CH650680A5

CH650680A5 - Pharmazeutisches mittel aus human-insulin, human-c-peptid und human-proinsulin.

Info

Publication number: CH650680A5
Application number: CH5011/82A
Authority: CH
Inventors: Ronald Eugene Chance; Bruce Hill Frank; John Allison Galloway
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1981-08-27
Filing date: 1982-08-23
Publication date: 1985-08-15
Also published as: IT8223018A0; AU8759782A; IL66612A; JPS5846026A; PH18640A; GB2104381A; ZW17682A1; BE894187A; MW3982A1; IT1153183B; GB2104381B; SE8204872D0; FR2511868B1; ZA826160B; DE3232035A1; CA1176159A; AU551734B2; FR2511868A1; LU84357A1; NL8203313A

Description

Aufgabe der Erfindung ist nun die Bereitstellung eines 35 pharmazeutischen Mittels, durch das sich die natürliche hormonale Homöostase in einem diabetischen Zustand besser angenähert erreichen und aufrechterhalten lässt als durch Verabreichung von Insulin allein.

Diese Aufgabe wird nun erfindungsgemäss gelöst durch 40 ein pharmazeutisches Mittel aus einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger und einer Wirkstoffkombination, das dadurch gekennzeichnet ist, dass es als Wirkstoffkombination Human-Insulin, Human-C-Peptid und Human-Proinsulin enthält, wobei das Molverhältnis von Human-Insulin zu 45 Human-C-Peptid 1:4 bis 4:1 beträgt und das Gewichtsverhältnis von Human-Insulin zu Human-Proinsulin 1:100 bis 100:1 ausmacht.

Die drei wesentlichen Bestandteile des erfindungsgemäs-sen pharmazeutischen Mittels sind Human-Insulin, Human-50 C-Peptid und Human-Proinsulin.

Die Verabreichung einer Kombination aus Human-Insu-lin, Human-C-Peptid und Human-Proinsulin unter Verwendung eines erfindungsgemässen Mittels ergibt eine hatürli-chere Verwertung der Glucose und eine bessere Glucose-55 Steuerung als die Verwendung von Insulin allein, so dass die oben erwähnten nachteiligen Diabeteskomplikationen verringert werden.

Human-Proinsulin ist über eine Reihe verschiedener Wege zugänglich, beispielsweise durch organische Synthese, 6o Isolierung aus der Bauchspeicheldrüse von Menschen und seit neuem auch durch Rekombinations-DNA-Methodolo-gie.

Die Herstellung von Proinsulin unter Anwendung der Rekombinations-DNA-Methodologie erfordert die Bildung 65 einer Sequenz einer DNA-Codierung für die Aminosäuresequenz von Human-Proinsulin, was sich entweder durch Isolierung, Konstruktion oder eine Kombination aus beidem erreichen lässt. Die Human-Proinsulin-DNA wird dann in

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Lesephase in einen geeigneten Clonierungs- und Expressionsträger eingesetzt. Der Träger dient zur Transformierung eines geeigneten Mikroorganismus, und der hierbei erhaltene transformierte Mikroorganismus wird hierauf Fermentationsbedingungen unterzogen, die (a) zur Bildung weiterer Kopien des proinsulingenhaltigen Vektors und (b) zur Expression von Proinsulin oder einem Proinsulinvorläufer führen.

Handelt es sich beim Expressionsprodukt um einen Proinsulinvorläufer, dann enthält ein solches Produkt im allgemeinen die Human-Proinsulinaminosäuresequenz, die an ihrer endständigen Aminogruppe an ein Bruchstück eines Proteins gebunden ist, das normalerweise in der Gensequenz ausgedrückt wird, in welche das Proinsulin eingesetzt worden ist. Die Proinsulinaminosäuresequenz ist an das Proteinbruchstück über eine spezifisch spaltbare Stelle gebunden, bei der es sich normalerweise um Methionin handelt. Dieses Produkt wird gewöhnlich als verschmolzenes Genprodukt bezeichnet.

Die erhaltene Proinsulinaminosäuresequenz wird vom verschmolzenen Genprodukt mittels Cyanogenbromid abgespalten, worauf man die Cysteinsulfhydrylreste der Proinsulinaminosäuresequenz durch übliche Umwandlung in die entsprechenden S-Sulfonate stabilisiert.

