KR840001855B1 - 술폰아미드류의 제조방법 - Google Patents

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Description

술폰아미드류의 제조방법

본 발명은 술폰아미드페닐카복실산과 그것의 유도체류의 제조방법 및 이들 화합물을 함유하는 의약조성물에 관한 것이다.

독일연방공화국 특허 제2,604,560호와 제2,532,420호에는 지질침강작용 및 혈당침강작용을 가진 카아본 아미드그룹으로 치환된 페닐 카복실산류에 대해 언급하고 있다. 본 발명에서는 술폰아미드그룹으로 치환된 유사한 페닐카복실산이 훌륭한 지질침강작용을 나타낼 뿐만 아니라 혈소판응결에 대해 강한 저항작용을 가지고 있음을 발견하였다.

따라서 본 발명에서는 다음 일반식(Ⅰ)의 새로운 술폰아미드류 뿐만 아니라 생리학적으로 수용 가능한 그것의 염, 에스테르 및 아미드를 제공하려는 것이다.

상기 식에서 R은 수소원자이거나 저급알킬기, R₁은 알킬기이거나 아릴, 아랄킬, 아랄케닐기이고, 각각의 경우에 있어 그아릴 성분은 수산기, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬이나 알콕시, 또는 아실, 카복시, 혹은 알콕시카보닐기에 의해 한번 또는 그 이상 임의로 치환된 것이고, n은 1,2 또는 3이며, W는 원자가 결합이나 측쇄가 아닌, 혹은 측쇄인 2원자가 지방탄화수소 사슬인데 포화되거나 이중결합을 가지고 있다.

알킬기 R₁은 탄소수가 16까지인 직쇄, 또는 측쇄형기로서 보기를 들면 메틸, 에틸, 옥틸 및 헥사데실기들이 있다.

"저급알킬"과 "저급알콕시기"들은 모든 경우에 있어서 탄소수가 5까지의 직쇄 또는 측쇄형기들이다. 직쇄 저급알킬기는 일반적으로 메틸기이며, 측쇄저급알킬기는 3차-부틸기이고 저급알콕시기는 일반적으로 메톡시기이다. 아세틸기는 우선적인 아실기이다.

아랄킬기들은 탄소수가 5까지인 알킬성분이며 직쇄나 측쇄형인데 펜에틸과 4-염화펜에틸기들이 일반적이다. 아랄케닐기들은 탄소수가 2나 3인 알케닐성분으로서 스티릴과 4-염화스티릴기들이 일반적이다.

"아릴기"는 탄소수가 6-14인 방향족탄화수소기인데 페닐, 비페닐릴, 나프릴 및 플루오레닐기들이 일반적이다. 이들 아릴기들은 모든 가능한 경우에 있어서 할로겐, 알킬, 알콕시, 수산기, 트리플루오로메틸, 카복실 및 아실등의 가능한 치환제들로 한번 또는 그 이상 치환될 수 있다.

할로겐원자들은 불소, 염소, 브롬이다.

2원자가 지방족 탄화수소사슬 W는 6, 일반적으로 4까지의 탄소원자를 갖는다. W가 측쇄가 아닌 사슬을 나타낼 경우는 다음 것들중의 어느 하나일 수 있다.

-CH₂-, -(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₃-(포화), 혹은 -CH=CH-(불포화).

W가 측쇄형 사슬을 나타내는 경우는 다음 것들중의 어느 하나일 때이다.

또는

(포화), 혹은

또는

(불포화)

상기 일반식(Ⅰ)의 카복실산으로부터 유도된 에스테르는 알콜성분으로서 저급모노수산기알콜을 갖는데 그중에서 메탄올, 에탄올, 그리고 n-부탄올이 우선적이며 풀리하이드록시알콜, 즉 글리콜이나 글리세롤, 또는 에타놀아민이나 글리콜 에스테르와 같은 다른 기능그룹이 있는 알콜로도 포함된다.

본 발명에 따르는 아미드류는 일반식(Ⅰ)의 카복실산으로부터 유도된 것으로서 아민성분으로서 예를들면 암모니아, p-아미노벤조산, β-알라닌, 에타놀아민이나 2-아미노프로판올 등을 갖는다. 그러나 이소프로필아민이나 3차 부틸아민과 같은 알킬아민류, 디에틸아민과 같은 디알킬아민류뿐만 아니라 4-메틸피페라진, 4-(4-염화벤질)-피페라진, 또는 4-(3-메톡시페닐)-피페라진과 같은 4-알킬, 4-아랄킬-, 또는 4-아릴피페라진이나 모폴린과 같은 고리형 아민도 마찬가지로 사용될 수 있다.

상기에 정의한 본 발명에 따르는 화합물들에는 또한 모든 가능한 이성체들 및 그들의 혼합물들도 포함된다.

본 발명은 또한 일반식(Ⅰ)의 술폰아미드류의 제조방법을 제공하고 있는데 여기에서 R, R₁, n과 W는 앞서 언급한 바와 같다.

이 방법에서는 a) 일반식(A)의 화합물을 다음 일반식(Ⅲ)의 술폰산과 반응시키거나,

상기식에서,

는

(이후(Ⅱ)로표시) 또는

(이후(Ⅳ)로 표시)을 나타내며 R, R₁, n, W는 앞서 언급한 바와 같으며, Y는 -COOR₂그룹, R₂는 수소원자, 저급알킬기, 산아미드그룹, 또는 축화가 일어난 뒤에 COOR₂그룹이나 산아미드 그룹으로 전환된 잔유물이고, Ac는 적절한 용매에서 즉시 교환 가능한 아실기이며

b) 일반식(Ⅴ)의 술폰아미드를 다음일반식(Ⅵ)의 화합물과 반응시키거나,

상기식에서 R, R₁, W, Y 및 n은 앞서와 같고 X는 반응성 그룹이고 반응이후에 원한다면 R이 수소원자인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 술폰아미드질소원자위에서 공지의 방법으로 알킬화시키며 일반식(Ⅰ)에서 얻어진 산유도체들은 원한다면 유리산으로 전환시키거나 또는 일반식(Ⅰ)에서 얻어진 유리산들은 에스테르, 아미드, 혹은 생리학적으로 허용 가능한 염들로 전환시키며

c) 다음일반식(Ⅶ)의 화합물을 산화시키며

상기식에서 R, R₁, W 및 n은 앞서와 같고 Z는 산화에 의해서 카복실그룹으로 전환될 수 있는 잔류물을 나타낸다.

화합물(Ⅰ)을 제조하는 방법에는 이외에도 다음과 같은 것들이 포함된다.

d) 다음 일반식(Ⅶ)의 화합물을 환원시키거나

상기식에서 R, R₁, Y, n은 앞서와 같으며 G는 R₃가 지방족탄화수소기인 다음과 같은 그룹들중에서 하나를 포함하는 2원자가 탄화수소사슬을 나타내며

또는

또는 W가 비측쇄 사슬인 경우에는

e) 다음 일반식(Ⅸ)의 화합물을 개량된 빌게로트-킨들러 반응조건하에 반응시키며

상기 식에서 R, R₁, n은 앞서와 같으며, m은 0,1 또는 2이다.

f) 다음 일반식(Ⅹ)의 화합물을 제조하려면 신아민산 및 그것의 유도체류의 제조에 있어 알려져 있는 종래의 모든 공정들이 이용될 수 있다.

상기 식에서 R, R₁, Y 및 n은 앞서와 같으며 W는

을 의미하는데 여기에서 R₃와 R₄는 같거나 다를 수 있고 지방족 탄화수소기들을 나타낸다.

f₁) 적절한 화합물 X가 필요한 경우 이는 HA를 제거시키는 작용제의 역할에 의해 얻어질 수 있다. 반응되는 X에서 W는 다음과 같은 의미를 갖는다.

상기 식에서 R₃, R₄는 앞서와 같으며 A는 할로겐원자, 수산그룹 또는 기능이 변환된 수산그룹이다. 원하는 X에서의 W는 다음과 같다.

f₂) 다음 일반식(XI)의 화합물을 쓸 수 있는 경우에는 원하는 신아민산 유도체류는 알들축합형태의 반응, 즉 활성화된 CH그룹과의 반응에 의해 만들 수 있다.

