CS238611B2 - Preparation method of sulphone-amides - Google Patents
Preparation method of sulphone-amides Download PDFInfo
- Publication number
- CS238611B2 CS238611B2 CS809599A CS959980A CS238611B2 CS 238611 B2 CS238611 B2 CS 238611B2 CS 809599 A CS809599 A CS 809599A CS 959980 A CS959980 A CS 959980A CS 238611 B2 CS238611 B2 CS 238611B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- ethyl
- acid
- yield
- carbon atoms
- theory
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- -1 alkenyl radical Chemical class 0.000 claims description 44
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 abstract description 9
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 abstract description 9
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 abstract description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 abstract description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000000881 depressing effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 136
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 44
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 26
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N benzyl-alpha-carboxylic acid Natural products OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 14
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 14
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 13
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 12
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 12
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 12
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 11
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 8
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical group OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LATLQSMOBLIWQV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(2-aminoethyl)phenyl]acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CC1=CC=C(CCN)C=C1 LATLQSMOBLIWQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VRQYIFVLYBGWNB-UHFFFAOYSA-N Cl.C(C)OC(C=CC1=CC=CC=C1)=O Chemical compound Cl.C(C)OC(C=CC1=CC=CC=C1)=O VRQYIFVLYBGWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- RZEAUNQAWCZAHC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-aminoethyl)phenyl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 RZEAUNQAWCZAHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OVWSNDOUOHKMOM-UHFFFAOYSA-N 3-phenylprop-2-enoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 OVWSNDOUOHKMOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KBEBGUQPQBELIU-UHFFFAOYSA-N cinnamic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 KBEBGUQPQBELIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- GVTGITXWTNFZMS-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-(2-aminoethyl)phenyl]propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CCC1=CC=C(CCN)C=C1 GVTGITXWTNFZMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KBEBGUQPQBELIU-CMDGGOBGSA-N Ethyl cinnamate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 KBEBGUQPQBELIU-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 3
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- YFLWCZIVJVCWNQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-aminoethyl)benzoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C1=CC=C(CCN)C=C1 YFLWCZIVJVCWNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMYKZTUJQKUULR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(benzenesulfonamido)ethyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 PMYKZTUJQKUULR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWDUZRJDZSSNLL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(benzenesulfonamido)ethyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CWDUZRJDZSSNLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOFVDXDWBUSDHF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]ethyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NCCC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 OOFVDXDWBUSDHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYXYLLBBIRNRJT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorosulfonyloxynaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(OS(=O)(=O)Cl)=CC=C21 PYXYLLBBIRNRJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYIOCTBMAODUCE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(methanesulfonamido)ethyl]benzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYIOCTBMAODUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DULCUDSUACXJJC-UHFFFAOYSA-N Ethyl phenylacetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=CC=C1 DULCUDSUACXJJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- JESCPVSKEGXYSC-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene;sulfurochloridic acid Chemical compound OS(Cl)(=O)=O.ClC1=CC=CC=C1 JESCPVSKEGXYSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- WIVNTNLDTMNDNO-UHFFFAOYSA-N octane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCCCCCCS(Cl)(=O)=O WIVNTNLDTMNDNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- YYFIGOPUHPDIBO-UHFFFAOYSA-N propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(O)=O YYFIGOPUHPDIBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006833 (C1-C5) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- ZTHYKETWAFFOKO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-phenylethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCN1C(=O)CC1=CC=CC=C1 ZTHYKETWAFFOKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MROCYLWEFRCECF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 MROCYLWEFRCECF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVBRPCXLQIUQLT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)ethenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(C=CS(Cl)(=O)=O)C=C1 HVBRPCXLQIUQLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEMOWUGWPSAERG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-aminoethyl)phenyl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C(C)C1=CC=C(CCN)C=C1 XEMOWUGWPSAERG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFPBMGOGAFUKOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-aminopropyl)phenyl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 OFPBMGOGAFUKOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKAVOYLGNMTMID-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(benzenesulfonamidomethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1CNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 UKAVOYLGNMTMID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYNZTLQOBVEAHN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2-phenylethylsulfonylamino)ethyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1CCNS(=O)(=O)CCC1=CC=CC=C1 QYNZTLQOBVEAHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDEHYPXDTCKDKA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(benzenesulfonamido)ethyl]phenyl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 UDEHYPXDTCKDKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZJZIMSQKBQKKW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(benzenesulfonamido)ethyl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(CC(=O)N)=CC=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SZJZIMSQKBQKKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCMFIKLPTGCHAZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(methanesulfonamido)ethyl]phenyl]acetic acid Chemical compound CS(=O)(=O)NCCC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 RCMFIKLPTGCHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFGYJSCFPPWLFX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[(2,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]ethyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl CFGYJSCFPPWLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IULOBWFWYDMECP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]ethyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IULOBWFWYDMECP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKHBYBWCBWOACA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]ethyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 FKHBYBWCBWOACA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEMIXPRJDRMQDO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-(benzenesulfonamido)propyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1CCCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 LEMIXPRJDRMQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFJWFSNDPCAWDK-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbutyric acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 OFJWFSNDPCAWDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKFNLHZZPHHFEC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CCC1=CC=CC=C1 LKFNLHZZPHHFEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ONCAZCNPWWQQMW-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 ONCAZCNPWWQQMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJHVRMXXMYVJFU-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-aminoethyl)phenyl]-2-methylpropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C(C)CC1=CC=C(CCN)C=C1 SJHVRMXXMYVJFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEXJVOCZRVTRFB-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(benzenesulfonamido)ethyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CCC(=O)O)=CC=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 YEXJVOCZRVTRFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXQKZICWZYUUPT-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(octylsulfonylamino)ethyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound CCCCCCCCS(=O)(=O)NCCC1=CC=C(CCC(O)=O)C=C1 WXQKZICWZYUUPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWDNVPSDMLMQPP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[(2-chlorophenyl)sulfonylamino]ethyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CCC(=O)O)=CC=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Cl SWDNVPSDMLMQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJQDLDWOJVDETM-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]ethyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CCC(=O)O)=CC=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 NJQDLDWOJVDETM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKLGEAGHHCZSEM-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminoethyl)-2-ethylbenzoic acid Chemical compound CCC1=CC(CCN)=CC=C1C(O)=O NKLGEAGHHCZSEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRQLJCQMQXXDTR-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminoethyl)benzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 GRQLJCQMQXXDTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORWDDKSOGFICQP-UHFFFAOYSA-N 4-(3-aminopropyl)benzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ORWDDKSOGFICQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXCQYOUWERBWFE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-phenylethenylsulfonylamino)ethyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CCNS(=O)(=O)C=CC1=CC=CC=C1 QXCQYOUWERBWFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLRDACDWEUGXPM-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-phenylethylsulfonylamino)ethyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CCNS(=O)(=O)CCC1=CC=CC=C1 DLRDACDWEUGXPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGZACKZNXXITSD-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(benzenesulfonamido)ethyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 VGZACKZNXXITSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUYHDAZMHAOVHN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(hexadecylsulfonylamino)ethyl]benzoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCS(=O)(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 YUYHDAZMHAOVHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRZWGLYRMIPBMY-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]ethyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DRZWGLYRMIPBMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LECIZSDAKARZOQ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(benzenesulfonamido)propyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CCCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 LECIZSDAKARZOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHQSXJACVTUTFB-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-(benzenesulfonamido)ethyl]phenyl]butanoic acid Chemical compound C1=CC(CCCC(=O)O)=CC=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OHQSXJACVTUTFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-M 4-chlorobenzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 235000019737 Animal fat Nutrition 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDOXTQYWWYXYSQ-UHFFFAOYSA-N Butyl phenylacetate Chemical compound CCCCOC(=O)CC1=CC=CC=C1 LDOXTQYWWYXYSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLRMGQPRAOXQSV-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(CC1=CC=C(C=C1)CCNS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)OC(=O)OCC)=O Chemical compound C(C)OC(CC1=CC=C(C=C1)CCNS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)OC(=O)OCC)=O QLRMGQPRAOXQSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABPWRDTYSVAUHK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(2-aminoethyl)phenyl]-2-methylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C(C)(C)C1=CC=C(CCN)C=C1 ABPWRDTYSVAUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKCZVOWGVYXSAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(2-aminoethyl)phenyl]propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C(C)C1=CC=C(CCN)C=C1 XKCZVOWGVYXSAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KELKHZBRWRYNIV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[2-(2-phenylethylsulfonylamino)ethyl]phenyl]acetate Chemical compound C1=CC(CC(=O)OCC)=CC=C1CCNS(=O)(=O)CCC1=CC=CC=C1 KELKHZBRWRYNIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTFVXJMQBHNJAC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[2-(2-phenylethylsulfonylamino)ethyl]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(C(C)C(=O)OCC)=CC=C1CCNS(=O)(=O)CCC1=CC=CC=C1 VTFVXJMQBHNJAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPFRTPBZISEROZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[2-(methanesulfonamido)ethyl]phenyl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=C(CCNS(C)(=O)=O)C=C1 QPFRTPBZISEROZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHCUBLGRLNAGIK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[2-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]ethyl]phenyl]acetate Chemical compound C1=CC(CC(=O)OCC)=CC=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XHCUBLGRLNAGIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYWSVRKDKVQEDP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[2-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]ethyl]phenyl]acetate Chemical compound C1=CC(CC(=O)OCC)=CC=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 DYWSVRKDKVQEDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLLUFLLBRNCOLB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-phenylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)C1=CC=CC=C1 CLLUFLLBRNCOLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUWLDVZMOZSPC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-(2-aminoethyl)phenyl]propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC1=CC=C(CCN)C=C1 KJUWLDVZMOZSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIBWZYXEYAKDEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-[2-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]ethyl]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CCC(=O)OCC)=CC=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBWZYXEYAKDEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBLUWLZGAZETKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-aminoethyl)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(CCN)C=C1 RBLUWLZGAZETKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYSOVENRNJWNGE-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[2-(2-phenylethenylsulfonylamino)ethyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1CCNS(=O)(=O)C=CC1=CC=CC=C1 FYSOVENRNJWNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDUIVORKQXJKNJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[2-(methanesulfonamido)ethyl]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(CCNS(C)(=O)=O)C=C1 SDUIVORKQXJKNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNCPJOAPRHIDNC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[2-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]ethyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 SNCPJOAPRHIDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- YJJCBPAEWVURMJ-UHFFFAOYSA-N ethyl propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CC YJJCBPAEWVURMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- YOSVFFVBSPQTTP-UHFFFAOYSA-N hexadecane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCS(Cl)(=O)=O YOSVFFVBSPQTTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 230000001418 larval effect Effects 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- YCVLNLXLOPCQCX-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)ethanesulfonamide Chemical compound CCS(=O)(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 YCVLNLXLOPCQCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Devices That Are Associated With Refrigeration Equipment (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy sulfonamidů obecného vzorce I Rr $ W- COOR^
Ř (I) kde
R znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
Ri znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a 6 až 14 atomy uhlíku v arylovém zbytku nebo aralkenylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku v alkenylovém zbytku a 6 až 14 atomy uhlíku v arylovém zbytku, přičemž arylový zbytek může být případně jednou nebo vícenásobně substituovaný hydroxylem, halogenem, trifluormethylem, alkylovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku nebo acylovou skupinou se 2 atomy uhlíku, karboxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylovém zbytku,
Rz znamená vodík, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo kation anorganické nebo organické báze, jako hydroxidu sodného, drasel3 ného, vápenatého, amonného, methylglukaminu, morfolinu nebo ethanolaminu, n znamená číslo 1 až 3,
W znamená vazbu nebo nerozvětvený nebo rozvětvený alkylen s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylen se 2 až 4 atomy uhlíku, a jejich fyziologicky nezávadných solí.