Das erhaltene Proinsulin-S-sulfonat wird dann gereinigt, und im Anschluss daran überführt man das gereinigte Proin-sulin-S-sulfonat in Proinsulin, indem man die drei erforderlichen Disulfidbindungen an den geeigneten Stellen bildet. Hierauf wird das in dieser Weise gebildete Proinsulin einer Reinigung unterzogen.

Der zweite wirksame Bestandteil des erfindungsgemässen Mittels, nämlich das Human-Insulin, ist ebenfalls über die verschiedensten Wege zugänglich, beispielsweise durch organische Synthese, herkömmliche Isolierung aus der Bauchspeicheldrüse von Menschen, Umwandlung von isoliertem tierischem Insulin, Umwandlung von Human-Proinsulin oder Rekombinations-DNA-Methodologie.

Human-Proinsulin lässt sich enzymatisch spalten, und zwar gewöhnlich unter Verwendung von Trypsin oder Carb-oxypeptidase B, wodurch Human-Insulin gebildet wird.

Ähnlich wie oben für die Herstellung von Human-Proinsulin beschrieben, lässt sich unter Anwendung der Rekombinations-DNA-Methodologie auch Human-Insulin durch getrennte Expression und Isolierung der A-Kette von Human-Insulin und der B-Kette von Human-Insulin und anschliessende geeignete Bildung der Disulfidbindung herstellen.

Human-Insulin lässt sich ferner auch aus Schweineinsulin herstellen. Human-Insulin unterscheidet sich von Schweineinsulin durch eine einzige Aminosäure, nämlich durch die an der endständigen Carboxylgruppe der B-Kette befindliche Aminosäure. Zu diesem Zweck ersetzt man die bei Schweineinsulin vorhandene B-30-Aminosäure, nämlich Alanin, durch Threonin. Im einzelnen wird hierzu auf US-PS 3 276 961 hingewiesen.

Der dritte aktive Bestandteil des erfindungsgemässen Mittels, nämlich das Human-C-Peptid, ist ein Teil eines Peptids, das bei Human-Proinsulin vorhanden ist und über das die Ketten A und B des Insulins miteinander verbunden sind. Dieses Peptid, das auch als Verknüpfungspeptid bezeichnet wird, wird während der Bildung von Human-Insulin aus Proinsulin entfernt. Das bei Human-Insulin vorhandene Verknüpfungspeptid hat die folgende Formel

Arg-Arg-Glu-Ala-Glu-Asp-Leu-Gln-Val-Gly-Gln-Val-Glu-

Leu-Gly-Gly-Gly-Pro-Gly-Ala-Gly-Ser-Leu-Gln-Pro-Leu-

Ala-Leu-Glu-Gly-Ser-Leu-Gln-Lys-Arg.

Das im erfindungsgemässen Mittel enthaltene Human-C-Peptid unterscheidet sich vom Verknüpfungspeptid durch das Fehlen von vier Aminosäuren, nämlich von zwei Aminosäuren an jedem Ende. Das Human-C-Peptid hat daher fol-5 gende Struktur

Glu-Ala-Glu-Asp-Leu-Gln-Val-Gly-Gln-Val-Glu-Leu-Gly-

Gly-Gly-Pro-Gly-Ala-Gly-Ser-Leu-Gln-Pro-Leu-Ala-Leu-

Glu-Gly-Ser-Leu-Gln.

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Das als Bestandteil beim erfindungsgemässen Mittel benötigte Human-C-Peptid kann durch chemische Synthese hergestellt werden, und hierzu wird beispielsweise auf Diabetes 27 (Suppl. 1), 149 bis 160 (1978) hingewiesen, oder es lässt i5 sich auch aus Human-Proinsulin durch Spaltung bei der Bildung von Human-Insulin erzeugen.

Human-C-Peptid ist ferner auch zusammen mit Human-Insulin durch die oben beschriebene enzymatische Spaltung von Human-Proinsulin zugänglich. 20 Das erfmdungsgemässe Mittel enthält Human-Insulin, Human-C-Peptid und Human-Proinsulin. Human-Proinsulin ist darin in einem Gewichtsverhältnis von Human-Insulin zu Human-Proinsulin von 1:100 bis 100:1 vorhanden. Vorzugsweise beträgt das Gewichtsverhältnis von Human-Insu-25 ün zu Human-Proinsulin 1:2 bis 100:1, insbesondere 1:1 bis 20:1 und vor allem 4:1 bis 20:1. Weitere bevorzugte Gewichtsbereiche von Human-Insulin zu Human-Proinsulin sind 1:30 bis 100:1,1:15 bis 100:1,1:10 bis 100:1,1:30 bis 20:1,1:15 bis 20: lundi: 10 bis 20:1. - . . 30 Human-C-Peptid ist im erfindungsgemässen Mittel in einem Molverhältnis von Human-Insulin zu Human-C-Peptid von 1:4 bis 4:1 enthalten. Vorzugsweise beträgt das Molverhältnis von Human-Insulin zu Human-C-Peptid 1:2 bis 2:1, und insbesondere 1:1 bis 2:1.

