JPS63152386A - 新規なセファロスポリン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規なセファロスポリン化合物に関する。さら
には、その製造法及び抗菌剤としての用途に関する。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする問題点〕セフ
ァゾリン、セファロチンを初めとして多数のセファロス
ポリン系抗生物質が知られているが、グラム陰性菌のう
ち特に緑膿菌に対しても優れた抗菌力を有するセファロ
スポリン系抗生物質は、未だ満足しうるものがない。

本発明者らはセフェム環の７位側鎖に新規な置換基を導
入することによって、グラム陽性菌およびグラム陰性菌
に対してなかんずく緑膿菌に対して顕著な抗菌活性を示
すセファロスポリン化合物の探索を行い本発明を完成し
た。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明に従えば、一般式 ［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、メトキシ基、
置換していてもよいビニル基又は−ＣＨ２−Ａ（ただし
、Ａは、水素原子、アジド基、アシルオキシ基、カルバ
モイルオキシ基、置換もしくは非置換の複素環基（ただ
し、複素環とは酸素、窒素又は硫黄原子から選ばれた１
〜４個の異項原子を有する５〜６員環複素環）、置換も
しくは非置換の複素環チオ基（ただし、複素環とは酸素
、窒素又は硫黄原子から選ばれた１〜５個の異項原子を
有する単環又は二環性の複素環））を意味する。］で表
わされるセファロスポリン化合物及び薬学上許容し得る
それらの塩が提供される。

＝７− さらに詳しく説明すれば一般式ＣＩ）で表わされる化合
物において、Ａにおけるアシルオキシ基としては、例え
ば低級アルカノイルオキシ基があげられ、Ａにおける複
素環基としては、例えば置換もしくは非置換のテトラゾ
リル基があげられ、またＡにおける複素環チオ基として
は、置換もしくは非置換のチアゾリルチオ基、イソチア
ゾリルチオ基、チアジアゾリルチオ基、トリアゾリルチ
オ基、トリアジニルチオ基、テトラゾリルチオ基。

トリアゾロピリミジニルチオ基などがあげられる。

上記チアジアゾリルチオ基としては例えば１，３゜４−
チアジアゾリルチオ基、１，２．３−チアジアゾリルチ
オ基、１，２．４−チアジアゾリルチオ基があげられ、
トリアゾリルチオ基としてはＩＨ−１，２，３−１−リ
アゾリルチオ基があげられ、トリアゾロピリミジニルチ
オ基としてはｓ　−トリアゾロ［１，５−ａ）ピリミジ
ニルチオ基、ＩＨ−トリアゾロ（４，５−ｅ）ピリミジ
ニルチオ基があげられる。

また複素環基に置換していてもよい基としては・８・ 例えば低級アルキル基、カルボキシメチル基、低級アル
コキシカルボニルメチル基、ヒドロキシ（低級）アルキ
ル基、ジ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル基、
カルボキシル基、水酸基、オキソ基、アミノ基等があげ
られる。

本発明化合物の具体例としては、以下の記載に限定され
るものではないが、例えば以下に示す化合物があげられ
る。

（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）　−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−
４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド
）−３−（１，２，３−チアジアゾール−５−イルチオ
メチル）−３−セフェム−４−カルボン酸 （６Ｒ，７Ｒ）　−７−（（Ｚ）　−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ
−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミ
ド）−３−（２−カルボキシ−５−メチル−ｓ　−トリ
アゾロ［１，５−ａ）ピリミジン−７−イルチオメチル
）−３−セフェム−４−カルボン酸 （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド）
−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イルチ
オメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸 （６Ｒ，’　７Ｒ）−７−Ｃ（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ
−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミ
ド）−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−テ
トラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４
−カルボン酸（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（（Ｚ）−２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（１，５−ジ
ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）
アセトアミド）−３−（１−カルボキシメチル−ＩＨ−
テトラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフェム−
４−カルボン酸 （６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド］
−３−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−テ
トラゾール−５−イルチオメチルゴー３−セフェム−４
−カルボン酸（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（（Ｚ）−２−（
２−７ミノチアゾールー４−イル）−２−（１，５−ジ
ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）
アセトアミド）　−３−（１，３，４−チアジアゾール
−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン
酸 （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）　−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−
４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド
）−３−（２−メチル−１゜３．４−チアジアゾール−
５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸 （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）　−２−（２−７ミノチ
アゾールー４−イル）　−２−（１，５−ジヒドロキシ
−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミ
ド）−３−（１，２，３−トリアゾール−５−イルチオ
メチル）−３−セフェム−４−カルボン酸 （６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）　−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−
４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド
）　−３−（１，２，５，６−テトラヒドロ−２−メチ
ル−５，６−シオキンーａＳ−トリアジンー３−イルチ
オメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸 （６Ｒ，７Ｒ）　−７−（（Ｚ）　−２−（２−７ミノ
チアゾールー４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ
−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミ
ド）−３−（５−エトキシカルボニルメチル−４−メチ
ルチアゾール−２−イルチオメチル）−３−セフェム−
４−カルボン酸（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（１，５−ジ
ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）
アセトアミド］−３−（４−カルボキシ−３−ヒドロキ
シイソチアゾール−５−イルチオメチル）−３−セフェ
ム−４−カルボン酸（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（１，５
−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミ
ノ）アセトアミド〕−３−アセトキシメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸 （６Ｒ，７Ｒ）　−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−
４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド
ツー３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸 （６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）　−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−
４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド
）−３−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イ
ル）メチルツー３−セフェム−４−カルボン酸 （６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド）
　−３−（５−カルボキシメチル−４−メチルチアゾー
ル−２−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸 （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド）
−３−（５−メチル−Ｓ−トリアゾロ（１，５−ａ〕ピ
リミジン−７−イルチオメチル）−３−セフェム−４−
カルボン酸本発明の化合物〔Ｉ〕は、そのままあるいは
その塩として需要に供される。塩としては薬学上許容し
得る非毒性の酸または塩基との塩である。

酸との塩としてはハロゲン化水素酸（例えば、塩酸、臭
化水素酸など）、硫酸等の無機酸及びフマル酸、クエン
酸等の有機酸との塩があげられる。

また塩基との塩としては、例えばナトリウム塩、カリウ
ム塩などのアルカリ金属塩、アンモニウム塩、ジシクロ
ヘキシルアミン塩、トリエチルアミン塩、エタノールア
ミン塩、オルニチン塩、リジン塩などの有機塩基との塩
をあげることができる。

なお本発明化合物〔Ｉ〕は式 ％式％ で示される部分構造が （Ｚ）−異性体　　　　（Ｅ）−異性体で示される（Ｚ
）−異性体と（Ｅ）−異性体が存在するが、本発明の範
囲には上記異性体及びその混合物のいずれも含むもので
ある。さらに本発明化Ｈ で示される部分構造が ケト型　　　　　　　　エノール型 −、ｔｌ）　− で示されるケト型とエノール型の互変異性体が存在する
が、本発明の範囲には上記異性体及びその混合物のいず
れも含むものである。化合物の命名はケト型で示すもの
とする。

本発明の目的化合物（１）は、種々の方法で製造できる
が、代表的製造法を以下に説明する。

第１製法 Ｒ４ ［式中、Ｒ２は水素原子又はアミノ基の保護基を、Ｒ３
及びＲ４はそれぞれ独立して水素原子又は水酸基の保護
基を意味する。］で表わされる化合物（ＩＩ）もしくは
その反応性誘導体と、一般式［式中、Ｒ１は前記と同意
義、Ｒ５は水素原子又はカルボキシル基の保護基を意味
する。コで表Ｒ ［式中、Ｒ１，Ｒす、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記と同意
義］で表わされる化合物とし、必要に応じて化合物［Ｉ
Ｖ］中のアミノ基、水酸基及びカルボキシル基の保護基
を除去することによって製造される。

Ｒ２においてアミノ基の保護基としては、例えばトリメ
チルシリル基などのトリ低級アルキルシリル基、ホルミ
ル基、クロロアセチル基、ｐ−メトキシベンジルオキシ
カルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、２，２．２
−トリクロロエトキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル基などのアシル基、ベンジル基、ｐ
−メトキシベンジル基、Ｐ−ニトロベンジル基、ベンズ
ヒドリル基（ジフェニルメチル基）、トリチル基（トリ
フェニルメチル基、）などのアラルキル基があげられる
。Ｒ３及びＲ４において水酸基の保護基としては、例え
ばトリメチルシリル基などのトリ低級アルキルシリル基
、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、メトキシ
アセチル基、メトキシプロピオニル基などのアシル基、
ベンジル基、Ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベン
ジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基などのアラルキ
ル基、メトキシメチル基、アリル基、ピラニル基などが
あげられる。Ｒ５においてカルボキシル基の保護基とし
ては、例えばトリメチルシリル基等のトリ低級アルキル
シリル基、ベンズヒドリル基、β−メチルスルホニルエ
チル基、フェナシル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｔ−
ブチル基、ｐ−ニトロベンジル基、２，２．２−トリク
ロロエチル基などがあげられる。