이러한 화합물들의 보기에는 아세트산과 그것의 유도체들이 포함되며, 특히 다음 일반식(ⅩⅡ)의 알론산유도체류가 포함된다.

상기 식에서 R₄와 Y는 앞서와 같다. 후자의 경우는 축합이 일어난 뒤 탈카복실화가 일어난다.

그러한 알돌유사형 반응에는 이외에도 퍼킨반응이 있는데 여기에서는 일반식(XI)의 화합물들이 알칼리금속염, 때론 지방족카복실산의 존재하에 지방족 카복실산 또는 무수물과 반응한다.

f₃) 세번째로 가능한 것은 일반식(XI)의 화합물이 개선된 위티그반응에 의해 적절한 유기인산화합물과 반응하는 것이다. 그러한 유기인산반응성분의 보기에는 일반식(ⅩⅢ)의 알콕시-카보닐메틸-인산알킬에스테르가 있다.

상기 식에서 R₄는 앞서와 같고 Alk는 알킬기이다.

g) 상기의 f₁)-f₃)에 의한 방법으로 얻어진 신아민산유도체류의 수소화로 포화탄화수소의 사슬을 갖는 유사한 화합물들이 얻어진다.

술폰산(Ⅲ)의 일반적인 반응유도체류에는 할리드류와 에스테르류가 포함된다. 일반식(Ⅱ)의 화합물과 술폰산할리드류와의 반응은 알칼리금속아세테이트, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 인산나트륨, 산화칼슘, 탄산칼슘, 또는 탄산마그네슘과 같은 산결합제를 첨가시켜 수행한다. 그러나 피리딘이나 트리에틸아민과 같은 유기염기도 이러한 기능을 수행하며 불활성용매로서는 디에틸에테르, 벤젠, 염화메틸렌, 디옥산, 또는 과량의 3차아민이 쓰인다.

무기산결합제를 사용할 때는 사용되는 반응매체에는, 물, 에탄올수용액 또는 디옥산수용액이 있다.

유리술폰산(Ⅲ)과 아실아민(Ⅳ)간의 트란스 아실화반응은 극성용매내에서 동량의 반응물을 써서 수행되는데 극성용매로는 알콜, 특히 에탄올이나 메탄올이 쓰인다. 이 반응은 일반적으로 용매의 비등점에서 수행된다. 쉽게 교환가능한 아실기에는 아세틸기가 있다.

술폰아미드(Ⅲ)의 알킬화에는 화합물(Ⅳ)를 쓰는 것이 일반적인데 여기에서 X는 아릴술포닐옥시기를 나타낸다. 따라서 우선적인 알킬화제에는 아릴술폰산 알킬에스테르가 있으며 술폰산아미드류를 쓰는 방법은 클라만등의 모나세프테퓌르 Chemie, 83,871/1952에 밝혀져 있다. 그 반응은 알칼리매체내에서 수행되는데 우선적인 반응매체는 뜨겁고 농축된 탄산나트륨염의 수용액이다.

키복실작용기로 전환될 수 있는 산화가능한 그룹은 일반적으로 하이드록시메틸, 아미노메틸 또는 포르밀그룹이지만 아세틸기나 기능적유도체를 이들 그룹들중의 어느 하나도 가능하다. 산화는 망간-화합물, 페르망간에이트 및 디크로메이트류와 같은 통상적인 산화제를 써서 수행하는데 포르밀그룹의 경우에는 대기산소나 산화은, 그리고 아세틸기의 경우는 하이포보로마이트를 쓴다.

수많은 공정들이 일반식(Ⅷ)의 화합물내의 G그룹의 환원에 이용될 수 있다. -CO- 그룹의 환원은 아연/염산을 쓰는 클레멘센반응에 의하여 수행될 수 있다. 그러나 대기압의 수소나 금속촉매, 즉 팔라듐이나 플라티늄의 존재하에 상압에서 아세트산이나 저급알콜과 같은 용매내에서 환원이 이루어지기도 한다.

및

과 같은 그룹들은 또한 촉매활성화된 수소에 의해 대개 환원되지만 G그룹에 수산그룹이 함유되어 있으면 강산의 존재하에서 환원이 가장 잘 이루어지는데 촉매내에서 황산이나 과염소산을 쓰는 것이 일반적이다. 착금속수화물로 환원시키는 것도 가능한데 이에는 수소화붕소나트륨이 일반적이다. 이 경우 반응은 메탄올과 같은 알콜, 또는 디옥산이나 알칼리수용액 매체 내에서 이루어질 수 있다.

일반식(Ⅸ)의 케톤류는 프리델-크래프트아실화에 의해 쉽게 제조된다. 이들은 황과 2차아민, 대개는 모폴린과 같이 반응한다. 이 윌게로트-킨들러 반응에 의해 얻어진 티오몰폴리드 강알칼리나 농축된 염산, 또는 황산, 빙아세트산, 그리고 물의 혼합물과 함께 공지의 방법으로 사포닌화되어 카복실산을 생성시킨다.

공정 f₁)에 따라 신아민산유도체류를 제조하는데 있어서는 HA를 제거시키는 모든 공정들이 이용될 수 있다. A가 수산그룹을 나타낸다면 탈수화반응은 빙아세트산, 아세틱무수물, 황산, 황화수소염, 폴리인산, 산염화인산, 염화티오닐 또는 인산과산화물과 같은 종래의 작용제와 벤젠, 염화메틸렌, 사염화탄소등의 불활성용매내에서 반응시켜 이루어진다. 이에서는 끓는 염화메틸렌에서 인산펜톡사이드와의 탈수화가 일반적이다. 탈수화반응에 소요되는 수산기화합물들은 레포르마즈키 반응에 의해 그의 무수물이나 케톤류로부터 제조되거나 수소화붕소나트륨과 같은 착하이드라이드를 환원시키거나 라네이니켈 촉매를 사용하는 수소화에 의해 얻어진다.

수소할리드의 제거를 위해서는 (A가 할로겐원자인 경우) 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 아세테이트나트륨, 또는 탄산칼륨염 그리고 메틸레이트나트륨과 같은 알콜레이트, 트리에틸아민, 디메틸아닐린 및 피리딘과 같은 아민류등의 무기나 유기염기와 같은 염기 작용제를 쓸 수 있다. 대개는 디옥산, 디메틸술폭사이드, 벤젠, 유화에테르, 또는 에탄올이나 이소프로판을 같은 알콜등의 불활성 용매내에서 조작시킨다.

일반식(XI)의 화합물과 말론산유도체류와의 축합은 그 두 반응성분을 피리딘과 같은 적절한 용매, 대개는 1차나 2차 아민의 존재하에서 공지의 방법으로 반응시켜 이루어진다. 2차 아민으로서는 피페리딘이 우선적이다.

화합물(XI)와 인산에스테르(호너 방법에 따른 활성 PO 올레핀화합물)와의 반응은 염기의 존재하에 불활성용매내에서 수행된다. 불활성용매에는 디글림, 벤젠, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 또는 디메틸 포름아미드가 있지만 에테르나 유화에테르도 쓰일 수 있다. 사용될 수 있는 염기에는 소드아미드, 유기리튬화합물, 알콜레이트(그에 따른 알콜에 용해된 것)와 수소나트륨이 포함되며, 디메틸술폭사이드내의 디메틸술폭실레이트도 포함될 수 있다. 반응은 실온, 혹은 상온(용매의 비등점)에서 이루어진다.

R이 수소원자인 일반식(Ⅰ)의 화합물의 가능한 연속 N-알킬화는 공지의 방법으로 수행될 수 있는데 대개는 R이 수소원자인 화합물을 수산화 나트륨과 같은 산결합제의 존재하에 알킬할리드나 디알킬설페이트와 반응시켜 이루어진다.

