CH683069A5 - Pharmazeutische Somatostatin-Kompositionen mit verbesserter Resorption, deren Herstellung und Verwendung. - Google Patents

Pharmazeutische Somatostatin-Kompositionen mit verbesserter Resorption, deren Herstellung und Verwendung. Download PDF

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CH683069A5
CH683069A5 CH1755/91A CH175591A CH683069A5 CH 683069 A5 CH683069 A5 CH 683069A5 CH 1755/91 A CH1755/91 A CH 1755/91A CH 175591 A CH175591 A CH 175591A CH 683069 A5 CH683069 A5 CH 683069A5
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somatostatin
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cys
phe
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Sandoz Ag
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Description

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Beschreibung
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Kompositionen, die ein Somatostatin und ein Resorptionspromotor enthalten und eine verbesserte Bioverfügbarkeit haben, und ein Mittel, welches das miteinander applizieren eines Somatostatins und eines Resorptionspromotors ermöglicht, auch wenn die Applikation der Komponenten separat stattfindet.
Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Komposition, weiche ein Somatostatin und mindestens eine Cholansäure der Formel I
in der Ri = a- or ß-OH ist, enthält.
Ein anderer Erfindungsaspekt ist ein Mittel zur Resorptionsverbesserung eines Somatostatins durch eine Schleimhaut, welche das Applizieren dieser Verbindung mit einer Cholansäure der Formel I ermöglicht, auch wenn die Applikation der Komponenten separat stattfindet.
Das natürlich vorhandene Somatostatin ist eine der ins Auge gefassten Verbindungen und ist ein Te-tradecapeptid mit der folgenden Struktur:
Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp * *
Cys-Ser-Thr-Phe-Thr-Lys
Dieses Hormon wird sowohl in der Hypothalmusdrüse als in anderen Organen, wie z.B. dem Magen-Darmtrakt, produziert und ist, zusammen mit GRP, für die Neuroregulierung der Wachstumshormonfreisetzung aus der Hypophyse verantwortlich. Zusätzlich zur Hemmung der Wachstumshormonausscheidung durch die Hypophyse bewirkt Sandostatin eine kräftige Hemmung einer Reihe anderer Systeme, einschliessend der zentralen und peripheren neuralen, gastrointestinalen und vaskulären Glattmuskulatur. Es hemmt ebenfalls die Freisetzung von Insulin und Glucagon.
Der Ausdruck «Somatostatin» schliesst ebenfalls seine Analoga oder seine Derivate ein. Analoga und Derivate sind geradkettige oder cyclische Peptide, in denen eine oder mehrere Aminosäureeinheiten weggelassen und/oder mehrere funktionelle Gruppen durch eine oder mehrere andere funktionelle Gruppen ersetzt und/oder eine oder mehrere Gruppen durch eine oder mehrere andere isostere Gruppen ersetzt sind. Im allgemeinen umfasst der Ausdruck sämtliche modifizierten Derivate eines biologisch aktiven Peptids, das eine qualitativ ähnliche Wirkung wie die des unmodifizierten Somatostatin-peptids aufweist.
Agonistanaloga von Somatostatin sind daher nützlich, in dem sie natürliches Somatostatin in seinem Einfluss auf die Regulierung physiologischer Funktionen ersetzen können.
Manche dieser Analoga bewirken Verbesserungen, z.B. bezüglich Bioverfügbarkeit oder Wirkungsdauer. Jedoch sind bis heute nur wenige klinische Daten über non-parenterale, z.B. oral wirkende therapeutische Somatostinkompositionen publiziert.
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Bevorzugte bekannte Somatostatine sind:
* *
a) (D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol
(Generischer Name Octreotid)
* *
b) (D)Phe-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val~Cys-ThrNH2
(beschrieben in EP 203,031 A2; Generischer Name Vapreotid) * *
c) (D)Phe-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-TrpNH2
* *
d) (D)Trp-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-ThrNH2
* *
e) (D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-ThrNH2
* *
f) 3-(2-(Naphthyl)-(D)Ala-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-ThrNH2 (beschrieben in EP 214.872 A2 und EP 215.171 A2;
Generischer Name Angiopeptin)
* *
g) (D)Phe-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys- ß-Nal-NH2
* *
h) 3-(2-Naphthyl)-Ala-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-ß-Nal-NH2
* *
i) (D)Phe-Cys-ß-Nal-(D)Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2
In jeder der Verbindungen a) bis i) befindet sich eine Brücke zwischen den Aminosäureeinheiten, welche mit einem Sternzeichen* markiert sind.
