JPH0873404A - ホスホリパーゼａ２阻害活性を有する新規カルボン酸誘導体 - Google Patents

ホスホリパーゼａ２阻害活性を有する新規カルボン酸誘導体

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JPH0873404A
JPH0873404A JP6236824A JP23682494A JPH0873404A JP H0873404 A JPH0873404 A JP H0873404A JP 6236824 A JP6236824 A JP 6236824A JP 23682494 A JP23682494 A JP 23682494A JP H0873404 A JPH0873404 A JP H0873404A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 ホスホリパーゼＡ2阻害活性を有する新規な
カルボン酸誘導体を提供する。 【構成】 式（Ｉ）： 【化１】 [式中、Ａはヒドロキシ、アミノ、又は低級アルキルアミ
ノ、Ｒ１〜Ｒ12は個別に水素、メチル、メトキシ又はヒ
ドロキシであるが、同時に水素となることはなく、Ｇ１
は単結合又は式：−(ＣＨ2)xＯ(ＣＨ2)y−で示される
基、Ｇ２は単結合、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ又はＳＯ2、Ｇ
３はアルキル、アルケニル、アリール又はアリールアル
キル等、p及びqは個別に０、１又は２、ｎは１−８の整
数である]で示される化合物、及びそれを含有する医薬
に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なホスホリパーゼＡ
2阻害物質およびそれを有効成分として含有するホスホ
リパーゼＡ2阻害剤に関する。詳細には、ホスホリパー
ゼＡ2阻害活性を有する、芳香環直鎖構造からなるカル
ボン酸誘導体に関する。
【０００２】
【発明の背景】ホスホリパーゼＡ2は多くの生物の細胞
および分泌液、特にヘビの毒液、哺乳類の膵、各種動物
の血小板、高等動物の関節炎浸出液などに存在する酵素
である。この酵素は、１，２-ジアシルグリセロールリ
ン脂質のＣ−２位脂肪酸エステルを特異的に加水分解し
てリゾグリセロリン脂質と脂肪酸とを生成させるなど、
リン脂質を特異的に加水分解する。この酵素活性に関連
し、ホスホリパーゼＡ2は血管神経、筋肉、関節、心
臓、肺、気管などに対して毒性作用を示し、痙攣、血管
収縮、気管支の収縮、浮腫などを誘発し、さらに関節
炎、敗血症、喘息、呼吸不全などをひきおこし得ると指
摘されている。ホスホリパーゼＡ2の酵素活性を阻害し
得るならば、その活性に起因または関連する様々な疾患
の処置が可能となる。かかる観点から本出願人は特開平
２−２８６０８８、特開平４−１１７３４６号などにて
ホスホリパーゼＡ2阻害物質である天然のチエロシン誘
導体を開示し、さらに合成チエロシン同族体をＷＯ９３
／０１１５７にて開示している。
【０００３】
【従来技術及び発明が解決しようとする課題】最近にな
って、ホスホリパーゼＡ2には明確に区別できる細胞内
ＰＬＡ2と分泌型ＰＬＡ2とが存在することが明らかにな
った。細胞内ＰＬＡ2(cＰＬＡ2)は分泌型ＰＬＡ2(sＰＬ
Ａ2)よりも、２位がエステル化されているアラキドン酸
を含有するリン脂質を優先的に加水分解することが知ら
れている。しかし、この細胞内ＰＬＡ2の阻害活性につ
いて検討された報告はない。本発明者らは、ホスホリパ
ーゼＡ2活性を阻害できる天然のチエロシン誘導体の構
造に着目し、これに化学修飾を加えることで、cＰＬＡ2
及び分泌型ＰＬＡ2の両者を阻害できる新規な化合物を
見いだした。本発明化合物は、リン脂質からのアラキド
ン酸の遊離を抑え、それによってアラキドン酸カスケー
ドと呼ばれる種々のプロスタグランジン、ロイコトリエ
ンの生成を抑えることによって、炎症の惹起物質の作用
を減弱させると期待される。
【０００４】
【課題解決のための手段】本発明は、式（Ｉ）：
【化５】 [式中、Ａはヒドロキシ、アミノ又は低級アルキルアミ
ノであり、Ｒ１〜Ｒ12はそれぞれ独立して水素、メチ
ル、メトキシ又はヒドロキシであるが、同時に水素とな
ることはなく、Ｇ１は単結合、又は式：−(ＣＨ2)xＯ
(ＣＨ2)y−で示される基（ここに、ｘ及びｙは個別に０
〜５の整数）であり、Ｇ２は単結合、酸素、硫黄、カル
ボニル、スルフィニル、又はスルホニルであり、Ｇ
３は、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアル
キル、アリールアルケニル、ビシクロ［３．１．１］ヘ
プテニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ボルニ
ル、クロマニル、又は式：
【化６】 で示される基であり、Ｒ13及びＲ14はそれぞれ独立して
水素、アルキル、アリール、−ＳＯ2−Ｂ（ここに、Ｂ
はアリール又はアルキル）、−ＣＯ−Ｄ（ここに、Ｄは
アリール又はアルコキシ）、又は−ＣＨ2−Ｅ（ここ
に、Ｅはアリール又はヘテロ環）であるか、又はＲ13及
びＲ14は隣接する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環の
基又は式：
【化７】 （ここに、Ｚは炭素原子又は窒素原子であり、Ｊ、Ｋ及
びＬはそれぞれ独立して水素又はアリールである。ただ
し、Ｚが炭素原子の場合、Ｊ、Ｋ又はＬのいずれか１つ
が炭素原子であるＺと結合し、その結果、二重結合を形
成することもある）で示される基を形成することがあ
り、p及びqはそれぞれ独立して０、１又は２であり、n
は１〜８の整数である]で示される化合物、又は製薬的
に許容されるその塩に関する。
【０００５】上記式（Ｉ）において、好適な実施態様
は、Ｇ1が単結合、pが０およびqが１である化合物であ
る。さらに、好適な実施態様は、Ａがアミノ又はヒドロ
キシである。特に好適な実施態様は、Ｇ2が酸素および
Ｇ3が置換されていてもよいフェニルである。即ち、具
体的には、以下の実施例４７に記載の化合物（１０２）
が最も好ましい。
【０００６】本明細書中、「アルキル」とは、直鎖状又
は分岐状のＣ1−Ｃ10アルキルを意味し、メチル、エチ
ル、プロピル、n-ブチル、i-ブチル、t-ブチル、n-ペン
チル、n-ヘキシル、i-ヘキシル、n-ヘプチル、t-ヘプチ
ル、i-ヘプチル、n-オクチル、i-オクチル、3,7-ジメチ
ルオクチル、n-ノニル、又はn-デシルなどが挙げられ、
好ましくはメチルである。該アルキルは、ハロゲン、ア
ルコキシ、およびフェニルから選択される置換基を１以
上有することができる。「低級アルキルアミノ」におけ
る「低級アルキル」とは、直鎖状又は分岐状のＣ1−Ｃ6
アルキルを意味し、メチル、エチル、プロピル、n−ブ
チル、i−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル又はn−ヘキ
シルなどである。「低級アルキルアミノ」としては、メ
チルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチル
アミノ、エチルメチルアミノなどが挙げられる。「アル
コキシ」とは、直鎖状又は分岐状のＣ1−Ｃ6アルコキシ
を意味し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、t−ブト
キシなどが挙げられ、好ましくはメトキシである。「ハ
ロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味す
る。
【０００７】「アリール」とは、フェニル、ナフチルな
どが挙げられ、好ましくはフェニルである。該アリール
は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメ
チル、アルキレンジオキシ、アシル、カルボキシ、アル
コキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシメチル、
ニトリルおよびベンズヒドリルから選択される置換基を
１以上有することができる。好ましい置換基は、カルボ
キシ、カルバモイル、ハロゲン、メチル、メトキシ、ト
リフルオロメチルである。従って、該アリールとして
は、例えば２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニ
ル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニ
ル、２，６−ジフルオロフェニル、４−クロロフェニ
ル、２，４−ジクロロフェニル、４−ブロモフェニル、
２，４−ジブロモフェニル、４−メチルフェニル、４−
エチルフェニル、３，５−ジ−t−ブチルフェニル、２
−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メト
キシフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、２，６−
ジメトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、
３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェ
ニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、３，４−エ
チレンジオキシフェニル、２−アセチルフェニル、３−
アセチルフェニル、４−アセチルフェニル、２−カルボ
キシフェニル、３−カルボキシフェニル、４−カルボキ
シフェニル、２−メトキシカルボニルフェニル、３−メ
トキシカルボニルフェニル、４−メトキシカルボニルフ
ェニル、２−エトキシカルボニルフェニル、３−エトキ
シカルボニルフェニル、４−エトキシカルボニルフェニ
ル、２−カルバモイルフェニル、３−カルバモイルフェ
ニル、４−カルバモイルフェニル、６−ベンズヒドリル
フェニル、４−トリフルオロメチルフェニルなどが挙げ
られる。
【０００８】「アリールアルキル」とは前記アルキル基
に前記アリール基が置換したものであり、ベンジル、フ
ェネチルなどが例示される。該アリールアルキルにおけ
るアリール及びアルキルともに上記したそれぞれの置換
基を各々１以上有することができる。「アルケニル」と
は、直鎖状又は分岐状のＣ2−Ｃ8アルケニルを意味し、
ビニル、アリル、プロペニルなどが挙げられる。該アル
ケニルは、ハロゲン、アルコキシ及びフェニルから選択
される置換基を１以上有することができる。前記フェニ
ルはさらに置換基を有していてもよく、その置換基とし
ては、ハロゲン、アルコキシ、アルキレンジオキシなど
が挙げられる。「アリールアルケニル」とは、前記アル
ケニル基に前記アリール基が置換したものであり、フェ
ニルビニル、ジフェニルビニル、フェニルアリル、フェ
ニルプロペニルなどが例示される。該アリールアルケニ
ルにおける「アリール」及び「アルケニル」ともに、上
記したそれぞれの置換基を各々１以上有することができ
る。「アルキレンジオキシ」としては、メチレンジオキ
シ、エチレンジオキシなどが挙げられる。「アシル」と
しては、ホルミル、アセチル、プロピオニルなどが挙げ
られる。「アルコキシカルボニル」におけるアルコキシ
基は前記アルコキシと同様である。また製薬的に許容さ
れる塩とは、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属
との塩、カルシウムなどのアルカリ土類金属との塩など
が挙げられる。
【０００９】「ヘテロ環」とは、酸素原子、硫黄原子又
は窒素原子を環内に１個以上含み、かつ炭素環と縮合し
ていてもよい環を意味する。例えば、ピロリル、インド
リル、イソインドリル、ピラゾリル、カルバゾリル、ベ
ンズイミダゾリル、フェノキサチニル、フェノキサジニ
ル、プソニル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアジリ
ル、ベンゾオキサゾリル、フタルイミドイル又はオルト
ベンゾイックスルフィミドイルが挙げられ、好ましくは
フタルイミドイル又はオルトベンゾイックスルフィミド
イルである。
【００１０】本発明化合物には、「−(ＣＨ2)ｎ−Ｇ2−
Ｇ3」部分について以下の基を含有している化合物が包
含され得る：
【化８】
【化９】
【００１１】また、本発明の化合物には以下の化合物が
包含され得る：
【化１０】
【化１１】
【００１２】本発明に係る化合物は常法に従って合成さ
れる。本発明化合物の一般的合成法は以下の反応式で表
されるように、式Ｂで示される芳香族系化合物のフェノ
ール性水酸基と、式Ｃで示されるハロゲン化物、又はそ
れと同様な反応性を有する化合物とのカップリング反応
によって得られるエーテル系化合物Ａの合成を基本とし
ている。アミノ化合物はエーテル系化合物Ａを常法によ
りアミド化することによって得られる。
【化１２】 ［式中、Ｒ１〜Ｒ12、Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、ｐ、ｑ及びｎは
前記と同意義である］
【００１３】本発明の化合物Ａの合成 １）カップリング フェノール誘導体Ｂと化合物Ｃとのカップリングによる
エーテル生成反応は無水条件下、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化
ナトリウム、水素化カリウム、n−ブチルリチウムなど
を塩基として用い、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジ
メチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)、Ｎ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド(ＤＭＦ)、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(ＤＭ
Ａ)などの溶媒中、０°〜２００℃、好ましくは６０°
〜１２０℃にて行なう。化合物Ｃは通常フェノール類と
エーテルを形成できる化合物であり、これらはハロゲン
化物(Ｘ＝ハロゲン類)、スルホネート類(Ｘ＝ＯＳＯ2Ｃ
Ｈ3、ＯＳＯ2Ｃ6Ｈ5、ＯＳＯ2Ｃ6Ｈ4ＣＨ3、ＯＳＯ2Ｃ
Ｆ3)などに代表される。
【００１４】２）エステルの脱保護 脱エステル化反応としては酸、またはアルカリによる加
水分解、接触還元による水素添加が用いられる。これら
の方法はエステル保護基Ｒの種類によって選別され、酸
としては塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸などが用いら
れ、アルカリとしてはＮaＯＨ、ＫＯＨなどが用いられ
る。水素添加による脱エステル化にはＰd、Ｐt、Ｒhな
どが触媒として用いられ、メタノール、エタノール、ジ
オキサン、酢酸、水、あるいはそれらの混合物中で、０
°〜４０℃にて１〜２０atmの水素雰囲気下で水素添加
反応を行う。
【００１５】中間体化合物Ｂの合成 カビの１種であるThielavia terricola (RF-143)培養液
より得られるチエロシン誘導体及びチエラビン誘導体は
基本的には式Ｂまたはその遊離酸の構造を有しているも
のが多く、それらの天然物を化学変換して式Ｂの化合物
とすることができる。これらの化合物は化学合成によっ
ても得ることができ、我々は既に多くの化合物の合成、
および合成法を開示している(ＷＯ９３／０１１５７を
参照)。またＧ1が−(ＣＨ2)xＯ(ＣＨ2)y−（ここにｘ及
びｙは個別に０〜５の整数）のときにはハイドロキノン
誘導体を原料としてＢを合成できる。通常フェノール誘
導体Ｂは上記反応式に示すように、繁用されるエステル
保護基Ｒを有しているが、それは化合物Ｃとのカップリ
ング反応ののち、通常用いられる酸、またはアルカリに
よる脱エステル化反応によって除去される。化合物Ｂの
ベンゼン環の数は１〜３個(p、q＝０,１,２)であり、こ
れらのフェール類及びエステル類Ｂの合成の大部分は先
に述べた我々の特許出願内容に詳しく開示されている。
【００１６】中間体化合物Ｃの合成 化合物Ｃはメチレン誘導体Ｄと誘導体Ｇ3−Ｚとから合
成する。
【化１３】 式中、Ｇ2、Ｇ3及びｎは前記と同意義である。また、式
中、Ｙは前記Ｘと同様のハロゲン類、スルホネート類な
どであるが、その他に、以後の工程でＸに変換できる基
が含まれる。この場合、化合物Ｃを合成するための反応
は中間体Ｅを経由して進行し、最後にＹをＸに変換す
る。このようなＹとして代表的なものはヒドロキシ基、
および適当に保護されたヒドロキシ基であり、通常用い
られるテトラヒドロピラニル(ＴＨＰ)エーテルなどはそ
の例である。
【００１７】誘導体Ｇ3−ＺにおけるＺはアルコール
類、チオール類、アミン類などの求核試薬であり、Ｇ3
と共に置換フェノール類、置換チオフェノール類、置換
アニリン類、置換ピペラジン類などを形成する。化合物
Ｄから化合物Ｃへの反応は、化合物Ｂ及び化合物Ｃを用
いる化合物Ａの合成方法とほとんど同様に行うことがで
きる。即ち、水素化ナトリウム、トリエチルアミンなど
の塩基の存在下、ＤＭＦ、ＴＨＦなどの溶媒中カップリ
ング反応に付す。このようにして得られた化合物Ｃは新
たな官能基であるＧ2を形成する。化合物Ｃは以上のよ
うにして合成されるが、化合物Ｃの中には市販されてい
るものもあり、例えば４'−ブロモ−４−クロロブチロ
フェノンなどはその例である。
【００１８】本発明の医薬組成物は経口の他、静注、経
皮などの腸管外経路により適用できるので、経口剤、注
射剤、軟膏剤などに製剤化できる。本発明に係る化合物
の投与量は、目的とする治療効果、投与経路、患者の年
齢、体重、疾患の重篤度などによって変動するが、通常
一日投与量は１mｇ〜１０００mｇである。普通、その一
日投与量は単回かまたは２〜３回に分割して投与する。
従って、本発明の医薬組成物は、その分割用量を含有す
る単位投与剤形に製剤化して投与することができる。
【００１９】本発明をさらに詳細に説明するため、製造
例及び実施例を以下に記載するが、これらは本発明の範
囲を限定するものではない。以下の実施例及び製造例で
使用している略語は次の意味を有する。「Ｎujol」はヌ
ジョールを、「Film」は薄膜を、「ＴＬＣ」は薄層クロ
マトグラフィーをそれぞれ意味している。
【００２０】製造例１ 化合物２の合成
【化１４】 p-トリフルオロメチルフェノール６４ (2.0g, 12.3 mmo
l)をジメチルホルムアミド15mlに溶解させ、室温で水素
化ナトリウム（60%油性）543mg (12.3 mmol×1.1)を加
えて１時間撹拌する。これを、1,3-ジブロモプロパン６
３ (12.5ml, 12.3 mmol×10)のジメチルホルムアミド 3
0ml 溶液にゆっくり滴下する。反応液を80℃で３時間撹
拌した後、冷却し、酢酸エチルと水とに分配する。有機
層を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄した後、乾燥し、
濃縮する。これを減圧下、40℃〜100℃程度に加熱し、
過剰のジブロモプロパンを除く。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー［SiO2 ８g、ヘキサン−酢酸エチ
ル（１：０）〜（１９：１）にて展開］にて精製し、油
状の生成物２を得る。これを−40℃で減圧乾燥して結晶
化させ、無色の結晶２ 1.64gを得る。（収率47％） ・融点 26-29℃ ・1HNMR (CDCl3) ：δ 2.35 (quin, J=6.0Hz, 2H), 3.6
2 (t, J=6.2Hz, 2H), 4.16 (t, J=6.0Hz, 2H), 6.97
(d, J=8.4Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.4Hz, 2H) ・IR (Nujol) : 1617, 1593, 1520, 1470, 1393, 1252,
1214, 1162, 1118, 1170, 1158, 1122, 1110, 920, 83
7, 637, 624 cm-1
【００２１】製造例２ 化合物５の合成
【化１５】 1,3-ジブロモプロパン６３とp-フルオロフェノール６５
とを製造例１と同様に処理し、得られた粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー［SiO2、ヘキサン−
酢酸エチル（１：０）〜（１９：１）にて展開］にて精
製し、油状の５を得る。（収率41％） ・1HNMR (CDCl3) ：δ 2.31 (quin, J=6.2Hz, 2H), 3.6
1 (t, J=6.2Hz, 2H), 4.07 (t, J=5.9Hz, 2H), 6.78-7.
