FI73667B - Foerfarande foer framstaellning av nya sulfonamider. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya sulfonamider. Download PDFInfo
- Publication number
- FI73667B FI73667B FI804085A FI804085A FI73667B FI 73667 B FI73667 B FI 73667B FI 804085 A FI804085 A FI 804085A FI 804085 A FI804085 A FI 804085A FI 73667 B FI73667 B FI 73667B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- acid
- och
- ethyl
- carbon atoms
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Devices That Are Associated With Refrigeration Equipment (AREA)
Description
73667
Menetelmä uusien sulfonamidien valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien, farmakologisesti aktiivisten sulfonamidoalkyylifenyylikarboksyylihappo-jen ja niiden johdannaisten valmistamiseksi.
Julkaisusta J. Med. Chem. 21, 1978, s. 673-677 tunnetaan 4-tosyyliamidometyyli-bentsoehapon etyyliesteri , julkaisusta J. Med. Chem. 22, 1979, s. 862-868 tunnetaan lisäksi 4-tosyyliamido- ja 4-tosyyliamidometyyli-bentsoehappojohdannaisia ja US-patenttijulkaisusta 4 112 236 tunnetaan muutamia 4-alkyylisulfonamidoalkyyli-bentsoehappojohdannaisia, erityisesti 4-(3-metaanisulfonamidopropyyli)-bentsoehapon etyyliesteri. Em. yhdisteet on näissä julkaisuissa esitetty välituotteina ilman minkäänlaista mainintaa niiden farmakologisesta vaikutuksesta.
Saksalaisissa hakemusjulkaisuissa DE-OS 26 04 560 ja DE-OS 25 32 420 on esitetty fenyylikarboksyylihappoja, jotka ovat substituoidut karbonamidiryhmällä, veren sokeripitoisuutta ja lipidipitoisuutta aientavina aineina. Nyt on yllättäen todettu, että analogisella fenyylikarboksyylihapoilla, jotka on substituoitu sulfonamidiryhmällä, on sekä erinomainen lipidipitoisuutta alentava vaikutus että myös huomattava trom-bosyyttien aggregoitumista estävä vaikutus.
: ί lä oleva keksintö koskee näin ollen menetelmää uusien i cirmakolcgisesti aktiivisten sulfonamidien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I
R1-S02-N-(CH2)n-^ 'Vw-COOH (I) H ~ jossa R-, on aryvli-, aralkyyli- tai aralkenyyliryhmä, jossa aral-kyyliryhmän ai kyylijäännös sisältää 1-5 C-atomia ja aralke-nyyliryhmän aikenyylijäännös sisältää 2 tai 3 C-atomia, jolloin aryylijäännös kulloinkin on 6-12 C-atomia sisältävä 7 3 6 6 7 aromaattinen hiilivety, joka mahdollisesti on substituoitu yhden tai useamman kerran hydroksyylillä, halogeenilla, tri-flucrimetyylillä, 1-5 C-atomia sisältävällä alkyvlillä, 1-5 C-atomia sisältävällä alkoksilla tai asetyylillä, n on luku 2 tai 3, W on sidos tai haarautumaton tai haarautunut, 1-4 C-atomia sisältävä alkyieeniketju, joka on joko tyydytetty tai sisältää kaksoissidoksen, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmis-tamiseks i.
Termillä "alempi alkyyli" ja "aiemmat alkoksiryhmät" tarkoitetaan kaikissa tapauksissa suoraketjuisia tai haarautuneita jäännöksiä, joissa on 1-5 hiiliatomia. Edullisesti käytetään suoraketjuisena alempana alkyylijäännöksenä motyyliryhmää, haarautuneena alempana alkyylijäännöksenä tert.-butyyliryh-mää ja alempana alkoksiryhmänä rnetoksiryhmää.
Aralkyylijäännöksenä tulevat kysymykseen sellaiset, joiden alkyylijäännös sisältää 1-5 hiiliatomia ja jotka ovat suoraket juisia tai haarautuneita. Edullisempia ovat fcnetyyli-ja 4-kloorifenetyylijäännös.
Aralkenyylijäännöksinä tulevat kysymykseen sellaiset, joiden alkenyvlijäännös sisältää 2-3 hiiliatomia. Tällöin ovat edullisimpia styryvli- ja 4-kloori-styryylijäännös.
Termillä "aryylijäännös" ymmärretään aromaattisia hiilivetyjä, joissa on 6-12 C-atomia, erikoisesti fenyyli-, bi-fenylyyli- ja naftyylijäännöstä. Nämä aryyli-jäännökset voivat olla substituoituja kaikissa mahdollisissa asemissa kerran tai useammin, jolloin substituentteina tulevat kysymykseen halogeeni-, alkyyli- ja alkoksiryhmät, hydroksiryhmä, trifluorimetyyli- ja asetyyli ryhmät.
tl 3 73667
Halogeenilla ymmärretään edullisesti fluoria, klooria ja bromia.
Haarautumattomi11 a ai ky 1eeniryhmi11ä W ymmärretään seuraavia: -CH -(CH ) - ja -(CH ) - (tyydytetty) sekä 2 2 2 2 3 -CH=CH- (tyydyttämätön)
Haarautuneilla ryhmillä W ymmärretään edullisesti seuraavia ryhmiä: CH < 3 -CH-, -C- ja -CH CH- (tyydytetty) sekä ' f 2 l
CH CH CH
3 3 3 -C=CH- ja -CH=C- (tyydyttämätön).
I i
CH CH
3 3
Keksinnön mukaisten yhdisteiden edellä mainittu määritelmä käsittää myös kaikki mahdolliset stereoisomeerit sekä näiden seokset.
Yleisen kaavan I mukaiset sulfonamidit valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että
a) amiini, jolla on yleinen kaava II
H M - (CH Λ-W-COCR (II) 2 2 \- / 2
tai sen suola, jossa kaavassa n ja W tarkoittavat samaa kuin e de 11ä ja on vetyatomi tai alempi aikyyliryhmä , saatetaan reagoimaan sinänsä tunnetulla tavalla sulfonihapon kanssa, jolla on yleinen kaava III
R' -S0„0H (III) 4 73667 ta·; sen johdannaisen kanssa, jossa kaavassa R'^ tarkoittaa sanaa k u i r R, edellä tai se on ryhmän R, sellainen johdannainen, jossa hydroxsyyli ryhmä on suojattu, minkä jälkeen, ”ikäli tarpeel1 * sta, hycroksyyli suojaryhmä poistetaan ja saatu, kaavan I muxaisen haoon alempi ai kyy!iesteri muutetaan vastaavaksi vapaaksi hapoksi, tai
b) hapetetaan yhdiste, jolla on yleinen kaava VII
R -SO - N -(CH )n-f V\-W-C0CH (VII) 1 2 ,i, 2 \ 7 3 jossa R , n ja Vi tarkoittavat samaa kuin edellä asetyyli-ryhmän muuttamiseksi karboksyyliryhmäksi, tai
c) yhdiste, jolla on yleinen kaava IX
R -SO - N -(C H )n-/VcO-(CH )m-CH (IX) 12 i, 2 \_ / 2 3 jossa R ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja m on luku 0-2, saatetaan reagoimaan rikin ja sekundäärisen amiinin, edullisesti morfoliinin kanssa ja saatu tioamidi saippuoidaan sellaiseksi kaavan I mukaiseksi k arboksyy1ihapoksi, jossa W on 1-3 hiiliatomia sisältävä tyydytetty alky-leeniketju, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen vapaa happo muutetaan fysiologisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Menetelmässä a) lähtöaineena käytetty yleisen kaavan II mukainen ester' 'R on ai empi alkyyli) on edullisesti metyyli-, etyyli- tai n-butyyl·esteri.
Sulfoni happojen III reaktiokyky isinä johdannaisina tulevat kysymykseen erikoisesti halogenidit sekä esterit. Sulfonihap-pohalogenidi en reaktio yleisen kaavan II mukaisten yhdisteiden kanssa tapahtuu lisäämällä happoa sitovaa ainetta, kuten esimerkiksi ai kailasetaattia , natriumvetykarbonaattia, natriumkarbonaattia, natrium fosfaattia, kaisiumoksidi a, kalsium- ti 5 73667 karbonaattia tai-magnesiumkarbonaattia. Tämän tehtävän voivat kuitenkin suorittaa myös orgaaniset emäkset, kuten esimerkiksi pyri ciiri tai tri etyyliamiini, jolloin inerttisenä liuottimena käytetään esimerkiksi eetteriä, bentsolia, metyleenikloridi a , di ok saani a tai ylimäärin terti ää ri stä amiinia.
Lisä itäessä epäorgaanista happoa sitovaa ainetta käytetä a n reaktioväliaineena esimerkiksi vettä, vesipitoista etanolia tai vesipitoista dioksaania.
Kondensaation yhteydessä tarvittaessa suoritettava substi-tuentin muuttaminen tapahtuu esimerkiksi saippuoimalla karboksyy!ihappoesteri (R = a 1 kyy Ti) vastaavaksi karbok-syylihapoksi (R^ = vety) käyttäen mineraalihappoa tai aika-1ihydroksid1 a polaarisessa liuottimessa (kuten vedessä, meta-nolissa, etanolissa, dioksaanissa tai asetonissa). Saippuoiminen suoritetaan edullisesti käyttäen voimakasta emästä (kuten natrium- tai kaiiumhydroksidia) metanolin ja veden seoksessa huoneen lämpötilassa tai kohtuullisesti korotetussa lämpötilassa.