35 Das erfmdungsgemässe Mittel zeichnet sich, wie bereits erwähnt, vor allem dadurch aus, dass sich mit ihm eine natürliche hormonale Homöostase besser erreichen lässt, so dass hierdurch die bekannten Komplikationen von Diabetes unterbunden, wesentlich vermindert oder verzögert werden 40 können. Bestimmten Diabetikern lässt sich Insulin durch subkutane Injektion nicht wirksam verabreichen, da an der Injektionsstelle Proteasen zugegen sind, die das Insulin rasch zerstören, bevor es vom Blutstrom absorbiert und an die Empfangerstellen transportiert werden kann. Diesen Diabe-45 tikern muss Insulin durch intravenöse Injektion gegeben werden, wenn sie überhaupt mit Insulin behandelt werden können. Die hierzu erforderhchen wiederholten intravenösen Injektionen sind infolge der damit verbundenen Schädigung der Venen des Empfängers und der hierdurch verursachten 50 Infektionen unerwünscht. Überraschenderweise wurde demgegenüber nun gefunden, dass Human-Proinsulin von diesen insulinabbauenden Proteasen nicht abgebaut wird, so dass sich dieses durch subkutane Injektion verabreichen lässt. Seine Stabilität und die hierdurch bedingte gute Verfügbarkeit 55 tragen zur Erzielung einer natürlichen hormonalen Homöostase bei. Insulin und Proinsulin bilden zusammen Komplexe, so dass zu erwarten ist, dass Proinsulin das ansonsten abbaubare Insulin auch schützt.

60 Neuere Untersuchungen (Diabetes 31, Suppl. 2, 126A (1982) ) haben ferner zu der Erkenntnis geführt, dass Human-Proinsulin in Zielgewebe, beispielsweise in Fettzellen, eingebaut wird. Seine besondere intrazelluläre Wirkung auf molekularem Massstab ist zwar bis jetzt noch unbekannt, 65 doch wird hierdurch die Erkenntnis weiter gestützt, dass Human-Proinsulin eine aktive Rolle bei der Erzielung einer natürlichen hormonalen Homöostase spielt und hierfür notwendig ist.

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Zusätzlich zur Verbesserung der Erzielung einer natürlichen hormonalen Homöostase ergeben diejenigen erfindungsgemässen Mittel, bei denen das Gewichtsverhältnis von Human-Insulin zu Human-Proinsulin gleich ist oder weniger als etwa 1:1 beträgt, den weiteren Vorteil eines besonders langen hypoglykämischen Effekts. Bevorzugte Mittel, die diesen weiteren Vorteil aufweisen, verfügen über ein Gewichtsverhältnis von Human-Insulin zu Human-Proinsulin von 1:100 bis 1:1. Andere bevorzugte Gewichtsverhältnisse von Human-Insulin zu Human-Proinsulin betragen 1:30 bis 1:1, und insbesondere 1:30 bis 1:10 oder 1:10 bis 1:1. Bei solchen Mitteln ist der Bedarf an herkömmlichen Insulin-Formulierungszusätzen nur gering, wie Protamin, das im NPH-Insulin vorhanden ist, oder überschüssigem Zink, das in Lente-Insulin zugegen ist. Beide diese Zusätze sind künstlich und somit nicht physiologisch.

In Diabetes 31, Suppl. 2,135A (1982) werden Untersuchungen beschrieben, die zeigen, dass die Human-Insulinre-zeptorbindung durch die Anwesenheit von Human-Proinsulin verbessert wird. Auch durch diese Ergebnisse wird die Erkenntnis wiederum weiter gestützt, dass die Verfügbarkeit und Anwesenheit von Human-Proinsulin zu einer Verbesserung oder Wiederherstellung der natürlichen hormonalen Homöostase führt.

