LU84546A1 - Verwendung von peptiden als medikamente - Google Patents
Verwendung von peptiden als medikamente Download PDFInfo
- Publication number
- LU84546A1 LU84546A1 LU84546A LU84546A LU84546A1 LU 84546 A1 LU84546 A1 LU 84546A1 LU 84546 A LU84546 A LU 84546A LU 84546 A LU84546 A LU 84546A LU 84546 A1 LU84546 A1 LU 84546A1
- Authority
- LU
- Luxembourg
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- glucagon
- insulin
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims description 11
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 62
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical group C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 claims description 34
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 20
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 20
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 20
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 230000003578 releasing effect Effects 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000003915 cell function Effects 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- JLPDBLFIVFSOCC-XYXFTTADSA-N oleandrin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1C[C@@H](CC[C@H]2[C@]3(C[C@@H]([C@@H]([C@@]3(C)CC[C@H]32)C=2COC(=O)C=2)OC(C)=O)O)[C@]3(C)CC1 JLPDBLFIVFSOCC-XYXFTTADSA-N 0.000 claims description 3
- 229950010050 oleandrin Drugs 0.000 claims description 3
- SAHTWBLTLJWAQA-XIRDDKMYSA-N Gln-Trp-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N SAHTWBLTLJWAQA-XIRDDKMYSA-N 0.000 claims 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 44
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 44
- 108010057331 glucagon (1-21) Proteins 0.000 description 33
- SSBQIOONMDHENV-PYUFTPOESA-N glucagon(1-21) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 SSBQIOONMDHENV-PYUFTPOESA-N 0.000 description 33
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 31
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 30
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 19
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 19
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 17
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 12
- 239000002933 immunoreactive insulin Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 11
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 11
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 9
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 6
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 6
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000005548 Hexokinase Human genes 0.000 description 4
- 108700040460 Hexokinases Proteins 0.000 description 4
- -1 glucagon- (1-26) Chemical compound 0.000 description 4
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 4
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 3
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000290 insulinogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- SDGOHFKMDLYFMZ-CYBMUJFWSA-N (2r)-2-[(4-ethoxy-4-oxobut-2-en-2-yl)amino]-2-phenylacetic acid Chemical compound CCOC(=O)C=C(C)N[C@@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1 SDGOHFKMDLYFMZ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxypropyl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 101100045390 Drosophila melanogaster Tao gene Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101710173663 Glucagon-1 Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000012695 Interfacial polymerization Methods 0.000 description 1
- 239000004907 Macro-emulsion Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002651 Polysorbate 85 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000007765 cera alba Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002430 glycogenolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000002366 lipolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000001019 normoglycemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229940113171 polysorbate 85 Drugs 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229940093625 propylene glycol monostearate Drugs 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 108700022737 rat Fat1 Proteins 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/605—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
>
Novo Industri A/S, Novo Allé, 2880 Bagsvaerd, Dänemark Verwendung von Peptiden als Medikamente
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel R' -R" (I) als Agens zum Freisetzen von Insulin, eine pharmazeutxsche Zusammensetzung mit einem wirksamen Gehalt an einer Verbindung der Formel I, ein Insulin freisetzendes Agens, so-— wie ein Verfahren zum Behandeln oder Verhindern von Hyper glykämie .
Glucagon, ein Polypeptid-Hormon,das aus 29 Aminosäuren besteht, besitzt bekanntlich verschiedene pharmakologi-sehe Wirkungen wie eine spasmolytische Wirkung auf glatte / - 2 - .
*
Muskulatur, eine Inhibitor-Effekt auf die Sekretion von Magensäure und metabolische Wirkungen, beispielsweise einen Insulin-Freisetzungs-Effekt.
Es ist bekannt, daß Glucagon Insulin aus isolierter perfundierter Rattenpankreas freisetzt. Die Insulinausschüttung ist bei Einwirkung von reinem Glucagon unabhängig von der Glukosekonzentration im Blut, so daß es auch bei Normo- und - Hypoglykämie Insulinausschüttende Wirkung hat. Die Aufgabe der Erfindung bestand also darin , eine Substanz zu schaffen, die lediglich bei Hyperglykämie Insulin-freisetzend wirkt.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch Verbindungen der Formel I , wobei R' His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-‘Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-, und R" Hydroxy, die Peptid-Kette -Phe-Val-Gln-Trp-Leu oder. -Met-Asn-Thr oder eine entsprechende Peptid-Kette, oder Aminosäure die identisch mit ^ einer der beiden letztgenannten Peptid-Ketten ist, außer daß eine oder mehrere der Aminosäure (n) fehlt(en), repräsentiert, oder Salze derselben.
Als Beispiel der obengenannten "entsprechende Peptid-Kette oder Aminosäure, die identisch mit einer der beiden letztgenannten Peptid-Ketten ist, außer daß eine oder mehrere der Aminosäure (n) fehlt (en)" kann -Val-Trp und -Met-Asn genannt werden.
Ferner betrifft die Erfindung eine phamazeutische Zusanmenset-~~ zung mit einem wirksamen Gehalt einer Verbindung der Formel I
/ * -- ^ _ oder eines Salzes derselben in Assoziation mit einem geeigneten physiologisch verträglichen Träger, Verdünnungsmittel -und/oder Corrigens, wenn sie als insulinfreisetzendes Medikament eingesetzt wird; ein Insulin-freisetzendes Agens, das eine Verbindung der Formel I wie in Anspruch 1 aufweist, bevorzugt der Verbindungen, die gemäß einem der Ansprüche 2-5 verwandt werden. Sowie ein Verfahren zum Behandeln oder Verhindern der Hyperglykämie, das durch die Gabe einer Verbindung der Formel I wie in Anspruch 1, bevorzugt der Verbindungen, die gemäß einem der Ansprüche 2-5 eingesetzt werden, zur Insulin-Freisetzung.
