WO2001062293A1

WO2001062293A1 - Medicaments preventifs ou therapeutiques contenant des inhibiteurs de chymase en tant que principe actif, pour traiter diverses maladies associees a l'eosinophilie

Info

Publication number: WO2001062293A1
Application number: PCT/JP2001/001322
Authority: WO
Inventors: Harukazu Fukami; Naohiro Watanabe
Original assignee: Suntory Limited
Priority date: 2000-02-22
Filing date: 2001-02-22
Publication date: 2001-08-30
Also published as: ES2275652T3; AU3413501A; CN1366459A; US20020187989A1; ATE352317T1; DE60126199D1; HUP0201287A2; CN1245978C; DE60126199T2; EP1174151A1; HUP0201287A3; EP1174151A4; EP1174151B1; US6677344B2; KR20010109526A; CA2365606A1

Description

明細書キマーゼ阻害剤を有効成分とする好酸球増加が関与する種々の疾患の予防または治療薬技術分野

本発明は、好酸球増加を伴う疾患の予防または治療薬、アレルギ一性疾患の予防または治療用医薬組成物並びに好酸球増加抑制薬に関する。背景技術

好酸球は末梢血白血球の 1〜 3 %を占める顆粒球であり、了レルギー性皮膚炎や気管支喘息等のアレルギー性疾患や寄生虫感染等の病態に深く関与すると考えられている（Eur. Respir. J. Suppl 22 ， 109s, 1996) 。また、末梢血中の好酸球の割合が 6 %以上に増加した病的状態は好酸球増多症（eosinophilia) と呼ばれ、この症状は上記の疾患以外に、帯状疱疹、尊麻疹、乾癬、湿疹等の皮膚疾患や、骨髄性白血病、悪性貧血等の造血系疾患、コレラやマラリア等の種々の伝染病、或いは、肉腫、くる病、骨髄炎等の骨疾患等においても観察される。

好酸球は、 MBP (major basic protein) 、 ECP epsinophil cati oni c protein) 、 EDN (eosinophil-derived neurotoxin) 等と呼ばれる塩基性の細胞傷害性タンパク質を含有する特異顆粒を持つ（Ph armacol. Rev. 51, 213, 1999 ) 。アレルギー反応や炎症反応が起こると好酸球は、血液中よりその反応局所に遊走 · 浸潤した後、刺激によって脱顆粒を起こし、上記の細胞傷害性タンパク質を放出することによりこれらの反応を増悪化させると考えられている（Tren ds Pharmacol. Sci. 16, 418, 1995 ) 。好酸球の増殖分化や活性化に関与するサイト力インとしては、主に IL-5 (Interleukin-5), IL-3 (Interleukin- 3)や GM- CSFなどが知られており、また、好酸球の炎症部位への集積には、 RANTESゃェォタキシン等のケモカインが重要な役割を担っている（Int. Arch. Allergy Immunol. 113, 196 ， 1997, J. Leukoc. Biol. 59， 1， 1996) 。

好酸球の機能を阻害する物質としてはこれまでに、ステロイド剤

(Br. J. Pharmacol. 101， 821, 1990) 、 phosphodiesterase 阻害剤（J. Pharmacol. Exp. Ther. 278, 1356， 1996) 、シクロスポリン（Pharmacol. Rev. 51， 213, 1999 ) 、タクロリムス（Br. J. P harmacol. 120, 130, 1997) 等の報告があるが、これらの物質はその効力や特異性あるいは副作用などの点で十分満足できるものとは言えない。また、現在、抗アレルギー剤として臨床で用いられている薬剤の中で、好酸球機能を抑制するものもいくつか知られてはいるが（Pharmacol. Rev. 51, 213, 1999 ) 、これらの薬剤の主要な作用機序はヒスタミン受容体に対する拮抗作用であり、これらの薬剤の臨床効果において、好酸球に対する作用がどの程度寄与しているかは不明である。すなわち、好酸球の増殖や機能と、好酸球増多症、ァレルギ一性疾患や炎症反応との関連は解明されていない。一方、キマーゼは主にマスト細胞内顆粒成分として、皮膚、心臓、血管壁、腸管等の組織に広く存在しているセリンプロテアーゼの 1つである (Mast Cell Proteases in Immunology and Biology; C aughey , G. H. , Ed; Marcel Dekker , Inc. ： New York, 1995 ) 。最近、ヒトキマーゼをマウスの腹腔内やモルモットの皮内に投与することにより、好酸球等の白血球の浸潤が誘発されることが示された

(Br. J. Pharmacol. 125, 1491, 1998 ) 。また、キマーゼは IL- 1 β (Interleukin- 1 β ) の前駆体に作用し、活性型の IL- 1 ]3に変換することが報告された（J. Exp. Med. 174, 821, 1991 ) 。この I L-l ^は細胞接着分子の発現亢進を介して好酸球浸潤を誘導することが知られている（Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 13, 555, 1 995, J. Invest. Dermatol. 100， 417， 1993) 。さらに、キマーゼは Stem Cell Factor (SCF)と呼ばれるサイトカインの膜結合型分子を限定分解し、膜非結合型分子に変換する作用を持つ（Proc. Natl . Acad. Sci. U. S . A. 94， 9017, 1997) 。また最近、 SCF が好酸球の集積にも関与することが報告された（J. Immunol. 156, 3945, 1996 ) 。以上の知見は、キマーゼが好酸球の役割と関連していることを示唆するものであり、現在、キマ一ゼの生体内における役割ゃキマーゼ阻害剤の医薬品としての可能性を明らかにする目的で、 in vivo においてキマーゼ活性を阻害できる物質の採索が進められている。

キマーゼ阻害剤としては、例えば、成書（Protease Inhibitors;

Barrett et al. , Eds； Elssevier Science B. "V. ： Amsterdam, 19 96) で示されている低分子キマーゼ阻害剤、ペプチド性阻害剤として報告されている α—ケト酸誘導体（W093- 25574号公報、 Proc. Na tl. Acad. Sci. USA, 1995, 92, 6738) 、 a , CKージフノレオロー ]3 —ケト酸誘導体（特開平 9- 124691号公報）、トリペプチド阻害剤（ W093 - 03625) 、リン酸誘導体 (Oleksyszyn et al.， Biochemistry 30， 485, 1991 ) 、ペプチド様阻害剤として、トリフルォロメチルケトン誘導体（W096- 33974号公報、特開平 10- 53579号公報）、ァセトアミド誘導体（特開平 10-7661 号公報、特開平 10-53579号公報、特開平 11- 246437 号公報、 W099- 41277号公報、 W098-18794号公報、 W096-39373号公報）、非ペプチド性阻害剤として、トリアジン誘導体（特開平 8- 208654号公報、特開平 10- 245384 号公報）、フエノールエステル誘導体（特開平 10- 87567号公報）、セフエム誘導体（特開平 10- 87493号公報）、イソォキサゾ一ル誘導体（特開平 11- 1479 号公報）、イミダゾリジン誘導体（W096- 04248号公報）、ヒダントイン誘導体（特開平 9- 31061 号公報）、キナゾリン誘導体（W097-1 1941号公報）などが報告されているが、未だキマーゼの活性阻害を治療戦略として満足する薬剤や治療法は確立されていない。発明の開示

本発明は、好酸球の増加を伴う疾患に対し、その病態の進展を抑制し、諸合併症の進展を防止して、患者の日常生活の質を高めるベく、副作用がなく安全な予防または治療薬を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記課題を解決するために、鋭意研究した結果、キマーゼ阻害剤が末梢血中の好酸球数を特異的に減少させるとの知見を得て、キマーゼ活性と好酸球数増加との関係を解明して、本発明を完成した。

すなわち、本発明に従えば、キマーゼ阻害剤を有効成分とする好酸球増加が関与する疾患の予防または治療薬が提供される。

本発明に従えば、また、好酸球増加を抑制する量のキマーゼ阻害剤および薬理学的に許容される担体を含んでなる、ァレルギー性疾患の予防または治療用医薬組成物が提供される。

本発明に従えば、更に、キマーゼ阻害剤を有効成分とする、好酸球増加抑制薬が提供される。発明を実施するための最良の形態

本明細書において、好酸球増加が関与する疾患とは、好酸球の増加が原因となって発症する疾患、好酸球の増加が症状を悪化させる疾患、好酸球の増加が治癒を遅らせる疾患等を含む。例えば、ァレルギー性疾患等であり、詳しくは、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、蓴麻疹、湿疹が挙げられる。

本発明に用いることのできるキマーゼ阻害剤は、当業者であれば実施できる方法を用いることによって、キマーゼの活性に対して阻害を示すことができる物質として選択できる。選択方法としては、例えば、後記実施例 1 の方法が挙げられる。このようにして得られる化合物には、これまでにキマーゼ阻害剤として報告されている公知のィ匕合物、例えば成書 (Protease Inhibitors； Barrett et al. ,

Eds； Elssevier Science B. V.： Amsterdam, 1996) で示されている低分子キマーゼ阻害剤、ぺプチド性阻害剤として報告されている α _ケト酸誘導体（W093- 25574号公報、 Proc. Natl. Acad. Sci. U SA， 1995， 92, 6738) 、 a , ひージフルオロー ]3 —ケト酸誘導体（特開平 9- 124691号公報）、トリペプチド阻害剤（W093-03625) 、リン酸誘導体 (Oleksyszyn et al. , Biochemistry 30， 485, 1991 ) 、ペプチド様阻害剤として、トリフルォロメチルケトン誘導体（W0 96- 33974号公報、特開平 10- 53579号公報）、ァセトアミド誘導体（特開平 10- 7661 号公報、特開平 10-53579号公報、特開平 11-246437 号公報、 W099- 41277号公報、 W098- 18794号公報、 W096-39373号公報 ) 、非ペプチド性阻害剤として、トリアジン誘導体（特開平 8- 2086 54号公報、特開平 10- 245384 号公報）、フエノールエステル誘導体

(特開平 10-87567号公報）、セフエム誘導体（特開平 10- 87493号公報）、イソォキサゾール誘導体（特開平 11-1479 号公報）、イミダゾリジン誘導体（W096- 04248号公報）、ヒダントイン誘導体（特開平 9- 31061 号公報） .、キナゾリン誘導体（W097-11941号公報）などが含まれるが、好ましいキマーゼ阻害剤の代表的例として、次の式

( I ) ：

(式中、環 Aはァリール環を示し、

R ¹ は、水酸基、アミノ基、カルボン酸基で置換されていてもよい炭素数 1〜 4の低級アルキルアミノ基、カルボン酸基で置換されていてもよい炭素数？〜 1 0の低級ァラルキルアミノ基、カルボン酸基で置換されていてもよい炭素数 1 〜 4の低級脂肪酸でァシル化されたアミノ基、カルボン酸基で置換されていてもよい芳香環カルボン酸でァシル化されたアミノ基、カルポン酸基で置換されていてもよいへテロ芳香環カルボン酸でァシル化されたアミノ基、力ルポン酸基で置換されていてもよい炭素数 1 〜 4の低級アルカンスルホン酸でスルホニル化されたアミノ基、カルボン酸基で置換されていてもよい芳香環スルホン酸でスルホニル化されたアミノ基、カノレポン酸基で置換されていてもよいへテロ芳香環スルホン酸でスルホ二ル化されたアミノ基、カルボン酸基で置換された炭素数 1 〜 4の低級アルキル基またはカルボン酸基で置換されていてもよい炭素数 2 〜 4の低級アルキレン基を示し、

R ² および R ³ は、同一であるかまたは異り、水素、置換されていてもよい炭素数 1〜 4の低級アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、炭素数 1〜 4の低級アルコキシ基、アミノ基、置換されていてもよい炭素数 1 〜 4の低級アルキルァミノ基、置換されていてもよい炭素数 7〜 1 0の低級ァラルキルアミノ基、カルボン酸基で置換されていてもよい炭素数 1〜 4の低級脂肪酸でァシル化されたァミノ基、カルボン酸基で置換されていてもよい芳香環カルボン酸でァシル化されたアミノ基、カルボン酸基で置換されていてもよいへテロ芳香環カルボン酸でァシル化されたァミノ基、カルボン酸基で置換されていてもよい炭素数 1〜 4の低級アル力ンスルホン酸でスルホニル化されたァミノ基、カルボン酸基で置換されていてもよい芳香環スルホン酸でスルホニル化されたアミノ基、カルボン酸基で置換されていてもよいへテロ芳香環スルホン酸でスルホニル化されたァミノ基またはカルボン酸基を示すか、または、

