DE4010536A1 - Pharmazeutische waessrige loesung von 4-(2-(benzolsulfonylamino)-ethyl)-phenoxyessigsaeure - Google Patents
Pharmazeutische waessrige loesung von 4-(2-(benzolsulfonylamino)-ethyl)-phenoxyessigsaeureInfo
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Description
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische
wäßrige Lösung von 4-(2-(Benzolsulfonylamino)-ethyl)-phenoxy
essigsäure. Diese Lösung wird als Injektions- oder Infusionslösung
beziehungsweise in konzentrierter Form als Zusatz zu Infusions
lösungen verwendet.
Der Wirkstoff 4-(2-(Benzolsulfonylamino)-ethyl)-phenoxyessigsäure
und seine Herstellung ist in EP-A-0 04 011 als Beispiel 1 be
schrieben. Diese Verbindung eignet sich insbesondere zur Her
stellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, die mit
einer erhöhten Thrombozytenaggregation im Zusammenhang stehen. Der
Wirkstoff weist eine signifikante lipidsenkende Wirkung auf und
besitzt eine ausgeprägte Hemmwirkung auf die Thrombozytena
ggregation. Krankheiten, die mit diesem Wirkstoff behandelt werden
können, sind beispielsweise arteriosklerotische Erkrankungen des
Gefäßsystems, Erkrankungen der Niere, sowie die Behandlung der
Schocklunge. Weiterhin kommen in diesem Zusammenhang folgende
Indikationen in Frage: Verhinderung der Schädigung der Mikrozir
kulation durch Strahlentherapie (z. B. in der Niere); Behandlung
des Hörsturzes; Verhinderung der Reocclusion bei Bypass-Operatio
nen, bei der koronaren und peripheren Thrombolyse sowie Lyse im
venösen Stromgebiet, in Kombination mit Fibrinolytika (z. B. Uro
kinase, Streptokinase, tPA und deren Derivate); Verhinderung oder
Verminderung des Thrombozytenabfalls bei Dialyse oder extra
korporalem Kreislauf sowie Offenhalten von arteriellen und venösen
Kanülen und Kathetern, auch zusammen mit Prostacylin und Prosta
cylinmimetika; Verhinderung der bei der Neutralisation von Heparin
mit Protaminsulfat auftretenden Nebenwirkungen; Verhinderung von
Attacken bei instabiler Angina und TIA und in Kombination mit
Prostaglandinen (z. B. PGE1); Verbesserung der Nierenfunktion bei
verschiedenen Arten von Glomerulonephritiden, bei systemischen
Lupus erythematodes, bei den durch Cyclosporin-A- oder anderen
Medikamenten induzierten Nephrotoxizitäten und als Folgen einer
Hydronephrose; Verhinderung ischämischer Organschäden beim Schock;
Verhinderung von Abstoßungskrisen bei Organtransplantationen sowie
Erhaltung der Organfunktion in vitro und Verbesserung der Organ
durchblutung nach Transplantationen, Verbesserung der Nierenfunk
tion bzw. Verminderung der Nebenwirkungen bei Kombinationen mit
Diuretika verschiedener Wirtypen (z. B. Schleifendiuretika);
Verbesserung der peripheren Durchblutungsstörungen, auch in Kombi
nation mit Prostacyclin-(Mimetika) und anderen Prostaglandinen
(z. B. PEG1); Behandlung von Prophylaxe von gastro-intestinalen
Entzündungen; Verhinderung bzw. Abschwächung von Asthmaanfällen
und der bronchialen Hyperreaktivität auch in Kombination mit
anderen Antiasthmatika (z. B. β-Mimetika, Theophyllin und
Glucocorticosterodien); zur Behandlung der Exklampsie und Hemmung
der frühzeitigen Wehentätigkeit; Behandlung von Hirninfarkten und
Subarachnoidal-Blutung; Behandlung von Arrhytmien. Der Wirkstoff
kann prinzipiell in Form von festen Arzneimittelformen, wie z. B.
Tabletten, Pellets oder Dragees, oder auch in flüssigen
Arzneimittelformulierungen als Injektions- bzw. Infusionslösung
verabreicht werden.
