CN1366459A - 含有胃促胰酶抑制剂作为活性成分的预防和治疗各种与嗜酸性粒细胞增多有关的疾病的药物 - Google Patents

含有胃促胰酶抑制剂作为活性成分的预防和治疗各种与嗜酸性粒细胞增多有关的疾病的药物 Download PDF

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Abstract

一种抑制嗜酸性粒细胞增多有关的疾病的发展且预防多种并发症的发展的预防性或治疗性药物,且其由于其无副作用而是如此的安全从而可提高患者的每日生活质量。具体地,含有胃促胰酶抑制剂作为活性成分的嗜酸性粒细胞增多相关的疾病的预防性或治疗性药物,其中的胃促胰酶抑制剂是式(I)的喹唑啉衍生物或其药用盐。

Description

含有胃促胰酶抑制剂作为活性成分的 预防和治疗各种与嗜酸性粒细胞增多有关的疾病的药物
技术领域
本发明涉及一种预防或治疗伴有嗜酸性粒细胞增多的疾病的药物，一种预防或治疗变应性疾病的药物组合物，和一种抑制嗜酸性粒细胞增多的药物。
背景技术
嗜酸性粒细胞是包含1-3％外周血液白细胞的粒细胞，据认为，它与变应性皮炎或支气管哮喘以及其它变应性疾病或者寄生虫感染和其它病症有关(欧洲呼吸杂志增刊(Eur.Respir.J.Suppl.)22，109s，1996)。其中嗜酸性粒细胞在外周血液中的比率增至6％或者更高的疾病被称为“嗜酸性粒细胞增多症”。除上述疾病外，该病症还可见于各种皮肤疾病(如，疱疹、荨麻疹牛皮癣湿疹)，血液组织学疾病(如，髓细胞性白血病、恶性贫血)、感染性疾病(如，霍乱、疟疾)和骨骼疾病(如，骨肉瘤、佝偻病、脊髓炎)等。
嗜酸性粒细胞具有含称为MBP的碱性细胞毒性蛋白(主要碱性蛋白)、ECP(嗜酸性粒细胞阳性蛋白)、EDN(嗜酸性粒细胞衍生的神经毒素)等的颗粒(药学综述(Pharmacol.Rev.)51，213，1999)。据认为，当变态反应或者炎性反应发生时，嗜酸性粒细胞迁移并浸润到这些炎性区域，然后引起脱粒并释放这些细胞毒性蛋白，从而加剧了这些反应(药学趋势(Trends Pharmacol.Sci.)16，418，1995)。与嗜酸性粒细胞的增殖和分化有关的主要细胞因子是IL-5(白介素-5)、IL-3(白介素-3)、GM-CSF等。此外，RANTES或eotaxins和其它趋化因子在发炎部位的嗜酸性粒细胞的积累中起着重要作用(国际变应免疫学通讯(Int.Arch.Allerg.Immunol.)113，196，1997，J.Leukoc.Biol.59，1，1996)。
据报道，许多物质，例如甾类化合物(英格兰药学杂志(Br.J.Pharmacol.)101，821，1990)、磷酸二酯酶抑制剂(药理实验治疗杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)278，1356，1996)、环孢菌素(Pharmacol.Rev.51，213，1999)和免疫抑制剂(Br.J.Pharmacol.120，130，1997)具有抑制嗜酸性粒细胞的作用，但它们的效果、特异性、副作用等方面不令人十分满意。此外，数种抗变应性药物已知具有抑制嗜酸性粒细胞的作用(Pharmacol.Rev.51，213，1999)，但它们的主要作用机制是针对组胺受体的拮抗剂作用。还不清楚对嗜酸性粒细胞作用到何种程度与这些药物的临床作用有关。即，嗜酸性粒细胞的增殖或功能与包括嗜酸性粒细胞增多症、变应性疾病和炎症在内的疾病的关系尚不清楚。
另一方面，胃促胰酶是一种贮藏在肥大细胞颗粒中的丝氨酸蛋白酶，并广泛地存在于组织，如皮肤、心脏、血管壁、小肠等中(免疫学和生物学中的肥大细胞蛋白酶(Mast cell protease in Immunolgy and Biology；Caughey，G.H.，Ed；Marcel Dekker，Inc.；New York，1995)。最近报道对小鼠和豚鼠施以人胃促胰酶引发包括嗜酸性粒细胞在内的白细胞浸润(Br.J.Pharmacol.125，1491，1998)。此外，还报道人胃促胰酶作用于IL-1β(白介素1β)并将其转化为活化型IL-1β(实验医学杂志(J.Exp.Med.)174，821，1991)，已知活化型IL-1β通过增强细胞粘附分子的表达而诱发嗜酸性粒细胞浸润(美国呼吸细胞分子生物学杂志(Am.J.Respir.Cell.Mo.Biol.)13，555，1995，皮肤病研究杂志(J.Invest.Dermatol.)100，417，1993)。此外，人胃促胰酶裂解膜结合的干细胞因子(SCF)而形成可溶性SCF(美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)94，9017，1997)等。最近，还报道SCF与嗜酸性粒细胞的累积有关(免疫学杂志(J.Immunol.)156，3945，1996)。这些发现表明胃促胰酶与嗜酸性粒细胞的作用有关。目前，正在对能体内抑制胃促胰酶活性的物质进行研究，旨在搞清胃促胰酶在体内的作用以及胃促胰酶作为药物的可能性。
已报道的胃促胰酶抑制剂有，例如教科书中给出的低分子量胃促胰酶抑制剂(蛋白酶抑制剂(Protease Inhibitors)；Barrett等编著；Elssevier Science B.V.；Amsterdam，1996)；报道为肽类抑制剂的α-酮酸衍生物(WO 93-25574，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1995，92，6738)；α，α-二氟-β-酮酸衍生物(日本未审专利申请(公开)9-124691)；三肽抑制剂(WO 93-03625)；磷酸衍生物(Oleksyszyn等，Biochemistry30，485，1991)；肽类抑制剂，如三氟甲基酮衍生物(WO 96-33974，日本未审专利申请(公开)10-53579)和乙酰胺衍生物(日本未审专利申请(公开)10-7661，日本未审专利申请(公开)10-53579，日本未审专利申请(公开)11-246437，WO 99-41277，WO98-18794，WO96-39373)；非肽类抑制剂，如三嗪衍生物(日本未审专利申请(公开)8-208654和日本未审专利申请(公开)10-245384)；苯酚酯衍生物(日本未审专利申请(公开)10-87567)；头孢烯衍生物(日本未审专利申请(公开)10-87493)；异噁唑衍生物(日本未审专利申请(公开)11-1479)；咪唑烷衍生物(WO96-04248)；乙内酰脲衍生物(日本未审专利申请(公开)9-31061)；喹唑啉衍生物(WO97-11941)等，但仍没有确立用抑制胃促胰酶活性为治疗策略的令人满意的药物或治疗方法。
发明公开
本发明的目的是提供一种预防或治疗伴随嗜酸性粒细胞增多的疾病的安全性药物，该药物抑制该病症的发展，阻止并发症的发展并并改善患者的生活质量。
本发明者通过深入研究达到了上述目的，结果发现胃促胰酶抑制剂特异性地减少外周血中嗜酸性粒细胞的数量，阐明了胃促胰酶活性与嗜酸性粒细胞数量增加之间的关系，由此完成了本发明。
本发明提供一种预防或治疗与嗜酸性粒细胞增多有关的疾病的药物，它含有胃促胰酶抑制剂作为有效成分。
本发明提供一种预防或治疗变应性疾病的药物组合物，它含有抑制嗜酸性粒细胞增多量的胃促胰酶抑制剂和可药用赋形剂。
本发明还提供一种抑制嗜酸性粒细胞增多的药物，它含有胃促胰酶抑制剂作为有效成分。
实施本发明的最佳方式
在本说明书中，与嗜酸性粒细胞增多有关的疾病包括由于嗜酸性粒细胞增多引起起病的疾病，其症状因嗜酸性粒细胞增多而加剧的疾病，和由于嗜酸性粒细胞增多导致延迟治愈的疾病。这些疾病包括，例如变应性疾病，如支气管哮喘、变应性鼻炎、变应性结膜炎、荨麻疹和湿疹。
通过本领域普通专业人员可使用的方法，选择抑制胃促胰酶活性的物质作为可用于本发明的胃促胰酶抑制剂。作为选择方法，可使用例如后面描述的实施例1的方法。以此方式获得的化合物包括以前已经报道作为胃促胰酶抑制剂的已知化合物，例如低分子量胃促胰酶抑制剂，如教科书中给出的(Protease Inhibitors；Barrett等编；Elssevier ScienceB.V.；Amsterdam，1996)；报道为肽类抑制剂的α-酮酸衍生物(WO 93-25574，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1995，92，6738)；α，α-二氟-β-酮酸衍生物(日本未审专利申请(公开)9-124691)；三肽抑制剂(WO 93-03625)；磷酸衍生物(Oleksyszyn等，生物化学(Biochemistry)30，485，1991)；肽样抑制剂，如三氟甲基酮衍生物(WO 96-33974，日本未审专利申请(公开)10-53579)和乙酰胺衍生物(日本未审专利申请(公开)10-7661，日本未审专利申请(公开)10-53579，日本未审专利申请(公开)11-246437，WO 99-41277，WO98-18794，WO96-39373)；非肽类抑制剂，如三嗪衍生物(日本未审专利申请(公开)8-208654和日本未审专利申请(公开)10-245384)；苯酚酯衍生物(日本未审专利申请(公开)10-87567)；头孢烯衍生物(日本未审专利申请(公开)10-87493)；异噁唑衍生物(日本未审专利申请(公开)11-1479)；咪唑烷衍生物(WO96-04248)；乙内酰脲衍生物(日本来审专利申请(公开)9-31061)；喹唑啉衍生物(WO97-11941)等，但是作为优选胃促胰酶抑制剂的代表性实例，可提及下式I化合物及其可药用盐。
Figure A0180077200091
