CS238611B2 - Preparation method of sulphone-amides - Google Patents

Preparation method of sulphone-amides Download PDF

Info

Publication number
CS238611B2
CS238611B2 CS809599A CS959980A CS238611B2 CS 238611 B2 CS238611 B2 CS 238611B2 CS 809599 A CS809599 A CS 809599A CS 959980 A CS959980 A CS 959980A CS 238611 B2 CS238611 B2 CS 238611B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
ethyl
acid
yield
carbon atoms
theory
Prior art date
Application number
CS809599A
Other languages
English (en)
Inventor
Ernst Ch Witte
Hans P Wolff
Karlheinz Stegmeier
Egon Roesch
Original Assignee
Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Mannheim Gmbh filed Critical Boehringer Mannheim Gmbh
Publication of CS238611B2 publication Critical patent/CS238611B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Devices That Are Associated With Refrigeration Equipment (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu přípravy sulfonamidů obecného vzorce I Rr $ W- COOR^
Ř (I) kde
R znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
Ri znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a 6 až 14 atomy uhlíku v arylovém zbytku nebo aralkenylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku v alkenylovém zbytku a 6 až 14 atomy uhlíku v arylovém zbytku, přičemž arylový zbytek může být případně jednou nebo vícenásobně substituovaný hydroxylem, halogenem, trifluormethylem, alkylovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku nebo acylovou skupinou se 2 atomy uhlíku, karboxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylovém zbytku,
Rz znamená vodík, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo kation anorganické nebo organické báze, jako hydroxidu sodného, drasel3 ného, vápenatého, amonného, methylglukaminu, morfolinu nebo ethanolaminu, n znamená číslo 1 až 3,
W znamená vazbu nebo nerozvětvený nebo rozvětvený alkylen s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylen se 2 až 4 atomy uhlíku, a jejich fyziologicky nezávadných solí.
V DE-OS 26 04 560 a v DE-OS 25 32 420 jsou popsány fenylkarboxylové kyseliny, které jsou substituovány karboxamidovou skupinou, jako látky snižující obsah cukru a lipidů v krvi.
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že anologické fenylkarboxylové kyseliny, které jsou substituovány sulfonamidovou skupinou, projevují jak vynikající účinek snižující obsah lipidů, tak také výrazný účinek brzdicí shlukování trombocytů.
Alkylen s 1 až 5 atomy uhlíku je s výhodou methyl a terc.butyl a alkoxyskupina s 1 až 5 atomy uhlíku methoxyskupina. Výhodným acylovým zbytkem je acetylová skupina.
Výhodným aralkylovým zbytkem s 1 až 5 atomy uhlíku je fenethylový a 4-chlorfenethylový zbytek.
Výhodným aralkenylovým zbytkem se 2 až 3 atomy uhlíku je styrylový a 4-chlorstyrylový zbytek.
Jako arylový zbytek se 6 až 14 atomy uhlí238611 «vést ·Тепу^о^, Мр^/ Wde '. R 4Í* 4'4 4*1 i , /7 7 . 7 .. ./ 7.7/ íiyoO$OKy|Í(Wý s £OrftnyÉvVÍ j W R1,$k VÍ^Haň^Vv^;Úvi\deeňý/^ý^2^n^am .á 7 ; . řJako halogep» se -s VyhdtbtfHOo&mr fluor, Y představuje skupinu ' —C0O.R2, ve které chlor a brom. Jako . nerozvětvené aJJ^y^y^i^i^oZ^á^ -.«/ ^zjnávryýše uvedený význam a nebb zbytek, skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku je yblntfu-| j ,JftWý 0% po následující kondenzaci převede vést: - - .......· - · · na · COOR2—skupinu, nechá reagovat za pří-
..n·· / . davku činidla vázajícího· kyselinu a v inert- —CH2—,. s .· ... > ’ ním rozpouštědle ' s ' kyselinou . .sUlfonovou 0, becnéhp.syá?9i?ce;m· ·· ; ..7 — (CH2]2— a i ř r* >7 : · .
i Ri -SO2OR3/· . · . ; m :
-(СНг)3_ Г.Л ·π <1. .
a jako alkenylové skupiny se 2 až 4 . atomy · < uhlíku je možno uvést:
—CH = CH—
Jako rozvětvené ialkylenové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku jsou výhodné:
—CH—,
CH3 , · ·.- · /u- ./ή ·.../ 7 /7IV . ' .7 7 ’J7
CH3
I — C— a , -< 7. « --/7. . λ ,.1 7»7·
I - ‘·
CH3.......... ... ....... _ · - —CHzCH —
CHs a jako rozvětvené alkenylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku:
—c--=ch—Д/ '· '-_ Д йД-ДД | m- <//-/>,m/ • ,CHi>.· ; - -i. -тдт:
a -.i·· ’P;·’·.· ; · ' i , r,<; —-CH-C — - .7- ’J. 7 · ·;7 7- / . - .. ··СНз ·· 7 .... /-7,/7 -4//47: 47.
Estery odvozené ' od karboxylpyých kyselin obecného. vzorce ·.I ·· obsahují . jako· .alkoholové · složky · · alkoholy . .s. .1 . · až · 4 · atomy ·uhlíku, · s · yýhodou.mpthanol, . . elhanol · a · n-bntanoh ,...7. .- .·; -- mnr··''
Sloučeniny^ podle . vynálezu ...zahrnují tá-ké všechny možné stereoisomery · a ίοροϋ^η^sk - · - · -:-'7 .... ... ·; . / i---?·
Předmětem . · vynálezu* je . · . způsob · · přípravy sulfonamidů· ..obecného · vzorce..· · J·,· . který· se vyznačuje · - tím, že se . · amin· . obecného · · vzorce II i-
kd e · ;,· · . 7 .m : ; . . ; , Rt · má výse^-uvedený . význam a
R3 znamená vodík nebo halogen, a případ.j- «£·· · se . sloučeniny.obecného vzorce I, kde R znamená vodík, alkylují na sulfonamidovém dusíku · я .případně · se -získané sloučeníný íobecného vzorce I, kde R2 znamená · alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo kation anorganické · nebo organické báze, přemění na volné kyseliny nebo se získané sloučeniny obe.cné. · ho-yppcee.I... kde..Rjizpamená,vodík,-přemění ;,7 na· Tyz-loíogicky: · nezávadnou sůl · nebo ester.
, ·· .Jako · reaktivníjderiváty kyseliny sulfonové vzorce III přicházejí v úvahu obzvláště halogenidy a estery. Reakce halogenidy f sul. · ·foiK^vé -kyseliny- ,se;·sloučeninami obecného vzorce II se provádí výhodně za přídavku .... · činidla, vázajícího · kyseliny, · . jako · například acetátu alkalického kovu, hydrogenuhličitanu sodného, uhličitanu sodného, fosforečnaí; nu· · sodného, · kysličníku' · vápenatého, uhličitanu vápenatého nebo uhličitanu hořečnatého. Tuto funkci však mohou také převzít organické báze, jako, například pyridin nebo triethylamin, přičemž jako inertní roz.pniijitÉ^('^lo?';slou^ží,í;, · například/1 ethei · .benzen, methylenchlorid, djoixannebo . · Oře^bytek · Terciárního aminu.
Při přídavku anorganického činidla vázajícího, kyselinu -se použije jako · reakční · prostředí,' · - například· voda, vodný ' ethanol nebo vpdný dioxan. .
