JP6122163B2 - 新規で生理学的に有用なニトロキシル供与体としてのn−ヒドロキシルスルホンアミド誘導体 - Google Patents
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Description
本出願は、2007年9月26日出願の米国特許仮出願第60/995,636号、名称「新規で
生理学的に有用なニトロキシル供与体としてのN−ヒドロキシルスルホンアミド誘導体」
の優先権を主張し、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は一部において、国立科学財団からの助成番号CHE−0518406の下に政
府の支援によってなされた。政府はこの発明に対し一定の権利を有し得る。
心不全の概要
うっ血性心不全(CHF)は、一般的には進行性の生命を脅かす病気であり、心筋収縮
が衰え、心臓は自身に戻る血液を適切に送り込むことができなくなり、これはまた代償不
全ともよばれる。症状には息切れ、疲労、衰弱、足のむくみ、および運動不耐性が含まれ
る。身体検査では、心不全の患者はしばしば心拍数および呼吸数の上昇(肺における体液
の兆候)、浮腫、頸静脈怒張、および心臓肥大を有する。CHFの最も通常の原因はアテ
ローム性動脈硬化症であり、これは心筋への血流を供給する冠動脈の閉塞の原因である。
究極には、かかる閉塞は、後の心機能の低下およびこれに伴う心不全を伴う心筋梗塞の原
因となりうる。CHFの他の原因は、心臓弁膜症、高血圧、心臓のウイルス感染、アルコ
ール摂取、および糖尿病を含む。CHFのいくつかのケースは明確な病因がなく発生し、
これらは特発性とよばれている。CHFを経験している対象におけるCHFの効果は致命
的となりうる。
かによって、2つのタイプのCHFが同定される。収縮期心不全は、心臓の収縮能力が減
衰した場合に起こる。心臓は十分な量の血液を循環系に押し出すだけの十分な強さで拍動
することができずに、左心室駆出分画率の低減へと繋がる。肺うっ血は収縮期心不全の典
型的な症状である。拡張期心不全は、心臓の収縮の間の弛緩の不能、および十分な血液の
心室への流入不能を指す。心臓出力の維持のために高い充填圧力が必要となるが、左心室
駆出分画率から計測された収縮力は典型的に正常である。腹部および足のむくみ(浮腫)
は、拡張期心不全の典型的な症状である。心不全を経験している個体はしばしば、ある程
度の収縮期心不全および拡張期心不全の両方を有する。
4つのクラスに分類している。クラスIは、明らかな症状を伴わず、身体的活動に何の制
限もなく;クラスIIは、軽度の身体的活動の制限とともに、通常の活動中または活動後
にいくらかの症状を伴い;クラスIIIは、中程度から顕著な身体的活動の制限とともに
、通常以下の活動での症状を伴い;クラスIVは、重度から完全な身体的活動の制限とと
もに、安静時の顕著な症状を伴う。典型的には、個体は病気と共に生きるにつれ、そのク
ラスを進行させていく。
ともある。このタイプのCHFを急性CHFと呼び、救急疾患である。急性CHFは、心
筋梗塞などの心筋の働きに影響を与える急性心筋損傷、または僧帽弁逆流症または心室中
核破裂などの弁/心腔統合性に影響を与える急性心筋損傷が原因となりえ、肺浮腫および
呼吸困難をもたらす、左心室圧および拡張期圧の急激な上昇に繋がる。
の収縮能力を増大する薬剤)、および利尿薬(体液を減らす薬剤)が含まれる。加えて、
ベータ拮抗薬(ベータアドレナリン受容体と拮抗する薬剤)が、軽度から中度の心不全を
処置する標準的な剤になっている(Lowes et al., Clin. Cardiol., 23:III 11-6 (2000)
)。
ルなどのベータアドレナリン作用薬を含む。しかしながら、ベータ作用薬の利用は、不整
脈原性および心臓による酸素要求量の増加などの、潜在的な弊害を有している。加えて、
これらの剤によってもたらされる、初期における心筋収縮性の短期間の改善には、主によ
り高い頻度の突然死によってもたらされる促進された死亡率が後続する。Kats, HEART FA
ILURE: PATHOPHYSIOLOGY, MOLECULAR BIOLOGY AND CLINICAL MANAGEMENT, Lippincott, W
illiam & Wilkins (1999)。
禁忌とされていたものの、臨床試験において死亡率および罹病率の際だった減少をもたら
すことが見出された。Bouzamondo et al., Fundam. Clin. Pharmacol., 15: 95-109 (200
1)。そのためこれらは心不全の確立した治療法となった。しかしながら、ベータ拮抗薬治
療の下で改善した対象であっても、後に代償不全となり、陽性変力作用剤による急性の処
置を必要とする場合がある。不幸にもその名が示すとおり、ベータ拮抗薬は、救命救急セ
ンターで利用される陽性変力作用ベータ作用薬の活動機序をブロックする。Bristow et a
l., J. Card. Fail., 7: 8-12 (2001)。
。しかしながら、ニトログリセリンの治療的効果の原因は、酸化窒素分子(NO)がニト
ログリセリンの有益な効果の原因であることが発見された前世紀の終わりまで、知られて
いなかった。心不全を経験している一部の対象において、酸化窒素供与体が陽性変力作用
剤とともに、血管拡張を起こし、心筋収縮性を増大させるために投与された。しかしなが
ら、この併用投与は陽性変力処置剤の有効性を損ないうる。例えば、Hart et al., Am. J
. Physiol. Heart Circ. Physiol., 281:146-54 (2001)では、酸化窒素供与体ニトロプル
シドナトリウムの、陽性変力作用薬、ベータアドレナリン作用薬ドブタミンとの複合投与
は、ドブタミンの陽性変力作用効果を損なうことが報告されている。Hare et al., Circu
lation, 92 : 2198-203 (1995)もまた、ドブタミンの効力に対する酸化窒素の阻害効果を
開示している。
ル(HNO)を供与する化合物は陽性変力および変弛緩効果を有し、既存の心不全の処置
に対して顕著な利点を提供する。その陽性変力/変弛緩作用および負荷軽減効果のために
、ニトロキシル供与体は、高い抵抗性負荷および乏しい収縮能に特徴づけられる心血管系
疾患の処置に役に立つと報告されている。とくに、ニトロキシル供与化合物は、ベータ拮
抗薬治療を受けている個体における心不全を含む、心不全の処置に有用であると報告され
ている。
虚血は、組織への血液の中断または不十分な供給に特徴づけられる異常(condition)で
あり、影響を受けた組織において酸素欠乏の原因となる。心筋虚血は、1または2以上の
冠動脈の閉塞または狭窄により引き起こされる異常であり、かかる異常はアテローム斑閉
塞または破裂を併発しうる。閉塞または狭窄は、非灌流組織の酸素欠乏の原因となり、組
織損傷の原因となりうる。さらに、組織の再灌流とこれに引き続く再酸素化によって、血
液が再び流れるようになるか、または組織の酸素要求量が正常に復した場合に、酸化スト
レスによって付加的な傷害が生じうる。
う。虚血/再灌流傷害を経験している対象におけるその異常の影響は、とくに傷害が心臓
または脳などの重大な器官で起こった場合には、致命的となりえる。
よび組成物は、有用な医薬である。ニトログリセリンなどの化合物は、長きにわたって血
管緊張の調節を助け、心筋の虚血/再灌流傷害から保護するために利用されてきた。酸化
窒素分子が、ニトログリセリンの有益な効果に関与していることが見出された。この知見
は、酸化窒素の医学的利用に対する興味およびニトロキシルなどの関係種に対する研究を
促した。米国特許出願シリアル番号10/463,084(米国公開番号2004/00
38947)で報告されているように、生理的条件下でニトロキシルを供与する化合物の
、虚血に先立つ投与は、例えば心筋組織などの組織に対する虚血/再灌流傷害を弱めるこ
とができる。この有益な効果は、ニトロキシルが以前に虚血/再灌流傷害を増大すると報
告されていたために、驚くべき結果として報告された(麻酔状態のウサギへの虚血中およ
び再灌流5分前のアンジェリー塩(Angeli's salt)(生理的条件下でのニトロキシル供
与体)の投与が、心筋の虚血/再灌流傷害を増大させたと報告したMa et al., "Opposite
Effects of Nitric Oxide and Nitroxyl on Postischemic Myocardial Injury", Proc.
Nat'l Acad. Sci., 96(25): 14617-14622 (1999)、およびラット腎組織における虚血の間
および再灌流5分前のアンジェリー塩の投与が、虚血/再灌流傷害に介在すると信じられ
ている、好中球の組織への浸潤に貢献すると報告したTakahira et al., "Dexamethasone
Attenuates Neutrophil Infiltration in the Rat Kidney in Ischemia/Reperfusion Inj
ury: The Possible Role of Nitroxyl", Free Radical Biology & Medicine, 31(6):809-
815 (2001)を参照)。とくに、アンジェリー塩およびイソプロピルアミン/NOの虚血前
投与は、虚血/再灌流傷害を防止するかまたは減じると報告された。
今まで、HNOの生物学的効果の研究の圧倒的多数は、供与体ジオキソトリニトレート
ナトリウム(「アンジェリー塩」または「AS」)を利用してきた。しかしながら、AS
の化学的安定性は、それを治療剤として開発することを不適切にしている。N−ヒドロキ
シベンゼンスルホンアミド(「ピロティ酸(Piloty's acid)」または「PA」)は、従
来高いph(>9)におけるニトロキシル供与体であると見なされてきた(Bonner, F.T.
; Ko, Y. Inorg. Chem. 1992, 31, 2514-2519)。しかしながら、生理的条件下では、P
Aは酸化的経路を介した酸化窒素供与体である(Zamora, R.; Grzesiok, A.; Weber, H.;
Feelisch, M. Biochem. J. 1995, 312, 333-339)。したがって、PAが生理的条件下に
おいて酸化窒素供与体であるのに対して、ASは生理的条件下においてニトロキシル供与
体であるので、ASおよびPAの生理学的効果は同じではない。
Aをニトロキシルを供与する化合物として記載し、したがって他のスルホヒドロキサム酸
(sulfohydroxamic acids)およびその誘導体もまたニトロキシル供与体として有用であ
ることを記しているが、実際には、PAは、生理的条件下で十分な量のニトロキシルを供
与しない(上記Zamora参照)。
して、HNO産生の言及なしに報告されている((a)Mincione, F.; Menabuoni, L.; B
riganti, F.; Mincione, G.; Scozzafava, A.; Supuran, C.T. J. Enzyme Inhibition 19
98, 13, 267-284および(b)Scozzafava, A.; Supuran, C.T. J. Med. Chem. 2000, 43,
3677-3687参照)。
供与体が、2007年3月16日に出願のPCT出願PCT/US2007/006710に記載されてい
る。しかし、そこに記載の式(I)の化合物は、少なくとも1つのカルボキシル、カルボ
キシルエステル、アシルアミノまたはスルホニルアミノ基で置換されておらず、またそこ
に記載の式(II)もしくは式(III)の化合物は、少なくとも1つのカルボニルアミ
ノまたはスルホニルアミノ基で置換されていない。
心不全および虚血/再灌流傷害などの疾患および異常の処置のための、新しい治療法の
開発に対する努力にもかかわらず、これらおよび関係する疾患または異常の開始または重
篤性を処置または予防する、付加的または代替的な化合物に対する顕著な興味および必要
性が、依然として存在する。とくに、ニトロキシル療法に応答する疾患または異常の処置
のための、代替的または付加的な治療法に対する顕著な医学的必要性が依然として存在す
る。生理的条件下でニトロキシルを供与する新たな化合物および、生理的条件下でニトロ
キシルを供与する化合物を利用した新たな方法は、したがって、心臓疾患および虚血/再
灌流傷害を含む、ニトロキシル療法に応答する疾患または異常の開始および/または進行
を治療する、予防するおよび/または遅延する治療法としての利用を見出せるだろう。好
ましくは、治療剤は、このような疾患または異常にある患者の、生活の質を向上させ、か
つ/または寿命を延長しうる。
ニトロキシル療法に応答する疾患または異常の開始または進行を処置する、および/ま
たは予防するのための、方法、化合物および組成物が記載されている。生理的条件下でニ
トロキシルを供与する、芳香族および非芳香族のN−ヒドロキシルスルホンアミド誘導体
が記載されている。PAを、電子求引性基またはスルホニル部位を立体的に障害する基な
どの適切な置換基で修飾することによって、生理的条件下におけるこれらの誘導体のHN
O産生能力は、大幅に増強される。顕著には、ASと比較した場合、PAは広い置換修飾
の可能性を有し、物理化学的および薬理学的特性の最適化を可能にする。かかる最適化も
本明細書で報告されている。
PAの誘導体の治療的有効量を、それらを必要とする対象に投与する方法を提供する。1
つの態様において、本発明は、ニトロキシル療法に応答する疾患および/または異常の開
始および/または進行を処置する、または予防するための方法、生理的条件下で有効量の
ニトロキシルを供与するN−ヒドロキシルスルホンアミドの、それらを必要とする個体へ
の投与を含む方法を包含する。また、生理的条件下で有効量のニトロキシルを供与するN
−ヒドロキシスルホンアミドを、それらを必要とする個体に投与する、心不全または虚血
/再灌流傷害の処置方法も包含する。
剤を任意に含有してよく、それは例えばベータアドレナリン受容体作用薬でありうる。
nは、独立して0〜2の整数であり;xは0〜4の整数であり、yは0〜3の整数であり
、ただしxとyの少なくとも1つは0より大であり;bは1〜4の整数であり;R3、R
4、R5、R6およびR7は、独立して、H、ハロ、アルキルスルホニル、N−ヒドロキ
シルスルホンアミジル、ペルハロアルキル、ニトロ、アリール、シアノ、アルコキシ、ペ
ルハロアルコキシ、アルキル、置換アリールオキシ、アルキルスルファニル、アルキルス
ルフィニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ジアルキルアミノ、シ
クロアルコキシ、シクロアルキルスルファニル、アリールスルファニル、アリールスルフ
ィニル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシルアミノおよびスルホニルアミノか
らなる群から選択され、ただしR3、R4、R5、R6およびR7の少なくとも1つはカ
ルボキシル、カルボキシルエステル、アシルアミノまたはスルホニルアミノであり;R8
およびR9の各々は独立して、ハロ、アルキルスルホニル、N−ヒドロキシルスルホンア
ミジル、ペルハロアルキル、ニトロ、アリール、シアノ、アルコキシ、ペルハロアルコキ
シ、アルキル、置換アリールオキシ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、ヘ
テロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ジアルキルアミノ、NH2、OH、C
(O)OH、C(O)Oアルキル、NHC(O)アルキルC(O)OH、C(O)NH2
、NHC(O)アルキルC(O)アルキル、NHC(O)アルケニルC(O)OH、NH
C(O)NH2、OアルキルC(O)Oアルキル、NHC(O)アルキル、C(=N−O
H)NH2、シクロアルコキシ、シクロアルキルスルファニル、アリールスルファニル、
アリールスルフィニル、カルボニルアミノ、およびスルホニルアミノからなる群から選択
され、ただし:(1)化合物が式(III)で表される場合には、少なくとも1つのR8
はカルボニルアミノまたはスルホニルアミノであり、および(2)化合物が式(II)で
表される場合には、R8およびR9の少なくとも1つはカルボニルアミノまたはスルホニ
ルアミノであり;Aは、VおよびWと一緒になって環Aを形成する環部分Q1、Q2、Q
3およびQ4を含有する、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、芳香環またはヘ
テロ芳香環であり;Bは、VおよびWと一緒になって環Bを形成する環部分Q5、Q6、
Q7およびQ8を含有する、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、芳香環または
ヘテロ芳香環であり;VおよびWは独立して、C、CH、NまたはNR10であり;Q1
、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、Q7およびQ8は独立して、C、CH2、CH、N、
NR10、OおよびSからなる群から選択され;Cは、C、CH2、CH、N、NR10
、OおよびSからなる群から独立して選択される環部分Q9、Q10、Q11、Q12、
Q13およびQ14を含有する、ヘテロ芳香環であり、ただし、Q9、Q10、Q11、
Q12、Q13およびQ14の少なくとも1つは、N、NR10、OまたはSであり;お
よびR10は、H、アルキル、アシルまたはスルホニルである。前述の任意のものの薬学
的に許容し得る塩もまた記載される。
のであって、式中、R1はHであり;R2はHであり;mおよびnは、独立して0〜2の
整数であり;xは0〜4の整数であり、yは0〜3の整数であり、ただしxとyの少なく
とも1つは0より大であり;bは1〜4の整数であり;R3、R4、R5、R6およびR
7は、独立して、H、ハロ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、N−ヒドロ
キシルスルホンアミジル、置換N−ヒドロキシルスルホンアミジル、ペルハロアルキル、
置換ペルハロアルキル(ここで1または2のハロは、置換基により置換されていてもよく
)、ニトロ、アリール、置換アリール、シアノ、アルコキシ、置換アルコキシ、ペルハロ
アルコキシ、置換ペルハロアルコキシ、アルキル、置換アルキル、アリールオキシ、置換
アリールオキシ、アルキルスルファニル、置換アルキルスルファニル、アルキルスルフィ
ニル、置換アルキルスルフィニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、
ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、
シクロアルキルスルファニル、置換シクロアルキルスルファニル、アリールスルファニル
、置換アリールスルファニル、アリールスルフィニル、置換アリールスルフィニル、カル
ボキシル、カルボキシルエステル、アシルアミノおよびスルホニルアミノからなる群から
選択され、ただしR3、R4、R5、R6およびR7の少なくとも1つはカルボキシル、
カルボキシルエステル、アシルアミノまたはスルホニルアミノであり;R8およびR9の
各々は独立して、ハロ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、N−ヒドロキシ
