KR20010089168A - 퀴나졸린 유도체 및 이의 약제학적 용도 - Google Patents
퀴나졸린 유도체 및 이의 약제학적 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20010089168A KR20010089168A KR1020017002168A KR20017002168A KR20010089168A KR 20010089168 A KR20010089168 A KR 20010089168A KR 1020017002168 A KR1020017002168 A KR 1020017002168A KR 20017002168 A KR20017002168 A KR 20017002168A KR 20010089168 A KR20010089168 A KR 20010089168A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- group
- carboxylic acid
- substituted
- amino
- groups
- Prior art date
Links
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- -1 aromatic ring carboxylic acid Chemical class 0.000 claims description 110
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 88
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 82
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 78
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 34
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 20
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 claims description 20
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 11
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 claims description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 claims description 4
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 4
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 208000008585 mastocytosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000038001 non-diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 claims description 3
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 4
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical class N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 7-N,N-Dimethylamino-1,2,3,4,5-pentathiocyclooctane Chemical compound CN(C)C1CSSSSSC1 KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 claims 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 abstract description 29
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 abstract description 29
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 11
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 abstract description 11
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 abstract description 4
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 abstract description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 75
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 37
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 33
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 31
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 30
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 14
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 13
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 13
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BOPFMLGFELYVFA-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-chloro-2-(phenoxycarbonylamino)benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=O)NC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 BOPFMLGFELYVFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UYSKDLSSJJRADF-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-2-(phenoxycarbonylamino)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1NC(=O)OC1=CC=CC=C1 UYSKDLSSJJRADF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SDQJTWBNWQABLE-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)NC2=C1 SDQJTWBNWQABLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical class NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 7
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 6
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 6
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 6
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 5
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- UIJJOULEILZLRN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(phenylmethoxycarbonylamino)-4-sulfamoylbenzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 UIJJOULEILZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 4
- JYYLQSCZISREGY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=C1C(O)=O JYYLQSCZISREGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HIBYZFGGUAJZQD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(7-chloro-2,4-dioxo-1h-quinazolin-3-yl)sulfonyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(=O)C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O HIBYZFGGUAJZQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOFMIJIFHIBYBH-UHFFFAOYSA-N 3-(3-amino-4-chlorophenyl)sulfonyl-7-chloro-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=C(Cl)C(N)=CC(S(=O)(=O)N2C(C3=CC=C(Cl)C=C3NC2=O)=O)=C1 JOFMIJIFHIBYBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MIOVPZCHYMAAAU-UHFFFAOYSA-N 3-(4-amino-3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-7-chloro-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=C(Cl)C(N)=C(Cl)C=C1S(=O)(=O)N1C(=O)C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O MIOVPZCHYMAAAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTEMMFYFBVPDFT-UHFFFAOYSA-N 3-(4-aminophenyl)sulfonyl-7-chloro-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(=O)C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O RTEMMFYFBVPDFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical group CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- LBYHGXSIYYLFCJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-hydroxy-4-sulfamoylbenzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1O LBYHGXSIYYLFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDSYTWVNUJTPMA-UHFFFAOYSA-N 2-[3,9-bis(carboxymethyl)-3,6,9,15-tetrazabicyclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-trien-6-yl]acetic acid Chemical compound C1N(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC2=CC=CC1=N2 FDSYTWVNUJTPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAZSBRQTAHVVGE-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzenesulfonamide Chemical compound NC1=CC=CC=C1S(N)(=O)=O YAZSBRQTAHVVGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzoxazine Chemical group C1=CC=C2C=CNOC2=C1 CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPTCZTQIZTWRAC-UHFFFAOYSA-N 3-(methanesulfonamido)-4-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1NS(C)(=O)=O QPTCZTQIZTWRAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQPPWRYNXRWUAQ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC(O)=C1 OQPPWRYNXRWUAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVZMRTJKNJKEGV-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3,5-dichlorobenzenesulfonamide Chemical compound NC1=C(Cl)C=C(S(N)(=O)=O)C=C1Cl DVZMRTJKNJKEGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 2
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- SDXJCKJQLOVNKZ-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-chloro-2-[[4-chloro-3-(phenylmethoxycarbonylamino)phenyl]sulfonylcarbamoylamino]benzoate Chemical compound C=1C=C(Cl)C(NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1S(=O)(=O)NC(=O)NC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SDXJCKJQLOVNKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQGRCOPARKAUGX-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-methoxy-2-(phenoxycarbonylamino)benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=O)NC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 LQGRCOPARKAUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFEQHNOTDOAJKI-UHFFFAOYSA-N benzyl 5-chloro-2-(phenoxycarbonylamino)benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)OC1=CC=CC=C1 LFEQHNOTDOAJKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWTFSMSYNJHLJX-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(2-chloro-5-sulfamoylphenyl)carbamate Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C(NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C1 YWTFSMSYNJHLJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHLGMTJJAZLKQG-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(2-methyl-5-sulfamoylphenyl)carbamate Chemical compound CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 UHLGMTJJAZLKQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 2
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 2
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 230000006210 debutylation Effects 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006247 phenyl propyl amino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ZNMFEYOZQJSXLR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(phenylmethoxycarbonylamino)-5-sulfamoylbenzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZNMFEYOZQJSXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUKVINNNFQALHN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxo-6-sulfamoyl-4h-1,4-benzoxazine-2-carboxylate Chemical compound C1=C(S(N)(=O)=O)C=C2NC(=O)C(C(=O)OC(C)(C)C)OC2=C1 DUKVINNNFQALHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- ODZYMSKQIROSOC-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-4,5-dione Chemical class O=C1NC=NC1=O ODZYMSKQIROSOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)COC2=C1 HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTQFRAJZCCYKDY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-sulfamoylphenyl)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 HTQFRAJZCCYKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUUVYHYIYXWZPV-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(7-chloro-2,4-dioxo-1h-quinazolin-3-yl)sulfonyl]phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(S(=O)(=O)N2C(C3=CC=C(Cl)C=C3NC2=O)=O)=C1 JUUVYHYIYXWZPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPELYVFAULJYNX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-hydroxybenzoic acid Chemical compound NC1=CC(O)=CC=C1C(O)=O DPELYVFAULJYNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHNWXQCVWVVVQZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C(N)=C1 HHNWXQCVWVVVQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFXKXCLVKQVVDI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1C(O)=O IFXKXCLVKQVVDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- SWCHPDLNGPDKFW-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-3,3-dimethyl-2-(4-sulfamoylphenyl)butanoic acid Chemical compound C(C)(C)(C)C(C(=O)O)(CC)C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N SWCHPDLNGPDKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLUUPCCXIKTEBG-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-quinoline-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)O)CCCC2=C1 ZLUUPCCXIKTEBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHROTRMCFDABAL-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminophenyl)sulfonyl-7-chloro-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound NC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)N1C(=O)C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O QHROTRMCFDABAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGKSYUHCEQXCJF-UHFFFAOYSA-N 3-(3-amino-4-methoxyphenyl)sulfonyl-7-chloro-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=C(N)C(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(=O)C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O ZGKSYUHCEQXCJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIKGALHCCSQYTB-UHFFFAOYSA-N 3-(3-amino-4-methylphenyl)sulfonyl-7-chloro-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=C(N)C(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(=O)C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O DIKGALHCCSQYTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCMVOMRVZQSCBU-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonyl-7-chloro-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound NC1=CC=CC(S(=O)(=O)N2C(C3=CC=C(Cl)C=C3NC2=O)=O)=C1 GCMVOMRVZQSCBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGIIPVNRLMSUQZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonyl-7-chloro-1h-quinazoline-2,4-dione;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.NC1=CC=CC(S(=O)(=O)N2C(C3=CC=C(Cl)C=C3NC2=O)=O)=C1 NGIIPVNRLMSUQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- XXTOBTLMQGMJSL-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[(7-chloro-2,4-dioxo-1h-quinazolin-3-yl)sulfonyl]anilino]-2-methyl-3-oxopropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(=O)NC1=CC=CC(S(=O)(=O)N2C(C3=CC=C(Cl)C=C3NC2=O)=O)=C1 XXTOBTLMQGMJSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBQWHQGIRHPAAD-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[(7-chloro-2,4-dioxo-1h-quinazolin-3-yl)sulfonyl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=CC1=CC=CC(S(=O)(=O)N2C(C3=CC=C(Cl)C=C3NC2=O)=O)=C1 FBQWHQGIRHPAAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPWOQOWGIUVRAU-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1N NPWOQOWGIUVRAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPVKCHIPRSQDKL-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzenesulfonamide Chemical compound NC1=CC=CC(S(N)(=O)=O)=C1 JPVKCHIPRSQDKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYTQKPZDKHTYBU-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,4-dioxo-1h-quinazolin-3-yl)sulfonyl]-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(=O)C2=CC=CC=C2NC1=O VYTQKPZDKHTYBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLMIOQDYTKQDEE-UHFFFAOYSA-N 4-[(7-chloro-2,4-dioxo-1h-quinazolin-3-yl)sulfonyl]-1-hydroxynaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound O=C1NC2=CC(Cl)=CC=C2C(=O)N1S(=O)(=O)C1=C(C=CC=C2)C2=C(O)C(C(=O)O)=C1 BLMIOQDYTKQDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEZIBLMJZNUKOM-UHFFFAOYSA-N 4-[(7-chloro-2,4-dioxo-1h-quinazolin-3-yl)sulfonyl]-2-(methanesulfonamido)benzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(NS(=O)(=O)C)=CC(S(=O)(=O)N2C(C3=CC=C(Cl)C=C3NC2=O)=O)=C1 QEZIBLMJZNUKOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWCQVCQPGHTKIG-UHFFFAOYSA-N 4-[(7-chloro-2,4-dioxo-1h-quinazolin-3-yl)sulfonyl]-2-(propanoylamino)benzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(NC(=O)CC)=CC(S(=O)(=O)N2C(C3=CC=C(Cl)C=C3NC2=O)=O)=C1 HWCQVCQPGHTKIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQGGMADIEHAKNW-UHFFFAOYSA-N 4-[(7-chloro-2,4-dioxo-1h-quinazolin-3-yl)sulfonyl]-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(=O)C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O VQGGMADIEHAKNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUMLHWLBICGKFV-UHFFFAOYSA-N 5-[(7-chloro-2,4-dioxo-1h-quinazolin-3-yl)sulfonyl]-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(S(=O)(=O)N2C(C3=CC=C(Cl)C=C3NC2=O)=O)=C1 CUMLHWLBICGKFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSBQLTQSAOWQIM-UHFFFAOYSA-N 7-[(7-chloro-2,4-dioxo-1h-quinazolin-3-yl)sulfonyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound O=C1NC2=CC(Cl)=CC=C2C(=O)N1S(=O)(=O)C1=CC=C2CC(C(=O)O)C(=O)NC2=C1 MSBQLTQSAOWQIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSUSRDHJXHRCSO-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-(3-hydroxyphenyl)sulfonyl-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound OC1=CC=CC(S(=O)(=O)N2C(C3=CC=C(Cl)C=C3NC2=O)=O)=C1 NSUSRDHJXHRCSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBFRDDJFHYVGMH-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-(4-hydroxyphenyl)sulfonyl-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(=O)C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O XBFRDDJFHYVGMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010061430 Arthritis allergic Diseases 0.000 description 1
- ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N 0.000 description 1
- QWQWLMQHQPVMMS-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2C(=C1)C(=NOO2)C(=O)O Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=NOO2)C(=O)O QWQWLMQHQPVMMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJYKYVUBPRXDPI-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(=O)C1=C(C=CC(=C1)O)S(=O)(=O)N Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=C(C=CC(=C1)O)S(=O)(=O)N XJYKYVUBPRXDPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003858 Chymases Human genes 0.000 description 1
