DE2657381C2

DE2657381C2 - Glucosehaltige Infusionslösung

Info

Publication number: DE2657381C2
Application number: DE2657381A
Authority: DE
Inventors: Des Erfinders Auf Nennung Verzicht
Original assignee: THERA GESELLSCHAFT fur PATENTVERWERTUNG MBH 8036 HERRSCHING DE; Thera Gesellschaft Fuer Patentverwertung Mbh 8036 Herrsching
Current assignee: THERA-PATENT VERWALTUNGS-GMBH 8031 SEEFELD DE
Priority date: 1976-12-17
Filing date: 1976-12-17
Publication date: 1982-03-25
Also published as: SE7714359L; DE2657381A1; AU3175877A; SE442480B; CH638400A5; NL7713961A; AU517454B2; IE46281B1; FR2374043B1; FR2374043A1; CA1077845A; GB1545743A; JPS5386010A; JPS5914006B2; IE46281L; US4152425A; ATA904977A

Description

Infusionslösungen dienen u. a. zur Auffüllung des Blutvolumens bei Schockzuständen verschiedener Genese. Auch können mittels dieser in die Arterien oder Venen des Blutkreislaufs applizierte Lösungen dem Organismus Stoffe zugeführt werden, die dieser zur Aufrechterhaltung des Stoffwechsels oder zur Heilung krankhafter Erscheinungen benötigt. Insbesondere im Falle der parenteralen Ernährung enthalten diese Infusionslösungen beträchtliche Mengen an Glucose sowie Aminosäuren, Mineralsalze usw. In allen Streßzuständen, wie z. B. in der postoperativen Phase, aber auch während bestimmter Infektionen kommt es beim Patienten zu einer Stoffwechselstörung, die gekennzeichnet ist durch eine Verwertungsstörung der Glucose und eine gesteigerte Einschmelzung der für den Körper wichtigen Eiweißdepots, die dann zur Verbrennung und Energielieferung herangezogen werden. Bisher konnte man in solchen Situationen auch den sonst stoffwechselgesunden Patienten nicht ausschließlich mit Glucose ernähren, da wegen dieser Glucoseverwertungsstörung die Gefahr eines überhohen Anstiegs der Glucose mit einem hyperglykämischen Coma bestand. Der Zusatz von Insulin ist hier in der Praxis nicht möglich, da die Gabe von Insulin eine genaue Kontrolle des Blutzuckerspiegels erforderlich machen würde, zumal jeder Patient auf Insulingaben völlig unterschiedlich reagiert. Deshalb hat man bisher bei der parenteralen Ernährung in solchen Fällen die Glucose kombiniert mit Fructose bzw. anderen Zuckeraustauschstoffen oder sie durch diese ersetzt. Es hat sich aber gezeigt, daß diese Substanzen ihrerseits dosisabhängig Nebenwirkungen aufweisen. So müssen sie in der Leber zum Teil 4fach häufiger phosphorylliert werden, so daß es über einen verstärkten Verbrauch der energiereichen Phosphate zu einer Störung der Leberfunktion kommt. Darüber hinaus akkumuliert in diesen Fällen im Gesamtorganismus Laktat, so daß schon häufiger Laktatazidosen in solchen Zuständen beobachtet wurden (vgl. hierzu Mehnert und Schöffling, »Diabetologie in Klinik und Praxis«, G. Thieme Verlag, Stuttgart 1974, S. 18-23). In letzter Zeit wurden bei Verwendung dieser Zuckeraustauschstoffe auch Ablagerungen von Oxalat in den verschiedensten Organen beobachtet.

Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß die Glucose der Infusionslösungen bei Zusatz von Kininen zu den Lösungen wesentlich besser vertragen wird und den Gewebszellen schneller zugeführt wird. Kinine sind Oligopeptide, die als sogenannte lokale Gewebshormone bezeichnet werden und deren vasodilatorische und damit blutdrucksenkende Eigenschaften besonders untersucht wurden. Zu den Kininen gehören das Nonapeptid Bradykinin mit dem Aufbau: (NH2) Arginin— Prolin — Prolin — Glycin — Phenylalanin — Serin—Prolin—Phenylalanin—Arginin (COOH) und das Dekapeptid Kallidin, das sich vom Bradykinin nur dadurch unterscheidet, daß es am Aminoende der Peptidkette noch einen Lysinrest aufweist Durch Anlagerung einer weiteren Aminosäure, nämlich des Methionins, erhält man ein Peptid, das als Meth-Lys-Bradykinin bezeichnet wird und Kinin-Wirkung besitzt (vgL Werle, Angew. Chem. 1961, S.689-720; Arzneimittel, Bd. 1, Verlag Chemie 1968, S. 876 - 880).