上記製造法において、各反応は通常溶媒中、−５０〜５
０℃の反応温度で行われる。溶媒は、各反応に不活性な
ものであれば制限はないが、好ましくは、アセトニトリ
ル、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジクロロ
エタン、クロロホルム、エーテル、メタノール、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどが用い
られる。これらの溶媒は適宜混合して用いることができ
る。又、反応の段階ごとに異なる溶媒を用いることがで
きる。

化合物（ＩＦ）は、遊離のカルボン酸の状態で使用され
るほか、塩の状態あるいはカルボン酸の反応性誘導体と
して反応に供される。好適な反応性誘導体としては、酸
ハロゲン化物（例えば、酸クロリド、酸プロミドなど）
、活性エステル（例えば、ベンゾトリアゾールエステル
、シアノメチルエステル、ニトロフェニルエステル、Ｎ
−ヒドロキシスクシンイミドとのエステル、Ｎ−ヒドロ
キシフタルイミドとのエステルなど）、混合酸無水物（
例えば、エトキシカルボン酸、イソブトキシカルボン酸
、トリメチル酢酸などとの混合酸無水−１９・ 物）活性アミド、活性アジドなどである。

化合物（ＩＩ）を遊離のカルボン酸の状態で使用する時
は、Ｎ、Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ
、Ｎ’−ジエチルカルボジイミドなどの縮合剤を使用す
るのが好ましい。又、用いられるカルボン酸の反応性誘
導体の種類によっては、塩基の存在下に反応させるのが
、反応を円滑に進行させる上で好ましい場合がある。こ
の場合に使用される塩基としては、炭酸水素ナトリウム
、炭酸カリウムなどの無機塩基、トリメチルアミン、ト
リエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン、Ｎ−メ
チルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、ジエチルア
ミンなどの有機塩基があげられる。

保護基を除去するには、アミノ基、水酸基、カルボキシ
ル基の保護基の特性に基いて、常法により、一般式ＣＩ
Ｖ）中のアミノ基の保護基Ｒ２、水酸基の保護基Ｒ３及
びＲ４、カルボキシル基の保護基Ｒ５を除去することに
より行うことができる。

第２製法 →２０叫 本発明の目的化合物のうち、一般式〔１′〕δＨ ［式中、Ｈｅｔ　　は置換もしくは非置換の複素環基（
ただし、複素環とは酸素、窒素又は硫黄原子から選ばれ
た１〜５個の異項原子を有する単環又は二環性の複素環
）を意味する。〕で表わされる化合物は、一般式 ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記と同意義、Ｘ
は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はアセトキシ基を
意味する。〕で表わされる化合物と、一般式 ＨＳ−Ｈｅ　ｔ　　　　　　　　　（Ｖｌ〕［式中、Ｈ
ｅｔは前記と同意義］で表わされる化合物を反応させ、
一般式 ［式中、Ｒ２、Ｒ３，Ｒ４、Ｒｓ及びＨｅｔは前記と同
意義］で表わされる化合物とし、必要に応じて化合物〔
■〕中のアミノ基、水酸基及びカルボキシル基の保護基
を除去することによって製造される。

上記製造法において、各反応は通常溶媒中、−５０〜５
０℃の反応温度で行われる。溶媒は、各反応に不活性な
ものであれば制限はないが、好ましくは、アセトニトリ
ル、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジクロロ
エタン、クロロホルム、エーテル、メタノール、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどが用い
られる。これらの溶媒は適宜混合して用いることができ
る。又、反応の段階ごとに異なる溶媒を用いることがで
きる。

化合物［ＶＩ）は遊離の型で使用してもよいが、ナトリ
ウム又はカリウムのようなアルカリ金属塩の型で有利に
使用される。反応時間は使用する原料、溶媒などによっ
て左右されるが、数時間〜数日の範囲で適宜選ばれる。

反応は、ｐＨ２〜８で好ましくは中性付近で行うのがよ
い。トリメチルベンジルアンモニウムプロミド、トリエ
チルベンジルアンモニウムヒドロキシドのような界面活
性作用を有する第四級アンモニウム塩を反応系に添加す
ることによって反応を円滑に進行させることもある。ま
た空気酸化を防ぐため反応を窒素のような不活性気体雰
囲気下で行うことによって有利な結果が得られる。

保護基を除去するには、アミノ基、水酸基、カー２３゜ ルボキシル基の保護基の特性に基いて、常法により、一
般式〔■〕中のアミノ基の保護基Ｒ２，水酸基の保護基
Ｒ３及びＲ４、カルボキシル基の保護基Ｒ５を除去する
ことにより行うことができる。

本発明の化合物ＣＩ）は、第１表及び第２表（後記）に
示されるように、すぐれた抗菌活性及び感染防御効果を
示す。グラム陽性菌及びグラム陰性菌に属する幾つかの
重要な病原菌に対してすぐれた効果が認められるが、特
に緑膿菌に対して顕著な効果が見られることが、大きな
特徴として上げられる。従って本発明の化合物ＣＩ）又
はその塩は、人及び家畜を含めた温血動物の抗菌剤ない
し化学療法剤として有用であり、グラム陽性菌及びグラ
ム陰性菌により引き起こされる伝染性疾患の治療に用い
ることができる。又、動物用飼料への添加剤としても有
用である。

本発明の化合物ＣＩ）及びその塩は、経口的にも非経口
的（例えば静脈内投与、筋肉内投与あるいは皮下投与な
ど）にも投与することができる。

その投与量は、患者の年令、体重、状態及び疾患１２４
→゛ の程度によって変動するが、一般的には１日当りの投与
量は約０．２〜１０ｇ、好ましくは０．５〜４．０ｇで
ある。化合物ＣＩ）又はその塩は、経口又は非経口投与
に適した薬学的に許容し得る賦形剤を加えた医薬製剤と
して用いることもできる。薬学的に許容し得る賦形剤と
しては１例えばゼラチン、乳糖、ブドウ糖、塩化ナトリ
ウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
植物油或いは他の医薬用賦形剤があげられる。医薬製剤
は、錠剤、丸剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、散
剤などの固型製剤であってもよく、或いは溶液、懸濁液
、乳化剤などの液体製剤であってもよい。更に要すれば
補助物質、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤、その他の慣用
の添加物を含むものであってもよい。

以下、試験例、参考例及び実施例により本発明を更に詳
細に説明する。

〔試験例１〕 （最小発育阻止濃度の測定） 試験化合物の最小発育阻止濃度（Ｍ　、、　Ｉ　、、Ｃ
、、）　（μｇ　／　ｍ　Ｑ　）をミューラー・ヒント
ン寒天培地にッスイ■製）を使用し、日本化学療法学会
標準法に準じて寒天平板希釈法により測定した。なお試
験菌株としては、スタヒロコツカス・アウレウス（Ｓｔ
ａｐｈｙｌｏｃｏｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）　Ｆ　Ｄ　Ａ
　２０９−　Ｐ　　ＪＣ−１、エシェリキア・コリ（Ｅ
ｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）ＭＬ４７０７、クレ
ブシェラ・ニューモニア（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ　ｐｎ
ｅｕｍｏｎｉａｅ）　Ｎａ　４２、プロテウス・ブルガ
リス（Ｐｒｏｔｅｕｓ　ｖｕｌｇａｒｉｓ）、セラチア
・マルセツセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ　ｍａｒｃｅｓｃ
ｅｎｓ）　Ｎａ　１６−２、エンテロバクタ−・クロア
カニ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｃｌｏａｃａｅ）　Ｎ
　ｅ　ｋ　３９、アシネトバクタ−・カルコアセチカス
（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ　ｃａｌｃｏａｃｅｔｉ
ｃａｓ）Ｎα４、シュードモナス・エルギノーザ（Ｐｓ
ｅｕｄｏｍ。

−ｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）　Ｋ　−１３、シュ
ードモナス０セパシア（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ｃｅ
ｐａｃｉａ）　２３を用いた。

結果を第１表に示す。

（以下余白） 〔試験例２〕 （感染防御効果） マウスはＪＣＬ：ＪＣＲ系、４週令、体重１７〜１９ｇ
の雄を１群６〜１０匹で使用した。試験菌は、シュード
モナス・エルギノーザ　（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅ
ｒｕｇｉｎｏｓａ）　Ｋ　−１３、エシェリキア−ｍｌ
す（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）　Ｍ　Ｌ　４
７０７、スタヒロコツカス・アウレウススミス（Ｓｔａ
ｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ　Ｓｍ１ｔｈ）、
シュードモナス・エルギノーザ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａ
ｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）　Ｙ　−１を用いた。試験
菌をニュートリエンド・ブロスを用い３７℃で１６時間
培養し、それぞれの攻撃菌量に応じ０゜５〜５％のムチ
ンを含有する菌液（シュードモナス０エルギノーサ（Ｐ
ｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）　Ｋ−
１３及びＹ−１の場合）ムチンを含有しない菌液（スタ
ヒロコツカス・アウレウススミス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃ
ｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　Ｓｍ１ｔｈ）　、エシェリ
キア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）　Ｍ
　Ｌ　４７０７の場合）を作製した。その菌液をマウス
の腹腔内に０゜５　ｍ　Ｑづつ接種し、１時間後、供試
化合物を含有する溶液を各種投与量で皮下に投与した。

