ES2275652T3 - Tratamiento terapeutico de eosinofilia usando inhidores de quimasa como ingrediente activo. - Google Patents
Tratamiento terapeutico de eosinofilia usando inhidores de quimasa como ingrediente activo. Download PDFInfo
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Abstract
El uso, para la preparación de un medicamento para el tratamiento terapéutico de la eosinofilia, de un inhibidor de la quimasa que es un derivado de la quinazolina de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo A representa un grupo aril; R1 representa un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo alquilamino C1 a C4 que puede estar sustituido con un grupo de ácido carboxílico, un grupo aralquilamino C7 a C10 que puede estar sustituido con un grupo de ácido carboxílico, un grupo amino acilado con un ácido alifático C1 a C4 que puede estar sustituido con un grupo de ácido carboxílico, un grupo amino acilado con un ácido carboxílico de anillo aromático que puede estar sustituido con un grupo de ácido carboxílico, un grupo amino acilado con un ácido carboxílico de anillo heteroaromático que puede estar sustituido con un grupo de ácido carboxílico, un grupo amino sulfonado con un ácido alcanosulfónico C1 a C4 que puede estar sustituido con un grupo de ácido carboxílico, un grupo amino sulfonado con un ácido sulfónico de anillo aromático que puede estar sustituido con un grupo de ácido carboxílico, un grupo amino sulfonado con un ácido sulfónico de anillo heteroaromático que puede estar sustituido con un grupo de ácido carboxílico, un grupo alquilo C1 a C4 sustituido con un grupo de ácido carboxílico, o un grupo alquileno C2 a C4 que puede estar sustituido con un grupo de ácido carboxílico.
Description
Tratamiento terapéutico de eosinofilia usando
inhibidores de quimasa como ingrediente activo.
Los eosinófilos son granulocitos que comprenden
del 1 al 3% de los leucocitos de la sangre periférica y que se cree
están envueltos en la dermatitis alérgica o en el asma bronquial y
otras enfermedades alérgicas o infecciones parasitarias y otros
trastornos (Eur. Respir. J. Suppl. 22, 109s, 1996). Una
enfermedad en la que la proporción de eosinófilos en sangre
periférica aumenta al 6% o más se denomina "eosinofilia". Este
trastorno se observa también en varias enfermedades de la piel (por
ejemplo el herpes, la cnidosis, la soriasis, el eczema),
enfermedades hematológicas (por ejemplo, la leucemia mielocítica, la
anemia perniciosa), enfermedades infecciosas, (por ejemplo, el
cólera, la malaria), y enfermedades de los huesos (por ejemplo, el
sarcoma, el raquitismo, la mielitis), además de en las enfermedades
anteriores.
Los eosinófilos tienen gránulos que contienen
proteínas básicas citotóxicas denominadas MBP (proteínas importantes
básicas), ECP (proteínas eosinófilas catiónicas), EDN (neurotoxinas
derivadas de los eosinófilos), etc. (Pharmacol. Rev. 51, 213,
1999). Cuando ocurren reacciones alérgicas o reacciones de
inflamación, se cree que los eosinófilos migran a y se infiltran en
estas áreas inflamatorias, después causan la desgranulación y
liberan estas proteínas citotóxicas que de esta forma exacerban
estas reacciones (Trends Pharmacol. Sci. 16, 418, 1995). Las
citoquinas más importantes envueltas en la proliferación y
diferenciación de eosinófilos son la IL-5
(Interleucina-5), la IL-3
(Interleucina-3), el GM-CSF, etc.
Además, RANTES o eotaxinas y otras quimoquinas juegan un importante
papel en la acumulación de eosinófilos en los lugares de inflamación
(Int. Arch. Allerg. Immunol. 113, 196, 1997, J. Leukoc.
Biol. 59, 1, 1996).
Se ha descrito que varias sustancias tales como
los esteroides (Br. J. Pharmacol. 101, 821, 1990),
inhibidores de la fosfodiesterasa (J. Pharmaco. Exp. Ther.
278, 1356, 1996), ciclosporinas (Pharmacol. Rev. 51, 213,
1999), y tacrolimus (Br. J. Pharmacol. 120, 130, 1997)
inhiben las funciones de los eosinófilos, pero que no son lo
suficientemente satisfactorias en términos de eficacia,
especificidad, efectos secundarios, etc. Además, se conoce que
varios agentes antialérgicos suprimen las funciones de los
eosinófilos (Pharmacol. Rev. 51, 213, 1999), pero el
mecanismo de acción principal es una acción antagonista de los
aceptores de histamina. No está claro hasta cuanto esta acción sobre
los eosinófilos está envuelta en los efectos clínicos de estos
medicamentos. O sea, la relación entre la proliferación o función de
los eosinófilos y las enfermedades incluyendo la eosinofilia, las
enfermedades alérgicas y de inflamación no se ha elucidado
todavía.
Por otro lado, la quimasa es una proteasa de
serina almacenada en los gránulos de los mastocitos, y ampliamente
presente en tejidos tales como la piel, el corazón, las paredes
vasculares, los intestinos etc. (Mast Cell Proteases in
Immunology and Biology; Caughey, G.H., editor; Marcel Dekker,
Inc.; Nueva York, 1995). Recientemente, se ha descrito que la
administración de la quimasa humana induce la infiltración de
leucocitos incluyendo eosinófilos en ratones así como en conejos de
Indias (Br. J. Pharmacol. 125, 1491, 1998). Además, se ha
descrito que la quimasa humana actúa en el precursor de
IL-1\beta (interleucina 1\beta) y le convierte
en el tipo IL-1\beta activo (J. Exp. Med.
174, 821, 1991), que se sabe que induce el aumento de eosinófilos
aumentando la expresión de moléculas que se adhieren a la célula
(Am. J. Respir. Cell. Mo. Biol. 13, 555, 1995, J. Invest.
Dermatol. 100, 417, 1993). Además, la quimasa rompe el factor de
las células mastocitos (SCF) unido a la membrana para formar SCF
soluble (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 9017, 1997). Además,
se ha descrito recientemente que el SCF está envuelto en la
acumulación de eosinófilos (J. Immunol. 156, 3945, 1996).
Estos descubrimientos sugieren que la quimasa está relacionada con
el papel de los eosinófilos. Actualmente, se están buscando
sustancias que puedan inhibir la actividad de la quimasa in
vivo con el objeto de clarificar el papel de la quimasa en el
cuerpo y la posibilidad de los inhibidores de la quimasa como
fármacos.
Hay inhibidores de la quimasa tales como los
inhibidores de la quimasa de peso molecular bajo tales como los que
se muestran en los libros de texto (Protease Inhibitors;
Barrett et al., editores; Elsevier Science B.V.; Ámsterdam,
1996), derivados de \alpha-cetoácidos descritos
como inhibidores tipo péptico (documento de Patente Internacional
WO93-25574, Proc. Natl. Acad. Sci. USA,
1995, 92, 6738), derivados de
\alpha,\alpha-difluoro-\beta-cetoácidos
(publicación de documento de patente japonesa no examinada (Kokai)
nº 9-124691), inhibidores tripéptidos (documento de
Patente Internacional WO93-03625), derivados del
ácido fosfórico (Oleksyszyn et al., Biochemistry 30,
485, 1991), inhibidores similares a los péptidos tales como los
derivados de trifluorometilcetona (documento de Patente
Internacional WO96-33974), publicación de documento
de Patente Japonesa no examinada (Kokai) nº 10-53579
y derivados de la acetamida (publicación de documento de patente
japonesa no examinada (Kokai) nº 10-7661,
publicación de documento de Patente Japonesa no examinada (Kokai) nº
10-53579, publicación de documento de Patente
Japonesa no examinada (Kokai) nº 11-246437,
documentos de Patente Internacional WO99-41277,
WO98-18794, WO96-39373), inhibidores
de tipo no péptido tales como los derivados de la triazina
(publicación de documento de Patente Japonesa no examinada (Kokai)
nº 8-208654), (documento de Patente Europea EP
0936216 A) y publicación de documento de Patente Japonesa no
examinada (Kokai) nº 10-245384), derivados de
ésteres fenólicos (publicación de documento de Patente Japonesa no
examinada (Kokai) nº 10-87567), derivados de cefem
(publicación de documento de Patente Japonesa no examinada (Kokai)
nº 10-87493), derivados del isoxazol (publicación de
documento de Patente Japonesa no examinada (Kokai) nº
11-1479), derivados de imidazolidina (documento de
Patente Internacional WO96-04248), derivados de
hidantoína (publicación de documento de Patente Japonesa no
examinada (Kokai) nº 9-31061), derivados de la
quinazolina (documento de Patente Internacional
WO97-11941), también documento de Patente
Internacional WO 00/10982 (documento de Patente Europea EP 1114035A)
que pertenece a la técnica anterior por virtud del artículo
54(3) EPC y que describe quinazolinas de la fórmula (2) aquí
descritas), que se han descrito, pero no se ha establecido todavía
ningún medicamento satisfactorio o método de tratamiento que use la
inhibición de la actividad de la quimasa como una estrategia para el
tratamiento.
Los presentes inventores estuvieron envueltos en
estudios intensivos y, como resultado, descubrieron que un inhibidor
de la quimasa reduce específicamente el número de eosinófilos de la
sangre periférica y elucidaron la relación entre la actividad de la
quimasa y el aumento del número de eosinófilos, por medio de lo cual
se completa la presente invención.
Como se establece en la reivindicación 1, la
presente invención proporciona el uso, para la preparación de un
medicamento, de compuestos inhibidores de la quimasa definidos a
continuación con referencia a la Fórmula (I) para el tratamiento
terapéutico de la eosinofilia.
Las enfermedades que envuelven un aumento de los
eosinófilos incluyen enfermedades cuyo inicio está causado por un
aumento de los eosinófilos, enfermedades cuyas condiciones se
agravan por un aumento de los eosinófilos, y enfermedades cuya cura
se retrasa por un aumento de los eosinófilos. Estas enfermedades
incluyen, por ejemplo, enfermedades alérgicas tales como el asma
bronquial, la rinitis alérgica, la conjuntivitis alérgica, la
cnidosis y el eczema.
El inhibidor de quimasa es un compuesto de la
siguiente fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo:
en donde el anillo A representa un
grupo
arilo;
R^{1} representa un grupo hidroxi, un grupo
amino, un grupo alquilamino C_{1} a C_{4} que puede estar
sustituido con un grupo de ácido carboxílico, un grupo aralquilamino
C_{7} a C_{10} que puede estar sustituido con un grupo de ácido
carboxílico, un grupo amino acilado con un ácido alifático C_{1} a
C_{4} que puede estar sustituido con un grupo de ácido
carboxílico, un grupo amino acilado con un ácido carboxílico de
anillo aromático que puede estar sustituido con un grupo de ácido
carboxílico, un grupo amino acilado con un ácido carboxílico de
anillo heteroaromático que puede estar sustituido con un grupo de
ácido carboxílico, un grupo amino sulfonado con un ácido
alcanosulfónico C_{1} a C_{4} que puede estar sustituido con un
grupo de ácido carboxílico, un grupo amino sulfonado con un ácido
sulfónico de anillo aromático que puede estar sustituido con un
grupo de ácido carboxílico, un grupo amino sulfonado con un ácido
sulfónico de anillo heteroaromático que puede estar sustituido con
un grupo de ácido carboxílico, un grupo alquilo C_{1} a C_{4}
que puede estar sustituido con un grupo de ácido carboxílico, o un
grupo alquileno C_{2} a C_{4} que puede estar sustituido con un
grupo de ácido carboxílico.