V DE-OS 26 04 560 a v DE-OS 25 32 420 jsou popsány fenylkarboxylové kyseliny, které jsou substituovány karboxamidovou skupinou, jako látky snižující obsah cukru a lipidů v krvi.
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že anologické fenylkarboxylové kyseliny, které jsou substituovány sulfonamidovou skupinou, projevují jak vynikající účinek snižující obsah lipidů, tak také výrazný účinek brzdicí shlukování trombocytů.
Alkylen s 1 až 5 atomy uhlíku je s výhodou methyl a terc.butyl a alkoxyskupina s 1 až 5 atomy uhlíku methoxyskupina. Výhodným acylovým zbytkem je acetylová skupina.
Výhodným aralkylovým zbytkem s 1 až 5 atomy uhlíku je fenethylový a 4-chlorfenethylový zbytek.
Výhodným aralkenylovým zbytkem se 2 až 3 atomy uhlíku je styrylový a 4-chlorstyrylový zbytek.
Jako arylový zbytek se 6 až 14 atomy uhlí238611 «vést ·Тепу^о^, Мр^/ Wde '. R 4Í* 4'4 4*1 i , /7 7 . 7 .. ./ 7.7/ íiyoO$OKy|Í(Wý s £OrftnyÉvVÍ j W R1,$k VÍ^Haň^Vv^;Úvi\deeňý/^ý^2^n^am .á 7 ; . řJako halogep» se -s VyhdtbtfHOo&mr fluor, Y představuje skupinu ' —C0O.R2, ve které chlor a brom. Jako . nerozvětvené aJJ^y^y^i^i^oZ^á^ -.«/ ^zjnávryýše uvedený význam a nebb zbytek, skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku je yblntfu-| j ,JftWý 0% po následující kondenzaci převede vést: - - .......· - · · na · COOR2—skupinu, nechá reagovat za pří-
..n·· / . davku činidla vázajícího· kyselinu a v inert- —CH2—,. s .· ... > ’ ním rozpouštědle ' s ' kyselinou . .sUlfonovou 0, becnéhp.syá?9i?ce;m· ·· ; ..7 — (CH2]2— a i ř r* >7 : · .
i Ri -SO2OR3/· . · . ; m :
-(СНг)3_ Г.Л ·π <1. .
a jako alkenylové skupiny se 2 až 4 . atomy · < uhlíku je možno uvést:
—CH = CH—
Jako rozvětvené ialkylenové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku jsou výhodné:
—CH—,
CH3 , · ·.- · /u- ./ή ·.../ 7 /7IV . ' .7 7 ’J7
CH3
I — C— a , -< 7. « --/7. . λ ,.1 7»7·
I - ‘·
CH3.......... ... ....... _ · - —CHzCH —
CHs a jako rozvětvené alkenylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku:
—c--=ch—Д/ '· '-_ Д йД-ДД | m- <//-/>,m/ • ,CHi>.· ; - -i. -тдт:
a -.i·· ’P;·’·.· ; · ' i , r,<; —-CH-C — - .7- ’J. 7 · ·;7 7- / . - .. ··СНз ·· 7 .... /-7,/7 -4//47: 47.
Estery odvozené ' od karboxylpyých kyselin obecného. vzorce ·.I ·· obsahují . jako· .alkoholové · složky · · alkoholy . .s. .1 . · až · 4 · atomy ·uhlíku, · s · yýhodou.mpthanol, . . elhanol · a · n-bntanoh ,...7. .- .·; -- mnr··''
Sloučeniny^ podle . vynálezu ...zahrnují tá-ké všechny možné stereoisomery · a ίοροϋ^η^sk - · - · -:-'7 .... ... ·; . / i---?·
Předmětem . · vynálezu* je . · . způsob · · přípravy sulfonamidů· ..obecného · vzorce..· · J·,· . který· se vyznačuje · - tím, že se . · amin· . obecného · · vzorce II i-
kd e · ;,· · . 7 .m : ; . . ; , Rt · má výse^-uvedený . význam a
R3 znamená vodík nebo halogen, a případ.j- «£·· · se . sloučeniny.obecného vzorce I, kde R znamená vodík, alkylují na sulfonamidovém dusíku · я .případně · se -získané sloučeníný íobecného vzorce I, kde R2 znamená · alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo kation anorganické · nebo organické báze, přemění na volné kyseliny nebo se získané sloučeniny obe.cné. · ho-yppcee.I... kde..Rjizpamená,vodík,-přemění ;,7 na· Tyz-loíogicky: · nezávadnou sůl · nebo ester.
, ·· .Jako · reaktivníjderiváty kyseliny sulfonové vzorce III přicházejí v úvahu obzvláště halogenidy a estery. Reakce halogenidy f sul. · ·foiK^vé -kyseliny- ,se;·sloučeninami obecného vzorce II se provádí výhodně za přídavku .... · činidla, vázajícího · kyseliny, · . jako · například acetátu alkalického kovu, hydrogenuhličitanu sodného, uhličitanu sodného, fosforečnaí; nu· · sodného, · kysličníku' · vápenatého, uhličitanu vápenatého nebo uhličitanu hořečnatého. Tuto funkci však mohou také převzít organické báze, jako, například pyridin nebo triethylamin, přičemž jako inertní roz.pniijitÉ^('^lo?';slou^ží,í;, · například/1 ethei · .benzen, methylenchlorid, djoixannebo . · Oře^bytek · Terciárního aminu.
Při přídavku anorganického činidla vázajícího, kyselinu -se použije jako · reakční · prostředí,' · - například· voda, vodný ' ethanol nebo vpdný dioxan. .
Případně dodatečná Nalkylace sloučeniny obecného vzorce I, kde R je vodík, se může provádět podle známých metod; s,yý.Μίοη: se,· :'-^iechui· Teagovat sloučeniní) · -kde je R vodík, s aíkylhalogeiiidem.· · nebo . · · diialkyl. sulfátem .· za·. ·přítomnosti -. činidla · .vázajícího kys^e^^ll-j^i^^,-1 Jakp · například · hydroxidů - sodné'.ho, 7 .7·,- . i.,-,i{í;..- ; .7 . í , l( případně--provádéná. přeměna· · substituentiůiRhse. například- · provádí zmýdelněnírn ,esjru kysehny · . karboxylové . (R? . — •Шу! )· , pii.^(^ir/ílními. kyselinami - nebo · -hydroxidy. alkalického kovu ··.v polárním rozpouštědle . - (jako. vodě, j . nmthanoíu, . .pthanolu- .dioxanu . .nebo.. . acetonu), · . na . příslušné . karboxylové · kyseliny · '(R2 == vodík/);. M · U . И. · ; ; . .., .. ;
-c·, S . .výhodou .. se · ·zmýdelnění .·provádí . silnou bází · · (jako, hydroxidem.. · sodným . nebo . draseíným) . ve směsi · rnethanoíu · a . vody . . při ; ..teplotě místnosti nebo. · mírně . - zvýšené · Teplotě, · Naopak se . · mohou také, · karboxylové kyseliny . obvyklým .. způsobem · · esterifikpv.at · nebo estery .3 8111
S; určitým . zbytkem R2 .přeměnit reestorifikací na ester s jiným zbytkem, .R2. Esterifikace karboxylových kyselin se provádí výhodně za přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako například . chlorovodíku, kyseliny p-toluen- . sulfonové . .nebo silně kyselého iontoměniče. Reesterifikace , vyžadují naproti tomu přídavek nepatrného .· množství zásadité látky, například hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo alkoholátu alkalického kovu. Pro esterifikaci karboxylové skupiny nebo pro reesteriflkaci jsou v podstatě vhodné všechny alkoholy. Výhodné jsou nízké' , jednomocné alkoholy ; · jako methanol, ethánol nebo propanol a . vícemocné alkoholy, . například glykol, nebo ' alkoholy s jinými funkčními skupinami, jako ethanolamin nebo ' glykoléter.
Pro přípravu solí s farmakologicky vhodnými organickými nebo anorganickými bázemi, jako ' například hydroxidem ' sodným, draselným,'' ' vápenatým, amonným, methylglukaminem, morfolinem nebo ethanolaminem, se mohou nechat reagovat karboxylové kyseliny s . příslušnými bázemi. ’
Přicházejí \ také v úvahu směsi karboxylových kyselin s vhodným uhličitanem nebo hydrogenuhličltanem alkalického ' kovu.
Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli projevují jak vynikající účinek snižující hladinu lipidů, tak také výrazný brzdicí účinek na agregaci trombocytů.