Případně dodatečná Nalkylace sloučeniny obecného vzorce I, kde R je vodík, se může provádět podle známých metod; s,yý.Μίοη: se,· :'-^iechui· Teagovat sloučeniní) · -kde je R vodík, s aíkylhalogeiiidem.· · nebo . · · diialkyl. sulfátem .· za·. ·přítomnosti -. činidla · .vázajícího kys^e^^ll-j^i^^,-1 Jakp · například · hydroxidů - sodné'.ho, 7 .7·,- . i.,-,i{í;..- ; .7 . í , l( případně--provádéná. přeměna· · substituentiůiRhse. například- · provádí zmýdelněnírn ,esjru kysehny · . karboxylové . (R? . — •Шу! )· , pii.^(^ir/ílními. kyselinami - nebo · -hydroxidy. alkalického kovu ··.v polárním rozpouštědle . - (jako. vodě, j . nmthanoíu, . .pthanolu- .dioxanu . .nebo.. . acetonu), · . na . příslušné . karboxylové · kyseliny · '(R2 == vodík/);. M · U . И. · ; ; . .., .. ;
-c·, S . .výhodou .. se · ·zmýdelnění .·provádí . silnou bází · · (jako, hydroxidem.. · sodným . nebo . draseíným) . ve směsi · rnethanoíu · a . vody . . při ; ..teplotě místnosti nebo. · mírně . - zvýšené · Teplotě, · Naopak se . · mohou také, · karboxylové kyseliny . obvyklým .. způsobem · · esterifikpv.at · nebo estery .3 8111
S; určitým . zbytkem R2 .přeměnit reestorifikací na ester s jiným zbytkem, .R2. Esterifikace karboxylových kyselin se provádí výhodně za přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako například . chlorovodíku, kyseliny p-toluen- . sulfonové . .nebo silně kyselého iontoměniče. Reesterifikace , vyžadují naproti tomu přídavek nepatrného .· množství zásadité látky, například hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo alkoholátu alkalického kovu. Pro esterifikaci karboxylové skupiny nebo pro reesteriflkaci jsou v podstatě vhodné všechny alkoholy. Výhodné jsou nízké' , jednomocné alkoholy ; · jako methanol, ethánol nebo propanol a . vícemocné alkoholy, . například glykol, nebo ' alkoholy s jinými funkčními skupinami, jako ethanolamin nebo ' glykoléter.
Pro přípravu solí s farmakologicky vhodnými organickými nebo anorganickými bázemi, jako ' například hydroxidem ' sodným, draselným,'' ' vápenatým, amonným, methylglukaminem, morfolinem nebo ethanolaminem, se mohou nechat reagovat karboxylové kyseliny s . příslušnými bázemi. ’
Přicházejí \ také v úvahu směsi karboxylových kyselin s vhodným uhličitanem nebo hydrogenuhličltanem alkalického ' kovu.
Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli projevují jak vynikající účinek snižující hladinu lipidů, tak také výrazný brzdicí účinek na agregaci trombocytů.
Pro přípravu léčiv se sloučeniny obecného vzorce I smíchají známým způsobem s vhodným ' farmaceutickým nosičetn, aromatickými chuťovými látkami a barvivý a na...příklad , se vytvarují jako tablety nebo., dražé .nebo ' .se ' suspendují nebo rozpustí za přídavku.přísl.ušných pomocných látek ve vodě 'ne, . bo/oleji,, jako například olivovém' pleji. , .Látky ' ' obecného vzorce I se ' mohou . aplikovat . , orálně a parenterálně v kapalné nebo .. .pevné ' -formě. ' Jako injekční prostředí se . po./užije . s, výhodou ' ' voda, která . obsahuje .obvyklé . . přísady při . injekčních . roztocích, ' jako (.stabil1izační . prostředek, látku ' . usnadňující rozpouštění a/nebo pujr. Takovou přísadou je například . vinanový nebo . boritauový pufr, ethanol. . .. dimethylsulfoxid, . komplexotvorná látka . (Jako nthylendiamintetraoctóvá .kyselina), . vysokomolekuleírní polymery .(jako kapalný polyethyleno'xid) pro . regulací .vysokosiťy . ,nebo . polyethylenové .. deriváty sprbitan ýanhydridů. ' . . . . . ,
/.,' Pevným . .. nosičem je například ' .škrob, lak/'tózá,. . manit, methylcelulóza, talek‘, vysoko, . disperzní . kyselina . křemičitá, výše-ipóleku, larní/imastné . kyseliny (jako. kyselina . stéa, rpyáj, . želatina,, . agar-agar, . fosforečnan. vápenatý, . stearan hořečnatý, . rostlinné . a . živo.cišné . tuky nebo pevné vysoko^i^^(^]kul<^'rní • polymery ' . (jako poly.ethylenglyko jy). . Přípravky . .. vhodné .pro ,orální aplikaci mohou . pří00adně' obsahovat. chuťové látky ' a sladidla.
Podávaná látka závisí ' na stáří, zdraví a hmotnosti příjemce, závažnosti onemocněM druhu, . současнθ . poiííOidně ., ow.áděnýph dalších léčení,, častosti . ' 'léčení a/druhu (žádaného účinku. Obvykle ' je denní dávka ůčinné sloučeniny 0,1 až 50 mg/kg tělesné .^'^r^U^i^noistí. Normálně je účinné 0,5—40 . a· s výhodou 1,0 — 20 mg/kg/den v jedné nebo více ůŘvkách, aby se získal žádaný . výsledek. . ·. .
Žádaný účinek sloučenin podle vynálezu oproti .obchodnímu přípravku kyselině acetylsalicylové je ukázán na základě následujících pokusů:
1. Snížení hladiny lipidů krysím samečkům s dobrou výměnou látkovóú se podává po 7 dní zkoušená látka v dávcé . . 50 mg/kg v methylcelulózové suspenzi. Ňa konci pokusu, 3 hodiny po. posledním sondování, se stanoví v séru cholesterol a třiglycerid. Změny se zjišťují ve srovnání s kontrolními skupinami. ;
2. Brzdění agregace trombocytů
Ovlivnění agregace trombocytů se provádělo podle Bornova testu: 1
a) metodika
Žilní . krev zkoušených s dobrou výměnou látkovdp. se smíchá s citranem sodným (9 : : 1). Odstředcváním 150 g se usadí erytrocyty. Ve . zbytku jsou nahromaděny trombocyty. Tento1 zbytek se označí jako plasma bohatá . ňa destičky. Alikvotní část této plasmy se dá do kyvety agregometru (Universal. ... Aggregometer .firmy. . Braun Melsungen) á‘/?ďe . se, '.smíchá '' ' pomocí' malého' . magnetu. Zkoušená. ..látka . se. ..přidá .. ve vodném' ' ' roztoku, (pH . . ccú . . 7).. . Změny .. světelné '' transmise . v suspenzi . . sé5,. vyznačují zapisovačem/. . Po . uplynutí spontánní agregace ' . se ’ . přidá 5 . X X 10~6 . moln/1. adrenalinu. Vytvoří se větší agregáty ' trombocytů ' a tím' ' se .' ' zýýší světelná transmise suspenzí.
bj vyhodnocení ' .
Adrenalinem.. indukovaná agregace . probíhá vé 2 . . fázíchýtj/svěťelná ' transmi'se.nejprve stoupá, potom krátkodobě stagnuje ' a . 0pět stoupá, .. Rrzdicíi^i . účinkem . může. být. .0vlivněna .použe.2.. . fázé agregace., / '
Pro dokumentaci výsledků ' se . stanoví ' pro agregaci. . indukovanou adrenalinem . úhel 2. f^zé/agregace . . horizontálu {á. tento . se použije jako .0 % .brzdění (kontrolní 'pokus).
Se stejnou plasmou. bohatou na destičky se po přídavku zkoušené látky, indukuje . agregace adrenalinem a registruje se průběh agregace . zapisovačem· .Opět . se . stanoví úhel 2. . fázedprotí.horizontálu . a . poměr obou úhlů udává % brzdění 2. fázé ' agrbgace .trombocytů., Íť£ , .
, ... Pro .srovnávací .přípravek . acetýlsilicylovou
8 kyselinu je brzdění při koncentraci 10 “ 4 mo- Všechny látky jsou zkoušeny při agrega-
lu/1 100 °/o. Při koncentraci 5 X 10 5 mo- ci 5 X 10~5 molu/1. lu/1 0 %. Brzdění agregace indukované adrenalinem
Látka z příkladu Snížení hladiny lipidů
Triglycerid Cholesterol
1 24 7 0
la 9 13 100
lb 0 10 0
lc 38 7 100
ld 10 10 0
3 34 8 100
3a 0 20 0
3b 10 3 0
3c 30 7 50
3f 24 5 100
3g 20 10 30
4 10 10 100
4a 31 11 100
4b, 10 39 16 20
4c 0 12 0
4d, 9 42 19 100
4e 20 6 100
4f 14 0 100
4g 10 0 100
4h 22 0 50
4i 27 0 100
4j 10 0 10
4k 50 25 50
41 20 0 100
4m 22 12 100
5 20 0
6 10 0 0
Ve smyslu vynálezu jsou kromě sloučenin uvedených v příkladech a sloučenin odvoditelných kombinací všech významů substituentů uvedených v definici ještě obzvláště výhodné následující sloučeniny:
4- (2-benzensulf onamidoethyl J feny lacetamid
3-{4- [ 2- (4-f enylsulf onam^do) ethyl ] fenyljpropionová kyselina
3- {4- [ 2- (4-f enylsulf onamido) ethyl ] f enyl!propiouamid ethylester 3-{4- [ 2- (4-f enylsulfonamido j ethyl jfenyljpropionové kyseliny
Způsob podle vynálezu objasňují následující příklady, aniž by omezovaly jeho rozsah.