Im Verlauf der Entwicklung einer nach üblichen Verfahren herge
stellten Injektionslösung aus dem Natriumsalz des Wirkstoffes hat
sich gezeigt, daß diese Lösungen nicht venenverträglich sind. Der
Wirkstoff wurde in einer relativ hohen Konzentration von
25-50 mg/ml verabreicht, wobei die zu Injektionszwecken verwendeten
Lösungen einen pH-Wert von 9,6-9,8 aufwiesen. Bei der Anwendung
derartiger Injektionslösungen traten in vielen Fällen wandständige
Thrombosen an der Einstichstelle auf, die auf die interarterielle
Unverträglichkeit dieser Lösungen hingewiesen haben. In einem Fall
traten bei einer Dosierung von 250 mg/10 ml Natrium-4-(2-(Benzol
sulfonylamino)ethyl)-phenoxyacetat bei der Behandlung der Schock
lunge am Menschen Unverträglichkeiten auf.
Außerdem bestand das Problem, daß der Wirkstoff in einer möglichst
hohen Konzentration von bis zu 50 mg/ml parenteral verabreicht
werden sollte, um eine therapeutisch ausreichende Dosierung zu
erreichen. Die freie Säure des Wirkstoffes als solche ist in
wäßriger Lösung relativ schwach löslich, so daß zunächst das
entsprechende Natriumsalz zur Herstellung der Lösungen verwendet
wurde. Das Natriumsalz besitzt eine Löslichkeit von etwa 55 mg/ml
(164 mmol/l). Diese sollte an sich ausreichen, um die zu
Injektionszwecken geeigneten konzentrierten Lösungen herzustellen.
Derartige hochkonzentrierte Lösungen, die nahe an der oberen
Löslichkeitsgrenze des Wirkstoffes liegen, neigen jedoch leicht
dazu, bei längerer Lagerung oder bei einer durchzuführenden
Hitzesterilisation Kristallisationskeime zu bilden, die in Form
von mikroskopisch kleinen Partikeln in der Lösung vorliegen oder
bei längerer Lagerzeit zu Trübungen dieser Lösungen führen. Diese
Lösungen sind für pharmazeutische Anwendungen ungeeignet.
Nach den in der Europäischen Pharmakopoe angegebenen Richtlinien
werden partikelfreie Injektions- oder Infusionslösungen gefor
dert, die praktisch frei von Schwebeteilchen sind. In der
amerikanischen oder britischen Pharmakopoe sind Grenzen für die
Partikelgrößen festgeschrieben, die bestimmte Werte nicht über
steigen dürfen. In der USP XXI beträgt beispielsweise die maximal
zulässige Partikelgröße pro Behältnis 10-25 µm.
Es stellte sich somit die Aufgabe, pharmazeutische Lösungen des
Wirkstoffes für die Anwendung als Infusions- oder Injektionslösung
zur Verfügung zu stellen, die gut venenverträglich sind und über
einen längeren Zeitraum lagerstabil sind, ohne daß es zu einer
verstärkten Partikelbildung oder Trübung der Lösungen kommt.
Diese Aufgabe wird dadurch gelöst, daß der wäßrigen Lösung oder
Suspension des Wirkstoffes ein basischer Salzbildner zugefügt
wird. Als geeignete Salzbildner kommen basische Aminosäuren, wie
zum Beispiel Arginin, Histidin oder Lysin; Meglumin (N-Methyl
glucosamin) oder Tris(hydroxymehtyl) aminomethan (TRIS,
Trometamol) in Frage.
Diese pharmazeutischen Lösungen enthalten den Wirkstoff in einer
Konzentration von 25-100 mg/ml (etwa 75-300 mmol/l, Molmasse
des Na-Salzes: 335.5 g/mol). Der Anteil des basischen Salzbildners
kann je nach Art des verwendeten Salzbildners in weiten Bereichen
variieren. Üblicherweise liegt das molare Verhältnis zwischen
Wirkstoff und basischem Salzbildner im Bereich von 1 : 0.1-
1 : 2, vorzugsweise 1 : 0.5-1 : 1.5. Besonders bevorzugt wird
jedoch eine etwa äquimolare Menge eingesetzt. Werden basische
Aminosäuren verwendet, so liegen deren Konzentrationen in der
Regel zwischen 12 und 60 mg/ml (etwa 60-350 mmol/l), vorzugs
weise bei 13-50 mg/ml (etwa 70-320 mmol/l). Meglumin wird in
einer Menge von 14 bis 70 mg/ml (etwa 70-360 mmol/l), vorzugs
wiese von 16 bis 64 mg/ml (etwa 80-330 mmol/l) eingesetzt.