- 108090000227 Chymases Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 102000009438 IgE Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010073816 IgE Receptors Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005214 aminoheteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- VABNYGBGWVAPSS-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[(3-acetamido-4-methoxyphenyl)sulfonylcarbamoylamino]-4-chlorobenzoate Chemical compound C1=C(NC(C)=O)C(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VABNYGBGWVAPSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCQXWZFZRMXCQP-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-chloro-2-[[4-methyl-3-(phenylmethoxycarbonylamino)phenyl]sulfonylcarbamoylamino]benzoate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC=2C(=CC=C(Cl)C=2)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C=C1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HCQXWZFZRMXCQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBNWFPCGKYSTSB-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-hydroxy-2-(phenoxycarbonylamino)benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=O)NC1=CC(O)=CC=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VBNWFPCGKYSTSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQGYZDUJLDWHIY-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(2-chloro-4-sulfamoylphenyl)carbamate Chemical compound ClC1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZQGYZDUJLDWHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical class ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical group C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKOSOEVBTFZFAO-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-2-(phenoxycarbonylamino)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1NC(=O)OC1=CC=CC=C1 FKOSOEVBTFZFAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUHCOESDRCVVIY-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-hydroxy-2-(phenoxycarbonylamino)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1NC(=O)OC1=CC=CC=C1 MUHCOESDRCVVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 210000000497 foam cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N hexafluoroacetone Chemical class FC(F)(F)C(=O)C(F)(F)F VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWPAYCMISNVEGF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(phenoxycarbonylamino)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1NC(=O)OC1=CC=CC=C1 UWPAYCMISNVEGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDKVFCPRBYLPHB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(4-amino-3,5-dichlorophenyl)sulfonylcarbamoylamino]-4-chlorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 BDKVFCPRBYLPHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGONUSNEVOHZQR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(4-aminophenyl)sulfonylcarbamoylamino]-4-chlorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 GGONUSNEVOHZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHIMKXMRBLTHSJ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-2-[[4-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxobutan-2-yl]phenyl]sulfonylcarbamoylamino]benzoate Chemical compound C1=CC(C(C(=O)OC(C)(C)C)CC)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)OC DHIMKXMRBLTHSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYOKITGPCONNPB-UHFFFAOYSA-N methyl 5-chloro-2-(phenoxycarbonylamino)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)OC1=CC=CC=C1 YYOKITGPCONNPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPKVYAIIARXKPQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[(7-chloro-2,4-dioxo-1h-quinazolin-3-yl)sulfonyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)N1C(=O)C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O JPKVYAIIARXKPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVMYQTBLAAAEDK-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(7-chloro-2,4-dioxo-1h-quinazolin-3-yl)sulfonyl]-2-methoxyphenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=C(NS(C)(=O)=O)C(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(=O)C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O CVMYQTBLAAAEDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940074355 nitric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- WRAQQYDMVSCOTE-UHFFFAOYSA-N phenyl prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)OC1=CC=CC=C1 WRAQQYDMVSCOTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N piperoxan Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1CN1CCCCC1 LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- GRJYHDZMYHZFQY-UHFFFAOYSA-N propanoyl 2-aminobenzoate Chemical compound CCC(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1N GRJYHDZMYHZFQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical group O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- UPUZGXILYFKSGE-UHFFFAOYSA-N quinoxaline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CN=C21 UPUZGXILYFKSGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 210000004739 secretory vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- DCTSZATVDYSPOX-UHFFFAOYSA-M sodium;2-amino-4-[(7-chloro-2,4-dioxo-1h-quinazolin-3-yl)sulfonyl]benzoate Chemical compound [Na+].C1=C(C([O-])=O)C(N)=CC(S(=O)(=O)N2C(C3=CC=C(Cl)C=C3NC2=O)=O)=C1 DCTSZATVDYSPOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N tannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- GZCRUGTTZUKWRN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1-hydroxy-4-sulfamoylnaphthalene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)OC(C)(C)C)=CC(S(N)(=O)=O)=C21 GZCRUGTTZUKWRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBUCTIHEEJWVTN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(3-sulfamoylanilino)acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CNC1=CC=CC(S(N)(=O)=O)=C1 NBUCTIHEEJWVTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDPJQUWQIGERRH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-hydroxy-5-sulfamoylbenzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1O BDPJQUWQIGERRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBJPRRWTVSAEBM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-oxo-7-sulfamoyl-3,4-dihydro-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=C(S(N)(=O)=O)C=C2NC(=O)C(C(=O)OC(C)(C)C)CC2=C1 KBJPRRWTVSAEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWPOMFVSPZZXOY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(5-chloro-2-phenylmethoxycarbonylphenyl)carbamoylsulfamoyl]-2-(phenylmethoxycarbonylamino)benzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC=2C(=CC=C(Cl)C=2)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C=C1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 KWPOMFVSPZZXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARXMKUMCCLHPIP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(7-chloro-2,4-dioxo-1h-quinazolin-3-yl)sulfonyl]-2-(methanesulfonamido)benzoate Chemical compound C1=C(NS(C)(=O)=O)C(C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(=O)C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O ARXMKUMCCLHPIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLXQMPYIYGZWJH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-[(5-chloro-2-phenylmethoxycarbonylphenyl)carbamoylsulfamoyl]-2-hydroxybenzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OC(C)(C)C)=CC(S(=O)(=O)NC(=O)NC=2C(=CC=C(Cl)C=2)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C1 JLXQMPYIYGZWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTZMAARURNUVAL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-[(5-chloro-2-phenylmethoxycarbonylphenyl)carbamoylsulfamoyl]-3-oxo-4H-1,4-benzoxazine-2-carboxylate Chemical compound C=12NC(=O)C(C(=O)OC(C)(C)C)OC2=CC=CC=1S(=O)(=O)NC(=O)NC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 DTZMAARURNUVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MODJSJVMLDONKX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-methoxy-5-sulfamoylphenyl)carbamate Chemical compound COC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1NC(=O)OC(C)(C)C MODJSJVMLDONKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGEHAZFCNGZGSD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-sulfamoylphenyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CC(S(N)(=O)=O)=C1 DGEHAZFCNGZGSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEDBAUKSBZIMJQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl naphthalene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C21 CEDBAUKSBZIMJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C311/52—Y being a hetero atom
- C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
- C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/60—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
- C07D239/96—Two oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
본 발명은 키마제 억제 활성을 나타내고 키마제에 의해 유도된 혈관 투과성의 악화를 억제하는 약제로서 유용한 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이를 필수 성분으로서 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
화학식 I
Description
키마제는 염증과 밀접하게 관련이 있는 비만세포(MC)의 분비 과립에 존재하는 염증 세포의 한 가지 유형으로서 공지되어 있다. 게다가, 인간 키마제는 유사하게 피부, 심장, 혈관벽, 장 및 기타 조직에 주로 폭넓게 존재한다(참고 문헌: Mast Cell Proteases in Immunology and Biology; Caughey, G. H., ed; Marcel Dekker, Inc.: New York, 1995). 인간 MC는 기관지 천식, 알레르기성 피부염 및 기타 알레르기성 질환, 동맥경화증(참고 문헌: Kaartinen et al., Circulation, 1994,90, 1669), 심근경색(참고 문헌: Kovanen et al., Circulation, 1995,92, 1084) 및 기타 순환계통 질환 및 류마티스성 관절염(참고 문헌: Gotis-Graham etal., Arthritis Rheum., 1997,40, 479)과 함께 증가하는 것으로 공지되어 있다. 또한, 키마제의 유전 다형성(genetic polymorphysm)은 습진의 발병과 상호관련이 있는 것으로 보고되었다(참고 문헌: Mao et al., Lancet, 1996,348, 581). 인간 키마제는 안지오텐신 전환 효소와 동일한 방식으로 안지오텐신 I(Ang I)로부터 특이적으로 안지오텐신 II를 생성시킨다. Ang II는 혈압 조절, 이뇨 조절, 심장혈관 계통 조직에서 평활근 세포 등의 이동 및 증식, 세포외 매트릭스의 성장 및 심장혈관 계통의 다른 비대 및 개조와 밀접하게 관련이 있다(참고 문헌: Hideki Okunishi; Naibunpitsu-Tonyobyoka, 1996,3(6), 535). 인간 키마제는 안지오텐신 II의 생성이외에 이의 프로테아제 활성으로 인해 다음과 같은 작용을 갖는다고 보고되고 있다: 1) 세포외 매트릭스의 분해(참고 문헌: Vartio et al., J. Biol. Chem. 1981,256, 471), 콜라게나제의 활성화(참고 문헌: Kovanen et al., J. Biol. Chem., 1994,269, 18134) 및 콜라겐의 생성(참고 문헌: Kofford et al., J. Biol. Chem., 1997,272, 7127); 2) 염증성 사이토킨의 분비 유도, 예를 들면 세포외 매트릭스로부터 TGF β1의 분비(참고 문헌: Taipale et al., J. Biol. Chem., 1995,270, 4689) 및 IL-1β의 생성(참고 문헌: Mizutani et al., J. Exp. Med., 1991,174, 821); 및 3) MC의 분화 및 증식을 유도하는 간세포 인자(SCF)의 활성화(참고 문헌: Longley et al., Pro. Nat. Acad. Sci., 1997,94, 9017). 또한, 랫트 MC 키마제는 IgE 수용체를 통한 MC의 탈과립화를 유도하고, 히스타민과 같은 화학 조절인자를 방출하여, 저밀도 지단백질(LDL)의 아포지단백질를 부분적으로 가수분해시켜 변형된 LDL이 대식세포내로 혼입되도록 하고, 대식세포를 포움 세포로 전환시키는 것으로 공지되어 있다(참고 문헌: Mast Cell Proteases in Immunology and Biology; Caughey, G. H., Ed; Marcel Dekker, Inc.: New York, 1995).
한편, 저분자 키마제 억제제는 간행물(참조: Protease Inhibitors; Barrett et al., eds.; Elssevier Science B. V.: Amsterdam, 1986)에 이미 공지되어 있다. 또한, 최근에 인간 키마제에 대한 펩타이드 억제제로서 α-케토산 유도체(참고 문헌: WO-A-93-25574, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995,92, 6738) 및 α,α-디플루오로-β-케토산 유도체(참고 문헌: JP-A-9-124691)가, 펩타이드-의태 억제제(peptide-mimietic inhibitor)로서 트리플루오로메틸케톤 유도체(참고 문헌: WO-A-96-33974 및 JP-A-10-53579) 및 α,α-디플루오로-β-케토산 유도체(참고 문헌: JP-A-10-7661)가, 비펩타이드 억제제로서 이미다졸린디온 유도체(참고 문헌: J. Med. Chem. 1997, 40, 2156), 퀴나졸린 유도체(참고 문헌: WO 97-11941), 페닐 에스테르 유도체(참고 문헌: JP-A-10-87567) 등이 공지되어 있다. 그러나, 의약으로서 상품화된 사례는 없다.
키마제에 관한 상기 보고서는 키마제가 손상된 조직의 염증, 복구 및 치료 과정에 중요한 역할을 한다고 제시하고 있다. 즉, 키마제는 염증 조직에서 세포외 매트릭스를 분해시키고, 염증성 사이토킨을 방출시키고 활성화시키며, 세포 이동 및 증식을 유발하고, 세포외 매트릭스를 재생하며, 조직이 복구되도록 한다. 이 과정에서 과도한 반응은 여러 질환과 연관되어 있는 것으로 여겨진다. 따라서, 키마제를 억제하고 키마제에 의해 유도된 혈관 투과성의 악화를 억제함으로써, 예를들면, 기관지 천식, 담마진, 아토피성 피부염, 비만세포증, 공피증과 같은 알레르기성 질환, 관절염과 같은 류마티스성 질환, Ang II 생성의 비정상적인 악화로 인한 심장 및 순환계 질환(예: 심부전증, 하이퍼카디아(hypercardia), 울혈성 심장 질환, 고혈압, 동맥경화증, 말초 순환계통 질환, PCTA 후 혈관재수축, 당뇨성 신장 질환 또는 비당뇨성 신장 질환, 심근 경색증을 포함한 관상 질환, 맥관내피종, 또는 동맥혈화 또는 죽종을 수반하는 혈관질환)을 예방 또는 치료할 수 있다.
본 발명은 키마제(chymase) 억제 활성을 나타내는 퀴나졸린 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 유효성분으로서 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 키마제 억제제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 퀴나졸린 유도체와 이의 합성 중간체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 목적은 키마제 억제 활성을 나타내고 키마제에 의해 유도된 혈관 투과성의 증진을 억제할 수 있으며 약제학적 조성물로서 유용한 화합물 및 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명에 따라 하기 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공된다:
상기식에서,
환 A는 아릴 그룹이고,
R1은 하이드록실 그룹, 아미노 그룹, 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 C1내지 C4저급 알킬아미노 그룹, 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 C7내지 C10저급 아르알킬아미노 그룹, 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 C1내지 C4저급 지방족 산으로 아실화된 아미노 그룹, 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 방향족 환 카복실산으로 아실화된 아미노 그룹, 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 헤테로방향족 환 카복실산으로 아실화된 아미노 그룹, 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 C1내지 C4저급 알칸설폰산으로 설포닐화된 아미노 그룹, 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 방향족 환 설폰산으로 설포닐화된 아미노 그룹, 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 헤테로방향족 환 설폰산으로 설포닐화된 아미노 그룹, 카복실산 그룹으로 치환된 C1내지 C4저급 알킬 그룹, 또는 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 C2내지 C4저급 알킬렌 그룹이고,
R2및 R3은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소원자, 치환되거나 치환되지 않은 C1내지 C4저급 알킬 그룹, 할로겐원자, 하이드록실 그룹, C1내지 C4저급 알콕시 그룹, 아미노 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 C1내지 C4저급 알킬아미노 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 C7내지 C10아르알킬아미노 그룹, 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 C1내지 C4저급 지방족 산으로 아실화된 아미노 그룹, 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 방향족 환 카복실산으로 아실화된 아미노 그룹, 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 헤테로방향족 환 카복실산으로 아실화된 아미노 그룹, 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 C1내지 C4저급 알칸설폰산으로 설포닐화된 아미노 그룹, 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 방향족 환 설폰산으로 설포닐화된 아미노 그룹, 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 헤테로방향족 환 설폰산으로 설포닐화된 아미노 그룹, 또는 카복실산 그룹이거나, 환 A가 벤젠 환일 경우, R1과 R2는, 치환되는 벤젠 환과 함께, 카복실산으로 치환될 수 있고 환내의 탄소원자가 카보닐 그룹을 형성할 수 있는 융합 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고 R3은 상기 정의된 바와 같으며,
X는 수소원자, C1내지 C4저급 알킬 그룹, C1내지 C4저급 알콕시 그룹, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 아미노 그룹 또는 니트로 그룹이다.
본 발명의 화합물은 인간 키마제 억제 활성을 나타내고 키마제에 의해 유도된 혈관 투과성의 악화를 억제하며 비만 세포의 증가에 의해 유발된 알레르기성 질환 또는 류마티스성 질환 및 안지오텐신 II 생성의 비정상적인 악화로 인한 심장 및 순환계 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물로서 유용하다.
또한, 본 발명에 따라 유효 성분으로서 상기 언급된 퀴나졸린 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 이를 위한 약제학적으로 허용되는 통상적인 담체를 포함한 약제학적 조성물이 제공된다.
또한, 본 발명에 따라 퀴나졸린 유도체 및 이의 합성 중간체를 제조하는 방법이 제공된다.
본 발명을 수행하기 위한 최상의 방식
화학식 I에서 환 A로서 나타낸 아릴 그룹의 바람직한 예로는 벤젠 환 및 나프탈렌 환이 포함된다.
R1으로서 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 C1내지 C4저급 알킬아미노 그룹 및 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 C7내지 C12저급 아르알킬아미노 그룹의 예로는 메틸아미노 그룹, 에틸아미노 그룹, 프로필아미노 그룹, 부틸아미노 그룹, 카복시메틸아미노 그룹, 카복시에틸아미노 그룹, 카복시프로필아미노 그룹, 카복시부틸아미노 그룹, 벤질아미노 그룹, 펜에틸아미노 그룹, 페닐프로필아미노 그룹, 페닐부틸아미노 그룹, 카복시벤질아미노 그룹, 카복시펜에틸아미노 그룹, 카복시페닐프로필아미노 그룹, 카복시페닐부틸아미노 그룹 등이 포함된다.
R1으로서 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 C1내지 C4저급 지방족 산으로 아실화된 아미노 그룹, 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 방향족 환 카복실산으로 아실화된 아미노 그룹 및 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 헤테로방향족 환 카복실산으로 아실화된 아미노 그룹의 바람직한 예로는 포르밀아미노 그룹, 아세틸아미노 그룹, 프로피오닐아미노 그룹, 부티릴아미노 그룹, 벤조일아미노 그룹, 나프토일아미노 그룹, 피리딘카보닐아미노 그룹, 피롤카보닐아미노 그룹, 카복시아세틸아미노 그룹, 카복시프로피오닐아미노 그룹, 카복시부티릴아미노 그룹, 카복시벤조일아미노 그룹, 카복시나프토일아미노 그룹, 카복시피리딘카보닐아미노 그룹, 카복시피롤카보닐아미노 그룹 등이 포함된다.
R1으로서 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 C1내지 C4저급 알칸설폰산으로 설포닐화된 아미노 그룹, 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 방향족 환 설폰산으로 설포닐화된 아미노 그룹 및 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 헤테로방향족 환 설폰산으로 설포닐화된 아미노 그룹의 바람직한 예로는 메탄설포닐아미노 그룹, 에탄설포닐아미노 그룹, 프로판설포닐아미노 그룹, 부탄설포닐아미노 그룹, 벤젠설포닐아미노 그룹, 나프탈렌설포닐아미노 그룹, 피리딘설포닐아미노 그룹, 피롤설포닐아미노 그룹, 카복시메탄설포닐아미노 그룹, 카복시에탄설포닐아미노 그룹, 카복시프로판설포닐아미노 그룹, 카복시부탄설포닐아미노 그룹, 카복시벤젠설포닐아미노 그룹, 카복시나프탈렌설포닐아미노 그룹, 카복시피리딘설포닐아미노 그룹, 카복시피롤설포닐아미노 그룹 등이 포함된다.
