JPH1087493A - セフェム系化合物を含有するキマーゼ阻害剤 - Google Patents
セフェム系化合物を含有するキマーゼ阻害剤Info
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- JPH1087493A JPH1087493A JP8246381A JP24638196A JPH1087493A JP H1087493 A JPH1087493 A JP H1087493A JP 8246381 A JP8246381 A JP 8246381A JP 24638196 A JP24638196 A JP 24638196A JP H1087493 A JPH1087493 A JP H1087493A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【解決手段】下記式（Ｉ）
（式中、ＸはＯ原子またはＳＯ２；Ｒ１は水素、置換さ
れていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいア
リールなど；Ｒ２は水素、低級アルコキシ、低級アルキ
ルチオ、又はアシルアミノ；Ｒ３は水素、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、又はアシルオ
キシ；Ｒ４は低級アルキル、低級アルコキシ、低級アル
キルチオなど；Ｒ５は置換されていてもよいカルバモイ
ル、アシルなどを示す）で示される化合物、その製薬上
許容されている塩、又はそれらの水和物であるキマーゼ
阻害剤。 【効果】上記のオキサセフェム誘導体又はセフェムスル
ホン誘導体が、キマーゼ阻害作用を有することを発見
し、各種の循環器系疾患や炎症等の予防・治療に有用で
ある。
れていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいア
リールなど；Ｒ２は水素、低級アルコキシ、低級アルキ
ルチオ、又はアシルアミノ；Ｒ３は水素、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、又はアシルオ
キシ；Ｒ４は低級アルキル、低級アルコキシ、低級アル
キルチオなど；Ｒ５は置換されていてもよいカルバモイ
ル、アシルなどを示す）で示される化合物、その製薬上
許容されている塩、又はそれらの水和物であるキマーゼ
阻害剤。 【効果】上記のオキサセフェム誘導体又はセフェムスル
ホン誘導体が、キマーゼ阻害作用を有することを発見
し、各種の循環器系疾患や炎症等の予防・治療に有用で
ある。
Description
【０００１】
【発明が属する技術分野】本発明は、セフェム系化合物
を含有するキマーゼ阻害剤及びキマーゼ阻害作用を有す
る新規セフェム系化合物に関する。
を含有するキマーゼ阻害剤及びキマーゼ阻害作用を有す
る新規セフェム系化合物に関する。
【０００２】
【従来技術】レニン−アンジオテンシン系は生体の血圧
を調節する機構の一つであり、レニン酵素によってアン
ジオテンシノーゲンから切り出されたアンジオテンシン
Ｉ（以下、ＡＩという）がアンジオテンシンＩＩ（以
下、ＡＩＩという）に変換され、このＡＩＩが末梢血管
を収縮し、更に交換神経を興奮させることにより、血圧
上昇作用を示すと考えられている。従って、ＡＩＩ生産
の異常昂進は、高血圧や心不全の発症につながると考え
られている。このような観点から、ＡＩをＡＩＩに変換
する酵素、即ちアンジオテンシン変換酵素（以下、ＡＣ
Ｅという）と高血圧症を始めとする循環器系疾患との関
連が注目され、種々のＡＣＥ阻害剤が既に抗高血圧薬や
抗心不全薬等として開発され実用化されている。又、文
献（Hypertension Vol.13，706-711，1989）等の報告か
ら、ＡＩＩは心筋細胞、間質細胞、血管内皮細胞、血管
平滑筋細胞等に対して成長因子として働き、硬化性血管
病変に伴う血管内皮狭窄、経皮的冠状動脈形成術（以
下、ＰＴＣＡという）施行後の血管再狭窄、動脈硬化、
末梢循環障害や、糖尿病及び非糖尿病における腎障害、
心筋梗塞後の心室構造の再構築と呼ばれる病態の進展に
深く係っていることが明らかになってきた。
を調節する機構の一つであり、レニン酵素によってアン
ジオテンシノーゲンから切り出されたアンジオテンシン
Ｉ（以下、ＡＩという）がアンジオテンシンＩＩ（以
下、ＡＩＩという）に変換され、このＡＩＩが末梢血管
を収縮し、更に交換神経を興奮させることにより、血圧
上昇作用を示すと考えられている。従って、ＡＩＩ生産
の異常昂進は、高血圧や心不全の発症につながると考え
られている。このような観点から、ＡＩをＡＩＩに変換
する酵素、即ちアンジオテンシン変換酵素（以下、ＡＣ
Ｅという）と高血圧症を始めとする循環器系疾患との関
連が注目され、種々のＡＣＥ阻害剤が既に抗高血圧薬や
抗心不全薬等として開発され実用化されている。又、文
献（Hypertension Vol.13，706-711，1989）等の報告か
ら、ＡＩＩは心筋細胞、間質細胞、血管内皮細胞、血管
平滑筋細胞等に対して成長因子として働き、硬化性血管
病変に伴う血管内皮狭窄、経皮的冠状動脈形成術（以
下、ＰＴＣＡという）施行後の血管再狭窄、動脈硬化、
末梢循環障害や、糖尿病及び非糖尿病における腎障害、
心筋梗塞後の心室構造の再構築と呼ばれる病態の進展に
深く係っていることが明らかになってきた。
【０００３】ところで最近、ヒト心臓組織中でのＡＩＩ
産生の大部分がセリン酵素によることが示され（Circ.
Res., 66, 883, 1990, Urata H. Healy et al）、更に
このセリン酵素がキモトリプシン類のキマーゼであるこ
とが明らかになった(J. Biol. Chem., 265, 22348, 199
0, J. Biol. Chem., 266, 17173, 1991)。更にキマーゼ
に関しては、文献（最新医学・５１巻・１９９６年４月
号：高血圧の臨床，Ｐ１８８）にも解説されており、強
力なＡＩＩ産生酵素であることが知られている。このよ
うな知見から、キマーゼ阻害剤は、従来のＡＣＥ阻害剤
よりも強力にＡＩＩ産生を抑制し、その結果、ＡＩＩ産
生に係る循環器系疾患の新たな予防・治療剤としての有
用性が期待されている。また、ヒト型キマーゼは肥満細
胞からのヒスタミン遊離促進にも関与していることが報
告されており、キマーゼ阻害剤は、新しいタイプの抗炎
症剤となり得るとも期待されている。更に、ヒトキマー
ゼの作用としては、マクロファージの泡沫細胞化促進、
プロコラゲナーゼからの活性型コラゲナーゼの産生、コ
ラーゲン、フィブロネクチン、ビトロネクチン等の細胞
外マトリックスの限定分解、トロンビンやＩｇＧの限定
分解等の作用が知られており、種々の医薬としての可能
性を有している。なお現在までに、ペプチド性キマーゼ
阻害剤は、ＷＯ９３／２５５７４号、ＷＯ９５／２７０
５３号に開示されている。又非ペプチド性キマーゼ阻害
剤については、ＷＯ９６／０４２４８号（サントリー）
にイミダゾリジン誘導体が、ＥＰ７１３８７６Ａ１（わ
かもと製薬）には、トリアジン誘導体が開示されてい
る。
産生の大部分がセリン酵素によることが示され（Circ.
Res., 66, 883, 1990, Urata H. Healy et al）、更に
このセリン酵素がキモトリプシン類のキマーゼであるこ
とが明らかになった(J. Biol. Chem., 265, 22348, 199
0, J. Biol. Chem., 266, 17173, 1991)。更にキマーゼ
に関しては、文献（最新医学・５１巻・１９９６年４月
号：高血圧の臨床，Ｐ１８８）にも解説されており、強
力なＡＩＩ産生酵素であることが知られている。このよ
うな知見から、キマーゼ阻害剤は、従来のＡＣＥ阻害剤
よりも強力にＡＩＩ産生を抑制し、その結果、ＡＩＩ産
生に係る循環器系疾患の新たな予防・治療剤としての有
用性が期待されている。また、ヒト型キマーゼは肥満細
胞からのヒスタミン遊離促進にも関与していることが報
告されており、キマーゼ阻害剤は、新しいタイプの抗炎
症剤となり得るとも期待されている。更に、ヒトキマー
ゼの作用としては、マクロファージの泡沫細胞化促進、
プロコラゲナーゼからの活性型コラゲナーゼの産生、コ
ラーゲン、フィブロネクチン、ビトロネクチン等の細胞
外マトリックスの限定分解、トロンビンやＩｇＧの限定
分解等の作用が知られており、種々の医薬としての可能
性を有している。なお現在までに、ペプチド性キマーゼ
阻害剤は、ＷＯ９３／２５５７４号、ＷＯ９５／２７０
５３号に開示されている。又非ペプチド性キマーゼ阻害
剤については、ＷＯ９６／０４２４８号（サントリー）
にイミダゾリジン誘導体が、ＥＰ７１３８７６Ａ１（わ
かもと製薬）には、トリアジン誘導体が開示されてい
る。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかし、キマーゼ阻害
剤として実用化された例は未だ報告されておらず、ニュ
ータイプのキマーゼ阻害剤の開発が期待されている。
剤として実用化された例は未だ報告されておらず、ニュ
ータイプのキマーゼ阻害剤の開発が期待されている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】上記課題に鑑み本発明者
らは鋭意検討した結果、意外にも、抗生物質として一般
に認識されているセフェム系化合物がキマーゼ阻害作用
を有することを見出し、又この知見をもとに同作用を有
する新規なセフェム系化合物を合成し、本発明を完成し
た。セフェム系化合物についてはこれまでに抗菌作用は
知られているが、キマーゼ阻害作用に関しては全く報告
例がない。本発明におけるキマーゼ阻害作用を有するセ
フェム系化合物とは、具体的には、オキサセフェム誘導
体及びセフェムスルホン誘導体である。詳しくは、オキ
サセフェム誘導体とは、セフェム骨格の１位Ｓ原子がＯ
原子に変換されている種々のセフェム系化合物を意味
し、セフェムスルホン誘導体とは、セフェム骨格の１位
Ｓ原子がスルホニル基（ＳＯ2）に変換されている種々
のセフェム系化合物を意味する。即ちこれら誘導体は、
らは鋭意検討した結果、意外にも、抗生物質として一般
に認識されているセフェム系化合物がキマーゼ阻害作用
を有することを見出し、又この知見をもとに同作用を有
する新規なセフェム系化合物を合成し、本発明を完成し
た。セフェム系化合物についてはこれまでに抗菌作用は
知られているが、キマーゼ阻害作用に関しては全く報告
例がない。本発明におけるキマーゼ阻害作用を有するセ
フェム系化合物とは、具体的には、オキサセフェム誘導
体及びセフェムスルホン誘導体である。詳しくは、オキ
サセフェム誘導体とは、セフェム骨格の１位Ｓ原子がＯ
原子に変換されている種々のセフェム系化合物を意味
し、セフェムスルホン誘導体とは、セフェム骨格の１位
Ｓ原子がスルホニル基（ＳＯ2）に変換されている種々
のセフェム系化合物を意味する。即ちこれら誘導体は、
【０００６】
【化３】 （Ｘは、Ｏ原子又はＳＯ2）で示される基本骨格を有す
る。該誘導体は、キマーゼ阻害作用を有する限りにおい
て、当該分野において周知又は修飾可能な種々の側鎖や
置換基を有するセフェム系化合物を幅広く包含するもの
である。特にその３位及び７位には、それぞれ種々の基
を有し得る。代表的には、以下に例示される化合物
（Ｉ）、その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物
である。
る。該誘導体は、キマーゼ阻害作用を有する限りにおい
て、当該分野において周知又は修飾可能な種々の側鎖や
置換基を有するセフェム系化合物を幅広く包含するもの
である。特にその３位及び７位には、それぞれ種々の基
を有し得る。代表的には、以下に例示される化合物
（Ｉ）、その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物
である。
【０００７】
【化４】
【０００８】（式中、ＸはＯ原子またはＳＯ2；Ｒ1は水
素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されてい
てもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、
又は置換されていてもよく縮合していてもよいヘテロア
ラルキル；Ｒ2は水素、低級アルコキシ、低級アルキル
チオ、又はアシルアミノ；Ｒ3は水素、低級アルキル、
低級アルコキシ、低級アルキルチオ、又はアシルオキ
シ；Ｒ4はＣＨ2Ｒ6(Ｒ6はヒドロキシ、ハロゲン、置換
されていてもよいヘテロ環チオ、アシルオキシ、置換さ
れていてもよいカルバモイルオキシ、置換されていても
よい四級アンモニウム基、又は置換アミノ)、低級アル
キル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、置換されて
いてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロ
環チオ、低級アルキルスルホニル、又は低級アルカノイ
ル；Ｒ5はＣＯＯＲ7(Ｒ7は水素又はエステル残基)、置
換されていてもよいカルバモイル、又はアシルを表わ
す。)
素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されてい
てもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、
又は置換されていてもよく縮合していてもよいヘテロア
ラルキル；Ｒ2は水素、低級アルコキシ、低級アルキル
チオ、又はアシルアミノ；Ｒ3は水素、低級アルキル、
低級アルコキシ、低級アルキルチオ、又はアシルオキ
シ；Ｒ4はＣＨ2Ｒ6(Ｒ6はヒドロキシ、ハロゲン、置換
されていてもよいヘテロ環チオ、アシルオキシ、置換さ
れていてもよいカルバモイルオキシ、置換されていても
よい四級アンモニウム基、又は置換アミノ)、低級アル
キル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、置換されて
いてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロ
環チオ、低級アルキルスルホニル、又は低級アルカノイ
ル；Ｒ5はＣＯＯＲ7(Ｒ7は水素又はエステル残基)、置
換されていてもよいカルバモイル、又はアシルを表わ
す。)
【０００９】化合物（Ｉ）の好ましい形態としては、 ａ．ＸがＯ原子である化合物； ｂ．Ｒ2が低級アルコキシである化合物、特に上記ａの
化合物において； ｃ．ＸがＳＯ2である化合物； ｄ．Ｒ2が水素である化合物、特に上記ｃの化合物にお
いて； ｅ．Ｒ1が置換されていてもよいフェニル又は置換され
ていてもよいフェニルメチルである化合物； ｆ．Ｒ3が水素である化合物； ｇ．Ｒ4がＣＨ2Ｒ6(Ｒ6が置換されていてもよいヘテロ
環チオ又は置換されていてもよい四級アンモニウム基）
である化合物； ｈ．Ｒ6におけるヘテロ環が、テトラゾール、トリアゾ
ール、ジアゾール、ピリジン、ピリジニウム又はチアジ
アゾールである化合物； ｉ．Ｒ5がＣＯＯＲ7（Ｒ7は前記と同意義）である化合
物； ｊ．Ｒ7が置換されていてもよいフェニル、置換されて
いてもよいベンジル、置換されていてもよいフェニルエ
チル、置換されていてもよいジフェニルメチル、置換さ
れていてもよいフェノキシエチル、又は置換されていて
もよいピリジルメチル等のエステル残基である化合物； ｋ．Ｒ2がα配置である化合物； ｌ．ＸがＯ原子；Ｒ1が置換されていてもよいフェニル
又は置換されていてもよいフェニルメチル；Ｒ2がメト
キシでα配置；Ｒ3が水素；Ｒ4がＣＨ2Ｒ6(Ｒ6が置換さ
れていてもよいテトラゾール又は置換されていてもよい
チアジアゾール)；Ｒ5がＣＯＯＲ7（Ｒ7が置換されてい
てもよいフェニルメチル）である化合物等が例示され
る。
化合物において； ｃ．ＸがＳＯ2である化合物； ｄ．Ｒ2が水素である化合物、特に上記ｃの化合物にお
いて； ｅ．Ｒ1が置換されていてもよいフェニル又は置換され
ていてもよいフェニルメチルである化合物； ｆ．Ｒ3が水素である化合物； ｇ．Ｒ4がＣＨ2Ｒ6(Ｒ6が置換されていてもよいヘテロ
環チオ又は置換されていてもよい四級アンモニウム基）
である化合物； ｈ．Ｒ6におけるヘテロ環が、テトラゾール、トリアゾ
ール、ジアゾール、ピリジン、ピリジニウム又はチアジ
アゾールである化合物； ｉ．Ｒ5がＣＯＯＲ7（Ｒ7は前記と同意義）である化合
物； ｊ．Ｒ7が置換されていてもよいフェニル、置換されて
いてもよいベンジル、置換されていてもよいフェニルエ
チル、置換されていてもよいジフェニルメチル、置換さ
れていてもよいフェノキシエチル、又は置換されていて
もよいピリジルメチル等のエステル残基である化合物； ｋ．Ｒ2がα配置である化合物； ｌ．ＸがＯ原子；Ｒ1が置換されていてもよいフェニル
又は置換されていてもよいフェニルメチル；Ｒ2がメト
キシでα配置；Ｒ3が水素；Ｒ4がＣＨ2Ｒ6(Ｒ6が置換さ
れていてもよいテトラゾール又は置換されていてもよい
チアジアゾール)；Ｒ5がＣＯＯＲ7（Ｒ7が置換されてい
てもよいフェニルメチル）である化合物等が例示され
る。
【００１０】本発明のキマーゼ阻害剤は、キマーゼ作用
に起因する種々の疾患に効果的であり、例えば、心筋梗
塞、心不全、心肥大、心筋症、鬱血性心疾患、高血圧
症、ＰＴＣＡ後の血管内膜肥圧、末梢循環障害、血管
炎、動脈硬化、血管再狭窄、腎障害等の種々の循環器系
疾患や、炎症、アレルギー性疾患、リュウマチ、喘息又
はアトピー等の予防及び／又は治療に有用である。
に起因する種々の疾患に効果的であり、例えば、心筋梗
塞、心不全、心肥大、心筋症、鬱血性心疾患、高血圧
症、ＰＴＣＡ後の血管内膜肥圧、末梢循環障害、血管
炎、動脈硬化、血管再狭窄、腎障害等の種々の循環器系
疾患や、炎症、アレルギー性疾患、リュウマチ、喘息又
はアトピー等の予防及び／又は治療に有用である。
【００１１】次に化合物（Ｉ）の各置換基の定義につい
て説明する。 （１）Ｒ１の定義 低級アルキルとは、直鎖又は分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキ
ルを意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が例示され
る。これらは、保護されていてもよいヒドロキシ（ヒド
ロキシ、メトキシメトキシ、エトキシエトキシ等）、低
級アルキル（メチル、エチル等）、低級アルコキシ（メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、ハロゲ
ン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ等）、ハロゲン化低級アルキル（ト
リフルオロメチル等）、保護されていてもよいカルボキ
シル、シアノ、ニトロ、保護されていてもよいアミノ、
低級アルキルチオ（メチルチオ等）、低級アルコキシカ
ルボニル（メトキシカルボニル、エトキシカルボニル
等）、フェノキシ等から選択される１以上の同一又は異
なる基によって置換されていてもよい。アリールとは、
フェニル、ナフチル等が例示されるが、好ましくはフェ
ニルである。これらは、記低級アルキルの場合と同様の
置換基群から選択される、１〜５個、好ましくは１〜３
個の同一又は異なる基によって置換されていてもよい。
該置換基の位置として好ましくは、２位又は４位のモノ
置換、あるいは、２及び３位、又は２及び５位等のジ置
換である。
て説明する。 （１）Ｒ１の定義 低級アルキルとは、直鎖又は分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキ
ルを意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が例示され
る。これらは、保護されていてもよいヒドロキシ（ヒド
ロキシ、メトキシメトキシ、エトキシエトキシ等）、低
級アルキル（メチル、エチル等）、低級アルコキシ（メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、ハロゲ
ン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ等）、ハロゲン化低級アルキル（ト
リフルオロメチル等）、保護されていてもよいカルボキ
シル、シアノ、ニトロ、保護されていてもよいアミノ、
低級アルキルチオ（メチルチオ等）、低級アルコキシカ
ルボニル（メトキシカルボニル、エトキシカルボニル
等）、フェノキシ等から選択される１以上の同一又は異
なる基によって置換されていてもよい。アリールとは、
フェニル、ナフチル等が例示されるが、好ましくはフェ
ニルである。これらは、記低級アルキルの場合と同様の
置換基群から選択される、１〜５個、好ましくは１〜３
個の同一又は異なる基によって置換されていてもよい。
該置換基の位置として好ましくは、２位又は４位のモノ
置換、あるいは、２及び３位、又は２及び５位等のジ置
換である。
【００１２】アラルキルとは、上記アリールが置換した
上記低級アルキルを意味し、ベンジル、フェニルエチル
等が例示されるが、好ましくはベンジルである。これら
は、上記低級アルキルの場合と同様の置換基によって置
換されていてもよく、特に好ましい置換基としてはヒド
ロキシが例示される。ヘテロアラルキルとは、Ｏ、Ｓ及
びＮから選択される同一又は異なるヘテロ原子を１〜４
個含有する５〜７員の芳香族ヘテロ環が置換した低級ア
ルキルを意味し、該ヘテロ環としては、例えば、フリ
ル、チエニル、テトラゾリル、ピロリル、ピラゾリル、
イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾ
リル、ピリジニル、オキサジニル、トリアジニル等が例
示される。好ましいヘテロアラルキルとしては、チエニ
ルメチル等である。これらのヘテロ環部分は、例えばベ
ンゼン環等と縮合していてもよく、例えば、ベンゾチエ
ニル、ベンゾフリル等の縮合環を形成していてもよい。
該ヘテロアラルキルは、上記アリールの場合と同様の置
換基や、置換されていてもよいヒドロキシイミノ、置換
されていてもよいアルケン、オキソ、アジド等によって
置換されていてもよく、該置換基は、ヘテロ環又は低級
アルキル部分のいずれの位置に存在していてもよい。
上記低級アルキルを意味し、ベンジル、フェニルエチル
等が例示されるが、好ましくはベンジルである。これら
は、上記低級アルキルの場合と同様の置換基によって置
換されていてもよく、特に好ましい置換基としてはヒド
ロキシが例示される。ヘテロアラルキルとは、Ｏ、Ｓ及
びＮから選択される同一又は異なるヘテロ原子を１〜４
個含有する５〜７員の芳香族ヘテロ環が置換した低級ア
ルキルを意味し、該ヘテロ環としては、例えば、フリ
ル、チエニル、テトラゾリル、ピロリル、ピラゾリル、
イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾ
リル、ピリジニル、オキサジニル、トリアジニル等が例
示される。好ましいヘテロアラルキルとしては、チエニ
ルメチル等である。これらのヘテロ環部分は、例えばベ
ンゼン環等と縮合していてもよく、例えば、ベンゾチエ
ニル、ベンゾフリル等の縮合環を形成していてもよい。
該ヘテロアラルキルは、上記アリールの場合と同様の置
換基や、置換されていてもよいヒドロキシイミノ、置換
されていてもよいアルケン、オキソ、アジド等によって
置換されていてもよく、該置換基は、ヘテロ環又は低級
アルキル部分のいずれの位置に存在していてもよい。
【００１３】（２）Ｒ２の定義 低級アルコキシとは、直鎖又は分枝状のＣ１〜Ｃ６を意
味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、
ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等
が例示されるが、好ましくはＣ１〜Ｃ３アルコキシであ
り、特にメトキシである。低級アルキルチオとは、直鎖
又は分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキルチオを意味し、例え
ば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｔ−
ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ等が
例示されるが、好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキルチオであ
り、特にメチルチオである。アシルアミノとしては、ホ
ルミルアミノ、アセチルアミノ等が例示されるが、好ま
しくはホルミルアミノである。Ｒ２としては、特にＸが
Ｏ原子の場合にはメトキシ、ＸがＳＯ２の場合には水素
が好ましく、その立体配置はいずれの場合もα配置が好
ましい。
味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、
ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等
が例示されるが、好ましくはＣ１〜Ｃ３アルコキシであ
り、特にメトキシである。低級アルキルチオとは、直鎖
又は分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキルチオを意味し、例え
ば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｔ−
ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ等が
例示されるが、好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキルチオであ
り、特にメチルチオである。アシルアミノとしては、ホ
ルミルアミノ、アセチルアミノ等が例示されるが、好ま
しくはホルミルアミノである。Ｒ２としては、特にＸが
Ｏ原子の場合にはメトキシ、ＸがＳＯ２の場合には水素
が好ましく、その立体配置はいずれの場合もα配置が好
ましい。
【００１４】（３）Ｒ３の定義において：低級アルキル
とは、直鎖又は分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキルを意味し、
例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、
ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が例示されるが、好まし
くはメチルである。低級アルコキシとは、直鎖又は分枝
状のＣ１〜Ｃ６アルキルオキシを意味し、例えば、メト
キシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−
ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等が例示されるが、好
ましくはメトキシである。低級アルキルチオとは、直鎖
又は分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキルチオを意味し、例え
ば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｔ−
ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ等が
例示されるが、好ましくはメチルチオである。アシルオ
キシとしては、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、ベン
ゾイルオキシ等が例示されるが、好ましくはアセチルオ
キシである。Ｒ３としては、ＸがＯ原子又はＳＯ2のい
ずれの場合にも、水素が好ましい。
とは、直鎖又は分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキルを意味し、
例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、
ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が例示されるが、好まし
くはメチルである。低級アルコキシとは、直鎖又は分枝
状のＣ１〜Ｃ６アルキルオキシを意味し、例えば、メト
キシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−
ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等が例示されるが、好
ましくはメトキシである。低級アルキルチオとは、直鎖
又は分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキルチオを意味し、例え
ば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｔ−
ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ等が
例示されるが、好ましくはメチルチオである。アシルオ
キシとしては、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、ベン
ゾイルオキシ等が例示されるが、好ましくはアセチルオ
キシである。Ｒ３としては、ＸがＯ原子又はＳＯ2のい
ずれの場合にも、水素が好ましい。
【００１５】（４）Ｒ４の定義 低級アルキルとは、直鎖又は分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキ
ルを意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が例示され
るが、好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキル、特にメチルであ
る。低級アルコキシとは、直鎖又は分枝状のＣ１〜Ｃ６
アルキルオキシを意味し、例えば、メトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、
ｎ−ヘキシルオキシ等が例示されるが、好ましくはＣ１
〜Ｃ３アルコキシ、特にメトキシである。低級アルキル
チオとは、直鎖又は分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキルチオを
意味し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピ
ルチオ、ｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキ
シルチオ等が例示されるが、好ましくはＣ１〜Ｃ３アル
キルチオ、特にメチルチオである。低級アルキルスルホ
ニルとは、上記低級アルキルが置換したスルホニルを意
味し、好ましくはメチルスルホニルである。低級アルカ
ノイルとは、上記低級アルキルが置換したカルボニルを
意味し、例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル
等が例示される。
ルを意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が例示され
るが、好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキル、特にメチルであ
る。低級アルコキシとは、直鎖又は分枝状のＣ１〜Ｃ６
アルキルオキシを意味し、例えば、メトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、
ｎ−ヘキシルオキシ等が例示されるが、好ましくはＣ１
〜Ｃ３アルコキシ、特にメトキシである。低級アルキル
チオとは、直鎖又は分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキルチオを
意味し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピ
ルチオ、ｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキ
シルチオ等が例示されるが、好ましくはＣ１〜Ｃ３アル
キルチオ、特にメチルチオである。低級アルキルスルホ
ニルとは、上記低級アルキルが置換したスルホニルを意
味し、好ましくはメチルスルホニルである。低級アルカ
ノイルとは、上記低級アルキルが置換したカルボニルを
意味し、例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル
等が例示される。
【００１６】アリールチオとは、フェニルチオ、ナフチ
ルチオ等が例示されるが、好ましくはフェニルチオであ
る。これらは、ヒドロキシ、低級アルキル（メチル、エ
チル等）、低級アルコキシ（メトキシ、エトキシ等）、
ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ等）、ハロゲン化低級アルキ
ル（トリフルオロメチル等）、カルボキシル、シアノ、
ニトロ、低級アルキルチオ（メチルチオ等）、低級アル
コキシアルコキシ（メトキシメトキシ、エトキシエトキ
シ等）、低級アルコキシカルボニル（メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル等）、アシルアミノ（アセチル
アミノ等）、アルコキシカルボニルアミノ（メトキシカ
ルボニルアミノ等）等から選択される１〜５個、好まし
くは１〜３個の同一又は異なる基によって置換されてい
てもよい。ヘテロ環チオにおけるヘテロ環とは、Ｏ、Ｓ
及びＮから選択される同一又は異なるヘテロ原子を含有
する芳香族系又は非芳香族系の単環式又は多環式ヘテロ
環を意味する。該単環式ヘテロ環として好ましくはヘテ
ロ原子を１〜４個含有する５〜７員環であり、その芳香
族系としては例えば、フリル、チエニル、テトラゾリ
ル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリ
ル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、オキサ
ジニル、トリアジニル等が例示されるが、好ましくはＮ
原子を含有する芳香族ヘテロ環であり、テトラゾリル、
チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル等である。
該非芳香族系としては例えば、ピロリジニル、チアゾリ
ジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、チアゾ
リニル、オキサゾリニル、イミダゾリニル、ピペリジニ
ル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、
オキサジアゾリル、ジオキサニル等が例示される。
ルチオ等が例示されるが、好ましくはフェニルチオであ
る。これらは、ヒドロキシ、低級アルキル（メチル、エ
チル等）、低級アルコキシ（メトキシ、エトキシ等）、
ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ等）、ハロゲン化低級アルキ
ル（トリフルオロメチル等）、カルボキシル、シアノ、
ニトロ、低級アルキルチオ（メチルチオ等）、低級アル
コキシアルコキシ（メトキシメトキシ、エトキシエトキ
シ等）、低級アルコキシカルボニル（メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル等）、アシルアミノ（アセチル
アミノ等）、アルコキシカルボニルアミノ（メトキシカ
ルボニルアミノ等）等から選択される１〜５個、好まし
くは１〜３個の同一又は異なる基によって置換されてい
てもよい。ヘテロ環チオにおけるヘテロ環とは、Ｏ、Ｓ
及びＮから選択される同一又は異なるヘテロ原子を含有
する芳香族系又は非芳香族系の単環式又は多環式ヘテロ
環を意味する。該単環式ヘテロ環として好ましくはヘテ
ロ原子を１〜４個含有する５〜７員環であり、その芳香
族系としては例えば、フリル、チエニル、テトラゾリ
ル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリ
ル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、オキサ
ジニル、トリアジニル等が例示されるが、好ましくはＮ
原子を含有する芳香族ヘテロ環であり、テトラゾリル、
チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル等である。
該非芳香族系としては例えば、ピロリジニル、チアゾリ
ジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、チアゾ
リニル、オキサゾリニル、イミダゾリニル、ピペリジニ
ル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、
オキサジアゾリル、ジオキサニル等が例示される。
【００１７】多環式ヘテロ環として好ましくは、上記単
環式ヘテロ環又はベンゼン環が１又は２個縮合した、ヘ
テロ原子を１〜５個含む２又は３環性ヘテロ環であり、
ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニ
ル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベン
ゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリ
ル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、シンノリル、キナ
ゾリル、キノキサニル、フタラジニル、ナフチリジニ
ル、カルバゾリル、フェノチアジニル、フェナジニル、
チアントレニル、フェナトリジニル、ピロロ〔１，２−
ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジル、
イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−
ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジニ
ル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジル等
が例示される。
環式ヘテロ環又はベンゼン環が１又は２個縮合した、ヘ
テロ原子を１〜５個含む２又は３環性ヘテロ環であり、
ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニ
ル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベン
ゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリ
ル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、シンノリル、キナ
ゾリル、キノキサニル、フタラジニル、ナフチリジニ
ル、カルバゾリル、フェノチアジニル、フェナジニル、
チアントレニル、フェナトリジニル、ピロロ〔１，２−
ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジル、
イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−
ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジニ
ル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジル等
が例示される。
【００１８】上記のヘテロ環チオは、ヒドロキシ、低級
アルキル（メチル、エチル等）、低級アルコキシ（メト
キシ、エトキシ等）、ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ等）、
ハロゲン化低級アルキル（トリフルオロメチル等）、カ
ルボキシルまたはそのエステル体、シアノ、ニトロ、低
級アルキルチオ（メチルチオ等）、低級アルコキシアル
コキシ（メトキシメトキシ、エトキシエトキシ等）、低
級アルコキシカルボニル（メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル等）、カルボキシル低級アルキル（カルボ
キシルメチル、カルボキシルエチル等）またはそのエス
テル体、カルバモイル、カルバモイル低級アルキル（カ
ルバモイルメチル等）等から選択される１〜５個、好ま
しくは１〜３個の同一又は異なる基によって置換されて
いてもよく、好ましくは、メチル、ｉ−プロピル、カル
ボキシルメチル、カルボキシルエチル、アリルオキシカ
ルボニルメチル、エトキシカルボニル、カルバモイルメ
チル等が例示される。
アルキル（メチル、エチル等）、低級アルコキシ（メト
キシ、エトキシ等）、ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ等）、
ハロゲン化低級アルキル（トリフルオロメチル等）、カ
ルボキシルまたはそのエステル体、シアノ、ニトロ、低
級アルキルチオ（メチルチオ等）、低級アルコキシアル
コキシ（メトキシメトキシ、エトキシエトキシ等）、低
級アルコキシカルボニル（メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル等）、カルボキシル低級アルキル（カルボ
キシルメチル、カルボキシルエチル等）またはそのエス
テル体、カルバモイル、カルバモイル低級アルキル（カ
ルバモイルメチル等）等から選択される１〜５個、好ま
しくは１〜３個の同一又は異なる基によって置換されて
いてもよく、好ましくは、メチル、ｉ−プロピル、カル
ボキシルメチル、カルボキシルエチル、アリルオキシカ
ルボニルメチル、エトキシカルボニル、カルバモイルメ
チル等が例示される。
【００１９】ＣＨ２Ｒ６のＲ６におけるヘテロ環チオと
しては、上記と同様のヘテロ環チオが例示される。 ア
シルオキシとしては、ホルミルオキシ、アセチルオキシ
等が例示される。カルバモイルオキシにおける置換基と
しては、上記低級アルキル、フェニル等が例示される。
四級アンモニウム基としては、ピリジニウム、ピラジニ
ウム基等が例示され、これらはヒドロキシ、低級アルキ
ル（メチル、エチル等）、低級アルコキシ（メトキシ、
エトキシ等）、ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ等）、ハロゲ
ン化低級アルキル（トリフルオロメチル等）、カルボキ
シルまたはそのエステル体、シアノ、ニトロ、低級アル
キルチオ（メチルチオ等）、低級アルコキシアルコキシ
（メトキシメトキシ、エトキシエトキシ等）、低級アル
コキシカルボニル（メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル等）、カルボキシル低級アルキル（カルボキシル
メチル、カルボキシルエチル等）またはそのエステル
体、カルバモイル、カルバモイル低級アルキル（カルバ
モイルメチル等）等から選択される１〜５個、好ましく
は１〜３個の同一又は異なる基によって置換されていて
もよい。置換アミノとしては、アシルアミノ（アセチル
アミノ等）、スルホニルアミノ（メタンスルホニルアミ
ノ等）、カルバモイルアミノ（メチルカルバモイルアミ
ノ等）が例示される。
しては、上記と同様のヘテロ環チオが例示される。 ア
シルオキシとしては、ホルミルオキシ、アセチルオキシ
等が例示される。カルバモイルオキシにおける置換基と
しては、上記低級アルキル、フェニル等が例示される。
四級アンモニウム基としては、ピリジニウム、ピラジニ
ウム基等が例示され、これらはヒドロキシ、低級アルキ
ル（メチル、エチル等）、低級アルコキシ（メトキシ、
エトキシ等）、ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ等）、ハロゲ
ン化低級アルキル（トリフルオロメチル等）、カルボキ
シルまたはそのエステル体、シアノ、ニトロ、低級アル
キルチオ（メチルチオ等）、低級アルコキシアルコキシ
（メトキシメトキシ、エトキシエトキシ等）、低級アル
コキシカルボニル（メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル等）、カルボキシル低級アルキル（カルボキシル
メチル、カルボキシルエチル等）またはそのエステル
体、カルバモイル、カルバモイル低級アルキル（カルバ
モイルメチル等）等から選択される１〜５個、好ましく
は１〜３個の同一又は異なる基によって置換されていて
もよい。置換アミノとしては、アシルアミノ（アセチル
アミノ等）、スルホニルアミノ（メタンスルホニルアミ
ノ等）、カルバモイルアミノ（メチルカルバモイルアミ
ノ等）が例示される。
【００２０】（５）Ｒ５の定義において：ＣＯＯＲ７の
Ｒ７としては、エステル残基が好ましく、低級アルキル
（メチル、エチル、t−ブチル等）、フェニル、アラル
キル（ベンジル、フェニルエチル、ジフェニルメチル、
ナフチルメチル等）、フェノキシ低級アルキル（フェノ
キシエチル等）、ヘテロ環低級アルキル（ピリジルメチ
ル等）等が例示される。これらの各基は、その置換可能
な位置に同一又は異なる１〜４個の置換基を有していて
もよく、該置換基としては、ヒドロキシ、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキ
ル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、低級アルコキシカ
ルボニル、低級アルケニルオキシカルボニル、ベンジル
オキシカルボニル、置換されていてもよいフェニル（該
置換基としては、アリルオキシカルボニル、カルボキシ
ル、低級アルコキシ等）等が例示される。好ましいＲ７
としては、体内で代謝され加水分解されにくいエステル
残基であり、好ましくはアラルキル、特にｍ−置換ベン
ジル（置換基：メチル、メトキシ、ハロゲン、ハロゲン
化メチル、カルボキシル等）、ｐ−カルボキシルベンジ
ル、ジフェニルメチル等である。
Ｒ７としては、エステル残基が好ましく、低級アルキル
（メチル、エチル、t−ブチル等）、フェニル、アラル
キル（ベンジル、フェニルエチル、ジフェニルメチル、
ナフチルメチル等）、フェノキシ低級アルキル（フェノ
キシエチル等）、ヘテロ環低級アルキル（ピリジルメチ
ル等）等が例示される。これらの各基は、その置換可能
な位置に同一又は異なる１〜４個の置換基を有していて
もよく、該置換基としては、ヒドロキシ、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキ
ル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、低級アルコキシカ
ルボニル、低級アルケニルオキシカルボニル、ベンジル
オキシカルボニル、置換されていてもよいフェニル（該
置換基としては、アリルオキシカルボニル、カルボキシ
ル、低級アルコキシ等）等が例示される。好ましいＲ７
としては、体内で代謝され加水分解されにくいエステル
残基であり、好ましくはアラルキル、特にｍ−置換ベン
ジル（置換基：メチル、メトキシ、ハロゲン、ハロゲン
化メチル、カルボキシル等）、ｐ−カルボキシルベンジ
ル、ジフェニルメチル等である。
【００２１】カルバモイルにおける置換基としては、低
級アルキル（メチル、エチル、ｔ−ブチル等）、アラル
キル（ベンジル、ジフェニルメチル、フェニルブチル
等）、低級アルカノイル（アセチル等）等が例示され
る。また、２価の置換基としてＯ、Ｓ及びＮから選択さ
れる同一又は異なるヘテロ原子が介在していてもよいＣ
４〜Ｃ６アルキレン又はアルケニレン等であってもよ
く、その場合には、カルバモイルにおけるＮ原子の他に
更に、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される同一又は異なるヘテ
ロ原子を含有していてもよい芳香族系又は非芳香族系ヘ
テロ環を形成し得る。該ヘテロ環として好ましくはヘテ
ロ原子を１〜４個含有する５〜７員環の基であり、芳香
族系としては例えば、テトラゾリル、ピロリル、ピラゾ
リル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チア
ジアゾリル、ピリジニル、トリアジニル等が、非芳香族
系としては例えば、ピロリジニル、チアゾリジニル、オ
キサゾリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリニル、オ
キサゾリニル、イミダゾリニル、ピペリジニル、ピペラ
ジニル、モルホリニル等が例示される。これらの置換基
は、更に、上記Ｒ７の定義中で例示したような置換基に
よって置換されていてもよい。アシルとしては、低級ア
ルカノイル（アセチル、エチルカルボニル、ｔ−ブチル
カルボニル等）、低級アルケノイル（ペンテノイル
等）、フェニルカルボニル等が例示され、これらは、上
記Ｒ７の定義中で例示したような置換基によって置換さ
れていてもよい。
級アルキル（メチル、エチル、ｔ−ブチル等）、アラル
キル（ベンジル、ジフェニルメチル、フェニルブチル
等）、低級アルカノイル（アセチル等）等が例示され
る。また、２価の置換基としてＯ、Ｓ及びＮから選択さ
れる同一又は異なるヘテロ原子が介在していてもよいＣ
４〜Ｃ６アルキレン又はアルケニレン等であってもよ
く、その場合には、カルバモイルにおけるＮ原子の他に
更に、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される同一又は異なるヘテ
ロ原子を含有していてもよい芳香族系又は非芳香族系ヘ
テロ環を形成し得る。該ヘテロ環として好ましくはヘテ
ロ原子を１〜４個含有する５〜７員環の基であり、芳香
族系としては例えば、テトラゾリル、ピロリル、ピラゾ
リル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チア
ジアゾリル、ピリジニル、トリアジニル等が、非芳香族
系としては例えば、ピロリジニル、チアゾリジニル、オ
キサゾリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリニル、オ
キサゾリニル、イミダゾリニル、ピペリジニル、ピペラ
ジニル、モルホリニル等が例示される。これらの置換基
は、更に、上記Ｒ７の定義中で例示したような置換基に
よって置換されていてもよい。アシルとしては、低級ア
ルカノイル（アセチル、エチルカルボニル、ｔ−ブチル
カルボニル等）、低級アルケノイル（ペンテノイル
等）、フェニルカルボニル等が例示され、これらは、上
記Ｒ７の定義中で例示したような置換基によって置換さ
れていてもよい。
【００２２】化合物（Ｉ）に含まれる新規なオキサセフ
ェム誘導体として好ましくは、以下の化合物（II）もし
くはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物が例
示される。
ェム誘導体として好ましくは、以下の化合物（II）もし
くはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物が例
示される。
【化５】
【００２３】（式中、Ｒａは置換されていてもよいフェ
ニル又は置換されていてもよいベンジル；Ｒｂは水素又
は置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよ
いベンジル、置換されていてもよいフェニルエチル、置
換されていてもよいジフェニルメチル、置換されていて
もよいフェノキシエチル、又は置換されていてもよいピ
リジルメチル；Ｒｃは置換されていてもよいテトラゾー
ル、置換されていてもよいトリアゾール、置換されてい
てもよいジアゾール、置換されていてもよいピリジン、
又は置換されていてもよいチアジアゾール；但し、Ｒｂ
がジフェニルメチルでありかつＲａがフェニル、メチル
フェニル、クロロフェニル、ベンジル、又はヒドロキシ
ベンジルである場合を除くものとする。）
ニル又は置換されていてもよいベンジル；Ｒｂは水素又
は置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよ
いベンジル、置換されていてもよいフェニルエチル、置
換されていてもよいジフェニルメチル、置換されていて
もよいフェノキシエチル、又は置換されていてもよいピ
リジルメチル；Ｒｃは置換されていてもよいテトラゾー
ル、置換されていてもよいトリアゾール、置換されてい
てもよいジアゾール、置換されていてもよいピリジン、
又は置換されていてもよいチアジアゾール；但し、Ｒｂ
がジフェニルメチルでありかつＲａがフェニル、メチル
フェニル、クロロフェニル、ベンジル、又はヒドロキシ
ベンジルである場合を除くものとする。）
【００２４】更に、上記化合物（II）の好ましい形態と
しては、 ａ．Ｒａのフェニル又はベンジルにおける置換基が、ヒ
ドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、
ハロゲン化低級アルキル、カルボキシル、シアノ、ニト
ロ、低級アルキルチオ、低級アルコキシアルコキシ、及
び低級アルコキシカルボニルから選択される、化合物
（II）； ｂ．Ｒｂが置換されていてもよいベンジルであり、該置
換基がヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハ
ロゲン、ハロゲン化低級アルキル、カルボキシル、シア
ノ、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、低級アルケニ
ルオキシカルボニル、及びベンジルオキシカルボニルか
ら選択される、化合物（II）；
しては、 ａ．Ｒａのフェニル又はベンジルにおける置換基が、ヒ
ドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、
ハロゲン化低級アルキル、カルボキシル、シアノ、ニト
ロ、低級アルキルチオ、低級アルコキシアルコキシ、及
び低級アルコキシカルボニルから選択される、化合物
（II）； ｂ．Ｒｂが置換されていてもよいベンジルであり、該置
換基がヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハ
ロゲン、ハロゲン化低級アルキル、カルボキシル、シア
ノ、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、低級アルケニ
ルオキシカルボニル、及びベンジルオキシカルボニルか
ら選択される、化合物（II）；
【００２５】ｃ．Ｒａがヒドロキシベンジル、Ｒｂがフ
ェニル、置換されていてもよいベンジル（該置換基はヒ
ドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、
ハロゲン化低級アルキル、カルボキシル、シアノ、ニト
ロ、低級アルコキシカルボニル、低級アルケニルオキシ
カルボニル、及びベンジルオキシカルボニルから選択さ
れる）、フェニルエチル、フェノキシエチル、又はピリ
ジルメチル、；Ｒｃが２−メチルテトラゾール、２−プ
ロピルテトラゾール、２−カルボキシルメチルテトラゾ
ール、２−カルボキシルエチルテトラゾール、２−カル
バモイルメチルテトラゾール、トリアゾール、２−メチ
ルジアゾール、チアジアゾール、２−メチルチアジアゾ
ール、又は２−エトキシカルボニルチアジアゾールであ
る化合物（II）； ｄ．Ｒａが置換されていもよいフェニル（該置換基は、
ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲ
ン、ハロゲン化低級アルキル、カルボキシル、シアノ、
ニトロ、低級アルキルチオ、低級アルコキシアルコキ
シ、及び低級アルコキシカルボニルから選択される）、
Ｒｂがジフェニルメチル又は置換されていてもよいベン
ジル（該置換基はヒドロキシ、低級アルキル、低級アル
コキシ、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、カルボキ
シル、シアノ、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、低
級アルケニルオキシカルボニル、及びベンジルオキシカ
ルボニルから選択される）、Ｒｃが２−メチルテトラゾ
ール、２−カルボキシルメチルテトラゾール又はそのア
ルケニルエステル体である、化合物（II）等が例示され
る。
ェニル、置換されていてもよいベンジル（該置換基はヒ
ドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、
ハロゲン化低級アルキル、カルボキシル、シアノ、ニト
ロ、低級アルコキシカルボニル、低級アルケニルオキシ
カルボニル、及びベンジルオキシカルボニルから選択さ
れる）、フェニルエチル、フェノキシエチル、又はピリ
ジルメチル、；Ｒｃが２−メチルテトラゾール、２−プ
ロピルテトラゾール、２−カルボキシルメチルテトラゾ
ール、２−カルボキシルエチルテトラゾール、２−カル
バモイルメチルテトラゾール、トリアゾール、２−メチ
ルジアゾール、チアジアゾール、２−メチルチアジアゾ
ール、又は２−エトキシカルボニルチアジアゾールであ
る化合物（II）； ｄ．Ｒａが置換されていもよいフェニル（該置換基は、
ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲ
ン、ハロゲン化低級アルキル、カルボキシル、シアノ、
ニトロ、低級アルキルチオ、低級アルコキシアルコキ
シ、及び低級アルコキシカルボニルから選択される）、
Ｒｂがジフェニルメチル又は置換されていてもよいベン
ジル（該置換基はヒドロキシ、低級アルキル、低級アル