R^{2} y R^{3} pueden ser iguales o
diferentes y representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1} a C_{4} sustituido o no sustituido, un átomo de halógeno,
un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1} a C_{4}, un grupo amino,
un grupo alquilamino C_{1} a C_{4} sustituido o no sustituido,
un grupo aralquilamino C_{7} a C_{10} sustituido o no
sustituido, un grupo amino acilado con un ácido alifático C_{1} a
C_{4} que puede estar sustituido con un grupo de ácido
carboxílico, un grupo amino acilado con un ácido carboxílico de
anillo aromático que puede estar sustituido con un grupo de ácido
carboxílico, un grupo amino acilado con un ácido carboxílico de
anillo heteroaromático que puede estar sustituido con un grupo de
ácido carboxílico, un grupo amino sulfonado con un ácido
alcanosulfónico C_{1} a C_{4} que puede estar sustituido con un
grupo de ácido carboxílico, un grupo amino sulfonado con un ácido
sulfónico de anillo aromático que puede estar sustituido con un
grupo de ácido carboxílico, un grupo amino sulfonado con un ácido
sulfónico de anillo heteroaromático que puede estar sustituido con
un grupo de ácido carboxílico, o
cuando el anillo A es un anillo bencénico,
R^{1} y R^{2} pueden formar, junto con el anillo bencénico
sustituyente, un anillo heterocíclico fusionado que puede estar
sustituido con un ácido carboxílico y en el que el átomo de carbono
en el anillo puede formar un grupo carbonilo y R^{3} es como se
definió anteriormente; y
X representa un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1} a C_{4}, un grupo alcoxi C_{1} a C_{4}, un
átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino o un grupo
nitro.
En la fórmula general (I), ejemplos preferidos
del grupo arilo representado por el anillo A son un anillo de
benceno y un anillo de naftaleno.
Ejemplos preferidos del grupo alquilamino
C_{1} a C_{4} que puede estar sustituido con el grupo de ácido
carboxílico y el grupo aralquilamino C_{7} a C_{12} que puede
estar sustituido con un grupo de ácido carboxílico representado por
R^{1} son un grupo metilamino, un grupo etilamino, un grupo
propilamino, un grupo butilamino, un grupo carboximetilamino, un
grupo carboxietilamino, un grupo carboxipropilamino, un grupo
carboxibutilamino, un grupo bencilamino, un grupo fenetilamino, un
grupo fenilpropilamino, un grupo fenilbutilamino, un grupo
carboxibencilamino, un grupo carboxifenetilamino, un grupo
carboxifenilpropilamino, un grupo carboxifenilbutilamino.
Ejemplos preferidos del grupo amino acilado con
un ácido alifático C_{1} a C_{4} que puede estar sustituido con
un grupo de ácido carboxílico, el grupo amino acilado con un ácido
carboxílico de anillo aromático que puede estar sustituido con un
grupo de ácido carboxílico, y el grupo amino acilado con un ácido
carboxílico de anillo heteroaromático que puede estar sustituido con
un grupo de ácido carboxílico representado por R^{1} son un grupo
formilamino, un grupo acetilamino, un grupo propionilamino, un grupo
butirilamino, un grupo benzoilamino, un grupo naftoilamino, un
grupo piridinocarbonilamino, un grupo pirrolcarbonilamino, un grupo
carboxiacetilamino, un grupo carboxipropionilamino, un grupo
carboxibutirilamino, un grupo carboxibenzoilamino, un grupo
carboxinaftoilamino, un grupo carboxipiridinocarbonilamino, un grupo
carboxipirrolcarbonilamino.
Ejemplos preferidos del grupo amino sulfonado
con un ácido alcanosulfónico C_{1} a C_{4} que puede estar
sustituido con un grupo de ácido carboxílico, el grupo amino
sulfonado con un ácido sulfónico de anillo aromático que puede estar
sustituido con un grupo de ácido carboxílico y el grupo amino
sulfonado con un ácido sulfónico de anillo heteroaromático que puede
estar sustituido con un grupo de ácido carboxílico representado por
R^{1} son un grupo metanosulfonilamino, un grupo
etanosulfonilamino, un grupo propanosulfonilamino, un grupo
butanosulfonilamino, un grupo bencenosulfonilamino, un grupo
naftalenosulfonilamino, un grupo piridinosulfonilamino, un grupo
pirrolsulfonilamino, un grupo carboximetanosulfonilamino, un grupo
carboxietanosulfonilamino, un grupo carboxipropanosulfonilamino, un
grupo carboxibutanosulfonilamino, un grupo
carboxibencenosulfonilamino, un grupo carboxinaftalenosulfonilamino,
un grupo carboxipiridinosulfonilamino, un grupo
carboxipirrolsulfonilamino.
Ejemplos preferidos del grupo alquilo C_{1} a
C_{4} sustituido con un grupo de ácido carboxílico representado
por R^{1} son un grupo de ácido acético, un grupo de ácido
propiónico, un grupo de ácido butírico, un grupo de ácido
valérico.
Ejemplos preferidos del grupo alquileno C_{2}
a C_{4} sustituido con un grupo de ácido carboxílico representado
por R^{1} son un grupo de ácido acrílico, un grupo de ácido
crotónico.
Ejemplos preferidos del grupo alquilo C_{1} a
C_{4} sustituido o no sustituido representado por R^{2} o
R^{3} son un grupo alquilo de cadena lineal tal como un grupo
metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo y un
grupo n-butilo y un grupo alquilo ramificado tal
como un grupo isopropilo, un grupo sec-butilo y un
grupo t-butilo.
Ejemplos preferidos del grupo sustituyente del
grupo alquilo C_{1} a C_{4} son un grupo de ácido carboxílico,
un átomo de halógeno tal como un átomo de fluoro y un átomo de
cloro, un grupo alcoxi C_{1} a C_{4}, un grupo amino, un grupo
metilamino, un grupo dimetilamino, un grupo carboximetilamino, un
grupo carboxietilamino.
Ejemplos preferidos del átomo de halógeno
representado por R^{2} o R^{3} son un átomo de fluoro, un átomo
de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo.
Ejemplos preferidos del grupo alcoxi C_{1} a
C_{4} representado por R^{2} o R^{3} son un grupo alquiloxi de
cadena lineal tal como un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo
n-propiloxi y un grupo n-butoxi y un
grupo alquiloxi ramificado tal como un grupo isopropiloxi, un grupo
sec-butoxi y un grupo t-butoxi.
Ejemplos preferidos del grupo alquilamino
C_{1} a C_{4} sustituido o no sustituido representado por
R^{2} o R^{3} son un grupo metilamino, un grupo etilamino, un
grupo propilamino, un grupo butilamino.
Ejemplos preferidos del grupo sustituyente del
grupo alquilamino C_{1} a C_{4} son un grupo de ácido
carboxílico, un átomo de halógeno tal como un átomo de fluoro y un
átomo de cloro, un grupo alcoxi C_{1} a C_{4}.
Ejemplos preferidos del grupo aralquilamino
C_{7} a C_{12} sustituido o no sustituido representado por
R^{2} o R^{3} son un grupo bencilamino, un grupo fenetilamino,
un grupo fenilpropilamino, un grupo fenilbutilamino.
Ejemplos preferidos del grupo sustituyente del
grupo aralquilamino son un grupo de ácido carboxílico, un átomo de
halógeno tal como un átomo de fluoro y un átomo de cloro, un grupo
alcoxi C_{1} a C_{4}.
Ejemplos preferidos del grupo amino acilado con
un ácido alifático C_{1} a C_{4} que puede estar sustituido con
un grupo de ácido carboxílico, el grupo amino acilado con un ácido
carboxílico de anillo aromático que puede estar sustituido con un
grupo de ácido carboxílico, y el grupo amino acilado con un ácido
carboxílico de anillo heteroaromático que puede estar sustituido con
un grupo de ácido carboxílico representado por R^{2} o R^{3} son
un grupo formilamino, un grupo acetilamino, un grupo propionilamino,
un grupo butirilamino, un grupo benzoilamino, un grupo
naftoilamino, un grupo piridinocarbonilamino, un grupo
pirrolcarbonilamino, un grupo carboxiacetilamino, un grupo
carboxipropionilamino, un grupo carboxibutirilamino, un grupo
carboxibenzoilamino, un grupo carboxinaftoilamino, un grupo
carboxipiridinocarbonilamino, un grupo
carboxipirrolcarbonilamino.
Ejemplos preferidos del grupo amino sulfonado
con un ácido alcanosulfónico C_{1} a C_{4} que puede estar
sustituido con un grupo de ácido carboxílico, el grupo amino
sulfonado con un ácido sulfónico de anillo aromático que puede estar
sustituido con un grupo de ácido carboxílico, y el grupo amino
sulfonado con un ácido sulfónico de anillo heteroaromático que puede
estar sustituido con un grupo de ácido carboxílico representado por
R^{2} o R^{3} son un grupo metanosulfonilamino, un grupo
etanosulfonilamino, un grupo propanosulfonilamino, un grupo
bencenosulfonilamino, un grupo naftalenosulfonilamino, un grupo
piridinosulfonilamino, un grupo pirrolsulfonilamino, un grupo
carboximetanosulfonilamino, un grupo carboxietanosulfonilamino, un
grupo carboxipropanosulfonilamino, un grupo
carboxibencenosulfonilamino, un grupo carboxinaftalenosulfonilamino,
un grupo carboxipiridinosulfonilamino, un grupo
carboxipirrolsulfonilamino.
Ejemplos preferidos del anillo heterocíclico
fusionado que puede estar sustituido con un ácido carboxílico y en
el cual el átomo de carbono en el anillo puede formar un grupo
carbonil que R^{1} y R^{2} forman junto con el anillo bencénico
sustituyente cuando el anillo A es un anillo bencénico, son un
anillo de tetrahidroquinolina y un anillo de benzoxazina, por
ejemplo, una tetrahidroquinolina, una benzoxazina, una quinoxalina,
un benzodioxano, una carboxitetrahidroquinolina, una
carboxibenzoxazina, una carboxiquinoxalina, un
carboxibenzodioxano.
Ejemplos preferidos del grupo alquilo C_{1} a
C_{4} representado por X son un grupo alquilo de cadena lineal tal
como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo
n-propilo y un grupo n-butilo y un
grupo alquilo ramificado tal como un grupo isopropilo, un grupo
sec-butilo y un grupo t-butilo.
Ejemplos preferidos del grupo alcoxilo C_{1} a
C_{4} representado por Xson un grupo alquiloxi de cadena lineal
tal como un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo
n-propiloxi y un grupo n-butoxi y
un grupo alquiloxi ramificado tal como un grupo isopropiloxi, un
grupo sec-butoxi y un grupo
t-butoxi.
Ejemplos preferidos del átomo de halógeno
representado por Xson un átomo de fluoro, un átomo de cloro, un
átomo de bromo y un átomo de yodo.
Además, ejemplos de sales farmacéuticamente
aceptables son una sal de ácido tal como una sal del ácido
clorhídrico, una sal del ácido metanosulfónico, y una sal del ácido
trifluoroacético y una sal de metal alcalino tal como una sal de
sodio y una sal de potasio.
El derivado de quinazolina que tiene la fórmula
(I) según la presente invención puede, por ejemplo, sintetizarse por
el siguiente Método de síntesis (A) o (B).
Se hace reaccionar un compuesto de fórmula
(I-1)
en donde el anillo A es como se
definió anteriormente y R^{1'}, R^{2'} y R^{3'} representan
R^{1}, R^{2} y R^{3}, respectivamente, que pueden estar
protegidos con un grupo protector y R^{1}, R^{2} y R^{3}
representan lo mismo que se ha definido
anteriormente
con un derivado del ácido antranílico que tiene
la fórmula (I-2):
en donde X' representa X, que puede
estar protegido con un grupo protector, y X representa lo mismo que
se ha definido
anteriormente
\newpage
usando el método descrito, por ejemplo, en el
documento de Patente Japonesa
JP-A-6-199839 para
obtener un derivado de sulfonilurea que tiene la fórmula
(I-3):
en donde el anillo A, R^{1'},
R^{2'}, R^{3'} y X' representan lo mismo que se ha definido
anteriormente
a continuación, un agente de condensación por
ejemplo, 1,1'-carbonildiimidazol (de aquí en
adelante referido como CDI) se usa para obtener el anillo de
quinazolina, y si es necesario, los grupos protectores de R^{1},
R^{2}, R^{3} y X se desprotegen.
En esta reacción, cuando R^{1}, R^{2} o
R^{3} representan un grupo que contiene un grupo hidroxi, un grupo
amino, o un grupo de ácido carboxílico, R^{1}, R^{2} o R^{3}
pueden opcionalmente estar protegidos con un grupo protector tal
como un grupo benciloxicarbonilo, un grupo
t-butoxicarbonilo, un grupo bencilo, un grupo alilo,
un grupo t-butilo, etc. Cuando X representa un grupo
hidroxi o un grupo amino, X pueden opcionalmente estar protegido con
un grupo protector tal como un grupo benciloxicarbonilo, un grupo
t-butoxicarbonilo, un grupo bencilo, un grupo alilo,
un grupo t-butilo.
