JP4775259B2 - アニリン誘導体 - Google Patents
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- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
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- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/56—Amides
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- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
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- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
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- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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Description
キニン類は、上記カリクレイン等のキニノゲナーゼにより限定分解されることにより、キニノーゲンから産生・遊離されるペプチドであり、炎症反応において有用な内在性メディエーターである。例えば、カリジン、ブラジキニン、des−Arg10−カリジン、des−Arg9−ブラジキニンがあげられる。その主な作用を示すと、1)痛みの誘発、2)血管透過性の上昇による滲出液および浮腫の形成、3)気管支平滑筋や腸管平滑筋の収縮、4)細動脈における血管拡張作用による血圧の減少、血流の増加等である。
なお、キニン類には、ホスホリパーゼA2の活性化作用による、プロスタグランジン(PG)類等、キニン類の幾つかの作用に関与するメディエーターの産生・遊離を促すことが知られている。このPG類は、炎症組織においてみられる濃度で、単独では痛みや血管透過性上昇作用は引き起こさないが、上記のようなキニン類が共存することにより、特に、痛みや透過性亢進作用を増強することが知られている。
また、例えば以下の様な病的状態においてキニン類が関与することが示されている。文献例を挙げる。
1)消化管疾患に関する状態:例えば、炎症性腸疾患(Immunopharmacology 43、103−108(1999)、Digestive Diseases and Sciences 44、845−851(1999)、Japanese Journal of Pharmacology 90、59−66(2002))、および、急性の膵臓炎(Brithish Journal of Pharmacology 139、299−308−(2003)、Brithish Journal of Pharmacology 137,692−700(2002))
2)疼痛に関連した状態:例えば、疼痛(Life Sciences 61、1253−1259(1997)、Brain Research 969、110−116(2003))
3)気管支収縮に関する状態:例えば、喘息初期の急性アレルギー反応や喘息の炎症性相に見られる気管支炎およびその結果生じる気管支閉塞(European Journal of Pharmacology 467、197−203(2003)、Am J Physio Lung Cell Mol Physiol 286、L734−L740(2004)、Am Res Respir Dis 142、1367(1990)、Am Res Respir Dis 143、767(1991))
4)アレルギー性炎症に関する状態:例えば、特にアレルギー性の鼻炎(Am Rev Respir Dis 137、613(1988)、Journal of Clinical Investigation 72、1678(1983)、Journal of Immunology 137、1323(1986))および結膜炎(Infection and Immunity 55、2509(1987)、Nature 337、385(1989))
5)炎症性疾患に関する状態:例えば、関節炎(Scand J Rheumatol 31、38−40(2002)、Pharmacol Ther 94、1−34(2002))
6)浮腫性疾患に関する状態:例えば、脳浮腫(Brain Res 950、268−278(2002))
7)臓器の線維症に関する状態:コラーゲン産生を伴う繊維化の亢進(Am J Physiol Heart Circ Physiol 279、H2829−H2837(2000)、Journal Biological Chemistry 275、12475−12480(2000))
8)血管拡張および急激な低血圧に関連した状態:例えば、敗血症、アナフィラキシー性および循環血流量減少性のショック;カルチノイド症候群およびダンピング症候群(American Journal of Physiology 260、G213(1991)、Circ Shock 27、93(1989))
9)出血に関する状態:例えば、出血(Ann Thorac Surg 68、473−478(1999))
10)細胞増殖性疾患に関する状態:例えば、細胞増殖性疾患(American Journal of Pathology 159、1797−1805(2001)、Idrugs 6、581−586(2003))および、新脈管形成阻害(Laboratry Investigation 82、871−880(2002))
「キニノゲナーゼ」は、基質であるキニノーゲンを限定分解することにより、キニン類を産生するセリンプロテアーゼの一種である。このキニノゲナーゼには幾つかの種類が知られており、大きく、「組織型カリクレイン」と「血漿型カリクレイン」に分類される。:
(1)「組織型カリクレイン」(TK)は、分子量が約30,000のタンパク質で、基質である低分子キニノーゲン(LMWK)に特異的に作用することで、キニンとしてカリジン(KD)を産生・遊離する。組織型カリクレインは血漿中には存在せず、種々の発現組織中に存在することが知られている。例えば、ヒト(Endocrine Reviews 22、184−204(2001)、Biochemical Journal 307、481−486(1995))やラット(Journal of Biological Chemistry 271、13684−13690(1996))では、膵臓、腎臓、腸、唾液腺および尿中等に見出される。
(2)「血漿型カリクレイン」(PK)は、分子量約100,000のタンパク質で不活性型酵素として血漿中に存在する。血液疑固第XIIa因子により活性化され、基質としてはより親和性の高い高分子キニノーゲンに作用することで、キニンとしてブラジキニンを産生・遊離する。血獎型カリクレインは、C1不活性化因子およびα2マクログロブリンとして知られる内在性阻害因子により速やかにかつ効率的に阻害される。
キニノーゲンは、酵素キニノゲナーゼの内在性天然基質であり、2種類に分類される。:(1)低分子キニノーゲン(LMWK)は、起源種や糖鎖の形成過程に応じて50,000から70,000の範囲の分子量を有する。(2)高分子キニノーゲン(HMWK)は、88,000から114,000の範囲の分子量を有するタンパク質であり、キニンの前駆体としての他にシステインプロテアーゼ阻害因子としての役割を果たす。
上記で示した2種類のキニノーゲンは、双方のmRNAが同一遺伝子から翻訳され、H鎖(Heavy chainまたはN末端)、キニン領域およびL鎖(Light chainまたはC末端)で構成される。HMWKは、LMWKのL鎖(分子量4.8K)よりも長いL鎖(分子量45K)を有しており、両者はこの点で異なっている。
例えば、血漿型カリクレイン(PK)および組織型カリクレイン(TK)によるヒトキニノーゲンの開裂部位における配列の詳細を図1に、キニナーゼIによる開裂部位の詳細を図2に記載した。
図1で示したように、キニンC末端を遊離する際には、PKおよびTKはヒトキニノーゲンの389番目のPheと390番目のArgの同一開裂部位(I)に作用する。一方、キニンN末端を遊離する際には、PKの場合には379番目のMetと380番目のLysの開裂部位(II)に作用しブラジキニンが産生され、TKの場合には379番目のMetと380番目のLysの開裂部位(III)に作用しカリジンが産生される。この様に産生されたブラジキニンやカリジンはキニンB2受容体へ作用することで生理作用を発揮する。さらに、図2で示したように、ブラジキニンやカリジンはキニナーゼIによりC末端のArgを切り離し、それぞれ、des−Arg9−ブラジキニン、des−Arg10−カリジンが産生され、これは主にキニンB1受容体に作用することで生理作用を発揮する。
ところで、トリフルオロメチルアニリン様骨格を有する化合物として、例えば、国際公開第2003/022809号パンフレットに、下式で表されるような化合物が開示されている。下式化合物がウレア結合を有するのに対し、式(A)、(B)、(C)あるいは(H)で表される本発明化合物(後述)においては対応部分がアミド結合やエーテル結合等であることが大きく異なる。また、当該特許文献には下式化合物がバニロイド受容体(VR1)拮抗作用を介した鎮痛、炎症効果を有する治療薬として有用である旨を記載しているが、本発明化合物の作用は、キニノゲナーゼ阻害に基づくものであり、VR1拮抗作用とは異なる効果が期待できる。
また、国際公開第2003/002553号パンフレットに、下式で表されるようなジペプチジルペプチダーゼIV阻害作用を有する化合物が、アレルギー、炎症、喘息に対する治療薬として開示されているが、式(A)、(B)、(C)あるいは(H)で表される本発明化合物は、アミン部分がアミド結合やエーテル結合等になっている点で構造的に大きく異なる。また、当該特許文献には、キニノゲナーゼ阻害に基づく作用については一切記載されていないし示唆もない。
また、国際公開第2002/051836号パンフレットに、下式で表されるようなジペプチジルペプチダーゼIV阻害作用を有する化合物が、炎症腸炎、慢性関節リウマチに対する治療薬として開示されているが、式(A)、(B)、(C)あるいは(H)で表される本発明化合物は、アミン部分がアミド結合やエーテル結合等になっている点で構造的に大きく異なる。また、当該特許文献には、キニノゲナーゼ阻害に基づく作用については一切記載されていないし示唆もない。
また、国際公開第97/04779号パンフレットに、下式で表されるようなホスホジエステラーゼIV阻害作用を有する化合物が、アレルギー、炎症に対する治療薬として開示されているが、式(E)あるいは(E’)で表される本発明化合物は、キノロン部分が還元されている点で構造的に大きく異なる。また、当該特許文献には、キニノゲナーゼ阻害に基づく作用については一切記載されていないし示唆もない。
また、下記化合物(CASNo.259196−60−6)は、その構造上、式(E)あるいは(E’)で表される本発明化合物と近似しており、試薬として購入できた化合物であるもののその医薬としての用途については報告されていない。
上記した化合物以外にもアニリン様骨格を有するものが種々報告されている(米国特許出願公開第2003/0055031号明細書、ダウェイ マ(Dawei Ma)ら,「ジャーナル オブ ザ アメリカン ケミカル ソサエティー(Journal of the American Chemical Society)」,(米国),1998年,第120巻,第48号,p.12459−12467、フク イー クォング(Fuk Yee Kwong)ら,「オーガニック レターズ(Organic Letters)」,(米国),2002年,第4巻,第4号,p.581−584、ヒロキ タカハタ(Hiroki Takahata)ら,「ケミカル アンド ファーマシューティカル ブレチン(Chemical & pharmaceutical bulletin)」,(日本),1981年,第29巻,第4号,p.1063−1068、ケビン ダブリュー.アンダーソン(Kevin W.Anderson)ら,「オーガニック レターズ(Organic Letters)」,(米国),2002年,第4巻,第3号,p.459−461、ドロレス エドモント(Dolores Edmont)ら,「バイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー レターズ(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters)」,(英国),2000年,第10巻,第16号,p.1831−1834)が、本発明化合物と構造的に異なる。さらに、いずれもその用途は医薬と異なり、また本発明化合物の有するキニノゲナーゼ阻害作用を想起させるものではない。
本発明者らは、上記課題を解決するために、アニリン誘導体を合成し、本明細書に記載された評価系(例えば、ヒト活性化組織型カリクレインの酵素阻害活性評価)においてその阻害活性を調べた結果、思いがけず、一連の化合物がキニノゲナーゼに対して強い阻害活性を示すことを見出し、医薬として有用であることを確認して本発明を完成するに至った。
本発明は、キニノゲナーゼ活性を阻害する新規アニリン誘導体またはその塩、および、医薬品としてのアニリン誘導体の使用を提供する。本発明の主題の一つは、キニノゲナーゼ活性の阻害が有効と考えられる各種疾患(上記した各種適応症)、特に炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膵炎、喘息、疼痛、浮腫性疾患の(予防的治療を含む)治療方法を提供することにある。治療方法の一例としては、本明細書に記載される新規アニリン誘導体であるキニノゲナーゼ阻害薬の有効量を、上記した疾患等の状態に苦しんでいるか上記した疾患状態になる危険性のある患者に、局所的または全身的に投与することを想定している。
さらに、本発明は上記状態、特に炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膵炎、喘息、疼痛、浮腫性疾患等の病的状態の局所的または全身的治療を目的とした薬剤の調製方法も含まれる。該薬剤は、その成分として医薬学的に許容な希釈剤または担体を、本明細書に記載のキニノゲナーゼ阻害薬と組み合わせて含有する。
また、本発明はキニノゲナーゼ活性阻害作用を有する化合物の医薬用途を提供するとともに、選択的にキニノゲナーゼを阻害することでキニノーゲンからのキニン放出をブロックし、かつ種々の成長因子のプロセシングまたはこれらの酵素のその他の全ての作用をブロックする新規な化合物を提供する。
また、本発明は、組織型カリクレイン阻害剤を有効成分として含有する炎症性腸疾患の治療剤を提供する。
すなわち、本発明は以下の通りである。
(1)一般式(A)、(B)、(C)のいずれかで表される化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
{式中、
Xは、炭素原子または窒素原子を示し;
Mは水素原子、ハロゲノ基、置換基を有してもよい低級アルキル基、−(CH2)mORa、−CH(ORa)(ORa’)、−(CH2)mNRaRa’、−(CH2)mCO2Ra、−(CH2)mCONRaRa’、−CH=CHCO2Ra、−(CH2)mCOCO2Ra、(CH2)mPO(ORa)(ORa’)のいずれかを示し(ここで、mは0〜2の整数を示し、Ra、Ra’は独立して水素原子または低級アルキル基を示す);
Zは単結合、−CH(Rb)−、−CH(Rb)−CH(Rb’)−、−CH=CH−、−C(O)−のいずれかを示し(ここで、Rb、Rb’は、独立して水素原子、ハロゲノ基、ニトロ基、シアノ基、アンモニウム基、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、−QR10のいずれかを示し(ここで、Qは−O−、−S(O)p−、−S(O)pO−、−NH−、−NR11−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−C(=O)NH−、−C(=O)NR11−、−S(O)pNH−、−S(O)pNR11−、−NHC(=O)−、−NR11C(=O)−、−NHS(O)p−、−R11S(O)p−のいずれかを示し(ここで、pは0〜2の整数を示し、R10およびR11は独立して、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、アシル基のいずれかを示し、またR10およびR11は結合して環を形成してもよい));
Bは、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、一般式(D)で表される基のいずれかを示し;
(式中、環bはシクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール差のいずれかを示し、R4およびR5は、独立して水素原子、ハロゲノ基、シアノ基、ニトロ基、アンモニウム基、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、−Q’R20のいずれかを示し(ここで、Q’は−O−、−S(O)p’−、−S(O)p’O−、−NH−、−NR21−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−C(=O)NH−、−C(=O)NR21−、−S(O)p’NH−、−S(O)p’NR21−、−NHC(=O)−、−NR21C(=O)−、−NHS(O)p’−、−NR21S(O)p’−のいずれかを示し(ここでp’は0〜2の整数を示し、R20およびR21は独立して、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、アシル基、ヒドロキシル基のいずれかを示し、また、R20およびR21は結合して環を形成してもよい)));
R3は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいアリール基のいずれかを示し、あるいはR3はBと結合して、ヒドロキシ基、アルキルアミノ基、アシル基、置換基を有してもよいヘテロ環基および置換基を有してもよいアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよい含窒素5〜6員環(窒素原子以外にさらにヘテロ原子を環中に含んでいてもよい)を形成してもよく;