ルスルホンアミジル、置換N−ヒドロキシルスルホンアミジル、ペルハロアルキル、置換
ペルハロアルキル、ニトロ、アリール、置換アリール、シアノ、アルコキシ、置換アルコ
キシ、ペルハロアルコキシ、置換ペルハロアルコキシ、アルキル、置換アルキル、アリー
ルオキシ、置換アリールオキシ、アルキルスルファニル、置換アルキルスルファニル、ア
ルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシ
クロアルキル、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、NH2、OH、C(O)OH
、C(O)Oアルキル、NHC(O)アルキルC(O)OH、C(O)NH2、NHC(
O)アルキルC(O)アルキル、NHC(O)アルケニルC(O)OH、NHC(O)N
H2、OアルキルC(O)Oアルキル、NHC(O)アルキル、C(=N−OH)NH2
、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、シクロアルキルスルファニル、置換シクロ
アルキルスルファニル、アリールスルファニル、置換アリールスルファニル、アリールス
ルフィニル、置換アリールスルフィニル(ここで上記部分における任意の挙げられたアル
キルまたはアルケニルは、非置換または置換アルキルもしくはアルケニルを意図する)、
カルボニルアミノ、およびスルホニルアミノからなる群から選択され、ただし:(1)化
合物が式(III)で表される場合には、少なくとも1つのR8はカルボニルアミノまた
はスルホニルアミノであり、および(2)化合物が式(II)で表される場合には、R8
およびR9の少なくとも1つはカルボニルアミノまたはスルホニルアミノであり;Aは、
VおよびWと一緒になって環Aを形成する環部分Q1、Q2、Q3およびQ4を含有する
、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、芳香環またはヘテロ芳香環であり;Bは
、VおよびWと一緒になって環Bを形成する環部分Q5、Q6、Q7およびQ8を含有す
る、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、芳香環またはヘテロ芳香環であり;V
およびWは独立して、C、CH、NまたはNR10であり;Q1、Q2、Q3、Q4、Q
5、Q6、Q7およびQ8は独立して、C、CH2、CH、N、NR10、OおよびSか
らなる群から選択され;Cは、C、CH2、CH、N、NR10、OおよびSからなる群
から独立して選択される環部分Q9、Q10、Q11、Q12、Q13およびQ14を含
有する、ヘテロ芳香環であり、ただし、Q9、Q10、Q11、Q12、Q13およびQ
14の少なくとも1つは、N、NR10、OまたはSであり;およびR10は、H、アル
キル、アシルまたはスルホニルである。前述の任意のものの薬学的に許容し得る塩もまた
記載される。
ル療法に応答する疾患または異常の開始または進行を処置、予防または遅延する方法であ
って、それを必要とする個体に対して、生理的条件下でニトロキシルを供与する本発明の
化合物またはその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む、前記方法を含む。
れる。本発明の化合物および使用のための指示書を含むキットも記載される。
他の明らかな指示がある場合を除き、本明細書で使用されている後述の用語は、下記で
示した意味を有する。
とをいう。例はベンジル(−CH2−Ph)、フェネチル(−CH2CH2Ph)、フェ
ニルビニル(−CH=CH−Ph)、フェニルアリルなどを含む。
O)アルケニル、−C(O)置換アルケニル、−C(O)アルキニル、−C(O)置換ア
ルキニル、−C(O)シクロアルキル、−C(O)置換シクロアルキル、−C(O)アリ
ール、−C(O)置換アリール、−C(O)ヘテロアリール、−C(O)置換へテロアリ
ール、−C(O)ヘテロ環、および−C(O)置換ヘテロ環という基のことを指すと共に
これらを含み、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニ
ル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、
ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書中で定
義されたものか、さもなければ当該技術分野で知られたものである。
酸素、窒素または硫黄などのヘテロ原子に置き換えられている、シクロアルキル残基のこ
とをいう。官能基がヘテロシクリル基であるヘテロ環の例は、テトラヒドロピラン、モル
ホリン、ピロリジン、ピペリジン、チアゾリジン、オキサゾール、オキサゾリン、イソキ
サゾール、ジオキサン、テトラヒドロフランなどである。ヘテロシクリル残基の特定の例
は、テトラヒドロピラン−2−イルである。
有するヘテロシクリル基のことをいう。例えば、1から5のハロ、ニトロ、シアノ、オキ
ソ、アリール、アルコキシ、アルキル、アシル、アシルアミノ、アミノ、ヒドロキシル、
カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオアルキル、ヘテロシクリル、−O
S(O)2−アルキルなどの基で置換されたヘテロシクリル基が、置換ヘテロシクロアル
キルである。置換ヘテロシクロアルキルの特定の例は、N−メチルピペラジノである。
ましくは1から8の炭素原子を有する直鎖炭化水素構造を意図する。1から4の炭素原子
を有するいわゆる「低級アルキル」基などの、炭素原子の少ないアルキル基も包含される
。「アルキル」はまた、3から20の炭素原子、好ましくは3から12の炭素原子、さら
に好ましくは3から8の炭素原子を有する分枝鎖または環状炭化水素構造も意図する。他
の明確な指示がなければ、「アルキル」という単語のいかなる使用も、本明細書中に開示
されたあらゆる変化型のアルキル基を包含することを意図し、炭素原子の数によって判断
され、それぞれおよび全てのアルキル基が明確におよび独立に列挙されたのと同様のもの
をそれぞれの語の使用に意図する。例えばR3などの基が「アルキル」であってよい場合
、意図するところは、C1〜C20アルキル、またはC1〜C12アルキル、またはC1
〜C8アルキル、または低級アルキル、またはC2〜C20アルキル、またはC3〜C1
2アルキル、またはC3〜C8アルキルである。同様のことはまた、ある数の原子が定義
中に挙げられている、他の定義下の基を含んでもよい、本明細書に列挙された他の基にも
言えることである。アルキル基が環式の場合、それはまたシクロアルキル基と言及されて
もよく、例えば3から20の環状炭素原子、好ましくは3から12の環状炭素原子、およ
びさらに好ましくは3から8の環状炭素原子を有する。特定の炭素数を有するアルキル残
基の名称が挙げられた場合、その炭素数を有する全ての幾何異性体が包含されることを意
図する。したがって、例えば「ブチル」は、n−ブチル、sec−ブチル、iso−ブチ
ルおよびt−ブチルを含むことを意図し、「プロピル」は、n−プロピルおよびiso−
プロピルを含む。アルキル基の例は、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、t
−ブチル、n−ヘプチル、オクチル、シクロペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、
ノルボルニルなどを含む。アルキル基の中に、1または2以上の不飽和度が生じてもよい
。したがってアルキル基はまた、アルケニルおよびアルキニル残基を包含する。「アルケ
ニル」は、2から10の炭素原子およびさらに好ましくは2から6の炭素原子などの、2
または3以上の炭素原子の基であって、少なくとも1つおよび好ましくは1〜2ヶ所のア
ルケニル不飽和を有する基のことをいうと解される。アルケニル基の例は、−C=CH2
、−CH2CH=CHCH3および−CH2CH=CH−CH=CH2を含む。「アルキ
ニル」は、好ましくは2から10の炭素原子、さらに好ましくは3から6の炭素原子を有
し、かつ、少なくとも1ヶ所、好ましくは1〜2ヶ所の、−C≡CH部分などのアルキニ
ル不飽和を有するアルキニル基のことをいう。アルキルはまた、本明細書中において、よ
り大きな官能基の一部としてのアルキル残基という意味でも使用され、そのように使われ
た場合、他の原子と一緒に別の官能基を形成する。例えば−C(O)Oアルキルに関して
は、この部分のアルキル部がどのアルキル基でもよいエステル官能基を意図し、単に例示
を目的として提供すると、官能基−C(O)OCH3、−C(O)OCH=CH2などで
ある。より大きな構造の一部としてのアルキル基の他の例は、残基−NHC(O)アルキ
ルC(O)OHを含み、これは例えばアルキルが−CH2CH2−である場合は、NHC
(O)CH2CH2C(O)OHでありうる。
ロ、ニトロ、シアノ、オキソ、アリール、アルコキシ、アルキル、アシル、アシルアミノ
、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオアルキ
ル、ヘテロシクリル、−OS(O)2−アルキルなどの基で置換されたアルキル基が、置
換アルキルである。同様に「置換アルケニル」および「置換アルキニル」は、1〜5個の
置換基を有するアルケニルまたはアルキニル基のことをいう。
えばアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニ
ル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアリール、置換へテ
ロアリール、ヘテロアラルキル、置換へテロアラルキル、シクロアルキル、置換シクロア
ルキル、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換
へテロシクリルなど)上の水素基が、化合物の安定性に大きく悪影響を与えない任意の所
望の基で置き換えられていることを意味する。1つの態様において、所望の置換基とは、
化合物の活性に悪影響を与えないものである。「置換された」という語は、1または2以
上の置換基(同一でも異なるものでもよい)が、それぞれ水素原子と置き換わっているこ
とをいう。置換基の例は、これに限定するものではないが、ハロゲン(F、Cl、Br、
またはI)、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミ
ノ、ジアリールアミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、オキソ(すなわちカルボニル)、
チオ、イミノ、ホルミル、カルバミド、カルバミル、カルボキシル、チオウレイド、チオ
シアナト、スルホアミド、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、アルキル、アルケ
ニル、アルコキシ、メルカプトアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテ
ロシクリルを含み、アルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール
、シクリル、およびヘテロシクリルは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン
、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、シアノ、ニトロ、オキソ(=O)、チオキソ(=
S)、またはイミノ(=Nアルキル)で任意に置換されている。他の態様において、任意
の基上の置換基(例えばアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキ
ニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロ
アリール、置換へテロアリール、ヘテロアラルキル、置換へテロアラルキル、シクロアル
キル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、ヘテロ
シクリルおよび置換へテロシクリルなど)は、その基の任意の原子(置換アルキル基の主
炭素鎖の炭素原子上、または置換アルキル基上に既に存在する置換基上など)に存在して
もよく、ここで、置換されうる任意の基(例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、ア
リール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクリル、
ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクリル)は、1または2以上の置換基(同一でも
異なるものでもよい)で、それぞれ水素原子と置き換わって任意に置換されうる。好適な
置換基の例は、これに限定するものではないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シ
クリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロ
アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ア
ルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、オキソ(すなわちカ
ルボニル)、カルボキシル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキ
ル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、ヘ
テロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシカルボニル、チオ、メルカプト、メルカプト
アルキル、アリールスルホニル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル
カルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、またはアルコキシカルボニルアミノ;ア
ルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルカルボニル、またはアリー
ルアミノ置換アリール;アリールアルキルアミノ、アラルキルアミノカルボニル、アミド
、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル
、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、イミノ、カルバミド、カルバ
ミル、チオウレイド、チオシアナト、スルホアミド、スルホニルアルキル、スルホニルア
リール、またはメルカプトアルコキシを含む。アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクリル、ヘ
テロシクロアルキル、およびヘテロシクリル上のさらなる好適な置換基は、制限するもの
ではなく、ハロゲン、CN、NO2、OR11、SR11、S(O)2OR11、NR1
1R12、C1〜C2ペルフルオロアルキル、C1〜C2ペルフルオロアルコキシ、1,
2−メチレンジオキシ、(=O)、(=S)、(=NR11)、C(O)OR11、C(
O)R11R12、OC(O)NR11R12、NR11C(O)NR11R12、C(
NR12)NR11R12、NR11C(NR12)NR11R12、S(O)2NR1
1R12R13、C(O)H、C(O)R13、NR11C(O)R13、Si(R11
)3、OSi(R11)3、Si(OH)2R11、B(OH)2、P(O)(OR11
)2、S(O)R13、またはS(O)2R13を含む。各R11は独立して水素、また
は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールで任意に置換さ
れたC1〜C6アルキルである。各R12は独立して水素、C3〜C6シクロアルキル、
アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C1〜C4アルキル、または、C3〜C6
シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールで置換されたC1〜
C4アルキルである。各R13は独立してC3〜C6シクロアルキル、アリール、ヘテロ
シクリル、ヘテロアリール、C1〜C4アルキル、または、C3〜C6シクロアルキル、
アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールで置換されたC1〜C4アルキルであ
る。各R11、R12およびR13中の各C3〜C6シクロアルキル、アリール、ヘテロ
シクリル、ヘテロアリールおよびC1〜C4アルキルは、ハロゲン、CN、C1〜C4ア
ルキル、OH、C1〜C4アルコキシ、COOH、C(O)OC1〜C4アルキル、NH
2、C1〜C4アルキルアミノ、またはC1〜C4ジアルキルアミノで任意に置換されう
る。置換基はまた「電子求引性基」でありうる。
比べて)減少させる基のことをいう。かかる基は、例えばF、Cl、Br、I、−CN、
−CF3、−NO2、−SH、−C(O)H、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキ
ル、−C(O)OH、−C(O)Cl、−S(O)2OH、−S(O)2NHOH、−N
H3などを含む。
ル、−SO2アルケニル、−SO2置換アルケニル、−SO2アルキニル、−SO2置換
アルキニルを含む、基−SO2アルキルおよび−SO2置換アルキルをいい、ここでアル
キル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シク
ロアルキルおよび置換シクロアルキルは、本明細書で定義したとおりである。
NROHのことをいう。
をいう。ペルハロ基の例は、−CF3および−CF2CF3を含む。
しくは5〜6員芳香環、またはO、N、またはSから選択される0〜3個の環状ヘテロ原
子を含む5〜6員ヘテロ芳香環;二環式9−もしくは10−員芳香環系、またはO、N、
またはSから選択される0〜3個の環状ヘテロ原子を含む二環式9−もしくは10−員ヘ
テロ芳香環系(環系が9または10の環原子を有することを意味する);あるいは三環式
13−もしくは14−員芳香環系、またはO、N、またはSから選択される0〜3個の環
状ヘテロ原子を含む三環式13−もしくは14−員ヘテロ芳香環系(環系が13または1
4の環原子を有することを意味する)である。その基(radical)がアリール基である基
の例は、例えばベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン、イミダゾール、ピリジン
、インドール、チオフェン、ベンゾピラノン、チアゾール、フラン、ベンゾイミダゾール
、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピ
リミジン、ピラジン、テトラゾールおよびピラゾールを含む。
ロ、シアノ、オキソ、アリール、アルコキシ、アルキル、アシル、アシルアミノ、アミノ
、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオアルキル、ヘテ