Menetelmässä b) hapetus voidaan toteuttaa käyttäen tavanomaisia hapetusaineita, kuten esimerkiksi mangaani-IV-yhdisteitä, permanganaatteja, dikromaatteja tai hypobromiittia .
Menetelmässä c) käytetyt yleisen kaavan IX mukaiset ketonit voidaan vai mi staa helposti Friedel-Crafts-asyloi mi sen avulla. Ne saatetaan reagoimaan rikin ja sekundäärisen amiinin, edullisesti morfoliinin, kanssa. Tällaisessa "Wi11gerodt-Kindler-reaktiossa" syntynyt tiomorfolidi saippuoidaan tunnetulla tavalla karboksyylihapoksi voimakkaan alkalilipeän tai voimakkaan suolahapon avulla, tai myös käyttäen rikkihapon, etikka-hapon ja veden seosta.
6 7 3 6 6 7
Suolojen valmistamiseksi farmakologisesti sopivien orgaanisten tai epäorgaanisten emästen, kuten esimerkiksi natriumhydroksidin, kaliumhydroksidin, kalsium-hydroksidin, ammoniumhydroksidin, metyyliglukamiinin, morfoliinin tai etanoliamiinin kanssa, voidaan karboksyyli -hapot saattaa reagoimaan vastaavien emästen kanssa.
Myös karboksyylihappojen seokset sopivan alkalikarbonaa-tin, esimerkiksi aikaiivetykarbonaatin, kanssa tulevat kysymykseen.
Yleisen kaavan I mukaisilla uusilla yhdisteillä ja niiden fysiologisesti hyväksyttävillä suoloilla on sekä erinomainen lipidipi- toisuutta aientava vaikutus että myös huomattava tro-motsyyttinen aggregoitumista estävä vaikutus.
Lääkeaineiden valmistamiseksi sekoitetaan yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet sinänsä tunnetulla tavalla sopivien farmaseuttisten kantaja-, aromaattisten-, maku- ja väriaineiden kanssa ja muodostetaan esimerkiksi tableteiksi tai rakeiksi, tai ne liuotetaan tai suspensoidaan lisäämällä samalla vastaavia apuaineita veteen tai höyryyn, kuten esimerkiksi oliiviöljyyn.
Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan annostella juoksevassa tai kiinteässä muodossa oraalisesti ja pa-renteraalisesti. Injektioväliaineena tulee kysymykseen ennen kaikkea vesi, joka sisältää injektoitavia liuoksia käytettäessä tavanomaisia stabiloimisaineita, liukenemista edistäviä aineita ja/tai puskureita. Tällaisia lisäaineita ovat esimerkiksi tartraatti- tai bo-raattipuskuri, etanoli, dimetyylisulfoksidi, kompleksinmuodostajat (kuten etvleenidiamiinitetraetikkahappo), suurimolekyyliset polymeerit (kuten juokseva polyety-leenioksidi) viskositeetin säätämiseksi, tai sorbitaani-hydridien polyetyleenijohdannaiset.
n 7 3 6 6 7
Kiinteitä kantaja-aineita ovat esimerkiksi tärkkelys, laktoosi, manniitti, metyyliselluloosa, talkki, voimakkaasti dispergoitu piihappo, suurimolekyyliset rasvahapot (kuten steariinihappo), gelatiini, agar-agar, kalsiumfosfaatti, magnesiumstearaatti, eläin- ja kasvisrasvat, tai kiinteät suurimolekyyliset polymeerit (kuten polyetyleeniglykoli). Oraaliseen annosteluun sopivat valmisteet voivat haluttaessa sisältää makuja makeuttamisaineita.
Käytetty annostus riippuu potilaan iästä, terveydestä painosta, sairauden laadusta, samanaikaisesti mahdollisesti suoritetuista muista käsittelyistä, käsittely tiheydestä ja halutun vaikutuksen laadusta. Aktiivisen yhdisteen päivittäinen annos on tavallisesti 0,1-50 mg/kg ruumiinpainoa. Normaalisti annetaan lääkeainetta 0,5-40 ja edullisesti 1,0-20 mg/kg/vrk yhdessä tai useammassa annoksessa halutun tuloksen aikaansaamiseksi .
Keksinnön mukaisten yhdisteiden ylivoimaista vaikutusta kaupan olevaan asetyylisalisyylihappoon verrattuna esitetään seuraavien esimerkkien avulla:
Suoritetut kokeet: h i p i ö jm '1 ä r ä n aleneminen
Kulloinkin .10 urospuoliselle, aineenvaihdunnaltaan terveelle rotalle annettiin kokeiltavaa yhdistettä 7 vrk annoksena 50 mg/kg metyyliselluloosasuspensiona p.o. Kokeen päätyttyä määrättiin 3 tuntia viimeisen annostelun jälkeen kolesteriini- ja triglyseridiarvot. Muutokset on esitetty verrattuna vertailuarvoihin.
2. Aggregaatjoiden estäminen
Vaikucus trunbo·-syyttien aggregoi tumisoen määrättiin Bo r n-kok e o11a.
73667 8 a) Metodiikka
Aineenvaihdunnaltaan terveiden koehenkilöiden laskimo-verta sekoitetaan natriumsitraatin (9:1; kanssa. Sent-rifugoimalia nopeudella 150 g sedimentoitiin erytro-svytit. Trombosyytit rikastuivat tällöin sakan yläpuolella olevaan nesteeseen. Tätä nestettä nimitetään hiutalerikkaaksi plasmaksi (PRP).
PR?:n määräsuuruinen osa johdetaan aggrogometrin ky-vettiin ("Universal Aggregometer", valmistaa Braun Melsungen) ja sekoitetaan tässä pienen magneetin avulla. Kokeiltava aine lisätään vesiliuoks -ssa (pH noin 7). Valon heijastuksen muutokset suspensiossa mitataan jatkuvasti piirtävän mittauslaitteen av illa. Spontaanin aggregoitumisen jälkeen suoritetaan liuottaminen lisäämällä 5 x 10 ^ m adrenaliinia. Tällöin muodostuu suurempia trombosyyttiaggregaattoja jolloin valon kulku suspension lävitse lisääntyy.
b) Arvostelu
Adrenaliinin avulla aikaansaatu aggregoituminen tapahtuu kahdessa faasissa, so. valon läpikulku lisääntyy ensin, estyy sitten lyhytaikaisesti ja Lisääntyy jälleen. Aggregoitumisen estoaineella voidaan vaikuttaa ainoastaan aggregoitumisen toiseen faasiin.
Tulosten määräämiseksi määrätään toisen aggregaatio-faasin kulma horisontaalitasoon nähden adrenaliinin avulla aikaansaaduissa aggregaateissa ja tämä katsotaan O-estoprosentiksi (vertailukoe).
Käyttäen samaa PRP-arvoa aikaansaadaan koeaineen lisäämisen jälkeen aggregoituminen adrenaliinin avulla ja aggregoitumisen kulku määrätään piirtävän mittarin avulla. Toisen faasin kulma horisontaalitasoon nähden 11.
7 3 6 6 7 määrätään jälleen ja näiden kuminankin kulman välinen suhde antaa esto-prosentin trombosyyttien aggregoi-tuminon toisensa faasissa.
Vertailupreparaatilie, asetyylisalisyylihapolle anne- -4 taan estoarvo 100 % väkevyydessä 10 m. Väkevyydessä 5x10 3 m se on 0 %.
Kaikki aineet kokeillaan aggregaaitiväkevyydessä 5 x 10 J m.
1 o 73667 ie
Yhdiste Lipidimäärän aleneminen Adrenaliinin „ _ . , „ , avulla aikaansaatu Trigiyse- Koleste- , , . , , ... saadun aggregoi- osamerkasta nai runi ^ . . .
_tumisen estyminen 1 24 7 0 la 9 13 100
Ib 0 10 0 ie 38 7 100
Id 10 10 0 3 34 8 100 3a 0 20 0 3b 10 3 0 3c 30 7 50 3 f 24 5 100 3g 20 10 30 4 10 10 100 4a 31 11 100 4b, 6 39 16 20 4c 0 12 0 4d, 5 42 19 100 4e 20 6 100 4 f 14 0 100 4g 10 0 100 4h 22 0 50 4 i 27 0 100 4 j 50 25 50 4 k 20 0 100 41 22 12 100 * vapaan hapon muodossa il 73667 1 1
Erityisen edullinen keksinnön mukainen yhdiste on 3- 4-/¾..
(4- f e nyy 11 sul f onami do) etyyli/ fenyyl i propioni happo.
Seuraavissa esimerkeissä kuvataan keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta.