式(A)において、
Yは、−C(O)−または−SO2−を示し;
R1aおよびR1a’は独立して、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し、またR1aとR1a’は、結合して置換基を有してもよい3〜6員環(環中にヘテロ原子を含んでもよい)を形成してもよく;
R2は、水素原子または低級アルキル基を示し(ここで、R1a(またはR1a’))とR2は、結合して置換基を有してもよい5〜6員環(環中にヘテロ原子を含んでもよい)を形成してもよく);
nは、0または1を示し;
R6およびR6’は独立して、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、アミノ基、アミノアルキル基、アルコキシ基のいずれかを示し;
式(B)において、
Yは、−C(O)−または−SO2−を示し;
R1bは、水素原子または低級アルキル基を示し;
環aは、置換基を有してもよい含窒素5〜6員環(窒素原子以外にさらに環中にヘテロ原子を含んでもよい)を示し;
式(C)において、
R1cおよびR1c’は独立して、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し、R1cとR1c’は、結合して置換基を有してもよい3〜6員環(環中にヘテロ原子を含んでもよい)を形成してもよく;
R2は、水素原子または低級アルキル基を示し(ここで、R1c(またはR1c’)とR2は、結合して置換基を有してもよい5〜6員環(環中にヘテロ原子を含んでもよい)を形成してもよく);
lは、0または1を示し;
R6は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、アミノ基、アミノアルキル基、アルコキシ基のいずれかを示す。}
(2)一般式(A)、(B)、(C)のいずれかで表される上記(1)記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
{式中、
Xは、炭素原子または窒素原子を示し;
Mは水素原子、ハロゲノ基、置換基を有してもよい低級アルキル基、−(CH2)mORa、−CH(ORa)(ORa’)、−(CH2)mNRaRa’、−(CH2)mCO2Ra、−(CH2)mCONRaRa’、−CH=CHCO2Ra、−(CH2)mCOCO2Ra、−(CH2)mPO(ORa)(ORa’)のいずれかを示し(ここで、mは0〜2の整数を示し、Ra、Ra’は独立して水素原子または低級アルキル基を示す);
Zは単結合、−CH(Rb)−、−CH(Rb)−CH(Rb’)−、−CH=CH−のいずれかを示し(ここで、Rb、Rb’は、独立して水素原子、ハロゲノ基、ニトロ基、シアノ基、アンモニウム基、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、−QR10のいずれかを示し(ここで、Qは−O−、−S(O)p−、−S(O)pO−、−NH−、−NR11−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−C(=O)NH−、−C(=O)NR11−、−S(O)pNH−、−S(O)pNR11−、−NHC(=O)−、−NR11C(=O)−、−NHS(O)p−、−R11S(O)p−のいずれかを示し(ここで、pは0〜2の整数を示し、R10およびR11は独立して、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、アシル基のいずれかを示し、またR10およびR11は結合して環を形成してもよい));
Bは、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、一般式(D)で表される基のいずれかを示し;
(式中、環bはシクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基のいずれかを示し、R4およびR5は、独立して水素原子、ハロゲノ基、シアノ基、ニトロ基、アンモニウム基、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、−Q’R20のいずれかを示し(ここで、Q’は−O−、−S(O)p’−、−S(O)p’O−、−NH−、−NR21−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−C(=O)NH−、−C(=O)NR21−、−S(O)p’NH−、−S(O)p’NR21−、−NHC(=O)−、−NR21C(=O)−、−NHS(O)p’−、−NR21S(O)p’−のいずれかを示し(ここでp’は0〜2の整数を示し、R20およびR21は独立して、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、アシル基のいずれかを示し、また、R20およびR21は結合して環を形成してもよい)));
R3は、水素原子または低級アルキル基のいずれかを示し;
式(A)において、
Yは、−C(O)−または−SO2−を示し;
R1aおよびR1a’は独立して、水素原子または置換基を有してもよい低級アルキル基を示し、またR1aとR1a’は、結合して置換基を有してもよい3〜6員環(環中にヘテロ原子を含んでもよい)を形成してもよく;
R2は、水素原子または低級アルキル基を示し(ここで、R1a(またはR1a’)とR2は、結合して置換基を有してもよい5〜6員環(環中にヘテロ原子を含んでもよい)を形成してもよく);
nは、0または1を示し;
R6およびR6’は独立して、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、アミノ基、アミノアルキル基、アルコキシ基のいずれかを示し;
式(B)において、
Yは、−C(O)−または−SO2−を示し;
R1bは、水素原子または低級アルキル基を示し;
環aは、置換基を有してもよい含窒素5〜6員環(窒素原子以外にさらに環中にヘテロ原子を含んでもよい)を示し;
式(C)において、
R1cおよびR1c’は独立して、水素原子または置換基を有してもよい低級アルキル基を示し、R1cとR1c’は、結合して置換基を有してもよい3〜6員環(環中にヘテロ原子を含んでもよい)を形成してもよく;
R2は、水素原子または低級アルキル基を示し(ここで、R1c(またはR1c’)とR2は、結合して置換基を有してもよい5〜6員環(環中にヘテロ原子を含んでもよい)を形成してもよく);
lは、0または1を示し;
R6は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、アミノ基、アミノアルキル基、アルコキシ基のいずれかを示す。}
(3)Xが炭素原子である、上記(2)記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
(4)Bが一般式(D)で表される基である、上記(2)または(3)記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
(5)Mが水素原子、ハロゲノ基、置換基を有してもよい低級アルキル基、−(CH2)mORa、−(CH2)mNRaRa’、−(CH2)mCO2Ra、−CH=CHCO2Raのいずれかを示す(ここで、mは0〜2の整数を示し、RaおよびRa’は独立して水素原子または低級アルキル基を示す)、上記(2)〜(4)のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
(6)一般式(A)で表される上記(1)記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
(7)Bが一般式(D)で表される基である、上記(6)記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
(8)Xが炭素原子で、nは0を示し、R2,R3、R6およびR6’は独立して、水素原子または置換基を有してもよい低級アルキル基を示す上記(6)記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
(9)Mが水素原子、ハロゲノ基、置換基を有してもよい低級アルキル基のいずれかを示す上記(6)記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
(10)Yが−C(O)−を示す上記(6)記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
(11)Zが単結合または−CH(Rb)−を示す上記(6)記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
(12)R1aおよびR1a’が独立して、水素原子または置換基を有してもよい低級アルキル基を示し、またR1aとR1a’は、結合して置換基を有してもよい3〜6員環(環中にヘテロ原子を含んでもよい)を形成してもよい上記(6)記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
(13)Bが一般式(D)で表される基で、環bがフェニル基、ピリジニル基、インドリル基、ベンズイミダゾリル基のいずれかを示す上記(6)記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
(14)Xが炭素原子で、nは0を示し、R2、R3、R6およびR6’は独立して、水素原子または置換基を有してもよい低級アルキル基を示す上記(7)記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
(15)Mが水素原子、ハロゲノ基、置換基を有してもよい低級アルキル基のいずれかを示す上記(14)記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
(16)Bが一般式(D)で表される基で、環bがフェニル基、ピリジニル基、インドリル基、ベンズイミダゾリル基のいずれかを示す上記(15)記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
(17)一般式(H)で表される化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
{式中、
Xは、炭素原子または窒素原子を示し;
Mは水素原子、ハロゲノ基、置換基を有してもよい低級アルキル基、−(CH2)mORa、−CH(ORa)(ORa’)、−(CH2)mNRaRa’、−(CH2)mCO2Ra、−(CH2)mCONRaRa’、−CH=CHCO2Ra、−(CH2)mCOCO2Ra、−(CH2)mPO(ORa)(ORa’)のいずれかを示し(ここで、mは0〜2の整数を示し、Ra、Ra’は独立して水素原子または低級アルキル基を示す);
Zは単結合、−CH(Rb)−、−CH(Rb)−CH(Rb’)−、−CH=CH−、−C(O)−のいずれかを示し(ここで、Rb、Rb’は、独立して水素原子、ハロゲノ基、ニトロ基、シアノ基、アンモニウム基、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、−QR10のいずれかを示し(ここで、Qは−O−、−S(O)p−、−S(O)pO−、−NH−、−NR11−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−C(=O)NH−、−C(=O)NR11−、−S(O)pNH−、−S(O)pNR11−、−NHC(=O)−、−NR11C(=O)−、−NHS(O)p−、R11S(O)p−のいずれかを示し(ここで、pは0〜2の整数を示し、R10およびR11は独立して、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、アシル基のいずれかを示し、またR10およびR11は結合して環を形成してもよい));
Bは、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、一般式(D)で表される基のいずれかを示し;
(式中、環bはシクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基のいずれかを示し、R4およびR5は、独立して水素原子、ハロゲノ基、シアノ基、ニトロ基、アンモニウム基、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、−Q’R20のいずれかを示し(ここで、Q’は−O−、−S(O)p’−、−S(O)p’O−、−NH−、−NR21−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−C(=O)NH−、−C(=O)NR21−、−S(O)p’NH−、−S(O)p’NR21−、−NHC(=O)−、−NR21C(=O)−、−NHS(O)p’−、−NR21S(O)p’−のいずれかを示し(ここでp’は0〜2の整数を示し、R20およびR21は独立して、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、アシル基、ヒドロキシル基のいずれかを示し、また、R20およびR21は結合して環を形成してもよい)));
R1aおよびR1a’は独立して、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し、またR1aとR1a’は、結合して置換基を有してもよい3〜6員環(環中にヘテロ原子を含んでもよい)を形成してもよく;
R2は、水素原子または低級アルキル基を示し(ここで、R1a(またはR1a’)とR2は、結合して置換基を有してもよい5〜6員環(環中にヘテロ原子を含んでもよい)を形成してもよく);
nは、0または1を示し;
R6およびR6’は独立して、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、アミノ基、アミノアルキル基、アルコキシ基のいずれかを示す。}
(18)Xが炭素原子で、Bが一般式(D)で表される基である、上記(17)記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
(19)Mが水素原子、ハロゲノ基、置換基を有してもよい低級アルキル基、−(CH2)mORa、−(CH2)mNRaRa’、−(CH2)mCO2Ra、−CH=CHCO2Raのいずれかを示す(ここで、mは0〜2の整数を示し、RaおよびRa’は独立して水素原子または低級アルキル基を示す)、上記(17)または(18)に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
(20)Bが一般式(D)で表される基で、環bがフェニル基、ピリジニル基、インドリル基、ベンズイミダゾリル基のいずれかを示す上記(19)記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
(21)R1aおよびR1a’が独立して、水素原子または置換基を有してもよい低級アルキル基を示し、またR1aとR1a’は、結合して置換基を有してもよい3〜6員環(環中にヘテロ原子を含んでもよい)を形成してもよい上記(20)記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
(22)nは0を示し、R2、R6およびR6’は独立して、水素原子または置換基を有してもよい低級アルキル基を示し、Zは−CH(Rb)−または−CH(Rb)−CH(Rb’)−を示す上記(21)記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
(23)Bが一般式(D)で表される基で、環bがフェニル基、ピリジニル基、インドリル基、ベンズイミダゾリル基のいずれかを示す上記(22)記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
(24)一般式(E)で表される化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
{式中、R12は水素原子または低級アルキル基を示し、R13は水素原子を示す(ここでR12とR13は隣り合う窒素原子および炭素原子と一緒になって、ハロゲノ基、低級アルキル基およびアルコキシカルボニル基から選ばれる1または2の置換基で置換されていてもよいピペリジン環を形成してもよい);
Lは、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、一般式(F)で表される基、一般式(G)で表される基のいずれかを示す。
(式中、
Zは単結合、−CH(Rb)−、−CH(Rb)−CH(Rb’)−、−CH=CH−のいずれかを示し(ここで、Rb、Rb’は、独立して水素原子、ハロゲノ基、ニトロ基、シアノ基、アンモニウム基、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、−QR10のいずれかを示し(ここで、Qは−O−、−S(O)p−、−S(O)pO−、−NH−、−NR11−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−C(=O)NH−、−C(=O)NR11−、−S(O)pNH−、−S(O)pNR11−、−NHC(=O)−、−NR11C(=O)−、−NHS(O)p−、−R11S(O)p−のいずれかを示し(ここで、pは0〜2の整数を示し、R10およびR11は独立して、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、アシル基のいずれかを示し、またR10およびR11は結合して環を形成してもよい)));
Bは、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、一般式(D)で表される基のいずれかを示し;