ロシクリル、−OS(O)2−アルキルなどの1〜3個の基で置換されたアリール基など
が置換アリールである。
のことをいう。シクロアルキル基が酸素原子を介して親構造に結合している場合は、その
基はシクロアルコキシ基と呼ぶこともある。例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどを含む。「ペルハロア
ルコキシ」は、残基−O−CF3などの、親構造に酸素原子を介して連結するペルハロア
ルキル基を意図する。
ル)のことをいい、例示を目的として、残基フェノキシ、ナフトキシなどを含む。「置換
アリールオキシ」は、親構造に酸素原子を介して結合した置換アリール基(−O−置換ア
リール)のことをいう。
アルキル)を指し、残基−S−シクロアルキル、−S−置換シクロアルキル、−S−アル
ケニル、−S−置換アルケニル、−S−アルキニル、−S−置換アルキニルを含む、基−
S−アルキルおよび−S−置換アルキルのことをいい、ここでアルキル、置換アルキル、
アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキルおよび置換
シクロアルキルは、本明細書で定義されたとおりである。シクロアルキル基が、親構造に
硫黄原子を介して結合した場合、その基をシクロアルキルスルファニル基と呼ぶこともあ
る。例示を目的として、アルキルスルファニルには−S−CH(CH3)、−S−CH2
CH3などが含まれる。
とをいい、−S(O)アルキルおよび残基−S(O)シクロアルキル、−S(O)置換シ
クロアルキル、−S(O)アルケニル、−S(O)置換アルケニル、−S(O)アルキニ
ル、−S(O)置換アルキニルを含む、−S(O)アルキルおよび−S(O)置換アルキ
ルのことをいい、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキ
ニル、置換アルキニル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルは、本明細書で定義し
たとおりである。例示を目的として、アルキルスルフィニルは、残基−S(O)CH(C
H3)、−S(O)CH3、−S(O)シクロペンタンなどを含む。
とをいい、例示を目的として−S(O)Phを含む。
アミノ基の例は、−N(CH3)2、−N(CH2CH2CH2CH3)2、およびN(
CH3)(CH2CH2CH2CH3)を含む。
O)O−置換アルキル、−C(O)O−アリール、−C(O)O−置換アリール、−C(
O)O−アルケニル、−C(O)O−置換アルケニル、−C(O)O−アルキニル、−C
(O)O−置換アルキニル、−C(O)O−ヘテロアリール、−C(O)O−置換ヘテロ
アリール、−C(O)O−ヘテロ環式、または−C(O)O−置換ヘテロ環式をいう。
して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換
アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環
式、置換ヘテロ環式からなる群から選択されるか、またはRa基とRb基は窒素原子と一
緒に結合されて、ヘテロ環または置換ヘテロ環を形成することができる、前記の基をいう
。アシルアミノ部分の例は、−C(O)モルホリノを含む。
−置換アルキル、−SO2NR−アルケニル、−SO2NR−置換アルケニル、−SO2
NR−アルキニル、−SO2NR−置換アルキニル、−SO2NR−アリール、−SO2
NR−置換アリール、−SO2NR−ヘテロアリール、−SO2NR−置換ヘテロアリー
ル、−SO2NR−ヘテロ環式、または−SO2NR−置換ヘテロ環式であって、式中、
Rは水素またはアルキル、または−SO2NR2であり、式中、2つのR基は、それらが
連結されている窒素原子と一緒になって、ヘテロ環または置換ヘテロ環を形成する、前記
の基をいう。
アルキル、−CONR−アルケニル、−CONR−置換アルケニル、−CONR−アルキ
ニル、−CONR−置換アルキニル、−CONR−アリール、−CONR−置換アリール
、−CONR−ヘテロアリール、−CONR−置換ヘテロアリール、−CONR−ヘテロ
環式、または−CONR−置換ヘテロ環式であって、式中、Rは水素またはアルキル、ま
たは−CONR2であり、式中、2つのR基は、それらが連結されている窒素原子と一緒
になって、ヘテロ環または置換ヘテロ環を形成する、前記の基をいう。
I)もしくは(III)の化合物、または、本発明の他のニトロキシル供与体の、薬学的
に許容し得る塩を指し、これらの塩は、当該技術分野で周知の種々の有機および無機対イ
オンから派生してもよく、単に例示を目的として、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウ
ム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩などを含み;分
子が塩基性官能基を含む場合は、有機または無機酸の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩
、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などを含む。例示的な塩と
しては、これに限定するものではないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、塩化物、臭化物
、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性ク
エン酸塩(acid citrate)、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、
酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ベシル酸塩、フマル酸塩
、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸
塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびp−トル
エンスルホン酸塩を含む。したがって塩は、カルボン酸官能基などの酸性官能基を有する
、本明細書中に開示されている任意の1つの式の化合物と、薬学的に許容し得る無機また
は有機塩基とから調製することができる。好適な塩基は、これに限定するものではないが
、ナトリウム、カリウムおよびリチウムなどのアルカリ金属の水酸化物;カルシウムおよ
びマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物;アルミニウムおよび亜鉛などの他の
金属の水酸化物;アンモニア、および未置換または水酸基置換のモノ−、ジ−もしくはト
リアルキルアミンなどの有機アミン;ジシクロヘキシルアミン;トリブチルアミン;N−
メチル、N−エチルアミン;ジエチルアミン;トリエチルアミン;モノ−、ビス−、また
はトリス−(2−ヒドロキシエチル)アミン、2−ヒドロキシ−tert−ブチルアミン
、またはトリス−(ヒドロキシメチル)メチルアミン、N,N−ジメチル−N−(2−ヒ
ドロキシエチル)アミンなどのN,N−ジ−低級アルキル−N−(ヒドロキシ低級アルキ
ル)−アミン、もしくはトリ−(2−ヒドロキシエチル)アミンなどのモノ−、ビス−、
またはトリス−(2−ヒドロキシ−低級アルキル)アミン;N−メチル−D−グルカミン
;およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸などが含まれる。塩はまた、アミノ官能基な
どの塩基性官能基を有する、本明細書中に開示されている任意の1つの式の化合物と、薬
学的に許容し得る無機または有機酸とから調製することができる。好適な酸は、硫酸水素
塩、クエン酸、酢酸、塩酸(HCl)、臭化水素酸(HBr)、ヨウ化水素酸(HI)、
硝酸、リン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ベ
シル酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびp−トルエンスルホン酸を
含む。
ではないがヒトを含む、哺乳類を意図する。
性の変数、ならびに実践専門家の知識に基づいて、所定の治療形態において有効と考えら
れる量を意図する。当該技術分野において知られているように、有効量は1または2以上
の用量であってもよい。
益なまたは所望の結果を獲得するための手法である。本発明の目的にとって、よいまたは
求める結果は、これに限定するものではないが、ニトロキシル療法に応答する疾患または
異常の開始および/または進行を阻害および/または抑制すること、または、かかる疾患
または異常の重症度を減少すること、例えば疾患または異常に関連した症状の数および/
または重症度を減少させること、疾患または異常を患っている対象の生活の質を高めるこ
と、疾患または異常を処置するための他の薬物の用量を減少させること、疾患または異常
のために個体が服用している他の薬物の効果を高めること、ならびに疾患または異常を有
する個体の寿命を延ばすことを含む。疾患または異常は、心臓血管の疾患または異常でも
よく、これに限定するものではないが、冠動脈閉塞、冠動脈疾患(CAD)、狭心症、心
臓発作、心筋梗塞、高血圧、虚血性心筋症および梗塞、拡張期心不全、肺うっ血、肺浮腫
、心臓線維症、弁膜性心疾患、心膜疾患、循環うっ血性状態、末梢浮腫、腹水症、シャー
ガス病、心室肥大、心臓弁膜症、心不全を含み、急性うっ血性心不全および急性非代償性
心不全などのうっ血性心不全を含む。本明細書の方法によって緩和されうる関連徴候は、
前記疾患または病気に関連した息切れ、倦怠感、足首または足のむくみ、狭心症、食欲不
振、体重増加または減少を含む。疾患または異常は、虚血/再灌流傷害も含んでもよい。
る危険性のある個体において、病気または異常の発症の可能性を減少させることをいう。
本明細書に記載されている処置方法以前に、検出可能な疾患または異常を示していてもい
なくてもよい。「危険性のある」は、個体が1または2以上のいわゆる危険因子(疾患ま
たは異常の発症と相関し、当該技術分野において知られている計測可能な変数)を有する
ことを意味する。1または2以上のそれらの危険因子を有する個体は、それらの危険因子
を有さない個体に比べて、疾患または異常を発症する高い可能性を有している。
ニトロキシル供与体」である。本明細書において、本発明のニトロキシル供与体は、代替
的に「化合物」または「その化合物」と呼ぶことがある。好ましくは、ニトロキシル供与
体はインビボでニトロキシルを有効量供与可能であり、化合物が治療的効果を達成するの
に必要な量において、個体に耐容されることを示す、安全性プロフィールを有している。
当業者は、生きている対象のための特定化合物の用法および用量の安全性を決定すること
ができる。当業者はまた、生理的条件下でHNOを放出するかどうかを評価することで、
化合物がニトロキシル供与体であるかどうかを決定することもできる。化合物は、ルーチ
ンの実験によってニトロキシル供与について簡便に検査される。ニトロキシルを供与する
かどうかを直接計測することは実用的でないが、いくつかの検査が、化合物がニトロキシ
ルを供与しているかどうかを決定するために認められている。例えば、対象となる化合物
を、密封された容器中で溶液の中、例えば水中におくことができる。数分から数時間など
の、解離に十分な時間経過後、ヘッドスペース気体が回収され、ガスクロマトグラフィー
および/または質量分析などによりその組成を決定するために分析される。(HNOの二
量化によって起こる)気体N2Oが形成されていた場合、検査はニトロキシル供与につい
て陽性であり、化合物はニトロキシル供与体である。ニトロキシル供与能力のレベルは、
化合物の理論最大値のパーセンテージとして表現してもよい。「顕著なレベルのニトロキ
シル」を供与する化合物は、そのニトロキシルの理論最大量の40%以上または50%以
上を供与する化合物を意図する。他の変化型において、ここで用いる化合物は、ニトロキ
シルを理論最大量の70%以上供与する。他の変化型において、ここで用いる化合物は、
ニトロキシルを理論最大量の80%以上供与する。他の変化型において、ここで用いる化
合物は、ニトロキシルを理論最大量の90%以上供与する。さらに他の変化型において、
ここで用いる化合物は、ニトロキシルを理論最大量の約70%〜約90%の間で供与する
。さらに他の変化型において、ここで用いる化合物は、ニトロキシルを理論最大量の約8
5%〜約95%の間で供与する。さらに他の変化型において、ここで用いる化合物は、ニ
トロキシルを理論最大量の約90%〜約95%の間で供与する。ニトロキシルを理論最大
量の40%未満または50%未満供与する化合物も、依然としてニトロキシル供与体であ
り、本明細書で開示されている発明に用いてもよい。ニトロキシルを理論最大値の50%
未満供与する化合物を、記載した方法に用いてもよく、顕著なレベルのニトロキシルを供
与する化合物に比べて、高い投薬量が要求されうる。ニトロキシル供与はまた、検査化合
物をメトミオグロビン(Mb3+)に曝露することでも検出可能である。ニトロキシルは
、Mb3+と反応してMb2+−NO複合体を形成し、紫外/可視スペクトルの変化また
は電子常磁性共鳴(EPR)によって検出できる。Mb2+−NO複合体はg値が約2の
周辺に集中したEPRシグナルを有する。他方、酸化窒素は、Mb3+と反応してEPR
サイレント(silent)であるMb3+−NO複合体を形成する。したがって、候補化合物
がMb3+と反応して形成した複合体が紫外/可視またはEPRなどの普通の方法で検出
可能な場合、ニトロキシル供与の試験は陽性である。ニトロキシル供与の試験は、生理的
関連性のあるpHで行ってもよい。
る。かかる剤には、ホスホジエステラーゼ活性の阻害剤であるベータアドレナリン受容体
作用薬、およびカルシウム感受性増強薬を含む。ベータアドレナリン受容体作用薬は、と
りわけ、ドーパミン、ドブタミン、テルブタリン、およびイソプロテレノールを含む。か
かる化合物の類似物および誘導体もまた意図される。例えば、米国特許第4,663,3
51号は、経口投与可能なドブタミンプロドラッグについて記述している。当業者は、化
合物が陽性変力作用をもたらしうるか、およびまた付加的なベータ作用薬化合物でありう
るかを決定することができる。特定の態様において、ベータ受容体作用薬はベータ1受容
体に選択的である。しかしながら、他の態様においては、ベータ2受容体に選択的である
か、またはどの特定の受容体にも選択的でない。
有効量供与する化合物の投与が、疾患または異常を処置および/または予防するあらゆる
疾患または異常を意図し、それらの語は本明細書で定義したとおりである。その症状がニ
トロキシル供与体の投与によって抑制または減退する疾患または異常は、ニトロキシル療
法に応答する疾患または異常である。ニトロキシル療法に応答する疾患または異常の非限
定例は、冠動脈閉塞、冠動脈疾患(CAD)、狭心症、心臓発作、心筋梗塞、高血圧、虚
血性心筋症および梗塞、拡張期心不全、肺うっ血、肺浮腫、心臓線維症、弁膜性心疾患、
心膜疾患、循環うっ血性状態、末梢浮腫、腹水症、シャーガス病、心室肥大、心臓弁膜症
、心不全を含み、限定することなく、急性うっ血性心不全および急性非代償性心不全など
のうっ血性心不全を含む。虚血/再灌流傷害にかかわる疾患または異常などの、他の心臓
血管疾患または異常もまた意図される。
本発明および本明細書に記載された方法に用いる化合物は、ニトロキシルを生理的条件
下で供与するN−ヒドロキシルスルホンアミドを含む。化合物は主にニトロキシルを生理
的条件下で供与するのが好ましく、つまり生理的条件下でニトロキシルおよび酸化窒素の
両方を供与する化合物は、酸化窒素よりニトロキシルを多く供与する。好ましくは本明細
書で用いる化合物は、顕著なレベルの酸化窒素を生理的条件下で供与しない。最も好まし
くは、本明細書で用いる化合物は、顕著なレベルのニトロキシルを生理的条件下で供与す
る。
、R4、R5、R6およびR7は独立して、H、ハロ、アルキルスルホニル、N−ヒドロ
キシルスルホンアミジル、ペルハロアルキル、ニトロ、アリール、シアノ、アルコキシ、
ペルハロアルコキシ、アルキル、置換アリールオキシ、アルキルスルファニル、アルキル
スルフィニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ジアルキルアミノ、
シクロアルコキシ、シクロアルキルスルファニル、アリールスルファニル、アリールスル
フィニル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシルアミノおよびスルホニルアミノ
からなる群から選択され、ただし、R3、R4、R5、R6およびR7の少なくとも1つ
は、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシルアミノまたはスルホニルアミノである
。
2はH、アラルキルまたはヘテロシクリルであり;R4、R5およびR6は独立して、H
、ハロ、アルキルスルホニル、N−ヒドロキシルスルホンアミジル、ペルハロアルキル、
ニトロ、アリール、シアノ、アルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルキル、置換アリール
オキシ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘ
テロシクロアルキル、ジアルキルアミノ、シクロアルコキシ、シクロアルキルスルファニ
ル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、カルボキシル、カルボキシルエステ
ル、アシルアミノまたはスルホニルアミノであり;少なくとも1つのR3およびR7は、
電子求引性基またはスルホニル部分を立体的に妨害する基であり、ただし、少なくとも1
つのR3、R4、R5、R6およびR7は、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシ
ルアミノまたはスルホニルアミノである。1つの変化型において、R3およびR7の少な
くとも1つは、電子求引性基である。他の変化型において、R3およびR7の両方は、電
子求引性基である。1つの変化型において、R3およびR7の少なくとも1つは、化合物
(I)のスルホニル部分を立体的に妨害する基である。1つの変化型において、R3およ
びR7の少なくとも1つは、i−プロピルまたはt−ブチルなどの分枝アルキル基である
。他の変化型において、R3およびR7の両方はアルキル基であって、ただしアルキル基
の1つは分枝アルキル基であり、例としては、両方の基がイソプロピルであるか、または
1つの基がエチルであり、他がsec−ブチルの場合である。1つの変化型において、R
3およびR7の1つは電子求引性基であり、電子求引性基ではないR3またはR7はアル
キル基であり、これはイソプロピルなどの分枝アルキル基であってよい。
、ベンジル、またはテトラヒドロピラン−2−イルであり;R3、R4、R5、R6およ
びR7は独立して、H、Cl、F、I、Br、SO2CH3、SO2NHOH、CF3、
NO2、フェニル、CN、OCH3、OCF3、t−Bu、O−iPr、4−ニトロフェ
ニルオキシ(OPh4−NO2)、プロパン−2−チイル(SCH(CH3)2)、プロ
パン−2−スルフィニル(S(O)CH(CH3)2)、モルホリノ、N−メチル−ピペ
ラジノ、ジメチルアミノ、ピペリジノ、シクロヘキシルオキシ、シクロペンチルスルファ