Pueden usarse como compuestos que tienen la
fórmula (I-1) usados en esta reacción compuestos
comercializados o conocidos o compuestos que pueden sintetizarse por
un método conocido. Por ejemplo, usando el método sintético descrito
en la solicitud del documento de Patente Europea nº 0269141, es
posible usar un compuesto que puede sintetizarse del correspondiente
derivado de sulfonamida usando clorosulfonilisocianato. Por ejemplo,
es posible usar
3-aliloxicarbonilmetilbencenosulfonilisocianato,
4-aliloxicarbonilmetilbencenosulfonilisocianato,
4-aliloxilbencenosulfonilisocianato.
Pueden usarse como derivados del ácido
antranílico que tienen la fórmula (I-2) usados en
esta reacción, compuestos comercializados o conocidos o compuestos
que pueden sintetizarse por un método conocido. Por ejemplo, el
ácido antranílico, el ácido 4-cloroantranílico, el
ácido 4-metoxiantranílico, el ácido
5-cloroantranílico, el ácido
4-hidroxiantranílico.
La reacción para obtener el anillo de
quinazolina a partir del derivado de sulfonilurea que tiene la
fórmula
(I-3) puede llevarse a cabo usando un disolvente aprotónico tal como, por ejemplo, un disolvente de éter tal como tetrahidrofurano y dioxano, un disolvente que contenga un halógeno tal como cloruro de metileno, o dimetilformamida etc a una temperatura de -50°C a 50°C, preferiblemente -20°C a temperatura ambiente. Además, para la reacción de ciclación, es posible usar un agente de condensación corriente que incluye, por ejemplo, CDI, diciclohexilcarbodiimida (DCC), compuestos de carbodiimida similares, anhídridos mixtos. La reacción de desprotección puede llevarse a cabo por un método ordinario usando hidrólisis con un ácido o álcali, reducción u oxidación.
(I-3) puede llevarse a cabo usando un disolvente aprotónico tal como, por ejemplo, un disolvente de éter tal como tetrahidrofurano y dioxano, un disolvente que contenga un halógeno tal como cloruro de metileno, o dimetilformamida etc a una temperatura de -50°C a 50°C, preferiblemente -20°C a temperatura ambiente. Además, para la reacción de ciclación, es posible usar un agente de condensación corriente que incluye, por ejemplo, CDI, diciclohexilcarbodiimida (DCC), compuestos de carbodiimida similares, anhídridos mixtos. La reacción de desprotección puede llevarse a cabo por un método ordinario usando hidrólisis con un ácido o álcali, reducción u oxidación.
Se condensa un compuesto de fórmula
(I-4)
en donde el anillo A, R^{1'},
R^{2'} y R^{3'} representan lo mismo que se ha definido
anteriormente
\newpage
con un derivado del ácido antranílico que tiene
la fórmula (I-5):
en donde X' representa lo mismo que
se ha definido anteriormente, Ph representa un grupo fenil, y
R^{4} representa un grupo protector del grupo carboxil, que es
específicamente un grupo capaz de ser liberado por hidrólisis o
hidrogenolisis, tal como, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo
etilo o un grupo
bencilo
usando, por ejemplo,
1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno
(de aquí en adelante referido como DBU) para formar un derivado de
sulfonilurea que tiene la fórmula (I-6):
donde el anillo A, R^{1'},
R^{2'}, R^{3'}, R^{4} y X' son lo mismo que se ha definido
anteriormente,
que a continuación es hidrolizado con un álcali
o hidrogenolizado para proporcionar un ácido carboxílico
correspondiente representado por la fórmula (I-3), a
continuación se obtiene el anillo de quinazolina y opcionalmente se
desprotegen los grupos protectores de R^{1}, R^{2}, R^{3}, y
X se desprotegen de la misma forma que en el Método de síntesis A.
En esta reacción, cuando R^{1}, R^{2} o R^{3} representan un
grupo que contiene un grupo hidroxi, un grupo amino, o un grupo de
ácido carboxílico, R^{1}, R^{2} o R^{3} pueden opcionalmente
estar protegidos con un grupo protector tal como un grupo
benciloxicarbonilo, un grupo t-butoxicarbonilo, un
grupo bencilo, un grupo alilo, un grupo t-butilo,
etc. Cuando X representa un grupo hidroxi o un grupo amino, X puede
opcionalmente estar protegido con un grupo protector tal como un
grupo benciloxicarbonilo, un grupo
t-butoxicarbonilo, un grupo bencilo, un grupo alilo,
un grupo t-butilo.
Pueden usarse como compuestos que tienen la
fórmula (I-4) usados en esta reacción compuestos
comercializados o conocidos o compuestos que pueden sintetizarse con
un método conocido. Por ejemplo,
3-hidroxibencenosulfonamida,
2-aminobencenosulfonamida,
3-aminobencenosulfonamida,
4-aminobencenosulfonamida, ácido
(\pm)-2-(4-aminosulfonilfenil)butírico,
3-benciloxicarbonilamino-4-clorobencenosulfonamida,
4-benciloxicarbonilamino-3-clorobencenosulfonamida,
4-amino-3,5-diclorobencenosulfonamida,
3-benciloxicarbonilamino-4-metilbencenosulfonamida,
4-t-butoxicarbonil-3-hidroxibencenosulfonamida,
3-benciloxicarbonilamino-4-t-butoxicarbonilbencenosulfonamida,
4-t-butoxicarbonil-3-hidroxibencenosulfonamida,
3-t-butoxicarbonil-4-hidroxibencenosulfonamida,
3-acetamido-4-metoxibencenosulfonamida,
t-butiléster del ácido
3-(3-aminosulfonil)fenilacrílico,
3-amino-4-metoxibencenosulfonamida,
4-metoxi-3-metilsulfonilaminobencenosulfonamida,
3-carboxi-4-hidroxi-2-naftalenosulfonamida,
4-
benciloxicarbonilamino-3-t-butoxicarbonilbencenosulfonamida, (\pm)-3-t-butoxicarbonil-2-oxo-1H,3H-quinolino-7-
sulfonamida, (\pm)-2-t-butoxicarbonil-3-oxo-1,4-benzoxazina-6-sulfonamida.
benciloxicarbonilamino-3-t-butoxicarbonilbencenosulfonamida, (\pm)-3-t-butoxicarbonil-2-oxo-1H,3H-quinolino-7-
sulfonamida, (\pm)-2-t-butoxicarbonil-3-oxo-1,4-benzoxazina-6-sulfonamida.
Pueden usarse como derivados del ácido
antranílico que tienen la fórmula (I-5) usados en
esta reacción, compuestos comercializados o conocidos o compuestos
que pueden sintetizarse con un método conocido. Por ejemplo,
4-cloro-2-N-fenoxicarbonilantranilato
de metilo,
4-cloro-2-N-fenoxicarbonilantranilato
de etilo,
4-cloro-2-N-fenoxicarbonilantranilato
de bencilo,
5-cloro-2-N-fenoxicarbonilantranilato
de metilo,
5-cloro-2-N-fenoxicarbonilantranilato
de etilo,
5-cloro-2-N-fenoxicarbonilantranilato
de bencilo,
4-metoxi-2-N-fenoxicarbonilantranilato
de metilo,
4-metoxi-2-N-fenoxicarbonilantranilato
de etilo,
4-metoxi-2-N-fenoxicarbonilantranilato
de bencilo,
4-hidroxi-2-N-fenoxicarbonilantranilato
de metilo,
4-hidroxi-2-N-fenoxicarbonilantranilato
de etilo,
4-hidroxi-2-N-fenoxicarbonilantranilato
de bencilo.
La reacción de condensación para obtener el
compuesto que tiene la fórmula (I-4) y el derivado
del ácido antranílico que tiene la fórmula (I-5)
para obtener un derivado de sulfonilurea que tiene la fórmula
(I-6), puede llevarse a cabo usando un disolvente
aprótico por ejemplo, un disolvente de éter tal como
tetrahidrofurano o dioxano, un disolvente que contenga un halógeno
tal como cloruro de metileno, o dimetilformamida etc a una
temperatura de -50°C a 50°C, preferiblemente -20°C a temperatura
ambiente. Además, como ingrediente para la reacción de
condensación, puede usarse una base orgánica fuerte tal como DBU,
bases inorgánicas tales como carbonato potásico, carbonato sódico,
hidróxido potásico, e hidróxido sódico, o bases metálicas tales como
hidruro sódico.
En la reacción de hidrólisis alcalina o
hidrogenolisis del derivado de sulfonilurea que tiene la fórmula
(I-6) obtenido de esta forma para obtener el
derivado de sulfonilurea que tiene la fórmula (I-3),
pueden usarse condiciones ordinarias de hidrólisis o hidrogenolisis
para ésteres.
Debe notarse que la reacción anterior puede
llevarse a cabo mientras se protegen los grupos funcionales no
envueltos en la reacción. Según el tipo de grupo protector, se
elimina la protección por reducción química u otras reacciones
ordinarias de eliminación de la protección. Por ejemplo, cuando el
grupo protector es un grupo t-butilo o
t-butoxicarbonilo, puede usarse el ácido
trifluoroacético, mientras que cuando es un grupo alilo, pueden
usarse catalizadores de paladio tales como
tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0).
Los compuestos que tienen la fórmula (I), en
donde R^{1} representa un grupo amino acilado con un ácido
alifático de cadena corta C_{1} a C_{4} que puede estar
sustituido con un grupo de ácido carboxílico, un grupo amino acilado
con un ácido carboxílico de anillo aromático que puede estar
sustituido con un grupo de ácido carboxílico, un grupo amino acilado
con un ácido carboxílico de anillo heteroaromático que puede estar
sustituido con un grupo de ácido carboxílico, pueden obtenerse a
partir del compuesto que tiene la fórmula (I), en donde R^{1}
representa un grupo amino, por acilación del mismo con un ácido
carboxílico, un cloruro de ácido carboxílico, un anhídrido de ácido
carboxílico usando un método ordinario.
El compuesto que tiene la fórmula (I), en donde
R^{1} representa un grupo amino sulfonado con un ácido
alcanosulfónico de cadena corta C_{1} a C_{4} que puede estar
sustituido con un ácido carboxílico, un grupo amino sulfonado con un
ácido sulfónico de anillo aromático que puede estar sustituido con
un ácido carboxílico, un grupo amino sulfonado con un ácido
sulfónico de anillo heteroaromático que puede estar sustituido con
un ácido carboxílico, pueden obtenerse a partir de los compuestos
que tienen la fórmula (I), en donde R^{1} representa un grupo
amino, por sulfonación de los mismos con ácido sulfónico o cloruro
de ácido sulfónico usando un método ordinario.
El producto obtenido según los procedimientos
mencionados anteriormente puede purificarse por métodos tales como
la recristalización o la cromatografía de columna.
Si es necesario, los compuestos de la presente
invención que tienen la fórmula (I) obtenidos según los
procedimientos mencionados anteriormente puede cada uno hacerse
reaccionar con uno o varios ácidos o bases para convertirlos en sus
sales. Ácidos ejemplarizantes útiles en la conversión del compuesto
que tiene la fórmula (I) en sus sales pueden incluir ácidos
inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico,
el ácido nítrico, el ácido sulfúrico, el ácido fosfórico; y ácidos
orgánicos tales como el ácido metanosulfónico, el ácido
bencenosulfónico, el ácido p-toluensulfónico, el
ácido trifluoroacético, el ácido cítrico, el ácido láctico, el ácido
maleico, el ácido fumárico, el ácido tartárico, el ácido acético, el
ácido adípico, el ácido palmítico y el ácido tánico. Bases útiles
ejemplarizantes para la conversión del compuesto que tiene la
fórmula (I) en sus sales pueden incluir hidróxido sódico, hidróxido
de litio e hidróxido potásico.
Además, los compuestos que tienen la fórmula (I)
según la presente invención incluyen aquellos que contienen centros
de asimetría. Cada mezcla racémica puede aislarse por uno o más de
varios métodos, por medio de los cuales puede obtenerse una única
sustancia óptimamente activa. Métodos útiles incluyen, por
ejemplo:
(1) Aislamiento en una columna óptimamente
activa.