Př í k 1 a d 1
4- [ 2- (2-f enylethansulf onamido) ethyl ] benzoová kyselina
K roztoku 14,3 g (70 mmolu] hydrochloridu ethylesteru 4- (2-aminoethyl) benzoové kyseliny ve 150 ml abs. pyridinu chlazenému ledem se přidá během hodiny za míchání
16,1 g (70 mmoluj 2-fenylethansulfochloridu. Potom se chladicí lázeň odstraní a míchá se 2 _ hodiny při teplotě místnosti. Potom se nalije do ledové vody a okyselí se koncentrovanou kyselinou solnou, přičemž se vyloučí olej, který se dá do etheru. Vodná fáze se ještě několikrát extrahuje etherem, spojené etherové fáze se suší síranem sodným a potom se odpaří. Zbytek se překrystaluje . ze ’směsi ethylacetátu a ligroinu. Získá se 18,4 g (73 % teorie] ethylesteru 4-[2- (2-f enylethansulf onamido ] ethyl ] benzoové kyseliny o teplotě tání '83 — 86 °C.
Směs 12,5 g (35 mmolu] ethylesteru 4-(2-(2-f enylethan-sulf onamido] ethyl Jbenzoové kyseliny, 70 ml 1 N louhu draselného a 200 mililitrů methanolu se udržuje 2 hodiny při 35 °C. Potom se ’ okyselí 2 N kyselinou solnou. Methanol se odpaří a zbylá vodná fáze se extrahuje několikrát methylenchloridem. Spojené methylenchloridové fáze se promyjí vodou, suší se síranem sodným a odpaří se. Odparek se rozpustí v roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vysráží se přídavkem 5 N kyseliny solné. ' Krystaly se odsají a suší se. Získá se 9,3 g (88% teorie) 4-[2-(2-fenyl ethansulfonamido)ethyl]benzoové kyseliny o teplotě tání 183 — 186 DČ.
Analogicky se získá
a) ethylester 4-[2-(4-chlorbenzensulfonamidojethyl]benzoové kyseliny z hydrochloridu ethylesteru 4-(2-aminoethyl)benzoové kyseliny a 4-chlorbenzensulfochloridu
T. t. 87—89 -C; výtěžek 84 % teorie a z toho hydrolýzou
4- [ 2- (4-chlorbenzensrilfonamido ] ethyl ] benzoová kyselina
T. t. 199—201 C; výtěžek 91 % teorie.
b) ethylester 4-|2-[2-(4-chlorfenyl)ethansulfonamido] ethyl} fenyloctové kyseliny z hydrochloridu ethylesteru 4-(2-aminoethylJfenyloctové kyseliny a 2-(4-chlorfenyl jethansulf ochloridu
T. t. 69—70 °C (vodný ethanol); výtěžek 76 °/o teorie, a. z toho hydrolýzou
4-)2-12 (4-chlorfenyl) ethansulfonamid :> ] · ethyll-fenyloctová kyselina
T. t. 155—156 °C (vodný ethanol); výtěžek 67 % teorie.
c) ethylester 4-, l2-[2-(4-chlorfenyl)ethensulf onamido ] ethyIj-fenyloctové kyseliny z hydrochloridu ethylesteru 4-(2-aminoethyl jfenyloctové kyseliny a 2-(4-chlorfenyl) ethensulf ochloridu
T. t. 101—102 °C (66 % ethanol); výtěžek 70 % teorie, a z toho hydrolýzou
4-j2-[ 2-(4-chlorfenyl )ethensulf onamido]ethyl}fenyloctová kyselina
T. t 175—176 °C (vodný ethanol); výtěžek 87 % teorie,
d) ethylester 4-[2-(4-chlorbenzensulfonamido)ethyl]fenyloctové kyseliny z hydrochloridu ethylesteru 4-(2-aminoctliylJfenyloctové kyseliny a 4-chlorbenzensulf ochloridu
T. t. 88 —90 °C [ethylacetát 4- ligroin); výtěžek 96 % teorie, a z toho hydrolýzou
4-[2-(4-chlorbenzensulf onamido) ethyl ]fenyloctová kyselina
T. t. 138—140 °C (ethylacetát 4- ligroin); výtěžek 93 % teorie,
e) ethylester 4-[2-(4-karboxybenzensulfonamido ] ethyl] fenyloctové kyseliny z hydrochloridu ethylesteru 4-(2-aminoethyiJfenyloctové kyseliny a 4-karboxybenzensulf ochloridu
T. t. (sodná sůl) > 360 °C; výtěžek 94 % teorie,
a. z toho hydrolýzou
4-(2-( 4-karboxybenzensulf onamido) ethyl]fenyloctová kyselina
T. t. (draselná sůl) 340 °C; výtěžek 85 % teorie.
Příklad 2
4- (2-methansulfonamidoethyl) benzoová kyselina
Do směsi 150 ml abs. pyridinu, 12,8 g (92 mmolu) práškovitého bezvodého uhličitanu draselného a 21,25 g (92 mmolu) hydrochloridu ethylesteru 4-(2-aminoethyl) benzoové kyseliny se přikape při 10—15 CC 10,6 g (92 mmolu) methansulfochloridu. Potom se míchá 30 minut při 20 °C, potom 5 minut při 80 °C, potom se ochladí a nalije se do ledové vody. Okyselí se koncentrovanou kyselinou solnou a vyloučená látka se extrahuje methylenchloridem. Po sušení síranem sodným se methylenchloridová fáze odpaří. Získá se
24,8 g (98 % teorie) ethylesteru 4-(2-methansulfonamidoethyljbenzoové kyseliny, teplota tání 96—99 °C.
Hydrolýzou ethylesteru analogicky podle příkladu 1 se získá 93 % teorie 4-(2-methansulfonamidoethyl) benzoové kyseliny o teplotě tání 173—174 °C.
Analogicky se získá
a) ethylester 4-(2-methansulťonam’doethyl)- fenyloctové kyseliny z hydrochloridu ethy testeru 4-(2-aminoethyJ jfenyloctové kyseliny a methasulfochloridu bezbarvý olej, výtěžek 81 % teorie, a z toho hydrolýzou
4- (2-methansulfonamidoethyl Jfenyloctové kyselina
T. t. 170—172 °C (ethylacetát ethanol); výtěžek 79 % teorie,
b) ethylester 2-j4-[2- (2-fenylethansulfonamido ) ethyl ] fenyljpropionové kyseliny
z hydrochloridu ethylesteru 2-[4-(2-ami- f) noethyljfenyljpropionové kyseliny a 2-fenylethansulřochloridu bezbarvý olej; výtěžek 77 % teorie, a z toho hydrolýzou
24-4- [ 2- (2-f enylethansulf onamido) ethyl ] fenyljpropionová kyselina
T. t. 94—97 °C (ether + ligroin); výtěžek 69 % teorie,
c) ethylester 2-{4-[2-(2-fenylethansulfonami- do ) ethyl ] f enyl]-2-methylpropionové kyseliny z hydrochloridu ethylesteru 2-[4-(2-aminoethyl) feny 1 ] -2-methylpr opiono vé kyseliny a 2-fenylethansulfochloridu bezbarvý olej; výtěžek 52 % teorie, a z toho hydrolýzou
2J4- [ 2- (2-f enylethansulf onamido ] ethyl ] fenyl]-2-methylpropionová kyselina
T. t. 109—110 °C (ethanol + voda); výtěžek 62 °/o teorie,
d) ethylester 3-(4-(2-( 2-(4-chlorfenyl Jethansulf onamido ] ethy lj-f enyljpr opionové kyseliny z hydrochloridu ethylesteru 3-[4-(2-aminoethyljfenyljpropionové kyseliny a 2- (4-chlOrfenyl) ethansulf ochloridu
Tt. 70—71 °C (ethanol); výtěžek 66 % teorie a z toho hydrolýzou
3--4-(2- [ 2 - (4-chlorfenyl) ethansulf onamido ] ethyl}-fenyl]propionová kyselina
T. t. 157—158 °C (ethanol + voda); výtěžek 76 % teorie,
e) ethylester 3-(4- [ 2- (4-chlorbenzensulfonamido) ethyl J fenyljpropionové kyseliny z hydrochloridu ethylesteru 3-[4-(2-aminoethyl) fenyl ] propionové kyseliny a 4-chlorbenzensulf ochloridu
T. t. 61—62 °C (ethanol); výtěžek 65 °/o teorie, a z toho hydrolýzou
3-(4-[ 2- (4-chlorbenzensulfonamido) ethyl ] -f enyljpropionová kyselina T. t. 129—130 °C (ethanol + voda); výtěžek 87 °/o teorie.
