DD138406B1 - Verfahren zur herstellung eines lyophilisierten hypotensiven praeparates fuer die parenterale applikation - Google Patents

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von stabilen parenteral applizierbaren Präparaten des Dinatriumpentazyanonitrosylferrats (nachfolgend DNPF genannt).

Verwendung findet die Verbindung in der Humanmedizin als ideales Hypotensivum, mit dem sich akute Hochdruckkrisen gut beherrschen lassen, sowie zur kontrollierten intraoperativen Hypotension.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Bei der Verbindung DNPF handelt es sich um das aus dem gelben Blutlaugensalz durch Einwirkung von Salpetersäure entstandene Salz:

In Na₂CO., _r *| Pe(CN)₆J * 3 H₂O + HNO₃ *-—.* Na₂ ^Fe(CN)₅NOj * 2 H₂O

+ KNO₃

In der Vergangenheit fand diese Verbindung im wesentlichen Verwendung als Reagens auf Sulfid-Ionen. Obwohl auch die blutdrucksenkende Wirkung des DNPF bereits seit langem bekannt ist, verhinderte die hohe akute Toxizität zunächst eine klinische Anwendung:

LD₅₀: 9,4 mg/kg Maus

20,8 mg/kg Hund 12,1 mg/kg Katze

Erst intensive Untersuchungen über den Entgiftungsmechanismus im Organismus ermöglichten eine klinische Anwendung des DNPF. Im Organismus wird aus DNPF Zyanid freigesetzt, dessen Entgiftung zu Thiozyanat in Gegenwart von freiem Schwefel durch das Ferment Rhodanase erfolgt.

Bei normaler Stoffwechsellage kann der Organismus auf die Weise 1 mg/kg Zyanid entgiften. Lediglich bei hoher Dosierung als Stoß reicht der im Organismus vorhandene Schwefel nicht mehr aus, um das entstehende Zyanid zu entgiften, und es treten Symptome einer Zyanidvergiftung auf.

Die biologische Halbwertszeit hängt stark von der applizierten Dosis ab. Tierversuche zeigten nach i. V.-Injektionen von 6,25 mg/ kg noch nach 90 Minuten einen Blutspiegel von 12,8% DNPF und eine biologische Halbwertszeit von 28 Minuten. Nach Applikation von 0,4mg/kg waren bereits nach 30 Sekunden nur noch 19% DNPF im Blut nachweisbar, und die biologische Halbwertszeit konnte mit 2,5 Minuten berechnet werden.

Auf Grund dieser geringen biologischen Halbwertszeit und der niedrigen therapeutischen Dosis fand DNPF Eingang in die Humanmedizin.

Von Vorteil ist insbesondere die gute Steuerbarkeit der antihypertensiven Wirkung, die durch die kurze biologische Halbwertszeit bewirkt wird. Eine günstige Dosierung wurde mit 3 bis 13^g/kg mit einer Gesamtdosis von ca. 15 mg DNPF pro Patient vorgeschlagen. Die Entgiftungskapazität des menschlichen Organismus wird dabei niemals erreicht.

Das Problem bei der Herstellung eines injizierbaren DNPF-Präparates besteht in der extremen Instabilität der Verbindung. Die ursprünglich gelbbraune Lösung färbt sich nach kurzer Zeit dunkelrot, grün bzw. blau, zeigt zahlreiche ungelöste Verunreinigungen und wird damit unbrauchbar. In der Literatur finden sich Angaben, wonach mit Natriumzitrat, Zitronsäure, Essigsäure, Azetat-Puffer bzw. Natriumädetat stabilisierte Lösungen unter Lichtschutz eine Haltbarkeit von 6 Monaten aufweisen.

Dieser Verwendbarkeitszeitraum ist für die industrielle Produktion unzureichend. Er würde die Herstellung kleinster Chargen und eine gesonderte Belieferung der Krankenhäuser bedeuten.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, ein DNPF-Präparat herzustellen, welches über einen längeren Zeitraum haltbar ist und parenteral applizierbar.

- 2 - 207 389 Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein ausreichend stabiles, parenteral applizierbares Dinatriumpentazyanonitrosylferrat-Präparat herzustellen.

Erfindungsgemäß wurde gefunden, daß man ein bei Zimmertemperatur über einen längeren Zeitraum haltbares parenteral applizierbares DNPF-Präparat erhält, wenn man der wäßrigen Lösung des ONPF eine Verbindung zusetzt, ausgewählt unter sauren und neutralen Aminosäuren, Natriumsalzen schwacher organischer bzw. anorganischer Säuren und/oder Mannitol, eine Lösung herstellt und diese dann lyophilisiert. Es hat sich weiterhin gezeigt, daß die Stabilität des Lyophilisates erheblich verbessert werden kann, wenn der Kaliumgehalt des eingesetzten DNPF zwischen 5 und 50mg% liegt. Das sich danach ergebende Lyophilisat ist lange Zeit haltbar und kann, nach dem Auflösen in steriler 5%iger Glukoselösung, zur parenteralen Applikation verwendet werden.

Ausführungsbeispiele

1. 50 g Dinatriumpentazyanonitrosylferrat, dessen flammenphotometrisch bestimmter Kaliumgehalt, der durch Verunreinigungen bedingt ist, bei 5mg% liegt, werden unter Zusatz von 20g Mannitol in 11 frisch destilliertem Wasser gelöst. Die entstehende Lösung wird sterilfiltriert und unter aseptischen Bedingungen je 1 ml in Braunglasampullen gefüllt und lyophilisiert.

2. Verfahren analog Beispiel 1 mit der Ausnahme, daß anstelle von Mannitol 1 g Natriumzitrat verwendet wird.

3. Verfahren analog Beispiel 1 mit der Ausnahme, daß zusätzlich zu der verwendeten Menge Mannitol 2 g Natriumzitrat eingesetzt wird.

4. Verfahren analog Beispiel 1 mit der Ausnahme, daß anstelle von Mannitol Aminoessigsäure verwendet wird.

Claims (1)

1. -1- 207 389

   Erfindungsanspruch:

   Verfahren zur Herstellung eines stabilen, parenteral applizierbaren pharmazeutischen Präparates von Dinatriumpentazyanonitrosylferrat durch Auflösen des Wirkstoffes in Wasser unter Zusatz von Stabilisierungsmitteln und anschließende Lyophiltsierung der Lösung, gekennzeichnet dadurch, daß der Wirkstoff einen Kaliumionengehalt zwischen 5 · 10~³und50 10~³Ma.-%bestaenmußundalsweitefeStabilisierungsmittel2%Aminoessig$äure oder 2,2%eines Gemisches von Mannitol und Natriumzitrat im Verhältnis 10:1 verwendet werden.