DE2658984C2

DE2658984C2 - Injizierbare Insulinpräparate

Info

Publication number: DE2658984C2
Application number: DE2658984A
Authority: DE
Inventors: Des Erfinders Auf Nennung Verzicht
Original assignee: THERA GESELLSCHAFT fur PATENTVERWERTUNG MBH 8036 HERRSCHING DE; Thera Gesellschaft Fuer Patentverwertung Mbh 8036 Herrsching
Current assignee: THERA-PATENT VERWALTUNGS-GMBH 8031 SEEFELD DE
Priority date: 1976-12-27
Filing date: 1976-12-27
Publication date: 1983-08-18
Also published as: CH641680A5; FR2374912A1; FR2374912B1; DE2658984A1; US4150121A; GB1544320A; JPS53104721A

Description

Erfindungsgegenstand ist das im Patentanspruch 1 angegebene injizierbare insulinpräparaL Die ratenansprüche 2 bis 4 nennen Ausgestaltungen der Erfindung.

Die infolge der verringerten endogenen Insulinproduktion der Bauchspeicheldrüse hervorgerufene Erhöhung des Blutzuckerspiegels bei Diabetes mellitus kann bekanntlich durch perkutane, insbesondere intramuskuläre Injektion von Insulin aus tierischen Pankreasdrüsen auf normale Werte erniedrigt werden. Je nach Schwere der Erkrankung muß hier bei den Patienten oft täglich mehrmals Insulin injiziert werden. Normalerweise JO erhalten die Patienten 10—40 Einheiten morgens und 4 — 20 Einheiten abends. Häufig müssen aber diese Dosierungen wesentlich erhöht werden, um den Blutzuckerspiegel auf den normalen physiologischen Wert zu halten.

Um eine länger anhaltende Wirkung einer Injektion zu erreichen, hat man das Insulin bereits kombiniert mit Substanzen, die salzartige oder komplexe Bindungen mit dem Insulin eingehen. So ist bekannt, Insulin mit Protamin zu kombinieren. Durch Zusatz von Zinkionen -to läßt sich die erhaltene Depotwirkung noch verbessern. Durch diese Kombination des Insulins mit Protamin oder auch Globulin wird zwar eine Verzögerung der Resorption des Insulins aus der Injektionsstelle in den übrigen Organismus bzw. Blutstrom erreicht, eine Steigerung der Wirkung an sich ist damit aber nicht verbunden. Auch können durch diese bekannten Kombinationen die Unverträglichkeitserscheinungen bei manchen Patienten nicht verhindert werden, die bei höheren Insulindosierungen, insbesondere bei Dauerbehandlung eintreten. Als Nebenwirkungen der Insulintherapie ist nicht nur die Hypoglycämie bekannt, die mit Schweißausbruch. Heißhunger. Muskelzittern usw. verbunden ist. sondern auch allergische Reaktionen, die häufig mit einer Insulinresistenz verbunden sind, die dann nur mit noch höheren Insulingaben überwunden werden können, was wiederum die Nebenreaktionen verstärkt, vgl. Mehnert und Schöfflin Diabetologie in Klinik und Praxis. G. Thieme-Verlag. Stuttgart 1974. ,S. 283-29,8, 60,

■ Es würde nun überraschenderweise !festgestellt, daß ■.-■■ cine Kombination des insulins mit den als lokale ■ ' Gewebshormone bezeichneten Kininen zu einer deutlichen Wirkungssteigerung des Insulins bewirkt. Erfihdungsgemäß soll eine Insulindosis von 40 Einheiten 5—1000 jig Kinine enthalten, damit diese Verstärkung der Insulinwirkung erreicht wird. Diese Kinine sind .Oligopeptide mit 9—11 Aminosäureeinheiten. Das Nonapeptid Bradykinin mit der Aminosaurefolge (N H?) Arginin — Prolin — Prolin-Glycin — Phenylalanin — Serin — Prolin — Phenylalanin — Arginin (COOH) und das durch einen zusätzlichen Lysinrest an dem Aminoende verlängerte Dekapeptid Kallidin stellen ebenso wie das durch einen weiteren Methioninrest verlängerte Meth-Lys-Bradykinin Substanzen dar. die schon in geringsten Mengen eine kallikreinartige vasodilatorische Wirkung auf den Kreislauf besitzen, die glatte Muskulatur zur Kontraktion erregen und schon in kleinsten Mengen bei intra- und subkutanen Injektionen heftige lokale Schmerzreaktionen hervorrufen (vgl. Werle, Angew. Chemie 1961, S. 689-720; Arzneimittel. Bd. 1. Verlag Chemie 1968, S. 876-880 und G. P. Lewis in Handbook of Experimental Pharmacology, Bd. XXV. E. G. Erdös Springer-Verlag, New York, 1970, S. 516-530). Aus einer Arbeit in Klin. Wochenschau Jhrg. 11. S.846-849 (1932), ist seit langem bekannt, daß durch das Kallikrein das Ferment, das aus einem Eiweißkörper, der als Kinogen bezeichnet wird, im Organismus Kinine freizusetzen vermag, der Blutzuckerspiegel pankreasloser Hunde und bei experimenteller Diabetes vermindert wird, eine Wirkung die jedoch nicht beliebig oft. sondern jeweils nur einmalig und bei normalen Tieren nicht beobachtet wurde. Diese Ergebnisse konnten von anderen Autoren aber nicht bestätigt werden, die daher das Kallikrein als wirkungslos auf den Blutzuckerspiegel bei Diabetes bezeichnet haben (Klin. Wochenschrift. Jhrg. Il. S. 1993-1995. 1932). Aus der DE-OS 23 57 507 ist bekannt, daß die Kinine, wie Bradykinin und Kallidin, die Beweglichkeit der Spermatozonen fördern, weshalb sie als Mittel zur Fertilitätssteigerung. z. B. bei künstlicher Befruchtung, empfohlen wurden.