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Andere in Frage kommende Somatostatine sind, z.B.:
* *
H-Cys-Phe-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-OH
(vgl. Vale et al., Metabolisme, 27, Suppl. 1, 139 (1978)).
-k *
Asn-Phe-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba
(vgl. EP No. 1295)
* *
MeAla-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Phe
(vgl. Verber et al., Life Sciences, 34 1371-1378 (1984), EP 0351.354 A2 and EP 70 021); auch als cyclo
(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe) bekannt.
* *
NMePhe-His-(D)Trp-Lys-Val-Ala
(vgl. R. F. Nutt et al., Klin. Wochenschr. (1986) 64 (Supp. VII)
* *
H-Cys-His-His-Phe-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-OH
(vgl. EP-A-200,188)
Auch in den hier oben erwähnten Somatostatinen befindet sich eine Brücke zwischen den Aminosäureeinheiten, welche mit einem Sternzeichen* markiert sind.
Der Inhalt aller oben erwähnten Publikationen, unter Einschluss der spezifischen Verbindungen wird hiermit eingeführt. Der Ausdruck «Derivat» schliesst ebenfalls entsprechende Verbindungen ein, welche einen Zuckerrest enthalten.
Wenn Somatostatine einen Zuckerrest enthalten, ist diese vorzugsweise an eine N-terminalen Amino-gruppe und/oder wenigstens an eine Aminogruppe in einer Peptidseitenkette, besonders an eine N-ter-minale Aminogruppe gebunden.
Solche Verbindungen und ihre Herstellung werden beispielsweise in WO 88/02756 beschrieben.
Der Ausdruck Octreotidderivate schliesst solche Derivate ein, welche den Rest * *
-D-Phe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys- mit einer Brücke zwischen den Cys-einheiten enthält.
Besonders bevorzugte Derivate sind Na-[a-glucosyl-(1-d-deoxyfructosyl]-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol und No-[ß-deoxyfructosyl-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol, beide mit einer Brücke zwischen den Cys-Einheiten; vorzugsweise befinden sie sich in Acetatsalzform. Sie werden beschrieben im Beispiel 2 bzw. 1 der oben erwähnten Anmeldung.
Die Somatostatine können in z.B. freier Form, als Salz oder in Form von Komplexen vorliegen. Säureadditionssalze können mit z.B. organischen Säuren, polymeren Säuren und anorganischen Säuren gebildet sein. Solche Salze sind z.B. die Hydrochloride und die Acetate. Komplexe werden aus den Somatostatinen beispielsweise durch Zugabe organischer Substanzen, wie anorganischer Salze oder Hydroxide, beispielsweise von Calciumsalzen und Zinksalzen und/oder durch Zusatz polymerer organischer Substanzen erzeugt.
Das Acetatsalz ist ein bevorzugtes Salz für solche Formulierungen. Das Pamoatsalz ist ebenfalls nützlich.
Das Pamoat kann in konventioneller Weise, z.B. durch Umsetzung der Embonsäure (pamoic acid) mit Octreotid, z.B. in freier Baseform, hergestellt werden.
Das Octreotidpamoat wird in der UK-Patentanmeldung GB 2 234 896 A, Beispiel 10 beschrieben.
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Die Umsetzung kann in einem polaren Lösungsmittel, z.B. bei Zimmertemperatur stattfinden.
Die Somatostatine werden zur Verwendung indiziert bei der Behandlung von Krankheiten bei denen eine langdauernde Applikation des Wirkstoffes vorgesehen ist, z.B. Krankheiten mit einer Ätiologie einer übermässige Wachstumshormonausscheidung oder damit verbunden, z.B. bei der Behandlung von Acromegalie von gastrointestinalen Krankheiten, z.B. bei der Behandlung von Magengeschwüren, von enterokutanen und pankreatikokutanen Fisteln, von irritablem Bowelsyndrom, Dumping Syndrom, wäss-rigen Durchfällen, akutem Pankreatin und gastrointestinale Hormone abscheidenden Tumoren (beispielsweise Vipomas, GRFomas, Glucoagonomas, Insulinomas, Gastrinomas und karzinoiden Tumoren) und bei der Behandlung von gastrointestinalen Blutungen, Brustkrebs und Komplikationen bei Diabetes. Weiter sind die Somatostatine zur Verwendung indiziert bei der Behandlung arthritischer Zustände wie rheumatoide Arthritis.