以後７日間マウスの生死を観察し、７日日の生存率より
プロビット法を用いてＥ　Ｄ　ｓｏ値を求めた。

結果を第２表に示す。

（以下余白） 〔参考例１〕 （Ｚ）−，２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−（１，５−ジベンズヒドリルオキシ−４−
ピリドン−２−イルメトキシイミノ）酢酸 次の（１）〜（５）の工程により製造される。

（１）５−ベンズヒドリルオキシ−２−ヒドロキシメチ
ル−４−ピロン コウジ酸１４．２　ｇ　（０，１モル）をエタノール（
４００ｍＩｌ）に加え、６０℃に加温して溶解する。室
温に冷却後、ジフェニルジアゾメタン２９．１　ｇ　（
０，１５モル）を加えた後、室温で１８時間撹拌下反応
させる。反応液を濃縮乾固し、ベンゼン（３００ｍＡ）
を加えた後、不溶物を濾取して除く。濾液に水（３００
ｒｎＱ）を加えると沈殿物が生成するので濾取し、ベン
ゼンで洗浄して表記化合物１７．５ｇ（収率５６゜８％
）を得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　３　）δ（ｐｐｒｎ）　；４
．３３（２Ｈ，ｓ）、６．２９（ＩＨ，Ｓ）。

６．４９（ＬＨ，ｓ）、７．３６（ＩＯＨ，ｓ）。

７．４４（ＬＨ，５） （２）１−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−５−ベ
ンズヒドリルオキシ−４−ピリドンδＨ 上記（１）の生成物１７．５　ｇ　（０，０５６８モル
）をエタノール（６０ｍＱ）と水（６０ｍＱ）の混合溶
液に加えて溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩３９．５
　ｇ　（０，５６８モル）、酢酸ナトリウム・３水和物
７７．２　ｇ　（０，５６８モル）を加え、６０℃で１
８時間撹拌下反応させる。析出沈殿を濾取し、水、エタ
ノール、エーテルで順次洗浄後乾燥し、表記化合物８．
１ｇ（収率４４．０％）を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ａｅ）δ（ｐｐｍ）；２．７１（２
Ｈ，ｓ）　、　６．６５（ＩＨ，ｓ）　。

６．８７（ＬＨ，ｓ）　。

７．２６〜７．６３（１０Ｈ，ｍ）　。

７．９３（ＬＨ，５） （３）１．５−ジベンズヒドリルオキシ−２−ヒドロキ
シメチル−４−ピリドン 上記（２）の生成物８．１　ｇ　（０，０２５１モル）
をジメチルスルホキシド（１２５ｍＱ）に加え、１００
℃に加温して溶解する。室温に冷却後、炭酸カリウム５
．２ｇ　（０，０３７５モル）、ヨウ化ナトリウム５．
６　ｇ　（０，０３７５モル）、ベンズヒドリルクロラ
イド６．７ｍＱ　（０，０３７５モル）を加え、室温、
撹拌下１８時間反応させる。反応液に氷水を少量ずつ加
え、析出物を濾取し、水、エーテル：ｎ−ヘキサン（２
：１）で順次洗浄後、乾燥し表記化合物１２．３ｇ（収
率１００％）を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ（ｐｐｍ）； ４．３５（２Ｈ，ｓ）、５．９６（ＩＨ，ｓ）、。

６．０６（１８，ｓ）、６．５５（ＬＨ，ｓ）。

６．７５（ＬＨ，ｓ）、７．２６（２０Ｈ，５）（４）
２−フタルイミドオキシメチル−１，５−ジベンズヒド
リルオキシ−４−ピリドン上記（３）の生成物１２．３
ｇ　（０，０２５１モル）をジメチルホルムアミド（１
２５ｍＭ）に加えて溶解し、乾燥テトラヒドロフラン（
２５０ｍＭ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド４゜１　ｇ
（０，０２５１モル）、トリフェニルホスフィン９．９
　ｇ　（０，０３７６モル）を加える。更にアゾジカル
ボン酸ジエチル５　、８　ｍ　Ｑ　（０、０３７７モル
）を水冷下滴下する。同温度で１゜分間撹拌不反応後、
酢酸エチル（５００ｍＭ）、水（１５００ｍＭ）を加え
る。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、濃縮乾固する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン：酢酸エ
チル（４：　１）で溶出し、表記化合物８゜０ｇ（収率
５０．２％）を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ（ｐｐｍ）； ４．９７（２Ｈ，ｓ）　、　５．８８（ＩＨ，ｓ）　。

６．２６（ＩＨ，ｓ）　、　６．７３（ＩＨ，ｓ）　。

６．８４（ＩＨ，ｓ）、７．３１（ＩＯＨ，ｓ）７．４
４（ＩＯＨ，ｓ）、７．７６（４Ｈ，５）（５）（Ｚ）
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−（１，５−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン
−２−イルメトキδＣｌｌＰｈ２ 上記（４）の生成物８．０　ｇ　（０，０１２６モル）
をエタノール（６０ｍｕ）に懸濁させ、これにヒドラジ
ン・１水和物０．６２９　ｇ　（０，０１２６モル）を
加え、１時間還流する。反応液を室温まで冷却後、不溶
物を濾取して除き、濾液を濃縮乾固する。残渣をクロロ
ホルム（１２０ｍ　Ｑ　）に懸濁し、不溶物を濾去する
。濾液を濃縮乾固し、エタノール（６０ｍ　Ｑ　）に溶
解後、２−トリチルアミノチアゾール−４−イルグリオ
キシル酸５．２　ｇ　（０，０１２６モル）のクロロホ
ルム（１８０ｍｆｆ）溶液を加える。この溶液を室温で
撹拌下１８時間反応させた後、濃縮−〇〇　− 乾固し、エタノール、ｎ−ヘキサンを加え析出沈殿を濾
板し、表記化合物９．５ｇ（収率８３゜８％）を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ（ｐｐｍ）； ５．０２（２Ｈ，ｓ）、５．８６（ＬＨ，ｓ）。

６．２４（ＬＨ，ｓ）、６．５３（ＬＨ，ｓ）。

６．７４（ＬＨ，ｓ）、６．９８（ＬＨ，ｓ）。

６．８９〜７．５０（３５Ｈ，ｂ　ｓ）〔参考例２〕 （６Ｒ，７Ｒ）　−７−（（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−（１゜５−ジベン
ズヒドリルオキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイ
ミノ）アセトアミド〕−３−クロロメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル ＣＨｐｈ２ ツーアミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル・ｐ−トルエン
スルホン酸塩９．３８ｇ　（０，０１モル）を酢酸エチ
ル（３００ｍＭ）、水（１００ｍ　Ｑ　）の混合溶媒に
加え、水冷下、炭酸水素ナトリウム２．１８　ｇ　（０
，０２６モル）を加え、１時間撹拌する。酢酸エチル層
を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。この溶液に実施例１で得られた（Ｚ）−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（１，５
−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン−２−イルメ
トキシイミノ）酢酸６．２５　ｇ　（０，００６９３モ
ル）のクロロホルム溶液（５００ｍＭ）、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール１．０　ｇ　（０゜００６５８モ
ル）、ジシクロへキシルカルボジイミド１．６６ｇ　（
０，００６２４モル）を氷水下に加え、１８時間撹拌下
反応させる。析出不溶物を濾去し、濾液を濃縮乾固し、
酢酸エチル（３００ｍ　Ｑ　）を加え、不溶物を濾去す
る。濾液を濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、ベンゼン：酢酸エチル（５：１）で溶出
すると、表記化合物５．４５ｇ（収率６２．８％）が得
られる。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ（ｐｐｍ）； ３．４２（２Ｈ，ｂｓ）、３．７５（３Ｈ，ｓ）。

４．３２，４．６９’（２Ｈ，ＡＢ　ｑ、Ｊ＝１２Ｈｚ
）。

４．８９（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）。

４．９４（２Ｈ，ｓ）、５．２１（２Ｈ，ｓ）。

５．７４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

６．０５（ＬＨ，ｓ）、６．１１（ＬＨ，ｓ）。

６．４３　（Ｌ　Ｈ，、ｓ）、　６．７１　（Ｌ　Ｈ，
ｓ）。

６．７７（ＬＨ，ｓ）、７．３１（３５Ｈ，５）ＩＲ（
ＫＢｒ）；ｗｃ＝ｏ　　１８８０ｃｍ−’〔実施例１〕 （６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）　−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）　−２−（１，５−ジヒドロキシ
−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミ
ド）−３−（１，２，３−チアジアゾール−５−イルチ
オメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸 品 参考例２で得られた（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（（Ｚ）−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−（１，５−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン−
２−イルメトキシイミノ）アセトアミドツー３−クロロ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸Ｐ−メトキシベ
ンジルエステル１．２４２ｇ　（１ミリモル）をジメチ
ルホルムアミド５ｍΩとエタノール２０　ｍ　Ｑの混合
溶媒に溶解し、氷冷する。ナトリウム　１，２．３−チ
アジアゾール−５−チオレート０．２１　ｇ　（１，５
ミリモル）を先の反応液に加え、撹拌下２．５時間反応
させる。反応液を氷に注ぎ、析出結晶を濾取する。酢酸
エチル−ジエチルエーテルから再結晶すると、（６Ｒ，
７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）一４Ｏ− ２−（１，５−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン
−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−（１
，２，３−チアジアゾール−５−イルチオメチル）−３
−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエス
テル１．１ｇを得る。