環 Aがベンゼン環の場合には、 R ¹ と R ² は、その置換するベンゼン環と一緒になつて、カルボン酸で置換されていてもよい縮合へテロ環を形成していてもよく、該縮合へテロ環上の炭素原子は、力ルポ二ル基を形成していてもよく、このとき R ³ は前記と同じものを示し、

Xは水素原子、炭素数 1〜 4 の低級アルキル基、炭素数 1 〜 4 の低級アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基またはニトロ基を示す）

で表される化合物及びその薬理学的に許容される塩が挙げられる。一般式（ I ) において環 Aで示されるァリール環の好ましい例としては、ベンゼン環、ナフタレン環が例示される。

R ¹ で示されるカルボン酸基で置換されていてもよい炭素数 1 〜 4の低級アルキルアミノ基およびカルボン酸基で置換されていてもよい炭素数 7〜 1 2の低級ァラルキルァミノ基の好ましい例としては、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、プロピルアミノ基、プチルアミノ基、カルボキシメチルァミノ基、カルボキシェチルァミノ基、カルボキシプロピルアミノ基、力ルポキシブチルァミノ基、ベンジルァミノ基、フヱネチルァミノ基、フエニルプロピルアミノ基、フエニルブチルァミノ基、カルボキシベンジルァミノ基、カルボキシフエネチルァミノ基、カルボキシフエニルプロピルアミノ基、力ルポキシフエニルブチルァミノ基等が例示される。

R ¹ で示されるカルボン酸基で置換されていてもよい炭素数 1 〜 4の低級脂肪酸でァシル化されたアミノ基、カルボン酸基で置換されていてもよい芳香環カルボン酸でァシル化されたアミノ基およびカルポン酸基で置換されていてもよいへテロ芳香環カルボン酸でァシル化されたァミノ基の好ましい例としては、ホルミルァミノ基、ァセチルァミノ基、プロピオニルァミノ基、プチリルアミノ基、ベンゾィルァミノ基、ナフトイルァミノ基、ピリジンカルボニルアミノ基、ピロ一ルカルポニルァミノ基、カルボキシァセチルァミノ基、カルポキシプロピオニルァミノ基、カルボキシプチリルアミノ基、カルボキシベンゾィルァミノ基、カルボキシナフトイルァミノ基、カルボキシピリジンカルボニルァミノ基、カルボキシピロール力ルポニルァミノ基等が例示される。

R ¹ で示されるカルボン酸基で置換されていてもよい炭素数 1 〜 4 の低級アルカンスノレホン酸でスルホニル化されたアミノ基、カルボン酸基で置換されていてもよい芳香環スルホン酸でスルホニル化されたアミノ基およびカルボン酸基で置換されていてもよいへテロ芳香環スルホン酸でスルホ-ル化されたアミノ基の好ましい例としては、メタンスルホニルァミノ基、エタンスルホニルァミノ基、プロノ、。ンスルホニルァミノ基、プタンスルホニルァミノ基、ベンゼンスルホニルァミノ基、ナフタレンスルホニルァミノ基、ピリジンスルホニルァミノ基、ピロ一ルスルホニルァミノ基、カルボキシメタンスノレホニノレアミノ基、カルボキシェタンスルホニルァミノ基、力ルボキシプロノヽ。ンスルホニルアミノ基、力ルボキシブタンスルホ二ルァミノ基、カルポキシベンゼンスルホニルァミノ基、カルボキシナフタレンスルホニルアミノ基、カルボキシピリジンスルホニノレアミノ基、カルボキシピロールスルホニルアミノ基等が例示される。 ¹ で示されるカルボン酸基で置換された炭素数 1 〜 4の低級ァルキル基の好ましい例としては酢酸基、プロピオン酸基、酪酸基、吉草酸基等が例示される。 R ¹ で示されるカルボン酸基で置換された炭素数 2〜 4の低級アルキレン基の好ましい例としてはァクリル酸基、クロトン酸基等が例示される。

R ² または R ³ で示される置換されていてもよい炭素数 1 ~ 4の低級アルキル基の好ましい例としては、メチル基、ェチル基、 n— プロピル基および n —ブチル基等の直鎖のアルキル基、およびィソプロピル基、 s e c —ブチル基、および t —ブチル基等の分岐のァルキル基が例示され、炭素数 1 〜 4の低級アルキル基の置換基の好ましい例としては、カルボン酸基、フッ素、塩素などのハロゲン原子、炭素数 1 〜 4の低級アルコキシ基、アミノ基、メチルァミノ基、ジメチルァミノ基、カルボキシメチルアミノ基、カルボキシェチルァミノ基等が例示される。 R ² または R ³ で示されるハロゲン原子の好ましい例としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が例示される。

2 または R ³ で示される炭素数 1〜 4の低級アルコキシ基の好ましい例としては、メトキシ基、エトキシ基、 n —プロピルォキシ基、および n —ブトキシ基等の直鎖のアルキルォキシ基および、ィソプロピルォキシ基、 s e c —ブトキシ基、 t —ブトキシ基等の分岐のアルキルォキシ基が例示される。

2 または R ³ で示される置換されていてもよい炭素数 1 〜 4の低級アルキルアミノ基の好ましい例としては、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、プロピルアミノ基、プチルァミノ基等が例示され、炭素数 1 〜 4の低級アルキルアミノ基の置換基の好ましい例としては、カルボン酸基、フッ素、塩素などのハロゲン原子、炭素数 1 〜 4 の低級アルコキシ基などが例示される。 R ² または R ³ で示される置換されていてもよい炭素数 7〜 1 2 の低級ァラルキルアミノ基の好ましい例としては、ベンジルアミノ基、フエネチルァミノ基、フヱニルプロピルアミノ基、フエニルブチルァミノ基等が例示され、ァラルキルアミノ基の置換基の好ましい例としてはカルボン酸基、フッ素、塩素などのハロゲン原子、炭素数 1〜 4の低級アルコキシ基などが例示される。

R ² または R ³ で示されるカルボン酸基で置換されていてもよい炭素数 1〜 4の低級脂肪酸でァシル化されたァミノ基、カルボン酸基で置換されていてもよい芳香環カルボン酸でァシル化されたァミノ基およびカルボン酸基で置換されていてもよいへテ口芳香環カルボン酸でァシル化されたアミノ基の好ましい例としては、ホルミルアミノ基、ァセチルァミノ基、プロピオニルァミノ基、ブチリルァミノ基、ベンゾィルァミノ基、ナフトイルァミノ基、ピリジンカルボニルァミノ基、ピロ一ルカルポニルァミノ基、カルポキシァセチルァミノ基、カルポキシプロピオニルァミノ基、カルボキシブチリルァミノ基、カルポキシベンゾィルァミノ基、カルボキシナフトイルァミノ基、カルポキシピリジンカルボニルァミノ基、カルボキシピロ一ルカルポニルアミノ基等が例示される。

R ² または R ³ で示されるカルボン酸基で置換されていてもよい炭素数 1〜 4 の低級アルカンスルホン酸でスルホニル化されたアミノ基、カルボン酸基で置換されていてもよい芳香環スルホン酸でスルホニル化されたアミノ基およびカルボン酸基で置換されていてもよいへテロ芳香環スルホン酸でスルホニル化されたァミノ基の好ましい例としては、メタンスルホニルァミノ基、エタンスルホニルァミノ基、プロノ、。ンスルホニルァミノ基、ベンゼンスルホニルァミノ基、ナフタレンスルホニルァミノ基、ピリジンスルホニルァミノ基、ピロ一ルスルホニルァミノ基、カルボキシメタンスルホニルアミノ基、カノレボキシェタンスルホニルァミノ基、カルボキシプロパンスノレホニノレアミノ基、カノレポキシベンゼンスノレホニノレアミノ基、力ルポキシナフタレンスルホニルアミノ基、カルボキシピリジンスルホニルァミノ基、カルボキシピ口一ルスルホニルァミノ基等が例示される。

環 Aがベンゼン環の場合に、 R ¹ と R ² がその置換するベンゼン環と一緒になつて形成する、カルボン酸で置換されていてもよく、環上の炭素原子がカルボ二ル基を形成していてもよい縮合へテ口環の好ましい例としては、テトラヒドロキノリン環およびベンゾォキサジン環が挙げられ、具体的には、テトラヒドロキノリン、ベンゾォキサジン、キノキサリン、ベンゾジォキサン、カルボキシテトラヒドロキノリン、カルボキシベンゾォキサジン、カルボキシキノキサリン、カルボキシベンゾジォキサン等が例示される。

Xで示される炭素数 1〜 4の低級アルキル基の好ましい例としては、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基および n —プチル基等の直鎖のアルキル基、およびイソプロピル基、 s e c —プチル基、および t 一ブチル基等の分岐のアルキル基が例示される。 Xで示される炭素数 1〜 4の低級アルコキシ基の好ましい例としては、メトキシ基、エトキシ基、 n—プロピルォキシ基、および n—ブトキシ基等の直鎖のアルキルォキシ基および、イソプロピルォキシ基、 s e c 一ブトキシ基、 t 一ブトキシ基等の分岐のアルキルォキシ基が例示される。 Xで示されるハロゲン原子の好ましい例としてはフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素が例示される。

また、薬理学的に許容される塩の例としては、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルォロ酢酸塩、および硝酸塩等の酸付加塩、ナトリゥム塩およびカリゥム塩等のアルカリ金属塩が例示される。本発明の式 '（ I ) で表されるキナゾリン誘導体は、例えば、以下に示す合成法（A) または（B) 従って合成することができる。合成法（A)

式（ I 一 1 )

( I 一 1 )

(式中、環 Aは前記と同じであり、 R¹ ' は保護基で保護されていてもよい R¹ を示し、 R² ' は保護基で保護されていてもよい R ² を示し、 R³ ，は保護基で保護されていてもよい R³ を示し、 R ¹ 、 R² および R³ は前記と同じものを示す）で表される化合物に式（ I 一 2 )

(式中 X' は保護基で保護されていてもよい Xを示し、 Xは前記と同じものを示す）で表されるアントラニル酸誘導体を、例えば特開平 6— 1 9 9 8 3 9号公報に記載されている方法を用いて反応させて

式（ I 一 3 )

( I - 3 )

X'

(式中環 A、 R¹ ' 、 R² ' 、 R³ ' および X' は前記と同じものを示す）で表されるスルホニルゥレア誘導体を得、縮合剤例えば

1 , 1 ' —カルボニルジイミダゾール（以下 C D I と略す）を用いてキナゾリン環を閉環させ、必要に応じ、 R¹ 、 R² 、 R³ または Xの保護基を脱保護して合成する。本反応において、 R¹ 、 R² または R³ が、ヒドロキシル基、アミノ基またはカルボン酸基を含む基を示す場合、 R¹ 、 R² または R³ は必要に応じてベンジルォキシカルボ二ル基、 t —ブトキシカルボ-ル基、ベンジル基、ァリル基、 t —プチル基などの保護基で保護されていてもよい。また、 X が水酸基またはアミノ基を示す場合、必要に応じてベンジルォキシカルボ二ル基、 t 一ブトキシカルボ二ル基、ベンジル基、ァリル基、 t —ブチル基などの保護基で保護されていてもよい。

本反応に用いる式（ 1 — 1 ) で表される化合物としては、市販、または公知の、あるいは公知の方法で合成できるものを用いることができ、例えば、ヨーロッパ特許 0 2 6 9 1 4 1号明細書に記載の合成法により、対応するスルホンアミド誘導体からク口ロスルホニルイソシァネートを用いて合成できるものを用いることができる。例えば、 3ーァリルォキシカルボニルメチルベンゼンスルホ二ルイソシァネート、 4—了リノレオキシカルポニルメチルベンゼンスノレホニノレイソシァネート、 4ーァリルォキシベンゼンスルホ二ルイソシァネート等を用いることができる。

本反応に用いる式（ 1 — 2 ) で表されるアントラニル酸誘導体としては、市販または公知の、あるいは公知の方法で合成できるものを用いることができる。例えば、アントラニル酸、 4一クロ口アントラニル酸、 4—メトキシアントラニル酸、 5—クロ口アントラニル酸、 4ーヒドロキシアントラニル酸等を用いることができる。