06 (m, 4H) ・TLC Rf=0.5 (酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 9)
【００２２】製造例３ 化合物８の合成
【化１６】 1,6-ジブロモヘキサン６６とp-トリフルオロメチルフェ
ノール６４ とを製造例１と同様に処理し、得られた粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［SiO2、
ヘキサン−酢酸エチル（１：０）〜（９７：３）にて展
開］にて精製し、油状の８を得る。（収率4.5％） ・1HNMR (CDCl3) ：δ 1.46-1.65 (m, 4H), 1.74-1.98
(m, 4H), 3.43 (t, J=7.7Hz, 2H), 4.00 (t, J=6.3Hz,
2H), 6.94 (d, J=9.2Hz, 2H), 7.53 (d, J=9.2Hz, 2H) ・TLC Rf=0.65 (酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 9)
【００２３】製造例４ 化合物１１の合成
【化１７】 1,6-ジブロモヘキサン６６とp-フルオロフェノール６５
とを製造例１と同様に処理し、得られた粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー［Merck製LoberB、
ヘキサン−酢酸エチル（１：０）〜（９：１）にて展
開］にて精製し、油状の１１を得る。（収率20％） ・1HNMR (CDCl3) ：δ 1.43-1.61 (m, 4H), 1.70-1.87
(m, 4H), 3.43 (t, J=6.9Hz, 2H), 3.92 (t, J=6.4Hz,
2H), 6.76-7.02 (m, 4H) ・TLC Rf=0.5 (酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 9)
【００２４】製造例５ 化合物１４の合成
【化１８】 p-フルオロチオフェノール６７ (2.13ml, 20.0 mmol)を
1,6-ジブロモヘキサン６６ (15.3ml, 20.0 mmol×5)に
溶解させ、そこへトリエチルアミン (2.79ml, 20.0 mmo
l)を加えて１時間撹拌する。反応液を塩化メチレンに溶
解させ、これを1N塩酸、水で順次洗浄し、乾燥後濃縮す
る。これを減圧下、40℃〜130℃程度に加熱し、過剰の
ジブロモヘキサンを除く。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー［SiO2５０ｇ、ヘキサン−酢酸
エチル（１：０）〜（９：１）にて展開］にて精製し、
油状の１４ (1.6g)を得る。（収率27％） ・1HNMR (CDCl3) ：δ 1.38-1.70 (m, 6H), 1.77-1.93
(m, 2H), 2.87 (t, J=7.0Hz, 2H), 3.40 (t, J=6.6Hz,
2H), 6.92-7.06 (m, 2H), 7.26-7.39 (m, 2H) ・TLC Rf=0.35 (酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 19)
【００２５】製造例６ 化合物１７の合成
【化１９】 化合物１４ (582mg, 2.0 mmol)を10mlの塩化メチレンに
溶解させ、室温でm-クロロ過安息香酸 (828mg, 2.0 mmo
l×1.2)を加える。１０分間撹拌した後、不溶物を濾過
する。濾液を濃縮した後、酢酸エチルとチオ硫酸ナトリ
ウム水溶液に分配し、有機層を水、５%炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、水で順次洗浄する。これを乾燥後濃縮し、
油状の１７ (660mg)を得る。（収率100％） ・1HNMR (CDCl3) ：δ 1.34-1.55 (m, 4H), 1.64-1.92
(m, 4H), 3.02-3.17 (m,2H), 3.38 (t, J=6.7Hz, 2H),
7.19-7.34 (m, 2H), 7.86-7.99 (m, 2H) ・TLC Rf=0.1 (酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 9)
【００２６】製造例７ 化合物２０の合成
【化２０】 (１) 1,3-ジブロモプロパン６３と既知化合物６８ と
を製造例５（１）と同様に処理し、粗製の６９を得る。
これはこのまま次反応に付す。 ・TLC Rf=0.45 (酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 19) (２) 粗製の６９をアセトンに溶解させ、無水炭酸カリ
ウム(10当量)、硫酸ジメチル(5当量)を加え、２時間、
軽く還流させる。反応液を濾過して無機物を除き、濾液
を濃縮する。残渣をヘキサンと1N塩酸とに分配し、有機
層を水洗し、乾燥後濃縮する。これをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー［SiO2、ヘキサンにて展開］にて精
製し、油状の２０を得る。（収率31％） ・1HNMR (CDCl3) ：δ 1.42 (s, 18H), 2.14 (quin, J=
6.7Hz, 2H), 3.02 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.54 (t, J=6.5H
z, 2H), 3.68 (s, 3H), 7.26 (s, 2H) ・TLC Rf=0.8 (酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 19)
【００２７】製造例８ 化合物２９の合成
【化２１】 (１) 1,3-ジブロモプロパン６３とp-フルオロチオフェ
ノール６７ とを製造例５と同様に処理し、得られた粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［SiO2、
ヘキサンにて展開］にて精製し、油状の２９を得る。
（収率70％） ・1HNMR (CDCl3) ：δ 2.11 (quin, J=6.6Hz, 2H), 3.0
2 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.52 (t, J=6.4Hz, 2H), 6.92-7.
07 (m, 2H), 7.30-7.43 (m, 2H) ・TLC Rf=0.3 (ヘキサン)
【００２８】製造例９ 化合物３２の合成
【化２２】 (１) 1,6-ジブロモヘキサン６６とp-クロロフェノール
７０ とを製造例１と同様に処理し、得られた粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［SiO2、ヘキサ
ン−酢酸エチル（１：０）〜（９９：１）にて展開］に
て精製し、無色の結晶３２を得る。（収率57％） ・融点 25-27℃ ・1HNMR (CDCl3) ：δ 1.44-1.62 (m, 4H), 1.72-1.98
(m, 4H), 3.43 (t, J=7.7Hz, 2H), 3.93 (t, J=6.3Hz,
2H), 6.75-6.88 (m, 2H), 7.18-7.28 (m, 2H) ・TLC Rf=0.2 (ヘキサン)
【００２９】製造例１０ 化合物３５の合成
【化２３】 (１) 1,6-ジブロモヘキサン６６と化合物６８ とを製
造例５と同様に処理し、粗製の７１を得る。これはこの
まま次反応に付す。 ・TLC Rf=0.4 (酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 9) (２) 粗製の７１をジメチルホルムアミドに溶解させ、
室温で硫酸ジメチル(3当量)、水素化ナトリウム(1.5当
量)を加え、１時間撹拌する。1N塩酸とエーテルの混合
液に反応液を注ぎ、分配する。有機層を水、飽和食塩水
で洗浄し、乾燥後濃縮。これをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー［SiO2、ヘキサン−酢酸エチル（１：０）
〜（９９９：１）にて展開］にて精製し、油状の３５を
得る。（収率27％） ・1HNMR (CDCl3) ：δ 1.22-1.93 (m, 26H), 2.87 (t,
J=6.2Hz, 2H), 3.40 (t,J=6.7Hz, 2H), 3.67 (s, 3H),
7.23 (s, 2H) ・TLC Rf=0.6 (酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 19)
【００３０】製造例１１ 化合物４１の合成
【化２４】 1,3-ジブロモプロパン６３と2,4-ジフルオロフェノール
７２ とを製造例１と同様に処理し、得られた粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［SiO2、ヘキサ
ン−酢酸エチル（１：０）〜（１９：１）にて展開］に
て精製し、油状の４１を得る。（収率56％） ・1HNMR (CDCl3) ：δ 2.33 (quin, J=6.2Hz, 2H), 3.6
3 (t, J=6.2Hz, 2H), 4.14 (t, J=6.0Hz, 2H), 6.73-7.
02 (m, 3H) ・TLC Rf=0.5 (酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 4)
【００３１】製造例１２ 化合物４８の合成
【化２５】 1,3-ジブロモプロパン６３とp-メトキシフェノール７３
とを製造例１と同様に処理し、得られた粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー［SiO2、ヘキサン−
酢酸エチル（１：０）〜（１９：１）にて展開］にて精
製し、油状の４８を得る。（収率69％） ・1HNMR (CDCl3) ：δ 2.29 (quin, J=6.1Hz, 2H), 3.6
0 (t, J=6.5Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.05 (t, J=5.8H
z, 2H), 6.84 (s, 4H) ・TLC Rf=0.55 (酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 4)
【００３２】製造例１３ 化合物５１の合成
【化２６】 1,3-ジブロモプロパン６３とβ−ナフトール７４ とを
製造例１と同様に処理し、得られた粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー［SiO2、ヘキサンにて展
開］にて精製し、油状の５１を得る。（収率70％） ・1HNMR (CDCl3) ：δ 2.39 (quin, J=6.1Hz, 2H), 3.6
5 (t, J=6.5Hz, 2H), 4.23 (t, J=6.0Hz, 2H), 7.08-7.
51 (m, 4H), 7.70-7.81 (m, 3H) ・TLC Rf=0.6 (酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 4)
【００３３】製造例１４ 化合物５６の合成
【化２７】 1,3-ジブロモプロパン６３と3,4-ジメトキシフェノール
７５ とを製造例１と同様に処理し、得られた粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［SiO2、ヘキサ
ン−酢酸エチル（１：０）〜（９：１）にて展開］にて
精製し、油状の５６を得る。（収率36％） ・1HNMR (CDCl3) ：δ 2.30 (quin, J=6.1Hz, 2H), 3.6
1 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.
06 (t, J=5.9Hz, 2H), 6.41 (dd, J=8.6Hz, 2.8Hz, 1
H), 6.52 (d, J=2.8Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.6Hz, 1H) ・TLC Rf=0.15 (酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 4)
【００３４】製造例１５ 化合物６０の合成
【化２８】 (１) 1,3-ジブロモプロパン６３とp-トリフルオロメチ
ルアニリン７６ とを製造例５と同様に処理し、得られ
た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［Me
rck製LoberB、ヘキサン−酢酸エチル（１：０）〜
（９：１）にて展開］にて精製し、油状の７７を得る。
（収率52％） ・1HNMR (CDCl3) ：δ 2.16 (quin, J=6.4Hz, 2H), 3.3
9 (t, J=6.6Hz, 2H), 3.51 (t, J=6.2Hz, 2H), 4.22 (b
rs, 1H), 6.63 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.8Hz,
2H) ・TLC Rf=0.55 (酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 4)
【００３５】(２) 化合物７７をメタノールに溶解さ
せ、ジ-tert-ブチルジカルボネート(3当量)を加え、55
℃で42時間反応させる。反応液を酢酸エチルと希塩酸と
に分配し、有機層を水、5%炭酸水素ナトリウム水溶液、
水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後濃縮。これをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー［SiO2、トルエンにて
展開］にて精製し、油状の６０を得る。（収率54％） ・1HNMR (CDCl3) ：δ 1.46 (s, 9H), 2.14 (quin, J=
7.0Hz, 2H), 3.39 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.83 (t, J=7.1H
z, 2H), 7.34 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.2Hz, 2
H) ・TLC Rf=0.5 (酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 9)
【００３６】実施例１ ４−［４−［３−（４−トリフルオロメチルフェノキ
シ）プロピルオキシ］−２−メトキシ−３,５,６−トリ
メチルフェニルカルボキシ］−２−メトキシ−３,５,６
−トリメチル安息香酸（４）
【化２９】 (１) 化合物１（国際公開番号ＷＯ９３／０１１５７の
明細書に記載）（3.70g 6.5 mmol)を100mlのジメチルホ
ルムアミドに溶解させ、そこへ水素化ナトリウム（60
％ 油性)（286mg 6.5 mmol×1.1)を氷冷下で加え、その
まま氷冷下で１時間撹拌する。そこへ製造例１にて製造
した化合物２ (2.02g，6.5 mmol×1.1)を加え、100℃で
１時間撹拌する。冷却後、反応液を酢酸エチル−2N 塩
酸とに分配し、有機層を３回水洗後、飽和食塩水で洗浄
する。乾燥した後、濃縮し、油状の粗生成物を得る。こ
れをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて［Merck
製LoberB、トルエンにて展開］精製し、油状の化合物３
を4.5g得る。（収率90％） ・1HNMR (CDCl3) ：δ 2.08 (s, 3H), 2.12-2.40 (m, 1
7H), 3.56 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.95 (t, J=6.1Hz,
2H), 4.31 (t, J=6.1Hz, 2H), 7.01 (d, J=8.6Hz, 2
H), 7.19 (s, 1H), 7.26-7.50 (m, 10H), 7.57 (d, J=
8.6Hz, 2H) ・TLC Rf=0.65 (酢酸エチル : ベンゼン = 1 : 9)
【００３７】(２) 化合物３ (4.5g，5.83 mmol)を18ml
の塩化メチレンに溶解し、氷冷下でアニソール（3.2 m
l, 5.83 mmol×5) 、トリフルオロ酢酸（13.5ml, 5.83
mmol×30)を順次加え、室温で１時間撹拌する。反応液
を濃縮し、得られた残渣を塩化メチレンに溶解し、濃縮
することを２回繰り返し、過剰のトリフルオロ酢酸を除
去する。残渣をエーテル−ヘキサンより再結晶し、無色
の結晶４を2.74g得る。（収率70％） ・分解点 76-79℃ ・1HNMR (CDCl3) ：δ 2.15-2.40 (m, 20H), 3.80 (s,
3H), 3.85 (s, 3H), 3.96 (t, J=6.0Hz, 2H), 4.32 (t,
J=6.0Hz, 2H), 7.01 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.57 (d, J=
8.4Hz, 2H) ・IR (Nujol) : 1733, 1614, 1577, 1520, 1329, 126
2, 1160, 1100, 987, 844cm-1 ・元素分析値（％） C32H35F3O8として 計算値：C, 63.57; H, 5.84; F, 9.43 実測値：C, 63.68; H, 6.06; F, 9.17
【００３８】実施例２ ４−［４−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル
オキシ］−２−メトキシ−３,５,６−トリメチルフェニ
ルカルボキシ］−２−メトキシ−３,５,６−トリメチル
安息香酸（７）
【化３０】 (１) 化合物１と製造例２にて製造した化合物５とを実
施例１（１）と同様に反応させ、得られた粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー［SiO2、ヘキサン−
酢酸エチル（９：１）にて展開］にて精製し、油状の化
合物６を得る。（収率100％） ・1HNMR (CDCl3) ：δ 2.08 (s, 3H), 2.15-2.39 (m, 1
7H), 3.56 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.94 (t, J=6.2Hz,
2H), 4.22 (t, J=5.9Hz, 2H), 6.83-7.03 (m, 4H), 7.
