DE60126199T2

DE60126199T2 - Therapeutische behandlung von eosinophilie durch verwendung von chymase-inhibitoren als aktive bestandteile

Info

Publication number: DE60126199T2
Application number: DE60126199T
Authority: DE
Inventors: Harukazu Kyoto-shi FUKAMI; Naohiro Bunkyo-ku WATANABE
Original assignee: Asubio Pharma Co Ltd
Current assignee: Asubio Pharma Co Ltd
Priority date: 2000-02-22
Filing date: 2001-02-22
Publication date: 2008-02-28
Anticipated expiration: 2021-02-23
Also published as: EP1174151A1; CN1366459A; EP1174151A4; AU3413501A; US6677344B2; US20020187989A1; HUP0201287A2; HUP0201287A3; EP1174151B1; KR20010109526A; DE60126199D1; CA2365606A1; CN1245978C; ES2275652T3; ATE352317T1; WO2001062293A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Eosinophilie.
HINTERGRUND
Eosinophile sind Granulozyten, umfassend 1 bis 3% der periphären Blutleukozyten, und es wird angenommen, dass sie an allergischer Dermatitis oder Bronchialasthma und anderen allergischen Erkrankungen oder parasitären Infektionen und anderen Zuständen beteiligt sind (Eur. Respir. J. Ergänz. 22, 109s, 1996). Ein Erkrankungszustand, bei dem das Verhältnis von Eosinophilen im periphären Blut auf 6% oder mehr zunimmt, wird „Eosinophilie" genannt. Dieser Zustand wird auch bei verschiedenen Hauterkrankungen (z.B. Herpes, Knidosis, Psoriasis, Ekzem), hämatologischen Erkrankungen (z.B. myelocytischer Leukämie, perniziöser Anämie), Infektionskrankheiten, (z.B. Cholera, Malaria) und Knochenerkrankungen (z.B. Sarkom, Rachitis, Myelitis), zusätzlich zu den vorstehenden Erkrankungen beobachtet.
Eosinophile weisen Granula auf, die basische zytotoxische Proteine, genannt MBP (Major Basic Proteins), ECP (eosinophile kationische Proteine), EDN (eosinophil derived neurotoxine) u.s.w. enthalten (Pharmacol. Rev. 51, 213, 1999). Bei dem Auftreten allergischer Reaktionen oder entzündlicher Reaktionen wird angenommen, dass Eosinophile zu diesen Entzündungsbereichen wandern und diese infiltrieren, dann eine Degranulation und Freisetzung dieser zytotoxischen Proteine verursachen, um diese Reaktionen zu verschlimmern (Trends Pharmacol. Sci. 16, 418, 1995). Die bei der Vermehrung und Differenzierung von Eosinophilen beteiligten Hauptzytokine sind IL-5 (Interleukin-5), IL-3 (Interleukin-3), GM-CSF u.s.w. Ferner spielen RANTES oder Eotaxine und andere Chemokine eine wichtige Rolle bei der Anreicherung von Eosinophilen an entzündeten Stellen (Int. Arch. Allerg. Immunol. 113, 196, 1997, J. Leukoc. Biol. 59, 1, 1996).
Es ist berichtet worden, dass verschiedene Substanzen wie Steroide (Br. J. Pharmacol. 101, 821, 1990), Phosphodiesteraseinhibitoren (J. Pharmacol. Exp. Ther. 278, 1356, 1996), Cyclosporine (Pharmacol. Rev. 51, 213, 1999) und Tacrolimus (Br. J. Pharmacol. 120, 130, 1997) die Funktionen von Eosinophilen inhibieren, aber sie sind hinsichtlich der Wirksamkeit, Spezifität, Nebenwirkungen u.s.w. nicht ausreichend zufrieden stellend. Außerdem sind mehrere Antiallergika bekannt, die die Funktionen von Eosinophilen (Pharmacol. Rev. 51, 213, 1999) unterdrücken, aber der Hauptmechanismus deren Wirkung ist eine antagonistische Wirkung gegen Histamin-Akzeptoren. Es ist unklar, zu welchem Ausmaß diese Wirkung von Eosinophilen an den klinischen Wirkungen dieser Medikamente beteiligt ist. Das heißt, die Beziehung zwischen der Vermehrung oder Funktion von Eosinophilen und den Erkrankungen, einschließlich Eosinophilie, allergischen Erkrankungen und Entzündung ist noch nicht aufgeklärt worden.
Andererseits ist Chymase eine Serinprotease, die in den Mastzellgranula gespeichert wird und in Geweben wie der Haut, Herz, Gefäßwänden, Eingeweiden u.s.w. weit verbreitet ist (Mast Cell Proteases in Immunology und Biology; Caughey, G.H., Hrsg.; Marcel Dekker, Inc.; New York, 1995). Vor kurzem ist berichtet worden, dass die Verabreichung von menschlicher Chymase die Infiltration von Leukozyten, einschließlich Eosinophilen, in Mäusen wie auch Meerschweinchen hervorruft (Br. J. Pharmacol. 125, 1491, 1998). Ferner ist berichtet worden, dass menschliche Chymase auf den Precursor von IL-1β (Interleukin 1β) wirkt und ihn in die aktive Form von IL-1β umwandelt (J. Exp. Med. 174, 821, 1991), von der bekannt ist, dass sie eine Infiltration durch Eosinophile durch Steigerung der Expression von Zelladhäsionsmolekülen hervorruft (Am. J. Respir. Cell. Mo. Biol. 13, 555, 1995, J. Invest. Dermatol. 100, 417, 1993). Außerdem spaltet Chymase den membrangebundenen Stammzellfaktor (SCF), um den löslichen SCF zu bilden (Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94, 9017, 1997). Ferner ist vor kurzem berichtet worden, dass SCF bei der Anreicherung von Eosinophilen beteiligt ist (J. Immunol. 156, 3945, 1996). Diese Resultate weisen darauf hin, dass Chymase mit der Rolle von Eosinophilen in Verbindung steht. Derzeit findet eine Suche nach Substanzen statt, welche die Chymaseaktivität in vivo inhibieren können, mit dem Ziel, die Rolle der Chymase im Körper und die Möglichkeit von Chymase-Inhibitoren als Arzneimittel abzuklären.
Von Chymase-Inhibitoren wie den aus den Lehrbüchern (Protease Inhibitors; Barrett et al., Hrsg.; Elsevier Science B.V.; Amsterdam, 1996) ersichtlichen Chymase-Inhibitoren mit einem niedrigen Molekulargewicht, α-Ketosäure-Derivate, über die als Peptid-artige Inhibitoren berichtet wird ( WO93-25574 , Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995, 92, 6738), α,α-Difluor-β- ketosäure-Derivate ( Japanische Offenlegungsschrift (Kokai) Nr. 9-124691 ), Tripeptidinhibitoren ( WO93-03625 ), Phosphorsäure-Derivate (Oleksyszyn et al., Biochemistry 30, 485, 1991), Peptid-artige Inhibitoren wie Trifluormethylketon-Derivate ( WO96-33974 , Japanische Offenlegungsschrift (Kokai) Nr. 10-53579 ) und Acetoamid-Derivate ( Japanische Offenlegungsschrift (Kokai) Nr. 10-7661 , Japanische Offenlegungsschrift (Kokai) Nr. 10-53579 , Japanische Offenlegungsschrift (Kokai) Nr. 11-246437 , WO99-41277 , WO98-18794 , WO96-39373 ), nicht Peptid-artige Inhibitoren wie Triazin-Derivate ( Japanische Offenlegungsschrift (Kokai) Nr. 8-208654 ( EP 0 936 216 A ) und Japanische Offenlegungsschrift (Kokai) Nr. 10-245384 ), Phenolester-Derivate ( Japanische Offenlegungsschrift (Kokai) Nr. 10-87567 ), Cephem-Derivate ( Japanische Offenlegungsschrift (Kokai) Nr. 10-87493 ), Isoxazol-Derivate ( Japanische Offenlegungsschrift (Kokai) Nr. 11-1479 ), Imidazolidin-Derivate ( WO96-04248 ), Hydantoin-Derivate ( Japanische Offenlegungsschrift (Kokai) Nr. 9-31061 ), Chinazolin-Derivate ( WO97-11941 , auch WO 00/10982 ( EP 1 114 035 A ), welche kraft des Artikels 54(3) EPC der Stand der Technik sind und Chinazoline der Formel (I) offenbaren, die hierin offenbart werden) ist berichtet worden, aber bis jetzt hat sich kein zufrieden stellendes Medikament oder Behandlungsverfahren durch Inhibierung der Chymaseaktivität als Behandlungsstrategie etabliert.
Die Erfinder, die mit intensiven Untersuchungen beschäftigt waren und als ein Ergebnis feststellten, dass ein Chymase-Inhibitor die Anzahl von Eosinophilen im periphären Blut spezifisch verringert, erläuterten die Beziehung zwischen Chymaseaktivität und der Zunahme der Anzahl von Eosinophilen, wodurch die vorliegende Erfindung vervollständigt wird.
Wie in Anspruch 1 dargelegt, stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung von Chymase-Inhibitorverbindungen, wie nachstehend unter Bezugnahme auf Formel (I) definiert, bei der Herstellung eines Medikaments zur therapeutischen Behandlung von Eosinophilie bereit.
Erkrankungen, die eine Zunahme bei Eosinophilen zur Folge haben, schließen Erkrankungen, deren Ausbruch durch eine Zunahme von Eosinophilen verursacht wird, Erkrankungen, deren Zustände durch eine Zunahme von Eosinophilen verschlimmert werden und Erkrankungen, deren Heilung durch eine Zunahme von Eosinophilen verzögert wird, ein. Diese Erkrankungen schließen zum Beispiel allergische Erkrankungen wie Bronchialasthma, allergische Rhinitis, allergische Konjunktivitis, Knidosis und Ekzem ein.
Der Chymase-Inhibitor ist eine Verbindung der nachstehenden Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon:
wobei der Ring A einen Arylrest bedeutet;
R¹ eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe, einen C₁-C₄-Alkylaminorest, der mit einer Carbonsäuregruppe substituiert sein kann, einen C₇-C₁₀-Aralkylaminorest, der mit einer Carbonsäuregruppe substituiert sein kann, eine Aminogruppe, die mit einer C₁-C₄-aliphatischen Säure acyliert ist, welche mit einer Carbonsäuregruppe substituiert sein kann, eine Aminogruppe, die mit einer Carbonsäure mit aromatischem Ring acyliert ist, welche mit einer Carbonsäuregruppe substituiert sein kann, eine Aminogruppe, die mit einer Carbonsäure mit heteroaromatischem Ring acyliert ist, welche mit einer Carbonsäuregruppe substituiert sein kann, eine Aminogruppe, die mit einer C₁-C₄-Alkansulfonsäure sulfonyliert ist, welche mit einer Carbonsäuregruppe substituiert sein kann, eine Aminogruppe, die mit einer Sulfonsäure mit aromatischem Ring sulfonyliert ist, welche mit einer Carbonsäuregruppe substituiert sein kann, eine Aminogruppe, die mit einer Sulfonsäure mit heteroaromatischem Ring sulfonyliert ist, welche mit einer Carbonsäuregruppe substituiert sein kann, einen C₁-C₄-Alkylrest, der mit einer Carbonsäuregruppe substituiert ist oder einen C₂-C₄-Alkylenrest, der mit einer Carbonsäuregruppe substituiert sein kann, bedeutet;
R² und R³ gleich oder verschieden sein können und ein Wasserstoffatom, einen unsubstituierten oder substituierten C₁-C₄-Alkylrest, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, einen C₁-C₄-Alkoxyrest, eine Aminogruppe, einen unsubstituierten oder substituierten C₁-C₄-Alkylaminorest, einen unsubstituierten oder substituierten C₇-C₁₀-Aralkylaminorest, eine Aminogruppe, die mit einer C₁-C₄-aliphatischen Säure acyliert ist, welche mit einer Carbonsäuregruppe substituiert sein kann, eine Aminogruppe, die mit einer Carbonsäure mit aromatischem Ring acyliert ist, welche mit einer Carbonsäuregruppe substituiert sein kann, eine Aminogruppe, die mit einer Carbonsäure mit heteroaromatischem Ring acyliert ist, welche mit einer Carbonsäuregruppe substituiert sein kann, eine Aminogruppe, die mit einer C₁-C₄- Alkansulfonsäure sulfonyliert ist, welche mit einer Carbonsäuregruppe substituiert sein kann, eine Aminogruppe, die mit einer Sulfonsäure mit aromatischem Ring sulfonyliert ist, welche mit einer Carbonsäuregruppe substituiert sein kann, eine Aminogruppe, die mit einer Sulfonsäure mit heteroaromatischem Ring sulfonyliert ist, welche mit einer Carbonsäuregruppe substituiert sein kann oder eine Carbonsäuregruppe bedeuten, oder