Esimerkki 1 4-£2-( 2-fenyyl ietaanisulfonami do)etyy1iybentsoehappo Jään avulla jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 14,3 g (70 mmoolia) 4-( 2-ami noetyyli) bentsoehappoetyyli esteri hydroklori-dia 150 ml:ssa abs. pyridiiniä, lisätään tipoittain tunnin kuluessa samalla sekoittaen 16,1 g (70 mmoolia) 2-fenyylietaa-n1'sul fokl ori di a . Tämän jälkeen j äähdyty skyl py poistetaan ja sekoitetaan 2 tuntia huoneen 1ämpöti 1 a ssa. Sitten lisätään jäävettä ja tehdään happamaksi väkevällä suolahapolla, jolloin erottuu öljyä, joka liuotetaan eetteriin. Vesifaasi uutetaan vielä useita kertoja eetterillä, yhdistetyt eetteri-faasit kuivataan natriumsulfaati11 a ja haihdutetaan lopuksi. Jäännös kiteytetään uudelleen etikkahapon ja ligroiinin seoksesta. Jäljelle jää 18,4 g (73 % teor.) 4-/2-(2-fenyyli-s taa nisulfonami do}etyy! \j oe ntsoehappoetyyli esteri ä , sp.
83-85°C.
1 2 7 3 6 6 7
Seosta, jossa on 12,5 g (35 mmoolia) 4-/2-(2-fenyyli-etaanisulfonanido) etyyl_i/bentsoehappoetyy 1 iesteriä, 70 ml 1-n kali lipeää ja 200 mi metanolia, pidetään 2 tuntia lämpötilassa 35°C. Tämän jälkeen hapotetaan 2-n suolahapolla. Metanoii haihdutetaan pois ja jäljelle jäänyt vesifaasi uutetaan useita kertoja mety-leenikloriöilla. Yhdistetyt metyleenikloridifaasit pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Haihdutusjäännös liuotetaan natriumvetykarbo-naattiliuokseen ja saostetaan lisäämällä 5-n suolahappoa. Kiteet erotetaan imusuodattamalla ja kuivataan. Saadaan 9,3 g (88 % teor.) 4-/2-(2-fenyvlietaanisul-fonamido)etyyli/bentsoehappoa, sp. 183-136°C.
Analogisella tavalla saadaan a) 4-/2- ( 4-klooribentsolisulfonamido) etyyl_i/bentsoe-happoetvyliesteri 4-(2-aminoetyyli)bentsoehappoetvyliesterihydrokloridis-ta ja 4-klooribentsolisulfokloridista, sp. 87-89°C, saanto 84 % teor, ja tästä hydrolysoimalla 4-/2- (4-klcoribentsolisulfonamido) etyy lj_/bentsoehappo , sp. 199-20i°C, saanto 91 % teor.
b) 4-{ 2-/2-(4-kloorifenyyli)etaanisulfonamido/etyyli}-fenyylietikkahappoetyyliesteri 4-(2-aminoetyyli)fenyylietikkahappoetyyliesterihydro-kloridista ja 2-(4-kloorifenyyli)etaanisulfokloridista, sp. 69-70°C (vesipitoinen etanoli), saanto 76 % teor., ja tästä hydrolysoimalla 4-{2-/2-(4-kloorifenyyli)etaanisulfonamido/etyyli}-fenyylietikkahappc, sp. 155-156°C (ves ipitoin.cn etanoli) , saanto 67 7 teor.
Il 13 7 3 6 6 7 c) 4-{2-/2-(4-kloorifenyyli)eteenisulfonamido/etyyli}-fenvylietikkahappoetyyliesteri 4- i 2-nninoetyyli) fenyylietikka.happ· >etyylicsterihydro-kloridista, ja 2-(4-kloorifenyyli)eteenisulfoklorIdistä , sp. 1C1-102°C (66 % etanoli) , saan :o 70 % teor.
ja tästä hydrolysoimalla 2-/2-(4-kloorifenyyli)eteenisulronamido/etyyli}-fenyylietikkahappo, SP. 175-176°C (vesipitoinen etanol 1) , saanto 87 % teor.
d) 4-/2- (4-klooribentsolisulfor.am Ldo) etyvli/fenyylist ikkahappoetyyliesteri ( 2-aminoetyyli) fenyylietikkahapp ictyyliesberihydro-kloridista ja 4~klooribentsolisulfokloridistä , SP. 88-90°c (etikkaesteri + ligroi Ini), saanto 96 % teor.
ja tästä hydrolysoimalla ^~/2-(4-klooribentsolisulfonamido)otyyli/fenyylietikka-happo, SP* 138-140°C (etikkaesteri + ligroiini), saanto 93 % teor.
i ‘Τ 7 3 6 6 7
Esimerkki 2 2- {4-/~2-( 2-fenyy 1 1 etaani sul fonaml do) etyy 1 i/fenyyl i }-pro- plonihsopo
Seokseen, jossa on 150 ml abs. pyr-l di i ni a, 12,8 g (92 mmoolia) jauhemaista vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 92 mmoolia 2-/4- (2-ami noetyyli)fenyyli/propionihappcetyyli es terihydroklori- — o dia, lisätään tlpoittain lämpötilassa 10-15 C 92 mmoolia 2-fenyylietaanisulfo^loridi a. Tämän jälkeen sekoitetaan 30 min. 1ämpöti 1 a s s a 20 C, sitten 5 min. 1ä mpö ti 1assa 80 C, sitter jäähdytetään ja lisätään jäävettä. Hapotetaan väkevällä suolahapolla ja uutetaan saostunut aine mety1eeniklori di 1 -la. Natriumsulraati n avulla kuivaamisen jäikeenhaihdutetaan metyleeniklori di faasi. Tällöin saadaan 2-(4- /2-( 2-fenyyl i-e taa ni su·1 fonami do) etyy 1 i_7 fenyyl i }-propi oni ha opoetyy1 i es ter i ä (väritön öljy, saanto 77% teor.).
hydrolyscimal1 a etyyliesteri esimerkissä 1 kuvatulla tavalla saadaan 2-{4-/2-(2-fenyyl'e taanisulfonamido)^ tyyl \J fenyyl i}-propio nihappoa , sp 94-97 C (eetteri + ligroi^ni), saanto 69 % teor.
Analogisella tavalla saadaan a) 2-; 4- fz~{2-fenyyl1etaani sulfonami do)etyyM 7fenyyli )- 2-metyyli propionihappoetyyl iesteri 2-/4-( 2-ami noetyyl i ) feryylj_7-2-metyyl i propior i happoetyy-1iesterihvdroklori di s t a ja 2-fenyy:ietaanisuifokloridistä, väri ten öljy, saanto 32 % teor. ja tästä hydrolysoimal1 a 2- (4-/2-/2-fenyyl ietaani sul f onami do) etyyli/ fenyyl i }- 2- metyyli propi onihappo, sp. 109-110°C (etanoli + vesi), saanto 62 % teor.
b) 3-<4-r2-(4_k100ri fenyyli)eteenisulfonani do7etyyli }-fenyy-1i > prop i on i ha pp oetyyie s cer i 3- /4-(2-aminoetyylJ'fenyyl ijpropionihappoetyyliesteri hydro k 1 o r h s + a -;a 2 - !/ - k: - o r i f e n yy 1 i) e t a a n i s u 1 f o k 1 o r i d i s t a , 11 1 5 73667
O
so 73-71 C (etanoli), saanto ββ % teor. i? tästä hv'dro'vsoimal 1 a 2- <ί·- {2-/2- {4 - k 1 oori fenyyl iietaanisulfonani do_/etyyl i '-fenyy- 1 >p~ooi on-; nappe o sp. 157-153 c (etanoli + vesi), saanto 76 % teor.
c) 3-{4-/2-( 4-klooribentsolisulfonamido)etyyl i/fenyyli}-propi oni happoetyyli esteri 3- /4-(2-aminoetyyli)fenyyl i/propioni happoetyyli esteri hyd-ro!<1 ori di sta ja 4-klooribentsolisulfoklori dista , sp. 51-62°C (etanoli), saanto 65 % teor. ja tästä hydrolysoimalla 3_ :6.-£2 - (4-kloori bentsol isulfonamido ) etyyl i/fenyyl i j- cropionihsooo o sp. 129-130 C (etanoli + vesi), saanto 87 % teor.
d) 4-/2-(2-fenyylietaanisulfonamido)etyyli/kaneli happoetyyl i esteri 4- (2-ami noetyyli)k a n e1ihappoetyyli esteri hydroklori di sta ja 2-fenyyli e taani su!foklori di sta sp. 98-99°C, saanto 77 % teor. ja tästä hydro1ysoima 1!s 4-/2- ( 2-fenyyl ietaa ni sulforami do)etyyl i^kanelihappo, — o sp. 187-188 C, saanto 76 % teor.
e) 4-{ 2-/2-(4-k!corifenyyl i )etaanisulfonamido_7etyyl i }-k a n e1i happoetyyliesteri 4-(2-ami noetyyli)xaneli happoetyyli esteri hydroklori di sta ja 2-(4-kloori fenyyli)etaani sulfoklori di sta o sp. 91-92 C (etanoli + vesi), saanto 63 % teor. ja tästä hydrolysoiman a 4-{2-/2-(4-k 1oorifenyyli)etaanisulfonami do/etyylil - kaneli-happo, o sp. 212-2.3 C etanoli + vesi), saanto 94 % teor.
f) 4-/2-(4-k1 ocrlbentsolisulfonamido)etyyl ijkanelί happopa ·, vv 1 * »steri 73667 4- ' 2-aminoetyy 1 i) kanei ihappoetyy1 iesterihydrokloridis- 4 - k 1 o c r i b e n t s o 1i s a 1 f o k λ o r i d i s t a sp. 97-9S°C (etanoli), saanto 52 % teor.