19 (s, 1H), 7.28-7.50 (m, 10H)・ TLC Rf=0.47 (酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 2)
【００３９】(２) 化合物６を実施例１（２）と同様に
反応させ、粗製の生成物７が得られる。これを塩化メチ
レン−ヘキサンより再結晶し、無色の結晶７を得る。
（収率84％） ・融点 134-135℃ ・1HNMR (CDCl3 : CD3OD = 9:1) ：δ 2.16-2.40 (m, 2
0H), 3.80 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.96 (t, J=6.0Hz,
2H), 4.23 (t, J=5.9Hz, 2H), 6.85-7.07 (m, 4H) ・IR (Nujol) : 3440, 1722, 1575, 1507, 1206, 1164,
1095 cm-1 ・元素分析値（％） C31H35FO8・0.2H2Oとして 計算値：C, 66.70; H, 6.39; F, 3.40 実測値：C, 66.54; H, 6.35; F, 3.45
【００４０】実施例３ ４−［４−［６−（４−トリフルオロメチルフェノキ
シ）ヘキシルオキシ］−２−メトキシ−３,５,６−トリ
メチルフェニルカルボキシ］−２−メトキシ−３,５,６
−トリメチル安息香酸（１０）
【化３１】 (１) 化合物１と製造例３にて製造した化合物８とを実
施例１（１）と同様に反応させ、得られた粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー［SiO2、ヘキサン−
酢酸エチル（９：１）〜（４：１）にて展開］にて精製
し、泡状の化合物９を得る。（収率92％） ・1HNMR (CDCl3) ：δ 1.51-1.70 (m, 4H), 1.80-1.97
(m, 4H), 2.08 (s, 3H),2.17-2.29 (m, 12H), 2.34 (s,
3H), 3.56 (s, 3H), 3.70-3.83 (m, 5H), 4.03(t, J=
6.4Hz, 2H), 6.90-7.01 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.27-
7.60 (m, 12H) ・TLC Rf=0.5 (酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 2)
【００４１】(２) 化合物９を実施例１（２）と同様に
処理し、得られた粗生成物を塩化メチレン−ヘキサンよ
り再結晶し、無色の結晶１０を得る。（収率83％） ・融点 166-167℃ ・1HNMR (CDCl3) ：δ 1.54-1.67 (m, 4H), 1.79-1.94
(m, 4H), 2.17-2.32 (m,15H), 2.36 (s, 3H), 3.76 (t,
J=6.5Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.86 (s, 3H),4.04 (t,
J=6.3Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.54 (d, J=
8.4Hz, 2H) ・IR (Nujol) : 1745, 1705, 1617, 1575, 1520, 1158
cm-1 ・元素分析値（％） C35H41F3O8として 計算値：C, 65.00; H, 6.39; F, 8.81 実測値：C, 64.77; H, 6.36; F, 8.77
【００４２】実施例４ ４−［４−［６−（４−フルオロフェノキシ）ヘキシル
オキシ］−２−メトキシ−３,５,６−トリメチルフェニ
ルカルボキシ］−２−メトキシ−３、５、６−トリメチ
ル安息香酸（１３）
【化３２】 (１) 化合物１と製造例４にて製造した化合物１１とを
実施例１（１）と同様に反応させ、得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー［SiO2、ヘキサン
−酢酸エチル（９：１）にて展開］にて精製し、油状の
化合物１２を得る。（収率72％） ・1HNMR (CDCl3) ：δ 1.51-1.67 (m, 4H), 1.78-1.93
(m, 4H), 2.04-2.38 (m,18H), 3.56 (s, 3H), 3.70-3.8
3 (m, 5H), 3.95 (t, J=6.4Hz, 2H), 6.79-7.02(m, 4
H), 7.19 (s, 1H), 7.23-7.50 (m, 10H) ・TLC Rf=0.7 (酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 2)
【００４３】(２) 化合物１２を実施例１（２）と同様
に処理し、得られた粗生成物をエーテル−ヘキサンより
再結晶し、無色の結晶１３を得る。（収率72％） ・融点 147-148℃ ・1HNMR (CDCl3) ：δ 1.52-1.68 (m, 4H), 1.76-1.93
(m, 4H), 2.18-2.40 (m,18H), 3.76 (t, J=6.4Hz, 2H),
3.81 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.95 (t, J=6.2Hz, 2
H), 6.79-7.02 (m, 4H) ・IR (Nujol) : 1743, 1700, 1574, 1505, 1324, 1291,
1210, 1155, 1097, 1075 cm-1 ・元素分析値（％） C34H41FO8として 計算値：C, 68.44; H, 6.93; F, 3.18 実測値：C, 68.25; H, 6.95; F, 3.22
【００４４】実施例５ ４−［４−［６−（４−フルオロフェニルチオ）ヘキシ
ルオキシ］−２−メトキシ−３,５,６−トリメチルフェ
ニルカルボキシ］−２−メトキシ−３,５,６−トリメチ
ル安息香酸（１６）
【化３３】 (１) 化合物１と製造例５にて製造した化合物１４とを
実施例１（１）と同様に反応させ、得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー［SiO2、ヘキサン
−酢酸エチル（１９：１）〜（４：１）にて展開］にて
精製し、油状の化合物１５を得る。（収率100％） ・1HNMR (CDCl3) ：δ 1.46-1.91 (m, 8H), 2.08 (s, 3
H), 2.16-2.28 (m, 12H), 2.34 (s, 3H), 2.90 (t, J=
7.2Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.72 (t, J=7.2Hz, 2H),
3.79 (s, 3H), 6.92-7.07 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.2
7-7.50 (m, 12H) ・TLC Rf=0.5 (酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 2)
【００４５】(２) 化合物１５を実施例１（２）と同様
に処理し、得られた粗生成物を塩化メチレン−ヘキサン
より再結晶し、無色の結晶１６を得る。（収率98％） ・融点 137-140℃ ・1HNMR (CDCl3) ：δ 1.48-1.90 (m, 8H), 2.16-2.49
(m, 18H), 2.90 (t, J=7.2Hz, 2H), 3.73 (t, J=6.4Hz,
2H), 3.81 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.92-7.08(m, 2
H), 7.30-7.40 (m, 2H) ・IR (Nujol) : 1743, 1712, 1575, 1490, 1323, 128
0, 1217, 1159, 1095 cm-1 ・元素分析値（％） C34H41FO7S・0.4H2Oとして 計算値：C, 65.87; H, 6.80; F, 3.06; S, 5.17 実測値：C, 65.60; H, 6.71; F, 3.21; S, 5.10
【００４６】実施例６ ４−［４−［６−（４−フルオロフェニルスルフォニ
ル）ヘキシルオキシ］−２−メトキシ−３,５,６−トリ
メチルフェニルカルボキシ］−２−メトキシ−３,５,６
−トリメチル安息香酸（１９）
【化３４】 (１) 化合物１と製造例６にて製造した化合物１７とを
実施例１（１）と同様に反応させ、得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー［SiO2、ヘキサン
−酢酸エチル（１９：１）〜（２：１）にて展開］にて
精製し、飴状の化合物１８を得る。（収率100％） ・1HNMR (CDCl3) ：δ 1.43-1.61 (m, 4H), 1.70-1.88
(m, 4H), 2.08 (s, 3H),2.13-2.28 (m, 12H), 2.34 (s,
3H), 3.05-3.18 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.70(t, J=
6.2Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 7.07-7.50 (m, 13H), 7.89
-8.01 (m, 2H) ・TLC Rf=0.16 (酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 2)
【００４７】(２) 化合物１８を実施例１（２）と同様
に処理し、得られた粗生成物を塩化メチレン−ヘキサン
より再結晶し、無色の結晶１９を得る。（収率96％） ・分解点 75℃ ・1HNMR (CDCl3 : CD3OD = 9:1) ：δ 1.47-1.61 (m, 4
H), 1.71-1.89 (m, 4H),2.16-2.41 (m, 18H), 3.09-3.1
1 (m, 2H), 3.68-3.79 (m, 2H), 3.81 (s, 3H),3.83
(s, 3H), 7.22-7.38 (m, 2H), 7.90-8.01 (m, 2H) ・IR (Nujol) : 3170, 1728, 1590, 1493, 1281, 123
5, 1164 cm-1
【００４８】実施例７ ４−［４−［３−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−メ
トキシフェニルチオ）プロピルオキシ］−２−メトキシ
−３,５,６−トリメチルフェニルカルボキシ］−２−メ
トキシ−３,５,６−トリメチル安息香酸（２２）
【化３５】 (１) 化合物１と製造例７にて製造した化合物２０とを
実施例１（１）と同様に反応させ、得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー［SiO2、ヘキサン
−酢酸エチル（１９：１）〜（４：１）にて展開］にて
精製し、泡状の化合物２１を得る。（収率100％） ・1HNMR (CDCl3) ：δ 1.42 (s, 18H), 2.07-2.28 (m,
17H), 2.34 (s, 3H), 3.16 (t, J=7.1Hz, 2H), 3.56
(s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.86 (t,J=6.2
Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.24-7.50 (m, 12H) ・TLC Rf=0.5 (酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 2)
【００４９】(２) 化合物２１を実施例１（２）と同様
に処理し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー［SiO2、塩化メチレン−メタノール（１：
０）〜（４：１）にて展開］にて精製した後、ベンゼン
より凍結乾燥させ、粉末の化合物２２を得る。（収率81
％） ・1HNMR (CDCl3 : CD3OD = 9:1) ：δ 1.43 (s, 18H),
2.04-2.32 (m, 17H), 2.35 (s, 3H), 3.16 (t, J=7.2H
z, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.83 (s,3H),
3.88 (t, J=6.0Hz, 2H), 7.30 (s, 2H) ・IR (Nujol) : 1740, 1695, 1570, 1406, 1156, 109
8, 1073 cm-1 ・元素分析値（％） C40H50O8S・0.6H2Oとして 計算値：C, 68.08; H, 7.88; S, 4.54 実測値：C, 67.81; H, 7.75; S, 4.44
【００５０】実施例８ ４−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−２−メト
キシ−３,５,６−トリメチルフェニルカルボキシ］−２
−メトキシ−３,５,６−トリメチル安息香酸（２５）
【化３６】 (１) 化合物１とｐ−フルオロベンジルブロマイド２３
とを実施例１（１）と同様に反応させ、得られた粗生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［SiO2、ヘキ
サン−酢酸エチル（１９：１）〜（９：１）にて展開］
にて精製し、これをエーテル−ヘキサンより再結晶し、
無色の結晶２４を得る。（収率92％） ・融点 151-153℃ ・1HNMR (CDCl3) ：δ 2.09 (s, 3H), 2.17-2.29 (m, 1
2H), 2.37 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.7
6 (s, 2H), 7.04-7.17 (m, 2H), 7.19 (s, 1H),7.29-7.
52 (m, 12H) ・IR (Nujol) : 1738, 1725, 1605, 1573, 1510, 132
4, 1279, 1162, 1095, 1074, 986 cm-1 ・元素分析値（％） C42H41FO7として 計算値：C, 74.54; H, 6.11; F, 2.81 実測値：C, 74.48; H, 6.16; F, 2.86
【００５１】(２) 化合物２４を実施例１（２）と同様
に処理し、得られた粗生成物を塩化メチレン−ヘキサン
より再結晶し、無色の結晶２５を得る。（収率96％） ・融点 209-211℃ ・1HNMR (CDCl3 : CD3OD = 9:1) ：δ 2.17-2.33 (m, 1
5H), 2.37 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.7
8 (s, 2H), 7.05-7.19 (m, 2H), 7.43-7.52 (m,2H) ・IR (Nujol) : 1737, 1700, 1605, 1575, 1515, 132
6, 1224, 1159, 1100, 1077, 986 cm-1 ・元素分析値（％） C29H31FO7として 計算値：C, 68.22; H, 6.12; F, 3.72 実測値：C, 67.93; H, 6.13; F, 3.76
【００５２】実施例９ ４−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシ−３,５,６−
トリメチルフェニルカルボキシ）−２−メトキシ−３,
５,６−トリメチル安息香酸（２８）
【化３７】 (１) 化合物１とベンジルブロマイド２６とを実施例１
（１）と同様に反応させ、得られた粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー［SiO2、トルエン−酢酸エ
チル（９９：１）にて展開］にて精製し、これをエーテ
ル−ヘキサンより再結晶し、無色の結晶２７を得る。
（収率84％） ・融点 183-185℃ ・1HNMR (CDCl3) ：δ 2.09 (s, 3H), 2.16-2.30 (m, 1
2H), 2.37 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.8
0 (s, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.28-7.55 (m, 15H) ・IR (Nujol) : 1760, 1723, 1573, 1156 cm-1 ・元素分析値（％） C42H42O7として 計算値：C, 76.57; H, 6.43 実測値：C, 76.83; H, 6.55
【００５３】(２) 化合物２７を実施例１（２）と同様
に処理し、得られた粗生成物を塩化メチレン−ヘキサン
より再結晶し、無色の結晶２８を得る。（収率76％） ・融点 200-202℃ ・1HNMR (CDCl3) ：δ 2.13-2.42 (m, 18H), 3.82 (s,
3H), 3.86 (s, 3H), 4.81 (s, 2H), 7.35-7.55 (m, 5H) ・IR (Nujol) : 1739, 1699, 1573, 1320, 1280, 122
3, 1162, 1100, 1080 cm-1 ・元素分析値（％） C29H32O7として 計算値：C, 70.71; H, 6.55 実測値：C, 70.80; H, 6.71
【００５４】実施例１０ ４−［４−［３−（４−フルオロフェニルチオ）プロピ
ルオキシ］−２−メトキシ−３,５,６−トリメチルフェ
ニルカルボキシ］−２−メトキシ−３,５,６−トリメチ
ル安息香酸（３１）
【化３８】 (１) 化合物１と製造例８にて製造した化合物２９とを
実施例１（１）と同様に反応させ、得られた粗生成物を
エーテル−ヘキサンより再結晶し、無色の結晶３０を得
る。（収率93％） ・融点 133-134℃ ・1HNMR (CDCl3) ：δ 2.03-2.31 (m, 17H), 2.34 (s,
3H), 3.15 (t, J=7.2Hz,2H), 3.56 (s, 3H), 3.79 (s,
3H), 3.85 (t, J=6.2Hz, 2H), 6.96-7.06 (m, 2H), 7.1
9 (s, 1H), 7.27-7.50 (m, 12H) ・IR (Nujol) : 1742, 1727, 1588, 1577, 1489, 132
4, 1280, 1226, 1163, 1097 cm-1 ・元素分析値（％） C44H45FO7Sとして 計算値：C, 71.72; H, 6.16; F, 2.58; S, 4.35 実測値：C, 71.31; H, 6.20; F, 2.80; S, 4.53
【００５５】(２) 化合物３０を実施例１（２）と同様
に処理し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー［SiO2、塩化メチレン−メタノール（１：
０）〜（４：１）にて展開］にて精製した後、ベンゼン
より凍結乾燥させ、粉末の３１を得る。（収率94％） ・1HNMR (CDCl3 : CD3OD = 9:1) ：δ 2.02-2.30 (m, 1
7H), 2.35 (s, 3H), 3.17 (t, J=7.0Hz, 2H), 3.76-3.9
2 (m, 8H), 6.95-7.09 (m, 2H), 7.33-7.48 (m,2H) ・IR (Nujol) : 1738, 1701, 1589, 1575, 1491, 132
4, 1279, 1222, 1158, 1099, 1077 cm-1
【００５６】実施例１１ ４−［４−［６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシルオ
キシ］−２−メトキシ−３,５,６−トリメチルフェニル
カルボキシ］−２−メトキシ−３,５,６−トリメチル安
息香酸（３４）
【化３９】 (１) 化合物１と製造例９にて製造した化合物３２とを
実施例１（１）と同様に反応させ、得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー［SiO2、ヘキサン
−酢酸エチル（１９：１）〜（４：１）にて展開］にて
精製し、泡状の化合物３３を得る。（収率98％） ・1HNMR (CDCl3) ：δ 1.50-1.68 (m, 4H), 1.77-1.94
(m, 4H), 2.08 (s, 3H),2.20 (s, 6H), 2.25 (s, 6H),
2.34 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.68-3.84 (m, 5H), 3.9
6 (t, J=6.4Hz, 2H), 6.77-6.89 (m, 2H), 7.16-7.48
(m, 13H) ・元素分析値（％） C47H51ClO8として 計算値：C, 72.43; H, 6.60; Cl, 4.55 実測値：C, 72.33; H, 6.69; Cl, 4.64
【００５７】(２) 化合物３３を実施例１（２）と同様
に処理し、得られた粗生成物をエーテル−ヘキサンより
再結晶し、無色の結晶３４を得る。（収率94％） ・融点 167-168℃ ・1HNMR (CDCl3 : CD3OD = 9:1) ：δ 1.51-1.67 (m, 4
H), 1.79-1.95 (m, 4H),2.16-2.31 (m, 15H), 2.35 (s,
3H), 3.70-3.94 (m, 8H), 3.97 (t, J=6.4Hz,2H), 6.7
7-6.89 (m, 2H), 7.18-7.29 (m, 2H) ・IR (Nujol) : 1744, 1702, 1597, 1578, 1493, 1324,
1289, 1245, 1156, 1099, 1076 cm-1
【００５８】実施例１２ ４−［４−［６−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−メ
トキシフェニルチオ）ヘキシルオキシ］−２−メトキシ
−３,５,６−トリメチルフェニルカルボキシ］−２−メ
トキシ−３,５,６−トリメチル安息香酸（３７）
【化４０】 (１) 化合物１と製造例１０にて製造した化合物３５と
を実施例１（１）と同様に反応させ、得られた粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［SiO2、ヘキサ
ン−酢酸エチル（１９：１）にて展開］にて精製し、泡
状の化合物３６を得る。（収率97％） ・1HNMR (CDCl3) ：δ 1.42 (s, 18H), 1.49-1.90 (m,
8H), 2.08 (s, 3H), 2.16-2.27 (m, 12H), 2.34 (s, 3
H), 2.91 (t, J=7.1Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.68(s, 3
H), 3.73 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 7.19 (s,
1H), 7.23-7.50 (m, 12H) ・TLC Rf=0.55 (酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 2)
【００５９】(２) 化合物３６を実施例１（２）と同様
に処理し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー［SiO2、塩化メチレン−メタノール（１：
０）〜（４９：１）にて展開］にて精製した後、ベンゼ
ンより凍結乾燥させ、粉末の３７を得る。（収率98％） ・1HNMR (CDCl3 : CD3OD = 9:1) ：δ 1.42 (s, 18H),
1.49-1.62 (m, 4H), 1.64-1.92 (m, 4H), 2.17-2.30
(m, 15H), 2.34 (s, 3H), 2.92 (t, J=7.2Hz, 2H),3.68
(s, 3H), 3.75 (t, J=6.6Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.8
2 (s, 3H), 7.25(s, 2H) ・IR (Nujol) : 1744, 1701, 1574, 1410, 1323, 127
9, 1222, 1157, 1100, 1078 cm-1 ・元素分析値（％） C43H60O8S・H2Oとして 計算値：C, 68.41; H, 8.28; S, 4.25 実測値：C, 68.27; H, 7.96; S, 3.86
【００６０】実施例１３ ４−［６−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−メトキシ
フェニルチオ）ヘキシルオキシ］−２−メトキシ−３,
５,６−トリメチル安息香酸（４０）
【化４１】 (１) 化合物３８（国際公開番号ＷＯ９３／０１１５７
の明細書に記載）と製造例１０にて製造した化合物３５
とを実施例１（１）と同様に反応させ、得られた粗生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［SiO2、ヘキ
サン−酢酸エチル（４９：１）〜（１９：１）にて展
開］にて精製し、油状の化合物３９を得る。（収率100
％） ・1HNMR (CDCl3) ：δ 1.41 (s, 18H), 1.46-1.92 (m,
8H), 2.02 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.9
0 (t, J=7.0Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.62-3.73(m, 5
H), 7.18 (s, 1H), 7.21-7.50 (m, 12H) ・TLC Rf=0.55 (酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 4)
【００６１】(２) 化合物３９を実施例１（２）と同様
に処理し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー［SiO2、塩化メチレン−メタノール（４
９：１）〜（９：１）にて展開］にて精製した後、ベン
ゼンに溶解させ、濃縮することを２回繰り返し、油状の
化合物４０を得る。（収率98％） ・1HNMR (CDCl3 : CD3OD = 9:1) ：δ 1.42 (s, 18H),
1.46-1.86 (m, 8H), 2.13 (s,3H), 2.17 (s, 3H), 2.21
(s, 3H), 2.91 (t, J=7.1Hz, 2H), 3.62-3.75(m, 5
H), 3.77 (s, 3H), 7.24 (s, 2H) ・IR (Film) : 2739, 2684, 2604, 1734, 1700, 1575,
1458, 1408, 1222, 1112, 1010, 679 cm-1 ・元素分析値（％） C32H48O5S・0.2ベンゼンとして 計算値：C, 71.16; H, 8.85; S, 5.72 実測値：C, 71.19; H, 8.79; S, 5.53
【００６２】実施例１４ ４−［４−［３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）プ
ロピルオキシ］−２−メトキシ−３,５,６−トリメチル
フェニルカルボキシ］−２−メトキシ−３,５,６−トリ
メチル安息香酸（４３）
【化４２】 (１) 化合物１と製造例１１にて製造した化合物４１と
を実施例１（１）と同様に反応させ、得られた粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［SiO2、ヘキサ
ン−酢酸エチル（１９：１）〜（９：１）にて展開］に
て精製し、泡状の化合物４２を得る。（収率100％） ・1HNMR (CDCl3) ：δ 2.08 (s, 3H), 2.15-2.37 (m, 1
7H), 3.56 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.96 (t, J=6.0Hz,
2H), 4.30 (t, J=6.0Hz, 2H), 6.75-7.04 (m, 3H), 7.