일반식(Ⅳ)의 화합물내의 우선적인 치환제 Y에는 니트릴, 카바알데히드, 하이드록시메틸, 아미노메틸, 그리고 표르밀그룹들이 있다.

축합에 뒤이어 수행될 수 있는 치환제 R₂의 전환은 물, 메탄올, 에탄올, 디옥산 또는 아세톤과 같은 극성용매내에서 카복실산 에스테르(R₂=알킬)를 그것의 카복실산(R₂=수소)으로 광물산이나 알칼리금속 수산화물등을 써서 사표닌화시킴으로써 일어난다. 사표닌화는 실온이나 상온에서 메탄올과 물의 혼합물에서 나트륨이나 칼륨수산화물과 같은 강염기를 써서 이루어진다. 한편 카복실산은 보통의 방법으로 에스테르화될 수 있으며 R₂기를 가진 에스테르는 트란스에스테르화되어 다른 R₂기를 갖는 에스테르를 생성시킬 수 있다. 카복실산의 에스테르화는 염산, 황산 또는 P-톨루엔술폰산 또는 강한 산이온 교환수지의 존재하에서 이루어진다. 또한 트란스에스테르화에는 알칼리금속 및 알칼리토금속수산화물이나 알칼리금속알콜레이트와 같은 염기물질을 소량 첨가할 필요가 있다. 카복실그룹의 에스테르화나 트란스에스테르화에는 원칙상 모든 알콜이 사용될 수 있는데, 글리콜과 같은 폴리하이드록시알콜, 에탄올아민이나 글리콜에테르같은 다른 기능그룹을 가진 알콜등은 물론 메탄올, 에탄올 또는 프로판올과 같은 저급모노하이드록시알콜등이 우선적이다.

일반식(Ⅰ)의 카복실산에서 유도된 본 발명에 따른 아미드류는 카복실산할리드류, 에스테르, 아지드, 무수물 또는 혼합된 무수물등과 같은 카복실산이나 그것의 반응성유도체류를 공지의 방법으로 아민류와 반응시켜 얻어진다. 아미노성분의 예로는 암모니아, 알킬아민, 그리고 디알킬아민, 또한 에타놀아민과 2-아미노프로판올 같은 아미노알콜, P-아미노벤조산, β-알라닌등의 아미노산등이 있다. 다른 유용한 아미노성분에는 알킬-, 아랄킬- 및 아릴피페라진들이 포함된다.

수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화암모늄, 메틸글루카민, 모폴린, 또는 에타놀아민과 같은 의약적으로 쓸수 있는 유기나 무기염기를 써서 염류를 제조하기 위해서는 카복실산이 적절한 염기와 반응될 수 있다. 적절한 알칼리금속탄산염이나 탄산수소염과 카복실산과의 혼합물도 또한 고려될 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 새로운 화합물과 생리학적으로 쓸 수 있는 그것들의 염들은 그것들의 에스테르나 아미드류와 마찬가지로 훌륭한 리피드 침강작용을 나타낼 뿐만 아니라 혈소판응결에 대해 강한 저항작용을 나타낸다.

의약조성물을 제조하기 위해서는 일반식(Ⅰ)의 화합물이 적절한 약학적매체물과 아로마, 방향성 색소물질과 공지의 방법으로 혼합되어 당의정등으로 형성되거나 또는 적절한 보조제를 첨가하고 물이나 올리브유같은 유상에 현탁시킨다.

일반식(Ⅰ)의 화합물은 구강투여될 수 있으며, 액체나 고체형태로 주사될 수 있다. 주사매체로는 주사될 수 있다. 주사매체로는 주사용액으로서 안정제, 용해제 및 완충제를 함유하는 물이 대개 이용된다. 그러한 부가물에는 타트레이트와 보레이트 완충제, 에탄올, 디메틸술폭사이드, 착형성제(에틸렌디아민-테트라아세트산같은 것), 고분자 중합체(액체 폴리에틸렌 산화물 같은 것), 그리고 솔비톨 무수물의 폴리에틸렌 유도체등이 포함된다.

고상매개물질에는 전분, 락토오제, 만니톨, 메틸셀룰로오스, 탈크, 고도로 분산된 실릴산, 고분자지방산(스테아린산 같은 것), 젤라틴, 아가르-아가르, 칼슘인산염, 마그네슘스테아린산염, 동물 및 식물성지방, 그리고 고분자중합체(폴리에틸렌글리콜 같은 것)등이 포함된다. 구강투여에 적합한 조성물에는 방향성 및 과당성물질이 함유될 수 있다.

투여량은 나이, 신체상태, 체중, 병의정도, 치료횟수 및 원하는 효과의 성질에 따른다. 활성화합물의 하루 사용량은 체중 1kg당 보통 0.1-50mg이다. 정상적으로는 원하는 효과를 얻기 위해서는 체중 1kg당 하루 0.5-40, 대개는 1.0-20mg이 효과적이다. 이는 하루 한번, 또는 그 이상 사용할 경우이다.

본 발명에 따른 새로운 화합물의 우수한 작용이 아세틸살리실산과 비교되어 다음 실험의 결과에 나타나 있다.

[실험]

1. 리피드 침강작용

신진대사작용이 양호한 10마리의 수컷쥐군에 시험물질을 메틸셀룰로오스 형태로해서 체중 1kg당 50mg의 사용량으로 7일동안 구강투여시켰다. 시험기간 끝에 최종투여후 3시간후에 혈청내의 콜레스테롤값과 트리글리세라이드값을 측정하였다. 그 변화량은 대조치와 비교되어 결정되었다.

2. 응고억제작용

혈소판응고에 대한 영향은 본(Born)시험으로 결정하였다.

a) 방법

시험대상으로부터 채취한 정맥혈을 시트레이트나트륨과 혼합하였다(9:1). 원심분리에 의해 적혈구는 침강되고 윗부분에는 혈소판이 모여있게 된다. 이 윗부분은 혈소판-강화 플라즈마(PRP)라 불린다.

PRP 분액을 집적계 큐베트에 넣고 작은 자석교반기로 교반시켰다. 시험물질을 수용액 형태로 여기에 첨가시켰다(pH는 약 7). 현탁액중의 빛투과성의 변화가 연속적으로 기록되었다. 순간적인 응고가 완료된 뒤 5×10m 아드레날린의 첨가에 의해 응고가 시작되었다. 비교적 혈소판이 많이 응결되었으며 현탁액을 통하는 빛의 투과성은 따라서 증가되었다.

b) 평가

아드레날린이 도입된 응결은 두단계, 즉 처음에는 빛투과성이 증가하고 다음에는 정체하다가 다시 증가되는 형식으로 일어난다. 응결의 두번째상 만이 응결억제제에 의해 영향을 받을 수 있다.

결과의 기준으로 아드레날린이 도입된 응결에 대해 수평면에 대한 두번째 응결상의 각을 측정하고 이를 0%억제로 잡았다. 같은 PRP를 써서, 시험물질을 첨가한 뒤 아드레날린과 함께 응결이 시작되고 그 과정이 기록되었다. 수평면에 대한 응결상의 각이 측정되고 그 두 각의 비로소 혈소판응결의 두번째상의 %억제값을 얻는다.

아세틸살리실산 비교물질의 경우 10^-4m 농도에서의 억제는 100%이고, 5×10^-5m의 농도에서는 0%이다. 모든 물질들은 5×10^-5의 농도에서 응결억제에 사용되었다.

다음의 표는 상기의 시험에서 얻은 결과이다.

본 발명에 따른 우선적인 화합물들에는 특정한 실시예들에 언급된 것들과 청구범위에 언급된 모든 치환체의 조합으로 유도된 화합물들 외에도 다음과 같은 것들이 있다.

4-(2-벤젠술폰아미도에틸)-페닐아세트아미드, 3-{4-[2-(4-페닐술폰아미도)-에틸]-페닐}-프로피온산, 3-{4-[2-(4-페닐술폰아미도)-에틸]-페닐}프로피온아미드 그리고 에틸 3-{4-[2-(4-페닐술폰아미도)-에틸]-페닐}-프로피온산염.