其中，A环表示芳基；
R1表示羟基、氨基、可被羧酸基取代的C1-C4低级烷基氨基、可被羧酸基取代的C7-C10低级芳烷基氨基、可被羧酸基取代的C1-C4低级脂肪酸酰化的氨基、可被羧酸基取代的芳环羧酸酰化的氨基、可被羧酸基取代的杂芳环羧酸酰化的氨基、可被羧酸基取代的C1-C4低级链烷磺酸磺酰化的氨基、可被羧酸基取代的芳环磺酸磺酰化的氨基、可被羧酸基取代的杂芳环磺酸磺酰化的氨基、可被羧酸基取代的C1-C4低级烷基或者可被羧酸基取代的C2-C4链烯基；
R2和R3可以相同或不同，并且表示氢原子、未取代的或取代的C1-C4低级烷基、卤原子、羟基、C1-C4低级烷氧基、氨基、未取代的或取代的C1-C4低级烷基氨基、未取代的或取代的C7-C10芳烷基氨基、可被羧酸基取代的C1-C4低级脂肪酸酰化的氨基、可被羧酸基取代的芳环羧酸酰化的氨基、可被羧酸基取代的杂芳环羧酸酰化的氨基、可被羧酸基取代的C1-C4低级链烷磺酸磺酰化的氨基、可被羧酸基取代的芳环磺酸磺酰化的氨基、可被羧酸基取代的杂芳环磺酸磺酰化的氨基，或者羧酸基，或者
当A环是苯环时，R1和R2可与该取代的苯环一起形成可被羧基取代的稠合杂环，其中环中的碳原子可形成羰基并且R3定义如上；并且
X表示氢原子、C1-C4低级烷基、C1-C4低级烷氧基、卤原子、羟基、氨基或硝基。
在通式(I)中，A环表示的芳基的优选实例是苯环和萘环。
R1表示的可被羧酸基取代的C1-C4低级烷基氨基和可被羧酸基取代的C7-C12低级芳烷基氨基的优选实例是甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基、羧甲基氨基、羧乙基氨基、羧丙基氨基、羧丁基氨基、苄氨基、苯乙氨基、苯丙基氨基、苯丁基氨基、羧基苄氨基、羧基苯乙氨基、羧基苯丙基氨基、羧基苯丁基氨基等。
R1表示的可被羧酸基取代的C1-C4低级脂肪酸酰化的氨基、可被羧酸基取代的芳环羧酸酰化的氨基和可被羧酸基取代的杂芳环羧酸酰化的氨基的优选实例是甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、苯甲酰氨基、萘甲酰氨基、吡啶甲酰氨基、吡咯甲酰氨基、羧基乙酰氨基、羧基丙酰氨基、羧基丁酰氨基、羧基苯甲酰氨基、羧基萘甲酰氨基、羧基吡啶甲酰氨基、羧基吡咯甲酰氨基等。
R1表示的可被羧酸基取代的C1-C4低级链烷磺酸磺酰化的氨基、可被羧酸基取代的芳环磺酸磺酰化的氨基和可被羧酸基取代的杂芳环磺酸磺酰化的氨基的优选实例是甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、丙磺酰氨基、丁磺酰氨基、苯磺酰氨基、萘磺酰氨基、吡啶磺酰氨基、吡咯磺酰氨基、羧基甲磺酰氨基、羧基乙磺酰氨基、羧基丙磺酰氨基、羧基丁磺酰氨基、羧基苯磺酰氨基、羧基萘磺酰氨基、羧基吡啶磺酰氨基、羧基吡咯磺酰氨基等。
R1表示的可被羧酸基取代的C1-C4低级烷基的优选实例是乙酸基、丙酸基、丁酸基、戊酸基等。
R1表示的可被羧酸基取代的C2-C4链烯基的优选实例是丙烯酸基、巴豆酸基等。
R2或R3表示的未取代的或取代的C1-C4低级烷基的优选实例是直链烷基，如甲基、乙基、正丙基和正丁基；以及支链烷基，如异丙基、仲丁基和叔丁基。
C1-C4低级烷基的取代基的优选实例是羧酸基；卤原子，如氟原子和氯原子；C1-C4低级烷氧基；氨基；甲氨基；二甲氨基、羧甲基氨基、羧乙基氨基等。
R2或R3表示的卤原子的优选实例是氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
R2或R3表示的C1-C4低级烷氧基的优选实例是直链烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基和正丁氧基；以及支链烷氧基，如异丙氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
R2或R3表示的未取代的或取代的C1-C4低级烷基氨基的优选实例是甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基等。
C1-C4低级烷基氨基的取代基的优选实例是羧酸基；卤原子，如氟原子和氯原子；C1-C4低级烷氧基等。
R2或R3表示的未取代的或取代的C7-C12低级芳烷基氨基的优选实例是苄氨基、苯乙氨基、苯丙基氨基、苯丁基氨基等。
芳烷基氨基的取代基的优选实例是羧酸基；卤原子，如氟原子和氯原子；C1-C4低级烷氧基等。
R2或R3表示的可被羧酸基取代的C1-C4低级脂肪酸酰化的氨基、可被羧酸基取代的芳环羧酸酰化的氨基和可被羧酸基取代的杂芳环羧酸酰化的氨基的优选实例是甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、苯甲酰氨基、萘甲酰氨基、吡啶甲酰氨基、吡咯甲酰氨基、羧基乙酰氨基、羧基丙酰氨基、羧基丁酰氨基、羧基苯甲酰氨基、羧基萘甲酰氨基、羧基吡啶甲酰氨基、羧基吡咯甲酰氨基等。
R2或R3表示的可被羧酸基取代的C1-C4低级链烷磺酸磺酰化的氨基、可被羧酸基取代的芳环磺酸磺酰化的氨基和可被羧酸基取代的杂芳环磺酸磺酰化的氨基的优选实例是甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、丙磺酰氨基、苯磺酰氨基、萘磺酰氨基、吡啶磺酰氨基、吡咯磺酰氨基、羧基甲磺酰氨基、羧基乙磺酰氨基、羧基丙磺酰氨基、羧基苯磺酰氨基、羧基萘磺酰氨基、羧基吡啶磺酰氨基、羧基吡咯磺酰氨基等。
当A环是苯环时，R1和R2与该取代的苯环一起形成的可被羧酸基取代的稠合杂环(其中环中的碳原子可形成羰基)的优选实例是四氢喹啉环和苯并噁嗪环，如四氢喹啉、苯并噁嗪、喹喔啉、苯并二噁烷、羧基四氢喹啉、羧基苯并噁嗪、羧基喹喔啉、羧基苯并二噁烷等。
X表示的C1-C4低级烷基的优选实例是直链烷基，如甲基、乙基、正丙基和正丁基；以及支链烷基，如异丙基、仲丁基和叔丁基。
X表示的C1-C4低级烷氧基的优选实例是直链烷基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基和正丁氧基；以及支链烷基，如异丙氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
X表示的卤原子的优选实例是氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
此外，可药用的实例是酸盐，如盐酸盐、甲磺酸盐和三氟乙酸盐；及碱金属盐，如钠盐和钾盐。
本发明的式(I)的喹唑啉衍生物可，例如通过下列(A)和(B)的合成方法合成。合成方法(A)采用，例如JP-A-6-199839中描述的方法，使式(I-1)的化合物：其中A环定义如上并且R1’、R2’和R3’分别表示R1、R2和R3，它们可被保护基保护，R1、R2和R3定义如上
与式(I-2)的邻氨基苯甲酸衍生物反应其中X’表示X，该基团可被保护基保护，并且X定义如上
获得式(I-3)的磺酰脲衍生物：
Figure A0180077200133
其中A、R1’、R2’、R3’和X’定义如上，
然后使用缩合试剂，例如1，1’-羰基二咪唑(下文称之为CDI)，获得喹唑啉环，如果需要，脱去R1、R2、R3和X的保护基。
在该反应中，当R1、R2或R3表示含羟基、氨基或羧基的基团时，R1、R2或R3可任选地用保护基保护，所述保护基是，例如苄氧羰基、叔丁氧羰基、苄基、烯丙基、叔丁基等。当X表示羟基或氨基时，X可任选地用保护基保护，所述保护基是，例如苄氧羰基、叔丁氧羰基、苄基、烯丙基、叔丁基等。
用于该反应的式(I-1)化合物包括市售的或已知化合物或者可采用已知方法合成的化合物。例如，可使用按照欧洲专利说明书0269141中描述的合成方法，用氯磺酰异氰酸酯，由相应的磺酰胺衍生物合成的化合物。例如，可使用3-烯丙氧羰基-甲基苯磺酰基异氰酸酯、4-烯丙氧羰基-甲基苯磺酰基异氰酸酯和4-烯丙氧基苯磺酰基异氰酸酯等。
用于该反应的式(I-2)的邻苯甲酸衍生物可使用市售的或已知化合物或者通过已知方法合成的化合物。例如，可使用4-氯邻氨基苯甲酸、4-甲氧基邻氨基苯甲酸、5-氯邻氨基苯甲酸、4-羟基邻氨基苯甲酸等。
由式(I-3)的磺酰脲衍生物获得喹唑啉环的反应可在质子惰性的溶剂中于-50-50℃，优选在-20℃-室温下进行，溶剂是，例如醚类溶剂，如四氢呋喃和二噁烷；含卤原子的溶剂，如二氯甲烷；或者二甲基甲酰胺等。此外，对于该环合反应，可使用常规的缩合试剂，包括，例如CDI、二环己基碳二亚胺(DCC)及类似的碳二亚胺化合物；混合酸酐等。脱保护反应可用常规方法进行，如用酸或碱水解，还原或氧化等。
合成方法(B)
使其中A环、R1’、R2’和R3’定义如上的式(I-4)化合物：与式(I-5)的邻氨基苯甲酸衍生物缩合其中X’定义如上，Ph表示苯基，并且R4表示羧基的保护基，羧基是可通过水解或氢解被释放出的特定基团，例如甲基、乙基或苄基，
使用，例如1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一碳烯(下文称之为DBU)形成式(I-6)的磺酰脲衍生物：
Figure A0180077200151
其中A环、R1’、R2’、R3’、R4’和X’定义如上，
然后用碱水解或氢解得到式(I-3)的相应羧酸，再得到喹唑啉环并任选地以与合成方法(A)中相同的方法，脱去R1、R2、R3和X的保护基。在该反应中，当R1、R2、R3表示含羟基、氨基或羧基的基团时，R1、R2或R3可任选地用保护基，例如苄氧羰基、叔丁氧羰基、苄基、烯丙基、叔丁基等保护。当X表示羟基或氨基时，X可任选地用保护基，例如苄氧羰基、叔丁氧羰基、苄基、烯丙基、叔丁基等保护。
