4-프로피오닐벤조산(25g)의 톨루엔(450ml) 현탁액에 tert-부틸알코올(53.5ml)을 가했다. 이어서, 반응액에 황산마그네슘(54g) 및 진한 황산(6.2ml)을 가하고, 16시간 동안 교반했다. 트리에틸아민(15.7ml)을 가한 후, 불용물을 여과하여 제거한 후, 여과액을 포화 중층수 및 물로 세정했다. 유기층을 감압 농축한 후, 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(30g)을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 1.25(t, J=7.2Hz, 3H), 1.57(s, 9H), 3.05(q, J=7.2Hz, 2H), 7.81(d, J=8.0Hz, 1H), 8.21(dd, J=1.6, 8.0Hz, 1H), 8.41(d, J=1.6Hz, 1H)
원소 분석: 계산치: C; 60.21%, H; 6.14%, N; 5.02%
실측치: C; 60.22%, H; 6.15%, N; 5.03%
실시예 322: tert -부틸 4-(1-아미노프로필)-2- 니트로벤조에이트 (화합물 322)
tert-부틸 2-니트로-4-프로피오닐벤조에이트(9.2g)를 2N 암모니아/에탄올 용액(81ml)에 현탁한 후, 실온에서 테트라이소프로폭시티탄(18.7ml)을 첨가하고, 그 상태의 온도에서 6시간 동안 교반했다. 이어서, 수소화 붕소 나트륨(1.8g)을 첨가하고, 그 상태의 온도에서 16시간 동안 교반한 후, 2.1N 암모니아수(81ml) 및 셀라이트(9g)을 반응액에 가하고, 불용물을 물과 아세트산 에틸로 세정하면서 여과하여 분리했다. 여과액을 감압 농축한 후, 얻어진 잔사에 5N 수산화나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 가했다. 유기층을 감압 농축한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(7.6g)을 오일상 물질로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 0.89(t, J=7.4Hz, 3H), 1.56(s, 9H), 1.66-1.73(m, 2H), 1.76(brs, 1H), 3.97(dd, J=6.6, 6.8Hz, 1H), 7.60(dd, J=1.5, 7.8Hz, 1H), 7.69(d, J=7.8Hz, 1H), 7.81(d, J=1.5Hz, 1H)
실시예 323: tert -부틸 4-((1R)-1-아미노프로필)-2- 니트로벤조에이트 ㆍD- 타르타르산염 (화합물 323)
tert-부틸 4-(1-아미노프로필)-2-니트로벤조에이트(5.6g)의 98% 함수 메탄올 용액(112ml)에 D-타르타르산(1.8g)을 실온에서 가하고, 60℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온에서 다시 5시간 동안 교반했다. 석출된 결정을 여과, 건조하여 표제 화합물(3.4g)을 무색 결정으로서 얻었다. 일부를 프리화한 후, 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)로 광학 순도를 측정한 결과, 62.2%ee였다. 얻어진 결정(3.4g)을 80% 함수 메탄올(68ml)에 현탁하고, 가열 환류 하에 1시간 동안 교반한 후, 실온에서 다시 5시간 동안 교반했다. 석출된 결정을 여과, 건조하여 표제 화합물(2.7g, 94.4%ee)을 무색 결정으로서 얻었다. 광학 순도를 향상시키기 위해, 얻어진 결정(2.7g)을 다시 80% 함수 메탄올(54ml)에 현탁하고 가열 환류 하에 1시간 동안 교반한 후, 실온에서 다시 5시간 동안 교반했다. 석출된 결정을 여과, 건조하여 표제 화합물(2.5g, 99.1%ee)을 무색 결정으로서 얻었다.
HPLC 조건; 컬럼: Daicel CHIRALPAK OD-H 4.6×250mm, 이동상: n-헥산/이소프로판올/디에틸아민 = 95/5/1, 유속: 1.0 ml/분, 검출 파장: 254nm.
1H-NMR (DMSO-d6): 0.78(t, J=7.4Hz, 3H), 1.50(s, 9H), 1.75-1.84(m, 1H), 1.86-1.94(m, 1H), 3.98(s, 2H), 4.26(dd, J=6.0, 8.4Hz, 1H), 7.85-7.90(m, 2H), 8.14(s, 1H)
원소 분석: 계산치: C; 48.21%, H; 6.29%, N; 6.25%
실측치: C; 48.19%, H; 6.26%, N; 6.12%
실시예 324: tert -부틸 4-((1R)-1-아미노프로필)-2- 니트로벤조에이트 (화합물 324)
tert-부틸 4-((1R)-1-아미노프로필)-2-니트로벤조에이트ㆍD-타르타르산염(15g)을 아세트산 에틸(75ml)에 현탁하고, 물과 5N 수산화나트륨 수용액을 가하고, 교반 및 분액했다. 수층을 아세트산 에틸로 재추출 후, 유기층을 합치고, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 얻어진 유기층에 활성탄을 가하여 1시간 동안 교반했다. 활성탄을 여과한 다음, 용매를 감압 농축하여 표준 화합물(8.9g)을 오일상 물질로서 얻었다. 1H-NMR 스펙트럼 데이터는 실시예 322와 일치했다.