ethylester 4-[2-(n-hexadecylsulfonamido] ethyl] skořicové kyseliny z hydrochloridu ethylesteru 4-(2-aminoethyl) skořicové kyseliny a n-hexadekansulfochloridu
T. t. 104 °C (ethanol); výtěžek 71 % teorie, a z toho hydrolýzou
4-(^( n-hexadecylsulf onamido) ethyl ] skořicová kyselina
T. t. 164—165 °C (ethanol + voda); výtěžek 76 % teorie,
g) ethyletser 4-[2-(2-fenylethansulfenamido )ethyl ] skořicové kyseliny z hydrochloridu ethylesteru 4-(2-aminoethyl) skořicové kyseliny a 2-fenylethansulfochloridu
T. t. 98—99 °C; výtěžek 77 % teorie, a z toho hydrolýzou
442-( 2-f enylethansulf onamido) ethyl ] skořicová kyselina
T. t. 187—188 °C; výtěžek 76 °/o teorie,
h) ethylester 4-{2-[2-(2-cChorfenyllethansulfonamido] ethyljskořicové kyseliny z hydrochloridu ethylesteru 4-(2-aminoethyl)skořicové kyseliny a 2-(4-chlorfeny 1) ethansulf ochloridu
T. t. 91—92 °C (ethanol + voda); výtěžek 63 % teorie, a z toho hydrolýzou
4J2- [ 2- (4-chlorfenyl) ethansulf onamido] ethyljskořicová kyselina
T. t. 212—213 °C (ethanol + voda); výtěžek 94 % teorie,
i) ethylester 4-[2-(4-chlorbenzensulfonamido-)ethyl]skořicové kyseliny z hydrochloridu ethylesteru 4-(2-aminoethyl) skořicové kyseliny a 4-chlorbenzensulfochloridu
T. t. 97—98 °C (ethanol); výtěžek 92 °/o teorie, a z toho hydrolýzou
4-(2-( 4-chlorbenzensuIfonamido Jethylskořicová kyselina
T, t. 173—175 °C, výtěžek 93 % teorie,
j) ehylester 4-[ 2- (1-naftylsuifonamido) ethyl [skořicové kyseliny z hydrochloridu ethylesteru 4- [ 2-aminoethyl) skořicové kyseliny a 1-naftylsulfochloridu ‘
T. t. 85—86 °C (ethanol); výtěžek 88 °/o teorie, a z toho hydrolýzou
4- [ 2- (1-naftylsulf onamido ] ethyl ] skořicová kyselina
T. t. 175 °C [ethanol + voda); výtěžek 93 % teorie,
k) ethylester 4- [2-(2-fenylethensulfonamido ) ethyl ] skořicové kyseliny z hydrochlorldu ethyiesrcru 4-[2-aminoethyl)skořicové kyseliny a 2-fenylethensulfochloridu
T. t. 102—104 °C; výtěžek 63 % teorie, a z toho hydrolýzou
4- [ 2- ( 2-fenylethensulf onamido [ ethyl J skořicová kyselina
T. t. 190—191 °C; výtěžek 94 % teorie,
l) ethylester 4-{24244-ch]orfenyl)ethensulfonamido] ethyljskořicové kyseliny z hydrochloridu ethylesteru 4-(2-aminoethyl) skořicové kyseliny a 2-(4-chlorf enyl) ethensulf ochloridu
T. t. 131—132 °C (ethanol); výtěžek 83 % teorie, a z toho hydrolýzou
4-[2- [ 2- [ 4-chlor fenyl (ethansulf onamido ] ethyljskořicová kyselina
T. t. 211—212 °C (ethanol + voda); výtěžek 18 % teorie.
Příklad 3
4- [ 2- (4-toluensulfonamido) ethyl ] f enyloctová kyselina
K roztoku 14,6 g (60 mmolů))hydrochloridu ethylesteru 4-(2-aminoethyl)f enyloctové kyseliny ve 120 ml abs. pyridinu se přikape během 5 minut při 0—10 °C směs 12,0 g (63 mmolů) 4-tolue.nsulf ochloridu a 50 ml pyridinu, nechá se ohřát na teplotu místnosti a potom se udržuje 45 minut na 60 °C. Potom se odpaří ve vakuu až na poloviční objem, nalije se do ledové vody a okyselí se kyselinou solnou. Vyloučená viskózní hmota se rozpustí v ethylacetátu a roztok se suší síranem sodným. Odpaří se ve vakuu a zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a ligroinu. Získá se 18,0 g (82 % teorie) ethylesteru 4- [ 2- (4-toluens ulf onamido) ethyl ] f enyloctové kyseliny o teplotě tání 113—115 stupňů Celsia.
K roztoku 13,3 g (37 mmolů] ethylesteru 4- [ 2- (4-toluensulfonamido) ethyl ] f enyloctové kyseliny ve 220 ml ethanolu se přikape 110 mililitrů 1 N louhu draselného a potom se udržuje 2 hodiny při 35—40 °C. Potom se ethanol oddestiluje ve vakuu a vodná fáze se extrahuje etherem.
Přídavkem 55 ml 2 N kyseliny solné se vyloučí bezbarvá sraženina, ktsrá se odsaje a překrystaluje ze směsi ethylacetátu a ligroinu. Výtěžek 10,8 g 88 % teorie 4-[2-(4-toluensulfonamido) ethyl ]f enyloctové kyseliny o teplotě tání 141—143 °C.
Analogicky se získá
a) ethylester 4-[2-(2-fenylethensulfonamido ) ethyl ] benzoové kyseliny z hydrochloridu ethylesteru 4-(2-aminoethyl] benzoové kyseliny a 2-fenylethansulfochloridu ,T. t. 59—61 CC (ethanol + voda); výtěžek 66 % teorie, a z toho hydrolýzou
4-[ 2- (2-fe.nylethensulfonoamido) ethyl] benzoová kyselina
T. t. 169,5—170 °C (ethylacetát); výtěžek 81 % teorie
b) ethylester 4-[2-(2-fenylethansulfonamido) ethyl ] fenyloctové kyseliny z hydrochloridu ethylesteru 4-(2-aminoethy] )fenyloctové kyseliny a 2-fenylethansulfocbloridu bezbarvý olej; výtěžek 61 % teorie, a z toho hydrolýzou
4.4 2- (2-í^(un^l(ethansu.Jrom^im!(^h^o)ethyl _| fenyloctová kyselina
T. t. 150—152 °C (ethylacetát); výtěžek 69 % teorie,
c) ethylester 442-(2^1.17^41^1118111 ionamido)ethylJfenyloctové kyseliny z hydrochloridu ethylesteru 4-(2-amiuoethyljfenyloctové kyseliny a 2-fenylethansulf ochloridu bezbarvý olej; výtěžek 78 % teorie, a z toho hydrolýzou
4- [ 2- (2-fenylethansulf onamido) ethyl ] fenyloctová kyselina
T. t. 146—149 °C [ethylacetát + ligroin); výtěžek 81 % teorie,
d) ethylester 3-{4-[ 2-(2-chlorbenzensulfonamido ) ethyl ] fenyljpropíonové kyseliny z hydrochloridu ethylesteru 3-[ 4-( 2-aminoethyl) fenyl ] propionové kyseliny a 2-chlorbenzensulfochloridu
T. t. 57—60 °C; výtěžek 94 % teorie, a z toho hydrolýzou
3-(4- [ 2- (2-chlorbenzensulf onamido) -ethyl ] fenyljpropionová kyselina
T. t. 136—139 CC (ethylacetát + ligroin); výtěžek 82 % teorie,
e) ethylester 3-4-[2(3-methoxybenzensulfonamido) ethyl ] f enyljpropionové kyseliny z hydrochloridu ethylesteru 3-(4-(2-ami noeth yl) fenyl]propionové kyseliny a 3-methoxybenzensulfochloridu bezbarvý olej; výtěžek 92 % teorie, a z toho hydrolýzou
3-[4- [ 2-methoxybenzensulf onamido ] ethyl]fenyl|propionová kyselina
T. t. 100—103 °C (roztíráno s etherem); výtěžek 65 % teorie,
f) ethylester 3-{2-(2-(3-trifluormethylbenzensulf onamido) ethyl ] f enyljpropionové kyseliny z hydrochloridu ethylesteru 3-(4-(2-aminoothyl)fenyl]propionové kyseliny a 3-trifluormethylbenzensulfochIoridu bezbarvý olej; výtěžek 99 % teorie, a z toho hydrolýzou
3-[4- [ 2- (3-trifluormethylbenzensulfonamidoethyljfenoxyjpropionová kyselina
T. t. 119—121 °C (toluen); výtěžek 74 % teorie,
g) ethylester 3-(4-|2-[2-(4-chlorfenyl)-ethensulf onamido ] ethyljfenyl)propionové kyseliny z hydrochloridu ethylesteru 3-(4-(2-amino )fenyl ]propionové kyseliny a 2-[4-chlorfenyl) ethensulfonylchloridu