作为用于该反应的式(I-4)化合物，可使用市售的或已知化合物或者通过已知方法合成的化合物。例如，可使用3-羟基苯磺酰胺，2-氨基苯磺酰胺，3-氨基苯磺酰胺，4-氨基苯磺酰胺，(±)-2-(4-氨基磺酰基苯基)丁酸，3-苄氧羰基氨基-4-氯苯磺酰胺，4-苄氧羰基氨基-3-氯苯磺酰胺，4-氨基-3，5-二氯苯磺酰胺，3-苄氧羰基氨基-4-甲基苯磺酰胺，4-叔丁氧羰基-3-羟基苯磺酰胺，3-苄氧羰基氨基-4-叔丁氧羰基苯磺酰胺，4-叔丁氧羰基-3-羟基苯磺酰胺，3-叔丁氧羰基-4-羟基苯磺酰胺，3-乙酰胺-4-甲氧基苯磺酰胺，3-(3-氨基磺酰基)苯基丙烯酸叔丁基酯，3-氨基-4-甲氧基苯磺酰胺，4-甲氧基-3-甲基磺酰氨基苯磺酰胺，3-羧基-4-羟基-2-萘磺酰胺，4-苄氧羰基氨基-3-叔丁氧羰基苯磺酰胺，(±)-3-叔丁氧羰基-2-氧代-1H，3H-喹啉-7-磺酰胺，(±)-2-叔丁氧羰基-3-氧代-1，4-苯并噁嗪-6-磺酰胺等。
作为用于该反应的式(I-5)邻氨基苯甲酸，可使用市售的或已知化合物或者通过已知方法合成的化合物。例如，可使用4-氯-2-N-苯氧羰基邻氨基苯甲酸甲酯，4-氯-2-N-苯氧羰基邻氨基苯甲酸乙酯，4-氯-2-N-苯氧羰基邻氨基苯甲酸苄基酯，5-氯-2-N-苯氧羰基邻氨基苯甲酸乙酯，5-氯-2-N-苯氧羰基邻氨基苯甲酸苄基酯，4-甲氧基-2-N-苯氧羰基邻氨基苯甲酸甲酯，4-甲氧基-2-N-苯氧羰基邻氨基苯甲酸乙酯，4-甲氧基-2-N-苯氧羰基邻氨基苯甲酸苄基酯，4-羟基-2-N-苯氧羰基邻氨基苯甲酸甲酯，4-羟基-2-N-苯氧羰基邻氨基苯甲酸乙酯，4-羟基-2-N-苯氧羰基邻氨基苯甲酸苄基酯等。
获得式(I-4)化合物和式(I-5)的邻氨基苯甲酸衍生物缩合得到式(I-6)的磺酰脲衍生物的反应可用质子惰性溶剂在-50-50℃，优选-20-室温下进行，所述溶剂是，例如醚类溶剂，如四氢呋喃或二噁烷；含卤溶剂，如二氯甲烷；或者二甲基甲酰胺等。此外，作为该缩合反应可使用的有机强碱，可使用例如DBU；无机碱是，例如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾和氢氧化钠；或者金属碱，如氢化钠。
对于在碱水解或氢解由此得到的式(I-6)的磺酰脲衍生物获得式(I-3)磺酰脲衍生物的反应，可采用用于酯的常规水解条件和氢化条件。
注意到上述反应可在被保护的官能团不参与反应的情况下进行。依据保护基的类型，可通过化学还原或者其它常规脱保护反应脱除保护。例如，当保护基是叔丁基时或者叔丁氧羰基时，可使用三氟乙酸；当保护基是烯丙基时，可使用钯催化剂，如四(三苯基膦)钯(O)。
其中R1表示被可被羧酸取代的C1-C4低级脂肪酸酰化的氨基，被可被羧酸取代的芳环羧酸酰化的氨基，和被可被羧酸取代的杂芳环羧酸酰化的氨基的式(I)化合物可使用常规方法，由其中R1表示氨基的式(I)化合物通过用羧酸、酰氯、酸酐酰化得到。
其中R1表示被可被羧酸取代的C1-C4低级链烷磺酸磺酰化的氨基，被可被羧酸取代的芳环磺酸磺酰化的氨基和可被羧酸取代的杂芳环磺酸磺酰化的氨基的式(I)化合物可采用常规方法，由其中R1表示氨基的式(I)化合物通过用磺酸或磺酰氯磺酰化得到。
按照上述方法获得的产物可通过例如重结晶或柱色谱方法纯化。
如果需要，通过上述方法获得的式(I)化合物可通过使其与各种类型的酸或碱反应转化为盐。可用于将式(I)化合物转化为盐的酸可提及，例如无机酸，如氢氯酸、氢溴酸、硝酸、硫酸或磷酸；以及有机酸，如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、富马酸、酒石酸、乙酸、己二酸、棕榈酸和鞣酸。可用于将式(I)化合物转化为盐的碱可提及，例如氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾。
此外，本发明的式(I)化合物包括含不对称中心的那些化合物。外消旋混合物可通过一种或多种方法分离，由此获得旋光活性单体。可使用的方法包括，例如
(1)使用旋光活性柱的分离方法。
(2)通过旋光活性酸或碱转化为盐，然后重结晶的分离方法。
(3)(1)和(2)的结合分离方法。
除可采用各种疾病模型外，还可采用周围嗜酸性粒细胞增多模型评价药物预防或治疗与嗜酸性粒细胞增多有关的疾病(如支气管消除、变应性鼻炎、变应性结膜炎、荨麻疹、湿疹)的作用。例如，已知哮喘(尤其是慢性哮喘)患者中周围嗜酸性粒细胞大大增高(英格兰医学杂志(Br.Med.J.)285(6350)，1229，1982)，但施用对支气管哮喘有效的甾类物质可减少外周血中嗜酸性粒细胞的数量(Eur.Respir.J.Suppl.430s，1989)。很早以前就知道，寄生虫，如Nippostrongylus brasiliensis导致动物中嗜酸性粒细胞增多(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85，4460，1988)。事实上，曾有人报道对支气管哮喘有效的甾类物质抑制由Nippostrongylus brasiliensis引发的嗜酸性粒细胞增多(实验研究(Lab.Invest.)64，224，1991)。因此认为，寄生虫诱发的嗜酸性模型可用于评价预防或治疗其中嗜酸性粒细胞起重要作用的哮喘的药物。这类寄生虫诱发的模型还可用于评价预防或治疗与嗜酸性粒细胞有关的其它疾病，如变应性鼻炎、变应性结膜炎、荨麻疹和湿疹。
可采用实施例2描述的方法通过对嗜酸性粒细胞增多的抑制作用评价本发明化合物，实施例2是寄生虫诱发的嗜酸性粒细胞增多症模型。
为以药物组合物形式使用本发明的有效成分，用于预防或治疗嗜酸性粒细胞增多症、各种变应性疾病和其它与嗜酸性粒细胞有关的疾病，可将一种或多种本发明化合物混合形成适于按照常规方法给药的形式。口服制剂形式的实例包括胶囊、片剂、颗粒、细颗粒、糖浆、干糖浆和其它制剂；非口服给药制剂的实例包括注射剂和栓剂如直肠栓剂和阴道栓剂；经鼻制剂，例如喷雾剂和软膏；及透皮制剂，如透皮吸收带剂。
本发明化合物的临床剂量可根据疾病症状、严重程度、年龄、存在的并发症等变化，以及根据制剂形式变化。在口服给药的情况下，有效成分的成人剂量一般为1-1000mg天。在非口服给药的情况下，施用1/10-1/2口服剂量的量足以。这些剂量范围可根据患者的年龄、症状等进行调整。
在本发明中，胃促胰酶抑制剂可不与其它有效成分混合而单独给药，但考虑到有关疾病、症状、并发症等，也可施用含有其它有效成分的药物制剂。此外，也可与其它有效成分联合。对其它有效成分的用量没有特别限制，但应考虑其单独产生作用的最低量、产生的副作用等来确定。
在治疗中，包括仅含胃促胰酶抑制剂作为活性成分的制剂以及还含有其它有效成分的制剂联合治疗的制剂形式和方法宜由医师按照患者的年龄、症状等选择。
本发明化合物的毒性较低。给5周龄雄性小鼠口服给药后24小时时的急性毒性值LD50为1g/kg或更高。该值高于预期临床剂量的50倍。因此，本发明化合物具有高安全性。
实施例
通过下列非限制性实施例进一步描述本发明，但无需赘述，本发明的范围不限于这些实施例。
制备实施例1：7-氯-3-(3-羟基苯磺酰基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮(化合物1)的合成
按照合成方法(B)，将938mg(5.42mmol)3-羟基苯磺酰胺溶于40ml四氢呋喃中，然后滴加892μl(5.96mmol)1，8-氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(下文称之为DBU)。将该反应溶液在室温搅拌15分钟，然后加入1.66g(5.42mmol)4-氯-2-N-苯氧羰基邻氨基苯甲酸甲酯并将该混合物在室温搅拌过夜。将过量水到入该反应溶液中，然后用盐酸使该混合物呈酸性并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并浓缩。如此获得的粗产物经硅胶柱色谱(0-5％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到1.32g(产率59％)的4-氯-2-{[(3-羟基苯磺酰氨基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯。性质：无色非晶形物，PMR(δppm，DMSO-d6)：
3.91(3H，s)，7.02(1H，m)，7.09(1H，m)，7.34(1H，t)，
7.57(2H，m)，7.89(1H，d)，8.38(1H，d)，10.94(1H，s).接下来，将如此获得的1.23g(3.2mmol)该化合物溶于20ml甲醇，然后滴加10ml 2N氢氧化钠水溶液。将该反应溶液在室温下搅拌15分钟，然后加入过量的水并用盐酸使该混合物呈酸性。然后搅拌，产生结晶沉淀，然后过滤并干燥得到羧酸。将如此获得的产物溶于50ml四氢呋喃中，在冰冷却下加入434mg(2.68mmol)CDI并将该混合物搅拌30分钟。该反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，经无色硫酸镁干燥，然后浓缩得到粗产物。该粗产物经硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)，得到230mg(2步产率为20％)标题化合物。性质：无色结晶，熔点：＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)：7.12(2H，s)，7.24(1H，d)，7.48(1H，t)，7.58(2H，s)，7.85(1H，d)，10.28(1H，s)，11.63(1H，s).