실시예 325: 에틸 N-[(2S)-3-[ tert - 부톡시카르보닐 ]아미노]-2-(5- 클로로 -2-메톡시벤질) 프로파노일 ) 글리시네이트 (화합물 325)
(2S)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-(5-클로로-2-메톡시벤질)프로피온산(20g)의 아세토니트릴 용액(160ml)에 글리신에틸 에스테르 염산염(8.5g), 1-하이드록시벤조트리아졸(4.3g) 및 트리에틸아민(10.6ml)을 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 실온 하에서 반응액에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(13.9g)을 가하고 2시간 동안 교반했다. 반응액에 3% 중층수를 넣고 석출된 결정을 여과, 건조하여 표제 화합물(45.4g)을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): 1.28(t, J=7.1Hz, 3H), 1.42(s, 9H), 2.75-2.87(m, 3H), 3.24-3.43(m, 2H), 3.80-3.94(m, 1H), 3.84(s, 3H), 4.01-4.11(m, 1H), 4.21(q, J=7.1Hz, 2H), 5.18(br-s, 1H), 6.08(br-s, 1H), 6.76(d, J=8.8Hz, 1H), 7.08(d, J=2.7Hz, 1H), 7.14(dd, J=2.7, 8.8Hz, 1H)
원소 분석: 계산치: C; 56.01%, H; 6.82%, N; 6.53%
실측치: C; 55.65%, H; 6.83%, N; 6.38%
실시예 326: N-{(2S)-2-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3-[(2,4,6- 트리메톡시벤질 )아미노] 프로파노일 }글리신 (화합물 326)
에틸 N-[(2S)-3-[tert-부톡시카르보닐]아미노]-2-(5-클로로-2-메톡시벤질)프로파노일)글리시네이트(10g)의 아세트산 에틸 용액(90ml)에 실온에서 메탄술폰산(7.6ml)의 아세트산 에틸 용액(10ml)을 가했다. 그 상태의 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 반응액에 트리에틸아민(16.2ml)을 가하고, 2,4,6-트리메톡시벤즈알데히드(4.6g)을 가하고 30분간 교반했다. 이어서, 반응액에 트리아세톡시 수소화 붕소 나트륨(7.4g)을 가하고 1시간 30분간 교반했다. 반응액에 물, 1N 수산화나트륨 수용액을가하고, 분액하여 수층을 아세트산 에틸로 재추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류하여 제거했다. 얻어진 잔사에 이소프로필 알코올(50ml), 5N 수산화나트륨 수용액을 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응액에 5N 염산을 가하여 pH 5로 조정하고, 석출된 결정을 여과, 건조하여 표제 화합물(9.9g)을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) 2.52-2.60(m, 2H), 2.72-2.79(m, 2H), 2.89-2.99(m, 1H), 3.18-3.24(m, 1H), 3.64-3.70(m, 1H), 3.77(s, 6H), 3.79(d, J=13.4Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 3.96(d, J=13.4Hz, 1H), 6.23(s, 2H), 6.95(d, J=8.8Hz, 1H), 7.11(d, J=2.7Hz, 1H), 7.21(dd, J=2.7, 8.8Hz, 1H), 8.10(br-s,1H)
원소 분석: 계산치: C; 57.14%, H; 6.09%, N; 5.70%
실측치: C; 57.44%, H; 6.08%, N; 5.82%
실시예 327: N-{(2S)-2-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3-[(2,4,6- 트리메톡시벤질 )아미노] 프로파노일 }글리신 (화합물 326)
(2S)-2-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-[(2,4,6-트리메톡시벤질)아미노]프로피온산(1g)의 아세토니트릴 용액(10ml)에 실온에서, 글리신에틸 에스테르 염산염(345mg), 1-하이드록시벤조트리아졸(478mg) 및 트리에틸아민(0.35ml)을 가하고, 실온에서 40분간 교반했다. 실온 하에서, 반응액에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(678mg)을 가하고, 3시간 동안 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사에 아세트산 에틸을 가한 후, 포화 중층수 및 포화 식염수로 세정했다. 얻어진 잔사에 이소프로필 알코올(5ml), 5N 수산화나트륨 수용액을 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응액에 5N 염산을 가하고, pH 5로 조정하여 석출된 결정을 여과, 건조하여 표제 화합물(978mg)을 무색 결정으로서 얻었다. 여러 가지 스펙트럼 데이터는 실시예 326과 일치했다.
실시예 328: (6S)-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-1-(2,4,6- 트리메톡시벤질 )- 1,4-디 아 제판-2,5- 디온 (화합물 S140B )
N-{(2S)-2-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-[(2,4,6-트리메톡시벤질)아미노]프로파노일}글리신(1g)의 아세토니트릴 용액(30ml)에 실온에서, 1-하이드록시벤조트리아졸(421ml)을 가했다. 40℃에서 20분간 교반한 후, 반응액에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(598mg)을 가하고, 2시간 동안 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사에 톨루엔을 가한 후, 6% 중층수 및 포화 식염수로 세정했다. 유기층을 감압 농축한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(894mg)을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) 2.38-2.54(m,2H), 2.95(dd, J=4.6, 15.4Hz, 1H), 3.12(dd, J=3.3, 13.1Hz, 1H), 3.18-3.24(m, 1H), 3.64-3.70(m, 1H), 3.77(s, 6H), 3.38(dd, J=12.0, 15.4Hz, 1H), 3.64(s, 6H), 3.66-3.75(m, 1H), 3.72(s, 3H), 3.83(s, 3H), 4.20-4.25(m, 1H), 4.26(d, J=13.6Hz, 1H), 4.81(d, J=13.6Hz, 1H), 5.89-5.92(m, 2H), 5.98(s, 2H), 6.69(d, J=8.6Hz, 1H), 6.89(d, J=2.5Hz, 1H), 7.14(dd, J=2.5, 8.6Hz, 1H)
원소 분석: 계산치: C; 59.68%, H; 5.88%, N; 6.05%
실측치: C; 59.69%, H; 5.82%, N; 6.06%
실시예 329: tert -부틸 4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)3,7- 디옥소 -4-(2,4,6- 트리메톡시벤질 )-1,4- 디아제판 -1-일]카르보닐}아미노)프로필]-2- 니트로벤조에이트 (화합물 329)
디 tert-부틸디카보네이트(7.2g) 및 디메틸아미노피리딘(3.8g)의 아세토니트 릴 용액(9ml)에 10℃에서, tert-부틸 4-((1R)-1-아미노프로필)-2-니트로벤조에이트(8.8g)의 아세토니트릴 용액(1ml)을 가하고 15분간 교반했다. 반응액에 질소 가스를 30분간 불어 넣은 후, (6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-1-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-2,5-디온(11.7g)을 가하고, 이어서 1N tert-부톡시칼륨의 테트라하이드로퓨란 용액(0.43ml)을 가하였다. 적하 종료 후, 아세트산(3ml)을 반응액에 가하고, 감압 농축하고, 얻어진 잔사에 아세트산 에틸을 가하고, 물로 세정한 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류하여 제거했다. 농축 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(15.6g)을 오일상 물질로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) 0.95(t, J=7.6Hz, 3H), 1.57(s, 9H), 1.78-1.92(m, 2H), 2.43(dd, J=9.2, 14.0Hz, 1H), 2.97-3.06(m, 2H), 3.11(dd, J=5.0, 13.8Hz, 1H), 3.49-3.58(s, 3H), 3.84(s, 3H), 4.26(d, J=13.6Hz, 1H), 4.27(d, J=17.6Hz, 1H), 4.77(d, J=13.6Hz, 1H), 4.81-4.89(m, 1H), 5.24(d, J=17.6Hz, 1H), 6.04(s, 2H), 6.76(d, J=8.8Hz, 1H), 6.94(d, J=2.8Hz, 1H), 7.19(dd, J=2.8, 8.8Hz, 1H), 7.55(dd, J=1.6, 8.0Hz, 1H), 7.69(d, J=8.0Hz, 1H), 7.71(d, J=1.6Hz, 1H), 9.55(d, J=6.8Hz, 1H)
실시예 330: tert -부틸 4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-4-(2,4,6- 트리메톡시벤질 )-1,4- 디아제판 -1-일]카르보닐}아미노)프로필]-2-니트로벤조에이트 (화합물 329)
디 tert-부틸디카보네이트(7.1g) 및 디메틸아미노피리딘(3.8g)의 아세토니트 릴 용액(8ml)에, -10℃에서 tert-부틸 4-((1R)-1-아미노프로필)-2-니트로벤조에이트(8.7g)의 아세토니트릴 용액(0.9ml)을 가하고, 15분간 교반했다. 이어서, 반응액을 내압 60∼100 mmHg에서 1시간 동안 탈기(脫氣)시킨 후, (6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-1-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-2,5-디온(1.3g)을 가하고, 이어서 1N tert-부톡시칼륨의 테트라하이드로퓨란 용액(0.53mg)을 가했다. 적하 종료 후, 아세트산(2ml)을 반응액에 가하고, 감압 농축하여 얻어진 잔사에 아세트산 에틸을 가하고, 물로 세정한 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류하여 제거했다. 농축 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(17.4g)을 오일상 물질로서 얻었다. 1H-NMR 데이터는 실시예 329와 일치했다.