본 발명의 구체적인 예시를 위한 다음의 실시예들에서는 본 발명에 따른 새로운 화합물들의 제조에 사용될 수 있는 수많은 다양한 몇몇 공정들이 나타나 있지만 본 발명에서 다루는 주된 내용을 제한시키는 것은 아니다.

[실시예 1]

4-[2-(2-페닐에탄술폰아미도)-에틸]-벤조산 150ml의 무수피리딘 중에 14.3g(70밀리몰)의 4-(2-아미노에틸)-벤조산에틸에스테르염산염이 들어있는 얼음으로 냉각시킨 용액에 한시간동안 교반시키면서 16.1g(70밀리몰)의 2-페닐에탄 술포클로라이드를 방울방울 첨가한다. 냉탕을 제거시키고 실온에서 두시간동안 계속 교반시킨다. 다음에 이 반응혼합물을 얼음속에 부어넣고 농축된 염산으로 산성화시키면 유상이 분리되는데 이를 디에틸에테르로 잡아낸다. 수용액상은 디에틸에테르로 몇번 추출해내고 결합된 에테르상을 무수황산나트륨으로 건조시킨 다음 증발시킨다. 잔류물은 에틸아세테이트와 리그로인의 혼합물로부터 재결정되어 융점 83-84℃인 18.4g(이론치의 73%)의 에틸 4-[2-(2-페닐에탄술폰아미도)-에틸]-벤조에이트를 생성시킨다.

에틸 4-[2-(2-페닐에탄술폰아미도)-에틸]-벤조에이트 12.5g(35밀리몰), 1N 수산화칼륨수용액 70ml, 그리고 메탄올 300ml의 혼합물을 35℃에서 2시간동안 유지시킨 다음 2N 염산으로 산성화시킨다. 메탄올을 증발해내고 잔류 수용액상을 염화메틸렌으로 몇번 추출해낸다. 결합된 염화메틸렌상을 물로 씻고 무수황산나트륨으로 건조시킨뒤 증발시킨다. 증발잔류물은 무수탄산수소나트륨염 용액중에 용해되고 5N염산을 첨가시킴으로써 침전이 생성된다. 얻어진 결정을 여과해내고 건조시키면 융점 183-186℃인 9.3g(이론치의 88%)의 4-[(2-페닐에탄술폰아미도)-에틸]-벤조산을 얻는다.

다음에 열거하는 화합물들도 위와 유사한 방법으로 얻어진다.

a) 에틸 4-(2-아미노에틸)-벤조에이트염산염으로부터 융점 87-89℃인 에틸 4-[2-(4-염화벤젠술폰아미도)-에틸]-벤조에이트를 얻으며 수율은 이론치의 84%이고 이의 가수분해로부터 융점 199-201℃인 4-[2-(4-염화벤젠술폰아미도)-에틸]-벤조산을 얻는데 이의 수율은 이론치의 91%이다.

b) 에틸 4-(2-아미노에틸)-페닐아세테이트염산염과 2-(4-염화페닐)-에탄술포클로라이드로부터 융점 69-70℃인(에탄올수용액으로부터 재결정시켜) 에틸 4-{2-[2-(4-염화페닐)-에탄술폰아미도]-에틸}-페닐아세테이트를 얻으며 이의 수율은 이론치의 76%이고 이의 가수분해로부터 융점이 155-156℃인(에탄올 수용액으로부터 재결정시켜서) 4-{2-[2-(4-염화페닐)-에탄술폰아미도]-에틸}-페닐아세트산을 얻는데 이의 수율은 이론치의 67%이다.

c) 에틸 4-(2-아미노에틸)-페닐아세테이트염산염과 2-(4-염화페닐)-에탄술포클로라이드로부터 융점 101-102℃인(66% 에탄올로부터 재결정시켜) 에틸 4-{2-[2-(4-염화페닐)-에탄술폰아미도]-에틸}-페닐아세테이트를 얻으며 이의 수율이 이론치의 70%이고 이를 가수분해시켜 융점은 175-176℃인 (에탄올 수용액에서 재결정시켜) 4-{2-[2-(2-(4-염화페닐)-에탄술폰아미도]-에틸}-페닐아세트산을 얻으며 이의 수율은 이론치의 87%이다.

d) 에틸 4-(2-아미노에틸)-페닐아세테이트의 염산염과 4 염화벤젠술포클로라이드로부터 융점이 88-90℃인(에틸아세테이트+리그로인으로부터 재결정시켜) 에틸 4-[2-(4-염화벤젠술폰아미도)-에틸]-페닐아세테이트를 얻으며 이의 수율은 이론치의 96%이고 이를 가수분해시켜 융점이 138-140℃(에틸아세테이트+리그로인에서 재결정시켜)인 4-[2-(4-염화벤젠술폰아미도)-에틸]-페닐-아세트산을 얻는데 이의 수율은 이론치의 93%이다.

e) 에틸 4-(2-아미노에틸)-페닐아세테이트염산염과 4-카복시벤젠술포클로라이드로부터 융점(나트륨염)>360℃인 에틸 4-[2-(4-카복시벤젠술폰아미도)-에틸]-페닐아세테이트를 얻는데 이의 수율은 이론치의 94%이며 이를 가수분해시켜 융점이(칼륨염) 340℃인 4-[2-(4-카복시벤젠술폰아미도)-에틸]-페닐아세트산을 얻는데 이의 수율은 이론치의 85%이다.

[실시예 2]

4-(2-메탄술폰아미도에틸)-벤조산

무수피리딘 150ml, 분쇄된 무수칼륨탄산염 12.8g(92밀리몰), 그리고 에틸 4-(2-아미노에틸)-벤조에이트염산염 21.25g(92밀리몰)의 혼합물중에 메탄술포클로라이드 10.6g(92밀리몰)을 방울로 떨어뜨린다. 이 반응혼합물을 20℃에서 30분간, 다음에는 80℃에서 5분간 교반시킨 뒤 냉각시켜서 얼음물속에 부어 넣는다. 이를 농축염산으로 산성화시키고 침전물을 염화메틸렌으로 추출한다.

무수황화나트륨에서 건조시킨 뒤 염화메틸렌상으로 건조시키면 24.8g(이론치의 98%)의 융점이 96-99℃인 에틸 4-(2-메탄술폰아미도에틸)-벤조산염을]얻는다.

실시예 1에서와 같이 에틸에스테르와 함께 가수분해시키면 융점 173-174℃인 4-(2-메탄술폰아미도에틸)-벤조산을 얻는데 이의 수율은 이론치의 93%이다.

다음에 열거하는 화합물들은 위와 유사한 방법으로 얻는다.

a) 에틸 4-(2-아미노에틸)-페닐아세테이트염산염과 메탄술포클로라이드로부터 에틸 4-(2-메탄술폰아미도에틸)-페닐아세테이트, 무색기름, 수율 : 이론치의 81%

이의 가수분해로부터 4-(2-메탄술폰아미도에틸)-페닐아세트산 :

융점 : 170-172℃(에틸아세테이트+에탄올로부터 재결정)

수율 : 이론치의 79%

b) 에틸 2-[4-(2-아미노에틸)-페닐]-프로피오네이트 염산염과 2-페닐에탄술포클로라이드로부터 에틸 2-{4-[2-(2-페닐에탄술폰아미도)-에틸]-페닐}-프로피온산염

무색기름, 수율 : 이론치의 77%

이의 가수분해로부터

2-{4-[2-(2-페닐에탄술폰아미도)-에틸]-페닐}-프로피온산

융점 : 94-97℃, (디에틸에테르+리그로인으로부터 재결정)

수율 : 이론치의 69%

c) 에틸 2-[4-(2-아미노에틸)-페닐]-2-메닐-프로피오네이트 염산염과 2-페닐에탄술포클로라이드로부터 에틸 2-{4-[2-(2-페닐에탄술폰아미도)-에틸]-페닐}-2-메틸프로피온산염.

무색기름·수율 : 이론치의 52%

이의 가수분해로부터 2-{4-[2-(2-페닐에탄술폰아미도)-에틸]-페닐}-2-메틸프로피온산염.