Pro přípravu léčiv se sloučeniny obecného vzorce I smíchají známým způsobem s vhodným ' farmaceutickým nosičetn, aromatickými chuťovými látkami a barvivý a na...příklad , se vytvarují jako tablety nebo., dražé .nebo ' .se ' suspendují nebo rozpustí za přídavku.přísl.ušných pomocných látek ve vodě 'ne, . bo/oleji,, jako například olivovém' pleji. , .Látky ' ' obecného vzorce I se ' mohou . aplikovat . , orálně a parenterálně v kapalné nebo .. .pevné ' -formě. ' Jako injekční prostředí se . po./užije . s, výhodou ' ' voda, která . obsahuje .obvyklé . . přísady při . injekčních . roztocích, ' jako (.stabil1izační . prostředek, látku ' . usnadňující rozpouštění a/nebo pujr. Takovou přísadou je například . vinanový nebo . boritauový pufr, ethanol. . .. dimethylsulfoxid, . komplexotvorná látka . (Jako nthylendiamintetraoctóvá .kyselina), . vysokomolekuleírní polymery .(jako kapalný polyethyleno'xid) pro . regulací .vysokosiťy . ,nebo . polyethylenové .. deriváty sprbitan ýanhydridů. ' . . . . . ,
/.,' Pevným . .. nosičem je například ' .škrob, lak/'tózá,. . manit, methylcelulóza, talek‘, vysoko, . disperzní . kyselina . křemičitá, výše-ipóleku, larní/imastné . kyseliny (jako. kyselina . stéa, rpyáj, . želatina,, . agar-agar, . fosforečnan. vápenatý, . stearan hořečnatý, . rostlinné . a . živo.cišné . tuky nebo pevné vysoko^i^^(^]kul<^'rní • polymery ' . (jako poly.ethylenglyko jy). . Přípravky . .. vhodné .pro ,orální aplikaci mohou . pří00adně' obsahovat. chuťové látky ' a sladidla.
Podávaná látka závisí ' na stáří, zdraví a hmotnosti příjemce, závažnosti onemocněM druhu, . současнθ . poiííOidně ., ow.áděnýph dalších léčení,, častosti . ' 'léčení a/druhu (žádaného účinku. Obvykle ' je denní dávka ůčinné sloučeniny 0,1 až 50 mg/kg tělesné .^'^r^U^i^noistí. Normálně je účinné 0,5—40 . a· s výhodou 1,0 — 20 mg/kg/den v jedné nebo více ůŘvkách, aby se získal žádaný . výsledek. . ·. .
Žádaný účinek sloučenin podle vynálezu oproti .obchodnímu přípravku kyselině acetylsalicylové je ukázán na základě následujících pokusů:
1. Snížení hladiny lipidů krysím samečkům s dobrou výměnou látkovóú se podává po 7 dní zkoušená látka v dávcé . . 50 mg/kg v methylcelulózové suspenzi. Ňa konci pokusu, 3 hodiny po. posledním sondování, se stanoví v séru cholesterol a třiglycerid. Změny se zjišťují ve srovnání s kontrolními skupinami. ;
2. Brzdění agregace trombocytů
Ovlivnění agregace trombocytů se provádělo podle Bornova testu: 1
a) metodika
Žilní . krev zkoušených s dobrou výměnou látkovdp. se smíchá s citranem sodným (9 : : 1). Odstředcváním 150 g se usadí erytrocyty. Ve . zbytku jsou nahromaděny trombocyty. Tento1 zbytek se označí jako plasma bohatá . ňa destičky. Alikvotní část této plasmy se dá do kyvety agregometru (Universal. ... Aggregometer .firmy. . Braun Melsungen) á‘/?ďe . se, '.smíchá '' ' pomocí' malého' . magnetu. Zkoušená. ..látka . se. ..přidá .. ve vodném' ' ' roztoku, (pH . . ccú . . 7).. . Změny .. světelné '' transmise . v suspenzi . . sé5,. vyznačují zapisovačem/. . Po . uplynutí spontánní agregace ' . se ’ . přidá 5 . X X 10~6 . moln/1. adrenalinu. Vytvoří se větší agregáty ' trombocytů ' a tím' ' se .' ' zýýší světelná transmise suspenzí.
bj vyhodnocení ' .
Adrenalinem.. indukovaná agregace . probíhá vé 2 . . fázíchýtj/svěťelná ' transmi'se.nejprve stoupá, potom krátkodobě stagnuje ' a . 0pět stoupá, .. Rrzdicíi^i . účinkem . může. být. .0vlivněna .použe.2.. . fázé agregace., / '
Pro dokumentaci výsledků ' se . stanoví ' pro agregaci. . indukovanou adrenalinem . úhel 2. f^zé/agregace . . horizontálu {á. tento . se použije jako .0 % .brzdění (kontrolní 'pokus).
Se stejnou plasmou. bohatou na destičky se po přídavku zkoušené látky, indukuje . agregace adrenalinem a registruje se průběh agregace . zapisovačem· .Opět . se . stanoví úhel 2. . fázedprotí.horizontálu . a . poměr obou úhlů udává % brzdění 2. fázé ' agrbgace .trombocytů., Íť£ , .
, ... Pro .srovnávací .přípravek . acetýlsilicylovou
8 kyselinu je brzdění při koncentraci 10 “ 4 mo- Všechny látky jsou zkoušeny při agrega-
| lu/1 100 °/o. Při koncentraci 5 X 10 5 mo- ci 5 X 10~5 molu/1. lu/1 0 %. | Brzdění agregace indukované adrenalinem | ||
| Látka z příkladu | Snížení hladiny lipidů | ||
| Triglycerid | Cholesterol | ||
| 1 | 24 | 7 | 0 |
| la | 9 | 13 | 100 |
| lb | 0 | 10 | 0 |
| lc | 38 | 7 | 100 |
| ld | 10 | 10 | 0 |
| 3 | 34 | 8 | 100 |
| 3a | 0 | 20 | 0 |
| 3b | 10 | 3 | 0 |
| 3c | 30 | 7 | 50 |
| 3f | 24 | 5 | 100 |
| 3g | 20 | 10 | 30 |
| 4 | 10 | 10 | 100 |
| 4a | 31 | 11 | 100 |
| 4b, 10 | 39 | 16 | 20 |
| 4c | 0 | 12 | 0 |
| 4d, 9 | 42 | 19 | 100 |
| 4e | 20 | 6 | 100 |
| 4f | 14 | 0 | 100 |
| 4g | 10 | 0 | 100 |
| 4h | 22 | 0 | 50 |
| 4i | 27 | 0 | 100 |
| 4j | 10 | 0 | 10 |
| 4k | 50 | 25 | 50 |
| 41 | 20 | 0 | 100 |
| 4m | 22 | 12 | 100 |
| 5 | 20 | 0 | |
| 6 | 10 | 0 | 0 |
Ve smyslu vynálezu jsou kromě sloučenin uvedených v příkladech a sloučenin odvoditelných kombinací všech významů substituentů uvedených v definici ještě obzvláště výhodné následující sloučeniny:
4- (2-benzensulf onamidoethyl J feny lacetamid
3-{4- [ 2- (4-f enylsulf onam^do) ethyl ] fenyljpropionová kyselina
3- {4- [ 2- (4-f enylsulf onamido) ethyl ] f enyl!propiouamid ethylester 3-{4- [ 2- (4-f enylsulfonamido j ethyl jfenyljpropionové kyseliny
Způsob podle vynálezu objasňují následující příklady, aniž by omezovaly jeho rozsah.
Př í k 1 a d 1
4- [ 2- (2-f enylethansulf onamido) ethyl ] benzoová kyselina
K roztoku 14,3 g (70 mmolu] hydrochloridu ethylesteru 4- (2-aminoethyl) benzoové kyseliny ve 150 ml abs. pyridinu chlazenému ledem se přidá během hodiny za míchání
16,1 g (70 mmoluj 2-fenylethansulfochloridu. Potom se chladicí lázeň odstraní a míchá se 2 _ hodiny při teplotě místnosti. Potom se nalije do ledové vody a okyselí se koncentrovanou kyselinou solnou, přičemž se vyloučí olej, který se dá do etheru. Vodná fáze se ještě několikrát extrahuje etherem, spojené etherové fáze se suší síranem sodným a potom se odpaří. Zbytek se překrystaluje . ze ’směsi ethylacetátu a ligroinu. Získá se 18,4 g (73 % teorie] ethylesteru 4-[2- (2-f enylethansulf onamido ] ethyl ] benzoové kyseliny o teplotě tání '83 — 86 °C.
Směs 12,5 g (35 mmolu] ethylesteru 4-(2-(2-f enylethan-sulf onamido] ethyl Jbenzoové kyseliny, 70 ml 1 N louhu draselného a 200 mililitrů methanolu se udržuje 2 hodiny při 35 °C. Potom se ’ okyselí 2 N kyselinou solnou. Methanol se odpaří a zbylá vodná fáze se extrahuje několikrát methylenchloridem. Spojené methylenchloridové fáze se promyjí vodou, suší se síranem sodným a odpaří se. Odparek se rozpustí v roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vysráží se přídavkem 5 N kyseliny solné. ' Krystaly se odsají a suší se. Získá se 9,3 g (88% teorie) 4-[2-(2-fenyl ethansulfonamido)ethyl]benzoové kyseliny o teplotě tání 183 — 186 DČ.