T. t. 94—96 °C (ethylacetát -I- ligroin); výtěžek 86 % teorie, a z toho hydrolýzou
3-(4-(2- [ 2- (4-chlorf enyl) ethensulf onamido ] ethylfenyl)propionová kyselina
T. t. 165 °C (ethylacetát + methanol); výtěžek 73 % teorie.
Přikládá
4-(2-( 4-f luorbenzensulf onamido) ethyl ] fenyloctová kyselina
Směs 11,0 g (51 mmolů) hydrochloridu 4-(2-amino3thyl)fenyloctové kyseliny, 8,3 g (60 mmolů) uhličitanu draselného a 20 ml vody se zahřeje na 80 °C a při této teplotě su přidá 9,5 g (49 mmolů] á-fluorbenzensulfochloridu. Potom se udržuje 2 hodiny při 80 °C, ochladí se a upraví se 2 N kyselinou solnou na pH 2. Vyloučená sraženina se odsaje, suší se a překrystaluje ze 66% ethanolu. Získá se 10,2 g (62 % teorie) 4-(2-(4-f luorbenzensulf onamido) ethyl ] fenyloctové kyseliny o· teplotě tání 121—122 °C.
Analogicky se získá:
a) 3-(4-( 2-benzensulf onamidoethyl) fenyl ] propionová kyselina z hydrochloridu S-^-^-anrnoethyljfenyl] propionové kyseliny a benzensulfochloridu
T. 1 102,5—103 °C (ethylacetát + ligroin); výtěžek 63 % teorie,
b) 4- (2-benzensulfonamidoethyl) benzoová kyselina z hydrochloridu 4-(2-amino(ethyl)benzoové kyseliny a benzensulfochloridu
T. t. 144,5—145 °C (vodný ethanol); výtěžek 74 % teorie.
c) 4-(2-(4-methoxybenzensulf onamido )ethyl] benzoová kyselina z hydrochloridu 4-(2-aminoethyl) benzoové kyseliny a 4(methoxybenzensulfo( chloridu
T. t. 177—178 °C (vodný ethanol]; výtěžek 68 % teorie,
d) 4-(2-benzensullonamidoethyl)fenyloctová kyselina z hydrochloridu 4-(2-aininoethyl)fenyloctové kyseliny a benzensulfochloridu
T. t. 127—128 °C (ligroin + isopropanol); výtěžek 92 % teorie,
e) 4- [ 2- (4-methoxybenzensulf onanii do) ethyljfenyloctová kyselina z hydrochloridu 4-(.2-aminoethyl)fenyloctové kyseliny a 4-methoxybenzensulfochloridu
T. t. 160—162 °C (vodný ethanol); výtěžek 72 % teorie,
f) 4-(2-( 4-acetylbenzensulfionamido ] ethyljfenyloctová kyselina z hydrochloridu 4-(2-aminoethyl)fenyloctové kyseliny a 4-acetylbenzensulfochloridu
T. t. 193—194 °C (vodný ethanol); výtěžek 82 °/o teorie,
g) 4-(2-(2-naftalensulfonamido ] ethyl ] fenyloctová kyselina z hydrochloridu 4-(2-aminoethyl)fenyloctové kyseliny a 2-naftalensulfochloridu
T. t. 135—136 °C (vodný ethanol);
% teorie
h) 4- (2-benzensulfonamidoethyl)skořicová kyselina z hydrochloridu 4-(2-aminoethyl)skořicové kyseliny a benzensulfochloridu
T. t. 164—166 °C (vodný ethanol); výtěžek 73 % teorie,
i) 4- (3-benzensulfonamidopropyl) benzoová kyselina z hydrochloridu 4-(3-aminopropyl)benzoové kyseliny a benzensulfochloridu
T. t. 207,5—209°C (aceton + voda); výtěžek 63 % teorie,
j) 4-benzensulfonamidomethy 1) fenyloctová kyselina z hydrochloridu 4-ammomelliylfenyloctové kyseliny a benzensulfochloridu
T. t. 144,5—145,5 °C (ethylacetát); výtěžek 76 % teorie,
k) 4- (3-benzensulfonamidopropyl) fenyloctová kyselina z hydrochloridu 4-(3-aniin'Opropyl)fenyloctové kyseliny a benzensuJfochloridu
T. t. 128—129 °C (ethylacetát + ligroin); výtěžek 84 % teorie,
l) 2-[4-(2-benzensulfonamidoethyl)fcuyl.]-2-methylpropionová kyselina z hydrochloridu 2-[4-(2-aminoethylJfeny 1 ] -2-methylpropíOnové kyseliny a benzensulfochloridu
1.1. 86—88 °C (ethylacetát); výtěžek 80 °/o teorie,
m) 4- [ 2- (2,5-dichlorbenzensulfonamido) ethyljfenyloctová kyselina z hydrochloridu 3-[4-(2-aminoethyl]fenyl]octové kyseliny a 2,5-dichlorbenzensulfochloridu
T. t. 163—164 °C (vodný ethanol); výtěžek 65 % teorie,
n) 4-(4-( 2-benzensulfonamtdoethy 1) fenylJ máselná kyselina z hydrochloridu 4-[4-(2-aminoethyl]fenylJmáselné kyseliny a benzensulfochloridu
T. t. 70—71 °C (vodný ethanol); výtěžek 67 % teorie,
o) 2- [ 4- (2-benzensulfonamidoethyl)fenyl ] propžonová kyselina z hydrochloridu 2-[4-(2-aminoethylJfenyljpropionové kyseliny a benzensulfochloridu
T. t (sodná sůl) 236—239 °C; výtěžek 83 % teone,
p) 3-[4-(2-benzensulfuonamidot;thyl)fenyl |-2-methyl-propionová kyselina z hydrochioridu 3-[4-(2-amiuoethyJ)fenyl J-2-methylpropiOnové kyseliny a b e n z г n s u 1 t o c h 1 o r i d u
T. t. 113—115 °C (ethylacetát-ligroin); výtěžek 85 °/o teorie,
q) 4-(2-benzensulfonarmdoethyl Ja-methylskořicová kyselina z hydrochloridu 4-(2-ani.iiioetliyl )skořicové kyseliny a 2-naftyJsulfochloridu
T. t. 147-148 °U; výtěžek 62 % teorie,
г) 4-(2-( 2-nafty lsulfionamido) ethyl] skořicová kyselina z hydrochloridu 4-(2-aminoethyl)skořicové kyseliny a 2-naftylsulfochloridu
T. t. 192—193 °C (ethanol + voda); výtěžek 96 % teorie,
s) 4- (N-methylenbenzensulfOnamidomethyl)skořicová kyselina,
T. t. 212—214 °C (isopropanol-f-voda); výtěžek 89 % teorie,
1) 4-(2-( N-methylbenzensulfonamido) ethyl] fenyloctová kyselina,
T. t. 159—1G0 °C (ethylacetát); výtěžek 63 °/o teorie.
P ř í к 1 a d 5
4-(2-( n-bexadckansu If onamido) ethyl J benzoová kyselina
Ke směsi 11,5 g (59 mmolů) hydrooliloridu ethylesteru 4- (2-aminoethyl) benzoové kyseliny, 150 ml benzenu a 20 g (200 molů) triethylaminu se přikape při 0 °C za intenzivního míchání 16,3 g (50 mmolů) n-hexadekansulfonylchloridu, míchá se další 2hodiny na ledcvvé lázni a nechá se stát přes noc při 20 °C. Potom se nalije na led, okyselí se kyselinou solnou a extrahuje se etherem. Etherová fáze se promyje vodou, suší se s raném sodným a odpaří se. Odparek se překrystaluje z vodného ethanolu. Získá se 17,0 g (69 °/o teorie), ethylesteru kyseliny 4- [ 2- (n-hexadeka nsulf onamido) ethyl ] f eny 1octové o teplotě tání 82—83 °C (vodný ethanol).
Hydrolýza esteru se prováděla analogicky podle příkladu 1'pomocí vodného louhu draselného v methanolu. Výtěžek 86 % teorie 4-[2-(n-hexadek-ansulf onamido) ethyl] benzoové kyseliny, teplota tání 168—169 °C (vodný ethanol).