Es ist nun gefunden worden, daß Glucagon (1-21) , keine derartige Wirksamkeit zeigt, wenn es bis zur gleichen Konzentration wie Glucagon als Infusion gegeben wird, vorausgesetzt, daß die Puffer-Glucose: -konzentration 0,6 mg/ml ist, entsprechend Hypoglykämie. Es ist wéiterhin gefunden worden, daß Glucagon-(1-21 ) - im Gegensatz zum Glucagon - weder Hyperglykämie oder Freisetzung von Insulin in vivo in normal gefütterten Ratten hervorruft. "Nichtsdestoweniger ist überraschenderweise gefunden worden, daß Glucagon—(1—21) etwa 85% des IRI (immunreaktives Insulin) - Freisetzungseffektes von Glucagon in Modell perfundierter Rattenpankreas besitzt, wenn die Pufferglucosekonzentration 2,0mg/ml, entsprechend Hyperglykämie, ist, und etwa 60% des IRI-Freisetzungseffektes von Glucagon besitzt, wenn die Pufferglucosekonzentration 1,5 mg/ml, entsprechend schwacher Hyperglykämie,ist.
Untersuchungen an Glucose-behandelten Ratten und Schweinen haben nun gezeigt, daß intravenös infundiertes Glucagon-(1-21) die Glucose-Toleranz verbessert, siehe die weiter· unten beschriebenen Experimente A-C.
Da Glucagon-(1-21 ) den IRI-Freisetzungseffekt bei Vor-“ liegen von Hyperglykämie besitzt, während ihm gleich zeitig die glykogenolytischen und glykoneogenetischen Effekte von Glucagon fehlen, kann Glucagon-( 1-21) * - 4 - bei der Behandlung von Diabetikern mit vorhandener Rest-Beta-Zellenfunktion eingesetzt werden. Eine derartige Verwendung sollte besonders sicher sein, da während der Behandlung keine Hypoglykämie aufgrund des Fehlens der IRI-Fr ei Setzungswirkung in Gegenwart von Hypoglykämie und Normoglykämie auftritt. Wenn Glucagon-(1-21) Ratten und Schweinen, die Plasmaglucose-Spiegel unterhalb 1,2mg/ml aufweisen, infundiert wird, wird Glucagon—(1-21 ) weder IRI frei.setzen, noch die Plasmaglucosewerte beeinflussen, siehe auch das weiter unten beschriebene Experiment D.
In Diabetes 2J. (1972) , 843 ist zusammengefasst festgestellt worden, daß die für die insulinogene Wirkung notwendige Struktur innerhalb der 24-29 Aminosäuresequenz im Glucagon lokalisiert ist. Entgegengesetzt dieser Ansicht ist nun überraschenderweise gefunden worden, daß die für die insulinogene Wirkung verantwortliche Struktur sich in der 1-21 Aminosäuresequenz befindet, vorausgesetzt, daß Hyperglykämie vorliegt.
Ferner ist überraschenderweise gefunden worden, daß Glucagon-(1-26) und des-(22-26)-Glucagon einen Insulinfreisetzungseffekt in dem perfundierten Rattenpankreas-Modell besitzt, wenn die Pufferglucosekonzentration 2,0 mg/ml ist.
Es wird nun erwartet,daß alle Verbindungen der Formel I eine Insulinfreisetzende Wirkung bei Hyperglykämie besitzen, da Glucagon, Glucagon-( 1-26), des(22-26)-Glucagon, und Glucagon-(1-21) diese Wirkung haben. Nichtsdestoweniger hat, im Gegensatz zu Glucagon-(1-21), Glucagon auch einen Insulinfreisetzungseffekt bei Vorliegen von Normoglykämie und Hypoglykämie.
— In der dänischen Patentanmeldung Nr. 2885/81 ist beschrieben À . ' ‘ - 5 - ! worden, daß Verbindungen der Formel I eine spasmolytische I Wirkung und eine inhibitcrische Wirkung auf die Sekretion von
Magensäure besitzen.
Ferner ist darin festgestellt, daß Verbindungen der Formel I keine oder geringfügige, vernachlässigbare metabolische Wirkungen zeigen. Die Feststellung dieser dänischen Anmeldung, daß Glucagon (1-21) Insulin nicht aus der isolierten perfundierten Rattenpankreas freigesetzt, trifft zu, wenn die Pufferglucosekonzentration 1,0mg/ml ist, entsprechend Normoglykämie oder unterhalb dieser Konzentration. Vor diesen Hintergrund ist es überraschend, daß Verbindungen der Formel I einen Insulin-Freisetzungseffekt in Tieren zeigen, die mit Glucose| entsprechend Hyperglykämie, behandelt worden sind.
Die metabolischen Wirkungen von Glukagon (1-21)/Glukagon-(1-26), und des-(22-26)-Qlucagon,wie verdeutlicht durch ihren lipolytischen Effekt auf freie Rattenfettzellen in vitro und ihre Wirkung auf die Aktivierung der Adenylat -Zyklase in vitro sind, verglichen mit den metabolischen Wirkungen von Glucagon, vernachlässigbar. Nach Gabe an normal gefastete und gefütterte Ratten in vivo sind keine metabolischen Wirkungen gefunden worden.
Dementsprechend können Verbindungen der Formel I oder Salze derselben als insulinfreisetzende Agentien verwandt werden. Verbindungen der Formel I oder Salze derselben eignen sich dann zur Behandlung von Diabetikern, beispielsweise von solchen mit verbleibender Beta-Zell-Funktion.Die Tatsche, daß Verbindungen der Formel I auch spasmolytische Effekte und einen inhibitorischen Effekt auf die Sekretion von Magensäure zeigen( werden in vielen, wertn nicht den meisten Fällen, __ die Verwendung der Verbindungen der Formel I als Insulin- I / - 6 -
Freisetzendes Agens nicht von vorrieherein ausschließen.