Die potenzierende Wirkungssteigerung der Kinine bei perkutaner Injektion zusammen mit dem Insulin ist deshalb so überraschend, weil diese Substanzen nach neueren Untersuchungen eher zu einer Blutzucker steigernden Wirkung führen sollten. Sie fördern nämlich den Durchfitt der GIuco^re im Dünndarm aus dem Speisebrei in den Blutkreislauf, vgl. Meng und Haberland. Kininogenases and Kallikrein. F. K. Schattauer-Verlag New York. 1973. S. 75—80 sowie Moriwaki et al. in Kalinogenase and Kallikrein, F. K. Schattauer·Verlag New York. 1975.S. 57-62.

Überraschend ist auch die gute Verträglichkeit der neuen Mischung, weil bei intrakutaner Injektion des Bradykinins oder Kallidins schon bei Mengen von 0.1 μg in 1 ml Lösung starke Schmerzreai.tionen auftreten. Trotz der relativ großen Menge an Kinin in dem KoTtbinationspräparat mit dem Insulin, bei dem erfindungsgetrrß 10— 1000 ng in einem ml Injektionslösung enthalten sein können, sind bei den üblichen subkutanen Injektionen solche Schmerzreaktionen nicht beobachtet worden.

Durch das Ersparen von Insulin wird im Organismus ein weniger hoher Insulinspiegel erreicht und dadurch die Gefahr einer Antikörperbildung, wodurch die Gefahr nachfolgender Insulinallergie. Resistenz oder Lipgdystruphie vermindert wird. Darüber hinaus konnte bei der bisherigen Therapie ,mit Insulin der unterschiedlichen Insulihempfindlichkeit von Muskel und Leber nicht Rechnung getragen werden. Weil der Muskel eine relativ hohe Insulinschwelle hat, mußten für die Aufnahme der Glucose in die Muskelzellen die im allgemeinen für die Leber zu höhen Insüliridoseri applizierl werden, Durch die neue Kombination des insulins mit dem Kinin wird gerade die Sensibilität des

Muskels auf Insulin verbessert und dadurch mit einer Injektion, die geringere Insulineinheiten aufweist, eine bessere Insulineinstellung des Diabetikers möglich und daraus folgend eine Reduktion der Komplikationen bei schweren Diabetes mellitus-Fällen, wie Erblindung, Arteriosklerose, Mikroangiopathie, Nierenerkrankung etc, die nur durch genaue Einstellung verhindert wurden. Die Menge an Kinin im neuen Insulinpräparat soll im allgemeinen bezogen auf eine Dosierung von 40 Insulineinheiten 5 μg bis 1 mg betragen. Vorzugsweise beträgt die Menge an Kinin 40 bis 500 μg.

Da die Kinine als Bausteine die Aminosäure Serin und damit eine veresterbare Hydroxylgruppe aufweisen, können sie auch mit Fettsäuren, insbesondere mit minieren und höheren Fettsäuren von 12 — 18 C-Atomen, z. B. mit Palmitin- oder Stearinsäure, verestert werden. Diese Ester werden im Organismus durch die Wirkung der Lipase gespalten, wodurch die Kinine freigesetzt werden. Auf diese Weise läßt sich eine Verzögerung der Kininwirkung beim erfindungsgemäßen Insulinpräparat erreichen. Dies ist insbesondere dann von Vorteil, wenn das Kininderivat mit einem Depotinsulin kombiniert wird. Bei Verwendung dieser Fettsäureester der Kinine kann dann die Dosierung auch bis auf das lOfache gesteigert werden, d. h. es kann das injizierbare Präparat eine Dosierung von 100 μg bis ί 10 mg Kininester je40 Einheiten Insulin aufweisen.

Im folgenden sei die Erfindung anhand von Beispielen näher erläuten.

Beispiel 1

ίο 100 ml einer Altinsulinlösung mit 40 Einheiten Altinsulin je ml werden mit 20 mg Bradykinin versetzt und in Ampullenflaschen jeweils mit 10 ml Lösung abgefüllt. Das Präparat eignet sich zur mehrfachen subkutanen oder intramuskulären Injektion.

Beispiel 2

100 ml einer Suspension von Insulinprotaminiit mit

40 Einheiten Insulin je ml werden mit 20 mg Bradykinin versetzt und in Ampullen abgefüllt. Das Präparat eignet

sich für die subkutane bzw. intramuskuläre Injektion 1 —2 Mal täglich.

Claims

Patentansprüche:

1. InjLzierbare Insulinpräparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie 5 ug bis 1 mg Kinine je 40 Einheiten Insulin enthalten.

Z Präparate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 40 bis 500 μ° Kinine je 40 Einheiten Insulin enthalten.

3. Präparate nach Anspruch '. oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie Bradykinin oder Kinin enthalten.

4. Injizierbare Depotinsulinpräparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,1 bis 10 mg mit Fettsäure verestertes Bradykin oder Kallidin je 40 Einheiten Depotinsulin enthalten.

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