Die fertige pharmazeutische Darreichungsform einer Injektions
lösung in Ampullenform enthält den Wirkstoff in einer Menge von
0.25 bis 3 g, wobei das Volumen je nach Bedarf zwischen 5 ml und
10 ml betragen kann. Soll der Wirkstoff infundiert werden, so
kommen vorzugsweise konzentrierte Lösungen in den Handel, die als
Zusatz zu üblichen Infusionslösungen verwendet werden und diesen
Lösungen kurz vor der Applikation zugesetzt werden. Derartig
konzentrierte Lösungen enthalten den Wirkstoff in einer Konzen
tration von 25 bis 100 mg/ml (etwa 70-300 mmol/l), bei einem
Gesamtvolumen von 10 ml und einer Menge des Wirkstoffes von
0.25-1 g.
Die als basische Salzbildner verwendbaren Aminosäuren können in
Form ihrer Racemate oder ihrer optisch aktiven Formen,
vorzugsweise jedoch der L-Form eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Lösungen sind auch in höheren Konzen
trationen des Wirkstoffes physiologisch gut verträglich und zeigen
bei der Anwendung eine sehr gute Venenverträglichkeit. Außerdem
überstehen sie eine Hitzebehandlung bei 100-130°C zur Keim
reduktion ohne nennenswerte Zersetzung. Ferner haben diese
Lösungen den Vorteil, daß sie überraschenderweise über einen
längeren Zeitraum hinweg selbst bei Raumtemperatur aufbewahrt
werden können, ohne daß Trübungen auftreten oder der Wirkstoff
sich chemisch verändert. Nach den bisherigen Erfahrungen sind
solche Lösungen über einen Zeitraum von mindestens drei Jahren
lagerstabil.
Außerdem wurde überraschenderweise gefunden, daß die erfindungs
gemäßen Lösungen gegenüber dem Natriumsalz des Wirkstoffes eine
erhöhte Löslichkeit aufweisen. Während das Natriumsalz der 4-
(Benzolsulfonylamino)-ethyl)-phenoxyessigsäure eine Löslichkeit
von 55 mg/ml (164 mmol/l) besitzt, wurde bei den mit basischen
Salzbildnern hergestellten Lösungen eine deutlich höhere Löslich
keit gefunden. Bei Verwendung von Trometamol als basischer Salz
bilder beträgt die Löslichkeit 78 mg/ml (233 mmol/l), das Arginin
salz besitzt eine Löslichkeit von 320 mg/ml (954 mmol/l) und das
entsprechende Megluminsalz sogar eine Löslichkeit von 430 mg/ml
(1282 mmol/l). Aufgrund dieser Verschiebung der Löslichkeitsgrenze
zu deutlich höheren Werten kann davon ausgegangen werden, daß die
Tendenz zur Bildung von sichtbaren oder unsichtbaren Schwebeteil
chen in der Lösung relativ gering ist. Ferner besteht durch die
erhöhte Löslichkeit die Möglichkeit, ein Konzentrat des Wirk
stoffes herzustellen, das als Zusatz zu üblichen Infusionslösungen
verwendet werden kann. Derartige hochkonzentrierte Lösungen
können anderen Infusionslösungen, die beispielsweise zur Ernährung
des Patienten dienen, ohne weiteres zugesetzt werden, womit sich
das erforderliche Infusionsvolumen gegenüber einer getrennten
Verabreichung deutlich reduzieren läßt.
Die erfindungsgemäßen Lösungen weisen einen pH-Wert von 8,0 bis
8,4 auf, wobei die basischen Salzbildner in einer Pufferkapazität
von bis zu 0,1 val/l vorliegen. Im Falle des Argininsalzes des
Wirkstoffes liegt der Äquivalenzpunkt bei pH 6.2, beim Meglumin
salz bei pH 7.4, während das Natriumsalz einen Äquivalenzpunkt bei
pH 8.5 aufweist.