ニル、フェニルスルファニル、フェニルスルフィニル、カルボキシル、カルボキシルエス
テル、アシルアミノまたはスルホニルアミノからなる群から選択され、ただし、R3、R
4、R5、R6およびR7の少なくとも1つはカルボキシル、カルボキシルエステル、ア
シルアミノまたはスルホニルアミノである。
、ベンジルまたはテトラヒドロピラン−2−イルである、式(I)の変化型が含まれる。
1つの変化型において化合物は、式(I)の化合物であって、式中、R5がハロ(Fまた
はBrなど)ならびにR3およびR7の1つがハロ(Br、またはClなど)、あるいは
式中、R3およびR7の両方が、またはR3およびR4の両方がハロ(両方Clまたは両
方F、または1つがClで1つがFなど)などの、少なくとも2つのR3、R4、R5、
R6およびR7がハロであって、残りの置換基が上述の変化型で記載されたものである、
式(I)で表されるものである。1つの変化型において化合物は、R3またはR7の1つ
が−S(O)2CH3の場合などの、少なくとも1つのR3、R4、R5、R6およびR
7が−S(O)2アルキルである、式(I)で表されるものである。1つの変化型におい
て化合物は、R3がCF3の場合、またはR3およびR5がCF3の場合などの、R3、
R5およびR7の少なくとも1つがペルハロアルキルである、式(I)で表されるもので
ある。1つの変化型において化合物は、R5がCF3およびR3がNO2またはClの場
合などの、R5がCF3ならびにR3およびR7の少なくとも1つがH以外である、式(
I)で表されるものである。1つの変化型において化合物は、R3およびR7の少なくと
も1つがフェニルなどのアリール基である場合などの、R3、R4、R5、R6およびR
7の少なくとも1つがアリール基である、式(I)で表されるものである。1つの変化型
において化合物は、R3、R5およびR7の少なくとも1つがモルホリノ、N−メチル−
ピペラジノおよびピペリジノなどのヘテロシクリル基、または置換ヘテロシクロ基である
場合などの、R3、R4、R5、R6およびR7の少なくとも1つがヘテロシクリル基で
ある、式(I)で表されるものである。1つの変化型において化合物は、R3、R5およ
びR7の少なくとも1つがシクロヘキシルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシ
ルスルファニルまたはシクロペンチルスルファニル基の場合などの、R3、R4、R5、
R6およびR7の少なくとも1つがシクロアルコキシまたはシクロアルキルスルファニル
基である、式(I)で表されるものである。1つの変化型において化合物は、R3、R5
およびR7の少なくとも1つがフェニルスルファニルまたはフェニルスルフィニル基の場
合などの、R3、R4、R5、R6およびR7の少なくとも1つがアリールスルファニル
またはアリールスルフィニル基である、式(I)で表されるものである。
くとも1つがカルボキシルである、式(I)の変化型を含む。かかる変化型の1つにおい
て、R4はカルボキシルであり、R3、R5およびR6はHであり、およびR7は、Hま
たはハロである。特定の変化型において、R4はカルボキシルであり、R3、R5および
R6はHであり、R7はHまたはハロであり、およびR1およびR2はHである。式(I
)に関して記載されるどの変化型も、R3、R4、R5、R6およびR7の少なくとも1
つが−COO−アルキルである、式(I)の変化型を含む。かかる変化型の1つにおいて
、R3は−COO−アルキルであり、R4、R5、R6およびR7はHである。
特定の変化型において、R3は−COO−アルキルであり、R4、R5、R6およびR
7はHであり、およびR1およびR2はHである。他の変化型において、R4は−COO
−アルキルであり、R6およびR7の1つは−SR11、アリール、−OR11、ニトロ
、シアノ、アシル、−S(O)2NHOH、スルホニルアミノ、C1〜C2ペルフルオロ
アルキル、低級アルキルまたはアミノであり、および、SR11、アリール、−OR11
、ニトロ、シアノ、アシル、−S(O)2NHOH、スルホニルアミノ、C1〜C2ペル
フルオロアルキル、低級アルキルまたはアミノではないR6またはR7は、水素である。
他の変化型において、R4は−COO−アルキルであり、R6およびR7のうち1つは
−SR11、アリール、−OR11、ニトロ、シアノ、アシル、−S(O)2NHOH、
スルホニルアミノ、C1〜C2ペルフルオロアルキル、低級アルキルまたはアミノであり
、および、SR11、アリール、−OR11、ニトロ、シアノ、アシル、−S(O)2N
HOH、スルホニルアミノ、C1〜C2ペルフルオロアルキル、低級アルキルまたはアミ
ノではないR6またはR7は、水素であり、およびR1、R2、R3およびR5は水素で
ある。式(I)に関して記載されるどの変化型も、R3、R4、R5、R6およびR7の
少なくとも1つが−COO−置換アルキルである、式(I)の変化型を含む。かかる変化
型の1つにおいて、R4は−COO−置換アルキルであり、R3、R5およびR6はHで
あり、およびR7はハロである。特定の変化型において、R4は−COO−置換アルキル
であり、R7はハロであり、R3、R5およびR6はHであり、およびR1およびR2は
Hである。式(I)に関して記載されるどの変化型も、R3、R4、R5、R6およびR
7の少なくとも1つが−C(O)NH2である、式(I)の変化型を含む。式(I)に関
して記載されるどの変化型も、R3、R4、R5、R6およびR7の少なくとも1つが−
C(O)NRaRbであり、式中、Raは水素でありRbはアルキルである、式(I)の
変化型を含む。
かかる変化型の1つにおいて、R4は−C(O)NRaRbであり(式中、Raは水素
でありRbは低級アルキルであり)、R3、R5およびR6はHであり、およびR7はハ
ロである。特定の変化型において、R4は−C(O)NRaRbであり(式中、Raは水
素でありRbは低級アルキルであり)、R3、R5およびR6はHであり、およびR7は
ハロであり、およびR1およびR2はHである。特定の変化型において、RbはC2〜C
4アルキル、例えばエチル、プロピルまたはブチルである。他の変化型において、Rbは
分枝低級アルキル、例えばイソプロピルまたはイソブチルである。式(I)に関して記載
されるどの変化型も、R3、R4、R5、R6およびR7の少なくとも1つが−C(O)
NRaRbであり、式中、Raはアルキル、置換アルキルまたは水素であり、Rbは置換
アルキルである、式(I)の変化型を含む。
かかる変化型の1つにおいて、R4は−C(O)NRaRbであり(式中、Raはアル
キル、置換アルキルまたは水素であり、Rbは置換アルキルであり)、R3、R5および
R6はHであり、およびR7はハロである。特定の変化型において、R4は−C(O)N
RaRbであり(式中、Raはアルキル、置換アルキルまたは水素であり、Rbは置換ア
ルキルであり)、R3、R5およびR6はHであり、およびR7はハロであり、およびR
1およびR2はHである。さらに他の変化型において、R4は−C(O)NRaRbであ
り(式中、Raは低級アルキル、置換低級アルキルまたは水素であり、Rbは置換低級ア
ルキルであり)、R3、R5およびR6はHであり、およびR7はハロである。Rbが置
換低級アルキルである場合、1つの変化型において、これはヒドロキシル、カルボキシル
、アミノまたはアルコキシ基により置換されている、低級アルキルである。例えば、本発
明は、R4が−C(O)NRaRbであり(式中、Raは水素、メチル、エチル、または
ヒドロキシルもしくはアルコキシ基により置換されている低級アルキルであり、Rbは、
ヒドロキシル、カルボキシル、アミノまたはアルコキシ基により置換されている、低級ア
ルキルであり)、R3、R5およびR6はHであり、およびR7はハロである、化合物を
包含する;さらなる変化型において、R1およびR2はHである。式(I)に関して記載
されるどの変化型も、R3、R4、R5、R6およびR7の少なくとも1つが−C(O)
NRaRbであり、式中、RaおよびRbは独立してアルキルである、式(I)の変化型
を含む。かかる変化型の1つにおいて、R4は−C(O)NRaRbであり(式中、Ra
およびRbは独立してアルキルであり)、R3、R5およびR6はHであり、およびR7
はハロである。他の変化型において、R4は−C(O)NRaRbであり(式中、Raお
よびRbは独立してアルキルであり)、R3およびR5は水素であり、R6およびR7の
1つは、−SR11、アリール、−OR11、ニトロ、シアノ、アシル、−S(O)2N
HOH、スルホンアミノ、C1〜C2ペルフルオロアルキル、低級アルキルまたはアミノ
であり、および−SR11、アリール、−OR11、ニトロ、シアノ、アシル、−S(O
)2NHOH、スルホンアミノ、C1〜C2ペルフルオロアルキル、低級アルキルまたは
アミノではないR6またはR7は水素である。特定の変化型において、R4は−C(O)
NRaRbであり(式中、RaおよびRbは独立してアルキルであり)、R3、R5およ
びR6は水素であり、R7はハロであり、およびR1およびR2はHである。
RaおよびRbは、同一でも異なっていてもよく、例えば、1つの変化型におけるRa
およびRbは、両方ともメチルまたはエチルである。式(I)に関して記載されるどの変
化型も、R3、R4、R5、R6およびR7の少なくとも1つが−C(O)NRaRbで
あり、式中、RaおよびRbは、それらが連結する窒素と一緒にヘテロ環または置換ヘテ
ロ環を形成する、式(I)の変化型を含む。かかる変化型の1つにおいて、R4は−C(
O)NRaRbであり、式中、RaおよびRbは、それらが連結する窒素と一緒にヘテロ
環または置換ヘテロ環を形成する。他の変化型において、R4は−C(O)NRaRbで
あり、式中、RaおよびRbは、それらが連結する窒素と一緒にヘテロ環または置換ヘテ
ロ環を形成し、R3、R5およびR6は水素であり、およびR7はハロである。特定の変
化型において、R4は−C(O)NRaRbであり、式中、RaおよびRbは、それらが
連結する窒素と一緒にヘテロ環または置換ヘテロ環を形成し、R3、R5およびR6は水
素であり、およびR7はハロであり、およびR1およびR2はHである。
1つの変化型において、RaおよびRbは、それらが連結する窒素と一緒に、例えばモ
ルホリノなどの、ヘテロ環を形成する。R4が−C(O)NRaRbである任意の変化型
において、特定の変化型においては、RaおよびRbは、それらが連結する窒素と一緒に
、ピペラジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニルおよび
モルホリニルから選択されるヘテロ環を形成する。R4が−C(O)NRaRbである本
明細書の任意の変化型において、特定の変化型においては、RaおよびRbは、それらが
連結する窒素と一緒に、低級アルキル、カルボキシルエステル、アシル、ハロ、アミノ、
ヒドロキシル、置換低級アルキル、オキソおよびアルコキシから選択される1または2個
の部分で置換された、ヘテロ環を形成する。例えば、R4が−C(O)NRaRbである
本明細書の任意の変化型において、特定の変化型においては、RaおよびRbは、それら
が連結する窒素と一緒に、2,6−ジメチルピペラザ−4−イル、1−イソプロピルピペ
ラザ−4−イル、1−(ピペラジン−4−イル)エタノン、tert−ブチルピペラザ−
4−イル−1−カルボキシレート、4−フルオロピペリジル、4、4−ジフルオロピペリ
ジル、4−アミノピペリジル、4−ヒドロキシピペリジル、4−オキソピペリジニル、4
−メトキシピペリジル、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジル、2−(ピペリダ−4
−イル)−エトキシエタノール、3−ヒドロキシ−アゼチジニル、2−オキソ−ピペラジ
ン−4−イル、および1−メチル−2−オキソ−ピペラジン−4−イルから選択される置
換ヘテロ環を形成する。
式(I)に関して記載されるどの変化型も、R3、R4、R5、R6およびR7の少な
くとも1つが−SO2NH2である、式(I)の変化型が包含される。式(I)に関して
記載されるどの変化型も、R3、R4、R5、R6およびR7の少なくとも1つが−SO
2NRであり、Rが水素である、式(I)の変化型を含む。式(I)に関して記載される
どの変化型も、R3、R4、R5、R6およびR7の少なくとも1つが−SO2NR−ア
ルキルであり、Rがアルキルである、式(I)の変化型を含む。特定の変化型において、
R4は−SO2NR−アルキルであり、Rはアルキルであり、R3、R5、R6およびR
7は水素である。例えば1つの変化型において、R4は−SO2N(低級アルキル)2で
あり、R3、R5、R6およびR7は水素であり、ここで低級アルキル置換基は同一でも
異なっていてもよく、例えば、R4は−SO2N(Et)2または−SO2N(Et)(
Me)であってよい。式(I)に関して記載されるどの変化型も、R3、R4、R5、R
6およびR7の少なくとも1つが−SO2NR2であり、ここで2つのR基は、それらが
連結する窒素と一緒にヘテロ環または置換ヘテロ環を形成する、式(I)の変化型を含む
。かかる変化型の1つにおいて、R3は−SO2NR2であり、ここで2つのR基は、そ
れらが連結する窒素と一緒にヘテロ環または置換ヘテロ環を形成する。
他の変化型において、R3は−SO2NR2であり、ここで2つのR基は、それらが連
結する窒素と一緒にヘテロ環または置換ヘテロ環を形成し、R4、R5、R6およびR7
はHである。特定の変化型において、R3は−SO2NR2であり、ここで2つのR基は
、それらが連結する窒素と一緒にヘテロ環または置換ヘテロ環を形成し、R4、R5、R
6およびR7はHであり、およびR1およびR2はHである。1つの変化型において、R
3、R4、R5、R6およびR7の少なくとも1つが−SO2NR2であり、ここで2つ
のR基は、それらが連結する窒素と一緒に、例えばモルホリノ環などのヘテロ環を形成す
る。
る:
nは、独立して0から1までの整数であり;xは0から4までの整数であり、およびyは
0から3までの整数であり、ただしxとyの少なくとも1つは0より大であり;Aは、a
およびa’に位置する炭素と一緒に環Aを形成する環部分Q1、Q2、Q3およびQ4を
含む、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環またはヘテロ芳香環であり;Bは
、aおよびa’に位置する炭素と一緒に環Bを形成する環部分Q5、Q6、Q7およびQ
8を含む、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環またはヘテロ芳香環であり;
Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、Q7およびQ8は、独立してC、CH2、CH、
N、NR10、OおよびSからなる群より選択され;R8およびR9はそれぞれ独立して
、ハロ、アルキルスルホニル、N−ヒドロキシスルホンアミジル、ペルハロアルキル、ニ
トロ、アリール、シアノ、アルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルキル、置換アリールオ
キシ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテ
ロシクロアルキル、ジアルキルアミノ、NH2、OH、C(O)OH、C(O)Oアルキ
ル、NHC(O)アルキルC(O)OH、C(O)NH2、NHC(O)アルキルC(O
)アルキル、NHC(O)アルケニルC(O)OH、NHC(O)NH2、OアルキルC
(O)Oアルキル、NHC(O)アルキル、C(=N−OH)NH2、シクロアルコキシ
、シクロアルキルスルファニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、カルボ
ニルアミノおよびスルホニルアミノからなる群より選択され、ただし少なくとも1つのR
8はカルボニルアミノおよびスルホニルアミノであり;およびR10はH、アルキル、ア
シルまたはスルホニルである。
式中R8およびR9はそれぞれ独立して、Cl、F、I、Br、SO2CH3、SO2N
HOH、CF3、CH3、NO2、フェニル、CN、OCH3、OCF3、t−Bu、O
−iPr、4−ニトロフェニルオキシ(OPh4−NO2)、プロパン−2−チイル(S
CH(CH3)2)、プロパン−2−スルフィニル(S(O)CH(CH3)2)、モル
ホリノ、N−メチル−ピペラジノ、ジメチルアミノ、ピペリジノ、シクロヘキシルオキシ
、シクロペンチルスルファニル、フェニルスルファニル、フェニルスルフィニル、カルボ
ニルアミノおよびスルホニルアミノからなる群より選択され、ただし少なくとも1つのR
8はカルボニルアミノまたはスルホニルアミノであり;R10はH、アルキル、アシルま
たはスルホニルであり、ただし、環AおよびBがナフタレンを形成する場合、xは1から
3までの整数であり、またはyは2から4までの整数である。
がH、ベンジルまたはテトラヒドロピラン−2−イルである、式(II)または(IIa
)の変化型を含む。1つの変化型において、AおよびBは、ベンゾフランまたはベンゾチ
オフェンまたはベンゾイミダゾールまたはN−アルキルベンゾイミダゾール(N−メチル
ベンゾイミダゾールなど)またはN−アシルベンゾイミダゾール(N−C(O)CH3ベ
ンゾイミダゾール)またはベンゾチアゾールまたはベンゾオキサゾールを形成する。1つ
の変化型において、AおよびBは、ナフチルまたはキノリン以外である。1つの変化型に
おいて、AおよびBは、ナフチルまたはキノリンである。1つの変化型において、Aおよ
びBはベンゾフランを形成する。1つの変化型において、AおよびBはベンゾフランを形
成する。1つの変化型において、AおよびBはベンゾチオフェンを形成する。1つの変化
型において、AおよびBはベンゾチオフェンを形成し、yは0およびxは1である。1つ
の変化型において、AおよびBはナフチルを形成し、xは0、yは1である。1つの変化
型において、環AおよびBがキノリンを形成し、かつ環Bが窒素含有環である場合のよう
に、環Aはフェニルおよび環Bはヘテロアリール基である。本発明はまた、yが0、xが
1およびR9がハロ、アルキルまたはペルハロアルキル基である、任意の式(II)また
は(IIa)の変化型による化合物も包含する。本発明はまた、xが2およびyが0であ
る、任意の式(II)または(IIa)の変化型による化合物も包含する。
くとも1つが−CONH−アルキルである、式(II)または(IIa)の変化型を含む
。式(II)または(IIa)に関して記載されるどの変化型も、R8およびR9の少な
くとも1つが−CONR−アルキルであり、ここでRはアルキルである、式(II)また
は(IIa)の変化型を含む。式(II)または(IIa)に関して記載されるどの変化
型も、R8およびR9の少なくとも1つが−CONR2であり、ここで各Rは独立してア
ルキルである、式(II)または(IIa)の変化型を含む。式(II)または(IIa
)の特定の変化型において、yは0であり、xは1であり、およびR9は−CONR2で
あり、ここで各Rは独立してアルキルである。式(II)または(IIa)の他の変化型
において、yは0であり、xは1であり、およびR9は−CONR2であり、ここで各R
は独立して低級アルキルであり、ここで各低級アルキルは同一であるか(例えば−CON
(Me)2)、または異なっていることができる。式(II)または(IIa)に関して