융점 : 109-110℃(에탄올+물로부터재결정)

수율 : 이론치의 62%

d) 에틸 3-[4-(2-아미노에틸)-페닐]-프로피오네이트염산염과 2-(4-염화페닐)-에탄술포클로라이드로부터 에틸 3-<4-{2-[2-(4-염화페닐)-에탄술폰아미도]-에틸}-페닐>-프로피온산염.

융점 : 70-71℃(에탄올로부터 재결정).

수율 : 이론치의 66%

이를 가수분해시켜 3-<4-{2-[2-(4-염화페닐)-에탄술폰아미도]-에틸}-페닐>-프로피온산.

융점 : 157-158℃(에탄올+물로부터 재결정)

수율 : 이론치의 76%

e) 에틸 3-[4-(2-아미노에틸)-페닐]-프로피오네이트염산염과 4-염화벤젠술포클로라이드로부터 에틸 3-{4-[2-(4-염화벤젠술폰아미도)-에틸]-페닐}-프로피온산염

융점 : 61-62℃(에탄올로부터 재결정)

수율 : 이론치의 65%

이를 가수분해시켜 3-{4-[2-(4-염화벤젠술폰아미도)-에틸]-페닐}-프로피온산

융점 : 129-130℃(에탄올+물에서 재결정)

수율 : 이론치의 87%

f) 에틸 4-(2-아미노에틸)-신나메이트 염산염과-헥사데칸술포클로라이드로부터 에틸 4-[2-(n-헥사데실술폰아미도)-에틸]-신나메이트

융점 : 104℃(에탄올로부터 재결정)

수율 : 이론치의 71%

이를 가수분해시켜 4-[2-(n-헥사데실술폰아미도)-에틸]-신나민산 :

융점 : 164-165℃(에탄올+물로부터재결정)

수율 : 이론치의 76%

g) 에틸 4-(2-아미노에틸)-신나메이트 염산염과 2-페닐에탄술포클로라이드로부터 에틸 4-[2-(2-페닐에탄술폰아미도)-에틸]-신나메이트

융점 : 98-99℃ 수율 : 이론치의 77%

이를 가수분해시켜 4-[2-(2-페닐에탄술폰아미도)-에틸]-신나민산

융점 : 187-188℃ 수율 : 이론치의 76%

h) 에틸 4-(2-아미노에틸)-신나메이트 염산염과 2-(4-염화페닐)-에탄술포클로라이드로부터 에틸 4-{2-(2-(4-염화페닐)-에탄술폰아미도]-에틸}-신나메이트.

융점 : 91-92℃(에탄올+물로부터재결정) 수율 : 이론치의 63%

이를 가수분해시켜 4-{2-[2-(4-염화페닐)-에탄술폰아미도]-에틸}-신나민산

융점 : 212-213℃(에탄올+물로부터재결정) 수율 : 이론치의 94%

i) 에틸 4-(2-아미노에틸)-신나메이트 염산염과 4-염화벤젠술포클로라이드로부터 에틸 4-[2-(4-염화벤젠술폰아미도)-에틸]-신나메이트

융점 : 97-98℃(에탄올로부터 재결정) 수율 : 이론치의 92%

이를 가수분해시켜 4-[2-(4-염화벤젠술폰아미도)-에틸]-신나민산

융점 : 173-175℃ 수율 : 이론치의 93%

j) 에틸 4-(2-아미노에틸)-신나메이트 염산염과 1-나프틸술포클로라이드로부터 에틸 4-[2-(1-나프릴술폰아미도)-에틸]-신나메이트

융점 : 85-86℃(에탄올로부터 재결정) 수율 : 이론치의 88%

이를 수화시켜 4-[2-(1-나프틸술폰아미도)-에틸]-신나민산

융점 : 175℃(에탄올+물로부터 재결정) 수율 : 이론치의 93%

k) 에틸 4-(2-아미노에틸)-신나메이트염산염과 2-페닐 에텐술포클로라이드로라이드로부터 에틸 4-[2-(2-페닐에텐술폰아미도)-에틸]-신나메이트

융점 : 102-104℃ 수율 : 이론치의 63%

이를 가수분해시켜 4-[2-(2-페닐에텐술폰아미도)-에틸]-신나민산

융점 : 190-191℃ 수율 : 이론치의 94%

l) 에틸 4-(2-아미노에틸)-신나메이트 염산염과 2-(4-염화페닐)-에탄술포클로라이드로부터 에틸 4-{2-[2-(4-염화페닐)-에텐술폰아미도]-에틸}-신나메이트

융점 : 131-132℃(에탄올로부터 재결정) 수율 : 이론치의 83%

이를 가수분해시켜 4-2-[2-(4-염화페닐)-에텐술폰아미도]-에틸-신나민산

융점 : 211-212℃(에탄올+물로부터 재결정) 수율 : 이론치의 78%

[실시예 3]

4-[2-(4-톨루엔술폰아미도)-에틸]-페닐아세트산

무수피리딘 120ml중의 에틸 4-(2-아미노에틸)-페닐 아세테이트염산염 14.6g(60밀리몰)의 용액에 0-10℃에서 5분에 걸쳐 4-톨루엔술포클로라이드 12.0g과 피리딘 50ml의 혼합물을 방울로 첨가한다. 이 반응혼합물을 실온으로 데워지게 한 후 60℃에서 45분간 놔둔다. 이 혼합물을 진공중에서 그 부피가 반으로 될때까지 증발시킨 뒤 얼음물속에 부어넣고 염산으로 산성화시킨다. 침전된 점성물질은 에틸아세테이트로 잡아내고 그 용액을 무수황화나트륨염 위에서 건조시키고 진공증발시킨다. 잔류물은 에틸 아세테이트와 리그로인의 혼합물로부터 재결정되어 18.0g의(이론치의 82%) 융점이 113-115℃인 4-[2-(4-톨루엔술폰아미도)-에틸]-페닐아세테이트로 된다.

220ml의 에탄올중에 에틸 4-[2-(4-톨루엔술폰아미도)-에틸]-페닐아세테이트 13.3g(37밀리몰)이 들어있는 용액에 1N 수산화나트륨 수용액 110ml를 방울로 첨가하고 그 혼합물을 35-40℃에서 2시간동안 방치한다. 에탄올을 진공 증류해내고 수용액상을 디메틸에테르로 추출한다. 2N 염산을 다시 리그로인으로부터 재결정시키면 융점이 141-143℃인 10.8g(이론치의 88%)의 4-[2-톨루엔술폰아미도)-에틸]-페닐아세트산이 생성된다.

다음에 열거하는 화합물들도 유사한 방법으로 제조된다.

a) 에틸 4-(2-아미노에틸)-벤조에이트염산염과 2-페닐에텐술포클로라이드로부터 에틸 4-[2-(2-페닐에텐술폰아미도)-에틸]-벤조산염.