Im Gegensatz dazu kann die Kombination dieser Wirkungen sich als Vorteil, beispielsweise bei Diabetikern des Typs 2, erweisen.
Als Beispiele spezifischer, bekannter Verbindungen der Formel I können Glucagon(1-21 ) , Glucagon-(1-23) , Glucagon-(1-25), Glucagon-( 1-26) und des(22-26)-Glucagon genannt werden. Die verbleibenden Verbindungen der Formel I und die Salze derselben können durch Verfahren hergestellt . werden, welche allgemein in der Peptid-Synthese be kannt sind . in diesem Zusammenhang wird Bezug genommen « auf beispielsweise die dänische Patentanmeldung Nr. 2885/81, Hoppe-Seyler's Zeitschrift für Physiol. Ghem. 362(1981). 665-677; Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), Herausgeber: Müller, Vol. XV/1 und 2,G.Thieme Verlag, Stuttgart, 1974; The Peptides, Herausgeber: Gross und Meienhofer, Vol. 1-4, Academie Press, 1981; und Appl. Biochem. Biotech. T. (1982); 385 und weitere.
Verbindungen der Formel I werden in pharmazeutisch wirksame Präparationen umgewandelt und bevorzugt Menschen analog bekannten Verfahren gegeben.
Verbindungen der Formel I und Salze derselben können intravenös, intramuskulär oder subkutan in Dosierungen im Bereich von zwischen 1 bis 1000ug/kg Körpergewicht, bevorzugt von zwischen 10 bis 100ug/kg Körpergewicht, gegeben werden, obwohl eine niedrigere oder höhere Dosierung gegeben werden kann. Die benötigte Dosierung wird vom Zustand des Patienten und der Anzahl Gaben pro Tag abhängen. Ferner können Verbindungen der Formel I über den nasalen oder rektalen Weg gegeben werden.
'Λ “ 7 “· ' «
Verbindungen der Formel I können möglicherweise oral, beispielsweise durch die Verwendung spezieller Additive, gegeben werden.
Zum Zwecke der parenteralen Gabe können Verbindugen der Formel I in desilliertem Wasser gelöst werden und der pH-Wert, falls erwünscht, mit einem geeigneten Puffer derart eingestellt werden, daß er im Bereich zwischen etwa 6 bis 8 liegt. Ferner kann die Lösung auf Isotonie beispielsweise durch Zugabe von etwa 0,9% Natrium-Chlorid, eingestellt werden. Um das Lyophilisierungsverfahren, das zu einem geeigneten Produkt führt, zu erleichtern, kann beispielsweise Laktose zur Lösung gegeben werden. Anschließend kann die Lösung steril gefiltert und in Ampullen abgefüllt werden. Anschließend können die Lösungen lyophilisiert und die Ampullen unter aseptischen Bedingungen versiegelt werden.
Weitere pharmazeutische Verfahren können zur Steuerung der Wirkungsdauer eingesetzt werden. Präparationen mit gesteuerter Freisetzung können durch Verwendung von Polymeren zum Korrplexieren oder Absorbieren von Verbindungen der Formel I eingesetzt werden. Die gesteuerte Abgabe kann durch Auswahl geeigneter Makromoleküle (beispielsweise Polyester, Polyaminosäuren, Polyvinylpyrrolidon, Ethylenvinylacetat, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, und Protaminsulfat}/ der Konzentration der Makromoleküle als auch der Einbringverfahren durchgeführt werden, um die Drogenfreisetzung zu steuern. Außerdem ist es möglich,eine längere Wirkungsdauer durch parenterale Gabe einer Suspension der Verbindungen in Form von Kristallen oder Aggregaten anstatt einer wässrigen Lösung zu erzielen, weil sich die Verbindungen kontinuierlich lösen, ein Verfahren, das durch wohlbekannte Faktoren gesteuert werden kann (beispielsweise Kristallformen, — Aggregattypen,und Oberflächen). Eine weitere mögliche Methode, η die Wirkungsdauer durch Präparationen mit
A
« , ' - 8 - * gesteuerter Freisetzung zu steuern besteht darin, Verbindungen der Formel I in Partikeln eines polymeren Mate-.' riais in Form einer Matrix oder eines biologisch abbaübaren Sy-tems zu .inkorporieren/ beispielsweise, Glucagon (1-21) in Polyestern, Poly anino säuren, Hydrogelen, Poly-(Milchsäure) oder Ethylenvinylacetat-Copolymere. Anstatt die Verbindungen in Polymerenpartikeln zu incorporieren ist es möglich, Verbindungen der Formel I in vorgefertigten Mikrokapseln einzuschließen, beispielsweise durch Co-Acervationstechniken oder durch Grenzflächen-Polymerisation beispielsweise HydroxyethylZellulose oder Gelatine-Mikrokapseln und Poly (Methylmethacrylat) Mikrokapseln, oder in kolloidalen DrogenabgabeSystemen, beispielsweise Liposomen, Albumin-Mikrokugeln, Mikroemulsionen, Nanopartikel, und Nanokapseln oder in Makroemulsionen. Ein weiterer Mechanismus, um Präpärationen mit Verzögerung zu erzielen, ist die Verwendung von biologisch verträglichen Öl-Lösungen (beispielsweise Viscoleo- oder Erdnußöl) wobei das Freisetzen Î der Droge durch die Verteilung der Droge außerhalb des Öls in dem umgebenden wässrigen Milieu gesteuert ist. Außerdem ist es möglich, eine Ölsuspension einzusetzen, die die Prinzipien, die bei wässrigen Suspensionen und Öl-Lösungen beteiligt sind, kombiniert.