R1으로서 카복실산 그룹으로 치환된 C1내지 C4저급 알킬 그룹의 바람직한 예로는 아세트산 그룹, 프로피온산 그룹, 부티르산 그룹, 발레르산 등이 포함된다.
R1으로서 카복실산 그룹으로 치환된 C2내지 C4저급 알킬렌 그룹의 바람직한 예로는 아크릴산 그룹, 크로톤산 그룹 등이 포함된다.
R2또는 R3으로서 치환되거나 치환되지 않은 C1내지 C4저급 알킬 그룹의 바람직한 예로는 메틸 그룹, 에틸 그룹, n-프로필 그룹 및 n-부틸 그룹과 같은 직쇄알킬 그룹 및 이소프로필 그룹, 2급-부틸 그룹 및 3급-부틸 그룹과 같은 측쇄 알킬 그룹이 포함된다.
C1내지 C4저급 알킬 그룹의 치환체 그룹의 바람직한 예로는 카복실산 그룹, 불소원자 및 염소원자와 같은 할로겐 원자, C1내지 C4저급 알콕시 그룹, 아미노 그룹, 메틸아미노 그룹, 디메틸아미노 그룹, 카복시메틸아미노 그룹, 카복시에틸아미노 그룹 등이 포함된다.
R2또는 R3으로서 할로겐 원자의 바람직한 예로는 불소원자, 염소원자, 브롬원자 및 요오드원자가 포함된다.
R2또는 R3으로서 C1내지 C4저급 알콕실 그룹의 바람직한 예로는 메톡시 그룹, 에톡시 그룹, n-프로필옥시 그룹 및 n-부톡시 그룹과 같은 직쇄 알킬옥시 그룹 및 이소프로필옥시 그룹, 2급-부톡시 그룹 및 3급-부톡시 그룹과 같은 측쇄 알킬옥시 그룹이 포함된다.
R2또는 R3으로서 치환되거나 치환되지 않은 C1내지 C4저급 알킬아미노 그룹의 바람직한 예로는 메틸아미노 그룹, 에틸아미노 그룹, 프로필아미노 그룹, 부틸아미노 그룹 등이 포함된다.
C1내지 C4저급 알킬아미노 그룹의 치환체 그룹으로서 바람직한 예로는 카복실산 그룹, 불소원자 및 염소원자와 같은 할로겐 원자, C1내지 C4저급 알콕시 그룹 등이 포함된다.
R2또는 R3으로서 치환되거나 치환되지 않은 C7내지 C12저급 아르알킬아미노 그룹의 바람직한 예로는 벤질아미노 그룹, 펜에틸아미노 그룹, 페닐프로필아미노 그룹, 페닐부틸아미노 그룹 등이 포함된다.
아르알킬아미노 그룹의 치환체 그룹로서 바람직한 예로는 카복실산 그룹, 불소원자 및 염소원자와 같은 할로겐 원자, C1내지 C4저급 알콕시 그룹 등이 포함된다.
R2또는 R3으로서 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 C1내지 C4저급 지방족 산으로 아실화된 아미노 그룹, 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 방향족 환 카복실산으로 아실화된 아미노 그룹 및 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 헤테로방향족 환 카복실산으로 아실화된 아미노 그룹의 바람직한 예로는 포르밀아미노 그룹, 아세틸아미노 그룹, 프로피오닐아미노 그룹, 부티릴아미노 그룹, 벤조일아미노 그룹, 나프토일아미노 그룹, 피리딘카보닐아미노 그룹, 피롤카보닐아미노 그룹, 카복시아세틸아미노 그룹, 카복시프로피오닐아미노 그룹, 카복시부티릴아미노 그룹, 카복시벤조일아미노 그룹, 카복시나프토일아미노 그룹, 카복시피리딘카보닐아미노 그룹, 카복시피롤카보닐아미노 그룹 등이 포함된다.
R2또는 R3으로서 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 C1내지 C4저급 알칸설폰산으로 설포닐화된 아미노 그룹, 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 방향족 환설폰산으로 설포닐화된 아미노 그룹 및 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 헤테로방향족 환 설폰산으로 설포닐화된 아미노 그룹의 바람직한 예로는 메탄설포닐아미노 그룹, 에탄설포닐아미노 그룹, 프로판설포닐아미노 그룹, 벤젠설포닐아미노 그룹, 나프탈렌설포닐아미노 그룹, 피리딘설포닐아미노 그룹, 피롤설포닐아미노 그룹, 카복시메탄설포닐아미노 그룹, 카복시에탄설포닐아미노 그룹, 카복시프로판설포닐아미노 그룹, 카복시벤젠설포닐아미노 그룹, 카복시나프탈렌설포닐아미노 그룹, 카복시피리딘설포닐아미노 그룹, 카복시피롤설포닐아미노 그룹 등이 포함된다.
환 A가 벤젠 환일 때 치환 벤젠 환과 함께 R1과 R2에 의해 형성되는 것으로서, 카복실산으로 치환될 수 있으며 환내의 탄소원자가 카보닐 그룹을 형성할 수 있는 융합 헤테로사이클릭 환의 바람직한 예로는 테트라하이드로퀴놀린 환 및 벤즈옥사진 환(예, 테트라하이드로퀴놀린, 벤즈옥사진, 퀴녹살린, 벤조디옥산, 카복시테트라하이드로퀴놀린, 카복시벤즈옥사진, 카복시퀴녹살린, 카복시벤조디옥산 등)이 포함된다.
X로서 C1내지 C4저급 알킬 그룹의 바람직한 예로는 메틸 그룹, 에틸 그룹, n-프로필 그룹 및 n-부틸 그룹과 같은 직쇄 알킬 그룹 및 이소프로필 그룹, 2급-부틸 그룹 및 3급-부틸 그룹과 같은 측쇄 알킬 그룹이 포함된다.
X로서 C1내지 C4저급 알콕실 그룹의 바람직한 예로는 메톡시 그룹, 에톡시 그룹, n-프로필옥시 그룹 및 n-부톡시 그룹과 같은 직쇄 알킬옥시 그룹 및 이소프로필옥시 그룹, 2급-부톡시 그룹 및 3급-부톡시 그룹과 같은 측쇄 알킬옥시 그룹이포함된다.
X로서 할로겐 원자의 바람직한 예로는 불소원자, 염소원자, 브롬원자 및 요오드원자가 포함된다.
또한, 약제학적으로 허용되는 염의 예로는 염산 염, 메탄설폰산 염 및 트리플로오로아세트산 염과 같은 산성 염 및 나트륨 염 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속염이 포함된다.
본 발명에 따른 화학식 I의 퀴나졸린 유도체는, 예를 들면 다음과 같은 합성법 (A) 또는 (b)에 의해 합성될 수 있다.
합성법 (A)
하기 화학식 II의 화합물을, 예를 들면 JP-A-제6-199839호에 기술된 방법을 사용하여 하기 화학식 III의 안트라닐산 유도체와 반응시켜 하기 화학식 IV의 설포닐우레아 유도체를 수득한 다음, 축합제, 예를 들면 1,1'-카보닐디이미다졸(이하 CDI라 칭한다)를 사용하여 퀴나졸린 환을 수득하고, 경우에 따라, R1, R2, R3및 X의 보호 그룹을 탈보호시킨다:
상기식에서,
환 A는 상기 정의된 바와 같고,
R1', R2' 및 R3'은 각각 보호 그룹으로 보호될 수 있으며 상기 정의한 바와 같은 R1, R2및 R3이고,
X'는 보호 그룹으로 보호될 수 있으며 상기 정의한 바와 같은 X이다.
이 반응에서, R1, R2또는 R3이 하이드록실 그룹, 아미노 그룹 또는 카복실산 그룹을 함유한 그룹인 경우, R1, R2또는 R3은 벤질옥시카보닐 그룹, 3급-부톡시카보닐 그룹, 벤질 그룹, 알릴 그룹, 3급-부틸 그룹 등과 같은 보호 그룹에 의해 임으로 보호될 수 있다. X가 하이드록실 그룹 또는 아미노 그룹인 경우, X는 벤질옥시카보닐 그룹, 3급-부톡시카보닐 그룹, 벤질 그룹, 알릴 그룹, 3급-부틸 그룹 등과 같은 보호 그룹에 의해 임으로 보호될 수 있다.
이 반응에서 사용된 화학식 II의 화합물로는 시판되고 있는 화합물 또는 공지된 화합물이 포함되거나 공지 방법에 의해 합성될 수 있는 화합물이 사용될 수 있다. 예를 들면, 유럽 특허 제0269141호의 명세서에 기술된 합성 방법에 따라, 클로로설포닐 이소시아네이트를 사용하여 상응하는 설폰아미드 유도체로부터 합성될 수 있는 화합물을 사용할 수 있다. 예를 들면, 3-알릴옥시카보닐메틸벤젠설포닐 이소시아네이트, 4-알릴옥시카보닐메틸벤젠설포닐 이소시아네이트, 4-알릴옥시벤젠설포닐 이소시아네이트 등을 사용할 수 있다.
이 반응을 위해 사용된 화학식 III의 안트라닐산 유도체로서, 시판되고 있는 화합물 또는 공지 화합물이 사용되거나 공지 방법에 의해 합성될 수 있는 화합물이 사용될 수 있다. 예를 들면, 안트라닐산, 4-클로로안트라닐산, 4-메톡시안트라닐산, 5-클로로안트라닐산, 4-하이드록시안트라닐산 등이 사용될 수 있다.
화학식 IV의 설포닐우레아 유도체로부터 퀴나졸린 환을 수득하는 반응은 -50℃ 내지 50℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 실온의 온도에서 반양성자성 용매(예: 테트라하이드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르 용매, 메틸렌 클로라이드와 같은 할로겐-함유 용매 또는 디메틸포름아미드 등)를 사용하여 실시할 수 있다. 또한, 폐환 반응을 위해 통상적인 축합제를 사용할 수 있으며, 이로서는 예를 들면 CDI, 디사이클로헥실카보디이미드 및 유사한 카보디이미드 화합물, 혼합 무수물 등이 포함된다. 탈보호 반응은 통상적인 방법에 따라 산 또는 알칼리를 사용한 가수분해, 환원 또는 산화 등을 사용하여 실시할 수 있다.
합성법 (B)
하기 화학식 V의 화합물을, 예를 들면 1,8-디아자바이사이클로[5,4,0]-7-운데센(이하, DBU라 한다)을 사용하여 하기 화학식VI의 안트라닐산 유도체와 축합시켜 하기 화학식 VII의 설포닐우레아 유도체를 형성한 다음, 이를 알칼리로 가수분해시키거나 가수소분해시켜 상기 일반식의 상응하는 카복실산을 유도한 후 합성법 (A)에서와 동일한 방식으로 퀴나졸린 환을 수득하고 임의로 R1, R2, R3및 X의 보호 그룹을 탈보호시킨다:
상기식에서,
환 A, R1', R2', R3' 및 X'는 상기 정의된 바와 같고,
Ph는 페닐 그룹이고,
R4는 카복실 그룹의 보호 그룹이다.
이 반응에서, R1, R2또는 R3이 하이드록실 그룹, 아미노 그룹 또는 카복실산 그룹을 함유한 그룹인 경우, R1, R2또는 R3은 벤질옥시카보닐 그룹, 3급-부톡시카보닐 그룹, 벤질 그룹, 알릴 그룹, 3급-부틸 그룹 등과 같은 보호 그룹에 의해 임의로 보호될 수 있다. X가 하이드록실 그룹 또는 아미노 그룹인 경우, X는 벤질옥시카보닐 그룹, 3급-부톡시카보닐 그룹, 벤질 그룹, 알릴 그룹, 3급-부틸 그룹 등과 같은 보호 그룹에 의해 임의로 보호될 수 있다.
이 반응에 사용된 화학식 V의 화합물로서, 시판되고 있는 화합물 또는 공지 화합물이 사용되거나 공지 방법에 의해 합성될 수 있는 화합물이 사용될 수 있다. 예를 들면, 3-하이드록시벤젠설폰아미드, 2-아미노벤젠설폰아미드, 3-아미노벤젠설폰아미드, 4-아미노벤젠설폰아미드, (±)-2-(4-아미노설포닐페닐)부티르산, 3-벤질옥시카보닐아미노-4-클로로벤젠설폰아미드, 4-벤질옥시카보닐아미노-3-클로로벤젠설폰아미드, 4-아미노-3,5-디클로로벤젠설폰아미드, 3-벤질옥시카보닐아미노-4-메틸벤젠설폰아미드, 4-3급-부톡시카보닐-3-하이드록시벤젠설폰아미드, 3-벤질옥시카보닐아미노-4-3급-부톡시카보닐벤젠설폰아미드, 4-3급-부톡시카보닐-3-하이드록시벤젠설폰아미드, 3-3급-부톡시카보닐-4-하이드록시벤젠설폰아미드, 3-아세트아미드-4-메톡시벤젠설폰아미드, 3-(3-아미노설포닐)페닐아크릴산 3급-부틸에스테르, 3-아미노-4-메톡시벤젠설폰아미드, 4-메톡시-3-메틸설포닐아미노벤젠설폰아미드, 3-카복시-4-하이드록시-2-나프탈렌설폰아미드, 4-벤질옥시카보닐아미노-3-3급-부톡시카보닐벤젠설폰아미드, (±)-3-부톡시카보닐-2-옥소-1H,3H-퀴놀린-7-설폰아미드, (±)-2-3급-부톡시카보닐-3-옥소-1,4-벤즈옥사진-6-설폰아미드 등이 사용될 수 있다.
이 반응에서 사용된 화학식 VI의 안트라닐산 유도체로서, 시판되고 있는 화합물 또는 공지 화합물이 사용되거나 공지 방법에 의해 합성될 수 있는 화합물이 사용될 수 있다. 예를 들면, 메틸 4-클로로-2-N-페녹시카보닐안트라닐레이트, 에틸 4-클로로-2-N-페녹시카보닐안트라닐레이트, 벤질 4-클로로-2-N-페녹시카보닐안트라닐레이트, 메틸 5-클로로-2-N-페녹시카보닐안트라닐레이트, 에틸 5-클로로-2-N-페녹시카보닐아트라닐레이트, 벤질 5-클로로-2-N-페녹시카보닐안트라닐레이트, 메틸 4-메톡시-2-N-페녹시카보닐아트라닐레이트, 에틸 4-메톡시-2-N-페녹시카보닐안트라닐레이트, 벤질 4-메톡시-2-N-페녹시카보닐안트라닐레이트, 메틸 4-하이드록시-2-N-페녹시카보닐아트라닐레이트, 에틸 4-하이드록시-2-N-페녹시카보닐안트라닐레이트, 벤질 4-하이드록시-2-N-페녹시카보닐아트라닐레이트 등이 사용될 수 있다.