(2) Aislamiento por recristalización posterior a
la conversión en una sal con un ácido o base óptimamente
activos.
(3) Aislamiento por una combinación de los
métodos anteriores (1) y (2).
La evaluación de un medicamento puede llevarse a
cabo usando modelos de eosinofilia periférica además del uso de
varios modelos de enfermedad. Por ejemplo, se sabe que el número de
eosinófilos periféricos aumenta dramáticamente en los pacientes con
asma (en particular, el asma crónica) (Br. Med. J. 285
(6350), 1229, 1982), pero la administración de un esteroide eficaz
contra el asma bronquial reduce el número de eosinófilos en la
sangre periférica (Eur. Respir. J. Suppl. 430s, 1989). Se ha
sabido durante un largo tiempo que parásitos tales como el
Nippostrongilus brasiliensis causan un aumento en los
eosinófilos en animales (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85, 4460,
1998). Hay actualmente un informe sobre que un esteroide eficaz
contra el asma bronquial suprime el aumento en eosinófilos inducido
por el Nippostrongilus brasiliensis (Lab. Invest. 64,
224, 1991). Así, se piensa que el modelo de eosinofilia inducida por
parásitos es útil para la evaluación de un medicamento para la
prevención o tratamiento del asma en la que los eosinófilos juegan
un papel importante. Dicho modelo inducido por parásitos puede
también usarse para evaluar un medicamento para la prevención o
tratamiento de otras enfermedades.
Los compuestos usados en la presente invención
pueden evaluarse en cuanto al efecto supresor del aumento de
eosinófilos usando el método descrito en el Ejemplo 2, que es un
modelo de eosinofilia inducida por parásitos.
Para usar el ingrediente eficaz como una
composición farmacéutica para el tratamiento de la eosinofilia,
pueden mezclarse uno o más de los compuestos y ser formados en una
forma adecuada para uso en un método de administración ordinario.
Ejemplos de formas de preparación para administración oral incluyen
cápsulas, comprimidos, gránulos, gránulos finos, jarabes, jarabes
secos, y otras preparaciones, mientras que ejemplos de formas de
preparación para administración no oral incluyen inyecciones y
además supositorios tales como supositorios rectales y supositorios
vaginales, preparaciones transnasales tales como pulverizadores e
ungüentos, y preparaciones percutáneas tales como parches para la
absorción percutánea.
La dosis clínica del compuesto usado en la
presente invención varía según la condición de la enfermedad, el
grado de gravedad, la edad, la presencia de complicaciones, etc y
varía también según su forma de preparación. En el caso de
administración oral, sin embargo, puede dosificarse normalmente, en
términos de ingredientes eficaces, de 1 a 1.000 mg por adulto por
día. En el caso de administración no oral, es suficiente administrar
de 1/10 a 1/2 la cantidad del caso de administración oral. Estas
dosis pueden ser adecuadamente ajustadas según la edad, la condición
de la enfermedad, y el tipo de paciente que se va a dosificar.
En la presente invención, el inhibidor de
quimasa puede administrarse solo tal cual sin ser mezclado con otros
ingredientes eficaces, pero considerando la enfermedad en cuestión,
los síntomas, complicaciones, etc, puede ser también administrado
como una preparación médica que contiene otros ingredientes
eficaces. Además, puede también combinarse con estos otros
ingredientes eficaces. Las cantidades de los otros ingredientes
eficaces usados no están particularmente limitadas, sino que se
determinan considerando las cantidades mínimas para la expresión de
sus efectos cuando se administran solos, la ocurrencia de efectos
secundarios, etc.
Durante el tratamiento, la forma de la
preparación y el método de tratamiento combinado incluyendo las
preparaciones que contienen el inhibidor de quimasa solo como
ingrediente eficaz y las preparaciones que contienen también otros
ingredientes eficaces son adecuadamente seleccionados por un médico
de acuerdo con la edad del paciente, los síntomas etc.
La toxicidad de los compuestos es baja. Los
valores de toxicidad aguda DL_{50} a las 24 horas después de la
administración oral a ratones machos de 5 semanas fueron 1 g/kg o
más. Este valor es 50 o más veces la cantidad clínica que se espera
usar y por lo tanto se considera que estos compuestos son muy
seguros.
La presente invención se explicará ahora
adicionalmente con, pero no está de ninguna forma limitada a, los
Ejemplos siguientes, pero el alcance de la invención no está
limitado a estos Ejemplos.
Ejemplo de Preparación
1
Siguiendo el método sintético (B), se
disolvieron 938 mg (5,42 mmoles) de
3-hidroxibencenosulfonamida en 40 ml de
tetrahidrofurano, y se añadió a continuación 892 \mul (5,96
mmoles) de
1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno
(de aquí en adelante referido como DBU) gota a gota. Se agitó la
solución de reacción a temperatura ambiente durante 15 minutos,
después se añadió 1,66 g (5,42 mmoles) de
4-cloro-2-N-fenoxicarbonilantranilato
de metilo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la
noche. Se vertió una cantidad en exceso de agua sobre la solución de
reacción, después se acidificó la mezcla con ácido clorhídrico y se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y
solución salina saturada, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, y
se concentró. El producto bruto así obtenido se purificó por
cromatografía de columna con gel de sílice (0% a 5%
metanol/diclorometano) para obtener 1,23 g (rendimiento 59%) de
4-cloro-2-{[(3-hidroxibencenosulfonilamino)carbonil]amino}-benzoato
de metilo. Propiedades: amorfo incoloro, RMN (\delta ppm,
DMSO-d_{6}): 3,91 (3H, s), 7,02 (1H, m), 7,09 (1H,
m), 7,34 (1H, t), 7,57 (2H, m), 7,89 (1H, d), 8,38 (1H, d), 10,94
(1H, s). A continuación se disolvieron los 1,23 g (3,2 mmoles) del
compuesto así obtenido en 20 ml de metanol, después se añadieron 10
ml de solución acuosa de hidróxido sódico 2 N gota a gota. Se agitó
la solución de reacción a temperatura ambiente durante 15 minutos,
después se añadió una cantidad en exceso de agua y se acidificó la
mezcla con ácido clorhídrico. Esta se agitó a continuación para
ocasionar la precipitación de cristales que se obtuvieron después
por filtración y se secaron para obtener un ácido carboxílico. El
producto así obtenido se disolvió en 50 ml de tetrahidrofurano (de
aquí en adelante referido como THF), después se añadieron 434 mg
(2,68 mmoles) de CDI con enfriamiento con hielo y se agitó la mezcla
durante 30 minutos. Se diluyó la solución de reacción con acetato de
etilo, se lavó con agua y solución salina saturada, y se secó con
sulfato magnésico anhidro, después se concentró para obtener un
producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía de
columna con gel de sílice (acetato de
etilo:n-hexano=1:2) para obtener 230 mg (rendimiento
20%: 2 etapas) del compuesto del epígrafe. Propiedades: cristal
incoloro, punto de fusión: >200ºC (descomposición), RMN (\delta
ppm, DMSO-d_{6}): 7,12 (2H, s), 7,24 (1H, D), 7,48
(1H, t), 7,58 (2H, S), 7,85 (1H, d), 10,28 (1H, S), 11,63 (1H,
s).
Ejemplo de Preparación
2
Se trataron 2,7 g (15,7 mmoles) de
2-aminobencenosulfonamida y 4,8 g (15,7 mmoles) de
4-cloro-2N-fenoxicarbonilantranilato
de metilo en la misma forma que en el Ejemplo 1 de preparación para
obtener 3,2 g (rendimiento 58%: 3 etapas) del compuesto del
epígrafe. Propiedades: cristal incoloro, punto de fusión: >200ºC
(descomposición), RMN (\delta ppm, DMSO-d_{6}):
6,46 (2H, s), 6,65 (1H, t), 6,81 (1H, d), 7,12 (1H, s), 7,23 (1H,
d), 7,34 (1H, t), 7,76 (1H, d), 7,86 (1H, d).
Ejemplo de Preparación
3
Se disolvieron 22 mg (0,06 mmoles) del Compuesto
2 en 200 \mul de piridina, y se añadieron 11,6 \mul (0,15
mmoles) de cloruro de metanosulfonilo gota a gota, después se agitó
la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche. Se
añadió una cantidad en exceso de agua a la solución de reacción y se
extrajo la mezcla con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con
solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N y solución salina saturada,
después se secó sobre sulfato magnésico anhidro, y se concentró para
obtener un producto bruto. El producto bruto se cristalizó de éter
dietílico para obtener 16 mg (0,04 mmoles) del compuesto del
epígrafe. Propiedades: cristal incoloro, punto de fusión: >200ºC
(descomposición), RMN (\delta ppm, DMSO-d_{6}):
3,61 (3H, s), 7,10 (1H, d), 7,20 (1H, d), 7,74 (1H, d),
7,82-7,90 (4H, m), 8,34 (1H, d), 11,70 (1H, s).
Ejemplo de Preparación
4
Se trataron 2,7 g (15,7 mmoles) de
4-aminobencenosulfonamida y 4,8 g (15,7 mmoles) de
4-cloro-2N-fenoxicarbonilantranilato
de metilo en la misma forma que en el Ejemplo de Preparación 1 para
obtener 7,9 g (rendimiento 94%) de
2-{[(4-aminobencenosulfonilamino)carbonil]amino}-4-clorobenzoato
de metilo. Propiedades: amorfo incoloro, RMN (\delta ppm,
DMSO-d_{6}): 3,59 (3H, s), 5,37 (2H, s), 6,45 (2H,
d), 6,83 (1H, dd), 7,41 (2H, d), 7,81 (1H, d), 8,66 (1H, d), 9,64
(1H, s).
Después, a partir de los 7,9 g (14,8 mmoles)
resultantes del producto de sulfonilurea, de la misma forma, se
obtuvieron 4,3 g (rendimiento 83%: 2 etapas) del compuesto del
epígrafe. Propiedades: cristal incoloro, punto de fusión: >200ºC
(descomposición), RMN (\delta ppm, DMSO-d_{6}):
6,39 (2H, s), 6,63 (2H, d), 7,09 (1H, s), 7,22 (1H, d), 7,76 (2H,
d), 7,83 (1H, d), 11,51 (1H, s).
Ejemplo de Preparación
5
Siguiendo el Método de síntesis (A), se
disolvieron 3,27 g (11,6 mmoles) de
3-aliloxicarbonilmetilbencenosulfonilisocianato en
100 ml de THF anhidro, después se añadieron 1,98 g (11,5 mmoles) de
ácido 4-cloroantranílico y se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 2 horas. Se enfrió la solución de
reacción con agua helada, después se añadieron 1,87 g (11,5 mmoles)
de CDI y se agitó la mezcla resultante con enfriamiento con hielo
durante 30 minutos. Se vertió una cantidad en exceso de agua sobre
la solución de reacción, después se extrajo la mezcla con acetato de
etilo. La capa orgánica se lavó, se secó, y se concentró para
obtener un producto bruto. Éste se cristalizó con una pequeña
cantidad de acetato de etilo para obtener 2,0 g (rendimiento 40%) de
3-(3-aliloxi-carbonilmetilbencenosulfonil)-7-cloro-2,4(1H,3H)-quinazolinodiona.
Se disolvió el producto arílico así obtenido en 100 ml de una mezcla
de ácido fórmico-THF (1:9) y se añadieron 700 mg de
trifenilfosfina. Se protegió el reactor de la luz y se puso en
atmósfera de nitrógeno, después se añadieron 700 mg de
tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0) y la
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente protegida de la
luz durante la noche. La reacción de solución se concentró al vacío
y el sólido obtenido se lavó con cloruro de metileno para obtener
1,47 g (rendimiento 81%) del compuesto del epígrafe. Propiedades:
cristal incoloro, punto de fusión: >200ºC (descomposición), RMN
(\delta ppm, DMSO-d_{6}): 3,76 (2H, s), 7,13
(1H, s), 7,24 (1H, d), 7,61-7,69 (2H, m), 7,86 (1H,
d), 8,05 (2H, s), 12,50 (1H, ancho).
Ejemplo de Preparación
6
Se trataron 1,10 g (3,95 mmoles) de
4-aliloxicarbonilmetilbencenosulfonilisocianato y
678 mg (3,95 mmoles) de ácido 4-cloroantranílico en
la misma forma que en el Ejemplo de Preparación 5 para obtener 657
mg (rendimiento 38%) de
3-(4-aliloxicarbonilbencenosulfonil)-7-cloro-2,4(1H,3H)-quinazolinodiona.