융점 : 59-61℃(에탄올+물로부터 재결정) 수율 : 이론치의 66%

이를 가수분해시켜 4-[2-(2-페닐에텐술폰아미드)-에틸]-벤조산

융점 : 169.5-170℃(에틸아세테이트로부터 재결정) 수율 : 이론치의 81%

b) 에틸 4-(2-아미노에틸)-페닐아세테이트염산염과 2-페닐에탄술포클로라이드로부터 에틸 4-[2-(2-페닐에탄술폰아미도)-에틸]-페닐-아세테이트

무색기름, 수율 : 이론치의 61%

이를 가수분해시켜 4-[2-(2-페닐에탄술폰아미도)-에틸]-페닐아세트산

융점 : 150-152℃(에틸아세테이트로부터 재결정) 수율 : 이론치의 69%

c) 에틸 4-(2-아미노에틸)-페닐아세테이트 염산염과 2-페닐에텐술포클로라이드로부터 에틸 4-[2-(2-페닐에텐술폰아미도)-에틸]-페닐아세테이트,

무색기름, 수율 : 이론치의 78%

이를 가수분해시켜 4-[2-(2-페닐에텐술폰아미도)-에틸]-페닐아세트산

융점 : 146-149℃(에틸아세테이트+리그로인으로부터 재결정) 수율 : 이론치의 81%

d) 에틸 3-[4-(2-아미노에틸)-페닐]-프로피오네이트 염산염과 2-염화벤젠술포클로라이드로부터 에틸 3-{4-[2-(2-염화벤젠술폰아미도)-에틸]-페닐}-프로피온산염

융점 : 57-60℃ 수율 : 이론의 94%

이를 가수분해시켜 3-{4-[2-(2-염화벤젠술폰아미도)-에틸]-페닐}-프로피온산

융점 : 136-139℃(에틸아세테이트+리그로인으로부터 재결정) 수율 : 이론의 82%

e) 에틸 3-[4-(2-아미노에틸)-페닐]-프로피오네이트 염산염과 3-메톡시벤젠술포클로라이드로부터 에틸 3-{4-[2-(3-메톡시벤젠술폰아미도)-에틸]-페닐}-프로피온산염

무색기름, 수율 : 이론의 92%

이를 가수분해시켜

3-{4-[2-(3-메톡시벤젠술폰아미도)-에틸]-페닐}-프로피온산

융점 : 100-103℃ 수율 : 이론의 65%

f) 에틸 3-[4-(2-아미노에틸)-페닐]-프로피오네이트 염산염과 3-트리플루오로메틸벤젠술포클로라이드로부터 에틸-3-{4-[2-(3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미도)-에틸]-페닐}-프로피온산염

무색기름, 수율 : 이론의 99%

이를 가수분해시켜 3-{4-[2-(3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미도)-에틸]-페녹시}-프로피온산

융점 : 119-121℃(톨루엔으로부터 재결정) 수율 : 이론의 74%

g) 에틸 3-[4-(2-아미노에틸)-페닐]-프로피오네이트 염산염과 2-(4-염화페닐)-에텐술포닐클로라이드로부터 에틸 3-<4-{1-[2-(4-염화페닐)-에텐술폰아미도]-에틸}-페닐>-프로피온산염

융점 : 94-96℃(에틸아세테이트+리그로인으로부터 재결정) 수율 :이론의 86%

이를 가수분해시켜 3-<4-{2-[2-(4-염화페닐)-에텐술폰아미도]-에틸}-페닐>-프로피온산

융점 : 165℃(에틸아세테이트+메탄올로부터 재결정) 수율 : 이론의 73%

[실시예 4]

4-[2-(4-플루오로벤젠술폰아미도)-에틸]-페닐아세트산

4-(2-아미노에틸)-페닐아세트산염산염 11.0g(51밀리몰), 탄산칼륨염 8.3g(60밀리몰), 그리고 물 200ml의 혼합물을 80℃로 가열하고 이 온도에서 9.5g(49밀리몰)의 4-플루오로벤젠술포글로라이드를 첨가한다. 다음에 이 반응혼합물을 80℃에서 2시간동안 유지시킨 후 냉각시키고 2N 염산으로 pH를 2로 맞춘다. 얻은 침전물을 걸러내고 건조시켜 66%에탄올로부터 재결정시키면 10.2g(이론의 62%)의 4-[2-(4-플루오로벤젠술폰아미도)-에틸]-페닐아세트산을 얻는다. (융점 : 121-122℃).

다음의 화합물들도 위와 유사한 방법으로 얻는다.

a) 3-[4-(2-아미노에틸)-페닐]-프로피오네이트 염산염과 벤젠술포클로라이드로부터 3-[4-(2-벤젠술폰아미도에틸)-페닐]-프로피온산

융점 : 102.5-103℃(에틸아세테이트+리그로인으로부터 재결정) 수율 : 이론의 63%

b) 4-(2-아미노에틸)-벤조산염산염과 벤젠술포클로라이드로부터 4-(2-벤젠술폰아미도에틸)-벤조산

융점 : 144.5-145℃(에탄올수용액으로부터 재결정) 수율 :이론의 74%

c) 4-(2-아미노에틸)-벤조산염산염과 4-메톡시벤젠술포클로라이드로부터 4-[2-(4-메톡시벤젠술폰아미도)-에틸]-벤조산

융점 : 177-178℃(에탄올 수용액으로부터 재결정) 수율 : 이론의 68%

d) 4-(2-아미노에틸)-페닐아세트산 염산염과 벤젠술포클로라이드로부터 4-(2-벤젠술폰아미도에틸)-페닐아세트산

융점 : 127-128℃(리그로인+이소프로판올로부터 재결정) 수율 : 이론의 92%

e) 4-(2-아미노에틸)-페닐아세트산 염산염과 4-메톡시벤젠술포클로라이드로부터 4-[2-(4-메톡시벤젠술폰아미도)-에틸]-페닐-아세트산

융점 : 160-162℃(에탄올수용액으로부터 재결정) 수율 : 이론의 72%

f) 4-(2-아미노에틸)-페닐아세트산 염산염과 4-아세틸벤젠술포클로라이드로부터 4-[2-(4-아세틸벤젠술폰아미도)-에틸]-페닐아세트산

융점 : 193-194℃(에탄올수용액으로부터 재결정) 수율 : 이론의 82%

g) 4-(2-아미노에틸)-페닐아세트산 염산염과 2-나프탈렌 술포클로라이드로부터 4-[2-(2-나프탈렌술폰아미도)-에틸]-페닐아세트산

융점 : 135-136℃(에탄올수용액으로부터 재결정) 수율 : 이론의 68%

h) 4-(2-아미노에틸)-신아민산염산염과 벤젠술포클로라이드로부터 4-(2-벤젠술폰아미도에틸)-신나민산

융점 : 164-166℃(에탄올수용액으로부터 재결정) 수율 : 이론의 73%

i) 4-(3-아미노프로필)-벤조산 염산염과 벤젠술포클로라이드로부터 4-(3-벤젠술폰아미도프로필)-벤조산

융점 : 207.5-209℃(아세톤+물로부터 재결정) 수율 : 이론의 63%

j) 4-아미노메틸페닐 아세트산 염산염과 벤젠술포클로라이드로부터 4-(벤젠술폰아미도메틸)-페닐아세트산

융점 : 144.5-145.5℃(에틸아세테이트로부터 재결정) 수율 : 이론의 76%

k) 4-(3-아미노프로필)-페닐아세트산염산염과 벤젠술포클로라이드로부터 4-(3-벤젠술폰아미도프로필)-페닐아세트산

융점 : 128-129℃(에틸아세테이트+리그로인으로부터재결정) 수율 : 이론의 84%

l) 2-[4-(2-아미노에틸)-페닐]-2-메틸 프로피온산염산염과 벤젠술포클로라이드로부터 2-[4-(2-벤젠술폰아미도에틸)-페닐]-2-메틸프로피온산

융점 : 86-88℃(에틸아세테이트로부터 재결정) 수율 : 이론의 80%

m) 3-[4-(2-아미노에틸)-페닐아세트산염산염과 2.5-디클로로벤젠술포클로라이드로부터 3-{4-[2-(2,5-디염화벤젠술폰아미도)-에틸]-페닐}-프로피온산

융점 : 163-164℃(에탄올수용액으로부터 재결정) 수율 :이론의 65%

n) 4-[4-(2-아미노에틸)-페닐]-부티린산 염산염과 벤젠술포클로라이드로부터 4-[4-(2-벤젠술폰아미도에틸)-페닐]-부티린산

융점 : 70-71℃(에탄올수용액으로부터 재결정) 수율 : 이론의 67%

o) 2-[4-(2-아미노에틸)-페닐]-프로피온산염산염과 벤젠술포클로라이드로부터 2-[4-(2-벤젠술폰아미도에틸)-페닐]-프로피온산

융점 : 236-239℃ 수율 : 이론의 83%

p) 3-[4-(2-아미노에틸)-페닐]-2-메틸프로피온산염산염과 벤젠술포클로라이드로부터 3-[4-(2-벤젠술폰아미도에틸)-페닐]-2-메틸프로피온산