上記で調製したエステル１．１ｇをアニソール１．５ｍ
Ωとトリフルオロ酢酸１５　ｍ　ｆｌに加え、撹拌下２
時間反応させる。反応液を濃縮後ジエチルエーテル１０
０　ｍ　Ｑを加え、生成した沈殿物を濾取し、表記化合
物のトリフルオロ酢酸塩０．６７ｇを得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δ（ｐｐｍ）；３．６０（２Ｈ
，ｂｓ）、４．３０（２Ｈ，ｂｓ）。

５．３０（３Ｈ，ｍ）　、５．７５（ＬＨ，ｂｓ）　。

６．９５（ＩＨ，ｓ）、７．１０（ＩＨ，ｓ）。

８．１５（ＬＨ，ｓ）　、８．７５（ＩＨ，５）ＩＲ（
ＫＢｒ）；ｖｃ＝ｏ　　１７９０ｃｍ−’上記トリフル
オロ酢酸塩０．６７ｇを水２０ｍＱに懸濁し、２％炭酸
水素ナトリウム溶液でｐＨ７，０レニ調整する。この溶
液をアンバーライトＸ４ｌ− ＡＤ−２（ロームアンドハース社製）のカラムクロマト
グラフィーに付し、メタノール二本（４：１）で溶出す
る分画を濃縮後、凍結乾燥し、表記化合物のナトリウム
塩０．４８２　ｇを得る。

〔実施例２〕 （６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−７ミノチア
ゾールー４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド）
　−３−（２−カルボキシ−５−メチル−８−トリアゾ
ロ［１，５−ａコビリミジン−７−イルチオメチル）−
３−セフェム−４−カルボン酸 ♂Ｈ 参考例１で得られた（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（１，５−ジベンズヒド
リルオキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）
酢酸４．４６５　ｇ　（５ミリモル）をジメチルアセト
アミド５０ｍＱに溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール０．７６６　ｇ（５ミリモル）、ジシクロへキシ
ルカルボジイミド１．０３ｇ（５ミリモル）を水冷下に
加え、水浴上で１時間撹拌する。ついで７−アミノ−３
−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−５−メチル
−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａｌピリミジン−７−イル
チオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸Ｐ−メト
キシベンジルエステル３．８２ｇ　（６ミリモル）を加
え、室温で１６時間撹拌下反応させる。析出不溶物を濾
去し、濾液を濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、ベンゼン：酢酸エチル（３：１〜１：
２）で溶出すると（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）　−２
−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）＝２−
（１，５−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン−２
−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−（ベンズ
ヒドリルオキシカルボニル−５−メチル−ｓ−トリアゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルチオメチル）−
３−セフェム−４−カルボン酸Ｐ−メトキシベンジルエ
ステル３．８ｇを得る。

上記で調製したエステル２．４ｇをアニソール２ｍｆｌ
、トリフルオロ酢酸９　ｍ　Ｑに溶解し、室温で２時間
反応させる。反応液をジエチルエーテル１５０ｍΩ中に
あけ、生成した沈殿物を濾取し、表記化合物のトリフル
オロ酢酸塩１２５２ｇを得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳ〇−ｄ、）δ（ｐｐｍ）；２．３１（３
Ｈ，ｓ）、３．６９（２Ｈ，ｂｓ）。

５．０３（ＩＨ，ｂｓ）、５．１３（２Ｈ，ｓ）。

５．９４（ＬＨ，ｂｓ）、６．９１（ＩＨ，ｓ）。

７．１１（ＬＨ，ｓ）、７．３８（ＬＨ，５）＝８．２
３（Ｉ　Ｈ，５） ＩＲ（ＫＢｒ）；　ｖｃ＝ｏ　　１７８０ｃｍ−１上記
トリフルオロ酢酸塩１．１２ｇを水５０ｍαに懸濁し、
炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ７に調整する。この溶液
を酢酸エチルで洗浄後、水層ヲＨｐ−２０（三菱化成（
株）製〕のカラムクロマトゲラフイーに付し、エタノー
ル二本（４：１）で溶出する分画を濃縮後凍結乾燥し、
表記化合物のナトリウム塩０．５ｇを得る。

〔実施例３〕 （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（Ｌ　５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド）
−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イルチ
オメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸 ♂Ｈ 参考例１で得られた（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（１，５−ジベンズヒド
リルオキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）
酢酸４．４６５ｇ（５ミリモル）をジクロロメタン５０
’ｍＱに溶解し、１−＝４５− ヒドロキシベンゾトリアゾール０．７６６　ｇ　（５ミ
リモル）、ジシクロへキシルカルボジイミド１゜０３ｇ
（５ミリモル）を水冷下に加え、水浴上で１時間撹拌す
る。ついで７−アミノ−３−（，１−メチル−ＩＨ−テ
トラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル２．４７３ｇ（５
ミリモル）を加え、室温で１６時間撹拌下反応させる。

析出不溶物を濾去し、濾液を濃縮乾固し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン：酢酸エチル
（４：１〜１：２）で溶出すると（６Ｒ，７Ｒ）−７−
（（Ｚ）−２−（２−）−ジチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−（１，５−ジベンズヒドリルオキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド）
−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イルチ
オメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒド
リルエステル４．６ｇを得る。

上記で調製したエステル４．１ｇをアニソール２ｍＱ、
トリフルオロ酢酸１２　ｍ　Ｑに溶解し、室温で２時間
反応させる。反応液をジエチルエーテル５０　ｍ　ｎ中
にあけ、生成した沈殿物を濾取し、表記化合物のトリフ
ルオロ酢酸塩１．９６８　ｇを得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｏ）δ（ｐｐｍ）；３．６９（２Ｈ
，ｂｓ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）。

４．３５（２Ｈ，ｂｓ）。

５．１９（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）。

５．３９（２Ｈ，ｓ）、５．８２（ＩＨ，ｂｓ）。

６．９６（ＬＨ，ｓ）、７．１９（ＩＨ，ｓ）。

８．２５（ＬＨ，ｓ）。

９．８０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）；ｖｃ＝ｏ　　１７９０ｃｍ−’上記ト
リフルオロ酢酸塩１．２６８　ｇを水３０ｍＱに懸濁し
、炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ７に調整する。この溶
液を酢酸エチルで洗浄後、水層をＨＰ−２０のカラムク
ロマトグラフィーに付し、エタノール二本（４：１）で
溶出する分画を濃縮後凍結乾燥し、表記化合物のナトリ
ウム塩０゜３ｇを得る。

〔実施例４〕 （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド）
　−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−テト
ラゾール−５−イルチオメチル〕−３−セフェム−４−
カルボン酸ムＨ 参考例２で得られた（６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ（Ｚ）−２
−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（１，５−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン−２
−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−クロロメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸Ｐ−メトキシベン
ジルエステル１．２４２ｇ　（１ミリモル）をジメチル
ホルムアミド１０　ｍ　Ｑとエタノール２０　ｍ　’Ｑ
の混合溶媒に溶解し、水冷下、エタノール３５ｍＱ中の
１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−テトラゾール−
５−チオール０．１６１　ｇ　（１，１ミリモル）と５
．２Ｎナトリウムメトキシド０．２１ｍ＋２　（１゜１
ミリモル）を加え、撹拌下２５時間反応させる。

反応液を氷に注ぎ、析出結晶を濾取する。シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付しクロロホルム：メタノー
ル（３０二１）で溶出すると、（６Ｒ，７Ｒ）−７−［
（Ｚ）−２−（２−ト＋Ｊチルアミノチアゾールー４−
イル）−２−（１，５−ジベンズヒドリルオキシ−４−
ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド）−
３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−ＬＨ−テトラゾ
ール−５−イルチオメチル〕−３−セフェム−４−カル
ボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル０．９７ｇを得る
。

上記で調製したエステル０．９７ｇをトリフルオロ酢酸
１０　ｍ　Ｑとアニソール１　ｍ　ｆｌに加え、水冷撹
拌下１時間反応させる。反応液を濃縮後、ジエチルエー
テル１００　ｍ　Ｑを加え、生成した沈殿物を濾取し、
表記化合物のトリフルオロ酢酸塩０゜５３５ｇを得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ）　　δ（ｐｐｍ）；３．７５
（４Ｈ，ｂ　ｓ）。