Analogicky se získá
a) ethylester 4-[2-(4-chlorbenzensulfonamidojethyl]benzoové kyseliny z hydrochloridu ethylesteru 4-(2-aminoethyl)benzoové kyseliny a 4-chlorbenzensulfochloridu
T. t. 87—89 -C; výtěžek 84 % teorie a z toho hydrolýzou
4- [ 2- (4-chlorbenzensrilfonamido ] ethyl ] benzoová kyselina
T. t. 199—201 C; výtěžek 91 % teorie.
b) ethylester 4-|2-[2-(4-chlorfenyl)ethansulfonamido] ethyl} fenyloctové kyseliny z hydrochloridu ethylesteru 4-(2-aminoethylJfenyloctové kyseliny a 2-(4-chlorfenyl jethansulf ochloridu
T. t. 69—70 °C (vodný ethanol); výtěžek 76 °/o teorie, a. z toho hydrolýzou
4-)2-12 (4-chlorfenyl) ethansulfonamid :> ] · ethyll-fenyloctová kyselina
T. t. 155—156 °C (vodný ethanol); výtěžek 67 % teorie.
c) ethylester 4-, l2-[2-(4-chlorfenyl)ethensulf onamido ] ethyIj-fenyloctové kyseliny z hydrochloridu ethylesteru 4-(2-aminoethyl jfenyloctové kyseliny a 2-(4-chlorfenyl) ethensulf ochloridu
T. t. 101—102 °C (66 % ethanol); výtěžek 70 % teorie, a z toho hydrolýzou
4-j2-[ 2-(4-chlorfenyl )ethensulf onamido]ethyl}fenyloctová kyselina
T. t 175—176 °C (vodný ethanol); výtěžek 87 % teorie,
d) ethylester 4-[2-(4-chlorbenzensulfonamido)ethyl]fenyloctové kyseliny z hydrochloridu ethylesteru 4-(2-aminoctliylJfenyloctové kyseliny a 4-chlorbenzensulf ochloridu
T. t. 88 —90 °C [ethylacetát 4- ligroin); výtěžek 96 % teorie, a z toho hydrolýzou
4-[2-(4-chlorbenzensulf onamido) ethyl ]fenyloctová kyselina
T. t. 138—140 °C (ethylacetát 4- ligroin); výtěžek 93 % teorie,
e) ethylester 4-[2-(4-karboxybenzensulfonamido ] ethyl] fenyloctové kyseliny z hydrochloridu ethylesteru 4-(2-aminoethyiJfenyloctové kyseliny a 4-karboxybenzensulf ochloridu
T. t. (sodná sůl) > 360 °C; výtěžek 94 % teorie,
a. z toho hydrolýzou
4-(2-( 4-karboxybenzensulf onamido) ethyl]fenyloctová kyselina
T. t. (draselná sůl) 340 °C; výtěžek 85 % teorie.
Příklad 2
4- (2-methansulfonamidoethyl) benzoová kyselina
Do směsi 150 ml abs. pyridinu, 12,8 g (92 mmolu) práškovitého bezvodého uhličitanu draselného a 21,25 g (92 mmolu) hydrochloridu ethylesteru 4-(2-aminoethyl) benzoové kyseliny se přikape při 10—15 CC 10,6 g (92 mmolu) methansulfochloridu. Potom se míchá 30 minut při 20 °C, potom 5 minut při 80 °C, potom se ochladí a nalije se do ledové vody. Okyselí se koncentrovanou kyselinou solnou a vyloučená látka se extrahuje methylenchloridem. Po sušení síranem sodným se methylenchloridová fáze odpaří. Získá se
24,8 g (98 % teorie) ethylesteru 4-(2-methansulfonamidoethyljbenzoové kyseliny, teplota tání 96—99 °C.
Hydrolýzou ethylesteru analogicky podle příkladu 1 se získá 93 % teorie 4-(2-methansulfonamidoethyl) benzoové kyseliny o teplotě tání 173—174 °C.
Analogicky se získá
a) ethylester 4-(2-methansulťonam’doethyl)- fenyloctové kyseliny z hydrochloridu ethy testeru 4-(2-aminoethyJ jfenyloctové kyseliny a methasulfochloridu bezbarvý olej, výtěžek 81 % teorie, a z toho hydrolýzou
4- (2-methansulfonamidoethyl Jfenyloctové kyselina
T. t. 170—172 °C (ethylacetát ethanol); výtěžek 79 % teorie,
b) ethylester 2-j4-[2- (2-fenylethansulfonamido ) ethyl ] fenyljpropionové kyseliny
z hydrochloridu ethylesteru 2-[4-(2-ami- f) noethyljfenyljpropionové kyseliny a 2-fenylethansulřochloridu bezbarvý olej; výtěžek 77 % teorie, a z toho hydrolýzou
24-4- [ 2- (2-f enylethansulf onamido) ethyl ] fenyljpropionová kyselina
T. t. 94—97 °C (ether + ligroin); výtěžek 69 % teorie,
c) ethylester 2-{4-[2-(2-fenylethansulfonami- do ) ethyl ] f enyl]-2-methylpropionové kyseliny z hydrochloridu ethylesteru 2-[4-(2-aminoethyl) feny 1 ] -2-methylpr opiono vé kyseliny a 2-fenylethansulfochloridu bezbarvý olej; výtěžek 52 % teorie, a z toho hydrolýzou
2J4- [ 2- (2-f enylethansulf onamido ] ethyl ] fenyl]-2-methylpropionová kyselina
T. t. 109—110 °C (ethanol + voda); výtěžek 62 °/o teorie,
d) ethylester 3-(4-(2-( 2-(4-chlorfenyl Jethansulf onamido ] ethy lj-f enyljpr opionové kyseliny z hydrochloridu ethylesteru 3-[4-(2-aminoethyljfenyljpropionové kyseliny a 2- (4-chlOrfenyl) ethansulf ochloridu
Tt. 70—71 °C (ethanol); výtěžek 66 % teorie a z toho hydrolýzou
3--4-(2- [ 2 - (4-chlorfenyl) ethansulf onamido ] ethyl}-fenyl]propionová kyselina
T. t. 157—158 °C (ethanol + voda); výtěžek 76 % teorie,
e) ethylester 3-(4- [ 2- (4-chlorbenzensulfonamido) ethyl J fenyljpropionové kyseliny z hydrochloridu ethylesteru 3-[4-(2-aminoethyl) fenyl ] propionové kyseliny a 4-chlorbenzensulf ochloridu
T. t. 61—62 °C (ethanol); výtěžek 65 °/o teorie, a z toho hydrolýzou
3-(4-[ 2- (4-chlorbenzensulfonamido) ethyl ] -f enyljpropionová kyselina T. t. 129—130 °C (ethanol + voda); výtěžek 87 °/o teorie.
ethylester 4-[2-(n-hexadecylsulfonamido] ethyl] skořicové kyseliny z hydrochloridu ethylesteru 4-(2-aminoethyl) skořicové kyseliny a n-hexadekansulfochloridu
T. t. 104 °C (ethanol); výtěžek 71 % teorie, a z toho hydrolýzou
4-(^( n-hexadecylsulf onamido) ethyl ] skořicová kyselina
T. t. 164—165 °C (ethanol + voda); výtěžek 76 % teorie,
g) ethyletser 4-[2-(2-fenylethansulfenamido )ethyl ] skořicové kyseliny z hydrochloridu ethylesteru 4-(2-aminoethyl) skořicové kyseliny a 2-fenylethansulfochloridu
T. t. 98—99 °C; výtěžek 77 % teorie, a z toho hydrolýzou
442-( 2-f enylethansulf onamido) ethyl ] skořicová kyselina
T. t. 187—188 °C; výtěžek 76 °/o teorie,
h) ethylester 4-{2-[2-(2-cChorfenyllethansulfonamido] ethyljskořicové kyseliny z hydrochloridu ethylesteru 4-(2-aminoethyl)skořicové kyseliny a 2-(4-chlorfeny 1) ethansulf ochloridu
T. t. 91—92 °C (ethanol + voda); výtěžek 63 % teorie, a z toho hydrolýzou
4J2- [ 2- (4-chlorfenyl) ethansulf onamido] ethyljskořicová kyselina
T. t. 212—213 °C (ethanol + voda); výtěžek 94 % teorie,
i) ethylester 4-[2-(4-chlorbenzensulfonamido-)ethyl]skořicové kyseliny z hydrochloridu ethylesteru 4-(2-aminoethyl) skořicové kyseliny a 4-chlorbenzensulfochloridu
T. t. 97—98 °C (ethanol); výtěžek 92 °/o teorie, a z toho hydrolýzou
4-(2-( 4-chlorbenzensuIfonamido Jethylskořicová kyselina
T, t. 173—175 °C, výtěžek 93 % teorie,
j) ehylester 4-[ 2- (1-naftylsuifonamido) ethyl [skořicové kyseliny z hydrochloridu ethylesteru 4- [ 2-aminoethyl) skořicové kyseliny a 1-naftylsulfochloridu ‘
T. t. 85—86 °C (ethanol); výtěžek 88 °/o teorie, a z toho hydrolýzou
4- [ 2- (1-naftylsulf onamido ] ethyl ] skořicová kyselina
T. t. 175 °C [ethanol + voda); výtěžek 93 % teorie,
k) ethylester 4- [2-(2-fenylethensulfonamido ) ethyl ] skořicové kyseliny z hydrochlorldu ethyiesrcru 4-[2-aminoethyl)skořicové kyseliny a 2-fenylethensulfochloridu
T. t. 102—104 °C; výtěžek 63 % teorie, a z toho hydrolýzou
4- [ 2- ( 2-fenylethensulf onamido [ ethyl J skořicová kyselina
T. t. 190—191 °C; výtěžek 94 % teorie,
l) ethylester 4-{24244-ch]orfenyl)ethensulfonamido] ethyljskořicové kyseliny z hydrochloridu ethylesteru 4-(2-aminoethyl) skořicové kyseliny a 2-(4-chlorf enyl) ethensulf ochloridu
T. t. 131—132 °C (ethanol); výtěžek 83 % teorie, a z toho hydrolýzou
4-[2- [ 2- [ 4-chlor fenyl (ethansulf onamido ] ethyljskořicová kyselina
T. t. 211—212 °C (ethanol + voda); výtěžek 18 % teorie.
Příklad 3
4- [ 2- (4-toluensulfonamido) ethyl ] f enyloctová kyselina
K roztoku 14,6 g (60 mmolů))hydrochloridu ethylesteru 4-(2-aminoethyl)f enyloctové kyseliny ve 120 ml abs. pyridinu se přikape během 5 minut při 0—10 °C směs 12,0 g (63 mmolů) 4-tolue.nsulf ochloridu a 50 ml pyridinu, nechá se ohřát na teplotu místnosti a potom se udržuje 45 minut na 60 °C. Potom se odpaří ve vakuu až na poloviční objem, nalije se do ledové vody a okyselí se kyselinou solnou. Vyloučená viskózní hmota se rozpustí v ethylacetátu a roztok se suší síranem sodným. Odpaří se ve vakuu a zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a ligroinu. Získá se 18,0 g (82 % teorie) ethylesteru 4- [ 2- (4-toluens ulf onamido) ethyl ] f enyloctové kyseliny o teplotě tání 113—115 stupňů Celsia.
K roztoku 13,3 g (37 mmolů] ethylesteru 4- [ 2- (4-toluensulfonamido) ethyl ] f enyloctové kyseliny ve 220 ml ethanolu se přikape 110 mililitrů 1 N louhu draselného a potom se udržuje 2 hodiny při 35—40 °C. Potom se ethanol oddestiluje ve vakuu a vodná fáze se extrahuje etherem.