1? ř í к 1 ad 6
4-[2-[ii-oktansullonamido)ethyl]fenyloctová kyselina
9,9 g (43 mmolů) hydrooliloridu ethylesteru 4- [ 2-aminoethyl) fenyloctová kyseliny a
9,2 g (43 mmolů) n-oktansulfonylchloridu se suspenduje ve 175 ml benzenu, za intenzivního míchání se přikape roztok 11,9 g (86 mmolů) uhličitanu draselného ve 400 ml vody, míchá se 10 minut a potom se oddělí fáze. Benzenová fáze se promyje vodou, suší síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Po překrystalování z vodného ethanolu se získá
12,6 g (79 % teorie) ethylesteru 4-[2-(n-ok sulf onamido) ethyl Jfenyloctové / kyseliny ·. □ teplotě tání 59—60 °C (vodný·. ethanol).
Směs 10,7 g (29 mmolů) ethylesteru, 29 ml 21N louhu draselného a 29· unk ethanolu se udržuje 3- hodiny při 40 °C. . Potom se.oddestiluje ve vakuu ethanol, okyselí se kyselinou solnou, odsaje se .a překrystaluje se iz ,vodného ethanolu. Získá se 9,0 g (91 /teorie) 4-(2-( n-oktansulfonamido)) ethyl] f enyloctové kyseliny o teplotě tání 156—157 °C./ ; <
Analogicky se získá ethylester 3- [ 4- (2řii-oktylsulfonamidoethy 1) fenyl ] propionové .kyselinyxz hydroohboridu ethylesteru 3-[4-(2-aminoethyljfenyl]propionové kyseliny a n-oktansulfonylchloridu.
T. t. 66—68 °C (ethylacetát + ligroin); výtěžek 68 % teorie a z toho hydrolýzou
3- (4-( 2-okty lsulfonamidoethyl) fenýl J propionová kyesina.
T. t. 146—148 -C (ethylacetát);· výtěžek^83 % teorie.Pří к lad 7 ··';· :’ ·
4- (2-bcnzensulfonamidoethyl) fenyloctová kyselina· · . · , . , :·
Ke směsi 52,3 g (0,2 molu) N-(2-fenylethyl-JhenzensulfonamidUj·: 80 ml 1,1,2,2-tetrachlcrethanu a· 40,8 < g - (.0,52 mmolů) acetylchloridu chlazeného ledem se přidá po částech za míchání 88 g (0,664«molu) chloridu hlin/tého. Přidávání látky.qo ukončeno za 1,5 ho cl my. Reakční směs se míchá ještě 45 minut při 0 °C a potom se zahřívá f pozvolna na 80 °C. Po 1,5 hodině se« nalije na led a oddělí se organická fáze. Vodná fáze se extrahuje methylenchloridém, spojené organické- fáze se'suší síranem .sodnými-a odpaří se. Zbytek se zahřívá za míchání 2 hodiny pod zpětným chladičem· s 1 litrem 2N louhu sodného Po .-ochlazení se extrahuje mothylonchloridem, organická fáze se suší síranem sodným a· odpaří se. Zbytek íse irozetře s etherem a krystaly so odsají. Získá se 31,3 g (52 % teorie) 4-(2-benzensulfonamidosthyl)^acetofenonuť t. t.· 133—135 °C.
Směs 9,4 g (31 mmolů) 4-(2’benzenstilfonamidoethyl)-acetofenonu, 1,6 g (50 mmolů) síry á 20 ml'morfólinu se zahřívá 19 hodin za míchání na 135 °C. Po ochlazení se nalije reakční směs do vody a vodná fáze se extrahuje methylenchloridem/· Methylenchioridová fáze se promyje 1 N -kyselinou solnou, suší se síranem sodným a odpaří se. Odparek se rozpustí ve; 100'ml l'N Iduhu sodného a roztok se zahřívá 2 hodiny na teplotu-varu. Ochlazená reakční směs se extrahuje ethylacetátemr a přídavkem kyseliny solné se vysráží z vodné fáze4-(2*benzensulfoiiamidoethyl]fenyloctová kyselina, která je ve všech fyzikálních vlastnostech identická s látkou uvedenou v příkladu 4d, výtěžek 56 °/o teorie.
Příklad 8
Příklad 10
4-(2-( 4-hydroxyf enylsulf oi^amMo) ethyl ] fenyloctová kyselina n-butylester 4- (benzensulf onamidomethyl ] fenyloctové kyseliny
Směs 6,11 g (20 molů) 4-(benzensulf onamidomethyl) fenyloctové kyseliny (příklad 4j), 2,83 g (20 mmolů) bortrifluoridetherátu a 40 ml n-butanolu se zahřívá 3 hodiny za míchání pod zpětným chladičem, největší podíl, přebytečného n-butanolu se odpaří ve vakuu a zbytek se zředí 100 ml ledové vody. Směs se extrahuje etherem, spojené extrakty se promyjí postupně · 2 N kyselinou solnou, vodou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se síranem sodným a odpaří se. ' Zbytek se překrystaluje ze směsi etheru a ligroinu. Získá se 0,1 g (84 · % teorie), butylesteru 4-[benzensulf onamidomethyl) fenyloctové kyseliny, teplota tání 60,5—61 °C.
P ř í kl a d 9
(.4-methylpiperazid) 4- (2-benzensulfonamidoethyl ) fenyloctové kyseliny
Směs 16,0 g (0,05 mmolu) 4-(2-benzosulf onamidoethyljfenyloctov-é kyseliny, 100 ml benzenu a 17,9 g· (0,15 molu) thionylchloridu se , zahřívá 5 hodin pod zpětným chladičem. Potom se oddestiluje benzen a · přebytečný thionylchlorid ve vakuu. Surový výtěžek: kvantitativní. Po překrystalování z toluenu se získá 14,9 g (88 % teorie) 4-(2-benzesulf onamidoethyl) fenylacetylchloridu, t. t. 82 °C (rozklad).
K roztoku 3,0 g (30 mmolů) N-methylpiperazinu a 100 ml abs. pyridinu chlazenému ledem se přidá po částech za míchání během 1 hodiny 10,1 g (30 mmolů) 4-(2-benzensulfonamidoethyl -fenylacetylchloridu. Potom se nechá ohřát na 20 °C, zahřívá se 5 hodin na 90 °C, ochladí se a nalije se do cca 500 ml ledové vody. Směs se extrahuje methylenchloridem a methylenchloridová fáze se po sušení síranem sodným odpaří. Zbytek se rozpustí v etheru a etherlckým roztokem kyseliny solné se vyloučí hydrochlorid. Po překrystalování z ethanolu se získá 8,7 g (66 °/o teorie) (4-methylpiperazid)-hydrochloridu 4- (2-b e n ze ns u 1 f o námi do e thy 1) fenyloctové kyseliny), 1 1. 168 °C.
Ke směsi 8,75 g (36 mmolů) hydrochloridu ethylesteru 4-(2-aminoethyl)fenyloctové kyseliny a 90 ml methylenchloridu se přidá 7,3 g (72 mmolů) triethylaminu a směs se míchá nejprve jednu hodinu při teplotě míst> ncsti. Potom se ochladí v ledové lázni a pomalu se přikape roztok 9,5 g (36 mmolů) 4-ethoxyУarbonsloxybenzensulfochlondu v 10 mililitrech methslenchloridu. Reakční směs se nechá stát 1 hodinu při 0 °C, potom . 3 hodiny při teplotě místnosti. Potom se promyje organická fáze zředěnou kyselinou solnou a vodou, suší se a odpaří se.
Jako zbytek se získá 15,0 g (96 % teorie) ethylesteru 4-(2-( 4-ethoxykarbonsloxyfenylsulfonamido) ethyl) fenyloctové kyseliny, bezbarvý olej (WS 1184).
14,8 g (34 mmolů) surového esteru, se zahřívá se 100 ml 2 N louhu sodného 2 hodiny pod zpětným chladičem. Po ochlazení se vyceň vzniklý roztok aktivním uhlím a kyselinou solnou se vysráží 4-[2-(4-hydroxyfenylsulfonamido ] ethyl ] f enyloctová kyselina. T. t. 157—159 °C (ethylacetát + toluen), výtěžek 67 % teorie.
Byly připraveny tablety. Každá, tableta obsahuje 10 mg 3-[4-(2-benzensulfonamidoethyljftn.sljpropionvé kyseliny.