４．３５（４Ｈ，ｂ　ｓ）。

６．２０（Ｉ　Ｈ，ｂ　ｓ）。

６．４０（２Ｈ，ｂ　ｓ）、。

６．８０（Ｌ　Ｈ，ｂ　ｓ）、７．００（Ｌ　Ｈ，ｓ）
７．１５（ＩＨ，ｓ）、８．１７（ＬＨ，ｓ）。

９．８０（ＬＨ，ｄ） ＩＲ（ＫＢｒ）；　ｖｃ＝ｏ　　１７９０ｃｍ−’上記
トリフルオロ酢酸塩０．５３５　ｇを水２゜ｍｆｌに懸
濁し、２％炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ７，０に調整
する。この溶液をアンバーライトＸＡＤ−２カラムクロ
マトグラフィーに付し、表記化合物のナトリウム塩０．
４ｇを得る。

〔実施例５〕 （６Ｒ，７Ｒ）　−７−［（Ｚ）−２−（２−７ミノチ
アゾールー４−イル）　−２−（１，５−ジヒドロキシ
−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミ
ド：ｌ−３−（１−カルボキシメチル−ＩＨ−テトラゾ
ール−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カル
ボン酸 Ｈ 参考例１で得られた（ｚ）　−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（１，５＝ジベンズヒ
ドリルオキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ
）酢酸７．．１４５ｇ（８ミリモル）をジクロ°ロメタ
ンＬ　３０　ｍ　ｎに溶解し、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール１．２２５ｇ（８ミリモル）、ジシクロへキ
シルカルボジイミド１．６４８ｇ　（８ミリモル）を水
冷下に加え、水浴上で１時間撹拌する。ついで７−アミ
ノ−３−（１−ベンズヒドリルオキシカルボニルメチル
−ＩＨ−テトラゾール−５−イルチオメチル）−３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル６．１
９５　ｇ　（８，８ミリモル）を加え、室温で１６時間
撹拌下反応させる。析出不溶物を濾去し、濾液を濃縮乾
固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルム：アセトン（５０：１〜１０：１）で溶出す
ると（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（（Ｚ）−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−（１，５−ジ
ベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン−２−イルメトキ
シイミノ）アセトアミド）−３−（１−ベンズヒドリル
オキシカルボニルメチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イ
ルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリルエステル１１．４ｇを得る。

上記で調製したエステルｔｏｇをアニソール５ｍＱ、ト
リフルオロ酢酸５０ｍΩに溶解し、室温で２時間反応さ
せる。反応液をジエチルエーテル４００　ｍ　Ｑ中にあ
け、生成した沈殿物を濾取し、表記化合物のトリフルオ
ロ酢酸塩５．０ｇを得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　　δ（ｐｐｍ）；３．７３
（２Ｈ，ｂ　ｓ）。

４．４０（２Ｈ，ｂ　ｓ）。

５．３２（５Ｈ，ｓ）、５．８３（ＬＨ，ｂｓ）６．９
７（Ｉ　Ｈ，ｓ）、７．２０（Ｉ　Ｈ，ｓ）。

８．２７（ＬＨ，ｓ）、９．８５（ＩＨ，ｂｓ）ＩＲ（
ＫＢｒ）；ｖｃ＝ｏ　　　１７８０ｃｍ−’上記トリフ
ルオロ酢酸塩５．０ｇを水１００ｍａに懸濁し、炭酸水
素ナトリウム溶液でｐＨ７に調整する。この溶液を酢酸
エチルで洗浄後、水層をＨＰ−２０のカラムクロマトグ
ラフィーに付し、エタノール：水（４：１）で溶出する
分画を濃縮後凍結乾燥し、表記化合物のナトリウム塩０
．８５ｇを得る。

〔実施例６〕 （６Ｒ，７Ｒ）　−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−
４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド
）−３−（１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−
テトラゾール−５−イルチオメチルツー３−セフェム−
４−カルボン酸−５３＝ ♂Ｈ 参考例２で得られた（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（（Ｚ）−
２＝（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−（１，５−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン−
２−イルメトキシイミノ）アセトアミドツー３−クロロ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベ
ンジルエステル１．２４２ｇ　（１ミリモル）をジメチ
ルホルムアミド１０　ｍ　Ｑに溶解し、−２０℃に水冷
下、ジメチルホルムアミド中のナトリウム　１−（２−
ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−チ
オレー）−０，２１３ｇ　（１，１ミリモル）を加え、
撹拌下３時間反応させる。反応液を氷に注ぎ、析出結晶
を濾取する。次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルム：メタノール（１０：１）で
溶出すると（６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ（Ｚ）−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２，−（１，
５−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン−２−イル
メトキシイミノ）アセトアミド）−３−［１−（２−ジ
メチルアミノエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル
チオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メト
キシベンジルエステル０．７４５ｇを得る。

上記で調製したエステル０．７４５ｇをトリフルオロ酢
酸１０　ｍ　Ｑとアニソール１　ｍ　Ｈに溶解し、撹拌
下２時間反応させる。反応液を濃縮後、ジエチルエーテ
ル１００ｍμを加え、生成した沈殿物を濾取し、表記化
合物のトリフルオロ酢酸塩０゜４９０ｇを得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳ○−ｄｅ）δ（ｐｐｍ）；２．９０（６
Ｈ，ｓ）、３．７０（４Ｈ，ｍ）。

４．３５（２Ｈ，ｂｓ）、４．５５（２Ｈ，ｂｓ）。

５．２０（ＩＨ，ｍ）、５．４０（２Ｈ，ｂｓ）。

５．８５（ＬＨ，ｍ）、６．８５（ＬＨ，ｓ）。

７．１５（ＩＨ，Ｓ） 上記トリフルオロ酢酸塩０．４９０　ｇを水２０ｍＱに
懸濁し、２％炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ７，０に調
整する。この溶液をアンバーライトＸＡＤ−２のカラム
クロマトグラフィーに付し、メタノール二本（４：１）
で溶出する分画を濃縮後、凍結乾燥し、表記化合物のナ
トリウム塩０゜２９４ｇを得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）；ｖｃ＝ｏ　　１０００ｃｍ−’これを
水に溶解後、ＩＮ塩酸でｐＨ１，１に調整し表記化合物
の塩酸塩を得る。

〔実施例７〕 （６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）　−２−（２−７ミノチ
アゾールー４−イル）　−２−（１，５−ジヒドロキシ
−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミ
ド）　−３−（１，３，４−チアジアゾール−５−イル
チオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸 ＝５６− ♂Ｈ 参考例１で得られた（ｚ）　−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（１，５−ジベンズヒ
ドリルオキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ
）酢酸４．４６５　ｇ　（５ミリモル）をジクロロメタ
ン５０　ｍ　（ｌに溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール０．７６６ｇ（５ミリモル）、ジシクロへキシ
ルカルボジイミド１゜０３ｇ（５ミリモル）を水冷下に
加え、水浴上で１時間撹拌する。ついで７−アミノ−３
−（１゜３．４−チアジアゾール−５−イルチオメチル
）−３−セフェム−４−カルボン酸Ｐ−メトキシベンジ
ルエステル２．７ｇ（６ミリモル）を加え、室温で１６
時間撹拌下反応させる。析出不溶物を濾去し、濾液を濃
縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
、クロロホルム：アセトン（１０：１〜３：１）で溶出
すると（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（（Ｚ）　−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（１，５
−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン−２−イルメ
トキシイミノ）アセトアミド）−３−（１，３，４−チ
アジアゾール−５−イルチオメチル）−３−セフェム−
４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル４．１ｇ
を得る。

上記で調製したエステル２．１ｇをアニソール１　ｍ　
Ｑ、トリフルオロ酢酸６　ｍ　Ｑに溶解し、室温で２時
間反応させる。反応液をジエチルエーテル５０　ｍ　Ｑ
中にあけ、生成した沈殿物を濾取し、表記化合物のトリ
フルオロ酢酸塩１．２５４ｇを得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳ〇−ａ、）　　δ（ｐｐｍ）；３．８０
（２Ｈ，ｓ）、４．３９（２Ｈ，ｂ　ｓ）。

５．１８（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）。

５．３８（２Ｈ，ｓ）、５．８５（ＩＨ，ｂｓ）。

６．９６（ＩＨ，ｓ）、７．２１（ＩＨ，ｓ）。

７．３４（ＩＨ，ｓ）、８．２７（ＩＨ，ｓ）ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）；　ｖｃ＝ｏ　　　１７８０ｃｍ−１上記トリフ
ルオロ酢酸塩１．０ｇを水５０　ｍ　Ｑに懸濁し、炭酸
水素ナトリウム溶液でｐＨ７に調整する。この溶液を酢
酸エチルで洗浄後、水層をＨＰ−２０のカラムクロマト
グラフィーに付し、エタノール：水（４：１）で溶出す
る分画を濃縮後凍結乾燥し、表記化合物のナトリウム塩
０．５５ｇを得る。