コキシ、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、カルボキ
シル、シアノ、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、低
級アルケニルオキシカルボニル、及びベンジルオキシカ
ルボニルから選択される）、Ｒｃが２−メチルテトラゾ
ール、２−カルボキシルメチルテトラゾール又はそのア
ルケニルエステル体である、化合物（II）等が例示され
る。
【００２６】上記化合物（II）は、特にその３位の“−
ＣＨ2ＳＲｃ”、４位の“−ＣＯＯＲｂ”及び７位の
“−ＮＨＣＯＲａ”の組み合わせの点において新規化合
物であり、かつ前記化合物（Ｉ）の中でも特に強いキマ
ーゼー阻害作用を有する。化合物（II）の各基（Ｒａ、
Ｒｂ、Ｒｃ）の「置換されていてもよい」における各置
換基は、前記化合物（Ｉ）における各置換基の定義の範
疇に属するものとする。即ち、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃはそれ
ぞれ、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ６における「置換されていてもよ
い」における各置換基を有し得る。又、該置換基は、薬
理活性に悪影響を及ぼさない限りにおいて、その母体と
なる基上の置換可能ないずれの位置に存在していてもよ
い。例えば、置換されていてもよいベンジル（即ち、フ
ェニルメチル）上の置換基は、該フェニル部分又はメチ
ル部分のいずれの位置に存在していてもよい。同様に、
置換されていてもよいフェノキシエチル上の置換基は、
該フェニル部分又は該エチル部分のいずれの位置に置換
していてもよい。Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃにおける各置換基の
数は、好ましくは１〜５個又は１〜３個である。Ｒｂと
しては、特にエステル残基が好ましい。
ＣＨ2ＳＲｃ”、４位の“−ＣＯＯＲｂ”及び７位の
“−ＮＨＣＯＲａ”の組み合わせの点において新規化合
物であり、かつ前記化合物（Ｉ）の中でも特に強いキマ
ーゼー阻害作用を有する。化合物（II）の各基（Ｒａ、
Ｒｂ、Ｒｃ）の「置換されていてもよい」における各置
換基は、前記化合物（Ｉ）における各置換基の定義の範
疇に属するものとする。即ち、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃはそれ
ぞれ、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ６における「置換されていてもよ
い」における各置換基を有し得る。又、該置換基は、薬
理活性に悪影響を及ぼさない限りにおいて、その母体と
なる基上の置換可能ないずれの位置に存在していてもよ
い。例えば、置換されていてもよいベンジル（即ち、フ
ェニルメチル）上の置換基は、該フェニル部分又はメチ
ル部分のいずれの位置に存在していてもよい。同様に、
置換されていてもよいフェノキシエチル上の置換基は、
該フェニル部分又は該エチル部分のいずれの位置に置換
していてもよい。Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃにおける各置換基の
数は、好ましくは１〜５個又は１〜３個である。Ｒｂと
しては、特にエステル残基が好ましい。
【００２７】次に、本発明のセフェム化合物の製法につ
いて説明する。一般に、オキサセフェム及びセフェムス
ルホン誘導体としては、その合成法及び化学修飾法を含
めて、例えば、特開昭５２−１３３９９７号、特開昭５
３−２５５５１号、特開昭５４−３０８８号、特開昭５
７−２１４１１２号等（シオノギ）、特開昭６３−１９
８６８８号（メルク）、特開平６−２２８１５２（ファ
ルミタリア）、J.Med.Chem 33 2513，2522，2529 (199
0)、J.Med.Chem 35 3731 (1992)、J.Med.Chem 37 4003
(1994)等の文献に多数、報告されており、基本的にはそ
れらの方法に準じて当該分野で周知の化学反応を適用す
ることにより容易に合成可能である。例えば、以下に例
示する代表的な反応を単独または組み合わせて行えば良
い。
いて説明する。一般に、オキサセフェム及びセフェムス
ルホン誘導体としては、その合成法及び化学修飾法を含
めて、例えば、特開昭５２−１３３９９７号、特開昭５
３−２５５５１号、特開昭５４−３０８８号、特開昭５
７−２１４１１２号等（シオノギ）、特開昭６３−１９
８６８８号（メルク）、特開平６−２２８１５２（ファ
ルミタリア）、J.Med.Chem 33 2513，2522，2529 (199
0)、J.Med.Chem 35 3731 (1992)、J.Med.Chem 37 4003
(1994)等の文献に多数、報告されており、基本的にはそ
れらの方法に準じて当該分野で周知の化学反応を適用す
ることにより容易に合成可能である。例えば、以下に例
示する代表的な反応を単独または組み合わせて行えば良
い。
【００２８】（１）４位修飾法 化合物（Ｉ）の４位（Ｒ５）がカルボキシル基（−ＣＯ
ＯＨ）であるセフェム化合物又はそのカルボキシル基に
おける反応性誘導体を原料に用いて常法に従い、例え
ば、４位のエステル化、又はアミド化を行うか、あるい
はハロゲン化により酸ハロゲン化物に変換した後、グリ
ニャール試薬との反応によりアシル体に誘導することが
できる。反応溶媒としては、ケトン類（アセトン、メチ
ルエチルケトン等）、エーテル類（ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（ア
セトニトリル等）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメ
タン、クロロホルム等）、エステル類（酢酸エチル
等）、アミド類（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド）等が例示される。これらの反応は、所望によ
り、酸捕捉剤、縮合剤等の存在下に行ってもよい。該酸
捕捉剤としては、無機塩基（アルカリ金属、炭酸塩
等）、有機塩基（第三級アミン、芳香族塩基、ピリジニ
ウム塩等）等が例示される。該縮合剤としては、例え
ば、カーボジイミド類（Ｎ，Ｎ'―ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド等）、カルボニル化合物（カルボニルジイ
ミダゾール等）、リン酸ハロゲン化物、ハロゲン化スル
ホニル、アミド化酵素等が例示される。 （２）３位修飾法 例えば、化合物（Ｉ）の３位（Ｒ４）がヘテロ環チオメ
チル（例えば、５−メチルテトラゾールチオメチル）で
あるセフェム系化合物を原料に用いて常法に従い、例え
ば、３位の還元的脱離、エキソメチレンのハロゲン化、
チオール類による求核置換、エキソメチレンのオゾン酸
化、ヒドロキシのアルキル化、あるいはヒドロキシのメ
シル又はハロゲン化とそれに引き続くチオール類の求核
置換等の反応を行えばよい。
ＯＨ）であるセフェム化合物又はそのカルボキシル基に
おける反応性誘導体を原料に用いて常法に従い、例え
ば、４位のエステル化、又はアミド化を行うか、あるい
はハロゲン化により酸ハロゲン化物に変換した後、グリ
ニャール試薬との反応によりアシル体に誘導することが
できる。反応溶媒としては、ケトン類（アセトン、メチ
ルエチルケトン等）、エーテル類（ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（ア
セトニトリル等）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメ
タン、クロロホルム等）、エステル類（酢酸エチル
等）、アミド類（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド）等が例示される。これらの反応は、所望によ
り、酸捕捉剤、縮合剤等の存在下に行ってもよい。該酸
捕捉剤としては、無機塩基（アルカリ金属、炭酸塩
等）、有機塩基（第三級アミン、芳香族塩基、ピリジニ
ウム塩等）等が例示される。該縮合剤としては、例え
ば、カーボジイミド類（Ｎ，Ｎ'―ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド等）、カルボニル化合物（カルボニルジイ
ミダゾール等）、リン酸ハロゲン化物、ハロゲン化スル
ホニル、アミド化酵素等が例示される。 （２）３位修飾法 例えば、化合物（Ｉ）の３位（Ｒ４）がヘテロ環チオメ
チル（例えば、５−メチルテトラゾールチオメチル）で
あるセフェム系化合物を原料に用いて常法に従い、例え
ば、３位の還元的脱離、エキソメチレンのハロゲン化、
チオール類による求核置換、エキソメチレンのオゾン酸
化、ヒドロキシのアルキル化、あるいはヒドロキシのメ
シル又はハロゲン化とそれに引き続くチオール類の求核
置換等の反応を行えばよい。
【００２９】（３）７位修飾法 化合物（Ｉ）の７位がアミノであるセフェム系化合物又
はその反応性誘導体に対して、Ｒ１に由来するカルボン
酸又はその反応性誘導体を、所望により酸捕捉剤、縮合
剤等の存在下に作用させる。該酸捕捉剤としては、無機
塩基（アルカリ金属、炭酸塩等）、有機塩基（第三級ア
ミン、芳香族塩基、ピリジニウム塩等）等が例示され
る。該縮合剤としては、例えば、カーボジイミド類
（Ｎ，Ｎ'―ジシクロヘキシルカルボジイミド等）、カ
ルボニル化合物（カルボニルジイミダゾール等）、リン
酸ハロゲン化物、ハロゲン化スルホニル、アミド化酵素
等が例示される。 （４）１位修飾法 １位がＳ原子であるセファロスポリン誘導体を原料に用
いて、酸化反応を行うことによりセフェムスルホン誘導
体が得られる。該酸化は、ｍ−クロロ過安息香酸、過酸
化水素等を用いて、ジクロロメタン等の溶媒中で、氷冷
下〜室温にて約１０分〜４時間程、反応させればよい。
尚、上記の各反応を行うに当り、反応上不都合となる遊
離のアミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基等が存在
する場合には、所望により、当該分野で周知の方法によ
り、適宜、保護・脱保護反応を行えば良い。又、上記の
方法等により得られた種々のセフェム系化合物を中間体
として更に別のセフェム系化合物を合成することも可能
であるが、該中間体もキマーゼ阻害作用を有する限り、
本発明が意図するセフェム系化合物である。
はその反応性誘導体に対して、Ｒ１に由来するカルボン
酸又はその反応性誘導体を、所望により酸捕捉剤、縮合
剤等の存在下に作用させる。該酸捕捉剤としては、無機
塩基（アルカリ金属、炭酸塩等）、有機塩基（第三級ア
ミン、芳香族塩基、ピリジニウム塩等）等が例示され
る。該縮合剤としては、例えば、カーボジイミド類
（Ｎ，Ｎ'―ジシクロヘキシルカルボジイミド等）、カ
ルボニル化合物（カルボニルジイミダゾール等）、リン
酸ハロゲン化物、ハロゲン化スルホニル、アミド化酵素
等が例示される。 （４）１位修飾法 １位がＳ原子であるセファロスポリン誘導体を原料に用
いて、酸化反応を行うことによりセフェムスルホン誘導
体が得られる。該酸化は、ｍ−クロロ過安息香酸、過酸
化水素等を用いて、ジクロロメタン等の溶媒中で、氷冷
下〜室温にて約１０分〜４時間程、反応させればよい。
尚、上記の各反応を行うに当り、反応上不都合となる遊
離のアミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基等が存在
する場合には、所望により、当該分野で周知の方法によ
り、適宜、保護・脱保護反応を行えば良い。又、上記の
方法等により得られた種々のセフェム系化合物を中間体
として更に別のセフェム系化合物を合成することも可能
であるが、該中間体もキマーゼ阻害作用を有する限り、
本発明が意図するセフェム系化合物である。
【００３０】上記化合物（Ｉ）、（II）の製薬上許容さ
れる塩としては、無機塩基、アンモニア、有機塩基、無
機酸、有機酸、塩基性アミノ酸、ハロゲンイオン等によ
り形成される塩又は分子内塩が例示される。該無機塩基
としては、アルカリ金属（Ｎａ，Ｋ等）、アルカリ土類
金属（Ｍｇ等）、有機塩基としては、プロカイン、２―
フェニルエチルベンジルアミン、ジベンジルエチレンジ
アミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリ
スヒドロキシメチルアミノメタン、ポリヒドロキシアル
キルアミン、Ｎ−メチルグルコサミン等が例示される。
無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン
酸等が例示される。有機酸としては、ｐ―トルエンスル
ホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、
マレイン酸等が例示される。塩基性アミノ酸としては、
リジン、アルギン、オルニチン、ヒスチジン等が例示さ
れる。更に化合物（Ｉ）、（II）又はその塩は、水和物
（例えば、１水和物、２水和物、３水和物等）や溶媒和
物であってもよい。
れる塩としては、無機塩基、アンモニア、有機塩基、無
機酸、有機酸、塩基性アミノ酸、ハロゲンイオン等によ
り形成される塩又は分子内塩が例示される。該無機塩基
としては、アルカリ金属（Ｎａ，Ｋ等）、アルカリ土類
金属（Ｍｇ等）、有機塩基としては、プロカイン、２―
フェニルエチルベンジルアミン、ジベンジルエチレンジ
アミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリ
スヒドロキシメチルアミノメタン、ポリヒドロキシアル
キルアミン、Ｎ−メチルグルコサミン等が例示される。
無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン
酸等が例示される。有機酸としては、ｐ―トルエンスル
ホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、
マレイン酸等が例示される。塩基性アミノ酸としては、
リジン、アルギン、オルニチン、ヒスチジン等が例示さ
れる。更に化合物（Ｉ）、（II）又はその塩は、水和物
（例えば、１水和物、２水和物、３水和物等）や溶媒和
物であってもよい。
【００３１】本発明キマーゼ阻害剤の薬理効果について
は、後述のインビトロ試験にて実証され得るが、更にイ
ンビボ試験において以下の点を確認済である。（１）ハ
ムスター摘出大動脈標本を用いた実験において、アンジ
オテンシンＩ（ＡＩ）による収縮の抑制。（２）ハムス
ターにおける降圧作用。（３）ハムスターやラットの腹
腔内肥満細胞を用いた実験において、ヒスタミン遊離阻
害活性。（４）ラットを用いた受動皮膚アナフィラキシ
ー（ＰＣＡ）モデルにおいて、抗原刺激による血管透過
性の抑制。（５）サイトカイン（IL-4、IL-5等）産生の
抑制。因みにこれらの実験結果の多くは、低分子タイプ
のキマーゼ阻害剤の薬理作用としては未報告である。こ
れらの結果から明らかなように、本発明のキマーゼ阻害
剤は、各種疾患の治療・予防剤として有用であり、ヒト
を含む動物に経口又は非経口的に投与可能である。経口
投与の場合には、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等に、また
非経口投与の場合には、注射剤、坐剤等に製剤化すれば
よい。製剤化に際しては、通常の賦形剤（乳糖、マンニ
トール、結晶セルロース、デンプン等）、崩壊剤（カル
メロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ
ビニルポリピロリドン等）、結合剤（メチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコ
ール等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク
等）、安定化剤、着色剤、コーティング剤等を任意に添
加し得る。用量は、本発明のセフェム化合物に換算し
て、経口投与の場合、通常、成人１日当たり、約１ｍｇ
〜１０００ｍｇであり、非経口投与の場合、約０．1ｍ
ｇ〜１００ｍｇである。
は、後述のインビトロ試験にて実証され得るが、更にイ
ンビボ試験において以下の点を確認済である。（１）ハ
ムスター摘出大動脈標本を用いた実験において、アンジ
オテンシンＩ（ＡＩ）による収縮の抑制。（２）ハムス
ターにおける降圧作用。（３）ハムスターやラットの腹
腔内肥満細胞を用いた実験において、ヒスタミン遊離阻
害活性。（４）ラットを用いた受動皮膚アナフィラキシ
ー（ＰＣＡ）モデルにおいて、抗原刺激による血管透過
性の抑制。（５）サイトカイン（IL-4、IL-5等）産生の
抑制。因みにこれらの実験結果の多くは、低分子タイプ
のキマーゼ阻害剤の薬理作用としては未報告である。こ
れらの結果から明らかなように、本発明のキマーゼ阻害
剤は、各種疾患の治療・予防剤として有用であり、ヒト
を含む動物に経口又は非経口的に投与可能である。経口
投与の場合には、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等に、また
非経口投与の場合には、注射剤、坐剤等に製剤化すれば
よい。製剤化に際しては、通常の賦形剤（乳糖、マンニ
トール、結晶セルロース、デンプン等）、崩壊剤（カル
メロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ
ビニルポリピロリドン等）、結合剤（メチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコ
ール等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク
等）、安定化剤、着色剤、コーティング剤等を任意に添
加し得る。用量は、本発明のセフェム化合物に換算し
て、経口投与の場合、通常、成人１日当たり、約１ｍｇ
〜１０００ｍｇであり、非経口投与の場合、約０．1ｍ
ｇ〜１００ｍｇである。
【００３２】
【実施例】以下に実施例を示すが、これらは何等本発明
を制限するものではない。尚、便宜上、セフェムスルホ
ン誘導体を実施例Ａ、オキサセフェム誘導体を実施例Ｂ
と区分する。又、各略号の意味は以下の通りである。 Ａｃ：アセチル ＢＨ：ジフェニルメチル ＰＭＢ：ｐ-メトキシベンジル Ｅｔ：エチル ｔ−Ｂｕ：ｔ−ブチル Ｐｈ：フェニル ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド ＢＳＡ：ビストリメチルシリルアセタミド WSCDHCl：1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド塩酸塩
を制限するものではない。尚、便宜上、セフェムスルホ
ン誘導体を実施例Ａ、オキサセフェム誘導体を実施例Ｂ
と区分する。又、各略号の意味は以下の通りである。 Ａｃ：アセチル ＢＨ：ジフェニルメチル ＰＭＢ：ｐ-メトキシベンジル Ｅｔ：エチル ｔ−Ｂｕ：ｔ−ブチル Ｐｈ：フェニル ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド ＢＳＡ：ビストリメチルシリルアセタミド WSCDHCl：1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド塩酸塩
【００３３】[実施例Ａ]セフェムスルホン誘導体 合成スキームを以下に示す。
【化６】
【００３４】
【化７】
【００３５】
【化８】
【００３６】実施例Ａ−１：化合物４ （１）4 - ジフェニルメチル - 7β - アミノ - 3 - メ
チル - 3 - セフェム -4- カルボキシレート（2） 7β-アミノ-3-メチル-3-セフェム- 4- カルボン酸（1）
10ｇを、窒素ガス気流下でジクロロメタン300ml 及びメ
タノール100ml に溶解した。その溶液に、ジフェニルジ
アゾメタン 18.2g を加え、室温下 20時間攪拌した。反
応液を減圧下にて溶媒留去した。得られた残査をシリカ
ゲルクロマト（トルエン：酢酸エチル＝9：1／酢酸エチ
ル）にふし、分離精製して化合物（2）26g（73％）を得
た。 （２）4 - ジフェニルメチル - 7β- ホルムアミド - 3
- メチル- 3 - セフェム- 4 - カルボキシレート（3） 化合物（2）の500mgを、窒素ガス気流下で、99％ ギ酸
1.97ml と無水酢酸 0.46ml の混合溶液の中に氷冷下で
加えた。そのままの温度で1時間攪拌した。反応液にト
ルエン 9ml を加えて、その混合溶液を減圧下にて溶媒
留去した。得られた残査をジエチルエーテル 10ml にて
結晶化し、この結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗
浄、乾燥して、化合物（3）496mg（92％）を得た。
チル - 3 - セフェム -4- カルボキシレート（2） 7β-アミノ-3-メチル-3-セフェム- 4- カルボン酸（1）
10ｇを、窒素ガス気流下でジクロロメタン300ml 及びメ
タノール100ml に溶解した。その溶液に、ジフェニルジ
アゾメタン 18.2g を加え、室温下 20時間攪拌した。反
応液を減圧下にて溶媒留去した。得られた残査をシリカ
ゲルクロマト（トルエン：酢酸エチル＝9：1／酢酸エチ
ル）にふし、分離精製して化合物（2）26g（73％）を得
た。 （２）4 - ジフェニルメチル - 7β- ホルムアミド - 3
- メチル- 3 - セフェム- 4 - カルボキシレート（3） 化合物（2）の500mgを、窒素ガス気流下で、99％ ギ酸
1.97ml と無水酢酸 0.46ml の混合溶液の中に氷冷下で
加えた。そのままの温度で1時間攪拌した。反応液にト
ルエン 9ml を加えて、その混合溶液を減圧下にて溶媒
留去した。得られた残査をジエチルエーテル 10ml にて
結晶化し、この結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗
浄、乾燥して、化合物（3）496mg（92％）を得た。
【００３７】（３）4 - ジフェニルメチル - 7β- ホル
ムアミド - 3 - メチル - 3 - セフェム - 4 - カルボ
キシレート - 1,1 - ジオキシド（４） 化合物（3）を窒素ガス気流下で、ジクロロメタン 120m
l 及びメタノール 30ml に溶解し、氷冷下 80％ m -ク
ロロ過安息香酸 4.97g を加えた。すぐに氷冷浴を除
き、室温にて4時間20分間攪拌した。反応液にジメチル
スルフィド 0.5ml を加え攪拌した。攪拌後減圧下で濃
縮し、残査を酢酸エチル及び5％ 炭酸水素ナトリウム水
溶液に取り入れた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル
で抽出した。有機層を5％ 炭酸水素ナトリウム水溶液、
水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残査をジ
エチルエーテル40ml で洗浄し、所望の化合物（4）3.89
g（88％）を得た。 NMR (DMSO-d6)δ：3.33 ( 3H ,s ) ,4.26 ,4.36 ( 2H ,
ABq ,J = 18.6Hz ) ,5.35 ( 1H ,d , J = 4.5Hz ) ,6.1
1 ( 1H ,dd ,J1 = 4.5Hz , J2 = 9.6Hz ) , 6.93( 1H ,
s ) , 7.25 - 7.60 ( 10H , m ) , 8.13 ( 1H , s ) ,
8.87 ( 1H , d ,J = 9.6Hz ) IR (Nujol) cm-1 : 3310 ,1794 ,1711 ,1695 ,1330 ,11
25
ムアミド - 3 - メチル - 3 - セフェム - 4 - カルボ
キシレート - 1,1 - ジオキシド（４） 化合物（3）を窒素ガス気流下で、ジクロロメタン 120m
l 及びメタノール 30ml に溶解し、氷冷下 80％ m -ク
ロロ過安息香酸 4.97g を加えた。すぐに氷冷浴を除
き、室温にて4時間20分間攪拌した。反応液にジメチル
スルフィド 0.5ml を加え攪拌した。攪拌後減圧下で濃
縮し、残査を酢酸エチル及び5％ 炭酸水素ナトリウム水
溶液に取り入れた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル
で抽出した。有機層を5％ 炭酸水素ナトリウム水溶液、
水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残査をジ
エチルエーテル40ml で洗浄し、所望の化合物（4）3.89
g（88％）を得た。 NMR (DMSO-d6)δ：3.33 ( 3H ,s ) ,4.26 ,4.36 ( 2H ,
ABq ,J = 18.6Hz ) ,5.35 ( 1H ,d , J = 4.5Hz ) ,6.1
1 ( 1H ,dd ,J1 = 4.5Hz , J2 = 9.6Hz ) , 6.93( 1H ,
s ) , 7.25 - 7.60 ( 10H , m ) , 8.13 ( 1H , s ) ,
8.87 ( 1H , d ,J = 9.6Hz ) IR (Nujol) cm-1 : 3310 ,1794 ,1711 ,1695 ,1330 ,11
25
【００３８】実施例Ａ−２：化合物８ （１）4 - ジフェニルメチル - 7β- ホルムアミド - 3
- クロロメチル - 3 -セフェム - 4 - カルボキシレー
ト（6） 4 - ジフェニルメチル -７β- アミノ- 3 - クロロメチ
ル - 3 - セフェム -4 - カルボキシレート（5）18.4g
を、99％ ギ酸 65.6ml 及び無水酢酸 15.5mlから、実施
例１の（2）と同様の操作をして化合物（6）17.4g (88
%) を得た。 （２）4 - ジフェニルメチル - 7β- ホルムアミド - 3
- クロロメチル - 3 -セフェム - 4 - カルボキシレー
ト - 1,1 - ジオキシド（7） 化合物（6）を室温、窒素ガス気流下で、ジクロロメタ
ン 200ml に溶解した。そこに、80％ m - クロロ過安息
香酸 10.18g のジクロロメタン 160ml 溶液を室温下10
分間で滴下し、22時間攪拌した。反応液を実施例１の
（3）と同様に処理して残査を得た。残査に、酢酸エチ
ルとn-ヘキサンの混合溶媒にて結晶化して化合物（7）
7.32g（68％）を得た。
- クロロメチル - 3 -セフェム - 4 - カルボキシレー
ト（6） 4 - ジフェニルメチル -７β- アミノ- 3 - クロロメチ
ル - 3 - セフェム -4 - カルボキシレート（5）18.4g
を、99％ ギ酸 65.6ml 及び無水酢酸 15.5mlから、実施
例１の（2）と同様の操作をして化合物（6）17.4g (88
%) を得た。 （２）4 - ジフェニルメチル - 7β- ホルムアミド - 3
- クロロメチル - 3 -セフェム - 4 - カルボキシレー
ト - 1,1 - ジオキシド（7） 化合物（6）を室温、窒素ガス気流下で、ジクロロメタ
ン 200ml に溶解した。そこに、80％ m - クロロ過安息
香酸 10.18g のジクロロメタン 160ml 溶液を室温下10
分間で滴下し、22時間攪拌した。反応液を実施例１の
（3）と同様に処理して残査を得た。残査に、酢酸エチ
ルとn-ヘキサンの混合溶媒にて結晶化して化合物（7）
7.32g（68％）を得た。
【００３９】（３）4 - ジフェニルメチル - 7β- ホル
ムアミド - 3 - ( 5 - ( ( 1 - メチル ) テトラゾール
- 4 - イル ) チオ ) メチル - 3 - セフェム - 4 -
カルボキシレート - 1,1 - ジオキシド（8） 化合物（7）を、室温、窒素ガス気流下で、ジメチルホ
ルムアミド2mlに溶解した。次いで、5 - メルカプト- 1
- メチルテトラゾールナトリウム塩 59mg を加え、3時
間攪拌した。反応液を、酢酸エチル及び水の中に取り込
んだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。
有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫
酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。
残査を、酢酸エチルとジエチルエーテルの混合溶媒にて
結晶化して、所望の化合物（8）7.32g（68％）を得た。 NMR (DMSO-d6)δ： 3.88 ( 3H ,s ) ,4.13 ,4.47 ( 2H
,ABq ,J = 14.1Hz ) ,4.34 ,4.61 ( 2H ,ABq ,J=18.0H
z ) ,5.42 ( 1H , d , J = 4.8Hz ) ,6.19 ( 1H ,dd ,J
1 = 4.8Hz ,J2 = 9.6Hz ) ,6.92 ( 1H ,s ) ,7.25 - 7.