화학식 VII의 설포닐우레아 유도체를 수득하기 위해 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 안트라닐산 유도체와 축합시키는 반응은 -50℃ 내지 50℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 실온의 온도에서, 반양성자성 용매(예: 테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르 용매, 메틸렌 클로라이드와 같은 할로겐-함유 용매 또는 디메틸포름아미드 등)를 사용하여 실시할 수 있다. 또한, 이 축합 반응을 위해, DBU와 같은 강 유기 염기, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨 및 수산화나트륨과 같은 무기 염기 또는 수소화나트륨과 같은 금속 염기가 사용될 수 있다.
화학식 IV의 설포닐우레아 유도체를 수득하기 위해 수득한 화학식 VII의 설포닐우레아 유도체를 알칼리 가수분해 또는 가수소분해하는 반응에 있어서, 에스테르에 대한 통상적인 가수분해 조건 또는 가수소분해 조건이 사용될 수 있다.
상기 반응은 이 반응과 관련이 없는 작용 그룹을 보호하면서 실시할 수 있음을 주지하여야 한다. 보호 그룹의 유형에 따라, 보호 그룹은 화학적 환원 또는 다른 통상적인 보호 그룹 제거 반응에 의해 제거된다. 예를 들면, 보호 그룹이 3급-부틸 그룹 또는 3급-부톡시카보닐 그룹인 경우, 트리플루오로아세트산을 사용할 수 있는 한편, 보호 그룹이 알릴 그룹인 경우, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)과 같은 팔라듐 촉매를 사용할 수 있다.
R1이 카복실산으로 치환될 수 있는 C1내지 C4저급 지방족 산으로 아실화된 아미노 그룹, 카복실산으로 치환될 수 있는 방향족 환 카복실산으로 아실화된 아미노 그룹 또는 카복실산으로 치환될 수 있는 헤테로방향족 환 카복실산으로 아실화된 아미노 그룹인 화학식 I의 화합물은 통상적인 방법을 사용하여 R1이 아미노 그룹인 화학식 I의 화합물을 카복실산, 카복실산 클로라이드 또는 카복실산 무수물로 아실화하여 수득할 수 있다.
R1이 카복실산으로 치환될 수 있는 C1내지 C4저급 알칸 설폰산으로 설포닐화된 아미노 그룹, 카복실산으로 치환될 수 있는 방향족 환 설폰산으로 설포닐화된아미노 그룹, 또는 카복실산으로 치환될 수 있는 헤테로방향족 환 설폰산으로 설포닐화된 아미노 그룹인 화학식 I의 화합물은 통상적인 방법을 사용하여 R1이 아미노 그룹인 화학식 I의 화합물을 설폰산 또는 설폰산 클로라이드로 설포닐화하여 수득할 수 있다.
상기된 방법에 따라 수득된 생성물은 재결정 또는 컬럼 크로마토그래피와 같은 방법으로 정제할 수 있다.
필요한 경우, 상기된 방법에 따라 수득된 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 여러 산 또는 염기 중의 하나와 반응시켜 염으로 전환시킬 수 있다. 화학식 I의 화합물을 염으로 전환시키는데 사용될 수 있는 산의 예로는 염산, 브롬산, 질산, 황산, 인산과 같은 무기산 및 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 락트산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 아세트산, 아디프산, 팔미트산 및 탄닌산과 같은 유기산이 포함될 수 있다. 화학식 I의 화합물을 염으로 전환시키는데 사용될 수 있는 염기의 예로는 수산화나트륨, 수산화리튬 및 수산화칼륨이 포함될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 비대칭 중심을 함유한 화합물을 포함한다. 각 라세미체 혼합물은 여러 방법 중의 하나 이상에 의해 분리될 수 있으며 이에 의해 광학 활성 단일 물질을 수득할 수 있다. 사용가능한 방법으로는, 예를 들면 (1) 광학 활성 컬럼에 의한 분리, (2) 재결정에 의한 분리 후, 광학 활성 산 또는 염기와의 염으로의 전환, 및 (3) 상기 방법 (1) 및 (2)의 조합에 의한 분리가 포함된다.
본 발명의 퀴나졸린 유도체는 인간 키마제에 대해 억제 활성을 나타낸다. 또한, 본 발명의 퀴나졸린 유도체는 키마제에 의해 유발된 혈관 투과성의 악화를 억제한다. 게다가, 본 발명의 퀴나졸린 유도체는 인간 혈장에서 충분한 반감기를 나타낸다. 따라서, 본 발명의 퀴나졸린 유도체는, 인간 키마제를 포함한 비만 세포 키마제에 대한 억제제로서, Ang II의 비정상적인 생성으로 인한 심장 및 순환계 질환의 예방 또는 치료용 약제 및 알레르기성 질환 및 류마티스성 관절염의 예방 또는 치료용 약제로서 유용할 것으로 기대된다.
본 발명의 유효 성분을 Ang II의 비정상적인 악화로 인한 심장 및 순환계 질환 및 비만 세포와 관련된 알레르기성 질환 및 류마티스성 관절염의 예방 또는 치료용 약제 조성물로서 사용하기 위해, 본 발명에 따른 화합물들 중의 하나 이상을 혼합하고 통상적인 방법에 의해 투여하기에 적합한 형태로 제형할 수 있다. 경구 투여 형태의 예로는 캡슐, 정제, 입제, 미세 과립, 시럽, 무수 시럽 및 기타 제형이 포함되는 한편, 비경구 투여 형태의 예로는 주사제, 직장 좌제 및 질내 좌제와 같은 좌제, 스프레이 및 연고와 같은 경비제 및 경피 흡수용 테이프와 같은 경피제가 포함된다.
본 발명에 따른 화합물의 임상학적 용량은 질환 상태, 중증도, 연령, 합병증의 여부 등에 따라 변하며 또한 제형에 따라 변할 수 있다. 그러나, 경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 유효 성분의 관점에서 1 내지 1000mg/성인/일로 투여될 수 있다. 비경구 투여의 경우, 경구 투여량의 1/10 내지 1/2로 투여하면 충분하다. 이들 용량은 투여될 대상 환자의 연령, 질환 상태 등에 따라 적절히 조절될수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 독성은 낮다. 생후 5주된 수컷 마우스에 경구 투여한 후 24시간에 급성 독성 값 LD50은 1g/kg 이상이다.
본 발명은 하기 실시예로 좀더 구체적으로 예시되나 이에 제한함을 의미하는 것은 아니고, 이들 실시예에 의해 본 발명의 범위가 한정되어서는 안될 것이다.
실시예 1: 7-클로로-3-(3-하이드록시벤젠설포닐)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온(화합물 1)의 합성
합성법 (B)에 따라, 938mg(5.42mmol)의 3-하이드록시벤젠설폰아미드를 40㎖의 테트라하이드로푸란중에 용해시킨 다음, 892㎕(5.96mmol)의 1,8-디아자바이사이클로[5,4,0]-7-운데센(이하, DBU라 칭한다)을 적가한다. 반응 용액을 실온에서 15분간 교반시킨 다음, 1.66g(5.42mmol)의 메틸 4-클로로-2-N-페녹시카보닐안트라닐레이트를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 과량의 물을 반응 용액에 붓고 혼합물에 염산을 가하여 산성을 만든 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 농축시킨다. 이에 따라 수득된 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0% 내지 5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 1.23g(수율 59%)의 메틸 4-클로로-2-{[(3-하이드록시벤젠설포닐아미노)카보닐]아미노}벤조에이트를 수득한다. 특성: 무색 무정형, PMR(δ ppm, DMSO-d6): 3.91(3H, s), 7.02(1H, m), 7.09(1H, m), 7.34(1H, t), 7.57(2H, m), 7.89(1H, d), 8.38(1H, d), 10.94(1H, s). 이어서, 수득된 1.23g(3.2mmol)의 화합물을 20㎖의 메탄올중에 용해시킨 다음 10㎖의 2N 수산화나트륨 수용액을 적가한다. 반응 용액을 실온에서 15분 동안 교반시키고 과량의 물을 가한 다음 혼합물에 염산을 가하여 산성으로 만든다. 이어서, 산성 혼합물을 교반시켜 결정이 침전되도록 한 다음, 침전된 결정을 여과하여 수득하고 건조시켜 카복실산을 수득한다. 이와 같이 수득한 생성물을 50㎖의 테트라하이드로푸란(이하 THF라 칭한다)중에 용해시킨 다음 434mg(2.68mmol)의 CDI를 빙냉하에 첨가하고 혼합물을 30분 동안 교반시킨다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염수로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 수득한다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:2)로 정제하여 230mg(수율 20%: 2 단계)의 표제 화합물을 수득한다. 특성: 무색 결정, 융점: >200℃ (분해), PMR (δ ppm, DMSO-d6): 7.12 (2H, s), 7.24 (1H, d), 7.48 (1H, t), 7.58 (2H, s), 7.85 (1H, d), 10.28 (1H, s), 11.63 (1H, s).
실시예 2: 3-(2-아미노벤젠설포닐)-7-클로로-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온(화합물 2)의 합성
2.7g(15.7mmol)의 2-아미노벤젠설폰아미드 및 4.8g(15.7mmol)의 메틸 4-클로로-2-N-페녹시카보닐안트라닐레이트를 실시예 1에서와 동일한 방식으로 처리하여3.2g(수율 58%: 3 단계)의 표제 화합물을 수득한다. 특성: 무색 결정, 융점: >200℃ (분해), PMR (δ ppm, DMSO-d6): 6.46 (2H, s), 6.65 (1H, t), 6.81 (1H, d), 7.12 (1H, s), 7.23 (1H, d), 7.34 (1H, t), 7.76 (1H, d), 7.86 (1H, d).
실시예 3: 7-클로로-3-(2-메틸설포닐아미노벤젠설포닐)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온(화합물 3)의 합성
22mg(0.06mmol)의 화합물 2를 200㎕의 피리딘 중에 용해시키고, 11.6㎕(0.15mmol)의 메탄설포닐 클로라이드를 적가한 다음, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응 용액에 과량의 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 1N 염산 수용액 및 포화 염수로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 수득한다. 조 생성물을 디에틸 에테르로 결정화시켜 16mg(0.04mmol)의 표제 화합물을 수득한다. 특성: 무색 결정, 융점: >200℃ (분해), PMR (δ ppm, DMSO-d6): 3.61 (3H, s), 7.10 (1H, d), 7.20 (1H, d), 7.74 (1H, d), 7.82-7.90 (4H, m), 8.34 (1H, d), 11.70 (1H, s).
실시예 4: 3-(4-아미노벤젠설포닐)-7-클로로-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온(화합물 4)의 합성
2.7g(15.7mmol)의 4-아미노벤젠설폰아미드 및 4.8g(15.7mmol)의 메틸 4-클로로-2-N-페녹시카보닐안트라닐레이트를 실시예 1에서와 동일한 방식으로 처리하여7.9g(수율 94%)의 메틸 2-{[(4-아미노벤젠설포닐아미노)카보닐]아미노}-4-클로로벤조에이트를 수득한다. 특성: 무색 무정형, PMR (δ ppm, DMSO-d6): 3.59 (3H, s), 5.37 (2H, s), 6.45 (2H, d), 6.83 (1H, dd), 7.41 (2H, d), 7.81 (1H, d), 8.66 (1H, d), 9.64 (1H, s).
이어서, 7.9g(14.8mmol)의 설포닐우레아 생성물로부터 동일한 방식으로 4.3g(수율 83%: 2 단계)의 표제 화합물을 수득한다. 특성: 무색 결정, 융점: >200℃ (분해), PMR (δ ppm, DMSO-d6): 2.33 (3H, s), 6.93 (1H, m), 7.13 (1H, d), 7.23-7.26 (3H, m), 7.30 (1H, s), 7.86 (1H, d), 11.61 (1H, s).
실시예 5: 3-(3-카복시메틸벤젠설포닐)-7-클로로-2,4-(1H,3H)-퀴나졸린디온(화합물 5)의 합성
합성법(A)에 따라, 3.27g(11.6mmol)의 3-알릴옥시카보닐메틸벤젠설포닐 이소시아네이트를 100㎖의 무수 THF중에 용해시킨 다음, 1.98g(11.5mmol)의 4-클로로안트라닐산을 첨가하고 혼합물을 2시간동안 교반시킨다. 반응 용액을 빙수로 냉각시킨 다음 1.87g(11.5mmol)의 CDI를 첨가하고 생성된 혼합물을 빙냉하에 30분 동안 교반시킨다. 과량의 물을 반응 용액에 부은 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 세척하고, 건조시킨 다음 농축시켜 조 생성물을 수득한다. 조 생성물을 소량의 에틸 아세테이트로 결정화시켜 2.0g(수율 40%)의 3-(3-알릴옥시카보닐메틸벤젠설포닐)-7-클로로-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온을 수득한다. 이에 따라수득된 알릴 생성물을 100㎖의 포름산-THF(1:9) 혼합물중에 용해시키고 700mg의 트리페닐포스핀을 첨가한다. 반응기에 빛을 차단시키고 질소 대기하에서 700mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 가한 다음, 실온하에 밤새 빛을 차단하고서 생성된 혼합물을 교반시킨다. 반응 용액을 진공하에 농축시키고 수득된 고체를 메틸렌 클로라이드로 세척하여 1.47g(수율 81%)의 표제 화합물을 수득한다. 특성: 무색 결정, 융점: >200℃ (분해), PMR (δ ppm, DMSO-d6): 3.76 (2H, s), 7.13 (1H, s), 7.24 (1H, d), 7.61-7.69 (2H, m), 7.86 (1H, d), 8.05 (2H, s), 12.50 (1H, br).
실시예 6: 3-(4-카복시메틸벤젠설포닐)-7-클로로-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온(화합물 6)의 합성
1.10g(3.95mmol)의 4-알릴옥시카보닐메틸벤젠설포닐 이소시아네이트 및 678mg(3.95mmol)의 4-클로로안트라닐산을 실시예 5에서와 같이 동일한 방식으로 처리하여 657mg(수율 38%)의 3-(4-알릴옥시카보닐벤젠설포닐)-7-클로로-2,4(1H, 3H)-퀴나졸린디온을 수득한다. 수득된 3-(4-알릴옥시카보닐벤젠설포닐)-7-클로로-2,4(1H, 3H)-퀴나졸린디온 538mg(1.24mmol)을 동일한 방식으로 처리하여 342mg(수율 70%)의 표제 화합물을 수득한다. 특성: 무색 결정, 융점: >200℃ (분해), PMR (δ ppm, DMSO-d6): 3.75 (2H, s), 7.13 (1H, s), 7.23 (1H, d), 7.61-7.69 (2H, m), 7.86 (1H, d), 8.05 (2H, s), 12.07 (2H, br).