19 (s, 1H), 7.26-7.50 (m, 10H) ・TLC Rf=0.45 (酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 2)
【００６３】(２) 化合物４２を実施例１（２）と同様
に処理し、得られた粗生成物を塩化メチレン−ヘキサン
より再結晶し、無色の結晶４３を得る。（収率94％） ・融点 99-101℃ ・1HNMR (CDCl3 : CD3OD = 9:1) ：δ 2.17-2.40 (m, 2
0H), 3.81 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.98 (t, J=6.0Hz,
2H), 4.31 (t, J=6.0Hz, 2H), 6.26-7.08 (m, 3H) ・IR (Nujol) : 1735, 1714, 1699, 1602, 1574, 1515,
1322, 1284, 1261, 1215, 1177, 1097 cm-1 ・元素分析値（％） C31H34F2O8・0.1H2Oとして 計算値：C, 64.82; H, 6.00; F, 6.61 実測値：C, 64.60; H, 6.00; F, 6.52
【００６４】実施例１５ ４−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピルオキ
シ］−２−メトキシ−３,５,６−トリメチル安息香酸
（４５）
【化４３】 (１) 化合物３８と製造例２にて製造した化合物５とを
実施例１（１）と同様に反応させ、得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー［SiO2、ヘキサン
−酢酸エチル（１：０）〜（１９：１）にて展開］にて
精製し、飴状の化合物４４を得る。（収率100％） ・1HNMR (CDCl3) ：δ 2.02 (s, 3H), 2.09 (s, 3H),
2.14 (s, 3H), 2.25 (quin, J=6.0Hz, 2H), 3.51 (s, 3
H), 3.88 (t, J=6.0Hz, 2H), 4.19 (t, J=6.0Hz,2H),
6.81-7.04 (m, 4H), 7.18 (s, 1H), 7.23-7.47 (m, 10
H) ・TLC Rf=0.2 (酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 4)
【００６５】(２) 化合物４４を実施例１（２）と同様
に処理し、得られた粗生成物を塩化メチレン−ヘキサン
より再結晶し、無色の結晶４５を得る。（収率90％） ・融点 129-131℃ ・1HNMR (CDCl3 : CD3OD = 9:1) ：δ 2.13 (s, 3H),
2.17 (s, 3H), 2.19-2.33(m, 5H), 3.77 (s, 3H), 3.90
(t, J=6.0Hz, 2H), 4.21 (t, J=6.0Hz, 2H), 6.83-7.0
4 (m, 4H)・ IR (Nujol) : 1696, 1596, 1575, 1508, 1319, 1291,
1251, 1221, 1104, 1063, 987, 832, 746 cm-1
【００６６】実施例１６ ４−［３−（３,５−ジ−tert−ブチル−４−メトキシ
フェニルチオ）プロピルオキシ］−２−メトキシ−３,
５,６−トリメチル安息香酸（４７）
【化４４】 (１) 化合物３８と製造例７にて製造した化合物２０と
を実施例１（１）と同様に反応させ、得られた粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［SiO2、ヘキサ
ン−酢酸エチル（１：０）〜（９：１）にて展開］にて
精製し、飴状の化合物４６を得る。（収率99％） ・1HNMR (CDCl3) ：δ 1.41 (s, 18H), 2.03 (s, 3H),
2.05-2.19 (m, 8H), 3.13 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.52 (s,
3H), 3.67 (s, 3H), 3.80 (t, J=6.0Hz, 2H), 7.18
(s, 1H), 7.22-7.48 (m, 12H) ・TLC Rf=0.45 (酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 4)
【００６７】(２) 化合物４６を実施例１（２）と同様
に処理し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー［SiO2、ヘキサン−酢酸エチル（９：１）
〜塩化メチレン−メタノール（４：１）にて展開］にて
精製した後、ベンゼンに溶解させ、濃縮することを２回
繰り返し、飴状の４７を得る。（収率83％） ・1HNMR (CDCl3 : CD3OD = 9:1) ：δ 1.42 (s, 18H),
2.04-2.23 (m, 11H), 3.14 (t, J=7.1Hz, 2H), 3.68
(s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.82 (t, J=6.2Hz, 2H),7.29
(s, 2H) ・IR (Film) : 2960, 2871, 1734, 1700, 1575, 1479,
1459, 1408, 1323, 1292, 1256, 1223, 1110, 1010, 67
9cm-1 ・元素分析値（％） C29H42O5S・0.8ベンゼンとして 計算値：C,71.83; H,8.35; S,5.67 実測値：C,71.83; H,8.43; S,5.68
【００６８】実施例１７ ４−［４−［３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル
オキシ］−２−メトキシ−３,５,６−トリメチルフェニ
ルカルボキシ］−２−メトキシ−３,５,６−トリメチル
安息香酸（５０）
【化４５】 (１) 化合物１と製造例１２にて製造した化合物４８と
を実施例１（１）と同様に反応させ、得られた粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［SiO2、ヘキサ
ンにて展開］にて精製し、飴状の化合物４９を得る。
（収率100％） ・1HNMR (CDCl3) ：δ 2.04 (s, 3H), 2.17-2.33 (m, 1
4H), 2.34 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.78 (s, 6H), 3.9
4 (t, J=6.1Hz, 2H), 4.20 (t, J=6.0Hz, 2H), 6.80-6.
92 (m, 4H), 7.19 (s, 1H), 7.27-7.50 (m, 10H) ・TLC Rf=0.15 (酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 4)
【００６９】(２) 化合物４９を実施例１（２）と同様
に処理し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー［SiO2、ヘキサン−酢酸エチル（１９：
１）〜（０：１）〜塩化メチレンにて展開］にて精製し
た後、ベンゼンより凍結乾燥させ、粉末の５０を得る。
（収率82％） ・1HNMR (CDCl3 : CD3OD = 9:1) ：δ 2.16-2.39 (m, 2
0H), 3.75-3.87 (m, 9H), 3.98 (t, J=6.0Hz, 2H), 4.2
2 (t, J=6.0Hz, 2H), 6.80-6.95 (m, 4H) ・IR (Nujol) : 1738, 1702, 1575, 1508, 1462, 1323,
1279, 1231, 1156, 1098 cm-1 ・元素分析値（％） C32H38O9として 計算値：C, 67.83; H, 6.76 実測値：C, 67.59; H, 6.72
【００７０】実施例１８ ２−メトキシ−３,５,６−トリメチル−４−［３−（２
−ナフチルオキシ）プロピルオキシ］安息香酸（５３）
【化４６】 (１) 化合物３８と製造例１３にて製造した化合物５１
とを実施例１（１）と同様に反応させ、得られた粗生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［SiO2、ヘキ
サン−酢酸エチル（１：０）〜（９：１）にて展開］に
て精製し、油状の化合物５２を得る。（収率100％） ・1HNMR (CDCl3) ：δ 2.02 (s, 3H), 2.11 (s, 3H),
2.16 (s, 3H), 2.23 (quin, J=6.0Hz, 2H), 3.51 (s, 3
H), 3.94 (t, J=6.0Hz, 2H), 4.36 (t, J=6.0Hz,2H),
7.11-7.22 (m, 3H), 7.26-7.50 (m, 12H), 7.70-7.82
(m, 3H) ・TLC Rf=0.3 (酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 4)
【００７１】(２) 化合物５２を実施例１（２）と同様
に処理し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー［SiO2、ヘキサン−酢酸エチル（９：１）
〜（０：１）にて展開］にて精製した後、ベンゼンより
凍結乾燥させ、粉末の５３を得る。（収率97％） ・1HNMR (CDCl3 : CD3OD = 9:1) ：δ 2.15 (s, 3H),
2.18 (s, 3H), 2.22 (s,3H), 2.35 (quin, J=6.0Hz, 2
H), 3.76 (s, 3H), 3.96 (t, J=6.1Hz, 2H), 4.38(t, J
=6.1Hz, 2H), 7.12-7.23 (m, 3H), 7.27-7.50 (m, 2H),
7.72-7.89 (m, 2H) ・IR (Nujol) : 1732, 1698, 1629, 1600, 1577, 1511,
1258, 1216, 1181, 1104 cm-1 ・元素分析値（％） C24H26O5・0.4ベンゼンとして 計算値：C, 74.48; H, 6.72 実測値：C, 74.66; H, 6.68
【００７２】実施例１９ ４−［２−メトキシ−３,５,６−トリメチル−４−［３
−（２−ナフチルオキシ）プロピルオキシ］フェニルカ
ルボキシ］−２−メトキシ−３,５,６−トリメチル安息
香酸（５５）
【化４７】 (１) 化合物１と製造例１３にて製造した化合物５１と
を実施例１（１）と同様に反応させ、得られた粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［SiO2、ヘキサ
ン−酢酸エチル（４９：２）〜（４：１）にて展開］に
て精製し、飴状の化合物５４を得る。（収率100％） ・1HNMR (CDCl3) ：δ 2.08 (s, 3H), 2.19 (s, 6H),
2.24 (s, 6H), 2.29-2.44(m, 5H), 3.56 (s, 3H), 3.78
(s, 3H), 3.99 (t, J=6.1Hz, 2H), 4.39 (t, J=6.1Hz,
2H), 7.13-7.24 (m, 3H), 7.27-7.51 (m, 12H), 7.71-
7.82 (m, 3H) ・TLC Rf=0.15 (酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 4)
【００７３】(２) 化合物５４を実施例１（２）と同様
に処理し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー［SiO2、ヘキサン−酢酸エチル（１９：
１）〜（０：１）にて展開］にて精製した後、ベンゼン
より凍結乾燥させ、粉末の５５を得る。（収率75％） ・1HNMR (CDCl3 : CD3OD = 9:1) ：δ 2.17-2.46 (m, 2
0H), 3.80 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.02 (t, J=6.1Hz,
2H), 4.40 (t, J=6.0Hz, 2H), 7.13-7.23 (m, 3H), 7.
29-7.50 (m, 2H), 7.72-7.84 (m, 2H) ・IR (Nujol) : 1738, 1702, 1630, 1576, 1323, 1279,
1259, 1217, 1158, 1098 cm-1 ・元素分析値（％） C35H38O8・0.3ベンゼンとして 計算値：C, 72.45; H, 6.58 実測値：C, 72.61; H, 6.57
【００７４】実施例２０ ４−［４−［３−（３,４−ジメトキシフェノキシ）プ
ロピルオキシ］−２−メトキシ−３,５,６−トリメチル
フェニルカルボキシ］−２−メトキシ−３,５,６−トリ
メチル安息香酸（５８）
【化４８】 (１) 化合物１と製造例１４にて製造した化合物５６と
を実施例１（１）と同様に反応させ、得られた粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［SiO2、ヘキサ
ン−酢酸エチル（４９：１）〜（４：１）にて展開］に
て精製し、飴状の化合物５７を得る。（収率100％） ・1HNMR (CDCl3) ：δ 2.08 (s, 3H), 2.16-2.37 (m, 1
7H), 3.56 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.8
7 (s, 3H), 3.94 (t, J=6.1Hz, 2H), 4.21 (t, J=6.0H
z, 2H), 6.44 (dd, J=8.8Hz, 3.0Hz, 1H), 6.55 (d, J=
3.0Hz, 1H), 6.80(d, J=8.8Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.