式（ I 一 3 ) で表されるスルホニルゥレア誘導体からキナゾリン環を閉環させる反応は、非プロトン性の溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、あるいはジメチルホルムアミド等を用いて、一 5 0 °C〜 5 0 °Cの温度で、好ましくは一 2 0 °C〜室温で行うことができる。また、閉環反応には通常の脱水縮合剤、例えば C D I 、ジシクロへキシルカルポジイミ 'ド（D C C ) 、および類縁カルポジイミド化合物、混合酸無水物等を用いることができる。脱保護反応は通常、酸またはアルカリによる加分解、還元および酸化等、適宜常法を選択して用いることができる。

合成.法 ( B )

式（ I 一 4 )

(式中環 A、 R ¹ ' 、 R ² および R は前記と同じものを示す）で表される化合物と

式 '（ I 一 5 )

(式中 X，は前記と同じものを示し、 P hはフエ二ル基を示し、 R ⁴ はカルボキシル基の保護基を示し、具体的には加水分解あるいは水素化分解によって脱離しうる基であり、カルボキシル基と一緒になってエステル基を形成しうる基、例えば、メチル基、ヱチル基、あるいはベンジル基を示す）で表されるアントラニル酸誘導体を例えば 1 , 8—ジァザビシクロ〔 5 , 4 , 0〕一 7 _ゥンデセン (以下 D B Uと略す）を用いて縮合させて、

式（ I 一 6 )

X'. ( 1 - 6 )

(式中、環 A、 R¹ ' 、 R² ' 、 R³ ，、 R および X，は前記と同じものを示す）を得、アルカリで加水分解、あるいは水素化分解によって、式（ 1 — 3 ) で示される対応するカルボン酸へと導き、次いで合成法（A) と同様にキナゾリン環を閉環させ、必要に応じ、 R¹ 、 R² 、 ³ および Xの保護基を脱保護することにより合成することができる。本反応において、 R¹ 、 R² または R³ が、ヒドロキシル基、アミノ基またはカルボン酸基を含む基を示す場合、 R ¹ 、 R ² または R ³ は必要に応じてベンジルォキシカルボニル基、 t ープトキシカルボニル基、ベンジル基、ァリル基、 t ーブチル基などの保護基で保護されていてもよい。また、 Xが、水酸基またはアミノ基を示す場合、必要に応じてベンジルォキシカルポニル基、 t —ブトキシカルボニル基、ベンジル基、ァリル基、 t ーブチル基などの保護基で保護されていてもよい。 ·

本反応に用いる式（ 1 — 4 ) で表される化合物としては、市販、または公知の、あるいは公知の方法で合成できるものを用いることができ、例えば、 3—ヒドロキシベンゼンスルホンアミド、 2—ァミノベンゼンスルホンアミド、 3—ァミノベンゼンスルホンアミド、 4ーァミノベンゼンスルホンアミド、（土）一 2— （ 4ーァミノスルホニルフエニル）酪酸、 3—ベンジルォキシカルポニルァミノ一 4 一クロ口ベンゼンスノレホンアミド、 4 一ペンジノレオキシカノレポニルアミノー 3 —クロ口ベンゼンスルホンアミド、 4 一アミノー 3 , 5 —ジク口口ベンゼンスノレホンアミド、 3 一べンジノレオキシカノレボニルアミノー 4 一メチルベンゼンスルホンアミド、

4— t 一ブトキシカノレポニノレー 3 —ヒドロキシベンゼンスノレホンアミド、 3—ベンジルォキシカルボニルアミノー 4 一 t —ブトキシカルポニルベンゼンスルホンアミド、 4 一 t 一ブトキシカノレポ二ノレ一 3 —ヒドロキシベンゼンスノレホンアミド、 3— t —ブトキシカノレポニルー 4—ヒドロキシベンゼンスルホンアミド、 3 —ァセタミド一 4—メトキシベンゼンスルホンアミド、 3— （ 3—アミノスルホニル）フエニルアクリル酸 t —ブチルエステル、 3 —アミノー 4 —メトキシベンゼンスルホンアミド、

4ーメトキシ一 3 —メチノレスノレホニノレアミノベンゼンスルホンァミド、 3 —力ノレボキシ一 4ーヒドロキシ一 2 —ナフタレンスノレホンアミド、 4 _ベンジルォキシカルボニルアミノ一 3— t 一ブトキシカルボニルベンゼンスルホンアミド、（土） _ 3— t —ブトキシカルボニル _ 2 —ォキソ一 1 H， 3 H—キノリンー 7 —スルホンアミド、（土） — 2— t —ブトキシカルポ二ルー 3 —ォキソ— 1 ， 4— ベンゾォキサジン一 6 —スルホンアミド等を用いることができる。本反応で用いる式（ 1 — 5 ) で表されるアントラニル酸誘導体としては、市販、または公知の、あるいは公知の方法で合成できるものを用いることができ、例えば、 4 —クロ口一 2— N—フエノキシカルボ二ルアントラニル酸メチル、 4—ク口ロー 2— N—フエノキシカルボ二ルアントラニル酸ェチル、 4 —ク口口一 2— N—フエノキシカルボ二ルアントラニル酸ペンジル、 5 —ク口ロー 2— N—フエノキシカルボ二ルアントラニル酸メチル、 5 —クロロー 2—N— フエノキシカルボ二ルアントラニル酸ェチル、 5 —クロロ一 2— N 一フエノキシカノレポ二ノレアントラニノレ酸べンジノレ、 4ーメトキシー 2—N—フエノキシカルボ二ルアントラニル酸メチル、 4 —メトキシ一 2— N—フエノキシカルボ二ノレアントラニル酸ェチル、 4 —メトキシー 2 一 N—フエノキシカルボ二ルアントラニル酸ベンジル、 4 —ヒドロキシ一 2—N—フエノキシカルボ二ルアントラニル酸メチル、 4 —ヒドロキシ一 2—N—フエノキシカルボ二ルアントラニル酸ェチル、 4—ヒドロキシ一 2— N—フエノキシカノレポ二ルアントラニル酸ベンジル等を用いることができる。

式（ I 一 4 ) で表される化合物と式（ 1 — 5 ) で表されるアントラニル酸誘導体とを縮合させて式（ 1 — 6 ) で表されるスルホニルゥレア誘導体を得る反応は、非プロトン系の溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、あるいはジメチルホルムアミド等を用いて、 — 5 0 °C〜 5 0 °Cの温度で、好ましくは一 2 0 °C〜室温で行うことができる。また、縮合反応に用いる塩基としては D B U等の有機強塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基、あるいは水素化ナトリゥム等の金属塩基が使用でさる。

得られた式（ I 一 6 ) で表されるスルホニルゥレア誘導体をアルカリ加水分解、あるいは水素化分解して式（ 1 — 3 ) で表されるスルホニルゥレア誘導体を得る反応においては、通常のエステルの加水分解条件、水素化分解条件を用いることができる。

なお、上記反応は反応に関与しない官能基を保護して行うことができ、保護基の種類に応じて、化学還元等の通常の脱保護反応を用いて脱保護され、例えば、保護基が t —プチル基、 t —ブトキシカルポニル基である場合はトリフルォロ酢酸を用いて、ァリルである場合はテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（ 0 ) 等のパラジウム触媒を用いて行うことができる。

式（ I ) で R ¹ がカルボン酸基で置換されていてもよい炭素数 1 〜 4の低級脂肪酸でァシル化されたァミノ基、カルボン酸基で置換されていてもよい芳香環カルボン酸でァシル化されたアミノ基、力ルボン酸基で置換されていてもよいへテロ芳香環カルボン酸でァシル化されたアミノ基を示す化合物は、式（ I ) で R ¹ がアミノ基を示す化合物と、カルボン酸、カルボン酸塩化物、カルボン酸無水物を用いて、通常の方法でァシル化することによって得ることができる。

式（ I ) で R ¹ がカルボン酸基で置換されていてもよい炭素数 1 〜 4の低級ァノレカンスノレホン酸でスノレホニノレ化されたアミノ基、力ルボン酸基で置換されていてもよい芳香環スルホン酸でスルホニル化されたアミノ基、カルボン酸基で置換されていてもよいへテロ芳香環スルホン酸でスルホニル化されたアミノ基を示す化合物は、式 ( I ) で R ¹ がアミノ基を示す化合物と、スルホン酸、スルホン酸塩化物を用いて、通常の方法でスルホニル化することによって得ることができる。

上記工程によって得られた化合物は、再結晶やカラムクロマトグラフィ一などの通常の精製方法によって精製することができる。また、必要に応じて、上記工程によって得られた式（ I ) の化合物をそれぞれ種々の酸または塩基と反応させることにより、塩に変換することができる。式（ I ) の化合物を塩に変換するために用いることができる酸としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸のような無機酸およびメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p — トルエンスルホン酸、トリフルォロ酢酸、クェン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、酢酸、アジピン酸、パルミチン酸、タンニン酸のような有機酸が挙げられる。式（ I ) の化合物を塩に変換するために用いることができる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、および水酸化力リゥムなどが挙げられる。

また、式（ I ) の化合物には、不斉中心を有するものも含まれており、それぞれラセミ体から 1 またはそれ以上の方法によって一方の光学活性体を単離することができる。例えば、

( 1 ) 光学活性カラムによる方法

( 2 ) 光学活性な酸または塩基によって塩に変換し、再結晶する方法

( 3 ) 上記（ 1 ) および（ 2 ) を組み合わせる方法

などを用いることができる。

好酸球が重要な役割を担う気管支喘息、アレルギー性鼻炎、ァレルギー性結膜炎、奪麻疹及び湿疹などの予防または治療薬の評価には、各々の疾患モデルを用いる以外に、末梢血などにおける好酸球増多モデルを使用できる。例えば、気管支喘息患者（特に慢性喘息 ) では末梢血中の好酸球数が劇的に増加しているが（Br Med J 285 (6350), 1229, 1982) 、気管支喘息に有効とされるステロイド剤を気管支喘息患者に投与することによつて末梢血好酸球数が減少することが知られている（Eur Respir J Suppl 430s, 1989 ) 。動物において好酸球増多を惹起するものとしては古くから寄生虫が知られており、例えば Nippostrongyius brasiliensis (Proc Natl Acad S ci USA 85， 4460, 1988 ) などが用いられる。実際に気管支喘息に有効なステロイド斉 IJ力 ^Nippostrongyius bras i 1 iens isによって惹起された好酸球増多を抑制するという報告がなされており（Lab Inve st 64, 224, 1991) 、好酸球が重要な役割を持つ気管支喘息の予防または治療薬の評価に寄生虫感染による好酸球増多モデルが有用であることが理解できる。また、このような寄生虫感染好酸球増多モデルは、気管支喘息と同じように好酸球が関与する疾患であるァレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、 *麻疹及び湿疹などに対する予防または治療薬の薬効評価にも使用できることは言うまでもない本発明の化合物は寄生虫感染好酸球増多モデルである後記実施例

2の方法で好酸球增多抑制作用を評価できる。

本発明に係る化合物を好酸球増加が関与する疾患の予防または治療薬、ァレルギ一性疾患の予防または治療用医薬組成物あるいは好酸球増加抑制薬として使用する場合、例えば、本発明の化合物を 1 種類、もしくは 2種類以上を配合して、常法に従って投与法に応じた剤形に製剤して用いればよい。例えば、経口投与には、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、シロップ剤、ドライシロップ剤等の剤形が例示され、非経口投与には、注射剤の他、坐薬、膣坐薬等の座剤、噴霧剤等の経鼻投与剤、軟膏、経皮吸収性テープ等の経皮吸収剤が例示される。

本発明の化合物の臨床投与量は、症状、重症度、年齢、合併症の有無等によって異なり、また製剤によっても異なるが、経口投与の場合は、有効成分として、通常成人一人当たり l〜 1 0 0 0 mg、非経口投与の場合は、経口投与の場合の 1 0分の 1量〜 2分の 1量を投与すればよい。これらの投与量は、患者の年齢、症状等により適宜増減することが可能である。