융점 : 113-115℃(에틸아세테이트+리그로인으로부터 재결정) 수율 : 이론의 85%

q) 4-(2-아미노에틸)-a-메틸신나민산염산염과 벤젠술포클로라이드로부터 4-(2-벤젠술폰아미도 에틸)-a-메틸신아민산

융점 : 147-148℃ 수율 : 이론의 62%

r) 4-(2-아미노에틸)-신나민산염산염과 2-나프릴술포클로라이드로부터 4-[2-(2-나프틸술폰아미도)-에틸]-신나민산

융점 : 192-193℃(에탄올+물로부터 재결정) 수율 : 이론의 96%

[실시예 5]

4-[2-(n-헥사데칸술폰아미드)-에틸]-벤조산

에틸 4-(2-아미노에틸)-벤조에이트 염산염 11.5g(50밀리몰), 벤젠 150ml, 그리고 트리에틸아민 20g(200밀리몰)의 혼합물에 0℃에서 격렬하게 교반시키면서 n-헥사데칸술포닐클로라이드를 방울로 첨가한다. 이 반응 혼합물을 얼음중량에서 2시간동안 더 교반시킨 다음 20℃에서 밤새 방치한다. 다음에 얼음에 부어넣고 염산으로 산성화시킨 뒤 디에틸에테르로 추출해낸다. 에테르상은 물로 씻어내고 무수황산나트륨으로 건조시켜 증발시킨다. 잔류물을 에탄올수용액으로부터 재결정시켜 에틸 4-[2-(n-헥사데칸술폰아미도)-에틸]-페닐아세테이트 17.0g(이론의 69%)(융점 :82-83℃)을 얻는다(에탄올 수용액으로부터 재결정시킴).

에스테르를 실시예 1에서와 유산하게 메탄올중의 수산화칼륨 수용액과 함께 가수분해시킨다. 4-[2-(n-헥사데칸술폰아미도)-에틸]-벤조신의 수율은 이론의 86%이고, 융점은 168-169℃이다(에탄올 수용액으로부터 재결정시킴).

[실시예 6]

4-[2-(n-옥탄술폰아미도)-에틸]-페닐아세트산 9.9g(43밀리몰)의 에틸 4-(2-아미노에틸)-페닐아세테이트 염산염과 9.2g(43밀리몰)의 n-옥탄술포닐클로라이드를 175ml의 벤젠중에 현탁시키고 물 400ml에 탄산칼륨염 11.9g(86밀리몰)이 들어있는 용액을 방울로 첨가하면서 격렬히 교반시킨다. 다시 10분간 더 교반시킨 다음 상이 분리된다. 벤젠상을 물로 씻고 무수황산나트륨염에서 건조시킨 뒤 진공증발시킨다.

에탄올 수용액에서 재결정시키면 융점이 59-60℃인 12.6g(이론의 79%의 에틸 4-[2-(n-옥탄술폰아미도)-에틸]-페닐아세테이트가 얻어진다.

이 에스테르는 10.7(29밀리몰), 2N 수산화칼륨수용액 29ml, 그리고 에탄올 29ml의 혼합물을 40℃에서 3시간동안 방치한 다음 에탄올을 증류해내고 염산으로 산성화시킨다. 침전물을 걸러내고 에탄올 수용액으로부터 재결정시키면 융점 156-157℃인 9.0g(이론의 91%)의 4-[2-(n-옥탄술폰아미도)-에틸]-페닐아세트산을 얻는다.

다음 화합물들도 이와 유사한 방법으로 얻는다.

에틸 3-[4-(2-아미노에틸)-페닐]-프로피온산염 염산염과-옥탄술포닐클로라이드로부터 에틸 3-[4-(2-n-옥틸술폰아미도에틸)-페닐]-프로피온산염.

융점 : 66-68℃(에틸아세테이트+리그로인으로부터 재결정) 수율 : 이론의 68%

이를 가수분해시켜 3-[4-(2-n-옥틸술폰아미도에틸)-페닐]-프로피온산

융점 : 146-148℃(에틸아세테이트로부터 재결정)

수율 : 이론의 83%

[실시예 7]

4-(N-메틸벤젠술폰아미도메틸)-신나민산

N-메틸술폰아미도 5.1g(30밀리몰), 에틸 4-브로모메틸 신나메이트(융점 47℃) 8.8g(33밀리몰), 탄산칼륨염 4.1g(30밀리몰) 그리고 디메틸포름아미드 50ml의 혼합물을 교반시키면서 4일동안 60℃에서 가열한다. 이 반응혼합물을 냉각시키고 찬물에서 교반시켜 유기성분을 디에틸에테르로 추출한다. 에테르용액을 0.5N 수산화나트륨수용액으로 씻고 무수황산나트륨염 위에서 건조시키고 증발시킨다. 잔류물은 이소프로판올로부터 재결정되어 융점이 112-112.5℃인 7.9g(이론의 73%)의 에틸 4-(N-메틸벤젠술폰아미도메틸)-신나메이트를 생성시킨다.

이로부터 메탄올중의 1N 수산화나트륨수용액으로 가수분해시켜 융점 212-214℃인 4-(N-메틸벤젠술폰아미도메틸)-신나민산이 얻어진다. 수율 : 이론의 89%, (이소프로판올+물로부터 재결정시킴).

[실시예 8]

4-[2-(N-메틸벤젠술폰아미도)-에틸]-페닐아세트산

에틸 4-(2-벤젠술폰아미도)-에틸]-페닐아세테이트(실시예 4d에 따른 산을 에탄올로 에스테르화시켜 제조됨. 융점 : 58-60℃), 10.4g(30밀리몰), 헥사메틸인산트리아미드 60ml, 무수톨루엔 60ml의 혼합물에 나트륨수화물 0.72g(30밀리몰)을 가하고 이 혼합물 80℃에서 2시간동안 교반시킨다. 다음에 이를 냉각시키고 요오드메틸 12.8g(90밀리몰) 및 헥사메틸인산트리아미드 12ml의 혼합물과 섞어서 20℃에서 15분간 교반시킨 다음 80℃에서 3시간 동안 유지시킨다. 냉각시킨 다음 이 반응혼합물을 얼음에 부어넣고 염산으로 pH를 3으로 맞춘 뒤 톨루엔으로 여러분 추출시킨다. 그 톨루엔상을 증발시키고 증발 잔류물을 실리카겔/톨루엔으로 크로마토그라피시키면 5.1g(이론의 47%)의 순수한 에틸 4-[2-(N-메틸벤젠술폰아미도)-에틸]-페닐아세테이트를 무색기름 상태로 얻으며 이의 굴절률은

이다.

이로부터 1N 수산화칼륨 수용액으로 가수분해시켜서 융점이 159-160℃인 4-[2-(N-메틸벤젠술폰아미도)-에틸]-페닐아세트산을 얻는다(에틸아세테이트로부터 재결정시킴). 수율은 이론치의 63%이다.

[실시예 9]

4-(2-벤젠술폰아미도에틸)-페닐아세트산

N-(2-페닐에틸)-벤젠술폰아미드 52.3g(0.2몰), 1,1,2,2-테트라클로로에탄 80ml와 아세틸클로라이드 40.8g(0.52몰)의 얼음으로 냉각시킨 혼합물에 88g(0.664몰)의 3염화알루미늄을 교반시키면서 방울로 첨가한다. 1.5시간후에 첨가를 완료하고 0℃에서 이 반응혼합물을 45분간 놓아둔 다음 80℃까지 점차 가열시킨다. 1.5시간후에 이 혼합물을 얼음에 부어넣고 유기상을 분리시킨다. 수용액상을 염화메틸렌으로 추출하고 결합된 유기상을 무수황산나트륨염에서 건조시킨 뒤 증발시킨다. 잔류물질은 2N 수산화나트륨 수용액 2ℓ와 함께 2시간동안 교반시키면서 환류온도까지 가열시킨다. 냉각시킨 다음에 이 반응혼합물을 염화메틸렌으로 추출하고 유기상을 무수황산나트륨염에서 건조시킨 뒤 증발시킨다. 잔류물을 디에틸에테르와 함께 가루로하며 얻어진 결정을 여과시키면 융점이 133-135℃인 31.3g의 4-(2-벤젠술폰아미도에틸)-아세토페논을 52%의 수율로 얻는다.