Bei der Herstellung von pH-stabilen Lösungen mit den oben ge
nannten Salzbildnern ist es auch möglich, durch Zugabe höherer
Mengen an Basen über den Äquivalenzpunkt hinaus einen pH-Wert-
Abfall bei der Lagerung der Lösungen zu verhindern. Bei einem
konstanten, über dem Äquivalenzpunkt liegenden pH-Wert wird er
reicht, daß durch den Überschuß an basischen Komponenten die schwer
lösliche Säure des Wirkstoffes nicht ausfallen kann und dadurch
die Partikelbildung unterbunden wird.
Aufgrund der oben angeführten pH-Werte der Injektionslösungen
wowie der ermittelten Äquivalenzpunkte der einzelnen Wirkstoff-
Salze läßt sich ableiten, daß die Injektionslösung mit dem
Argininsalz die beste Verträglichkeit aufweist, da sie über
raschenderweise den niedrigsten pH-Wert und den niedrigsten
Äquivalenzpunkt hat.
Wegen der geringen Pufferkapazität der verwendeten basischen
Salzbildner führen die erfindungsgemäßen Lösungen nicht zu
signifikanten pH-Wert-Änderungen an der Injektionsstelle, so daß
eine nahezu schmerzfreie intravenöse oder intraarterielle An
wendung dieser Lösungen möglich ist. Außerdem können derartige
Lösungen unverdünnt appliziert werden. Die Pufferkapazitäten der
verwendeten basischen Salzbildner liegt in der Größenordnung von
0,1 val/l, vorzugsweise 0,05 bis 0,1 val/l. Gegebenenfalls können
die erfindungsgemäßen Lösungen durch Zugabe einer ungefähr äquiva
lenten Menge an Säure, beispielsweise Salzsäure auf den pH-Wert
des Blutes von 7,4 gebracht werden. Bei einem normalen Ampullen
inhalt von 10 ml Injektionslösung mit einem Gehalt von etwa
0,1 val/l des basischen Salzbildners ist die Zugabe von 10 ml einer
0,1 normalen Salzsäurelösung ausreichend, um den gewünschten
physiologischen pH-Wert einzustellen.
Für den Fall, daß die erfindungsgemäßen Lösungen als Zusatz zu
Infusionslösungen in Form von konzentrierten Lösungen verwendet
werden, erfolgt die Applikation der Lösung unverändert über
Infusionspumpen oder verdünnt mit entprechenden Infusionslösungen,
wie zum Beispiel einer 5%-igen Glucoselösung oder einer 0,9%-igen
Natriumchlorid-Lösung.
Die erfindungsgemäßen Lösungen können ferner übliche pharmako
logische Hilfsstoffe enthalten, wie z. B. Mannit, ferner
organischen Lösungsvermittler wie z. B. Polyethylenglykole,
Propylenglykol oder andere Alkolide, wie etwa Ethanol. Außerdem
können weitere pharmazeutische Wirkstoffe in der Lösung vorhanden
sein, sofern die Wirkstoffe untereinander verträglich sind, und
eine gleichzeitige Verabreichung therapeutisch zweckmäßig ist.
Die folgenden Ausführungsformen erläutern die Erfindung in bei
spielhafter Weise, ohne daß dadurch der Erfindungsgedanke einge
schränkt werden soll:
Injektionslösung von 250 mg/10 ml unter Zusatz von Meglumin | |
4-[2-(Benzolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyessigsäure | |
250,0 g (745 mmol) | |
Meglumin | 160,0 g (820 mmol) |
D-Mannit | 260,0 g |
Wasser für Injektionszwecke ad | 10,0 l |
Die zur Abfüllung in ca. 1000 Ampullen geeignete Lösung wird wie
folgt hergestellt:
In 7 l Wasser für Injektionszwecke wird 4-(2-(Benzolsulfonyl
amino) -ethyl)-phenoxyessigsäure unter Stickstoffbegasung vorgelegt
und durch kräftiges Rühren suspendiert. Durch langsames Zugeben des
Meglumins wird das 4-(Benzolsulfonylamino)-ethyl)-phenoxyessig
säure gelöst. Dabei stellt sich ein pH-Wert von 8,2 bis 8,4 ein.