27-7.48 (m, 10H)・ TLC Rf=0.1 (酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 4)
【００７５】(２) 化合物５７ (1.27g, 1.67 mmol)を
酢酸エチル12mlに溶かし、そこへ酢酸エチル3mlに懸濁
させたパラジウム−カーボン粉末200mgを加え、室温で
水素ガス(37.4ml, 1.67 mmol)を吸収させる。これを濾
過した後、濃縮し、得られた粗生成物をエーテル−ヘキ
サンより再結晶し、無色の結晶５８ (980mg)を得る。
（収率98％） ・融点 139-141℃ ・1HNMR (CDCl3 : CD3OD = 9:1) ：δ 2.17-2.38 (m, 2
0H), 3.80 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.8
7 (s, 3H), 3.97 (t, J=6.0Hz, 2H), 4.23 (t, J=6.0H
z, 2H), 6.47 (dd, J=8.8Hz, 2.8Hz, 1H), 6.57 (d, J=
2.8Hz, 1H), 6.82(d, J=8.8Hz, 1H) ・IR (Nujol) : 1733, 1595, 1516, 1230, 1166, 1099,
1026 cm-1
【００７６】実施例２１ ４−［４−［３−（２−ベンズヒドリル−４,５−ジメ
トキシフェノキシ）プロピルオキシ］−２−メトキシ−
３,５,６−トリメチルフェニルカルボキシ］−２−メト
キシ−３,５,６−トリメチル安息香酸（５９）
【化４９】 (１) 実施例２０（１）にて製造した化合物５７を実施
例１（２）と同様に処理し、得られた粗生成物を酢酸エ
チル−ヘキサンより再結晶し、無色の結晶５９を得る。
（収率97％） ・融点 189-190℃ ・1HNMR (CDCl3 : CD3OD = 9:1) ：δ 2.01-2.37 (m, 2
0H), 3.59-3.70 (m, 5H), 3.80 (s, 3H), 3.83 (s, 3
H), 3.89 (s, 3H), 4.09 (t, J=6.0Hz, 2H), 5.82(s, 1
H), 6.41 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.01-7.29 (m, 10H) ・IR (Nujol) : 1746, 1696, 1596, 1576, 1515, 1324,
1211, 1198, 1159, 1096, 1057 cm-1 ・元素分析値（％） C46H50O10・0.6H2Oとして 計算値：C, 71.41; H, 6.67 実測値：C, 71.16; H, 6.60
【００７７】実施例２２ ４−［４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニルア
ミノ）プロピルオキシ］−２−メトキシ−３,５,６−ト
リメチルフェニルカルボキシ］−２−メトキシ−３,５,
６−トリメチル安息香酸・塩酸塩（６２）
【化５０】 (１) 化合物１と製造例１５にて製造した化合物６０と
を実施例１（１）と同様に反応させ、得られた粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［SiO2、ヘキサ
ン−酢酸エチル（４９：１）〜（９：１）にて展開］に
て精製し、これをエーテル−ヘキサンより再結晶し、無
色の結晶６１を得る。（収率87％） ・融点 156-157℃ ・1HNMR (CDCl3) ：δ 1.46 (s, 9H), 2.03-2.26 (m, 1
7H), 2.33 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.70-3.82 (m, 5
H), 3.91-4.02 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.28-7.50(m,
12H), 7.57-7.66 (m, 2H) ・IR (Nujol) : 1731, 1695, 1615, 1275, 1163, 112
4, 1063 cm-1 ・元素分析値（％） C50H54F3NO9として 計算値：C, 69.03; H, 6.26; N, 1.61; F, 6.55 実測値：C, 69.16; H, 6.28; N, 1.55; F, 6.76
【００７８】(２) 化合物６１を実施例１（２）と同様
に処理し、得られた粗生成物をトルエンと1N 水酸化カ
リウム水溶液とに分配する。水層を2N 塩酸で酸性に
し、これをメチルエチルケトンで抽出する。得られた有
機層を、水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、濃縮す
る。残渣に、塩酸ガスを溶解させた酢酸エチルを加えて
結晶化させる。これを酢酸エチル−エーテルで洗浄し、
無色の結晶６２を得る。（収率73％） ・分解点 109-114℃ ・1HNMR (CDCl3 : CD3OD = 9:1) ：δ 2.02-2.26 (m, 1
7H), 2.28 (s, 3H), 3.34 (t, J=7.0Hz, 2H), 3.73 (s,
6H), 3.88 (t, J=6.1Hz, 2H), 6.73 (d, J=8.4Hz, 2
H), 7.40 (d, J=8.4Hz, 2H) ・IR (Nujol) : 2740, 2630, 2510, 2430, 1736, 171
6, 1620, 1576, 1280, 1164, 1138, 1097, 1071, 987 c
m-1
【００７９】製造例１６
【化５１】 4-(2-メトキシ-3,5,6-トリメチル-4-ヒドロキシベンゾ
イルオキシ)-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安息香酸ベ
ンズヒドリル（以下、Deg.B-Bh-エステルと略す）の合
成 The Journal of Antibiotics，36巻，No.5，(1983)，p5
99-600に記載されているチエラビンB 50.0g(約80%純度
として約71mmol)を乾燥メタノール200mlに溶解し、約28
%NaOMe/MeOH(85ml,0.44mol)を加え、50℃で５時間撹拌
後、濃縮し、酢酸エチル(200ml)及び2N-HCl(90ml)を加
えて抽出し、結晶化し、次いで酢酸エチルに懸濁し室温
にて撹拌しながらジフェニルジアゾメタンを加え、室温
で１時間撹拌した後、濃縮し、トルエンより結晶化し、
定量的にDeg.B-Bh-エステルを得た。
【００８０】実施例２３−４３
【化５２】 A 法： NaH(1.05g,26.25mmol,油中60%,ヘキサンで洗浄
済) を乾燥したDMF(15ml)中に懸濁し、N2ガス中氷冷撹
拌しながら各種フェノール誘導体又はチオフェノール誘
導体(25mmol in 5ml of DMF溶液)を加え、0.5 時間室温
で撹拌した後、1,3-ジブロモプロパン(50.5g,0.25mol i
n 25ml of DMF溶液) を加え、90-100℃で 24-48 時間撹
拌した。次いで、濃縮し水を加え、酢酸エチルで抽出、
水洗、乾燥、濃縮し、得られた残渣を乾燥し、そして結
晶化（エーテル−ヘキサン）又はシリカゲルクロマト
（ヘキサン−酢酸エチル（１：０）〜（２：１））のい
ずれかにより精製した。 B 法： フェノール(10mmol)、K2CO3(30mmol)、KI(2mmo
l)、1,3-ジブロモプロパン(100mmol)をアセトン(40ml)
中、6-60 時間加熱還流後、A 法と同様に処理した。次
いで、前記Ａ法と同様にして NaH/DMF を用い、得られ
た化合物を Deg.B-Bh-エステルとエーテル化し、続いて
TFA/アニソールあるいは MeOH/THF(2:1) 中10%Pd-C、
水素ガスにより脱Bhし、標題化合物 (-COOH体) を得
た。
【００８１】実施例２３ 4-{4-[3-(4-クロロフェノキ
シ)プロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベンゾイ
ルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安息香酸(７
８) 融点：119-124℃1 H NMR(CDCl3):δ 2.18(3H,s),2.23(3H,s),2.25(3H,s),
2.28(3H,s),2.35(6H,s),2.34-2.39(2H,m),3.80(3H,s),
3.86(3H,s),3.94(2H,t,J=6.0Hz),4.24(2H,t,J=6.0Hz),
6.88(2H,d,J=9.0Hz),7.26(2H,d,J=9.0Hz). IR(CHCl3)1732,1700(sh),1595,1575cm-1. 元素分析（C31H35ClO8として） 理論値:C,65.20;H,6.18;Cl,6.21. 実測値:C,65.35;H,6.26;Cl,5.92.
【００８２】実施例２４ 4-{4-[3-(2,4-ジクロロフェ
ノキシ)プロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベン
ゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安息香酸
(７９) 融点：162-164℃1 H NMR(CDCl3):δ 2.17(3H,s),2.23(3H,s),2.25(3H,s),
2.28(3H,s),2.35(6H,s),2.17-2.41(2H,m),3.80(3H,s),
3.86(3H,s),3.99(2H,t,J=5.8Hz),4.31(2H,t,J=5.8Hz),
6.92(1H,d,J=8.8Hz),7.21(1H,d,d,J=8.8,2.6Hz),7.39(1
H,d,J=2.4Hz). IR(CHCl3)1732,1700(sh),1574cm-1. 元素分析（C31H34Cl2O8として） 理論値:C,61.49;H,5.66;Cl,11.71. 実測値:C,61.66;H,5.73;Cl,11.41.
【００８３】実施例２５ 4-{4-[3-(4-ブロモフェノキ
シ)プロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベンゾイ
ルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安息香酸(８
０) 融点：126-131℃1 H NMR(CDCl3):δ 2.18(3H,s),2.23(3H,s),2.25(3H,s),
2.28(3H,s),2.35(6H,s),2.18-2.35(2H,m),3.80(3H,s),
3.86(3H,s),3.94(2H,t,J=6.0Hz),4.24(2H,t,J=6.0Hz),
6.83(2H,d,J=9.0Hz),7.40(2H,d,J=9.0Hz). IR(CHCl3)1732,1700(sh),1590,1570cm-1. 元素分析（C31H35BrO8として） 理論値:C,60.49;H,5.73;Br,12.98. 実測値:C,60.38;H,5.73;Br,13.15.
【００８４】実施例２６ 4-{4-[3-(2,4-ジブロモフェ
ノキシ)プロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベン
ゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安息香酸
(８１) 融点：170-172℃1 H NMR(CDCl3):δ 2.17(3H,s),2.23(3H,s),2.25(3H,s),
2.28(3H,s),2.35(6H,s),2.17-2.43(2H,m),3.80(3H,s),
3.86(3H,s),4.01(2H,t,J=5.8Hz),4.31(2H,t,J=5.8Hz),
6.84(1H,d,J=8.8Hz),7.40(1H,d,d,J=8.8,2.3Hz),7.69(1
H,d,J=2.3Hz). IR(CHCl3)1732,1705(sh),1576cm-1. 元素分析（C31H34Br2O8として） 理論値:C,53.62;H,4.94;Br,23.01. 実測値:C,53.88;H,4.97;Br,22.78.
【００８５】実施例２７ 4-{4-[3-(6-ベンズヒドリル
ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルオキシ)プロポキシ]-2-
メトキシ-3,5,6-トリメチルベンゾイルオキシ}-2-メト
キシ-3,5,6-トリメチル安息香酸 (８２) 融点：209-213℃1 H NMR(CDCl3+CD3OD):δ 1.96-2.31(2H,m),2.06(3H,s),
2.12(3H,s),2.17(3H,s),2.22(6H,s),2.31(3H,s),3.61(2
H,t,J=6.0Hz),3.76(6H,s),4.03(2H,t,J=6.0Hz),5.80(1
H,s),5.89(2H,s),6.35(1H,s),6.57(1H,s),7.03-7.28(10
H,m). IR(CHCl3)3375,1733,1573cm-1. 元素分析（C45H46O10として） 理論値:C,72.37;H,6.21. 実測値:C,53.88;H,4.97;Br,22.78.
【００８６】実施例２８ 4-{4-[3-(ベンゾ[1,3]ジオキ
ソル-5-イルオキシ)プロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-ト
リメチルベンゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメ
チル安息香酸 (８３) 融点：144-145℃1 H NMR(CDCl3):δ 2.19(3H,s),2.24(3H,s),2.25(3H,s),
2.29(3H,s),2.35(6H,s),2.19-2.35(2H,m),3.80(3H,s),
3.86(3H,s),3.93(2H,t,J=6.0Hz),4.19(2H,t,J=5.8Hz),
6.37(1H,d,d,J=8.4,2.6Hz),6.54(1H,d,J=2.4Hz),6.73(1
H,d,J=8.4Hz). IR(CHCl3)3490,1733,1700(sh),1625,1600,1570cm-1. 元素分析（C32H36O10として） 理論値:C,66.20;H,6.25. 実測値:C,66.21;H,6.26.
【００８７】実施例２９ 4-{4-[3-(4-メチルフェノキ
シ)プロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベンゾイ
ルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安息香酸 (８
４) 融点：127-129℃1 H NMR(CDCl3):δ 2.19(3H,s),2.24(3H,s),2.25(3H,s),
2.29(3H,s),2.30(3H,s),2.35(6H,s),2.19-2.35(2H,m),
3.80(3H,s),3.86(3H,s),3.95(2H,t,J=6.0Hz),4.23(2H,
t,J=6.0Hz),6.85(2H,d,J=8.8Hz),7.10(2H,d,J=8.8Hz). IR(CHCl3)3480,1733,1700(sh),1600,1565cm-1. 元素分析（C32H38O8として） 理論値:C,69.80;H,6.96. 実測値：Ｃ，７０．０４；Ｈ，７．０２．
【００８８】実施例３０ ４−｛４−［３−（４−エチ
ルフェノキシ)プロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチ
ルベンゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安
息香酸 (８５) 融点：118-121℃1 H NMR(CDCl3):δ 1.22(3H,t,J=7.6Hz),2.20(3H,s),2.2
5(6H,s),2.29(3H,s),2.35(6H,s),2.20-2.35(2H,m),2.61
(2H,q,J=7.6Hz),3.80(3H,s),3.86(3H,s),3.95(2H,t,J=
6.0Hz),4.24(2H,t,J=6.0Hz),6.87(2H,d,J=8.6Hz),7.13
(2H,d,J=8.6Hz). IR(CHCl3)3480,1732,1705(sh),1605,1575cm-1. 元素分析（C33H40O8として） 理論値:C,70.19;H,7.14. 実測値:C,70.21;H,7.13.
【００８９】実施例３１ 4-{4-[3-(4-アセチルフェノ
キシ)プロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベンゾ
イルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安息香酸(８
６) 融点：178-181℃1 H NMR(CDCl3):δ 2.18(3H,s),2.23(3H,s),2.25(3H,s),
2.28(3H,s),2.35(6H,s),2.18-2.35(2H,m),2.58(3H,s),
3.80(3H,s),3.86(3H,s),3.96(2H,t,J=5.8Hz),4.35(2H,
t,J=5.8Hz),6.99(2H,d,J=9.0Hz),7.97(2H,d,J=9.0Hz). IR(CHCl3)3475,1732,1700(sh),1672,1599,1574cm-1. 元素分析（C33H38O9として） 理論値:C,68.50;H,6.62. 実測値:C,68.29;H,6.65.
【００９０】実施例３２ 4-{4-[3-(4-カルボキシフェ
ノキシ)プロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベン
ゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安息香酸
(８７) 融点：253-255℃1 H NMR(CDCl3+CD3OD=14:1):δ 2.18(3H,s),2.22(6H,s),
2.25(3H,s),2.29(3H,s),2.34(3H,s),2.18-2.35(2H,m),
3.80(3H,s),3.83(3H,s),3.96(2H,t,J=5.8Hz),4.34(2H,
t,J=5.8Hz),6.98(2H,d,J=8.9Hz),8.04(2H,d,J=8.9Hz). IR(Nujol)3175,2716,2660,1741,1686,1603,1574cm-1. 元素分析（C32H36O10として） 理論値:C,66.20;H,6.25. 実測値:C,66.24;H,6.37.
【００９１】実施例３３ 4-{4-[3-(2-フルオロフェノ
キシ)プロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベンゾ
イルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安息香酸
(８８) 融点：150-151℃1 H NMR(CDCl3):δ 2.19(3H,s),2.24(3H,s),2.25(3H,s),
2.29(3H,s),2.36(6H,s),2.30-2.41(2H,m),3.81(3H,s),
3.87(3H,s),3.98(2H,t,J=6.0Hz),4.34(2H,t,J=6.0Hz),
6.88-7.18(4H,m). IR(CHCl3)1733,1700(sh),1600,1565cm-1. 元素分析（C31H35FO8として） 理論値:C,67.14;H,6.36;F,3.43. 実測値:C,66.91;H,6.42;F,3.41.
【００９２】実施例３４ 4-{4-[3-(3-フルオロフェノ
キシ)プロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベンゾ
イルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安息香酸
(８９) 融点：163-166℃1 H NMR(CDCl3):δ 2.19(3H,s),2.24(3H,s),2.25(3H,s),
2.28(3H,s),2.35(6H,s),2.28-2.34(2H,m),3.80(3H,s),
3.86(3H,s),3.95(2H,t,J=6.0Hz),4.25(2H,t,J=6.0Hz),
6.63-6.76(3H,m),7.19-7.31(1H,m). IR(CHCl3)1732,1705(sh),1610,1591cm-1. 元素分析（C31H35FO8として） 理論値:C,67.14;H,6.36;F,3.43. 実測値:C,66.86;H,6.48;F,3.41.
【００９３】実施例３５ 4-{4-[3-(4-フルオロフェニ
ルスルファニル)プロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメ
チルベンゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル
安息香酸(９０) フェノールの代わりにチオフェノールを用い同様に反応
処理し、スルファニル体を得た。 融点：123-125℃1 H NMR(CDCl3):δ 2.05-2.18(2H,m),2.20(3H,s),2.26(6
H,s),2.29(3H,s),2.36(6H,s),3.16(2H,t,J=7.2Hz),3.81
(3H,s),3.87(3H,s),3.83-3.90(2H,m),6.98-7.07(2H,m),
7.36-7.43(2H,m). IR(CHCl3)3475,1732,1700(sh),1588,1574cm-1. 元素分析（C31H35FO7Sとして） 理論値:C,65.25;H,6.18;F,3.33;S,5.62. 実測値:C,65.10;H,6.27;F,3.52;S,5.42.
【００９４】実施例３６ 4-{4-[3-(4-フルオロベンゼ
ンスルホニル)プロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチ
ルベンゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安
息香酸 (９１) 実施例３５で得たスルファニル体 1.495g(6mmol)を20ml
のジクロロメタン−エーテル（３：１）に溶解し、室温
で撹拌しながら MCPBA (m-クロロ過安息香酸,85%,3.7g,
18mmol) を加え酸化しスルホニル体を得、同様に反応処
理し、スルホニル体(９１)を得た。 融点：170-176℃1 H NMR(CDCl3):δ 2.15(3H,s),2.21(3H,s),2.24(3H,s),
2.28(3H,s),2.35(6H,s),2.19-2.30(2H,m),3.40-3.47(2
H,m),3.80(3H,s),3.86(3H,s),3.80-3.90(2H,m),7.25-7.
34(2H,m),7.96-8.03(2H,m). IR(CHCl3)3475,1732,1700(sh),1591cm-1. 元素分析（C31H35FO9Sとして） 理論値:C,61.78;H,5.85;F,3.15;S,5.32. 実測値:C,62.01;H,6.01;F,3.40;S,5.36.
【００９５】実施例３７ 4-{4-[3-(2,3-ジフルオロフ
ェノキシ)プロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベ
ンゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安息香
酸（９２） 融点：190-191℃1 H NMR(CDCl3):δ 2.19(3H,s),2.24(3H,s),2.25(3H,s),
2.29(3H,s),2.35(6H,s),2.24-2.41(2H,m),3.81(3H,s),
3.86(3H,s),3.98(2H,t,J=5.8Hz),4.36(2H,t,J=5.8Hz),
6.73-7.07(3H,m). IR(CHCl3)1732,1700(sh),1610,1565cm-1. 元素分析（C31H34F2O8として） 理論値:C,65.03;H,5.98;F,6.64. 実測値:C,64.97;H,6.04;F,6.74.