Přídavkem 55 ml 2 N kyseliny solné se vyloučí bezbarvá sraženina, ktsrá se odsaje a překrystaluje ze směsi ethylacetátu a ligroinu. Výtěžek 10,8 g 88 % teorie 4-[2-(4-toluensulfonamido) ethyl ]f enyloctové kyseliny o teplotě tání 141—143 °C.
Analogicky se získá
a) ethylester 4-[2-(2-fenylethensulfonamido ) ethyl ] benzoové kyseliny z hydrochloridu ethylesteru 4-(2-aminoethyl] benzoové kyseliny a 2-fenylethansulfochloridu ,T. t. 59—61 CC (ethanol + voda); výtěžek 66 % teorie, a z toho hydrolýzou
4-[ 2- (2-fe.nylethensulfonoamido) ethyl] benzoová kyselina
T. t. 169,5—170 °C (ethylacetát); výtěžek 81 % teorie
b) ethylester 4-[2-(2-fenylethansulfonamido) ethyl ] fenyloctové kyseliny z hydrochloridu ethylesteru 4-(2-aminoethy] )fenyloctové kyseliny a 2-fenylethansulfocbloridu bezbarvý olej; výtěžek 61 % teorie, a z toho hydrolýzou
4.4 2- (2-í^(un^l(ethansu.Jrom^im!(^h^o)ethyl _| fenyloctová kyselina
T. t. 150—152 °C (ethylacetát); výtěžek 69 % teorie,
c) ethylester 442-(2^1.17^41^1118111 ionamido)ethylJfenyloctové kyseliny z hydrochloridu ethylesteru 4-(2-amiuoethyljfenyloctové kyseliny a 2-fenylethansulf ochloridu bezbarvý olej; výtěžek 78 % teorie, a z toho hydrolýzou
4- [ 2- (2-fenylethansulf onamido) ethyl ] fenyloctová kyselina
T. t. 146—149 °C [ethylacetát + ligroin); výtěžek 81 % teorie,
d) ethylester 3-{4-[ 2-(2-chlorbenzensulfonamido ) ethyl ] fenyljpropíonové kyseliny z hydrochloridu ethylesteru 3-[ 4-( 2-aminoethyl) fenyl ] propionové kyseliny a 2-chlorbenzensulfochloridu
T. t. 57—60 °C; výtěžek 94 % teorie, a z toho hydrolýzou
3-(4- [ 2- (2-chlorbenzensulf onamido) -ethyl ] fenyljpropionová kyselina
T. t. 136—139 CC (ethylacetát + ligroin); výtěžek 82 % teorie,
e) ethylester 3-4-[2(3-methoxybenzensulfonamido) ethyl ] f enyljpropionové kyseliny z hydrochloridu ethylesteru 3-(4-(2-ami noeth yl) fenyl]propionové kyseliny a 3-methoxybenzensulfochloridu bezbarvý olej; výtěžek 92 % teorie, a z toho hydrolýzou
3-[4- [ 2-methoxybenzensulf onamido ] ethyl]fenyl|propionová kyselina
T. t. 100—103 °C (roztíráno s etherem); výtěžek 65 % teorie,
f) ethylester 3-{2-(2-(3-trifluormethylbenzensulf onamido) ethyl ] f enyljpropionové kyseliny z hydrochloridu ethylesteru 3-(4-(2-aminoothyl)fenyl]propionové kyseliny a 3-trifluormethylbenzensulfochIoridu bezbarvý olej; výtěžek 99 % teorie, a z toho hydrolýzou
3-[4- [ 2- (3-trifluormethylbenzensulfonamidoethyljfenoxyjpropionová kyselina
T. t. 119—121 °C (toluen); výtěžek 74 % teorie,
g) ethylester 3-(4-|2-[2-(4-chlorfenyl)-ethensulf onamido ] ethyljfenyl)propionové kyseliny z hydrochloridu ethylesteru 3-(4-(2-amino )fenyl ]propionové kyseliny a 2-[4-chlorfenyl) ethensulfonylchloridu
T. t. 94—96 °C (ethylacetát -I- ligroin); výtěžek 86 % teorie, a z toho hydrolýzou
3-(4-(2- [ 2- (4-chlorf enyl) ethensulf onamido ] ethylfenyl)propionová kyselina
T. t. 165 °C (ethylacetát + methanol); výtěžek 73 % teorie.
Přikládá
4-(2-( 4-f luorbenzensulf onamido) ethyl ] fenyloctová kyselina
Směs 11,0 g (51 mmolů) hydrochloridu 4-(2-amino3thyl)fenyloctové kyseliny, 8,3 g (60 mmolů) uhličitanu draselného a 20 ml vody se zahřeje na 80 °C a při této teplotě su přidá 9,5 g (49 mmolů] á-fluorbenzensulfochloridu. Potom se udržuje 2 hodiny při 80 °C, ochladí se a upraví se 2 N kyselinou solnou na pH 2. Vyloučená sraženina se odsaje, suší se a překrystaluje ze 66% ethanolu. Získá se 10,2 g (62 % teorie) 4-(2-(4-f luorbenzensulf onamido) ethyl ] fenyloctové kyseliny o· teplotě tání 121—122 °C.
Analogicky se získá:
a) 3-(4-( 2-benzensulf onamidoethyl) fenyl ] propionová kyselina z hydrochloridu S-^-^-anrnoethyljfenyl] propionové kyseliny a benzensulfochloridu
T. 1 102,5—103 °C (ethylacetát + ligroin); výtěžek 63 % teorie,
b) 4- (2-benzensulfonamidoethyl) benzoová kyselina z hydrochloridu 4-(2-amino(ethyl)benzoové kyseliny a benzensulfochloridu
T. t. 144,5—145 °C (vodný ethanol); výtěžek 74 % teorie.
c) 4-(2-(4-methoxybenzensulf onamido )ethyl] benzoová kyselina z hydrochloridu 4-(2-aminoethyl) benzoové kyseliny a 4(methoxybenzensulfo( chloridu
T. t. 177—178 °C (vodný ethanol]; výtěžek 68 % teorie,
d) 4-(2-benzensullonamidoethyl)fenyloctová kyselina z hydrochloridu 4-(2-aininoethyl)fenyloctové kyseliny a benzensulfochloridu
T. t. 127—128 °C (ligroin + isopropanol); výtěžek 92 % teorie,
e) 4- [ 2- (4-methoxybenzensulf onanii do) ethyljfenyloctová kyselina z hydrochloridu 4-(.2-aminoethyl)fenyloctové kyseliny a 4-methoxybenzensulfochloridu
T. t. 160—162 °C (vodný ethanol); výtěžek 72 % teorie,
f) 4-(2-( 4-acetylbenzensulfionamido ] ethyljfenyloctová kyselina z hydrochloridu 4-(2-aminoethyl)fenyloctové kyseliny a 4-acetylbenzensulfochloridu
T. t. 193—194 °C (vodný ethanol); výtěžek 82 °/o teorie,
g) 4-(2-(2-naftalensulfonamido ] ethyl ] fenyloctová kyselina z hydrochloridu 4-(2-aminoethyl)fenyloctové kyseliny a 2-naftalensulfochloridu
T. t. 135—136 °C (vodný ethanol);
% teorie
h) 4- (2-benzensulfonamidoethyl)skořicová kyselina z hydrochloridu 4-(2-aminoethyl)skořicové kyseliny a benzensulfochloridu
T. t. 164—166 °C (vodný ethanol); výtěžek 73 % teorie,
i) 4- (3-benzensulfonamidopropyl) benzoová kyselina z hydrochloridu 4-(3-aminopropyl)benzoové kyseliny a benzensulfochloridu
T. t. 207,5—209°C (aceton + voda); výtěžek 63 % teorie,
j) 4-benzensulfonamidomethy 1) fenyloctová kyselina z hydrochloridu 4-ammomelliylfenyloctové kyseliny a benzensulfochloridu
T. t. 144,5—145,5 °C (ethylacetát); výtěžek 76 % teorie,
k) 4- (3-benzensulfonamidopropyl) fenyloctová kyselina z hydrochloridu 4-(3-aniin'Opropyl)fenyloctové kyseliny a benzensuJfochloridu
T. t. 128—129 °C (ethylacetát + ligroin); výtěžek 84 % teorie,
l) 2-[4-(2-benzensulfonamidoethyl)fcuyl.]-2-methylpropionová kyselina z hydrochloridu 2-[4-(2-aminoethylJfeny 1 ] -2-methylpropíOnové kyseliny a benzensulfochloridu
1.1. 86—88 °C (ethylacetát); výtěžek 80 °/o teorie,
m) 4- [ 2- (2,5-dichlorbenzensulfonamido) ethyljfenyloctová kyselina z hydrochloridu 3-[4-(2-aminoethyl]fenyl]octové kyseliny a 2,5-dichlorbenzensulfochloridu
T. t. 163—164 °C (vodný ethanol); výtěžek 65 % teorie,
n) 4-(4-( 2-benzensulfonamtdoethy 1) fenylJ máselná kyselina z hydrochloridu 4-[4-(2-aminoethyl]fenylJmáselné kyseliny a benzensulfochloridu
T. t. 70—71 °C (vodný ethanol); výtěžek 67 % teorie,
o) 2- [ 4- (2-benzensulfonamidoethyl)fenyl ] propžonová kyselina z hydrochloridu 2-[4-(2-aminoethylJfenyljpropionové kyseliny a benzensulfochloridu
T. t (sodná sůl) 236—239 °C; výtěžek 83 % teone,
p) 3-[4-(2-benzensulfuonamidot;thyl)fenyl |-2-methyl-propionová kyselina z hydrochioridu 3-[4-(2-amiuoethyJ)fenyl J-2-methylpropiOnové kyseliny a b e n z г n s u 1 t o c h 1 o r i d u
T. t. 113—115 °C (ethylacetát-ligroin); výtěžek 85 °/o teorie,
q) 4-(2-benzensulfonarmdoethyl Ja-methylskořicová kyselina z hydrochloridu 4-(2-ani.iiioetliyl )skořicové kyseliny a 2-naftyJsulfochloridu
T. t. 147-148 °U; výtěžek 62 % teorie,
г) 4-(2-( 2-nafty lsulfionamido) ethyl] skořicová kyselina z hydrochloridu 4-(2-aminoethyl)skořicové kyseliny a 2-naftylsulfochloridu