ja tästä hydrolysoimalla 4-/2- (4-klooribentsolisulfonamido) etyy 1 j./kanel ihappo sp. 173-175°C, saanto 93 7 teor.
a) 4-/2- {1-naf tyyl isul fo nami do) etyyl_i/kanelihappo- etyyliesteri 4-(2-aminoetyyli)kaneiihappoetyyliesterihydrokloridis- ·' ja 1- na f tyy1i sulfokloridistä sp. 85-35cC (etanoli;, saanto 38 % teor. ja tässä hydrolysoimalla 4-/2- (1-naftyylisuifonamido) etyyli./kanelihappo sp. 175°C (etanoli 4- vesi} , saanto 93 % teor.
h) 4-/2- (2-f er.yy lie teen isul f onamido) etvyl_i/kanelihap-po e tyy1i e s t e r i 4- ( 2-anir.cetyvli) ka n s 1 Ί . ~ ppoetyy1 ies ter ihydroklor idistä j a 2- f enyy lie teen isul f oklor ic.ista sp. 102-1Q4°C, saanto 63 % teor. ja tästä hydrolysoimalla 4-/2-(2-fcn\y1 ieneenisulfonamido)etyy1i/kanelihappo sp. 1SC-1?11‘'C, saanto 94 % teor.
i} 4-{2-/2-(4-kloorifenyyli)eteenisulfonamido/etyyli;- kanelihappoetyyliesteri 4-(2-aminoetyyli)kanelihappoetyyliesterihvdrokloridis-ta ja 2-(4-kloorifenyyli)eteenisulfokloridista sp. 131-132°C (etanoli), saanto 83 % teor. ja tästä hydrolysoimalla tl I 7 7366 7 4-{2-/2-(4-kloorifenyyli)eteenisulfonamido/etyyli}-kanelihappo, sp. 211-212°C (etanoli + vesi), saanto 78 c> teor. Esimerkki 3 4-/2- (4-toluolisulfonamido) etyyli./fenyylietikkahappo
Liuokseen, jossa on 14,6 g (60 mmoolia) 4-(2-aminoetyy- li)-fenyvlietikkahappoetyyliesterihydrokloridia 120 ml:ssa abs. pyridiiniä, lisätään tipottain lämpötilassa 0-10°C 5 minuutin kuluessa seos, jossa on 12,0 g (63 mmoolia) 4-toluolisulfokloridia ja 50 ml pyridiiniä, seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitä pidetään sitten 45 min lämpötilassa 69°C. Tämän jälkeen haihdutetaan tyhjössä puoleen tilavuuteen, kaadetaan jääveteen ja hapotetaan suolahapolla. Saostunut viskcottinen massa liuotetaan etikkaesteriin ja liuos kuivataan natriumsulfaatilla. Sitten haihdutetaan tyhjössä ja jäännös kiteytetään uudelleen etikka-esterin ja ligroiinin seoksesta. Täten saadaan 18,0 g (82 % teor.) 4-/2- (4-toiuolisulfonamido) etyyli./f enyy-lietikkahappoetyyij.esteriä, sp. 113-115°C.
Liuokseen, jossa on 13,3 g (37 mmoolia) 4-/"2- (4-toluolisulfonamido) etyyli/fenyylietikkahappoetyylieste-riä 220 ml:ssa etanolia, lisätään tipottain 110 ml 1-n kalilipeää ja seosta pidetään tämän jälkeen 2 tuntia lämpötilassa 35-40°C. Etanoli tislataan pois tämän jälkeen tyhjössä ja vesifaasi uutetaan eetterillä. Lisättäessä 55 ml 2-n suolahappoa erottuu väritön sakka, joka erotetaan imusuodattamalla ja kiteytetään uudelleen etikkaesterin ja ligroiinin seoksesta. Saanto 10,8 g (88 % teor.) 4-/2-(4-toluolisulfonamido)-etyyli/fenyylietikkahappoa, sp. 141-143°C.
Analogisella tavalla saadaan 73667 1 8 a) 4-/2-(2-fenyylieteenisulfonamido)etyyli/bentsoe- happoetyvliesteri 4-(2-aminoetyyli)bentsoehappoetyyliesterihydroklori-cista ja 2-fenyylieteenisulfokloridistä sp. 59-61°C (etanoli + vesi), saanto 66 % teor., ja tästä hydrolysoimalla 4-/2- (2-fenyylieteenisulfonamido) etyyli./bentsoehappo, sp. 169,5-170cC (etikkaesteri), saanto 81 % teor.
b) 4-/2- ( 2-fenyyiietaanisulfonamido) etyylji/f enyyli-etikkahappoetyyliesteri 4-(2-aminoetyyli)fenyylietikkahappoetyyliaseterihydro-kloridista ja 2-fenyylietaanisulfokloridista, väritön öljy, saanto 61 % teor., ja tästä hydrolysoimalla 4-/2- (2-fenyyiietaanisulfonamido) etyyl_i/fenyylietikka-happo, sp. 150-152°C (etikkaesteri), saanto 69 % teor.
c) 4-/2- ( 2-fenyylieteer.isulfonamido) etyyl_i/fenyyli-etikkahappoetyyliesteri 4-(2-aminoetyyli)fenyylietikkahappoetyyliesterihydro-kloridista ja 2-fenyylieteenisulfokloridistä väritön öljy, saanto 78 % teor., ja tästä hydrolysoimalla 4-/2-(2-fenyylieteenisulfonamido)etyyli/fenyylietikka- happo, sp. 146-149°C (etikkaesteri + ligroiini), saanto 81 % teor.
d) 3-{4-/2-(2-klooribentsolisulfonamido)etyyli/fenyy-li}-propionihappoetyyliesteri
II
73667 3-/4- (2-aminoetyyli) fenyyli/propionihappoetyylieste-rihydrokloridista ja 2-klooribentsolisulfokloridista sp. 57-6C°C, saanto 94 % tecr., ja tästä hydrolysoimalla 3-(4-/2-(2-klooribentsolisulfonamido)etyyli/fenyyli}-propionihappo sp. 136-139°C (etikkaesteri + ligroiini), saanto 82 % teor.
e) 3-( 4-/2- ( 3-metoksibentsolisulfonamido) etyyi_i/fe-nyyli}-propionihappoetyyliesteri 3-/4-(2-aminoetyyli)fenyyli/propionihappoetyyliesteri-hydrokloric.ista ja 3-metoksibentsoiisulfokloridisfa väritön öljy, saanto 92 % teor., ja tästä hydrolysoimalla 3-{ 4-/2- ( 3-metoksibentsolisulfonamido) etyyli./f enyyli} -propionihappo sp. 100-103°C (hangattu eetterin kanssa), saanto 65 % teor.
f) 3-{4-/2-(3-tri fluorimetyylibentsolisulfonamido)-etyyli./-f enyyli}-prop ionihappoetyyl ies teri 3-/4-(2-aminoetyyli)fenyyli/propionihappoetyyliesteri-hydrokloridista ja 3-trifluorimetyvlibentsolisulfoklo-ridista, väritön öljy, saanto 99 teor., ja tästä hydrolysoimalla 3-{ 4-/2- ( 3-trif luorimetyylibentsolisulfonamido) etyyli./-fenoksi}-propionihappo sp. 119-121°C (toluoli), saanto 74 % teor.
g) 3 —< 4—{2-/2-(4-kloorifenyyli)eteenisulfonamido/-etyyli}-fenyyli>-propionihappoetyyliesteri 3-/4- (2-aminoetyyli) fenyyli./propionihappoetyyliesteri-hydroklor idistä ja 2-(4-kloorifenyyli)eteenisulfonyy- likloridis La, 20 73667 sp. 94-96°C (etikkaesteri + ligroiini), saanto 86 % teor., ja tästä hydrolysoimalla 3— < 4 — {2-/2-(4-kloorifenyyli)eteenisulfonamido/etyyli}-fenyyli>-propionihappo sp. 165°C (etikkaesteri + metanoli), saanto 73 % teor. Esimerkki 4 4- /2-(4-fluoribentsolisulfonamido)etyyli/fenyylietikka- happo
Seos, jossa on 11,0 g (51 mmoolia) 4-(2-aminoetyyli)-fenyylietikkahappohydrokloridia, 8,3 g (60 mmoolia) kaliumkarbonaattia ja 200 ml vettä, kuumennetaan lämpötilaan S0°C ja tässä lämpötilassa lisätään 9,5 g (49 mmoolia) 4-fluoribentsolisulfokloridia. Seosta pidetään tämän jälkeen 2 tuntia lämpötilassa 80°C, se jäähdytetään ja saatetaan 2-n suolahapon avulla pH-arvoon 2. Saostunut sakka erotetaan imusuodattamalla, kuivataan ja kiteytetään uudelleen 66 %:sesta etanolis ta. Saadaan 10,2 g (62 % teor.) 4-/2-(4-fluoribentsolisulfonamido) etyyli/fenyylietikkahappoa, sp. 121-122°C.