制备实施例2：3-(2-氨基苯磺酰基)-7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮(化合物2)的合成
以与制备实施例1相同的方式处理2.7g(15.7mmol)2-氨基苯磺酰胺和4.8g(15.7mmol)4-氯-2-N-苯氧羰基邻氨基苯甲酸甲酯，得到3.2g(3步产率为58％)的标题化合物。性质：无色结晶，熔点：＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)：6.46(2H，s)，6.65(1H，t)，6.81(1H，d)，7.12(1H，s)，7.23(1H，d)，7.34(1H，t)，7.76(1H，d)，7.86(1H，d).
制备实施例3：7-氯-3-(2-甲磺酰氨基苯磺酰基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮(化合物3)的合成
将22mg(0.06mmol)化合物2溶于200μl1吡啶，滴加1.6μl(0.15mmol)甲磺酰氯，然后将所得混合物在室温搅拌过夜。往该反应溶液中加入过量水，该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用1N盐酸水溶液和饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并浓缩，得到粗产物。该粗产物经乙醚结晶，得到16mg(0.04mmol)标题化合物。性质：无色结晶，熔点：＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)：3.61(3H，s)，7.10(1H，d)，7.20(1H，d)，7.74(1H，d)，7.82-7.90(4H，m)，8.34(1H，d)，11.70(1H，s).
制备实施例4：3-(4-氨基苯磺酰基)-7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮(化合物4)的合成
以与制备实施例1相同的方式处理2.7g(15.7mmol)4-氨基苯磺酰胺和4.8g(15.7mmol)4-氯-2-N-苯氧羰基邻氨基苯甲酸甲酯，得到7.9g(产率94％)2-{[(4-氨基苯磺酰氨基)羰基]氨基}-4-氯苯甲酸甲酯。性质：无色非晶形物，PMR(δppm，DMSO-d6)：3.59(3H，s)，5.37(2H，s)，6.45(2H，d)，6.83(1H，dd)，7.41(2H，d)，7.81(1H，d)，8.66(1H，d)，9.64(1H，s).
然后，以相同方式，由所得的7.9g(14.8mmol)磺酰脲产物，获得4.3g(2步产率83％)的标题化合物。性质：无色结晶，熔点：＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)：6.39(2H，s)，6.63(2H，d)，7.09(1H，s)，7.22(1H，d)，7.76(2H，d)，7.83(1H，d)，11.51(1H，s).
制备实施例5：3-(3-羧甲基-苯磺酰基)-7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮(化合物5)的合成
按照合成方法(A)，将3.27g(11.6mmol)3-烯丙氧羰基甲基苯磺酰基异氰酸酯溶于100ml无水THF中，然后加入1.98g(11.5mmol)4-氯邻氨基苯甲酸并将该混合物在室温搅拌2小时。该反应溶液用冰水冷却后，加入1.87g(11.5mmol)CDI并将所得混合物在并冷却下搅拌30分钟。将过量水加到反应溶液中，然后用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层洗涤，干燥并用少量乙酸乙酯使其结晶，得到2.0g(产率40％)3-(3-烯丙基氧羰基-苯磺酰基)-7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。如此获得的烯丙基产物溶于100ml甲酸-THF(1∶9)混合物中，加入700mg三苯基膦。使反应器避光并保持在氮气氛下，然加入700mg四(三苯基膦)钯(O)并将所得混合物在室温避光条件下搅拌过夜。将反应溶液真空浓缩，所得固体用二氯甲烷洗涤，得到1.47g(产率81％)标题化合物。性质：无色结晶，熔点：＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)：3.76(2H，s)，7.13(1H，s)，7.24(1H，d)，7.61-7.69(2H，m)，7.86(1H，d)，8.05(2H，s)，12.50(1H，br).
制备实施例6：3-(4-羧甲基-苯磺酰基)-7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮(化合物6)的合成
以与实施例5相同的方式处理1.10g(3.95mmol)4-烯丙氧羰基甲基-苯磺酰基异氰酸酯和678mg(3.95mmol)4-氯邻氨基苯甲酸，获得657mg(产率38％)3-(4-烯丙氧羰基苯磺酰基)-7-氯-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮。以相同方式处理538mg(1.24mmol)该化合物，得到342mg(产率70％)的标题化合物。性质：无色结晶，熔点：＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)：3.75(2H，s)，7.13(1H，s)，7.23(1H，d)，7.61-7.69(2H，m)，7.86(1H，d)，8.05(2H，s)，12.07(2H，br).
制备实施例7：(±)-2-{4-[(7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉-3-基)磺酰基]苯基}丁酸(化合物7)的合成
以与制备实施例1相同的方式处理1.02g(3.41mmol)(±)-2-(4-氨基磺酰基苯基)丁酸叔丁基酯和1.04g(3.41mmol)4-氯-2-N-苯氧羰基邻氨基苯甲酸甲酯，得到1.46g(产率84％)1-[({4-[1-(叔丁氧羰基)丙基]苯磺酰氨基}羰基)氨基]-4-氯苯甲酸甲酯。性质：无色非晶形物，PMR(δppm，CDCl3)：0.89(3H，t)，1.38(9H，s)，1.69-1.76(1H，m)，2.03-2.10(1H，m)，3.42(1H，t)，3.94(3H，s)，7.04(1H，d)，7.47(2H，d)，7.93(1H，d)，8.01(2H，d)，8.45(1H，br)，11.04(1H，br).
接下来，用4.3ml(8.6mmol)2N氢氧化钠水溶液类似地形成1.43g羧酸，再用463mg(2.86mm0l)CDI得到970mg(2步产率71％)(±)-2-(4-[(7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉-3-基)磺酰基]苯}丁酸叔丁基酯。
将如此获得的叔丁基酯溶于5ml二氯甲烷中，然后加入5ml三氟乙酸并将所得混合物在室温搅拌40分钟。将该反应溶液真空浓缩并将所得粗产物用少量乙醚洗涤，得到820mg(产率96％)的标题化合物。性质：无色结晶，熔点：＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)：0.84(3H，t)，1.67-1.75(1H，m)，1.98-2.05(1H，m)，3.62(1H，t)，7.11(1H，s)，7.24(1H，d)，7.61(2H，d)，7.86(1H，d)，8.13(2H，d)，11.62(1H，s).
制备实施例8：3-(3-氨基-4-氯苯磺酰基)-7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮(化合物8)的合成
以与制备实施例1相同的方式处理1.0g(2.93mmol)3-苄氧羰基氨基-4-氯苯磺酰胺和1.18g(2.93mmol)4-氯-2-N-苯氧羰基邻氨基苯甲酸苄基酯，得到1.43g(产率78％)2-{[(3-苄氧羰基氨基-4-氯苯磺酰氨基)羰基]氨基}-4-氯苯甲酸苄基酯。性质：无色非晶形物，PMR(δppm，DMSO-d6)：5.19(2H，s)，5.36(2H，s)，7.21(1H，dd)，7.34-7.48(10H，m)，7.72-7.76(2H，m)，7.97(1H，d)，8.25(1H，d)，8.30(1H，d)，9.53(1H，s)，10.30(1H，s).