(式中、環bはシクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基のいずれかを示し、R4およびR5は、独立して水素原子、ハロゲノ基、シアノ基、ニトロ基、アンモニウム基、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、−Q’R20のいずれかを示し(ここで、Q’は−O−、−S(O)p’−、−S(O)p’O−、−NH−、−NR21−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−C(=O)NH−、−C(=O)NR21−、−S(O)p’NH−、−S(O)p’NR21−、−NHC(=O)−、−NR21C(=O)−、−NHS(O)p’−、−NR21S(O)p’−のいずれかを示し(ここでp’は0〜2の整数を示し、R20およびR21は独立して、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、アシル基のいずれかを示し、また、R20およびR21は結合して環を形成してもよい)));
R3は、水素原子または低級アルキル基のいずれかを示し;
式(F)において、
Yは、−C(O)−または−SO2−を示し;
R1aは、水素原子または置換基を有してもよい低級アルキル基を示し;
nは、0または1を示し;
R6およびR6’は独立して、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、アミノ基、アミノアルキル基、アルコキシ基のいずれかを示し;
式(G)において、
R1cは、水素原子または置換基を有してもよい低級アルキル基を示し;
lは、0または1を示し;
R6は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、アミノ基、アミノアルキル基、アルコキシ基のいずれかを示す;
但し、R12とR13が一緒になって無置換のピペリジン環を形成し、Lがエチル基である場合を除く。)
(25)Bが一般式(D)で表される基である、上記(24)記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
(26)一般式(E’)で表される化合物またはその医薬的に許容され得る塩を有効成分として含有する医薬。
{式中、R12は水素原子または低級アルキル基を示し、R13は水素原子を示す(ここでR12とR13は隣り合う窒素原子および炭素原子と一緒になって、ハロゲノ基、低級アルキル基およびアルコキシカルボニル基から選ばれる1または2の置換基で置換されていてもよいピペリジン環を形成してもよい);
Lは、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、一般式(F)で表される基、一般式(G)で表される基のいずれかを示す。
(式中、
Zは単結合、−CH(Rb)−、−CH(Rb)−CH(Rb’)−、−CH=CH−のいずれかを示し(ここで、Rb、Rb’は、独立して水素原子、ハロゲノ基、ニトロ基、シアノ基、アンモニウム基、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、−QR10のいずれかを示し(ここで、Qは−O−、−S(O)p−、−S(O)pO−、−NH−、−NR11−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−C(=O)NH−、−C(=O)NR11−、−S(O)pNH−、−S(O)pNR11−、−NHC(=O)−、−NR11C(=O)−、−NHS(O)p−、−R11S(O)p−のいずれかを示し(ここで、pは0〜2の整数を示し、R10およびR11は独立して、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、アシル基のいずれかを示し、またR10およびR11は結合して環を形成してもよい)));
Bは、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、一般式(D)で表される基のいずれかを示し;
(式中、環bはシクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基のいずれかを示し、R4およびR5は、独立して水素原子、ハロゲノ基、シアノ基、ニトロ基、アンモニウム基、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、−Q’R20のいずれかを示し(ここで、Q’は−O−、−S(O)p’−、−S(O)p’O−、−NH−、−NR21−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−C(=O)NH−、−C(=O)NR21−、−S(O)p’NH−、−S(O)p’NR21−、−NHC(=O)−、−NR21C(=O)−、−NHS(O)p’−、−NR21S(O)p’−のいずれかを示し(ここでp’は0〜2の整数を示し、R20およびR21は独立して、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、アシル基のいずれかを示し、また、R20およびR21は結合して環を形成してもよい)));
R3は、水素原子または低級アルキル基のいずれかを示し;
式(F)において、
Yは、−C(O)−または−SO2−を示し;
R1aは、水素原子または置換基を有してもよい低級アルキル基を示し;
nは、0または1を示し;
R6およびR6’は独立して、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、アミノ基、アミノアルキル基、アルコキシ基のいずれかを示し;
式(G)において、
R1cは、水素原子または置換基を有してもよい低級アルキル基を示し;
lは、0または1を示し;
R6は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、アミノ基、アミノアルキル基、アルコキシ基のいずれかを示す。)
(27)Bが一般式(D)で表される基である、上記(26)記載の医薬。
(28)上記(1)〜(25)のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する医薬。
(29)キニノゲナーゼ阻害剤である上記(26)〜(28)のいずれか1つに記載の医薬。
(30)キニノゲナーゼが組織型カリクレインである上記(29)記載の医薬。
(31)キニノゲナーゼ阻害が有用な疾患の予防剤または治療剤である上記(29)または(30)記載の医薬。
(32)消化管疾患、炎症性疾患、アレルギー疾患、疼痛、浮腫性疾患および細胞増殖性疾患からなる群より選択される少なくとも1種の疾患の予防剤または治療剤である上記(26)、(28)、(31)のいずれか1つに記載の医薬。
(33)炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膵炎、喘息、疼痛および浮腫性疾患からなる群より選択される少なくとも1種の疾患の予防剤または治療剤である上記(26)、(28)、(31)のいずれか1つに記載の医薬。
(34)有効成分としての上記(1)に記載される一般式(A)、(B)、(C)、上記(17)に記載される一般式(H)、上記(24)に記載される一般式(E)、上記(26)に記載される一般式(E’)のいずれかで表される化合物またはその医薬的に許容し得る塩と医薬的に許容し得る担体とを含有する医薬組成物。
(35)キニノゲナーゼ阻害が有用な疾患の予防用または治療用である上記(34)記載の医薬組成物。
(36)消化管疾患、炎症性疾患、アレルギー疾患、疼痛、浮腫性疾患および細胞増殖性疾患からなる群より選択される少なくとも1種の疾患の予防用または治療用である上記(34)または(35)記載の医薬組成物。
(37)炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膵炎、喘息、疼痛および浮腫性疾患からなる群より選択される少なくとも1種の疾患の予防用または治療用である上記(34)または(35)記載の医薬組成物。
(38)組織型カリクレイン阻害剤を有効成分として含有する炎症性腸疾患の治療剤。
(39)組織型カリクレイン阻害剤が上記(30)記載の医薬である、上記(38)記載の炎症性腸疾患の治療剤。
本発明はキニノゲナーゼを阻害する作用を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を提供する。当該化合物は、キニノゲナーゼの阻害がその予防や治療に有用な疾患、具体的には、消化管疾患(炎症性腸疾患(IBD)、過敏性腸症候群(IBS)、膵臓疾患等)、炎症性疾患(関節炎、胃炎、膵炎、熱傷、挫傷、結膜炎、歯周病、慢性前立腺炎、皮膚異常(乾癬、湿疹、全身性炎症反応症候群(SIRS)等))、臓器(肝臓、腎臓、肺、腸等)の線維症、アレルギー疾患(喘息、鼻腔・結膜炎(枯草熱)、鼻漏、蕁麻疹等)、疼痛(痛覚過敏、片頭痛、腹痛、火傷、創傷、切断、発疹、刺傷、虫さされ等)、平滑筋痙縮(喘息、蠕動運動の過剰な亢進、呼吸困難症候群(RDS)等)、浮腫性疾患(火傷、脳の損傷(脳浮腫)、血管神経性浮腫等)、低血圧症(出血、敗血症あるいはアナフィラキシーに起因するショック症状、カルチノイド症候群、ダンピング症候群等)、出血(手術中の過剰な血液損失の防止等)、細胞増殖性疾患(癌(固形腫瘍、固形腫瘍転位、血管線維腫、骨髄腫、多発性骨髄種、カポジ肉腫等))の治療剤または予防剤として有用である。
中でも、消化管疾患、炎症性疾患、アレルギー疾患、疼痛、浮腫性疾患、細胞増殖性疾患の治療剤または予防剤として有用であり、特に、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膵炎、喘息、疼痛、浮腫性疾患の治療剤または予防剤として有用である。
なお、上記において炎症性腸疾患としてはクローン病、潰瘍性大腸炎が含まれる。
「ハロゲノ基」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
「アルキル基」とは、炭素数1〜18の直鎖もしくは分岐鎖または炭素数3〜18の環状のアルキル基を示す。例えばメチル基、エチル基、n−プロピル基、n−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基、n−ヘプチル基、n−オクチル基、n−ノニル基、n−デシル基、n−ウンデシル基、n−ドデシル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、イソペンチル基、tert−ペンチル基、ネオペンチル基、2−ペンチル基、3−ペンチル基、2−ヘキシル基、tert−オクチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、1−アダマンチル基等が挙げられ、好ましくはn−ヘキシル基、n−ヘプチル基、n−オクチル基、n−ノニル基、n−デシル基、n−ウンデシル基、n−ドデシル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、イソペンチル基、tert−ペンチル基、ネオペンチル基、2−ペンチル基、3−ペンチル基、2−ヘキシル基、tert−オクチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、1−アダマンチル基等が挙げられ、より好ましくは、イソプロピル基、tert−ブチル基、tert−オクチル基、1−アダマンチル基等が挙げられる。
「低級アルキル基」とは、上記した「アルキル基」のうち、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基または炭素数3〜6の環状のアルキル基を示す。例えばメチル基、エチル基、n−プロピル基、n−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、イソペンチル基、tert−ペンチル基、ネオペンチル基、2−ペンチル基、3−ペンチル基、n−ヘキシル基、2−ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基、n−プロピル基、n−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基等が挙げられる。
「アルケニル基」とは、各異性体を含む炭素数2〜9のアルケニル基を示す。例えば、ビニル基、アリル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基等が挙げられ、好ましくはビニル基、アリル基、プロペニル基等が挙げられる。
「アルキニル基」とは、各異性体を含む炭素数2〜9のアルキニル基を示す。例えばエチニル、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基等が挙げられ、好ましくはエチニル、プロピニル基等が挙げられる。
「シクロアルキル基」とは、炭素数3〜10個の非芳香族環状炭化水素基を示す。例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。R2、R3、R6、Lが示す場合、シクロプロピル基、シクロブチル基が好ましい。R10とR11が結合して形成される環が示す場合、または、R20とR21が結合して形成される環が示す場合、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が好ましい。
「ヘテロ環基」とは、環原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を1〜4個含有する5〜8員の単環〜3環式ヘテロ環基を示す。なお、環原子である任意の炭素原子がオキソ基で置換されていてもよく、硫黄原子または窒素原子が酸化されオキシドを形成してもよい。また、ベンゼン環と縮環していてもよい。例えば、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジル基(=ピリミジニル基)、ピラジニル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾイル基、テトラゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンズオキサゾリル基(=ベンゾオキサゾリル基)、ベンゾチアゾリル基、ベンズイミダゾリル基(=ベンゾイミダゾリル基)、インダゾリル基、ベンズイソキザゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、ベンゾフラザニル基、ベンゾチアジアゾリル基、プリニル基、キノリル基(=キノリニル基)、イソキノリル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、プテリジニル基、イミダゾオキサゾリル基、イミダゾチアゾリル基、イミダゾイミダゾリル基、ジベンゾフラニル基、ジベンゾチエニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、ピロリニル基、ピラゾリニル基、イミダゾリニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、チアゾリジニル基、ピペリジニル基(=ピペリジル基)、ピペラジニル基、キヌクリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ジオキソラニル基、ホモピペリジニル基(=ホモピペリジル基)、ホモピペラジニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、テトラヒドロナフチリジニル基、アザインドリル基、ジオキソジヒドロインドリル基、テトラヒドロキノリル基、ベンゾトリアゾイル基、ジオキソジヒドロプリニル基、アザベンズイミダゾリル基、オキソジヒドロピリドピラジニル基、トリアゾロピリジニル基、ナフチリジニル基、ベンゾジオキソイル基等が挙げられ、好ましくはピリジル基、ピリミジル基(=ピリミジニル基)、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基(=キノリニル基)、イソキノリル基、ピロリニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、ピペリジニル基(=ピペリジル基)、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ホモピペリジニル基(=ホモピペリジル基)、ホモピペラジニル基、ジオキソジヒドロインドリル基、テトラヒドロキノリル基、ベンゾトリアゾイル基、ジオキソジヒドロプリニル基、アザベンズイミダゾリル基、オキソジヒドロピリドピラジニル基、トリアゾロピリジニル基、ナフチリジニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾジオキソイル基等が挙げられ、より好ましくはピリジル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基(=キノリニル基)、イソキノリル基、ピロリニル基、ピペリジニル基(=ピペリジル基)、ピペラジニル基、モルホリニル基、ホモピペリジニル基(=ホモピペリジル基)、ホモピペラジニル基、テトラヒドロキノリル基、ベンズイミダゾリル基、アザベンズイミダゾリル基等が挙げられる。
「アリール基」とは、炭素数6〜14の単環〜3環式芳香族炭化水素基を示す。例えば、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基等が挙げられる。また、フェニル基に5〜8員のシクロアルキル環が縮環してもよい。縮環によりインダニル基やテトラヒドロナフチル基等が形成される。好ましくはフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
「シクロアルキルアルキル基」とは、シクロアルキル基(上述と同義)が置換したアルキル基(上述と同義)を示す。例えばシクロペンチルメチル基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルエチル基等が挙げられ、好ましくはシクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルエチル基等が挙げられる。
「ヘテロ環アルキル基」とは、ヘテロ環(上述と同義)が置換したアルキル基(上述と同義)を示す。例えばピリジルメチル基、ピリジルエチル基、チエニルメチル基、ベンゾチエニルメチル基、インドリルメチル基、インドリルエチル基、チアゾリルメチル基、イソインドリルメチル基、ベンゾチアゾリルメチル基、キノリルメチル基、イソキノリルメチル基、ピロリジルメチル基、ピペリジニルメチル基、ピロリニルメチル基、テトラヒドロフラニルメチル基、テトラヒドロチエニルメチル基、ピペリジニルメチル基、ピペラジニルメチル基等が挙げられ、好ましくはピリジルメチル基、チエニルメチル基、インドリルメチル基、インドリルエチル基、キノリルメチル基、ピロリニルメチル基、ピペリジニルメチル基等が挙げられ、より好ましくはピリジルメチル基、チエニルメチル基、インドリルメチル基、ピペリジニルメチル基等が挙げられる。