Se trataron 538 mg (1,24 mmoles) del mismo en la misma forma para
obtener 342 mg del compuesto del epígrafe (rendimiento 70%).
Propiedades: cristal incoloro, punto de fusión: >200ºC
(descomposición), RMN (\delta ppm, DMSO-d_{6}):
3,75 (2H, s), 7,13 (1H, s), 7,23 (1H, d), 7,61-7,69
(2H, m), 7,86 (1H, d), 8,05 (2H, s), 12,07 (2H, ancho).
Ejemplo de Preparación
7
Se trataron 1,02 g (3,41 mmoles) del ácido
(\pm)-2-(4-aminosulfonilfenil)butirato
de t-butilo y 1,04 g (3,41 mmoles) de
4-cloro-2N-fenoxicarbonilantranilato
de metilo en la misma forma que en el Ejemplo de Preparación 1 para
obtener 1,46 g (rendimiento 84%) de
2-[({4-[1-(t-butoxicarbonil)propil]bencenosulfonilamino}carbonil)amino]-4-clorobenzoato
de metilo. Propiedades: amorfo incoloro, RMN (\delta ppm,
CDCl_{3}): 0,89 (3H, t), 1,38 (9H, s), 1,69-1,76
(1H, m), 2,03-2,10 (1H, m), 3,42 (1H, t), 3,94 (3H,
s), 7,04 (1H, d), 7,47 (2H, d), 7,93 (1H, d), 8,01 (2H, d), 8,45
(1H, ancho), 11,04 (1H, ancho).
A continuación se usaron 4,3 ml (8,6 mmoles) de
solución acuosa de hidróxido sódico 2 N para formar de forma similar
un ácido carboxílico en una cantidad de 1.43 g y se usaron 463 mg
(2,86 mmoles) de CDI para obtener 970 mg (rendimiento 71%: 2 etapas)
de
(\pm)-2-{4-[(7-cloro-2,4(1H,3H)-quinazolin-3-il)sulfonil]fenil}butirato
de t-butilo.
Además, se disolvió el
t-butiléster así obtenido en 5 ml de diclorometano,
después se añadieron 5 ml de ácido trifloroacético y la mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. Se
concentró la solución de reacción al vacío y el producto bruto
resultante se lavó con una pequeña cantidad de éter dietílico para
obtener 820 mg del compuesto del epígrafe (rendimiento 96%).
Propiedades: cristal incoloro, punto de fusión: >200ºC
(descomposición), RMN (\delta ppm, DMSO-d_{6}):
0,84 (3H, t), 1,67-1,75 (1H, m),
1,98-2,05 (1H, m), 3,62 (1H, t), 7,11 (1H, s), 7,24
(1H, d), 7,61 (2H, d), 7,86 (1H, d), 8,13 (2H, d), 11,62 (1H,
s).
Ejemplo de Preparación
8
Se trataron 1,0 g (2,93 mmoles) de
3-benciloxicarbonilamino-4-clorobencenosulfonamida
y 1,18 g (2,93 mmoles) de
4-cloro-2-N-fenoxicarbonilantranilato
de bencilo en la misma forma que en el Ejemplo de Preparación 1 para
obtener 1,43 g (rendimiento 78%) de
2-{[(3-benciloxicarbonilamino-4-clorobencenosulfonilamino)-carbonil]amino}-4-clorobenzoato
de bencilo. Propiedades: amorfo incoloro, RMN (\delta ppm,
DMSO-d_{6}): 5,19 (2H, s), 5,36 (2H, s), 7,21 (1H,
dd), 7,34-7,48 (10H, m), 7,72-7,76
(2H, m), 7,97 (1H, d), 8,25 (1H, d), 8,30 (1H, d), 9,53 (1H, s),
10,30 (1H, s). Se disolvieron 1,38 g (2,20 mmoles) del mismo en 50
ml de THF, después se añadieron 200 mg de
paladio-carbono (10%) y se agitó la mezcla con
corriente de hidrógeno durante 2 horas. Se filtró la mezcla de
reacción con celita para eliminar el
paladio-carbono, después se concentró el filtrado al
vacío para obtener un ácido carboxílico. El producto obtenido se
suspendió en 50 ml de THF, después se añadieron 356 mg (2,20 mmoles)
de CDI con enfriamiento con hielo y la mezcla obtenida se trató en
la misma forma que en el Ejemplo de Preparación 1 para obtener 560
mg (rendimiento 66%: 2 etapas) del compuesto del epígrafe.
Propiedades: cristal incoloro, punto de fusión: >200ºC
(descomposición), RMN (\delta ppm, DMSO-d_{6}):
6,00 (2H, s), 7,12 (1H, s), 7,26 (2H, t), 7,48 (1H, d), 7,66 (1H,
s), 7,86 (1H, d), 11,76 (1H, ancho).
Ejemplo de Preparación
9
Se trataron 1,0 g (4,40 mmoles) de
4-amino-3,5-diclorobencenosulfonamida
y 1,34 g (4,40 mmoles) de
4-cloro-2-N-fenoxicarbonilantranilato
de metilo en la misma forma que en el Ejemplo de Preparación 1 para
obtener 905 mg (rendimiento 44%) de
2-{[(4-amino-3,5-iclorobencenosulfonilamino)carbonil]amino}-4-clorobenzoato
de metilo. Propiedades: amorfo incoloro, RMN (\delta ppm,
DMSO-d_{6}): 3,87 (3H, s), 6,59 (2H, ancho), 7,22
(1H, dd), 7,72 (2H, s), 7,93 (1H, d), 8,24 (1H, d), 10,17 (1H,
s).
Después, a partir de 905 mg (2,0 mmoles) del
producto de sulfonilurea obtenido, de la misma forma, se obtuvieron
660 mg (rendimiento 82%: 2 etapas) del compuesto del epígrafe.
Propiedades: cristal incoloro, punto de fusión: >200ºC
(descomposición), RMN (\delta ppm, DMSO-d_{6}):
6,80 (2H, s), 7,12 (1H, s), 7,24 (1H, d), 7,86 (1H, d), 7,92 (2H,
s), 11,63 (1H, ancho).
Ejemplo de Preparación
10
Se trataron 960 mg (3,00 mmoles) de
3-benciloxicarbonilamino-4-metilbencenosulfonamida
y 1,14 g (3,00 mmoles) de
4-cloro-2-N-fenoxicarbonilantranilato
de bencilo en la misma forma que en el Ejemplo de Preparación 8 para
obtener 1,14 g (rendimiento 62%) de
2-{[(3-benciloxicarbonilamino-4-metilbencenosulfonilamino)carbonil]amino}-4-clorobenzoato
de bencilo. Propiedades: amorfo incoloro, RMN (\delta ppm,
DMSO-d_{6}): 2,30 (3H, s), 5,17 (2H, s), 5,36 (2H,
s), 7,20 (1H, dd), 7,33-7,48 (11H, m), 7,63 (1H, d),
7,97 (1H, d), 8,11 (1H, s), 8,25 (1H, s), 9,27 (1H, s), 10,30 (1H,
s), 12,20 (1H, ancho).
Después, a partir de 1,14 g (1,87 mmoles) del
producto de sulfonilurea obtenido, de la misma forma, se obtuvieron
190 mg (rendimiento 27%: 2 etapas) del compuesto del epígrafe.
Propiedades: cristal incoloro, punto de fusión: >200ºC
(descomposición), RMN (\delta ppm, DMSO-d_{6}):
2,12 (3H, s), 5,47 (2H, s), 7,12 (1H, s), 7,16-7,25
(3H, m), 7,38 (1H, s), 7,85 (1H, d), 11,58 (1H, s).
\newpage
Ejemplo de Preparación
11
Se trataron 1,62 g (5,65 mmoles) de
3-t-butoxicarbonilmetilaminobencenosulfonamida
y 1,73 g (5,65 mmoles) de
4-cloro-2-N-fenoxicarbonilantranilato
de metilo en la misma forma que en el Ejemplo de Preparación 7 para
obtener 209 mg (rendimiento 9%: 4 etapas) del compuesto del
epígrafe. Propiedades: cristal incoloro, punto de fusión: >200ºC
(descomposición), RMN (\delta ppm, DMSO-d_{6}):
3,86 (2H, s), 6,88 (1H, s), 7,12 (1H, s), 7,24 (1H, d),
7,30-7,38 (3H, m), 7,86 (1H, d), 11,61 (1H,
ancho).
Ejemplo de Preparación
12
Se trataron 3,5 g (12,9 mmoles) de
3-t-butoxicarbonilaminobencenosulfonamida
y 3,9 g (12,8 mmoles) de
4-cloro-2-N-fenoxicarbonilantranilato
de metilo en la misma forma que en el Ejemplo de Preparación 7 para
obtener 2,2 g (rendimiento 49%: 4 etapas) del compuesto del
epígrafe. Propiedades: cristal incoloro, punto de fusión: >200ºC
(descomposición), RMN (\delta ppm, DMSO-d_{6}):
5,72 (2H, s), 6,87 (1H, d), 7,12 (1H, s), 7,23-7,27
(2H, m), 7,33 (1H, s), 7,86 (1H, d), 11,61 (1H, s).
Ejemplo de Preparación
13
Se disolvieron 100 mg (0,28 mmoles) del
Compuesto 12 en 5 ml de THF, se añadieron 100 mg (1,0 mmoles) de
anhídrido succínico, y la mezcla resultante se calentó y refluyó
durante 3 horas. La solución de la reacción se concentró a vacío y
el producto bruto así obtenido se cristalizó con acetato de
etilo-éter dietílico para obtener 120 mg (rendimiento 96%) del
compuesto del epígrafe. Propiedades: cristal incoloro, punto de
fusión: 187-188ºC, RMN (\delta ppm,
DMSO-d_{6}): 2,54 (2H, d), 2,59 (2H, d), 7,12 (1H,
s), 7,24 (1H, d), 7,59 (1H, t), 7,80 (1H, d), 7,86 (1H, d), 7,96
(1H, d), 8,41 (1H, s), 10,40 (1H, s), 11,63 (1H, ancho), 12,10 (1H,
ancho).
Ejemplo de Preparación
14
Se trataron 1,54 g (5,44 mmoles) de
3-(3-aminosulfonil)fenilacrilato de
t-butilo y 1,66 g (5,44 mmoles) de
4-cloro-2-N-fenoxicarbonilantranilato
de metilo en la misma forma que en el Ejemplo de Preparación 7 para
obtener 2,18 g (rendimiento 81%) de
2-({[3-(3-t-butoxi-3-oxo-1-propenil)bencenosulfonilamino]carbonil}amino)-4-clorobenzoato
de metilo. Propiedades: amorfo incoloro, RMN (\delta ppm,
CDCl_{3}): 1,53 (9H, s), 3,95 (3H, s), 6,46 (1H, d), 7,05 (1H, d),
7,55 (1H, m), 7,57 (1H, d), 7,72 (1H, m), 7,93 (1H, m), 8,04 (1H,
m), 8,27 (1H, s), 8,46 (1H, d), 11,05 (1H, ancho).
Después, a partir de 2,18 g (4,4 mmoles) del
producto de sulfonilurea resultante, en la misma forma, se
obtuvieron 698 mg (rendimiento 37%: 3 etapas) del producto del
epígrafe. Propiedades: cristal, punto de fusión: >200ºC
(descomposición), RMN (\delta ppm, DMSO-d_{6}):
6,65 (1H, d), 7,12 (1H, s), 7,25 (1H, d), 7,69 (1H, d), 7,72 (1H,
t), 7,87 (1H, d), 8,12 (2H, q), 8,37 (1H, s), 11,64 (1H, s).
Ejemplo de Preparación
15
Se trataron 1,0 g (3,66 mmoles) de
4-t-butoxicarbonil-3-hidroxibencenosulfonamida
y 1,12 g (3,66 mmoles) de
4-cloro-2-N-fenoxicarbonilantranilato
de metilo en la misma forma que en el Ejemplo de Preparación 7 para
obtener 1,79 g (rendimiento 100%) de
2-[(4-t-butoxicarbonil-3-hidroxibencenosulfonilamino)carbonil]amino}-4-clorobenzoato
de metilo. Propiedades: amorfo incoloro, RMN (\delta ppm,
DMSO-d_{6}): 1,57 (9H, s), 3,87 (3H, s), 7,14 (1H,
d), 7,40-7,45 (2H, m), 7,85 (1H, d), 7,92 (1H, d),
8,32 (1H, d), 10,13 (1H, s), 10,82 (1H, s).