Die neuen glucosehaltigen Infusionslösurgen, insbesondere für die parenterale Ernährung, enthalten Glucose in einer Menge bis zu 300 g je Liter sowie 1 μg bis 1,6 mg Kinine je Liter, vorzugsweise 10—100μg Kinine je Liter Lösung und gegebenenfalls noch Aminosäuren, Zuckeralkohole, Mineralsalze und andere übliche Zusätze. Der Glucosegehalt kann gegenüber den üblichen Konzentrationen bei Infusionslösungen wegen des erfindungsgemäß vorhandenen Gehaltes an Kininen erhöht werden, so daß er mehr als 100 g, nämlich bis zu 300 g je Liter, betragen kann. Trotz dieser relativ hohen Konzentration werden diese Glucosemengen in Gegenwart der Kinine, z. B. des Bradykinins, gut vertragen und schnell aus dem Blutstrom in die Gewebe übernommen. Auch die gegebenenfalls neben der Glucose in den Infusionslösungen vorhandenen Aminosäuren werden durch das Bradykinin schneller den Gewebszellen zur Verfugung gestellt und damit zum Eiweißaufbau verwertet, da wegen des besseren Glucoseangebotes die Zellen die Aminosäuren nicht mehr für ihren Energiestoffwechsel verwerten müssen. Bei Untersuchungen am ruhenden Unterarm konnte bereits bei Zugabe von Bruchteilen eines μg Bradykinins zu einer 10%igen Glucoselösung. die in die Armarterie

J'5 in einer Menge von 10 ml injiziert wurde, eine deutliche Abnahme des Glucosegehaltes im Blut der Armvene gegenüber einer kininfreien Lösung festgestellt werden, was die verbesserte Glucoseaufnahme in die Gewebe der Arm- und Handmuskulatur erkennen läßt. Da diese

•to Wirkung der Abnahme des Glucosespiegels im Blut durch den Kininzusatz so schnell eintritt, wird sie wahrscheinlich nicht durch eine Steigerung des Glucoseabbaus oder Glucosestoffwechsels in der Zelle hervorgerufen, sondern wahrscheinlich durch ein schnelleres Eindringen in die Muskelzelle. Hierbei muß es sich um eine spezifische Wirkung der Kinine handeln, die nicht in eine unmittelbare Verbindung mit der an sich seit langem bekannten unspezifischen Steigerung der Permeabilität der Blutkapillaren durch Kinine (vgl.

so E. Werle, Pharmazeutische Zeitung, Nr. 42, S. 1574 [1968]) gebracht werden kann, da diese erst bei sehr viel höheren Konzentrationen auftritt. Diese durch höhere Kininkonzentrationen ausgelöste unspezifische Permeabilitätssteigerung führt zu verstärkter Diffusion von Gewebswasser, Elektrolyten, wie Na- und K-Ionen und Proteinen und wird auch verantwortlich gemacht für die Ödemschwellungen bei Entzündungserscheinungen des Gewebes. Da die erfindungsgemäßen Infusionslösungen nicht zu solchen Erscheinungen führen, sondern ganz im Gegenteil eine Verbesserung der Versorgung der Zelle mit Glucose bewirken, kann die Steigerung der Glucoseverwertung in den Geweben nicht auf diesen Effekt zurückgeführt werden, denn sonst müßte die Abgabe von Lactat, Pyruvat und der freien Fettsäuren vom Blut in die Zellen — ein konzentrationsabhängiger Vorgang — ebenfalls durch Kinine gesteigert werden. Dies ist aber nicht der Fall.
Die neuartige antidiabetogene Wirkung der Kinine

beim Zusatz zu glucosehaltigen Infusionslösungen ist deshalb so überraschend, weil von den Kininen außer ihrer Kreislaufwirkung und Kontraktionserregung der glatten Muskulatur noch bekannt war, daß sie bereits in kleinsten Dosen bei subkutanen Injektionen heftige s lokale Schmerzreaktionen verursachen. Aus der DE-OS 23 57 507 ist bekannt, daß die Kinine, wie Bradykinin und Kallidin, die Beweglichkeit der Spermatozonen fördert, weshalb sie als Mittel zur Fertilitätssteigerung, z. B. bei künstlicher Befruchtung, empfohlen wurden. Bei oraler Applikation des Kallikreins, also des kininbildenden Enzyms, war sogar bekannt, daß dadurch kein Einfluß auf den Blutzucker erreicht werden kann, vgl. Klin. Wochenschrift, II. Jhrg, S. 1993-1995 (1932), wie dies zunächst angenommen worden war.