실시예 331: 2- 아미조 -4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-3,7- 디옥소 -1,4- 디아제판 -1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산 1아세트산화물 (화합물 179B)
tert-부틸 4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]-2-니트로벤조에이트(9.5g)을 4N 염산의 아세트산 에틸 용액(170ml)에 용해하고, 실온에서 16시간 동안 교반했다. 이어서, 반응액에 모래형 아연(9g)을 첨가하고, 40℃에서 20분간 교반했다. 반응액에 물을 가해 세정하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 유기층을 감압 농축한 후, 얻어지느 농축 잔사에 20% 함수 이소프로필 알코올(60ml)을 가하고, 50℃에서 가열 용해하고, 아세트산(30ml) 및 물(90ml)을 가 했다. 실온까지 냉각 후, 2시간 동안 교반하고, 석출된 결정을 여과, 건조함으로써 표제 화합물의 크루드 생성물(6.2g)을 무색 결정으로서 얻었다. 얻어진 크루드 생성물(6g)을 55℃에서 20% 함수 이소프로필 알코올(40ml)에 가열 용해한 후, 여과액에 아세트산(20ml)을 가하고, 그 상태의 온도에서 1시간 30분간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 실온까지 서냉하고, 3시간 동안 교반했다. 석출된 결정을 여과, 건조함으로써 표제 화합물(5.6g)을 무색 결정으로서 얻었다.
원소 분석: 계산치: C; 55.47%, H; 5.55%, N; 9.95%
실측치: C; 55.51%, H; 5.46%, N; 9.81%
시험예 1: 피검화합물의 인간 키마아제 저해 활성의 측정
본 발명의 화합물의 재조합형 인간 키마아제에 대한 저해 활성을, Pasztor 등의 방법에 따라 측정하였다 (Pasztor et al., Acta Biol Hung. 42:285-95,1991). 즉, 재조합형 인간 키마아제를 50 mM 트리스-염산 완충액(pH 7.5), 1M 염화나트륨, 및 0.01 %(v/v) Triton X-100을 이용하여 적당한 농도로 희석하여, 효소 용액을 수득하였다. Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-MCA(Peptide Institute)의 10 mM 디메틸설폭사이드(이하, DMSO라 약칭함) 용액은, 50 mM 트리스-염산 완충액(pH 7.5), 1 M 염화나트륨, 및 0.01%(v/v) Triton X-100를 이용하여, 사용시에 20배 희석하여, 기질 용액으로서 이용하였다. 5 ㎕의 피검화합물의 DMSO 용액과 효소 용액 75 ㎕를 혼합하여, 10분간 인큐베이션(incubation)한 다음, 기질 용액 20 ㎕를 첨가하여, 실온에서 10분간 더 반응시켰다. 그런 다음, 30%(v/v) 아세트산 50 ㎕를 첨가하여, 반응을 정지시킨 후, 기질의 분해에 의해 생성되는 형광 물질 MCA의 형광 강도(Ex380 nm, Em460 nm)를 형광 강도계(Fluoroscan II, Labsystems Japan)로 측정하였다. 한편, 상기 피검화합물 대신에 5 ㎕의 DMSO를 첨가하여 반응을 수행하고, 블랭크로서 이용하였다. 키마아제 저해 활성을 상기 블랭크값을 기준으로 산출하고, 아울러, 저해율, 50% 저해 농도(IC50값)를 산출하였다. 표 XII는 대표 화합물의 IC50값을 나타낸다.
표 XII
Figure 112008081536476-PCT00049
시험예 2: 햅텐의 반복 도포에 의해 야기된 피부염 모델에서의 피검화합물의 효과
햅텐(hapten)으로서 디니트로플루오로벤젠(이하, DNFB라 약칭함)을 이용하 여, Nagai 등의 방법에 따라 피부염을 야기하였다 (Nagai et al., J Pharmacol Exp Ther.288:43-50,1999). 즉, 아세톤(Wako Pure Chemicals 제조)과 올리브 오일(Wako Pure Chemicals 제조)의 혼합액(혼합 비율은 1:3)에 용해한 0.15%(v/v) DNFB(Nacalai Tesque 제조)를, 생후 8주된 암컷 C3H/HeN 마우스(Crea Japan)의 오른쪽 귓바퀴 안팎에 12.5 ㎕씩, 총 25 ㎕를 주 1회 반복 도포하여, 피부염을 야기시켰다. 대조군으로서, 동종의 마우스에 아세톤과 올리브 오일의 혼합액(혼합 비율은 1:3)을 동일한 프로토콜에 따라 도포하였다. 그리고, 매주, DNFB 도포전, 및 도포후 24시간 경과, 도포후 48시간 경과, 도포후 72시간 경과 시점에서의 귓바퀴 두께를 마이크로게이지(microgauge, Mitutoyo)로 측정하여, 1회째의 DNFB 도포전의 귓바퀴 두께에 대한 증가량을 구함으로써, 귀 부종을 평가하였다. 피검화합물로서는, 키마아제 저해제인 6개의 화합물(화합물 91, 화합물 178A, 화합물 150, 화합물 179B, 화합물 29, 화합물 90)을 사용하였으며, 0.5% 하이드록시프로필셀룰로오스를 포함하는 증류수(이하, 0.5% HPC-증류수라 약칭함)에 상기 피검화합물을 현탁시켜, 2 mg/kg 및 10 mg/kg의 용량으로 햅텐 도포 개시 직전부터 1일 1회, 매일, 실험 종료 시점까지 경구 투여 하였다. 또한, 대조군은 상기 피검화합물 대신에 0.5% HPC-증류수를 동일한 방법으로 투여하였다. 한편, 본 시험에 있어서 상기 마우스는 각 군 당 7마리씩 이용하였다.
DNFB를 도포하여, 일과성(一過性) 피부 반응이 야기되었으며, 이 일과성 피부 반응은 도포 회수가 증가할 때마다 서서히 커졌다. 본 모델에 피검화합물을 경구 투여한 결과, 각각의 피검화합물 모두가 일과성 피부 반응을 현저하게 억제하였 다. 예를 들면, 화합물 91, 화합물 178A, 화합물 150, 화합물 179B, 화합물 90, 및 화합물 29를 10 mg/kg의 용량으로 경구 투여한 경우, 5회째의 DNFB 도포 후 24 시간 경과 시점에서의 피부 반응 억제율은 각각 26.1%, 20.0%, 29.9%, 32.8%, 25.1% 및 31.0%이었다.
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본 발명의 화합물 (I), 또는 그 염, 또는 그 용매화물은, 키마아제 저해 활성을 가지며, 기관지 천식, 두드러기, 아토피성 피부염, 알레르기성 결막염, 비염, 류마티스관절염, 비만세포증, 피부경화증, 심부전, 심비대, 울혈성 심장 질환, 고혈압, 죽상동맥경화증, 심근허혈, 심근경색, 경피적 관상동맥 형성수술후 재협착, 바이패스 그래프트 수술후 재협착, 허혈성 말초 순환 장애, 고알도스테론증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신장병, 신장염, 사구체 경화증, 신부전, 건선, 고형 종양, 수술후 유착, 녹내장, 및 고안압증 등의 질환의 예방 또는 치료제로서 유용하다. 또한, 본 발명의 제조법에 따르면, 본 발명의 화합물 (I), 또는 그 염, 또는 그 용매화물을 효율적으로, 고수율로 제조할 수 있다.