실시예 7: (±)-2-{4-[(7-클로로-2,4(1H,3H)-퀴나졸린-3-일)설포닐]페닐}부티르산(화합물 7)의 합성
1.02g(3.41mmol)의 3급-부틸 (±)-2-(4-아미노설포닐페닐)부티르산 및 1.04g(3.41mmol)의 메틸 4-클로로-2-N-페녹시카보닐안트라닐레이트를 실시예 1에서와 동일한 방식으로 처리하여 1.46g(수율 84%)의 메틸 2-[({4-[1-(3급-부톡시카보닐)프로필]벤젠설포닐아미노}카보닐)아미노]-4-클로로벤조에이트를 수득한다. 특성: 무색 무정형, PMR (δ ppm, CDCl3): 0.89 (3H, t), 1.38 (9H, s), 1.69-1.76 (1H, m), 2.03-2.10 (1H, m), 3.42 (1H, t), 3.94 (3H, s), 7.04 (1H, d), 7.47 (2H, d), 7.93 (1H, d), 8.01 (2H, d), 8.45 (1H, br), 11.04 (1H, br).
이어서, 4.3㎖(8.6mmol)의 2N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 유사하게 1.43g의 카복실산을 형성하고 463mg(2.86mmol)의 CDI를 사용하여 970mg(수율 71%: 2 단계)의 3급-부틸 (±)-2-{4-[(7-클로로-2,4(1H,3H)-퀴나졸린-3-일)설포닐]페닐}부티레이트를 수득한다.
또한, 상기에서 수득된 3급-부틸에스테르를 5㎖의 디클로로메탄중에 용해시킨 다음, 5㎖의 트리플루오로아세트산을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반시킨다. 반응 용액을 진공하에 농축시키고 조 생성물을 소량의 디에틸 에테르로 세척하여 820mg의 표제 화합물(수율 96%)을 수득한다. 특성: 무색 결정, 융점: >200℃ (분해), PMR (δ ppm, DMSO-d6): 0.84 (3H, t), 1.67-1.75 (1H, m), 1.98-2.05 (1H, m), 3.62 (1H, t), 7.11 (1H, s), 7.24 (1H, d), 7.61 (2H, d),7.86 (1H, d), 8.13 (2H, d), 11.62 (1H, s).
실시예 8: 3-(3-아미노-4-클로로벤젠설포닐)-7-클로로-2,4-(1H, 3H)-퀴나졸린디온(화합물 8)의 합성
1.0g(2.93mmol)의 3-벤질옥시카보닐아미노-4-클로로벤젠설폰아미드 및 1.18g(2.93mmol)의 벤질 4-클로로-2-N-페녹시카보닐안트라닐레이트를 실시예 1에서와 동일한 방식으로 처리하여 1.43g(수율 78%)의 벤질 2-{[(3-벤질옥시카보닐아미노-4-클로로벤젠설포닐아미노)카보닐]아미노}-4-클로로벤조에이트를 수득한다. 특성: 무색 무정형, PMR (δ ppm, DMSO-d6): 5.19(2H, s), 5.36 (2H, s), 7.21(1H, dd), 7.34-7.48 (10H, m), 7.72-7.76 (2H, m), 7.97 (1H, d), 8.25 (1H, d), 8.30 (1H, d), 9.53 (1H, s), 10.30 (1H, s). 1.38g(2.20mmol)의 벤질 2-{[(3-벤질옥시카보닐아미노-4-클로로벤젠설포닐아미노)카보닐]아미노}-4-클로로벤조에이트를 50㎖의 THF중에 용해시킨 다음 200mg의 팔라듐-탄소(10%)를 첨가하고 혼합물을 수소 기류하에 2시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하여 팔라듐-탄소를 제거한 다음, 여액을 진공하에 농축시켜 카복실산을 수득한다. 수득된 생성물을 50㎖의 THF중에 현탁시킨 다음, 356mg(2.20mmol)의 CDI를 빙냉하에 첨가하고 생성된 혼합물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 처리하여 560mg(수율 66%, 2 단계)의 표제 화합물을 수득한다. 특성: 무색 결정, 융점: >200℃ (분해), PMR (δ ppm, DMSO-d6): 6.00 (2H, s), 7.12 (1H, s), 7.26 (2H, t), 7.48 (1H, d), 7.66(1H, s), 7.86 (1H, d), 11.76 (1H, br).
실시예 9: 3-(4-아미노-3,5-디클로로벤젠설포닐)-7-클로로-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온(화합물 9)의 합성
1.06g(4.40mmol)의 4-아미노-3,5-디클로로벤젠설폰아미드 및 1.34g(4.40mmol)의 메틸 4-클로로-2-N-페녹시카보닐안트라닐레이트를 실시예 1에서와 동일한 방식으로 처리하여 905mg(수율 44%)의 메틸 2-{[(4-아미노-3,5-디클로로벤젠설포닐아미노)카보닐]아미노}-4-클로로벤조에이트를 수득한다. 특성: 무색 무정형, PMR (δ ppm, DMSO-d6): 3.87 (3H, s), 6.59 (2H, br), 7.22 (1H, dd), 7.72 (2H, s), 7.93 (1H, d), 8.24 (1H, d), 10.17 (1H, s).
이어서, 905mg(2.0mmol)의 설포닐우레아 생성물로부터 동일한 방식에 따라 660mg(수율 82%, 2 단계)의 표제 화합물을 수득한다. 특성: 무색 결정, 융점: >200℃ (분해), PMR (δ ppm, DMSO-d6): 6.80 (2H, s), 7.12 (1H, s), 7.24 (1H, d), 7.86 (1H, d), 7.92 (2H, s), 11.63 (1H, br).
실시예 10: 3-(3-아미노-4-메틸벤젠설포닐)-7-클로로-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온(화합물 10)의 합성
960mg(3.00mmol)의 3-벤질옥시카보닐아미노-4-메틸벤젠설폰아미드 및 1.14g(3.00mmol)의 벤질 4-클로로-2-N-페녹시카보닐안트라닐레이트를 실시예 8에서와 동일한 방식으로 처리하여 1.14g(수율 62%)의 벤질 2-{[(3-벤질옥시카보닐아미노-4-메틸벤젠설포닐아미노)카보닐]아미노}-4-클로로벤조에이트를 수득한다. 특성: 무색 무정형, PMR (δ ppm, DMSO-d6): 2.30 (3H, s), 5.17 (2H, s), 5.36 (2H, s), 7.20 (1H, dd), 7.33-7.48 (11H, m), 7.63 (1H, d), 7.97 (1H, d), 8.11 (1H, s), 8.25 (1H, s), 9.27 (1H, s), 10.30 (1H, s), 12.20 (1H, br).
이어서, 1.14g(1.87mmol)의 설포닐우레아 생성물로부터 동일한 방식에 따라 190mg(수율 27%, 2 단계)의 표제 화합물을 수득한다. 특성: 무색 결정, 융점: >200℃ (분해), PMR (δ ppm, DMSO-d6): 2.12(3H, s), 5.47(2H, s), 7.12(1H, s), 7.16-7.25(3H, m), 7.38(1H, s), 7.85(1H, d), 11.58(1H, s).
실시예 11: 3-[(3-카복시메틸아미노페닐)설포닐)-7-클로로-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온(화합물 11)의 합성
1.62g(5.65mmol)의 3-3급-부톡시카보닐메틸아미노벤젠설폰아미드 및 1.73g(5.65mmol)의 메틸 4-클로로-2-N-페녹시카보닐안트라닐레이트를 실시예 7에서와 동일한 방식으로 처리하여 209mg(수율 9%, 4 단계)의 표제 화합물을 수득한다. 특성: 무색 결정, 융점: >200℃ (분해), PMR (δ ppm, DMSO-d6): 3.86(2H, s), 6.88(1H, s), 7.12(1H, s), 7.24(1H, d), 7.30-7.38(3H, m), 7.86(1H, d), 11.61(1H, br).
실시예 12: 3-(3-아미노벤젠설포닐)-7-클로로-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온(화합물 12)의 합성
3.5g(12.9mmol)의 3-3급-부톡시카보닐아미노벤젠설폰아미드 및 3.9g(12.8mmol)의 메틸 4-클로로-2-N-페녹시카보닐안트라닐레이트를 실시예 7에서와 동일한 방식으로 처리하여 2.2g(수율 49%, 4 단계)의 표제 화합물을 수득한다. 특성: 무색 결정, 융점: >200℃ (분해), PMR (δ ppm, DMSO-d6): 5.72(2H, s), 6.87(1H, d), 7.12(1H, s), 7.23-7.27(2H, m), 7.33(1H, s), 7.86(1H, d), 11.61(1H, s).
실시예 13: 2-{3-[(7-클로로-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온-3-일)설포닐]페닐아미노카보닐}프로피온산(화합물 13)의 합성
100mg(0.28mmol)의 화합물 12를 5㎖의 THF중에 용해시키고, 100mg(1.0mmol)의 석신산 무수물을 첨가한 다음 생성된 혼합물을 3시간동안 가열하고 환류시킨다. 반응 용액을 진공하에 농축시키고 이에 따라 수득된 조 생성물을 에틸 아세테이트-디에틸 에테르로 결정화시켜 120mg(수율 96%)의 표제 화합물을 수득한다. 특성: 무색 결정, 융점: 187-188℃, PMR (δ ppm, DMSO-d6): 2.54(2H, d), 2.59(2H, d), 7.12(1H, s), 7.24(1H, d), 7.59(1H, t), 7.80(1H, d), 7.86(1H, d), 7.96(1H, d), 8.41(1H, s), 10.40(1H, s), 11.63(1H, br), 12.10(1H, br).
실시예 14: 3-{3-[(7-클로로-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온-3-일)설포닐]페닐}아크릴산(화합물 14)의 합성
1.54g(5.44mmol)의 3급-부틸 3-(3-아미노설포닐)페닐아크릴레이트 및 1.66g(5.44mmol)의 메틸 4-클로로-2-N-페녹시카보닐안트라닐레이트를 실시예 7에서와 동일한 방식으로 처리하여 2.18g(수율 81%)의 메틸 2-({[3-(3-3급-부톡시-3-옥소-1-프로페닐)벤젠설포닐아미노]카보닐}아미노)-4-클로로벤조에이트를 수득한다. 특성: 무색 무정형, PMR (δ ppm, CDCl3): 1.53 (9H, s), 3.95 (3H, s), 6.46 (1H, d), 7.05 (1H, d), 7.55 (1H, m), 7.57 (1H, d), 7.72 (1H, m), 7.93 (1H, m), 8.04 (1H, m), 8.27 (1H, s), 8.46 (1H, d), 11.05 (1H, br).
이어서, 2.18g(4.4mmol)의 설포닐우레아 생성물로부터 동일한 방식에 따라 698mg(수율 37%, 3 단계)의 표제 화합물을 수득한다. 특성: 무색 결정, 융점: >200℃ (분해), PMR (δ ppm, DMSO-d6): 6.65(1H, d), 7.12(1H, s), 7.25(1H, d), 7.69(1H, d), 7.72(1H, t), 7.87(1H, d), 8.12(2H, q), 8.37(1H, s), 11.64(1H, s)
실시예 15: 4-[(7-클로로-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온-3-일)설포닐]살리실산(화합물 15)의 합성
1.0g(3.66mmol)의 4-3급-부톡시카보닐-3-하이드록시벤젠설폰아미드 및 1.12g(3.66mmol)의 메틸 4-클로로-2-N-페녹시카보닐안트라닐레이트를 실시예 7에서와 동일한 방식으로 처리하여 1.79g(수율 100%)의 메틸 2-{[(4-3급-부톡시카보닐-3-하이드록시벤젠설포닐아미노)카보닐]아미노}-4-클로로벤조에이트를 수득한다. 특성: 무색 무정형, PMR (δ ppm, DMSO-d6): 1.57(9H, s), 3.87(3H, s), 7.14(1H, d), 7.40-7.45(2H, m), 7.85(1H, d), 7.92(1H, d), 8.32(1H, d), 10.13(1H, s), 10.82(1H, s).
이어서, 1.78g(3.66mmol)의 설포닐우레아 생성물로부터 동일한 방식에 따라 370mg(수율 25%, 3 단계)의 표제 화합물을 수득한다. 특성: 무색 결정, 융점: >200℃ (분해), PMR (δ ppm, DMSO-d6): 7.13(1H, s), 7.26(1H, d), 7.69(1H, d), 7.87(1H, d), 8.01(1H, d), 11.67(1H, s).
실시예 16: 4-[(7-클로로-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온-3-일)설포닐]살리실산 일나트륨 염(화합물 16)의 합성
50mg(0.13mmol)의 화합물 15를 약 1㎖의 THF중에 현탁시킨 다음 126㎕의 1N 수산화나트륨 수용액을 적가한다. 용액이 균질하게 됨을 확인한 후 30㎖의 물을 가하고 혼합물을 동결건조시켜 52mg의 무정형 표제 화합물을 수득한다. 특성: 무색 무정형, PMR (δ ppm, CD3OD): 7.11(1H, s), 7.19(1H, d), 7.58(1H, d), 7.63(1H, s), 7.92(1H, d), 8.03(1H, d).
실시예 17: 4-[(7-클로로-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온-3-일)설포닐]안트라닐산(화합물 17)의 합성
2.84g(6.99mmol)의 3-벤질옥시카보닐아미노-4-3급-부톡시카보닐벤젠설폰아미드 및 2.67g(6.99mmol)의 벤질 4-클로로-2-N-페녹시카보닐안트라닐레이트를 실시예 8에서와 동일한 방식으로 처리하여 3.74g(수율 77%)의 벤질 2-{[(3-벤질옥시카보닐아미노-4-3급-부톡시카보닐벤젠설포닐아미노)카보닐]아미노}-4-클로로벤조에이트를 수득한다. 특성: 무색 무정형, PMR (δ ppm, DMSO-d6): 1.54(9H, s), 5.19(2H, s), 5.34(2H, s), 7.05(1H, m), 7.34-7.58(10H, m), 7.60(1H, d), 7.90(1H, d), 7.98(1H, d), 8.50(1H, br), 8.62(1H, s), 10.00(1H, br), 10.41(1H, s).