「アラルキル基」とは、アリール基(上述と同義)が置換したアルキル基(上述と同義)を示す。例えばフェニルメチル基(ベンジル基)、トリフェニルメチル基(トリチル基)、ジフェニルメチル基、2−フェニルエチル(フェネチル基)、3−フェニルプロピル基、2−フェニルプロピル基、4−フェニルブチル基、ナフチルメチル基等が挙げられ、好ましくはフェニルメチル基(ベンジル基)、ジフェニルメチル基等が挙げられる。
「アシル基」とは、ホルミル基、あるいは炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖または炭素数3〜6の環状のアルキル基(=低級アルキル基;上述と同義)を有するアシル基、炭素数2〜6のアルケニル基を有するアシル基、または置換されていてもよいアリール基(上述と同義)を有するアシル基を示す。例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、アクリロイル基、メタクリロイル基、クロトノイル基、イソクロトノイル基、ベンゾイル基、ナフトイル基等が挙げられ、好ましくはアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ベンゾイル基等が挙げられる。
「アミノアルキル基」とは、アミノ基またはアルキルアミノ基(後述と同義)で置換されたアルキル基(上述と同義)を示す。例えばアミノメチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基、アミノイソプロピル基、ジメチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基等が挙げられ、好ましくはアミノメチル基、アミノエチル基、メチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基等が挙げられる。
「アルコキシ基」とは、炭素数1〜18の直鎖もしくは分岐鎖または炭素数3〜18の環状のアルキル基を有するアルコキシ基を示す。例えばメトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、n−ブトキシ基、n−ペンチルオキシ基、n−ヘキシルオキシ基、n−ヘプチルオキシ基、n−オクチルオキシ基、n−ノニルオキシ基、n−デシルオキシ基、n−ウンデシルオキシ基、n−ドデシルオキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、2−シクロヘキシルエトキシ基、1−アダマンチルオキシ基、2−アダマンチルオキシ基、1−アダマンチルメチルオキシ基、2−(1−アダマンチル)エチルオキシ基、トリフルオロメトキシ基等が挙げられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、n−ブトキシ基、n−ペンチルオキシ基、n−ヘキシルオキシ基、n−ドデシルオキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基等が挙げられ、より好ましくはメトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、n−ブトキシ基、n−ヘキシルオキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基等が挙げられる。
「ハロゲノアルコキシ基」とは、ハロゲノ基(上述と同義)で置換されたアルコキシ基(上述と同義)を示し、例えば、クロロメトキシ基、フルオロメトキシ基、クロロエトキシ基、フルオロエトキシ基、ジクロロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ブロモメトキシ基等が挙げられ、好ましくはクロロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、より好ましくはクロロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基等が挙げられる。
「ヘテロ環オキシ基」とは、酸素原子上にヘテロ環基(上述と同義)を有する基である。例えば、2−ピリジルオキシ基、3−ピリジルオキシ基、4−ピリジルオキシ基、2−ピリミジニルオキシ基、6−キノリルオキシ基、7−キノリルオキシ基、6−イソキノリルオキシ基、7−イソキノリルオキシ基、2−インドリルオキシ基、3−インドリルオキシ基、4−インドリルオキシ基、5−インドリルオキシ基、6−インドリルオキシ基、7−インドリルオキシ基、4−ピペリジニルオキシ基、3−ピロリジニルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、4−ベンズイミダゾリルオキシ基等が挙げられ、好ましくは4−ピペリジニルオキシ基、3−ピロリジニルオキシ基、4−ベンズイミダゾリルオキシ基等が挙げられる。
「アリールオキシ基」とは、酸素原子上にアリール基(上述と同義)を有する基である。例えば、フェノキシ基、1−ナフチルオキシ基、2−ナフチルオキシ基、テトラヒドロナフチルオキシ基等が挙げられ、好ましくはフェノキシ基等が挙げられる。
「アラルキルオキシ基」とは、酸素原子上にアラルキル基(上述と同義)を有する基である。例えば、ベンジルオキシ基、トリチルオキシ基、ジフェニルメチルオキシ基、フェネチルオキシ基等が挙げられ、好ましくはベンジルオキシ基、ジフェニルメチルオキシ基等が挙げられる。
「アルキルチオ基」とは、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖または炭素数3〜6の環状のアルキル基を有するアルキルチオ基を示す。例えばメチルチオ基、エチルチオ基、n−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、n−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、sec−ブチルチオ基、tert−ブチルチオ基、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロブチルチオ基等が挙げられ、好ましくはメチルチオ基、エチルチオ基、n−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基等が挙げられる。
「ヘテロ環チオ基」とは、硫黄原子上にヘテロ環基(上述と同義)を有する基である。例えば、2−ピリジルチオ基、3−ピリジルチオ基、4−ピリジルチオ基、2−ピリミジニルチオ基、キノリルチオ基、インドリルチオ基、3−ピロリジニルチオ基、4−ピペリジニルチオ基、テトラヒドロピラニルチオ基等が挙げられ、好ましくは2−ピリジルチオ基、3−ピリジルチオ基、4−ピリジルチオ基、3−ピロリジニルチオ基、4−ピペリジニルチオ基等が挙げられる。
「アリールチオ基」とは、硫黄原子上にアリール基(上述と同義)を有する基である。例えば、フェニルチオ基、1−ナフチルチオ基、2−ナフチルチオ基等が挙げられ、好ましくはフェニルチオ基等が挙げられる。
「アルキルアミノ基」とは、アルキル基で一置換もしくは二置換されたアミノ基であり、そのアルキル基の例は前記「アルキル基」で示したものがあげられる。例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、メチルエチルアミノ基等が挙げられ、好ましくはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が挙げられる。
「アルキルスルホニル基」とは、炭素数1〜12の直鎖もしくは分岐鎖または炭素数3〜12の環状のアルキル基を有するアルキルスルホニル基を示す。例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基、ヘプチルスルホニル基、オクチルスルホニル基、ノニルスルホニル基、デシルスルホニル基、ウンデシルスルホニル基、ドデシルスルホニル基等が挙げられ、好ましくはメチルスルホニル基、エチルスルホニル基等が挙げられる。
「アルコキシカルボニル基」とは、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖または炭素数3〜6の環状のアルキル基を(=低級アルキル基;上述と同義)有するアルコキシカルボニル基を示す。例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、n−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec−ブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基等が挙げられ、好ましくはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基等が挙げられる。
「アルキルカルバモイル基」とは、カルバモイル基の窒素上に炭素数1〜6の直鎖または分岐鎖または炭素数3〜6の環状のアルキル基(=低級アルキル基;上述と同義)を1もしくは2個有してもよいカルバモイル基である。例えばN−メチルカルバモイル基、N−エチルカルバモイル基、N,N−ジメチルカルバモイル基、N−ピロリジルカルボニル基、N−ピペリジルカルボニル基、N−モルホリニルカルボニル基等が挙げられ、好ましくはN−メチルカルバモイル基、N,N−ジメチルカルバモイル基、N−エチルカルバモイル基、N−ピロリジルカルボニル基、N−ピペリジルカルボニル基等が挙げられる。
「アシルオキシ基」とは、ホルミルオキシ基、あるいは炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖または炭素数3〜6の環状のアルキル基(=低級アルキル基;上述と同義)を有するアシルオキシ基、炭素数2〜6のアルケニル基を有するアシルオキシ基、または置換されていてもよい(上述と同義)アリール基(上述と同義)を有するアシルオキシ基を示す。例えばホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、イソプロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基、アクリロイルオキシ基、メタクリロイルオキシ基、クロトノイルオキシ基、イソクロトノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、ナフトイルオキシ基等が挙げられ、好ましくはアセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、イソプロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、ベンゾイルオキシ基等が挙げられる。
「アルキルスルホニルアミノ基」とは、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖または炭素数3〜6の環状のアルキル基(=低級アルキル基;上述と同義)で置換されたスルホニルアミノ基を示し、例えばメチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、プロピオニルスルホニルアミノ基、イソプロピオニルスルホニルアミノ基、ブチリルスルホニルアミノ基、イソブチリルスルホニルアミノ基等が挙げられ、好ましくはメチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
「アリールスルホニルアミノ基」とは、アリール基(上述と同義)で置換されたスルホニルアミノ基を示し、例えばフェニルスルホニルアミノ基、ナフチルスルホニルアミノ基等が挙げられ、好ましくはフェニルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
「ヒドロキシアルキル基」とはヒドロキシ基で置換された炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を示し、例えばヒドロキシメチル基、1−ヒドロキシエチル基、2−ヒドロキシエチル基等が挙げられ、好ましくはヒドロキシメチル基が挙げられる。
「アルコキシアルキル基」とはアルコキシ基(上述と同義)で置換された炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を示し、例えばメトキシメチル基、1−メトキシエチル基、2−メトキシエチル基、エトキシメチル基等が挙げられ、好ましくはメトキシメチル基が挙げられる。
本明細書においてR10およびR11が結合して形成される環は、隣り合う窒素原子と一緒になって形成される含窒素5〜6員環であり、具体的にはピペリジン環、ピロリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環等が挙げられる。当該環は置換基を有していてもよい(上述と同義)。
本明細書においてR20およびR21が結合して形成される環は、隣り合う窒素原子と一緒になって形成される含窒素5〜6員環であり、具体的にはピペリジン環、ピロリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環等が挙げられる。当該環は置換基を有していてもよい(上述と同義)。
本明細書においてR1aとR1a’とが結合して形成される、「置換基を有してもよい3〜6員環(環中にヘテロ原子を含んでもよい)」とは、置換基を有してもよい(上述と同義)、環中に1〜2個のヘテロ原子(酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される)を含んでもよい3〜6員環を示す。具体的にはテトラヒドロピラン環、ピペリジン環、テトラヒドロチオピラン環、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環等が挙げられる。
本明細書においてR1a(またはR1a’)とR2とが結合して形成される、「置換基を有してもよい5〜6員環(環中にヘテロ原子を含んでもよい)」とは、置換基を有してもよい(上述と同義)、環中に1〜2個のヘテロ原子(酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される)を含んでもよい5〜6員環を示す。具体的にはテトラヒドロピラン環、ピペリジン環、テトラヒドロチオピラン環、ピロリジン環、モルホリン環、チオモルホリン環等が挙げられる。
本明細書においてR1cとR1c’とが結合して形成される、「置換基を有してもよい3〜6員環(環中にヘテロ原子を含んでもよい)」とは、置換基を有してもよい(上述と同義)、環中に1〜2個のヘテロ原子(酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される)を含んでもよい3〜6員環を示す。具体的にはテトラヒドロピラン環、ピペリジン環、テトラヒドロチオピラン環、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環等が挙げられる。
本明細書においてR1c(またはR1c’)とR2とが結合して形成される、「置換基を有してもよい5〜6員環(環中にヘテロ原子を含んでもよい)」とは、置換基を有してもよい(上述と同義)、環中に1〜2個のヘテロ原子(酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される)を含んでもよい5〜6員環を示す。具体的にはテトラヒドロピラン環、ピペリジン環、テトラヒドロチオピラン環、ピロリジン環、モルホリン環、チオモルホリン環等が挙げられる。
環aの「置換基を有してもよい含窒素5〜6員環(窒素原子以外にさらにヘテロ原子を環中に含んでいてもよい)」とは、置換基を有してもよい(上述と同義)含窒素5〜6員環であって、当該環は窒素原子以外にさらにヘテロ原子(酸素原子または硫黄原子)を含んでいてもよい。当該環として好ましくは、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン等が挙げられる。
R3とBとが結合して形成される、「含窒素5〜6員環(窒素原子以外にさらにヘテロ原子を環中に含んでいてもよい)」とは、含窒素5〜6員環であって、当該環は窒素原子以外にさらにヘテロ原子(酸素原子または硫黄原子)を含んでいてもよい。当該環として好ましくは、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、2−ピペリジノン、3−ピペリジノン、4−ピペリジノン、2−ピロリジノン、3−ピロリジノン等が挙げられる。
式(A)、(B)、(C)、(H)中、「X」は、炭素原子が好ましい。
式(A)、(B)、(C)、(H)中、「M」は、水素原子、−(CH2)mORa、−(CH2)mNRaRa’、−(CH2)mCO2Ra、が好ましい。Ra、Ra’としては水素原子、低級アルキル基が好ましく、水素原子、メチル基が特に好ましい。「m」としては0または1が好ましい。
式(A)、(B)中、「Y」は、−C(O)−、−SO2−が好ましく、−C(O)−が特に好ましい。
式(A)、(B)中、「Z」は、単結合、−CH(Rb)−、−CH(Rb)−CH(Rb’)−、−CH=CH−のいずれも好ましく、単結合、−CH(Rb)−、−CH(Rb)−CH(Rb’)−が特に好ましい。Rb、Rb’としては、水素原子、アルキル基(メチル基等)、−QR10(好ましくは、Qは、−O−または−NR11−である)が好ましく、置換基を有してもよい低級アルキル基もまた好ましい。R10およびR11としては、それぞれ独立して水素原子または低級アルキル基であるのが好ましい。またR10とR11が結合してシクロプロパン環を形成することも好ましい。
式(C)、(H)中、「Z」は、単結合、−CH(Rb)−、−CH(Rb)−CH(Rb’)−が好ましく、−CH(Rb)−、−CH(Rb)−CH(Rb’)−が特に好ましい。Rb、Rb’としては、水素原子、−QR10(好ましくは、Qは、−O−または−NR11−である)が好ましく、R10およびR11としては、それぞれ独立して水素原子または置換基を有してもよい低級アルキル基であるのが好ましい。−OR10、−NR10R11が好ましく、R10およびR11としては、それぞれ独立して水素原子、低級アルキル基が好ましい。