Claims (26)

  1. 하기 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그 염, 또는 그 용매화물(solvate):
    Figure 112008081536476-PCT00095
    {상기 식 (I)에서,
    Ar은, (1) C6∼C14 방향족 탄화수소기, (2) 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자, 및 산소 원자로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자(hetero atom)를 포함하는 5 내지 8원(員)의 방향족 복소환기(aromatic heterocyclic group), 또는 (3) 상기 방향족 복소환기와 C6∼C14 방향족 탄화수소환이 축합하여 형성된 2환성 또는 3환성 축합 다환기를 나타내고,
    여기서, 상기 Ar기 (1)∼(3)은 임의로 (i) 할로겐 원자, (ii) 니트로, (iii) 시아노, (iv) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된, 또는 비(非)치환된, C1∼C6 알킬, (v) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된, C2∼C6 알케닐, (vi) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된, C2∼C6 알키닐, (vii) C3∼C6 사이클로알킬, (viii) 하이드록실, (ix) 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1∼C6 알킬아미노, C1∼C6 알 콕시, 모노- 또는 디-C1∼C6 알킬카르바모일, 모노- 또는 디-C7∼C16 아랄킬카르바모일, 모노- 또는 디-C1∼C10 헤테로아릴-C1∼C6 알킬카르바모일, 카르복실, 및 C1∼C6 알콕시-카르보닐로부터 선택되는 1∼3개의 기로 치환 또는 비치환된, C1∼C6 알콕시, (x) C1∼C5 알킬렌디옥시, (xi) 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1∼C6 알킬아미노, C1∼C6 알콕시, 모노- 또는 디-C1∼C6 알킬카르바모일, 모노- 또는 디-C7∼C16 아랄킬카르바모일, 모노- 또는 디-C1∼C10 헤테로아릴-C1∼C6 알킬카르바모일, 카르복실, 및 C1∼C6 알콕시-카르보닐로부터 선택되는 1∼3개의 기로 치환 또는 비치환된, C1∼C6 알킬티오, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1∼C6 알킬아미노, (xiv) 디-C1∼C6 알킬아미노, (xv) 5 내지 6원 환상 아미노(cyclic amino), (xvi) C1∼C6 알킬-카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1∼C6 알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 티오카르바모일, (xxi) 모노-C1∼C6 알킬-카르바모일, (xxii) 디-C1∼C6 알킬-카르바모일, (xxiii) 5 내지 6원 환상 아미노카르보닐, (xxiv) 설포, (xxv) C1∼C6 알킬설포닐, (xxvi) C1∼C6 알콕시-카르보닐-아미노, (xxvii) C1∼C6 알킬-카르보닐-아미노, (xxviii) 모노- 또는 디-C1∼C6 알킬아미노-카르보닐-아미노, (xxix) 아미노설포닐, 및 (xxx) 모노- 또는 디-C1∼C6 알킬-아미노설포닐로 이루어진 군에서 선택되는 1∼5개의 기로 치환되어 있을 수도 있고,
    W는, (1) 수소 원자, (2) C6∼C14 방향족 탄화수소기, (3) 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자, 및 산소 원자로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 8원의 방향족 복소환기, (4) 상기 방향족 복소환기와 C6∼C14 방향족 탄화수소환이 축합하여 형성된 2환성 또는 3환성 축합 다환기, (5) C1∼C6 알킬, 또는 (6) 옥소 및 페닐로부터 선택되는 1∼3개의 기로 치환 또는 비치환된, 5∼7원의 헤테로 사이클로알킬기를 나타내고,
    여기서, 상기 W기의 (2)∼(4)는, 임의로 (i) 할로겐 원자, (ii) 니트로, (iii) 시아노, (iv) 할로겐 원자, 아미노, C1∼C6 알콕시카르보닐, C1∼C6 알콕시카르보닐아미노, 및 카르복시로부터 선택되는 1∼3개의 기로 치환 또는 비치환된, C1∼C6 알킬, (v) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된, C2∼C6 알케닐, (vi) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된, C2∼C6 알키닐, (vii) C3∼C6 사이클로알킬, (viii) 하이드록실, (ix) 할로겐 원자, 하이드록실, C1∼C6 알콕시, 아미노, 및, 모노- 또는 디-C1∼C6 알킬아미노로부터 선택되는 1∼3개의 기로 치환 또는 비치환된, C1∼C6 알콕시, (x) C1∼C5 알킬렌디옥시, (xi) 할로겐 원자, 하이드록실, C1∼C6 알콕시, 아미노, 및, 모노- 또는 디-C1∼C6 알킬아미노로부터 선택되는 1∼3개의 기로 치환 또는 비치환된, C1∼C6 알킬티오, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1∼C6 알킬아미노, (xiv) 디-C1∼C6 알킬아미노, (xv) 5 내지 6원 환상 아미노, (xvi) C1∼C6 알킬-카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된, C1∼C6 알콕시-카르보닐, (xix) 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된, C7∼C16 아랄킬옥시-카르보닐, (xx) 카르바모일, (xxi) 할로겐 원자, 하이드록실, 카르복실, C1∼C6 알콕시, 아미노 및 모노- 또는 디-C1∼C6 알킬아미노로부터 선택되는 1∼3개의 기로 치환 또는 비치환된, 모노-C1∼C6 알킬-카르바모일, (xxii) 하이드록실로 치환 또는 비치환된, 디-C1∼C6 알킬-카르바모일, (xxiii) C1∼C6 알콕시카르보닐로 치환 또는 비치환된, 5 내지 6원 환상 아미노카르보닐, (xxiv) C6∼C10 아릴-카르바모일, (xxv) C1∼C10 헤테로아릴카르바모일, (xxvi) C7∼C16 아랄킬-카르바모일, (xxvii) C1∼C10 헤테로아릴-C1∼C6 알킬카르바모일, (xxviii) N-C1∼C6 알킬-N-C6∼C12 아릴-카르바모일, (xxix) C3∼C6 사이클로알킬-카르바모일, (xxx) 설포, (xxxi) C1∼C6 알킬설포닐, (xxxii) C1∼C6 알킬설포닐아미노, (xxxiii) C1∼C6 알킬로 치환 또는 비치환된, C6∼C12 아릴-설포닐아미노, (xxxiv) C1∼C10 헤테로아릴설포닐아미노, (xxxv) C1∼C6 알콕시카르보닐-아미노, (xxxvi) C1∼C6 알킬-카르보닐-아미노, (xxxvii) 모노- 또는 디-C1∼C6 알킬아미노-카르보닐-아미노, (xxxviii) C6∼C12 아릴, (xxxix) C1∼C10 헤테로아릴, (xl) C6∼C10 아릴옥시, (xli) C1∼C10 헤테로아릴옥시, (xlii) C7∼C16 아랄킬옥시, (xliii) C1∼C10 헤테로아릴-C1∼C6 알킬옥시, (xliv) 아미노설포닐, (xlv) 모노- 또는 디-C1∼C6 알킬-아미노설포닐, (xlvi) C7∼C16 아랄킬옥시-카르바모일, 및 (xlvii) C1∼C10 헤테로아릴-C1∼C6 알킬옥시-카르바모일로 이루어진 군에서 선택되는 1∼5개의 기로 치환되어 있을 수도 있고,
    X는, (1) 결합(bond), (2) 직쇄형 또는 분지형 C1∼C6 알킬렌, (3) 산소 원자, (4) NR13 [여기서, R13은 수소 원자, 또는 C1∼C6 알킬기를 나타냄], 또는 (5) -S(O)m- [여기서, m은 0∼2의 정수를 나타냄]을 나타내고, Y는, (1) -S(O)n- [여기서, n은 1 또는 2의 정수를 나타냄], (2) -S(O)nNH- [여기서, n은 1 또는 2의 정수를 나타냄], (3) -C(=O)-, (4) -C(=O)NH-, 또는 (5) -C(=O)NR14-[여기서, R14는 C1∼C6 알킬기를 나타냄]를 나타내고,
    Z는,
    (1) 결합, 또는
    (2) CR7R8 [여기서, R7 및 R8은 각각 독립적으로,
    (A) 수소 원자,
    (B) (i) 카르복실, (ii) C1∼C6 알콕시-카르보닐, (iii) 페닐, (iv) 하이 드록실, (v) C1∼C6 알콕시, 및 (vi) 할로겐 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1∼5개의 기로 치환 또는 비치환된, C1∼C6 알킬,
    (C) (i) 할로겐 원자, 및 (ii) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된, 알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 1∼5개의 기로 치환 또는 비치환된, C6∼C12 아릴 또는 C1∼C10 헤테로아릴,