이어서, 3.74g(5.39mmol)의 설포닐우레아 생성물로부터 동일한 방식에 따라 690mg(수율 30%, 2 단계)의 3급-부틸 4-[(7-클로로-2,4(1H, 3H)-퀴나졸린디온-3-일)설포닐]안트라닐레이트를 수득한다. 그런 다음, 이 생성물을 유사한 탈부틸화 반응에 적용시켜 503mg(수율 84%)의 표제 화합물을 수득한다. 특성: 무색 결정, 융점: >200℃ (분해), PMR (δ ppm, DMSO-d6): 7.14(1H, s), 7.18(1H, d), 7.25(1H, d), 7.59(1H, s), 7.87(1H, d), 7.89(1H, d), 11.62(1H, s).
실시예 18: 4-[(7-클로로-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온-3-일)설포닐]안트라닐산 일나트륨 염(화합물 18)의 합성
50mg(0.13mmol)의 화합물 17을 약 1㎖의 THF중에 현탁시킨 다음 126㎕의 1N 수산화나트륨 수용액을 적가한다. 용액이 균질하게 됨을 확인한 후 30㎖의 물을 가하고 혼합물을 동결건조시켜 52mg의 무정형 표제 화합물을 수득한다. 특성: 무색 무정형, PMR (δ ppm, DMSO-d6): 7.11-7.12 (3H, m), 7.37 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.91 (1H, d)
실시예 19: 3-(4-하이드록시벤젠설포닐)-7-클로로-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온(화합물 19)의 합성
1.50g(7.03mmol)의 4-알릴옥시벤젠설포닐 이소시아네이트 및 1.2g(7.03mmol)의 4-클로로안트라닐산을 실시예 5에서와 동일한 방식으로 처리하여 1.5g(수율 53%)의 3-(4-알릴옥시벤젠설포닐)-7-클로로-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온을 수득한다. 500mg(1.27mmol)의 3-(4-알릴옥시벤젠설포닐)-7-클로로-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온을 유사하게 처리하여 405mg의 표제 화합물(수율 90%)을 수득한다. 특성: 무색 결정, 융점: >200℃ (분해), PMR (δ ppm, DMSO-d6): 6.98(1H, d), 7.11(1H, s), 7.23(1H, d), 7.85(1H, d), 8.00(2H, d), 11.25(1H, br)
실시예 20: 4-[(2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온-3-일)설포닐]살리실산(화합물 20)의 합성
618mg(2.26mmol)의 4-3급-부톡시카보닐-3-하이드록시벤젠설폰아미드 및 613mg(2.26mmol)의 메틸 2-N-페녹시카보닐안트라닐레이트를 실시예 17에서와 동일한 방식으로 처리하여 792mg(수율 78%)의 메틸 2-{[(4-3급-부톡시카보닐-3-하이드록시벤젠설포닐아미노)카보닐]아미노}벤조에이트를 수득한다. 특성: 무색 무정형, PMR (δ ppm, CDCl3): 1.60(9H, s), 3.97(3H, s), 7.09(1H, t), 7.49-7.52(2H, m),7.65(1H, d), 7.90(1H, d), 8.01(1H, dd), 8.33(1H, d), 10.98(1H, s), 11.18(1H, s)
이어서, 790mg(1.75mmol)의 설포닐우레아 생성물로부터 동일한 방식에 따라 100mg(수율 8%, 세 단계)의 표제 화합물을 수득한다. 특성: 무색 결정, 융점: >200℃ (분해) PMR (δ ppm, DMSO-d6): 7.13(1H, d), 7.22(1H, t), 7.63-7.69(3H, m), 7.87(1H, d), 8.01(1H, d), 11.57(1H, s)
실시예 21: 5-[(7-클로로-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온-3-일)설포닐]살리실산(화합물 21)의 합성
320mg(1.17mmol)의 3-3급-부톡시카보닐-4-하이드록시벤젠설폰아미드 및 447mg(1.17mmol)의 벤질 4-클로로-2-N-페녹시카보닐안트라닐레이트를 실시예 17에서와 동일한 방식으로 처리하여 611mg(수율 93%)의 벤질 2-{[(3-3급-부톡시카보닐-4-하이드록시벤젠설포닐아미노)카보닐]아미노}-4-클로로벤조에이트를 수득한다. 특성: 무색 무정형, PMR (δ ppm, CDCl3): 1.62(9H, s), 5.35(2H, s), 7.01-7.05(2H, m), 7.37-7.41(5H, m), 7.96(1H, d), 8.10(1H, dd), 8.46-8.48(2H, m), 10.99(1H, s), 11.66(1H, s).
이어서, 611mg(1.09mmol)의 설포닐우레아 생성물로부터 동일한 방식에 따라 104mg(수율 33%, 세 단계)의 표제 화합물을 수득한다. 특성: 무색 결정, 융점: >200℃ (분해), PMR (δ ppm, DMSO-d6): 7.11(1H, s), 7.19(1H, d), 7.24(1H, d),7.86(1H, d), 8.20(1H, d), 8.56(1H, s), 11.57(1H, s).
실시예 22: 3-(3-아세트아미드-4-메톡시벤젠설포닐)-7-클로로-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온(화합물 22)의 합성
500mg(2.19mmol)의 3-아세트아미드-4-메톡시벤젠설폰아미드 및 836mg(2.19mmol)의 벤질 4-클로로-2-N-페녹시카보닐안트라닐레이트를 실시예 8에서와 동일한 방식으로 처리하여 812mg(수율 70%)의 벤질 2-{[(3-아세틸아미노-4-메톡시벤젠설포닐아미노)카보닐]아미노}-4-클로로벤조에이트를 수득한다. 특성: 무색 무정형, PMR (δ ppm, DMSO-d6): 2.12(3H, s), 3.93(3H, s), 5.36(2H, s), 7.20(1H, d), 7.24(1H, d), 7.36-7.48(5H, m), 7.69(1H, d), 7.96(1H, d), 8.24(1H, s), 8.67(1H, s), 9.39(1H, s), 10.25(1H, s), 12.11(1H, br).
이어서, 611mg(1.09mmol)의 설포닐우레아 생성물로부터 동일한 방식에 따라 250mg(수율 39%, 두 단계)의 표제 화합물을 수득한다. 특성: 무색 결정, 융점: >200℃ (분해), PMR (δ ppm, DMSO-d6): 2.12(3H, s), 3.95(3H, s), 7.12(1H, s), 7.23(1H, d), 7.30(1H, d), 7.85(1H, d), 7.89(1H, d), 8.80(1H, s), 9.42(1H, s), 11.59(1H, br).
실시예 23: 3-(3-아미노-4-메톡시벤젠설포닐)-7-클로로-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온(화합물 23)의 합성
400mg(1.40mmol)의 3-3급-부톡시카보닐아미노-4-메톡시벤젠설폰아미드 및 533mg(1.40mmol)의 벤질 4-클로로-2-N-페녹시카보닐안트라닐레이트를 실시예 17에서와 동일한 방식으로 처리하여 86mg(수율 16%, 네 단계)의 표제 화합물을 수득한다. 특성: 무색 결정, 융점: >200℃ (분해), PMR (δ ppm, DMSO-d6): 3.81(3H, s), 7.26-7.37(5H, m), 7.77(1H, s), 7.90(1H, d), 7.94(1H, d), 11.73(1H, s).
실시예 24: 7-클로로-3-(4-메톡시-3-메틸설포닐아미노벤젠설포닐)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온(화합물 24)의 합성
500mg(1.89mmol)의 4-메톡시-3-메틸설포닐아미노벤젠설폰아미드 및 722mg(1.89mmol)의 벤질 4-클로로-2-N-페녹시카보닐안트라닐레이트를 실시예 8에서와 동일한 방식으로 처리하여 888mg(수율 83%)의 벤질 2-({[(4-메톡시-3-메틸설포닐아미노)벤젠설포닐아미노]카보닐}아미노)-4-클로로벤조에이트를 수득한다. 특성: 무색 무정형, PMR (δ ppm, DMSO-d6): 2.12(3H, s), 3.93(3H, s), 5.36(2H, s), 7.20(1H, d), 7.24(1H, d), 7.36-7.48(5H, m), 7.69(1H, d), 7.96(1H, d), 8.24(1H, s), 8.67(1H, s), 9.39(1H, s), 10.25(1H, s), 12.11(1H, br).
이어서, 880mg(1.55mmol)의 설포닐우레아 생성물로부터 동일한 방식에 따라 620mg(수율 85%, 두 단계)의 표제 화합물을 수득한다. 특성: 무색 결정, 융점: >200℃ (분해), PMR (δ ppm, DMSO-d6): 3.04(3H, s), 3.94(3H, s), 7.11(1H, s), 7.23(1H, d), 7.34(1H, d), 7.86(1H, d), 7.99(1H, d), 8.10(1H, s).
실시예 25: 4-[(7-클로로-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온-3-일)설포닐]-1-하이드록시-나프탈렌-2-카복실산(화합물 25)의 합성
323mg(1.00mmol)의 3-3급-부톡시카보닐-4-하이드록시-1-나프탈렌설폰아미드 및 381mg(1.00mmol)의 벤질 4-클로로-2-N-페녹시카보닐안트라닐레이트를 실시예 17에서와 동일한 방식으로 처리하여 447mg(수율 73%)의 4-({[(2-벤질옥시카보닐-5-클로로아닐리노)카보닐]아미노}설포닐)-1-하이드록시-2-나프탈렌카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득한다. 특성: 무색 무정형, PMR (δ ppm, DMSO-d6): 1.66(9H, s), 5.34(3H, s), 6.98(1H, d), 7.35-7.48(5H, m), 7.66(1H, m), 7.81(1H, m), 7.89(1H, d), 8.37(2H, m), 8.44(1H, s), 8.71(1H, d), 10.02(1H, br), 12.52(1H, br).
이어서, 445mg(0.72mmol)의 설포닐우레아 생성물로부터 동일한 방식에 따라 56mg(수율 18%, 세 단계)의 표제 화합물을 수득한다. 특성: 무색 결정, 융점: >200℃ (분해), PMR (δ ppm, DMSO-d6): 7.08(1H, s), 7.20(1H, d), 7.63(1H, t), 7.77(1H, t), 7.84(1H, d), 8.42(1H, d), 8.51(1H, d), 8.75(1H, s), 11.57(1H, s).
실시예 26: 5-[(7-클로로-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온-3-일)설포닐]안트라닐산(화합물 26)의 합성
834mg(2.05mmol)의 4-벤질옥시카보닐아미노-3-3급-부톡시카보닐벤젠설폰아미드 및 783mg(2.05mmol)의 벤질 4-클로로-2-N-페녹시카보닐안트라닐레이트를 실시예 17에서와 동일한 방식으로 처리하여 1.18g(수율 83%)의 벤질 2-({[(4-벤질옥시카보닐아미노-3-3급-부톡시카보닐벤젠설포닐아미노)카보닐]아미노}-4-클로로벤조에이트를 수득한다. 특성: 무색 무정형, PMR (δ ppm, CDCl3): 1.56(9H, s), 5.22(2H, s), 5.37(2H, s), 7.04(1H, dd), 7.33-7.42(10H, m), 7.97(1H, d), 8.14(1H, d), 8.45(1H, d), 8.60(1H, d), 8.65(1H, d), 11.01(1H, s), 11.11(1H, s).
이어서, 1.17g(1.69mmol)의 설포닐우레아 생성물로부터 동일한 방식에 따라 404mg(수율 60%, 세 단계)의 표제 화합물을 수득한다. 특성: 무색 결정, 융점: >200℃ (분해), PMR (δ ppm, DMSO-d6): 6.89(1H, d), 7.11(1H, s), 7.23(1H, d), 7.85(1H, d), 7.98(1H, d), 8.51(1H, s), 11.51(1H, s).
실시예 27: 4-[(7-메톡시-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온-3-일)설포닐]안트라닐산(화합물 27)의 합성
500mg(1.23mmol)의 3-벤질옥시카보닐아미노-4-3급-부톡시카보닐벤젠설폰아미드 및 460mg(1.22mmol)의 벤질 4-메톡시-2-N-페녹시카보닐안트라닐레이트를 실시예 17에서와 동일한 방식으로 처리하여 15mg(수율 3.1%, 네 단계)의 표제 화합물을 수득한다. 특성: 무색 결정, 융점: >200℃ (분해), PMR (δ ppm, DMSO-d6): 3.82(3H, s), 6.58(1H, s), 6.80(1H, d), 7.16(1H, d), 7.56(1H, s), 7.80(1H, d), 7.90(1H, d), 11.49(1H, s).
실시예 28: (±)-7-[(7-클로로-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온-3-일)설포닐]-2-옥소-1H,3H-퀴놀린-3-카복실산(화합물 28)의 합성
400mg(1.23mmol)의 (±)-3-3급-부톡시카보닐-2-옥소-1H,3H-퀴놀린-7-설폰아미드 및 468mg(1.23mmol)의 벤질 4-클로로-2-N-페녹시카보닐안트라닐레이트를 실시예 17에서와 동일한 방식으로 처리하여 649mg(수율 86%)의 8-({[(2-벤질옥시카보닐-5-클로로아닐리노)카보닐]아미노}설포닐)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-3-퀴놀린 카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득한다. 특성: 무색 무정형, PMR (δ ppm, CDCl3): 1.32(9H, s), 3.18-3.30(2H, m), 3.54(1H, m), 5.35(2H, s), 6.85(1H, m), 7.00(1H, m), 7.35-7.39(5H, m), 7.87-7.96(3H, m), 8.47(1H, m), 8.78(1H, br), 10.92(1H, br).
이어서, 640mg(1.04mmol)의 설포닐우레아 생성물로부터 동일한 방식에 따라 258mg(수율 55%, 세 단계)의 표제 화합물을 수득한다. 특성: 무색 결정, 융점: >200℃ (분해), PMR (δ ppm, DMSO-d6): 3.23-3.31(2H, m), 3.59(1H, t), 7.07(1H, d), 7.12(1H, s), 7.25(1H, d), 7.86(1H, d), 7.96(1H, d), 7.98(1H, d), 10.84(1H, s), 11.60(1H, s).
실시예 29: (±)-6-[(7-클로로-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온-3-일)설포닐]-3-옥소-1,4-벤즈옥사진-2-카복실산(화합물 29)의 합성
300mg(0.19mmol)의 (±)-2-3급-부톡시카보닐-3-옥소-1,4-벤즈옥사진-6-설폰아미드 및 349mg(0.19mmol)의 벤질 4-클로로-2-N-페녹시카보닐안트라닐레이트를 실시예 17에서와 동일한 방식으로 처리하여 417mg(수율 74%)의 5-({[(2-벤질옥시카보닐-5-클로로아닐리노)카보닐]아미노}설포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득한다. 특성: 무색 무정형, PMR (δ ppm, DMSO-d6): 1.29(9H, s), 5.37(2H, s), 5.42(2H, s), 7.19-7.26(2H, m), 7.37-7.57(7H, m), 7.97(1H, d), 8.25(1H, d), 10.27(1H, s), 11.25(1H, s), 12.22(1H, br).