【００９６】実施例３８ 4-{4-[3-(2,6-ジフルオロフ
ェノキシ)プロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベ
ンゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安息香
酸（９３ 融点：107-113℃1 H NMR(CDCl3):δ 2.20-2.33(2H,m),2.22(3H,s),2.26(3
H,s),2.28(3H,s),2.29(3H,s),2.36(6H,s),3.81(3H,s),
3.86(3H,s),3.99(2H,t,J=6.2Hz),4.42(2H,t,J=6.2Hz),
6.86-7.06(3H,m). IR(CHCl3)3475,3350,1732,1703,1574cm-1. 元素分析（C31H34F2O8として） 理論値:C,65.03;H,5.98;F,6.64. 実測値:C,64.95;H,6.05;F,6.62.
【００９７】実施例３９ 4-{4-[3-(2-メトキシフェノ
キシ)プロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベンゾ
イルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安息香酸
(９４) 融点：130-131℃1 H NMR(CDCl3):δ 2.19(3H,s),2.25(6H,s),2.28(3H,s),
2.35(6H,s),2.19-2.44(2H,m),3.80(3H,s),3.86(3H,s),
3.87(3H,s),3.98(2H,t,J=5.9Hz),4.32(2H,t,J=6.2Hz),
6.93-7.04(4H,m). IR(CHCl3)1732,1700(sh),1590,1570cm-1. 元素分析（C32H38O9・0.2AcOEtとして） 理論値:C,67.43;H,6.83. 実測値:C,67.48;H,6.79.
【００９８】実施例４０ 4-{4-[3-(2,6-ジメトキシフ
ェノキシ)プロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベ
ンゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安息香
酸（９５） 融点：155-158℃1 H NMR(CDCl3):δ 2.23(3H,s),2.25(3H,s),2.28(6H,s),
2.34(3H,s),2.36(3H,s),2.20-2.33(2H,m),3.81(3H,s),
3.85(9H,s),4.01(2H,t,J=6.1Hz),4.24(2H,t,J=6.1Hz),
6.59(2H,d,J=8.4),7.00(1H,t,J=8.4). IR(CHCl3)1732,1700(sh),1594cm-1. 元素分析（C33H40O10として） 理論値:C,66.43;H,6.76. 実測値:C,66.64;H,7.04.
【００９９】実施例４１ 4-{4-[3-(3,5-ジメトキシフ
ェノキシ)プロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベ
ンゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安息香
酸（９６） 融点：112-114℃1 H NMR(CDCl3):δ 2.19(3H,s),2.24(6H,s),2.28(3H,s),
2.34(3H,s),2.35(3H,s),2.19-2.35(2H,m),3.78(6H,s),
3.80(3H,s),3.86(3H,s),3.94(2H,t,J=5.8Hz),4.22(2H,
t,J=5.8Hz),6.13(2H,s),7.18-7.30(1H,m),8.82(1H,bs). IR(CHCl3)1732,1700(sh),1599cm-1. 元素分析（C33H40O10として） 理論値:C,66.43;H,6.76. 実測値:C,66.23;H,6.76.
【０１００】実施例４２ 4-{4-[3-(4-カルバモイルフ
ェノキシ)プロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベ
ンゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安息香
酸（９７） 融点：235-240℃1 H NMR(CDCl3+CD3OD):δ 2.18(3H,s),2.22(3H,s),2.23
(3H,s),2.25(3H,s),2.28(3H,s),2.34(3H,s),2.18-2.40
(2H,m),3.80(3H,s),3.82(3H,s),3.96(2H,t,J=5.8Hz),4.
33(2H,t,J=5.8Hz),6.99(2H,d,J=8.8Hz),7.82(2H,d,J=8.
8Hz). IR(CHCl3)3492,3406,3310,2664,2550,1731,1698,1666,1
605,1573cm-1. 元素分析（C32H37NO9・0.9H2Oとして） 理論値:C,64.50;H,6.56;N,2.35. 実測値:C,64.54;H,6.31;N,2.44.
【０１０１】実施例４３ 4-{4-[3-(4-メトキシカルボ
ニルフェノキシ)プロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメ
チルベンゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル
安息香酸(９８) 融点：165-169℃1 H NMR(CDCl3):δ 2.18(3H,s),2.23(3H,s),2.25(3H,s),
2.28(3H,s),2.35(6H,s),2.18-2.35(2H,m),3.80(3H,s),
3.86(3H,s),3.90(3H,s),3.96(2H,t,J=5.8Hz),4.33(2H,
t,J=6.2Hz),6.97(2H,d,J=9.0Hz),8.02(2H,d,J=9.0Hz). IR(CHCl3)3676,3572,3490,2586,1720(sh),1711,1604,15
76cm-1. 元素分析（C33H38O10として） 理論値:C,66.65;H,6.44. 実測値:C,66.62;H,6.48.
【０１０２】実施例４４−４７
【化５３】
【０１０３】実施例４４ 4-{4-[3-(4-フルオロフェノ
キシ)プロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベンゾ
イルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベンズアミ
ド (９９) 実施例２に記載されている安息香酸誘導体(７) 1.101g
(2mmol) を DMF(20ml)に溶解し氷冷撹拌しながら WSCD・
HCl(水溶性カルボジイミド塩酸塩 = 1-エチル-3-(3-ジ
メチルアミノプロピル)-カルボジイミド,422mg,2.2mmo
l) を加え、次いで HOBt・H2O(1-ヒドロキシベンゾトリ
アゾール,337mg,2.2mmol) を加え、0℃ で1 時間撹拌
後、水性NH4OH(28%,1.4ml,10mmol) を加えた。室温で 2
1 時間撹拌した後、減圧濃縮し、氷水、酢酸エチルを加
えて抽出し、希塩酸で洗浄し、水洗し、硫酸ナトリウム
乾燥し、濃縮後、得られた残渣を Lobar (B,CHCl3:MeO
H:H2O=64:12:1)クロマトグラフィーで精製し(868mg,78
%)、次いでジクロロメタン／エーテル／ヘキサンより結
晶化し、標題化合物(９９)635mg(57%) を得た。融点：1
46-149℃1 H NMR(CDCl3):δ 2.18(3H,s),2.23(6H,s),2.25(3H,s),
2.32(3H,s),2.34(3H,s),2.18-2.34(2H,m),3.80(3H,s),
3.81(3H,s),3.94(2H,t,J=6.0Hz),4.22(2H,t,J=6.0Hz),
5.87(2H,s),6.84-7.04(4H,m). IR(CHCl3)3506,3390,1732,1672,1585 cm-1. 元素分析（C31H36FNO7として） 理論値:C,67.26;H,6.55;F,3.43;N,2.53. 実測値:C,66.99;H,6.59;F,3.64;N,2.54.
【０１０４】実施例４５ 4-{4-[3-(4-カルバモイルフ
ェノキシ)プロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベ
ンゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベンズ
アミド (１００) 実施例３２にて製造した化合物(８７)を実施例４４と全
く同様に反応処理し、化合物(１００)(65%)を得た。 融点：284-286℃1 H NMR(DMSO):δ2.15(9H,s),2.18(6H,s),2.26(3H,s),2.
15-2.26(2H,m),3.71(6H,s),3.92(2H,t,J=5.8Hz),4.30(2
H,t,J=5.8Hz),7.03(2H,d,J=8.6Hz),7.19(1H,bs),7.50(1
H,bs),7.76(2H,bs),7.86(2H,d,J=8.6Hz). IR(Nujol)3352,3176,1746,1647,1619,1602,1569cm-1. 元素分析（C32H38N2O8・0.3H2Oとして） 理論値:C,65.81;H,6.66;N,4.80. 実測値:C,65.86;H,6.51;N,4.98.
【０１０５】実施例４６ 4-{4-[3-(4-メトキシカルボ
ニルフェノキシ)プロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメ
チルベンゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル
ベンズアミド (１０１) 実施例４３にて製造した化合物(９８)を実施例４４と全
く同様に反応処理し、化合物(１０１)(73%)を得た。 融点：202-204℃1 H NMR(DMSO):δ2.17(3H,s),2.22(6H,s),2.25(3H,s),2.
32(3H,s),2.34(3H,s),2.25-2.40(2H,m),3.79(3H,s),3.8
1(3H,s),3.90(3H,s),3.95(2H,t,J=5.8Hz),4.33(2H,t,J=
6.2Hz),6.97(2H,d,J=9.0Hz),8.01(2H,d,J=9.0Hz). IR(CHCl3)3508,3390,1720(sh),1712,1673,1605,1586cm
-1. 元素分析（C33H39NO9として） 理論値:C,66.77;H,6.62;N,2.36. 実測値:C,66.86;H,6.61;N,2.39.
【０１０６】実施例４７ 4-{4-[3-(4-カルボキシフェ
ノキシ)プロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベン
ゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベンズア
ミド (１０２） 実施例４６にて製造したアミド-エステル体 (１０１,69
4mg,1.17mmol) を DMSO(30ml) に溶解し、撹拌しながら
1N-KOH(3.5ml,3.5mmol) を加えて、さらに加水分解
(室温,1.5 時間) し、標題化合物 (１０２)602mgを得た
（89%）。 融点：267-268℃1 H NMR(CDCl3+CD3OD):δ 2.19(3H,s),2.22(3H,s),2.23
(3H,s),2.25(3H,s),2.30(3H,s),2.34(3H,s),2.25-2.41
(2H,m),3.80(3H,s),3.81(3H,s),3.97(2H,t,J=6.0Hz),4.
34(2H,t,J=5.7Hz),6.98(2H,d,J=8.7Hz),8.03(2H,d,J=9.
3Hz). IR(Nujol)3376,3182,2722,2618,2498,1732,1693,1636,1
603,1578cm-1. 元素分析（C32H37NO9・0.3H2Oとして） 理論値:C,65.70;H,6.48;N,2.39. 実測値:C,65.72;H,6.41;N,2.53.
【０１０７】実施例４８−５０
【化５４】
【０１０８】実施例４８ 4-[4-(4,4-ジフェニルブタ-3
-エニルオキシ)-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベンゾイ
ルオキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安息香酸(１０
３) i）THF中、p-TsOH・H2O 200mg(1.05mmol)の存在下、1-ブ
ロモプロパノール10g(71.9mmol)を2,3-ジヒドロピラン1
9.7ml(215.7mmol)と反応させ、室温にて撹拌下にγ-ブ
ロモプロピルテトラヒドロピラニル-2-エーテル12.45g
(78%)を得た。 ii）先の工程で入手したγ-ブロモプロピルテトラヒド
ロピラニル-2-エーテル2.23g(10mmol) を THF(13ml) に
溶解し、トリフェニルホスフィン 2.62g(10mmol) を加
え、31 時間窒素ガス中で加熱還流 (Litt. F.Bohlmann,
H.Bornowski undP.Herbst Chem.Ber.,93 1931-1937(196
0)) し、析出した結晶を濾取し、エーテル洗浄し、γ-
ブロモトリフェニルホスホニウムプロピルアルコール
2.904g（72%）を得た（融点：234-236℃)。得られたホ
スホニウム塩 889mg(2.2mmol) をエーテル (25ml) に懸
濁し、室温で撹拌しながら n-BuLi(1.64mol/l Hexane
2.8ml=4.65mmol) を加えて室温で 1 時間撹拌後、ベン
ゾフェノン 404mg(2.2mmol) を加え、室温で 3.5 時間
撹拌後、希塩酸中へ注入し、酢酸エチルで抽出し、水洗
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、得られた残渣を
シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー精製し（ト
ルエン−酢酸エチル（９：１）で溶出）、4,4-ジフェニ
ルブタ-3-エニルプロピルアルコール285mg(57%)を得
た。得られたアルコール720mg(3.21mmol)を乾燥したCH2
Cl2(10ml)に溶解し、氷冷撹拌しながら、Et3N(1.34ml、
9.63mmol)、MsCl(373μl、4.82mmol)を加えた後、室温
で１時間撹拌後、水中へ注入し、CH2Cl2抽出、水洗後、
硫酸ナトリウム乾燥し、濃縮し、914mg(94%)のメシレー
ト体を得た。そのメシレート体を実施例２３に記載の N
aH/DMF法に従ってDeg.B-Bh-エステルとカップリングし
た後、常法に従ってTFA/アニソール法で Bh を脱保護
し、標題化合物 (１０３）を粉末(10% over all) とし
て得た。1 H NMR(CDCl3):δ 2.19(3H,s),2.24(3H,s),2.25(3H,s),
2.29(3H,s),2.35(6H,s),2.65(2H,q,J=6.9Hz),3.80-3.91
(2H,m)+3.80(3H,s),3.86(3H,s),6.19(1H,t,J=7.5Hz),7.
23-7.46(10H,m). IR(CHCl3)3676,3604,3488,1731cm-1.
【０１０９】実施例４９ 4-{4-[2-(6,6-ジメチルビシ
クロ[3.1.1]ヘプタ-2-エン-2-イル)エトキシ]-2-メトキ
シ-3,5,6-トリメチルベンゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,
5,6-トリメチル安息香酸(１０４) 市販されている(1R)-(-)-ノポールを実施例４８に記載
のMsCl-Et3N/CH2Cl2によりメシレート体とし、実施例２
３に記載の NaH-NaI/DMF 法に従って Deg.B-Bh-エステ
ルとカップリングした後、常法に従って TFA/アニソー
ル法で Bh を脱保護し、標題化合物 (１０４） を 粉末
(59% over all) として得た。1 H NMR(CDCl3):δ 0.85-1.30(2H,m),1.56(3H,s),1.57(3
H,s),1.66-2.30(4H,m),2.21(3H,s),2.25(3H,s),2.26(3
H,s),2.28(3H,s),2.35(6H,s),2.46-2.53(2H,m),3.74-3.
89(2H,m),3.81(3H,s),3.85(3H,s),5.56(1H,bs). IR(CHCl3)3674,3574,3486,1772,1732cm-1.
【０１１０】実施例５０ 4-[4-(3,7-ジメチルオクチル
オキシ)-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベンゾイルオキ
シ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安息香酸(１０５) ゲラニルクロライドと Deg.B-Bh-エステルとを実施例２
３に記載の NaH-NaI/DMF法に従ってカップリングした
後、常法に従った H2/10%Pd-C/THF 法により Bhを脱保
護すると同時に二重結合も還元し、標題化合物 (１０
５) を得た（52% over all）。 融点：145-148℃1 H NMR(CDCl3):δ 0.88(6H,d,J=6.4Hz),0.97(3H,d,J=6.
4Hz),1.13-1.95(8H,m),2.19-2.39(2H,m),2.21(3H,s),2.
23(3H,s),2.26(6H,s),2.31(3H,s),2.34(3H,s)3.75-3.86
(2H,m),3.80(3H,s),3.82(3H,s),5.00(1H,bs). IR(CHCl3)3382,1740,1700,1620,1600cm-1. 元素分析（C32H46O7・H2Oとして） 理論値:C,69.66;H,8.59. 実測値:C,69.94;H,8.39.
【０１１１】実施例５１−５４
【化５５】
【０１１２】3-アミノ-1-プロパノール(3.756g,50mmol)
を乾燥ジクロロメタン 150ml に溶解し、3,4-ジヒドロ
-2H-ピラン(6.8ml,75mmol)およびp-TsOH・H2O(10.45g,55
mmol) を加え、室温で 69 時間撹拌後、2N-NaOH(27.5m
l,55mol) を加えて中和し、次いで分液し、 ジクロロメ
タン抽出し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮
後、粗製残渣 (THP-3-アミノプロピオネート）7.701g(9
7%)を得た。得られたTHP-3-アミノプロピオネート3.184
g(20mmol) を乾燥ジクロロメタン30mlに溶解し、氷冷撹
拌しながら トリエチルアミン(14ml,0.1mol) とベンゼ
ンスルホニルクロリドと(5.1ml,0.04mol) を加え、室温
で 15 時間撹拌後、氷水中へ注入し、ジクロロメタン抽
出し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、得ら
れた残渣をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー
精製し、THP-3-フェニルスルホニルアミノプロピオネー
ト1.80g(30%)を得た。
【０１１３】次いで、そのプロピオネート 1.76g(5.9mm
ol) を THF(15ml) に溶解し、NaH(油中60%,274mg,6.17m
mol) を加え、室温で 0.5 時間撹拌後、氷冷し、ベンゼ
ンスルホニルクロリド(0.9ml,7.06mmol)/THF(15ml) 溶
液を加え、室温で 2.5 時間撹拌後、氷水中へ注入し、
酢酸エチル抽出し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
濃縮後、得られた残渣をシリカゲルでフラッシュクロマ
トグラフィー精製し、THP-3-ビスフェニルスルホニルア
ミノプロピオネート2.36g(91%)を得、続いて前述したp-
TsOH/98%MeOHで THP を脱保護後、MsCl-Et3N/CH2Cl2 に
よりメシル化し、メシル-3-ビスフェニルスルホニルア
ミノプロピオネートを得た。同様に、MsCl,MeI を反応
させ メシル-3-メチルスルホニルフェニルスルホニルア
ミノプロピオネート,メシル-3-メチルフェニルスルホニ
ルアミノプロピオネートを得た。
【０１１４】また THP-3-フェニルスルホニルアミノプ
ロピオネート 1.1g(3.67mmol) を ジオキサン(5ml) に
溶解し室温で撹拌しながら、トリエチルアミン(0.56ml,
4.14mmol)、(BOC)2O(1.2g,5.5mmol)及びDMAP(45mg,0.37
mmol) を加え、室温で 3 時間撹拌後、氷水中へ注入
し、ジクロロメタンで抽出し、水洗し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、濃縮後、得られた残渣をシリカゲルでフラッ
シュクロマトグラフィー精製し、THP-3-BOC-フェニルス
ルホニルアミノプロピオネート1.203g(82%)を得、続い
て前述した THP を脱保護後、メシル化し、メシル-3-BO
C-フェニルスルホニルアミノプロピオネートを得た。得
られたメシレートは Deg.B-Bh-エステルとすでに述べた
NaH/DMF 法に従って各々カップリングの後、前述の TF
A/アニソール法で Bh を脱保護し目的化合物を得た。
【０１１５】実施例５１ 4-{4-[(3-ビスフェニルスル
ホニルアミノ)プロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチ
ルベンゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安
息香酸 (１０６) 融点：189-190℃1 H NMR(CDCl3):δ 2.15(3H,s),2.20(3H,s),2.25(3H,s),
2.29(3H,s),2.35(6H,s),3.71-3.91(2H,m),3.80(3H,s),
3.86(3H,s),3.99-4.07(2H,m),7.54-7.74(6H,m),8.05-8.