Analogisella tavalla saadaan a) 3-/4-(2-bentsolisulfonamidoetyyli)fenyyli/propioni-happo 3- /4-(2-aminoetyyli)fenyyl^/propionihappohydrokloridis-ta ja bentsolisulfokloridistä sp. 102,5-103°C (etikkaesteri + ligroiini), saanto 63 % teor.
b) 4-(2-bentsolisulfonamidoetyyli)bentsoehappo 4- (2-aminoetyyli)bentsoehappohydrokloridistä ja bentso-lisulfokloridistä il *> * 4, * 73667 sp. 144,5-145°C (vesipitoinen etanoli), saanto 74 % teor.
c) 4-/2- (4-metoksibentsolisulfonamido) etyyli/bentsoe-happo 4-(2-aminoetyyli)bentsoehappohydrokloridista ja 4-me-toksibentsolisulfokloridistä sp. 177-178°C (vesipitoinen etanoli), saanto 68 % teor.
d) 4- (2-bentsolisulfonamidoetyyli)fenyylietikkahappo 4-(2-aminoetyyli)fenyylietikkahappohydrokloridista ja bentsolisulfokloridista sp. 127-12.8°C (ligroiini + isopropanoli) , saanto 92 % teor.
e) 4-/2- (4-metoksibentsolisulfonamido) etyyli/fenyyli-etikkahappo 4-(2-aminoetyyli)fenyylietikkahappohydrokloridista ja 4-metoksibentsolisulfokloridistä sp. 160-162°C (vesipitoinen etanoli), saanto 72 % teor .
f) 4-/2-(4-asetyylibentsolisulfonamido)etyyli/fenyylietikkahappo 4-(2-aminoetyyli)fenyylietikkahappohydrokloridista ja 4-asetyylibentsoiisulfokloridistä sp., 193-194^1 (vesipitoinen etanoli), saanto 82 % teor.
g) 4-/2- ( 2-naf taliinisulfonamido) etyyli./fenyyiietikka-happo 4-(2-aminoetyyli)fenyylietikkahappohydrokloridista ja 2-naftaliinisulfokloridista sp. 133-136°C (vesipitoinen etanoli), saanto 68 % teor.
22 73667 h) 4-(2- bentsoli sulfonami doetyyli)kanelihappo 4-(2-aminoetyyl1)kaneli happohydroklori di sta ja b en ts oi i s ui rokl ori di s ta o sp. 164-166 C (vesipitoinen etanoli), saanto 73 % teor.
i) 4-(3-bentsoii sui fonamidopropyyli) bentsoehappo 4-(3-aminopropyyli)bentsoehappohydroklori di sta ja bentsolisulfokloridista o sp. 207,5-209 C (asetoni + vesi), saanto 63 % teor.
j) 4-(3-bentsoii su!fonamidopropyyli)fenyylietikkahappo 4-(3-ami nopropyyli)fenyyli eti kkahappohydroklori di sta ja bentsolisulfokloridista o sp. 128-129 C (etikkaesteri + ligroiini), saanto 84 % teor.
k) 2-/4-(2-bentsolisulfonamidoetyyl i)fenyyl i_7-2-metyyl i-p ro p i o n i h a p p o 2- /4-(2-aminoetyyl i)fenyyl i_/-2-metyyli propi oni happohydro-klor idistä ja bentsolisulfokloridista sp. 86-88°C (etikkaesteri), saanto 80 % teor.
1 ) 4-/2-(2,5-diklooribentsolisulfonamido) etyyl i_7 - fenyyl i - eti kkahappo 3- A-(2-ami noetyyli)fenyylietikkahappo-hydrokloridista ja 2,5-diklooribentsolisulfokloridista
II
23 736 67 sp. 163-164°C (vesipitoinen etanoli), saanto 65 7 tear.
m) 4-/4- (2-bentsolisulfonamidoetyyli) fenyyli/voihappo 4-/4- (2-aminoetyyli) fenyyli/voihappohydrokloridista ja bentsclisulfokloridista sp. 7C-71°C (vesipitoinen etanoli), saanto 67 % teor.
n) 2-/4-( 2-bentsolisulfonamidoetyyl i) fenyyli/propioni-happo 2- /4"- (2-aminoetyyli) fenyyli/propionihappohvdrokloridis-ta ja bentsolisulfokloridista sp. (natriumsuola) 236-239°C, saanto 83 7 teor.
o) 3-/4- (2-bentsolisulfonamidoetyyli) f enyyljL/-2-metyy-lipropior. ihappo 3- /4- ( 2-aminoetyyli) f enyyli_/-2-metyyl ipropionihappo-hydrokloridista ja bentsolisulfokloridista sp. 113-115JC vkaesteri-ligro : ini) , saanto 8 3 ?.
teor P) 4-(2-bentsolisulfonamidoetyylJ)-α-metyylikaneii-happo 4- (2-aminoetyyli)-α-metyylikaneli; appohydrokloridista ja ber.tsol isulfokloridista sp. 147-148°C, saanto 62 % teor.
3) 4-/2- ( 2-naftyylisulfonamido) ei yyli/kanelihappo 4- ( 2-aminoetyyli)kanelihappohydrol·loridista ja 2-naftyylisu1fokloridistä sp. 1S2 193°C (etanoli + vesi), saanto 96 % teor. Es_imor>:' i 5
t_. — ; 7 — "p Π ; ·ρ C, 1 p Ί f Πη ,ρ rn / (f n -n +- y y 1_ i ) 1 V 3. I O "t. 3 k' tjO o1.0 j“) O
24 7 3 6 6 7 Jään avulla jäähdytettyyn seokseen, jossa on 52,3 g (0,2 moolia) N-(2-fenyylietyyli)bentsolisulfonamidia, 80 mi 1,1,2,2-tetrakloorietaania ja 40,8 g (0,52 moolia) asetyylikloridia, lisätään annoksittain samalla sekoittaen 88 g (0,664 moolia) aluminiumtrikloridia. Lisääminen on päättynyt 1,5 tunnin kuluttua; Reaktio-seoksen annetaan seistä lämpötilassa 0°C vielä 45 min ja tämän jälkeen kuumennetaan vähitellen lämpötilaan 80°C. 1,5 tunnin kuluttua kaadetaan seos jään päälle ja orgaaninen faasi erotetaan. Vesipitoinen osa uutetaan metyleenikloridilla, yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännöstä kuumennetaan 1 litran kanssa 2-n natronlipeää samalla sekoittaen 2 tuntia palautusjäähaytyslämpötilas-sa. Jäähdyttämisen jälkeen uutetaan metyleenikloridilla, orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännöstä hangataan eetterin kanssa ja kiteet erotetaan imusuodattamalla. Saadaan 31,3 g (52 % teor.) 4-(2-bentsolisulfonamidoetyyli)asetofeno-nia, sp. 133-135°C.
Seosta, jossa on 9,4 g (31 mmoolia) 4-(2-bentsolisulfonamidoetyyli) asetofencnia, 1,6 g (50 mmoolia) rikkiä ja 20 moolia morfoliinia, kuumennetaan samalla sekoittaen 19 tuntia lämpötilassa 135°C. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadetaan veteen ja vesifaasi uutetaan metyleenikloridilla. Metyleenikloridifaasi pestään 1-n suolahapolla, kuivataan natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan. Haihdutusjäännös liuotetaan 100 ml:aan 1-n natronlipeää ja liuosta kuumennetaan 2 tuntia kiehumislämpötilassa. Jäähtynyt reaktioseos uutetaan etikkaesterillä ja 4-(2-bentsolisulfonamidoetyyli) fenyylietikkahappo saostetaan vesifaasista lisäämällä suolahappoa, jolloin tuote on kaikilta fysikaalisilta ominaisuuksiltaan identtinen esimerkissä 4 d saadun yhdisteen kanssa, saanto 56 % teor.
Il * r„ Ί 66 61
Tr-'ir'* K kJ c 4-J._£-ös:its :·1 · su~ -?onami doetyyli) bentsoehappo T. ,0 c ; 0,2 3 m o cl ·. a ) natri umhyeroksi di a liuotetaan 90 ml : aan vettä, tänä n . i sataan 66 mml di oksaan ia ja saatuun seokseen lisäkään samana sekoittaen tipoitta in 16 g (0,1 moolia) bromia. Tämän jäi<een jäähdytetään jääkylvyn avulla edelleen sekoittaen ja lisätään 10 g (0,033 moolia) 4-(2-bentsolisulfon-επdoetyyli)asetofenonia. 2 tunnin kuluttua seostetaan suolahappoa ! saama) a karbonihappo. Uudelleenkiteyttamlnen suoritetaan vesipitoisesta etanolista, jolloin saadaan 3,2 g (8! " teor.; 4-(2-bentsolisu 1fonamidoetyyli)bentsoenappoa, ' e k a kaiiskrOn f y s Ikaalisten omi nai suuksiensa suhteen on i der tti s ~c es ' mer.u · ssä --r b mainitun yhdisteen kanssa.
r o i m e r < k i 7 4 - Ci - i 4-hy drok s i f enyy 1 j sulfonam d o) e t y v li_/fenyyli-etikka-h3£p_o
Seokseen, jossa on 3,75 g (36 mmoolig) 4-(2-aminoetyyli)-f en.yyl i.i^ahappee vyy esteri a ja 90 ml metyl eeni kl ori di a , i - su täcr / , 3 c ·. i Z mmoel 11) trietyyi i a!ri ·, r,i a ja seosta sekoilemaan tämän jäiisi ί : tunti huoneen lämpötilassa.