wenn der Ring A ein Benzolring ist, R¹ und R² zusammen mit dem substituierenden Benzolring einen kondensierten heterocyclischen Ring bilden können, der mit einer Carbonsäure substituiert sein kann und in welchem das Kohlenstoffatom in dem Ring eine Carbonylgruppe bilden kann und R³ wie vorstehend definiert ist, und
X ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₄-Alkylrest, einen C₁-C₄-Alkoxyrest, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe oder eine Nitrogruppe bedeutet.
In der allgemeinen Formel (I) sind bevorzugte Beispiele des Arylrests, dargestellt durch den Ring A, ein Benzolring und ein Naphthalinring.
Bevorzugte Beispiele für den C₁-C₄-Alkylaminorest, welcher mit einer Carbonsäuregruppe substituiert sein kann und der C₇-C₁₂-Aralkylaminorest, welcher mit einer Carbonsäuregruppe substituiert sein kann, welche durch R¹ dargestellt sind, sind eine Methylaminogruppe, eine Ethylaminogruppe, eine Propylaminogruppe, eine Butylaminogruppe, eine Carboxymethylaminogruppe, eine Carboxyethytaminogruppe, eine Carboxypropylaminogruppe, eine Carboxybutylaminogruppe, eine Benzylaminogruppe, eine Phenethylaminogruppe, eine Phenylpropylaminogruppe, eine Phenylbutylaminogruppe, eine Carboxybenzylaminogruppe, eine Carboxyphenethylaminogruppe, eine Carboxyphenylpropylaminogruppe, eine Carboxyphenylbutylaminogruppe.
Bevorzugte Beispiele für die Aminogruppe, die mit einer C₁-C₄-aliphatischen Säure acyliert ist, welche mit einer Carbonsäuregruppe substituiert sein kann, die Aminogruppe, die mit einer Carbonsäure mit einem aromatischen Ring acyliert ist, welche mit einer Carbonsäuregruppe substituiert sein kann und die Aminogruppe, die mit einer Carbonsäure mit heteroaromatischem Ring acyliert ist, welche mit einer Carbonsäuregruppe substituiert sein kann, welche durch R¹ dargestellt sind, sind eine Formylaminogruppe, eine Acetylaminogruppe, eine Propionylaminogruppe, eine Butyrylaminogruppe, eine Benzoylaminogruppe, eine Naphthoylaminogruppe, eine Pyridincarbonylaminogruppe, eine Pyrrolcarbonylaminogruppe, eine Carboxyacetylaminogruppe, eine Carboxypropionylaminogruppe, eine Carboxybutyrylaminogruppe, eine Carboxybenzoylaminogruppe, eine Carboxynaphthoylaminogruppe, eine Carboxypyridincarbonylaminogruppe, eine Carboxypyrrolcarbonylaminogruppe.
Bevorzugte Beispiele für die Aminogruppe, die mit einer C₁-C₄-Alkansulfonsäure sulfonyliert ist, welche mit einer Carbonsäuregruppe substituiert sein kann, die Aminogruppe, die mit einer Sulfonsäure mit aromatischem Ring sulfonyliert ist, welche mit einer Carbonsäuregruppe substituiert sein kann und die Aminogruppe, die mit einer Sulfonsäure mit heteroaromatischem Ring sulfonyliert ist, welche mit einer Carbonsäuregruppe substituiert sein kann, welche durch R¹ dargestellt sind, sind eine Methansulfonylaminogruppe, eine Ethansulfonylaminogruppe, eine Propansulfonylaminogruppe, eine Butansulfonylaminogruppe, eine Benzolsulfonylaminogruppe, eine Naphthalinsulfonylaminogruppe, eine Pyridinsulfonylaminogruppe, eine Pyrrolsulfonylaminogruppe, eine Carboxymethansulfonylaminogruppe, eine Carboxyethansulfonylaminogruppe, eine Carboxypropansulfonylaminogruppe, eine Carboxybutansulfonylaminogruppe, eine Carboxybenzolsulfonylaminogruppe, eine Carboxynaphthalinsulfonylaminogruppe, eine Carboxypyridinsulfonylaminogruppe, eine Carboxypyrrolsulfonylaminogruppe.
Bevorzugte Beispiele für den C₁-C₄-Alkylrest, der mit einer Carbonsäuregruppe substituiert ist, welcher durch R¹ dargestellt ist, sind eine Essigsäuregruppe, eine Propionsäuregruppe, eine Buttersäuregruppe, eine Valeriansäuregruppe.
Bevorzugte Beispiele für den C₂-C₄-Alkylenrest, der mit einer Carbonsäuregruppe substituiert ist, welcher durch R¹ dargestellt ist, sind eine Acrylsäuregruppe, eine Crotonsäuregruppe.
Bevorzugte Beispiele für den unsubstituierten oder substituierten C₁-C₄-Alkylrest R² oder R³ sind ein geradkettiger Alkylrest wie eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n-Propylgruppe und eine n-Butylgruppe und ein verzweigter Alkylrest wie eine Isopropylgruppe, eine sek.-Butylgruppe und eine t-Butylgruppe.
Bevorzugte Beispiele für die Substituentengruppe des C₁-C₄-Alkylrestes sind eine Carbonsäuregruppe, ein Halogenatom wie ein Floratom und ein Chloratom, ein C₁-C₄- Alkoxyrest, eine Aminogruppe, eine Methylaminogruppe, eine Dimethylaminogruppe, eine Carboxymethylaminogruppe, eine Carboxyethylaminogruppe.
Bevorzugte Beispiele für das Halogenatom R² oder R³ sind ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom und ein Iodatom.
Bevorzugte Beispiele für den C₁-C₄-Alkoxyrest R² oder R³ sind ein geradkettiger Alkyloxyrest wie eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine n-Propyloxygruppe und eine n-Butoxygruppe und ein verzweigter Alkyloxyrest wie eine Isopropyloxygruppe, eine sek.-Butoxygruppe und eine t-Butoxygruppe.
Bevorzugte Beispiele für den unsubstituierten oder substituierten C₁-C₄-Alkylaminorest R² oder R³ sind eine Methylaminogruppe, eine Ethylaminogruppe, eine Propylaminogruppe, eine Butylaminogruppe.
Bevorzugte Beispiele für die Substituentengruppe des C₁-C₄-Alkylaminorestes sind eine Carbonsäuregruppe, ein Halogenatom wie ein Fluoratom und ein Chloratom, ein C₁-C₄-Alkoxyrest.
Bevorzugte Beispiele für den unsubstituierten oder substituierten C₇-C₁₂-Aralkylaminorest R² oder R³ sind eine Benzylaminogruppe, eine Phenethylaminogruppe, eine Phenylpropylaminogruppe, eine Phenylbutylaminogruppe.
Bevorzugte Beispiele für die Substituentengruppe des Aralkylaminorestes sind eine Carbonsäuregruppe, ein Halogenatom wie ein Fluoratom und ein Chloratom, ein C₁-C₄-Alkoxyrest.
Bevorzugte Beispiele für die Aminogruppe, die mit einer C₁-C₄-aliphatischen Säure acyliert ist, welche mit einer Carbonsäuregruppe substituiert sein kann, die Aminogruppe, die mit einer Carbonsäure mit aromatischem Ring acyliert ist, welche mit einer Carbonsäuregruppe substituiert sein kann und die Aminogruppe, die mit einer Carbonsäure mit heteroaromatischem Ring acyliert ist, welche mit einer Carbonsäuregruppe substituiert sein kann, welche durch R² oder R³ dargestellt sind, sind eine Formylaminogruppe, eine Acetylaminogruppe, eine Propionylaminogruppe, eine Butyrylaminogruppe, eine Benzoylaminogruppe, eine Naphthoylaminogruppe, eine Pyridincarbonylaminogruppe, eine Pyrrolcarbonylaminogruppe, eine Carboxyacetylaminogruppe, eine Carboxypropionylaminogruppe, eine Carboxybutyrylaminogruppe, eine Carboxybenzoylaminogruppe, eine Carboxynaphthoylaminogruppe, eine Carboxypyridincarbonylaminogruppe, eine Carboxypyrrolcarbonylaminogruppe.
Bevorzugte Beispiele für die Aminogruppe, die mit einer C₁-C₄-Alkansulfonsäure sulfonyliert ist, welche mit einer Carbonsäuregruppe substituiert sein kann, die Aminogruppe, die mit einer Sulfonsäure mit aromatischem Ring sulfonyliert ist, welche mit einer Carbonsäuregruppe substituiert sein kann und die Aminogruppe, die mit einer Sulfonsäure mit heteroaromatischem Ring sulfonyliert ist, welche mit einer Carbonsäuregruppe substituiert sein kann, welche durch R² oder R³ dargestellt sind, sind eine Methansulfonylaminogruppe, eine Ethansulfonylaminogruppe, eine Propansulfonylaminogruppe, eine Benzolsulfonylaminogruppe, eine Naphthalinsulfonylaminogruppe, eine Pyridinsulfonylaminogruppe, eine Pyrrolsulfonylaminogruppe, eine Carboxymethansulfonylaminogruppe, eine Carboxyethansulfonylaminogruppe, eine Carboxypropansulfonylaminogruppe, eine Carboxybenzolsulfonylaminogruppe, eine Carboxynaphthalinsulfonylaminogruppe, eine Carboxypyridinsulfonylaminogruppe, eine Carboxypyrrolsulfonylaminogruppe.
Bevorzugte Beispiele für den kondensierten heterocyclischen Ring, welcher mit einer Carbonsäure substituiert sein kann, und in welchem das Kohlenstoffatom in dem Ring eine Carbonylgruppe, bilden kann, welchen R¹ und R² zusammen mit dem substituierenden Benzolring bilden, wenn der Ring A ein Benzolring ist, sind ein Tetrahydrochinolinring und ein Benzoxazinring, zum Beispiel ein Tetrahydrochinolin, ein Benzoxazin, ein Chinoxalin, ein Benzodioxan, ein Carboxytetrahydrochinolin, ein Carboxybenzoxazin, ein Carboxychinoxalin, ein Carboxybenzodioxan.
Bevorzugte Beispiele für den C₁-C₄-Alkylrest X sind ein geradkettiger Alkylrest wie eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n-Propylgruppe und eine n-Butylgruppe und ein verzweigter Alkylrest wie eine Isopropylgruppe, eine sek.-Butylgruppe und eine t-Butylgruppe.
Bevorzugte Beispiele für den C₁-C₄-Alkoxyrest X sind ein geradkettiger Alkyloxyrest wie eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine n-Propyloxygruppe und eine n-Butoxygruppe und ein verzweigter Alkyloxyrest wie eine Isopropyloxygruppe, eine sek.-Butoxygruppe und eine t-Butoxygruppe.
Bevorzugte Beispiele für das Halogenatom X sind ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom und ein Iodatom.
Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Salze sind ferner ein saures Salz wie ein Chlorwasserstoffsäuresalz, ein Methansulfonsäuresalz und ein Trifluoressigsäuresalz und ein Alkalimetallsalz wie ein Natriumsalz und ein Kaliumsalz.
Das Chinazolin-Derivat der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung kann zum Beispiel durch das nachstehende Syntheseverfahren (A) oder (B) synthetisiert werden.
Syntheseverfahren (A)
Eine Verbindung der Formel (I-1):
wobei der Ring A wie vorstehend definiert ist, und R¹ ^', R² ^' und R³ ^' R¹, R² und R³ bedeuten, welche durch eine Schutzgruppe entsprechend geschützt werden können, und R¹, R² und R³ dasselbe wie vorstehend definiert bedeuten,
wird mit einem Anthranilsäure-Derivat der Formel (I-2) umgesetzt:
wobei X' X bedeutet, welches durch eine Schutzgruppe geschützt werden kann, und X dasselbe wie vorstehend definiert bedeutet, unter Verwendung zum Beispiel des in JP-A-6-199839 beschriebenen Verfahrens, um ein Sulfonylharnstoff-Derivat der Formel (I-3) zu erhalten:
wobei der Ring A, R¹ ^', R² ^', R³ ^' und X^' dasselbe wie vorstehend definiert bedeuten,
dann wird ein Kondensationsmittel, zum Beispiel, 1,1'-Carbonyldiimidazol (nachstehend als CDI bezeichnet) verwendet, um den Chinazolinring zu erhalten, und die Schutzgruppen werden falls notwendig von R¹, R², R³ und X entfernt.