Man löst das Mannit und füllt die Lösung zum Endvolumen von 10 l
auf und rührt gut durch. Die Lösung wird über die üblichen Filter
sterilfiltriert, in Ampullen abgefüllt und unter Vor- und Nachbe
gasung mit Stickstoff sterilisiert. Der pH-Wert der so erhaltenen
Lösung beträgt 8,3.
Injektionslösung von 250 mg/10 ml unter Zusatz von Arginin | |
4-[2-(Benzolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyessigsäure | |
250,0 g (745 mmol) | |
L-Arginin | 140,0 g (804 mmol) |
D-Mannit | 330,0 g |
Wasser für Injektionszwecke ad | 10,0 l |
Die zur Abfüllung in ca. 1000 Ampullen geeignete Lösung wird wie
folgt hergestellt:
In 7 l Wasser für Injektionszwecke wird 4-
(2-(Benzolsulfonylamino)-ethyl) -phenoxyessigsäure unter Stick
stoffbegasung vorgelegt und durch kräftiges Rühren suspendiert.
Durch langsames Zugeben des Arginins wird das 4-(2-(Benzolsulfony
lamino)-ethyl)-phenoxyessigsäure gelöst. Dabei stellt sich ein pH-
Wert von 8,0 bis 8,2 ein. Man löst das Mannit und füllt die Lösung
zum Endvolumen von 10 l auf und rührt gut durch. Die Lösung wird
über die üblichen Filter sterilfiltriert, in Ampullen abgefüllt
und unter Vor- und Nachbegasung mit Stickstoff sterilisiert. Der
pH-Wert der so erhaltenen Lösung beträgt 8,1.
Infusionslösungskonzentrat von 2 g/20 ml unter Zusatz von Meglumin | |
4-[2-(Benzolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyessigsäure | |
2000,0 g (5,96 mol) | |
Meglumin | 1280,0 g (6,56 mol) |
Wasser für Injektionszwecke ad | 20,0 l |
Die zur Abfüllung in ca. 1000 Ampullen geeignete Lösung wird wie
folgt hergestellt:
In 15 l Wasser für Injektionszwecke wird 4-(2-(Benzolsulfonyl
amino)-ethyl) -phenoxyessigsäure unter Stickstoffbegasung vorgelegt
und durch kräftiges Rühren suspendiert. Durch langsames Zugeben
des Meglumins wird das 4-(Benzolsulfonylamino)-ethyl)-phenoxy
essigsäure gelöst. Die Lösung wird zum Endvolumen aufgefüllt und
gut durchgerührt, über die üblichen Filter sterilfiltriert, in
Ampullen unter Vor- und Nachbegasung mit Stickstoff abgefüllt und
sterilisiert. Der pH-Wert des so erhaltenen Infusionslösungskonzen
trats beträgt 8,3.
Infusionslösungskonzentrat von 2 g/20 ml unter Zusatz von Arginin | |
4-[2-(Benzolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyessigsäure | |
2000,0 g (5,96 mol) | |
L-Arginin | 1120,0 g (6,43 mol) |
Wasser für Injektionszwecke ad | 20,0 l |
Die zur Abfüllung von ca. 1000 Ampullen geeignete Lösung wird wie
folgt hergestellt:
In 15 l Wasser für Injektionszwecke wird 4-(Benzolsulfonylamino)-
ethyl)-phenoxyessigsäure unter Stickstoffbegasung vorgelegt und
durch kräftiges Rühren suspendiert. Durch langsames Zugeben des
Arginins wird das 4-(Benzolsulfonylamino)-ethyl)-phenoxyessigsäure
gelöst. Die Lösung wird zum Endvolumen aufgefüllt und gut durchge
rührt, über die üblichen Filter sterilfiltriert, in Ampullen unter
Vor- und Nachbegasung mit Stickstoff abgefüllt und sterilisiert.
Der pH-Wert des so erhaltenen Infusionslösungskonzentrats beträgt
8,2. Die Titrationsbasizität entspricht 0,68 ml 0,1 normaler
Salzsäure, die pro Ampulle zum Absenken des pH-Wertes von 8,2 auf
7,4 benötigt werden.