〔実施例８〕 （６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド）
−３−（２−メチル−１゜３．４−チアジアゾール−５
−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸 参考例１で得られた（ｚ）　−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（１，５−ジベンズヒ
ドリルオキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ
）酢酸３．５７ｇ（４ミリモル）をジクロロメタン８０
　ｍ　Ｑに溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
０．６１３ｇ（４ミリモル）、ジシクロへキシルカルボ
ジイミド０゜８２４ｇ（４ミリモル）を水冷下に加え、
水浴上で１時間撹拌する。ついで７−アミノ−３−（２
−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−イルチオ
メチル）−３−セフェム−４−カルボン酸Ｐ−メトキシ
ベンジルエステル１．８６ｇ（４ミリモル）を加え、室
温で１８時間撹拌下反応させる。析出不溶物を濾去し、
濾液を濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルム：酢酸エチル（１：　３）で溶
出すると（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（１゜５−
ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン−２−イルメト
キシイミノ）アセトアミド〕−３−６Ｏ− （２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−イル
チオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メト
キシベンジルエステル１．３ｇを得る。

上記で調製したエステル１．０ｇをアニソール１　ｍ　
ｆｔ、トリフルオロ酢酸３．３ｍＱに溶解し、室温で３
時間反応させる。反応液をジエチルエーテル３０　ｍ　
Ｑ中にあけ、生成した沈殿物を濾取し、表記化合物のト
リフルオロ酢酸塩０．６ｇを得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ８）δ（ｐｐｍ）；２．６７（３Ｈ
，ｓ）、３．７３（２Ｈ，ｓ）。

４．２０（２Ｈ，ｂ　ｓ）。

５．１４（ＩＨ，ｂ　ｓ）。

５．３６（２Ｈ，ｓ）、５．８０（ＩＨ，ｂｓ）。

６．９０（ＩＨ，ｓ）、　　７．２４（ＩＨ，ｓ）。

８．２０（ＬＨ，５） ＩＲ（ＫＢｒ）；νｃ＝０　１７７０ｃｍ−’上記トリ
フルオロ酢酸塩０．６ｇを水１０　ｍ　Ｑに懸濁し、炭
酸水素ナトリウム溶液でｐＨ７に調整する。この溶液を
酢酸エチルで洗浄後、水層をＸＡＤ−２のカラムクロマ
トグラフィーに付し、メタノール二本（４：１）で溶出
する分画を濃縮後凍結乾燥し、表記化合物のナトリウム
塩０．３１４ｇを得る。

〔実施例９〕 （６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−７ミノチア
ゾールー４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド）
−３−（１，２，３−トリアゾール−５−イルチオメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボン酸 Ｈ 参考例１で得られた（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（１，５−ジベンズヒド
リルオキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）
酢酸５．４ｇ（６ミリモル）をジクロロメタンＩ　Ｑ　
Ｏｍ　Ｑに溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
０．９１８ｇ（６ミリモル）、ジシクロへキシルカルボ
ジイミド１．２４ｇ（６ミリモル）を水冷下に加え、水
浴上で１時間撹拌する。ついで７−アミノ−３−（１−
テトラヒドロピラニル−１，２，３−トリアゾール−５
−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ
−メトキシベンジルエステル３．５ｇ（６，７ミリモル
）を加え、室温で１８時間撹拌下反応させる。析出不溶
物を濾去し、濾液を濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付しクロロホルム：アセトン（２：１
）で溶出すると、　（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２
−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（１，５−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン−２
−イルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−（１−テ
トラヒドロピラニル−１，２，３−トリアゾール−５−
イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸Ｐ−
メトキシベンジルエステル４．６ｇを得る。

上記で調製したエステル１．０ｇをアニソール１　ｍ　
Ｑ、トリフルオロ酢酸３．３ｍＱに溶解し、室温で３時
間反応させる６反応液をジエチルエーテル３０　ｍ　ｎ
中にあけ、生成した沈殿物を濾取し、表記化合物のトリ
フルオロ酢酸塩０．４８　ｇを得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ、）　　δ（ｐｐｍ）；３．７０（
２Ｈ，ｂｓ）、４．００（２Ｈ，ｂｓ）。

５．１２（ＬＨ，ｂｓ）、５．２０（２Ｈ，ｓ）　　。

５．７３（ＩＨ，ｂｓ）、６．８２（ＩＨ，ｓ）。

６．８８（ＬＨ，ｓ）、　　７．２７（ＩＨ，ｓ）。

７．９０（ＬＨ，５） ＩＲ（ＫＢｒ）；　ｖｃ＝ｏ　　　１７７５ｃｍ−１上
記トリフルオロ酢酸塩０．４８　ｇを水５０ｍＱに懸濁
し、炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ７に調整する。この
溶液を酢酸エチルで洗浄後、水層をＸＡＤ−２のカラム
クロマトグラフィーに付し、メタノール二本（４：　１
）で溶出する分画を濃縮後凍結乾燥し、表記化合物のナ
トリウム塩０．１５ｇを得る。

〔実施例１０〕 （６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド）
−３−（２，５−ジヒドロ６−ヒドロキシ−２−メチル
−５−オキソ−ａｓ−トリアジン−３−イルチオメチル
）−３−セフェム−４−カルボン酸 δＨ 参考例１で得られた（Ｚ）−２−（２−）−リチルアミ
ノチアゾールー４−イル）−２−（１，５−ジベンズヒ
ドリルオキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ
）酢酸７．４１５ｇ（８ミリモル）をジクロロメタン５
０　ｍ　Ｑに溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル１’、２２５ｇ　（８ミリモル）、ジシクロへキシル
カルボジイミド１゜６４８ｇ（８ミリモル）を水冷下に
加え、水浴上で１時間撹拌する。ついで７−アミノ−３
−（２゜５−ジヒドロ−６−ペンズヒドリルオキシー２
−メチル−５−オキソ−ａ　ｓ　−トリアジン−３−イ
ルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリルエステル６．１８６ｇ　（８，８ミリモル）を
加え、室温で１６時間撹拌下反応させる。析出不溶物を
濾去し、濾液を濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、クロロホルム：アセトン（５０：１
〜１０：１）で溶出すると（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ
）　−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−（１，５−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリ
ドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−
（２，５−ジヒドロ−６−ペンズヒドリルオキシー２−
メチル−５−オキソ−ａｓ−トリアジン−３−イルチオ
メチル）−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ルエステルｆｉｇを得る。

上記で調製したエステルｌ１ｇをアニソール５ｍＱ、ト
リフルオロ酢酸５０　ｍ　Ｑに溶解し、室温で２時間反
応させる。反応液をジエチルエーテル４００　ｍ　Ｑ中
にあけ、生成した沈殿物を濾取し、表記化合物のトリフ
ルオロ酢酸塩７．０ｇを得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ）δ（ｐｐｍ）；３．６７（２
Ｈ，ｓ）、３．７６（３Ｈ，ｓ）　。

４．２４（２Ｈ，ｂ　ｓ）。

５．２３−５．９４（４Ｈ，ｂ　ｓ）。

７．０４（ＩＨ，ｓ）、７．２８（ＬＨ，ｓ）８．３２
（ＩＨ，＋、）。

９．９３（ＩＨ，ｂｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）；ｙｃ＝ｏ　　１７８０ｃｍ−’上記ト
リフルオロ酢酸塩４．５７２　ｇを水１００ｍＱに懸濁
し、炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ７に調整する。この
溶液を酢酸エチルで洗浄後、水層をＨＰ−２０のカラム
クロマトグラフィーに付し、エタノール二本（４：　１
）で溶出する分画を濃縮後凍結乾燥し、表記化合物のナ
トリウム塩１．８９　ｇを得る。

〔実施例１１〕 （６Ｒ，７Ｒ）　−７−（（Ｚ）　−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ
−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミ
ド）−３−（５−エトキシカルボニルメチル−４−メチ
ルチアゾール−２−イルチオメチル）−３−セフェム−
４−カルボン酸♂Ｈ 参考例１で得られた（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（１，５−ジペンズヒド
リルオキシー４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）
酢酸４．４６５ｇ（５ミリモル）をジクロロメタン５０
　ｍ　ｆｌに溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル０．７６６ｇ　（５ミリモル）、ジシクロへキシルカ
ルボジイミド１゜０３ｇ（５ミリモル）を水冷下に加え
、水浴上で１時間撹拌する。ついで７−アミノ−３−（
５−エトキシカルボニルメチル−４−メチルチアゾール
−２−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン
酸ｐ−メトキシベンジルエステル４．１４６ｇ（６ミリ
モル）を加え、室温で１６時間撹拌下反応させる。析出
不溶物を濾去し、濾液を濃縮乾固し、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、クロロホルム：酢酸エチル
（９：１〜１：２）で溶出すると（６Ｒ，７Ｒ）−７−
（（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−（１，５−ジベンズヒドリルオキシ−４−
ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド）−
３−（５−エトキシカルボニルメチル−４−メチルチア
ゾール−２−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル５．Ｏｇを得る
。