    (D) (i)할로겐 원자, 및 (ii) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된, 알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 1∼5개의 기로 치환 또는 비치환된, C3∼C6 사이클로알킬,
    (E) -COOR9 (여기서, R9는 수소 원자, 또는 C1∼C6 알킬을 나타냄), 또는
    (F) CONR10R11 (여기서, R10 및 R11은 각각 독립적으로,
    (a) 수소 원자,
    (b) (i) 할로겐 원자, (ii) C3∼C6 사이클로알킬, (iii) 카르복실, (iv) C1∼C6 알콕시-카르보닐, (v) C1∼C6 알킬-카르보닐, (vi) 카르바모일, (vii) 모노-C1∼C6 알킬-카르바모일, (viii) 디-C1∼C6 알킬-카르바모일, (ix) C6∼C12 아릴, 및 (x) C1∼C10 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 1∼3개의 기로 치환 또는 비치환된, C1∼C6 알킬,
    (c) OR12(여기서, R12는 수소 원자, 또는 C1∼C6 알킬을 나타냄), 또는
    (d) (1) C6∼C14 방향족 탄화수소기, (2)탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자, 및 산소 원자로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 8원의 방향족 복소환기, 또는 (3) 상기 방향족 복소환기와 C6∼C14 방향족 탄화수소환이 축합하여 형성된 2환성 또는 3환성 축합 다환기를 나타내고,
    여기서, 상기 기 (1)∼(3)은, 임의로 (i) 할로겐 원자, (ii) 니트로, (iii) 아노, (iv) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된, C1∼C6 알킬, (v) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된, C2∼C6 알케닐, (vi) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된, C2∼C6 알키닐, (vii) C3∼C6 사이클로알킬, (viii) 하이드록실, (ix) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된, C1∼C6 알콕시, (x) C1∼C5 알킬렌디옥시, (xi) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된, C1∼C6 알킬티오, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1∼C6 알킬아미노, (xiv) 디-C1∼C6 알킬아미노, (xv) 5 내지 6원 환상 아미노, (xvi) C1∼C6 알킬-카르보닐, (xvii)카르복실, (xviii) C1∼C6 알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 티오카르바모일, (xxi) 모노-C1∼C6 알킬-카르바모일, (xxii) 디-C1∼C6 알킬-카르바모일, (xxiii) C6∼C10 아릴-카르바모일, (xxiv) C1∼C10 헤테로아릴-카르바모일, (xxv) 설포, (xxvi) C1∼C6 알킬설포 닐, (xxvii) 아미노설포닐, 및 (xxviii) 모노- 또는 디-C1∼C6 알킬아미노설포닐로 이루어진 군에서 선택되는 1∼5개의 기로 치환되어 있을 수도 있음)]을 나타내고,
    R1은, (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, 또는 (3) C1∼C6 알킬을 나타내고, 또는 R1은 X와 함께 -CH=를 형성하며,
    R2 및 R3은 각각 독립적으로, (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, 또는 (3) C1∼C6 알킬을 나타내고,
    R5 및 R6은 각각 독립적으로, (1) 수소 원자, 또는 (2) (i)카르복실, (ii) C1∼C6 알콕시, (iii) C1∼C6 알콕시카르보닐, (iv) C6∼C12 아릴옥시카르보닐, (v) C1∼C10 헤테로아릴옥시카르보닐, 및 (vi) 아미노로 이루어진 군에서 선택되는 기로 치환 또는 비치환된, C1∼C6 알킬을 나타내고,
    R2와 R3, 및 R5와 R6은 각각 독립적으로, 3 내지 8원의 환을 형성하고 있어도 되고,
    R4는, (1) 수소 원자, (2) C1∼C6 알킬카르바모일, 또는 (3) (i) 카르바모일, (ii) 모노- 또는 디-C1∼C6 알킬카르바모일, (iii) 모노- 또는 디-C6∼C12 아릴 카르바모일, (iv) 모노- 또는 디-C1∼C10 헤테로아릴카르바모일, (v) N-C1∼C6 알킬- N-C6∼C12 아릴-카르바모일, (vi) N-C1∼C6 알킬-N-C1∼C10 헤테로아릴-카르바모일, (vii) 모노- 또는 디-C7∼C16 아랄킬카르바모일, (viii) 모노- 또는 디-C1∼C10 헤테로아릴-C1∼C6 알킬카르바모일, (ix) 카르복실, 및 (x) C1∼C6 알콕시카르보닐로 이루어진 군에서 선택되는 1∼3개의 기로 치환 또는 비치환된, C1∼C6 알킬을 나타냄}.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 식 (I)에서, X가 직쇄형 또는 분지형 C1∼C6 알킬렌이고, R1은, (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, 또는 (3) C1∼C6 알킬을 나타내고, 또는 R1은 X와 함께 -CH=를 형성하며,
    Y가 -SO2- 또는 -C(=O)NH-인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그 염, 또는 그 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 식 (I)에서, Ar이 C6∼C14 방향족 탄화수소기인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그 염, 또는 그 용매화물.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 식 (I)에서, Ar이 페닐기이고, 상기 Ar기는, 임의로 (i) 할로겐 원자, (ii) 니트로, (iii) 시아노, (iv) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된, C1∼C6 알킬, (v) 하이드록실, 및 (vi) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된, C1∼C6 알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 1∼5개의 기로 치환되어 있을 수도 있고,
    R2, R3, R4, R5, 및 R6은 모두 수소 원자인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그 염, 또는 그 용매화물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 식 (I)에서, W가 (1) C6∼C14 방향족 탄화수소기, 또는 (2) 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자, 및 산소 원자로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 8원의 방향족 복소환기인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그 염, 또는 그 용매화물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 식 (I)에서 Z가,
    (1) 결합, 또는
    (2) CR7R8 [여기서, R7 및 R8은 각각 독립적으로,
    (A) 수소 원자,
    (B) (i) 카르복실, (ii) C1∼C6 알콕시-카르보닐, (iii) 페닐, (iv)하이드록실, (v) C1∼C6 알콕시, 및 (vi) 할로겐 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1∼5개의 기로 치환 또는 비치환된, C1∼C6 알킬임]인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그 염, 또는 그 용매화물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 식 (I)에서 W가 수소 원자인 것을 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그 염, 또는 그 용매화물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 식 (I)에서, Z가 CR7R8
    [여기서, R7 및 R8은 각각 독립적으로,
    (A) 수소 원자,
    (B) (i) 카르복실, (ii) C1∼C6 알콕시-카르보닐, (iii) 페닐, (iv) 하이드록실, (v) C1∼C6 알콕시, 및 (vi) 할로겐 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1∼5 개의 기로 치환 또는 비치환된, C1∼C6 알킬,
    (E) -COOR9 (여기서, R9는 수소 원자, 또는 C1∼C6 알킬을 나타냄), 또는