70 ( 10H ,m ) ,8.13 ( 1H ,s) , 8.91 ( 1H , d , J =
9.6Hz ) IR (Nujol) cm-1 : 3250 ,1794 ,1714 ,1660 ,1345 ,11
45
ムアミド - 3 - ( 5 - ( ( 1 - メチル ) テトラゾール
- 4 - イル ) チオ ) メチル - 3 - セフェム - 4 -
カルボキシレート - 1,1 - ジオキシド（8） 化合物（7）を、室温、窒素ガス気流下で、ジメチルホ
ルムアミド2mlに溶解した。次いで、5 - メルカプト- 1
- メチルテトラゾールナトリウム塩 59mg を加え、3時
間攪拌した。反応液を、酢酸エチル及び水の中に取り込
んだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。
有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫
酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。
残査を、酢酸エチルとジエチルエーテルの混合溶媒にて
結晶化して、所望の化合物（8）7.32g（68％）を得た。 NMR (DMSO-d6)δ： 3.88 ( 3H ,s ) ,4.13 ,4.47 ( 2H
,ABq ,J = 14.1Hz ) ,4.34 ,4.61 ( 2H ,ABq ,J=18.0H
z ) ,5.42 ( 1H , d , J = 4.8Hz ) ,6.19 ( 1H ,dd ,J
1 = 4.8Hz ,J2 = 9.6Hz ) ,6.92 ( 1H ,s ) ,7.25 - 7.
70 ( 10H ,m ) ,8.13 ( 1H ,s) , 8.91 ( 1H , d , J =
9.6Hz ) IR (Nujol) cm-1 : 3250 ,1794 ,1714 ,1660 ,1345 ,11
45
【００４０】実施例Ａ−３：4 - ジフェニルメチル - 7
β- ホルムアミド - 3 - ( ( 4 - ピリジル ) チオ )
メチル - 3- セフェム - 4 - カルボキシレート - 1,1
- ジオキシド（9） 4 - メルカプトピリジン 129mg をメタノール 3ml に溶
かし、氷冷、窒素ガス気流下、4.9N ナトリウムメチラ
ートメタノール溶液 0.2ml を加えた。加えた後すぐに
氷浴をはずし、室温で10分攪拌した。攪拌後、化合物
（7）のジメチルホルムアミド 4ml の溶液に氷冷下で加
え、1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと希塩酸水溶
液に取り入れ、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽
出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧
下濃縮した。残査をシリカゲルクロマト（トルエン：酢
酸エチル＝９：１／酢酸エチル）にふし、分離精製し、
所望の化合物（9）167mg (17%)を得た。 NMR (DMSO-d6) δ：3.87 ,4.06 ( 2H ,ABq ,J = 18.3Hz
) ,3.93 ,4.29 ( 2H ,ABq ,J = 14.1Hz ) ,4.82 ( 1H
,d ,J = 4.8Hz ) , 6.20 ( 1H ,dd ,J1 = 4.8Hz,J2 =
10.2Hz ) ,6.96 ( 1H ,s ) ,6.97 (2H ,d ,J = 6.0Hz )
,7.25 - 7.40 (10H ,m ) ,8.23 ( 1H ,s ) ,8.31 ( 2H
,d , J=6.0Hz ) IR (CHCL3) cm-1 : 3420 ,1810 ,1725 ,1700 ,1340 ,11
35
β- ホルムアミド - 3 - ( ( 4 - ピリジル ) チオ )
メチル - 3- セフェム - 4 - カルボキシレート - 1,1
- ジオキシド（9） 4 - メルカプトピリジン 129mg をメタノール 3ml に溶
かし、氷冷、窒素ガス気流下、4.9N ナトリウムメチラ
ートメタノール溶液 0.2ml を加えた。加えた後すぐに
氷浴をはずし、室温で10分攪拌した。攪拌後、化合物
（7）のジメチルホルムアミド 4ml の溶液に氷冷下で加
え、1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと希塩酸水溶
液に取り入れ、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽
出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧
下濃縮した。残査をシリカゲルクロマト（トルエン：酢
酸エチル＝９：１／酢酸エチル）にふし、分離精製し、
所望の化合物（9）167mg (17%)を得た。 NMR (DMSO-d6) δ：3.87 ,4.06 ( 2H ,ABq ,J = 18.3Hz
) ,3.93 ,4.29 ( 2H ,ABq ,J = 14.1Hz ) ,4.82 ( 1H
,d ,J = 4.8Hz ) , 6.20 ( 1H ,dd ,J1 = 4.8Hz,J2 =
10.2Hz ) ,6.96 ( 1H ,s ) ,6.97 (2H ,d ,J = 6.0Hz )
,7.25 - 7.40 (10H ,m ) ,8.23 ( 1H ,s ) ,8.31 ( 2H
,d , J=6.0Hz ) IR (CHCL3) cm-1 : 3420 ,1810 ,1725 ,1700 ,1340 ,11
35
【００４１】実施例Ａ−４：4 - ジフェニルメチル - 7
β- ホルムアミド - 3 - ( 4 - ( ( 1- メトキシカルボ
ニルメチル ) ピリジニオ ) チオ ) メチル - 3 - セフ
ェム- 4 - カルボキシレート - 1,1 - ジオキシド - ク
ロライド（10） 化合物（7）200mgを窒素ガス気流下にて、ジメチルホル
ムアミド 2.1ml にとかし、氷冷下4- メトキシカルボニ
ルメチル - 1 - チオピリドン100mgを加えた。すぐに氷
浴をはずし、室温で1時間30分間攪拌した。反応液にジ
エチルエーテル 25mlを加えた後、攪拌後放置した。上
澄み液を除き、残査にジエチルエーテル 20ml を加えた
後、それを濾過しクロロホルムで洗浄、乾燥して所望の
化合物（10）186mg ( 67% ) を得た。 NMR (CDCl3-CD3OD) δ：3.83 ( 3H ,s ) ,3.87 ( 2H ,s
) ,4.32 ,4.41 ( 2H ,ABq ,J = 12.8Hz ) ,5.21 ( 1H
,d ,J = 4.8Hz ) ,5.45 ( 2H ,s ) 6.11 ( 1H ,d,J =
4.8Hz ) ,6.96 ( 1H ,s ) ,7.25 - 7.50 ( 10H ,m ) ,
7.75 ( 2H ,d ,J =6.6Hz ) ,8.20 ( 1H ,s ) ,8.46 ( 2
H ,d, J = 6.0Hz ) IR (Nujol) cm-1: 3345 ,1795 ,1725 ,1682 ,1375 ,113
0
β- ホルムアミド - 3 - ( 4 - ( ( 1- メトキシカルボ
ニルメチル ) ピリジニオ ) チオ ) メチル - 3 - セフ
ェム- 4 - カルボキシレート - 1,1 - ジオキシド - ク
ロライド（10） 化合物（7）200mgを窒素ガス気流下にて、ジメチルホル
ムアミド 2.1ml にとかし、氷冷下4- メトキシカルボニ
ルメチル - 1 - チオピリドン100mgを加えた。すぐに氷
浴をはずし、室温で1時間30分間攪拌した。反応液にジ
エチルエーテル 25mlを加えた後、攪拌後放置した。上
澄み液を除き、残査にジエチルエーテル 20ml を加えた
後、それを濾過しクロロホルムで洗浄、乾燥して所望の
化合物（10）186mg ( 67% ) を得た。 NMR (CDCl3-CD3OD) δ：3.83 ( 3H ,s ) ,3.87 ( 2H ,s
) ,4.32 ,4.41 ( 2H ,ABq ,J = 12.8Hz ) ,5.21 ( 1H
,d ,J = 4.8Hz ) ,5.45 ( 2H ,s ) 6.11 ( 1H ,d,J =
4.8Hz ) ,6.96 ( 1H ,s ) ,7.25 - 7.50 ( 10H ,m ) ,
7.75 ( 2H ,d ,J =6.6Hz ) ,8.20 ( 1H ,s ) ,8.46 ( 2
H ,d, J = 6.0Hz ) IR (Nujol) cm-1: 3345 ,1795 ,1725 ,1682 ,1375 ,113
0
【００４２】実施例Ａ−５：4 - ジフェニルメチル - 7
β- ホルムアミド - 3 - ( 5 - ( ( 1- カルバモイルメ
チル ) テトラゾール - 4 - イル ) チオ ) メチル - 3
- セフェム - 4 - カルボキシレート - 1,1 - ジオキ
シド（11） 5 - メルカプト- 1 - カルバモイルメチルテトラゾール
88.5mg をジメチルホルムアミド 0.8ml にとかし、氷
冷下窒素ガス気流下にて60％ NaH 21.2mg を加え、すぐ
に氷浴をはずし室温で20分攪拌した。その溶液を、化合
物（7）200mgのジメチルホルムアミド 4.5ml の溶液の
中に、- 40度で滴下した。滴下後そのままの温度で30分
間攪拌し、氷冷にした後40分間攪拌した。反応液を、実
施例２の（３）と同様に処理して残査を得た。残査を酢
酸エチルにより結晶化し、所望の化合物（11）221mg (
75% )を得た。 NMR (DMSO-d6)δ：4.04 ,4.51 ( 2H ,ABq ,J = 14.1Hz
) ,4.31 ,4.54 (2H ,ABq,J = 18.0Hz ) ,5.02 ,5.09
( 2H ,ABq ,J = 17.1Hz ) ,5.38 ( 1H ,d ,J = 4.8Hz )
,6.17 ( 1H ,dd ,J1 = 4.8Hz ,J2 = 9.6Hz ) ,6.92 (
1H ,s ) ,7.20 - 7.55 ( 10H ,m ) ,7.76 ( 2H ,d ,J = 90Hz ) ,8.12 ( 1H ,s
) ,8.91 ( 1H ,d ,J=9.6Hz ) IR (KBr) cm-1 : 3340 ,1795 ,1720 ,1695 ,1334 ,1142
β- ホルムアミド - 3 - ( 5 - ( ( 1- カルバモイルメ
チル ) テトラゾール - 4 - イル ) チオ ) メチル - 3
- セフェム - 4 - カルボキシレート - 1,1 - ジオキ
シド（11） 5 - メルカプト- 1 - カルバモイルメチルテトラゾール
88.5mg をジメチルホルムアミド 0.8ml にとかし、氷
冷下窒素ガス気流下にて60％ NaH 21.2mg を加え、すぐ
に氷浴をはずし室温で20分攪拌した。その溶液を、化合
物（7）200mgのジメチルホルムアミド 4.5ml の溶液の
中に、- 40度で滴下した。滴下後そのままの温度で30分
間攪拌し、氷冷にした後40分間攪拌した。反応液を、実
施例２の（３）と同様に処理して残査を得た。残査を酢
酸エチルにより結晶化し、所望の化合物（11）221mg (
75% )を得た。 NMR (DMSO-d6)δ：4.04 ,4.51 ( 2H ,ABq ,J = 14.1Hz
) ,4.31 ,4.54 (2H ,ABq,J = 18.0Hz ) ,5.02 ,5.09
( 2H ,ABq ,J = 17.1Hz ) ,5.38 ( 1H ,d ,J = 4.8Hz )
,6.17 ( 1H ,dd ,J1 = 4.8Hz ,J2 = 9.6Hz ) ,6.92 (
1H ,s ) ,7.20 - 7.55 ( 10H ,m ) ,7.76 ( 2H ,d ,J = 90Hz ) ,8.12 ( 1H ,s
) ,8.91 ( 1H ,d ,J=9.6Hz ) IR (KBr) cm-1 : 3340 ,1795 ,1720 ,1695 ,1334 ,1142
【００４３】実施例Ａ−６：4 - ジフェニルメチル - 7
β- ホルムアミド - 3 - ( 5- ( ( 1- カルボキシエチ
ル ) テトラゾール - 4 - イル ) チオ ) メチル - 3 -
セフェム - 4 - カルボキシレート - 1,1 - ジオキシ
ド（12） 化合物（7）240mgを窒素ガス気流下にて、アセトニトリ
ル 5ml に溶解した。その溶液に氷冷下、5 - メルカプ
ト- 1 - カルボキシエチルテトラゾール 115mg及びジイ
ソプロピルエチルアミン 0.11mlを加え、そのままの温
度で1時間40分攪拌した。反応液を実施例２の（３）と
同様に処理して残査を得た。残査を酢酸エチル及びジエ
チルエーテルの混合溶液から結晶化し、所望の化合物
（12）315mg を得た。 NMR (DMSO-d6)δ：2.91 ( 2H ,t ,J=6.6Hz ) ,4.11 ,4.
54 ( 2H ,ABq ,J =1 3.8Hz ) ,4.33 ,4.59 ( 2H ,ABq ,
J = 18.0Hz ) ,4.37 ( 2H , t ,J = 6.6Hz ) ,5.41 ( 1
H ,d, J = 4.8Hz ) ,6.17 ( 1H ,dd ,J1 = 4.8Hz ,J2 =
9.9Hz ), 6.93 (1H ,s ) ,7.25 - 7.55 ( 10H ,m ) ,
8.13 ( 1H ,s ) ,8.91 ( 1H ,d ,J = 9.9Hz ) IR (KBr) cm-1 : 3390 ,1800 ,1725 , 1695 ,1336 ,114
1
β- ホルムアミド - 3 - ( 5- ( ( 1- カルボキシエチ
ル ) テトラゾール - 4 - イル ) チオ ) メチル - 3 -
セフェム - 4 - カルボキシレート - 1,1 - ジオキシ
ド（12） 化合物（7）240mgを窒素ガス気流下にて、アセトニトリ
ル 5ml に溶解した。その溶液に氷冷下、5 - メルカプ
ト- 1 - カルボキシエチルテトラゾール 115mg及びジイ
ソプロピルエチルアミン 0.11mlを加え、そのままの温
度で1時間40分攪拌した。反応液を実施例２の（３）と
同様に処理して残査を得た。残査を酢酸エチル及びジエ
チルエーテルの混合溶液から結晶化し、所望の化合物
（12）315mg を得た。 NMR (DMSO-d6)δ：2.91 ( 2H ,t ,J=6.6Hz ) ,4.11 ,4.
54 ( 2H ,ABq ,J =1 3.8Hz ) ,4.33 ,4.59 ( 2H ,ABq ,
J = 18.0Hz ) ,4.37 ( 2H , t ,J = 6.6Hz ) ,5.41 ( 1
H ,d, J = 4.8Hz ) ,6.17 ( 1H ,dd ,J1 = 4.8Hz ,J2 =
9.9Hz ), 6.93 (1H ,s ) ,7.25 - 7.55 ( 10H ,m ) ,
8.13 ( 1H ,s ) ,8.91 ( 1H ,d ,J = 9.9Hz ) IR (KBr) cm-1 : 3390 ,1800 ,1725 , 1695 ,1336 ,114
1
【００４４】実施例Ａ−７：4 - ジフェニルメチル - 7
β- ホルムアミド - 3 - ( 5 - ( ( 1- カルボキシメチ
ル ) テトラゾール - 4 - イル ) チオ ) メチル - 3 -
セフェム - 4 - カルボキシレート - 1,1 - ジオキシ
ド（27） 化合物（7）300mgを5 - メルカプト- 1 - カルボキシメ
チルテトラゾール 111mg から実施例（10？）の操作法
と同様の操作をして所望の化合物（27）177mg (47％)
を得た。 NMR (DMSO-d6)δ：4.10 ,4.50 ( 2H ,ABq ,J = 13.8Hz
) ,4.31 ,4.56 ( 2H ,ABq ,J = 18.3Hz ) ,5.26 ,5.32
( 2H ,ABq ,J = 18.0H z) ,5.40 ( 1H ,d, J = 4.8Hz
) ,6.17 ( 1H ,dd ,J1 = 4.8Hz ,J2 = 9.9Hz) ,6.92
( 1H ,s ) ,7.29 - 7.55 ( 10H ,m ),8.13 ( 1H ,s ) ,
8.90 ( 1H ,d ,J = 9.9Hz ) IR (KBr) cm-1 : 3385 ,1800 ,1730 ,1693 ,1335 ,1139
β- ホルムアミド - 3 - ( 5 - ( ( 1- カルボキシメチ
ル ) テトラゾール - 4 - イル ) チオ ) メチル - 3 -
セフェム - 4 - カルボキシレート - 1,1 - ジオキシ
ド（27） 化合物（7）300mgを5 - メルカプト- 1 - カルボキシメ
チルテトラゾール 111mg から実施例（10？）の操作法
と同様の操作をして所望の化合物（27）177mg (47％)
を得た。 NMR (DMSO-d6)δ：4.10 ,4.50 ( 2H ,ABq ,J = 13.8Hz
) ,4.31 ,4.56 ( 2H ,ABq ,J = 18.3Hz ) ,5.26 ,5.32
( 2H ,ABq ,J = 18.0H z) ,5.40 ( 1H ,d, J = 4.8Hz
) ,6.17 ( 1H ,dd ,J1 = 4.8Hz ,J2 = 9.9Hz) ,6.92
( 1H ,s ) ,7.29 - 7.55 ( 10H ,m ),8.13 ( 1H ,s ) ,
8.90 ( 1H ,d ,J = 9.9Hz ) IR (KBr) cm-1 : 3385 ,1800 ,1730 ,1693 ,1335 ,1139
【００４５】実施例Ａ−８：化合物１５ （１）4 - ジフェニルメチル - 7β- ( p - ヒドロキシ
フェニル ) アセトアミド - 3 - クロロメチル - 3 -
セフェム - 4 - カルボキシレート（13） 化合物（５）の塩酸塩20g を窒素ガス気流下、ジクロロ
メタン 400ml に溶かし、- 30度にて、N - メチルモル
ホリン 4.77ml、ｐ- ハイドロキシフェニル酢酸 7.41g
及びWSCDHCl 9.31g を加え、3時間で徐々に温度を上げ
て０度にし、そのままの温度で30分間攪拌した。反応液
を酢酸エチルおよび水に取り込み、有機層を分離し、水
層を酢酸エチルで抽出した。有機層を5％ 炭酸水素ナト
リウム水溶液、水、希塩酸水溶液、及び飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過
して、濾液を減圧下にて濃縮して、粗製の化合物（13）
27.98gを得た。 （２）4 - ジフェニルメチル - 7β- ( p - ヒドロキシ
フェニル ) アセトアミド - 3 - クロロメチル - 3 -
セフェム - 4 - カルボキシレート - 1,1 - ジオキシド
（14） 粗製の化合物（13）27.98gを窒素ガス気流下、ジクロロ
メタン 700ml にとかし、氷冷下 80％ m- クロロ過安息
香酸 21.94g を加え10分攪拌した。その後室温にて16時
間攪拌した。反応液は、実施例Ａ−１（1）と同様に処
理して化合物（14）11.98g (46%) を得た。
フェニル ) アセトアミド - 3 - クロロメチル - 3 -
セフェム - 4 - カルボキシレート（13） 化合物（５）の塩酸塩20g を窒素ガス気流下、ジクロロ
メタン 400ml に溶かし、- 30度にて、N - メチルモル
ホリン 4.77ml、ｐ- ハイドロキシフェニル酢酸 7.41g
及びWSCDHCl 9.31g を加え、3時間で徐々に温度を上げ
て０度にし、そのままの温度で30分間攪拌した。反応液
を酢酸エチルおよび水に取り込み、有機層を分離し、水
層を酢酸エチルで抽出した。有機層を5％ 炭酸水素ナト
リウム水溶液、水、希塩酸水溶液、及び飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過
して、濾液を減圧下にて濃縮して、粗製の化合物（13）
27.98gを得た。 （２）4 - ジフェニルメチル - 7β- ( p - ヒドロキシ
フェニル ) アセトアミド - 3 - クロロメチル - 3 -
セフェム - 4 - カルボキシレート - 1,1 - ジオキシド
（14） 粗製の化合物（13）27.98gを窒素ガス気流下、ジクロロ
メタン 700ml にとかし、氷冷下 80％ m- クロロ過安息
香酸 21.94g を加え10分攪拌した。その後室温にて16時
間攪拌した。反応液は、実施例Ａ−１（1）と同様に処
理して化合物（14）11.98g (46%) を得た。
【００４６】（３）4 - ジフェニルメチル - 7β- ( p
- ヒドロキシフェニル ) アセトアミド - 3 - ( 5 - (
( 1 - カルボキシエチル ) テトラゾール - 4 - イル )
チオ) メチル - 3 - セフェム - 4 - カルボキシレー
ト - 1,1 - ジオキシド（15） 化合物（14）293mg と5 - メルカプト- 1 - カルボキシ
エチルテトラゾール 115mg 及びジイソプロピルエチル
アミン 0.11ml から、実施例Ａ−２（３）と同様の操作
をして、所望の化合物（15）316mg (81%) を得た。 NMR (DMSO-d6)δ：２．９１ （ ２Ｈ ，ｔ ， Ｊ
＝ ６．６Ｈｚ ） ，３．４６ （ ２Ｈ ，ｓ）
，４．１１ ，４．５５ （２Ｈ ，ＡＢｑ ，Ｊ
＝ １３．８Ｈｚ ） ，４．３０ ，４．５６ （
２Ｈ ，ＡＢｑ ，Ｊ ＝ １８．０Ｈｚ ） ，４．
３７ （ ２Ｈ ，ｔ，Ｊ ＝ ６．６Ｈｚ ） ，
５．３４ （ １Ｈ ，ｄ ，Ｊ ＝ ４．８Ｈｚ ）
，６．０３ （ １Ｈ ，ｄｄ ，Ｊ１ ＝ ４．８
Ｈｚ ，Ｊ２＝ ８．７Ｈｚ ） ，６．６６ （ ２
Ｈ ，ｄ ，Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ ） ，６．９２
（ １Ｈ ，ｓ ） ，７．０４ （ ２Ｈ ，ｄ ，
Ｊ ＝８．４Ｈｚ ） ，７．２５ − ７．７０
（ １０Ｈ ，ｍ ） ，８．７２ （ １Ｈ ，ｄ
，Ｊ ＝ ８．７Ｈｚ ） ，９．２５ （ １Ｈ
，ｓ） ＩＲ （ＫＢｒ） ｃｍ−１ ： ３３９５ ，１８０
２ ，１７２５ ，１６７５ ，１３３５ ，１１３６
- ヒドロキシフェニル ) アセトアミド - 3 - ( 5 - (
( 1 - カルボキシエチル ) テトラゾール - 4 - イル )
チオ) メチル - 3 - セフェム - 4 - カルボキシレー
ト - 1,1 - ジオキシド（15） 化合物（14）293mg と5 - メルカプト- 1 - カルボキシ
エチルテトラゾール 115mg 及びジイソプロピルエチル
アミン 0.11ml から、実施例Ａ−２（３）と同様の操作
をして、所望の化合物（15）316mg (81%) を得た。 NMR (DMSO-d6)δ：２．９１ （ ２Ｈ ，ｔ ， Ｊ
＝ ６．６Ｈｚ ） ，３．４６ （ ２Ｈ ，ｓ）
，４．１１ ，４．５５ （２Ｈ ，ＡＢｑ ，Ｊ
＝ １３．８Ｈｚ ） ，４．３０ ，４．５６ （
２Ｈ ，ＡＢｑ ，Ｊ ＝ １８．０Ｈｚ ） ，４．
３７ （ ２Ｈ ，ｔ，Ｊ ＝ ６．６Ｈｚ ） ，
５．３４ （ １Ｈ ，ｄ ，Ｊ ＝ ４．８Ｈｚ ）
，６．０３ （ １Ｈ ，ｄｄ ，Ｊ１ ＝ ４．８
Ｈｚ ，Ｊ２＝ ８．７Ｈｚ ） ，６．６６ （ ２
Ｈ ，ｄ ，Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ ） ，６．９２
（ １Ｈ ，ｓ ） ，７．０４ （ ２Ｈ ，ｄ ，
Ｊ ＝８．４Ｈｚ ） ，７．２５ − ７．７０
（ １０Ｈ ，ｍ ） ，８．７２ （ １Ｈ ，ｄ
，Ｊ ＝ ８．７Ｈｚ ） ，９．２５ （ １Ｈ
，ｓ） ＩＲ （ＫＢｒ） ｃｍ−１ ： ３３９５ ，１８０
２ ，１７２５ ，１６７５ ，１３３５ ，１１３６
【００４７】実施例Ａ−９：４ − ｐ − メトキシ
ベンジル - 7β- ( p - ヒドロキシフェニル )アセトア
ミド - 3 - ( 5 - ( ( 1 - カルバモイルメチル ) テト
ラゾール - 4- イル ) チオ ) メチル - 3 - セフェム
- 4 - カルボキシレート - 1,1 - ジオキシド（16） 化合物（14）400mgと5 - メルカプト- 1 - カルバモイ