上記で調製したエステル５．０ｇをアニソール２ｍΩ、
トリフルオロ酢酸１２ｍＱに溶解し、室温で２時間反応
させる。反応液をジエチルニーチー６９＝ ル１６０　ｍ　Ｑ中にあけ、生成した沈殿物を濾取し、
表記化合物のトリフルオロ酢酸塩２．７９８　ｇを得る
。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｏ　）　　δ（ｐｐｍ）；１．２０
（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

２．２６（３Ｈ，ｓ）。

３．７２（２Ｈ，ｂ　ｓ） ３．８２（２Ｈ，ｓ）。

３．８６〜４．３５（４Ｈ，ｍ） ５．１５（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）。

５．３８（２Ｈ，ｓ）、６．１７（ＬＨ，ｂｓ）。

６．９１（ＩＨ，ｓ）、７．１６（ＩＨ，ｓ）。

８．２３（Ｉ　Ｈ，ｓ）。

９．８０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）；νｃ＝ｏ　　１７９０ｃｍ−’上記ト
リフルオロ酢酸塩２．５ｇを水１００ｍＱに懸濁し、炭
酸水素ナトリウム溶液でｐＨ７に調整する。この溶液を
酢酸エチルで洗浄後、水層をＨＰ−２０のカラムクロマ
トグラフィーに付し、エタノール：水（４：１）で溶出
する分画を濃縮後凍結乾燥し、表記化合物のナトリウム
塩１．３ｇを得る。

〔実施例１２〕 （６Ｒ，７Ｒ）　−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−
４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド
〕−３−（４−カルボキシ−３−ヒドロキシイソチアゾ
ール−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カル
ボン酸Ｈ 参考例２で得られた（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２
−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（１，５−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン−２
−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−クロロメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエ
ステル１５０ｍｇ　（０，１１６ミリモル）をジメチル
ホルムアミド４　、５　ｍ　Ａとメタノール０．５ｍｕ
、水０゜２　ｍ　Ｈの混合溶媒に加え、ついで４−カル
ボキシ−３−ヒドロキシ−５−メルカプトイソチアゾー
ル　トリナトリウム塩３０ｍｇ（０，１２３ミリモル）
を加え、室温で１８時間反応させる。この反応液をジク
ロロメタン３０　ｍ　Ａ　、希塩酸２０ｍＱの混合溶媒
中に加え、ジクロロメタン層を水洗後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を減圧上留去し、残渣にエチル
エーテルを加えて粉末化すると、（６Ｒ，７Ｒ）−７−
［（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−（１，５−ジベンズヒドリルオキシ−４−
ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−
３−（４−カルボキシ−３−ヒドロキシイソチアゾール
−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルエステル８５ｍｇを得る。

上記で調製したエステル８０　ｍ　ｇをアニソール０　
、０．７　ｍ　Ｑとトリフルオロ酢酸０．９ｍＱに加＝
７２− え、室温撹拌下３時間反応させる。溶媒を減圧上留去し
、残留物にエチルエーテルを加え、生成した沈殿物を濾
取すると、表記化合物のトリフルオロ酢酸塩４０　ｍ　
ｇを得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ（ｐｐｍ）；３．４７（２
Ｈ，ｂ　ｓ）。

３．７６（２Ｈ，ｓ）、５．３６（３Ｈ，ｂ　ｓ）５．
９０（ＩＨ，ｒｎ）＋　６．９４（ＩＨ２ｓ）　。

７．１６（ＬＨ，ｓ）、８．２５（ＩＨ，５）ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）；ｖｃ＝ｏ’　　１７７０ｃｍ−’上記トリフル
オロ酢酸塩４．０ｍｇを水１０　ｍ　Ｑに加え、２％炭
酸水素ナトリウム溶液でｐＨ７゜０に調整する。この溶
液をＸ　Ａ　Ｄ　７２のカラムクロマトグラフィーに付
し、エタノール二本（４：１）で溶出する分画を濃縮後
、凍結乾燥し、表記化合物のナトリウム塩３０　ｍ　ｇ
を得る。

〔実施例１３〕 （６Ｒ’、７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−７ミノチ
アゾールー４−イル）−２−（１，，５−ジヒドロキシ
−４−ピリドン−２−イルメ１〜キシイア３− ミノ）アセトアミドツー３−アセトキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸 　　ＯＨ 参考例１で得られた（ｚ）　−２−（２−１−リチルア
ミノチアゾールー４−イル）−２−（１，５−ジベンズ
ヒドリルオキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミ
ノ）酢酸１．７８６　ｇ　（２ミリモル）をジクロロメ
タン２０ｍ１２に溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール０．３０８ｇ　（２ミリモル）、ジシクロへキシ
ルカルボジイミド０゜４１２ｇ（２ミリモル）を水冷下
に加え、水浴上で１時間撹拌する。ついで７−アミノ−
３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
を一ブチルエステル０．６９１ｇ（２ミリモル）を加え
、室温で１６時間撹拌下反応させる。析出不溶物を濾去
し、濾液を濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、ベンゼン：酢酸エチル（２：１〜１：２
）で溶出すると（６Ｒ２７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（
２−１−リチルアミノチアゾールー４−イル）−２−（
１，５−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン−２−
イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−アセトキシ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｔ−ブチルエス
テル１．１ｇを得る。

上記で調製したエステル１．１ｇをアニソール２　ｍ　
Ｑ、トリフルオロ酢酸８ｍΩに溶解し、室温で２時間反
応させる。反応液をジエチルエーテル５０ｍＱ中にあけ
、生成した沈殿物を濾取し、表記化合物のトリフルオロ
酢酸塩０．５７７　ｇを得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　　δ（ｐｐｍ）；２．０７
（３Ｈ，ｓ）、３．５８（２Ｈ，ｓ）。

５．２５（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）。

５．４５（２Ｈ，ｓ）、５．９２（ＬＨ，ｂｓ）７．０
３（ＬＨ，ｓ）、７．２７（ＩＨ，ｓ）。

８．１４（ＩＨ，ｓ）、９．８８（ＬＨ，ｂｓ）ＩＲ（
ＫＢｒ）、；ｖｃ＝ｏ　　　１７８０ｃｍ−’上記トリ
フルオロ酢酸塩０．５ｇを水１０　ｍ　Ｑに懸濁し、炭
酸水素ナトリウム溶液でｐＨ７に調整する。この溶液を
酢酸エチルで洗浄後、水層をＨＰ−２０のカラムクロマ
トグラフィーに付し、エタノール二本（４：１）で溶出
する分画を濃縮後凍結乾燥し、表記化合物のナトリウム
塩０．２５ｇを得る。

〔実施例１４〕 （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）　−２−（２−７ミノチ
アゾールー４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−
４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド
ツー３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸 参考例１で得られた（Ｚ）　−２７（２−）−リチルア
ミノチアゾールー４−イル）−２−（１，５−ジベンズ
ヒドリルオキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミ
ノ）酢酸１．８５ｇ　（２ミリモル）をジメチルアセト
アミド２０　ｍ　Ｑに溶解し、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール０．３１５　ｇ（２ミリモル）、ジシクロへ
キシルカルボジイミド０．４２３　ｇ　（２ミリモル）
を水冷下に加え、水浴上で１時間撹拌する。ついで７−
アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ
−メトキシベンジルエステル０．８　ｇ　（２，３３ミ
リモル）のジメチルアセトアミド溶液５　ｍ　Ｑを加え
、室温で１８時間撹拌下反応させる。析出不溶物を濾去
し、濾液を濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、ベンゼン：酢酸エチル（１：　３）で溶
出すると、　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）、−２−（
２−１−リチルアミノチアゾールー４−イル）−２−（
１，５−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン−２−
イルメトキシイミノ）アセトアミドツー３−ビニル−３
−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエス
テル１゜３ｇを得る。

上記で調製したエステル１．２ｇをアニソール１．３ｍ
ｕ、トリフルオロ酢酸４．４ｍΩに溶解し、室温で３時
間反応させる。反応液をジエチルエーテル３０　ｍ　Ｑ
中にあけ、生成した沈殿物を濾取し、表記化合物のトリ
フルオロ酢酸塩０．６ｇを得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　３　ＣＯＣＤ　３　）　　δ（ｐｐ
ｍ）；３．７２（２Ｈ，ｂ　ｓ）。

５．２８（ＬＨ，ｄ）。

５．４５（２Ｈ，ｓ）、５．９３（ＬＨ，ｂｓ）。

７．０５（ＩＨ，ｓ）、７．２２（ＬＨ，ｓ）。

８．２２（Ｌ　Ｈ，５） ＩＲ（ＫＢｒ）；ｙｃ＝ｏ　　１７７０ｃｍ−’上記ト
リフルオロ酢酸塩０．６　ｇを水３０　ｍ　Ｑに懸濁し
、炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ７に調整する。この溶
液を酢酸エチルで洗浄後、水層をアンバーライトＸＡＤ
−２のカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール：
水（４：１）で溶出する分画を濃縮後凍結乾燥し、表記
化合物のナトリウム塩０．２　ｇを得る。