Tablety byly připraveny podle následujícího předp‘su:
3-1 4- (2-bemz.ensullOnamidoethyl jfenyl jpropionová kysenna g
laktóza škrob stearan horečnatý g
g
1g jemně rozmělní a škrobem. Směs se
Uvedená sloučenina se smíchá se s laktózou a obvyklým způsobem granuluje. Ke granulátu se přidá stearan horečnatý a směs se lisuje na 1000 tablet o hmotnosti 0,12 g.

Claims (1)

  1. PŘEDMĚT VYNALEZU
    Způsob přípravy sulfonamidů obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadných solí, vyznačený tím, že se amin obecného vzorce II
    RrSO£M-(CHp
    R
    W-COOR^ (I) kde
    R znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
    Ri znamená, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a 6 až 14 atomy uhlíku v arylovém zbytku nebo aralkenylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku v alkenylovém zbytku a 6 až 14 atomy uhlíku v arylovém zbytku, přičemž arylový zbytek může být případně jednou nebo vícenásobně substituovaný hydroxylem, halogenem, trifluormethylem, alkylovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku nebo acylovou skupinou se 2 atomy uhlíku, karboxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylovém zbytku,
    R2 znamená vodík, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo kation anorganické nebo organické báze, jako hydroxidu sodného, draselného, vápenatého, amonného, methylglukamimi, morfolinu nebo ethanolaminu, n znamená číslo 1 až 3,
    W znamená vazbu nebo nerozvětvený nebo rozvětvený alkylen s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylem se 2 až 4 atomy uhlíku, kde
    Ri, n a W mají výše uvedený význam a
    Y představuje skupinu —COOR2 ve které
    R2 má výše uvedený význam nebo zbytek, který se po následující kondenzaci převede na COOR2-skupinu, nechá reagovat za přídavku činidla vázajícího kyselinu a v inertním rozpouštědle s kyselinou sulfonovou obecného vzorce III ____________________ R1—SO2OR3 fMlj kde
    Ri má výše uvedený význam a
    R3 znamená vodík nebo halogen, a případně se sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená vodík, alkylují na sulfonamldovém dusíku a případně se získané sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 znamená . alkyl s ' 1 až 4 atomy uhlíku nebo kation anorganické nebo organické báze, přemění na volné kyseliny nebo se získané sloučeniny obecného vzorce I, kde Rs znamená vodík, přemění na fyziologicky nezávadnou sůl nebo ester.
    Severografia, n. p., závod 7, Most
    Cena 2,40 Kčs
CS809599A 1980-01-07 1980-12-31 Preparation method of sulphone-amides CS238611B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19803000377 DE3000377A1 (de) 1980-01-07 1980-01-07 Neue sulfonamide, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS238611B2 true CS238611B2 (en) 1985-12-16

Family

ID=6091629

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS809599A CS238611B2 (en) 1980-01-07 1980-12-31 Preparation method of sulphone-amides

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4443477A (cs)
EP (1) EP0031954B1 (cs)
JP (1) JPS56100757A (cs)
AT (1) ATE6641T1 (cs)
AU (1) AU538993B2 (cs)
CA (1) CA1241341A (cs)
CS (1) CS238611B2 (cs)
DD (1) DD157190A5 (cs)
DE (2) DE3000377A1 (cs)
ES (1) ES8200655A1 (cs)
FI (1) FI73667C (cs)
GR (1) GR72486B (cs)
HK (1) HK68887A (cs)
IE (1) IE50657B1 (cs)
IL (1) IL61834A (cs)
PH (1) PH18739A (cs)
PL (1) PL127050B1 (cs)
PT (1) PT72305B (cs)
SG (1) SG2387G (cs)
SU (1) SU1088664A3 (cs)
YU (1) YU42995B (cs)
ZA (1) ZA8132B (cs)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4401663A (en) * 1981-06-30 1983-08-30 The Procter & Gamble Company Novel sulfonamide derivatives
AU567140B2 (en) * 1984-01-06 1987-11-12 Shionogi & Co., Ltd. Sulphonamido-benzamide derivatives
EP0194548A3 (de) * 1985-03-12 1988-08-17 Dr. Karl Thomae GmbH Neue Sulfonylaminoäthylverbindungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3535167A1 (de) * 1985-10-02 1987-04-09 Boehringer Mannheim Gmbh Neue sulfonyl-phenyl(alkyl)amine, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
US4689182A (en) * 1985-12-20 1987-08-25 Warner-Lambert Company Benzoic acid and benzoic acid ester derivatives having anti-inflammatory and analgesic activity
FR2598412B1 (fr) * 1986-03-12 1988-10-21 Sanofi Sa Nouveaux derives de diarylcetones et leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
IL83230A (en) * 1986-08-06 1992-06-21 Tanabe Seiyaku Co Phenoxyacetic acid derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3629929A1 (de) * 1986-09-03 1988-03-10 Thomae Gmbh Dr K Neue sulfonamido-aethylverbindungen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
WO1988003137A1 (en) * 1986-10-28 1988-05-05 Smith Kline & French Laboratories Limited Tetrahydroisoquinolin-2-yl derivatives of carboxylic acids as thromboxane a2 antagonists
GB8708233D0 (en) * 1987-04-07 1987-05-13 Smith Kline French Lab Pharmaceutically active compounds
KR880012221A (ko) * 1987-04-13 1988-11-26 사노 가즈오 에스테르 또는 아미드를 활성성분으로 함유하는 약제 조성물
CA1294974C (en) * 1987-05-08 1992-01-28 Sanji Hagishita Bicyclic sulfonamide derivatives and process therefor
US4752616A (en) * 1987-06-29 1988-06-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, compositions containing same and method of use
GB8717374D0 (en) * 1987-07-22 1987-08-26 Smith Kline French Lab Pharmaceutically active compounds
US4752613A (en) * 1987-08-03 1988-06-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Sulphonamidothienylcarboxylic acid compounds
US4783473A (en) * 1987-09-02 1988-11-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Geminally substituted cyclic ether carboxylic acids, derivatives thereof, compositions containing same and method of use
US4931460A (en) * 1987-09-17 1990-06-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Post-ischemic myocardial dysfunction using thromboxane A2 antagonists
JPH01175962A (ja) * 1987-12-28 1989-07-12 Tanabe Seiyaku Co Ltd フェニル酢酸誘導体
EP0325245B1 (en) * 1988-01-19 1993-10-20 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Phenoxyacetic acid derivatives, preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising them and use
US5066480A (en) * 1988-04-11 1991-11-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method of preventing or reducing adverse reactions to protamine using a thromboxane a2 receptor antagonist
DE3819052A1 (de) * 1988-06-04 1989-12-07 Basf Ag Neue sulfonamid-derivate, ihre herstellung und verwendung
DE3829455A1 (de) * 1988-08-31 1990-03-15 Boehringer Mannheim Gmbh Sulfonamidoalkyl-cyclohexan-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
US4925873A (en) * 1988-09-01 1990-05-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method of treating skin injuries using thromboxane A2 receptor antagonists
GB8823731D0 (en) * 1988-10-10 1988-11-16 Smith Kline French Lab Biologically active compounds
US5280043A (en) * 1988-10-10 1994-01-18 Smith Kline & French Laboratories Ltd. Sulphonamido containing phenylalkanoic acids as thromboxane A2 antagonists
US4959383A (en) * 1988-10-31 1990-09-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phenylsulfone alkenoic acids, derivatives thereof, compositions containing same and method of use
US5070099A (en) * 1988-10-31 1991-12-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, derivatives thereof, compositions containing same method of use
US5006542A (en) * 1988-10-31 1991-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, derivatives thereof, compositions containing same and method of use
US5106991A (en) * 1989-06-02 1992-04-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Geminally substituted thiaheterocyclic carboxylic acids and derivatives thereof
US4975452A (en) * 1989-06-02 1990-12-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Geminally substituted thiaheterocyclic carboxylic acids and derivatives thereof
US5153214A (en) * 1989-06-28 1992-10-06 Ciba-Geigy Corporation Certain (arylsulfonamido- and imidazolyl-)-substituted carboxylic acids and derivatives thereof and use for suppressing thromboxane activity
US5025025A (en) * 1989-06-28 1991-06-18 Ciba-Geigy Corporation (Arylsulfonamido- and pyridyl-)-substituted carboxylic acids and derivatives thereof and use for suppressing thromboxane activity
DE4010536A1 (de) * 1990-04-02 1991-10-10 Boehringer Mannheim Gmbh Pharmazeutische waessrige loesung von 4-(2-(benzolsulfonylamino)-ethyl)-phenoxyessigsaeure
FR2665440B1 (fr) * 1990-07-31 1994-02-04 Lipha Nouveaux cycloalkylsulfonamides substitues, procedes de preparation et medicaments les contenant.