Die zur Aufrechterhaltung einer natürlichen hormonalen Homöostase oder zur Erzielung eines Zustands, der der natürlichen hormonalen Homöostase beim Diabetiker stärker angenähert ist, erforderliche Menge an erfindungsgemässem Mittel ist natürlich abhängig von der Schwere des diabetischen Zustands. Die zu verabreichende Menge hängt auch vom jeweiligen Verabreichungsweg ab. Letztendlich ist die Menge an zu verabreichendem Mittel und die Häufigkeit einer solchen Verabreichung der Entscheidung des jeweiligen Arztes überlassen. Im allgemeinen wird ein Dosierungsbereich gewählt, der für etwa 0,02 bis etwa 5 Einheiten an Human-Insulin pro kg Körpergewicht und pro Tag sorgt und der vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 1 Einheit an Human-Insulin pro kg Körpergewicht und pro Tag ergibt.

Das erfmdungsgemässe Mittel wird parenteral verabreicht, beispielsweise subkutan, intramuskulär oder intravenös. Das Mittel enthält den Wirkstoff, nämlich Human-Insulin, Human-C-Peptid und Human-Proinsulin, zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger hierfür und gegebenenfalls auch noch zusammen mit anderen therapeutischen Bestandteilen. Die Gesamtmenge an im erfindungsgemässen Mittel vorhandenem Wirkstoff macht im allgemeinen etwa 99,99 bis etwa 0,01 Gew.-% aus. Der vorhandene Träger muss mit den anderen Bestandteilen des Mittels verträglich sein und darf natürlich auch zu keiner Beeinträchtigung des Patienten führen.

Erfmdungsgemässe Mittel, die sich für die parenterale Verabreichung eignen, sind am besten sterile wässrige Lösungen und/oder Suspensionen der pharmazeutisch wirksamen Bestandteile, und diese Lösungen oder Suspensionen sind vorzugsweise mit dem Blut des Empfängers isotonisch gemacht, was sich im allgemeinen unter Verwendung von Natriumchlorid, Glycerin, Glucose, Mannit, Sorbit und ähnlichen bekannten Mitteln erreichen lässt. Zusätzlich können die Mittel auch noch irgendeine Anzahl von Hilfsstoffen enthalten, wie Puffer, Konservierungsmittel, Dispergierungs-mittel, Mittel zur Förderung eines raschen Wirkungsbeginns, Mittel zur Förderung einer verlängerten Wirkungsdauer oder andere bekannte Mittel. Typische Konservierungsmittel sind beispielsweise Phenol, m-Kresol oder Me-thyl-p-hydroxybenzoat. Beispiele für typische Puffer sind Natriumphosphat, Natriumacetat oder Natriumeitrat.

Ferner können auch entsprechende Mittel zur geeigneten Einstellung des pH-Werts vorhanden sein, beispielsweise

Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, oder Basen, wie Natriumhydroxid. Der pH-Wert entsprechender wässriger Mittel liegt im allgemeinen zwischen etwa 2 und 8, vorzugsweise etwa 6,8 und 8,0.

Andere geeignete Zusätze sind beispielsweise zweiwertige Zinkionen, die, falls überhaupt vorhanden, im allgemeinen in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 0,5 mg/100 Einheiten Human-Proinsulin anwesend sind, oder Protaminsalze, beispielsweise in Form des Sulfats, die, falls überhaupt, im allgemeinen in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 3 mg/100 Einheiten Human-Proinsulin vorliegen.

Die Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen weiter erläutert.

Beispiel 1

Formulierung aus neutralem regulärem Human-Insulin, Human-C-Peptid und Human-Proinsulin (Molverhältnis von Human-Insulin zu Human-C-Peptid 1:4, Gewichtsver-hältnis von Human-Insulin zu Human-Proinsulin 100:1,40 Einheiten Insulin pro ml)

Zur Herstellung von 10 ml dieser Formulierung vermischt man

Human-Zinkinsulin (28 E/mg) 400 E

Human-C-Peptid 30 mg

Human-Proinsulin 0,14 mg

Phenol, destilliert 20 mg

Glycerin 160 mg

Wasser und entweder 10%-ige Chlorwasserstoffsäure oder 10%-iges Natriumhydroxid in solcher Menge miteinander, dass sich eine Zusammensetzung mit einem Volumen von 10 ml und einem End-pH-Wert von 7,0 bis 7,8 ergibt.