    (F) CONR10R11 (여기서, R10 및 R11은 각각 독립적으로,
    (a) 수소 원자,
    (b) (i) 할로겐 원자, (ii) C3∼C6 사이클로알킬, (iii) 카르복실, (iv) C1∼C6 알콕시-카르보닐, (v) C1∼C6 알킬-카르보닐, (vi) 카르바모일, (vii) 모노-C1∼C6 알킬-카르바모일, (viii) 디-C1∼C6 알킬-카르바모일, (ix) C6∼C12 아릴, 및 (x) C1∼C10 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 1∼3개의 기로 치환 또는 비치환된, C1∼C6 알킬,
    (c) OR12 (여기서, R12는 수소 원자, 또는 C1∼C6 알킬을 나타냄), 또는
    (d) (1) C6∼C14 방향족 탄화수소기, (2) 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자, 및 산소 원자로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 8원의 방향족 복소환기, 또는 (3) 상기 방향족 복소환기와 C6∼C14 방향족 탄화수소환이 축합하여 형성된 2환성 또는 3환성 축합 다환기를 나타내고,
    여기서, 상기 기 (1)∼(3)은, 임의로 (i) 할로겐 원자, (ii) 니트로, (iii) 시아노, (iv) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된, C1∼C6 알킬, (v) 1∼3 개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된, C2∼C6 알케닐, (vi) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된, C2∼C6 알키닐, (vii) C3∼C6 사이클로알킬, (viii) 하이드록실, (ix) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된, C1∼C6 알콕시, (x) C1∼C5 알킬렌디옥시, (xi) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된, C1∼C6 알킬티오, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1∼C6 알킬아미노, (xiv) 디-C1∼C6 알킬아미노, (xv) 5 내지 6원 환상 아미노, (xvi) C1∼C6 알킬-카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1∼C6 알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 티오카르바모일, (xxi) 모노-C1∼C6 알킬-카르바모일, (xxii) 디-C1∼C6 알킬-카르바모일, (xxiii) C6∼C10 아릴-카르바모일, (xxiv) C1∼C10 헤테로아릴-카르바모일, (xxv) 설포, (xxvi) C1∼C6 알킬설포닐, (xxvii) 아미노설포닐, 및 (xxviii) 모노- 또는 디-C1∼C6 알킬아미노설포닐로 이루어진 군에서 선택되는 1∼5개의 기로 치환되어 있을 수도 있음)]인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그 염, 또는 그 용매화물.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 3-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그 염, 또는 그 용매화물.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그 염, 또는 그 용매화물.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그 염, 또는 그 용매화물.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-4-[(4-클로로페닐)설포닐]-1,4-디아제판-2,5-디온인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그 염, 또는 그 용매화물.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 4-[(3-아미노-4-클로로페닐)설포닐]-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-1,4-디아제판-2,5-디온인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그 염, 또는 그 용매화물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 식 (I)의 화합물 또는 그 염과, 물, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 2-메틸-1-프로판올, 1-펜탄올, 3-메틸-1-부탄올, 2-메톡시에탄올, 2-에톡시에탄올, 포름산, 포름산 에틸, 아세트산, 아세트산 메틸, 아세트산 에틸, 아세트산 프로필, 아세트산 이소부틸, 아세톤, 메틸에틸케톤, 및 메틸이소부틸케톤으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 용매의 용매화물인 것을 특징으로 하는 용매화물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항 기재의 화합물, 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그 용매화물을 포함하는 약학 조성물.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 약학 조성물은,
    기관지 천식(bronchial asthma), 두드러기(urticaria), 아토피성 피부염(atopic dermatitis), 알레르기성 결막염(allergic conjunctivitis), 비염(rhinitis), 류마티스관절염(rheumatoid arthritis), 비만세포증(mastocytosis), 피부경화증(scleroderma), 심부전(heart failure), 심비대(cardiac hypertrophy), 울혈성 심장 질환(conjestive heart failure), 고혈압(hypertension), 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 심근허혈(myocardial ischemia), 심근경색(myocardial infarction), 경피적 관상동맥 형성수술후 재협착(restenosis after PTCA), 바이패 스 그래프트 수술후 재협착(restenosis after bypass graft surgery), 허혈성 말초 순환 장애(ischemic peripheral circulatory disorders), 고알도스테론증(hyperaldosteronism), 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy), 당뇨병성 신장병(diabetic nephropathy), 신장염(nephritis), 사구체 경화증(glomerulosclerosis), 신부전(renal insufficiency), 건선(psoriasis), 고형 종양(solid tumor), 수술후 유착(postoperative adhesion), 녹내장(glaucoma), 및 고안압증(ocular hypertension)으로 이루어진 군에서 선택되는, 키마아제(chymase)가 관여하는 질환의 예방 또는 치료용인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  17. 제15항에 있어서,
    상기 약학 조성물이,
    기관지 천식, 아토피성 피부염, 류마티스관절염, 피부경화증, 심부전, 심근경색, 경피적 관상동맥 형성수술후 재협착, 바이패스 그래프트 수술후 재협착, 신부전, 수술후 유착, 또는 녹내장의 예방 또는 치료용인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  18. 제15항에 있어서,
    상기 약학 조성물이 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  19. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항 기재의 화합물, 또는 그 염, 또는 그 용매화물을 포함하는 키마아제 저해제.
  20. 기관지 천식, 두드러기, 아토피성 피부염, 알레르기성 결막염, 비염, 류마티스관절염, 비만세포증, 피부경화증, 심부전, 심비대, 울혈성 심장 질환, 고혈압, 죽상동맥경화증, 심근허혈, 심근경색, 경피적 관상동맥 형성수술후 재협착, 바이패스 그래프트 수술후 재협착, 허혈성 말초 순환 장애, 고알도스테론증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신장병, 신장염, 사구체 경화증, 신부전, 건선, 고형 종양, 수술후 유착, 녹내장, 및 고안압증으로 이루어진 군에서 선택되는, 키마아제가 관여하는 질환의 예방 또는 치료용 약물의 제조에 사용되는, 제1항 기재의 화합물, 또는 그 염, 또는 그 용매화물의 용도.
  21. 키마아제 저해제의 제조에 사용되는, 제1항 기재의 화합물, 또는 그 염, 또는 그 용매화물의 용도.