式(A)、(B)、(C)、(H)中、「B」は、好ましくは置換基を有してもよい低級アルキル基、一般式(D)
(式中の各記号の定義は上述の通りである)
であり、「置換基を有してもよい低級アルキル基」の好ましい例としては、特にメチル基、エチル基、プロピル基が挙げられ、「置換基」としてはフェニル基、ヒドロキシル基、オキソ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ヘテロ環基(ピペリジニル基、ピリジル基、チエニル基、イミダゾリル基、インドリル基、キノリル基、ベンゾチアゾリル基、ピペリジニル基、テトラヒドロキノリル基、ベンズイミダゾリル基、アザベンズイミダゾリル基、イソキノリル基等)が好ましい。
環bとして好ましくはヘテロ環基、アリール基であり、ヘテロ環基としては特にピペリジニル基、ピリジル基、チエニル基、イミダゾリル基、インドリル基、キノリル基、ベンゾチアゾリル基、ピペリジニル基、テトラヒドロキノリル基、ベンズイミダゾリル基、アザベンズイミダゾリル基、イソキノリル基が好ましく、アリール基としてはフェニル基が好ましい。
環bの置換基であるR4およびR5として好ましくは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲノ基(フッ素原子、塩素原子)、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいアルキル基(特に低級アルキル基)、−Q’R20(ここでQ’は、−O−、−NR21、−C(=O)NR21−であるのが好ましく、またR20およびR21として好ましくは、それぞれ独立して水素原子、低級アルキル基またはヒドロキシル基である)であり、ピペリジニル基、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、イミダゾリル基、インドリル基、キノリル基、ベンゾチアゾリル基、メチル基、エチル基が特に好ましい。
式(A)、(C)、(H)中、「R2」は、水素原子または置換基を有してもよい低級アルキル基が好ましく、水素原子が特に好ましい。
式(A)、(B)、(C)中、「R3」は、水素原子が好ましい。
式(A)、(H)中、「R1a」「R1a’」は、水素原子、低級アルキル基が好ましく、水素原子、イソプロピル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基が特に好ましい。
R1a、R1a’においてどちらか一方が水素原子である場合、好ましい立体配置は下式(A’)のようになる。
(式中の各記号の定義は上述の通りである)
式(A)、(H)中の「n」は0または1が好ましく、0が特に好ましい。
式(B)中、「R1b」は、水素原子が好ましい。
式(C)中、「R1c」「R1c’」は、水素原子、低級アルキル基が好ましく水素原子、イソプロピル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基が特に好ましい。R1cとR1c’が環を形成する場合、シクロペンタン、シクロヘキサン、テトラヒドロチオピランが好ましい。
式(C)中、「l」は、0または1が好ましく、1が特に好ましい。
式(C)中、R1c、R1c’においてどちらか一方が水素原子である場合、好ましい立体配置は下式(C’)のようになる。
(式中の各記号の定義は上述の通りである)
式(E)あるいは式(E’)中のR12はR13と隣り合う窒素原子、炭素原子と一緒になってピペリジン環を形成することが好ましく、形成しない場合にはR12は水素原子であるのが好ましい。Lは置換基を有してもよいアルキル基、シクロアルキル基であることが好ましく、またアルキル基、シクロアルキル基が好ましい。さらにはn−プロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、n−ペンチル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基が特に好ましい。
本発明における「キニノゲナーゼ阻害剤」とは、「キニノゲナーゼ」を実質的に阻害する薬剤をいう。ここで、キニノゲナーゼとしては、組織型カリクレイン若しくは血漿型カリクレインが含まれる。また、キニノゲナーゼとして好ましくは組織型カリクレインである。
また、本発明における「組織型カリクレイン阻害剤」とは、「組織型カリクレイン」を実質的に阻害する薬剤をいう。組織型カリクレイン阻害剤としては、本明細書の試験例1の評価系において、pIC50が5以上を示す化合物が好ましく、中でもpIC50が6以上を示す化合物が好ましい。「組織型カリクレイン阻害剤」としては、例えば、本発明の明細書記載の化合物に加え、下記化合物も含まれる。
WO95/07291公報の請求項1中の化合物(例えば、実施例1〜366、特に、実施例161であるFE999024等)、WO92/04371公報の請求項1中の化合物(例えば、実施例1〜181)、WO2003/076458公報の請求項1中の化合物(例えば、実施例1〜58)、JP08−59658A公報の請求項1中の化合物(例えば、実施例1〜7)、WO94/29335公報の請求項1中の化合物(例えば、実施例1〜8)、WO94/29336公報の請求項1中の化合物(例えば、実施例1〜90)、WO99/37611公報の請求項1中の化合物(例えば、実施例1〜26)、WO98/06740公報の請求項1中の化合物、WO01/09165公報の請求項1中の化合物、US546 4820公報の請求項1中の化合物、British Journal of Pharmacology、130、1099−1107、(2000)中の化合物、Biological Chemistry、383、853−857、(2002)中の化合物、Cetraxate、ONO−3307、Melagatran等が挙げられる。
本発明の化合物が塩の形態を成し得る場合、医薬的に許容し得る塩が好ましい。このような医薬的に許容し得る塩としては、例えば、カルボキシル基等の酸性基を有する化合物に対しては、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ジシクロヘキシルアミン等の有機アミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩を挙げることができる。
塩基性基を有する化合物に対しては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、臭化水素酸等の無機酸との塩、酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、タンニン酸、酪酸、ヒベンズ酸、パモ酸、エナント酸、デカン酸、テオクル酸、サリチル酸、乳酸、シュウ酸、マンデル酸、リンゴ酸、トリフルオロ酢酸等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩を挙げることができる。
塩を形成する方法としては、本発明の化合物と必要な酸または塩基とを適当な量比で溶媒、分散剤中で混合することや、他の塩の状態より陽イオン交換または陰イオン交換を行うことによっても得られる。
また、本発明の化合物には、その溶媒和物、例えば水和物、アルコール付加物等も含まれる。
本発明の化合物には、存在する場合には、その光学異性体、立体異性体、位置異性体、互変異性体、回転異性体、あるいは、それらの任意比率による混合物も包含される。これらは自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、光学異性体は、光学活性な合成中間体を用いる、または、合成中間体もしくは最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより得ることができる。
本発明の化合物は、プロドラッグ化することもできる。本発明におけるプロドラッグとは、体内で変換されて本発明の化合物を生成する化合物を表す。例えば、活性本体がカルボキシル基やリン酸基を含む場合はそれらのエステル、アミド等が挙げられ、活性本体がカルボキシル基を含む場合は、酸化代謝によりカルボキシル基に変換されるような基、例えばヒドロキシメチル基等が挙げられる。また、活性本体がアミノ基を含む場合にはそのアミド、カーバメート等が挙げられる。活性本体が水酸基を含む場合にはそのエステル、カーボネート、カーバメート等が挙げられる。本発明の化合物をプロドラッグ化する際にはアミノ酸、糖類と結合していてもよい。
本発明の化合物またはその医薬的に許容し得る塩(以下、単に本発明の化合物と称する)は、ヒトをはじめウシ、ウマ、イヌ、マウス、ラット等の哺乳動物に対し優れたキニノゲナーゼの生理活性を阻害する作用を有するため、医薬として使用することができ、そのままあるいは自体公知の方法に従って、医薬的に許容し得る担体とともに混合した医薬組成物として、経口もしくは非経口(例えば、静脈内、皮下、筋肉内、坐薬、注腸、軟膏、貼布、舌下、点眼、吸入等のルート)により投与することができる。上記目的のために用いる投与量は、目的とする治療効果、投与方法、治療期間、年齢、体重等により決定されるが、経口もしくは非経口のルートにより、通常成人一日あたりの投与量として経口投与の場合で1μg〜10g、非経口投与の場合で0.01μg〜1gを用い、1日1回〜数回投与する。また、上記医薬組成物中の本発明の化合物の含有量は、組成物全体の約0.01重量%〜100重量%である。
本発明の医薬組成物における医薬的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、水溶性高分子、塩基性無機塩;液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等があげられる。また、必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、酸味剤、発泡剤、香料等の添加物を用いることもできる。
このような医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、液剤、糖衣剤、デボー剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤、トローチ剤、舌下剤、貼付剤、口腔内崩壊剤(錠)、吸入剤、注腸剤、軟膏剤、貼り布剤、テープ剤、点眼剤にしてよく、普通の製剤助剤を用いて常法に従って製造することができる。
本発明の医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳述する。
例えば、本発明の化合物を経口用製剤として調製する場合には賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により例えば錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、溶液剤、糖衣剤、デボー剤、またはシロップ剤等とする。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブトウ糖、ソルビット、結晶セルロース等が、結合剤としては例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガカント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン等が、崩壊剤としては例えばデンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストラン、ペクチン等が、滑沢剤としては例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤または顆粒剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差しつかえない。
注射剤を調製する場合には必要によりpH調整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする。
本発明の化合物は、所望する目的に応じて適宜他の医薬と併せて用いることができる。例えば、炎症性腸疾患(IBD)に対して本発明の化合物を用いる場合には、市販のIBD治療薬、例えば、抗TNF製剤、ステロイド製剤、5−アミノサリチル酸製剤等と併せて治療に用いることができ、喘息治療で本発明の化合物を用いる場合には、市販の喘息治療薬、例えば、β刺激薬やテオフィリン等の気管支拡張性の製剤、ロイコトリエンやトロンボキサン拮抗薬等の抗アレルギー製剤、ケミカルメディエーター遊離抑制製剤、ステロイド製剤等と併せて治療に用いることができ、膵炎治療で本発明の化合物を用いる場合には、市販の膵炎治療薬、例えば、タンパク質分解酵素阻害薬と併せて治療に用いることができ、癌に対して本発明の化合物を用いる場合には、治療に用いることが可能な癌治療薬と併せて治療に用いることができる。併用する場合にもその投与量は、併用する医薬の種類や薬効、投与方法、治療期間、年齢、体重等により適宜決定されるが、互いの服用量を低減し得るという利点があり、それに伴って生じる副作用も軽減することができる。
次に、本発明の化合物の製造法を説明するが、本発明の化合物の製造法はこれに限定されるものではない。また、後述の反応を行う際に、反応に関与する部位以外の官能基については必要に応じてあらかじめ保護しておき、適当な段階においてこれを脱保護してもよい。更に、各工程において、反応は通常行われる方法で行えばよく、単離精製は結晶化、再結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)等の慣用される方法を適宜選択し、または組み合わせて行えばよい。
製造法の説明において使用する記号を以下に示す。また、各記号は、特に言及されている場合を除き、上記と同義である。
Hal:ハロゲン原子または擬ハロゲン原子団(例えばトリフラート等)を示す。
LG:脱離基を示す。
P:保護基を示す。
alkyl:低級アルキルを示す。
一般式(A)に示す化合物の合成法
例えばアミノ酸誘導体(1)と、例えば芳香族ハロゲン化物または芳香族擬ハロゲン化物(2)を、例えばジメチルアセトアミド等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば炭酸カリウム等を塩基として加え、例えばヨウ化銅の様な銅触媒存在下、芳香族求核置換反応を行うことによりアニリン誘導体(3,X=C)を合成できる(J.Am.Chem.Soc.,120(48),12459−12467,(1998))。
また、Xが窒素原子を示す場合には、例えばエタノール等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばトリエチルアミンを塩基として用い、50℃〜120℃で加熱攪拌することで2−アミノピリジン誘導体(3,X=N)が合成できる。アニリン誘導体または2−アミノピリジン誘導体(3)は、例えばテトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば塩基としてトリエチルアミン存在下、例えばクロロ蟻酸エチルを作用させた後、例えば水素化ホウ素ナトリウムのような適当な還元剤を作用させることにより、アルコール誘導体(4)へ誘導することができる。
アルコール誘導体(4)は例えば塩化メチレン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば塩基としてトリエチルアミン存在下、例えばメタンスルホニルクロリドを作用させることで図中LGがメタンスルホニルオキシ基またはハロゲノ基で示される脱離基を有する化合物(5)へ誘導することができる。
脱離基を有する化合物(5)は、例えばジメチルホルムアミド等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばアジ化ナトリウムを作用させることでアジド誘導体(6)へ誘導することができる。アジド誘導体(6)は、例えば水素雰囲気下、例えばメタノール等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば10%パラジウム/炭素で処理することで、アミン誘導体(7)へと誘導できる。
また、n=0の時、化合物(5)は、例えばジメチルホルムアミド中、例えばシアン化ナトリウムを作用させることでシアノ誘導体(8)へ誘導することができる。シアノ誘導体(8)は、例えば水素雰囲気下、例えば0.5規定塩化水素を含有するエタノール中、例えば10%パラジウム/炭素で処理することで、n=1を示すようなアミン誘導体(9)へと誘導することもできる。
アミン誘導体(7)または(9)と例えばカルボン酸誘導体(10,YがC=Oを示す)を、例えば塩化メチレン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば塩基としてトリエチルアミン、例えば縮合剤として1−エチル−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、例えば縮合補助剤として1−ヒドロキシベンゾトリアゾールを作用させることにより目的とする化合物(A)を得ることができる。また、カルボン酸誘導体(10)の代わりに、例えばスルホニルクロリド誘導体(10,YがSO2を示す)を用い、例えば塩化メチレン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば塩基としてトリエチルアミン存在下で撹拌することによりスルホニル誘導体を合成することもできる。
また、化合物(A)は、予めアミド化またはスルホンアミド化した化合物(11)と芳香族ハロゲン化物または芳香族擬ハロゲン化物(2)とを芳香族求核置換反応することでも得られる。
なお、一般式(E)におけるR12とR13が環を形成しない場合で、かつ、Lが一般式(F)で表される場合は、一般式(A)におけるにおけるMがヒドロキシメチル基の場合に該当するため、そのような化合物は、上記方法によって合成できる。
一般式(B)に示す化合物の合成法
例えばジアミン誘導体(12)と、芳香族ハロゲン化物または芳香族擬ハロゲン化物(2)を、例えば2−プロパノール等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば塩基としてリン酸カリウムを加え、例えば添加剤としてエチレングリコール、例えば触媒としてヨウ化銅を用い、芳香族求核置換反応を行い、アニリン誘導体(13)を得ることができる(Org.Lett.,4(4),581−584,(2002))。また、Xが窒素原子を示す場合には、例えばジメチルホルムアミド中、例えば塩基として炭酸カリウムを用い、100℃〜160℃で加熱攪拌することで2−アミノピリジン誘導体(13,X=N)が合成できる。