이어서, 417mg(0.68mmol)의 설포닐우레아 생성물로부터 동일한 방식에 따라 100mg(수율 32%, 세 단계)의 표제 화합물을 수득한다. 특성: 무색 결정, 융점: >200℃ (분해), PMR (δ ppm, DMSO-d6): 5.47(1H, s), 7.11(1H, s), 7.24(1H, d), 7.29(1H, d), 7.76(1H, s), 7.78(1H, d), 7.86(1H, d), 11.25(1H, s), 11.62(1H, s).
실시예 30: 4-[(7-하이드록시-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온-3-일)설포닐]안트라닐산(화합물 30)의 합성
620mg(1.53mmol)의 3-벤질옥시카보닐아미노-4-3급-부톡시카보닐벤젠설폰아미드 및 550mg(1.51mmol)의 벤질 4-하이드록시-2-N-페녹시카보닐안트라닐레이트를 실시예 17에서와 동일한 방식으로 처리하여 25mg(수율 4%, 네 단계)의 표제 화합물을 수득한다. 특성: 무색 결정, 융점: >200℃ (분해), PMR (δ ppm, DMSO-d6):6.48(1H, s), 6.61(1H, d), 7.14(1H, d), 7.51(1H, s), 7.70(1H, d), 7.90(1H, d), 10.80(1H, s), 11.39(1H, s).
실시예 31: 4-[(7-클로로-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온-3-일)설포닐]-2-N-프로피오닐안트라닐산(화합물 31)의 합성
840mg(1.86mmol)의 화합물 17을 8㎖의 1,4-디옥산중에 용해시키고, 240㎕(2.79mmol)의 프로피오닐 클로라이드를 적가한 다음, 생성된 혼합물을 60℃에서 밤새 교반시킨다. 반응 용액에 과량의 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 이에 따라 수득된 유기층을 세척하고, 건조시킨 다음 농축시켜 3급-부틸 4-[(7-클로로-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온-3-일)설포닐]-2-N-프로피오닐안트라닐레이트의 조 생성물을 수득한다. 수득된 조 생성물을 실온하에 3㎖의 트리플루오로아세트산중에서 1시간 동안 교반시킨 다음 반응 용액을 진공하에 농축시켜 조 생성물을 수득한다. 이 조 생성물을 디에틸 에테르로 세척하여 400mg(수율 48%, 두 단계)의 표제 화합물을 수득한다. 특성: 무색 결정, 융점: >200℃ (분해), PMR (δ ppm, DMSO-d6): 1.10(3H, t), 2.45(2H, dd), 7.11(1H, s), 7.24(1H, d), 7.85(1H, d), 7.88(1H, d), 8.17(1H, d), 9.18(1H, s), 11.07(1H, s), 11.63(1H, s).
실시예 32: 4-[(6-클로로-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온-3-일)설포닐]안트라닐산(화합물 32)의 합성
300mg(0.74mmol)의 3-벤질옥시카보닐아미노-4-3급-부톡시카보닐벤젠설폰아미드 및 310mg(0.81mmol)의 벤질 5-클로로-2-N-페녹시카보닐안트라닐레이트를 실시예 17에서와 동일한 방식으로 처리하여 75mg(수율 26%, 네 단계)의 표제 화합물을 수득한다. 특성: 무색 결정, 융점: >200℃ (분해), PMR (δ ppm, DMSO-d6): 7.13-7.20(2H, m), 7.56(1H, s), 7.72(1H, d), 7.82(1H, s), 7.90(1H, d), 11.68(1H, s).
실시예 33: 4-[(7-클로로-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온-3-일)설포닐]-2-N-메탄설포닐안트라닐산(화합물 33)의 합성
200mg(0.44mmol)의 화합물 17을 실시예 3에서와 동일한 방식으로 처리하여 81mg의 3급-부틸 4-[(7-클로로-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온-3-일)설포닐]-2-N-메탄설포닐안트라닐레이트를 수득한다. 이 물질을 사용하여 동일한 탈부틸화 반응에 적용시켜 53mg(수율 25%, 두 단계)의 표제 화합물을 수득한다. 특성: 무색 결정, 융점: >200℃ (분해), PMR (δ ppm, DMSO-d6): 3.24(3H, s), 7.11(1H, s), 7.25(1H, d), 7.85-7.91(2H, m), 8.23(1H, d), 8.39(1H, s), 11.05(1H, br), 11.70(1H, s).
실시예 34: 3-(3-아미노벤젠설포닐)-7-클로로-2,4-(1H,3H)퀴나졸린디온 메탄설폰산 염(화합물 34)의 합성
2.15g(6.10mmol)의 화합물 12를 65㎖의 THF중에 용해시키고 0.4㎖의 메탄설폰산을 적가한다. 이 용액에 200㎖의 에테르를 첨가하고 침전물을 여과하여 2.59g(수율 95%)의 표제 화합물을 수득한다. 특성: 무색 무정형, PMR (δ ppm, DMSO-d6): 2.35(3H, s), 6.98(1H, d), 7.12(1H, m), 7.25(1H, m), 7.34(2H, s), 7.43(1H, m), 7.86(1H, s), 11.64(1H, s).
평가 실시예 1: 키마제 억제 활성의 측정
인간 심장 키마제를 문헌[참조: Urata et al., J. Biol. Chem., 1990,265, 22348]의 방법에 따라 정제한다. 키마제에 대한 본 발명에 따른 퀴나졸린 유도체의 억제 활성은 다음과 같은 방법으로 측정한다. 즉, 정제된 효소 용액을 0.1M 트리스-염산염 완충액(pH=7.5), 1M 염화나트륨 및 0.01% 트리톤X-100으로 희석시켜 적당한 농도의 효소 용액으로 만든다. Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-MCA(펩타이드 인스티튜트)의 10mM 디메틸 설폭사이드(이하 DMSO라 칭한다)를 사용할 시점에서 0.1M 트리스-염산염, 1M 염화나트륨 및 0.01% 트리톤X-100으로 20배 희석시켜 기질 용액을 수득한다.
30℃로 가온된 75㎕의 효소 용액을 시험 샘플의 DMSO 용액 5㎕와 혼합한다. 혼합물을 30℃에서 10분 동안 예비 배양한다. 이어서, 30℃로 가온된 기질 용액 20㎕를 시험 샘플-효소 혼합물과 혼합하고 30℃에서 배양한다. 10분 후 50㎕의 30% 아세트산을 첨가하여 효소 반응을 정지시킨다. 생성된 AMC의 양을 형광 광도계를 사용하여 정량한다. 동시에, 시험 샘플 용액대신에 5㎕의 DMSO를 첨가하고 동일한 반응을 실시하여 블라인드 시험을 수행한다. 키마제 억제 활성은 블라인드시험 값을 기준으로 한 억제율[즉, 50% 억제 농도(IC50)]로 표시된다.
본 발명에 따른 퀴나졸린 유도체는 모두 100μM의 농도에서 인간 키마제를 강하게 억제한다. 대표적인 화합물의 IC50값은 하기 표 I에 기재되어 있다.
실시예 번호 | IC50값(μM) | t1/2(분) |
12810121316171821222427293234 | 0.360.140.0350.170.440.30.840.140.140.340.30.324.01.71.50.36 | 781752916724997>240260103-10479263>24074709 |
평가 실시예 2: 인간 키마제 유도된 혈관 투과성 악화 반응의 시험
위스타 수컷 랫트(체중 200 내지 220g, 일본의 찰스 리버로부터 구입)를 사용한다. 랫트의 등을 면도하고 이 부위에 제조 실시예 1에서 정제되고 PBS(인산염 완충 염수)에 의해 100배 희석된 인간 키마제 효소 용액 100㎕(20 mU: 1U는 pH 7.5 및 30℃에서 Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-MCA로부터 1분 내에 1 nmol의 AMC를 생성하기 위한 효소의 양이다)를 피부내로 주사한 후 즉시 0.5%(w/v) 에반스 블루 용액을 꼬리 동맥에 투여한다. 30분 후, 랫트를 에테르로 마취시키고 혈액을 유출시켜 치사시키고 랫트의 등 피부로 새어 나오는 염료의 양을 측정한다. 염료가 새어 나온 피부 영역을 절개하고 1.0㎖의 1N KOH 용액을 첨가한 다음 생성된 혼합물을 37℃에 밤새 방치시킨다. 이어서, 4㎖의 아세톤-0.6N 인산(13:5) 혼합물을 첨가하여 염료를 추출한다. 650nm에서 상청액의 흡광을 측정한다. 에반스 블루 용액을 랫트 등 피부에 10, 20, 30, 40 및 50μg으로 주사하고 상기 방법과 같이 염료를 추출함으로써 새어 나온 염료의 측정 양에 대한 검량 곡선을 만든다. 유사하게, 인간 키마제를 함유하지 않고 동일한 조성의 용액 100㎕를 피부내로 투여할 경우에 염료의 양을 대조군으로서 사용한다.
이어서, 실시예 18의 화합물 10mg/kg을 경구 투여한다. 30분 후, 비-약물 투여된 군과 동일하게 100㎕(20 mU)의 인간 키마제를 피부내로 주사하고 마찬가지로 새어 나온 염료의 양을 측정한다. 실시예 18의 화합물로 인한 새어 나온 염료 양의 억제율을 아래의 계산식에 따라 계산한다. 실시예 18의 화합물에 의한 억제율은 64%이다.
새어 나온 염료 양의 억제율(%)=[(화합물 투여군의 염료 누출 양-대조군의 염료 누출양)÷(비-화합물 투여군의 염료 누출 양-대조군)] x 100
혈관 투과성은 염증이 염증 유발 물질에 의해 유발될 때 악화되는 것으로 공지되어 있다. 또한, 혈관 투과성의 악화의 억제는 항염증제의 평가에 대한 지시중 하나가 된다. 일반적으로, 비만 세포의 탈과립화에 의해 방출된 히스타민은 혈관 투과성을 악화시키는 것으로 공지되어 있다. 퀴나졸린 유도체가 키마제의 피부내 투여로 인한 혈관 투과성의 악화를 억제한다는 사실은 퀴나졸린 유도체가 키마제에의해 유발된 비만 세포-관련 염증을 억제함을 보여준다.
평가 실시예 3: 인간 혈장에서의 안정성의 시험
인간 혈장을 시험 혈장 용액으로 사용하기 위해 50mM 인산나트륨 완충액(pH=7.2)으로 2배 희석시킨다. 시험 샘플을 1mM 농도의 DMSO 용액으로 만든다.
37℃로 가온된 상기 2배 희석된 혈장 용액 198㎕를 2㎕의 시험 샘플 DMSO 용액에 첨가하고 생성된 혼합물을 교반한 다음 37℃에서 배양한다. 0, 5 및 15분 후, 시험 샘플-혈장 혼합물과 800㎕의 아세토니트릴을 혼합하여 단백질을 제거한 다음 원심분리(12,000 rpm, 1분)하고 상청액을 수득한다. 이 상청액을 증류수로 2배 희석하고 HPLC 분석에 의해 시험 샘플을 측정한다.
혈장으로부터의 회수율을 위해, 상이한 시점에서의 회수율을 DMSO 표준 용액중의 시험 샘플의 검량선을 기준으로 계산한다. 상이한 그들 시점에서의 회수율로부터 혈장내 반감기(t1/2)를 지수 재발 분석에 의해 산출한다. 대표적인 화합물의 혈장내 반감기(t1/2)는 표 1에 기재되어 있다.
제제 실시예 1: 정제의 제조
100.0g의 화합물 1을 22.5g의 미세결정 셀룰로즈 및 2.5g의 마그네슘 스테아레이트와 혼합한 다음 단동식 타정기(single-action type tabletizing machine)로타정하여 200mg의 화합물 1을 함유하고 직경 9mm, 중량 250mg의 정제를 제조한다.
제제 실시예 2: 과립의 제조
30g의 화합물 1을 265g의 락토즈 및 5g의 마그네슘 스테아레이트와 잘 혼합한다. 혼합물을 프레스 성형한 다음, 분쇄시키고 과립을 체질하여 우수한 20 내지 50 메쉬의 10% 과립을 수득한다.
제제 실시예 3: 좌제의 제조
Vitepso H-15(다이나마이트 노벨 컴퍼니)를 가온 용융시킨다. 여기에 화합물 1을 12.5mg/㎖의 농도로 첨가한다. 이를 균질하게 혼합한 다음 혼합물을 2㎖ 양으로 직장 좌제 주형에 가하고 냉각시켜 좌제당 25mg의 화합물 1을 함유한 직장 좌제를 수득한다.
본 발명의 퀴나졸린 유도체는 키마제를 억제하며 또한 키마제에 의해 유도된 혈관 투과성의 악화를 억제하므로, 알레르기성 질환 또는 류마티스성 질환 또는 안지오텐신 II 생성의 비정상적인 악화로 인한 심장 및 순환계 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제로서 유용하다. 이러한 질환의 예로는 비만 세포가 밀접하게 관련된 것으로 추정되는 염증 질환(예: 기관지 천식, 습진, 아토피성 피부염, 비만세포증, 공피증, 류마티스성 관절염), Ang II 생성의 비정상적인 악화로 인한 심장 및순환계 질환(예: 심부전증, 하이퍼카디아, 울혈성 심장 질환, 고혈압, 동맥경화증, 말초 순환계통 질환, PCTA 후 혈관재수축, 당뇨성 신장 질환 또는 비당뇨성 신장 질환, 심근 경색증을 포함한 관상 질환, 맥관내피종 또는 동맥혈화 또는 죽종을 수반하는 혈관질환)이 포함된다.
Claims (12)
- 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염:화학식 I상기식에서,환 A는 아릴 그룹이고,R1은 하이드록실 그룹, 아미노 그룹, 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 C1내지 C4저급 알킬아미노 그룹, 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 C7내지 C10저급 아르알킬아미노 그룹, 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 C1내지 C4저급 지방족 산으로 아실화된 아미노 그룹, 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 방향족 환 카복실산으로 아실화된 아미노 그룹, 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 헤테로방향족 환 카복실산으로 아실화된 아미노 그룹, 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 C1내지 C4저급 알칸설폰산으로 설포닐화된 아미노 그룹, 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 방향족 환 설폰산으로 설포닐화된 아미노 그룹, 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 헤테로방향족 환 설폰산으로 설포닐화된 아미노 그룹, 카복실산 그룹으로 치환된 C1내지 C4저급 알킬 그룹, 또는 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 C2내지 C4저급 알킬렌 그룹이고,R2및 R3은 동일하거나 상이할 수 있고 수소원자, 치환되거나 치환되지 않은 C1내지 C4저급 알킬 그룹, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, C1내지 C4저급 알콕시 그룹, 아미노 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 C1내지 C4저급 알킬아미노 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 C7내지 C10아르알킬아미노 그룹, 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 C1내지 C4저급 지방족 산으로 아실화된 아미노 그룹, 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 방향족 환 카복실산으로 아실화된 아미노 그룹, 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 헤테로방향족 환 카복실산으로 아실화된 아미노 그룹, 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 C1내지 C4저급 알칸설폰산으로 설포닐화된 아미노 그룹, 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 방향족 환 설폰산으로 설포닐화된 아미노 그룹, 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 헤테로방향족 환 설폰산으로 설포닐화된 아미노 그룹, 또는 카복실산 그룹이거나,환 A가 벤젠 환일 경우, R1과 R2는, 치환되는 벤젠 환과 함께, 카복실산으로 치환될 수 있고 환내의 탄소원자가 카보닐 그룹을 형성할 수 있는 융합 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고 R3은 위에서 정의한 바와 같으며,X는 수소원자, C1내지 C4저급 알킬 그룹, C1내지 C4저급 알콕시 그룹, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 아미노 그룹 또는 니트로 그룹이다.