: Tämän jälkeen jäähdytetään jääkylvyn avulla ja lisätään : hitaasti liuos, jossa on 9,5 g 26 7 3667 (36 mmoolia) 4-etoksikarbonyylioksibentsolisulfoklo-ric.ia 10 mlrssa metyleenikloridia. Reaktioseoksen annetaan seistä 1 tunti lämpötilassa 0°C ja sitten 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen orgaaninen faasi pestään laimealla suolahapolla ja vedellä, kuivataan ja haihdutetaan.
Jäännöksenä saadaan 15,0 g (96 % teor.) 4-/2-(4-etoksikarbonyylioksif enyylisulfonamido) e tyyli./f enyyli-etikkahappoetyyliesteriä, väritöntä öljyä (WS 1184).
14,8 g (34 mmoolia) raakaa esteriä kuumennetaan 100 ml:n kanssa 2-n natronlipeää 2 tuntia palautusjäähdytyslämpö-tilassa. Jäähdyttämisen jälkeen kirkastetaan muodostunut liuos aktiivin:.Hellä ja 4-/2-(4-hydroksifenyy-lisulfonamido)etyyli/fenyylietikkahappo saostetaan suolahapolla. Sp. 157-159°C (etikkaesteri + toluoli), saanto 67 % teor.
Esimerkki 8
Valmistettiin tabletteja, joista kukin sisälsi 10 mg 3-/4-(2-bentsolisulfonamidoetyyli)fenyyli/propionihap-poa. Nämä tabletit valmistettiin seuraavalla tavalla: 3-/4-(2-bentsclisulfonamidoetyyli)fenyyli7~ 1η propionihappoa tJ g laktoosia 80 g tärkkelystä 29 g magnesiumstearaattia 1 g
Edellä mainittu yhdiste hienonnettiin ja sekoitettiin laktoosin ja tärkkelyksen kanssa. Seos rakeistettiin tavanomaisella tavalla. Rakeisteeseen lisättiin magnesiumstearaattia ja seos puristettiin 1000 tabletiksi, joiden kunkin paino oli 0,12 g.
Il
Claims (4)
1. Menetelmä farmakologisesti aktiivisten sulfonamidien vn7 nvT sfanri seksi , joilla on yleinen kaava I R -SO -N-{CH ) x\-r W - C 0 0 H (I) 12/ 2 \ / H v=v jossa R on aryyli-, aralkyyli- tai aralkenyyliryhmä, jossa aral-kyyliryhmän ai kyy!ijäännös sisältää 1-5 C-atomia ja aralke-nyyliryhmän aikenyylijäännös sisältää 2 tai 3 C-atomia, jolloin aryyl1jäännös kulloinkin on 6-12 C-atomia sisältävä aromaattinen hiilivety, joka mahdollisesti on subs ti tuo itu yhden tai useamman kerran hydroksyy1i11ä , halogeenilla, trifluori-metyylillä, 1-5 C-atomia sisältävällä alkyylillä, 1-5 C-atorni a sisältävällä alkoksilla tai asetyylillä, n on luku 2 tai 3, W on sidos tai haarautumaton tai haarautunut, 1-4 C-atomia sisältävä ai ky 1eeniketju, joka on joko tyydytetty tai sisältää kaksoissidoksen, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmista-m*seksi, tunnettu siitä, että a) amiini, jolla on yleinen kaava II H N-(CH )n-C >W-C00R (II) tai sen suola, jossa kaavassa n ja W tarkoittavat samaa kuin tciellä ja R on vetyatomi tai alempi ai kyy 1 i ry hmä, saate-2 taan reagoimaan sinänsä tunnetulla tavalla sulfonihapon kanssa, jolla on yleinen kaava III R' -SO OH (III) 1 2 tai sen johdannaisen kanssa, jossa kaavassa R' tarkoittaa samaa kuin edellä tai se on ryhmän R^ sellainen johdannainen, jossa hydroksyyliryhmä on suojattu, minkä jälkeen, mikäli tarpeellista, hydroksyylisuojaryhmä poistetaan ja saa- 28 7 3 6 6 7 tu, kaavan I mukaisen hapon alempi ai kyy!iesteri muutetaan vastaavaksi vapaaksi hapoksi, tai b) hapetetaan yhdiste, jolla on yleinen kaava VII R -SO -\'-(CH ) n-r Vy.W-C0CH (VII) 1. i. 2 \ _/ 3 n -/ jossa R , n ja H tarkoittavat samaa kuin edellä asetyyli-ryhmän muuttamiseksi karboksyyliryhmäksi , tai c) yhdiste, jolla on yleinen kaava IX R -SO - N - (C H )n-/ 'VcO-iCH )m-CH (IX) 1 2 .¾ 2 \- / 2 3 jossa ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja m on luku 0-2, saatetaan reagoimaan rikin ja sekundäärisen amiinin, edullisesti morfoliinin kanssa ja saatu tioamidi saippuoidaan sellaiseksi kaavan I mukaiseksi karboksyylihapoksi, jossa W on 1-3 hiiliatomia sisältävä tyydytetty alky-leeriketju, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen vapaa happo muutetaan fysiologisesti hyväksyttävaksi suolaksi.
2. Förfarande enligt patentkravet 1, kännetecknat av att man framställer föreningar med formeln I, väri R^ och W har de ovan angivna betydelserna och n betecknar talet 2.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että va'mistetaan sellaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa ja w tarkoittavat samaa kuin edellä ja n on 1 u k u ?.. '
3. Förfarande enVlgt patentkravet 1 eller 2, känne-tecknat av att man framställer föreningar med formeln I, väri och n har de ovan angivna betydelserna och w betecknar en b i n dn i n g.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vai mistetaan sellaisia kaavan I mukaisia yhdistettä, cctssa R^ ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja W on sidos. χ
4· Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan sellaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R^ ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja W on ryhmä -CH -CH CH - tai -C(CH ) -. 2 2 2 3 2 li /.9 73667 τ. Fc^farrnce för framstä11ning av farmakologiskt aktiva s y 1 fcnamider mad de n ai 1 manna formel n I R -30 -N-(CH )n-Γ Vw-C00H (I) 12/ 2 \._/ väri R^ betecknar en aryl-, aralkyl- eller aralkeny1grupp, väri aralkylgruppens alkylrest innehäller 1-5 C-atomer och aralke-rylgruppens alkenylrest innehaller 2 eller 3 C-atomer, varvid arylresten vid varje enskilt fall betecknar ett aromatiskt kolväte med 6-12 kolatomer som möjligen är en eller flera ganger substituerat med hydroxyl , halogen, tri f1uormetyl , alkyl med 1-5 C-atcmer, alkoxi med 1-5 C-atomer eller acetyl, n betecknar ta^t 2 eller 3, V betecknar en bincning eller en oförgrenad eller förgrenad alkylenkedja med 1-4 C-atomer som antingen är mättad eller innehaller en dubbelbindning , samt fysiologiskt acceptabla salter därav, kännetecknat av ett ?) en amin med cen allmärna ~ormeln II H N-(CH ) τ\-γ >- W - C 0 0 R (II) 2 2 \ _/ 2 eller ett sait därav, i vilken formel n och W har de ovan an-civr.a betydel serr.a, och R^ betecknar en väteatom eller en i:;r re ai kyl g»*upp, omsättes pä i och för sig känt sätt med en sulfonsyra med den allmänna formeln III R' -SO OH (III) eller med ett derivat därav, i vilken formel R' har den för R^ ovan angivna betydelsen eller betecknar ett sädant derivat av gruppen R^ väri hydroxylgruppen är skyddad, va-refter, om sa erfordras, hydroxylskyddsgruppen avlägsnas och :: 736 6 7 en erhdlien :äcre ai ky.aster av syran med formeln I överföres tili motsvarande f r i a sy r a , slier bj en rö^erring med der ali manna formeln VII y-W-C0CH (VII) H vmv väri R^ , n och W har de ovan angivna betydelserna, oxide-ras för överföring av acetylgruppen tili en karboxylgrupp, e 11 er c) en förening med den allinanne formeln IX R -SO ;n-f n-C0-(CH )tn-CH (IX) 2 ί 2 V^y 2 3 väri och n har de ovan angivna betydelserna och m är ett tai 0-2, omsättes med svavel och en sekundär amin, företradesvis morfo’in, och den erhällna tioamiden förtvSlas tili en karboxylsyra med formeln I, väri W är en mättad alky-", enkedja med 1-3 kolatomer, och, om sa cnskas, överföres en ernSllen fri syra med formeln I tili ett fysiologiset accep-:abelt sait.