アニリン誘導体(13)は、例えば保護基Pがtert−ブトキシカルボニル基を示す場合、例えば4規定塩化水素を含有するジオキサン溶液を作用させることで、保護基Pを除去し、アミン誘導体(14)を得ることができる。
アミン誘導体(14)とカルボン酸誘導体(10,YがC=Oを示す)から前述と同様の方法で目的とする化合物(B)を得ることができる。
また、化合物(B)は、化合物(A)と同様に予めアミド化またはスルホンアミド化した化合物を芳香族求核置換反応に付すことによっても得られる。
一般式(C)に示す化合物の合成法
一般式(A)の合成法に示されたシアノ誘導体(8)は、例えば50%硫酸水溶液等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、80℃〜120℃で加熱撹拌することで、カルボン酸誘導体(15)へと誘導することもできる。
カルボン酸誘導体(15)または一般式(A)の合成法に示された化合物(3)と例えばアミン酸誘導体(16)から前述と同様の方法で目的とする化合物(C)を得ることができる。
また、化合物(C)は、化合物(A)と同様に予めアミド化またはスルホンアミド化した化合物を芳香族求核置換反応に付すことによって得られる。
なお、一般式(E)におけるR12とR13が環を形成しない場合で、かつ、Lが一般式(G)で表される場合は、一般式(C)におけるMがヒドロキシメチル基の場合に該当するため、そのような化合物は、上記方法によって合成できる。
一般式(E)に示す化合物の合成法
例えばハロゲン化アニリンまたは擬ハロゲン化アニリン(17)を一酸化炭素雰囲気下、例えばメタノール等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば塩基としてトリエチルアミン存在下、例えばパラジウム触媒としてテトラキストリフェニルフォスフィン存在下、50℃〜100℃で加熱撹拌することで化合物(18)へと誘導できる。化合物(18)は、例えば塩化メチレン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば塩基としてトリエチルアミン存在下、適当な酸クロリド(19)を作用させることで化合物(20)へと誘導できる。
(式中L’は置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基を示す)
化合物(20)を例えばテトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば水素化リチウムアルミニウムのような適当な還元剤を作用させることによって一般式(E)におけるR12とR13が環を形成しない場合の化合物(E−1)を得ることができる。
p−トリフルオロメチルアニリン(21)と例えば3−ブロモプロパン酸クロリドを例えば塩化メチレン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば塩基としてN,N−ジメチルアニリン存在下で撹拌することによりアミド化合物(22)に誘導できる。アミド化合物(22)は、例えば塩化メチレンとアセトニトリルの適応な混合溶媒等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば塩基として水酸化カリウム、例えば相関移動触媒としてtert−ブチルアンモニウムブロミドで処理することによりアゼチジノン誘導体(23)を合成できる(Chem.Pharm.Bull.,29(4),1063−1068,(1981))。アゼチジノン誘導体(23)は、例えば1,2−ジクロロエタン中、例えばトリフルオロメタンスルホン酸で、分子内フリーデルクラフツ反応を行うことによりジヒドロキノロン誘導体(24)を合成できる(Org.Lett.,4(3),459−461,(2002))。ジヒドロキノロン誘導体(24)に例えばエタノール等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば水素化ホウ素ナトリウムのような適当な還元剤を作用させることにより、テトラヒドロキノリン誘導体(25)を合成できる。
テトラヒドロキノリン誘導体(25)と適当なアルデヒドまたはケトン(26)、(F’)、(G’)を例えば塩化メチレン中、例えば酢酸のような弱酸、例えば水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムのような適当な還元剤で還元的アミノ化を行うことにより、一般式(E)においてR12とR13とが一緒になって環を形成した場合の化合物(E−2)が得られる。
(式中L’は置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基を示す)
一般式(E)においてR12とR13とが一緒になって形成した環が置換基を有する場合の化合物は、特許文献(US20030055031)、非特許文献(Dolores Edmontら Bioorg.Med.,Chem.Lett.10,1831−1834,(2000))によって合成できる。
一般式(H)に示す化合物の合成法
上記アルコール誘導体(4)と適当なアリールアルコールを、例えばテトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばリン試薬としてトリフェニルフォスフィン、アゾ試薬して例えばアゾジカルボン酸ジイソプロピル存在下で光延反応を行うことで、アリールエーテル化合物(H)が得られる。
または、上記アルコール誘導体(4)を例えば塩基として水素化ナトリウムで処理した後、適当な脱離基を有する化合物と、例えばジメチルホルムアミド等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、20℃〜100℃で加熱撹拌することで化合物(H)へと誘導できる。
なお、実施例中にA−1、A−2等の化合物番号で示されている化合物の構造式は、後述の表中に記載する。
本明細書において、常法とは、分液操作、乾燥、濾過、濃縮に代表される一般的に有機合成で用いられる手法を言う。
本明細書において、精製工程Aとは、得られた粗製物をオクタデシル基化学結合型シリカゲル(ODS)を充填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフルオロ酢酸を0.1%含有する(v/v)、水とアセトニトリルの混合溶液で溶出し、目的のフラクションを凍結乾燥する方法をいう。精製工程Bとは、精製工程A中、トリフルオロ酢酸を含有しない水およびアセトニトリルを用いる精製方法をいう。
実施例1 N1−(2−フェニルエチル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−D−バリンアミド トリフルオロ酢酸塩の合成(C−1)
工程1 N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−D−バリンの合成
4−トリフルオロメチルヨードベンゼン0.27g(1.0mmol)、D−バリン0.12g(1.0mmol)、炭酸カリウム0.21g(1.5mmol)、ヨウ化銅(I)19mg(0.10mmol)およびジメチルアセトアミド1mlをネジ付き試験管に仕込み、90℃で2日間加熱攪拌した。常法に従い後処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%〜40%酢酸エチル/ヘキサン混合溶媒)で目的物を溶出し、表題化合物0.12g(0.46mmol,46%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3) δ=1.06−1.10(6H,m),2.17−2.24(1H,m),3.94(1H,d,J=5.4Hz),6.66(2H,d,J=8.4Hz),7.24(2H,d,J=8.4Hz).
工程2 N1−(2−フェニルエチル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−D−バリンアミド トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1で得られたN−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−D−バリン20mg(0.077mmol)、フェチルアミン11μl(0.087mmol)、1−エチル−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩18mg(0.12mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物22mg(0.12mmol)を塩化メチレン3ml中に混合し、室温にて終夜撹拌した。溶媒を留去した後、下記に示す精製工程Aを用い、表題化合物8.48mg(0.018mmol,23%)を得た。
化合物C−2〜C−39は、工程1においてD−バリンの代わりに、対応するアミノ酸などを用い、又、工程2においてフェネチルアミンの代わりに、対応するアミンを用いることで、実施例1(C−1)と同様にして合成した。
実施例2 N−((2R)−3−メチル−2−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ブチル)−2−フェニルアセトアミド トリフルオロ酢酸塩の合成(A−1)
工程1 (2R)−3−メチル−2−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ブタン−1−オールの合成
実施例1 工程1で得られたN−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−D−バリン2.15g(8.23mmol)をテトラヒドロフラン50mlに溶解し、トリエチルアミン1.71ml(12.3mmol)およびクロロ蟻酸エチル0.94ml(9.88mmol)を冷却下加えた。析出した塩を濾別した後、水素化ホウ素ナトリウム0.62g(16.4mmol)および氷を加え、室温にて終夜撹拌した。溶媒を留去した後、常法に従い後処理し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン混合溶媒)で精製し、表題化合物0.95g(3.84mmol、47%)を得た。
工程2 (2R)−3−メチル−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ブタン−1,2−ジアミンの合成
工程1で得られた(2R)−3−メチル−2−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ブタン−1−オール1.67g(6.76mmol)を塩化メチレン30mlおよびトリエチルアミン1.20ml(8.67mmol)に溶解し、冷却下メタンスルホニルクロリド0.63ml(8.14mmol)を滴下した。終夜撹拌した後、常法に従い後処理し、N−[(1R)−1−(クロロメチル)−2−メチルプロピル]−4−(トリフルオロメチル)アニリンの粗製物を得た。得られた粗製物をジメチルホルムアミド20mlに溶解し、アジ化ナトリウム0.40g(6.15mmol)を加え、80℃で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、常法に従い後処理して粗製物を得た。得られた粗製物を酢酸エチル20mlに溶解し、触媒量の10%パラジウム/炭素を加え、系内を水素置換した。室温にて終夜撹拌した後、パラジウム/炭素を濾別、溶媒を留去して表題化合物1.50g(6.09mmol,90%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3) δ=0.92−1.00(6H,m),1.85−1.94(1H,m),2.74(1H,dd,J=7.2,12.9Hz),2.88(1H,m),2.94(1H,dd,J=12.9,6.3Hz),3.20−3.28(1H,m),3.98−4.08(1H,m),6.63(2H,d,J=8.4Hz),7.37(2H,d,J=8.4Hz).
MS(ESI) m/z 247(M+H)+
工程3 N−((2R)−3−メチル−2−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ブチル)−2−フェニルアセトアミド トリフルオロ酢酸塩の合成
工程2で得られた(2R)−3−メチル−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ブタン−1,2−ジアミン8mg(0.033mmol)、フェニル酢酸5mg(0.037mmol)、1−エチル−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩10mg(0.052mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物8mg(0.052mmol)およびトリエチルアミン9μl(0.066mmol)を塩化メチレン3ml中混合し、室温にて終夜撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aで精製し、表題化合物4.1mg(0.009mmol,26%)を得た。
化合物A−2〜A−46は、実施例2の工程3で用いた(2R)−3−メチル−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ブタン−1,2−ジアミンの代わりに、対応するアミンを用い、又、フェニル酢酸の代わりに、対応するカルボン酸を用いることで、実施例2(A−1)と同様にして合成した。
実施例3 (3S)−N−ベンジル−4−メチル−3−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ペンタンアミドの合成(C−40)
工程1 N−[(1R)−1−(シアノメチル)−2−メチルプロピル]−4−(トリフルオロメチル)アニリンの合成
実施例2工程2の中間体として得られたN−[(1R)−1−(クロロメチル)−2−メチルプロピル]−4−(トリフルオロメチル)アニリン1.0g(3.76mmol)をジメチルホルムアミド30mlに溶解し、シアン化ナトリウム0.22g(4.51mmol)を加え、90℃で終夜撹拌した。。溶媒を留去した後、常法に従い後処理し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%〜40%酢酸エチル/ヘキサン混合溶媒)を用いて精製し、表題化合物0.57g(2.22mmol,59%)を得た。
工程2 (3S)−N−ベンジル−4−メチル−3−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ペンタンアミドの合成
工程1で得られたN−[(1R)−1−(シアノメチル)−2−メチルプロピル]−4−(トリフルオロメチル)アニリン0.1g(0.39mmol)を50%硫酸水溶液に溶解し、100℃で終夜撹拌した。反応液を氷に注ぎ、pH3〜5に調整した後、酢酸エチルで抽出した。常法に従い後処理し、粗製物を得た。得られた粗製物のうち32mg、ベンジルアミン20μl(0.18mmol)、1−エチル−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩20mg(0.10mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物20mg(0.13mmol)を塩化メチレン3ml中に混合し、室温にて終夜撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aを用い、表題化合物3.45mg(0.007mmol)を得た。
化合物C−41〜C−43は、実施例3の工程2においてベンジルアミンの代わりに、対応するアミンを用いることで、実施例3(C−40)と同様にして合成した。
実施例4 N−((3S))−4−メチル−3−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ペンチル)ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩の合成(A−47)
実施例3工程1で得られたN−[(1R)−1−(シアノメチル)−2−メチルプロピル]−4−(トリフルオロメチル)アニリン0.2g(0.78mmol)を0.5規定塩化水素を含有するエタノール溶液10mlに溶解し、触媒量の10%パラジウム/炭素を加え、系中を水素で置換し、終夜撹拌した。パラジウム/炭素を濾別した後、溶媒を留去して粗製物を得た。得られた粗製物のうち10mg(0.032mmol)を安息香酸8mg(0.064mmol)、1−エチル−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩12mg(0.064mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物10mg(0.064mmol)およびトリエチルアミン0.02ml(0.14mmol)を塩化メチレン2ml中混合し、室温にて終夜撹拌した。溶媒を留去した後、常法に従い後処理し、精製工程Aを用いて精製し、表題化合物4.18mg(0.009mmol、27%)を得た。
化合物A−48〜A−54は、実施例4において、安息香酸の代わりに、対応するカルボン酸を用いることで、実施例4(A−47)と同様にして合成した。
実施例5 2−フェニル−N−{(3R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−3−イル}アセトアミド トリフルオロ酢酸塩の合成(B−1)
工程1 tert−ブチル {(3R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−3−イル}カルバマート の合成
4−(トリフルオロメチル)ヨードベンゼン145μl(1.0mmol)、tert−ブチル (3R)−ピロリジン−3−イルカルバマート0.22g(1.2mmol)、リン酸カリウム0.43g(2.0mmol)、エチレングリコール0.11ml(2.0mmol)、ヨウ化銅(I)19mg(0.10mmol)および2−プロパノール1mlをネジ付き試験管中に仕込み、80℃で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、常法に従い後処理した。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(15%酢酸エチル/ヘキサン混合溶媒)を用いて精製し、表題化合物0.07g(0.21mmol,21%)を得た。