T. t. 192—193 °C (ethanol + voda); výtěžek 96 % teorie,
s) 4- (N-methylenbenzensulfOnamidomethyl)skořicová kyselina,
T. t. 212—214 °C (isopropanol-f-voda); výtěžek 89 % teorie,
1) 4-(2-( N-methylbenzensulfonamido) ethyl] fenyloctová kyselina,
T. t. 159—1G0 °C (ethylacetát); výtěžek 63 °/o teorie.
P ř í к 1 a d 5
4-(2-( n-bexadckansu If onamido) ethyl J benzoová kyselina
Ke směsi 11,5 g (59 mmolů) hydrooliloridu ethylesteru 4- (2-aminoethyl) benzoové kyseliny, 150 ml benzenu a 20 g (200 molů) triethylaminu se přikape při 0 °C za intenzivního míchání 16,3 g (50 mmolů) n-hexadekansulfonylchloridu, míchá se další 2hodiny na ledcvvé lázni a nechá se stát přes noc při 20 °C. Potom se nalije na led, okyselí se kyselinou solnou a extrahuje se etherem. Etherová fáze se promyje vodou, suší se s raném sodným a odpaří se. Odparek se překrystaluje z vodného ethanolu. Získá se 17,0 g (69 °/o teorie), ethylesteru kyseliny 4- [ 2- (n-hexadeka nsulf onamido) ethyl ] f eny 1octové o teplotě tání 82—83 °C (vodný ethanol).
Hydrolýza esteru se prováděla analogicky podle příkladu 1'pomocí vodného louhu draselného v methanolu. Výtěžek 86 % teorie 4-[2-(n-hexadek-ansulf onamido) ethyl] benzoové kyseliny, teplota tání 168—169 °C (vodný ethanol).
1? ř í к 1 ad 6
4-[2-[ii-oktansullonamido)ethyl]fenyloctová kyselina
9,9 g (43 mmolů) hydrooliloridu ethylesteru 4- [ 2-aminoethyl) fenyloctová kyseliny a
9,2 g (43 mmolů) n-oktansulfonylchloridu se suspenduje ve 175 ml benzenu, za intenzivního míchání se přikape roztok 11,9 g (86 mmolů) uhličitanu draselného ve 400 ml vody, míchá se 10 minut a potom se oddělí fáze. Benzenová fáze se promyje vodou, suší síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Po překrystalování z vodného ethanolu se získá
12,6 g (79 % teorie) ethylesteru 4-[2-(n-ok sulf onamido) ethyl Jfenyloctové / kyseliny ·. □ teplotě tání 59—60 °C (vodný·. ethanol).
Směs 10,7 g (29 mmolů) ethylesteru, 29 ml 21N louhu draselného a 29· unk ethanolu se udržuje 3- hodiny při 40 °C. . Potom se.oddestiluje ve vakuu ethanol, okyselí se kyselinou solnou, odsaje se .a překrystaluje se iz ,vodného ethanolu. Získá se 9,0 g (91 /teorie) 4-(2-( n-oktansulfonamido)) ethyl] f enyloctové kyseliny o teplotě tání 156—157 °C./ ; <
Analogicky se získá ethylester 3- [ 4- (2řii-oktylsulfonamidoethy 1) fenyl ] propionové .kyselinyxz hydroohboridu ethylesteru 3-[4-(2-aminoethyljfenyl]propionové kyseliny a n-oktansulfonylchloridu.
T. t. 66—68 °C (ethylacetát + ligroin); výtěžek 68 % teorie a z toho hydrolýzou
3- (4-( 2-okty lsulfonamidoethyl) fenýl J propionová kyesina.
T. t. 146—148 -C (ethylacetát);· výtěžek^83 % teorie.Pří к lad 7 ··';· :’ ·
4- (2-bcnzensulfonamidoethyl) fenyloctová kyselina· · . · , . , :·
Ke směsi 52,3 g (0,2 molu) N-(2-fenylethyl-JhenzensulfonamidUj·: 80 ml 1,1,2,2-tetrachlcrethanu a· 40,8 < g - (.0,52 mmolů) acetylchloridu chlazeného ledem se přidá po částech za míchání 88 g (0,664«molu) chloridu hlin/tého. Přidávání látky.qo ukončeno za 1,5 ho cl my. Reakční směs se míchá ještě 45 minut při 0 °C a potom se zahřívá f pozvolna na 80 °C. Po 1,5 hodině se« nalije na led a oddělí se organická fáze. Vodná fáze se extrahuje methylenchloridém, spojené organické- fáze se'suší síranem .sodnými-a odpaří se. Zbytek se zahřívá za míchání 2 hodiny pod zpětným chladičem· s 1 litrem 2N louhu sodného Po .-ochlazení se extrahuje mothylonchloridem, organická fáze se suší síranem sodným a· odpaří se. Zbytek íse irozetře s etherem a krystaly so odsají. Získá se 31,3 g (52 % teorie) 4-(2-benzensulfonamidosthyl)^acetofenonuť t. t.· 133—135 °C.
Směs 9,4 g (31 mmolů) 4-(2’benzenstilfonamidoethyl)-acetofenonu, 1,6 g (50 mmolů) síry á 20 ml'morfólinu se zahřívá 19 hodin za míchání na 135 °C. Po ochlazení se nalije reakční směs do vody a vodná fáze se extrahuje methylenchloridem/· Methylenchioridová fáze se promyje 1 N -kyselinou solnou, suší se síranem sodným a odpaří se. Odparek se rozpustí ve; 100'ml l'N Iduhu sodného a roztok se zahřívá 2 hodiny na teplotu-varu. Ochlazená reakční směs se extrahuje ethylacetátemr a přídavkem kyseliny solné se vysráží z vodné fáze4-(2*benzensulfoiiamidoethyl]fenyloctová kyselina, která je ve všech fyzikálních vlastnostech identická s látkou uvedenou v příkladu 4d, výtěžek 56 °/o teorie.
Příklad 8
Příklad 10
4-(2-( 4-hydroxyf enylsulf oi^amMo) ethyl ] fenyloctová kyselina n-butylester 4- (benzensulf onamidomethyl ] fenyloctové kyseliny
Směs 6,11 g (20 molů) 4-(benzensulf onamidomethyl) fenyloctové kyseliny (příklad 4j), 2,83 g (20 mmolů) bortrifluoridetherátu a 40 ml n-butanolu se zahřívá 3 hodiny za míchání pod zpětným chladičem, největší podíl, přebytečného n-butanolu se odpaří ve vakuu a zbytek se zředí 100 ml ledové vody. Směs se extrahuje etherem, spojené extrakty se promyjí postupně · 2 N kyselinou solnou, vodou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se síranem sodným a odpaří se. ' Zbytek se překrystaluje ze směsi etheru a ligroinu. Získá se 0,1 g (84 · % teorie), butylesteru 4-[benzensulf onamidomethyl) fenyloctové kyseliny, teplota tání 60,5—61 °C.
P ř í kl a d 9
(.4-methylpiperazid) 4- (2-benzensulfonamidoethyl ) fenyloctové kyseliny
Směs 16,0 g (0,05 mmolu) 4-(2-benzosulf onamidoethyljfenyloctov-é kyseliny, 100 ml benzenu a 17,9 g· (0,15 molu) thionylchloridu se , zahřívá 5 hodin pod zpětným chladičem. Potom se oddestiluje benzen a · přebytečný thionylchlorid ve vakuu. Surový výtěžek: kvantitativní. Po překrystalování z toluenu se získá 14,9 g (88 % teorie) 4-(2-benzesulf onamidoethyl) fenylacetylchloridu, t. t. 82 °C (rozklad).
K roztoku 3,0 g (30 mmolů) N-methylpiperazinu a 100 ml abs. pyridinu chlazenému ledem se přidá po částech za míchání během 1 hodiny 10,1 g (30 mmolů) 4-(2-benzensulfonamidoethyl -fenylacetylchloridu. Potom se nechá ohřát na 20 °C, zahřívá se 5 hodin na 90 °C, ochladí se a nalije se do cca 500 ml ledové vody. Směs se extrahuje methylenchloridem a methylenchloridová fáze se po sušení síranem sodným odpaří. Zbytek se rozpustí v etheru a etherlckým roztokem kyseliny solné se vyloučí hydrochlorid. Po překrystalování z ethanolu se získá 8,7 g (66 °/o teorie) (4-methylpiperazid)-hydrochloridu 4- (2-b e n ze ns u 1 f o námi do e thy 1) fenyloctové kyseliny), 1 1. 168 °C.
Ke směsi 8,75 g (36 mmolů) hydrochloridu ethylesteru 4-(2-aminoethyl)fenyloctové kyseliny a 90 ml methylenchloridu se přidá 7,3 g (72 mmolů) triethylaminu a směs se míchá nejprve jednu hodinu při teplotě míst> ncsti. Potom se ochladí v ledové lázni a pomalu se přikape roztok 9,5 g (36 mmolů) 4-ethoxyУarbonsloxybenzensulfochlondu v 10 mililitrech methslenchloridu. Reakční směs se nechá stát 1 hodinu při 0 °C, potom . 3 hodiny při teplotě místnosti. Potom se promyje organická fáze zředěnou kyselinou solnou a vodou, suší se a odpaří se.
Jako zbytek se získá 15,0 g (96 % teorie) ethylesteru 4-(2-( 4-ethoxykarbonsloxyfenylsulfonamido) ethyl) fenyloctové kyseliny, bezbarvý olej (WS 1184).
14,8 g (34 mmolů) surového esteru, se zahřívá se 100 ml 2 N louhu sodného 2 hodiny pod zpětným chladičem. Po ochlazení se vyceň vzniklý roztok aktivním uhlím a kyselinou solnou se vysráží 4-[2-(4-hydroxyfenylsulfonamido ] ethyl ] f enyloctová kyselina. T. t. 157—159 °C (ethylacetát + toluen), výtěžek 67 % teorie.
Byly připraveny tablety. Každá, tableta obsahuje 10 mg 3-[4-(2-benzensulfonamidoethyljftn.sljpropionvé kyseliny.