Bei dieser Umsetzung, wenn R¹, R² oder R³ einen Rest bedeuten, der eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe oder eine Carbonsäuregruppe enthält, können R¹, R² oder R³ gegebenenfalls durch eine Schutzgruppe wie eine Benzyloxycarbonylgruppe, eine t-Butoxycarbonylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Allylgruppe, eine t-Butylgruppe u.s.w. geschützt werden. Wenn X eine Hydroxygruppe oder eine Aminogruppe bedeutet, kann X gegebenenfalls durch eine Schutzgruppe wie eine Benzyloxycarbonylgruppe, eine t-Butoxycarbonylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Allylgruppe, eine t-Butylgruppe geschützt werden.
Die bei dieser Umsetzung verwendete Verbindung der Formel (I-1) schließt eine im Handel erhältliche oder bekannte Verbindung ein, oder eine Verbindung, welche durch ein bekanntes Verfahren synthetisiert werden kann, kann verwendet werden. Zum Beispiel ist es unter Verwendung des in der Beschreibung des europäischen Patents Nr. 0269141 beschriebenen Syntheseverfahrens möglich, eine Verbindung zu verwenden, welche aus dem entsprechenden Sulfonamid-Derivat unter Verwendung von Chlorsulfonylisocyanat synthetisiert werden kann. Es ist zum Beispiel möglich 3-Allyloxycarbonylmethylbenzolsulfonylisocyanat, 4-Allyloxycarbonylmethylbenzolsulfonylisocyanat, 4-Allyloxybenzolsulfonylisocyanat zu verwenden.
Als das für diese Umsetzung verwendete Anthranilsäure-Derivat der Formel (I-2) kann eine im Handel erhältliche oder bekannte Verbindung oder eine Verbindung, welche durch ein bekanntes Verfahren synthetisiert werden kann, verwendet werden. Zum Beispiel kann Anthranilsäure, 4-Chloranthranilsäure, 4-Methoxyanthranilsäure, 5-Chloranthranilsäure, 4-Hydroxyanthranilsäure verwendet werden.
Die Umsetzung, um den Chinazolinring aus dem Sulfonylharnstoff-Derivat der Formel (I-3) zu erhalten, kann unter Verwendung eines aprotischen Lösungsmittels wie zum Beispiel einem etherischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und Dioxan, einem halogenhaltigen Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Dimethylformamid u.s.w. bei einer Temperatur von – 50°C bis 50°C, vorzugsweise –20°C bis Raumtemperatur durchgeführt werden. Ferner ist es für die Ringschlussreaktion möglich, ein übliches Kondensationsmittel, welches zum Beispiel CDI, Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und ähnliche Carbodiimidverbindungen, gemischte Anhydride einschließt, zu verwenden. Das Entfernen der Schutzgruppen kann durch ein übliches Verfahren durch Hydrolyse mit einer Säure oder Alkali, Reduktion oder Oxidation durchgeführt werden.
Syntheseverfahren (B)
Eine Verbindung der Formel (I-4):
wobei der Ring A, R¹ ^', R² ^' und R³ ^' dasselbe wie vorstehend definiert bedeuten,
wird mit einem Anthranilsäure-Derivat der Formel (I-5) kondensiert:
wobei X' dasselbe wie vorstehend definiert bedeutet, Ph eine Phenylgruppe bedeutet, und R⁴ eine Schutzgruppe der Carboxylgruppe bedeutet, wobei es sich konkret um eine Gruppe handelt, die durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse freigesetzt werden kann, wie zum Beispiel eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder eine Benzylgruppe
unter Verwendung zum Beispiel von 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]-7-undecen (nachstehend als DBU bezeichnet), um ein Sulfonylharnstoff-Derivat der Formel (I-6) zu bilden:
wobei der Ring A, R¹ ^', R² ^', R³ ^', R⁴ und X^' wie vorstehend definiert sind,
welches dann mit Alkali hydrolysiert oder hydrogenolysiert wird, um eine entsprechende Carbonsäure der Formel (I-3) herzuleiten, dann wird der Chinazolinring erhalten, und die Schutzgruppen werden gegebenenfalls auf dieselbe Weise wie in Syntheseverfahren (A) von R¹, R², R³ und X entfernt. Bei dieser Umsetzung, wenn R¹, R² oder R³ eine Gruppe bedeuten, die eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe oder eine Carbonsäuregruppe enthält, können R¹, R² oder R³ gegebenenfalls durch eine Schutzgruppe wie eine Benzyloxycarbonylgruppe, eine t-Butoxycarbonylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Allylgruppe, eine t-Butylgruppe u.s.w. geschützt werden. Wenn X eine Hydroxygruppe oder eine Aminogruppe bedeutet, kann X gegebenenfalls durch eine Schutzgruppe wie eine Benzyloxycarbonylgruppe, eine t-Butoxycarbonylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Allylgruppe, eine t-Butylgruppe geschützt werden.
Als die bei der Umsetzung verwendete Verbindung der Formel (I-4), kann eine im Handel erhältliche oder bekannte Verbindung oder eine Verbindung, welche durch ein bekanntes Verfahren synthetisiert werden kann, verwendet werden. Zum Beispiel kann 3-Hydroxybenzolsulfonamid, 2-Aminobenzolsulfonamid, 3-Aminobenzolsulfonamid, 4-Aminobenzolsulfonamid, (±)-2-(4-Aminosulfonylphenyl)buttersäure, 3-Benzyloxycarbonylamino-4-chlorbenzolsulfonamid, 4-Benzyloxycarbonylamino-3-chlorbenzolsulfonamid, 4-Amino-3,5-dichlorbenzolsulfonamid, 3-Benzyloxycarbonylamino-4-methylbenzolsulfonamid, 4-t-Butoxycarbonyl-3-hydroxybenzolsulfonamid, 3- Benzyloxycarbonylamino-4-t-butoxycarbonylbenzolsulfonamid, 4-t-Butoxycarbonyl-3-hydroxybenzolsulfonamid, 3-t-Butoxycarbonyl-4-hydroxybenzolsulfonamid, 3-Acetamid-4-methoxybenzolsulfonamid, 3-(-3-Aminosulfonyl)phenylacrylsäure-t-butylester, 3-Amino-4-methoxybenzolsulfonamid, 4-Methoxy-3-methylsulfonylaminobenzolsulfonamid, 3-Carboxy-4-hydroxy-2-naphthalinsulfonamid, 4-Benzyloxycarbonylamino-3-t-butoxycarbonylbenzolsulfonamid, (±)-3-t-Butoxycarbonyl-2-oxo-1H,3H-chinolin-7-sulfonamid, (±)-2-t-Butoxycarbonyl-3-oxo-1,4-benzoxazin-6-sulfonamid verwendet werden.
Als das bei dieser Umsetzung verwendete Anthranilsäure-Derivat der Formel (I-5) kann eine im Handel erhältliche oder bekannte Verbindung oder eine Verbindung, welche durch ein bekanntes Verfahren synthetisiert werden kann, verwendet werden. Zum Beispiel kann Methyl-4-chlor-2-N-phenoxycarbonylanthranilat, Ethyl-4-chlor-2-N-phenoxycarbonylanthranilat, Benzyl-4-chlor-2-N-phenoxycarbonylanthranilat, Methyl-5-chlor-2-N-phenoxycarbonylanthranilat, Ethyl-5-chlor-2-N-phenoxycarbonylanthranilat, Benzyl-5-chlor-2-N-phenoxycarbonylanthranilat, Methyl-4-methoxy-2-N-phenoxycarbonylanthranilat, Ethyl-4-methoxy-2-N-phenoxycarbonylanthranilat, Benzyl-4-methoxy-2-N-phenoxycarbonylanthranilat, Methyl-4-hydroxy-2-N-phenoxycarbonylanthranilat, Ethyl-4-hydroxy-2-N-phenoxycarbonylanthranilat, Benzyl-4-hydroxy-2-N-phenoxycarbonylanthranilat verwendet werden.
Die Umsetzung zum Erhalt eines Sulfonylharnstoff-Derivats der Formel (I-6), das aus der Verbindung der Formel (I-4) und dem Anthranilsäure-Derivat der Formel (I-5) durch Kondensation erhalten wird, kann unter Verwendung eines aprotischen Lösungsmittel, zum Beispiel einem etherischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem halogenhältigen Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Dimethylformamid u.s.w. bei einer Temperatur von –50°C bis 50°C, vorzugsweise –20°C bis Raumtemperatur durchgeführt werden. Ferner kann als verwendbares Mittel für die Kondensationsreaktion eine starke organische Base wie DBU, anorganische Basen wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydroxid und Natriumhydroxid oder Metallbasen wie Natriumhydrid verwendet werden.
Bei der Umsetzung des so erhaltenen Sulfonylharnstoff-Derivats der Formel (I-6) gemäß einer Alkali-Hydrolyse oder Hydrogenolyse, um das Sulfonylharnstoff-Derivat der Formel (I-3) zu erhalten, können übliche Hydrolysebedingungen oder Hydrogenolysebedingungen für Ester verwendet werden.
Beachte, dass die vorstehende Umsetzung unter Schutz der funktionellen Gruppen, die an der Umsetzung nicht beteiligt sind, durchgeführt werden kann. Je nach Art der Schutzgruppe wird der Schutz durch chemische Reduktion oder durch andere übliche Entschützungsreaktionen entfernt. Wenn die Schutzgruppe zum Beispiel eine t-Butylgruppe oder t-Butoxycarbonylgruppe ist, kann Trifluoressigsäure verwendet werden, während wenn es eine Allylgruppe ist, können Palladium-Katalysatoren wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) verwendet werden.
Die Verbindung der Formel (I), wobei R¹ eine Aminogruppe bedeutet, die mit einer C₁-C₄ niederen aliphatischen Säure acyliert ist, welche mit einer Carbonsäure substituiert sein kann, eine Aminogruppe, die mit einer Carbonsäure mit aromatischem Ring acyliert ist, welche mit einer Carbonsäure substituiert sein kann und eine Aminogruppe, die mit einer Carbonsäure mit heteroaromatischem Ring acyliert ist, welche mit einer Carbonsäure substituiert sein kann, kann aus der Verbindung der Formel (I), wobei R¹ eine Aminogruppe bedeutet, durch Acylieren derselben mit einer Carbonsäure, Carbonsäurechlorid, Carbonsäureanhydrid unter Verwendung eines üblichen Verfahrens erhalten werden.
Die Verbindung der Formel (I), wobei R¹ eine Aminogruppe bedeutet, die mit einer C₁-C₄ niederen Alkansulfonsäure sulfonyliert ist, welche mit einer Carbonsäure substituiert sein kann, eine Aminogruppe, die mit einer Sulfonsäure mit aromatischem Ring sulfonyliert ist, welche mit einer Carbonsäure substituiert sein kann und eine Aminogruppe, die mit einer Sulfonsäure mit heteroaromatischem Ring sulfonyliert ist, welche mit einer Carbonsäure substituiert sein kann, kann aus der Verbindung der Formel (I), wobei R¹ eine Aminogruppe bedeutet, durch Sulfonylieren derselben mit einer Sulfonsäure oder Sulfonsäurechlorid unter Verwendung eines üblichen Verfahrens erhalten werden.
Das gemäß den vorstehend erwähnten Verfahren erhaltene Produkt kann durch ein Verfahren wie Umkristallisation oder Säulenchromatographie gereinigt werden.
Falls notwendig kann jede der Verbindungen der Formel (I) der vorliegenden Erfindung, die gemäß den vorstehend erwähnten Verfahren erhalten werden, mit verschiedenen Säuren oder Basen umgesetzt werden, um die Verbindung in deren Salz umzuwandeln. Exemplarische Säuren, die für die Umwandlung der Verbindung der Formel (I) in deren Salze verwendbar sind, können anorganische Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure; und organische Säuren wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Essigsäure, Adipinsäure, Palmitinsäure und Gerbsäure einschließen. Exemplarisch verwendbare Basen für die Umwandlung der Verbindung der Formel (I) in deren Salze können Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid und Kaliumhydroxid einschließen.
Ferner schließen die Verbindungen der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung jene ein, die asymmetrische Zentren enthalten. Jedes racemische Gemisch kann durch ein oder mehrere verschiedene Verfahren isoliert werden, wodurch eine einzelne optisch aktive Substanz erhalten werden kann. Verwendbare Verfahren schließen zum Beispiel ein:

(1) Isolation mittels optisch aktiver Säule.
(2) Isolation mittels Umkristallisation im Anschluss an die Umwandlung in ein Salz mit einer optisch aktiven Säure oder Base.
(3) Isolation mittels einer Kombination der vorstehenden Verfahren (1) und (2).

Evaluierung eines Medikaments kann unter Verwendung periphärer Eosinophilie-Modelle zusätzlich zur Verwendung verschiedener Krankheitsmodelle durchgeführt werden. Zum Beispiel ist bekannt, dass die Anzahl von periphären Eosinophilen bei Patienten mit Asthma (insbesondere chronischem Asthma) dramatisch zunimmt (Br. Med. J. 285 (6350), 1229, 1982), aber die Verabreichung eines Steroids, das gegen Bronchialasthma wirksam ist, die Anzahl der Eosinophile im periphären Blut verringert (Eur. Respir. J. Suppl. 430s, 1989). Es ist seit langer Zeit bekannt, dass Parasiten wie Nippostrongylus brasiliensis eine Zunahme der Eosinophile in Tieren verursachen (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85, 4460, 1988). Es gibt tatsächlich einen Bericht, dass ein Steroid, das gegen Bronchialasthma wirksam ist, die durch Nippostrongylus brasiliensis hervorgerufene Zunahme der Eosinophile unterdrückt (Lab. Invest. 64, 224, 1991). So wird das durch Parasiten hervorgerufene Eosinophilie-Modell als nützlich für die Evaluierung eines Medikaments zur Vorbeugung oder Behandlung von Asthma, in welchem Eosinophile eine wichtige Rolle spielen, angesehen. Ein derartiges durch Parasiten hervorgerufenes Modell kann auch für die Evaluierung eines Medikaments zur Vorbeugung oder Behandlung von anderen Erkrankungen verwendet werden.
Die in der vorliegenden Erfindung verwendete Verbindung kann durch die unterdrückende Wirkung auf die Zunahme der Eosinophile unter Verwendung des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens, welches ein durch Parasiten hervorgerufenes Eosinophilie-Modell ist, evaluiert werden.
Um den wirksamen Bestandteil als ein Arzneimittel zur Behandlung von Eosinophilie zu verwenden, können eine oder mehrere der Verbindungen gemischt und durch ein übliches Verfahren in eine für die Verwendung in dem Verabreichungsverfahren geeignete Form geformt werden. Beispiele für Präparatformen für die orale Verabreichung schließen Kapseln, Tabletten, Granulatkörner, feine Granulatkörner, Sirupe, Trockensirupe und andere Präparate ein, während Beispiele für Präparatformen für die nicht orale Verabreichung Injektionen und außer Suppositorien wie rektale Suppositorien und vaginale Suppositorien, transnasale Präparate wie Sprays und Salben und perkutane Präparate wie Klebestreifen für perkutane Absorption einschließen.
Die klinische Dosis der in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindung variiert gemäß dem Krankheitszustand, Schweregrad, Alter, Vorliegen von Komplikationen u.s.w. und variiert auch gemäß ihrer Präparatformen. Im Falle der oralen Verabreichung jedoch kann sie gewöhnlich, was die wirksamen Bestandteile betrifft, als 1 bis 1000 mg pro Erwachsenem pro Tag dosiert werden. Im Falle der nicht oralen Verabreichung ist es ausreichend 1/10 bis 1/2 der Menge wie im Falle der oralen Verabreichung zu verabreichen. Diese Dosierungen können in geeigneter Weise gemäß dem Alter, dem Krankheitszustand und dergleichen des zu dosierenden Patienten angepasst werden.
In der vorliegenden Erfindung kann der Chymase-Inhibitor allein wie er ist, ohne mit einem anderen wirksamen Bestandteil vermischt zu werden, verabreicht werden, aber unter Berücksichtigung der fraglichen Erkrankung, der Symptome, Komplikationen u.s.w., kann er auch als ein medizinisches Präparat, das andere effektive Bestandteile enthält, verabreicht werden. Ferner kann er auch mit diesen anderen wirksamen Bestandteilen kombiniert werden. Die verwendeten Mengen an anderen wirksamen Bestandteilen werden nicht besonders eingeschränkt, aber werden unter Berücksichtigung der Mindestmengen für den Eintritt deren alleinigen Wirkungen, dem Auftreten von Nebenwirkungen u.s.w. bestimmt.
Bei der Behandlung werden die Präparatform und das Verfahren einer kombinierten Behandlung, einschließlich Präparate, die den Chymase-Inhibitor allein als wirksamen Bestandteil enthalten und ebenso Präparate, die andere wirksame Bestandteile enthalten, in geeigneter Weise durch einen Arzt entsprechend dem Alter des Patienten, den Symptomen u.s.w. ausgewählt.
Die Toxizität der Verbindung ist gering. Die akuten Toxizitätswerte LD₅₀ betrugen 24 Stunden nach einer oralen Verabreichung an 5 Wochen alte männliche Mäuse 1 g/kg oder mehr. Dieser Wert liegt 50-fach oder mehr über der angenommenen klinischen Verwendungsmenge, und deshalb werden diese Verbindungen als sehr sicher angesehen.
BEISPIELE
Die vorliegende Erfindung wird nun weiter erklärt, aber keineswegs eingeschränkt durch die nachstehenden Beispiele, aber der Bereich der Erfindung ist nicht auf diese Beispiele beschränkt.
Herstellungsbeispiel 1: Synthese von 7-Chlor-3-(3-hydroxybenzolsulfonyl)-2,4(1H,3H)-chinazolindion (Verbindung 1)
In Anlehnung an das Syntheseverfahren (B) wurden 938 mg (5,42 mmol) 3-Hydroxybenzolsulfonamid in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst, dann wurden 892 μl (5,96 mmol) 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]-7-undecen (nachstehend als DBU bezeichnet) tropfenweise zugegeben. Die Reaktionslösung wurde für 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann wurden 1,66 g (5,42 mmol) Methyl-4-chlor-2-N-phenoxycarbonylanthranilat zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Eine überschüssige Menge Wasser wurde in die Reaktionslösung gegossen, dann wurde das Gemisch mit Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (0% bis 5% Methanol/Dichlormethan) gereinigt, um 1,23 g (Ausbeute 59%) Methyl-4-chlor-2-{[(3-hydroxybenzolsulfonylamino)carbonyl]amino}benzoat zu erhalten.
Eigenschaften: farblos amorph, ¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆): 3,91 (3H, s), 7,02 (1H, m), 7,09 (1H, m), 7,34 (1H, t), 7,57 (2H, m), 7,89 (1H, d), 8,38 (1H, d), 10,94 (1H, s). Als Nächstes wurden die 1,23 g (3,2 mmol) der so erhaltenen Verbindung in 20 ml Methanol gelöst, dann wurden 10 ml 2N wässrige Natriumhydroxidlösung tropfenweise zugegeben. Die Reaktionslösung wurde für 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde eine überschüssige Menge Wasser zugegeben, und das Gemisch wurde mit Salzsäure angesäuert. Dieses wurde dann gerührt, um das Ausfällen der Kristalle zu initiieren, welche dann durch Filtration erhalten und getrocknet wurden, um die Carbonsäure zu erhalten. Das so erhaltene Produkt wurde in 50 ml Tetrahydrofuran (nachstehend als THF bezeichnet) gelöst, dann wurden 434 mg (2,68 mmol) CDI unter Eiskühlung zugegeben, und das Gemisch wurde für 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, dann aufkonzentriert, um ein Rohprodukt zu erhalten. Das Rohprodukt wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat:n-Hexan = 1:2) gereinigt, um 230 mg (Ausbeute 20%: 2 Stufen) der vorstehend identifizierten Verbindung zu erhalten. Eigenschaften: farbloser Kristall, Schmelzpunkt: > 200°C (Zersetzung), ¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆): 7,12 (2H, s), 7,24 (1H, d), 7,48 (1H, t), 7,58 (2H, s), 7,85 (1H, d), 10,28 (1H, s), 11,63 (1H, s).
Herstellungsbeispiel 2: Synthese von 3-(2-Aminobenzolsulfonyl)-7-chlor-2,4(1H,3H)-chinazolindion (Verbindung 2)
2,7 g (15,7 mmol) 2-Aminobenzolsulfonamid und 4,8 g (15,7 mmol) Methyl-4-chlor-2-N-phenoxycarbonylanthranilat wurden auf dieselbe Weise wie in Herstellungsbeispiel 1 behandelt, um 3,2 g (Ausbeute 58%: 3 Stufen) der vorstehend identifizierten Verbindung zu erhalten. Eigenschaften: farbloser Kristall, Schmelzpunkt: > 200°C (Zersetzung), ¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆): 6,46 (2H, s), 6,65 (1H, t), 6,81 (1H, d), 7,12 (1H, s), 7,23 (1H, d), 7,34 (1H, t), 7,76 (1H, d), 7,86 (1H, d).
Herstellungsbeispiel 3: Synthese von 7-Chlor-3-(2-methylsulfonylaminobenzolsulfonyl)-2,4(1H,3H)-chinazolindion (Verbindung 3)
22 mg (0,06 mmol) der Verbindung 2 wurden in 200 μl Pyridin gelöst, 11,6 μl (0,15 mmol) Methansulfonylchlorid wurden tropfenweise zugegeben, dann wurde das resultierende Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Eine überschüssige Menge Wasser wurde zu der Reaktionslösung gegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit 1N wässriger Salzsäurelösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und aufkonzentriert, um ein Rohprodukt zu erhalten. Das Rohprodukt wurde aus Diethylether auskristallisiert, um 16 mg (0,04 mmol) der vorstehend identifizierten Verbindung zu erhalten. Eigenschaften: farbloser Kristall, Schmelzpunkt: > 200°C (Zersetzung), ¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆): 3,61 (3H, s), 7,10 (1H, d), 7,20 (1H, d), 7,74 (1H, d), 7,82-7,90 (4H, m), 8,34 (1H, d), 11,70 (1H, s).
Herstellungsbeispiel 4: Synthese von 3-(4-Aminobenzolsulfonyl)-7-chlor-2,4(1H,3H)-chinazolindion (Verbindung 4)
2,7 g (15,7 mmol) 4-Aminobenzolsulfonamid und 4,8 g (15,7 mmol) Methyl-4-chlor-2-N-phenoxycarbonylanthranilat wurden auf dieselbe Weise wie in Herstellungsbeispiel 1 behandelt, um 7,9 g (Ausbeute 94%) Methyl-2-{[(4-aminobenzolsulfonylamino)carbonyl]amino}-4-chlorbenzoat zu erhalten. Eigenschaften: farblos amorph, ¹H-MMR (δ ppm, DMSO-d₆): 3,59 (3H, s), 5,37 (2H, s), 6,45 (2H, d), 6,83 (1H, dd), 7,41 (2H, d), 7,81 (1H, d), 8,66 (1H, d), 9,64 (1H, s).
Auf dieselbe Art und Weise wurden dann aus den resultierenden 7,9 g (14,8 mmol) des Sulfonylharnstoffprodukts 4,3 g (Ausbeute 83%: 2 Stufen) der vorstehend identifizierten Verbindung erhalten. Eigenschaften: farbloser Kristall, Schmelzpunkt: > 200°C (Zersetzung), ¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆): 6,39 (2H, s), 6,63 (2H, d), 7,09 (1H, s), 7,22 (1H, d), 7,76 (2H, d), 7,83 (1H, d), 11,51 (1H, s).
Herstellungsbeispiel 5: Synthese von 3-(3-Carboxymethylbenzolsulfonyl)-7-chlor-2,4(1H,3H)-chinazolindion (Verbindung 5)