本発明において、キマーゼ阻害剤は単独で、そのまま他の有効成分と配合せずに投与することもできるが、適用疾患、症状、合併症等を考慮して、他の有効成分を配合して医薬製剤として投与することもできる。また、これらの他の有効成分との併用も可能である。上記他の有効成分の使用量は特に限定されないが、単独での効果発現最少量、副作用発現、 '等を考慮して、決定される。治療にあたり、キマーゼ阻害剤を単独で有効成分として含む製剤および他の有効成分とともに含む製剤、併用療法の選択は、患者の年齢、症状等に応じて医師により適宜選択される。

本発明の化合物の毒性は低く、 5週齢の雄性マウスに対する経口投与後 2 4時間での急性毒性値 L D₅。は、 1 g /kg以上であつた。この値は予想される臨床用量の 5 0倍以上であり、これらの化合物の安全性は高いと判断される。実施例

以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲をこれらの実施例に限定するものではないことは言うまでもなレ、。

製造例 1 ： 7 —クロロー 3— ( 3 —ヒドロキシベンゼンスルホニル ) 一 2， 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリンジオン（化合物 1 ) の合成合成法（B ) に従い、 9 3 8 mg ( 5 . 4 2 mmol) の 3 —ヒドロキシベンゼンスルホンアミドを 4 0 mlのテトラヒドロフランに溶解し、 8 9 2 μ 1 ( 5. 9 6 mmol) の 1 ， 8 —ジァザビシクロ [ 5 ， 4 ， 0 ] — 7 —ゥンデセン（以下 DBU と略す）を滴下した。反応液を室温で 1 5分攪拌した後、 1 . 6 6 g ( 5. 4 2 mmol) の 4一クロ口一 2 — N —フエノキシカルボ二ルアントラニル酸メチルを加えて室温で一晩攪拌した。反応液に過剰の水を注いだ後、塩酸酸性として酢酸ェチルで抽出した。

有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲル力ラムクロマトダラフィー（ 0 %〜 5 %メタノール Zジクロロメタン）で精製して 1 . 2 3 g (収率 5 9 %) の 4一クロ口一 2— { [ ( 3 —ヒドロキシべンゼンスルホニルァミノ）カルボニル] アミノ } 安息香酸メチル（性状：無色アモルファス、 P MR ( δ ppm, DMS0-d₆ ) : 3.91(3H，s) ， 7.02(lH,m) , 7.09(lH,m) , 7.34(lH,t), 7.57(2H,m) , 7.89(lH,d) ， 8.38(lH，d)， 10.94(lH，s))を得た。続いて得られた 1. 2 3 g ( 3. 2 mmol) のスルホニルゥレア体を 2 0 mlのメタノールに溶解し、 1 0 mlの 2 N 水酸化ナトリウム水溶液を滴下した。反応液を室温で 1 5分攪拌した後、過剰の水を加えてから塩酸酸性とした。攪拌して析出した結晶を濾取して乾燥し、 9 9 2mgのカルボン酸体の粗生成物を得た。

得られた粗生成物を 5 0 mlのテトラヒドロフラン（以下 THF と略す）に溶解し、氷冷下で 4 3 4mg ( 2. 6 8 mmol) の CDI を加え、 3 0分攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈して、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル： n-へキサン = 1 : 2 ) で精製して 2 3 0 mg (収率 2 0 % ： 2 工程）の標題化合物を得た。性状：無色結晶，融点： >200°C (分解 ) ， PMR ( δ ppm, DMS0-d₆) ： 7.12(2H,s) , 7.24(lH,d), 7.48(1 H,t) , 7.58(2H,s), 7.85(lH，d), 10.28(lH,s), 11.63(lH,s).

製造例 2 ： 3— ( 2—アミノベンゼンスルホニル) — 7—クロ口一 2， 4 ( 1 H， 3 H) —キナゾリンジオン（化合物 2 ) の合成：

2. 7 g ( 1 5. 7 mmol) の 2—ァミノベンゼンスルホンアミドと 4. 8 g ( 1 5. 7 mmol) の 4 _クロ口一 2—N —フエノキシ力ルポ二ルアントラニル酸メチルから製造例 1 と同様にして 3. 2 g (収率 5 8 % ： 3工程）の標題化合物を得た。性状：無色結晶，融点：〉 200°C (分解）， PMR ( δ ppm, DMSO- d₆ ) ： 6.46(2H,s) , 6. 65(lH，t)， 6.81(lH，d)， 7.12(lH，s)， 7.23(lH,d) , 7.34(lH,t) , 7. 76(lH,d), 7.86(lH，d). 製造例 3 ： 7 _クロロー 3 _ ( 2—メチルスルホニルアミノベンゼンスルホニル）一 2 , 4 ( 1 H, 3 H) ーキナゾリンジオン (化合物 3 ) の合成：

' 2 2 mg ( 0. 0 6 ramol) の化合物 2を 2 0 0 μ 1 のピリジンに溶解し、 1 1. 6 μ 1 ( 0. 1 5 mmol) のメタンスルホニルクロライドを滴下し、室温で一晩攪拌した。反応液に過剰の水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 1 N 塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をジェチルエーテルから結晶化して 1 6 mg ( 0. 0 4 mmol) の標題化合物を得た。性状：無色結晶，融点：〉 200°C (分解）， PM R ,( δ ppm, DMS0 - d₆) ： 3.61(3H,s) , 7.10(lH,d)， 7.20(lH，d)， 7. 74(lH,d), 7.82-7.90(4H,m) , 8.34(lH,d), 11.70(lH,s).

製造例 4 ： 3 — ( 4—アミノベンゼンスルホニル) _ 7—クロロー

2， 4 ( 1 H, 3 H) ーキナゾリンジオン（化合物 4 ) の合成：

2. 7 g ( 1 5. 7 mmol) の 4—ァミノベンゼンスノレホンアミドと 4. 8 g ( 1 5. 7 mmol) の 4 _クロ口一 2— N —フエノキシ力ルポ二ルアントラニル酸メチルから製造例 1 と同様にして 7. 9 g

(収率 9 4 %) の 2— { [ ( 4—アミノベンゼンスルホニルアミノ ) カルボニル] アミノ } 一 4 _クロ口安息香酸メチルを得た。性状

：無色アモルファス、 PMR ( δ ppm, DMS0-d₆ ) ： 3.59(3H,s) , 5. 37(2H,s), 6. 5(2H,d) , 6.83(lH，dd)， 7.41(2H,d), 7.81(lH,d) , 8 •66(lH，d)， 9.64(lH,s).

続いて得られた 7. 9 g ( 1 4. 8 mmol) のスルホニルゥレア体から同様にして 4. 3 g (収率 8 3 % : 2工程）の標題化合物を得た。性状：無色結晶，融点：〉200°C (分解）， PMR ( δ ppm, DMS 0-d₆) ： 6.39(2H，s)， 6.63(2H,d), 7.09(lH，s)， 7.22(lH,d), 7.76 (2H,d) , 7.83(lH,d), 11.51(lH,s). 製造例 5 ： 3— ( 3—力ルポキシメチルベンゼンスルホニル) 一 7 一クロロー 2 , 4 ( 1 H, 3 H) ーキナゾリンジオン (化合物 5 ) の合成：

合成法（A ) に従い、 1 0 0 mlの無水 THF に 3. 2 7 g ( 1 1 . 6画 1) の 3ーァリノレオキシカノレボニノレメチルベンゼンスノレホニノレイソシアナ一トを溶解した後、 1 . 9 8 g ( 1 1 . 5 mmol) の 4— クロロアントラニル酸を加えて室温で 2 時間攪拌した。反応液を氷水で冷却して、 1. 8 7 g( l l . 5 mmol) の CDI を加えて氷冷下で 3 0分攪拌した。反応液に過剰の水を注いで酢酸ェチルで抽出した。有機層を洗浄、乾燥、濃縮して粗生成物とし、少量の酢酸ェチルで結晶化して 2. 0 g (収率 4 0 %) の 3— ( 3—ァリルォキシ力ルポ二ノレメチルベンゼンスルホニル） _ 7 _クロロー 2 , 4 ( 1 H ， 3 H) —キナゾリンジオンとした。

得られた上記ァリル体を 1 0 0mlのギ酸— THF ( 1 ： 9 ) 混合液に溶解して 7 0 Omgのトリフエニルホスフィンを加えた。反応容器を遮光して反応系内を窒素で置換し、 7 0 0 m_gのテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（ 0 ) を加えて遮光下、室温で一晚攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた固体を塩化メチレンで洗浄して 1 . 4 7 g (収率 8 1 %) の標題化合物を得た。性状：無色結晶，融点：〉 200°C (分解）， PMR ( δ ppm, DMS0-d₆) ： 3.76 (2H，s)， 7.13(lH,s) , 7.24(lH,d) , 7.61-7.69(2H,m) , 7.86(lH,d) , 8.05(2H,s) , 12.50(lH,br).

製造例 6 ： 3— （ 4—カルボキシメチルベンゼンスルホニル）一 7 —クロ口 _ 2， 4 ( 1 H, 3 H) ーキナゾリンジオン (化合物 6 ) の合成：

1 . 1 0 g ( 3. 9 5 mmol) の 4—ァリノレオキシカルボ二ルメチルベンゼンスルホ二ルイソシアナ一トと 6 7 8 mg ( 3. 9 5 mmol) の 4一クロ口アントラ二ル酸から、製造例 5 と同様にして 6 5 7 mg (収率 3 8 % ) の 3 — ( 4—ァリルォキシカルボニルベンゼンスルホニル）一 7 —クロ口 _ 2， 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリンジオンを得、このうち 5 3 8 mg ( l . 2 4mmol) から同様に 3 4 2 mgの標題化合物（収率 7 0 %) を得た。性状：無色結晶，融点：〉 200°C ( 分解）， P MR ( δ ppm, DMS0-d₆) ： 3.75(2H,s), 7.13(lH，s)， 7. 23(lH,d), 7.61-7.69(2H,m) , 7.86(lH,d), 8.05(2H，s)， 12.07(2H, br).

製造例 7 : (±) — 2— { 4— 〔（ 7 _クロロー 2， 4 ( 1 H, 3 H) 一キナゾリン— 3 —ィル）スルホニル〕フヱニル} 酪酸（化合物 7 ) の合成：

1 . 0 2 g ( 3. 4 1 mmol) の（士）一 2— ( 4—アミノスルホユルフェニル）酪酸 t e r t —ブチルと 1 . 0 4 g ( 3. 4 1 mmol ) の 4 一クロロー 2— N —フエノキシカノレボニノレアントラニノレ酸メチルから製造例 1 と同様にして 1 . 4 6 g (収率 8 4 %) の 2 — [

( { 4― [ 1 一 ( t —ブトキシカルボニル）プロピル] ベンゼンスルホニルァミノ } カルボニル）ァミノ ] — 4—クロ口安息香酸メチル（性状：無色ァモルファス、 P MR ( 8 ppm, CDC1₃ ) ： 0.89(3H， t) , 1.38(9H,s)， 1.69-1.76(lH,m) , 2.03- 2.10(lH，m)， 3.42(lH,t) , 3.94(3H,s), 7.04(lH,d), 7.47(2H,d), 7.93(lH，d), 8.01(2H,d) ， 8.45(lH,br) , 11.04 ( 1H， br ) )を得た。続いて 4. 3 ml ( 8 . 6 mm ol) の 2N 水酸化ナトリウムを用いて同様にカルボン酸 1 . 4 3 g とし、 4 6 3 mg ( 2. 8 6 mmol) の CDI を用いて 9 7 O mg (収率 7 1 % ： 2工程）の（土）一 2 _ { 4 - [ ( 7—クロロー 2， 4 ( 1 H , 3 H) —キナゾリン一 3 —ィル）スルホニル] フエ二ル} 酪酸 t一ブチルエステルを得た。

さらに得られたブチルエステル体を 5 mlのジク口口メタンに溶解し、 5 mlのトリフルォロ酢酸を加えて室温で 4 0分攪拌した。反応液を減圧下濃縮して得た粗生成物を少量のジェチルエーテルで洗浄し 8 2 Omgの標題化合物を得た（収率 9 6 %) 。性状：無色結晶，融点：〉 200°C (分解）， PMR ( δ ppm, DMS0_d₆ ) ： 0.84(3H,t) , 1.67-1.75(lH,m) , 1· 98- 2· 05(lH，m)， 3.62(lH，t)， 7.11(lH,s), 7. 24(lH，d)， 7.61(2H，d)， 7.86(lH，d)， 8.13(2H,d) , 11.62(lH,s). 製造例 8 ： 3— （ 3—アミノー 4 _クロ口ベンゼンスルホニル）一 7—クロロー 2 , 4 ( 1 H, 3 H) ーキナゾリンジオン（化合物 8 ) の合成：