〔実施例１５〕 （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド）
−３−（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イルメ
チル）−３−セフェム−４−カルボン酸 ♂Ｈ 参考例１で得られた（ｚ）　−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）　−２−（１，５−ジベンズ
ヒドリルオキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミ
ノ）酢酸６．３１ｇ（７ミリモル）をテトラヒドロフラ
ン７０ｍＱに溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル１．０７　ｇ　（７ミリモル）、ジシクロへキシルカ
ルボジイミド１゜５９ｇ（７，７ミリモル）を水冷下に
加え、水浴上で１時間撹拌する。ついで７−アミノ−３
−（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イルメチル
）−３−セフェム−４−カルボン酸Ｐ−メトキシベンジ
ルエステル３．２４　ｇ　（７ミリモル）をテトラヒド
ロフラン７０　ｍ　Ｑに溶かした溶液を加え、室温で１
６時間撹拌下反応させる。析出不溶物を濾去し、濾液を
濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム：アセトン（１００：１〜１０：１）
で溶出すると（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（１゜
５−ジベンズヒドリル・オキシ−４−ピリドン−２−イ
ルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−（５−メチル
−２Ｈ−テトラゾール−２−イルメチル）−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル６．
３２　ｇを得る。

上記で調製したエステル６、Ｑ　１　ｇをアニソ−ル６
　ｍ　Ｑ、トリフルオロ酢酸３０ｍｆｌ溶解し、室温で
１．５時間反応させる。反応液をジイソプロピルエーテ
ル２０　Ｏｍ　Ｑ中にあけ、生成した沈殿物を濾取し、
表記化合物のトリフルオロ酢酸塩３゜５７ｇを得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ　’）　　δ（ｐｐｍ）；２．
４８（３Ｈ，ｓ）、３．４５（２Ｈ，ｂ　ｓ）。

５．２３（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）。

５．３８（２Ｈ，ｂ　ｓ）。

５．７０（２Ｈ，ｂ　ｓ）。

５．９２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）。

６．９７（ＬＨ，ｓ）、７．１８（ＬＨ，ｓ）。

８．２８（Ｌ　Ｈ，５） ＩＲ（ＫＢｒ）；ｖｃ＝ｏ　　１１７９０ｃｍ−’上記
トリプルオロ酢酸塩３．５ｇを水３０　ｍ　Ｑに懸濁し
、炭酸水素ナトリウム９６０　ｍ　ｇを加えて均一溶液
とする。この溶液を酢酸エチルで洗浄後、水層をＨＰ−
２０のカラムクロマトグラフィーに付し、エタノール二
本（４：１）で溶出する分画を濃縮後凍結乾燥し、表記
化合物のナトリウム塩２．１ｇを得る。

〔実施例１６〕 （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）　−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−
４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド
）−３−（５−メチル−８−トリアゾロ（１，５−ａ）
ピリミジン−７−イルチオメチル）−３−セフェム−４
−カルボン酸♂Ｈ 実施例１で得られた（Ｚ）　−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（１，５−ジベンズヒ
ドリルオキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシ）イミ
ノ酢酸３．８　ｇ　（５ｍ　ｍ。

ｌｅ）をテトラヒドロフラン２０　ｍ　Ｑに溶解し、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール７６５ｍｇ（５ｍ　ｍ
ｏ　ｌ　ｅ）　、シクロへキシル力ルポジイミド１．０
３ｇ　（５，５ｍ　ｍｏｌｅ）を水冷下に加え、水溶上
で２時間撹拌する。ついで７−アミノ−３−（５−メチ
ル−ｓ　−トリアゾロ〔１゜５−ａ〕ピリミジン−７−
イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−
メトキシベンジルエステル２．５　ｇ　（５ｍ　ｍｏ　
ｌ　ｅ）を加え、室温で１６時間撹拌下反応させる。析
出不溶物を濾去し、濾液を減圧乾固し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、エーテル：テトラヒドロ
フラン（２：１〜１：２）で溶出すると（６Ｒ９７Ｒ）
−７−（（Ｚ）−２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−（１，５−ジベンズヒドリルオキシ−４−
ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセ１−アミド）
−３−（５−メチル−Ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ）ピ
リミジン−７−イルチオメチル）−３−セフェム−４−
カルボン酸Ｐ−メトキシベンジルエステル３．０ｇを得
る。

これをトリフルオロ酢酸１５　ｍ　Ｑ、アニソール３　
ｍ　Ｑ中に加え、室温で２時間撹拌する。反応液をイソ
プロピルエーテル２０　Ｏｍ　Ｑ中にあけ、析出した沈
澱を濾取し、表記化合物のトリフルオロ酢酸塩２．０ｇ
を得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　ｅ　）δ（ｐｐｍ）；
２．６０（３Ｈ，ｓ）、３．７２（２Ｈ，ｂ　ｓ）。

４．４５（２Ｈ，ｂ　ｓ）。

５．２２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈ７）。

５．３８（２Ｈ，ｂ　ｓ）。

５．８５（ＬＨ，ｂｓ）。

６．９２（ＬＨ，ｓ）、７．１７（ＬＨ，ｓ）。

７．２７（ＩＨ，ｓ）、８．２０（ＬＨ，ｓ）。

８．５０（ＬＨ，ｓ） ９．８０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）；　ｖｃ’＝ｏ　　１７８０ｃｍ−’上
記トリフルオロ酢酸塩２．０ｇを水６０　ｍ　Ｑに懸濁
させ、炭酸水素ナトリウム２．２ｇを加えて溶解する。

不溶物を濾去し、ｎ−ブタノール２０　ｍ　Ｑを加えて
水層を洗浄し、水層を分離する。

これにＩＮ塩酸を加えてｐＨ３，５とし、析出した沈澱
を濾取し、水、エーテル、アセトンの順で洗浄し、これ
を炭酸水素ナリトウムＬ　５０ｍｇを水１５　ｍ　Ｑに
溶かしたものに加えた後、凍結乾燥すると表記化合物の
ナトリウム塩１．ｏｇを得る。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 ［式中、Ｒ＿１は水素原子、ハロゲン原子、メトキシ基
   、置換していてもよいビニル基又は−ＣＨ＿２−Ａ（た
   だし、Ａは、水素原子、アジド基、アシルオキシ基、カ
   ルバモイルオキシ基、置換もしくは非置換の複素環基（
   ただし、複素環とは酸素、窒素又は硫黄原子から選ばれ
   た１〜４個の異項原子を有する５〜６員環複素環）、置
   換もしくは非置換の複素環チオ基（だだし、複素環とは
   酸素、窒素又は硫黄原子から選ばれた１〜５個の異項原
   子を有する単環又は二環性の複素環））を意味する。］
   で表わされるセファロスポリン化合物及び薬学上許容し
   得るそれらの塩。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 ［式中、Ｒ＿２は水素原子又はアミノ基の保護基を、Ｒ
   ＿３及びＲ＿４はそれぞれ独立して水素原子又は水酸基
   の保護基を意味する。］で表わされる化合物もしくはそ
   の反応性誘導体と、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔III〕 ［式中、Ｒ＿１は前記と同意義、Ｒ＿５は水素原子又は
   カルボキシル基の保護基を意味する。］で表わされる化
   合物を反応させ、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔IV〕 ［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＲ＿５は
   前記と同意義］で表わされる化合物とし、必要に応じて
   化合物〔IV〕中のアミノ基、水酸基及びカルボキシル基
   の保護基を除去することを特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 ［式中、Ｒ＿１は前記と同意義］で表わされるセファロ
   スポリン化合物の製造法。
3. （３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔Ｖ〕 ［式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＲ＿５は前記と同
   意義、Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はアセト
   キシ基を意味する。］で表わされる化合物と、一般式 ＨＳ−Ｈｅｔ〔VI〕 ［式中、Ｈｅｔは、置換もしくは非置換の複素環基（た
   だし、複素環とは酸素、窒素又は硫黄原子から選ばれた
   １〜５個の異項原子を有する単環又は二環性の複素環）
   を意味する。］で表わされる化合物を反応させ、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔VII〕 ［式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５及びＨｅｔは
   前記と同意義］で表わされる化合物とし、必要に応じて
   化合物〔VII〕中のアミノ基、水酸基及びカルボキシル
   基の保護基を除去することを特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I ’〕 ［式中、Ｈｅｔは前記と同意義］で表わされるセファロ
   スポリン化合物の製造法。
4. （４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 ［式中、Ｒ＿１は水素原子、ハロゲン原子、メトキシ基
   、置換していてもよいビニル基又は−ＣＨ＿２−Ａ（た
   だし、Ａは、水素原子、アジド基、アシルオキシ基、カ
   ルバモイルオキシ基、置換もしくは非置換の複素環基（
   ただし、複素環とは酸素、窒素又は硫黄原子から選ばれ
   た１〜４個の異項原子を有する５〜６員環複素環）、置
   換もしくは非置換の複素環チオ基（ただし、複素環とは
   酸素、窒素又は硫黄原子から選ばれた１〜５個の異項原
   子を有する単環又は二環性の複素環））を意味する。］
   で表わされるセファロスポリン化合物及び薬学上許容し
   得るそれらの塩を有効成分として含有する細菌感染治療
   剤。