Después, a partir de 1,78 g (3,66 mmoles) del
producto de sulfonilurea resultante, en la misma forma, se
obtuvieron 370 mg (rendimiento 25%: 3 etapas) del compuesto del
epígrafe. Propiedades: cristal incoloro, punto de fusión: >200ºC
(descomposición), RMN (\delta ppm, DMSO-d_{6}):
7,13 (1H, s), 7,26 (1H, d), 7,69 (1H, d), 7,87 (1H, d), 8,01 (1H,
d), 11,67 (1H, s).
\newpage
Ejemplo de Preparación
16
Se suspendieron 50 mg (0,13 mmoles) del
Compuesto 15 en aproximadamente 1 ml de THF, después se añadieron
gota a gota 126 \mul de solución acuosa de hidróxido sódico. Se
comprobó que la solución era uniforme, después se añadieron 30 ml de
agua y la mezcla se liofilizó para obtener cuantitativamente el
compuesto del epígrafe en un estado amorfo en una cantidad de 52 mg.
Propiedades: amorfo incoloro, RMN (\delta ppm, CD_{3}OD): 7,11
(1H, s), 7,19 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,63 (1H, s), 7,92 (1H, d),
8,03 (1H, d).
Ejemplo de Preparación
17
Se trataron 2,84 g (6,99 mmoles) de
3-benciloxicarbonilamino-4-t-butoxicarbonilbencenosulfonamida
y 2,67 g (6,99 mmoles) de
4-cloro-2-N-fenoxicarbonilantranilato
de bencilo en la misma forma que en el Ejemplo de Preparación 8 para
obtener 3,74 g (rendimiento 77%) de
2-{[(3-benciloxicarbonilamino-4-t-butoxicarbonilbencenosulfonilamino)carbonil]amino}-4-clorobenzoato
de bencilo. Propiedades: amorfo incoloro, RMN (\delta ppm,
DMSO-d_{6}): 1,54 (9H, s), 5,19 (2H, s), 5,34 (2H,
s), 7,05 (1H, m), 7,34-7,58 (10H, m), 7,60 (1H, d),
7,90 (1H, d), 7,98 (1H, d), 8,50 (1H, ancho), 8,62 (1H, s), 10,00
(1H,ancho), 10,41 (1H, s).
Después, a partir de 3,74 g (5,39 mmoles) del
producto de sulfonilurea resultante, en la misma forma, se
obtuvieron 690 mg (rendimiento 30%: 2 etapas) de
4-[(7-cloro-2,4(1H,3H)-quinazolinadion-3-il)sulfonil]antranilato
de t-butilo, después este se sometió a una reacción
de desbutilación similar para obtener 503 mg (rendimiento 84%) del
compuesto del epígrafe. Propiedades: cristal incoloro, punto de
fusión: >200ºC (descomposición), RMN (\delta ppm,
DMSO-d_{6}): 7,14 (1H, s), 7,18 (1H, d), 7,25 (1H,
d), 7,59 (1H, s), 7,87 (1H, d), 7,89 (1H, d), 11,62 (1H, s).
Ejemplo de Preparación
18
Se suspendieron 50 mg (0,13 mmoles) del
Compuesto 17 en aproximadamente 1 ml de THF, después se añadieron
gota a gota 126 \mul de solución acuosa de hidróxido sódico 1 N.
Se comprobó que la solución era uniforme, después se añadieron 30 ml
de agua y la mezcla se liofilizó para obtener cuantitativamente el
compuesto del epígrafe en un estado amorfo en una cantidad de 52 mg.
Propiedades: amorfo incoloro, RMN (\delta ppm,
DMSO-d_{6}): 7,11-7,22 (3H, m),
7,37 (1H, s), 7,83 (1H, d), 7,91 (1H, d).
Ejemplo de Preparación
19
Se trataron 1,50 g (7,03 mmoles de
4-aliloxibencenosulfonilisocianato y 1,2 g (7,03
mmoles) de ácido 4-cloroantranílico en la misma
forma que en el Ejemplo de Preparación 5 para obtener 1,5 g
(rendimiento 53%) de
3-(4-aliloxibencenosulfonil)-7-cloro-2,4(1H,3H)-quinazolinodiona.
Fueron similarmente tratados 500 mg (1,27 mmoles) del mismo para
obtener 405 mg del compuesto del epígrafe (rendimiento 90%).
Propiedades: cristal incoloro, punto de fusión: >200ºC
(descomposición), RMN (\delta ppm, DMSO-d_{6}):
6,98 (2H, d), 7,11 (1H, s), 7,23 (1H, d), 7,85 (1H, d), 8,00 (2H,
d), 11,25 (1H, ancho).
Ejemplo de Preparación
20
Se trataron 618 mg (2,26 mmoles) de
4-t-butoxicarbonil-3-hidroxibencenosulfonamida
y 613 mg (2,26 mmoles) de
2-N-fenoxicarbonilantranilato de
metilo en la misma forma que en el Ejemplo de Preparación 17 para
obtener 792 mg (rendimiento 78%) de
2-{[(4-t-butoxicarbonil-3-hidroxibencenosulfonilamino)carbonil]amino)-benzoato
de metilo. Propiedades: amorfo incoloro, RMN (\delta ppm,
CDCl_{3}): 1,60 (9H, s), 3,97 (3H, s), 7,09 (1H, t),
7,49-7,52 (2H, m), 7,65 (1H, d), 7,90 (1H, d), 8,01
(1H, dd), 8,33 (1H, d), 10,98 (1H, s), 11,18 (1H, s).
Después, a partir de 790 mg (1,75 mmoles) del
producto de sulfonilurea resultante, en la misma forma, se
obtuvieron 100 mg (rendimiento 8%: 3 etapas) del compuesto del
epígrafe. Propiedades: cristal incoloro, punto de fusión:>200ºC
(descomposición), RMN (\delta ppm, DMSO-d_{6}):
7,13 (1H, d), 7,22 (1H, t), 7,63-7,69 (3H, m), 7,87
(1H, d), 8,01 (1H, d), 11,57 (1H, s).
\newpage
Ejemplo de Preparación
21
Se trataron 320 mg (1,17 mmoles) de
3-t-butoxicarbonil-4-hidroxibencenosulfonamida
y 447 mg (1,17 mmoles) de
4-cloro-2-N-fenoxicarbonilantranilato
de bencilo en la misma forma que en el Ejemplo de Preparación 17
para obtener 611 mg (rendimiento 93%) de
2-{[(3-t-butoxicarbonil-4-hidroxibencenosulfonilamino)carbonil]-amino}-4-clorobenzoato
de bencilo. Propiedades: amorfo incoloro, RMN (\delta ppm,
CDCl_{3}): 1,62 (9H, s), 5,35 (2H, s), 7,01-7,05
(2H, m), 7,37-7,41 (5H, m), 7,96 (1H, d), 8,10 (1H,
dd), 8,46-8,48 (2H, m), 10,99 (1H, s), 11,66 (1H,
s).
A partir de 611 g (1,09 mmoles) del producto de
sulfonilurea resultante, en la misma forma, se obtuvieron 114 mg
(rendimiento 33%: 3 etapas) del compuesto del epígrafe. Propiedades:
cristal incoloro, punto de fusión: >200ºC (descomposición), RMN
(\delta ppm, DMSO-d_{6}): 7,11 (1H, s), 7,19
(1H, d), 7,24 (1H, d), 7,86 (1H, d), 8,20 (1H, s), 8,56 (1H, s),
11,57 (1H, s).
Ejemplo de Preparación
22
Se trataron 500 mg (2,19 mmoles) de
3-acetamido-4-metoxibencenosulfonamida
y 836 mg (2,19 mmoles) de
4-cloro-2-N-fenoxicarbonilantranilato
de metilo en la misma forma que en el Ejemplo de Preparación 8 para
obtener 812 mg (rendimiento 70%) de
2-{[(3-acetilamino-4-metoxibencenosulfonilamino)carbonil]amino}-4-clorobenzoato
de bencilo. Propiedades: amorfo incoloro, RMN (\delta ppm,
DMSO-d_{6}): 2,12 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,36
(2H, s), 7,20 (1H, d), 7,24 (1H, d), 7,36-7,48 (5H,
m), 7,69 (1H, d), 7,96 (1H, d), 8,24 (1H, s), 8,67 (1H, s), 9,39
(1H, s), 10,25 (1H, s), 12,11 (1H, ancho).
A partir de 611 mg (1,09 mmoles) del producto de
sulfonilurea resultante, en la misma forma, se obtuvieron 250 mg
(rendimiento 39%: 2 etapas) del compuesto del epígrafe. Propiedades:
cristal incoloro, punto de fusión: >200ºC (descomposición), RMN
(\delta ppm, DMSO-d_{6}): 2,12 (3H, s), 3,95
(3H, s), 7,12 (1H,s), 7,23 (1H,d), 7,30 (1H,d), 7,85 (1H, d), 7,89
(1H, d), 8,80 (1H, s), 9,42 (1H, s), 11,59 (1H, ancho).
Ejemplo de Preparación
23
Se trataron 400 mg (1,40 mmoles) de
3-t-butoxicarbonilamino-4-metoxibencenosulfonamida
y 533 mg (1,40 mmoles) de
4-cloro-2-N-fenoxicarbonilantranilato
de bencilo en la misma forma que en el Ejemplo de Preparación 17
para obtener 86 mg (rendimiento 16%: 4 etapas) del compuesto del
epígrafe. Propiedades: cristal incoloro, punto de fusión:>200ºC
(descomposición), RMN (\delta ppm, DMSO-d_{6}):
3,81 (3H, s), 7,26-7,37 (5H, m), 7,77 (1H, s), 7,90
(1H, d), 7,94 (1H, d), 11,73 (1H, s).
Ejemplo de Preparación
24
Se trataron 500 mg (1,89 mmoles) de
4-metoxi-3-metilsulfonilaminobencenosulfonamida
y 722 mg (1,89 mmoles) de
4-cloro-2-N-fenoxicarbonilantranilato
de bencilo en la misma forma que en el Ejemplo de Preparación 8 para
obtener 888 mg (rendimiento 83) de
2-({[(4-metoxi-3-metilsulfonilamino)bencenosulfonilamino]carbonil}-amino)-4-clorobenzoato
de bencilo. Propiedades: amorfo incoloro, RMN (\delta ppm,
DMSO-d_{6}): 2,12 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,36
(2H, s),7,20 (1H, d), 7,24 (1H, d), 7,36-7,48 (5H,
m), 7,69 (1H, d), 7,96 (1H, d), 8,24 (1H, s), 8,67 (1H, s), 9,39
(1H, s), 10,25 (1H, s), 12,11 (1H, ancho).
A partir de 880 mg (1,55 mmoles) del producto de
sulfonilurea resultante, en la misma forma, se obtuvieron 620 mg
(rendimiento 85%: 2 etapas) del compuesto del epígrafe. Propiedades:
cristal incoloro, punto de fusión: >200ºC (descomposición), RMN
(\delta ppm, DMSO-d_{6}): 3,04 (3H, s), 3,94
(3H, s), 7,11 (1H, s), 7,23 (1H, d),7,34 (1H, d), 7,86 (1H, d), 7,99
(1H, d), 8,10 (1H, s).
Ejemplo de Preparación
25
Se trataron 323 mg (1,00 mmoles) de
3-t-butoxicarbonil-4-hidroxi-1-naftalenosulfonamida
y 381 mg (1,00 mmoles) de
4-cloro-2-N-fenoxicarbonilantranilato
de bencilo en la misma forma que en el Ejemplo de Preparación 17
para obtener 447 mg (rendimiento 73%) del éster
t-butílico del ácido
4-({[(2-benciloxicarbonil-5-cloroanilino)carbonil]amino}sulfonil)-1-hidroxi-2-naftalenocarboxílico.