1 . 0 g ( 2. 9 3 mmol) の 3—べンジルォキシカルボニルアミノ _ 4 _クロ口ベンゼンスルホンアミドと 1. 1 8 g ( 2. 9 3 mm ol) の 4一クロ口 _ 2—N —フエノキシ力ルポ二ルアントラニル酸ベンジルエステルから製造例 1 と同様にして 1. 4 3 g (収率 7 8 %) の 2— { [ ( 3—ベンジルォキシカルボニルアミノー 4—ク口口ベンゼンスルホニルアミノ）カルボニル] アミノ } — 4一クロ口安息香酸ベンジルエステル（性状：無色アモルファス、 PMR ( δ ppm, DMSO- d₆) ： 5.19(2H,s) , 5.36(2H,s), 7.21(lH,dd), 7.34-7· 48(10H,m), 7.72- 7.76(2H，m)， 7.97(lH,d), 8.25(lH,d), 8.30(1H, d)， 9.53(lH，s)， 10.30(lH，s))を得た。

このうち 1 . 3 8 g ( 2. 2 0 mmol) を 5 0 mlの THF に溶解し、 2 0 0 mgのパラジウム一炭素（ 1 0 %) を加え、水素気流下で 2時間攪拌した。反応液をセライトでろ過してパラジウム一炭素を除去し、ろ液を減圧下濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物を 5 0 mlの THF に溶解し、氷冷下 3 5 6 mg ( 2. 2 0 mmol) の CDI を加え、製造例 1 と同様にして 5 6 0 m_g (収率 6 6 % ： 2工程）の標題化合物を得た。性状：無色結晶，融点：〉 200°C (分解）， PMR ( 5 ppm, DMS0-d₆) ： 6.00(2H,s) , 7.12(lH,s) , 7.26(2H,t) , 7. 8(1 H,d), 7.66(lH,s) , 7.86(lH,d), 11.76(lH,br).

製造例 9 ： 3 — （ 4—ァミノ一 3， 5—ジク口口ベンゼンスルホ二ル）一 7—クロ口一 2 , 4 ( 1 H, 3 H) ーキナゾリンジオン（化合物 9 ) の合成：

1 . 0 6 g ( 4. 4 0 mmol) の 4—ァミノ一 3， 5 —ジクロ口べンゼンスルホンアミドと 1 . 3 4g ( 4. 4 0 mmol) の 4—クロ口 - 2 -N —フエノキシカルポニルァントラニル酸メチルから製造例 1 と同様にして 9 0 5 mg (収率 4 4 %) の 2— { [ ( 4—アミノー 3， 5—ジクロ口ベンゼンスルホニルァミノ）力ルポニル] ァミノ } 一 4一クロ口安息香酸メチル（性状：無色ァモルファス、 P MR ( δ pm, DMS0 - d₆) ： 3.87(3H，s)， 6.59(2H,br) , 7.22(lH,dd) , 7. 72(2H,s) , 7.93(lH，d)， 8.24(lH,d), 10.17(1H， s) )を得た。

続レヽて得られた 9 0 5 mg ( 2. 0 mmol) のスノレホニルゥレア体から同様にして 6 6 Omg (収率 8 2 % ： 2工程）の標題化合物を得た。性状：無色結晶，融点： >200°C (分解）， PMR ( δ ppm, DMS0 - d₆) ： 6.80(2H,s) , 7.12(lH,s) , 7.24(lH,d) , 7.86(lH,d) , 7.92(2 H，s)， 11.63(lH，br).

製造例 1 0 ： 3 _ ( 3—ァミノ _ 4—メチルベンゼンスルホニル）一 7 _クロロー 2 , 4 ( 1 H, 3 H) ーキナゾリンジオン (化合物 1 0 ) の合成：

9 6 0 mg ( 3. 0 0 mmol) の 3—ベンジルォキシカルボ二ノレアミノ一 4 _メチルベンゼンスルホンアミドと 1 . 1 4g ( 3. 0 0 mm ol) の 4一クロ口 _ 2— N —フエノキシカルボ二ルアントラニル酸ベンジルエステルから製造例 8 と同様にして 1. 1 4 g (収率 6 2 %) の 2— { [ ( 3—べンジルォキシカルボニルアミノ一 4ーメチノレベンゼンスノレホニノレアミノ）カルボニル] アミノ } — 4一クロ口安息香酸ベンジルエステル（性状：無色アモルファス、 PMR ( δ 82

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た。性状：無色結晶，融点：〉 200°C (分解）， PMR ( δ ppm, DMS 0-d₆) ： 6.65(lH,d) , 7.12(lH,s), 7.25(lH,d) , 7.69(lH,d) , 7.72 (lH,t)， 7.87(lH,d) , 8.12(2H,q), 8.37(lH，s)， 11.64(lH,s).

製造例 1 5 ： 4一 [ ( 7—クロ口— 2 , 4 ( 1 H, 3 Η) —キナゾリンジオン一 3—ィル）スルホニル] サリチル酸（化合物 1 5 ) の合成：

1 . 0 g ( 3. 6 6 mmol) の 4— t —ブトキシカルボニル一 3— ヒドロキシベンゼンスルホンアミドと 1 . 1 2 g ( 3. 6 6 mmol) の 4ーク口口 _ 2— N —フエノキシ力ルポ二ルアントラニル酸メチルから製造例 7 と同様にして 1. 7 9 g (収率 1 0 0 %) の 2— { [ ( 4一 t ープトキシカルボニル _ 3—ヒドロキシベンゼンスルホニルァミノ）カノレポニル] アミノ } _ 4一クロ口安息香酸メチル（性状：無色アモルファス、 PMR ( δ ppm, DMSO- d₆) ： 1.57(9H，s) , 3.87(3H,s) , 7.14(lH,d), 7.40-7.45(2H,m), 7.85(lH,d), 7.92( lH，d), 8.32(lH,d) , 10.13(lH,s) , 10.82(1H， s) )を得た。

続いて得られた 1 . 7 8 g ( 3. 6 6 mmol) のスルホニルゥレア体から同様にして 3 7 Omg (収率 2 5 % ： 3工程）の標題化合物を得た。性状：無色結晶，融点：〉200°C (分解）， PMR ( δ ppm, D MS0-d₆) ： 7.13(lH,s) , 7.26(lH,d) , 7.69(lH,d), 7.87(lH,d) , 8. 01(lH,d), 11.67(lH,s).

製造例 1 6 ： 4一 C ( 7—クロロー 2 , 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリンジオン一 3—ィル）スルホニル] サリチル酸モノナトリウム塩（化合物 1 6 ) の合成：

5 0 mg ( 0. 1 3 mmol) の化合物 1 5を約 1 mlの THF に懸濁して 1 2 6 1 の 1 Ν 水酸化ナトリゥム水溶液を滴下した。溶液が均一になったことを確認して 3 0mlの水を加え、凍結乾燥してァモルファス状の標題化合物 5 2 mgを定量的に得た。性状：無色ァモルファス， P MR ( δ ppm, CD3OD) ： 7.11(lH，s)， 7.19(lH，d)， 7.58(1H, d)， 7.63(lH，s)， 7.92(lH,d), 8,03(lH，d).

製造例 1 7 ： 4一 [ ( 7—クロ口一 2 , 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリンジオン一 3—ィル）スルホニル] アントラニル酸（化合物 1 7 ) の合成：

2. 8 4 g ( 6. 9 9 mmol) の 3—ベンジルォキシカルボ二ルァミノー 4 _t 一ブトキシカノレボニノレベンゼンスノレホンアミドと 2. 6 7 g ( 6. 9 9 mmol) の 4 _クロロー 2— N —フエノキシ力ルポ二ルアントラニル酸べンジルエステルから製造例 8 と同様にして 3 . 7 4 g (収率 7 7 % ) の 2— { [ ( 3 _ベンジルォキシカルボ二' ルアミノー 4一 t 一ブトキシカルポニルベンゼンスルホニルアミノ ) カルボニル] アミノ } — 4 _クロ口安息香酸ベンジルエステル（性状：無色アモルファス、 PMR ( δ ppm, DMS0-d₆ ) ： 1.54(9H,s) ， 5.19(2H,s) , 5.34(2H,s) , 7.05(lH,m) , 7.34-7.58(10H,m) , 7.60 (lH，d)， 7.90(lH,d) , 7.98(lH,d) , 8.50(lH，br), 8.62(lH,s) , 10. 00(lH，br), 10.41(lH,s)) を得た。

続いて得られた 3. 7 4 g ( 5. 3 9 mmol) のスルホニルゥレア体から同様にして 6 9 0 mg (収率 3 0 % : 2工程）の 4— [ ( 7 - クロロー 2， 4 ( 1 H, 3 H) ーキナゾリンジオン一 3—ィル）スルホニル] アントラニル酸 t_ブチルエステルとし、これを同様の脱ブチル化反応を行なうことにより、 5 0 3 mg (収率 8 4 % ) の標題化合物を得た。性状：無色結晶，融点： >200°C (分解）， PMR ( δ ppm, DMS0-d₆) ： 7.14(lH,s) , 7.18(lH,d), 7.25(lH,d) , 7.59 (lH，s), 7.87(lH,d), 7.89(lH,d)， 11.62(lH,s).

製造例 1 8 : 4— [ ( 7—クロロー 2 , 4 ( 1 H， 3 H) 一キナゾリンジオン一 3—ィル）スルホニル] アントラニル酸モノナトリゥム塩（化合物 1 8 ) の合成： 5 0 mg ( 0. 1 3 mraol) の化合物 1 7 を約 1 mlの THF に懸濁して 1 2 6 μ 1 の 1 N 水酸化ナトリゥム水溶液を滴下した。溶液が均一になったことを確認して 3 0 mlの水を加え、凍結乾燥してァモルファス状の標題化合物 5 2 mgを定量的に得た。性状：無色ァモルファス， PMR ( δ ppm, DMS0-d₆) :7.11-7.22(3H,m) , 7.37(lH,s) , 7. 83(lH，d)， 7.91(lH,d).

製造例 1 9 ： 3 - ( 4ーヒドロキシベンゼンスルホニル）一 7—クロロ一 2 , 4 ( 1 H, 3 H) ーキナゾリンジオン（化合物 1 9 ) の合成：

1 . 5 0 g ( 7. 0 3 mmol) の 4—ァリルォキシベンゼンスルホ二ルイソシアナートと 1. 2 g ( 7. 0 3 mmol) の 4一クロ口アントラニル酸から製造例 5 と同様にして 1 . 5 g (収率 5 3 %) の 3 一（ 4—ァリノレオキシベンゼンスノレホニノレ）一 7—クロ口一 2， 4

( 1 H, 3 H) —キナゾリンジオンを得た。このうち 5 0 0 ( 1 . 2 7 mmol) から同様に 4 0 5 mgの標題化合物（収率 9 0 %) を得た。性状：無色結晶，融点： >200°C (分解）， PMR ( δ ppm, DMS 0-d₆) ： 6.98(2H,d), 7. ll(lH,s) , 7.23(lH,d) , 7.85(lH,d) , 8.00 (2H，d)， 11.25(lH,br).

製造例 2 0 ： 4— [ ( 2 , 4 ( 1 H， 3 H) —キナゾリンジオン一 3—ィル）スルホニル〕サリチル酸（化合物 2 0 ) の合成：

6 1 8 mg ( 2. 2 6 mmol) の 4一 t 一ブトキシカルボ二ルー 3— ヒドロキシベンゼンスルホンアミドと 6 1 3 rag ( 2. 2 6 mmol) の 2— N —フエノキシ力ルポ二ルアントラニル酸メチルエステルから製造例 1 7 と同様にして 7 9 2 mg (収率 7 8 %) の 2— { [ ( 4一 t —ブトキシカルポニノレー 3—ヒドロキシベンゼンスノレホニノレアミノ）カルボニル] アミノ } 安息香酸メチル（性状：無色ァモルファス、 PMR ( δ ppm, CDC1₃ ) ： 1.60(9H，s), 3.97(3H,s), 7.09(1H, t)， 7.49-7.52(2H,m), 7.65(lH，d)， 7.90(lH,d), 8.01(lH,dd)， 8. 33(lH，d)， 10.98(lH，s)， 11.18(lH,s)) を得た。

続いて得られた 7 9 0 mg ( 1 . 7 5 mmol) のスルホ二ルゥレア体から同様にして 1 0 O mg (収率 8 % ： 3工程）の標題化合物を得た。性状：無色結晶，融点：〉200°C (分解）， P MR ( δ ppm, DMSO- d₆) ： 7.13(lH,d),7.22(lH,t),7.63-7.69(3H,m),7.87(lH,d),8.01 ( lH，d)，11· 57(lH，s).