工程2 2−フェニル−N−{(3R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−3−イル}アセトアミド トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1で得られたtert−ブチル {(3R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−3−イル}カルバマート0.07g(0.21mmol)を、4規定塩化水素を含有するジオキサン溶液中に溶解した後、2時間室温で撹拌して溶媒を留去した。得られた粗製物のうち約10mgと、フェニル酢酸4.0mg(0.030mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール7.0mg、トリエチルアミン20μlおよびジイソプロピルカルボジイミド10μlをジメチルホルムアミド1mlに溶解し、終夜撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aで精製し、表題化合物10.1mgを得た。
化合物B−2〜B−7は、実施例5の工程2において、フェニル酢酸の代わりに、対応するカルボン酸を用いることで、実施例5(B−1)と同様にして合成した。
実施例6 (2E)−3−(ピリジン−2−イル)−N−{1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル}アクリルアミド二トリフルオロ酢酸塩の合成(B−8)
2−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジン18mg(1.0mmol)、tert−ブチル (3R)−ピロリジン−3−イルカルバマート0.22g(1.2mmol)、トリエチルアミン1mlおよびエタノール3mlをネジ付き試験管に仕込み、130℃で終夜撹拌した。溶媒を留去後、常法に従い後処理し、0.32gの粗製物を得た。得られたtert−ブチル {(3R)−1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル}カルバマートの粗製物0.32gを、4規定塩化水素を含有するジオキサン溶液3mlに溶解し、室温にて2時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物のうち15mg、3−(2−ピリジル)アクリル酸7.3mg(0.049mmol)、ジイソプロピルカルボジイミド10μl(0.059mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール8.0mg(0.059mmol)およびトリエチルアミン20μl(0.148mmol)をジメチルホルムアミド1ml中混合し、室温にて終夜撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aで精製し、表題化合物6.69mg(0.014mmol)を得た。
実施例7 N−((2R)−2−{[2−(ヒドロキシメチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−メチルブチル)−2−フェニルアセトアミドの合成(A−55)
工程1 [2−ヨード−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノールの合成
2−ヨード−4−(トリフルオロメチル)アニリン8.0g(27.9mmol)、メタノール5mlおよびトリエチルアミン10mlをジメチルホルムアミド50mlに溶解し、一酸化炭素雰囲気下、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム1.6g(1.4mmol)を加え、50℃で5日間撹拌した。溶媒を留去した後、常法に従い後処理し、2−アミノ−5−(トリフルオロメチル)安息香酸メチルの粗製物を得た。得られた粗製物をテトラヒドロフラン20mlに溶解し、冷却下水素化アルミニウムリチウム1.0g(26.3mmol)を加え、2時間撹拌した。水1ml、30%水酸化ナトリウム水溶液1ml、水3mlを順次加えた後、析出物を濾過、濾液を濃縮し、[2−アミノ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノールの粗製物を得た。濃硫酸0.77ml中に亜硝酸ナトリウム59mg(0.86mmol)を溶解し、冷却後、[2−アミノ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノールの粗製物0.15g(0.78mmol)を酢酸1.72mlに溶解した溶液を加えた。30分撹拌した後10%ヨウ化カリウム水溶液4.64mlを加えた。70℃で30分間加熱攪拌した後、常法に従い後処理し、得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%〜7.5%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して表題化合物96mg(0.32mmol,40%)を得た。
工程2 tert−ブチル((1R)−2−メチル−1−{[(フェニルアセチル)アミノ]メチル}プロピル)カルバマートの合成
tert−ブチル [(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピル]カルバマート4.1g(20.2mmol)を塩化メチレン30mlに溶解し、トリエチルアミン3.6ml(26.2mmol)およびメタンスルホニルクロリド1.7ml(22.2mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、常法に従い後処理して粗製物を得た。得られた粗製物のうち1.5g(5.33mmol)およびアジ化ナトリウム0.42g(6.46mmol)をジメチルホルムアミド20mlに溶解し、80℃で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、常法に従い後処理し、粗製物を得た。得られた粗製物のうち0.44gをメタノールに溶解し、触媒量の10%パラジウム/炭素を加え、系中を水素で置換し、終夜撹拌した。パラジウム/炭素を濾別した後、溶媒を留去して粗製物を得た。得られた粗製物0.20g、フェニル酢酸0.14g(0.99mmol)、1−エチル−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩0.23g(1.19mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物0.18g(1.19mmol)およびトリエチルアミン0.21ml(1.48mmol)を塩化メチレン3ml中混合し、室温にて終夜撹拌した。溶媒を留去した後、常法に従い後処理し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(35%〜45%酢酸エチル/ヘキサン混合溶媒)で精製し、表題化合物0.26g(0.80mmol、81%)を得た。
工程3 N−((2R)−2−{[2−(ヒドロキシメチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−メチルブチル)−2−フェニルアセトアミドの合成
工程2で得られたtert−ブチル((1R)−2−メチル−1−{[(フェニルアセチル)アミノ]メチル}プロピル)カルバマート0.24g(0.75mmol)を4規定塩化水素を含有するジオキサン溶液3mlに溶解し、室温にて2時間撹拌した。溶媒を留去して1規定水酸化ナトリウム水溶液、および塩化メチレンを加え、常法に従い後処理し、N−[(2R)−2−アミノ−3−メチルブチル]−2−フェニルアセトアミドの粗製物0.24gを得た。得られた粗製物40mg(0.18mmol)、工程1で得られた[2−ヨード−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール45mg(0.15mmol)、リン酸カリウム63mg(0.30mmol)およびエチレングリコール17μl(0.30mmol)を2−プロパノール1mlに溶解し、80℃で終夜加熱攪拌した。溶媒を留去した後、常法に従い後処理し、精製工程Bを用いて精製することで表題化合物を10.6mg(0.027mmol,18%)を得た。
実施例8 N−((2R)−2−{[2−アミノ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−メチルブチル)−2−フェニルアセトアミド トリフルオロ酢酸塩の合成(A−56)
実施例7工程2で得られたtert−ブチル [(1R)−1−(アミノメチル)−2−メチルプロピル]カルバマートの粗製物50mg(0.25mmol)およびフェニル酢酸から実施例1工程2と同様の方法でtert−ブチル((1R)−2−メチル−1−{[(フェニルアセチル)アミノ]メチル}プロピル)カルバマートの粗製物を得た。得られた粗製物を、4規定塩化水素を含有するジオキサン溶液5mlに溶解し、室温で1時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物、1−クロロ−2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン30μl(0.20mmol)および炭酸カリウム57mg(0.41mmol)をジメチルホルムアミド・水混合溶媒2.2mlに溶解し、40℃で終夜撹拌した。溶媒を留去した後常法に従い後処理し、N−((2R)−3−メチル−2−{[2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ブチル)−2−フェニルアセトアミドの粗製物を得た。得られた粗製物をメタノール5mlに溶解し、触媒量の10%パラジウム/炭素を加え、系中を水素置換した。室温にて終夜撹拌した後、触媒を濾別、溶媒を留去して精製工程Aで精製し、表題化合物10.1mg(0.020mmol,8%)を得た。
化合物A−57〜A−61は、実施例8において、フェニル酢酸の代わりに、対応するカルボン酸を用いることで、実施例8(A−56)と同様にして合成した。
実施例9 {2−(シクロプロピルメチル)アミノ−5−トリフルオロメチル}フェニルメタノールの合成(E−1)
工程1 {2−(シクロプロピルカルボニル)アミノ−5−トリフルオロメチル}安息香酸メチルの合成
実施例7工程1の中間体として得られた2−アミノ−5−(トリフルオロメチル)安息香酸メチル0.20g(0.91mmol)を塩化メチレン10mlに溶解し、0℃でトリエチルアミン0.25ml(1.82mmol)およびシクロプロパンカルボン酸クロリド0.11g(1.1mmol)を加えて室温で終夜撹拌した。常法に従い後処理し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%〜30%酢酸エチル/ヘキサン混合溶媒)で精製し、表題化合物0.10g(0.35mmol)を得た。
工程2 {2−(シクロプロピルメチル)アミノ−5−トリフルオロメチル}フェニルメタノールの合成
工程1で得られた{2−(シクロプロピルカルボニル)アミノ−5−トリフルオロメチル}安息香酸メチル0.10g(0.35mmol)をTHF5mlに溶解し、0℃で水素化アルミニウムリチウム66mg(1.74mmol)を加えて室温で終夜撹拌した。水0.066ml、30%水酸化ナトリウム水溶液0.066ml、水0.20mlを順次加えた後、析出物を濾過、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(35%〜45%酢酸エチル/ヘキサン混合溶媒)で精製することで表題化合物7.4mg(0.030mmol,9%)を得た。
化合物E−2は、実施例9工程1でシクロプロパンカルボン酸クロリドの代わりに、対応する酸クロリドを用いることで、実施例9(E−1)と同様にして合成した。
実施例10 1−プロピル−6−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−オール の合成(E−3)
工程1 1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アゼチジン−2−オンの合成
3−ブロモプロパン酸クロリド3.13ml(31.0mmol)およびN,N−ジメチルアニリン3.91ml(31.0mmol)を塩化メチレン30mlに溶解し、4−トリフルオロメチルアニリン5g(31.0mmol)を0℃で滴下した後、室温で2時間撹拌した。反応液を常法に従い後処理し、粗製物を得た。得られた粗製物を塩化メチレン/アセトニトリル(20/1)の混合溶媒100mlに溶解し、水酸化カリウム2.28g(40.6mmol)およびテトラブチルアンモニウムブロミド3.26g(6.76mmol)を加えて、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、常法に従い後処理し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物4.6g(21.4mmol,71%)を得た。
工程2 6−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−オールの合成
1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アゼチジン−2−オン2.3g(10.7mmol)を1,2−ジクロロエタン20mlに溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸1mlを0℃で加え、30分間室温で撹拌した。反応液にトリエチルアミン2.2mlを加えた後、常法に従い後処理し、粗製物を得た。得られた粗製物をエタノール10mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム0.81g(21.4mmol)を加え、4時間撹拌した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.35g(1.6mmol,15%)を得た。
工程3 1−プロピル−6−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−オールの合成
工程2で得られた6−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−オール30mg(0.14mmol)を塩化メチレン2mlに溶解し、プロピルアルデヒド16mg(0.28mmol)、酢酸20μlおよび水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム59mg(0.28mmol)を加え、終夜撹拌した。溶媒を留去後、ODSを充填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフルオロ酢酸を0.1%含有する(v/v)、水とアセトニトリルの混合溶液で溶出した。目的のフラクションに炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。アセトニトリルを減圧留去した後、残った水層を酢酸エチルで分配し、溶媒を濃縮乾固して表題化合物10.4mg(0.04mmol,29%)を得た。
化合物E−4〜E−6は、実施例10工程3でプロピルアルデヒドの代わりに、対応するアルデヒドを用いることで、実施例10(E−3)と同様にして合成した。
実施例11 N−[(1R)−2−メチル−1−(フェノキシメチル)プロピル]−4−(トリフルオロメチル)アニリンの合成(H−1)
実施例2工程1で得られた化合物(2R)−3−メチル−2−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ブタン−1−オール(50mg,0.201mmol)、フェノール(19mg)およびトリフェニルホスフィン(63mg)をテトラヒドロフラン(1ml)に溶解し、0℃に冷却した後アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.13ml)を滴下した。50℃で終夜撹拌した後、精製工程Aを用い精製し、表題化合物2.18mgを得た。
化合物H−2は、実施例11(H−1)において、フェノールの代わりに、対応するアルコールを用いることで、実施例11(H−1)と同様にして合成した。
実施例12 N−{(1R)−1−[(ベンジルオキシ)メチル]−2−メチルプロピル}−4−(トリフルオロメチル)アニリンの合成(H−3)
水素化ナトリウム(10mg)および実施例2工程1で得られた化合物(2R)−3−メチル−2−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ブタン−1−オール(30mg)をジメチルホルムアミド1mlに溶解し、続いてベンジルブロミド(0.052ml)を加えた。50℃で3時間撹拌した後、精製工程Aで精製し、表題化合物37.5mgを得た。
化合物H−4、H−5は、実施例12(H−3)において、ベンジルブロミドの代わりに、対応するハロゲン化物を用いることで、実施例12(H−3)と同様にして合成した。
実施例13 N−{(1R)−2−メチル−1−[(2−フェニルエトキシ)メチル]プロピル}−4−(トリフルオロメチル)アニリンの合成(H−6)
実施例2工程1で得られた化合物(2R)−3−メチル−2−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ブタン−1−オール (50mg,0.201mmol)、フェネチルブロミド(0.22ml,2.01mmol)および触媒量のテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩をベンゼン1mlおよび50%水酸化ナトリウム水溶液1mlの混合溶媒に加え、50℃で2日撹拌した。常法に従い後処理した後、精製工程Aで精製し、表題化合物を4.76mg得た。
実施例14 化合物 H−7の合成
実施例1工程1でD−バリンの代わりにシクロロイシンを用い、続いて実施例2工程1と同様の操作を行うことで合成した。