Beispiel 2

Formulierung aus neutralem regulärem Human-Insulin, Human-C-Peptid und Human-Proinsulin (Molverhältnis von Human-Insulin zu Human-C-Peptid 1:1, Gewichts Verhältnis von Human-Insulin zu Human-Proinsulin 20:1,100 Einheiten Insulin pro ml)

Zur Herstellung von 10 ml dieser Formulierung vermischt man

Human-Zinkinsulin (28 E/mg) 1000 E

Human-C-Peptid 19 mg

Human-Proinsulin 1,8 mg

Phenol, destilliert 20 mg

Glycerin 160 mg

Beispiel 3

Formulierung aus Protamin, Human-Zinkinsulin, Human-C-Peptid und Human-Proinsulin (Molverhältnis von Human-Insulin zu Human-C-Peptid 1:1, Gewichtsverhältnis von Human-Insulin zu Human-Proinsulin 20:1,40 Einheiten Insulin pro ml)

Zur Herstellung von 10 ml dieser Formulierung vermischt man

Human-Zinkinsulin (28 E/mg) 400 E

Human-C-Peptid 8 mg

Human-Proinsulin 0,7 mg

Phenol, destilliert 25 mg

Zinkoxid 0,78 mg

Glycerin 160 mg

Protaminsulfat 4,0 bis 6,0 mg

Natriumphosphat, Kristalle 38 mg

Wasser und entweder 10%-ige Chlorwasserstoffsäure oder 10%-iges Natriumhydroxid in solcher Menge miteinander,

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dass sich eine Zusammensetzung mit einem Volumen von 10 ml und einem End-pH-Wert von 7,1 bis 7,4 ergibt.

Beispiel 4

Formulierung aus Protamin, Human-Zinkinsulin, Hu-man-C-Peptid und Human-Proinsulin (Molverhältnis von Human-Insulin zu Human-C-Peptid 2:1, Gewichtsverhältnis von Human-Insulin zu Human-Proinsulin 1:1, 100 Einheiten Insulin pro ml)

Zur Herstellung von 10 ml dieser Formulierung vermischt man

Human-Zinkinsulin (28 E/mg) 1000 E

Human-C-Peptid 9 mg

Human-Proinsulin 36 mg

Phenol, destilliert 25 mg

Zinkoxid 2,0 mg

Glycerin 160 mg Protaminsulfat 10 bis 15 mg

Natriumphosphat, Kristalle 38 mg

Wasser und entweder 10%-ige Chlorwasserstoffsäure oder 10%-iges Natriumhydroxid in solcher Menge miteinander, dass sich eine Zusammensetzung mit einem Volumen von 10 ml und einem End-pH-Wert von 7,1 bis 7,4 ergibt.

Beispiel 5

Formulierung aus Isophanprotamin, Human-Zinkinsulin, Human-C-Peptid und Human-Proinsulin (Molverhältnis von Human-Insulin zu Human-C-Peptid 1:1, Gewichtsverhältnis von Human-Insulin zu Human-Proinsulin 4:1,40 Einheiten Insulin pro ml)

Zur Herstellung von 10 ml dieser Formulierung vermischt man

Human-Zinkinsulin (28 E/mg) 400 E

Human-C-Peptid 8 mg

Human-Proinsulin 3,6 mg m-Kresol, destilliert 16 mg

Phenol, destilliert 6,5 mg

Glycerin 160 mg

Protaminsulfat 1,2 bis 2,4 mg

Natriumphosphat, Kristalle 38 mg

Beispiel 6

Formulierung aus Isophanprotamin, Human-Zinkinsu-lin, Human-C-Peptid und Human-Proinsulin (Molverhältnis von Human-Insulin zu Human-C-Peptid 4:1, Gewichtsver-hältnis von Human-Insulin zu Human-Proinsulin 1:2,100 Einheiten Insulin pro ml)

Zur Herstellung von 10 ml dieser Formulierung vermischt man

Human-Zinkinsulin (28 E/mg) 1000 E

Human-C-Peptid 5 mg

Human-Proinsulin 71 mg m-Kresol, destilliert 16 mg

Phenol, destilliert 6,5 mg

Glycerin 160 mg

Protaminsulfat 3,0 bis 6,0 mg

Natriumphosphat, Kristalle 38 mg

Beispiel 7

Formulierung aus Human-Zinkinsulin-Suspension, Hu-man-C-Peptid und Human-Proinsulin (Molverhältnis von Human-Insulin zu Human-C-Peptid 1:2, Gewichtsverhältnis s von Human-Insulin zu Human-Proinsulin 1:10,40 Einheiten Insulin pro ml)