ルメチルテトラゾール132mg から、実施例Ａ−２（３）
と同様の操作をして、所望の化合物（16）337mg (69%)
を得た。 NMR (DMSO-d6)δ：3.42 ( 2H ,s ) ,3.75 ( 3H ,s ) ,
4.00 ,4.71 ( 2H ,ABq ,J= 13.8Hz ) ,4.18 ,4.48 ( 2H
,ABq ,J = 18.0Hz ) ,5.05 ,5.13 ( 2H ,ABq ,J= 17.4
Hz ) ,5.22 ( 2H ,s ) ,5.25 ( 2H ,d ,J = 4.8Hz ) ,
5.91 ( 1H ,dd ,J1 = 4.8Hz ,J2 = 8.7Hz ) ,6.65 ( 2
H ,d ,J = 8.7Hz ) ,6.94 ( 2H ,d ,8.7Hz) ,7.02 ( 2H
,d ,J = 8.7Hz ) ,7.38 ( 2H ,d ,J = 8.7Hz ) ,7.79
( 2H ,d ,J = 8.7Hz ) ,8.71 ( 1H ,d ,J = 8.7Hz ) ,
9.23 ( 1H ,s ) IR (KBr) cm-1 : 3363 ,1770 ,1730 ,1700 ,1685 ,132
6 ,1134
ベンジル - 7β- ( p - ヒドロキシフェニル )アセトア
ミド - 3 - ( 5 - ( ( 1 - カルバモイルメチル ) テト
ラゾール - 4- イル ) チオ ) メチル - 3 - セフェム
- 4 - カルボキシレート - 1,1 - ジオキシド（16） 化合物（14）400mgと5 - メルカプト- 1 - カルバモイ
ルメチルテトラゾール132mg から、実施例Ａ−２（３）
と同様の操作をして、所望の化合物（16）337mg (69%)
を得た。 NMR (DMSO-d6)δ：3.42 ( 2H ,s ) ,3.75 ( 3H ,s ) ,
4.00 ,4.71 ( 2H ,ABq ,J= 13.8Hz ) ,4.18 ,4.48 ( 2H
,ABq ,J = 18.0Hz ) ,5.05 ,5.13 ( 2H ,ABq ,J= 17.4
Hz ) ,5.22 ( 2H ,s ) ,5.25 ( 2H ,d ,J = 4.8Hz ) ,
5.91 ( 1H ,dd ,J1 = 4.8Hz ,J2 = 8.7Hz ) ,6.65 ( 2
H ,d ,J = 8.7Hz ) ,6.94 ( 2H ,d ,8.7Hz) ,7.02 ( 2H
,d ,J = 8.7Hz ) ,7.38 ( 2H ,d ,J = 8.7Hz ) ,7.79
( 2H ,d ,J = 8.7Hz ) ,8.71 ( 1H ,d ,J = 8.7Hz ) ,
9.23 ( 1H ,s ) IR (KBr) cm-1 : 3363 ,1770 ,1730 ,1700 ,1685 ,132
6 ,1134
【００４８】実施例１０：4 - ジフェニルメチル - 7β
- ( p - ヒドロキシフェニル ) アセトアミド - 3 - (
5 - ( ( 1 - メチル ) テトラゾール - 4 - イル ) チ
オ )メチル - 3 - セフェム - 4 - カルボキシレート
- 1,1 - ジオキシド（48） 化合物（14）400mgと5 - メルカプト- 1 - メチルテト
ラゾールナトリウム塩105mg から、実施例Ａ−２（３）
と同様の操作をして、所望の化合物（48）454mg を得
た。 NMR (CDCl3)δ：３．５５ （ ２Ｈ ， ｓ ） ，
３．８２ （ ３Ｈ ，ｓ ） ， ４．０４ ，
４．１６ （ ２Ｈ ，ＡＢｑ，Ｊ ＝１９．４Ｈｚ
） ，４．０５ ，４．３４ （ ２Ｈ ，ＡＢｑ
，Ｊ ＝ １４．０Ｈｚ ） ， ４．７６ （ ２
Ｈ ， ｄ ，Ｊ ＝ ５．４Ｈｚ ） ，６．０７
（ １Ｈ ，ｄｄ ，Ｊ１ ＝ ５．２Ｈｚ， Ｊ２
＝ １０．４Ｈｚ ） ，６．７４ （ １Ｈ ，ｄ
，Ｊ ＝ １０．４Ｈｚ ） ，６．７７ （ ２Ｈ
，ｄ ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ ） ， ６．８９
（ １Ｈ ， ｓ ） ， ７．０７ （ ２Ｈ ，
ｄ ， Ｊ ＝８．４Ｈｚ ） ， ７．２５ −
７．４４ （ １０Ｈ ， ｓ ） ＩＲ （ＣＨＣｌ３） ｃｍ−１ ： ３４００ ，
１８０５ ， １７２６ ， １６８２ ， １３３６
， １１３５
- ( p - ヒドロキシフェニル ) アセトアミド - 3 - (
5 - ( ( 1 - メチル ) テトラゾール - 4 - イル ) チ
オ )メチル - 3 - セフェム - 4 - カルボキシレート
- 1,1 - ジオキシド（48） 化合物（14）400mgと5 - メルカプト- 1 - メチルテト
ラゾールナトリウム塩105mg から、実施例Ａ−２（３）
と同様の操作をして、所望の化合物（48）454mg を得
た。 NMR (CDCl3)δ：３．５５ （ ２Ｈ ， ｓ ） ，
３．８２ （ ３Ｈ ，ｓ ） ， ４．０４ ，
４．１６ （ ２Ｈ ，ＡＢｑ，Ｊ ＝１９．４Ｈｚ
） ，４．０５ ，４．３４ （ ２Ｈ ，ＡＢｑ
，Ｊ ＝ １４．０Ｈｚ ） ， ４．７６ （ ２
Ｈ ， ｄ ，Ｊ ＝ ５．４Ｈｚ ） ，６．０７
（ １Ｈ ，ｄｄ ，Ｊ１ ＝ ５．２Ｈｚ， Ｊ２
＝ １０．４Ｈｚ ） ，６．７４ （ １Ｈ ，ｄ
，Ｊ ＝ １０．４Ｈｚ ） ，６．７７ （ ２Ｈ
，ｄ ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ ） ， ６．８９
（ １Ｈ ， ｓ ） ， ７．０７ （ ２Ｈ ，
ｄ ， Ｊ ＝８．４Ｈｚ ） ， ７．２５ −
７．４４ （ １０Ｈ ， ｓ ） ＩＲ （ＣＨＣｌ３） ｃｍ−１ ： ３４００ ，
１８０５ ， １７２６ ， １６８２ ， １３３６
， １１３５
【００４９】実施例１１：化合物２１ （１）４ − ｐ −メトキシベンジル - 7β- フェニ
ルアセトアミド - 3 - クロロメチル - 3-セフェム - 4
-カルボキシレート - 1,1 - ジオキシド（18） 4 - p -メトキシベンジル -７β- フェニルアセトアミ
ド - 3 - クロロメチル- 3 - セフェム - 4 - カルボキ
シレート（17）10g を窒素ガス気流下、ジクロロメタン
250ml に溶かし、氷冷下 80％ m - クロロ過安息香酸
9.74g のジクロロメタン 200ml の溶液を滴下した。滴
下後すぐに室温に上げ、メタノール 100ml を加え17時
間攪拌した。反応液は、実施例Ａ−１（3）と同様に処
理して、化合物（18）4.17g (40%)を得た。 （２）4 - p - メトキシベンジル -7β- アミノ - 3 -
クロロメチル - 3 - セフェム - 4 - カルボキシレート
- 1,1 - ジオキシド（19） 五塩化リン 355mg を窒素ガス気流下、ジクロロメタン
8.4ml に懸濁し、氷冷下ピリジン 0.138ml のジクロロ
メタン 0.8ml の溶液を滴下し、更に化合物（18）を加
え、そのままの温度で30分間攪拌した。攪拌後、- 60度
に冷却し、1,3 -ブタンジオール 0.474ml 加え- 25度に
した後、2時間攪拌した。反応液をクロロホルム及び希
塩酸水溶液に取り込み、有機層を分離し、水層をクロロ
ホルムで抽出した。有機層を5％炭酸水素ナトリウム水
溶液、水、及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水
硫酸マグネシウムで乾燥、濾過して、濾液を減圧下にて
濃縮し粗製の化合物（19）900mgを得た。
ルアセトアミド - 3 - クロロメチル - 3-セフェム - 4
-カルボキシレート - 1,1 - ジオキシド（18） 4 - p -メトキシベンジル -７β- フェニルアセトアミ
ド - 3 - クロロメチル- 3 - セフェム - 4 - カルボキ
シレート（17）10g を窒素ガス気流下、ジクロロメタン
250ml に溶かし、氷冷下 80％ m - クロロ過安息香酸
9.74g のジクロロメタン 200ml の溶液を滴下した。滴
下後すぐに室温に上げ、メタノール 100ml を加え17時
間攪拌した。反応液は、実施例Ａ−１（3）と同様に処
理して、化合物（18）4.17g (40%)を得た。 （２）4 - p - メトキシベンジル -7β- アミノ - 3 -
クロロメチル - 3 - セフェム - 4 - カルボキシレート
- 1,1 - ジオキシド（19） 五塩化リン 355mg を窒素ガス気流下、ジクロロメタン
8.4ml に懸濁し、氷冷下ピリジン 0.138ml のジクロロ
メタン 0.8ml の溶液を滴下し、更に化合物（18）を加
え、そのままの温度で30分間攪拌した。攪拌後、- 60度
に冷却し、1,3 -ブタンジオール 0.474ml 加え- 25度に
した後、2時間攪拌した。反応液をクロロホルム及び希
塩酸水溶液に取り込み、有機層を分離し、水層をクロロ
ホルムで抽出した。有機層を5％炭酸水素ナトリウム水
溶液、水、及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水
硫酸マグネシウムで乾燥、濾過して、濾液を減圧下にて
濃縮し粗製の化合物（19）900mgを得た。
【００５０】（３）4 - p - メトキシベンジル - 7β-
( 2 - チオフェン ) アセトアミド -3 - クロロメチル
- 3 - セフェム - 4 - カルボキシレート - 1,1 - ジオ
キシド（20） 粗製の化合物（19）900mg を窒素ガス気流下、ジクロロ
メタン 8.0ml に溶かし、氷冷下、2 - チオフェン酢酸
139mg 及び1 - エチル - 3 -（ 3 -ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド塩酸塩(WSCDHCl) 187mg を加え、
1時間攪拌した。反応液を（１）と同様に処理して残査
を得、シリカゲルクロマト（トルエン：酢酸エチル＝
5：1〜3：1）にふし、化合物（20）276mg (54%) を得
た。 （４）4 - p - メトキシベンジル - 7β- ( 2- チオフ
ェン ) アセトアミド - 3- ( 5 - ( ( 1 - カルバモイ
ルメチル ) テトラゾール - 4 -イル ) チオ ) メチル
- 3 - セフェム - 4 - カルボキシレート - 1,1 - ジオ
キシド（21） 化合物（20）200mg と5 - メルカプト- 1 - カルボキシ
エチルテトラゾール 80mg 及びジイソプロピルエチルア
ミン 0.11ml から、実施例Ａ−２（３）と同様の操作を
して所望の化合物（21）228mg (90%) を得た。 NMR ( DMSO-d6)δ：2.92 ,2.94 ( 2H ,ABq ,J=6.0Hz )
,3.75 ( 3H ,s ) ,3.78,3.83 ( 2H ,ABq ,J = 10.2Hz
) ,4.07 ,4.71 ( 2H ,ABq ,J = 13.8Hz ) ,4.22,4.56
( 2H ,ABq ,J = 18.0Hz ) ,4.40 ( 2H ,dt ,J1 = 6.0Hz
,J2 = 2.1Hz ) ,5.23 ( 2H ,s ) ,5.31 ( 1H , d ,J=
4.8Hz) ,5.95 ( 1H ,dd ,J1 = 4.8Hz ,J2 =9.0Hz ) ,6.
90 - 7.41 ( 7H ,m ) ,8.90 ( 1H ,d ,J = 9.0Hz ) IR (KBr) cm-1: 3400 ,1800 ,1770 ,1730 ,1700 ,1330
,1134
( 2 - チオフェン ) アセトアミド -3 - クロロメチル
- 3 - セフェム - 4 - カルボキシレート - 1,1 - ジオ
キシド（20） 粗製の化合物（19）900mg を窒素ガス気流下、ジクロロ
メタン 8.0ml に溶かし、氷冷下、2 - チオフェン酢酸
139mg 及び1 - エチル - 3 -（ 3 -ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド塩酸塩(WSCDHCl) 187mg を加え、
1時間攪拌した。反応液を（１）と同様に処理して残査
を得、シリカゲルクロマト（トルエン：酢酸エチル＝
5：1〜3：1）にふし、化合物（20）276mg (54%) を得
た。 （４）4 - p - メトキシベンジル - 7β- ( 2- チオフ
ェン ) アセトアミド - 3- ( 5 - ( ( 1 - カルバモイ
ルメチル ) テトラゾール - 4 -イル ) チオ ) メチル
- 3 - セフェム - 4 - カルボキシレート - 1,1 - ジオ
キシド（21） 化合物（20）200mg と5 - メルカプト- 1 - カルボキシ
エチルテトラゾール 80mg 及びジイソプロピルエチルア
ミン 0.11ml から、実施例Ａ−２（３）と同様の操作を
して所望の化合物（21）228mg (90%) を得た。 NMR ( DMSO-d6)δ：2.92 ,2.94 ( 2H ,ABq ,J=6.0Hz )
,3.75 ( 3H ,s ) ,3.78,3.83 ( 2H ,ABq ,J = 10.2Hz
) ,4.07 ,4.71 ( 2H ,ABq ,J = 13.8Hz ) ,4.22,4.56
( 2H ,ABq ,J = 18.0Hz ) ,4.40 ( 2H ,dt ,J1 = 6.0Hz
,J2 = 2.1Hz ) ,5.23 ( 2H ,s ) ,5.31 ( 1H , d ,J=
4.8Hz) ,5.95 ( 1H ,dd ,J1 = 4.8Hz ,J2 =9.0Hz ) ,6.
90 - 7.41 ( 7H ,m ) ,8.90 ( 1H ,d ,J = 9.0Hz ) IR (KBr) cm-1: 3400 ,1800 ,1770 ,1730 ,1700 ,1330
,1134
【００５１】実施例Ａ−１２：化合物２４ （１）4 - ジフェニルメチル - 7β- ( p - メチルフェ
ニル ) アミド - 3 - クロロメチル - 3 - セフェム -
4 - カルボキシレート（22） 化合物（５）の塩酸塩 5.0g、N - メチルモルホリン1.1
9ml 、p - メチル安息香酸 1.66g 及び1 - エチル - 3
-（3 - ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸
塩(WSCDHCl) 2.34g から、実施例Ａ−11と同様の操作を
して化合物（22）3.27g (59%) を得た。 （２）4 - ジフェニルメチル - 7β- ( p - メチルフェ
ニル ) アミド - 3 - クロロメチル - 3 - セフェム- 4
- カルボキシレート - 1,1 - ジオキシド（23） 化合物（22）1.0g を窒素ガス気流下で、ジクロロメタ
ン40ml に溶解した。そこに80％ m- クロロ過安息香酸
1.078g を加えた後、室温にて20時間攪拌した。反応液
は実施例Ａ−3と同様の操作をして、化合物（23）990mg
を得た。
ニル ) アミド - 3 - クロロメチル - 3 - セフェム -
4 - カルボキシレート（22） 化合物（５）の塩酸塩 5.0g、N - メチルモルホリン1.1
9ml 、p - メチル安息香酸 1.66g 及び1 - エチル - 3
-（3 - ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸
塩(WSCDHCl) 2.34g から、実施例Ａ−11と同様の操作を
して化合物（22）3.27g (59%) を得た。 （２）4 - ジフェニルメチル - 7β- ( p - メチルフェ
ニル ) アミド - 3 - クロロメチル - 3 - セフェム- 4
- カルボキシレート - 1,1 - ジオキシド（23） 化合物（22）1.0g を窒素ガス気流下で、ジクロロメタ
ン40ml に溶解した。そこに80％ m- クロロ過安息香酸
1.078g を加えた後、室温にて20時間攪拌した。反応液
は実施例Ａ−3と同様の操作をして、化合物（23）990mg
を得た。
【００５２】（３）4 - ジフェニルメチル -7β- ( p
-メチルフェニル ) アミド - 3 - ( 5- ( ( 1 - カルボ
キシエチル ) テトラゾール - 4 - イル ) チオ ) メチ
ル -3 - セフェム - 4 - カルボキシレート - 1,1 - ジ
オキシド（24） 化合物（23）400mg と5 - メルカプト- 1 - カルバモイ
ルメチルテトラゾール132mg から、実施例Ａ−10と同様
の操作をして、所望の化合物（24）180mg (55%) を得
た。
-メチルフェニル ) アミド - 3 - ( 5- ( ( 1 - カルボ
キシエチル ) テトラゾール - 4 - イル ) チオ ) メチ
ル -3 - セフェム - 4 - カルボキシレート - 1,1 - ジ
オキシド（24） 化合物（23）400mg と5 - メルカプト- 1 - カルバモイ
ルメチルテトラゾール132mg から、実施例Ａ−10と同様
の操作をして、所望の化合物（24）180mg (55%) を得
た。
【００５３】NMR (DMSO-d6)δ：2.36(3H,s),2.91(2H,t,
J=6.2Hz),4.15,4.58(2H,ABq,J=14.2Hz),4.38,4.54(2H,A
Bq,J=18.0Hz),4.38(2H,t,J=6.2Hz),5.34(1H,d,J=4.8H
z),6.13(1H,dd,J1=4.8Hz,J2=8.2Hz),6.95(1H,s),7.30(2
H,d,J=7.8Hz),7.28-７.60(10H,m),7.78(2H,d,J=7.8Hz),
9.04(1H,d,J=8.2Hz) IR(KBr) cm-1:3420,1803,1728,1670,1332,1136
J=6.2Hz),4.15,4.58(2H,ABq,J=14.2Hz),4.38,4.54(2H,A
Bq,J=18.0Hz),4.38(2H,t,J=6.2Hz),5.34(1H,d,J=4.8H
z),6.13(1H,dd,J1=4.8Hz,J2=8.2Hz),6.95(1H,s),7.30(2
H,d,J=7.8Hz),7.28-７.60(10H,m),7.78(2H,d,J=7.8Hz),
9.04(1H,d,J=8.2Hz) IR(KBr) cm-1:3420,1803,1728,1670,1332,1136
【００５４】実施例Ａ−１３：4 - ジフェニルメチル -
7β- ( p - メチルフェニル ) アミド - 3 - ( 5 - (
1,2,3 - トリアゾール - 4 - イル ) チオ ) メチル -
3 -セフェム - 4 - カルボキシレート - 1,1 - ジオキ
シド（25） 化合物（23）250mg を窒素ガス気流下、ジメチルホルム
アミド 5ml に溶解し、氷冷下、5 - メルカプト - 1,2,
3 -トリアゾールナトリウム塩 61mg を加え、そのまま
の温度で1 時間攪拌した。反応液を、酢酸エチル及び水
に取り込んだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫
酸マグネシウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧下濃縮し
た。残査をジエチルエーテル及びn - ヘキサンの混液で
洗浄し、所望の化合物（25）242mg(87%) を得た。 NMR (DMSO-d6)δ：2.37 ( 3H ,s ) ,3.83 ,3.96 ( 2H ,
ABq ,J = 14.0Hz ) ,4.33 ,4.50 ( 2H ,ABq ,J = 17.6H
z ) ,5.46 ( 1H ,d , J= 4.8Hz ) ,6.11 ( 1H ,dd ,J1
= 4.8Hz ,J2 = 8.2Hz ) ,6.80 ( 1H ,s ) ,7.30 ( 2H ,
d ,J = 8.0Hz ) ,7.30 - 7.50 ( 10H ,m ) ,7.79 ( 2H,
d ,J = 8.0Hz ) ,9.08 ( 1H ,d, J = 8.2Hz ) IR (KBr) cm-1 : 3420 ,1801 ,1725 ,1665 ,1330 ,1133
7β- ( p - メチルフェニル ) アミド - 3 - ( 5 - (
1,2,3 - トリアゾール - 4 - イル ) チオ ) メチル -
3 -セフェム - 4 - カルボキシレート - 1,1 - ジオキ
シド（25） 化合物（23）250mg を窒素ガス気流下、ジメチルホルム
アミド 5ml に溶解し、氷冷下、5 - メルカプト - 1,2,
3 -トリアゾールナトリウム塩 61mg を加え、そのまま
の温度で1 時間攪拌した。反応液を、酢酸エチル及び水
に取り込んだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫
酸マグネシウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧下濃縮し
た。残査をジエチルエーテル及びn - ヘキサンの混液で
洗浄し、所望の化合物（25）242mg(87%) を得た。 NMR (DMSO-d6)δ：2.37 ( 3H ,s ) ,3.83 ,3.96 ( 2H ,
ABq ,J = 14.0Hz ) ,4.33 ,4.50 ( 2H ,ABq ,J = 17.6H
z ) ,5.46 ( 1H ,d , J= 4.8Hz ) ,6.11 ( 1H ,dd ,J1
= 4.8Hz ,J2 = 8.2Hz ) ,6.80 ( 1H ,s ) ,7.30 ( 2H ,
d ,J = 8.0Hz ) ,7.30 - 7.50 ( 10H ,m ) ,7.79 ( 2H,
d ,J = 8.0Hz ) ,9.08 ( 1H ,d, J = 8.2Hz ) IR (KBr) cm-1 : 3420 ,1801 ,1725 ,1665 ,1330 ,1133
【００５５】実施例Ａ−１４：4 - ジフェニルメチル -
7β- ( p - メチルフェニル ) アミド - 3 - ( 5 - (
( 1 - カルボキシメチル ) テトラゾール- 4 - イル )
チオ )メチル - 3 - セフェム - 4 - カルボキシレー
ト - 1,1 - ジオキシド（26） 化合物（23）300mg と5 - メルカプト- 1 -カルボキシ
メチルテトラゾール 93.5mg から、実施例Ａ−６と同様
の操作をして所望の化合物（26）296mg (81%)を得た。 NMR (DMSO-d6)δ：2.37 ( 3H ,s ) ,4.13 ,4.56 ( 2H ,
ABq ,J = 13.8Hz ) ,4.35 ,4.51 (2H ,ABq ,J = 17.7Hz
) ,5.25 ,5.34 ( 2H ,ABq ,J = 18.0Hz ) ,5.34( 1H ,
d ,J = 4.8Hz ) ,6.13 ( 1H ,dd ,J1 = 4.8Hz ,J2 = 8.
2Hz ) ,6.95 ( 1H ,s ) ,7.30 ( 2H ,d ,J = 8.4Hz ) ,
7.30 - 7.60 ( 10H ,m ) ,7.78 ( 2H ,d,J = 8.4Hz ) ,
9.04 (1H ,d ,J=8.1Hz ) IR (KBr) cm-1 : 3422 ,1804 ,1730 ,1670 ,1333 ,1136
7β- ( p - メチルフェニル ) アミド - 3 - ( 5 - (
( 1 - カルボキシメチル ) テトラゾール- 4 - イル )
チオ )メチル - 3 - セフェム - 4 - カルボキシレー
ト - 1,1 - ジオキシド（26） 化合物（23）300mg と5 - メルカプト- 1 -カルボキシ
メチルテトラゾール 93.5mg から、実施例Ａ−６と同様
の操作をして所望の化合物（26）296mg (81%)を得た。 NMR (DMSO-d6)δ：2.37 ( 3H ,s ) ,4.13 ,4.56 ( 2H ,
ABq ,J = 13.8Hz ) ,4.35 ,4.51 (2H ,ABq ,J = 17.7Hz
) ,5.25 ,5.34 ( 2H ,ABq ,J = 18.0Hz ) ,5.34( 1H ,
d ,J = 4.8Hz ) ,6.13 ( 1H ,dd ,J1 = 4.8Hz ,J2 = 8.