In Anlehnung an das Syntheseverfahren (A) wurden 3,27 g (11,6 mmol) 3-Allyloxycarbonylmethylbenzolsulfonylisocyanat in 100 ml wasserfreiem THF gelöst, dann wurden 1,98 g (11,5 mmol) 4-Chloranthranilsäure zugegeben, und das Gemisch wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Eiswasser gekühlt, dann wurden 1,87 g (11,5 mmol) CDI zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde unter Eiskühlung für 30 Minuten gerührt. Eine überschüssige Menge Wasser wurde in die Reaktionslösung gegossen, dann wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert, um ein Rohprodukt zu erhalten. Dieses wurde mit einer kleinen Menge Ethylacetat auskristallisiert, um 2,0 g (Ausbeute 40%) 3-(3-Allyloxycarbonylmethylbenzolsulfonyl)-7-chlor-2,4(1H,3H)-chinazolindion zu erhalten. Das so erhaltene Allylprodukt wurde in 100 ml eines Ameisensäure-THF (1:9) Gemischs gelöst, und 700 mg Triphenylphosphin wurden zugegeben. Der Reaktor wurde gegen Licht abgeschirmt und unter einer Stickstoffatmosphäre wurden dann 700 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde im Dunkeln über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum aufkonzentriert, und der erhaltene Feststoff wurde mit Methylenchlorid gewaschen, um 1,47 g (Ausbeute 81%) der vorstehend identifizierten Verbindung zu erhalten. Eigenschaften: farbloser Kristall, Schmelzpunkt: > 200°C (Zersetzung), ¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆): 3,76 (2H, s), 7,13 (1H, s), 7,24 (1H, d), 7,61-7,69 (2H, m), 7,86 (1H, d), 8,05 (2H, s), 12,50 (1H, br).
Herstellungsbeispiel 6: Synthese von 3-(4-Carboxymethylbenzolsulfonyl)-7-chlor-2,4(1H,3H)-chinazolindion (Verbindung 6)
1,10 g (3,95 mmol) 4-Allyloxycarbonylmethylbenzolsulfonylisocyanat und 678 mg (3,95 mmol) 4-Chloranthranilsäure wurden auf dieselbe Weise wie in Herstellungsbeispiel 5 behandelt, um 657 mg (Ausbeute 38%) 3-(4-Allyloxycarbonylbenzolsulfonyl)-7-chlor-2,4(1H,3H)-chinazolindion zu erhalten. 538 mg (1,24 mmol) davon wurden auf dieselbe Weise behandelt, um 342 mg der vorstehend identifizierten Verbindung (Ausbeute 70%) zu erhalten. Eigenschaften: farbloser Kristall, Schmelzpunkt: > 200°C (Zersetzung), ¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆): 3,75 (2H, s), 7,13 (1H, s), 7,23 (1H, d), 7,61-7,69 (2H, m), 7,86 (1H, d), 8,05 (2H, s), 12,07 (2H, br).
Herstellungsbeispiel 7: Synthese von (±)-2-{4-[(7-Chlor-2,4(1H,3H)-chinazolin-3-yl)sulfonyl]-phenyl}buttersäure (Verbindung 7)
1,02 g (3,41 mmol) t-Butyl-(±)-2-(4-aminosulfonylphenyl)buttersäure und 1,04 g (3,41 mmol) Methyl-4-chlor-2-N-phenoxycarbonylanthranilat wurden auf dieselbe Weise wie in Herstellungsbeispiel 1 behandelt, um 1,46 g (Ausbeute 84%) Methyl-2-[({4-[1-(t-butoxycarbonyl)propyl]benzolsulfonylamino}carbonyl)amino]-4-chlorbenzoat zu erhalten. Eigenschaften: farblos amorph, ¹H-NMR (δ ppm, CDCl₃): 0,89 (3H, t), 1,38 (9H, s), 1,69-1,76 (1H, m), 2,03-2,10 (1H, m), 3,42 (1H, t), 3,94 (3H, s), 7,04 (1H, d), 7,47 (2H, d), 7,93 (1H, d), 8,01 (2H, d), 8,45 (1H, br), 11,04 (1H, br).
Als Nächstes wurden 4,3 ml (8,6 mmol) 2N wässrige Natriumhydroxidlösung verwendet, um auf ähnliche Weise die Carbonsäure in einer Menge von 1,43 g zu bilden und 463 mg (2,86 mmol) CDI wurden verwendet, um 970 mg (Ausbeute 71%: 2 Stufen) t-Butyl-(±)-2-{4-[(7-chlor-2,4(1H, 3H)-chinazolin-3-yl)sulfonyl]phenyl}butyrat zu erhalten.
Ferner wurde der so erhaltene t-Butylester in 5 ml Dichlormethan gelöst, dann wurden 5 ml Trifluoressigsäure zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde für 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum aufkonzentriert, und das resultierende Rohprodukt wurde mit einer kleinen Menge an Diethylether gewaschen, um 820 mg der vorstehend identifizierten Verbindung (Ausbeute 96%) zu erhalten. Eigenschaften: farbloser Kristall, Schmelzpunkt: > 200°C (Zersetzung), ¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆): 0,84 (3H, t), 1,67-1,75 (1H, m), 1,98-2,05 (1H, m), 3,62 (1H, t), 7,11 (1H, s), 7,24 (1H, d), 7,61 (2H, d), 7,86 (1H, d), 8,13 (2H, d), 11,62 (1H, s).
Herstellungsbeispiel 8: Synthese von 3-(3-Amino-4-chlorbenzolsulfonyl)-7-chlor-2,4(1H,3H)-chinazolindion (Verbindung 8)
1,0 g (2,93 mmol) 3-Benzyloxycarbonylamino-4-chlorbenzolsulfonamid und 1,18 g (2,93 mmol) Benzyl-4-chlor-2-N-phenoxycarbonylanthranilat wurden auf dieselbe Weise wie in Herstellungsbeispiel 1 behandelt, um 1,43 g (Ausbeute 78%) Benzyl-2-{[(3-benzyloxycarbonylamino-4-chlorbenzolsulfonylamino)carbonyl]amino}-4-chlorbenzoat zu erhalten. Eigenschaften: farblos amorph, ¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆): 5,19 (2H, s), 5,36 (2H, s), 7,21 (1H, dd), 7,34-7,48 (10H, m), 7,72-7,76 (2H, m), 7,97 (1H, d), 8,25 (1H, d), 8,30 (1H, d), 9,53 (1H, s), 10,30 (1H, s). 1,38 g (2,20 mmol) davon wurden in 50 ml THF gelöst, dann wurden 200 mg Palladium-Kohle (10%) zugegeben, und das Gemisch wurde unter einem Wasserstoffstrom für 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Celite filtriert, um die Palladium-Kohle zu entfernen, dann wurde das Filtrat im Vakuum aufkonzentriert, um eine Carbonsäure zu erhalten. Das erhaltene Produkt wurde in 50 ml THF suspendiert, dann wurden unter Eiskühlung 356 mg (2,20 mmol) CDI zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde auf dieselbe Weise wie in Herstellungsbeispiel 1 behandelt, um 560 mg (Ausbeute 66%: 2 Stufen) der vorstehend identifizierten Verbindung zu erhalten. Eigenschaften: farbloser Kristall, Schmelzpunkt: > 200°C (Zersetzung), ¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆): 6,00 (2H, s), 7,12 (1H, s), 7,26 (2H, t), 7,48 (1H, d), 7,66 (1H, s), 7,86 (1H, d), 11,76 (1H, br).
Herstellungsbeispiel 9: Synthese von 3-(4-Amino-3,5-dichlorbenzolsulfonyl)-7-chlor-2,4(1H,3H)-chinazolindion (Verbindung 9)
1,06 g (4,40 mmol) 4-Amino-3,5-dichlorbenzolsulfonamid und 1,34 g (4,40 mmol) Methyl-4-chlor-2-N-phenoxycarbonylanthranilat wurden auf dieselbe Weise wie in Herstellungsbeispiel 1 behandelt, um 905 mg (Ausbeute 44%) Methyl-2-{[(4-amino-3,5-dichlorbenzolsulfonylamino)carbonyl]amino}-4-chlorbenzoat zu erhalten. Eigenschaften: farblos amorph, ¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆): 3,87 (3H, s), 6,59 (2H, br), 7,22 (1H, dd), 7,72 (2H, s), 7,93 (1H, d), 8,24 (1H, d), 10,17 (1H, s).
Auf dieselbe Art und Weise wurden dann aus 905 mg (2,0 mmol) des resultierenden Sulfonylharnstoffprodukts 660 mg (Ausbeute 82%: 2 Stufen) der vorstehend identifizierten Verbindung erhalten. Eigenschaften: farbloser Kristall, Schmelzpunkt: > 200°C (Zersetzung), ¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆): 6,80 (2H, s), 7,12 (1H, s), 7,24 (1H, d), 7,86 (1H, d), 7,92 (2H, s), 11,63 (1H, br).
Herstellungsbeispiel 10: Synthese von 3-(3-Amino-4-methylbenzolsulfonyl)-7-chlor-2,4(1H,3H)-chinazolindion (Verbindung 10)
960 mg (3,00 mmol) 3-Benzyloxycarbonylamino-4-methylbenzolsulfonamid und 1,14 g (3,00 mmol) Benzyl-4-chlor-2-N-phenoxycarbonylanthranilat wurden auf dieselbe Weise wie in Herstellungsbeispiel 8 behandelt, um 1,14 g (Ausbeute 62%) Benzyl-2-{[(3-benzyloxycarbonylamino-4-methylbenzolsulfonylamino)carbonyl]amino}-4-chlorbenzoat zu erhalten. Eigenschaften: farblos amorph, ¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆): 2,30 (3H, s), 5,17 (2H, s), 5,36 (2H, s), 7,20 (1H, dd), 7,33-7,48 (11H, m), 7,63 (1H, d), 7,97 (1H, d), 8,11 (1H, s), 8,25 (1H, s), 9,27 (1H, s), 10,30 (1H, s), 12,20 (1H, br).
Auf dieselbe Art und Weise wurden dann aus 1,14 g (1,87 mmol) des resultierenden Sulfonylhamstoffprodukts 190 mg (Ausbeute 27%: 2 Stufen) der vorstehend identifizierten Verbindung erhalten. Eigenschaften: farbloser Kristall, Schmelzpunkt: > 200°C (Zersetzung), ¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆): 2,12 (3H, s), 5,47 (2H, s), 7,12 (1H, s), 7,16-7,25 (3H, m), 7,38 (1H, s), 7,85 (1H, d), 11,58 (1H, s).
Herstellungsbeispiel 11: Synthese von 3-[(3-Carboxymethylaminophenyl)sulfonyl]-7-chlor-2,4(1H,3H)-chinazolindion (Verbindung 11)
1,62 g (5,65 mmol) 3-t-Butoxycarbonylmethylaminobenzolsulfonamid und 1,73 g (5,65 mmol) Methyl-4-chlor-2-N-phenoxycarbonylanthranilat wurden auf dieselbe Weise wie in Herstellungsbeispiel 7 behandelt, um 209 mg (Ausbeute 9%: 4 Stufen) der vorstehend identifizierten Verbindung zu erhalten. Eigenschaften: farbloser Kristall, Schmelzpunkt: > 200°C (Zersetzung), ¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆): 3,86 (2H, s), 6,88 (1H, s), 7,12 (1H, s), 7,24 (1H, d), 7,30-7,38 (3H, m), 7,86 (1H, d), 11,61 (1H, br).
Herstellungsbeispiel 12: Synthese von 3-(3-Aminobenzolsulfonyl)-7-chlor-2,4(1H,3H)-chinazolindion (Verbindung 12)
3,5 g (12,9 mmol) 3-t-Butoxycarbonylaminobenzolsulfonamid und 3,9 g (12,8 mmol) Methyl-4-chlor-2-N-phenoxycarbonylanthranilat wurden auf dieselbe Weise wie in Herstellungsbeispiel 7 behandelt, um 2,2 g (Ausbeute 49%: 4 Stufen) der vorstehend identifizierten Verbindung zu erhalten. Eigenschaften: farbloser Kristall, Schmelzpunkt: > 200°C (Zersetzung), ¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆): 5,72 (2H, s), 6,87 (1H, d), 7,12 (1H, s), 7,23-7,27 (2H, m), 7,33 (1H, s), 7,86 (1H, d), 11,61 (1H, s).
Herstellungsbeispiel 13: Synthese von 2-3-[(7-Chlor-2,4(1H,3H)-chinazolindion-3-yl)sulfonyl]phenylaminocarbonyl}propionsäure (Verbindung 13)
100 mg (0,28 mmol) der Verbindung 12 wurden in 5 ml THF gelöst, 100 mg (1,0 mmol) Bernsteinsäureanhydrid wurden zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde erhitzt und für 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum aufkonzentriert, und das so erhaltene Rohprodukt wurde mit Ethylacetat-Diethylether auskristallisiert, um 120 mg (Ausbeute 96%) der vorstehend identifizierten Verbindung zu erhalten. Eigenschaften: farbloser Kristall, Schmelzpunkt: 187-188°C, ¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆): 2,54 (2H, d), 2,59 (2H, d), 7,12 (1H, s), 7,24 (1H, d), 7,59 (1H, t), 7,80 (1H, d), 7,86 (1H, d), 7,96 (1H, d), 8,41 (1H, s), 10,40 (1H, s), 11,63 (1H, br), 12,10 (1H, br).
Herstellungsbeispiel 14: Synthese von 3-{3-[(7-Chlor-2,4(1H,3H)-chinazolindion-3- yl)sulfonyl]phenyl}acrylsäure (Verbindung 14)
1,54 g (5,44 mmol) t-Butyl-3-(3-aminosulfonyl)phenylacrylat und 1,66 g (5,44 mmol) Methyl-4-chlor-2-N-phenoxycarbonylanthranilat wurden auf dieselbe Weise wie in Herstellungsbeispiel 7 behandelt, um 2,18 g (Ausbeute 81%) Methyl-2-({[3-(3-t-butoxy-3-oxo-1-propenyl)benzolsulfonylamino]carbonyl}amino)-4-chlorbenzoat zu erhalten. Eigenschaften: farblos amorph, ¹H-NMR (δ ppm, CDCl₃): 1,53 (9H, s), 3,95 (3H, s), 6,46 (1H, d), 7,05 (1H, d), 7,55 (1H, m), 7,57 (1H, d), 7,72 (1H, m), 7,93 (1H, m), 8,04 (1H, m), 8,27 (1H, s), 8,46 (1H, d), 11,05 (1H, br).
Auf dieselbe Art und Weise wurden dann aus 2,18 g (4,4 mmol) des resultierenden Sulfonylharnstoffprodukts 698 mg (Ausbeute 37%: 3 Stufen) der vorstehend identifizierten Verbindung erhalten. Eigenschaften: farbloser Kristall, Schmelzpunkt: > 200 °C (Zersetzung), ¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆): 6,65 (1H, d), 7,12 (1H, s), 7,25 (1H, d), 7,69 (1H, d), 7,72 (1H, t), 7,87 (1H, d), 8,12 (2H, q), 8,37 (1H, s), 11,64 (1H, s).