Propiedades: amorfo incoloro, RMN (\delta ppm,
DMSO-d_{6}): 1,66 (9H, s), 5,34 (3H, s), 6,98 (1H,
d), 7,35-7,48 (5H, m), 7,66 (1H, m), 7,81 (1H, m),
7,89 (1H, d), 8,37 (2H, m), 8,44 (1H, s), 8,71 (1H, d), 10,02 (1H,
ancho), 12,52 (1H, ancho).
Después, a partir de 445 mg (0,72 mmoles) del
producto de sulfonilurea resultante, en la misma forma, se
obtuvieron 56 mg (rendimiento 18%: 3 etapas) del compuesto del
epígrafe. Propiedades: cristal incoloro, punto de fusión: >200ºC
(descomposición), RMN (\delta ppm, DMSO-d_{6}):
7,08 (1H, s), 7,20 (1H, d),7,63 (1H, t), 7,77 (1H, t), 7,84 (1H, d),
8,42 (1H, d), 8,51 (1H, d), 8,75 (1H, s), 11,57 (1H, s).
Ejemplo de Preparación
26
Se trataron 834 mg (2,05 mmoles) de
4-benciloxicarbonilamino-3-t-butoxicarbonilbencenosulfonamida
y 783 g (2,05 mmoles) de
4-cloro-2-N-fenoxicarbonilantranilato
de bencilo en la misma forma que en el Ejemplo de Preparación 17
para obtener 1,18 g (rendimiento 83%) de
2-{[(4-benciloxicarbonilamino-3-t-butoxicarbonilbencenosulfonilamino)carbonil]amino}-4-clorobenzoato
de bencilo. Propiedades: amorfo incoloro, RMN (\delta ppm,
CDCl_{3}): 1,56 (9H, s), 5,22 (2H, s), 5,37 (2H, s), 7,04 (1H,
dd), 7,33-7,42 (10H, m), 7,97 (1H, d), 8,14 (1H, d),
8,45 (1H, d), 8,60 (1H, d), 8,65 (1H, d), 11,01 (1H,s), 11,11 (1H,
s).
Después, a partir de 1,17 g (1,69 mmoles) del
producto de sulfonilurea resultante, en la misma forma, se
obtuvieron 404 mg (rendimiento 60%: 3 etapas) del compuesto del
epígrafe. Propiedades: cristal incoloro, punto de fusión: >200ºC
(descomposición), RMN (\delta ppm, DMSO-d_{6}):
6,89 (1H, d), 7,11 (1H, s), 7,23 (1H, d), 7,85 (1H, d), 7,98 (1H,
d), 8,51 (1H, s), 11,51 (1H, s).
Ejemplo de Preparación
27
Se trataron 500 mg (1,23 mmoles) de
3-benciloxicarbonilamino-4-t-butoxicarbonilbencenosulfonamida
y 460 mg (1,22 mmoles) de
4-metoxi-2-N-fenoxicarbonilantranilato
de bencilo en la misma forma que en el Ejemplo de Preparación 17
para obtener 15 mg (rendimiento 3,1%: 4 etapas) del compuesto del
epígrafe. Propiedades: cristal incoloro, punto de fusión: >200ºC
(descomposición), RMN (\delta ppm, DMSO-d_{6}):
3,82 (3H, s), 6,58 (1H, s), 6,80 (1H, d), 7,16 (1H, d), 7,56 (1H,
s), 7,80 (1H, d), 7,90 (1H, d), 11,49 (1H, s).
Ejemplo de Preparación
28
Se trataron 400 mg (1,23 mmoles) de
(\pm)-3-t-butoxicarbonil-2-oxo-1H,3H-quinolino-7-sulfonamida
y 468 mg (1,23 mmoles) de
4-cloro-2-N-fenoxicarbonilantranilato
de bencilo en la misma forma que el Ejemplo de Preparación 17 para
obtener 649 mg (rendimiento 86%) del éster
t-butílico del ácido
8-({[(2-benciloxicarbonil-5-cloroanilino)carbonil]amino}sulfonil)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-3-quinolina.
Propiedades: amorfo incoloro, RMN (\delta ppm, CDCl_{3}): 1,32
(9H, s), 3,18-3,30 (2H, m), 3,54 (1H, m), 5,35 (2H,
s), 6,85 (1H, m), 7,00 (1H, m), 7,35-7,39 (5H,
m),7,87-7,96 (3H, m), 8,47 (1H, m), 8,78 (1H,
ancho), 10,92 (1H, ancho).
Después, a partir de 640 mg (1,04 mmoles) del
producto de sulfonilurea resultante, en la misma forma, se
obtuvieron 258 mg (rendimiento 55%: 3 etapas) del producto del
epígrafe. Propiedades: cristal incoloro, punto de fusión: >200ºC
(descomposición), RMN (\delta ppm, DMSO-d_{6}):
3,23-3,31 (2H, m), 3,59 (1H, t), 7,07 (1H, d), 7,12
(1H, s), 7,25 (1H, d), 7,86 (1H, d), 7,96 (1H, d), 7,98 (1H, d),
10,84 (1H, s), 11,60 (1H, s).
Ejemplo de Preparación
29
Se trataron 300 mg (0,91 mmoles) de
(\pm)-2-t-butoxicarbonil-3-oxo-1,4-benzoxazina-6-sulfonamida
y 349 mg (0,91 mmoles) de
4-cloro-2-N-fenoxicarbonilantranilato
de bencilo en la misma forma que el Ejemplo de Preparación 17 para
obtener 417 mg (rendimiento 74%) del éster
t-butílico del ácido
5-({[(2-benciloxicarbonil-5-cloroanilino)carbonil]amino}sulfonil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazino-2-carboxílico.
Propiedades: amorfo incoloro, RMN (\delta ppm,
DMSO-d_{6}): 1,29 (9H, s), 5,37 (2H, s), 5,42 (2H,
s), 7,19-7,26 (2H, m), 7,37-7,57
(7H, m),7,97 (1H, d), 8,25 (1H, d), 10,27 (1H, s), 11,25 (1H,s),
12,22 (1H, ancho).
Después, a partir de 417 mg (0,68 mmoles) del
producto de sulfonilurea resultante, en la misma forma, se
obtuvieron 100 mg (rendimiento 32%: 3 etapas) del producto del
epígrafe. Propiedades: cristal incoloro, punto de fusión: >200ºC
(descomposición), RMN (\delta ppm, DMSO-d_{6}):
5,47 (1H, s), 7,11 (1H, s), 7,24 (1H, d), 7,29 (1H, d), 7,76 (1H,
s), 7,78 (1H, d), 7,86 (1H, d), 11,25 (1H, s), 11,62 (1H, s).
\newpage
Ejemplo de Preparación
30
Se trataron 620 mg (1,53 mmoles) de
3-benciloxicarbonilamino-4-t-butoxicarbonilbencenosulfonamida
y 550 mg (1,51 mmoles) de
4-hidroxi-2-N-fenoxicarbonilantranilato
de bencilo en la misma forma que en el Ejemplo de Preparación 17
para obtener 25 mg (rendimiento 4%: 4 etapas) del compuesto del
epígrafe. Propiedades: cristal incoloro, punto de fusión: >200ºC
(descomposición), RMN (\delta ppm, DMSO-d_{6}):
6,48 (1H, s), 6,61 (1H, d), 7,14 (1H, d), 7,51 (1H, s), 7,70 (1H,
d), 7,90 (1H, d), 10,80 (1H, s), 11,39 (1H, s).
Ejemplo de Preparación
31
Se disolvieron 840 mg (1,86 mmoles) del
compuesto 17 en 8 ml de 1,4-dioxano, se añadieron
gota a gota 240 \mul (2,79 mmoles) de cloruro de propionilo,
después la mezcla resultante se agito durante la noche a 60ºC. Se
añadió agua en exceso a la solución de la reacción y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica así obtenida se lavó,
secó, y concentró para obtener un producto bruto de
4-[(7-cloro-2,4(1H,3H)-quinazolinodion-3-il)sulfonil]-2-N-propionilantranilato
de t-butilo. El producto bruto se agitó a
temperatura ambiente en 3 ml de ácido trifluoroacético durante 1
hora, después la solución de la reacción se concentró a vacío para
obtener el producto bruto. Éste se lavó con éter dietílico para
obtener 400 mg (rendimiento 48%: 2 etapas) del compuesto del
epígrafe. Propiedades: cristal incoloro, punto de fusión: >200ºC
(descomposición), RMN (\delta ppm, DMSO-d_{6}):
1,10 (3H, t), 2,45 (2H, dd), 7,11 (1H, s), 7,24 (1H, d), 7,85 (1H,
d), 7,88 (1H, d), 8,17 (1H, d), 9,18 (1H, s), 11,07 (1H, s), 11,63
(1H, s).
Ejemplo de Preparación
32
Se trataron 300 mg (0,74 mmoles) de
3-benciloxicarbonilamino-4-t-butoxicarbonilbencenosulfonamida
y 310 mg (0,81 mmoles) de
5-cloro-2-N-fenoxicarbonilantranilato
de bencilo de la misma forma que en el Ejemplo de Preparación 17
para obtener 75 mg (rendimiento 26%: 4 etapas) del compuesto del
epígrafe. Propiedades: cristal incoloro, punto de fusión: >200ºC
(descomposición), RMN (\delta ppm, DMSO-d_{6}):
7,13-7,20 (2H, m), 7,56 (1H, s), 7,72 (1H, d), 7,82
(1H, s), 7,90 (1H, d), 11,68 (1H, s).
Ejemplo de Preparación
33
Se trataron 200 mg (0,44 mmoles) del Compuesto
17 en la misma forma que en el Ejemplo de Preparación 3 para obtener
81 mg del éster t-butílico del ácido
4-[(7-cloro-2,4(1H,3H)-quinazolinodion-3-il)sulfonil]-2-N-metanosulfonilantranilato
de t-butilo. Esto se utilizó para llevar a cabo la
misma reacción de desbutilación para obtener 53 mg (rendimiento
25%: 2 etapas) del compuesto del epígrafe. Propiedades: cristal
incoloro, punto de fusión: >200ºC (descomposición), RMN (\delta
ppm, DMSO-d_{6}): 3,24 (3H, s), 7,11 (1H, s), 7,25
(1H, d), 7,85-7,91 (2H, m), 8,23 (1H, d), 8,39 (1H,
s), 11,05 (1H, ancho), 11,70 (1H, s).
Ejemplo de Preparación
34
Se disolvieron 2,15 g (6,10 mmoles) del
Compuesto 12 en 65 ml de THF y se añadieron 0,4 ml de ácido
metanosulfónico gota a gota. Se añadió a esta solución, 200 ml de
éter y el precipitado resultante se filtró para obtener 2,59 g
(rendimiento 95%) del compuesto del epígrafe. Propiedades: amorfo
incoloro, RMN (\delta ppm, DMSO-d_{6}): 2,35
(3H, s), 6,98 (1H, d), 7,12 (1H, m), 7,25 (1H, m), 7,34 (2H, s),
7,43 (1H, m), 7,86 (1H, s), 11,64 (1H, s).
La quimasa del corazón de seres humanos se
purificó según el método de Urata et al. (J. Biol.
Chem., 1990, 265, 22348). La actividad inhibitoria del
compuesto de la presente invención se determinó como sigue. La
enzima purificada se diluyó con tampón de tris-HCl
(pH = 7,5) 0,1 M, cloruro sódico 1 M, y TritonX-100
0,01% para obtener una solución de enzima que tiene las
concentraciones apropiadas.
Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-MCA
(Peptide Institute Inc) se disolvio en dimetilsulfóxido 10 mM
(referido de aquí en adelante como DMSO) y se diluyó con 20 veces
tampón Tris-HCl (pH 7,5) 0,1M que contiene cloruro
sódico 1 M y TritonX-100 0,01% a una concentración
apropiada para preparar la solución de sustrato.
Se añadieron 5 \mul de la muestra de prueba en
DMSO a 75 \mul de la solución de la enzima y se preincubó a 30ºC
durante 10 minutos. Después, se añadieron 20 \mul de la solución
del sustrato a la mezcla muestra de prueba-enzima, y
se incubó a 30ºC. Diez minutos después, se añadieron 50 \mul de
ácido acético al 30% para parar la reacción enzimática, y se
determinó la cantidad de AMC formada usando un fluorofotómetro. Al
mismo tiempo, se añadieron 5 \mul de DMSO en lugar de la muestra
de prueba y se la hizo reaccionar simultáneamente como un control.