将1.38g(2.20mmol)该化合物溶于50ml THF中，然后加入200mg钯-碳(10％)并将该混合物在氢气流下搅拌2小时。将反应混合物滤过硅藻土以除去钯-碳，然后真空浓缩滤液，得到羧酸。将如此获得的产物悬浮于50ml THF中，然后在冰冷却下加入356mg(2.20mmol)CDI并以与制备实施例1相同的方式处理该所得混合物，获得560mg(2步产率66％)的标题化合物。性质：无色结晶，熔点：＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)：6.00(2H，s)，7.12(1H，s)，7.26(2H，t)，7.48(1H，d)，7.66(1H，s)，7.86(1H，d)，11.76(1H，br).
制备实施例9：3-(4-氨基-3，5-二氯苯磺酰基)-7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮(化合物9)的合成
以与制备实施例1相同的方式处理1.06g(4.40mmol)4-氨基-3，5-二氯苯磺酰胺和1.34g(4.40mmol)4-氯-2-N-苯氧羰基邻氨基苯甲酸甲酯，得到905mg(产率44％)2-{[(4-氨基-3，5-二氯苯磺酰氨基)羰基]氨基}-4-氯苯甲酸甲酯。性质：无色非晶形物，PMR(δppm，DMSO-d6)：3.87(3H，s)，6.59(2H，br)，7.22(1H，dd)，7.72(2H，s)，7.93(1H，d)，8.24(1H，d)，10.17(1H，s).
然后，以相同方式处理905mg(2.0mmol)所得磺酰脲产物，得到660mg(2步产率82％)的标题化合物。性质：无色结晶，熔点：＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)：6.80(2H，s)，7.12(1H，s)，7.24(1H，d)，7.86(1H，d)，7.92(2H，s)，11.63(1H，br).
制备实施例10：3-(3-氨基-4-甲基苯磺酰基)-7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮(化合物10)的合成
以与制备实施例8相同的方式处理960mg(3.00mmol)3-苄氧羰基氨基-4-甲基苯磺酰胺和1.14g(3.00mmol)4-氯-2-N-苯氧羰基邻氨基苯甲酸苄基酯，得到1.14g(产率62％)2-{[(3-苄氧羰基氨基-4-甲基苯磺酰氨基)羰基]氨基}-4-氯苯甲酸苄基酯。性质：无色非晶形物，PMR(δppm，DMSO-d6)：2.30(3H，s)，5.17(2H，s)，5.36(2H，s)，7.20(1H，dd)，7.33-7.48(11H，m)，7.63(1H，d)，7.97(1H，d)，8.11(1H，s)，8.25(1H，s)，9.27(1H，s)，10.30(1H，s)，12.20(1H，br).
然后，以相同方式处理1.14g(1.87mmol)所得磺酰脲产物，得到190mg(2步产率27％)的标题化合物。性质：无色结晶，熔点：＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)：2.12(3H，s)，5.47(2H，s)，7.12(1H，s)，7.16-7.25(3H，m)，7.38(1H，s)，7.85(1H，d)，11.58(1H，s).
制备实施例11：3-[(3-羧甲基氨基苯基)磺酰基]-7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮(化合物11)的合成
以与制备实施例7相同的方式处理1.62g(5.65mmol)3-叔丁氧羰基甲氨基苯磺酰胺和1.73g(5.65mmol)4-氯-2-N-苯氧羰基邻氨基苯甲酸甲酯，得到209mg(4步产率9％)标题化合物。性质：无色结晶，熔点：＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)：3.86(2H，s)，6.88(1H，s)，7.12(1H，s)，7.24(1H，d)，7.30-738(3H，m)，7.86(1H，d)，11.61(1H，br).
制备实施例12：3-(3-氨基苯磺酰基)-7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮(化合物12)的合成
以与制备实施例7相同的方式处理3.5g(12.9mmol)3-叔丁氧羰基氨基苯磺酰胺和3.9g(12.8mmol)4-氯-2-N-苯氧羰基邻氨基苯甲酸甲酯，得到2.2g(4步产率49％)标题化合物。性质：无色结晶，熔点：＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)：5.72(2H，s)，6.87(1H，d)，7.12(1H，s)，7.23-7.27(2H，m)，7.33(1H，s)，7.86(1H，d)，11.61(1H，s).
制备实施例13：2-{3-[(7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]苯氨基羰基}丙酸(化合物13)的合成
将100mg(0.28mmol)化合物12溶于5ml THF中，加入100mg(1.0mmol)琥珀酸酐并将所得混合物加热回流3小时。将反应溶液真空浓缩，如此获得的粗产物用乙酸乙酯-乙醚结晶，得到120mg(产率96％)标题化合物。性质：无色结晶，熔点：187-188℃，PMR(δppm，DMSO-d6)：2.54(2H，d)，2.59(2H，d)，7.12(1H，s)，7.24(1H，d)，7.59(1H，t)，7.80(1H，d)，7.86(1H，d)，7.96(1H，d)，8.41(1H，s)，10.40(1H，s)，11.63(1H，br)，12.10(1H，br).
制备实施例14：3-{3-[(7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]苯基}丙烯酸(化合物14)的合成
以与制备实施例7相同的方式处理1.54g(5.44mmol)3-(3-氨基磺酰基)苯基丙烯酸叔丁基酯和1.66g(5.44mmol)4-氯-2-N-苯氧羰基邻氨基苯甲酸甲酯，得到2.18g(产率81％)2-({[3-(3-叔丁氧基-3-氧代-1-丙烯基)苯磺酰氨基]羰基}氨基)-4-氯苯甲酸甲酯。性质：无色非晶形物，PMR(δppm，CDCl3)：1.53(9H，s)，3.95(3H，s)，6.46(1H，d)，7.05(1H，d)，7.55(1H，m)，7.57(1H，d)，7.72(1H，m)，7.93(1H，m)，8.04(1H，m)，8.27(1H，s)，8.46(1H，d)，11.05(1H，br).
然后，以相同方式处理2.18g(4.4mmol)所得磺酰脲产物，得到698mg(3步产率37％)标题化合物。性质：无色结晶，熔点：＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)：6.65(1H，d)，7.12(1H，s)，7.25(1H，d)，7.69(1H，d)，7.72(1H，t)，7.87(1H，d)，8.12(2H，q)，8.37(1H，s)，11.64(1H，s).
制备实施例15：4-[(7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]水杨酸(化合物15)的合成
以与制备实施例7相同的方式处理1.0g(3.66mmol)4-叔丁氧羰基-3-羟基苯磺酰胺和1.12g(3.66mmol)4-氯-2-N-苯氧羰基邻氨基苯甲酸甲酯，得到1.79g(产率100％)2-{[(4-叔丁氧羰基-3-羟基苯磺酰氨基)羰基]氨基}-4-氯苯甲酸甲酯。性质：无色非晶形物，PMR(δppm，DMSO-d6)：1.57(9H，s)，3.87(3H，s)，7.14(1H，d)，7.40-7.45(2H，m)，7.85(1H，d)，7.92(1H，d)，8.32(1H，d)，10.13(1H，s)，10.82(1H，s).
然后，以相同方式处理1.78g(3.66mmol)所得磺酰脲产物，得到370mg(3步产率25％)的标题化合物。性质：无色结晶，熔点：＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)：7.13(1H，s)，7.26(1H，d)，7.69(1H，d)，7.87(1H，d)，8.01(1H，d)，11.67(1H，s).
制备实施例16：4-[(7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]水杨酸一钠盐(化合物16)的合成
将50mg(0.13mmol)化合物15悬浮于约1ml THF中，然后滴加126μl 1N氢氧化钠水溶液。证实该溶液达到均匀后，加入30ml水并将该混合物冻干，定量地得到52mg非晶形标题化合物。性质：无色非晶形物，PMR(δppm，CD3OD)：7.11(1H，s)，7.19(1H，d)，7.58(1H，d)，7.63(1H，s)，7.92(1H，d)，8.03(1H，d).
制备实施例17：4-[(7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]邻氨基苯甲酸(化合物17)的合成
以与制备实施例8相同的方式处理2.84g(6.9mmol)3-苯氧羰基氨基-4-叔丁氧羰基苯磺酰胺和2.67g(6.99mmol)4-氯-2-N-苯氧羰基邻氨基苯甲酸苄基酯，得到3.74g(产率77％)2-{[(3-苯氧羰基氨基-4-叔丁氧羰基苯磺酰氨基)羰基]氨基}-4-氯苯甲酸苄基酯。性质：无色非晶形物，PMR(δppm，DMSO-d6)：1.54(9H，s)，5.19(2H，s)，5.34(2H，s)，7.05(1H，m)，7.34-7.58(10H，m)，7.60(1H，d)，7.90(1H，d)，7.98(1H，d)，8.50(1H，br)，8.62(1H，s)，10.00(1H，br)，10.41(1H，s).
然后，以相同方式处理3.74g(5.39mmol)所得磺酰脲，得到690mg(2步产率30％)的4-[(7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]邻氨基苯甲酸叔丁基酯，然后进行类似的脱丁基反应，得到503mg(产率84％)标题化合物。性质：无色结晶，熔点：＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)：7.14(1H，s)，7.18(1H，d)，7.25(1H，d)，7.59(1H，s)，7.87(1H，d)，7.89(1H，d)，11.62(1H，s).