Tablety byly připraveny podle následujícího předp‘su:
3-1 4- (2-bemz.ensullOnamidoethyl jfenyl jpropionová kysenna g
laktóza škrob stearan horečnatý g
g
1g jemně rozmělní a škrobem. Směs se
Uvedená sloučenina se smíchá se s laktózou a obvyklým způsobem granuluje. Ke granulátu se přidá stearan horečnatý a směs se lisuje na 1000 tablet o hmotnosti 0,12 g.
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNALEZUZpůsob přípravy sulfonamidů obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadných solí, vyznačený tím, že se amin obecného vzorce IIRrSO£M-(CHpRW-COOR^ (I) kdeR znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,Ri znamená, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a 6 až 14 atomy uhlíku v arylovém zbytku nebo aralkenylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku v alkenylovém zbytku a 6 až 14 atomy uhlíku v arylovém zbytku, přičemž arylový zbytek může být případně jednou nebo vícenásobně substituovaný hydroxylem, halogenem, trifluormethylem, alkylovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku nebo acylovou skupinou se 2 atomy uhlíku, karboxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylovém zbytku,R2 znamená vodík, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo kation anorganické nebo organické báze, jako hydroxidu sodného, draselného, vápenatého, amonného, methylglukamimi, morfolinu nebo ethanolaminu, n znamená číslo 1 až 3,W znamená vazbu nebo nerozvětvený nebo rozvětvený alkylen s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylem se 2 až 4 atomy uhlíku, kdeRi, n a W mají výše uvedený význam aY představuje skupinu —COOR2 ve kteréR2 má výše uvedený význam nebo zbytek, který se po následující kondenzaci převede na COOR2-skupinu, nechá reagovat za přídavku činidla vázajícího kyselinu a v inertním rozpouštědle s kyselinou sulfonovou obecného vzorce III ____________________ R1—SO2OR3 fMlj kdeRi má výše uvedený význam aR3 znamená vodík nebo halogen, a případně se sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená vodík, alkylují na sulfonamldovém dusíku a případně se získané sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 znamená . alkyl s ' 1 až 4 atomy uhlíku nebo kation anorganické nebo organické báze, přemění na volné kyseliny nebo se získané sloučeniny obecného vzorce I, kde Rs znamená vodík, přemění na fyziologicky nezávadnou sůl nebo ester.Severografia, n. p., závod 7, MostCena 2,40 Kčs
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19803000377 DE3000377A1 (de) | 1980-01-07 | 1980-01-07 | Neue sulfonamide, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS238611B2 true CS238611B2 (en) | 1985-12-16 |
Family
ID=6091629
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS809599A CS238611B2 (en) | 1980-01-07 | 1980-12-31 | Preparation method of sulphone-amides |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4443477A (cs) |
| EP (1) | EP0031954B1 (cs) |
| JP (1) | JPS56100757A (cs) |
| AT (1) | ATE6641T1 (cs) |
| AU (1) | AU538993B2 (cs) |
| CA (1) | CA1241341A (cs) |
| CS (1) | CS238611B2 (cs) |
| DD (1) | DD157190A5 (cs) |
| DE (2) | DE3000377A1 (cs) |
| ES (1) | ES498308A0 (cs) |
| FI (1) | FI73667C (cs) |
| GR (1) | GR72486B (cs) |
| HK (1) | HK68887A (cs) |
| IE (1) | IE50657B1 (cs) |
| IL (1) | IL61834A (cs) |
| PH (1) | PH18739A (cs) |
| PL (1) | PL127050B1 (cs) |
| PT (1) | PT72305B (cs) |
| SG (1) | SG2387G (cs) |
| SU (1) | SU1088664A3 (cs) |
| YU (1) | YU42995B (cs) |
| ZA (1) | ZA8132B (cs) |
Families Citing this family (63)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4401663A (en) * | 1981-06-30 | 1983-08-30 | The Procter & Gamble Company | Novel sulfonamide derivatives |
| AU567140B2 (en) * | 1984-01-06 | 1987-11-12 | Shionogi & Co., Ltd. | Sulphonamido-benzamide derivatives |
| EP0194548A3 (de) * | 1985-03-12 | 1988-08-17 | Dr. Karl Thomae GmbH | Neue Sulfonylaminoäthylverbindungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE3535167A1 (de) * | 1985-10-02 | 1987-04-09 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue sulfonyl-phenyl(alkyl)amine, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel |
| US4689182A (en) * | 1985-12-20 | 1987-08-25 | Warner-Lambert Company | Benzoic acid and benzoic acid ester derivatives having anti-inflammatory and analgesic activity |
| FR2598412B1 (fr) * | 1986-03-12 | 1988-10-21 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de diarylcetones et leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| IL83230A (en) * | 1986-08-06 | 1992-06-21 | Tanabe Seiyaku Co | Phenoxyacetic acid derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3629929A1 (de) * | 1986-09-03 | 1988-03-10 | Thomae Gmbh Dr K | Neue sulfonamido-aethylverbindungen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| EP0266949B1 (en) * | 1986-10-28 | 1990-11-28 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Tetrahydroisoquinolin-2-yl derivatives of carboxylic acids as thromboxane a2 antagonists |
| GB8708233D0 (en) * | 1987-04-07 | 1987-05-13 | Smith Kline French Lab | Pharmaceutically active compounds |
| KR880012221A (ko) * | 1987-04-13 | 1988-11-26 | 사노 가즈오 | 에스테르 또는 아미드를 활성성분으로 함유하는 약제 조성물 |
| CA1294974C (en) * | 1987-05-08 | 1992-01-28 | Sanji Hagishita | Bicyclic sulfonamide derivatives and process therefor |
| US4752616A (en) * | 1987-06-29 | 1988-06-21 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, compositions containing same and method of use |
| GB8717374D0 (en) * | 1987-07-22 | 1987-08-26 | Smith Kline French Lab | Pharmaceutically active compounds |
| US4752613A (en) * | 1987-08-03 | 1988-06-21 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Sulphonamidothienylcarboxylic acid compounds |
| US4783473A (en) * | 1987-09-02 | 1988-11-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Geminally substituted cyclic ether carboxylic acids, derivatives thereof, compositions containing same and method of use |
| US4931460A (en) * | 1987-09-17 | 1990-06-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Post-ischemic myocardial dysfunction using thromboxane A2 antagonists |
| JPH01175962A (ja) * | 1987-12-28 | 1989-07-12 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | フェニル酢酸誘導体 |
| EP0325245B1 (en) * | 1988-01-19 | 1993-10-20 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Phenoxyacetic acid derivatives, preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising them and use |
| US5066480A (en) * | 1988-04-11 | 1991-11-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method of preventing or reducing adverse reactions to protamine using a thromboxane a2 receptor antagonist |
| DE3819052A1 (de) * | 1988-06-04 | 1989-12-07 | Basf Ag | Neue sulfonamid-derivate, ihre herstellung und verwendung |
| DE3829455A1 (de) * | 1988-08-31 | 1990-03-15 | Boehringer Mannheim Gmbh | Sulfonamidoalkyl-cyclohexan-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel |
| US4925873A (en) * | 1988-09-01 | 1990-05-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method of treating skin injuries using thromboxane A2 receptor antagonists |
| GB8823731D0 (en) * | 1988-10-10 | 1988-11-16 | Smith Kline French Lab | Biologically active compounds |
| US5280043A (en) * | 1988-10-10 | 1994-01-18 | Smith Kline & French Laboratories Ltd. | Sulphonamido containing phenylalkanoic acids as thromboxane A2 antagonists |
| US4959383A (en) * | 1988-10-31 | 1990-09-25 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phenylsulfone alkenoic acids, derivatives thereof, compositions containing same and method of use |
| US5006542A (en) * | 1988-10-31 | 1991-04-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, derivatives thereof, compositions containing same and method of use |
| US5070099A (en) * | 1988-10-31 | 1991-12-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, derivatives thereof, compositions containing same method of use |
| US5106991A (en) * | 1989-06-02 | 1992-04-21 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Geminally substituted thiaheterocyclic carboxylic acids and derivatives thereof |
| US4975452A (en) * | 1989-06-02 | 1990-12-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Geminally substituted thiaheterocyclic carboxylic acids and derivatives thereof |
| US5025025A (en) * | 1989-06-28 | 1991-06-18 | Ciba-Geigy Corporation | (Arylsulfonamido- and pyridyl-)-substituted carboxylic acids and derivatives thereof and use for suppressing thromboxane activity |
| US5153214A (en) * | 1989-06-28 | 1992-10-06 | Ciba-Geigy Corporation | Certain (arylsulfonamido- and imidazolyl-)-substituted carboxylic acids and derivatives thereof and use for suppressing thromboxane activity |
| DE4010536A1 (de) * | 1990-04-02 | 1991-10-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | Pharmazeutische waessrige loesung von 4-(2-(benzolsulfonylamino)-ethyl)-phenoxyessigsaeure |
| FR2665440B1 (fr) * | 1990-07-31 | 1994-02-04 | Lipha | Nouveaux cycloalkylsulfonamides substitues, procedes de preparation et medicaments les contenant. |
| US5189211A (en) * | 1990-08-01 | 1993-02-23 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Sulfonamide derivatives |
| US5409959A (en) * | 1991-01-29 | 1995-04-25 | Genelabs Incorporated | Antithrombotic treatment with calix(n)arene compounds |
| DE4109735A1 (de) * | 1991-03-25 | 1992-10-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue sulfonamide, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