US5189211A (en) * 1990-08-01 1993-02-23 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonamide derivatives
US5409959A (en) * 1991-01-29 1995-04-25 Genelabs Incorporated Antithrombotic treatment with calix(n)arene compounds
DE4109735A1 (de) * 1991-03-25 1992-10-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue sulfonamide, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
US5280034A (en) * 1991-08-23 1994-01-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Bis-heterocyclic prostaglandin analogs
US5827868A (en) * 1991-10-07 1998-10-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Prostaglandin analogs
TW219358B (cs) * 1991-12-20 1994-01-21 Hokuriku Pharmaceutical
GB9220137D0 (en) * 1992-09-23 1992-11-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
JPH0753505A (ja) * 1992-10-01 1995-02-28 Hokuriku Seiyaku Co Ltd ベンゼンスルホンアミド誘導体及びその用途
DK0896533T3 (da) * 1996-02-22 2004-01-26 Tularik Inc Pentafluorbenzensulfonamider og analoger
CN1147294C (zh) * 1996-07-19 2004-04-28 图拉列克股份有限公司 五氟苯磺酰胺及其类似物
GB9702194D0 (en) * 1997-02-04 1997-03-26 Lilly Co Eli Sulphonide derivatives
FR2760235B1 (fr) * 1997-02-28 1999-04-09 Adir Nouveaux derives de benzenesulfonylamine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
UA67754C2 (uk) * 1997-10-10 2004-07-15 Пфайзер, Інк. Агоністи простагландину, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб нарощення та збереження кісткової маси у хребетних та спосіб лікування (варіанти)
US6693137B1 (en) * 1998-07-31 2004-02-17 Eli Lilly And Company Sulphonamide derivatives
AP2002002555A0 (en) 1999-12-22 2002-06-30 Pfizer Prod Inc EP4 Receptor selective agonists in the treatment of osteoporosis.
US20050250854A1 (en) * 2000-11-03 2005-11-10 Amgen Inc. Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides and antineoplastic agents
WO2002039958A2 (en) 2000-11-03 2002-05-23 Tularik Inc. Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides and antineoplastic agents
KR20070068432A (ko) * 2004-10-29 2007-06-29 아스트라제네카 아베 염증 질환의 치료를 위한 글루코코르티코이드 수용체조절제로서의 신규 술폰아미드 유도체
TW200829578A (en) 2006-11-23 2008-07-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds 537
JO2754B1 (en) 2006-12-21 2014-03-15 استرازينكا ايه بي Amylendazoleil derivatives for the treatment of glucocorticoid-mediated disorders
PT2152667E (pt) * 2007-04-27 2011-04-06 Tibotec Pharm Ltd Processos para a preparação de derivados de n-isobutil-n- (2-hidroxi-3-amino-4-fenilbutil)-p-nitrobenzenosulfonilamida
SA109300309B1 (ar) 2008-05-20 2013-01-22 باير شيرنج فارما ايه جي مشتقات فينيل وبنزو داي أوكسينيل إندازول بها استبدال
CN102395270B (zh) * 2008-07-07 2014-11-12 法斯根公司 化合物、含有其的药物组合物、其使用方法及其制备方法
ES2863538T3 (es) 2012-09-20 2021-10-11 Univ Temple Derivados de alquil diarilo sustituidos, métodos de preparación y usos
US9693998B2 (en) 2014-05-16 2017-07-04 Cumberland Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods of treating cardiac fibrosis with ifetroban
CA2990880A1 (en) 2015-06-30 2017-01-05 Cumberland Pharmaceuticals, Inc. Thromboxane receptor antagonists in aerd/asthma
WO2017023912A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education 2,4,6-trialkoxystryl aryl sulfones, sulfonamides and carboxamides, and methods of preparation and use
US10064845B2 (en) 2016-05-11 2018-09-04 Cumberland Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods of treating muscular dystrophy with thromboxane-A2 receptor antagonists

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE542184A (cs) * 1954-10-21
US3027405A (en) * 1959-07-29 1962-03-27 Geigy Chem Corp Nu-(alkylarylsulfonyl)-amino acids and salts thereof
US3991106A (en) * 1974-09-13 1976-11-09 Merck & Co., Inc. 16-Ethers of 8-aza-9-dioxothia-11,12-seco-prostaglandins
DK148576A (da) * 1975-04-18 1976-10-19 Boehringer Mannheim Gmbh Fenylalkankarbonsyrederivater og fremgangsmade til deres fremstilling
US4112236A (en) * 1977-04-04 1978-09-05 Merck & Co., Inc. Interphenylene 8-aza-9-dioxothia-11,12-secoprostaglandins
GB1572201A (en) * 1977-04-05 1980-07-23 Bristol Myers Co Cephalosporins
DE2809377A1 (de) * 1978-03-04 1979-09-13 Boehringer Mannheim Gmbh Phenoxyalkylcarbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3000519A1 (de) * 1979-02-01 1980-08-14 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Sulfonamido-alkansaeuren, ihre verwendung und herstellung sowie sie enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
DE3067068D1 (en) 1984-04-19
FI73667C (fi) 1987-11-09
PH18739A (en) 1985-09-16
SG2387G (en) 1987-11-13
FI804085L (fi) 1981-07-08
SU1088664A3 (ru) 1984-04-23
EP0031954A2 (de) 1981-07-15
ATE6641T1 (de) 1984-03-15
ES498308A0 (es) 1981-12-01
JPS56100757A (en) 1981-08-12
EP0031954B1 (de) 1984-03-14
PT72305B (de) 1981-12-17
JPS6352625B2 (cs) 1988-10-19
CA1241341A (en) 1988-08-30
US4443477A (en) 1984-04-17
EP0031954A3 (en) 1981-11-11
DD157190A5 (de) 1982-10-20
FI73667B (fi) 1987-07-31
AU6597481A (en) 1981-07-16
IL61834A0 (en) 1981-01-30
IE810006L (en) 1981-07-07
PL229072A1 (cs) 1982-04-26
ZA8132B (en) 1982-02-24
YU881A (en) 1983-10-31
PL127050B1 (en) 1983-09-30
IL61834A (en) 1984-06-29
AU538993B2 (en) 1984-09-06
GR72486B (cs) 1983-11-14
YU42995B (en) 1989-02-28
PT72305A (de) 1981-02-01
ES8200655A1 (es) 1981-12-01
IE50657B1 (en) 1986-06-11
DE3000377A1 (de) 1981-07-09
HK68887A (en) 1987-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS238611B2 (en) Preparation method of sulphone-amides
US4258058A (en) Phenoxyalkylcarboxylic acid compounds and thrombocyte-aggregation inhibition
EP0901466B1 (en) Biphenylsulfonamide matrix metalloproteinase inhibitors
JP5450105B2 (ja) ビフェニル−４−イル−スルホン酸アリールアミド及びその治療剤としての使用
HU204029B (en) Process for producing sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
JPH0395154A (ja) ［ジ―ｔｅｒｔ―ブチル（ヒドロキシ）フェニルチオ］置換ヒドロキサム酸誘導体
EP0223593B1 (en) Phenoxyalkylcarboxylic acids and esters and their preparation and pharmaceutical formulation
US5756545A (en) Biphenysulfonamide matrix metal alloproteinase inhibitors
EP0239907B1 (de) Neue Phenoxyalkylcarbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
RU2345063C2 (ru) Сульфоновые кислоты, производные указанных кислот и содержащие их фармацевтические композиции
EP0430459B1 (en) Tetrahydronaphthalene derivatives and preparation thereof
RU2208610C2 (ru) Пиперазиновые производные, способ их получения и содержащая их композиция
US5534533A (en) Carboxylate derivatives exhibiting phospholipase A2 inhibitory activity
US4622322A (en) Aroyl substituted dihydro-1,4-thiazines
US3488357A (en) 2-halophenyl-2-aminoalkoxy-phenylpropanes
KR840001855B1 (ko) 술폰아미드류의 제조방법
HU185854B (en) Process for preparing new sulphonamide derivatives
IE914044A1 (en) Pharmaceutical compositions containing sulfonamides, novel¹sulfonamides and process for their production
IE904648A1 (en) New phenoxyalkylcarboxylic acid amides, processes for the¹preparation thereof and pharmaceutical compositions¹containing them
IE47972B1 (en) Phenoxyalkylcarboxylic acid derivatives
JPH06145136A (ja) 置換ベンゼンスルホンアミド誘導体