Der erfindungsgemäße Zusatz der Kinine zu den Infusionslösungen ermöglicht nunmehr eine verbesserte Versorgung der durch Streß oder Schock geschädigten Zellen, z. B. auch der infarktgeschädigten Herzmuskelzellen mit Glucose. Dies gilt insbesondere für Diabetiker, denen bisher wegen der verminderten Glucoseverwertung meist Zuckerersatzstoffe, z. B. die Zuckeralkohole Xylit und Sorbit, verabreicht werden mußten. Durch Applikation der erfindungsgemäßen Infusionslösungen kann bei diesen Patienten auch Insulin eingespart bzw. ersetzt werden, was insbesondere bei Insulinunverträglichkeit von Bedeutung ist. Wegen des verbesserten Glucosetransportes in die Muskelzellen wird die Reparationsfähigkeit der Gewebe verbessert und damit auch die Heilung des Gesamtorganismus bzw. seine Abwehrkraft gegen Infektionen intensiviert. Störungen des Stoffwechsels, die durch Ansteigen der insulin-antagonistischen Hormone, z. B. bei allen Streß-Situationen wie nach Operationen, eintreten können, werden abgefangen, ohne daß zusätzlich Insulin verabreicht werden muß. Dem Organismus können im Bedarfsfall relativ hohe Glucosemengen schnell zugeführt werden, ohne daß ein hyperglykämisches Coma eintritt. Der Kalorienbedarf kann durch die Glucose ausreichend gedeckt werden, so daß Zuckeraustauschstoffe, wenn überhaupt, nur noch in geringer Dosierung gegeben werden müssen und die Aminosäuren der Infusionslösungen zum regenerativen Eiweißaufbau voll zur Verfugung stehen. Als relativ niedrigmolekulare Oligopeptide aus 9 bis 11 Aminosäuren, die leicht auf synthetischem Wege hergestellt werden können, besitzen die Kinine keine allergenen Wirkungen. Die Lösungen lassen sich auch ohne Schwierigkeiten sterilisieren und sind praktisch unbegrenzt lagerfähig. Im folgenden wird die Erfindung anhand einiger Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Durch Auflösen von 250 g Glucose und 75 μg Bradykinin in Wasser (aqua pro injectione) bis zu einem Gesamtvolumen von 1000 ml wurde eine Infusionslösung für die Kalorienzufuhr erhalten, die mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 500 ml in 3 Stunden appliziert werden konnte, ohne daß eine unerwünschte t>o Steigerung des Blutzuckerspiegels festzustellen war.

Beispiel 2

150 g Glucose, 50 g Fructose, 50 g Xylit, 100 μg b5 Kallidin wurden mit Wasser (aqua pro injectione) bis 1000 ml versetzt. Die Lösung wurde bei 120⁰C sterilisiert und dient für die Kalorienzufuhr.

	Es wurden	3	100.0 g
Beispiel	Glucose		2,2 g
1-Isoleucin	3,4 g
1-Leucin	2,7 g
1-Lysin	2,4 g
1-Methionin	2,3 g
1-Phenylalanin	1,9 g
	0,7 g
	2,0 g
	4,3 g
	2,1g
	1,1g
-Threonin	6,0 g
!-Tryptophan	3,8 g
1-Valin	6,5 g
-Arginin	0,4 g
-Histidin	6,0 g
1 -Asparaginsäure	2,0 g
1-Glutaminsäure	1,5 g
Glycin	0,2 g
	1.2 g
	1,71g
	1,12g
	1,55 g
	1,99 g
-Alanin	75 μg
-Tyrosin
-Prolin
-Serin
-Asparagin
1-Cystin
1-Ornithin
KOH
Mg-acetat · 4 H₂O
NaOH
1-Apfelsäure

3radykinin

in Wasser (aqua pro injectione) ad 1000 ml aufgelöst und wie üblich sterilisiert Die Lösung dient für die partielle parenterale Ernährung mit Aminosäurezufuhr zum Proteinaufbau und kann mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 500 ml in 3 Stunden appliziert werden.

Beispiel 4	Es wurden	100,0 g
Glucose	1,0g
!-Isoleucin	1,6 g
!-Leucin	1.2 g
1-Lysin	i.ig
1-Methionin	Ug
1-Phenylalanin	0,9 g
1-Threonin	0,3 g
!-Tryptophan	1,0 g
1-Valin	2,1g
!-Arginin	1,0 g
1-Histidin	0,5 g
1-Asparaginsäure	3,0 g
1-Glutaminsäure	1,9 g
Glycin	3,2 g
1-Alanin	0,2 g
1-Tyrosin	3,0 g
1-Prolin	0,9 g
1-Serin	0,7 g
!-Asparagin	0,1g
1-Cystin	0,5 g
!-Ornithin	0,85 g
KOH	0,56 g
Mg-acetat ■ 4 H₂O	0,77 g
NaOH	0,99 g
1-Apfelsäure	25,0 g
Fructose

	5	25,0 g	26	57	381
		75 ug
Xylit
Bradykinin

in Wasser (aqua pro injectione) ad 1000 ml gelöst und dann sterilisiert Die Lösung kann für die vollständige 5 parenterale Ernährung verwendet v/erden.

Claims

Patentansprüche:

1. Glucosehaltige Infusionslösung, die gegebenenfalls Aminosäuren, Zuckeralkohole, Mineralsalze und andere übliche Zusätze enthält, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Glucose in einer Menge bis zu 300 g und an Kininen in einer Menge von 1 μg bis 1,6 mg je Liter.

2. Infusionslösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 10— 100μg Kinine je Liter enthält.