10(4H,m). IR(CHCl3)3674,3572,3488,1733,1710(sh),1573cm-1. 元素分析（C37H41NO11S2・0.4Et2Oとして） 理論値:C,60.25;H,5.89;N,1.82;S,8.33 実測値:C,60.60;H,5.63;N,1.84;S,8.17.
【０１１６】実施例５２ 4-{4-[(3-メチルスルホニル
フェニルスルホニルアミノ)プロポキシ]-2-メトキシ-3,
5,6-トリメチルベンゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-
トリメチル安息香酸 (１０７) 融点：158-162℃1 H NMR(CDCl3):δ 2.16(3H,s),2.21(6H,s),2.24(3H,s),
2.28(3H,s),2.33(3H,s),2.16-2.33(2H,m),3.46(3H,s),
3.73-3.78(2H,m),3.78(6H,m),4.00(2H,t,J=7.4Hz),7.53
-7.73(3H,m),8.05-8.10(2H,m). IR(CHCl3)1734,1710(sh),1600(sh),1574cm-1. 元素分析（C32H39NO11S2・H2Oとして） 理論値:C,53.84;H,6.07;N,1.96;S,8.98 実測値:C,53.36;H,5.51;N,1.94;S,8.11
【０１１７】実施例５３ 4-{4-[(3-メチルフェニルス
ルホニルアミノ)プロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメ
チルベンゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル
安息香酸(１０８)1 H NMR(CDCl3):δ 2.09(2H,t,J=7.2Hz),2.21(3H,s),2.2
5(6H,s),2.29(3H,s),2.36(6H,s),2.82(3H,s),3.29(2H,
t,J=7.2Hz),3.75-3.90(2H,m),3.81(3H,s),3.86(3H,s),
7.50-7.66(3H,m),7.80-7.85(2H,m),7.54-7.68(3H,m),8.
05-8.10(2H,m). IR(CHCl3)1732,1700(sh),1600(sh),1570cm-1. 元素分析（C32H39NO9S・0.2C6H6として） 理論値:C,63.36;H,6.44;N,2.23;S,5.09 実測値:C,63.33;H,6.44;N,2.17;S,4.85.
【０１１８】実施例５４ 4-{4-[(3-フェニルスルホニ
ルアミノ)プロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベ
ンゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安息香
酸（１０９） 泡状物質1 H NMR(CDCl3):δ 2.00(2H,t,J=6.0Hz),2.12(3H,s),2.1
7(3H,s),2.24(3H,s),2.28(3H,s),2.34(6H,s),3.26-3.35
(2H,m),3.76-3.81(2H,m),3.79(3H,s),3.86(3H,s),5.12
(1H,t,J=6.0Hz),7.53-7.68(3H,m),7.90-7.94(2H,m). IR(CHCl3)3490,3360,2586,1732,1710(sh),1573cm-1. 元素分析（C31H37NO9S・0.7H2Oとして） 理論値:C,60.81;H,6.32;N,2.29;S,5.24 実測値:C,60.79;H,6.28;N,2.39;S,5.13.
【０１１９】実施例５５−６３
【化５６】
【０１２０】化合物１１０、１１１、１１２、１１３、
１１４、及び１１５の合成 3-ブロモプロピルアミン塩酸塩に実施例５１〜５４に記
載の方法と同様にして、 p-フルオロベンゼンスルホニ
ルクロリドおよびメシルクロリドを反応させ、モノスル
ホニル体を得、続いて同様に p-フルオロベンゼンスル
ホニルクロリド、メシルクロリド、メチルヨーダイドお
よび (BOC)2O を反応させ、目的のスルホニル体を得
た。得られたスルホニル体は実施例２３に記載の NaH/D
MF 法に従ってDeg.B-Bh-エステルと各々カップリングし
た後、前述の TFA/アニソール法あるいは H2/10%Pd-C/M
eOH-THF(1:1)法によって Bh を脱保護しそれぞれの目的
化合物を得た。
【０１２１】実施例５５ 4-{4-[3-ビス(4-フルオロフ
ェニル)スルホニルアミノプロポキシ]-2-メトキシ-3,5,
6-トリメチルベンゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-ト
リメチル安息香酸 (１１０） 融点：１９１−１９４℃1 H NMR(CDCl3):δ 2.16(3H,s),2.21(3H,s),2.25(3H,s),
2.29(3H,s),2.35(6H,s),2.15-2.29(2H,m),3.74(2H,t,J=
5.8Hz),3.81(3H,s),3.86(3H,s),4.02(2H,t,J=7.6Hz),7.
23-7.31(4H,m),8.08-8.15(4H,m). IR(CHCl3)1733,1700(sh),1591cm-1. 元素分析（C37H39F2NO11S2として） 理論値:C,57.28;H,5.07;N,1.81;F,4.90;S,8.27 実測値:C,57.69;H,5.20;N,1.79;F,4.96;S,8.34.
【０１２２】実施例５６ 4-{4-[3-(4-フルオロフェニ
ル)スルホニルアミノプロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-ト
リメチルベンゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメ
チル安息香酸 (１１１) 融点：188-190℃1 H NMR(CDCl3):δ 2.01(2H,t,J=6.8Hz),2.13(3H,s),2.1
8(3H,s),2.24(3H,s),2.28(3H,s),2.34(6H,s),3.26-3.36
(2H,bd),3.76-3.83(2H,m),3.79(3H,s),3.85(3H,s),5.22
(1H,bs),7.18-7.27(2H,m),7.90-7.97(2H,m). IR(CHCl3) 3594,3486,3334,1732,1710(sh),1592cm-1. 元素分析（C31H36FNO9S・0.6H2Oとして） 理論値:C,59.24;H,5.97;N,2.23;F,3.02;S,5.10 実測値:C,59.16;H,5.91;N,2.28;F,3.10;S,5.17.
【０１２３】実施例５７ 4-{4-[3-メチルスルホニル-
(4-フルオロフェニル)スルホニルアミノプロポキシ]-2-
メトキシ-3,5,6-トリメチルベンゾイルオキシ}-2-メト
キシ-3,5,6-トリメチル安息香酸 (１１２) 融点：163-165℃1 H NMR(CDCl3):δ 2.18(3H,s),2.23(3H,s),2.25(3H,s),
2.28(3H,s),2.35(6H,s),2.18-2.35(2H,m),3.45(3H,s),
3.75-3.83(2H,m),3.81(3H,m),3.86(3H,s),3.99(2H,t,J=
7.6Hz),7.21-7.29(2H,m),8.07-8.14(2H,m). IR(CHCl3)1732,1700(sh),1591cm-1. 元素分析（C32H38FNO11S2・0.3H2Oとして） 理論値:C,54.81;H,5.55;N,2.00;S,9.15;F,2.71 実測値:C,54.93;H,5.84;N,2.02;S,8.70;F,2.61.
【０１２４】実施例５８ 4-{4-[3-メチル-(4-フルオロ
フェニル)スルホニルアミノプロポキシ]-2-メトキシ-3,
5,6-トリメチルベンゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-
トリメチル安息香酸 (１１３) 融点：142-144℃1 H NMR(CDCl3):δ 2.03-2.16(2H,m),2.21(3H,s),2.25(3
H,s),2.26(3H,s),2.28(3H,s),2.35(6H,s),2.81(3H,s),
3.29(2H,t,J=6.8Hz),3.78-3.83(2H,m),3.81(3H,s),3.85
(3H,s),7.19-7.28(2H,m),7.81-7.88(2H,m). IR(CHCl3)1732,1700(sh),1592cm-1. 元素分析（C32H38FNO9Sとして） 理論値:C,60.84;H,6.06;N,2.22;S,5.08;F,3.01 実測値:C,60.95;H,6.14;N,2.23;S,5.30;F,3.19.
【０１２５】実施例５９ 4-[4-(3-t-ブトキシカルボニ
ルメチルスルホニルアミノプロポキシ)-2-メトキシ-3,
5,6-トリメチルベンゾイルオキシ]-2-メトキシ-3,5,6-
トリメチル安息香酸 (１１４) 融点：156-158℃1 H NMR(CDCl3):δ 1.57(9H,s),2.20(3H,s),2.25(3H,s),
2.26(3H,s),2.28(3H,s),2.35(6H,s),2.15-2.28(2H,m),
3.32(3H,s),3.78-3.86(2H,m),3.80(3H,s),3.86(3H,s),
3.97(2H,t,J=7.2Hz). IR(CHCl3)1727cm-1. 元素分析（C31H43NO11Sとして） 理論値:C,58.38;H,6.80;N,2.20;S,5.03; 実測値:C,58.57;H,6.86;N,2.31;S,4.86.
【０１２６】実施例６０ 4-[4-(3-ビス-メチルスルホ
ニルアミノプロポキシ)-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル
ベンゾイルオキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安息
香酸 (１１５) 融点：197-201℃1 H NMR(CDCl3):δ 2.21(3H,s),2.25(3H,s),2.26(3H,s),
2.28(3H,s),2.36(6H,s),2.32-2.39(2H,m),3.35(6H,s),
3.81(3H,s),3.86(3H,s),3.81-3.84(2H,m),4.06(2H,t,J=
7.6Hz). IR(CHCl3)1734,1700(sh)cm-1. 元素分析（C27H37NO11S2・0.8Et2Oとして） 理論値:C,53.74;H,6.72;N,2.08;S,9.50 実測値:C,53.99;H,6.07;N,1.81;S,9.30.
【０１２７】１１６、１１７及び１１８の合成 3-ブロモプロピルアミン塩酸塩に前述した方法と同様
に、ベンゾイルクロリドを反応させ、モノベンゾイル体
を得、続いて同様にベンゾイルクロリド、および(BOC)2
O を反応させて目的のベンゾイル体を得た。得られたベ
ンゾイル体はすでに述べた NaH/DMF 法に従ってDeg.B-B
h-エステルと各々カップリングの後、前述の TFA/アニ
ソール法で Bh を脱保護し目的化合物を得た。
【０１２８】実施例６１ 4-[4-(3-ベンゾイルアミノプ
ロポキシ)-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベンゾイルオ
キシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安息香酸 (１１６) 融点：140-143℃1 H NMR(CDCl3):δ 2.15-2.26(2H,m),2.19(3H,s),2.20(3
H,s),2.23(3H,s),2.26(6H,s),2.34(3H,s),3.73-3.83(2
H,m),3.79(6H,s),3.91(2H,t,J=5.4Hz),6.22(1H,bs),6.8
9(1H,t,J=5.0Hz),7.35-7.50(3H,m),7.75-7.80(2H,m). IR(CHCl3)3428,2542,1731,1651,1600,1576cm-1. 元素分析（C32H37NO8・1.2H2Oとして） 理論値:C,65.67;H,6.79;N,2.39 実測値:C,65.74;H,6.66;N,2.43.
【０１２９】実施例６２ 4-[4-(3-ジベンゾイルアミノ
プロポキシ)-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベンゾイル
オキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安息香酸 (１１
７) 融点：203-204℃1 H NMR(CDCl3):δ 2.20(3H,s),2.22(3H,s),2.25(6H,s),
2.30(3H,s),2.34(3H,s),2.20-2.40(2H,m),3.79(3H,s),
3.81(3H,s),3.92(2H,t,J=6.6Hz),4.34(2H,t,J=7.0Hz),
6.09(1H,bs),7.08-7.25(6H,m),7.41-7.48(4H,m). IR(CHCl3)1730,1696,1647,1600,1575cm-1. 元素分析（C39H41NO9・として） 理論値:C,70.15;H,6.19;N,2.10 実測値:C,70.15;H,6.34;N,2.18.
【０１３０】実施例６３ 4-{4-[3-(ビス-ベンジルアミ
ノ)プロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベンゾイ
ルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安息香酸(１１
８) 3-ブロモプロピルアミン塩酸塩 (2.19g,10mmol)を乾燥
アセトニトリル30mlに溶解し、撹拌しながらトリエチル
アミン(12.5ml,90mmol) とベンジルブロミド(4.8ml,40m
mol) を加え、6 時間 55℃で加熱した後、氷水中へ注入
し、酢酸エチルで抽出し、水洗し、硫酸ナトリウム乾燥
し、濃縮後ベンジルアミン 粗製残渣1.41g(44%)を得
た。得られたベンジルアミン体はすでに述べた NaH/DMF
法に従ってDeg.B-Bh-エステルとアミノエーテル化 (82
%)し、次いで、前述の H2/10%Pd-C/MeOH-THF(2:1)法で
Bh を脱保護し、目的化合物(１１８)612mg(69%)を得
た。 泡状物質1 H NMR(CDCl3):δ 2.03-2.32(2H,m),2.12(3H,s),2.17(3
H,s),2.19(3H,s),2.22(3H,s),2.25(3H,s),2.32(3H,s),
2.74(2H,t,J=6.6Hz),3.65-3.81(2H,m),3.70(3H,s),3.76
(3H,s),3.77(4H,s),6.16(1H,bs),7.25-7.41(10H,m). IR(CHCl3)1731,1700(sh)cm-1. 元素分析（C39H45NO7・1.8H2Oとして） 理論値:C,69.68;H,7.29;N,2.08 実測値:C,69.73;H,6.89;N,2.37.
【０１３１】実施例６４および６５
【化５７】 実施例６４ 4-{4-[3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイ
ソインドール-2-イル)プロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-
トリメチルベンゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリ
メチル安息香酸 (１１９) 3-ブロモプロピルアミン塩酸塩 (2.826g,13mmol) を乾
燥クロロホルム130mlに懸濁し、撹拌しながらトリエチ
ルアミン(1.84ml,13.2mmol) 、無水フタール酸(2.103g,
14.2mmol) 及び４Ａモレキュラーシーブス 5gを加え、
5 時間加熱還流後、氷水中へ注入し、ジクロロメタンで
抽出し、希NaHCO3水溶液で洗浄し、水洗し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濃縮後、粗製残渣1.308g(38%)を得た。
得られたフタロイルイミド体は実施例２３に記載の NaH
/DMF 法に従ってDeg.B-Bh-エステルとカップリングの
後、前述の TFA/アニソール法で Bh を脱保護し、目的
化合物 (１１９) を得た。 融点：197-200℃1 H NMR(CDCl3):δ 2.21(3H,s),2.25(3H,s),2.26(3H,s),
2.28(3H,s),2.35(6H,s),2.18-2.31(2H,m),3.80(3H,s),
3.86(3H,s),3.81-3.88(2H,m),3.92(2H,t,J=7.0Hz),7.71
-7.90(4H,m). IR(CHCl3)1769,1720(sh),1711,1600(sh),1570cm-1. 元素分析（C33H35NO9・として） 理論値:C,67.22;H,5.98;N,2.38 実測値:C,66.85;H,6.08;N,2.23.