制备实施例18：4-[(7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]邻氨基苯甲酸一钠盐(化合物18)的合成
将50mg(0.13mmol)化合物17悬浮于约1ml THF中，然后滴加126μl 1N氢氧化钠水溶液。证实该溶液达到均匀后，加入30ml水并将该混合物冻干，定量地得到52mg非晶形标题化合物。性质：无色非晶形物，PMR(δppm，DMSO-d6)：7.11-7.22(3H，m)，7.37(1H，s)，7.83(1H，d)，7.91(1H，d).
制备实施例19：3-(4-羟基苯磺酰基)-7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮(化合物19)的合成
以与制备实施例5相同的方式处理1.50g(7.03mmol)4-烯丙氧基苯磺酰基异氰酸酯和1.2g(7.03mmol)4-氯邻氨基苯甲酸，得到1.5g(53％)3-(4-烯丙氧基苯磺酰基)-7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。类似地处理500mg(1.27mmol)该产物，得到405mg(产率90％)的标题化合物。性质：无色结晶，熔点：＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)：6.98(2H，d)，7.11(1H，s)，7.23(1H，d)，7.85(1H，d)，8.00(2H，d)，11.25(1H，br).
制备实施例20：4-[(2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]水杨酸(化合物20)的合成
以与制备实施例17相同的方式处理618mg(2.26mmol)4-叔丁氧羰基-3-羟基苯磺酰胺和613mg(2.26mmol)2-N-苯氧羰基邻氨基苯甲酸甲酯，得到792mg(产率78％)2-{[(4-叔丁氧羰基-3-羟基苯磺酰氨基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯。性质：无色非晶形物，PMR(δppm，CDCl3)：1.60(9H，s)，3.97(3H，s)，7.09(1H，t)，7.49-7.52(2H，m)，7.65(1H，d)，7.90(1H，d)，8.01(1H，dd)，8.33(1H，d)，10.98(1H，s)，11.18(1H，s).
然后，以相同方式处理790mg(1.75mmol)所得磺酰脲产物，得到100mg(3步产率8％)的标题化合物。性质：无色结晶，熔点：＞200℃(分解)PMR(δppm，DMSO-d6)：7.13(1H，d)，7.22(1H，t)，7.63-7.69(3H，m)，7.87(1H，d)，8.01(1H，d)，11.57(1H，s).
制备实施例21：5-[(7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]水杨酸(化合物21)的合成
以与制备实施例17相同的方式处理320mg(1.17mmol)3-叔丁氧羰基-4-羟基苯磺酰胺和447mg(1.17mmol)4-氯-2-N-苯氧羰基邻氨基苯甲酸苄基酯，得到611mg(产率93％)2-{[(3-叔丁氧羰基-4-羟基苯磺酰氨基)羰基]氨基}-4-氯苯甲酸甲酯。性质：无色非晶形物，PMR(δppm，CDCl3)：1.62(9H，s)，5.35(2H，s)，7.01-7.05(2H，m)，7.37-7.41(5H，m)，7.96(1H，d)，8.10(1H，dd)，8.46-8.48(2H，m)，10.99(1H，s)，11.66(1H，s).
然后，以相同方式处理611mg(1.09mmol)所得磺酰脲产物，得到114mg(3步产率33％)的标题化合物。性质：无色结晶，熔点：＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)：7.11(1H，s)，7.19(1H，d)，7.24(1H，d)，7.86(1H，d)，8.20(1H，d)，8.56(1H，s)，11.57(1H，s).
制备实施例22：3-(3-乙酰胺基-4-甲氧基苯磺酰基)-7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮(化合物22)的合成
以与制备实施例8相同的方式处理500mg(2.19mmol)3-乙酰氨基-4-甲氧基苯磺酰胺和836mg(2.19mmol)4-氯-2-N-苯氧羰基邻氨基苯甲酸苄基酯，得到812mg(产率70％)2-{[(3-乙酰氨基-4-甲氧基苯磺酰氨基)羰基]氨基}-4-氯苯甲酸苄基酯。性质：无色非晶形物，PMR(δppm，DMSO-d6)：2.12(3H，s)，3.93(3H，s)，5.36(2H，s)，7.20(1H，d)，7.24(1H，d)，7.36-7.48(5H，m)，7.69(1H，d)，7.96(1H，d)，8.24(1H，s)，8.67(1H，s)，9.39(1H，s)，10.25(1H，s)，12.11(1H，br).
然后，以相同方式处理611mg(1.09mmol)所得磺酰脲产物，得到250mg(2步产率39％)的标题化合物。性质：无色结晶，熔点：＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)：2.12(3H，s)，3.95(3H，s)，7.12(1H，s)，7.23(1H，d)，7.30(1H，d)，7.85(1H，d)，7.89(1H，d)，8.80(1H，s)，9.42(1H，s)，11.59(1H，br).
制备实施例23：3-(3-氨基-4-甲氧基苯磺酰基)-7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮(化合物23)的合成
以与制备实施例17相同的方式处理400mg(1.40mmol)3-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯磺酰胺和533mg(1.40mmol)4-氯-2-N-苯氧羰基邻氨基苯甲酸苄基酯，得到86mg(4步产率16％)的标题化合物。性质：无色结晶，熔点：＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)：3.81(3H，s)，7.26-7.37(5H，m)，7.77(1H，s)，7.90(1H，d)，7.94(1H，d)，11.73(1H，s).
制备实施例24：7-氯-3-(4-甲氧基-3-甲基磺酰氨基苯磺酰基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮(化合物24)的合成
以与制备实施例8相同的方式处理500mg(1.89mmol)4-甲氧基-3-甲磺酰氨基苯磺酰胺和722mg(1.89mmol)4-氯-2-N-苯氧羰基邻氨基苯甲酸苄基酯，得到888mg(产率83％)2-({[(4-甲氧基-3-甲磺酰氨基)苯磺酰氨基]羰基}氨基)-4-氯苯甲酸苄基酯。性质：无色非晶形物，PMR(δppm，DMSO-d6)：2.12(3H，s)，3.93(3H，s)，5.36(2H，s)，7.20(1H，d)，7.24(1H，d)，7.36-7.48(5H，m)，7.69(1H，d)，7.96(1H，d)，8.24(1H，s)，8.67(1H，s)，9.39(1H，s)，10.25(1H，s)，12.11(1H，br).
然后，以相同方式处理880mg(1.55mmol)所得磺酰脲产物，得到620mg(2步产率85％)的标题化合物。性质：无色结晶，熔点：＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)：3.04(3H，s)，3.94(3H，s)，7.11(1H，s)，7.23(1H，d)，7.34(1H，d)，7.86(1H，d)，7.99(1H，d)，8.10(1H，s).
制备实施例25：4-[(7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]-1-羟基萘-2-甲酸(化合物25)的合成
以与制备实施例17相同的方式处理323mg(1.00mmol)3-叔丁氧羰基-4-羟基-1-萘磺酰胺和381mg(1.00mmol)4-氯-2-N-苯氧羰基邻氨基苯甲酸苄基酯，得到447mg(产率73％)4-({[(2-苯氧羰基-5-氯苯氨基)羰基]氨基}磺酰基)-1-羟基-2-萘甲酸叔丁基酯。性质：无色非晶形物，PMR(δppm，DMSO-d6)：1.66(9H，s)，5.34(3H，s)，6.98(1H，d)，7.35-7.48(5H，m)，7.66(1H，m)，7.81(1H，m)，7.89(1H，d)，8.37(2H，m)，8.44(1H，s)，8.71(1H，d)，10.02(1H，br)，12.52(1H，br).
然后，以相同方式处理445mg(0.72mmol)所得磺酰脲产物，得到56mg(3步产率18％)的标题化合物。性质：无色结晶，熔点：＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)：7.08(1H，s)，7.20(1H，d)，7.63(1H，t)，7.77(1H，t)，7.84(1H，d)，8.42(1H，d)，8.51(1H，d)，8.75(1H，s)，11.57(1H，s).
制备实施例26：5-[(7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]邻氨基苯甲酸(化合物26)的合成
以与制备实施例17相同的方式处理834mg(2.05mmol)4-苯氧羰基氨基-3-叔丁氧羰基苯磺酰胺和783mg(2.05mmol)4-氯-2-N-苯氧羰基邻氨基苯甲酸苄基酯，得到1.18g(产率83％)2-{[(4-苄氧羰基-3-叔丁氧羰基苯磺酰氨基)羰基]氨基}-4-氯苯甲酸苄基酯。性质：无色非晶形物，PMR(δppm，CDCl3)：1.56(9H，s)，5.22(2H，s)，5.37(2H，s)，7.04(1H，dd)，7.33-7.42(10H，m)，7.97(1H，d)，8.14(1H，d)，8.45(1H，d)，8.60(1H，d)，8.65(1H，d)，11.01(1H，s)，11.11(1H，s).
然后，以相同方式处理1.17g(1.69mmol)所得磺酰脲产物，得到404mg(3步产率60％)的标题化合物。性质：无色结晶，熔点：＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)：6.89(1H，d)，7.11(1H，s)，7.23(1H，d)，7.85(1H，d)，7.98(1H，d)，8.51(1H，s)，11.51(1H，s).