Herstellungsbeispiel 15: Synthese von 4-[(7-Chlor-2,4(1H,3H)-chinazolindion-3-yl)sulfonyl]salicylsäure (Verbindung 15)
1,0 g (3,66 mmol) 4-t-Butoxycarbonyl-3-hydroxybenzolsulfonamid und 1,12 g (3,66 mmol) Methyl-4-chlor-2-N-phenoxycarbonylanthranilat wurden auf dieselbe Weise wie in Herstellungsbeispiel 7 behandelt, um 1,79 g (Ausbeute 100%) Methyl-2-{[(4-t-butoxycarbonyl-3-hydroxybenzolsulfonylamino)carbonyl]amino}-4-chlorbenzoat zu erhalten. Eigenschaften: farblos amorph, ¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆): 1,57 (9H, s), 3,87 (3H, s), 7,14 (1H, d), 7,40-7,45 (2H, m), 7,85 (1H, d), 7,92 (1H, d), 8,32 (1H, d), 10,13 (1H, s), 10,82 (1H, s).
Auf dieselbe Art und Weise wurden dann aus 1,78 g (3,66 mmol) des resultierenden Sulfonylharnstoffprodukts 370 mg (Ausbeute 25%: 3 Stufen) der vorstehend identifizierten Verbindung erhalten. Eigenschaften: farbloser Kristall, Schmelzpunkt: > 200°C (Zersetzung), ¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆): 7,13 (1H, s), 7,26 (1H, d), 7,69 (1H, d), 7,87 (1H, d), 8,01 (1H, d), 11,67 (1H, s).
Herstellungsbeispiel 16: Synthese von 4-[(7-Chlor-2,4(1H,3H)-chinazolindion-3-yl)sulfonyl]salicylsäure Mononatriumsalz (Verbindung 16)
50 mg (0,13 mmol) der Verbindung 15 wurden in annähernd 1 ml THF suspendiert, dann wurden 126 μl 1N wässrige Natriumhydroxidlösung tropfenweise zugegeben. Es wurde bestätigt, dass die Lösung homogen geworden ist, dann wurden 30 ml Wasser zugegeben und das Gemisch gefriergetrocknet, um die vorstehend identifizierte Verbindung in einem amorphen Zustand in einer Menge von 52 mg quantitativ zu erhalten. Eigenschaften: farblos amorph, ¹H-NMR (δ ppm, CD₃OD): 7,11 (1H, s), 7,19 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,63 (1H, s), 7,92 (1H, d), 8,03 (1H, d).
Herstellungsbeispiel 17: Synthese von 4-[(7-Chlor-2,4(1H,3H)-chinazolindion-3-yl)sulfonvl]anthranilsäure (Verbindung 17)
2,84 g (6,99 mmol) 3-Benzyloxycarbonylamino-4-t-butoxycarbonylbenzolsulfonamid und 2,67 g (6,99 mmol) Benzyl-4-chlor-2-N-phenoxycarbonylanthranilat wurden auf dieselbe Weise wie in Herstellungsbeispiel 8 behandelt, um 3,74 g (Ausbeute 77%) Benzyl-2-{[(3-benzyloxycarbonylamino-4-t-butoxycarbonylbenzolsulfonylamino)carbonyl]amino}-4-chlorbenzoat zu erhalten. Eigenschaften: farblos amorph, ¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆): 1,54 (9H, s), 5,19 (2H, s), 5,34 (2H, s), 7,05 (1H, m), 7,34-7,58 (10H, m), 7,60 (1H, d), 7,90 (1H, d), 7,98 (1H, d), 8,50 (1H, br), 8,62 (1H, s), 10,00 (1H, br), 10,41 (1H, s).
Auf dieselbe Art und Weise wurden dann aus 3,74 g (5,39 mmol) des resultierenden Sulfonylharnstoffs 690 mg (Ausbeute 30%: 2 Stufen) t-Butyl-4-[(7-chlor-2,4(1H,3H)-chinazolindion-3-yl)sulfonyl]anthranilat erhalten, dieses wurde dann einer ähnlichen Debutylierungsreaktion unterworfen, um 503 mg (Ausbeute 84%) der vorstehend identifizierten Verbindung zu erhalten. Eigenschaften: farbloser Kristall, Schmelzpunkt: > 200°C (Zersetzung), ¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆): 7,14 (1H, s), 7,18 (1H, d), 7,25 (1H, d), 7,59 (1H, s), 7,87 (1H, d), 7,89 (1H, d), 11,62 (1H, s).
Herstellungsbeispiel 18: Synthese von 4-[(7-Chlor-2,4(1H,3H)-chinazolindion-3-yl)sulfonyl]anthranilsäure Mononatriumsalz (Verbindung 18)
50 mg (0,13 mmol) der Verbindung 17 wurden in annähernd 1 ml THF suspendiert, dann wurden 126 μl 1N wässriger Natriumhydroxidlösung tropfenweise zugegeben. Es wurde bestätigt, dass die Lösung homogen geworden ist, dann wurden 30 ml Wasser zugegeben, und das Gemisch wurde gefriergetrocknet, um die vorstehend identifizierte Verbindung in einem amorphen Zustand in einer Menge von 52 mg quantitativ zu erhalten. Eigenschaften: farblos amorph, ¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆): 7,11-7,22 (3H, m), 7,37 (1H, s), 7,83 (1H, d), 7,91 (1H, d).
Herstellungsbeispiel 19: Synthese von 3-(4-Hydroxybenzolsulfonyl)-7-chlor-2,4(1H,3H)-chinazolindion (Verbindung 19)
1,50 g (7,03 mmol) 4-Allyloxybenzolsulfonylisocyanat und 1,2 g (7,03 mmol) 4-Chloranthranilsäure wurden auf dieselbe Weise wie in Herstellungsbeispiel 5 behandelt, um 1,5 g (Ausbeute 53%) 3-(4-Allyloxybenzolsulfonyl)-7-chlor-2,4(1H,3H)-chinazolindion zu erhalten. 500 mg (1,27 mmol) davon wurden auf ähnliche Weise behandelt, um 405 mg der vorstehend identifizierten Verbindung (Ausbeute 90%) zu erhalten. Eigenschaften: farbloser Kristall, Schmelzpunkt: > 200°C (Zersetzung), ¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆): 6,98 (2H, d), 7,11 (1H, s), 7,23 (1H, d), 7,85 (1H, d), 8,00 (2H, d), 11,25 (1H, br).
Herstellungsbeispiel 20: Synthese von 4-[(2,4(1H,3H)-Chinazolindion-3-yl)sulfonyl]salicylsäure (Verbindung 20)
618 mg (2,26 mmol) 4-t-Butoxycarbonyl-3-hydroxybenzolsulfonamid und 613 mg (2,26 mmol) Methyl-2-N-phenoxycarbonylanthranilat wurden auf dieselbe Weise wie in Herstellungsbeispiel 17 behandelt, um 792 mg (Ausbeute 78%) Methyl-2-{[(4-t-butoxycarbonyl-3-hydroxybenzolsulfonylamino)carbonyl]amino}benzoat zu erhalten. Eigenschaften: farblos amorph, ¹H-NMR (δ ppm, CDCl₃): 1,60 (9H, s), 3,97 (3H, s), 7,09 (1H, t), 7,49-7,52 (2H, m), 7,65 (1H, d), 7,90 (1H, d), 8,01 (1H, dd), 8,33 (1H, d), 10,98 (1H, s), 11,18 (1H, s).
Auf dieselbe Art und Weise wurden dann aus 790 mg (1,75 mmol) des resultierenden Sulfonylharnstoffprodukts 100 mg (Ausbeute 8%: 3 Stufen) der vorstehend identifizierten Verbindung erhalten. Eigenschaften: farbloser Kristall, Schmelzpunkt: > 200°C (Zersetzung), ¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆): 7,13 (1H, d), 7,22 (1H, t), 7,63-7,69 (3H, m), 7,87 (1H, d), 8,01 (1H, d), 11,57 (1H, s).
Herstellungsbeispiel 21: Synthese von 5-[(7-Chlor-2,4(1H,3H)-chinazolindion-3-yl)sulfonyl]salicylsäure (Verbindung 21)
320 mg (1,17 mmol) 3-t-Butoxycarbonyl-4-hydroxybenzolsulfonamid und 447 mg (1,17 mmol) Benzyl-4-chlor-2-N-phenoxycarbonylanthranilat wurden auf dieselbe Weise wie in Herstellungsbeispiel 17 behandelt, um 611 mg (Ausbeute 93%) Benzyl-2-{[(3-t-butoxycarbonyl-4-hydroxybenzolsulfonylamino)carbonyl]amino}-4-chlorbenzoat zu erhalten. Eigenschaften: farblos amorph, ¹H-NMR (δ ppm, CDCl₃): 1,62 (9H, s), 5,35 (2H, s), 7,01-7,05 (2H, m), 7,37-7,41 (5H, m), 7,96 (1H, d), 8,10 (1H, dd), 8,46-8,48 (2H, m), 10,99 (1H, s), 11,66 (1H, s).
Auf dieselbe Art und Weise wurden dann aus 611 mg (1,09 mmol) des resultierenden Sulfonylharnstoffprodukts 114 mg (Ausbeute 33%: 3 Stufen) der vorstehend identifizierten Verbindung erhalten. Eigenschaften: farbloser Kristall, Schmelzpunkt: > 200°C (Zersetzung), ¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆): 7,11 (1H, s), 7,19 (1H, d), 7,24 (1H, d), 7,86 (1H, d), 8,20 (1H, d), 8,56 (1H, s), 11,57 (1H, s).
Herstellungsbeispiel 22: Synthese von 3-(3-Acetamid-4-methoxybenzolsulfonyl)-7-chlor-2,4(1H,3H)-chinazolindion (Verbindung 22)
500 mg (2,19 mmol) 3-Acetamid-4-methoxybenzolsulfonamid und 836 mg (2,19 mmol) Benzyl-4-chlor-2-N-phenoxycarbonylanthranilat wurden auf dieselbe Weise wie in Herstellungsbeispiel 8 behandelt, um 812 mg (Ausbeute 70%) Benzyl-2-{[(3-acetylamino-4-methoxybenzolsulfonylamino)carbonyl]amino}-4-chlorbenzoat zu erhalten. Eigenschaften: farblos amorph, ¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆): 2,12 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,36 (2H, s), 7,20 (1H, d), 7,24 (1H, d), 7,36-7,48 (5H, m), 7,69 (1H, d), 7,96 (1H, d), 8,24 (1H, s), 8,67 (1H, s), 9,39 (1H, s), 10,25 (1H, s), 12,11 (1H, br).
Auf dieselbe Art und Weise wurden dann aus 611 mg (1,09 mmol) des resultierenden Sulfonylharnstoffprodukts 250 mg (Ausbeute 39%: 2 Stufen) der vorstehend identifizierten Verbindung erhalten. Eigenschaften: farbloser Kristall, Schmelzpunkt: > 200°C (Zersetzung), ¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆): 2,12 (3H, s), 3,95 (3H, s), 7,12 (1H, s), 7,23 (1H, d), 7,30 (1H, d), 7,85 (1H, d), 7,89 (1H, d), 8,80 (1H, s), 9,42 (1H, s), 11,59 (1H, br).
Herstellungsbeispiel 23: Synthese von 3-(3-Amino-4-methoxybenzolsulfonyl)-7-chlor-2,4(1H,3H)-chinazolindion (Verbindung 23)
400 mg (1,40 mmol) 3-t-Butoxycarbonylamino-4-methoxybenzolsulfonamid und 533 mg (1,40 mmol) Benzyl-4-chlor-2-N-phenoxycarbonylanthranilat wurden auf dieselbe Weise wie in Herstellungsbeispiel 17 behandelt, um 86 mg (Ausbeute 16%: 4 Stufen) der vorstehend identifizierten Verbindung zu erhalten. Eigenschaften: farbloser Kristall, Schmelzpunkt: > 200°C (Zersetzung), ¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆): 3,81 (3H, s), 7,26-7,37 (5H, m), 7,77 (1H, s), 7,90 (1H, d), 7,94 (1H, d), 11,73 (1H, s).
Herstellungsbeispiel 24: Synthese von 7-Chlor-3-(4-methoxy-3-methylsulfonylaminobenzolsulfonyl)-2,4(1H,3H)-chinazolindion (Verbindung 24)
500 mg (1,89 mmol) 4-Methoxy-3-methylsulfonylaminobenzolsulfonamid und 722 mg (1,89 mmol) Benzyl-4-chlor-2-N-phenoxycarbonylanthranilat wurden auf dieselbe Weise wie in Herstellungsbeispiel 8 behandelt, um 888 mg (Ausbeute 83%) Benzyl-2-({[(4-methoxy-3-methylsulfonylamino)benzolsulfonylamino]carbonyl}amino)-4-chlorbenzoat zu erhalten. Eigenschaften: farblos amorph, ¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆): 2,12 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,36 (2H, s), 7,20 (1H, d), 7,24 (1H, d), 7,36-7,48 (5H, m), 7,69 (1H, d), 7,96 (1H, d), 8,24 (1H, s), 8,67 (1H, s), 9,39 (1H, s), 10,25 (1H, s), 12,11 (1H, br).
Auf dieselbe Art und Weise wurden dann aus 880 mg (1,55 mmol) des resultierenden Sulfonylharnstoffprodukts 620 mg (Ausbeute 85%: 2 Stufen) der vorstehend identifizierten Verbindung erhalten. Eigenschaften: farbloser Kristall, Schmelzpunkt: > 200°C (Zersetzung), ¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆): 3,04 (3H, s), 3,94 (3H, s), 7,11 (1H, s), 7,23 (1H, d), 7,34 (1H, d), 7,86 (1H, d), 7,99 (1H, d), 8,10 (1H, s).
Herstellungsbeispiel 25: Synthese von 4-[(7-Chlor-2,4(1H,3H)-chinazolindion-3-yl)sulfonyl]-1-hydroxynaphthalin-2-carbonsäure (Verbindung 25)
323 mg (1,00 mmol) 3-t-Butoxycarbonyl-4-hydroxy-1-naphthalinsulfonamid und 381 mg (1,00 mmol) Benzyl-4-chlor-2-N-phenoxycarbonylanthranilat wurden auf dieselbe Weise wie in Herstellungsbeispiel 17 behandelt, um 447 mg (Ausbeute 73%) 4-({[(2-Benzyloxycarbonyl-5-chloranilino)carbonyl]amino}sulfonyl)-1-hydroxy-2-naphthalincarbonsäure-t-butylester zu erhalten. Eigenschaften: farblos amorph, ¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆): 1,66 (9H, s), 5,34 (3H, s), 6,98 (1H, d), 7,35-7,48 (5H, m), 7,66 (1H, m), 7,81 (1H, m), 7,89 (1H, d), 8,37 (2H, m), 8,44 (1H, s), 8,71 (1H, d), 10,02 (1H, br), 12,52 (1H, br).