【０１３２】実施例６５ 4-{4-[3-(1,1-ジヒドロキシ-
3-オキソ-3H-ベンゾ[d]イソチアゾール-2-イル)プロポ
キシ]-2-メトキシ-3,5,6-トリメチルベンゾイルオキシ}
-2-メトキシ-3,5,6-トリメチル安息香酸 (１２０) 3-ブロモプロピルアミン塩酸塩 (2.189g,10mmol) を乾
燥ジクロロメタン15mlに懸濁し、氷冷下に撹拌しながら
トリエチルアミン(7ml,50mmol) と2-(クロロスルホニ
ル)安息香酸メチル(2.738g,10.5mmol) を加え室温で 66
時間撹拌後、氷水中へ注入し、ジクロロメタン抽出
し、水洗し、硫酸ナトリウム乾燥し、濃縮後、得られた
残渣をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー精製
し1,1-ジヒドロキシ-3-オキソ-3H-ベンゾ[d]イソチアゾ
ール617mg(20%)を得た。得られたイソチアゾール体はす
でに述べた NaH/DMF 法に従ってDeg.B-Bh-エステルとエ
ーテル化 (35%) の後、前述のTFA/アニソール法でBhを
脱保護し目的化合物 (１２０)309mg(97%)を得た。 融点：222-223℃1 H NMR(CDCl3):δ 2.23(6H,s),2.26(3H,s),2.28(3H,s),
2.32(3H,s),2.35(3H,s),2.23-2.45(2H,m),3.80(3H,s),
3.83(3H,s),3.90(2H,t,J=6.0Hz),4.11(2H,t,J=7.4Hz),
5.15(1H,bs),7.84-8.11(4H,m). IR(CHCl3)3486,1731,1590,1573cm-1. 元素分析（C32H35NO10Sとして） 理論値:C,61.43;H,5.64;N,2.24;S,5.12 実測値:C,61.79;H,5.73;N,2.19;S,4.79. ３
【０１３３】実施例６６−６９
【化５８】
【０１３４】化合物１２１、１２２、１２３および１２
４の合成 3-ブロモプロパノールに実施例４８に記載の方法と同様
にして、DHP(p-TsOH/CH2Cl2) を反応させてTHP保護体を
得、続いて実施例２３に記載の NaH/DMF 法に従って、4
-ベンズヒドリリデンピペリジン、4-(ビスフェニルメチ
ル)ピペリジン、4-[ビス-(4-フルオロフェニル)メチル]
ピペリジン、4-(4-フルオロフェニル)ピペラジンを各々
反応させた後、実施例５１〜５４のp-TsOH/98%MeOH 法
によりTHP を脱保護し、次いで MsCl/TEA/CH2Cl2 でメ
シル化しアミノメシレート体とし、すでに述べた NaH/D
MF 法に従って各々Deg.B-Bh-エステルとアミノエーテル
化の後、前述の TFA/アニソール法で Bh を脱保護し目
的化合物を得た。
【０１３５】実施例６６ 4-{4-[3-(4-ベンズヒドリリ
デンピペリジン-1-イル)プロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6
-トリメチルベンゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリ
メチル安息香酸(１２１) 融点：153-156℃1 H NMR(CDCl3):δ 2.16(6H,s),2.21(6H,s),2.25(3H,s),
2.30(3H,s),2.16-2.35(2H,m),2.72(4H,bs),2.95(2H,t,J
=14.6Hz),3.08(4H,bs),3.74(3H,s),3.78(3H,s),3.50-3.
78(2H,bm),5.29(1H,bs),7.10-7.33(10H,m). IR(CHCl3)1731,1670,1595,1573cm-1. 元素分析（C43H49NO7・1.6H2Oとして） 理論値:C,71.66;H,7.30;N,1.94 実測値:C,71.59;H,6.88;N,1.97.
【０１３６】実施例６７ 4-{4-[3-(ジ-フェニルメチル
ピペラジン-1-イル)プロポキシ]-2-メトキシ-3,5,6-ト
リメチルベンゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-トリメ
チル安息香酸(１２２) 融点：161-165℃1 H NMR(CDCl3+CD3OD):δ 2.17(3H,s),2.19(3H,s),2.22
(6H,s),2.28(3H,s),2.31(3H,s),2.22-2.35(2H,m),2.71
(4H,bs),2.98(2H,t,J=19.6Hz),3.13(4H,bs),3.76(3H,
s),3.82(3H,s),3.76-3.83(2H,m),4.34(1H,s),7.20-7.44
(10H,m)． IR(CHCl3)1731,1669,1573cm-1. 元素分析（C42H50N2O7・2.1H2Oとして） 理論値:C,68.85;H,7.46;N,3.82 実測値:C,68.57;H,6.99;N,3.69.
【０１３７】実施例６８ 4-{4-[3-(ジ-4-フルオロフェ
ニルメチルピペラジン-1-イル)プロポキシ]-2-メトキシ
-3,5,6-トリメチルベンゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,
6-トリメチル安息香酸(１２３） 融点：234-238℃(dec.）1 H NMR(CDCl3):δ 2.14(3H,s),2.20(6H,s),2.23(3H,s),
2.28(3H,s),2.33(3H,s),2.14-2.29(2H,m),2.63(2H,bs),
2.93(4H,bs)3.39(2H,bs),3.63-3.85(4H,bs),3.78(3H,
s),3.79(3H,s),4.37(1H,s),6.95-7.04(4H,m),7.26-7.39
(4H,m). IR(CHCl3)3475,1731,1668,1603,1574cm-1. 元素分析（C42H48F2N2O7・CF3CO2Hとして） 理論値:C,62.55;H,5.85;N,3.32;F,11.24 実測値:C,62.28;H,5.83;N,3.31;F,11.28.
【０１３８】実施例６９ 4-{4-[3-(4-(4-フルオロフェ
ニル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ]-2-メトキシ-3,5,
6-トリメチルベンゾイルオキシ}-2-メトキシ-3,5,6-ト
リメチル安息香酸(１２４) 融点：137-141℃1 H NMR(CDCl3,sat.):δ 2.18(3H,s),2.22(3H,s),2.24(3
H,s),2.25(3H,s),2.31(3H,s),2.34(3H,s),2.18-2.34(2
H,m),3.28-3.50(10H,m),3.78-3.88(2H,m),3.79(3H,s),
3.82(3H,s),6.89-7.06(4H,m). IR(Nujol)3448,2566,1724,1648,1571cm-1. 元素分析（C35H43FN2O7として） 理論値:C,67.51;H,6.96;N,4.50;F,3.05 実測値:C,62.14;H,6.72;N,4.16;F,5.51.
【０１３９】発明の効果 本発明化合物の阻害標的であるホスホリパーゼＡ2（Ｐ
ＬＡ2）は、グリセロリン脂質のsn-２エステル結合を特
異的に加水分解し、リゾリン脂質と遊離脂肪酸とを生成
させる性質を有する。リン脂質成分がこのように変化
し、また生成される遊離脂肪酸及びリゾリン脂質が毒性
作用を示すことから、改変された細胞膜の性質が大きな
影響を受けると考えられる。さらに、ＰＬＡ2による遊
離脂肪酸、アラキドン酸及びリゾリン脂質の産生の誘導
は、脂質性炎症伝達物質であるエイコサノイド、さらに
は血小板活性化因子の産生につながると考えられるが、
これらが生成する際の律速段階であると思われる。この
酵素は天然にて広範に分布し、分泌型及び細胞内の両方
の型で存在している。
【０１４０】哺乳動物の分泌型ＰＬＡ2は、膵臓型（Ｉ
群）及び非膵臓型（ＩＩ群）の２つのタイプに分類でき
る。膵臓型ＰＬＡ2は膵臓の消化分泌液中に豊富に存在
する重要な酵素である。他方、非膵臓型のＩＩ型ＰＬＡ
2は炎症性関節炎の患者の滑液などの炎症領域に見いだ
され、炎症反応における種々の生物学的段階で重要な役
割を演じると考えられている。この酵素は慢性関節リウ
マチ、変形性関節症、乾せん、グラム陰性敗血症、成人
性呼吸不全症候群及び炎症性腸疾患など、種々の障害に
おける炎症反応に関与していると考えられている。この
分泌型ＰＬＡ2が炎症反応の病因に有意にかかわってい
ることを示す有力な証拠がある。従って、分泌型ＰＬＡ
2を阻害できれば、有用な治療学的方法が得られよう［P
ruzanskyW.及びVadas P.,Immunol.Today 12(5),143-146
(1991)］。一方、細胞内ＰＬＡ2（cＰＬＡ2）は血小
板、マクロファージ、腎糸球体間質細胞、単芽球及びマ
クロファージセルライン及び腎臓などの種々の細胞の細
胞質中に見いだされている。cＰＬＡ2は、２位がアラキ
ドン酸でエステル化されているリン脂質を優先的に加水
分解するが、種々の生理的刺激に応じて膜へ移行すると
ともに、リン酸化されることにより、酵素活性が増大す
ると考えられている。このように、cＰＬＡ2は、エイコ
サノイドが生合成されるための前段階であるアラキドン
酸放出を調節できるので、種々の病態に関係する一連の
調節反応に関与していると考えられる［Clark J.D.のCe
ll 65,1043-1051,1991、及びSharp J.D.のJ.Biol.Chem.
266(23),14850-14853(1991)］。従って、細胞内ＰＬＡ2
を有意に阻害できる物質は種々の治療学的手段を提供で
きると考えられる。
【０１４１】以下に記載の試験法により、本発明化合物
の分泌型及び細胞内の両ホスホリパーゼＡ2阻害活性を
調べた。分泌型ＰＬＡ2阻害活性の検定 分泌型ＰＬＡ2活性は、Peynolds L.J.,Hughes L.L.,Den
nis E.A.らのAnal.Biochem.201,190-197(1992)に記載さ
れている方法によって測定した。この文献に記載されて
いる手法によって合成したジヘプタノイル・チオ・フォ
スファチジルコリンを基質として用いた。酵素としては
ヒトの分泌型ＰＬＡ2を使用した。反応はトリス緩衝液
（２５mＭ，pＨ７．３）、ＣaＣl2（１０mＭ)、ＫＣl
（１００mＭ）、ウシ血清アルブミン（１．０mg／ml）
中、トリトンＸ１００（０．３mＭ）、５，５'−ジチオ
ビス(２−ニトロ安息香酸)（１２５μＭ）の存在下、ジ
ヘプタノイル・チオＰＣ（１mＭ）を、ヒト分泌型ＰＬ
Ａ2(２５０ng／ml)と反応させ、３０分後の４０５nmに
おける吸光度変化を測定した。阻害活性値(％)は、[(阻
害剤添加,ＰＬＡ2添加時の吸光度変化・阻害剤添加,Ｐ
ＬＡ2無添加時の吸光度変化)／(阻害剤無添加,ＰＬＡ2
添加時の吸光度変化・阻害剤無添加,ＰＬＡ2無添加時の
吸光度変化)]×１００により算出した。縦軸に阻害活性
値を、横軸に阻害剤の濃度を対数で表示したグラフよ
り、ＩＣ50(μＭ)値を算出した。得られた結果を以下の
表１に示す。
【０１４２】細胞内ＰＬＡ2阻害活性の検定 cＰＬＡ2活性は、R.M.Kramer,E.F.Roberts,J.Manetta及
びJ.E.PutnamのJ.Biol.Chem.268(8),5268-5272(1991)に
記載されているようにして検定した。簡単に説明すれ
ば、１−パルミトイル−２−[14Ｃ]アラキドニル−ｓｎ
−グリセロ−３−ホスホコリン、及びｓｎ−１，２−ジ
オレオイルグリセロールをモル比２：１で含有する音波
処理したリポソームを使用し、細胞内ＰＬＡ2活性を検
定した。この検定混合物は、１mＭ ＣaＣl2、２mＭ ジ
チオトレイトール、１５０mＭ ＮaＣl、５０mＭ Ｈepe
s、pＨ７．４、及び０．１mｇ/ml ＢＳＡを含有してい
る。基質は、１μＭ ジオレオイルグリセロールを含有
する２μＭ 放射線標識化ホスファチジルコリンリポソ
ームであった。ＩＣ50値は分泌型ＰＬＡ2の阻害活性の
算出法と同様に算出した。得られた結果を以下の表１に
示す。
【０１４３】
【表１】
【０１４４】アジュバント関節炎実験プロトコール ７−８週令、体重１５０−１７０ｇのＣrj/ＬＥＷ系雌
性ラットの左足蹠部に、流動パラフィンに懸濁したMyco
bacterium butyricum（Difco）０．５mg／０．０５mlを
皮下投与しアジュバント関節炎を発症させた。アジュバ
ント投与後、経日的に容積測定器（plethysmometer）に
より両足の浮腫容積を測定した。化合物は０．６％アラ
ビアゴム液に懸濁してアジュバント注射の翌日から毎日
経口投与し、アジュバント投与１７−１８日後のアジュ
バント非投与足の浮腫容積に対する作用を検討した。対
照群の浮腫容積すなわち測定容積から正常ラットの足容
積１．２mlを差し引いた値を１００％にとり、その値か
らの抑制％を抑制率としStudent's-t検定で有効性を判
定した。
【表２】 実施例番号 用量：P.O 阻害％（対 非注射足） 1 10mg/Kg 43.4%a) 2 10mg/Kg 52.3%b) 69 10mg/Kg 24.6%a) 23 10mg/Kg 66.0%b) 25 10mg/Kg 66.0%b) 29 10mg/Kg 33.1%a) a) p<0.05, b) p<0.01対ビヒクル群
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/425 31/44 ＡＢＧ 31/445 31/47 31/495 Ｃ０７Ｃ 69/92 9546−4Ｈ 211/52 217/22 7457−4Ｈ 271/28 317/18 323/12 Ｃ０７Ｄ 209/48 211/14 213/79 215/14 275/04 275/06 295/08 Ａ 311/22 311/58 // Ｃ０７Ｃ 43/225 Ｚ 7419−4Ｈ

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 [式中、Ａはヒドロキシ、アミノ又は低級アルキルアミ
    ノであり、 Ｒ１〜Ｒ12はそれぞれ独立して水素、メチル、メトキシ
    又はヒドロキシであるが、同時に水素となることはな
    く、 Ｇ１は単結合、又は式：−(ＣＨ2)xＯ(ＣＨ2)y−で示さ
    れる基（ここに、ｘ及びｙは個別に０〜５の整数）であ
    り、 Ｇ２は単結合、酸素、硫黄、カルボニル、スルフィニ
    ル、又はスルホニルであり、 Ｇ３はアルキル、アルケニル、アリール、アリールアル
    キル、アリールアルケニル、ビシクロ［３．１．１］ヘ
    プテニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ボルニ
    ル、クロマニル、又は式： 【化２】 で示される基であり、 Ｒ13及びＲ14はそれぞれ独立して水素、アルキル、アリ
    ール、−ＳＯ2−Ｂ（ここに、Ｂはアリール又はアルキ
    ル）、−ＣＯ−Ｄ（ここに、Ｄはアリール又はアルコキ
    シ）、又は−ＣＨ2−Ｅ（ここに、Ｅはアリール又はヘ
    テロ環）であるか、又はＲ13及びＲ14は隣接する窒素原
    子と一緒になって、ヘテロ環の基又は式： 【化３】 （ここに、Ｚは炭素原子又は窒素原子であり、 Ｊ、Ｋ及びＬはそれぞれ独立して水素又はアリールであ
    る。ただし、Ｚが炭素原子の場合、Ｊ、Ｋ又はＬのいず
    れか１つが炭素原子であるＺと結合し、その結果、二重
    結合を形成することもある）で示される基を形成するこ
    とがあり、 p及びqはそれぞれ独立して０、１又は２であり、 nは１〜８の整数である]で示される化合物、又は製薬的
    に許容されるその塩。
  2. 【請求項２】 Ｇ1が単結合であり、pが０であり、そし
    てqが１である請求項１に記載の化合物、又は製薬的に
    許容されるその塩。
  3. 【請求項３】 Ａがアミノである請求項２に記載の化合
    物、又は製薬的に許容されるその塩。
  4. 【請求項４】 Ａがヒドロキシである請求項２に記載の
    化合物、又は製薬的に許容されるその塩。
  5. 【請求項５】 Ｇ2が酸素であり、Ｇ3が置換されていて
    もよいフェニルである請求項３又は４に記載の化合物、
    又は製薬的に許容されるその塩。
  6. 【請求項６】 Ｒ13及びＲ14が隣接する窒素原子と一緒
    になって、式: 【化４】 で示される基である請求項１に記載の化合物、又は製薬
    的に許容されるその塩。
  7. 【請求項７】 請求項１に記載の化合物を製薬的に許容
    され得る担体と共に含有するホスホリパーゼＡ2阻害
    剤。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997043241A1 (fr) * 1996-05-13 1997-11-20 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Composes d'ethylene substitue et medicaments
JPWO2005095327A1 (ja) * 2004-03-31 2008-02-21 味の素株式会社 アニリン誘導体
DE112022004333T5 (de) 2021-09-09 2024-07-04 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Substrat mit aufgebrachter haftschicht, laminat und beschichtungsmaterialzusammensetzung

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4323409A1 (de) * 1993-07-13 1995-01-19 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von Cumarinen und Carbostyrilen als PLA¶2¶-Inhibitoren, neue Cumarine und Carbostyrile, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
US5888721A (en) * 1996-07-03 1999-03-30 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial compounds
AU9123198A (en) * 1997-08-28 1999-03-16 Eli Lilly And Company Method for treatment of non-rheumatoid athritis
US6861448B2 (en) * 1998-01-14 2005-03-01 Virtual Drug Development, Inc. NAD synthetase inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL45396A0 (en) * 1973-08-23 1974-11-29 Beecham Group Ltd Pharmaceutical compositions containing aryl aralkyl ether and thioether derivatives,certain such novel compounds and their preparation
US4067892A (en) * 1973-08-23 1978-01-10 Beecham Group Limited Substituted (4-carboxyphenoxy) phenyl alkane compounds
JP3403404B2 (ja) * 1991-07-03 2003-05-06 塩野義製薬株式会社 ホスホリパーゼａ▲２▼阻害物質

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997043241A1 (fr) * 1996-05-13 1997-11-20 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Composes d'ethylene substitue et medicaments
JPWO2005095327A1 (ja) * 2004-03-31 2008-02-21 味の素株式会社 アニリン誘導体
US7879863B2 (en) 2004-03-31 2011-02-01 Ajinomoto Co., Inc. Aniline derivatives
JP4775259B2 (ja) * 2004-03-31 2011-09-21 味の素株式会社 アニリン誘導体
DE112022004333T5 (de) 2021-09-09 2024-07-04 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Substrat mit aufgebrachter haftschicht, laminat und beschichtungsmaterialzusammensetzung

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