2Hz ) ,6.95 ( 1H ,s ) ,7.30 ( 2H ,d ,J = 8.4Hz ) ,
7.30 - 7.60 ( 10H ,m ) ,7.78 ( 2H ,d,J = 8.4Hz ) ,
9.04 (1H ,d ,J=8.1Hz ) IR (KBr) cm-1 : 3422 ,1804 ,1730 ,1670 ,1333 ,1136
【００５６】実施例Ａ−１５：化合物３３ （１）4 - p -メトキシベンジル - 7β- ( p - メチル
フェニル ) アミド - 3 -クロロメチル - 3 - セフェム
- 4 - カルボキシレート（29） 4 - p -メトキシベンジル - 7β-アミノ- 3 - クロロメ
チル - 3 - セフェム- 4 - カルボキシレート（28）20g
を窒素ガス気流下、ジクロロメタン 400ml に溶かし、-
20度に冷却して、N - メチルモルホリン 5.42ml、ｐ-
メチル安息香酸クロリド 9.80ml 及びトリエチルアミン
10.32ml を加え、そのままの温度で1時間攪拌した。反
応液をクロロホルムおよび水に取り込み、有機層を分離
し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を5％炭酸
水素ナトリウム水溶液、水、希塩酸水溶液、及び飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾
燥、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮した。残査を酢酸
エチル及びジエチルエーテルの混液で結晶化して、化合
物（29）22.14g（92％）を得た。 （２）4 - p -メトキシベンジル - 7β- ( p - メチル
フェニル ) アミド - 3 -クロロメチル - 3 - セフェム
- 4 - カルボキシレート - 1,1 - ジオキシド（30） 化合物（29）22.0gを窒素ガス気流下でジクロロメタン
1ｌに溶解し、氷冷下にて80％ m - クロロ過安息香酸 2
2.4g から、実施例Ａ−１（3）と同様の操作をして化合
物（30）17.58g (75%) を得た。
フェニル ) アミド - 3 -クロロメチル - 3 - セフェム
- 4 - カルボキシレート（29） 4 - p -メトキシベンジル - 7β-アミノ- 3 - クロロメ
チル - 3 - セフェム- 4 - カルボキシレート（28）20g
を窒素ガス気流下、ジクロロメタン 400ml に溶かし、-
20度に冷却して、N - メチルモルホリン 5.42ml、ｐ-
メチル安息香酸クロリド 9.80ml 及びトリエチルアミン
10.32ml を加え、そのままの温度で1時間攪拌した。反
応液をクロロホルムおよび水に取り込み、有機層を分離
し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を5％炭酸
水素ナトリウム水溶液、水、希塩酸水溶液、及び飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾
燥、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮した。残査を酢酸
エチル及びジエチルエーテルの混液で結晶化して、化合
物（29）22.14g（92％）を得た。 （２）4 - p -メトキシベンジル - 7β- ( p - メチル
フェニル ) アミド - 3 -クロロメチル - 3 - セフェム
- 4 - カルボキシレート - 1,1 - ジオキシド（30） 化合物（29）22.0gを窒素ガス気流下でジクロロメタン
1ｌに溶解し、氷冷下にて80％ m - クロロ過安息香酸 2
2.4g から、実施例Ａ−１（3）と同様の操作をして化合
物（30）17.58g (75%) を得た。
【００５７】（３）7β- ( p -メチルフェニル ) アミ
ド - 3 - クロロメチル - 3 - セフェム - 4 - カルボ
キシリックアシッド - 1,1 - ジオキシド（31） 化合物（30）5.19g を窒素ガス気流下でジクロロメタン
27ml 及びアニソール27ml に溶解した。氷冷下、トリ
フルオロ酢酸 27mlを滴下し、室温下45分攪拌した。反
応液を減圧下濃縮し、残査を石油エーテル 350ml に注
いだ。析出してきた粉末を濾過し、ジエチルエーテルで
洗浄し、化合物（31）3.31g (85%) を得た。 （４）4 - p -メチルベンジル - 7β- ( p - メチルフ
ェニル ) アミド - 3 -クロロメチル - 3 - セフェム -
4 - カルボキシレート - 1,1 - ジオキシド（32） 化合物（31）200mg を窒素ガス気流下でジクロロメタン
8ml に溶解し、氷冷下、p - メチルベンジルアルコー
ル 62mg 及び1 - エチル - 3 -（3 -ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド塩酸塩(WSCDHCl) 106mg を加
え、1時間攪拌した。反応液は、実施例Ａ−11と同様の
操作をして粗製の化合物（32）310mgを得た。
ド - 3 - クロロメチル - 3 - セフェム - 4 - カルボ
キシリックアシッド - 1,1 - ジオキシド（31） 化合物（30）5.19g を窒素ガス気流下でジクロロメタン
27ml 及びアニソール27ml に溶解した。氷冷下、トリ
フルオロ酢酸 27mlを滴下し、室温下45分攪拌した。反
応液を減圧下濃縮し、残査を石油エーテル 350ml に注
いだ。析出してきた粉末を濾過し、ジエチルエーテルで
洗浄し、化合物（31）3.31g (85%) を得た。 （４）4 - p -メチルベンジル - 7β- ( p - メチルフ
ェニル ) アミド - 3 -クロロメチル - 3 - セフェム -
4 - カルボキシレート - 1,1 - ジオキシド（32） 化合物（31）200mg を窒素ガス気流下でジクロロメタン
8ml に溶解し、氷冷下、p - メチルベンジルアルコー
ル 62mg 及び1 - エチル - 3 -（3 -ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド塩酸塩(WSCDHCl) 106mg を加
え、1時間攪拌した。反応液は、実施例Ａ−11と同様の
操作をして粗製の化合物（32）310mgを得た。
【００５８】（５）4 - p -メチルベンジル - 7β- ( p
- メチルフェニル ) アミド - 3 - (5 - ( ( 1 - カル
ボキシメチル ) テトラゾール - 4 - イル ) チオ ) メ
チル- 3 - セフェム - 4 - カルボキシレート - 1,1 -
ジオキシド（33） 化合物（32）150mg と5 -メルカプト- 1 -カルボキシメ
チルテトラゾール 52.5mg から、実施例Ａ−10と同様の
操作をして、所望の化合物（33）143mg (77％)を得た。 NMR (DMSO-d6)δ：2.31 ( 3H ,s ) ,2.35 ( 3H ,s ) ,
4.09 ,4.69 ( 2H ,ABq ,J= 13.8Hz ) ,4.29 ,4.43 ( 2H
,ABq ,J = 17.7Hz ) ,5.27 ( 2H ,s ) ,5.27 ,5.36 (
2H ,ABq ,J = 18.0Hz ) ,5.30 ( 1H ,d ,J = 4.8Hz ) ,
6.05 ( 1H ,dd ,J1 = 4.8Hz ,J2 = 8.2Hz ) ,7.20 ( 2
H ,d ,J = 8.4Hz ) ,7.28 (2H , d ,J=8.4Hz),7.36(2H,
d,J = 8.4Hz ) ,7.76 ( 2H ,d ,J = 8.4Hz ) ,9.04 ( 1
H ,d ,J =7.8Hz ) IR (KBr) cm-1 : 3425 ,1800 ,1770 ,1733 ,1676 ,1330
,1134
- メチルフェニル ) アミド - 3 - (5 - ( ( 1 - カル
ボキシメチル ) テトラゾール - 4 - イル ) チオ ) メ
チル- 3 - セフェム - 4 - カルボキシレート - 1,1 -
ジオキシド（33） 化合物（32）150mg と5 -メルカプト- 1 -カルボキシメ
チルテトラゾール 52.5mg から、実施例Ａ−10と同様の
操作をして、所望の化合物（33）143mg (77％)を得た。 NMR (DMSO-d6)δ：2.31 ( 3H ,s ) ,2.35 ( 3H ,s ) ,
4.09 ,4.69 ( 2H ,ABq ,J= 13.8Hz ) ,4.29 ,4.43 ( 2H
,ABq ,J = 17.7Hz ) ,5.27 ( 2H ,s ) ,5.27 ,5.36 (
2H ,ABq ,J = 18.0Hz ) ,5.30 ( 1H ,d ,J = 4.8Hz ) ,
6.05 ( 1H ,dd ,J1 = 4.8Hz ,J2 = 8.2Hz ) ,7.20 ( 2
H ,d ,J = 8.4Hz ) ,7.28 (2H , d ,J=8.4Hz),7.36(2H,
d,J = 8.4Hz ) ,7.76 ( 2H ,d ,J = 8.4Hz ) ,9.04 ( 1
H ,d ,J =7.8Hz ) IR (KBr) cm-1 : 3425 ,1800 ,1770 ,1733 ,1676 ,1330
,1134
【００５９】実施例Ａ−１６：化合物３５ （１）4 - p - クロロベンジル - 7β- ( p - メチルフ
ェニル ) アミド - 3 -クロロメチル - 3 - セフェム -
4 - カルボキシレート - 1,1 - ジオキシド（34） 化合物（31）500mg とp - クロロベンジルアルコール 2
15mg から、実施例Ａ−１５（４）と同様の操作をし
て、化合物（34）561mg (85％) を得た。 （２）4 - p - クロロベンジル - 7β- ( p - メチルフ
ェニル ) アミド - 3 -( 5 - ( (1 - カルボキシメチル
) テトラゾール - 4 - イル ) チオ ) メチル - 3 - セフェム - 4 - カルボキシレー
ト - 1,1 - ジオキシド（35） 化合物（34）200mgと5 - メルカプト- 1 - カルボキシ
メチルテトラゾール 67.3mg から実施例Ａ−６と同様の
操作をして、所望の化合物（35）182mg (74％)を得た。 NMR (DMSO-d6)δ：2.36 ( 3H ,s ) ,4.09 ,4.73 ( 2H ,
ABq ,J = 13.8Hz ) ,4.25, 4.50 ( 2H ,ABq ,J = 18.0H
z ) ,5.28 ,5.37 ( 2H ,ABq ,J = 18.0Hz ) ,5.32 ( 1H
,d ,J = 4.8Hz ) ,5.33 ( 2H ,s) ,6.07 ( 1H ,dd ,J1
= 4.8Hz ,J2 = 7.8Hz ) ,7.28 ( 2H ,d , J= 8.1Hz )
,7.46 ( 2H ,d, J = 8.7H z) ,7.51 ( 2H,d ,J = 8.7H
z ) ,7.76 ( 2H ,d ,J = 8.1Hz ), 9.06 ( 1H ,d ,J =
7.8Hz ) IR (KBr) cm-1 : 3420 ,1800 ,1770 ,1735 ,1673 ,1329
,1132
ェニル ) アミド - 3 -クロロメチル - 3 - セフェム -
4 - カルボキシレート - 1,1 - ジオキシド（34） 化合物（31）500mg とp - クロロベンジルアルコール 2
15mg から、実施例Ａ−１５（４）と同様の操作をし
て、化合物（34）561mg (85％) を得た。 （２）4 - p - クロロベンジル - 7β- ( p - メチルフ
ェニル ) アミド - 3 -( 5 - ( (1 - カルボキシメチル
) テトラゾール - 4 - イル ) チオ ) メチル - 3 - セフェム - 4 - カルボキシレー
ト - 1,1 - ジオキシド（35） 化合物（34）200mgと5 - メルカプト- 1 - カルボキシ
メチルテトラゾール 67.3mg から実施例Ａ−６と同様の
操作をして、所望の化合物（35）182mg (74％)を得た。 NMR (DMSO-d6)δ：2.36 ( 3H ,s ) ,4.09 ,4.73 ( 2H ,
ABq ,J = 13.8Hz ) ,4.25, 4.50 ( 2H ,ABq ,J = 18.0H
z ) ,5.28 ,5.37 ( 2H ,ABq ,J = 18.0Hz ) ,5.32 ( 1H
,d ,J = 4.8Hz ) ,5.33 ( 2H ,s) ,6.07 ( 1H ,dd ,J1
= 4.8Hz ,J2 = 7.8Hz ) ,7.28 ( 2H ,d , J= 8.1Hz )
,7.46 ( 2H ,d, J = 8.7H z) ,7.51 ( 2H,d ,J = 8.7H
z ) ,7.76 ( 2H ,d ,J = 8.1Hz ), 9.06 ( 1H ,d ,J =
7.8Hz ) IR (KBr) cm-1 : 3420 ,1800 ,1770 ,1735 ,1673 ,1329
,1132
【００６０】実施例Ａ−１７：化合物３７ （１）4 - フェニルアミド - 7β- ( p - メチルフェニ
ル ) アミド - 3 - クロロメチル - 3 - セフェム - 1,
1 - ジオキシド（36） 化合物（31）500mg とアニリン 0.115ml から、実施例
Ａ−１５（４）と同様の操作をして、化合物（36）532m
g (89％) を得た。 （２）4 - フェニルアミド - 7β- ( p - メチルフェニ
ル ) アミド - 3 - ( 5- ( ( 1 - カルボキシメチル )
テトラゾール - 4 - イル ) チオ ) メチル - 3- セフ
ェム - 1,1 - ジオキシド（37） 化合物（36）300mg と5 - メルカプト- 1 -カルボキシ
メチルテトラゾール112mg から実施例Ａ−６と同様の操
作をして、所望の化合物（37）321mg (85％) を得た。 NMR (DMSO-d6)δ：2.36 ( 3H ,s ) ,4.12 ,4.65 ( 2H ,
ABq ,J = 13.8H ) ,4.24,4.43 ( 2H ,ABq ,J = 17.7Hz
) ,5.24 ( 1H ,d ,J = 4.8Hz ) ,5.29 ,5.36 (2H ,ABq
,J = 18.0Hz ) ,5.94 ( 1H ,dd ,J1 = 4.8Hz ,J2 = 8.
1Hz ) ,7.16 ( 1H ,dd ,J1 = 7.5Hz ,J2 = 7.5Hz ) ,7.
29 ( 2H ,d ,J = 8.4Hz ) ,7.41 ( 2H ,dd ,J1 = 7.5Hz
,J2 = 7.5Hz ) ,7.62 ( 2H ,d ,J = 7.5Hz ) ,7.78 (
2H ,d ,J= 8.4Hz ), 9.15 ( 1H ,d , J = 8.1Hz ), 10.
22 ( 1H, s ) IR (KBr) cm-1 : 3411 ,1797 ,1741 ,1671 ,1330 ,1138
ル ) アミド - 3 - クロロメチル - 3 - セフェム - 1,
1 - ジオキシド（36） 化合物（31）500mg とアニリン 0.115ml から、実施例
Ａ−１５（４）と同様の操作をして、化合物（36）532m
g (89％) を得た。 （２）4 - フェニルアミド - 7β- ( p - メチルフェニ
ル ) アミド - 3 - ( 5- ( ( 1 - カルボキシメチル )
テトラゾール - 4 - イル ) チオ ) メチル - 3- セフ
ェム - 1,1 - ジオキシド（37） 化合物（36）300mg と5 - メルカプト- 1 -カルボキシ
メチルテトラゾール112mg から実施例Ａ−６と同様の操
作をして、所望の化合物（37）321mg (85％) を得た。 NMR (DMSO-d6)δ：2.36 ( 3H ,s ) ,4.12 ,4.65 ( 2H ,
ABq ,J = 13.8H ) ,4.24,4.43 ( 2H ,ABq ,J = 17.7Hz
) ,5.24 ( 1H ,d ,J = 4.8Hz ) ,5.29 ,5.36 (2H ,ABq
,J = 18.0Hz ) ,5.94 ( 1H ,dd ,J1 = 4.8Hz ,J2 = 8.
1Hz ) ,7.16 ( 1H ,dd ,J1 = 7.5Hz ,J2 = 7.5Hz ) ,7.
29 ( 2H ,d ,J = 8.4Hz ) ,7.41 ( 2H ,dd ,J1 = 7.5Hz
,J2 = 7.5Hz ) ,7.62 ( 2H ,d ,J = 7.5Hz ) ,7.78 (
2H ,d ,J= 8.4Hz ), 9.15 ( 1H ,d , J = 8.1Hz ), 10.
22 ( 1H, s ) IR (KBr) cm-1 : 3411 ,1797 ,1741 ,1671 ,1330 ,1138
【００６１】実施例Ａ−１８：化合物４０ （１）4 - ジフェニルメチル - 7β- (o-メトキシフェ
ニル ) アミド - 3 - クロロメチル - 3 - セフェム -
4 - カルボキシレート（38） 化合物（５）の塩酸塩 2.0g を窒素ガス気流下、ジクロ
ロメタン 40ml に溶かし、- 25度にて、N - メチルモル
ホリン 4.77ml 、o - メトキシ安息香酸 0.73ml 及びト
リエチルアミン 0.68ml を加え、そのままの温度で30分
間攪拌した。反応液を酢酸エチルおよび水に取り込み、
有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層
を5％ 炭酸水素ナトリウム水溶液、水、希塩酸水溶液、
及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリ
ムで乾燥、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、粗製
の化合物（38）27.98gを得た。 （２）4 - ジフェニルメチル - 7β- ( o - メトキシフ
ェニル ) アミド - 3 -クロロメチル - 3 - セフェム -
4 - カルボキシレート - 1,1 - ジオキシド（39） 粗製の化合物（38）2.0gを窒素ガス気流下、ジクロロメ
タン 80ml にとかし、氷冷下 80％ m - クロロ過安息香
酸 1.46g を加え10分間攪拌した。その後室温にて20時
間攪拌した。反応液は、実施例Ａ−１（3）と同様の操
作をして化合物（39）1.54g (72%) を得た。
ニル ) アミド - 3 - クロロメチル - 3 - セフェム -
4 - カルボキシレート（38） 化合物（５）の塩酸塩 2.0g を窒素ガス気流下、ジクロ
ロメタン 40ml に溶かし、- 25度にて、N - メチルモル
ホリン 4.77ml 、o - メトキシ安息香酸 0.73ml 及びト
リエチルアミン 0.68ml を加え、そのままの温度で30分
間攪拌した。反応液を酢酸エチルおよび水に取り込み、
有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層
を5％ 炭酸水素ナトリウム水溶液、水、希塩酸水溶液、
及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリ
ムで乾燥、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、粗製
の化合物（38）27.98gを得た。 （２）4 - ジフェニルメチル - 7β- ( o - メトキシフ
ェニル ) アミド - 3 -クロロメチル - 3 - セフェム -
4 - カルボキシレート - 1,1 - ジオキシド（39） 粗製の化合物（38）2.0gを窒素ガス気流下、ジクロロメ
タン 80ml にとかし、氷冷下 80％ m - クロロ過安息香
酸 1.46g を加え10分間攪拌した。その後室温にて20時
間攪拌した。反応液は、実施例Ａ−１（3）と同様の操
作をして化合物（39）1.54g (72%) を得た。
【００６２】（３）4 - ジフェニルメチル - 7β- ( o
- メトキシフェニル ) アミド - 3 -( 5 - ( ( 1 - カ
ルボキシメチル ) テトラゾール - 4 - イル )チオ )
メチル- 3 - セフェム - 4 - カルボキシレート - 1,1
- ジオキシド（40） 化合物（39）300mg と5 - メルカプト- 1 -カルボキシ
メチルテトラゾール 91mg から実施例Ａ−６と同様の操
作をして、所望の化合物（40）258mg (67％) を得た。 NMR (DMSO-d6)δ：3.93 ( 3H ,s ) ,4.15 ,4.50 ( 2H ,
ABq ,J = 13.8Hz ) ,4.44 ,4.65 ( 2H ,ABq ,J = 18.0H
z ) ,5.28 ,5.34 ( 2H ,ABq ,J = 18.0Hz ) ,5.54 ( 1H
,d ,J = 4.8Hz ), 6.54 ( 1H ,dd ,J1 = 4.8Hz ,J2 =
10.2Hz ) ,6.94 (1H ,s ) , 7.10 - 8.05 ( 14H ,m ) ,
9.27 ( 1H , d, J=10.2Hz ) IR (KBr) cm-1 : 3340 ,1803 ,1730 ,1660 ,1335 ,1136
- メトキシフェニル ) アミド - 3 -( 5 - ( ( 1 - カ
ルボキシメチル ) テトラゾール - 4 - イル )チオ )
メチル- 3 - セフェム - 4 - カルボキシレート - 1,1
- ジオキシド（40） 化合物（39）300mg と5 - メルカプト- 1 -カルボキシ
メチルテトラゾール 91mg から実施例Ａ−６と同様の操
作をして、所望の化合物（40）258mg (67％) を得た。 NMR (DMSO-d6)δ：3.93 ( 3H ,s ) ,4.15 ,4.50 ( 2H ,
ABq ,J = 13.8Hz ) ,4.44 ,4.65 ( 2H ,ABq ,J = 18.0H
z ) ,5.28 ,5.34 ( 2H ,ABq ,J = 18.0Hz ) ,5.54 ( 1H