Zur Herstellung von 10 ml dieser Formulierung vermischt man

Human-Zinkinsulin (28 E/mg) 400 E

io Human-C-Peptid 15 mg

Human-Proinsulin 143 mg

Natriumacetat, wasserfrei 16 mg

Natriumchlorid, Granulat 70 mg

Methyl-p-hydroxybenzoat 10 mg i5 Zinkoxid 0,63 mg

Wasser und entweder 10%-ige Chlorwasserstoffsäure oder 10%-iges Natriumhydroxid in solcher Menge miteinander, dass sich eine Zusammensetzung mit einem Volumen von 10 ml und einem End-pH-Wert von 7,2 bis 7,5 ergibt.

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Beispiel 8

Formulierung aus Human-Zinkinsulin-Suspension, Human-C-Peptid und Human-Proinsulin (Molverhältnis von Human-Insulin zu Human-C-Peptid 1:1, Gewichtsverhältnis von Human-Insulin zu Human-Proinsulin 20:1,100 Einheiten Insulin pro ml)

Zur Herstellung von 10 ml dieser Formulierung vermischt man

Human-Zinkinsulin (28 E/mg) 1000 E

Human-C-Peptid 19 mg

Human-Proinsulin 1,8 mg

Natriumacetat, wasserfrei 16 mg

Natriumchlorid, Granulat 70 mg

Methyl-p-hydroxybenzoat 70 mg

Zinkoxid 1,6 mg

Wasser und entweder 10%-ige Chlorwasserstoffsäure oder 10%-iges Natriumhydroxid in solcher Menge miteinander, dass sich eine Zusammensetzung mit einem Volumen von 40 10 ml und einem End-pH-Wert von 7,2 bis 7,5 ergibt.

Beispiel 9

45 Formulierung aus neutralem regulärem Human-Insulin, Human-C-Peptid und Human-Proinsulin (Molverhältnis von Human-Insulin zu Human-C-Peptid 1:4, Gewichtsverhältnis von Human-Insulin zu Human-Proinsulin 100:1,40 Einheiten Insulin pro ml)

so Zur Herstellung von 10 ml dieser Formulierung vermischt man

Human-Natriuminsulin (28 E/mg) 400 E

Human-C-Peptid 30 mg

Human-Proinsulin 0,14 mg

55 Phenol, destilliert 20 mg

Glycerin 160 mg

Wasser und entweder 10%-ige Chlorwasserstoffsäure oder 10%-iges Natriumhydroxid in solcher Menge miteinander, dass sich eine Zusammensetzung mit einem Volumen von 60 10 ml und einem End-pH-Wert von 7,0 bis 7,8 ergibt.

Beispiel 10

Formulierung aus neutralem regulärem Human-Insulin, 65 Human-C-Peptid und Human-Proinsulin (Molverhältnis von Human-Insulin zu Human-C-Peptid 1:1, Gewichtsverhältnis von Human-Insulin zu Human-Proinsulin 20:1,100 Einheiten Insulin pro ml)

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Zur Herstellung von 10 ml dieser Formulierung vermischt man

Human-Natriuminsulin (28 E/mg) 1000 E

Human-C-Peptid 19 mg

Human-Proinsulin 1,8 mg

Phenol, destilliert 20 mg

Glycerin 160 mg

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Claims

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PATENTANSPRÜCHE

1. Pharmazeutisches Mittel aus einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger und einer Wirkstoffkombination, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoffkombination Human-Insulin, Human-C-Peptid und Human-Proinsulin enthält, wobei das Molverhältnis von Human-Insulin zu Human-C-Peptid 1:4 bis 4:1 beträgt und das Gewichtsverhältnis von Human-Insulin zu Human-Proinsulin 1:100 bis 100:1 ausmacht.
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Molverhältnis von Human-Insulin zu Human-C-Peptid