La actividad inhibitoria de la quimasa humana se calculó basada en
el valor del control, y después se calculó el porcentaje de
inhibición y la concentración inhibitoria 50% (IC_{50}).
Los valores de IC_{50} para los compuestos
representativos se muestran en la Tabla I.
Ratones macho BALB/c (7 semanas de edad) fueron
infectados por vía transcutánea con 750 gusanos parásitos de
Nippostrongylus brasiliensis (Nb) (larvas del tercer estadio)
según el método ya descrito (Int. Arch. Allergy Immunol. 117,
Suppl. 1, 2, 1998). Después de dos semanas, se midió el número de
eosinófilos en la sangre periférica y el número total de leucocitos
en la sangre periférica. Después, al día 7 y día 10, se midió el
número de huevos en las heces. El inhibidor de quimasa (compuesto
18) se disolvió en solución salina e inyectó por vía
intraperitoneal en cantidades de 0,2 ml una vez al día continuamente
desde el día anterior a la infección hasta el final de la prueba.
Nótese que al grupo de control se le administró solo solución
salina. El numero de células en la sangre periférica se midió por
muestreo de la sangre periférica de la cavidad del ojo. Los
eosinófilos se tiñeron con solución de Hinkelman, después se
contaron en el microscopio. Además, el número total de leucocitos se
midió en el microscopio después de teñir con solución de Turk. El
número de huevos en las heces se determinó obteniendo las heces
individuales de los ratones, midiendo su peso, después
disolviéndolas en 1 ml de formalina al 10%, contando el número de
huevos en la solución de las heces en el microscopio, después
expresando el resultado como el número de huevos por gramo de
heces.
La infección de los ratones con Nb aumentó
considerablemente el número de eosinófilos en la sangre periférica 2
semanas después de la infección (Tabla II). La administración de un
inhibidor de quimasa (Compuesto 18) a la dosis de 50 mg/kg/día
suprimió significativamente el aumento inducido por Nb del número de
eosinófilos (prueba de Dunnett). Ya que la administración del
compuesto 18 tuvo poco efecto sobre el número total de leucocitos en
la sangre periférica (Tabla II), se mostró que la acción del
compuesto 18 es específica para eosinófilos. Además, casi no se
observó diferencia entre el grupo administrado con el compuesto 18
y el grupo no administrado con relación al número de huevos de Nb
en el día 7 o el día 10 después de la infección de Nb (Tabla III),
sugiriendo que los efectos del compuesto 18 no afecta ni a la
infectividad ni a la expulsión de Nb en los ratones. Considerados
juntos, estos resultados muestran que la administración del
inhibidor de quimasa suprime significativamente la eosinofilia
inducida por parásitos en ratones, y sugiere que el inhibidor de
quimasa es util en la prevención o tratamiento para aliviar las
condiciones en una variedad de enfermedades en las que los
eosinófilos participan.
Ejemplo de Formulación
1
Se mezclaron 100,0 g del Compuesto 1 con
celulosa microcristalina en una cantidad de 22,5 g y estearato
magnésico en una cantidad de 2,5 g y después se formaron comprimidos
con una máquina de hacer comprimidos tipo de acción única para
producir comprimidos que contienen cada uno 200 mg del compuesto 1 y
que tienen un diámetro de 9 mm y un peso de 250 mg.
Ejemplo de Formulación
2
Se mezclaron bien 30 g del Compuesto 1 con
lactosa en una cantidad de 265 g y estearato magnésico en una
cantidad de 5 g. La mezcla se moldeó por presión, después se
pulverizó y los gránulos se cribaron para obtener gránulos al 10% de
20 a 50 mesh excelentes.
Ejemplo de Formulación
3
Se calentó para fundir Vitesol
H-15 (hecho por Dynamite Nobel Co). Se añadió a esto
el Compuesto 1 a una concentración de 12,5 mg/ml. Se mezcló hasta
homogeneidad, después se añadió en cantidades de 2 ml a un molde de
supositorios rectales y se enfrió para obtener supositorios rectales
cada uno conteniendo 25 mg del Compuesto 1.
Claims (6)
1. El uso, para la preparación de un
medicamento para el tratamiento terapéutico de la eosinofilia, de un
inhibidor de la quimasa que es un derivado de la quinazolina de
Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en donde el anillo A representa un
grupo
aril;
R^{1} representa un grupo hidroxi, un grupo
amino, un grupo alquilamino C_{1} a C_{4} que puede estar
sustituido con un grupo de ácido carboxílico, un grupo aralquilamino
C_{7} a C_{10} que puede estar sustituido con un grupo de ácido
carboxílico, un grupo amino acilado con un ácido alifático C_{1} a
C_{4} que puede estar sustituido con un grupo de ácido
carboxílico, un grupo amino acilado con un ácido carboxílico de
anillo aromático que puede estar sustituido con un grupo de ácido
carboxílico, un grupo amino acilado con un ácido carboxílico de
anillo heteroaromático que puede estar sustituido con un grupo de
ácido carboxílico, un grupo amino sulfonado con un ácido
alcanosulfónico C_{1} a C_{4} que puede estar sustituido con un
grupo de ácido carboxílico, un grupo amino sulfonado con un ácido
sulfónico de anillo aromático que puede estar sustituido con un
grupo de ácido carboxílico, un grupo amino sulfonado con un ácido
sulfónico de anillo heteroaromático que puede estar sustituido con
un grupo de ácido carboxílico, un grupo alquilo C_{1} a C_{4}
sustituido con un grupo de ácido carboxílico, o un grupo alquileno
C_{2} a C_{4} que puede estar sustituido con un grupo de ácido
carboxílico;
R^{2} y R^{3} pueden ser iguales o
diferentes y representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1} a C_{4} sustituido o no sustituido, un átomo de halógeno,
un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1} a C_{4}, un grupo
amino, un grupo alquilamino C_{1} a C_{4} sustituido o no
sustituido, un grupo aralquilamino C_{7} a C_{10} sustituido o
no sustituido, un grupo amino acilado con un ácido alifático
C_{1} a C_{4} que puede estar sustituido con un grupo de ácido
carboxílico, un grupo amino acilado con un ácido carboxílico de
anillo aromático que puede estar sustituido con un grupo de ácido
carboxílico, un grupo amino acilado con un ácido carboxílico de
anillo heteroaromático que puede estar sustituido con un grupo de
ácido carboxílico, un grupo amino sulfonado con un ácido
alcanosulfónico C_{1} a C_{4} que puede estar sustituido con un
grupo de ácido carboxílico, un grupo amino sulfonado con un ácido
sulfónico de anillo aromático que puede estar sustituido con un
grupo de ácido carboxílico, un grupo amino sulfonado con un ácido
sulfónico de anillo heteroaromático que puede estar sustituido con
un grupo de ácido carboxílico, o un grupo de ácido carboxílico
o
cuando el anillo A es un anillo bencénico,
R^{1} y R^{2} pueden formar, junto con el anillo bencénico
sustituyente, un anillo heterocíclico fusionado que puede estar
sustituido con un ácido carboxílico y en el que el átomo de carbono
en el anillo puede formar un grupo carbonilo y R^{3} es como se
definió anteriormente; y
X representa un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1} a C_{4}, un grupo alcoxi C_{1} a C_{4}, un
átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino o un grupo
nitro.
2. El uso según la reivindicación 1, en
el que la eosinofilia está inducida por parásitos.
3. El uso según la reivindicación 1 o 2,
en el que en la fórmula (I), A es un anillo de benceno o
naftaleno.
4. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que en la fórmula (I), R^{1}
se selecciona de
grupo metilamino, grupo etilamino, grupo
propilamino, grupo butilamino, grupo carboximetilamino, grupo
carboxietilamino, grupo carboxipropilamino, grupo
carboxibutilamino, grupo bencilamino, grupo fenetilamino, grupo
fenilpropilamino, grupo fenilbutilamino, grupo carboxibencilamino,
grupo carboxifenetilamino, grupo carboxifenilpropilamino, grupo
carboxifenilbutilamino;
grupo formilamino, grupo acetilamino, grupo
propionilamino, grupo butirilamino, grupo benzoilamino, grupo
naftoilamino, grupo piridinocarbonilamino, grupo
pirrolcarbonilamino, grupo carboxiacetilamino, grupo
carboxipropionilamino, grupo carboxibutirilamino, grupo
carboxibenzoilamino, grupo carboxinaftoilamino, grupo
carboxipiridinocarbonilamino, grupo carboxipirrolcarbonilamino;
grupo metanosulfonilamino, grupo
etanosulfonilamino, grupo propanosulfonilamino, grupo
butanosulfonilamino, grupo bencenosulfonilamino, grupo
naftalenosulfonilamino, grupo piridinosulfonilamino, grupo
pirrolsulfonilamino, grupo carboximetanosulfonilamino, grupo
carboxietanosulfonilamino, grupo carboxipropanosulfonilamino, grupo
carboxibutanosulfonilamino, grupo carboxibencenosulfonilamino, grupo
carboxinaftalenosulfonilamino, grupo carboxipiridinosulfonilamino,
grupo carboxipirrolsulfonilamino;
grupo de ácido acético, grupo de ácido
propiónico, grupo de ácido butírico, un grupo de ácido valérico;
grupo de ácido acrílico o grupo de ácido
crotónico.
5. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que en la fórmula (I), R^{2} y
R^{3} se seleccionan de
grupo metilo, grupo etilo, grupo
n-propilo, grupo n-butilo, grupo
isopropilo, grupo sec-butilo, grupo
t-butilo, opcionalmente sustituido con grupo de
ácido carboxílico, átomo de halógeno, grupo alcoxi de cadena corta
C_{1} a C_{4}, grupo amino, grupo metilamino, grupo
dimetilamino, grupo carboximetilamino o grupo carboxietilamino;
átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo y
átomo de yodo;
grupo metoxi, grupo etoxi, grupo
n-propiloxi, grupo n-butoxi, grupo
isopropiloxi, grupo sec-butoxi y grupo
t-butoxi;
grupo metilamino, grupo etilamino, grupo
propilamino, grupo butilamino; opcionalmente sustituido con grupo
de ácido carboxílico, átomo de halógeno o grupo alcoxil C_{1} a
C_{4};
grupo bencilamino, grupo fenetilamino, grupo
fenilpropilamino, grupo fenilbutilamino opcionalmente sustituido
con grupo de ácido carboxílico, átomo de halógeno o grupo alcoxi
C_{1} a C_{4};
grupo formilamino, grupo acetilamino, grupo
propionilamino, grupo butirilamino, grupo benzoilamino, grupo
naftoilamino, grupo piridinocarbonilamino, grupo
pirrolcarbonilamino, grupo carboxiacetilamino, grupo
carboxipropionilamino, grupo carboxibutirilamino, grupo
carboxibenzoilamino, grupo carboxinaftoilamino, grupo
carboxipiridinocarbonilamino, grupo carboxipirrolcarbonilamino;
grupo metanosulfonilamino, grupo
etanosulfonilamino, grupo propanosulfonilamino, grupo
bencenosulfonilamino, grupo naftalenosulfonilamino, grupo
piridinosulfonilamino, grupo pirrolsulfonilamino, grupo
carboximetanosulfonilamino, grupo carboxietanosulfonilamino, grupo
carboxipropanosulfonilamino, grupo carboxibencenosulfonilamino,
grupo carboxinaftalenosulfonilamino, grupo
carboxipiridinosulfonilamino, grupo carboxipirrolsulfonilamino;
y cuando R^{1} y R^{2} forman dicho anillo
heterocíclico con el anillo bencénico sustituyente A, dicho anillo
heterocíclico es tetrahidroquinolina, benzoxazina, quinoxalina,
benzodioxano, carboxitetrahidroquinolina, carboxibenzoxazina,
carboxiquinoxalina o carboxibenzodioxano.
6. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que en la fórmula (I), X se
selecciona de
grupo metilo, grupo etilo, grupo
n-propilo, grupo n-butilo, grupo
isopropilo, grupo sec-butilp, grupo
t-butilo;
grupo metoxi, grupo etoxi, grupo
n-propiloxi, grupo n-butoxi, grupo
isopropiloxi, grupo sec-butoxi y grupo
t-butoxi;
átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo y
átomo de yodo.
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