Infusionslösungskonzentrat von 1 g/10 ml unter Zusatz von Arginin | |
4-[2-(Benzolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyessigsäure | |
1000,0 g (2,98 mol) | |
L-Arginin | 560,0 g (3,21 mol) |
Wasser für Injektionszwecke ad | 10,0 l |
Die zur Abfüllung von ca. 1000 Ampullen geeignete Lösung wird wie
folgt hergestellt:
In 15 l Wasser für Injektionszwecke wird 4-(2-(Benzolsulfonyl
amino)-ethyl) -phenoxyessigsäure unter Stickstoffbegasung vorgelegt
und durch kräftiges Rühren suspendiert. Durch langsames Zugeben
des Arginins wird das 4-(Benzolsulfonylamino)-ethyl)-phenoxyessig
säure gelöst. Die Lösung wird zum Endvolumen aufgefüllt und gut
durchgerührt, über die üblichen Filter sterilfiltriert, in
Ampullen unter Vor- und Nachbegasung mit Stickstoff abgefüllt und
sterilisiert. Der pH-Wert des so erhaltenen Infusionslösungskonzen
trats beträgt 8,2. Die Titrationsbasizität entspricht 0,34 ml 0,1
normaler Salzsäure, die pro Ampulle zum Absenken des pH-Wertes von
8,2 auf 7,4 benötigt werden.
Claims (12)
1. Pharmazeutische Lösung von 4-(2-(Benzolsulfonylamino)-ethyl)-
phenoxyessigsäure, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen oder
mehrere basische Salzbildner enthält.
2. Pharmazeutische Lösung gemäß Anspruch 1, dadurch gekenn
zeichnet, daß der basische Salzbildner eine basische Amino
säure ist.
3. Pharmazeutische Lösung gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2,
dadurch gekennzeichnet, daß der basische Salzbildner Arginin,
Histidin, Lysin, Meglumin oder Tris(hydroxymehtyl)aminomethan
ist.
4. Pharmazeutische Lösung gemäß einem der Ansprüche 1-3, da
durch gekennzeichnet, daß der basische Salzbildner in einer
Pufferkapazität von bis zu 0,1 val/l enthalten ist.
5. Pharmazeutische Lösung gemäß einem der Ansprüche 1-4, da
durch gekennzeichnet, daß sie einen pH-Wert von 8,0 bis 9,5
aufweisen.
6. Pharmazeutische Lösung gemäß einem der Ansprüche 1-5,
dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in einer
Konzentration von mindestens 0,1 g/ml vorliegt.
7. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Lösung von
4-[Benzolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyessigsäure, dadurch
gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in einer wäßrigen Lösung
gegebenenfallls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels
suspendiert oder gelöst und ein basischer Salzbildner hinzuge
fügt wird.
8. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die
Lösung anschließend steril filtriert und unter Inertgas
atmosphäre aufbewahrt wird.
9. Verwendung von 4-[Benzolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyessig
säure oder dessen pharmakologisch verträglichen Salze zur
Herstellung einer pharmazeutischen Lösung mit einem oder
mehreren basischen Salzbildnern.
10. Verwendung einer pharmazeutischen Lösung gemäß einem der
Ansprüche 1-6 als Injektions- oder Infusionslösung oder in
Form eines Konzentrates als Zusatz für Infusionslösungen.
11. Verwendung einer pharmazeutischen Lösung gemäß einem der
Ansprüche 1-6 zur Behandlung von Krankheiten, die mit einer
erhöhten Thrombozytenaggregation im Zusammenhang stehen.
12. Verwendung gemäß Anspruch 11 zur Behandlung der Schocklunge
von Erkrankungen der Niere oder von arteriosklerotischen Er
krankungen.
Priority Applications (6)
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DE4010536A DE4010536A1 (de) | 1990-04-02 | 1990-04-02 | Pharmazeutische waessrige loesung von 4-(2-(benzolsulfonylamino)-ethyl)-phenoxyessigsaeure |
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EP91906603A EP0523086A1 (de) | 1990-04-02 | 1991-03-26 | Pharmazeutische wässrige lösung von 4- 2-(benzolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyessigsäure |
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DE4010536A DE4010536A1 (de) | 1990-04-02 | 1990-04-02 | Pharmazeutische waessrige loesung von 4-(2-(benzolsulfonylamino)-ethyl)-phenoxyessigsaeure |
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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