Auf dieselbe Art und Weise wurden dann aus 445 mg (0,72 mmol) des resultierenden Sulfonylharnstoffprodukts 56 mg (Ausbeute 18%: 3 Stufen) der vorstehend identifizierten Verbindung erhalten. Eigenschaften: farbloser Kristall, Schmelzpunkt: > 200°C (Zersetzung), ¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆): 7,08 (1H, s), 7,20 (1H, d), 7,63 (1H, t), 7,77 (1H, t), 7,84 (1H, d), 8,42 (1H, d), 8,51 (1H, d), 8,75 (1H, s), 11,57 (1H, s).
Herstellungsbeispiel 26: Synthese von 5-[(7-Chlor-2,4(1H,3H)-chinazolindion-3-yl)sulfonyl]anthranilsäure (Verbindung 26)
834 mg (2,05 mmol) 4-Benzyloxycarbonylamino-3-t-butoxycarbonylbenzolsulfonamid und 783 mg (2,05 mmol) Benzyl-4-chlor-2-N-phenoxycarbonylanthranilat wurden auf dieselbe Weise wie in Herstellungsbeispiel 17 behandelt, um 1,18 g (Ausbeute 83%) Benzyl-2-{[(4-benzyloxycarbonylamino-3-t-butoxycarbonylbenzolsulfonylamino)carbonyl]amino}-4-chlorbenzoat zu erhalten. Eigenschaften: farblos amorph, ¹H-NMR (δ ppm, CDCl₃): 1,56 (9H, s), 5,22 (2H, s), 5,37 (2H, s), 7,04 (1H, dd), 7,33-7,42 (10H, m), 7,97 (1H, d), 8,14 (1H, d), 8,45 (1H, d), 8,60 (1H, d), 8,65 (1H, d), 11,01 (1H, s), 11,11 (1H, s).
Auf dieselbe Art und Weise wurden dann aus 1,17 g (1,69 mmol) des resultierenden Sulfonylharnstoffprodukts 404 mg (Ausbeute 60%: 3 Stufen) der vorstehend identifizierten Verbindung erhalten. Eigenschaften: farbloser Kristall, Schmelzpunkt: > 200°C (Zersetzung), ¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆): 6,89 (1H, d), 7,11 (1H, s), 7,23 (1H, d), 7,85 (1H, d), 7,98 (1H, d), 8,51 (1H, s), 11,51 (1H, s).
Herstellungsbeispiel 27: Synthese von 4-[(7-Methoxy-2,4(1H,3H)-chinazolindion-3-yl)sulfonyl]anthranilsäure (Verbindung 27)
500 mg (1,23 mmol) 3-Benzyloxycarbonylamino-4-t-butoxycarbonylbenzolsulfonamid und 460 mg (1,22 mmol) Benzyl-4-methoxy-2-N-phenoxycarbonylanthranilat wurden auf dieselbe Weise wie in Herstellungsbeispiel 17 behandelt, um 15 mg (Ausbeute 3,1%: 4 Stufen) der vorstehend identifizierten Verbindung zu erhalten. Eigenschaften: farbloser Kristall, Schmelzpunkt: > 200°C (Zersetzung), ¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆): 3,82 (3H, s), 6,58 (1H, s), 6,80 (1H, d), 7,16 (1H, d), 7,56 (1H, s), 7,80 (1H, d), 7,90 (1H, d), 11,49 (1H, s).
Herstellungsbeispiel 28: Synthese von (±)-7-[(7-Chlor-2,4(1H,3H)-chinazolindion-3-yl)sulfonyl]-2-oxo-1H,3H-chinolin-3-carbonsäure (Verbindung 28)
400 mg (1,23 mmol) (±)-3-t-Butoxycarbonyl-2-oxo-1H,3H-chinolin-7-sulfonamid und 468 mg (1,23 mmol) Benzyl-4-chlor-2-N-phenoxycarbonylanthranilat wurden auf dieselbe Weise wie in Herstellungsbeispiel 17 behandelt, um 649 mg (Ausbeute 86%) 8-({[(2-Benzyloxycarbonyl-5-chloranilino)carbonyl]amino}sulfonyl)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-3-chinolincarbonsäure-t-butylester zu erhalten. Eigenschaften: farblos amorph, ¹H-NMR (δ ppm, CDCl₃): 1,32 (9H, s), 3,18-3,30 (2H, m), 3,54 (1H, m), 5,35 (2H, s), 6,85 (1H, m), 7,00 (1H, m), 7,35-7,39 (5H, m), 7,87-7,96 (3H, m), 8,47 (1H, m), 8,78 (1H, br), 10,92 (1H, br).
Auf dieselbe Art und Weise wurden dann aus 640 mg (1,04 mmol) des resultierenden Sulfonylharnstoffprodukts 258 mg (Ausbeute 55%: 3 Stufen) der vorstehend identifizierten Verbindung erhalten. Eigenschaften: farbloser Kristall, Schmelzpunkt: > 200°C (Zersetzung), ¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆): 3,23-3,31 (2H, m), 3,59 (1H, t), 7,07 (1H, d), 7,12 (1H, s), 7,25 (1H, d), 7,86 (1H, d), 7,96 (1H, d), 7,98 (1H, d), 10,84 (1H, s), 11,60 (1H, s).
Herstellungsbeispiel 29: Synthese von (±)-6-[(7-Chlor-2,4(1H,3H)-chinazolindion-3-yl)sulfonyl]-3-oxo-1,4-benzoxazin-2-carbonsäure (Verbindung 29)
300 mg (0,91 mmol) (±)-2-t-Butoxycarbonyl-3-oxo-1,4-benzoxazin-6-sulfonamid und 349 mg (0,91 mmol) Benzyl-4-chlor-2-N-phenoxycarbonylanthranilat wurden auf dieselbe Weise wie in Herstellungsbeispiel 17 behandelt, um 417 mg (Ausbeute 74%) 5-({[(2-Benzyloxycarbonyl-5-chloranilino)carbonyl]amino}sulfonyl)-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-2-carbonsäure-t-butylester zu erhalten. Eigenschaften: farblos amorph, ¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆): 1,29 (9H, s), 5,37 (2H, s), 5,42 (2H, s), 7,19-7,26 (2H, m), 7,37-7,57 (1H, m), 7,97 (1H, d), 8,25 (1H, d), 10,27 (1H, s), 11,25 (1H, s), 12,22 (1H, br).
Auf dieselbe Art und Weise wurden dann aus 417 mg (0,68 mmol) des resultierenden Sulfonylhamstoffprodukts 100 mg (Ausbeute 32%: 3 Stufen) der vorstehend identifizierten Verbindung erhalten. Eigenschaften: farbloser Kristall, Schmelzpunkt: > 200°C (Zersetzung), ¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆): 5,47 (1H, s), 7,11 (1H, s), 7,24 (1H, d), 7,29 (1H, d), 7,76 (1H, s), 7,78 (114, d), 7,86 (1H, d), 11,25 (1H, s), 11,62 (1H, s).
Herstellungsbeispiel 30: Synthese von 4-[(7-Hydroxy-2,4(1H,3H)-chinazolindion-3-yl)sulfonyl]anthranilsäure (Verbindung 30)
620 mg (1,53 mmol) 3-Benzyloxycarbonylamino-4-t-butoxycarbonylbenzolsulfonamid und 550 mg (1,51 mmol) Benzyl-4-hydroxy-2-N-phenoxycarbonylanthranilat wurden auf dieselbe Weise wie in Herstellungsbeispiel 17 behandelt, um 25 mg (Ausbeute 4%: 4 Stufen) der vorstehend identifizierten Verbindung zu erhalten. Eigenschaften: farbloser Kristall, Schmelzpunkt: > 200°C (Zersetzung), ¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆): 6,48 (1H, s), 6,61 (114, d), 7,14 (1H, d), 7,51 (1H, s), 7,70 (1H, d), 7,90 (1H, d), 10,80 (1H, s), 11,39 (1H, s).
Herstellungsbeispiel 31: Synthese von 4-[(7-Chlor-2,4(1H,3H)-chinazolindion-3-yl)sulfonyl]-2-N-propionylanthranilsäure (Verbindung 31)
840 mg (1,86 mmol) der Verbindung 17 wurden in 8 ml 1,4-Dioxan gelöst, 240 μl (2,79 mmol) Propionylchlorid wurden tropfenweise zugegeben, dann wurde das resultierende Gemisch bei 60°C über Nacht gerührt. Ein Überschuss an Wasser wurde zu der Reaktionslösung gegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die so erhaltene organische Phase wurde gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert, um ein Rohprodukt von t-Butyl-4-[(7-chlor-2,4(1H,3H)-chinazolindion-3-yl)sulfonyl]-2-N-propionylanthranilat zu erhalten. Das erhaltene Rohprodukt wurde in 3 ml Trifluoressigsäure für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde die Reaktionslösung im Vakuum aufkonzentriert, um ein Rohprodukt zu erhalten. Dieses wurde mit Diethylether gewaschen, um 400 mg (Ausbeute 48%: 2 Stufen) der vorstehend identifizierten Verbindung zu erhalten. Eigenschaften: farbloser Kristall, Schmelzpunkt: > 200°C (Zersetzung), ¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆): 1,10 (3H, t), 2,45 (2H, dd), 7,11 (1H, s), 7,24 (1H, d), 7,85 (1H, d), 7,88 (1H, d), 8,17 (1H, d), 9,18 (1H, s), 11,07 (1H, s), 11,63 (1H, s).
Herstellungsbeispiel 32: Synthese von 4-[(6-Chlor-2,4(1H,3H)-chinazolindion-3-yl)sulfonyl]anthranilsäure (Verbindung 32)
300 mg (0,74 mmol) 3-Benzyloxycarbonylamino-4-t-butoxycarbonylbenzolsulfonamid und 310 mg (0,81 mmol) Benzyl-5-chlor-2-N-phenoxycarbonylanthranilat wurden auf dieselbe Weise wie in Herstellungsbeispiel 17 behandelt, um 75 mg (Ausbeute 26%: 4 Stufen) der vorstehend identifizierten Verbindung zu erhalten. Eigenschaften: farbloser Kristall, Schmelzpunkt: > 200°C (Zersetzung), ¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆): 7,13-7,20 (2H, m), 7,56 (1H, s), 7,72 (1H, d), 7,82 (1H, s), 7,90 (1H, d), 11,68 (1H, s).
Herstellungsbeispiel 33: Synthese von 4-[(7-Chlor-2,4(1H,3H)-chinazolindion-3-yl)sulfonyl]-2-N-methansulfonylanthranilsäure (Verbindung 33)
200 mg (0,44 mmol) der Verbindung 17 wurden auf dieselbe Weise wie in Herstellungsbeispiel 3 behandelt, um 81 mg t-Butyl-4-[(7-chlor-2,4(1H,3H)-chinazolindion-3-yl)sulfonyl]-2-N-methansulfonylanthranilat zu erhalten. Dieses wurde verwendet, um dieselbe Debutylierungsreaktion durchzuführen, um 53 mg (Ausbeute 25%: 2 Stufen) der vorstehend identifizierten Verbindung zu erhalten. Eigenschaften: farbloser Kristall, Schmelzpunkt: > 200°C (Zersetzung), ¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆): 3,24 (3H, s), 7,11 (1H, s), 7,25 (1H, d), 7,85-7,91 (2H, m), 8,23 (1H, d), 8,39 (1H, s), 11,05 (1H, br), 11,70 (1H, s).
Herstellungsbeispiel 34: Synthese des Salzes der 3-(3-Aminobenzolsulfonyl)-7-chlor-2,4-(1H,3H)-chinazolindionmethansulfonsäure (Verbindung 34)
2,15 g (6,10 mmol) der Verbindung 12 wurden in 65 ml THF gelöst, und 0,4 ml Methansulfonsäure wurden tropfenweise zugegeben. Zu dieser Lösung wurden 200 ml Ether gegeben, und der resultierende Niederschlag wurde filtriert, um 2,59 g (Ausbeute 95%) der vorstehend identifizierten Verbindung zu erhalten. Eigenschaften: farblos amorph, ¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆): 2,35 (3H, s), 6,98 (1H, d), 7,12 (1H, m), 7,25 (1H, m), 7,34 (2H, s), 7,43 (1H, m), 7,86 (1H, s), 11,64 (1H, s).
Beispiel 1: Messung der inhibitorischen Aktivität gegenüber Chymase
Menschliche Herzchymase wurde gemäß dem Verfahren von Urata et al. (J. Biol. Chem., 1990, 265, 22348) gereinigt. Die inhibitorische Aktivität der Verbindung der vorliegenden Erfindung wurde folgendermaßen bestimmt. Gereinigtes Enzym wurde mit 0,1M tris-HCl Puffer (pH = 7,5), 1M Natriumchlorid und 0,01% TritonX-100 verdünnt, um eine Enzymlösung mit den entsprechenden Konzentrationen zu erhalten. Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-MCA (Peptide Institute Inc.) wurde in 10 mM Dimethylsulfoxid (nachstehend als DMSO bezeichnet) gelöst und mit 0,1M Tris-HCl Puffer (pH 7,5), der 1M Natriumchlorid und 0,01% TritonX-100 enthielt, auf eine entsprechende Konzentration 20-fach verdünnt, um eine Substratlösung herzustellen.
5 μl der Messprobe in DMSO wurden zu 75 μl der Enzymlösung gegeben und bei 30°C für 10 Minuten vorinkubiert. Dann wurden 20 μl der Substratlösung zu dem Messproben-Enzymgemisch gegeben und bei 30°C inkubiert. Zehn Minuten später wurden 50 μl 30% Essigsäure zugegeben, um die enzymatische Reaktion abzubrechen, und die Menge an gebildetem AMC wurde unter Verwendung eines Fluorphotometers bestimmt. Gleichzeitig wurden 5 μl DMSO an Stelle der Messprobe zugegeben und als Kontrolle simultan umgesetzt. Die inhibitorische Aktivität gegenüber menschlicher Chymase wurde basierend auf dem Kontrollwert berechnet, und dann wurden der Prozentsatz der Inhibition und die 50% Inhibitionskonzentration (IC₅₀) bestimmt.
Die IC₅₀ Werte für repräsentative Verbindungen werden in Tabelle I gezeigt. Tabelle I