- 제1항에 있어서, 화학식 I에서, R1이 하이드록실 그룹, 아미노 그룹, 카복실산 그룹으로 치환된 C1내지 C4저급 알킬아미노 그룹 또는 카복실산 그룹으로 치환된 C1내지 C4저급 지방족 산으로 아실화된 아미노 그룹인 퀴나졸린 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I에서, R2가 카복실산 그룹 또는 수소원자인 퀴나졸린 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I에서, R3이 수소원자인 퀴나졸린 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 유효 성분으로서 약제학적으로 유효한 양의 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따른 퀴나졸린 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 이를 위한 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 유효 성분으로서 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따른 퀴나졸린 유도체또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 키마제 억제제.
- 제5항에 있어서, 알레르기성 질환 또는 류마티스성 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물.
- 제5항에 있어서, 기관지 천식, 습진, 아토피성 피부염, 비만세포증, 공피증 또는 류마티스성 관절염을 예방 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물.
- 제5항에 있어서, 안지오텐신 II 생성의 비정상적인 악화로 인한 심장 및 순환계 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물.
- 제5항에 있어서, 심부전증, 하이퍼카디아, 울혈성 심장 질환, 고혈압, 동맥경화증, 말초 순환계 질환, PTCA 후 혈관재수축, 당뇨성 신장 질환 또는 비당뇨성 신장 질환, 심근 경색증을 포함한 관상 질환, 맥관내피종 또는 동맥혈화 또는 죽종을 수반하는 혈관질환을 예방 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물.
- 화학식 IV의 설포닐우레아 유도체.화학식 IV상기식에서,환 A는 아릴 그룹이고,R1'은 보호 그룹으로 보호될 수 있고, 하이드록실 그룹, 아미노 그룹, 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 C1내지 C4저급 알킬아미노 그룹, 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 C7내지 C10저급 아르알킬아미노 그룹, 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 C1내지 C4저급 지방족 산으로 아실화된 아미노 그룹, 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 방향족 환 카복실산으로 아실화된 아미노 그룹, 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 헤테로방향족 환 카복실산으로 아실화된 아미노 그룹, 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 C1내지 C4저급 알칸설폰산으로 설포닐화된 아미노 그룹, 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 방향족 환 설폰산으로 설포닐화된 아미노 그룹, 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 헤테로방향족 환 설폰산으로 설포닐화된 아미노 그룹, 카복실산 그룹으로 치환된 C1내지 C4저급 알킬 그룹, 또는 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 C2내지 C4저급 알킬렌 그룹인 R1이고,R2' 및 R3'은 각각 보호 그룹으로 보호될 수 있고, 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소원자, 치환되거나 치환되지 않은 C1내지 C4저급 알킬 그룹, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, C1내지 C4저급 알콕시 그룹, 아미노 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 C1내지 C4저급 알킬아미노 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 C7내지 C10아르알킬아미노 그룹, 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 C1내지 C4저급 지방족 산으로 아실화된 아미노 그룹, 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 방향족 환 카복실산으로 아실화된 아미노 그룹, 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 헤테로방향족 환 카복실산으로 아실화된 아미노 그룹, 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 C1내지 C4저급 알칸설폰산으로 설포닐화된 아미노 그룹, 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 방향족 환 설폰산으로 설포닐화된 아미노 그룹, 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 헤테로방향족 환 설폰산으로 설포닐화된 아미노 그룹, 또는 카복실산 그룹인 R2및 R3이거나,환 A가 벤젠 환일 경우, R1과 R2는, 치환되는 벤젠 환과 함께, 카복실산으로 치환될 수 있고 환내의 탄소원자가 카보닐 그룹을 형성할 수 있는 융합 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며 R3은 제1항에서 정의한 바와 같고,X'는 보호 그룹으로 보호될 수 있고, 수소원자, C1내지 C4저급 알킬 그룹,C1내지 C4저급 알콕시 그룹, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 아미노 그룹 또는 니트로 그룹인 X이다.
- 화학식 VII의 설포닐우레아 유도체.화학식 VII상기식에서,환 A는 아릴 그룹이고,R1'은 보호 그룹으로 보호될 수 있고, 하이드록실 그룹, 아미노 그룹, 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 C1내지 C4저급 알킬아미노 그룹, 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 C7내지 C10저급 아르알킬아미노 그룹, 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 C1내지 C4저급 지방족 산으로 아실화된 아미노 그룹, 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 방향족 환 카복실산으로 아실화된 아미노 그룹, 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 헤테로방향족 환 카복실산으로 아실화된 아미노 그룹, 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 C1내지 C4저급 알칸설폰산으로 설포닐화된 아미노 그룹, 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 방향족 환 설폰산으로 설포닐화된 아미노그룹, 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 헤테로방향족 환 설폰산으로 설포닐화된 아미노 그룹, 카복실산 그룹으로 치환된 C1내지 C4저급 알킬 그룹, 또는 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 C2내지 C4저급 알킬렌 그룹인 R1이고,R2' 및 R3'은 각각 보호 그룹으로 보호될 수 있고, 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소원자, 치환되거나 치환되지 않은 C1내지 C4저급 알킬 그룹, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, C1내지 C4저급 알콕시 그룹, 아미노 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 C1내지 C4저급 알킬아미노 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 C7내지 C10아르알킬아미노 그룹, 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 C1내지 C4저급 지방족 산으로 아실화된 아미노 그룹, 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 방향족 환 카복실산으로 아실화된 아미노 그룹, 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 헤테로방향족 환 카복실산으로 아실화된 아미노 그룹, 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 C1내지 C4저급 알칸설폰산으로 설포닐화된 아미노 그룹, 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 방향족 환 설폰산으로 설포닐화된 아미노 그룹, 카복실산 그룹으로 치환될 수 있는 헤테로방향족 환 설폰산으로 설포닐화된 아미노 그룹, 또는 카복실산 그룹인 R2및 R3이거나,환 A가 벤젠 환일 경우, R1과 R2는, 치환되는 벤젠 환과 함께, 카복실산으로치환될 수 있고 환내의 탄소원자가 카보닐 그룹을 형성할 수 있는 융합 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며 R3은 제1항에서 정의한 바와 같고,R4는 카복실 그룹에 대한 보호 그룹이며,X'는 보호 그룹으로 보호될 수 있고, 수소원자, C1내지 C4저급 알킬 그룹, C1내지 C4저급 알콕시 그룹, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 아미노 그룹 또는 니트로 그룹인 X이다.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP98-235633 | 1998-08-21 | ||
JP23563398 | 1998-08-21 | ||
PCT/JP1999/004503 WO2000010982A1 (en) | 1998-08-21 | 1999-08-20 | Quinazoline derivatives and pharmaceutical applications therof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20010089168A true KR20010089168A (ko) | 2001-09-29 |
Family
ID=16988920
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020017002168A KR20010089168A (ko) | 1998-08-21 | 1999-08-20 | 퀴나졸린 유도체 및 이의 약제학적 용도 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6867214B1 (ko) |
EP (1) | EP1114035B1 (ko) |
JP (1) | JP2002523404A (ko) |
KR (1) | KR20010089168A (ko) |
CN (1) | CN1216872C (ko) |
AT (1) | ATE326451T1 (ko) |
AU (1) | AU772771B2 (ko) |
CA (1) | CA2341357A1 (ko) |
DE (1) | DE69931378T2 (ko) |
ES (1) | ES2259476T3 (ko) |
HU (1) | HUP0103387A3 (ko) |
WO (1) | WO2000010982A1 (ko) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1142586B1 (en) * | 1999-11-01 | 2007-04-25 | Daiichi Asubio Pharma Co., Ltd. | Use of chymase inhibitors against vascular lipid deposition |
EP1174151B1 (en) * | 2000-02-22 | 2007-01-24 | Daiichi Asubio Pharma Co., Ltd. | Therapeutic treatment of eosinophilia using chymase inhibitors as the active ingredient |
DE60121695T2 (de) | 2000-02-22 | 2007-08-30 | Daiichi Asubio Pharma Co., Ltd. | Arzneimittel mit chymaseinhibitoren als wirksames mittel zur behandlung von dermatitis mit zweiphasigen hautreaktionen |
CA2368366A1 (en) | 2000-02-22 | 2001-08-30 | Suntory Limited | Medicament for prevention or treatment of fibrosis having chymase inhibitor as effective ingredient |
EP1325920B1 (en) * | 2000-09-18 | 2010-08-25 | TOA Eiyo Ltd. | N-substituted benzothiophenesulfonamide derivatives |
US7071220B2 (en) | 2000-09-18 | 2006-07-04 | Toa Eiyo Ltd. | N-substituted benzothiophenesulfonamide derivatives |
JPWO2005000825A1 (ja) * | 2003-06-27 | 2006-08-03 | 住友製薬株式会社 | チアゾールイミン類およびオキサゾールイミン類 |
US7423155B2 (en) | 2003-11-14 | 2008-09-09 | 3M Innovative Properties Company | N-sulfonyldicarboximide containing tethering compounds |
US7544756B2 (en) | 2005-09-30 | 2009-06-09 | 3M Innovative Properties Company | Crosslinked polymers with amine binding groups |
KR20090023583A (ko) | 2006-05-31 | 2009-03-05 | 아스비오파마 가부시키가이샤 | 7원환 화합물, 그의 제조법 및 의약 용도 |
WO2013039985A2 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | The Johns Hopkins University | Serine protease inhibitors |
JP7072586B2 (ja) | 2017-05-24 | 2022-05-20 | ザ ユニバーシティ オブ クィーンズランド | 新規な化合物及び使用 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE913473A1 (en) | 1990-10-15 | 1992-04-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Quinazoline derivatives and their preparation |
JP2982454B2 (ja) | 1991-12-20 | 1999-11-22 | 王子製紙株式会社 | 感熱記録体 |
WO1996004248A1 (fr) * | 1994-07-29 | 1996-02-15 | Suntory Limited | Derives d'imidazolidine et son utilisation |
WO1997011941A1 (en) * | 1995-09-28 | 1997-04-03 | Suntory Limited | Quinazoline derivatives and use thereof |
EP0906273B1 (en) * | 1996-05-24 | 2002-10-16 | Neurosearch A/S | Phenyl derivatives containing an acidic group, their preparation and their use as chloride channel blockers |
-
1999
- 1999-08-20 HU HU0103387A patent/HUP0103387A3/hu unknown
- 1999-08-20 CA CA002341357A patent/CA2341357A1/en not_active Abandoned
- 1999-08-20 DE DE69931378T patent/DE69931378T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-20 KR KR1020017002168A patent/KR20010089168A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-08-20 ES ES99938565T patent/ES2259476T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-20 AT AT99938565T patent/ATE326451T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-08-20 EP EP99938565A patent/EP1114035B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-20 AU AU53037/99A patent/AU772771B2/en not_active Ceased
- 1999-08-20 WO PCT/JP1999/004503 patent/WO2000010982A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-08-20 CN CN998111910A patent/CN1216872C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-20 US US09/763,213 patent/US6867214B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-20 JP JP2000566256A patent/JP2002523404A/ja active Pending
-
2005
- 2005-03-08 US US11/073,654 patent/US7169951B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE326451T1 (de) | 2006-06-15 |
DE69931378D1 (de) | 2006-06-22 |
AU5303799A (en) | 2000-03-14 |
CN1216872C (zh) | 2005-08-31 |
HUP0103387A3 (en) | 2002-07-29 |
AU772771B2 (en) | 2004-05-06 |
US7169951B2 (en) | 2007-01-30 |
US6867214B1 (en) | 2005-03-15 |
EP1114035B1 (en) | 2006-05-17 |
ES2259476T3 (es) | 2006-10-01 |
US20050148608A1 (en) | 2005-07-07 |
CA2341357A1 (en) | 2000-03-02 |
WO2000010982A1 (en) | 2000-03-02 |
JP2002523404A (ja) | 2002-07-30 |
EP1114035A1 (en) | 2001-07-11 |
HUP0103387A2 (hu) | 2002-04-29 |
DE69931378T2 (de) | 2006-11-02 |
CN1319096A (zh) | 2001-10-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7169951B2 (en) | Quinazoline derivatives and pharmaceutical applications thereof | |
DK2346837T3 (en) | Methods for preparing quinazolinone derivatives | |
US5814631A (en) | Quinazoline derivatives and applications thereof | |
US6500835B2 (en) | Preventive or therapeutic drugs for fibrosis containing chymase inhibitors as the active ingredient | |
MXPA02008062A (es) | Derivados de pirimidin-4-ona como inhibidores de fosfolipasa a2 asociada con lipoproteina de baja densidad. | |
HUE032983T2 (en) | Quinazoline as potassium ion channel inhibitor | |
BRPI0611537A2 (pt) | (3,4-diidro-quinazolin-2-il) -(2-arilóxi-etil)-aminas tendo uma atividade sobre o receptor de 5-ht | |
WO1999014203A1 (fr) | Composes azotes a cycles condenses, procede de preparation de ces composes et medicaments | |
KR20010100004A (ko) | 키마제 억제 물질을 함유하여 이루어진 혈관 지질 침착방지제 | |
SK4592000A3 (en) | Novel carboxylic acid derivatives which carry amide side chains, production of said carboxylic acid derivatives and their use as endothelin receptor antagonists | |
EP1192950B1 (en) | Therapeutic drugs for dermatitis exhibiting a biphasic skin reaction containing chymase inhibitors as the active ingredient | |
US6677344B2 (en) | Chymase inhibitor for the treatment of eosinophilia | |
AU2006201292A1 (en) | Medicament for prevention or treatment of fibrosis having chymase inhibitor as effective ingredient | |
AU2006201291A1 (en) | Medicament for prevention or treatment of various diseases involving an increase in eosinophils chymase inhibitor as effective ingredient | |
KR20050073238A (ko) | 몰폴린기가 치환된 퀴나졸린 유도체 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
N231 | Notification of change of applicant | ||
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E601 | Decision to refuse application |