製造例 2 1 ： 5 - C ( 7 —クロロー 2 ， 4 ( 1 H, 3 H) 一キナゾリンジオン— 3 —ィル）スルホニル] サリチル酸（化合物 2 1 ) の合成：

3 2 0 mg ( 1 . 1 7 mmol) の 3 — t —ブトキシカノレポ二ノレ一 4 — ヒドロキシべンゼンスノレホンアミドと 4 4 7 mg ( l . 1 7 mmol) の 4 —クロ口一 2 — N —フエノキシカノレポ二ノレアントラニノレ酸べンジルエステルから製造例 1 7 と同様にして 6 1 1 mg (収率 9 3 %) の 2 — { [ ( 3 — t —プトキシカルポ二ルー 4 —ヒドロキシベンゼンスルホニルァミノ）カルボニル] アミノ } 一 4 一クロ口安息香酸べンジルエステル（性状：無色アモルファス、 P MR ( δ ppm, CDC1₃ ) ： 1.62(9H，s)， 5.35(2H,s) , 7.01-7.05(2H,m), 7.37-7. 1(5H,m) ， 7.96(lH,d) , 8.10(lH,dd) , 8. 6-8.48(2H,m) , 10.99(lH,s) , 11. 66(lH,s)) を得た。

続いて得られた 6 1 1 mg ( 1 . 0 9 mmol) のスルホ二ルゥレア体から同様にして 1 1 4 mg (収率 3 3 % : 3工程）の標題化合物を得た。性状：無色結晶，融点：〉200°C (分解）， P MR ( δ ppm, DMS 0 - d₆) ： 7. ll(lH,s), 7.19(lH,d) , 7.24(lH,d), 7.86(lH,d) , 8.20 (lH，d) , 8.56(lH,s) , 11.57(lH,s).

製造例 2 2 ： 3 — ( 3 —ァセタミド一 4 —メトキシベンゼンスルホニル）一 7 —クロロー 2 , 4 ( 1 H , 3 H ) ーキナゾリンジオン（化合物 2 2 ) の合成：

5 0 0 mg ( 2. 1 9 mmol) の 3—ァセタミド一 4—メトキシベンゼンスルホンアミドと 8 3 6 mg ( 2. 1 9 mmol) の 4—クロロー 2 -N ーフエノキシカルポ二ルアントラニル酸べンジルエステルから製造例 8 と同様にして 8 1 2 mg (収率 7 0 %) の 2— { [ ( 3—ァセチルァミノ _ 4ーメトキシベンゼンスルホニルァミノ）力ルポ二ル] アミノ } 一 4—クロ口安息香酸ベンジルエステル（性状：無色アモルファス、 PMR ( δ ppm, DMS0-d₆ ) ： 2.12(3H,s) , 3.93(3Η, s)， 5.36(2H，s)， 7.20(lH,d) , 7.24(lH,d) , 7.36-7. 8(5H,m) , 7.6 9(lH,d) , 7.96(lH，d)， 8.24(lH,s), 8,67(lH,s)， 9.39(lH，s), 10. 25(lH,s)， 12. ll(lH,br)) を得た。

続いて得られた 6 1 1 mg ( 1 . 0 9 mmol) のスルホ二ルゥレア体から同様にして 2 5 0 mg (収率 3 9 % ： 2工程）の標題化合物を得た。性状：無色結晶，融点： >200°C (分解）， PMR ( δ ppm, DMS 0-d₆) ： 2.12(3H,s), 3.95(3H，s)， 7.12(lH,s), 7.23(lH,d), 7.30 (lH，d), 7.85(lH,d) , 7.89(lH,d), 8.80(lH，s)， 9. 2(lH,s) , 11.5 9(lH,br).

製造例 2 3 ： 3 - ( 3—アミノー 4ーメトキシベンゼンスルホニル ) — 7 _クロロー 2， 4 ( 1 H , 3 H ) —キナゾリンジオン（化合物 2 3 ) の合成：

4 0 0 mg ( 1. 4 0 mmol) の 3— t —ブトキシカルポニルァミノ一 4ーメトキシベンゼンスノレホンアミドと 5 3 3 mg ( 1 . 4 0 mmol ) の 4一クロ口一 2— N —フエノキシカルボ二ノレアントラニノレ酸べンジルエステルから製造例 1 7 と同様にして 8 6 mg (収率 1 6 % : 4工程）の標題化合物を得た。性状：無色結晶，融点：〉200°C (分解）， PMR ( δ ppm, DMS0 - d₆) ： 3.81(3H，s)， 7.26-7.37(5H,m) , 7.77(lH,s), 7.90(lH,d), 7.94(lH,d) , 11.73(lH,s). 製造例 2 4 ： 7—クロ口 _ 3— （ 4ーメトキシー 3—メチルスルホニルァミノベンゼンスルホニル）一 2， 4 ( 1 H , 3 H ) 一キナゾリンジオン（化合物 2 4) の合成：

5 0 0 mg ( 1 . 8 9 mmol) の 4—メトキシ一 3—メチルスルホニルァミノベンゼンスルホンアミドと 7 2 2 mg ( 1 . 8 9 mmol) の 4 一クロ口一 2— N —フエノキシカノレポ二ルアントラニル酸ベンジルエステルから製造例 8 と同様にして 8 8 8 mg (収率 8 3 %) の 2— ( { [ ( 4—メトキシー 3—メチノレスルホニルァミノ）ベンゼンスルホニルァミノ ] カルボ二ル} ァミノ）一 4一クロ口安息香酸ベンジルエステル（性状：無色アモルファス、 PMR ( δ ppm, DMS0 - d₆ ) ： 2.12(3H,s) , 3.93(3H,s), 5.36(2H,s), 7.20(lH,d), 7.24(1H, d)， 7.36-7.48(5H,m) , 7.69(lH,d), 7.96(lH,d) , 8.24(lH,s), 8.6 7(lH，s), 9.39(lH，s)， 10.25(lH,s) , 12. ll(lH，br)) を得た。

続レヽて得られた 8 8 0 mg ( 1 . 5 5 mmol) のスノレホニノレゥレア体から同様にして 6 2 0 mg (収率 8 5 % : 2工程）の標題化合物を得た。性状：無色結晶，融点： >200°C (分解）， PMR ( δ ppm, DMS 0-d₆) ： 3.04(3H,s) , 3.94(3H,s), 7. ll(lH,s), 7.23(lH,d) , 7.34 (lH,d), 7.86(lH,d) , 7.99(lH,d), 8.10(lH,s).

製造例 2 5 ： 4一 C ( 7—クロロー 2 , 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリンジオン一 3—ィル）スルホニル] — 1 ーヒドロキシー 2—ナフチル酸（化合物 2 5 ) の合成：

3 2 3 mg ( 1 . 0 0 mmol) の 3— t 一ブトキシカルボ二ルー 4一ヒドロキシー 1 一ナフタレンスルホンアミドと 3 8 1 mg ( 1 . 0 0 mmol) の 4一クロロー 2— N —フエノキシカノレポ二ノレアントラニノレ酸べンジルエステルから製造例 1 7 と同様にして 4 4 7 rag (収率 7 3 %) の 4一 ( { [ ( 2—べンジルォキシカルボ-ルー 5—クロ口ァニリノ）力ルポニル] アミノ } スルホニル）一 1 ーヒドロキシー 2 _ナフタレンカルボン酸 t —ブチルエステル（性状：無色ァモルファス、 PMR ( δ pm, DMS0-d₆ ) ： 1.66(9H,s) , 5.34(3H，s)， 6. 98(lH，d)， 7.35-7.48(5H,m), 7.66(lH,m), 7.81(lH,m) , 7.89(lH,d )， 8.37(2H,m) , 8.44(lH,s) , 8.71(lH,d) , 10.02(lH，br) , 12.52(1 H，br))を得た。

続いて得られた 4 4 5 mg ( 0. 7 2 mmol) のスルホニルゥレア体から同様にして 5 6 mg (収率 1 8 % ： 3工程）の標題化合物を得た。性状：無色結晶，融点： >200°C (分解）， PMR ( δ ppm, DMS0- d₆) ： 7.08(lH,s) , 7.20(lH,d) , 7.63(lH，t)， 7.77(lH,t) , 7.84(1 H,d), 8.42(lH,d) , 8.51(lH,d)， 8.75(lH,s) , 11.57(lH,s).

製造例 2 6 ： 5— C ( 7—クロ口一 2 , 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリンジオン一 3—ィル）スルホニル] アントラエル酸（化合物 2 6 ) の合成：

8 3 4 mg ( 2. 0 5 mmol) の 4—ベンジルォキシカルボニルアミノ一 3— t 一ブトキシカノレポニルベンゼンスノレホンアミドと 7 8 3 mg ( 2. 0 5 mmol) の 4—クロ口 _ 2— N —フエノキシカノレポ二ノレアントラニル酸べンジルエステルから製造例 1 7 と同様にして 1 . 1 8 g (収率 8 3 % ) の 2— { [ ( 4一べンジルォキシカルボニルアミノ一 3 - t ーブトキシカルボニルベンゼンスルホニルアミノ）カルボニル] アミノ } 一 4—クロ口安息香酸ベンジルエステル（性状：無色アモルファス、 PMR ( δ ppm, CDC1₃ ) ： 1.56(9H,s), 5. 22(2H,s) , 5.37(2H,s), 7.04(lH,dd), 7.33-7. 2(10H,m), 7.97(1H ，d) ， 8.14(lH,d), 8.45(lH,d) , 8.60(lH,d) , 8.65(lH,d), 11.01(1 H，s)， 11. ll(lH,s))を得た。

続いて得られた 1 . 1 7 g ( 1. 6 9 mmol) のスルホニルゥレア体から同様にして 4 0 4 mg (収率 6 0 % ： 3工程）の標題化合物を得た。性状：無色結晶，融点：〉200°C (分解）， PMR ( δ ppm, D MSO- d₆) ： 6.89(lH,d) , 7. ll(lH,s) , 7.23(lH,d), 7.85(lH,d) , 7. 98(lH,d) , 8,51(lH，s) ， 11.51(lH,s).

製造例 2 7 : 4— [ ( 7—メトキシ— 2， 4 ( 1 H, 3 H) ーキナゾリンジオン一 3—ィル）スルホニル] アントラニル酸（化合物 2 7 ) の合成：

5 0 0 mg ( 1 . 2 3 mmol) の 3—ベンジルォキシカルボ二ルアミノー 4一 t 一ブトキシカルボニルベンゼンスノレホンアミドと 4 6 0 mg ( 1 . 2 2 mmol) の 4ーメトキシ一 2— N —フエノキシカルボ二ルアントラニル酸ベンジルエステルから製造例 1 7 と同様にして 1 5mg (収率 3. 1 % ： 4工程）の標題化合物を得た。性状：無色結晶，融点：〉 200°C (分解）， PMR ( δ ppm, DMSO- d₆ ) ： 3.82(3H, s)， 6.58(lH，s) ， 6.80(lH,d) , 7.16(lH,d) , 7.56(lH,s), 7.80(1H, d) ， 7.90(lH,d) , 11.49(lH,s).