  22. 제1항 기재의 화합물, 또는 그 염, 또는 그 용매화물의 제조법으로서,
    상기 방법은, 하기 식 (II)로 표시되는 화합물 또는 그 염을 축환 반응(縮環反應: cyclization reaction)시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조법:
    Figure 112008081536476-PCT00096
    {상기 식 (II)에서,
    Ar, W, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 제1항에서와 동일하게 정의되며,
    Q1은 할로겐 원자, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된, 또는 비(非)치환된, C6∼C10 아릴설포닐옥시기, 또는 1∼3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된, C1∼C4 알킬설포닐옥시기를 나타냄}.
  23. 제1항에 기재된 식 (I)의 화합물 중, Y가 -S(O)nNH- (여기서, n은 1 또는 2의 정수를 나타냄), 또는 -C(=O)NH-인 화합물, 또는 그 염, 또는 그 용매화물의 제조법으로서,
    상기 방법은, 하기 식 (III)으로 표시되는 화합물 (III) 또는 그 염과, 하기 식 (IV)로 표시되는 화합물 (IV) 또는 그 염과, 하기 식 (V)로 표시되는 화합물 (V) 또는 그 염을 반응시키는 단계, 및 필요에 따라 탈보호하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조법:
    Figure 112008081536476-PCT00097
    {상기 식 (III)에서, Ar, X, R1, R2, R3, R5, 및 R6은 제1항에서와 동일하게 정의되며,
    P는, (1) 알릴, (2) 알릴옥시카르보닐, (3) 9-플루오레닐메틸카르보닐, (4) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된, 또는 비(非)치환된, C1∼C6 알킬옥시카르보닐, (5) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된, C1∼C6 알킬카르보닐, (6) (i)할로겐 원자, (ii) C1∼C6 알킬, (iii) C1∼C6 알콕시, 및 (iv) 니트로로부터 선택되는 1∼3개의 기로 치환 또는 비치환된, C7∼C16 아랄킬, (7) (i)할로겐 원자, (ii) C1∼C6 알킬, (iii) C1∼C6 알콕시, 및 (iv) 니트로로부터 선택되는 1∼3개의 기로 치환 또는 비치환된, C5∼C16 아릴카르보닐, (8) (i)할로겐 원자, (ii) C1∼C6 알킬, (iii) C1∼C6 알콕시, 및 (iv) 니트로로부터 선택되는 1∼3개의 기로 치환 또는 비치환된, C7∼C16 아랄킬옥시카르보닐, 또는 (9) (i)할로겐 원자, (ii) C1∼C6 알킬, (iii) C1∼C6 알콕시, 및 (iv) 니트로로부터 선택되는 1∼3개의 기로 치환 또는 비치환된, C5∼C16 아릴설포닐로 표시되는 보호기, 또는 R4 (여기서, R4는 제1항에서와 동일하 게 정의됨)를 나타냄};
    Figure 112008081536476-PCT00098
    {상기 식 (IV)에서, Q2 및 Q3은 각각 독립적으로, 니트로 또는 1∼3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된, C6∼C10 아릴옥시기, 또는 할로겐 원자를 나타내고, Y'는 -S(O)n- [여기서, n은 1 또는 2의 정수를 나타냄], 또는 C(=O)를 나타냄}; 및
    Figure 112008081536476-PCT00099
    {상기 식 (V)에서, W 및 Z는 제1항에서와 동일하게 정의됨}.
  24. 하기 식 (Va)로 표시되는 화합물, 또는 그 염, 또는 그 용매화물:
    Figure 112008081536476-PCT00100
    {상기 식 (Va)에서,
    W'는, (1) 6원(員)의 방향족 탄화수소기, 또는 (2) 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자, 및 산소 원자로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는 6원의 방향족 복소환기를 나타내고,
    상기 W'기 (1) 및 (2)는, 임의로 (i) 할로겐 원자, (ii) 니트로, (iii) 시 아노, (iv) 할로겐 원자, 아미노, C1∼C6 알콕시카르보닐, C1∼C6 알콕시카르보닐아미노, 및 카르복시로부터 선택되는 1∼3개의 기로 치환된, 또는 비(非)치환된, C1∼C6 알킬, (v) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된, C2∼C6 알케닐, (vi) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된, C2∼C6 알키닐, (vii) C3∼C6 사이클로알킬, (viii) 하이드록실, (ix) 할로겐 원자, 하이드록실, C1∼C6 알콕시, 아미노, 및, 모노- 또는 디-C1∼C6 알킬아미노로부터 선택되는 1∼3개의 기로 치환 또는 비치환된, C1∼C6 알콕시, (x) C1∼C5 알킬렌디옥시, (xi) 할로겐 원자, 하이드록실, C1∼C6 알콕시, 아미노, 및, 모노- 또는 디-C1∼C6 알킬아미노로부터 선택되는 1∼3개의 기로 치환 또는 비치환된, C1∼C6 알킬티오, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1∼C6 알킬아미노, (xiv) 디-C1∼C6 알킬아미노, (xv) 5 내지 6원 환상(還狀) 아미노, (xvi) C1∼C6 알킬-카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1∼C6 알콕시-카르보닐, (xix) C7∼C16 아랄킬옥시-카르보닐, (xx) 카르바모일, (xxi) 할로겐 원자, 하이드록실, 카르복실, C1∼C6 알콕시, 아미노, 및, 모노- 또는 디-C1∼C6 알킬아미노로부터 선택되는 1∼3개의 기로 치환 또는 비치환된, 모노-C1∼C6 알킬-카르바모일, (xxii) 하이드록실로 치환 또는 비치환된, 디-C1∼C6 알킬-카르바모일, (xxiii) C1 ∼C6 알콕시카르보닐로 치환 또는 비치환된, 5 내지 6원 환상 아미노카르보닐, (xxiv) C6∼C10 아릴-카르바모일, (xxv) C1∼C10 헤테로아릴카르바모일, (xxvi) C7∼C16 아랄킬-카르바모일, (xxvii) C1∼C10 헤테로아릴-C1∼C6 알킬카르바모일, (xxviii) N-C1∼C6 알킬-N-C6∼C12 아릴-카르바모일, (xxix) C3∼C6 사이클로알킬-카르바모일, (xxx) 설포, (xxxi) C1∼C6 알킬설포닐, (xxxii) C1∼C6 알킬설포닐아미노, (xxxiii) C1∼C6 알킬로 치환 또는 비치환된, C6∼C12 아릴설포닐아미노, (xxxiv) C1∼C10 헤테로아릴설포닐아미노, (xxxv) C1∼C6 알콕시-카르보닐-아미노, (xxxvi) C1∼C6 알킬-카르보닐-아미노, (xxxvii) 모노- 또는 디-C1∼C6 알킬아미노-카르보닐-아미노, (xxxviii) C6∼C12 아릴, (xxxix) C1∼C10 헤테로아릴, (xl) C6∼C10 아릴옥시, (xli) C1∼C10 헤테로아릴옥시, (xlii) C7∼C16 아랄킬옥시, (xliii) C1∼C10 헤테로아릴-C1∼C6 알킬옥시, (xliv) 아미노설포닐, (xlv) 모노- 또는 디-C1∼C6 알킬-아미노설포닐, (xlvi) C7∼C16 아랄킬옥시-카르바모일, 및 (xlvii) C1∼C10 헤테로아릴-C1∼C6 알킬옥시-카르바모일로 이루어진 군에서 선택되는 1∼4개의 기로 치환되어 있을 수도 있고,
    R18은 1∼3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된, C2∼C4 알킬기를 나타내 고, R19는 수소 원자, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된, C1∼C6 알킬기, 또는 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 또는 비치환된, C7∼C16 아랄킬기를 나타냄}.