4. Förfarande enligt patentkravet 1 eller 2, kännetecknat av att men framställer föreningar med formeln I, väri Ri och n har de ovan angivna betydelserna och W betecknar en gruoo -CH -CH CH - eller -C(CH ) 2 2 2 3 2
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19803000377 DE3000377A1 (de) | 1980-01-07 | 1980-01-07 | Neue sulfonamide, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3000377 | 1980-01-07 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI804085L FI804085L (fi) | 1981-07-08 |
| FI73667B true FI73667B (fi) | 1987-07-31 |
| FI73667C FI73667C (fi) | 1987-11-09 |
Family
ID=6091629
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI804085A FI73667C (fi) | 1980-01-07 | 1980-12-31 | Foerfarande foer framstaellning av nya sulfonamider. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4443477A (fi) |
| EP (1) | EP0031954B1 (fi) |
| JP (1) | JPS56100757A (fi) |
| AT (1) | ATE6641T1 (fi) |
| AU (1) | AU538993B2 (fi) |
| CA (1) | CA1241341A (fi) |
| CS (1) | CS238611B2 (fi) |
| DD (1) | DD157190A5 (fi) |
| DE (2) | DE3000377A1 (fi) |
| ES (1) | ES8200655A1 (fi) |
| FI (1) | FI73667C (fi) |
| GR (1) | GR72486B (fi) |
| HK (1) | HK68887A (fi) |
| IE (1) | IE50657B1 (fi) |
| IL (1) | IL61834A (fi) |
| PH (1) | PH18739A (fi) |
| PL (1) | PL127050B1 (fi) |
| PT (1) | PT72305B (fi) |
| SG (1) | SG2387G (fi) |
| SU (1) | SU1088664A3 (fi) |
| YU (1) | YU42995B (fi) |
| ZA (1) | ZA8132B (fi) |
Families Citing this family (62)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4401663A (en) * | 1981-06-30 | 1983-08-30 | The Procter & Gamble Company | Novel sulfonamide derivatives |
| AU567140B2 (en) * | 1984-01-06 | 1987-11-12 | Shionogi & Co., Ltd. | Sulphonamido-benzamide derivatives |
| EP0194548A3 (de) * | 1985-03-12 | 1988-08-17 | Dr. Karl Thomae GmbH | Neue Sulfonylaminoäthylverbindungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE3535167A1 (de) * | 1985-10-02 | 1987-04-09 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue sulfonyl-phenyl(alkyl)amine, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel |
| US4689182A (en) * | 1985-12-20 | 1987-08-25 | Warner-Lambert Company | Benzoic acid and benzoic acid ester derivatives having anti-inflammatory and analgesic activity |
| FR2598412B1 (fr) * | 1986-03-12 | 1988-10-21 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de diarylcetones et leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| IL83230A (en) * | 1986-08-06 | 1992-06-21 | Tanabe Seiyaku Co | Phenoxyacetic acid derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3629929A1 (de) * | 1986-09-03 | 1988-03-10 | Thomae Gmbh Dr K | Neue sulfonamido-aethylverbindungen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| WO1988003137A1 (en) * | 1986-10-28 | 1988-05-05 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Tetrahydroisoquinolin-2-yl derivatives of carboxylic acids as thromboxane a2 antagonists |
| GB8708233D0 (en) * | 1987-04-07 | 1987-05-13 | Smith Kline French Lab | Pharmaceutically active compounds |
| KR880012221A (ko) * | 1987-04-13 | 1988-11-26 | 사노 가즈오 | 에스테르 또는 아미드를 활성성분으로 함유하는 약제 조성물 |
| CA1294974C (en) * | 1987-05-08 | 1992-01-28 | Sanji Hagishita | Bicyclic sulfonamide derivatives and process therefor |
| US4752616A (en) * | 1987-06-29 | 1988-06-21 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, compositions containing same and method of use |
| GB8717374D0 (en) * | 1987-07-22 | 1987-08-26 | Smith Kline French Lab | Pharmaceutically active compounds |
| US4752613A (en) * | 1987-08-03 | 1988-06-21 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Sulphonamidothienylcarboxylic acid compounds |
| US4783473A (en) * | 1987-09-02 | 1988-11-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Geminally substituted cyclic ether carboxylic acids, derivatives thereof, compositions containing same and method of use |
| US4931460A (en) * | 1987-09-17 | 1990-06-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Post-ischemic myocardial dysfunction using thromboxane A2 antagonists |
| JPH01175962A (ja) * | 1987-12-28 | 1989-07-12 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | フェニル酢酸誘導体 |
| EP0325245B1 (en) * | 1988-01-19 | 1993-10-20 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Phenoxyacetic acid derivatives, preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising them and use |
| US5066480A (en) * | 1988-04-11 | 1991-11-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method of preventing or reducing adverse reactions to protamine using a thromboxane a2 receptor antagonist |
| DE3819052A1 (de) * | 1988-06-04 | 1989-12-07 | Basf Ag | Neue sulfonamid-derivate, ihre herstellung und verwendung |
| DE3829455A1 (de) * | 1988-08-31 | 1990-03-15 | Boehringer Mannheim Gmbh | Sulfonamidoalkyl-cyclohexan-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel |
| US4925873A (en) * | 1988-09-01 | 1990-05-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method of treating skin injuries using thromboxane A2 receptor antagonists |
| US5280043A (en) * | 1988-10-10 | 1994-01-18 | Smith Kline & French Laboratories Ltd. | Sulphonamido containing phenylalkanoic acids as thromboxane A2 antagonists |
| GB8823731D0 (en) * | 1988-10-10 | 1988-11-16 | Smith Kline French Lab | Biologically active compounds |
| US5006542A (en) * | 1988-10-31 | 1991-04-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, derivatives thereof, compositions containing same and method of use |
| US5070099A (en) * | 1988-10-31 | 1991-12-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, derivatives thereof, compositions containing same method of use |
| US4959383A (en) * | 1988-10-31 | 1990-09-25 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phenylsulfone alkenoic acids, derivatives thereof, compositions containing same and method of use |
| US5106991A (en) * | 1989-06-02 | 1992-04-21 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Geminally substituted thiaheterocyclic carboxylic acids and derivatives thereof |
| US4975452A (en) * | 1989-06-02 | 1990-12-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Geminally substituted thiaheterocyclic carboxylic acids and derivatives thereof |
| US5025025A (en) * | 1989-06-28 | 1991-06-18 | Ciba-Geigy Corporation | (Arylsulfonamido- and pyridyl-)-substituted carboxylic acids and derivatives thereof and use for suppressing thromboxane activity |
| US5153214A (en) * | 1989-06-28 | 1992-10-06 | Ciba-Geigy Corporation | Certain (arylsulfonamido- and imidazolyl-)-substituted carboxylic acids and derivatives thereof and use for suppressing thromboxane activity |
| DE4010536A1 (de) * | 1990-04-02 | 1991-10-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | Pharmazeutische waessrige loesung von 4-(2-(benzolsulfonylamino)-ethyl)-phenoxyessigsaeure |
| FR2665440B1 (fr) * | 1990-07-31 | 1994-02-04 | Lipha | Nouveaux cycloalkylsulfonamides substitues, procedes de preparation et medicaments les contenant. |
| US5189211A (en) * | 1990-08-01 | 1993-02-23 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Sulfonamide derivatives |
| US5409959A (en) * | 1991-01-29 | 1995-04-25 | Genelabs Incorporated | Antithrombotic treatment with calix(n)arene compounds |
| DE4109735A1 (de) * | 1991-03-25 | 1992-10-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue sulfonamide, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
| US5280034A (en) * | 1991-08-23 | 1994-01-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Bis-heterocyclic prostaglandin analogs |
| US5827868A (en) * | 1991-10-07 | 1998-10-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Prostaglandin analogs |
| TW219358B (fi) * | 1991-12-20 | 1994-01-21 | Hokuriku Pharmaceutical | |
| GB9220137D0 (en) * | 1992-09-23 | 1992-11-04 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| JPH0753505A (ja) * | 1992-10-01 | 1995-02-28 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | ベンゼンスルホンアミド誘導体及びその用途 |
| EA001367B1 (ru) * | 1996-02-22 | 2001-02-26 | Туларик, Инк. | Пентафторбензолсульфонамиды и их аналоги |
| EP0939627B1 (en) * | 1996-07-19 | 2003-09-10 | Tularik, Inc. | Pentafluorobenzenesulfonamides and analogs |
| GB9702194D0 (en) * | 1997-02-04 | 1997-03-26 | Lilly Co Eli | Sulphonide derivatives |
| FR2760235B1 (fr) * | 1997-02-28 | 1999-04-09 | Adir | Nouveaux derives de benzenesulfonylamine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| UA67754C2 (uk) * | 1997-10-10 | 2004-07-15 | Пфайзер, Інк. | Агоністи простагландину, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб нарощення та збереження кісткової маси у хребетних та спосіб лікування (варіанти) |