制备实施例27：4-[(7-甲氧基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]邻氨基苯甲酸(化合物27)的合成
以与制备实施例17相同的方式处理500mg(1.23mmol)3-苄氧羰基氨基-4-叔丁氧羰基苯磺酰胺和460mg(1.22mmol)4-甲氧基-2-N-苯氧羰基邻氨基苯甲酸苄基酯，得到15mg(4步产率3.1％)标题化合物。性质：无色结晶，熔点：＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)：3.82(3H，s)，6.58(1H，s)，6.80(1H，d)，7.16(1H，d)，7.56(1H，s)，7.80(1H，d)，7.90(1H，d)，11.49(1H，s).
制备实施例28：(±)-7-[(7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]-2-氧代-1H，3H-喹啉-3-甲酸(化合物28)的合成
以与制备实施例17相同的方式处理400mg(1.23mmol)(±)-3-叔丁氧羰基-2-氧代-1H，3H-喹啉-7-磺酰胺和468mg(1.23mmol)4-氯-2-N-苯氧羰基邻氨基苯甲酸苄基酯，得到649mg(产率86％)8-({[(2-苄氧羰基-5-氯苯氨基)羰基]氨基}磺酰基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-3-喹啉甲酸叔丁基酯。性质：无色非晶形物，PMR(δppm，CDCl3)：1.32(9H，s)，3.18-3.30(2H，m)，3.54(1H，m)，5.35(2H，s)，6.85(1H，m)，7.00(1H，m)，7.35-7.39(5H，m)，7.87-7.96(3H，m)，8.47(1H，m)，8.78(1H，br)，10.92(1H，br).
然后，以相同方式处理640mg(1.04mmol)所得磺酰脲产物，得到258mg(3步产率55％)的标题化合物。性质：无色结晶，熔点：＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)：3.23-3.31(2H，m)，3.59(1H，t)，7.07(1H，d)，7.12(1H，s)，7.25(1H，d)，7.86(1H，d)，7.96(1H，d)，7.98(1H，d)，10.84(1H，s)，11.60(1H，s).
制备实施例29：(±)-6-[(7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]-3-氧代-1，4-苯并噁嗪-2-甲酸(化合物29)的合成
以与制备实施例17相同的方式处理300mg(0.91mmol)(±)-2-叔丁氧羰基-3-氧代-1，4-苯并噁嗪-6-磺酰胺和349mg(0.91mmol)4-氯-2-N-苯氧羰基邻氨基苯甲酸苄基酯，得到417mg(产率74％)5-({[(2-苄氧羰基-5-氯苯氨基)羰基]氨基}磺酰基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-甲酸叔丁基酯。性质：无色非晶形物，PMR(δppm，DMSO-d6)：1.29(9H，s)，5.37(2H，s)，5.42(2H，s)，7.19-7.26(2H，m)，7.37-7.57(7H，m)，7.97(1H，d)，8.25(1H，d)，10.27(1H，s)，11.25(1H，s)，12.22(1H，br).
然后，以相同方式处理417mg(0.68mmol)所得磺酰脲产物，得到100mg(3步产率32％)的标题化合物。性质：无色结晶，熔点：＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)5.47(1H，s)，7.11(1H，s)，7.24(1H，d)，7.29(1H，d)，7.76(1H，s)，7.78(1H，d)，7.86(1H，d)，11.25(1H，s)，11.62(1H，s).
制备实施例30：4-[(7-羟基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]邻氨基苯甲酸(化合物30)的合成
以与制备实施例17相同的方式处理620mg(1.53mmol)3-苄氧羰基氨基-4-叔丁氧羰基苯磺酰胺和550mg(1.51mmol)4-羟基-2-N-苯氧羰基邻氨基苯甲酸苄基酯，得到25mg(4步产率4％)标题化合物。性质：无色结晶，熔点：＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)：6.48(1H，s)，6.61(1H，d)，7.14(1H，d)，7.51(1H，s)，7.70(1H，d)，7.90(1H，d)，10.80(1H，s)，11.39(1H，s).
制备实施例31：4-[(7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]-2-N-丙酰基邻氨基苯甲酸(化合物31)的合成
将840mg(1.86mmol)化合物17溶于8ml 1，4-二噁烷中，加入240μl(2.79mmol)丙酰氯，然后将所得混合物在60℃下搅拌过夜。往该反应溶液中加入过量水并用乙酸乙酯萃取该混合物。将如此得到的有机层洗涤，干燥并浓缩，得到粗产物4-[(7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]-2-N-丙酰基邻氨基苯甲酸叔丁基酯。将所得该粗产物在室温下在3ml三氟乙酸中搅拌1小时，然后真空浓缩该反应溶液，得到粗产物。该产物经乙醚洗涤，得到400mg(2步产率48％)的标题化合物。性质：无色结晶，熔点：＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)：1.10(3H，t)，2.45(2H，dd)，7.11(1H，s)，7.24(1H，d)，7.85(1H，d)，7.88(1H，d)，8.17(1H，d)，9.18(1H，s)，11.07(1H，s)，11.63(1H，s).
制备实施例32：4-[(6-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]邻氨基苯甲酸(化合物32)的合成
以与制备实施例17相同的方式处理300mg(0.74mmol)3-苄氧羰基氨基-4-叔丁氧羰基苯磺酰胺和310mg(0.81mmol)5-氯-2-N-苯氧羰基邻氨基苯甲酸苄基酯，得到75mg(4步产率26％)标题化合物。性质：无色结晶，熔点：＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)：7.13-7.20(2H，m)，7.56(1H，s)，7.72(1H，d)，7.82(1H，s)，7.90(1H，d)，11.68(1H，s).
制备实施例33：4-[(7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]-2-N-甲磺酰基邻氨基苯甲酸(化合物33)的合成
以与制备实施例3相同的方式处理200mg(0.44mmol)化合物17，得到81mg 4-[(7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]-2-N-甲磺酰基邻氨基苯甲酸叔丁基酯。对该产物进行相同的脱丁基反应，得到53mg(2步产率25％)的标题化合物。性质：无色结晶，熔点：＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)：3.24(3H，s)，7.11(1H，s)，7.25(1H，d)，7.85-7.91(2H，m)，8.23(1H，d)，8.39(1H，s)，11.05(1H，br)，11.70(1H，s).
制备实施例34：3-(3-氨基苯磺酰基)-7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮甲磺酸盐(化合物34)的合成
将2.15g(6.10mmol)化合物12溶于65ml THF中并滴加0.4ml甲磺酸。往该溶液中，加入200ml乙醚并将过滤所得沉淀，得到2.59g(产率95％)的标题化合物。性质：无色非晶形物，PMR(δppm，DMSO-d6)：2.35(3H，s)，6.98(1H，d)，7.12(1H，m)，7.25(1H，m)，7.34(2H，s)，7.43(1H，m)，7.86(1H，s)，11.64(1H，s).