記載されるどの変化型も、R8およびR9の少なくとも1つが−CONR2であり、ここ
で各Rは、それらが連結している窒素と一緒にヘテロ環または置換ヘテロ環を形成する、
式(II)または(IIa)の変化型を含む。式(II)または(IIa)に関して記載
されるどの変化型も、R8およびR9の少なくとも1つが−CONR2であり、ここで各
Rは独立してアルキルである、式(II)または(IIa)の変化型を含む。式(II)
または(IIa)に関して記載されるどの変化型も、R8およびR9の少なくとも1つが
−NRaSO2NR−アルキルであり、ここでRaおよびRは独立して水素またはアルキ
ルである、式(II)または(IIa)の変化型を含む。式(II)または(IIa)に
関して記載されるどの変化型も、R8およびR9の少なくとも1つが−SO2NH2であ
る、式(II)または(IIa)の変化型を含む。式(II)または(IIa)に関して
記載されるどの変化型も、R8およびR9の少なくとも1つが−SO2NH2である、式
(II)または(IIa)の変化型を含む。式(II)または(IIa)に関して記載さ
れるどの変化型も、R8およびR9の少なくとも1つが−SO2NR−アルキルであり、
ここでRは水素またはアルキルである、式(II)または(IIa)の変化型を含む。式
(II)または(IIa)に関して記載されるどの変化型も、R8およびR9の少なくと
も1つが−SO2NR2であり、ここで2つのR基は、それらが連結している窒素と一緒
にヘテロ環または置換ヘテロ環を形成する、式(II)または(IIa)の変化型を含む
。式(II)または(IIa)の特定の変化型において、yは0であり、xは1であり、
およびR9は−SO2NR2であり、ここで2つのR基は、それらが連結している窒素と
一緒にヘテロ環を形成する。式(II)または(IIa)の他の変化型において、yは0
であり、xは1であり、およびR9は−SO2NR2であり、ここで2つのR基は、それ
らが連結している窒素と一緒にモルホリノ基を形成する。
代表的な式(IIa)の化合物は、限定されずに、表2に列挙した化合物を含む。
式中、R1はHであり;R2はH、アラルキルまたはヘテロシクリルであり;nは0から
1までの整数であり;bは1から4までの整数であり;Cは、C、CH2、CH、N、N
R10、OおよびSからなる群から独立して選択される環部分Q9、Q10、Q11、Q
12、Q13およびQ14を含むヘテロ芳香環であり、ただし、Q9、Q10、Q11、
Q12、Q13およびQ14の少なくとも1つはN、NR10、OまたはSであり;R8
はそれぞれ独立して、ハロ、アルキルスルホニル、N−ヒドロキシスルホンアミジル、ペ
ルハロアルキル、ニトロ、アリール、シアノ、アルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルキ
ル、置換アリールオキシ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、ヘテロシクロ
アルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ジアルキルアミノ、NH2、OH、C(O)OH
、C(O)Oアルキル、NHC(O)アルキルC(O)OH、C(O)NH2、NHC(
O)アルキルC(O)アルキル、NHC(O)アルケニルC(O)OH、NHC(O)N
H2、OアルキルC(O)Oアルキル、NHC(O)アルキル、C(=N−OH)NH2
、シクロアルコキシ、シクロアルキルスルファニル、アリールスルファニル、アリールス
ルフィニル、カルボニルアミノまたはスルホニルアミノからなる群より選択され、ただし
、少なくとも1つのR8は、カルボニルアミノまたはスルホニルアミノであり;およびR
10はH、アルキル、アシルまたはスルホニルである。
独立して、Cl、F、I、Br、SO2CH3、SO2NHOH、CF3、CH3、NO
2、フェニル、CN、OCH3、OCF3、t−Bu、O−iPr、4−ニトロフェニル
オキシ(OPh4−NO2)、プロパン−2−チイル(SCH(CH3)2)、プロパン
−2−スルフィニル(S(O)CH(CH3)2)、モルホリノ、N−メチル−ピペラジ
ノ、ジメチルアミノ、ピペリジノ、シクロヘキシルオキシ、シクロペンチルスルファニル
、フェニルスルファニル、フェニルスルフィニル、カルボニルアミノまたはスルホニルア
ミノからなる群より選択され、ただし、少なくとも1つのR8は、カルボニルアミノまた
はスルホニルアミノである。他の変化型において、化合物は式(III)で表されるもの
であり、R8はそれぞれ独立して、F、Br、Cl、CF3、フェニル、メチル、SO2
NHOH、モルホリノ、ピペリジノ、4−メチル−ピペラジノ、カルボニルアミノおよび
スルホニルアミノからなる群より選択され、ただし、少なくとも1つのR8は、カルボニ
ルアミノまたはスルホニルアミノである。
またはテトラヒドロピラン−2−イルである、式(III)の変化型を含む。1つの変化
型において、nは0であり、Cは、チオフェンまたはイソオキサゾールまたはピラゾール
またはピロールまたはイミダゾールまたはフランまたはチアゾールまたはトリアゾールま
たはN−メチルイミダゾールまたはチアジアゾールである。1つの変化型において、Cは
チエニル以外である。他の変化型において、nは0であり、Cは、チオフェンまたはイソ
オキサゾールまたはピラゾールまたはピロールまたはイミダゾールまたはフランまたはチ
アゾールまたはトリアゾールまたはN−メチルイミダゾールまたはチアジアゾールである
。1つの変化型において、nは1であり、Cはピリミジンまたはピラジンまたはピリジン
である。1つの変化型において、nは1であり、Cはピリミジンまたはピラジンまたはピ
リジンであり、bは1である。1つの変化型において、nは1であり、Cはピリミジンま
たはピラジンまたはピリジンであり、bは1であり、少なくとも1つのR8は、クロロま
たはモルホリノまたはピペリジノまたはN−メチルピペリジノである。1つの変化型にお
いて、Cはチオフェンであり、bは1である。1つの変化型において、Cはチオフェンで
あり、bは1であり、少なくとも1つのR8はハロである。1つの変化型において、Cは
チオフェンである。
である、式(III)の変化型を含む。1つの変化型において、Cは、−CONH2で置
換された、および例えばアミノ基などの追加のR8で任意に置換された、チオフェンであ
る。式(III)に関して記載されるどの変化型も、少なくとも1つのR8が−CONH
−アルキルである、式(III)の変化型を含む。例えば、R8が−CONH−低級アル
キル(例えばイソプロピル)である化合物が包含される。式(III)に関して記載され
るどの変化型も、少なくとも1つのR8が−CONH−置換アルキルである、式(III
)の変化型を含む。特定の変化型において、Cはチオフェンであり、R1およびR2の両
方はHであり、少なくとも1つのR8は−CONH−置換アルキルである。式(III)
に関して記載されるどの変化型も、少なくとも1つのR8が−CONR−アルキルであり
、ここでRはアルキルである、式(III)の変化型を含む。式(III)に関して記載
されるどの変化型も、少なくとも1つのR8が−CONR2であり、ここで各Rは独立し
てアルキル、例えば−CON(Me)2である、式(III)の変化型を含む。特定の変
化型において、Cはチオフェンであり、bは2であり、R8の1つは−CONR2であり
、ここで各Rは独立してアルキル(例えば−CON(Me)2)であり、もう1つのR8
は、−S(O)2アルキル、アリール、ヘテロアリール、または−S−アルキルである。
式(III)に関して記載されるどの変化型も、少なくとも1つのR8が−CONR2で
あり、ここで各Rは独立して置換アルキル、例えば−CH2CH2OCH3である、式(
III)の変化型を含む。式(III)に関して記載されるどの変化型も、少なくとも1
つのR8が−CONR2であり、ここで各Rは、それらが連結する窒素と一緒にヘテロ環
または置換ヘテロ環を形成する、式(III)の変化型を含む。特定の変化型において、
Cはチオフェンであり、R1およびR2の両方はHであり、少なくとも1つのR8は−C
ONR2であり、ここで各Rは、それらが連結する窒素と一緒にヘテロ環または置換ヘテ
ロ環、例えばモルホリノを形成する。他の変化型において、Cはチオフェンであり、R1
およびR2の両方はHであり、bは1または2であり、少なくとも1つのR8は−CON
R2であり、ここで各Rは、それらが連結する窒素と一緒に、bが2の場合はピペリジニ
ルおよびモルホリニルから選択されるヘテロ環を形成し、−CONR2ではないR8は、
ハロ、ニトロ、および−OR11、例えばOアルキル(例えばメトキシ)から選択される
。他の変化型において、Cはチオフェンであり、R1およびR2の両方はHであり、bは
1または2であり、少なくとも1つのR8は−CONR2であり、ここで各Rは、それら
が連結する窒素と一緒に、低級アルキル、カルボキシルエステル、アシル、ハロ、アミノ
、ヒドロキシル、置換低級アルキル、オキソおよびアルコキシから選択される1または2
の部分で置換された、ヘテロ環を形成する。例えば、ここでの任意の変化型において、R
8が−CONR2である場合、各Rはそれらが連結する窒素と一緒に、1−メチル−ピペ
ラザ−4−イル、4−フルオロピペリジルおよび4−ヒドロキシピペリジルから選択され
る置換ヘテロ環を形成する。任意の変化型について、例えば、CがチオフェンでありR8
で置換されており、R8が−CONR2である場合、Cはまた、ハロ、アミノ、ヒドロキ
シル、アルキル、ニトロ、およびシアノから選択される部分により置換されていてもよい
。式(III)に関して記載されるどの変化型も、少なくとも1つのR8が−CONR2
であり、ここで各Rは独立してアルキルである、式(III)の変化型を含む。式(II
I)に関して記載されるどの変化型も、少なくとも1つのR8が−NRaSO2NR−ア
ルキルであり、ここでRaおよびRは独立して水素またはアルキルである、式(III)
の変化型を含む。式(III)に関して記載されるどの変化型も、少なくとも1つのR8
が−SO2NR2である、式(III)の変化型を含む。式(III)に関して記載され
るどの変化型も、少なくとも1つのR8が−SO2NR2である、式(III)の変化型
を含む。式(III)に関して記載されるどの変化型も、少なくとも1つのR8が−SO
2NR−アルキルであり、ここでRは水素またはアルキルである、式(III)の変化型
を含む。式(III)に関して記載されるどの変化型も、少なくとも1つのR8が−SO
2NR2であり、ここで2つのR基は、それらが連結する窒素と一緒にヘテロ環または置
換ヘテロ環を形成する、式(III)の変化型を含む。
記載の方法は、生理的条件下で有効量のニトロキシルを供与する、本発明の化合物を用
いる。全ての方法は、「N−ヒドロキシスルホンアミド化合物」のもとに記載されている
N−ヒドロキシルスルホンアミド化合物を用いてよい。
用いる化合物などの、本発明のどの化合物についても、親化合物の列挙または叙述は、適
用可能であれば、その全ての塩、溶媒和物、水和物、多形体、またはプロドラッグを意図
しおよび含む。それゆえ化合物の、薬学的に許容し得る塩などの全ての塩、溶媒和物、水
和物、多形体およびプロドラッグは本発明に包含され、おのおの全ての塩、溶媒和物、水
和物、多形体、またはプロドラッグが具体的におよび独立して列挙された場合と同様に、
本明細書に記載される。
合、化合物は叙述または記載された化合物の全ての可能な立体異性体を包含することを意
図する。少なくとも1つの立体中心を有する化合物を含有する組成物もまた本発明に包含
され、ラセミ混合物または1つの光学異性体の鏡像体過剰率を有する混合物または単一ジ
アステレオマーまたはジアステレオマー混合物を含む。これらの化合物の全てのかかる異
性体形態は、異性体形態の1つ1つが具体的におよび独立に列挙された場合と同様に、明
示的に本明細書に含まれる。本明細書の化合物はまた、例えば環または二重結合の存在に
よる制限など、結合回転が特定の結合によって制限される結合(例えば炭素−炭素結合)
を含んでもよい。したがって、全てのシス/トランスおよびE/Z異性体もまた明示的に
本発明に含まれる。本明細書の化合物はまた、複数の互変異性型で表現されてもよく、か
かる場合には、たとえ1つの互変異性型しか表現されていなくても、本発明は明示的に本
明細書に記載される化合物の全ての互変異性型を含む。実質的に純粋な化合物の組成物も
また包含される。実質的に純粋な化合物の組成物とは、異なる生物学的活性の化合物など
の不純物を25%以下、または15%以下、または10%以下、または5%以下、または
3%以下、または1%以下有する組成物を意味し、組成物が実質的に純粋な単一異性体を
含有する場合、この不純物は当該化合物の異なる立体化学的形態を含んでもよい。
に知られた手順で製造可能である。反応の出発原料は市販されているか、あるいは知られ
た手順またはその明らかな改変によって、調製することができる。例えば、多くの出発原
料がSigma-Aldrichなどの市販業者から入手可能である。他のものは、March's Advanced
Organic Chemistry (John Wiley and Sons)およびLarock's Comprehensive Organic Tran
sformations (VCH Publishers Inc.)などの標準的な参照テキストに記載されている手順
、またはその明らかな改変によって、調製することができる。
ウム水溶液を、内部反応温度を約5℃から約15℃の間に維持しながら滴加する。反応混
合物を約15分間攪拌し、ただちにテトラヒドロフラン(THF)およびメタノール(M
eOH)を加える。化合物A1(式中Rは、アルキル、アリールまたはヘテロシクリル基
である)を、約15℃以下の温度を維持しながら少しずつ加え、薄層クロマトグラフィ(
TLC)によってスルホニルクロリドの完全消費が観察されるまで、反応混合物を室温で
攪拌する。得られた懸濁液を濃縮して全ての揮発性物質を除去し、水溶性懸濁液をジエチ
ルエーテルで抽出する。有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮し
て粗N−ヒドロキシスルホンアミドA2を得る。精製はクロマトグラフィ、ろ過、結晶化
などの慣用の方法で行うことができる。
。化合物A1(式中Rは、アルキル、アリールまたはヘテロシクリル基である)を、内部
反応温度を約10℃以下に維持しながら少しずつ加え、反応混合物を、薄層クロマトグラ
フィ(TLC)によってスルホニルクロリドの完全消費が観察されるまで、室温で攪拌す
る。得られた懸濁液を濃縮して全ての揮発性物質を除去し、水溶性懸濁液をジエチルエー
テルで抽出する。有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して粗N
−ヒドロキシスルホンアミドA2を得る。精製はクロマトグラフィ、ろ過、結晶化などの
慣用の方法で行ってもよい。
保護N−ヒドロキシスルホンアミドとして利用される、化学中間体である。スキームBに
おいて、メタノールおよび水中の塩酸O−ベンジルヒドロキシルアミンB1の懸濁液を、
内部反応温度を約10℃以下に維持しながら、冷却炭酸カリウム水溶液に加える。反応混
合物を約5分間攪拌し、ただちにTHFおよびA1(式中Rは、アルキル、アリールまた
はヘテロシクリル基である)を加える。TLCでスルホニルクロリドの完全消費が観察さ
れるまで、反応混合物を室温で攪拌する。得られた懸濁液を真空中で濃縮して全ての揮発
性物質を除去し、水性懸濁液をジエチルエーテルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで
乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して粗製の目的化合物B2を得た。精製はクロマトグラフ
ィ、ろ過、結晶化などの慣用の方法で行うことができる。反応生産物B2は、ベンジル基
を取り除くことで脱保護することができる。例えば、炭上の10%パラジウム懸濁液をB
2のメタノール懸濁液に加えてもよい。反応混合物を水素雰囲気下、室温、大気圧下で一
晩攪拌する。反応混合物をマイクロファイバーグラス紙を通してろ過する。得られたろ物
を真空中で濃縮し、残渣を慣用の方法で精製して、対応するN−ヒドロキシルスルホンア
ミドを得る。
部分のさらなる修飾のための保護N−ヒドロキシスルホンアミドとして利用される、化学
中間体である。スキームCにおいて、0℃のC1水溶液を、内部反応温度を約10℃以下
に維持しながら、炭酸カリウム水溶液に滴加する。約15分後、メタノールおよびTHF
を滴加し、次いでA1を少しずつ加える。TLCでスルホニルクロリドの完全消費が観察
されるまで、反応混合物を室温で攪拌する。得られた懸濁液を濃縮して全ての揮発性物質
を除去し、水性懸濁液をジエチルエーテルで抽出する。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥
し、ろ過し、真空中で濃縮して粗製の目的化合物C2を得る。精製はクロマトグラフィ、
ろ過、結晶化などの慣用の方法で行うことができる。対応するN−ヒドロキシルスルホン
アミドを得るためのC2の脱保護は、当該技術分野で知られた方法に従って行うことがで
きる。
本明細書中の化合物および組成物は、ニトロキシル療法に応答する疾患または異常の開
始および/または進行の処置および/または予防に利用してよい。
果をもたらすために、化合物を有効量投与する方法を包含する。かかる処置を必要とする
対象の同定は、医師、臨床スタッフ、救急救命士または他のヘルスケアプロフェッショナ
ルの判断で行うことができ、主観的(例えば見解)または客観的(例えば検査または診断
的方法で測定可能)でありうる。
増大を含む)方法を提供し、その方法は、生理的条件下でニトロキシルを供与する化合物
またはその薬学的に許容し得る塩の、個体への投与を含む。個体は、ニトロキシル治療に
応答する疾患または異常を有するか、または有する疑いがあるか、または有するもしくは
発症する危険性がある場合に、ニトロキシル調節を必要とする。
臓血管疾患、および虚血/再灌流傷害に関連するまたは関連しうる疾患または異常を含む
。これらの方法は以下でより詳細に説明する。
がら、記載された方法は1より多くのニトロキシル供与化合物を利用してもよく、例えば
ある方法では、アンジェリー塩および本発明のN−ヒドロキシスルホンアミドまたは2も
しくは3以上の本願発明のN−ヒドロキシスルホンアミドを利用してもよく、同時にまた
は連続的に投与してもよい。
ここで提供されるのは、心不全などの心臓血管疾患を、有効量の少なくとも1つのニト
ロキシル供与化合物をそれを必要とする個体に投与することで処置する方法である。また
治療上有効な用量の少なくとも1つのニトロキシル供与化合物を、少なくとも1つの他の
陽性変力作用剤と一緒に、それを必要とする個体に投与する方法も提供される。さらに、
ベータ拮抗剤治療を受けている個体および心不全を経験している個体に、治療上有効量の
少なくとも1つのニトロキシル供与化合物を投与する方法も提供される。本発明の化合物
を、心不全の治療のためにベータアドレナリン作用薬と一緒に投与する方法も、ここで提
供される。かかる作用薬にはドーパミン、ドブタミン、およびイソプロテレノール、なら
びにかかる化合物のアナログおよび誘導体を含む。また、プロプラノロール、メトプロロ
ール、ビソプロロール、ブシンドロール、およびカルベジロールなどのベータ拮抗剤処置