4-(2-벤젠술폰아미도에틸)-아세트페논 9.4g(31밀리몰), 유황 1.6g(50밀리몰), 그리고 모폴린 20ml의 혼합물을 135℃에서 19시간동안 교반시키면서 가열한다. 다시 냉각시킨 다음 이 혼합물을 물에 부어 넣고 수용액상을 염화메틸렌으로 추출한다. 염화 메틸렌상을 1N 염산으로 씻고 무수황산나트륨염에서 건조시킨 뒤 증발시킨다. 증발잔류물을 1N 수산화나트륨 수용액 100ml에 잡아 이 용액을 2시간동안 끓인다. 다시 냉각시킨 다음 반응혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고 염산을 첨가하면 실시예 4d의 생성물과 동일한 4-(2-벤젠술폰아미도에틸)-페닐아세트산이 수용액상으로부터 침전되며 수율은 이론치의 56%이다.

[실시예 10]

4-(2-벤젠술폰아미도에틸)-벤조산

수산화나트륨 11.0g(0.28몰)을 물 90ml에 용해시키고 디옥산 66ml를 가한 후 교반시키면서 이 반응혼합물을 방물로 16g(0.1몰)의 브롬과 혼합시킨다. 이를 얼음중탕에서 냉각시키고 더 교반시키면서 10g(0.033몰)의 4-(2-벤젠술폰아미도에틸)-아세토페논을 가한다. 2시간 후에 염산을 첨가시킴으로서 원하는 카복실산이 침전된다. 이를 에탄올수용액으로부터 재결정시키면 실시예 4b의 생성물과 동일한 8.2(이론치의 81%)의 4-(2-벤젠술폰아미도에틸)-벤조산이 얻어진다.

[실시예 11]

n-부틸 4-(벤젠술폰아미도메틸)-페닐아세테이트

4-(벤젠술폰아미도메틸)-페닐아세트산 6.11g(20밀리몰)(실시예 4, 참조), 보론 3 불화에테레이트 2.83g(20밀리몰), 그리고 n-부탄올 40ml의 혼합물을 교반시키면서 실온에서 3시간동안 가열한뒤 대부분의 과량 n-부탄올을 진공증발시키고 잔류물을 100ml 얼음물로 희석시킨다. 이 혼합물을 디에틸에테르로 추출시키고 결합된 추출물을 2N 염산, 물 그리고 탄산수소나트륨염 수용액으로 씻은 뒤 무수황산나트륨염에서 건조시키고 증발시킨다. 잔류물을 디에틸에테르와 리그로인의 혼합물로부터 제결정시키면 융점이 60.5-61℃인 6.1g(이론치의 84%)의 n-부틸 4-(벤젠술폰아미도메틸)-페닐 아세테이트를 얻는다.

[실시예 12]

4-(2-벤젠술폰아미도에틸]-페닐아세트산

[4-메틸피페라지드]

4-(2-벤젠술폰아미도에틸)-페닐아세트산 16g(0.05몰), 벤젠 100ml, 그리고 티오닐 클로라이드 17.9g(0.15몰)의 혼합물을 환류온도에서 5시간동안 가열한다. 벤젠과 과량의 티오닐클로라이드는 진공 증류시키면 초기생성물이 나타나게 된다. 톨루엔으로부터 재결정시키면 융점이 82℃인 14.9g(이론치의 88%) 4-(2N-벤젠술폰아미도에틸)-페닐아세틸클로라이드를 얻는다.

N-메틸피페라진 3.0g(30밀리몰)과 무수피리딘 100ml의 얼음으로 냉각된 용액에 1시간동안 교반시키면서 10.1g(30밀리몰)의 4-(2-벤젠술폰아미도에틸)-페닐아세틸클로라이드를 조금씩 첨가한다. 다음에 이 반응혼합물을 20℃까지 데워지게 놔둔후 90℃에서 5시간동안 가열하고 냉각시켜서 약 500ml의 얼음물중에 부어 넣는다. 이 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하면 염화메틸렌상은 무수황산나트륨염위에 건조된 다음에 증발된다. 그 잔류물을 디에틸에테르로 잡아내면 염산염이 에테르염산과 함께 침전된다.

에탄올로부터 재결정시키면 융점이 168℃인 8.7g(이론치의 66%)의 4-(2-벤젠술폰아미도에틸)-페닐아세트산 [4-메틸피페라지드] 염산염이 얻어진다.

[실시예 13]

3-{4-[2-(4-하이드록시페닐술폰아미도)-에틸]-페닐}-프로피온산

에틸 4-(2-아미노에틸)-페닐아세테이트 8.75g(36밀리몰)과 염화메틸렌 90ml의 혼합물을 7.3g(72밀리몰)의 트리에틸아민과 혼합시키고 이를 실온에서 1시간동안 교반시킨 다음 얼음중량에서 냉각시키고 9.5g(36밀리몰)의 4-에톡시카보닐옥시벤젠술클로라이드가 염화메틸렌 10ml중에 들어있는 용액을 천천히 방울로 첨가시킨다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간동안 방치한 뒤 실온에서 3시간동안 놓아둔다. 다음에 유기상을 물과 묽은 염산으로 씻어내고 건조 증발시킨다. 잔류물로서 15.0g(이론치의 96%)의 에틸 3-4-[2-(4-에톡시카보닐옥시페닐술폰아미도)-에틸]-페닐-프로피온산염이 무색유상으로 얻어진다.

14.8g(34밀리몰)의 초기 에스테르를 2N 수산화나트륨 수용액 100ml와 함께 2시간동안 환류시키면서 가열한다. 다음에 냉각시킨 다음 이 용액을 활성탄으로 정화하고 염산을 첨가시키면 융점 157-159℃인 3-{4-[2-(4-하이드록시페닐술폰아미도)-에틸]-페닐}-프로피온산이 67%의 수율로 얻어진다(에틸아세테이트+톨루엔으로부터 재결정).

[실시예 14]

3-[4-(2-벤젠술폰아미도에틸)-페닐]-프로피온산 10mg씩을 함유하는 당의정들을 제조한다. 이들은 다음의 조성으로 제조한다.

3-[4-(2-벤젠술폰아미도에틸)-페닐]-프로피온산 10g

락토오제 80g

전 분 29g

스테아린산 마그네슘염 1g

프로피온산 유도체는 미세하게 분말화시켜서 락토오제 및 전분과 혼합한다. 이 혼합물을 통상의 방법에 따라 입자로 만든다. 스테아린산 마그네슘을 입자로 만든 혼합물에 첨가시키고 이를 압착하여 개개의 중량이 0.12g인 1000개의 당의정을 만들게 된다.

Claims (1)

1. 다음 일반식(A)의 화합물을 다음 일반식(Ⅲ)의 술폰산과 반응시킴을 특징으로 하는 다음 일반식(Ⅰ)의 술폰아미드유도체 및 생리학적으로 수용가능한 염의 제조방법.

   

   상기의 일반식에서

   

   는

   

   또는

   

   을 나타내며, R은 수소원자나 저급알킬기, R₁은 알킬기이거나 아릴, 아랄킬, 또는 아랄케닐기이며, 이 경우 아릴기는 수산기, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬, 또는 알콕시나 아실, 카복시, 혹은 알콕시카보닐에 의해 임의 치환될 수 있고, n은 1,2 또는 3이며 W는 원자가 결합 또는 측쇄가 아닌 또는 측쇄인 2원자가 지방족탄화수소사슬인데 이는 포화되어 있거나 2중결합을 하며, Y는 -COOR₂그룹인데 여기서 R₂는 수소원자나 저급알킬기, 산아미드그룹, 또는 축합이 일어난 뒤 COOR₂그룹이나 산아미드그룹으로 전환되는 잔류물이며, AC는 쉽게 교환될 수 있는 아실기이다.