实施例1：胃促胰酶抑制活性的测定
按照Urata等的方法(J.Biol.Chem.，1990，265，22348)纯化人心脏胃促胰酶。以下列方式测定本发明喹唑啉衍生物对胃促胰酶的抑制活性。即，将纯化的酶用0.01 M Tris-盐酸缓冲液(pH＝7.5)、1M氯化钠和0.01％Triton X-100稀释到适宜浓度得到酶溶液。将Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-MCA(Peptide Institute)溶解于10mM二甲亚砜(下文称DMSO)并用含有1M氯化钠和0.01％Triton X-100的0.01 M Tris-盐酸缓冲液(pH＝7.5)稀释20倍，制备底物溶液。
将5μl试验样品的DMSO溶液加入75μl酶溶液中并在30℃预先保温10分钟。然后，将20μl底物溶液加入到该试验样品-酶混合物中并于30℃保温。10分钟后，加入50μl 30％的乙酸以使酶反应停止。用荧光光度计定量测定产生的AMC的量。同时，加入5μl DMSO代替试验样品溶液并同时进行相同的反应，作为对照。对人胃促胰酶抑制活性基于对照值计算，且接着确定抑制百分数和50％抑制浓度(IC50)。
代表性化合物的IC50值示于表I。
          表1
    实施例序号    IC50值(μM)
    1     0.36
    2     0.14
    8     0.035
    10     0.17
    12     0.44
    13     0.3
    16     0.84
    17     0.14
    18     0.14
    21     0.34
    22     0.3
    24     0.32
    27     4.0
    29     1.7
    32     1.5
    34     0.36
实施例2：胃促胰酶抑制剂对Nippostrongylus brasiliensis(Nb)感染的小鼠嗜酸性粒细胞增多的作用
按照已知方法(国际变应免疫学通讯117，增刊(Int.Arch.AllergyImmunol.117，Suppl.)1，2，1998)，用750只Nippostrongylusbrasiliensis寄生虫(第三期幼虫)感染雄性BALB/c小鼠(7周龄)。2周后，测定外周血中的嗜酸性粒细胞数量和外周血中的白细胞总数。此外，在第7-10天时，测定粪便中虫卵的数量。将胃促胰酶抑制剂(化合物18)溶于盐水并腹膜内注射0.2ml，每天一次，从感染前一天至试验结束期间连续注射。用仅施用盐水的组作为对照组。通过从眼窝采外周血血样，测定外周血中细胞的数量。嗜酸性粒细胞用Hinkelman溶液染色，然后在显微镜下计数。用Turk溶液染色后，在显微镜下计数白细胞的数量。如下测定粪便中的虫卵数量：通过获取各只小鼠的粪便，称其重量，然后将其溶于1ml 10％福尔马林中，在显微镜下计数粪便溶液中虫卵的数量，结果以每克粪便的虫卵数表示。
结果
用Nb感染的小鼠在感染2周后，外周血中的嗜酸性粒细胞数量明显增加(表II)。以50mg/kg/天的剂量施用胃促胰酶抑制剂(化合物18)显著抑制Nb诱发的嗜酸性粒细胞数量的增加(Dunnett检验)。由于施用化合物18对外周血中的白细胞数量几乎没有影响(表II)，表明化合物18的作用是嗜酸性粒细胞特异性的。另外，观察到施用化合物18组与没有施用该化合物的组在Nb感染后7-10天期间的Nb虫卵数量上没有差异(表III)，表明化合物18不影响Nb在小鼠中的感染性，也不影响其排除体外。总之，这些结果表明施用胃促胰酶抑制剂显著抑制寄生虫在小鼠中诱发的嗜酸性粒细胞增多，由此认为胃促胰酶抑制剂可用于预防或治疗与嗜酸性粒细胞有关的各种疾病，以缓解其症状。
制剂实施例1：片剂的制备
将100.0g化合物1与22.5g微晶纤维素和2.5g硬脂酸镁混合，然后用直接压片机压片，制备直径为9mm的含200mg化合物1的片剂，每片重250mg。
制剂实施例2：颗粒剂的制备
将30g化合物1与265g乳糖和5g硬脂酸镁混合。将该混合文压模后粉碎，制粒并过筛得到10％的20-50目颗粒。
制剂实施例3：直肠栓剂的制备
将Vitepsol H-15(Dynamite Nobel Co.)温热融化。往其中加入化合物1使其达到12.5mg/ml的浓度。将其均匀混合后，加到2ml直肠栓剂模型中并使其冷却，得到含25mg化合物1的直肠栓剂。
表II：胃促胰酶抑制剂(化合物18)对Nb感染小鼠的外周血中的嗜酸性粒细胞数量和白细胞总数的影响
  化合物18   外周血中嗜酸性粒细胞的数量(个/mm3)   感染后2周外周血中白细胞总数(个/mm3)
    感染前   感染后2周     p
    0     30±29   1036±158     6180±1660
    2mg/kg     30±12   1036±240     NS
    10mg/kg     36±11   818±155     NS
    50mg/kg     32±16   360±66   ＜0.001     5820±460
表III：胃促胰酶抑制剂(化合物18)对Nb感染小鼠的粪便中虫卵数量的影响
    化合物18     每克粪便中Nb虫卵数
    第7天     第10天
    0     27139±6375     800±1789
    50mg/kg     30541±12501     558±1248
工业实用性
依据本发明，胃促胰酶抑制剂通过其抑制嗜酸性粒细胞的增多上的作用可有效预防或治疗其中已知嗜酸性粒细胞增多的各种疾病。

Claims (9)

1、一种预防或治疗与嗜酸性粒细胞增多有关的疾病的药物，该药物含有胃促胰酶抑制剂作为有效成分。
2、权利要求1的预防或治疗性药物，其中所述与嗜酸性粒细胞增多有关的疾病是变应性疾病。
3、权利要求2的预防或治疗性药物，其中所述变应性疾病是至少一种选自下列的疾病：支气管哮喘、变应性鼻炎、变应性结膜炎、荨麻疹和湿疹。
4、一种预防或治疗变应性疾病的药物组合物，含有抑制嗜酸性粒细胞增多量的胃促胰酶抑制剂和可药用赋形剂。
5、权利要求4的药物组合物，其中所述变应性疾病是至少一种选自下列的疾病：支气管哮喘、变应性鼻炎、变应性结膜炎、荨麻疹和湿疹。
6、一种抑制嗜酸性粒细胞增多的药物，含有胃促胰酶抑制剂作为有效成分。
7、权利要求1或2的预防或治疗性药物，其中所述胃促胰酶抑制剂是下式(I)的喹唑啉衍生物及其可药用盐：
其中，A环表示芳基；
R1表示羟基、氨基、可被羧酸基取代的C1-C4低级烷基氨基、可被羧酸基取代的C7-C10低级芳烷基氨基、可被羧酸基取代的C1-C4低级脂肪酸酰化的氨基、可被羧酸基取代的芳环羧酸酰化的氨基、可被羧酸基取代的杂芳环羧酸酰化的氨基、可被羧酸基取代的C1-C4低级链烷磺酸磺酰化的氨基、可被羧酸基取代的芳环磺酸磺酰化的氨基、可被羧酸基取代的杂芳环磺酸磺酰化的氨基、可被羧酸基取代的C1-C4低级烷基或者可被羧酸基取代的C2-C4链烯基；
R2和R3可以相同或不同，并且表示氢原子、未取代的或取代的C1-C4低级烷基、卤原子、羟基、C1-C4低级烷氧基、氨基、未取代的或取代的C1-C4低级烷基氨基、未取代的或取代的C7-C10芳烷基氨基、可被羧酸基取代的C1-C4低级脂肪酸酰化的氨基、可被羧酸基取代的芳环羧酸酰化的氨基、可被羧酸基取代的杂芳环羧酸酰化的氨基、可被羧酸基取代的C1-C4低级链烷磺酸磺酰化的氨基、可被羧酸基取代的芳环磺酸磺酰化的氨基、可被羧酸基取代的杂芳环磺酸磺酰化的氨基，或者羧酸基，或者
当A环是苯环时，R1和R2可与该取代的苯环一起形成可被羧基取代的稠合杂环，其中环中的碳原子可形成羰基并且R3定义如上；并且
X表示氢原子、C1-C4低级烷基、C1-C4低级烷氧基、卤原子、羟基、氨基或硝基。
8、权利要求4或5的药物组合物，其中所述胃促胰酶抑制剂是下式(I)的喹唑啉衍生物及其可药用盐：
Figure A0180077200031
其中，A环表示芳基；
R1表示羟基、氨基、可被羧酸基取代的C1-C4低级烷基氨基、可被羧酸基取代的C7-C10低级芳烷基氨基、可被羧酸基取代的C1-C4低级脂肪酸酰化的氨基、可被羧酸基取代的芳环羧酸酰化的氨基、可被羧酸基取代的杂芳环羧酸酰化的氨基、可被羧酸基取代的C1-C4低级链烷磺酸磺酰化的氨基、可被羧酸基取代的芳环磺酸磺酰化的氨基、可被羧酸基取代的杂芳环磺酸磺酰化的氨基、可被羧酸基取代的C1-C4低级烷基或者可被羧酸基取代的C2-C4链烯基；
R2和R3可以相同或不同，并且表示氢原子、未取代的或取代的C1-C4低级烷基、卤原子、羟基、C1-C4低级烷氧基、氨基、未取代的或取代的C1-C4低级烷基氨基、未取代的或取代的C7-C10芳烷基氨基、可被羧酸基取代的C1-C4低级脂肪酸酰化的氨基、可被羧酸基取代的芳环羧酸酰化的氨基、可被羧酸基取代的杂芳环羧酸酰化的氨基、可被羧酸基取代的C1-C4低级链烷磺酸磺酰化的氨基、可被羧酸基取代的芳环磺酸磺酰化的氨基、可被羧酸基取代的杂芳环磺酸磺酰化的氨基，或者羧酸基，或者
当A环是苯环时，R1和R2可与该取代的苯环一起形成可被羧基取代的稠合杂环，其中环中的碳原子可形成羰基并且R3定义如上；并且
X表示氢原子、C1-C4低级烷基、C1-C4低级烷氧基、卤原子、羟基、氨基或硝基。
9、权利要求6的抑制嗜酸性粒细胞增多的药物，其中所述胃促胰酶抑制剂是下式(I)的喹唑啉衍生物及其可药用盐：
Figure A0180077200041
其中，A环表示芳基；
R1表示羟基、氨基、可被羧酸基取代的C1-C4低级烷基氨基、可被羧酸基取代的C7-C10低级芳烷基氨基、可被羧酸基取代的C1-C4低级脂肪酸酰化的氨基、可被羧酸基取代的芳环羧酸酰化的氨基、可被羧酸基取代的杂芳环羧酸酰化的氨基、可被羧酸基取代的C1-C4低级链烷磺酸磺酰化的氨基、可被羧酸基取代的芳环磺酸磺酰化的氨基、可被羧酸基取代的杂芳环磺酸磺酰化的氨基、可被羧酸基取代的C1-C4低级烷基或者可被羧酸基取代的C2-C4链烯基；
R2和R3可以相同或不同，并且表示氢原子、未取代的或取代的C1-C4低级烷基、卤原子、羟基、C1-C4低级烷氧基、氨基、未取代的或取代的C1-C4低级烷基氨基、未取代的或取代的C7-C10芳烷基氨基、可被羧酸基取代的C1-C4低级脂肪酸酰化的氨基、可被羧酸基取代的芳环羧酸酰化的氨基、可被羧酸基取代的杂芳环羧酸酰化的氨基、可被羧酸基取代的C1-C4低级链烷磺酸磺酰化的氨基、可被羧酸基取代的芳环磺酸磺酰化的氨基、可被羧酸基取代的杂芳环磺酸磺酰化的氨基，或者羧酸基，或者
当A环是苯环时，R1和R2可与该取代的苯环一起形成可被羧基取代的稠合杂环，其中环中的碳原子可形成羰基并且R3定义如上；并且
X表示氢原子、C1-C4低级烷基、C1-C4低级烷氧基、卤原子、羟基、氨基或硝基。
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