を受けている個体に、ニトロキシル供与体を投与する方法も提供される。さらに、クラス
III心不全および急性心不全などの、特定の分類の心不全を処置する方法も、ここで提
供される。
物を、それを必要とする個体に投与することで、急性うっ血性心不全を含む、うっ血性心
不全(CHF)を処置する方法である。また、それを必要とする個体に有効量の少なくと
も1つのニトロキシル供与化合物を、有効量の少なくとも1つの他の陽性変力作用剤と一
緒に投与して、CHFを処置する方法も開示され、個体は心不全を経験していてもよい。
1つの変化型において、他の陽性変力作用薬は、ドブタミンなどのベータアドレナリン作
用剤である。ニトロキシル供与体および少なくとも1つの他の陽性変力剤の複合投与は、
ニトロキシル供与体を他の陽性変力剤と順次投与すること、例えば最初に第1の剤、そし
て次に第2の剤で処置すること、または両方の剤を、投与の実施が重複している実質的に
同じ時間に投与することを含む。順次投与では、第2の剤と複合して治療的効果を上げる
のに十分な第1の剤のいくらかの量が、他の剤が投与される時に対象に残っているかぎり
、個体は異なる時間に剤に曝露される。両方の剤での同時的な処置は、物理的に混合され
た投与薬などの同一投与薬での投与、または同時に投与される別々の投与薬の投与を伴い
うる。
経験している個体に投与される。ベータ拮抗薬(ベータ遮断薬としても知られている)は
、対象のベータアドレナリン受容体に対して拮抗薬として効果的に作用し、血管緊張およ
び/または心拍を下げるなどの、所望の治療的または生理学的結果を提供するあらゆる化
合物を含む。ベータ拮抗剤治療を受けている対象は、ベータ拮抗剤を投与されている、お
よびベータ拮抗剤が対象のベータアドレナリン受容体において拮抗薬として作用し続けて
いるあらゆる対象である。特定の態様において、対象がベータ遮断治療を受けているかど
うかの決定は、対象の病歴の調査によってなされる。他の態様において、対象はベータ遮
断剤の存在について、Thevis et al., Biomed. Chromatogr., 15:393-402(2001)に記載さ
れている高速液体クロマトグラフィなどの化学的検査によってスクリーニングされる。
薬治療を受けている対象への投与は、全ての分類の心不全を処置するのに利用される。特
定の態様において、ニトロキシル供与化合物は、クラスII心不全などの早期(early-st
age)慢性心不全の処置に用いられる。他の態様において、ニトロキシル供与化合物は、
イソプロテレノールなどの陽性変力作用剤と一緒にクラスIV心不全の処置に利用される
。さらに他の態様において、ニトロキシル供与化合物は、イソプロテレノールなどの他の
陽性変力作用剤と一緒に急性心不全の処置に利用される。いくつかの態様において、ニト
ロキシル供与体が早期心不全の処置に利用される場合、投与される用量は、急性心不全の
処置に利用される量よりも少ない。他の態様において、用量は、急性心不全の処置に利用
されるものと同じである
本発明は、虚血/再灌流傷害を処置または予防または防止する方法を包含する。特に、
本発明の化合物は、虚血イベントが起こる危険性のある個体に有益である。したがってこ
こで提供されるのは、虚血/再灌流に伴う傷害を、好ましくは虚血の開始前に、少なくと
も1つのニトロキシル供与化合物の有効量を個体に投与することで、予防または減少する
方法である。本発明の化合物は、虚血後の再灌流前に個体に投与してもよい。本発明の化
合物はまた、虚血/再灌流後に投与してもよいが、投与はさらなる傷害を防ぐものである
。また個体が虚血イベントの危険性を示している場合の方法も提供する。また、ニトロキ
シル供与化合物を、移植される器官に有効量投与して、移植器官の移植者での再灌流にお
いて、器官の組織に起こる虚血/再灌流傷害を減少させるための方法も開示される。
は減少する方法に利用してもよい。例えば、ニトロキシル供与体の虚血開始前の投与は、
危険性のある組織における組織壊死(梗塞の大きさ)を減少することができる。生きてい
る対象において、これは有効量のニトロキシル供与化合物を虚血開始前に個体に投与する
ことによって達成できる。移植される器官において、これは移植者での器官への再灌流に
先立って、ニトロキシル供与体を器官と接触させることによって達成できる。1つより多
くのニトロキシル供与化合物、例えばアンジェリー塩および本発明のN−ヒドロキシスル
ホンアミド、または2もしくはそれ以上の本発明のN−ヒドロキシスルホンアミドを含有
する組成物もまた、記載した方法に利用できる。ニトロキシル供与化合物はまた、ベータ
遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、抗血小板療法、または冠動脈疾患を有する個体中で
心筋を保護する他の介入などの、虚血傷害を最小化するために設計された他の分類の治療
剤と一緒に利用可能である。
合物の虚血開始前の投与が含まれる。これは虚血の各事例の開始のみをいい、以前に虚血
イベントを有した対象に対する本方法の実施を排除するものではなく、すなわち本方法は
、過去に虚血イベントを有した対象に対するニトロキシル供与化合物の投与も意図してい
る。
ては、既知の高コレステロール血症、虚血の危険性に関連するEKGの変化、座りがちの
生活習慣、血管造影法による部分的冠動脈閉塞の証拠、心エコーによる心筋ダメージの証
拠、または将来または付加的な虚血イベント(例えば心筋梗塞(MI)などの心筋虚血イ
ベント、または脳血管障害(CVA)などの神経血管虚血)の危険性の他のあらゆる証拠
を有する個体が挙げられる。本方法の特定の例において、将来的な虚血の危険性はあるが
、現在の虚血の証拠(虚血に伴う心電図変化(例えば適切な臨床状況における尖鋭化した
もしくは陰性のT波またはSTセグメントの上昇もしくは低下)、CKMBの上昇、また
は激しい胸骨下胸痛もしくは上肢痛、息切れおよび/または発汗などの虚血の臨床的証拠
)を有さない個体が、処置のために選択される。ニトロキシル供与化合物はまた、例えば
血管形成術または外科手術(冠動脈バイパスグラフト手術など)などの、心筋虚血が起こ
るであろう手順の前に投与されうる。ニトロキシル供与化合物を、虚血イベントの危険性
を示している個体に投与する方法もまた包含される。かかる症状を有する個体の選択は、
様々な方法で行うことができ、そのいくつかは上述の通りである。例えば、現行の虚血(a
ctive ischemia)を伴わない異常なEKG、心筋梗塞の前歴、血清コレステロールの上昇
などの1つまたは2つ以上を有する個体は、虚血イベントの危険性がある。したがって、
危険性のある個体は、対象が虚血イベントの危険性の兆候を有しているかどうかを決定す
るための身体検査、または潜在的な対象の病歴の聴取によって、選択されうる。上述した
兆候または当業者が認める他のあらゆる兆候に基づいて危険性が示された場合、個体は、
虚血イベントの危険性を示しているとみなされる。
ダメージを処置または予防する方法を包含する。1つの変化型において本方法は、脳、肝
臓、消化管、腎臓、腸の組織、または他のあらゆる組織における虚血/再灌流による傷害
の減少への利用を見出す。本方法は好ましくは、ニトロキシル供与体の、かかる傷害の危
険性のある個体への投与を伴う。非心筋性虚血の危険性のある人を選択することは、心筋
性虚血の危険性を評価するのに利用する指標の決定を含む。しかしながら、他の要因が、
他の組織における虚血/再灌流の危険性を示しうる。例えば、外科手術患者はしばしば外
科手術関連虚血を経験する。したがって、外科手術を予定している個体は、虚血イベント
の危険性があると考えられる。後述の脳卒中の危険因子(またはそれらの危険因子の一部
)は、対象の脳組織の虚血の危険性を示す:高血圧、喫煙、頸動脈狭窄、運動不足、糖尿
病、脂質異常症、一過性脳虚血発作、心房細動、冠動脈疾患、うっ血性心不全、過去の心
筋梗塞、壁在血栓による左心室機能不全、および僧帽弁狭窄症。Ingall, "Preventing is
chemic stroke: current approaches to primary and secondary prevention", Postgrad
. Med., 107(6):34-50(2000)。さらに、高齢者における未処置の伝染性下痢の合併症には
、心筋、腎、脳血管、および腸の虚血を含みうる。Slotwiner-Nie & Brandt, "Infectiou
s diarrhea in the elderly", Gastroenterol, Clin. N. Am., 30(3):625-635(2001)。代
替的に、個体は虚血性の腸、腎臓または肝臓疾患の危険因子に基づいて選択することがで
きる。例えば、低血圧症状の発現(外科手術による血液損失など)の危険性がある高齢の
対象において、処置が開始される。したがって、かかる兆候を提示する対象は、虚血イベ
ントの危険性があると考えられる。また糖尿病または高血圧などの、本明細書に列挙した
1または2以上のあらゆる異常を有する個体に対する、本発明のニトロキシル供与化合物
の投与も包含される。脳動静脈奇形などの虚血を引き起こしうる他の異常は、虚血イベン
トの危険性を示すと考えられる。
ーレを介した、提供者から器官を摘出する前のニトロキシルの投与を含む。臓器提供者が
生きている提供者、例えば腎臓提供者などである場合、ニトロキシル供与体を、虚血イベ
ントの危険性のある対象について上述したとおりに、臓器提供者に投与することができる
。他のケースにおいて、ニトロキシル供与体は、ニトロキシル供与体を含有する溶液に器
官を保存することで投与することができる。例えば、ニトロキシル供与体は、例えば実質
的にエチレングリコール、エチレンクロロヒドリンおよびアセトンを含まずにヒドロキシ
エチルスターチを含有するUniversity of Wisconsin「UW」液(米国特許番号4,79
8,824参照)などの、臓器保存液に含めることができる。
本発明の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含有する、薬学的に許容し得る組成
物もまた含まれ、任意の方法は、本発明の化合物を薬学的に許容し得る組成物として利用
することができる。薬学的に許容し得る組成物には、1または2以上の本発明の化合物が
、薬学的に許容し得るキャリアと一緒に含まれる。本発明の医薬組成物には、経口、直腸
、鼻腔、局所性(口腔および舌下を含む)、膣内または非経口(皮下、筋内、静脈内およ
び皮内を含む)投与に適したものを含む。
形態もまた意図され、これには、例えば、それぞれ所定の量の化合物を含有するカプセル
、サッシェまたは錠剤、粉末または顆粒、水性液または非水性液中の溶液または懸濁液、
水中油型乳剤または油中水型乳剤、またはリポソームに封入されたものおよびボーラスな
どの、化合物または組成物の不連続単位が含まれる。
縮または成形により製造することができる。圧縮錠剤は、粉末または顆粒などのフリーフ
ロー形態活性成分を、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性または分散剤な
どと任意に混合して、適した機械中で圧縮することにより、調製することができる。成形
錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適した機械中で成形すること
により、調製することができる。錠剤は任意に被覆するかまたは割線を設けてもよく、そ
れら中の活性成分の持続放出または制御放出を提供するために製剤することができる。本
明細書中のものおよび当業者に知られた他の化合物などの薬学的に活性な成分の、持続放
出または制御放出組成物を製剤する方法は、当該技術分野で知られており、また複数の発
行済米国特許に記載されており、そのいくつかは、限定されずに米国特許第4,369,
174号および第4,842,866号ならびにその中で引用されている参照文献を含む
。被覆は、化合物を腸へ送達するために利用可能である(例えば米国特許第6,638,
534号、第5,217,720号および第6,569,457号ならびにその中で引用
されている参照文献を参照)。当業者は、錠剤に加えて他の投薬形態も、活性成分の持続
放出または制御放出を提供するために製剤されうることを認識する。かかる投薬形態は、
限定されずに、カプセル、顆粒およびジェルキャップを含む。
アまたはトラガカント中に含有する薬用キャンディ、ならびに、ゼラチンおよびグリセリ
ンまたはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤中の活性成分を含有するトローチを
含む。
ントの血液と製剤を等張にする溶質を含んでよい、水性および非水性の無菌注入溶液;な
らびに懸濁化剤および増粘剤を含んでよい、水性および非水性無菌懸濁液を含む。製剤は
、単位用量または複数回用量容器、例えば密封アンプルおよびバイアルなどで提供されて
もよく、使用の直前に、例えば注入用水などの無菌液体担体の添加のみが必要であるフリ
ーズドライ(凍結乾燥)状態で保存されてもよい。
きる。
成物を目的の部分に投与する場合などには、局所投与であってもよい。対象化合物を目的
とする部位に提供するために様々な技法、例えば、注入によるもの、カテーテル、トロカ
ール、プロジェクタイル(projectile)、プルロニックゲル、ステム、持続性薬剤放出ポ
リマーまたは他の内部アクセスを提供するデバイスを利用するものなどを、用いることが
できる。患者からの摘出によって器官または組織がアクセス可能な場合、かかる器官また
は組織を、対象組成物を含有する媒体に浸してもよく、対象組成物を器官に塗布してもよ
く、または、あらゆる便利な方法で適用してもよい。本発明の方法は、提供される臓器へ
の化合物の投与(虚血/再灌流傷害を予防するためなど)を包含する。したがって、1つ
の個体から他の個体への移植のために摘出された臓器は、本明細書に記載された化合物ま
たは組成物を含有する媒体に浸すか、または前記化合物または組成物に別の方法で曝露し
てもよい。
で投与されてもよく、これは、成人に対して1日1回(または1日複数回、分割した用量
で)約0.0001〜4.0グラムの投薬レベルを含んでよい。したがって、本発明のあ
る態様において、本明細書の化合物は、範囲の下限が0.1mg/日および400mg/
日の間の任意の量、ならびに範囲の上限が1mg/日および4000mg/日の間の任意
の量(例えば5mg/日および100mg/日、150mg/日および500mg/日)
の、任意の投薬量範囲の投薬量で投与される。他の態様において、本明細書の化合物は、
範囲の下限が0.1mg/kg/日および90mg/kg/日の間の任意の量、ならびに
範囲の上限が1mg/kg/日および−32100mg/kg/日の間の任意の量(例え
ば0.5mg/kg/日および2mg/kg/日、5mg/kg/日および20mg/k
g/日)の任意の投薬量範囲の投薬量で投与される。投与間隔は、個体の必要性に応じて
調整できる。長い投与間隔には、徐放製剤またはデポ製剤を用いることができる。投薬は
静脈投与にふさわしいものとすることができる。例えば化合物は、静脈投与に適した医薬
組成物などで、約.01μg/kg/分から約100μg/kg/分の間、または約.0
5μg/kg/分から約95μg/kg/分の間、または約.1μg/kg/分から約9
0μg/kg/分の間、または約1.0μg/kg/分から約80μg/kg/分の間、
または約10.0μg/kg/分から約70μg/kg/分の間、または約20μg/k
g/分から約60μg/kg/分の間、または約30μg/kg/分から約50μg/k
g/分の間、または約.01μg/kg/分から約1.0μg/kg/分の間、または約
.01μg/kg/分から約10μg/kg/分の間、または約0.1μg/kg/分か
ら約1.0μg/kg/分の間、または約0.1μg/kg/分から約10μg/kg/
分の間、または1.0μg/kg/分から約5μg/kg/分の間、または約70μg/
kg/分から約100μg/kg/分の間、または約80μg/kg/分から約90μg
/kg/分の間の量で投与可能である。1つの変化型において化合物は、静脈投与に適し
た医薬組成物などで、少なくとも約.01μg/kg/分、または少なくとも約.05μ
g/kg/分、または少なくとも約0.1μg/kg/分、または少なくとも約0.15
μg/kg/分、または少なくとも約0.25μg/kg/分、または少なくとも約0.
5μg/kg/分、または少なくとも約1.0μg/kg/分、または少なくとも約1.
5μg/kg/分、または少なくとも約5.0μg/kg/分、または少なくとも約10
.0μg/kg/分、または少なくとも約20.0μg/kg/分、または少なくとも約
30.0μg/kg/分、または少なくとも約40.0μg/kg/分、または少なくと
も約50.0μg/kg/分、または少なくとも約60.0μg/kg/分、または少な
くとも約70.0μg/kg/分、または少なくとも約80.0μg/kg/分、または
少なくとも約90.0μg/kg/分、または少なくとも約100.0μg/kg/分、
またはそれ以上の量で、個体に投与される。他の変化型において化合物は、静脈投与に適
した医薬組成物などで、約100.0μg/kg/分以下、または約90.0μg/kg
/分以下、または約80.0μg/kg/分以下、または約70.0μg/kg/分以下
、または約60.0μg/kg/分以下、または約50.0μg/kg/分以下、または
約40.0μg/kg/分以下、または約30.0μg/kg/分以下、または約20.
0μg/kg/分以下、または約10.0μg/kg/分以下、または約5.0μg/k
g/分以下、または約2.5μg/kg/分以下、または約1.0μg/kg/分以下、
または約0.5μg/kg/分以下、または約0.05μg/kg/分以下、または約0
.15μg/kg/分以下、または約0.1μg/kg/分以下、または約0.05μg
/kg/分以下、または約0.01μg/kg/分以下の量で、個体に投与される。
供する。本キットは、本明細書に開示された任意の化合物および使用方法を利用すること
ができる。化合物は、任意の許容し得る形態に製剤されてもよい。キットは、本明細書に
記載された任意の1または2以上の用途に利用されてもよく、そして、したがって、任意
の1または2以上の記載された用途(例えば、心不全もしくは虚血/再灌流傷害の開始お
よび/または進行の処置および/または予防および/または遅延)についての指示を含ん
でよい。
れた任意の化合物を含有する容器を含んでよい。それぞれの構成要素(1より多くの構成
要素がある場合)は別個の容器に包装してもよく、または、いくつかの構成要素は、交差
反応性および保存期間が許容する場合に、1つの容器に混合してよい。
の開始および/または進行の処置、予防および/または遅延)に関する指示(一般的には
書面による指示であるが、指示を含む電子記憶媒体(例えば磁気ディスクまたは光学ディ
スク)もまた許容し得る)を任意に含んでよい。キットに含まれる指示は、一般的に構成
要素および、個体へのその投与に関する情報を含む。
によっても本発明を制限することを意図しない。
全てのHPLC解析は、Agilent G1312Aバイナリポンプを装備したCTC PAL H
TSオートサンプラーをwaters 2487紫外線検出器とともに利用した。以下の方法および
カラムを、保持時間(TR)の決定に利用した。0〜100%B[MeCN:H2O:0
.2%HCO2H]、2.5分勾配、0.5分保持、215nm、Atlantis dC18 2.