,d ,J = 4.8Hz ), 6.54 ( 1H ,dd ,J1 = 4.8Hz ,J2 =
10.2Hz ) ,6.94 (1H ,s ) , 7.10 - 8.05 ( 14H ,m ) ,
9.27 ( 1H , d, J=10.2Hz ) IR (KBr) cm-1 : 3340 ,1803 ,1730 ,1660 ,1335 ,1136
【００６３】実施例Ａ−１９：化合物４３ （１）4 - p - ジフェニルメチルカルボキシベンジル -
7β- ( p - メチルフェニル ) アミド - 3 - クロロメ
チル - 3 - セフェム - 4 - カルボキシレート -1,1 -
ジオキシド（41） 化合物（31）350mgを窒素ガス気流下でジクロロメタン1
0ml に溶解し、氷冷下、p - ジフェニルメチルカルボキ
シベンジルアルコール 307mg 及びWSCDHCl 181mg を加
え、1時間攪拌した。反応液は、実施例Ａ−８（１）と
同様の操作をして、化合物（41）424mg (69%)を得た。 （２）4 - p-ジフェニルメチルカルボキシベンジル-7β
- ( p - メチルフェニル) アミド - 3 - ( 5 - ( ( 1 -
カルボキシメチル ) テトラゾール - 4 - イル) チオ
) メチル - 3 - セフェム - 4 - カルボキシレート -
1,1 - ジオキシド（42） 化合物（41）350mg と5 - メルカプト- 1 - カルボキシ
メチルテトラゾール 88mg から実施例Ａ−６と同様の操
作をして、化合物（42）378mg (92％) を得た。
7β- ( p - メチルフェニル ) アミド - 3 - クロロメ
チル - 3 - セフェム - 4 - カルボキシレート -1,1 -
ジオキシド（41） 化合物（31）350mgを窒素ガス気流下でジクロロメタン1
0ml に溶解し、氷冷下、p - ジフェニルメチルカルボキ
シベンジルアルコール 307mg 及びWSCDHCl 181mg を加
え、1時間攪拌した。反応液は、実施例Ａ−８（１）と
同様の操作をして、化合物（41）424mg (69%)を得た。 （２）4 - p-ジフェニルメチルカルボキシベンジル-7β
- ( p - メチルフェニル) アミド - 3 - ( 5 - ( ( 1 -
カルボキシメチル ) テトラゾール - 4 - イル) チオ
) メチル - 3 - セフェム - 4 - カルボキシレート -
1,1 - ジオキシド（42） 化合物（41）350mg と5 - メルカプト- 1 - カルボキシ
メチルテトラゾール 88mg から実施例Ａ−６と同様の操
作をして、化合物（42）378mg (92％) を得た。
【００６４】（３）4 - p - カルボキシlベンジル - 7
β- ( p - メチルフェニル ) アミド- 3 - ( 5 - ( (
1 - カルボキシメチル ) テトラゾール - 4 - イル )
チオ )メチル - 3- セフェム - 4 - カルボキシレート
- 1,1 - ジオキシド（43） 化合物（42）を、窒素ガス気流下にてジクロロメタン
1.8ml 及びアニソール0.7ml に溶解した。氷冷下、トリ
フルオロ酢酸 0.7ml を加え20分間攪拌し、室温とした
後25分間攪拌した。反応液は、n - ヘキサン 20ml の中
に注ぎ、析出した浮遊物を濾過して除き（？）、残査を
ジエチルエーテル 10ml で洗浄し、所望の化合物（43）
225mg（88％）を得た。 NMR (DMSO-d6)δ：2.36 ( 3H ,s ) ,4.12 ,4.73 ( 2H ,
ABq, J=14.1Hz ) ,4.27,4.57 ( 2H ,ABq ,J = 18.0 Hz
) ,5.30 ,5.39 ( 2H ,ABq ,J = 18.3H z) ,5.32 ( 1H
,d ,J = 4.8Hz ) ,5.42 ( 2H ,s ) ,6.09 ( 1H ,dd ,J
1 = 4.8Hz ,J2 =8.1Hz ) ,7.29 ( 2H ,d ,J = 8.1Hz )
,7.60 ( 2H ,d ,J = 8.1Hz ) ,7.77 ( 2H,d ,J = 8.1H
z ) ,7.96 ( 2H ,d ,J = 8.1Hz ) ,9.07 ( 1H ,d ,J =
8.1Hz ) IR (KBr) cm-1 : 3419 ,1800 ,1730 ,1671 ,1331 ,1136
β- ( p - メチルフェニル ) アミド- 3 - ( 5 - ( (
1 - カルボキシメチル ) テトラゾール - 4 - イル )
チオ )メチル - 3- セフェム - 4 - カルボキシレート
- 1,1 - ジオキシド（43） 化合物（42）を、窒素ガス気流下にてジクロロメタン
1.8ml 及びアニソール0.7ml に溶解した。氷冷下、トリ
フルオロ酢酸 0.7ml を加え20分間攪拌し、室温とした
後25分間攪拌した。反応液は、n - ヘキサン 20ml の中
に注ぎ、析出した浮遊物を濾過して除き（？）、残査を
ジエチルエーテル 10ml で洗浄し、所望の化合物（43）
225mg（88％）を得た。 NMR (DMSO-d6)δ：2.36 ( 3H ,s ) ,4.12 ,4.73 ( 2H ,
ABq, J=14.1Hz ) ,4.27,4.57 ( 2H ,ABq ,J = 18.0 Hz
) ,5.30 ,5.39 ( 2H ,ABq ,J = 18.3H z) ,5.32 ( 1H
,d ,J = 4.8Hz ) ,5.42 ( 2H ,s ) ,6.09 ( 1H ,dd ,J
1 = 4.8Hz ,J2 =8.1Hz ) ,7.29 ( 2H ,d ,J = 8.1Hz )
,7.60 ( 2H ,d ,J = 8.1Hz ) ,7.77 ( 2H,d ,J = 8.1H
z ) ,7.96 ( 2H ,d ,J = 8.1Hz ) ,9.07 ( 1H ,d ,J =
8.1Hz ) IR (KBr) cm-1 : 3419 ,1800 ,1730 ,1671 ,1331 ,1136
【００６５】実施例Ａ−２０：化合物４７ （１）7β- ( o - メトキシフェニル ) アミド - 3 -
クロロメチル - 3 - セフェム - 4 - カルボキシリック
アシッド - 1,1 - ジオキシド（44） 化合物（39）581mg を窒素ガス気流下でジクロロメタン
5.4ml 及びアニソール 2.7ml に溶解した。氷冷下、ト
リフルオロ酢酸 2.7ml を滴下し、そのままの温度で30
分間攪拌した。その後、室温下20分間攪拌した。反応液
は、減圧下濃縮し、残査を石油エーテル 40ml に注い
だ。析出してきた粉末を濾過し、ジエチルエーテルで洗
浄し、化合物（44）348mg (84%) を得た。 （２）4 - p - ジフェニルメチルカルボキシベンジル -
7β- ( o - メトキシフェニル ) アミド - 3 - クロロ
メチル - 3 - セフェム - 4 - カルボキシレート- 1,1
- ジオキシド（45） 化合物（44）300mg を窒素ガス気流下でジクロロメタン
10ml に溶解し、氷冷下、p - ジフェニルメチルカルボ
キシベンジルアルコール 304mg 及びWSCDHCl 153mg を
加え、1時間攪拌した。反応液は、実施例Ａ−８（１）
と同様の操作をして化合物（45）424mg (69%)を得た。
クロロメチル - 3 - セフェム - 4 - カルボキシリック
アシッド - 1,1 - ジオキシド（44） 化合物（39）581mg を窒素ガス気流下でジクロロメタン
5.4ml 及びアニソール 2.7ml に溶解した。氷冷下、ト
リフルオロ酢酸 2.7ml を滴下し、そのままの温度で30
分間攪拌した。その後、室温下20分間攪拌した。反応液
は、減圧下濃縮し、残査を石油エーテル 40ml に注い
だ。析出してきた粉末を濾過し、ジエチルエーテルで洗
浄し、化合物（44）348mg (84%) を得た。 （２）4 - p - ジフェニルメチルカルボキシベンジル -
7β- ( o - メトキシフェニル ) アミド - 3 - クロロ
メチル - 3 - セフェム - 4 - カルボキシレート- 1,1
- ジオキシド（45） 化合物（44）300mg を窒素ガス気流下でジクロロメタン
10ml に溶解し、氷冷下、p - ジフェニルメチルカルボ
キシベンジルアルコール 304mg 及びWSCDHCl 153mg を
加え、1時間攪拌した。反応液は、実施例Ａ−８（１）
と同様の操作をして化合物（45）424mg (69%)を得た。
【００６６】（３）4 - p -ジフェニルメチルカルボキ
シベンジル - 7β- ( o - メトキシフェニル ) アミド
- 3 - ( 5 - ( ( 1 - カルボキシメチル ) テトラゾー
ル - 4- イル ) チオ ) メチル - 3 - セフェム - 4 -
カルボキシレート - 1,1 - ジオキシド（46） 化合物（45）330mg と5 - メルカプト- 1 - カルボキシ
メチルテトラゾール 81.3mg から実施例Ａ−６と同様の
操作をして化合物（46）358mg (92％) を得た。 （４）4 - p - カルボキシベンジル - 7β- ( o-メトキ
シフェニル ) アミド -3 - ( 5 - ( ( 1-カルボキシメ
チル ) テトラゾール - 4 - イル ) チオ ) メチル - 3
-セフェム - 4 - カルボキシレート - 1,1 - ジオキシ
ド（47） 化合物（46）を、窒素ガス気流下にてジクロロメタン
1.8ml 及びアニソール0.7ml に溶解した。氷冷下、トリ
フルオロ酢酸 0.7ml を加え、5分間攪拌し、室温とした
後50分間攪拌した。反応液は、石油エーテル 20ml の中
に注ぎ、析出した浮遊物を濾過し、残査をジエチルエー
テル 20ml で洗浄し、所望の化合物（47）223mg（92
％）を得た。 NMR (DMSO-d6)δ：3.93 ( 3H ,s ) ,4.13 ,4.71 ( 2H ,
ABq ,J = 13.8Hz ) ,4.38 ,4.66 ( 2H ,ABq ,J = 18.3H
z ) ,5.29 , 5.38 ( 2H , ABq , J = 18.3Hz ) ,5.41
( 2H ,s ) ,5.49 ( 1H ,d ,J = 4.8Hz ) ,6.48 ( 1H ,d
d ,J1 = 4.8Hz ,J2= 10.5Hz ) , 7.20 ( 1H , t, J =
7.5Hz ) , 7.22 ( 1H , d , J = 8.1Hz ) ,7.58 ( 2H ,
d ,J = 8.1Hz ) ,7.61 ( 1H ,dd ,J1 = 1.8Hz , J2 =
7.5Hz ) , 7.96 ( 2H , d , J = 8.1Hz ) , 7.99 ( 1H
, dd , J1 = 8.1Hz ,J2 = 1.8Hz ) ,9.23 ( 1H , d ,
J = 10.5Hz ) IR (KBr) cm-1 : 3340 , 1801 , 1726 , 1656 , 1335 ,
1137
シベンジル - 7β- ( o - メトキシフェニル ) アミド
- 3 - ( 5 - ( ( 1 - カルボキシメチル ) テトラゾー
ル - 4- イル ) チオ ) メチル - 3 - セフェム - 4 -
カルボキシレート - 1,1 - ジオキシド（46） 化合物（45）330mg と5 - メルカプト- 1 - カルボキシ
メチルテトラゾール 81.3mg から実施例Ａ−６と同様の
操作をして化合物（46）358mg (92％) を得た。 （４）4 - p - カルボキシベンジル - 7β- ( o-メトキ
シフェニル ) アミド -3 - ( 5 - ( ( 1-カルボキシメ
チル ) テトラゾール - 4 - イル ) チオ ) メチル - 3
-セフェム - 4 - カルボキシレート - 1,1 - ジオキシ
ド（47） 化合物（46）を、窒素ガス気流下にてジクロロメタン
1.8ml 及びアニソール0.7ml に溶解した。氷冷下、トリ
フルオロ酢酸 0.7ml を加え、5分間攪拌し、室温とした
後50分間攪拌した。反応液は、石油エーテル 20ml の中
に注ぎ、析出した浮遊物を濾過し、残査をジエチルエー
テル 20ml で洗浄し、所望の化合物（47）223mg（92
％）を得た。 NMR (DMSO-d6)δ：3.93 ( 3H ,s ) ,4.13 ,4.71 ( 2H ,
ABq ,J = 13.8Hz ) ,4.38 ,4.66 ( 2H ,ABq ,J = 18.3H
z ) ,5.29 , 5.38 ( 2H , ABq , J = 18.3Hz ) ,5.41
( 2H ,s ) ,5.49 ( 1H ,d ,J = 4.8Hz ) ,6.48 ( 1H ,d
d ,J1 = 4.8Hz ,J2= 10.5Hz ) , 7.20 ( 1H , t, J =
7.5Hz ) , 7.22 ( 1H , d , J = 8.1Hz ) ,7.58 ( 2H ,
d ,J = 8.1Hz ) ,7.61 ( 1H ,dd ,J1 = 1.8Hz , J2 =
7.5Hz ) , 7.96 ( 2H , d , J = 8.1Hz ) , 7.99 ( 1H
, dd , J1 = 8.1Hz ,J2 = 1.8Hz ) ,9.23 ( 1H , d ,
J = 10.5Hz ) IR (KBr) cm-1 : 3340 , 1801 , 1726 , 1656 , 1335 ,
1137
【００６７】[実施例Ｂ]オキサセフェム誘導体 各実施例化合物の構造を以下の表に示す。
【表１】
【００６８】
【表２】
【００６９】
【表３】
【００７０】
【表４】
【００７１】
【表５】
【００７２】
【表６】
【００７３】
【表７】
【００７４】
【表８】
【００７５】
【表９】
【００７６】
【表１０】
【００７７】上記実施例化合物Ｂについて、その製造例
を示す。実施例Ｂ−３
を示す。実施例Ｂ−３
【化９】 上記ナトリウム塩（530mg,1mmol）のDMF（2.65ml）溶液
に臭化ベンジル（0.13ml,1.1m mol）を加え、室温にて1
6時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ込み酢酸エチル
で抽出して、目的化合物（600mg,収率100％）を得た。
に臭化ベンジル（0.13ml,1.1m mol）を加え、室温にて1
6時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ込み酢酸エチル
で抽出して、目的化合物（600mg,収率100％）を得た。
【００７８】実施例Ｂ−１４
【化１０】 上記カルボン酸（191mg,0.4mmol）のTHF（1ml）溶液
に、氷冷下tBuCOCl（59μl, 0.48m mol）、トリエチル
アミン（56μl, 0.4mmol）を加え、同温度にて1時間撹
拌した。次いで、Nーメチルモルホリン（44μl, 0.4mmo
l）、pーフロロベンジルアミン（ 46μl, 0.4mmol)を加
え、2.5時間撹拌した。反応混合物を希塩酸中に注ぎ込
み酢酸エチルで抽出した後、炭酸水素ナトリウム水溶
液、水にて順次洗浄した。粗製物はシリカゲルクロマト
で精製して、目的化合物（96mg, 収率41%）を得た。
に、氷冷下tBuCOCl（59μl, 0.48m mol）、トリエチル
アミン（56μl, 0.4mmol）を加え、同温度にて1時間撹
拌した。次いで、Nーメチルモルホリン（44μl, 0.4mmo
l）、pーフロロベンジルアミン（ 46μl, 0.4mmol)を加
え、2.5時間撹拌した。反応混合物を希塩酸中に注ぎ込
み酢酸エチルで抽出した後、炭酸水素ナトリウム水溶
液、水にて順次洗浄した。粗製物はシリカゲルクロマト
で精製して、目的化合物（96mg, 収率41%）を得た。
【００７９】実施例Ｂ−２４
【化１１】 上記カルボン酸（191mg,0.4m mol）のTHF（2ml）溶液
に、氷冷下tBuCOCl（59μl, 0.48m mol）、トリエチル
アミン（56μl, 0.4mmol）を加え、同温度にて1時間撹
拌した。次いで、-55℃にてヨウ化第一銅（76.2mg,0.4m
mol）、2M/L EtMgCl/THF（0.2ml,0.4mmol）溶液を加
え、同温度にて0.5時間撹拌した。反応混合物を希塩酸
中に注ぎ込み酢酸エチルで抽出した後、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、水にて順次洗浄した。粗製物はシリカゲル
クロマトで精製して、目的化合物（8mg,収率4%）を得
た。
に、氷冷下tBuCOCl（59μl, 0.48m mol）、トリエチル
アミン（56μl, 0.4mmol）を加え、同温度にて1時間撹
拌した。次いで、-55℃にてヨウ化第一銅（76.2mg,0.4m
mol）、2M/L EtMgCl/THF（0.2ml,0.4mmol）溶液を加
え、同温度にて0.5時間撹拌した。反応混合物を希塩酸
中に注ぎ込み酢酸エチルで抽出した後、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、水にて順次洗浄した。粗製物はシリカゲル
クロマトで精製して、目的化合物（8mg,収率4%）を得
た。
【００８０】実施例Ｂ−３８
【化１２】 上記ナトリウム塩（212mg,0.4mmol）のDMF（1.0ml）溶
液にα-ブロム-m-キシレン（59.4μl, 0.44mmol）を加
え、室温にて16時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ込
み酢酸エチルで抽出して、目的化合物（216mg,収率93
％）を得た。
液にα-ブロム-m-キシレン（59.4μl, 0.44mmol）を加
え、室温にて16時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ込
み酢酸エチルで抽出して、目的化合物（216mg,収率93
％）を得た。
【００８１】実施例Ｂ−５６
【化１３】 上記ナトリウム塩（249mg,0.47mmol）のDMF（1.0ml）溶
液にα-臭化フェニル酢酸アリールエステル（200mg,0.7
1mmol）を加え、室温にて16時間撹拌した。反応混合物
を水に注ぎ込み酢酸エチルで抽出した。粗製物をシリカ
ゲルクロマトにより精製して目的化合物（293mg,収率96
％）を得た。
液にα-臭化フェニル酢酸アリールエステル（200mg,0.7
1mmol）を加え、室温にて16時間撹拌した。反応混合物
を水に注ぎ込み酢酸エチルで抽出した。粗製物をシリカ
ゲルクロマトにより精製して目的化合物（293mg,収率96
％）を得た。
【００８２】実施例Ｂ−７１ 実施例１５７で得られた4-カルボン酸体を原料に用い
て、光延反応で4-エステル体とし、次いで7位を修飾し
て目的化合物を得た。実施例Ｂ−７２ 実施例Ｂ−７１で得られたアリルエステルをパラジウム
法にて切断して目的化合物を得た。
て、光延反応で4-エステル体とし、次いで7位を修飾し
て目的化合物を得た。実施例Ｂ−７２ 実施例Ｂ−７１で得られたアリルエステルをパラジウム
法にて切断して目的化合物を得た。
【００８３】実施例Ｂ−７６
【化１４】 実施例Ｂ−３８化合物（20g,30mmol）の塩化メチレン
（210ml）／酢酸（105ml）混合溶液にマグネシウム（5.
83g,240mmol）を30-35℃にて3時間かけて加え、更に同
温度にて1時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ込み塩
化メチレンで抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム
溶液で洗浄し、シリカゲルクロマトにて精製して上記エ
キソメチレン（6.57g,収率47％）を得た。副生物として
3-メチル（実施例Ｂ−７５, 4.53 g, 収率32.4 %）を得
た。
（210ml）／酢酸（105ml）混合溶液にマグネシウム（5.
83g,240mmol）を30-35℃にて3時間かけて加え、更に同
温度にて1時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ込み塩
化メチレンで抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム
溶液で洗浄し、シリカゲルクロマトにて精製して上記エ
キソメチレン（6.57g,収率47％）を得た。副生物として
3-メチル（実施例Ｂ−７５, 4.53 g, 収率32.4 %）を得
た。
【００８４】
【化１５】 該エキソメチレン（3.03g,6.5mmol）の塩化メチレン（3
0ml）溶液にピリジン（0.79ml，9.75mmol）、トリクロ
ロアセチルクロライド（1.09ml,9.75mmol）を氷冷下加
え、室温にて1.5時間撹拌した。反応混合物を希塩酸に
注ぎ込み塩化メチレンで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液で洗浄した。得られたトリクロロアセチル体（4.
44g）の塩化メチレン（40ml）溶液に-30℃冷却下、塩素
の四塩化炭素溶液（1.17M/L，8.33ml,9.75mmol）を加
え、白熱球ランプ（300W）で同温度にて0.5時間照射し
た。反応液にシクロペンテン（0.343ml,3.9mmol）を加
え、更に5分照射して過剰の塩素を除いた。次いでピペ
リジン（0.84ml,9.75m mol）を加え10℃、飽和炭酸水素
ナトリウム溶液で洗浄した。得られたトリクロロアセチ
ル-クロルメチル体のアセトニトリル（67.4ml）溶液に
炭酸水素ナトリウム水溶液（682mg,8.13mmol/30ml）を
加え室温にて1時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ込
み酢酸エチルで抽出し、目的化合物（3.55g,収率100
％）を得た。
0ml）溶液にピリジン（0.79ml，9.75mmol）、トリクロ
ロアセチルクロライド（1.09ml,9.75mmol）を氷冷下加
え、室温にて1.5時間撹拌した。反応混合物を希塩酸に
注ぎ込み塩化メチレンで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液で洗浄した。得られたトリクロロアセチル体（4.