  25. 하기 식 (VIa)로 표시되는 화합물, 그 염, 또는 그 용매화물:
    Figure 112008081536476-PCT00101
    {상기 식 (VIa)에서, R1, R2, 및 R3은 제1항에서와 동일하게, P는 제23항에서와 동일하게 정의되며,
    X'는 메틸렌을 나타내고, 또는 X'은 R1과 함께 -CH=를 형성하며,
    P'는, (1) 알릴, (2) 알릴옥시카르보닐, (3) 9-플루오레닐메틸카르보닐, (4) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된, 또는 비(非)치환된, 직쇄형 또는 분지형의 C1∼C6 알킬옥시카르보닐, (5) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된, 직쇄형 또는 분지형의 C1∼C6 알킬카르보닐, (6) 1∼3개의 (i) 할로겐 원자, (ii) C1∼C6 알킬, (iii) C1∼C6 알콕시, 또는 (iv) 니트로로 치환 또는 비치환된, C7∼C16 아랄킬, (7) 1∼3개의 (i) 할로겐 원자, (ii) C1∼C6 알킬, (iii) C1∼C6 알콕시, 또는 (iv) 니트로로 치환 또는 비치환된, C5∼C16 아릴카르보닐, (8) 1∼3개의 (i) 할로겐 원자, (ii) C1∼C6 알킬, (iii) C1∼C6 알콕시, 또는 (iv) 니트로로 치환 또는 비치환된, C7∼C16 아랄킬옥시카르보닐, (9) 1∼3개의 (i) 할로겐 원자, (ii) C1∼C6 알킬, (iii) C1∼C6 알콕시, 또는 (iv) 니트로로 치환 또는 비치환된, C5∼C16 아릴설포닐로 표시되는 보호기, 또는 수소 원자를 나타내고,
    R20은, (1) 할로겐 원자, (2) 니트로, (3) 시아노, (4) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된, C1∼C6 알킬, (5) 하이드록실, 또는 (6) 할로겐 원자, C1∼C6 알콕시, 카르복실, 및 C1∼C6 알콕시-카르보닐로부터 선택되는 1∼3개의 기로 치환 또는 비치환된, C1∼C6 알콕시를 나타내고,
    R21, R22, R23, 및 R24는 각각 독립적으로, (1) 할로겐 원자, (2) 니트로, (3) 시아노, (4) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된, C1∼C6 알킬, (5) 하이드록실, 또는 (6) 할로겐 원자, C1∼C6 알콕시, 카르복실, 및 C1∼C6 알콕시-카르보닐로부터 선택되는 1∼3개의 기로 치환 또는 비치환된, C1∼C6 알콕시, 또는 수소 원자를 나타내되,
    단, 하기 화합물은 제외됨:
    (1) R20 및 R24가 염소 원자이며, R21, R22, 및 R23이 수소 원자인 화합물,
    (2) R20, R22, 및 R24가 메틸이며, R21 및 R23이 수소 원자인 화합물, 및
    (3) R20이 염소 원자 또는 브롬 원자이며, R21, R22, R23, 및 R24가 수소 원자인 화합물}.
  26. 하기 식 (R-Ia) 또는 (S-Ia):
    Figure 112008081536476-PCT00102
    (상기 식에서, R2, R3, R5 및 R6는 제1항에서 정의된 것과 같고, Ar'은 C6 ∼C14 방향족 탄화수소기이고, Ar'기는 임의로 (i) 할로겐 원자, (ii) 니트로, (iii) 시아노, (iv) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된, 또는 비치환된 C1 ∼C6 알킬, 및 (v) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된, 또는 비치환의 C1 ∼C6 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1∼5개의 기로 치환되어 있을 수도 있고,
    Xa는 직쇄형 또는 분지형 C1∼C6 알킬렌이고,
    R7a는, (i) 카르복시, (ii) C1∼C6 알콕시-카르보닐, (iii) 페닐, (iv) 하이드록실, (v) C1 ∼C6 알콕시 및 (vi) 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환된, 또는 비치환된, C1 ∼C6 알킬을 나타내고,
    R8a는 수소 원자이고,
    R26, R27 및 R28은, 동일하거나 상이하고, (i) 수소 원자, (ii) 할로겐 원자, (iii) 시아노, (iv) 니트로, (v) C1 ∼C6 알킬, (vi) C1 ∼C6 알콕시, (vii) C1 ∼C6 알콕시카르보닐, (viii) C1 ∼C6 알킬설포닐, (ix) 카르복시, (x) 카르복시-C1 ∼C6 알킬, (xi) 하이드록시, 또는 (xii) 아미노를 나타냄)
    로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 그것들의 용매화물을 제조하는 방법으로서,
    하기 식 (Vaa):
    Figure 112008081536476-PCT00103
    (상기 식에서, R7a 및 R8a는, 앞에서 정의된 것과 같고, R26a, R27a 및 R28a는 동일하거나 상이하고, (i) 수소 원자, (ii) 할로겐 원자, (iii) 시아노, (iv) 니트로, (v) C1 ∼C6 알킬, (vi) C1 ∼C6 알콕시, (vii) C1 ∼C6 알콕시카르보닐, (viii) C1 ∼C6 알킬설포닐, (ix) t-부틸, 벤질 또는 4-메톡시벤질로 보호된 카르복시, (x) t-부틸, 벤질 또는 4-메톡시벤질로 보호된 카르복시-C1∼C6 알킬, 또는 (xi) t-부틸, 벤질 또는 4-메톡시벤질로 보호된 하이드록시를 나타냄)
    의 화합물 또는 그 염을, 하기 식 (IXa):
    Figure 112008081536476-PCT00104
    (여기서, R7a, R8a, R26a, R27a, 및 R28a는 앞에서 정의된 것과 같음)
    로 표시되는 화합물로 변환하고, 이어서 하기 식 (R-IIIa) 또는 (S-IIIa):
    Figure 112008081536476-PCT00105
    (상기 식에서, Ar', Xa, R2, R3, R5 및 R6은 앞에서 정의된 것과 같고, Pa는 벤질, 4-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질 또는 2,4,6-트리메톡시벤질을 나타냄)
    의 화합물과 반응시켜, 하기 식 (R-Ib) 또는 식 (S-Ib):
    Figure 112008081536476-PCT00106
    (상기 식에서, Ar', Xa, R2, R3, R5, R6, R7a, R8a, R26a, R27a, R28a 및 Pa는 앞에서 정의된 것과 같음)
    의 화합물을 제조하고, 얻어진 하기 식 (R-Ib) 또는 식 (S-Ib)의 화합물의 Pa를 제거하고, 필요에 따라 Pa의 제거와 동시에 또는 전후에, 환원 및/또는 가수분해하여, 하기 식 (R-Ia) 또는 식 (S-Ia):
    Figure 112008081536476-PCT00107
    (상기 식에서, Ar', Xa, R2, R3, R5, R6, R7a, R8a, R26a, R27a,및 R28a는 앞에서 정의된 것과 같음)
    로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 그것들의 용매화물을 제조하는 방법.
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