1×50mm、5μm。
E 400MHz分光計、またはBruker 500分光計で記録した。ケミカルシフトは、テトラ
メチルシラン(TMS)に対して低い周波数にて、100万分の1(ppm)で記録した
。標準的な略称(s 一重線;br.s 幅広の一重線;d 二重線;dd 二重線の二
重線;t 三重線;q 四重線;m 多重線)を全体を通じて用いた。結合定数はヘルツ
(Hz)で記録した。
2−ヒドロキシスルファモイル−安息香酸メチルエステル(化合物1)
液を、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド(1.76g、25.57mmol)を水(2
.4ml)に溶解した溶液に、0℃にて、内部反応温度を5℃〜15℃に維持しながら滴
下して加えた。THF(12ml)およびメタノール(3ml)を加え、続いて2−クロ
ロスルホニル−安息香酸メチルエステル(3g、12.78mmol)を、温度を15℃
未満に維持しながら少しずつ加え、スルホニルクロリドの完全消費がtlcにより観察さ
れるまで、反応混合物を周囲温度で攪拌した。得られた懸濁液を濃縮して全ての揮発性物
質を除去し、水溶性懸濁物をジエチルエーテルで抽出した(2×100ml)。有機画分
を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗製N−ヒドロキシスルホンア
ミドを得た。シリカゲル上、ヘプタン:酢酸エチル(8:2 v:v)で溶出するクロマ
トグラフィにより精製して、親化合物を白色固体として得た(1.3g、44%収率);
3−ヒドロキシスルファモイル−安息香酸(化合物2)
を、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド(0.21g、3.10mmol)を水(0.8
ml)に溶解した溶液に、0℃にて、内部反応温度を5℃〜15℃に維持しながら滴下し
て加えた。THF(4ml)およびメタノール(1ml)を加え、続いて3−クロロスル
ホニル−安息香酸(0.34g、1.55mmol)を、温度を15℃未満に維持しなが
ら少しずつ加え、スルホニルクロリドの完全消費がLCMSにより観察されるまで、反応
混合物を周囲温度で攪拌した。得られた懸濁液を濃縮して全ての揮発性物質を除去し、水
溶性懸濁物をジエチルエーテルで抽出し(2×100ml)、合わせた有機層を廃棄した
。塩酸溶液(2N)を1滴ずつ加えて水性層をpH=1に酸性化し、次にジエチルエーテ
ルで抽出した(2×100ml)。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中
で濃縮して、清浄なN−ヒドロキシスルホンアミドを黄色の固体として得た(0.9g、
27%収率);
4−ブロモ−3−(ヒドロキシルスルファモイル)−N,N−ジメチルベンズアミド(化
合物6)
水(1ml)中のヒドロキシルアミン(0.5mlの50%水溶液、7.6mmol)
水溶液およびTHF(5ml)を、−5℃に冷却した。2−ブロモ−5−(ジメチル−4
−カルボニル)ベンゼンスルホニルクロリドを、温度を約10℃未満に維持しながら少し
ずつ加え、スルホニルクロリドの完全消費が薄相クロマトグラフィ(TLC)により観察
されるまで、反応混合物をこの温度で攪拌した。得られた懸濁物を濃縮して全ての揮発性
物質を除去し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物をクリーム色固
体として得た(0.36g、36%)。
スルホニルクロリドを、市販の出発原料から、J. Med. Chem, 40, 2017; Bioorg. Med.
Chem, 2002, 639-656; Journal of Pharmacy and Pharmacology, 1963, 202-211およびA
ustralian Journal of Chemistry, 2000, 1-6に記載の方法に従って合成した。例えば、
あるスルホニルクロリドは次のスキームに従って合成可能である:
ができる。
4−ブロモ−3−クロロスルホニル−安息香酸
4−ブロモ安息香酸(10g、49.75mmol)を、クロロスルホン酸(25ml
、373.13mmol)に0℃で少しずつ加えた。混合物を、出発原料の完全な消費が
LCMSにより観察されるまで、130℃で10時間加熱した。反応混合物を周囲温度ま
で冷却させて、次に氷/水混合物(500ml)に滴下して加えた。沈殿物をろ過し、冷
水で洗浄した(2×100ml)。回収した固体をジエチルエーテルに溶解し、溶液を次
に硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過および真空中で濃縮し、予想された産物をベージュ色
の固体として得た(11.85g、収率79%)。
4−ブロモ−3−クロロスルホニル−ベンゾイルクロリド
4−ブロモ−3−クロロスルホニル−安息香酸(2g、6.68mmol)をトルエン
(20ml)中に懸濁させた。塩化チオニル(0.97ml、13.36mmol)を滴
下して加え、混合物を窒素雰囲気下で、カルボン酸の完全消費がLCMSにより観察され
るまで、還流で14時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮して乾燥させ、予想された
酸塩化物を固体として得た(2.12g、収率95%)。化合物は、さらなる精製または
分析なしで、次のステップに用いた;TR=2.38。
2−ブロモ−5−(モルホリン−4−カルボニル)−ベンゼンスルホニルクロリド
塩酸モルホリン(0.87g、7.01mmol)を、クロロベンゼン(8ml)中の
4−ブロモ−3−クロロスルホニル−ベンゾイルクロリド(2.12g、6.68mmo
l)の溶液に加えた。反応物は、出発原料の完全消費がLCMSにより観察されるまで、
還流で2時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮して乾燥させた。残留物をジエチルエ
ーテル(20ml)にとり、沈殿物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して(2×10m
l)、予想されたスルホニルクロリドをベージュ色の固体として得た(2.34g、収率
95%)。
2−ブロモ−5−(ジメチル−4−カルボニル)ベンゼンスルホニルクロリドを、市販
の出発原料から、上に詳述した方法のステップ1〜3に従って、ただしステップ3のモル
ホリンHClの代わりにジメチルアミンHClを用いて調製した(4.35g、80%)
。
2−クロロ−5−(ジメチル−4−カルボニル)ベンゼンスルホニルクロリドを、市販
の出発原料から、上に詳述した方法のステップ1〜3に従って、ただしステップ3のモル
ホリンHClの代わりにジメチルアミンHClを用いて調製した(4.37g、79%)
。
2−(モルホリン−4−イルスルホニル)クロロベンゼン
0℃に冷却したDCM(100ml)中の2−クロロベンゼンスルホニルクロリド(1
0g、47.4mmol)の溶液に、ピリジン(5.7ml、71.1mmol)および
モルホリン(6.2ml、71.1mmol)を滴下して加えた。15分間攪拌を続け、
その後スルホニルクロリドはLC−MSにより観察されなかった。反応物を2NのHCl
を加えてクエンチし、さらなる2NのHClで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過
し、真空中で濃縮して、表題化合物をさらなる精製の必要性なく産生した(11.2g、
100%)。
ベンジル−2−(モルホリン−4−イルスルホニル)ベンゼンスルフィド
フェニルメタンチオール(7.6ml、43.5mmol)を、MeOH(25ml)
中のNaOMe/MeOHの25%溶液(14.1g、65.2mmol)に滴下して加
えた。得られたチオレートを真空中の濃縮により単離した。ナトリウムチオレート塩をD
MSO(65ml)中に溶解し、2−(モルホリン−4−イルスルホニル)クロロベンゼ
ン(11.1g、43.5mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を周囲温度で72時
間攪拌して、その後は出発原料が観察されなかった。反応混合物を2NのHCl溶液(2
00ml)に注ぎ入れ、DCM中に抽出した(3×200ml)。有機画分を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。粗物質を、ヘプタン:酢酸エチル(8:2
v:v)で溶出するカラムクロマトグラフィにより精製した。(13.7g、90%)
、TR=1.00分。
2−(モルホリン−4−イルスルホニル)ベンゼンスルホニルクロリド
塩素を、濃縮HCl(70ml)中のベンジル−2−(モルホリン−4−イルスルホニ
ル)ベンゼンスルフィド(7.0g、1.1mmol)の冷却した(0℃)懸濁液に、内
部温度を15℃未満に維持しつつ気泡発生させて、これを出発原料の完全な消費が観察さ
れるまで継続した(およそ45分間)。反応完了後、窒素を反応混合物中に15分間気泡
発生させて、全ての過剰な塩素を除去し、反応物を周囲温度まで温まるようにした。反応
混合物を氷上に注ぎ、形成された黄色の固体をろ過し、氷水で洗浄した。この固体をヘプ
タンで粉砕し、ろ過し、ヘプタンで洗浄し、真空下で乾燥して、粗スルホニルクロリドを
薄黄色の固体として得、これを化合物8の合成に直接用いた。
ート
4−カルボニル)ベンゼンスルホニルクロリドの合成は、2−ブロモ−5−(モルホリン
−4−カルボニル)−ベンゼンスルホニルクロリドの合成で詳述したものと同様の様式で
調製した。
2−(モルホリン−4−イル)エチル 4−クロロ−3−(クロロスルホニル)ベンゾエ
ート
DCM(10ml)中の4−クロロ−3−(クロロスルホニル)ベンゾイルクロリド(
1.0g、3.6mmol)の溶液に、DCM(1ml)中のヒドロキシエチルモルホリ
ン(443μl、3.6mmol)の溶液を加えた。反応混合物を12時間攪拌し、その
後スルホニルクロリドはLC−MSにより観察されなかった。粗反応混合物の濃縮により
、固体を単離し、これをエーテルで粉砕して、所望の化合物を茶色の固体として得た(1
.54g、100%)。
−2−スルホニルクロリド
4−ブロモ−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]チオフェン−2−カルボキサ
ミド
0℃に冷却したDCM(10ml)中の4−ブロモ−2−チオフェンカルボニルクロリ
ド(1.0g、4.4mmol)の溶液に、DIPEA(0.85ml、4.8mmol
)および4−(2−アミノエチル)モルホリン(0.6ml、4.6mmol)を滴下し
て加えた。出発原料の完全消費がLC−MSにより観察されるまで、攪拌を続けた。反応
物を水を加えてクエンチし、これを2NのHClのさらなる部分で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、ろ過し真空中で濃縮して、所望の化合物をさらなる精製の必要性なく産生
した(1.6g、98%)。
3−ブロモ−5−{[2−(モルホリン−4−イル)エチル]カルバモイル}チオフェン
−2−スルホニルクロリド
4−ブロモ−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]チオフェン−2−カルボキ
サミド(1.6g、5.1mmol)を含有するフラスコに、クロロスルホン酸(10m
l、30当量)を加えた。反応物を95℃で90分間加熱して、ついで氷にゆっくりと加
えた。得られた固体をろ過し、真空中で乾燥した。粗物質をヘプタン:酢酸エチルで粉砕
して、表題化合物をさらなる精製の必要なく産生した。(0.62g、29%)。
リド
ステップ1
4−ブロモ−N−(モルホリン−4−イル)チオフェン−2−カルボキサミド
0℃に冷却したDCM(10ml)中の4−ブロモ−2−チオフェンカルボニルクロリ
ド(1.0g、4.4mmol)の溶液に、DIPEA(0.85ml、4.8mmol
)およびモルホリン(0.4g、4.6mmol)を滴下して加えた。出発原料の完全消
費がLC−MSにより観察されるまで、攪拌を続けた。反応物を水を加えてクエンチし、
これを2NのHClのさらなる部分で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し真空中
で濃縮して、所望の化合物をさらなる精製の必要性なく産生した(1.2g、100%)
。
3−ブロモ−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)チオフェン−2−スルホニルクロ
リド
4−ブロモ−N−(モルホリン−4−イル)チオフェン−2−カルボキサミド(1.2
3g、4.5mmol)を含有するフラスコに、クロロスルホン酸(9ml、30当量)
を加えた。反応物を95℃で90分間加熱して、ついで氷にゆっくりと加えた。得られた
懸濁物をDCM中に抽出し(3×100ml)、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、ろ過し真空中で乾燥して、表題化合物をさらなる精製の必要なく産生した(0.5
4g、32%)。
化合物の分解速度は、紫外可視分光法で測定することができる。
光法でモニタリングした。Bonner, F.T.; Ko., Y. Inorg. Chem. 1992, 31, 2514-2519。
化合物のHNO産生は、紫外可視分光法で測定した。
マーカーである(Fukuto, J.M.; Bartberger, M.D.; Dutton, A.S.; Paolocci, N.; Wink
, D.A.; Houk, K.N. Chem. Res. Toxicol. 2005, 18, 790-801)。しかしながら、HNO
はまた一部が酸素によってクエンチされることができ、N2Oを産生しない産生物を得る
((a)Mincione, F.; Menabuoni, L.; Briganti, F.; Mincione, G.; Scozzafava, A.;
Supuran, C.T. J. Enzyme Inhibition 1998, 13, 267-284および(b)Scozzafava, A.;
Supuran, C.T. J. Med. Chem. 2000, 43, 3677-3687参照)。アンジェリー塩(AS)を
基準として用いて、化合物から放出されるN2Oの相対量を、GCヘッドスペース解析に
よって調べた。
価した。特に、化合物を試験して、それらの、pH7.4のPBS緩衝液中での37℃に
おけるニトロキシル供与能力を評価した。結果を下の表4に示し、化合物1〜5について
の結果は図1にも示す。
たは進行を処置、予防ならびに/あるいは遅延する能力の決定のためのインビトロモデル
の利用
a.心臓血管疾患または異常
心臓血管疾患のインビトロモデルもまた、本明細書に記載された任意の化合物の、個体
における心臓血管疾患または異常の開始および/または進行を処置、予防、ならびに/あ
るいは遅延する能力の決定のために、利用可能である。心臓疾患の典型的なインビトロモ
デルを以下に記載する。
ラット胸大動脈輪状セグメント(thoracic aortic ring segment)における等尺性張力は
、Crawford, J.H., Huang, J, Isbell, T.S., Shiva, S., Chacko, B.K., Schecheter, A
., Darley-Usmar, V.M., Kerby, J.D., Lang, J.D., Krauss, D., Ho, C., Gladwin, M.T
., Patel, R.P., Blood 2006, 107, 566-575に既に記載されているようにして計測するこ
とができる。ラットを犠牲にして大動脈輪状セグメントを切除し、脂肪および付着組織を
洗浄除去する。次に、血管を個別の輪状セグメント(幅2〜3mm)に切断し、力変位変
換器からオルガンバス中に懸垂する。輪状セグメントは、以下の組成(mM)の37℃の
重炭酸塩緩衝Krebs−Henseleit(K−H)溶液:NaCl 118;KC
l 4.6;NaHCO3 27.2;KH2PO4 1.2;MgSO4 1.2;C
aCl2 1.75;Na2EDTA 0.03;およびグルコース11.1に浸し、2
1%O2/5%CO2/74%N2で継続的に灌流する。2gの受動荷電を全ての輪状セ
グメントに適用し、実験を通してそのレベルを維持する。それぞれの実験の最初では、血
管の最大収縮能力を決定するために、インドメタシン処理した輪状セグメントをKCl(
70mM)で脱分極させる。輪状セグメントを十分に洗浄し、平衡化させる。後続の実験
で、血管はフェニレフリン(PE、3×10−8〜10−7M)、で最大下収縮(KCl
応答の50%)され、そしてL−NMMA、0.1mMをeNOSおよび内因性NO産生
を阻害するために加える。張力の発生がプラトーに達したら、ニトロキシル供与化合物を
血管浴中に累積的に加え、張力に対する効果をモニターする。
トロキシル供与化合物の効果を決定するために利用可能である。発生力および細胞内のカ
ルシウムは、既述(Gao WD, Atar D, Backx PH, Marban E. Circ Res. 1995;76:1036-104
8)のように、正常ラットまたは疾患ラット(すなわちうっ血性心不全または心肥大を有
するラット)から採取した肉柱において計測可能である。ラット(Sprague-Dawley、25
0〜300g)をこれらの実験に用いる。ラットはペントバルビタール(100mg/k
g)で腹腔内麻酔し、心臓を正中胸骨切開術で露出し、速やかに摘出して解剖皿に置く。
大動脈にカニューレを挿入し、95%O2および5%CO2で平衡化した解剖用Kreb
s−Henseleit(H−K)溶液で心臓を逆に灌流(〜15mM/分)する。解剖
用K−H溶液は(mM):NaCl 120;NaHCO3 20;KCl 5;MgC
l 1.2;グルコース 10;CaCl2 0.5;および2,3−ブタンジオンモノ
オキシミン(BDM)20で構成され、室温(21〜22℃)でpH7.35〜7.45
である。右心室の肉柱を切除し、力変換器とモーターアームの間に取り付け、通常のK−
H溶液(KCl、5mM)で〜10ml/分の速度で表面灌流しながら0.5Hzで刺激
する。筋肉の大きさを、解剖顕微鏡の接眼レンズ内の目盛り付きレンズ(×40、分解能
〜10μm)で計測する。
トンで表示する。サルコメア長はレーザー回折で計測する。静止時サルコメア長は、実験
を通して2.20〜2.30μmに設定する。
al., 1998)に記載の通りfura−2の遊離酸型を利用して計測する。fura−2カ
リウム塩をイオン泳動的に1つの細胞に微量注入し、(ギャップ結合を介して)全筋肉に
拡げる。電極の先端(直径〜0.2μm)をfura−2塩(1mM)で満たし、電極の
残りを150mMのKClで満たす。非刺激筋肉の表面細胞へ首尾よく穿刺した後、5〜
10nAの過分極化電流を継続的に〜15分流す。fura−2の落射蛍光を380およ
び340nmで励起して計測する。蛍光は光電子増倍管によって510nmで収集する。
光電子増倍管の出力を収集し、デジタル化する。リアノジン(1.0μM)が定常状態活
性化を可能にするために利用される。リアノジンへの15分の曝露の後、様々な細胞外カ
ルシウム(0.5〜20mM)にて10Hzで筋肉を刺激することで、種々のレベルの強
直が短時間(〜4〜8秒)誘発される。全ての実験は室温(20〜22℃)で行う。
インビトロモデルはまた、本明細書に記載された任意の化合物の、個体における虚血/
再灌流傷害に関連する疾患または異常の開始および/または進行を処置、予防、ならびに
/あるいは遅延する能力を決定するために利用可能である。
たは進行を処置、予防ならびに/あるいは遅延する能力の決定のための、インビボおよび
/またはエクスビボモデルの利用
a.心臓血管疾患または異常
心臓血管疾患のインビボモデルもまた、本明細書に記載された任意の化合物の、個体に
おける心臓血管疾患または異常の開始および/または進行を処置、予防、ならびに/ある
いは遅延する能力を決定するために利用可能である。心臓疾患の典型的な動物モデルを以
下に記載する。
正常)犬で評価し得る。研究は、既述(Katori, T; Hoover, D.B.; Ardell, J.L.; Helm,
R.H.; Belardi, D.F.; Tocchetti, C.G.; Forfia, P.R.; Kass, D.A.; Paolocci, N. Ci
rc. Res. 96(2): 2004)のように、覚醒下の血液動態解析および血液採取のための装置を
常時装着した雑種(オス)の成犬(25kg)で行う。左心室内の微小圧力計変換器が圧
を提供し、さらに右心房および下行大動脈カテーテルが液圧および採取導管を提供する。
心臓内のソノミクロメーター(sonomicrometer、前後、中隔−側壁)で短軸寸法を計測し
、下大静脈周辺の空気オクルーダで圧関係解析のための前負荷操作を容易にした。心外膜
のペーシングリードを右心房に置き、もう一つのペアを右心室自由壁に置き、高頻度刺激
心不全の誘導のために永久ペースメーカーに繋ぐ。10日間の回復の後、動物を、ベース
ライン洞調律で、心房ペーシング(120〜160bpm)を伴った状態で評価する。計
測は心臓力学のための覚醒下の血液動態記録を含む。
結果得られる心臓血管データを得る。
:ベースライン条件下での手順を完了した後、既述(Katori, T; Hoover, D.B.; Ardell,
J.L.; Helm, R.H.; Belardi, D.F.; Tocchetti, C.G.; Forfia, P.R.; Kass, D.A.; Pao