1:2 bis 2:1, vorzugsweise 1:1 bis 2:1, beträgt.
3. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis von Human-Insulin zu Human-Proinsulin 1:10 bis 100:1, vorzugsweise 1:2 bis 100:1, ausmacht.
4. Mittel nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis von Human-Insulin zu Hu-man-Proinsulin 1:1 bis 20:1, vorzugsweise 4:1 bis 20:1, ausmacht.
5. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es zweiwertige Zinkionen enthält.
6. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es Protaminsalz enthält.
7. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis von Human-Insulin zu Human-Proinsulin 1:30 bis 100:1, vorzugsweise 1:15 bis 100:1, ausmacht.
8. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis von Human-Insulin zu Human-Proinsulin 1:30 bis 20:1, vorzugsweise 1:15 bis 20:1 oder

1:10 bis 20:1, ausmacht.
9. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis von Human-Insulin zu Human-Proinsulin 1:100 bis 1:1, vorzugsweise 1:30 bis 1:1 oder

1:10 bis 1:1, ausmacht.
10. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis von Human-Insulin zu Human-Proinsulin 1:30 bis 1:10 ausmacht.

Diabetes mellitus ist eine Stoffwechselstörung, die sich darin äussert, dass das Körpergewebe Kohlenhydrate nicht mehr im normalen Ausmass oxidieren kann. Sein wichtigster Faktor ist ein Mangel an Insulin. Seit etwa 60 Jahren werden Diabetiker durch Verabreichung bestimmter Mengen an Insulin behandelt. Das hierzu benötigte Insulin wird aus der Bauchspeicheldrüse von Tieren isoliert, und zwar im allgemeinen von Rindern oder Schweinen. Sowohl Rinderinsulin als auch Schweineinsulin unterscheiden sich in ihrer Struktur vom Insulin, das von der Bauchspeicheldrüse des Menschen gebildet wird. Seit kurzem lässt sich durch Rekombinations-DNA-Methodologie auch Insulin erzeugen, das mit dem von der Bauchspeicheldrüse des Menschen gebildeten Insulin identisch ist. Die Verwendung eines solchen Insulins ermöglicht dem Diabetiker eine engere Nachahmung des natürlichen Systems als unter Einsatz der anderen Insuline.

Unabhängig davon ist seit langem bekannt, dass eine Verabreichung von Insulin an einen Diabetiker allein nicht ausreicht, um den normalen Stoffwechselzustand wieder herzustellen und/oder aufrechtzuerhalten. Insulin beeinflusst zwar eindeutig den Metabolismus von Kohlenhydraten,

doch sind mit Diabetes mellitus weitere Störungen verbunden, die grossteils oder überhaupt insgesamt von der Struktur und Funktion der Blutgefässe abhängen. Die zu diesen Störungen führenden Mängel lassen sich nur selten durch herkömmliche Behandlung mit Insulin vollständig korrigieren.

s Die in Verbindung mit Diabetes auftretenden Gefassab-normitäten werden häufig als Komplikationen von Diabetes bezeichnet. Sie bestehen im allgemeinen in mikroangiopathi-schen Veränderungen, die zu Schädigungen der Retina und der Niere führen. Neuropathie ist eine weitere Diabeteskom-lo plikation, die mit den beobachteten mikroangiopathischen Veränderungen direkt oder indirekt in Beziehung stehen kann oder auch nicht. Zu Beispielen für spezifische Erscheinungsformen von Diabeteskomplikationen gehören (1) Augenerkrankungen unter Einschluss von Retinopathie, Kata-15 raktbildung, Glaukom und extraocularen Muskellähmungen, (2) Munderkrankungen unter Einschluss von Zahnfleischentzündungen, erhöhtem Zahnkariesbefall, periodon-taler Erkrankungen und erhöhter Resorption des Alveolar-knochens, (3) motorische, sensorische und autonome Neuro-20 pathie, (4) Erkrankung grosser Blutgefässe, (5) Mikroangiopathie, (6) Erkrankungen der Haut unter Einschluss von Xanthoma diabeticorum, Necrobiosis lipoidica diabetico-rum, Furunkulose, Mykosen und Hautjucken, (7) Erkrankungen der Nieren unter Einschluss diabetischer Glomeru-25 losklerose, arteriolarer Nephrosklerose und Pyelonephritis und (8) Probleme während des Schwangerschaft unter Einschluss der Zunahme der Bildung zu grosser Kinder, der Totgeburten, der Fehlgeburten, des Neugeborenensterbens und der angeborenen Defekte.

30 Manche und möglicherweise sogar alle diabetischen Komplikationen sind eine Folge des Fehlens von Insulin allein, so dass der Körper sein natürliches hormonelles Gleichgewicht nicht mehr bilden kann.