Zur nasalen Gabe wird eine Lösung in einer Nasal-Sprüheinrichtung oder Nebulisator verwandt. Die Verbindungen der Formel I werden in destilliertem Wasser gelöst und der e ! pH-Wert derart eingestellt, daß er sich im Bereich von etwa 6-8 befindet, beispielsweise durch Zugabe von Natrium -Phosphat und Zitronensäure als Puffer. Natrium-Chlorid, Sorbitol und Glyzerin können dazu verwandt werden, eine isotone Lösung mit einer geeigneten Viskosität zu erhalten.
m
Die Lösung kann unter Verwendung eines geeigneten Nebulisa-_ tors oder Plastiksprays gegeben werden. Die Lösung kann . - 9 - ί durch Verwendung bekannter Konservierungsmittel, beispielsweise Methyl oder Propyl p-Hydroxybenzoat, konserviert werden. Um die Wirksamkeit zu verbessern, kann eine oberflächenaktive Substanz, beispielsweise Ester von Polyoxiethylen, Fettsäuren oder Enamin-Derivaten beispielsweise N-(l-methyl-2-ethoxycarbonylvinyl)-D-phenyl-glycine beispielsweise als Adsorbtionsbeschleuniger dienen. Zum Zwecke nasaler Gabe unter Verwendung eines Dosierungsaerosol-Sprays wird eine· Verbindung der Formel I „ mit geeigneten Bestandteilen und einer Mischung von
Halogenkohlenstoffen , beispielsweise Monofluortrichlor-methan,. Difluordichlormethan, und Tetrafluordichlor-ethan gemischt,um eine Mischung mit einem Dampfdruck zu erhalten, die eine wohlbestimmte Einzel-Dosis hervorbringt, wenn die Mischung unter Verwendung eines Dosierungsaerosol-Sprays verabreicht wird.
Bei nasaler Gabe werden die Verbindungen der Formel I bevorzugt in einem Dosierungsbereich zwischen etwa o,1 bis 10(^g/kg Körpergewicht eingesetzt, bevorzugt zwischen 1 und 10ug/kg Körpergewicht pro Einzeldosis. Diese Dosis könnte mehrere Male pro Tag gegeben werden.
Für rektale Gabe werden Suppositorien durch Mischen einer Verbindung der Formel I mit einem inaktiven Bestandteil wie Kakaobutter oder mit einer Basis wie Polysorbat 85, Propylen-Glycolmonostearat und weißem Bienenwachs hergestellt. Oberflächenaktive Substanzen und/oder Enamind-Derivate können beispielsweise als Adsorptionsverbesserer dienen.
Eine bevorzugte Unterklasse der Verbindungen der Formel I sind Verbindungen, in denen die Aminosäuresequenz identisch ~ , mit einem kontinuierlichen Teil der Aminosäuresequenz von - 10 -
Glucagon ist. Als Beispiele spezieller Verbin dungen der Formel I können Verbindungen genannt werden, in denen R" Phe,Val, Gin, Trp, Leu, Met, Asn oder Thr ist. Eine bevorzugte Verbindung der Formel I ist Glucagon-(1-21), da es überlegene pharmakologische Eigenschaften zeigt und leicht - beispielsweise aus natürlichem Glucagon - erhältlich ist.
Als Beispiele für Salze der Verbindungen der Formel I können Natrium, Kalium , Magnesium, Calcium und Zinksalze und , Säureadditionssalze mit organischen oder anorganischen Säuren wie Ameisensäure,genannt werden. Beworzugte Salze der Verbindungen der Formel I sind physiologisch und pharmazeutisch verträgliche Salze.
Die Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung der Formel I oder ein Salz derselben, sowie ein oder mehreie pharmazeutisch verträgliche Träger, Verdünnungsmittel,bevorzugt Wasser, und/oder Corrigens, aufweist, wenn sie als Insulin-Frei-setzendes Medikament verwandt wird. Beispielhaft für derartige Träger können konventionelle Konservierungsmittel; beispielsweise Methyl oder Propyl p-Hydroxibenzonat und Natrium-Chlorid,genannt werden.
Weiterhin wird jegliches neues Merkmal oder Merkmalkombination, die hierin beschrieben wird, als erfindungswesent-, lieh betrachtet.
Die Buchstaben-Triplett-Abkürzungen für Aminosäuren, die hier verwandt werden,sind in J.Biol.Chem. 243 (1968), 3558, angegeben. Aus Gründen der Kürze wurde Glucagon-(1-21)-Heneicosapeptid hier als Glucagon-(1-21 ) bezeichnet und — analog trifft dieses auch für Glucagon-(1-23), Glucagon- . Π-251 , und Glucagon-(1-26)zu. Ferner wurde des-Penta- Λ . v . -11- pepdid-(22-26)-Glucagon als des(22-26)Glucagon bezeichnet.
Das nachfolgende Beispiel, welches keineswegs als Begrenzung betrachtet werden soll, wird zur Verdeutlichung der Erfindung gegeben.
Beispiel:
Eine Präparation zur parenteralen Gabe,welche 1mg Glucagon-(1-21) pro ml enthält, kann wie folgt hergestellt werden: a 1 g Glucagon-(1-21) und 99g Laktose werden in einem Liter destilliertem Wasser gelöst und der pH-Wert auf 7,0 eingestellt. Die Lösung wird anschließend steril gefiltert.
Die sterile Lösung wird in 10 ml Ampullen derart eingefüllt, daß jede Ampulle 1,0 ml der Lösung enthält. Anschließend werden die Lösungen lyophilisiert und die Ampullen unter aseptischen Bedingungen versiegelt.