44g）の塩化メチレン（40ml）溶液に-30℃冷却下、塩素
の四塩化炭素溶液（1.17M/L，8.33ml,9.75mmol）を加
え、白熱球ランプ（300W）で同温度にて0.5時間照射し
た。反応液にシクロペンテン（0.343ml,3.9mmol）を加
え、更に5分照射して過剰の塩素を除いた。次いでピペ
リジン（0.84ml,9.75m mol）を加え10℃、飽和炭酸水素
ナトリウム溶液で洗浄した。得られたトリクロロアセチ
ル-クロルメチル体のアセトニトリル（67.4ml）溶液に
炭酸水素ナトリウム水溶液（682mg,8.13mmol/30ml）を
加え室温にて1時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ込
み酢酸エチルで抽出し、目的化合物（3.55g,収率100
％）を得た。
【００８５】実施例Ｂ−８９
【化１６】 実施例Ｂ−７６化合物（150mg,0.3mmol）のアセトニト
リル（1.5ml）溶液に5-メルカプト-テトラゾール1-酢酸
（63mg,0.36mmol）、ハニッヒ塩基（Hunig base10.5μ
l, 0.6mmol）を氷冷下加え0.5時間撹拌した。反応混合
物を希塩酸に注ぎ込み酢酸エチルで抽出し、シリカゲル
クロマトにて精製して目的物（93mg,収率48％）を得
た。
リル（1.5ml）溶液に5-メルカプト-テトラゾール1-酢酸
（63mg,0.36mmol）、ハニッヒ塩基（Hunig base10.5μ
l, 0.6mmol）を氷冷下加え0.5時間撹拌した。反応混合
物を希塩酸に注ぎ込み酢酸エチルで抽出し、シリカゲル
クロマトにて精製して目的物（93mg,収率48％）を得
た。
【００８６】実施例Ｂ−９５
【化１７】 トリクロルアセチル-エキソメチレン（3.14g,5mmol）の
塩化メチレン（62.8ml）、メタノール（31.4ml）溶液に
-60℃冷却下、撹拌しながらオゾンガスを通じた。反応
液が着色した時点で通入を止め窒素ガスで過剰のオゾン
を除き、ジメチルスルフィド（3.67ml,50mmol）を加え
室温にて2時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ込み塩
化メチレン抽出して目的化合物（3.13g,収率100%）を得
た。
塩化メチレン（62.8ml）、メタノール（31.4ml）溶液に
-60℃冷却下、撹拌しながらオゾンガスを通じた。反応
液が着色した時点で通入を止め窒素ガスで過剰のオゾン
を除き、ジメチルスルフィド（3.67ml,50mmol）を加え
室温にて2時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ込み塩
化メチレン抽出して目的化合物（3.13g,収率100%）を得
た。
【００８７】実施例Ｂ−９８
【化１８】 実施例Ｂ−９５化合物（307mg,0.5m mol）の塩化メチレ
ン（3ml）とメタノール（0.8ml）混合溶液に、トリメチ
ルシリルジアゾメタン（2M/L n-ヘキサン溶液0.5ml，1m
mol）を加え室温にて1時間撹拌した。反応液を濃縮した
後、アセトニトリル（3ml)にて溶解して炭酸水素ナトリ
ウム水溶液（63mg,0.75mmol/1ml）を加え室温にて1時間
撹拌した。反応混合物を水に注ぎ込み酢酸エチルで抽出
し、シリカゲルクロマトで精製して目的化合物（136mg,
収率56.4%）を得た。
ン（3ml）とメタノール（0.8ml）混合溶液に、トリメチ
ルシリルジアゾメタン（2M/L n-ヘキサン溶液0.5ml，1m
mol）を加え室温にて1時間撹拌した。反応液を濃縮した
後、アセトニトリル（3ml)にて溶解して炭酸水素ナトリ
ウム水溶液（63mg,0.75mmol/1ml）を加え室温にて1時間
撹拌した。反応混合物を水に注ぎ込み酢酸エチルで抽出
し、シリカゲルクロマトで精製して目的化合物（136mg,
収率56.4%）を得た。
【００８８】実施例Ｂ−１１５
【化１９】 7-メトキシアミン（5.08g,10m mol）の塩化メチレン（1
00ml）溶液に氷冷下、ピリジン（1.62ml,20m mol）、2-
メトキシベンゾイルクロライド（2.01ml,15mmol）を加
え同温度にて2時間撹拌した。反応混合物を希塩酸に注
ぎ込み酢酸エチルで抽出し、抽出液を1%炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、シリカゲルクロマトで精製して目
的化合物（4.49g,収率70%）を得た。
00ml）溶液に氷冷下、ピリジン（1.62ml,20m mol）、2-
メトキシベンゾイルクロライド（2.01ml,15mmol）を加
え同温度にて2時間撹拌した。反応混合物を希塩酸に注
ぎ込み酢酸エチルで抽出し、抽出液を1%炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、シリカゲルクロマトで精製して目
的化合物（4.49g,収率70%）を得た。
【００８９】実施例Ｂ−１３１
【化２０】 2-エトキシ安息香酸（2.26ml,15mmol）の塩化メチレン
（80ml）溶液に触媒量のDMFとオギザリルクロライド
（1.31ml,15mmol）を室温で加え3時間撹拌した。次いで
氷冷下、ピリジン（2.43ml,30mmol）,7-メトキシアミン
（5.08g,10mmol）を加え、同温度で2時間、室温で1時間
撹拌した。反応混合物を希塩酸に注ぎ込み塩化メチレン
で抽出し、抽出液を1% 炭酸水素ナトリウム水素溶液で
洗浄し、シリカゲルクロマトにて精製して目的化合物
（4.28g,収率65%）を得た。
（80ml）溶液に触媒量のDMFとオギザリルクロライド
（1.31ml,15mmol）を室温で加え3時間撹拌した。次いで
氷冷下、ピリジン（2.43ml,30mmol）,7-メトキシアミン
（5.08g,10mmol）を加え、同温度で2時間、室温で1時間
撹拌した。反応混合物を希塩酸に注ぎ込み塩化メチレン
で抽出し、抽出液を1% 炭酸水素ナトリウム水素溶液で
洗浄し、シリカゲルクロマトにて精製して目的化合物
（4.28g,収率65%）を得た。
【００９０】実施例Ｂ−１４２
【化２１】 無水塩化アルミニウム（4.43g,33.3m mol）のアニソー
ル（128ml）溶液に、-25℃にて実施例Ｂ−１３１化合物
（4.28g,6.51m mol）の塩化メチレン（20ml）溶液を加
え、-15℃〜−20℃で1時間撹拌した。反応混合物を希塩
酸に注ぎ込み酢酸エチルで抽出した。飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液にて目的化合物を水に転溶させ、次いでPH
=3.5にて酢酸エチルで抽出した。得られた4-カルボン酸
体（2.91g,収率91%）の内 0.983g(2mmol) を炭酸水素ナ
トリウム水溶液（168mg／25ml）に溶解した後、凍結乾
燥してそのナトリウム塩（1.05g,収率80%）を得た。4-
ブロムメチル安息香酸（258mg,12mmol）のDMI（1ml）溶
液にBSA（297μl,12mmol）を加え室温で4日放置した。
この溶液に上記のナトリウム塩を加え16時間放置した。
反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み酢酸
エチルで抽出し、シリカゲルクロマトにて精製して目的
化合物（480mg,収率38.4%）を得た。
ル（128ml）溶液に、-25℃にて実施例Ｂ−１３１化合物
（4.28g,6.51m mol）の塩化メチレン（20ml）溶液を加
え、-15℃〜−20℃で1時間撹拌した。反応混合物を希塩
酸に注ぎ込み酢酸エチルで抽出した。飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液にて目的化合物を水に転溶させ、次いでPH
=3.5にて酢酸エチルで抽出した。得られた4-カルボン酸
体（2.91g,収率91%）の内 0.983g(2mmol) を炭酸水素ナ
トリウム水溶液（168mg／25ml）に溶解した後、凍結乾
燥してそのナトリウム塩（1.05g,収率80%）を得た。4-
ブロムメチル安息香酸（258mg,12mmol）のDMI（1ml）溶
液にBSA（297μl,12mmol）を加え室温で4日放置した。
この溶液に上記のナトリウム塩を加え16時間放置した。
反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み酢酸
エチルで抽出し、シリカゲルクロマトにて精製して目的
化合物（480mg,収率38.4%）を得た。
【００９１】実施例Ｂ−１５７
【化２２】 3-クロルメチル体（27.35g,50mmol）、5-メルカプト-テ
トラゾール-1-プロピオン酸（8.81g,55mmol）のアセト
ニトリル（205ml）溶液に、氷冷下トリエチルアミン（1
5.33ml,110m mol）を滴下して、同温度にて1時間撹拌し
た。反応混合物を希塩酸に注ぎ込み酢酸エチルで抽出
し、3-テトラゾールチオメチル体（38.69g,収率100%）
を得た。同物質を塩化メチレン（235ml）に溶解させア
リルアルコール（5.14ml,75mmol）、フェニルホスホラ
スジクロリデイト（10.68ml,71.5mmol）を加え、-40〜
−50℃にてN-メチルモルホリン（15.72ml,143mmol）を
滴下した。同温度にて2時間撹拌後、水に注ぎ込み酢酸
エチルで抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液にて洗浄して、目的化合物に対応する４−カルボン酸
のＢＨエステル体（36.41g,収率100%）を得た。このＢ
Ｈエステル体（35.41g,48.7mmol）をフエノール（91.6
g）に溶解し、45℃にてギ酸（9.25ml,244mmol）を加え
同温度にて4.5時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液に注ぎ込み酢酸エチルで洗浄した。
該炭酸水素ナトリウム水溶液をPH=4.5にした後、酢酸エ
チルで抽出して4-カルボン酸体（12.8g,収率48.3%）を
得た。同物質（16.33g,30mmol）を炭酸水素ナトリウム
水溶液（2.52g／30ml）に溶解させ、凍結乾燥してナト
リウム塩（16.28g）を得た。同物質をDMF（83ml）に溶
解させα-フ゛ロモ-ｍ-キシレン（5.27g,39mmol）を加え室温
にて16時放置した。反応混合物を希炭酸水素ナトリウム
水溶液に注ぎ込み酢酸エチルで洗浄し、シリカゲルクロ
マトで精製して目的化合物（12.0g,収率61.5%）を得
た。
トラゾール-1-プロピオン酸（8.81g,55mmol）のアセト
ニトリル（205ml）溶液に、氷冷下トリエチルアミン（1
5.33ml,110m mol）を滴下して、同温度にて1時間撹拌し
た。反応混合物を希塩酸に注ぎ込み酢酸エチルで抽出
し、3-テトラゾールチオメチル体（38.69g,収率100%）
を得た。同物質を塩化メチレン（235ml）に溶解させア
リルアルコール（5.14ml,75mmol）、フェニルホスホラ
スジクロリデイト（10.68ml,71.5mmol）を加え、-40〜
−50℃にてN-メチルモルホリン（15.72ml,143mmol）を
滴下した。同温度にて2時間撹拌後、水に注ぎ込み酢酸
エチルで抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液にて洗浄して、目的化合物に対応する４−カルボン酸
のＢＨエステル体（36.41g,収率100%）を得た。このＢ
Ｈエステル体（35.41g,48.7mmol）をフエノール（91.6
g）に溶解し、45℃にてギ酸（9.25ml,244mmol）を加え
同温度にて4.5時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液に注ぎ込み酢酸エチルで洗浄した。
該炭酸水素ナトリウム水溶液をPH=4.5にした後、酢酸エ
チルで抽出して4-カルボン酸体（12.8g,収率48.3%）を
得た。同物質（16.33g,30mmol）を炭酸水素ナトリウム
水溶液（2.52g／30ml）に溶解させ、凍結乾燥してナト
リウム塩（16.28g）を得た。同物質をDMF（83ml）に溶
解させα-フ゛ロモ-ｍ-キシレン（5.27g,39mmol）を加え室温
にて16時放置した。反応混合物を希炭酸水素ナトリウム
水溶液に注ぎ込み酢酸エチルで洗浄し、シリカゲルクロ
マトで精製して目的化合物（12.0g,収率61.5%）を得
た。
【００９２】実施例Ｂ−１５２
【化２３】 実施例Ｂ−１５７化合物（1.43g,2.2mmol）の塩化メチ
レン（14.5ml）溶液に、氷冷下ピリジン（0.32ml，3.9m
mol）、五塩化リン（0.76g,3.48mmol）を加え、室温に
て3時間撹拌した。次いで、-25〜−35℃に冷却したメタ
ノール（16.5ml）中に反応物質を滴下した後、氷冷下3
時間撹拌した。ジエチルアミン（1.4ml）を-25〜−35℃
で滴下した後、水に注ぎ込み酢酸エチルで抽出した。濃
縮して得られた7-アミノ体（1.45g）を再び塩化メチレ
ン（14.5ml）に溶解、氷冷下ピリジン（0.35ml,4.4mmo
l）、2-メトキシ安息香酸クロライド（0.3ml,2.2mmol）
を加え同温度にて2時間撹拌した。反応混合物を希塩酸
に注ぎ込み酢酸エチルで抽出し、抽出液を希炭酸水素ナ
トリウム水溶液で洗浄し、シリカゲルクロマトで精製し
て目的化合物（0.86g,収率59%）を得た。
レン（14.5ml）溶液に、氷冷下ピリジン（0.32ml，3.9m
mol）、五塩化リン（0.76g,3.48mmol）を加え、室温に
て3時間撹拌した。次いで、-25〜−35℃に冷却したメタ
ノール（16.5ml）中に反応物質を滴下した後、氷冷下3
時間撹拌した。ジエチルアミン（1.4ml）を-25〜−35℃
で滴下した後、水に注ぎ込み酢酸エチルで抽出した。濃
縮して得られた7-アミノ体（1.45g）を再び塩化メチレ
ン（14.5ml）に溶解、氷冷下ピリジン（0.35ml,4.4mmo
l）、2-メトキシ安息香酸クロライド（0.3ml,2.2mmol）
を加え同温度にて2時間撹拌した。反応混合物を希塩酸
に注ぎ込み酢酸エチルで抽出し、抽出液を希炭酸水素ナ
トリウム水溶液で洗浄し、シリカゲルクロマトで精製し
て目的化合物（0.86g,収率59%）を得た。
【００９３】実施例Ｂ−１５８
【化２４】 実施例Ｂ−１５２化合物（0.80g,1.2mmol）を脱気した
酢酸エチルに溶解させ、テトラキストリフェニルホスフ
ィンパラジウム（69mg,0.06mmol）、トリフェニルホス
フィン（32mg,0.12m mol）を加え室温にて10分撹拌後、
ピロリジン（0.102ml,1.22mmol）を加え同温度にて30分
撹拌した。反応混合物を水に注ぎ込み酢酸エチルで抽出
し、希炭酸水素ナトリウム水溶液に目的化合物を転溶し
た。該液をPH=3.4にて調整した後、再度酢酸エチルで抽
出して、目的化合物（0.65g,収率86.7%）を得た。
酢酸エチルに溶解させ、テトラキストリフェニルホスフ
ィンパラジウム（69mg,0.06mmol）、トリフェニルホス
フィン（32mg,0.12m mol）を加え室温にて10分撹拌後、
ピロリジン（0.102ml,1.22mmol）を加え同温度にて30分
撹拌した。反応混合物を水に注ぎ込み酢酸エチルで抽出
し、希炭酸水素ナトリウム水溶液に目的化合物を転溶し
た。該液をPH=3.4にて調整した後、再度酢酸エチルで抽
出して、目的化合物（0.65g,収率86.7%）を得た。
【００９４】上記実施例Ｂ化合物の物理データを以下の
表に示す。
表に示す。
【表１１】
【００９５】
【表１２】
【００９６】
【表１３】
【００９７】
【表１４】
【００９８】
【表１５】
【００９９】
【表１６】
【０１００】
【表１７】
【０１０１】
【表１８】
【０１０２】
【表１９】
【０１０３】
【表２０】
【０１０４】
【表２１】
【０１０５】
【表２２】
【０１０６】
【表２３】
【０１０７】
【表２４】
【０１０８】
【表２５】
【０１０９】
【表２６】
【０１１０】
【試験例】以下に、本発明キマーゼ阻害剤の薬理試験の
結果を示す。 [Ｉ]インビトロにおけるキマーゼ阻害活性 （１）試験化合物の調製 化合物をジメチルスルフォキサイド（ＤＭＳＯ）中に１
０-2Ｍとなるように溶解し、更に該溶液をＤＭＳＯにて
希釈することにより、各種濃度のＤＭＳＯ溶液を調製し
た。活性測定のために持ち込むＤＭＳＯ濃度は１％とし
た。 （２）測定方法 緩衝液（０．１ＭTｒｉｓ−ＨＣｌ，１．８ＭＮａＣｌ
ｐＨ８．０）中に、上記のＤＭＳＯに溶解した試験化
合物と浦田らの方法（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＢｉｏｌｏ
ｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第２６５巻、第２２
３４８頁〜２２３５７頁）に準じて精製したヒトキマー
ゼを加え３７℃で３０分間処理した後、基質としてＳｕ
ｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Pｒｏ−Ｐｈｅ−ｐＮＡを０．５
ｍＭになるように添加し、３７℃で酵素反応を行なっ
た。一定反応後、各溶液の吸光度（波長；４０５ｎｍ）
を測定し、キマーゼ阻害活性を５０％阻害濃度（Ｉ
Ｃ50）として算出した。 （結果）試験結果を以下の表２７に示す。
結果を示す。 [Ｉ]インビトロにおけるキマーゼ阻害活性 （１）試験化合物の調製 化合物をジメチルスルフォキサイド（ＤＭＳＯ）中に１
０-2Ｍとなるように溶解し、更に該溶液をＤＭＳＯにて
希釈することにより、各種濃度のＤＭＳＯ溶液を調製し
た。活性測定のために持ち込むＤＭＳＯ濃度は１％とし
た。 （２）測定方法 緩衝液（０．１ＭTｒｉｓ−ＨＣｌ，１．８ＭＮａＣｌ
ｐＨ８．０）中に、上記のＤＭＳＯに溶解した試験化
合物と浦田らの方法（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＢｉｏｌｏ
ｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第２６５巻、第２２
３４８頁〜２２３５７頁）に準じて精製したヒトキマー
ゼを加え３７℃で３０分間処理した後、基質としてＳｕ
ｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Pｒｏ−Ｐｈｅ−ｐＮＡを０．５
ｍＭになるように添加し、３７℃で酵素反応を行なっ
た。一定反応後、各溶液の吸光度（波長；４０５ｎｍ）
を測定し、キマーゼ阻害活性を５０％阻害濃度（Ｉ
Ｃ50）として算出した。 （結果）試験結果を以下の表２７に示す。
【０１１１】
【表２７】
【０１１２】以下に本発明キマーゼ阻害剤の製剤例を示
す。製剤例１：錠剤 実施例Ｂ−３８化合物１００ｇ、結晶セルロース２０
ｇ、及びステアリン酸マグネシウム２ｇを混合し、この
混合物を打錠することにより、直径９ｍｍ、重量２５０
ｍｇの錠剤を製造する。製剤例２：顆粒剤 実施例Ｂ−３８化合物３０ｇ、乳糖２６５ｇ、及びステ
アリン酸マグネシウム５ｇを混合し、この混合物を圧縮
成型した後、粉砕、整粒して、顆粒剤を得る。
す。製剤例１：錠剤 実施例Ｂ−３８化合物１００ｇ、結晶セルロース２０
ｇ、及びステアリン酸マグネシウム２ｇを混合し、この
混合物を打錠することにより、直径９ｍｍ、重量２５０
ｍｇの錠剤を製造する。製剤例２：顆粒剤 実施例Ｂ−３８化合物３０ｇ、乳糖２６５ｇ、及びステ
アリン酸マグネシウム５ｇを混合し、この混合物を圧縮
成型した後、粉砕、整粒して、顆粒剤を得る。
【０１１３】
【発明の効果】本発明のキマーゼ阻害剤は、キマーゼが
関与する種々の疾患に効果的であり、例えば、循環器系
疾患（心不全、心肥大、鬱血性心疾患、高血圧症、動脈
硬化、末梢循環障害、血管再狭窄、腎障害等）やアレル
ギー、炎症、リュウマチ、喘息、アトピー等の予防・治
療に有用である。
関与する種々の疾患に効果的であり、例えば、循環器系
疾患（心不全、心肥大、鬱血性心疾患、高血圧症、動脈
硬化、末梢循環障害、血管再狭窄、腎障害等）やアレル
ギー、炎症、リュウマチ、喘息、アトピー等の予防・治
療に有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＢＵ Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＢＵ ＡＢＸ ＡＢＸ ＡＣＤ ＡＣＤ ＡＣＶ ＡＣＶ ＡＤＡ ＡＤＡ 31/545 ＡＥＤ 31/545 ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 507/08 Ｃ０７Ｄ 501/22 507/06 501/36 507/04 １０２ 501/22 １０９ 501/36 498/04 １１２Ａ １０２ １０９
Claims (23)
- 【請求項１】 オキサセフェム誘導体又はセフェムスル
ホン誘導体を含有する、キマーゼ阻害剤。 - 【請求項２】 該誘導体が式： 【化１】 （式中、ＸはＯ原子またはＳＯ2；Ｒ1は水素、置換され
ていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリ
ール、置換されていてもよいアラルキル、又は置換され
ていてもよく縮合していてもよいヘテロアラルキル；Ｒ
2は水素、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、又はア
シルアミノ；Ｒ3は水素、低級アルキル、低級アルコキ
シ、低級アルキルチオ、又はアシルオキシ；Ｒ4はＣＨ2
Ｒ6(Ｒ6はヒドロキシ、ハロゲン、置換されていてもよ
いヘテロ環チオ、アシルオキシ、置換されていてもよい
カルバモイルオキシ、置換されていてもよい四級アンモ
ニウム基、又は置換アミノ)、低級アルキル、低級アル
コキシ、低級アルキルチオ、置換されていてもよいアリ
ールチオ、置換されていてもよいヘテロ環チオ、低級ア
ルキルスルホニル、又は低級アルカノイル；Ｒ5はＣＯ
ＯＲ7(Ｒ7は水素又はエステル残基)、置換されていても
よいカルバモイル、又はアシルを表わす。)で示される
化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの水和物
である、請求項１記載のキマーゼ阻害剤。 - 【請求項３】 ＸがＯ原子である、請求項２記載のキマ
ーゼ阻害剤。 - 【請求項４】 Ｒ2が低級アルコキシである、請求項２
又は３記載のキマーゼ阻害剤。 - 【請求項５】 ＸがＳＯ2である、請求項２記載のキマ
ーゼ阻害剤。 - 【請求項６】 Ｒ2が水素である、請求項２又は５記載
のキマーゼ阻害剤。 - 【請求項７】 Ｒ1が置換されていてもよいフェニル又
は置換されていてもよいフェニルメチルである、請求項
２記載のキマーゼ阻害剤。 - 【請求項８】 Ｒ3が水素である、請求項２記載のキマ
ーゼ阻害剤。 - 【請求項９】 Ｒ4がＣＨ2Ｒ6(Ｒ6が置換されていても
よいヘテロ環チオ又は置換されていてもよい四級アンモ
ニウム基）である、請求項２記載のキマーゼ阻害剤。 - 【請求項１０】 Ｒ6におけるヘテロ環が、テトラゾー
ル、トリアゾール、ジアゾール、ピリジン、ピリジニウ
ム又はチアジアゾールである請求項９記載のキマーゼ阻
害剤。 - 【請求項１１】 Ｒ5がＣＯＯＲ7（Ｒ7は前記と同意
義）である、請求項２記載のキマーゼ阻害剤。 - 【請求項１２】 Ｒ7が置換されていてもよいフェニ
ル、置換されていてもよいベンジル、置換されていても
よいフェニルエチル、置換されていてもよいジフェニル
メチル、置換されていてもよいフェノキシエチル、又は
置換されていてもよいピリジルメチルである、請求項１
１記載のキマーゼ阻害剤。 - 【請求項１３】 Ｒ2がα配置である、請求項２記載の
キマーゼ阻害剤。 - 【請求項１４】 ＸがＯ原子；Ｒ1が置換されていても
よいフェニル又は置換されていてもよいフェニルメチ
ル；Ｒ2がメトキシでα配置；Ｒ3が水素；Ｒ4がＣＨ2Ｒ
6(Ｒ6が置換されていてもよいテトラゾール又は置換さ
れていてもよいチアジアゾール)；Ｒ5がＣＯＯＲ7（Ｒ7
が置換されていてもよいフェニルメチル）である、請求
項２記載のキマーゼ阻害剤。 - 【請求項１５】 循環器系疾患、炎症、アレルギー性疾
患、リュウマチ、喘息又はアトピーの予防及び／又は治
療に有用な請求項１又は２記載のキマーゼ阻害剤。 - 【請求項１６】 該循環器系疾患が心筋梗塞、心不全、
心肥大、心筋症、鬱血性心疾患、高血圧症、血管内膜肥
圧、末梢循環障害、血管炎、動脈硬化、血管再狭窄、及
び腎障害から選択される疾患である、請求項１５記載の
キマーゼ阻害剤。 - 【請求項１７】 オキサセフェム誘導体又はセフェムス
ルホン誘導体を投与することを特徴とする、キマーゼに
起因する疾患の予防及び／又は治療方法。 - 【請求項１８】 オキサセフェム誘導体又はセフェムス
ルホン誘導体を用いることを特徴とする、キマーゼ阻害
剤の製造方法。 - 【請求項１９】 式： 【化２】 （式中、Ｒａは置換されていてもよいフェニル又は置換
されていてもよいベンジル；Ｒｂは水素、置換されてい
てもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、置
換されていてもよいフェニルエチル、置換されていても
よいジフェニルメチル、置換されていてもよいフェノキ
シエチル、又は置換されていてもよいピリジルメチル；
Ｒｃは置換されていてもよいテトラゾール、置換されて
いてもよいトリアゾール、置換されていてもよいジアゾ
ール、置換されていてもよいピリジン、又は置換されて
いてもよいチアジアゾール；但し、Ｒｂがジフェニルメ
チルでありかつＲａがフェニル、メチルフェニル、クロ
ロフェニル、ベンジル、又はヒドロキシベンジルである
場合を除くものとする。）で示される化合物又はその製
薬上許容される塩またはそれらの水和物。 - 【請求項２０】 Ｒａのフェニル又はベンジルにおける
置換基が、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキ
シ、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、カルボキシ
ル、シアノ、ニトロ、低級アルキルチオ、低級アルコキ
シアルコキシ、及び低級アルコキシカルボニルから選択
される、請求項１９記載の化合物。 - 【請求項２１】 Ｒｂが置換されていてもよいベンジル
であり、該置換基がヒドロキシ、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、カルボ
キシル、シアノ、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、
低級アルケニルオキシカルボニル、及びベンジルオキシ
カルボニルから選択される、請求項１９記載の化合物。 - 【請求項２２】 Ｒａがヒドロキシベンジル；Ｒｂがフ
ェニル、置換されていてもよいベンジル（該置換基はヒ
ドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、
ハロゲン化低級アルキル、カルボキシル、シアノ、ニト
ロ、低級アルコキシカルボニル、低級アルケニルオキシ
カルボニル、及びベンジルオキシカルボニルから選択さ
れる）、フェニルエチル、フェノキシエチル、又はピリ
ジルメチル、；Ｒｃが２−メチルテトラゾール、２−プ
ロピルテトラゾール、２−カルボキシルメチルテトラゾ
ール、２−カルボキシルエチルテトラゾール、２−カル
バモイルメチルテトラゾール、トリアゾール、２−メチ
ルジアゾール、チアジアゾール、２−メチルチアジアゾ
ール、又は２−エトキシカルボニルチアジアゾールであ
る、請求項１９記載の化合物。 - 【請求項２３】 Ｒａが置換されていもよいフェニル
（該置換基は、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコ
キシ、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、カルボキシ
ル、シアノ、ニトロ、低級アルキルチオ、低級アルコキ
シアルコキシ、及び低級アルコキシカルボニルから選択
される）；Ｒｂがジフェニルメチル又は置換されていて
もよいベンジル（該置換基はヒドロキシ、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキ
ル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、低級アルコキシカ
ルボニル、低級アルケニルオキシカルボニル、及びベン
ジルオキシカルボニルから選択される）；Ｒｃが２−メ
チルテトラゾール、２−カルボキシルメチルテトラゾー
ル又はそのアルケニルエステル体である、請求項１９記
載の化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8246381A JPH1087493A (ja) | 1996-09-18 | 1996-09-18 | セフェム系化合物を含有するキマーゼ阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8246381A JPH1087493A (ja) | 1996-09-18 | 1996-09-18 | セフェム系化合物を含有するキマーゼ阻害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1087493A true JPH1087493A (ja) | 1998-04-07 |
Family
ID=17147703
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8246381A Pending JPH1087493A (ja) | 1996-09-18 | 1996-09-18 | セフェム系化合物を含有するキマーゼ阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH1087493A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001013952A1 (fr) * | 1999-08-25 | 2001-03-01 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Preventifs/remedes contre l'insuffisance cardiaque |
| WO2001062293A1 (fr) * | 2000-02-22 | 2001-08-30 | Suntory Limited | Medicaments preventifs ou therapeutiques contenant des inhibiteurs de chymase en tant que principe actif, pour traiter diverses maladies associees a l'eosinophilie |
| WO2001062294A1 (fr) * | 2000-02-22 | 2001-08-30 | Suntory Limited | Medicaments preventifs ou therapeutiques contenant des inhibiteurs de chymase en tant que principe actif, pour traiter des dermatites |
| WO2001062292A1 (fr) | 2000-02-22 | 2001-08-30 | Suntory Limited | Medicaments preventifs ou therapeutiques pour traiter la fibrose et contenant des inhibiteurs de chymase comme ingredients actifs |
| KR100766851B1 (ko) * | 2001-03-02 | 2007-10-16 | 씨제이 주식회사 | 신규한 α-케토 아미드 유도체 및 그의 제조 방법 |
-
1996
- 1996-09-18 JP JP8246381A patent/JPH1087493A/ja active Pending
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001013952A1 (fr) * | 1999-08-25 | 2001-03-01 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Preventifs/remedes contre l'insuffisance cardiaque |
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| WO2001062294A1 (fr) * | 2000-02-22 | 2001-08-30 | Suntory Limited | Medicaments preventifs ou therapeutiques contenant des inhibiteurs de chymase en tant que principe actif, pour traiter des dermatites |
| WO2001062292A1 (fr) | 2000-02-22 | 2001-08-30 | Suntory Limited | Medicaments preventifs ou therapeutiques pour traiter la fibrose et contenant des inhibiteurs de chymase comme ingredients actifs |
| US6677344B2 (en) | 2000-02-22 | 2004-01-13 | Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. | Chymase inhibitor for the treatment of eosinophilia |
| US7618977B2 (en) | 2000-02-22 | 2009-11-17 | Asubio Pharma Co., Ltd. | Method of treating dermatitis comprising administering a chymase inhibitor |
| KR100766851B1 (ko) * | 2001-03-02 | 2007-10-16 | 씨제이 주식회사 | 신규한 α-케토 아미드 유도체 및 그의 제조 방법 |
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