Beispiel Nr. IC₅₀ Wert (μM)

1 0,36

2 0,14

8 0,035

10 0,17

12 0,44

13 0,3

16 0,84

17 0,14

18 0,14

21 0,34

22 0,3

24 0,32

27 4,0

29 1,7

32 1,5

34 0,36
Beispiel 2: Wirkungen des Chymase-Inhibitors auf die Zunahme der Eosinophile bei Mäusen, die mit Nippostrongylus brasiliensis (Nb) infiziert waren
Männliche BALB/c Mäuse (7-Wochen alt) wurden mit 750 parasitären Würmern von Nippostrongylus brasiliensis (Nb) (drittes Larvenstadium), entsprechend einem bereits berichteten Verfahren (Int. Arch. Allergy Immunol. 117, Ergänz. 1, 2, 1998) transcutan infiziert. Nach zwei Wochen wurden die Anzahl von Eosinophilen im periphären Blut und die Gesamtzahl von Leukozyten im periphären Blut gemessen. Ferner wurde am Tag 7 und Tag 10 die Anzahl der Eier im Kot gemessen. Der Chymase-Inhibitor (Verbindung 18) wurde in Kochsalzlösung gelöst und in 0,2 ml Mengen einmal am Tag kontinuierlich vom Tag vor der Infektion bis zum Ende des Tests intraperitoneal injiziert. Beachte, dass der Kontrollgruppe nur Kochsalzlösung verabreicht wurde. Die Anzahl der Zellen im periphären Blut wurde durch Probenentnahme von periphärem Blut von der Augenhöhle gemessen. Die Eosinophile wurden mit einer Hinkelman's Lösung eingefärbt, dann unter einem Mikroskop gezählt. Ferner wurde die Gesamtzahl der Leukozyten nach Einfärben mit Türk'scher Lösung unter einem Mikroskop gemessen. Die Anzahl der Eier im Kot wurde durch Erhalt der individuellen Kote der Mäuse, Messen von deren Gewicht, dann Lösen dieser in 1 ml 10% Formalin, Zählen der Anzahl der Eier in der Kotlösung unter einem Mikroskop, dann Darstellen des Ergebnisses als die Anzahl der Eier pro Gramm Kot bestimmt.
Ergebnisse
Eine Infektion von Mäusen mit Nb erhöht 2 Wochen nach der Infektion auffallend die Anzahl der Eosinophile im periphären Blut (Tabelle II). Die Verabreichung eines Chymase-Inhibitors (Verbindung 18) in einer Dosis von 50 mg/kg/Tag unterdrückt signifikant die durch Nb hervorgerufene Zunahme der Anzahl von Eosinophilen (Dunnett's Test). Da die Verabreichung der Verbindung 18 einen geringen Einfluss auf die Gesamtzahl der Leukozyten im periphären Blut hatte (Tabelle II), wurde gezeigt, dass die Wirkung der Verbindung 18 spezifisch auf Eosinophile ist. Am Tag 7 oder Tag 10 nach der Nb Infektion wurde ferner bei der Anzahl von Nb-Eiern zwischen der Gruppe, der Verbindung 18 verabreicht und der Gruppe, der es nicht verabreicht wurde, beinahe kein Unterschied beobachtet (Tabelle III), dies weist darauf hin, dass die Verbindung 18 weder die Infektiosität noch das Ausscheiden von Nb bei Mäusen beeinflusst. Zusammengenommen zeigen diese Ergebnisse, dass die Verabreichung des Chymase-Inhibitors die durch Parasiten hervorgerufene Eosinophilie bei Mäusen signifikant unterdrückt, und weist darauf hin, dass der Chymase-Inhibitor bei der Vorbeugung oder Behandlung zur Erleichterung von Zuständen bei einer Vielfalt von Erkrankungen nützlich ist, bei welchen Eosinophile beteiligt sind.
Formulierungsbeispiel 1: Herstellung von Tabletten
100,0 g Verbindung 1 wurden mit mikrokristalliner Zellulose in einer Menge von 22,5 g und Magnesiumstearat in einer Menge von 2,5 g gemischt und dann durch eine einfach wirkende Tablettiermaschine tablettiert, um Tabletten herzustellen, wobei jede 200 mg Verbindung 1 enthielt und einen Durchmesser von 9 mm und ein Gewicht von 250 mg aufwies.
Formulierungsbeispiel 2: Herstellung von Granulatkörnern
30 g Verbindung 1 wurden gründlich mit Lactose in einer Menge von 265 g und Magnesiumstearat in einer Menge von 5 g gemischt. Das Gemisch wurde verpresst, dann pulverisiert und die Granulatkörner gesiebt, um exzellente 10%ige Granulatkörner mit 20 bis 50 Mesh zu erhalten.
Formulierungsbeispiel 3: Herstellung eines Suppositoriums

Vitepsol H-15 (hergestellt von Dynamite Nobel Co.) wurde durch Erwärmen geschmolzen. Zu diesem wurde Verbindung 1 in einer Konzentration von 12,5 mg/ml gegeben. Dieses wurde homogen gemischt, dann in Mengen von 2 ml in eine Form für Rektalsuppositorien gegeben und abgekühlt, um rektale Suppositorien zu erhalten, wobei jede 25 mg Verbindung 1 enthielt. Tabelle II: Wirkungen des Chymase-Inhibitors (Verbindung 18) auf die Anzahl der Eosinophile und Gesamtzahl der Leukozyten im periphären Blut von Nb infizierten Mäusen

Verbindung 18 der	Anzahl der Eosinophile im periphären Blut (Anz./mm³)	Ges.-Anz. Leukozyten im periphären Blut 2 Wochen nach der Infektion (Anz./mm³)
Verbindung 18 der	vor der Infektion		2 Wochen nach der Infektion	P
0 2 mg/kg 10 mg/kg 50 mg/kg	30 ± 29 30 ± 12 36 ± 11 32 ± 16	1036 ± 158 1036 ± 240 818 ± 155 360 ± 66	NS NS < 0,001	6180 ± 1660 5820 ± 460

Tabelle III: Wirkungen des Chymase-Inhibitors (Verbindung 18) auf die Anzahl der Eier im Kot von Nb infizierten Mäusen

Verbindung 18	Anz. an Nb-Eiern in Gramm Kot
Verbindung 18	Tag 7	Tag 10
0 50 mg/kg	27139 ± 6375 30541 ± 12501	800 ± 1789 558 ± 1248

Claims

Verwendung bei der Herstellung eines Medikaments zur therapeutischen Behandlung von Eosinophilie eines Chymase-Inhibitors, welcher ein Chinazolin-Derivat der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist:
wobei der Ring A einen Arylrest bedeutet; R¹ eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe, einen C₁-C₄-Alkylaminorest, der mit einer Carbonsäuregruppe substituiert sein kann, einen C₇-C₁₀-Aralkylaminorest, der mit einer Carbonsäuregruppe substituiert sein kann, eine Aminogruppe, die mit einer C₁-C₄-aliphatischen Säure acyliert ist, welche mit einer Carbonsäuregruppe substituiert sein kann, eine Aminogruppe, die mit einer Carbonsäure mit aromatischem Ring acyliert ist, welche mit einer Carbonsäuregruppe substituiert sein kann, eine Aminogruppe, die mit einer Carbonsäure mit heteroaromatischem Ring acyliert ist, welche mit einer Carbonsäuregruppe substituiert sein kann, eine Aminogruppe, die mit einer C₁-C₄-Alkansulfonsäure sulfonyliert ist, welche mit einer Carbonsäuregruppe substituiert sein kann, eine Aminogruppe, die mit einer Sulfonsäure mit aromatischem Ring sulfonyliert ist, welche mit einer Carbonsäuregruppe substituiert sein kann, eine Aminogruppe, die mit einer Sulfonsäure mit heteroaromatischem Ring sulfonyliert ist, welche mit einer Carbonsäuregruppe substituiert sein kann, einen C₁-C₄-Alkylrest, der mit einer Carbonsäuregruppe substituiert ist, oder einen C₂-C₄-Alkylenrest, der mit einer Carbonsäuregruppe substituiert sein kann, bedeutet; R² und R³ gleich oder verschieden sein können und ein Wasserstoffatom, einen unsubstituierten oder substituierten C₁-C₄-Alkylrest, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, einen C₁-C₄-Alkoxyrest, eine Aminogruppe, einen unsubstituierten oder substituierten C₁-C₄-Alkylaminorest, einen ursubstituierten oder substituierten C₇-C₁₀-Aralkylaminorest, eine Aminogruppe, die mit einer C₁-C₄-aliphatischen Säure acyliert ist, welche mit einer Carbonsäuregruppe substituiert sein kann, eine Aminogruppe, die mit einer Carbonsäure mit aromatischem Ring acyliert ist, welche mit einer Carbonsäuregruppe substituiert sein kann, eine Aminogruppe, die mit einer Carbonsäure mit heteroaromatischem Ring acyliert ist, welche mit einer Carbonsäuregruppe substituiert sein kann, eine Aminogruppe, die mit einer C₁-C₄-Alkansulfonsäure sulfonyliert ist, welche mit einer Carbonsäuregruppe substituiert sein kann, eine Aminogruppe, die mit einer Sulfonsäure mit aromatischem Ring sulfonyliert ist, welche mit einer Carbonsäuregruppe substituiert sein kann, eine Aminogruppe, die mit einer Sulfonsäure mit heteroaromatischem Ring sulfonyliert ist, welche mit einer Carbonsäuregruppe substituiert sein kann, oder eine Carbonsäuregruppe bedeuten, oder wenn der Ring A ein Benzolring ist, R¹ und R² zusammen mit dem substituierenden Benzolring einen kondensierten heterocyclischen Ring bilden können, der mit einer Carbonsäure substituiert sein kann und in welchem das Kohlenstoffatom in dem Ring eine Carbonylgruppe bilden kann und R³ wie vorstehend definiert ist; und X ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₄-Alkylrest, einen C₁-C₄-Alkoxyrest, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe oder eine Nitrogruppe bedeutet.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Eosinophilie durch Parasiten hervorgerufen wird.
Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei in Formel (I) A ein Benzol- oder Naphthalinring ist.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei in Formel (I) R¹ ausgewählt ist aus einer Methylaminogruppe, Ethylaminogruppe, Propylaminogruppe, Butylaminogruppe, Carboxymethylaminogruppe, Carboxyethylaminogruppe, Carboxypropylaminogruppe, Carboxybutylaminogruppe, Benzylaminogruppe, Phenethylaminogruppe, Phenylpropylaminogruppe, Phenylbutylaminogruppe, Carboxybenzylaminogruppe, Carboxyphenethylaminogruppe, Carboxyphenylpropylaminogruppe, Carboxyphenylbutylaminogruppe; Formylaminogruppe, Acetylamino gruppe, Propionylaminogruppe, Butyrylaminogruppe, Benzoylaminogruppe, Naphthoylaminogruppe, Pyridincarbonylaminogruppe, Pyrrolcarbonylaminogruppe, Carboxyacetylaminogruppe, Carboxypropionylaminogruppe, Carboxybutyrylaminogruppe, Carboxybenzoylaminogruppe, Carboxynaphthoylaminogruppe, Carboxypyridincarbonylaminogruppe, Carboxypyrrolcarbonylaminogruppe; Methansulfonylaminogruppe, Ethansulfonylaminogruppe, Propansulfonylaminogruppe, Butansulfonylaminogruppe, Benzolsulfonylaminogruppe, Naphthalinsulfonylaminogruppe, Pyridinsulfonylaminogruppe, Pyrrolsulfonylaminogruppe, Carboxymethansulfonylaminogruppe, Carboxyethansulfonylaminogruppe, Carboxypropansulfonylaminogruppe, Carboxybutansulfonylaminogruppe, Carboxybenzolsulfonylaminogruppe, Carboxynaphthalinsulfonylaminogmppe, Carboxypyridinsulfonylaminogruppe, Carboxypyrrolsulfonylaminogruppe; Essigsäuregruppe, Propionsäuregruppe, Buttersäuregruppe, Valeriansäuregruppe; Acrylsäuregruppe oder Crotonsäuregruppe.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei in Formel (I) R² und R³ ausgewählt sind aus einer Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe, n-Butylgruppe, Isopropylgruppe, sek.-Butylgruppe, t-Butylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einer Carbonsäuregruppe, einem Halogenatom, C₁-C₄-Alkoxyrest, einer Aminogruppe, Methylaminogruppe, Dimethylaminogruppe, Carboxymethylaminogruppe oder Carboxyethylaminogruppe; einem Floratom, Chloratom, Bromatom und Iodatom; einer Methoxygruppe, Ethoxygruppe, n-Propyloxygruppe, n-Butoxygruppe, Isopropyloxygruppe, sek.-Butoxygruppe und t-Butoxygruppe; Methylaminogruppe, Ethylaminogruppe, Propylaminogruppe, Butylaminogruppe, gegebenenfalls substituiert mit einer Carbonsäuregruppe, einem Halogenatom oder einem C₁-C₄-Alkoxyrest; einer Benzylaminogruppe, Phenethylaminogruppe, Phenylpropylaminogruppe, Phenylbutylaminogruppe, gegebenenfalls substituiert mit einer Carbonsäuregruppe, einem Halogenatom oder einem C₁-C₄-Alkoxyrest; einer Formylaminogruppe, Acetylaminogruppe, Propionylaminogruppe, Butyrylaminogruppe, Benzoylaminogruppe, Naphthoylaminogruppe, Pyridincarbonylaminogruppe, Pyrrolcarbonylaminogruppe, Carboxyacetylaminogruppe, Carboxypropionylaminogruppe, Carboxybutyrylaminogruppe, Carboxybenzoylaminogruppe, Carboxynaphthoylaminogruppe, Carboxypyridincarbonylaminogruppe, Carboxypyrrolcarbonylaminogruppe; Methansulfonylaminogruppe, Ethansulfonylaminogruppe, Propansulfonylaminogruppe, Benzolsulfonylaminogruppe, Naphthalinsulfonylaminogruppe, Pyridinsulfonylaminogruppe, Pyrrolsulfonylaminogruppe, Carboxymethansulfonylaminogruppe, Carboxyethansulfonylaminogruppe, Carboxypropansulfonylaminogruppe, Carboxybenzolsulfonylaminogruppe, Carboxynaphthalinsulfonylaminogruppe, Carboxypyridinsulfonylaminogruppe, Carboxypyrrolsulfonylaminogruppe; und wenn R¹ und R² den heterocyclischen Ring mit dem substituierenden Benzolring A bilden, der heterocyclische Ring ein Tetrahydrochinolin, Benzoxazin, Chinoxalin, Benzodioxan, Carboxytetrahydrochinolin, Carboxybenzoxazin, Carboxychinoxalin oder Carboxybenzodioxan ist.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei in Formel (I) X ausgewählt ist aus einer Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe, n-Butylgruppe, Isopropylgruppe, sek.-Butylgruppe, t-Butylgruppe; Methoxygruppe, Ethoxygruppe, n-Propyloxygruppe, n-Butoxygruppe, Isopropyloxygruppe, sek.-Butoxygruppe, t-Butoxygruppe; einem Fluoratom, Chloratom, Bromatom und Iodatom.