Die in jeder der Ampullen enthaltene Präparation soll in 1,0ml sterilen Wassers vor Verabreichung gelöst werden.
Weitere Beispiele der Herstellung von Präparationen,die Glucagon-(1-21) enthalten, werden in der dänischen Patentanmeldung Nr. 2885/81 beschrieben. Praparationen, die andere Verbindungen der Formel I enthalten, werden analog hergestellt.
Experiment A:
Wirkung auf IRI-Freisetzung in Ratten in vivo 10 männliche Ratten des Wistarstammes, 150g (+/- 5g) _ wurden mit Pentobarbital betäubt. Polyethylen-Katheder A ' • * - 12 - wurden in die rechte Karotis Arterie zur Blutentnahme und in die linke Jugulare Vene für Infusionen eingeführt. Die Ratten wurden in zwei Gruppen mit jeweils 5 Tieren in jeder Gruppe aufgeteilt. Eine Gruppe wurde mit Glucose (1,5mg/min.) zwischen 0 bis 60 Minuten (Plazebo) infudiert und eine andere Gruppe mit Glucose (1,5mg/min.)+ Glucagon-(1-21) (100μg/kg/Std.) zwischen 0 bis 60 Minuten infudiert. Blut wurde in auf Eis gelagerte Gläser, die Heparin (250IU/ml) und Aprotinin (600 KIU/ml) enthielten zu den Zeiten O, 1, IO, 20, 30, 40, 50 und 60 Minuten in Proben genommen. Insulin wurde durch Radioimmunessay (RIA) vom Plasma bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle I unten aufgeführt.
Tabelle I
__l IRI, μϋ/ml._
Placebo | 7 20 32 40 40 40 34 36 j-
Glucagon(1-211 | 18 43 48 62 56 56 60 55
Zeit, Min._j 0 1 10 20 30. 40 50 60
Experiment B:
Wirkung auf Plasma-Glucosespiegel in Ratten in vivo.
1. Intravenöse Gabe Männliche Wistar Ratten wurden wie in Experiment A beschrieben, vorbereitet. Eine Gruppe von 5 Ratten bekam zwischen 0 bis 30 Minuten eine intravenöse Infusion von Glucose (2 mg/min),gefolgt durch Infusion einer 0,9%igen Salzlösung mit 0,1% HSA (menschliches Serum Albumin).
Eine Gruppe von 5 Ratten bekam eine intravenöse Infusion 'Â ' - 13 - von Glucose (2 mg/min) zwischen 0 bis 30 Minuten, gefolgt durch eine Infusion von 1mg Glucagon (1-21) in Salzlösung mit HSA zwischen 30 bis 60 Minuten. Blutproben wurden aus der Karotisarterie zu den Zeiten 0, 2, 5, 10, 20, 25, 30, 40, 50, und 60 Minuten gezogen und die Blutglucosewerte nach dem Hexokinase-Verfahren auf einem Autoanalyser bestimmt. Die Blutglucosewerte sind in der Tabelle II « unten aufgeführt.
Tabelle II
_ l- Elutglucose mg/ml_
Placebo j 0.9 1.1 1.3 1.4 1.7 1.8 1.8 1.5 1.3 1.2
Glucagon-| (1-21) | 1.0 1.2 1.4 1.5 1.7 1.9 1.9 1.3 1.0 0.8 j-
Zeit, Min.] q 2 5 10 20 25 30 40 50 60 2. Orale Gabe von Glucose.
Die Wirkung von Glucagon-(1-21 ) in Ratten wurde während einem oralen Glusosetoleranztest untersucht. 20 männliche Wistar Ratten wurden in 2 Gruppen je 10 Ratten aufgeteilt und wie folgt dosiert: Beide Gruppen wurden mit Glucose (5g/kg, Peroral) bei 0 und 60 Minuten dosiert. Die Plazebo Gruppe wurde mit 1ml einer 0,9%igen Salzlösung mit 0,1 HSA intraperitoneal zu den Zeiten 0, 30, 60 und 90 Minuten behandelt. Die andere Gruppe wurde mit Glucagon-(1-21) (1mg/kg) in 0,9%iger Salzlösung mit HSA zu den Zeiten 0, 30, 60 und 90 Minuten behandelt. Blutproben wurden aus den Schwänzen zu den Zeiten -5, 0, 15, 30, 45, 60, 90, und 120 Minuten zur Blutglucosebestimmung genommen.
Die Blutglucosewerte sind in Tabelle III unten auf geführt.
- A
L ~14 -
Tabelle III
I Blutglucose mg/ml j— —---
Placebo j 0.88 0.98 1.60 1.52 1.46 1.45 1.60 1.54
Glucagon- | (1-21) I 0.89 0.96 1.32_ 1.35 1.23 1.36 1.37 1.37 2eit, Min.) -5_0 15 30 45 60 90 120
Experiment C:
Wirkung auf den Blutglucosespiegel in Schweinen in vivo 1. Intravenöse Gabe
Die Wirkung von Glucagon-( 1 -21 ) auf Plasmaglucosespiegel wurde während einer intravenösen Glucoseinfusion untersucht.
4 weibliche Schweine (Dänische Rasse/Yorkshire), mit einem Gewicht von 30kg {+/- 3kg) wurden mit Glucose (0,7g/kg/Std.) als intravenöse Infusion dosiert und mit der gleichen Glucoseinfusion + Infusion von Glucagon—(1-21)( 100μ g/kg/Std.)zwischen 0 bis 120 Minuten behandelt. Das Experiment wurde als cross-over Experiment durchgeführt. Die Schweine wurden durch intravenöse Ohrkatheder infundiert und Blutproben vom anderen
Ohr zu den Zeiten 0, 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105, und 120 , Minuten genommen. Glucose wurde nach dem Hexokinaseverfahren bestimmt; die Blutglucosewerte sind in Tabelle IV unten aufgeführt.