| US5280034A (en) * | 1991-08-23 | 1994-01-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Bis-heterocyclic prostaglandin analogs |
| US5827868A (en) * | 1991-10-07 | 1998-10-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Prostaglandin analogs |
| TW219358B (cs) * | 1991-12-20 | 1994-01-21 | Hokuriku Pharmaceutical | |
| GB9220137D0 (en) * | 1992-09-23 | 1992-11-04 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| JPH0753505A (ja) * | 1992-10-01 | 1995-02-28 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | ベンゼンスルホンアミド誘導体及びその用途 |
| NZ331941A (en) * | 1996-02-22 | 2000-04-28 | Tularik Inc | Pentafluorobenzenesulfonamides and analogs and use in regulation of LDL receptor synthesis |
| DE69724811T2 (de) * | 1996-07-19 | 2004-04-08 | Tularik, Inc., South San Francisco | Pentafluorobenzensulfonamide und analoge |
| GB9702194D0 (en) | 1997-02-04 | 1997-03-26 | Lilly Co Eli | Sulphonide derivatives |
| FR2760235B1 (fr) * | 1997-02-28 | 1999-04-09 | Adir | Nouveaux derives de benzenesulfonylamine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| UA67754C2 (uk) | 1997-10-10 | 2004-07-15 | Пфайзер, Інк. | Агоністи простагландину, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб нарощення та збереження кісткової маси у хребетних та спосіб лікування (варіанти) |
| US6693137B1 (en) * | 1998-07-31 | 2004-02-17 | Eli Lilly And Company | Sulphonamide derivatives |
| EA005293B1 (ru) | 1999-12-22 | 2004-12-30 | Пфайзер Продактс Инк. | Производные пирролидин-2-она и их применение при лечении остеопороза |
| US6822001B2 (en) | 2000-11-03 | 2004-11-23 | Tularik Inc. | Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides and antineoplastic agents |
| US20050250854A1 (en) * | 2000-11-03 | 2005-11-10 | Amgen Inc. | Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides and antineoplastic agents |
| MX2007004862A (es) * | 2004-10-29 | 2007-05-09 | Astrazeneca Ab | Nuevos derivados de sulfonamida como moduladores del receptor de glucocorticoides para el tratamiento de enfermedades inflamatorias. |
| TW200829578A (en) | 2006-11-23 | 2008-07-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds 537 |
| JO2754B1 (en) | 2006-12-21 | 2014-03-15 | استرازينكا ايه بي | Amylendazoleil derivatives for the treatment of glucocorticoid-mediated disorders |
| CN101668734A (zh) * | 2007-04-27 | 2010-03-10 | 泰博特克药品有限公司 | N-异丁基-n-(2-羟基-3-氨基-4-苯基丁基)-对-硝基苯磺酰胺衍生物的制备方法 |
| TWI445705B (zh) | 2008-05-20 | 2014-07-21 | Astrazeneca Ab | 經苯基及苯并二基取代之吲唑衍生物 |
| CA2729767A1 (en) * | 2008-07-07 | 2010-01-14 | Fasgen, Inc. | Novel compounds, pharmaceutical compositions containing same, methods of use for same, and methods for preparing same |
| CN110776447A (zh) | 2012-09-20 | 2020-02-11 | 坦普尔大学 | 取代的烷基二芳基衍生物、制备方法和用途 |
| US12161632B2 (en) | 2014-05-16 | 2024-12-10 | Cumberland Pharmaceuticals Inc. | Compositions and methods of treating cardiac fibrosis with ifetroban |
| US9693998B2 (en) | 2014-05-16 | 2017-07-04 | Cumberland Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of treating cardiac fibrosis with ifetroban |
| CN114569608A (zh) | 2015-06-30 | 2022-06-03 | 坎伯兰医药品股份有限公司 | Aerd/哮喘中的血栓烷受体拮抗剂 |
| US10383831B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-08-20 | Temple University—Of the Commonwealth System of Higher Education | 2,4,6-trialkoxystryl aryl sulfones, sulfonamides and carboxamides, and methods of preparation and use |
| EP3454850B1 (en) | 2016-05-11 | 2023-06-21 | Cumberland Pharmaceuticals Inc. | Compositions and methods of treating muscular dystrophy with thromboxane-a2 receptor antagonists |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE542184A (cs) * | 1954-10-21 | |||
| US3027405A (en) * | 1959-07-29 | 1962-03-27 | Geigy Chem Corp | Nu-(alkylarylsulfonyl)-amino acids and salts thereof |
| US3991106A (en) * | 1974-09-13 | 1976-11-09 | Merck & Co., Inc. | 16-Ethers of 8-aza-9-dioxothia-11,12-seco-prostaglandins |
| DK148576A (da) * | 1975-04-18 | 1976-10-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Fenylalkankarbonsyrederivater og fremgangsmade til deres fremstilling |
| US4112236A (en) * | 1977-04-04 | 1978-09-05 | Merck & Co., Inc. | Interphenylene 8-aza-9-dioxothia-11,12-secoprostaglandins |
| GB1572201A (en) * | 1977-04-05 | 1980-07-23 | Bristol Myers Co | Cephalosporins |
| DE2809377A1 (de) * | 1978-03-04 | 1979-09-13 | Boehringer Mannheim Gmbh | Phenoxyalkylcarbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3000519A1 (de) * | 1979-02-01 | 1980-08-14 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Sulfonamido-alkansaeuren, ihre verwendung und herstellung sowie sie enthaltende arzneimittel |
-
1980
- 1980-01-07 DE DE19803000377 patent/DE3000377A1/de not_active Withdrawn
- 1980-12-17 CA CA000366994A patent/CA1241341A/en not_active Expired
- 1980-12-24 EP EP80108207A patent/EP0031954B1/de not_active Expired
- 1980-12-24 DE DE8080108207T patent/DE3067068D1/de not_active Expired
- 1980-12-24 AT AT80108207T patent/ATE6641T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-12-29 GR GR63765A patent/GR72486B/el unknown
- 1980-12-31 FI FI804085A patent/FI73667C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-12-31 IL IL61834A patent/IL61834A/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-12-31 CS CS809599A patent/CS238611B2/cs unknown
-
1981
- 1981-01-02 ZA ZA00810032A patent/ZA8132B/xx unknown
- 1981-01-02 PT PT72305A patent/PT72305B/pt not_active IP Right Cessation
- 1981-01-03 ES ES498308A patent/ES498308A0/es active Granted
- 1981-01-04 SU SU813223600A patent/SU1088664A3/ru active
- 1981-01-05 IE IE6/81A patent/IE50657B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-01-05 PH PH25051A patent/PH18739A/en unknown
- 1981-01-05 AU AU65974/81A patent/AU538993B2/en not_active Ceased
- 1981-01-06 YU YU8/81A patent/YU42995B/xx unknown
- 1981-01-06 PL PL1981229072A patent/PL127050B1/pl unknown
- 1981-01-06 DD DD81226847A patent/DD157190A5/de unknown
- 1981-01-07 JP JP54081A patent/JPS56100757A/ja active Granted
-
1982
- 1982-07-07 US US06/395,882 patent/US4443477A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-01-15 SG SG23/87A patent/SG2387G/en unknown
- 1987-09-24 HK HK688/87A patent/HK68887A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI73667B (fi) | 1987-07-31 |
| JPS56100757A (en) | 1981-08-12 |
| FI804085L (fi) | 1981-07-08 |
| YU42995B (en) | 1989-02-28 |
| SU1088664A3 (ru) | 1984-04-23 |
| PL127050B1 (en) | 1983-09-30 |
| EP0031954A2 (de) | 1981-07-15 |
| PT72305B (de) | 1981-12-17 |
| PH18739A (en) | 1985-09-16 |
| IL61834A0 (en) | 1981-01-30 |
| AU538993B2 (en) | 1984-09-06 |
| ZA8132B (en) | 1982-02-24 |
| DD157190A5 (de) | 1982-10-20 |
| AU6597481A (en) | 1981-07-16 |
| SG2387G (en) | 1987-11-13 |
| GR72486B (cs) | 1983-11-14 |
| EP0031954A3 (en) | 1981-11-11 |
| IE50657B1 (en) | 1986-06-11 |
| IL61834A (en) | 1984-06-29 |
| CA1241341A (en) | 1988-08-30 |
| ES8200655A1 (es) | 1981-12-01 |
| EP0031954B1 (de) | 1984-03-14 |
| YU881A (en) | 1983-10-31 |
| IE810006L (en) | 1981-07-07 |
| DE3000377A1 (de) | 1981-07-09 |
| FI73667C (fi) | 1987-11-09 |
| ATE6641T1 (de) | 1984-03-15 |
| PT72305A (de) | 1981-02-01 |
| JPS6352625B2 (cs) | 1988-10-19 |
| PL229072A1 (cs) | 1982-04-26 |
| HK68887A (en) | 1987-10-02 |
| DE3067068D1 (en) | 1984-04-19 |
| US4443477A (en) | 1984-04-17 |
| ES498308A0 (es) | 1981-12-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS238611B2 (en) | Preparation method of sulphone-amides | |
| US4258058A (en) | Phenoxyalkylcarboxylic acid compounds and thrombocyte-aggregation inhibition | |
| EP0901466B1 (en) | Biphenylsulfonamide matrix metalloproteinase inhibitors | |
| JP5450105B2 (ja) | ビフェニル−４−イル−スルホン酸アリールアミド及びその治療剤としての使用 | |
| EP0223593B1 (en) | Phenoxyalkylcarboxylic acids and esters and their preparation and pharmaceutical formulation | |
| HU204029B (en) | Process for producing sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JPH0395154A (ja) | ［ジ―ｔｅｒｔ―ブチル（ヒドロキシ）フェニルチオ］置換ヒドロキサム酸誘導体 | |
| US5756545A (en) | Biphenysulfonamide matrix metal alloproteinase inhibitors | |
| EP0239907B1 (de) | Neue Phenoxyalkylcarbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| RU2345063C2 (ru) | Сульфоновые кислоты, производные указанных кислот и содержащие их фармацевтические композиции | |
| SU664561A3 (ru) | Способ получени производных 2-/4(ациламиноалкил)-фенокси/-алкилкарбоновой кислоты или их солей | |
| EP0430459B1 (en) | Tetrahydronaphthalene derivatives and preparation thereof | |
| RU2208610C2 (ru) | Пиперазиновые производные, способ их получения и содержащая их композиция | |
| US5534533A (en) | Carboxylate derivatives exhibiting phospholipase A2 inhibitory activity | |
| US4622322A (en) | Aroyl substituted dihydro-1,4-thiazines | |
| HU185854B (en) | Process for preparing new sulphonamide derivatives | |
| IE914044A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing sulfonamides, novel¹sulfonamides and process for their production | |
| IE904648A1 (en) | New phenoxyalkylcarboxylic acid amides, processes for the¹preparation thereof and pharmaceutical compositions¹containing them | |
| IE47972B1 (en) | Phenoxyalkylcarboxylic acid derivatives | |
| EP0375557A1 (en) | Glycine derivative process for preparation thereof, and pharmaceutical composition containing it | |
| JPH06145136A (ja) | 置換ベンゼンスルホンアミド誘導体 |