Bei Therapien mit Somatostatin wurden manchmal, wenigstens bei Octreotid, Bildung von symptomatischen Gallensteinen als Nebeneffekt beobachtet. Jedoch wurde wenig über den Mechanismus der Bildung dieser Gallensteine oder über deren Zusammensetzung publiziert.
Die Cholansäuren der Formel I, oben beschrieben, und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen sind allgemein bekannt. Die Verbindung mit einer 7a-OH Gruppe wurde in der Merck Index, ninth Edition (1970), unter Monographienummer 2010 beschrieben, wo sie als Chenodeoxycholsäure angedeutet wird. Die Verbindung mit der 7-ß-OH Gruppe wird als Ursodeoxycholsäure angedeutet und wurde unter Monographienummer 9551 beschrieben.
Beide Cholansäuren sind natürlichen Ursprungs und werden, entweder allein oder kombiniert, mediseli zur Verwendung indiziert bei der Behandlung von Cholesteringallensteinauflösung, was beschrieben wird in Digestive Diseases und Sciences, Vol. 31, No. 10, 1032-1040 (1986), Die Medizinische Welt, No. 45, 1489-1495 (1987), Gut, Vol. 28, No. 10, October 1987, A.1360. Die Cholansäuren werden oral appliziert.
Basierend auf Daten in «Drug Evaluations», 6th édition, American Medicai Association, Chicago, Illinois ist die tägliche Dosis für die Behandlung von Gallensteinen etwa mindestens 1000 mg/75 kg Körpergewicht pro Tag für Chenodeoxycholsäure und 1200-1500 mg/75 kg Körpergewicht pro Tag für Ursodeoxycholsäure.
Gemäss «The Pharmacological Basis of Therapeutics», Eighth édition, Goodman and Gilman, Perga-mon Press, kann die Auflösung von Gallensteinen auch mit einer Kombination von Chenodeoxycholsäure und Ursodeoxycholsäure bei niedrigen Dosierungen, z.B. 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag = 375 mg/ 75 kg Körpergewicht pro Tag von jeder Verbindung stattfinden (Seite 931).
Wie allgemein für Peptide bekannt ist, ist die Entwicklung geeigneter und effektiver Somatostatin-applizierformen mit vielen Problemen verbunden.
Da Somatostatine Peptide sind, werden sie nach oraler Applikation leicht durch Verdauungssäfte zersetzt. Ausserdem ist der Transport durch die schleimigen Membranen im Körper, ob im Magen, Darm oder im Mund, Nase oder Rektum ineffizient. Ein Applizierweg, der aus finanziellen Gründen für den Patienten besser geeignet wäre, existiert bis heute nicht. Der parenterale Applikationsweg hat wie bekannt, erhebliche Nachteile.
Gemäss Gastroenterology, Vol. 96, No. 5, Part 2, Seite A 580 (1989), Abstract of Papers, werden Gallensteine, welche nach einer Langzeittherapie mit dem spezifischen Somatostatin Sandostatin (= Octreotid) in einem Patienten gefunden worden wären, während weiterer Octreotidtherapie mit Ursodeoxycholsäure behandelt, was zu der Auflösung der Steine führte. Das Somatostatin wurde parenteral in einer bekannten Dosis von etwa 450 Mikrogramm appliziert. Die Ursodeoxycholsäure wurde oral appliziert. Es wurde somit keine pharmazeutische Komposition appliziert, in der Somatostatin mit Urso-und/oder Chenodeoxycholsäure kombiniert waren. Wir haben nun überraschend entdeckt, dass beide Cholansäuren, d.h. eine, oder beide kombiniert, z.B. in niedriger Dosierung für eine verbesserte Resorption eines Somatostatins durch eine Schleimhaut, wie die des gastrointestinalen Trakts, verwendet werden können. Dies wird im folgenden Experiment belegt:
Wistar Ratten mit einem Körpergewicht von etwa 300 g, die während 12 Stunden nichts gegessen hatten, wurden mit Urethan (2 Dosen von 0.9 mg/kg i.p.) anästhetisiert.