製造例 2 8 : (土）一 7— [ ( 7—クロ口一 2 , 4 ( 1 H, 3 H) ーキナゾリンジオン一 3—ィル）スルホ二ノレ] — 2 —ォキソ一 1 H , 3 H—キノリン一 3—カルボン酸（化合物 2 8 ) の合成：

4 0 0 mg ( 1 . 2 3 mmol) の（土）一 3— t —ブトキシカノレポ二ル一 2—ォキソ一 1 H， 3 H—キノリン一 7—スルホンアミドと 4 6 8 mg ( 1. 2 3 mmol) の 4 _クロロー 2— N —フエノキシカノレポエルアントラニル酸べンジルエステルから製造例 1 7 と同様にして 6 4 9 mg (収率 8 6 % ) の 8— ( { [ ( 2—ベンジルォキシカルボニノレー 5—クロロア二リノ）カルボニル] アミノ } スルホニル）一 2—ォキソ一 1 , 2 , 3， 4—テトラヒドロー 3—キノリンカルボン酸 t 一ブチルエステル（性状：無色アモルファス、 PMR ( δ ρ m, CDC1₃ ) ： 1.32(9H,s), 3· 18- 3.30(2H,ra)， 3.54(lH,m)， 5.35(2H ，s)， 6.85(lH,m), 7.00(lH,m) , 7.35-7.39(5H,m), 7.87-7.96(3H,m )， 8.47(lH,m) , 8.78(lH,br)， 10.92 ( 1H， br ) ) を得た。続いて得られた 6 4 0 mg ( 1. 0 4 mmol) のスルホ二ルゥレア体から同様にして 2 5 8 mg (収率 5 5 % : 3工程）の標題化合物を得た。性状：無色結晶，融点：〉 200°C (分解）， PMR ( δ ppm, DMS 0- d₆) ： 3.23-3.31(2H,m), 3.59(lH,t) , 7.07(lH,d) , 7.12(lH,s) , 7.25(lH，d)， 7.86(lH，d)， 7.96(lH,d) , 7.98(lH,d) , 10.84(lH,s) , 11.60(lH,s).

製造例 2 9 ： (土）一 6— [ ( 7—クロ口一 2 , 4 ( 1 H, 3 H) ーキナゾリンジオン一 3—ィル）スルホニル] — 3—ォキソ— 1 , 4一べンゾォキサジン一 2—力ルボン酸（化合物 2 9 ) の合成：

3 0 0 mg ( 0. 9 1 mmol) の（土）一 2— t —ブトキシカノレボニルー 3—ォキソ一 1， 4一べンゾォキサジン一 6—スルホンアミドと 3 4 9 mg ( 0. 9 1 mmol) の 4一クロ口 _ 2 _N —フエノキシ力ルポ二ルアントラニル酸べンジルエステルから製造例 1 7 と同様にして 4 1 7mg (収率 7 4 %) の 5— ( { [ ( 2—ベンジルォキシカノレボニノレー 5 _クロロア二リノ）カノレポ二ノレ] ァミノ）スノレホニノレ ) 一 3—ォキソ一 3 , 4—ジヒドロー 2 H— 1， 4—ベンゾキサジン— 2—力ルボン酸 t 一ブチルエステル（性状：無色ァモルファス、 PMR ( δ ppm, DMS0-d₆ ) ： 1.29(9H,s), 5.37(2H,s), 5.42(2H, s)， 7.19-7.26(2H,m) , 7, 37- 7.57 ( 7H， m)， 7.97(lH,d) , 8.25(lH,d) , 10.27(lH,s) , 11.25(lH，s)， 12.22(lH，br) ) を得た。

続いて得られた 4 1 7 mg ( 0. 6 8 mmol) のスルホニルゥレア体から同様にして 1 0 Omg (収率 3 2 % ： 3工程）の標題化合物を得た。性状：無色結晶，融点： >200°C (分解）， PMR ( 5 ppm, DMS 0-d₆) ： 5.47(lH,s), 7.11(lH，s), 7.24(lH,d), 7.29(lH,d) , 7.76 (lH's), 7.78(lH,d), 7.86(lH,d)， 11.25(lH,s) , 11.62(lH,s). 製造例 3 0 : 4— [ ( 7—ヒドロキシー 2， 4 ( 1 H, 3 H) ーキナゾリンジオン一 3—ィル）スルホニル] アントラニル酸（化合物 3 0 ) の合成：

6 2 0 mg ( 1 . 5 3 mmol) の 3—べンジルォキシカルポニルアミノー 4一 t —プトキシカルポニルベンゼンスルホンアミドと 5 5 0 mg ( 1. 5 1 mmol) の 4ーヒドロキシ一 2— N —フエノキシカルボ二ルアントラニル酸ベンジルエステルから製造例 1 7 と同様にして 2 5 mg (収率 4 % ： 4工程）の標題化合物を得た。性状：無色結晶 , 融点：〉 200°C (分解）， PMR ( δ ppm, DMSO- d₆) ： 6.48(lH,s) ， 6.61(lH，d)， 7.14(lH,d), 7.51(lH，s), 7.70(lH,d) , 7.90(lH,d) , 10.80(lH,s) , 11.39(lH，s).

製造例 3 1 ： 4一 [ ( 7—クロロー 2， 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリンジオン一 3—ィノレ）スルホ二ノレ] 一 2— N —プロピオ二ノレアントラニル酸（化合物 3 1 ) の合成：

8 4 0 mg ( 1 . 8 6mmol) の化合物 1 7を 8mlの 1， 4一ジォキサンに溶解し 2 4 0 μ ΐ ( 2. 7 9 mmol) の塩化プロピオ二ルを滴下した後、 6 0 °Cで一晩攪拌した。反応液に過剰の水を加えて酢酸ェチルで抽出した。得られた有機層を洗浄、乾燥、濃縮して 4一 [ ( 7—クロロー 2 , 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリンジオン一 3—ィル）スルホニル] — 2— N —プロピオ二ルアントラニル酸 t —プチルエステルの粗生成物とした。得られた粗生成物を 3 mlのトリフルォロ酢酸中、室温で 1時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮して粗生成物を得、ジェチルエーテルで洗浄して 4 0 0 mg (収率 4 8 % ： 2 工程）の標題化合物を得た。性状：無色結晶，融点：〉 200°C (分解 ) ， PMR ( δ ppm, DMSO- d₆) ： 1.10(3H,t) , 2.45(2H,dd) , 7.11( lH,s) , 7.24(lH,d), 7.85(lH,d), 7.88(lH,d), 8.17(lH,d), 9.18( lH,s)， 11.07(lH,s) , 11.63(lH,s).

製造例 3 2 : 4— [ ( 6—クロロー 2， 4 ( 1 H, 3 H) 一キナゾリンジオン— 3—ィル) スルホニル] アントラニル酸（化合物 3 2 ) の合成：

3 0 0 mg ( 0. 7 4 mmol) の 3—べンジルォキシカノレポニルアミノー 4一 t 一ブトキシカルポニルベンゼンスルホンアミドと 3 1 0 mg ( 0. 8 1 mmol) の 5—クロ口 _ 2— N —フエノキシカノレポ二ノレアントラニル酸べンジルエステルから製造例 1 7 と同様にして 7 5 _mg (収率 2 6 % ： 4工程）の標題化合物を得た。性状：無色結晶，融点：〉 200°C (分解）， PMR ( δ ppm, DMSO-dJ ： 7.13- 7·20(2Η ，m)， 7.56(lH,s) , 7.72(lH,d), 7.82(lH,s), 7.90(lH,d), 11.68(1 H,s).

製造例 3 3 ： 4— [ ( 7—クロ口一 2， 4 ( 1 H， 3 H) 一キナゾリンジオン一 3—ィル）スルホニル] — 2— N —メタンスルホニルアントラニル酸（化合物 3 3 ) の合成：

2 0 0 mg ( 0. 4 4 mmol) の化合物 1 7から製造例 3 と同様にして 8 1 mgの 4一 [ ( 7—クロロー 2， 4 ( 1 H, 3 H) ーキナゾリンジオン一 3—ィノレ）スノレホニノレ] - 2 -N 一メタンスルホニノレアントラニル酸 t _プチルエステルを得、これを用いて同様の脱プチル化反応を行ない、 5 3 mg (収率 2 5 % ： 2工程）の標題化合物を得た。性状：無色結晶，融点：〉 200°C (分解）， PMR ( δ ppm, DMS0 - d₆) ： 3.24(3H，s)， 7.11(lH，s)， 7.25(lH,d), 7.85- 7.91(2H ,m)， 8.23(lH,d), 8.39(lH,s), 11.05(lH,br), 11.70(lH,s).

製造例 3 4 ： 3 - ( 3—ァミノベンゼンスルホニル）一 7 _クロ口一 2， 4 ( 1 H , 3 H) キナゾリンジオンメタンスルホン酸塩（ィ匕合物 3 4 ) の合成：

2. 1 5 g ( 6. 1 Ommol) の化合物 1 2を 6 5 mlの T H Fに溶解し、 0. 4 mlのメタンスルホン酸を滴下した。この溶液に 2 0 0 mlのエーテルを加えて析出した沈殿を濾取して、 2. 5 9 g (収率

9 5 %) の標題化合物を得た。性状：無色アモルファス、 PMR ( δ ppm, DMSO- d₆) ： 2.35(3H,s), 6.98(lH,d) , 7.12(lH,m) , 7.25(1 H,m) , 7.34(2H,s), 7.43(lH,m) , 7.86(lH,s) , 11.64(lH,s).

実施例 1 ：被検化合物のキマーゼ阻害活性の検討

ヒト心臓キマーゼは、浦田らの方法（J. Biol. Chem. , 1990， 26 5^. 22348) に従って精製した。本発明の化合物のキマーゼに対する阻害活性は、以下の様に測定した。精製した酵素溶液を 0. 1 Mトリス一塩酸緩衝液（ ρ Η= 7. 5 ) 、 1 M塩化ナトリウム、および 0. 0 1 %T r i t o n X - 1 0 0で適当な濃度に希釈して酵素溶液とし、 S u e —A l a— A l a— P r o— P h e —MC A (ぺプチド研）の 1 0 mMジメチルスルホキシド（以下 DMS Oと略す）溶液を、使用時に 0. 1 Mトリスー塩酸、 1 M塩化ナトリウム、 0 . 0 1 %T r i t o n X— 1 0 0で 2 0倍希釈して基質溶液とした

5 μ 1 の被検試料の DM S O溶液に 3 0 °Cで保温した酵素溶液 7 5 μ 1 を混合し、 3 0 °Cで 1 0分間プレインキュベーションを行つた。その後、被検試料 · 酵素混合溶液に 3 0でで保温した基質溶液 2 0 を混合し、 3 0 °Cでインキュベーションを行った。 1 0分後、 3 0 %酢酸 5 0 /Z 1 を加えて酵素反応を停止し、生成した AM Cの量を蛍光光度計を用いて定量した。同時に被検試料に代えて 5 /z l の DMS Oを加えて同時に反応を行い、盲検とした。キマーゼ阻害活性を盲検の値を基準に算出し、さらに阻害率、 5 0 %阻害濃度（ I C₅。）を算出した。

代表的な化合物について、その I C₅。値を表 I に示す。 ' 表 I

製造例番号 ICsoffi (^M)

1 0.36.

2 0.14

8 0.035

10 0.17

12 0.44

13 0.3

16 0.84.