Tabelle IV ' | Plasma Glucose, mg/ml
Placebo 1.0 1.7 2.1 2.2 2.3 2.3 2.3 2.2 2,3
Glucagon- j (1-21) + I
— Glucose 10.9 1.5 1.7 1.8 1.9 1.8 2.0 1.9 1.9 i '
Zeit, Min. o 15 30 45 60 75 90 105 120 e - 1 - - — _ _ - - _ —— - .
Λ i 15 2. Orale Gabe von Glucose.
Die Wirkung von Glucagon-(1-21) auf die Plasma-Glucose-spiegel wurde während eines oralen Glucosetoleranztests bei Schweinen untersucht. 4 Schweine wurden in einem cross-over Experiment mit Glucose (5g/kg) peroral bei 0 und 60 Minuten + Placebo (Salzlösung mit HSA) oder Glucagon-(1-21) (1mg/kg/Std.) zwischen 0 bis 120 Minuten intravenös, dosiert. Blutproben wurden von einer Ohrvene zu den Zeiten -5, 10, 20, 30, 45, 60, 75, 90, 105 und 120 Minuten genommen und die Plasmaglucose nach dem Hexokinase-Verfahren bestimmt. Die Plasmaglucosewerte sind in Tabelle V unten aufgeführt:
Tabelle V
_| Plasma Glucose, mg/ml.__
Placebo | 0.8 1.3 1.8 2.2 2.5 2.5 2.7 2.8 2.7 2.4
Glucagon- j (1-21) I 0.8 1.0 1.4 1.7 _1.8 1.9 1.8 1.7 1.7 2.1__ -j
Seit, Min.j -5 10 20’ 30 45 60 75 90 105 120 V-------— ... —-
Experiment D:
Untersuchungen der Wirkung von Glucagon und Glucagon-(1-21 ) auf Plasmaglucose und Plasma IRI-Spiegel in Normoglykämischen Ratten.
Glucagon (1mg/kg) und eineaequimolare Dosis Glucagon-(1-21), nämlich 0,77mg/kg,wurden intravenös zur Startzeit (Zeit: 0 Minuten) normal gefütterten männlichen Wistar Ratten, die 150g (+/- 5g) wogen, injiziert. Blutproben wurden aus dem orbitalen Plexus zu den Zeiten -5, 2, 5, 10, 15, 30 und _ 60 Minuten entnommen. Blutglucose wurde nach der Hexokinase- . . - 16 -
Methode bestimmt und Plasmainsulin durch RIA. Glucagon besaß eine signifikant steigernde Wirkung auf Blutglucose und Plasma IRI. Glucagon besaß eine signifikant Blutglucose- und Plasma-IRI-steigernde Wirkung. Im Gegensatz zu Glucagon besaß Glucagon(1-21 ) keine Wirkung auf diese Parameter. Mittlere Blütglucosewerte (N = 10) sind in Tabelle VI unten aufgeführt, und mittlere Plasma IRI-Werte (N = 10) sind in Tabelle VII unten aufgeführt.
Tabelle VI
___| Blutglucose mg/ml__
Glucagon_j 0.9 1.2 1.3 1.3 1.4 1.5 1.1 expérimente]
Placebo__I 0.9 _j^j__ljjl__l.2 1.2 1.1
Glucagon( 1-21) 1 1.0 1.1 1-1 1.2 1.3 1.3 1.3 j expérimente]
Placebo I 1.0 1.2 1.2 1.3 1.3 1.3 1.3 I ?ag 2
Zeit, Min.'_| -5 2 5 10 15 30 60 |
Tabelle VII
'_j Plasma IRI μυ/ml __|____
Glucagon I 19 95 98 82 67 53 17 j expérimente] •Placebo I 17 ’ 25 28 23 20 22 25 I Tao 1
I I
Glucagon( 1-21) | 32 30 33 35 43 38 30 | expérimente]
Placebo I 13 20 20 22 24 22 16 I Tag 2
Zeit, Min._1 -5 2 5 10 15 30 60. 1
Experiment E:
Studie der akuten Toxizität 10mg Glucagon-(1-21), die intravenös als Bolus NMRI Mäusen mit einem Gewicht von etwa 20g (d.h. in einer Dosis von etwa 500mg/kg Körpergewicht) gegeben wurden, besaßen keine ungünsti-j ge Wirkung. Es traten keine Todesfälle auf.
Λ
Claims (18)
1. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel i R'-R" (I) als Agens zum Freisetzen von Insulin, wobei R' His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-, und R" Hydroxy, die Peptid-Kette -Phe-Val-Gln-Trp-Leu oder -Met-Asn-Thr oder eine entsprechende Peptid-Kette oder Aminosäure, die identisch mit einer der beiden letzt-genannten Peptid-Ketten ist, außer daß eine oder mehrere der Aminosäure(n) fehlt(en) repräsentiert, oder Salze derselben.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminosäureseguenz- in der Verbindung der Formel I identisch mit der Sequenz in einem Glucagon-Fragment ist.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R" Phe, Val, Gin, Trp, Leu, Met, Asn oder Thr repräsentiert.
4. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß /? R" Hydroxy-Phe-Val-Gln-Trp-Leu oder -Met-Asn-Thr repräsentiert. . . - 2 -
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1, 2 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß R" Hydroxy repräsentiert.
6. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel I für die Behandlung von Diabetikern verwandt wird.
7. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel I zur Behandlung von Diabetikern mit einer noch bestehenden Beta-Zellen-Funktion eingesetzt wird.
8. Verwendung gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel I in wirksamer Menge eingesetzt wird.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung mit einem wirksamen Gehalt einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 oder eines Salzes derselben, in Assoziation mit einem geeigneten physiologisch verträglichen Träger, Verdünnungsmittel und/oder Corrigens, wenn sie als insulinfreisetzendes Medikament eingesetzt wird.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, da- * durch gekennzeichnet, daß sie zwischen 7,5 und 75.000μg, I bevorzugt zwischen 75 und 7500 μg einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes derselben pro Dosiseinheit aufweist.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der Formel I aufweist, wobei die Aminosäuresequenz identisch mit der Sequenz eines Glukagon-Fragments ist. A .. - 3 - il 2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der Formel I aufweist, wobei R" Phe, Val, Gin, Trp, Leu, Met, Asn oder Thr repräsentiert.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der Formel I aufweist, wobei R" Hydroxy, -Phe-Val-Gln-Trp-Leu oder -Met-Asn-Thr repräsentiert.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, 10 oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der Formel I aufweist, wobei R" Hydroxy ist.
15. Verwendung von Verbindungen der Formel I in Anspruch1, bevorzugt der Verbindungen, die nach einem der Ansprüche 2-5 eingesetzt werden, oder eines Salzes derselben zur Herstellung vom Medikamenten mit Insulin freisetzender Wirkung.
16. Verwendung der Formel I wie in Anspruch 1, bevorzugt der Verbindungen, die nach irgendeinem . der Ansprüche 2-5 eingesetzt werden, zur Verwendung als Insulin freisetzendes Agens.
17. Insulin freisetzendes Agens , dadurch gekennzeichnet, - daß es eine Verbindung der Formel I wie in Anspruch 1 auf weist, bevorzugt der Verbindungen, die gemäß einem der Ansprüche 2-5 verwandt werden.
18. Verwendung einer Verbindung der Formel I wie in Anspruch 1, bevorzugt der Verbindungen , die gemäß irgendeinem der Ansprüche 2-5 eingesetzt werden, zur Behandlung von Personen, rdie normalerweise eine zu niedrige Insulin Produktion besitzen. - 4 - -fr it
19. Verfahren zum Behandeln oder Verhindern von Hyper-Glykämie, gekennzeichnet durch Gabe einer Verbindung der Formel I wie I in Anspruch 1, bevorzugt der Verbindungen, die gemäß einem der Ansprüche 2-5 eingesetzt werden, zur Insulin-Freisetzung. t ϊ tl - ιΛ
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK576381 | 1981-12-23 | ||
| DK576381 | 1981-12-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LU84546A1 true LU84546A1 (de) | 1983-09-08 |
Family
ID=8145055
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LU84546A LU84546A1 (de) | 1981-12-23 | 1982-12-22 | Verwendung von peptiden als medikamente |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0082731A1 (de) |
| JP (1) | JPS58116421A (de) |
| AU (1) | AU9188382A (de) |
| BE (1) | BE895432A (de) |
| DE (1) | DE3247786A1 (de) |
| GB (1) | GB2112641A (de) |
| GR (1) | GR78411B (de) |
| IT (1) | IT1155438B (de) |
| LU (1) | LU84546A1 (de) |
| NZ (1) | NZ202757A (de) |
| ZA (1) | ZA829408B (de) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE110083T1 (de) * | 1986-05-05 | 1994-09-15 | Gen Hospital Corp | Insulinotropes hormon. |
| US6849708B1 (en) | 1986-05-05 | 2005-02-01 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone and uses thereof |
| US5614492A (en) * | 1986-05-05 | 1997-03-25 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof |
| US7138486B2 (en) | 1986-05-05 | 2006-11-21 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone derivatives and uses thereof |
| US5120712A (en) * | 1986-05-05 | 1992-06-09 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone |
| GB9409496D0 (en) | 1994-05-12 | 1994-06-29 | London Health Ass | Method for improving glycaemic control in diabetes |
| US5574008A (en) * | 1994-08-30 | 1996-11-12 | Eli Lilly And Company | Biologically active fragments of glucagon-like insulinotropic peptide |
| US5512549A (en) * | 1994-10-18 | 1996-04-30 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use |
| EP2025684A1 (de) * | 2007-08-15 | 2009-02-18 | Zealand Pharma A/S | Glucagonanaloga |
| DK2158214T3 (da) | 2007-06-15 | 2011-12-05 | Zealand Pharma As | Glukagonanaloger |
| WO2010070252A1 (en) | 2008-12-15 | 2010-06-24 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
| JP5635531B2 (ja) | 2008-12-15 | 2014-12-03 | ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ | グルカゴン類似体 |
| JP5635529B2 (ja) | 2008-12-15 | 2014-12-03 | ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ | グルカゴン類似体 |
| NZ593813A (en) | 2008-12-15 | 2013-02-22 | Zealand Pharma As | Glucagon analogues |