locci, N. Circ. Res. 96(2): 2004)のとおりに、うっ血性心不全を頻脈(210bpm
×3週間、240bpm×1週間)によって誘導する。簡潔には、拡張末期圧および+d
P/dtmaxを、不全の進行をモニターするために毎週計測する。動物が、EDPの2
倍以上の上昇およびベースラインの50%を超えるdp/dtmaxを示したら、それら
はうっ血性心不全研究の準備ができたと見なす。
しおよび有りの双方での、コントロールおよび心不全標本それぞれにおける15分間持続
静脈内注入(2.5または1.25μg/kg/分)の後に取得する。比較のために、同
様の血液動態計測を、心不全標本におけるASについて取得する。
虚血/再灌流のエクスビボモデルもまた、本明細書に記載された任意の化合物の、個体
における虚血/再灌流傷害に関連する疾患または異常の開始および/または進行を処置、
予防、ならびに/あるいは遅延する能力を決定するために利用可能である。虚血/再灌流
傷害の典型的なエクスビボモデルを以下に記載する。
を不断給餌した。それぞれの動物は、ヘパリン処理(2500U、筋肉内)の10分後に
1g/kgのウレタンの腹腔内投与で麻酔する。胸部を開き、心臓を速やかに摘出して氷
冷緩衝液中に置き、秤量する。単離したラットの心臓を灌流装置に取り付け、37℃の酸
素化緩衝溶液で逆行的に灌流する。心臓は、Rastaldo .et al., "P-450 metabolite of a
rachidonic acid mediates bradykinin-induced negative inotropic effect," Am. J. P
hysiol., 280:H2823〜H2832 (2001)および、Paolocci et al. "cGMP-independent inotro
pic effects of nitric oxide and peroxynitrite donors: potential role for nitrosy
lation," Am. J. Physiol., 279:H1982〜H1988 (2000)に既述のとおりに取り付ける。流
れは、典型的な冠動脈灌流圧の85〜90mmHgに達するように一定(約9mL/分/
湿重g)に維持する。流量の10%の一定の比率を、大動脈カニューレに連結した50m
lシリンジを利用した2つの灌流ポンプ(Terumo, Tokyo, Japan)のうちの1つによって
適用する。薬剤の適用は、緩衝液のみを含有するシリンジから、心臓における所望の最終
濃度の10倍の濃度で媒体に溶解している薬剤(ニトロキシル供与化合物)を含有する他
のシリンジに切り替えることで行われる。左心室壁の小孔はテベシウス流の排出を可能に
し、ポリ塩化ビニルバルーンを左心室に入れて電子圧力計(electromanometer)に繋いで
左心室圧(LVP)を記録する。心臓は電気的に280〜300bpmでペーシングし、
温度調節槽(37℃)の中に置く。冠動脈灌流圧(CPP)および冠動脈流は、いずれも
灌流ラインに沿って置かれた第2の電子圧力計および電磁フロープローブでそれぞれモニ
ターする。左心室圧、冠動脈流および冠動脈灌流圧は、TEACR−71レコーダーを利
用して記録し、1000Hzでデジタル化し、DataQ-Instruments/CODAS softwareでオフ
ライン解析して、心収縮の間のLVPの増加の最大速度(dP/dtmax)の定量化を
可能にする。
leit溶液で灌流する:17.7mMの重炭酸ナトリウム、127mMのNaCl、5
.1mMのKCl、1.5mMのCaCl2、1.26mMのMgCl2、11mMのD
−グルコースに5μg/mLのリドカインを添加したもの。
脈流は最初の10分以内に調節し、そこからそれを一定に保つ。30分の安定化の後、心
臓を処理群の1つに無作為に割り当て、30分、全体的な無血流虚血(no-flow ischemia
)に供し、次いで30分の再灌流を行う(I/R)。心臓のペーシングは虚血期間の最初
に止め、再灌流の3分後に再開する。
トロキシル供与体に曝露する(例えば、最終濃度1μMを約20分、次いで10分間の緩
衝液洗浄期間など)。
る。単離心臓標本は時間とともに劣化しうるため(典型的には2〜2.5時間の灌流後)
、晶質灌流(crystalloid perfusion)が心臓の能力に与える影響を最小にするため、他
の報告と整合して、再流(re-flow)持続時間は30分に制限する。
Pertussis toxin-sensitive G proteins influence nitric synthase III activity and
protein levels in rat hearts," J. Clin. Invest., 101:1424〜31 (1998)に報告されて
いるように、心室内バルーンの大きさを、安定期における拡張末期LVPの10mmHg
に調節する。発生LVPの変化、dP/dtmaxおよびI/R手順によって誘発された
拡張末期値を継続的にモニターする。虚血期間終了前と、虚血前状態との間の拡張末期L
VP(EDLVP)の違いを、拘縮発生の程度の指標として利用する。再灌流の間の発生
LVPおよびdP/dtmaxの最大回復を、それぞれの虚血前の値と比較する。
害の指標である。冠動脈流出物のサンプル(2mL)を、肺動脈を経由して右心室に挿入
されたカテーテルで引き出す。サンプルは、虚血前および再灌流の3、6、10、20お
よび30分の時点で素早く採取する。Bergmeyer & Bernt, "Methods of Enzymatic Analy
sis," VerlagChemie (1974)によって既述のように、LDH放出が計測される。データは
、再流期間全体の累積値として表現される。
もまた盲検様式で評価する。過程(30分の再灌流)の終わりに、それぞれの心臓を素早
く再灌流装置から取り外し、LVを2〜3mmの円周方向のスライスに細切りする。Ma e
t al., "Opposite effects of nitric oxide and nitroxyl on postischemic myocardial
injury" Proc. Natl. Acad. Sci., 96:14617〜14622 (1999)に記載されているように、
ニトロブルーテトラゾリウムの0.1%リン酸緩衝溶液中での37℃、15分間のインキ
ュベーションの後、非染色壊死性組織と染色生存組織を分離する。生組織領域と壊死性組
織領域とを、心臓の由来を知らない独立した観察者が注意深く分離する。次いで、壊死組
織および非壊死組織の重量を測定し、壊死重量を左心室全体の重量のパーセンテージとし
て示す。
どの統計的手法に供することができる。
/または進行を処置、予防ならびに/あるいは遅延する能力を決定するための、ヒト臨床
試験の利用
必要に応じて、本明細書に記載される任意の化合物を、ニトロキシル療法に応答する疾
患または異常の開始および/または進行を処置、予防、ならびに/あるいは遅延する化合
物の能力を決定するために、ヒトにおいて試験することもできる。標準的な方法がこれら
の臨床試験に利用可能である。1つの代表的な方法においては、かかる疾患または異常、
例えばうっ血性心不全などを有する対象が、本発明の化合物を標準的な手法で利用する治
療法の、耐容性、薬物動態および薬力学に関する第I相研究に参加する。次に第II相二
重盲検無作為化比較試験を、標準的な手法で利用する本化合物の有効性を決定するために
行う。
いるが、ある些細な変化および変更が実践されるだろうことは当業者には明らかである。
したがって、本記載および例示は、本発明の範囲を制限すると解釈すべきではない。
参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、以下の態様をも含むものである。
<1> 式(I)、(II)または(III):
R1はHであり;
R2はH、アラルキル、またはヘテロシクリルであり;
mおよびnは、独立して0〜2の整数であり;
xは0〜4の整数であり、yは0〜3の整数であり、ただしxとyの少なくとも1つは0より大であり;
bは1〜4の整数であり;
R3、R4、R5、R6およびR7は、独立して、H、ハロ、アルキルスルホニル、N−ヒドロキシルスルホンアミジル、ペルハロアルキル、ニトロ、アリール、シアノ、アルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルキル、置換アリールオキシ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ジアルキルアミノ、シクロアルコキシ、シクロアルキルスルファニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシルアミノおよびスルホニルアミノからなる群から選択され、ただしR3、R4、R5、R6およびR7の少なくとも1つはカルボキシル、カルボキシルエステル、アシルアミノまたはスルホニルアミノであり;
R8およびR9の各々は独立して、ハロ、アルキルスルホニル、N−ヒドロキシルスルホンアミジル、ペルハロアルキル、ニトロ、アリール、シアノ、アルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルキル、置換アリールオキシ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ジアルキルアミノ、NH2、OH、C(O)OH、C(O)Oアルキル、NHC(O)アルキルC(O)OH、C(O)NH2、NHC(O)アルキルC(O)アルキル、NHC(O)アルケニルC(O)OH、NHC(O)NH2、OアルキルC(O)Oアルキル、NHC(O)アルキル、C(=N−OH)NH2、シクロアルコキシ、シクロアルキルスルファニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、カルボニルアミノ、およびスルホニルアミノからなる群から選択され、ただし:(1)化合物が式(III)で表される場合には、少なくとも1つのR8はカルボニルアミノまたはスルホニルアミノであり、および(2)化合物が式(II)で表される場合には、R8およびR9の少なくとも1つはカルボニルアミノまたはスルホニルアミノであり;
Aは、VおよびWと一緒になって環Aを形成する環部分Q1、Q2、Q3およびQ4を含有する、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、芳香環またはヘテロ芳香環であり;
Bは、VおよびWと一緒になって環Bを形成する環部分Q5、Q6、Q7およびQ8を含有する、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、芳香環またはヘテロ芳香環であり;
VおよびWは独立して、C、CH、NまたはNR10であり;
Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、Q7およびQ8は独立して、C、CH2、CH、N、NR10、OおよびSからなる群から選択され;
Cは、C、CH2、CH、N、NR10、OおよびSからなる群から独立して選択される環部分Q9、Q10、Q11、Q12、Q13およびQ14を含有する、ヘテロ芳香環であり、ただし、Q9、Q10、Q11、Q12、Q13およびQ14の少なくとも1つは、N、NR10、OまたはSであり;
R10は、H、アルキル、アシルまたはスルホニルである;
で表される化合物、または薬学的に許容し得るその塩。
<2> R2がHである、<1>に記載の化合物。
<3> xおよびyの両方が1である、<1>に記載の化合物。
<4> 化合物が式(I)で表される、<1>に記載の化合物。
<5> 化合物が式(I)で表され、およびR3およびR7の少なくとも1つがH以外である、<4>に記載の化合物。
<6> 化合物が式(I)で表され、およびR3およびR7の少なくとも1つが電子求引性基である、<4>に記載の化合物。
<7> 化合物が式(I)で表され、およびR3、R4、R5、R6およびR7の少なくとも1つが、カルボキシル、−COO−アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NRaRb(ここでRaは水素であり、Rbはアルキルである)、−C(O)NRaRb(ここでRaおよびRbは独立してアルキルである)、−C(O)NRaRb(ここでRaおよびRbは、これらが連結している窒素と一緒にヘテロ環または置換へテロ環を形成する)、−SO2NH2、−SO2NR−アルキル(ここでRは水素である)、−SO2NR−アルキル(ここでRはアルキルである)、−SO2NR2(ここで2つのR基は、これらが連結している窒素と一緒にヘテロ環または置換へテロ環を形成する)である、<4>に記載の化合物。
<8> 化合物が式(II)で表される、<1>に記載の化合物。
<9> 化合物が式(III)で表される、<1>に記載の化合物。
<10> それを必要とする個体において、インビボでニトロキシルレベルを調節する方法であって、該個体に対して、請求項1に記載のN−ヒドロキシスルホンアミドまたはその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む、前記方法。
<11> ニトロキシル療法に応答する疾患または異常の開始または進行を処置、予防または遅延する方法であって、それを必要とする個体に対して、<1>に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む、前記方法。
<12> <1>に記載の化合物および薬学的に許容し得る担体を含む、医薬組成物。
<13> <1>に記載の化合物および、ニトロキシル療法に応答する疾患または異常の処置において用いるための指示書を含む、キット。
Claims (33)
- R4が-C(O)NRaRbであり、RaおよびRbが、これらが連結している窒素と一緒にヘテロ環または置換へテロ環を形成する、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- RaおよびRbが、ピペラジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニルおよびモルホリニルからなる群より選択されるヘテロ環を形成し、該ヘテロ環が無置換または置換されている、請求項2に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- RaおよびRbが、ピペリジニル環を形成する、請求項3に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- ピペリジニル環が無置換である、請求項4に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- ピペリジニル環が置換されている、請求項4に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- ピペリジニル環が、C 1 -C 4 アルキル、カルボキシルエステル、アシル、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、置換C 1 -C 4 アルキル、オキソおよびアルコキシからなる群より選択される1または2個の置換基で置換されている、請求項6に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- ピペリジニル環が、1または2個のハロで置換されている、請求項7に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- ピペリジニル環が、1または2個のフッ素で置換されている、請求項8に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- ピペリジニル環が、該ピペリジニル環の4位で置換されている、請求項9に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- R4が-C(O)NRaRbであり、RaがHであり、Rbがアルキルまたは置換アルキルである、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- Rbが置換アルキルである、請求項11に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- Rbが置換C 1 -C 4 アルキルである、請求項12に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- Rbが置換分枝C 1 -C 4 アルキルである、請求項12に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- Rbが、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノおよびアルコキシからなる群より選択される置換基で置換されたC 1 -C 4 アルキルである、請求項13に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- Rbがカルボキシルで置換されたC 1 -C 4 アルキルである、請求項15に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- R4が-C(O)NRaRbであり、Raがアルキルであり、Rbがアルキルである、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- R4が-C(O)NRaRbであり、Raがアルキルであり、Rbが置換アルキルである、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- 下記式(I)で表される化合物またはその医薬的に許容される塩:
R1はHであり;
R2はHであり;
R3はHまたはスルホニルアミノであり;
R4はHまたはスルホニルアミノであり;
R5はHであり;
R6はHであり;および
R7はHである、ただし、R3またはR4の一方はスルホニルアミノであり、ここに、スルホニルアミノは−SO 2 NH 2 、−SO 2 NR−アルキル、−SO 2 NR−置換アルキル、−SO 2 NR−アルケニル、−SO 2 NR−置換アルケニル、−SO 2 NR−アルキニル、−SO 2 NR−置換アルキニル、−SO 2 NR−アリール、−SO 2 NR−置換アリール、−SO 2 NR−ヘテロアリール、−SO 2 NR−置換ヘテロアリール、−SO 2 NR−ヘテロ環もしくは−SO 2 NR−置換ヘテロ環(式中、Rは水素またはアルキル)、または−SO 2 NR 2 (式中、2つのR基は、それらが連結されている窒素原子と一緒になって、ヘテロ環または置換ヘテロ環を形成する)である)。 - R3がスルホニルアミノである、請求項19に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- R4がスルホニルアミノである、請求項19に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- R3が-SO2NR2であり、2つのRは、これらが連結している窒素と一緒にヘテロ環または置換へテロ環を形成する、請求項19に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- ヘテロ環がモルホリノ環である、請求項22に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- R4が-SO2NR-アルキルであり、Rが水素またはアルキルである、請求項19に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- Rが水素である、請求項24に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- Rがアルキルである、請求項24に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- R6がカルボキシルである、請求項27に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- R3が塩素である、請求項27に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- R3が臭素である、請求項27に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- 請求項1から30のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容されるキャリアとを含む医薬組成物。
- 請求項1から30のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、インビボニトロキシルレベルを調節するための医薬組成物。
- 請求項1から30のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、心臓血管の疾患または異常、冠動脈閉塞、冠動脈疾患(CAD)、狭心症、心臓発作、心筋梗塞、高血圧、虚血性心筋症および梗塞、拡張期心不全、肺うっ血、肺浮腫、心臓線維症、弁膜性心疾患、心膜疾患、循環うっ血性状態、末梢浮腫、腹水症、シャーガス病、心室肥大、心臓弁膜症、心不全、うっ血性心不全、急性うっ血性心不全および急性非代償性心不全、および虚血/再灌流傷害から選択される疾患または異常を処置するための医薬組成物。
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