17 0.14

18 0.14

21 . 0.34

22 0.3

24 0.32

27 4.0

29 1.7

32 1.5

34 0.36

実施例 2 ： Nippostrongylus brasiliensis (Nb) 感染マウスの好酸球増多に対するキマ一ゼ阻害剤の効果

既に報告された方法に準じ（Int. Arch. Allergy Immunol. 117， Suppl 1， 2， 1998 ) 、雄性 BALB/cマウス（ 7週齢）に寄生性線虫 Nippostrongylus brasiliensis (Nb) (3期幼虫） 750 隻を経皮感染させ、 2 週間後に末梢血中好酸球数および末梢血総白血球数を、また 7 日後および 10日後に便の虫卵数を計測した。キマーゼ阻害剤（化合物 1 8 ) は生理食塩水に溶解し、 0.2ml ずつを感染前日より 1 日 1回連日、実験終了まで腹腔内に注射した。なお、対照群には生理食塩水のみを投与した。末梢血中の細胞数計測は、末梢血を眼窩より採血し行った。好酸球は末梢血をヒンケルマン液で染色後、顕微鏡下で計測した。また総白血球数は末梢血をチュルク液で染色後、顕微鏡下で計測した。便中の虫卵数は、マウスの便を個体別に採取し重量を測定した後、 1ml の 10% ホルマリンに溶解し、便液中の虫卵数を顕微鏡下にて算定し、便 lgあたりの虫卵数として表した。結果

Nbをマウスに感染させることにより、感染 2 週間後の末梢血好酸球数は顕著に増加した（表 II) 。キマーゼ阻害剤（化合物 1 8 ) を 50mg/kg/day の用量で投与した結果、 Nb感染によって誘発された好酸球増多は有意に抑制された（Dunnett's test) 。化合物 1 8の投与によって末梢血中の総白血球数はほとんど影響を受けなかったことから（表 Π) 、化合物 1 8の作用が好酸球に特異的なものであることが示された。また、 Nb感染 7 日後または 10日後の Nbの虫卵数は、化合物 1 8投与群と非投与群とで殆ど差が見られなかったことから（表 111)、化合物 1 8の効果が感染そのものゃ排虫に対する効果ではないことが示された。以上、キマーゼ阻害剤の投与により、マ ,ウスの寄生虫感染モデルにおける好酸球増多が有意に抑制されることが示され、キマーゼ阻害剤が好酸球の関与する種々の疾患における病態を改善する予防または治療に有用であることが示された。製剤例 1 ：錠剤の製造 ,

1 0 0. 0 g の化合物 1 を微結晶セルロース 2 2. 5 g およびステアリン酸マグネシウム 2. 5 g と混合し、単発的打錠機にて打錠して、 1錠中 2 0 0 mgの化合物 1 を含有する、直径 9 mm、重量 2 5 O mgの錠剤を製造した。

製剤例 2 ：顆粒剤の製造 3' 0 g の化合物 1 を乳糖 2 6 5 g およびステアリン酸マグネシゥム 5 g とよく混合し、混合物を圧縮整形した後、粉砕、整粒し、篩別して 2 0〜 5 0メッシュの良好な 1 0 %顆粒剤を得た。

製剤例 3 ：直腸坐剤の製造

ウイテツブゾール H— 1 5 (ダイナットノーベル社製）を加温融解し、これに化合物 1 を濃度 1 2 . 5 mg/ml になるように加えて、均一に混和し、次いでこれを直腸坐剤用金型に 2 mlずつ注入し、冷却して、 1剤中 2 5 mgの化合物 1 を含有する直腸用坐剤を得た。表 II Nb感染マウスにおける末梢血好酸球数及び総白血球数に対するキマーゼ阻害剤（化合物 18) の効果

末梢血中好酸球数（個/ mm³)

感染 2週間後の化合物 18 感染前感染 2週間後 P 末梢血中総白血球数

(個/匪³)

0 30±29 1036±158 6180±1660

2 mg/kg 30±12 1036±240 NS

10mg/kg 36±11 818±155 NS

BOrag/kg 32±16 360±66 <0.001 5820 ±460

表 III ：感染マウスにおける便中の虫卵数に対する

キマ一ゼ阻害剤（化合物 18) の影響

便 1 g中の Nb虫卵数（個）

化合物 18 7日後 10日後

0 27139±6375 800±1789

50mg/kg 30541±12501 558±1248 産業上の利用可能性

本発明によれば、キマーゼ阻害剤はその好酸球増多抑制効果により、好酸球が増加することが知られている種々の疾患における病態を有効に予防または治療することができる。

Claims

求の範囲

1 . キマーゼ阻害剤を有効成分とする、好酸球増加が関与する疾患の予防または治療薬。

2 . 好酸球増加が関与する疾患がァレルギ一性疾患である請求項 1 の予防 · 治療薬。

二- p青

3 . アレルギー性疾患が、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、ァレルギー性結膜炎、蓴麻疹及び湿疹から選ばれた少なくとも 1種の疾患である請求項 2に記載の予防または治療薬。

4 . 好酸球増加を抑制する量のキマーゼ阻害剤および薬理学的に許容される担体を含んでなる、ァレルギ一性疾患の予防または治療用医薬組成物。

5 . アレルギー性疾患が、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、ァレルギー性結膜炎、蓴麻疹及び湿疹から選ばれた少なくとも 1種の疾患である請求項 4に記載の医薬組成物。

6 . キマーゼ阻害剤を有効成分とする、好酸球増加抑制薬。

7 . 前記キマーゼ阻害剤が、式（ I ) ：

(式中、環 Aはァリール環を示し、

R ¹ は、水酸基、アミノ基、カルボン酸基で置換されていてもよい炭素数 1 〜 4の低級アルキルァミノ基、カルボン酸基で置換されていてもよい炭素数 7 〜 1 0の低級ァラルキルアミノ基、カルボン酸基で置換されていてもよい炭素数 1 〜 4の低級脂肪酸でァシル化されたアミノ基、カルボン酸基で置換されていてもよい芳香環カルボン酸でァシル化されたアミノ基、カルボン酸基で置換されていてもよいへテ口芳香環カルボン酸でァシル化されたァミノ基、カルボン酸基で置換されていてもよい炭素数 1 〜 4の低級アルカンスルホン酸でスルホニル化されたアミノ基、カルボン酸基で置換されていてもよい芳香環スルホン酸でスルホニル化されたアミノ基、力ルポン酸基で置換されていてもよいへテロ芳香環スルホン酸でスルホ二ル化されたァミノ基、カルボン酸基で置換された炭素数 1〜 4の低級アルキル基またはカルボン酸基で置換されていてもよい炭素数 2 〜 4の低級アルキレン基を示し、

R ² および R ³ は、同一であるかまたは異り、水素、置換されていてもよい炭素数 1〜 4の低級アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、炭素数 1〜 4の低級アルコキシ基、アミノ基、置換されていてもよい炭素数 1 〜 4の低級アルキルアミノ基、置換されていてもよい炭素数 7〜 1 0の低級ァラルキルァミノ基、カルボン酸基で置換されていてもよい炭素数 1〜 4の低級脂肪酸でァシル化されたァミノ基、カルボン酸基で置換されていてもよい芳香環カルボン酸でァシル化されたアミノ基、カルボン酸基で置換されていてもよいへテロ芳香環カルボン酸でァシル化されたァミノ基、カルボン酸基で置換されていてもよい炭素数 1〜 4の低級アルカンスルホン酸でスルホ -ル化されたアミノ基、カルボン酸基で置換されていてもよい芳香環スルホン酸でスルホニル化されたアミノ基、カルボン酸基で置換されていてもよいへテロ芳香環スルホン酸でスルホニル化されたァミノ基またはカルボン酸基を示すか、または、

環 Aがベンゼン環の場合には、 R ¹ と R ² は、その置換するベンゼン環と一緒になつ、カルボン酸で置換されていてもよい縮合へテロ環を形成していてもよく、該縮合へテロ環上の炭素原子は、力ルポ二ル基を形成していてもよく、このとき R ³ は前記と同じものを示し、

Xは水素原子、炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基、炭素数 1 〜 4 の低級アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基またはニトロ基を示す）

で表されるキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩である、請求項 1又は 2に記載の予防または治療薬。

8 . 前記キマーゼ阻害剤が、式（ I ) ：

(式中、環 Aはァリール環を示し、

R ¹ は水酸基、アミノ基、カルボン酸基で置換されていてもよい炭素数 1 〜 4の低級アルキルアミノ基、カルボン酸基で置換されていてもよい炭素数 7 〜 1 0の低級ァラルキルアミノ基、カルボン酸基で置換されていてもよい炭素数 1 〜 4の低級脂肪酸でァシル化されたアミノ基、カルボン酸基で置換されていてもよい芳香環カルボン酸でァシル化されたアミノ基、カルボン酸基で置換されていてもよいへテ口芳香環カルボン酸でァシル化されたァミノ基、カルボン酸基で置換されていてもよい炭素数 1 〜 4の低級アルカンスルホン酸でスルホニル化されたアミノ基、カルボン酸基で置換されていてもよい芳香環スルホン酸でスルホニル化されたアミノ基、カルボン酸基で置換されていてもよいへテロ芳香環スルホン酸でスルホニル化されたアミノ基、カルボン酸基で置換された炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基またはカルボン酸基で置換されていてもよい炭素数 2 〜 4 の低級アルキレン基を示し、

R ² および R ³ は、同一であるかまたは異り、水素、置換されていてもよい炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、炭素数 1 〜 4の低級アルコキシ基、アミノ基、置換されていてもよい炭素数 1 〜 4の低級アルキルアミノ基、置換されていてもよい炭素数 7 〜 1 0 の低級ァラルキルァミノ基、カルボン酸基で置換されていてもよい炭素数 1 〜 4の低級脂肪酸でァシル化されたァミノ基、カルボン酸基で置換されていてもよい芳香環カルボン酸でァシル化されたァミノ基、カルボン酸基で置換されていてもよいへテロ芳香環カルボン酸でァシル化されたァミノ基、カルボン酸基で置換されていてもよい炭素数 1 〜 4の低級アルカンスルホン酸でスルホニル化されたァミノ基、カルボン酸基で置換されていてもよい芳香環スルホン酸でスルホ-ル化されたアミノ基、カルボン酸基で置換されていてもよいへテロ芳香環スルホン酸でスルホニル化されたァミノ基またはカルボン酸基を示すか、または、

環 Aがベンゼン環の場合には、 R ¹ と R ² は、その置換するベンゼン環と一緒になつて、カルポン酸で置換されていてもよい縮合へテロ環を形成していてもよく、該縮合へテロ環上の炭素原子は、力ルポ二ル基を形成していてもよく、このとき R ³ は前記と同じものを示し、

Xは、水素原子、炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基、炭素数 1 〜 4 の低級アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基またはエト口基を示す）

で表されるキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩である、請求項 4又は 5に記載の医薬組成物。

9 . 前記キマーゼ阻害剤が式（ I ) ：

(式中、環 Aはァリール環を示し、

R ¹ は水酸基、アミノ基、カルボン酸基で置換されていてもよい炭素数 1 〜 4の低級アルキルアミノ基、カルポン酸基で置換されていてもよい炭素数？〜 1 0の低級ァラルキルアミノ基、カルボン酸基で置換されていてもよい炭素数 1 〜 4 の低級脂肪酸でァシル化されたアミノ基、カルボン酸基で置換されていてもよい芳香環カルボン酸でァシル化されたアミノ基、カルボン酸基で置換されていてもよいへテロ芳香環カルボン酸でァシル化されたアミノ基、カルボン酸基で置換されていてもよい炭素数 1〜 4 の低級アルカンスルホン酸でスルホニル化されたアミノ基、カルボン酸基で置換されていてもよい芳香環スルホン酸でスルホニル化されたアミノ基、カルボン酸基で置換されていてもよいへテロ芳香環スルホン酸でスルホニル化されたァミノ基、力ルポン酸基で置換された炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基またはカルボン酸基で置換されていてもよい炭素数 2〜 4 の低級アルキレン基を示し、

2 および: R ³ は、同一であるかまたは異り、水素、置換されていてもよい炭素数 1 〜 4の低級アルキル基、ハロゲン原子、水酸基, 、炭素数 1 〜 4 の低級アルコキシ基、アミノ基、置換されていてもよい炭素数 1 〜 4の低級アルキルアミノ基、置換されていてもよい炭素数 7〜 1 0の低級ァラルキルァミノ基、カルボン酸基で置換されていてもよい炭素数 1〜 4 の低級脂肪酸でァシル化されたァミノ基、カルボン酸基で置換されていてもよい芳香環カルボン酸でァシル化されたアミノ基、カルボン酸基で置換されていてもよいへテロ芳香環カルボン酸でァシル化されたァミノ基、カルボン酸基で置換されていてもよい炭素数 1〜 4の低級アルカンスルホン酸でスルホニル化されたアミノ基、カルボン酸基で置換されていてもよい芳香環スルホン酸でスルホニル化されたアミノ基、カルボン酸基で置換されていてもよいへテ口芳香環スルホン酸でスルホニル化されたァミノ基またはカルボン酸基を示すか、または、

環 Aがベンゼン環の場合には、 R ¹ と R ² は、その置換するベンゼン環と一緒になつて、カルボン酸で置換されていてもよい縮合へテロ環を形成していてもよく、該縮合へテロ環上の炭素原子は、力ルポエル基を形成していてもよく、このとき R ³ は前記と同じものを示し、

Xは水素原子、炭素数 1 〜 4の低級アルキル基、炭素数 1 〜 4の低級アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基またはニトロ基を示す） .

で表されるキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩である、請求項 6に記載の好酸球増加抑制薬。 '