| US6693137B1 (en) * | 1998-07-31 | 2004-02-17 | Eli Lilly And Company | Sulphonamide derivatives |
| WO2001046140A1 (en) | 1999-12-22 | 2001-06-28 | Pfizer Products Inc. | Ep4 receptor selective agonists in the treatment of osteoporosis |
| US20050250854A1 (en) * | 2000-11-03 | 2005-11-10 | Amgen Inc. | Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides and antineoplastic agents |
| AU2002234165A1 (en) | 2000-11-03 | 2002-05-27 | Tularik, Inc. | Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides and antineoplastic agents |
| WO2006046916A1 (en) * | 2004-10-29 | 2006-05-04 | Astrazeneca Ab | Novel sulphonamide derivatives as glucocorticoid receptor modulators for the treatment of inflammatory diseases |
| TW200829578A (en) | 2006-11-23 | 2008-07-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds 537 |
| JO2754B1 (en) | 2006-12-21 | 2014-03-15 | استرازينكا ايه بي | Amylendazoleil derivatives for the treatment of glucocorticoid-mediated disorders |
| AU2008244306A1 (en) * | 2007-04-27 | 2008-11-06 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Methods for the preparation of N-isobutyl-N-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl)-p-nitrobenzenesulfonylamide derivatives |
| TW200951114A (en) * | 2008-05-20 | 2009-12-16 | Astrazeneca Ab | Phenyl or pyridinyl substituted indazoles derivatives |
| MX2011000051A (es) * | 2008-07-07 | 2011-07-28 | Fasgen Inc | Nuevos compuestos, composiciones farmaceuticas que contienen los mismos, metodos para usar los mismos, y metodos para preparar los mismos. |
| CN104812382A (zh) * | 2012-09-20 | 2015-07-29 | 坦普尔大学 | 取代的烷基二芳基衍生物、制备方法和用途 |
| ES2848348T3 (es) | 2014-05-16 | 2021-08-06 | Cumberland Pharmaceuticals Inc | Composiciones y métodos de tratamiento con ifetroban de la fibrosis cardíaca |
| KR102448406B1 (ko) | 2015-06-30 | 2022-09-27 | 큠버랜드 파마슈티컬즈 인코포레이티드 | Ａｅｒｄ/천식에서 트롬복산 수용체 길항제 |
| WO2017023912A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education | 2,4,6-trialkoxystryl aryl sulfones, sulfonamides and carboxamides, and methods of preparation and use |
| AU2017263462B2 (en) | 2016-05-11 | 2021-05-13 | Cumberland Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of treating muscular dystrophy with thromboxane-A2 receptor antagonists |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE542184A (fi) * | 1954-10-21 | |||
| US3027405A (en) * | 1959-07-29 | 1962-03-27 | Geigy Chem Corp | Nu-(alkylarylsulfonyl)-amino acids and salts thereof |
| US3991106A (en) * | 1974-09-13 | 1976-11-09 | Merck & Co., Inc. | 16-Ethers of 8-aza-9-dioxothia-11,12-seco-prostaglandins |
| DK148576A (da) * | 1975-04-18 | 1976-10-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Fenylalkankarbonsyrederivater og fremgangsmade til deres fremstilling |
| US4112236A (en) * | 1977-04-04 | 1978-09-05 | Merck & Co., Inc. | Interphenylene 8-aza-9-dioxothia-11,12-secoprostaglandins |
| GB1572201A (en) * | 1977-04-05 | 1980-07-23 | Bristol Myers Co | Cephalosporins |
| DE2809377A1 (de) * | 1978-03-04 | 1979-09-13 | Boehringer Mannheim Gmbh | Phenoxyalkylcarbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3000519A1 (de) * | 1979-02-01 | 1980-08-14 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Sulfonamido-alkansaeuren, ihre verwendung und herstellung sowie sie enthaltende arzneimittel |
-
1980
- 1980-01-07 DE DE19803000377 patent/DE3000377A1/de not_active Withdrawn
- 1980-12-17 CA CA000366994A patent/CA1241341A/en not_active Expired
- 1980-12-24 EP EP80108207A patent/EP0031954B1/de not_active Expired
- 1980-12-24 DE DE8080108207T patent/DE3067068D1/de not_active Expired
- 1980-12-24 AT AT80108207T patent/ATE6641T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-12-29 GR GR63765A patent/GR72486B/el unknown
- 1980-12-31 FI FI804085A patent/FI73667C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-12-31 IL IL61834A patent/IL61834A/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-12-31 CS CS809599A patent/CS238611B2/cs unknown
-
1981
- 1981-01-02 PT PT72305A patent/PT72305B/pt not_active IP Right Cessation
- 1981-01-02 ZA ZA00810032A patent/ZA8132B/xx unknown
- 1981-01-03 ES ES498308A patent/ES8200655A1/es not_active Expired
- 1981-01-04 SU SU813223600A patent/SU1088664A3/ru active
- 1981-01-05 AU AU65974/81A patent/AU538993B2/en not_active Ceased
- 1981-01-05 PH PH25051A patent/PH18739A/en unknown
- 1981-01-05 IE IE6/81A patent/IE50657B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-01-06 PL PL1981229072A patent/PL127050B1/pl unknown
- 1981-01-06 YU YU8/81A patent/YU42995B/xx unknown
- 1981-01-06 DD DD81226847A patent/DD157190A5/de unknown
- 1981-01-07 JP JP54081A patent/JPS56100757A/ja active Granted
-
1982
- 1982-07-07 US US06/395,882 patent/US4443477A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-01-15 SG SG23/87A patent/SG2387G/en unknown
- 1987-09-24 HK HK688/87A patent/HK68887A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HK68887A (en) | 1987-10-02 |
| ES498308A0 (es) | 1981-12-01 |
| YU881A (en) | 1983-10-31 |
| IE810006L (en) | 1981-07-07 |
| PL229072A1 (fi) | 1982-04-26 |
| EP0031954A3 (en) | 1981-11-11 |
| IE50657B1 (en) | 1986-06-11 |
| IL61834A0 (en) | 1981-01-30 |
| US4443477A (en) | 1984-04-17 |
| FI804085L (fi) | 1981-07-08 |
| EP0031954A2 (de) | 1981-07-15 |
| AU6597481A (en) | 1981-07-16 |
| PT72305A (de) | 1981-02-01 |
| EP0031954B1 (de) | 1984-03-14 |
| SU1088664A3 (ru) | 1984-04-23 |
| JPS6352625B2 (fi) | 1988-10-19 |
| ZA8132B (en) | 1982-02-24 |
| AU538993B2 (en) | 1984-09-06 |
| IL61834A (en) | 1984-06-29 |
| JPS56100757A (en) | 1981-08-12 |
| PH18739A (en) | 1985-09-16 |
| YU42995B (en) | 1989-02-28 |
| PL127050B1 (en) | 1983-09-30 |
| SG2387G (en) | 1987-11-13 |
| ATE6641T1 (de) | 1984-03-15 |
| ES8200655A1 (es) | 1981-12-01 |
| PT72305B (de) | 1981-12-17 |
| DE3067068D1 (en) | 1984-04-19 |
| DE3000377A1 (de) | 1981-07-09 |
| GR72486B (fi) | 1983-11-14 |
| DD157190A5 (de) | 1982-10-20 |
| FI73667C (fi) | 1987-11-09 |
| CA1241341A (en) | 1988-08-30 |
| CS238611B2 (en) | 1985-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI73667B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya sulfonamider. | |
| US4258058A (en) | Phenoxyalkylcarboxylic acid compounds and thrombocyte-aggregation inhibition | |
| JP6122163B2 (ja) | 新規で生理学的に有用なニトロキシル供与体としてのｎ−ヒドロキシルスルホンアミド誘導体 | |
| JP4871257B2 (ja) | ２−フェニルプロピオン酸誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 | |
| JP3065636B2 (ja) | ［ジ―ｔｅｒｔ―ブチル（ヒドロキシ）フェニルチオ］置換ヒドロキサム酸誘導体 | |
| AU2005244770A1 (en) | Indoleacetic acid and indenacetic acid derivatives as therapeutic agents with reduced gastrointestinal toxicity | |
| RU2345063C2 (ru) | Сульфоновые кислоты, производные указанных кислот и содержащие их фармацевтические композиции | |
| Bhat et al. | Synthesis of novel thioureido derivatives of sulfonamides and thiosemicarbazido derivatives of coumarin as potential anticonvulsant and analgesic agents | |
| HU197879B (en) | Process for producing new phenoxy-alkyl-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| US4153728A (en) | Phenoxyalkylcarboxylic acid compounds and therapeutic compositions | |
| SU664561A3 (ru) | Способ получени производных 2-/4(ациламиноалкил)-фенокси/-алкилкарбоновой кислоты или их солей | |
| ES2226775T3 (es) | Compuestos amidas para la potenciacion de actividad colinergica. | |
| PL206094B1 (pl) | Pochodne 5-amidyno-2- hydroksybenzenosulfonamidu, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie takiej pochodnej | |
| US3576866A (en) | Benzoylhaloalkanesulfonanilides | |
| US5206428A (en) | Tetrahydronaphthalene derivatives and preparation thereof | |
| JPS6058908B2 (ja) | システイン誘導体 | |
| US20020072516A1 (en) | Selective protein tyrosine phosphatatase inhibitors | |
| US20020169157A1 (en) | Selective protein tyrosine phosphatatase inhibitors | |
| US4999345A (en) | Sulfonamide derivatives and drugs obtained therefrom | |
| EP0646569B1 (en) | Novel carboxylate derivatives exhibiting phospholipase A2 inhibitory activity | |
| KR930006776B1 (ko) | 치환된 이속사졸 유도체의 제조방법 | |
| PT1663960E (pt) | Amidinas e os seus derivados e composições farmacêuticas que os contêm | |
| HU185854B (en) | Process for preparing new sulphonamide derivatives | |
| PT99572A (pt) | Processo para a preparacao de novas sulfonamidas e de composicoes farmaceuticas que as contem | |
| IE47972B1 (en) | Phenoxyalkylcarboxylic acid derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BOEHRINGER MANNHEIM GMBH |