| ME02220B (me) | 2009-07-13 | 2016-02-20 | Zealand Pharma As | Analozi acilovanog glukagona |
| AR081975A1 (es) | 2010-06-23 | 2012-10-31 | Zealand Pharma As | Analogos de glucagon |
| EP2585482B1 (de) | 2010-06-24 | 2019-03-27 | Zealand Pharma A/S | Glucagonanaloge |
| WO2013164483A1 (en) | 2012-05-03 | 2013-11-07 | Zealand Pharma A/S | Gip-glp-1 dual agonist compounds and methods |
| MY170671A (en) | 2012-07-23 | 2019-08-26 | Zealand Pharma As | Glucagon analogues |
| TWI608013B (zh) | 2012-09-17 | 2017-12-11 | 西蘭製藥公司 | 升糖素類似物 |
| US9988429B2 (en) | 2013-10-17 | 2018-06-05 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
| SI3057984T1 (sl) | 2013-10-17 | 2018-10-30 | Zealand Pharma A/S | Acilirani glukagonski analogi |
| EA035688B1 (ru) | 2013-11-06 | 2020-07-27 | Зилэнд Фарма А/С | Соединения, которые представляют собой тройные агонисты глюкагона, glp-1 и gip |
| US10093713B2 (en) | 2013-11-06 | 2018-10-09 | Zealand Pharma A/S | GIP-GLP-1 dual agonist compounds and methods |
| TWI705973B (zh) | 2014-10-29 | 2020-10-01 | 丹麥商西蘭製藥公司 | Ｇｉｐ促效劑化合物及方法 |
| TWI707867B (zh) | 2015-04-16 | 2020-10-21 | 丹麥商西蘭製藥公司 | 醯化之昇糖素類似物 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK283180A (da) * | 1980-07-01 | 1982-01-02 | Novo Industri As | Polypeptider og derivater deraf |
-
1982
- 1982-12-09 NZ NZ202757A patent/NZ202757A/en unknown
- 1982-12-21 BE BE6/47758A patent/BE895432A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-12-22 GB GB08236403A patent/GB2112641A/en not_active Withdrawn
- 1982-12-22 IT IT24915/82A patent/IT1155438B/it active
- 1982-12-22 EP EP82306879A patent/EP0082731A1/de not_active Withdrawn
- 1982-12-22 GR GR70154A patent/GR78411B/el unknown
- 1982-12-22 JP JP57225755A patent/JPS58116421A/ja active Pending
- 1982-12-22 ZA ZA829408A patent/ZA829408B/xx unknown
- 1982-12-22 LU LU84546A patent/LU84546A1/de unknown
- 1982-12-23 DE DE19823247786 patent/DE3247786A1/de not_active Withdrawn
- 1982-12-23 AU AU91883/82A patent/AU9188382A/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR78411B (de) | 1984-09-27 |
| BE895432A (fr) | 1983-06-21 |
| IT1155438B (it) | 1987-01-28 |
| IT8224915A0 (it) | 1982-12-22 |
| AU9188382A (en) | 1983-06-30 |
| JPS58116421A (ja) | 1983-07-11 |
| NZ202757A (en) | 1985-11-08 |
| GB2112641A (en) | 1983-07-27 |
| IT8224915A1 (it) | 1984-06-22 |
| ZA829408B (en) | 1983-10-26 |
| EP0082731A1 (de) | 1983-06-29 |
| DE3247786A1 (de) | 1983-07-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| LU84546A1 (de) | Verwendung von peptiden als medikamente | |
| DE69434963T2 (de) | Selektiv auf die leber wirkende pharmazeutisch aktive substanz | |
| DE69713485T2 (de) | Medikamente für die Behandlung oder Vorbeugung von Thrombocytopenie | |
| DE69429169T2 (de) | Pharmazeutisches präparat, das heparin, heparinfragmente oder -derivate in kombination mit glycerinestern enthält | |
| DE69912434T2 (de) | Pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung einer funktionalen dyspepsie und/oder des reizdarmsyndroms und die verwendung neuer substanzen in dieser zusammensetzung | |
| AT408720B (de) | Parenterale pharmazeutische formulierung eines humaninsulinanalogon-komplexes | |
| EP0065747B1 (de) | Nonapeptid zur Behandlung von Suchtmittelentzugserscheinungen | |
| DE3822557C2 (de) | Arzneimittel, enthaltend Somatostatine | |
| DE60005806T2 (de) | Zusammensetzung auf basis gegensätzlich geladener polypeptide | |
| EP0876140A2 (de) | Verbesserte konzentrierte injektions- und infusionslösungen für die intravasale anwendung | |
| DE69021415T2 (de) | Mittel zur Behandlung von seniler Demenz, Gedächtnisstörungen und ähnlichen Zuständen. | |
| KR20080031394A (ko) | Ｔｇｆ-베타 수퍼패밀리 구성원을 포함하는 약학 조성물 | |
| DE3830271A1 (de) | Mittel mit immunsuppressiver wirkung | |
| DE69328792T2 (de) | Behandlung von migräne | |
| DE69525349T2 (de) | Behandlung von sclaganfall mit einer infiltration von makrophagen assoziiert | |
| CH683069A5 (de) | Pharmazeutische Somatostatin-Kompositionen mit verbesserter Resorption, deren Herstellung und Verwendung. | |
| DE60206169T2 (de) | Kombination enthaltend einen p-gp hemmer und einen antiepileptischen wirkstoff | |
| DE69531166T2 (de) | Arzneistoff zur erleichterung der durch immunsuppressiva verursachten nebenwirkungen | |
| DE10228680A1 (de) | Grundlage für transdermale Formulierungen (PTF) | |
| DE2740953A1 (de) | Verwendung von prostaglandinen zur senkung des blutzuckerspiegels | |
| EP2076243A1 (de) | Flüssigformulierung von g-csf | |
| DE3115322A1 (de) | Oral zu verabreichendes, pharmazeutisch bzw. diagnostisch oder als nahrungsmittelzusatz wirksames bzw. verwendbares mittel | |
| DE69534016T2 (de) | Verwendung von thrombomodulin gegen lebererkrankungen | |
| DE2658059A1 (de) | Mittel zur behandlung von krankhaften stoerungen des glukosestoffwechsels | |
| DE69124382T3 (de) | Authentischen igf-1 und hypokalorische menge von nährstoffen enthaltendes produkt und dessen verwendung zur behandlung kataboler zustände |