実施例15 化合物A−62〜A−219の合成
実施例1工程1においてD−バリンの代わりに、対応するアミノ酸などを用い、又、実施例2工程2においてフェニル酢酸の代わりに、対応するカルボン酸を用いることで、実施例2(A−1)と同様にして合成した。
実施例16 化合物A−220〜A−224の合成
実施例4において、安息香酸の代わりに、対応するカルボン酸を用いることで、実施例4(A−47)と同様にして合成した。
実施例17 化合物A−225の合成
実施例7工程3において、[2−ヨード−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノールの代わりに、3−ジメチルアミノメチル−4−ヨードベンゾトリフルオリドを用いることで、実施例7(A−55)と同様にして合成した。
実施例18 化合物B−9〜B−12の合成
実施例6において、3−(2−ピリジル)アクリル酸の代わりに、対応するカルボン酸を用いることで、実施例6(B−8)と同様にして合成した。
実施例19 化合物C−44〜C−59の合成
実施例1工程1においてD−バリンの代わりに、D−プロリンを用い、又、実施例3工程2においてベンジルアミンの代わりに、対応するアミンを用いることで、実施例3(C−40)と同様にして合成した。
合成例1 (1−イソプロピルピペリジン−4−イル)酢酸の合成
4−ピペリジン酢酸メチル0.6g(3.82mmol)を塩化メチレン20mlに溶解し、アセトン1ml、酢酸0.26mlおよび水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム1.21g(5.73mmol)を加えて室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、常法に従い後処理し、粗製物を得た。得られた粗製物を6規定塩化水素水溶液に溶解し、80℃で終夜撹拌した。溶媒を留去して表題化合物を得た。本化合物はA−22の合成に用いた。
合成例2 [4−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]メタノール 塩酸塩の合成
4−クロロ−3−ヒドロキシメチルピリジン(J.Med.Chem.,49(13),2832−2840,(2002))143mg(1mmol)、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン186mg(1mmol)およびトリエチルアミン1ml(7mmol)をエタノール3mlに溶解し、ネジ付き試験管中、130℃で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、常法に従い後処理し、粗製物を得た。得られた粗製物を4規定塩化水素を含有するジオキサン溶液5mlに溶解し、2時間撹拌した。溶媒を留去し、表題化合物を得た。本化合物はC−22、C−37の合成に用いた。
合成例3 4−(ピロリジン−1−イル)フェニル酢酸の合成
工程1 4−(ピロリジン−1−イル)フェニル酢酸メチルの合成
4−アミノフェニル酢酸メチル0.4g(2.4mmol)、1,4−ジブロモブタン0.29ml(2.4mmol)および炭酸カリウム0.34g(2.6mmol)をジメチルホルムアミド30mlに溶解し、80℃で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、常法に従って後処理し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物0.13g(0.59mmol)を得た。
工程2 4−(ピロリジン−1−イル)フェニル酢酸の合成
工程1で得られた4−(ピロリジン−1−イル)フェニル酢酸メチルを0.13g(0.59mmol)をテトラヒドロフラン1.2mlに溶解し、1M水酸化リチウム水溶液1.2mlを加えて5時間撹拌した。1規定塩化水素水溶液1.2mlを加えて中和した後、溶媒を留去し、表題化合物の粗製物を得た。得られた粗製物を用いてA−54を合成した。
実施例合成にあたり使用した中間体のうち、入手困難であった化合物は、表1に示す特許文献、または、非特許文献に基づいて合成した。
また下記表中の実施例化合物には、最終的な精製工程として精製工程Aを採用したものがあるため、トリフルオロ酢酸塩であるものが含まれるが、表中、塩の記載は省略した。
ヒト活性化組織型カリクレイン(発現および精製はAngermannの方法(A.Angermann et al.,Eur.J.Biochem.,206,225−233(1992))を参考に行った。すなわち、ヒト膵臓カリクレイン遺伝子(D.Fukuchima et al,Biochemistry,24,8037−8043(1985))のC末端側に6残基のHistidineを付加した遺伝子を作成し、バキュロウイルス−昆虫細胞(Sf21)を用いたシステムにより組織型プロカリクレインの発現を行い、培養上清からニッケルキレートカラム(Ni−NTA、キアゲン社)精製、TPCKトリプシン消化、さらにニッケルキレートカラム精製を行うことによって精製ヒト組織カリクレインを得た)をアッセイバッファー(0.2MNaCl、0.02%Tween20、および0.1%PEG6000含有 100mMトリス−塩酸塩緩衝液(pH8.4))で、0.0625μg/mLに調整した溶液100μLに、目的の濃度に調整した評価化合物のアッセイバッファー(2%DMSO含有)溶液50μLを加え37℃で10分間インキュベートした。次いで、D−バリル−L−ロイシル−L−アルギニル−p−ニトロアニリド塩酸塩(BACHEM AG)をアッセイバッファーで調整した4mMの溶液50μLを加え、吸光度を測定し、反応速度を求めた。評価化合物の代わりにDMSO溶液50μLを加えたものをコントロールとした。吸光度の測定は、Benchmark Plus Microplate Reader(BIO RAD)を用い、405nmの波長において60秒間隔で90分間測定した。評価化合物無添加時の活性化組織型カリクレイン活性(初速度)を50%阻害するとき、評価化合物濃度の負の対数値を求め(pIC50と略す)、活性化組織型カリクレイン阻害活性の指標とした。代表的な化合物の活性化組織型カリクレイン阻害活性を表3に示す。
酢酸ライジングモデルは、European Journal of Pharmacology 352,47−52(1998)の方法に準じて行った。すなわち、ICR系雄性マウス((株)日本チャールスリバー)に、0.5(w/v)%トラガカントゴム溶液で目的の濃度になるように調整した評価化合物の溶液を5mL/kgで経口投与し、60分後に生理食塩液を用いて調整した0.9%酢酸溶液を5mL/kgで腹腔内投与した。0.9%酢酸溶液投与後5分後から20分後までの15分間のライジング回数を数え、評価化合物のライジング回数とした。評価化合物の代わりに0.5(w/v)%トラガカントゴム(TG)溶液を5mL/kgで経口投与した個体をコントロールとした。抑制率(%)は、コントロール群の平均値を100%としたときの相対値から各個体の相対値を差し引いた抑制率で算出した。代表的な化合物の酢酸ライジング抑制結果を表4に示す。なお、参考例として、評価化合物の代わりに、陽性対照薬であるインドメタシンを経口投与した場合の値を示す。データは、平均値±標準誤差で表し、有意差検定は、ダネットのt検定を用い、TGコントロール群に対してそれぞれP<0.05およびP<0.01で統計学的に有意な場合に、*および**で表中に記載した。
デキストラン硫酸ナトリウム(DSS)誘発腸炎モデルは、Gastroenterology 98,694−702(1990)およびCytokine 11,890−896(1998)の方法を一部変更して行った。すなわち、CBA系雌性マウス((株)日本チャールスリバー)に、5(w/v)%DSS(Sigma社製、MW5,000)溶液を一定期間自由飲水させることで腸炎を惹起した。評価化合物は、0.5(w/v)%トラガカントゴム(TG)溶液で目的の濃度になるように調整した溶液を5mL/kgで経口投与した。剖検時には大腸の長さおよび重量等を評価し、炎症性腸炎の発症の指標とした。評価化合物の代わりに0.5(w/v)%TG溶液を5mL/kgで経口投与した個体をコントロールとした。大腸長さおよび大腸重量は、無処置群の平均値を100%としたときの相対値で表した。代表的な化合物のDSS誘発腸炎モデルでの抑制結果を表5に示す。なお、参考例として、評価化合物の代わりに、陽性対照薬であるサラゾスルファピリジンを経口投与した場合の値を示す。データは、平均値±標準誤差で表し、有意差検定は、ダネットのt検定を用い、TGコントロール群に対してそれぞれP<0.05およびP<0.01で統計学的に有意な場合に、*および**で表中に記載した。
本願は日本で出願された特願2004−107368を基礎としており、その内容は本明細書中に全て包含されるものである。
Claims (20)
- 一般式(A)で表される化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
Xは、炭素原子または窒素原子を示し;
Mは水素原子、ハロゲノ基、置換基を有してもよい低級アルキル基、−(CH2)mORa、−CH(ORa)(ORa’)、−(CH2)mNRaRa’、−(CH2)mCO2Ra、−(CH2)mCONRaRa’、−CH=CHCO2Ra、−(CH2)mCOCO2Ra、−(CH2)mPO(ORa)(ORa’)のいずれかを示し(ここで、mは0〜2の整数を示し、Ra、Ra’は独立して水素原子または低級アルキル基を示す);
Zは単結合、−CH(Rb)−、−CH(Rb)−CH(Rb’)−、−CH=CH−、−C(O)−のいずれかを示し(ここで、Rb、Rb’は、独立して水素原子、ハロゲノ基、ニトロ基、シアノ基、アンモニウム基、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、−QR10のいずれかを示し(ここで、Qは−O−、−S(O)p−、−S(O)pO−、−NH−、−NR11−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−C(=O)NH−、−C(=O)NR11−、−S(O)pNH−、−S(O)pNR11−、−NHC(=O)−、−NR11C(=O)−、−NHS(O)p−、−R11S(O)p−のいずれかを示し(ここで、pは0〜2の整数を示し、R10およびR11は独立して、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、アシル基のいずれかを示し、またR10およびR11は結合して環を形成してもよい));
Bは、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、一般式(D)で表される基のいずれかを示し;
R3は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいアリール基のいずれかを示し、あるいはR3はBと結合して、ヒドロキシ基、アルキルアミノ基、アシル基、置換基を有してもよいヘテロ環基および置換基を有してもよいアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよい含窒素5〜6員環(窒素原子以外にさらにヘテロ原子を環中に含んでいてもよい)を形成してもよく;
Yは、−C(O)−を示し;
R1aおよびR1a’は独立して、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し、またR1aとR1a’は、結合して置換基を有してもよい3〜6員環(環中にヘテロ原子を含んでもよい)を形成してもよく;
R2は、水素原子または低級アルキル基を示し(ここで、R1a(またはR1a’)とR2は、結合して置換基を有してもよい5〜6員環(環中にヘテロ原子を含んでもよい)を形成してもよく);
nは、0または1を示し;
R6およびR6’は独立して、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、アミノ基、アミノアルキル基、アルコキシ基のいずれかを示す。} - 一般式(A)で表される請求項1記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
Xは、炭素原子または窒素原子を示し;
Mは水素原子、ハロゲノ基、置換基を有してもよい低級アルキル基、−(CH2)mORa、−CH(ORa)(ORa’)、−(CH2)mNRaRa’、−(CH2)mCO2Ra、−(CH2)mCONRaRa’、−CH=CHCO2Ra、−(CH2)mCOCO2Ra、−(CH2)mPO(ORa)(ORa’)のいずれかを示し(ここで、mは0〜2の整数を示し、Ra、Ra’は独立して水素原子または低級アルキル基を示す);
Zは単結合、−CH(Rb)−、−CH(Rb)−CH(Rb’)−、−CH=CH−のいずれかを示し(ここで、Rb、Rb’は、独立して水素原子、ハロゲノ基、ニトロ基、シアノ基、アンモニウム基、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、−QR10のいずれかを示し(ここで、Qは−O−、−S(O)p−、−S(O)pO−、−NH−、−NR11−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−C(=O)NH−、−C(=O)NR11−、−S(O)pNH−、−S(O)pNR11−、−NHC(=O)−、−NR11C(=O)−、−NHS(O)p−、−R11S(O)p−のいずれかを示し(ここで、pは0〜2の整数を示し、R10およびR11は独立して、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、アシル基のいずれかを示し、またR10およびR11は結合して環を形成してもよい));
Bは、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、一般式(D)で表される基のいずれかを示し;
R3は、水素原子または低級アルキル基のいずれかを示し;
Yは、−C(O)−を示し;
R1aおよびR1a’は独立して、水素原子または置換基を有してもよい低級アルキル基を示し、またR1aとR1a’は、結合して置換基を有してもよい3〜6員環(環中にヘテロ原子を含んでもよい)を形成してもよく;
R2は、水素原子または低級アルキル基を示し(ここで、R1a(またはR1a’)とR2は、結合して置換基を有してもよい5〜6員環(環中にヘテロ原子を含んでもよい)を形成してもよく);
nは、0または1を示し;
R6およびR6’は独立して、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、アミノ基、アミノアルキル基、アルコキシ基のいずれかを示す。} - Xが炭素原子である、請求項1または2記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
- Bが一般式(D)で表される基である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
- Mが水素原子、ハロゲノ基、置換基を有してもよい低級アルキル基、−(CH2)mORa、−(CH2)mNRaRa’、−(CH2)mCO2Ra、−CH=CHCO2Raのいずれかを示す(ここで、mは0〜2の整数を示し、RaおよびRa’は独立して水素原子または低級アルキル基を示す)、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
- Xが炭素原子で、nは0を示し、R2,R3、R6およびR6’は独立して、水素原子または置換基を有してもよい低級アルキル基を示す請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
- Mが水素原子、ハロゲノ基、置換基を有してもよい低級アルキル基のいずれかを示す請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
- Zが単結合または−CH(Rb)−を示す請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
- R1aおよびR1a’が独立して、水素原子または置換基を有してもよい低級アルキル基を示し、またR1aとR1a’は、結合して置換基を有してもよい3〜6員環(環中にヘテロ原子を含んでもよい)を形成してもよい請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
- Bが一般式(D)で表される基で、環bがフェニル基、ピリジニル基、インドリル基、ベンズイミダゾリル基のいずれかを示す請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する医薬。
- キニノゲナーゼ阻害剤である請求項11記載の医薬。
- キニノゲナーゼが組織型カリクレインである請求項12記載の医薬。
- キニノゲナーゼ阻害が有用な疾患の予防剤または治療剤である請求項12または13記載の医薬。
- 消化管疾患、炎症性疾患、アレルギー疾患、疼痛、浮腫性疾患および細胞増殖性疾患からなる群より選択される少なくとも1種の疾患の予防剤または治療剤である請求項11または14記載の医薬。
- 炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膵炎、喘息、疼痛および浮腫性疾患からなる群より選択される少なくとも1種の疾患の予防剤または治療剤である請求項11または14記載の医薬。
- 有効成分としての請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩と医薬的に許容し得る担体とを含有する医薬組成物。
- キニノゲナーゼ阻害が有用な疾患の予防用または治療用である請求項17記載の医薬組成物。
- 消化管疾患、炎症性疾患、アレルギー疾患、疼痛、浮腫性疾患および細胞増殖性疾患からなる群より選択される少なくとも1種の疾患の予防用または治療用である請求項17または18記載の医薬組成物。
- 炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膵炎、喘息、疼痛および浮腫性疾患からなる群より選択される少なくとも1種の疾患の予防用または治療用である請求項17または18記載の医薬組成物。
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