Die Bauchhöhle wurde geöffnet und der gastrointestinale Trakt, besonders das Jéjunum, freigelegt.
Eine Lösung einer erfindungsgemässen Komposition oder des Somatostatins als Kontrolle oder des Somatostatins in Kombination mit Natriumtaurocholat, wurde in den gastrointestinalen Trakt injiziert, z.B. in das Jéjunum. Natriumtaurocholat ist ein Resorptionsverbesserer, der bekanntlich mit z.B. Salmcalcito-nin oder Insulin für dessen verbesserte Resorption durch die Schleimhaut des gastrointestinalen Trakts verwendet wird.
Jede 20 Minuten und 1 und 2 Stunden nach Applikation wurde eine Blutprobe (z.B. 1 ml) aus der Vena cava gezogen. Das Blut wurde zentrifugiert und die Somatostatinkonzentration an Hand einer Ra-dioimmunoassay-Methode im Plasma bestimmt.
Die relative Bioverfügbarkeit (AUC02 = Oberfläche unter der Kurve über 2 Stunden) wurde bestimmt und in der folgenden Tabelle angegeben. Die AUC ist als ng/ml.Stunde und Cmax als ng/ml angegeben.
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TABELLE A
Appliziert 0.5 ml NaCI AUCo2 Cmax Biover-
(0.9% gew/vol) Lösung fügbarkeit weiter enthaltend:
Median
Mittelwert sem
Mittelwert sem rei. %
100 mikrog. Octreotid (Referenz)
2.06
2.26
0.46
2.23
0.55
100
100 mikrog. Octreotid + 5 mg Chenodeoxycholsäure
80.78
84.26
21.29
63.76
18.48
3921.36
100 mikrog. Octreotid + 5 mg Ursodeoxycholsäure
8.35
10.33
2.94
10.76
2.98
405.39
100 mikrog. Octreotid
2.91
5.40
2.22
4.02
1.47
141.26
+ 5 mg Natrium taurocholat sem = Standardabweichung vom Mittelwert
Während die Natriumtaurocholat enthaltende Lösung nur eine kleine Octreotidbioverfügbarkeitsver-besserung gegenüber der Referenz aufweist (Verbesserungsfaktor = 1.4), haben die Lösungen mit Ursodeoxycholsäure und besonders Chenodeoxycholsäure wesentlich bessere Verbesserungsfaktoren von etwa 4 bzw. 39.
Basierend auf diesen Daten sind somit Gegenstand der Erfindung pharmazeutische Somatostatin-Kompositionen, besonders Octreotidkompositionen, mit einem Somatostatin Resorptionspromotor, der eine Gallenstein eliminierende, verhindernde oder Steingrösse reduzierende Wirkung hat und die, wenn am Jéjunum einer Ratte appliziert, eine relative Somatostatinbioverfügbarkeit von mindestens 400%, vorzugsweise von mindestens 1500%, z.B. mindestens 3000%, aufweisen, verglichen mit der gleichen Komposition ohne Resorptionspromoter.
Mit der erfindungsgemässen Komposition ist die Applikation der Cholansäuren der Formel I über den gleichen transmukosalen, besonders oralen, Weg als die Applikation eines Somatostatins möglich geworden.
Gegenstand der Erfindung sind vorzugsweise pharmazeutische Kompositionen, mit einem Somatostatin, besonders Octreotid oder seine Derivate, Chenodeoxycholsäure und/oder Ursodeoxycholsäure und/ oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Die Cholansäure kann in jeder pharmazeutisch annehmbaren Form verarbeitet werden, z.B. als Precursor oder als Salz, z.B. als Alkalimetallsalz.
Die pharmazeutische Komposition kann in konventioneller Weise hergestellt werden, wobei, falls erforderlich, für den Applikationsweg, z.B. nasal, rektal oder, vorzugsweise oral, geeignete Hilfsstoffe verwendet werden.
Vorzugsweise enthält die Komposition kein Wasser und ist sie in festem Zustand. Die Erfindung betrifft besonders pharmazeutische Kompositionen für nasale, rektale oder orale Applikation.
Die Kompositionen können mit konventionellen Techniken in konventionellen Formen für transmuko-sale Applikation gebracht werden, zum Beispiel Kapseln, Tabletten, Suppositorien, dispergierbare Pulver. Vorzugsweise ist die Cholansäure der Formel I das einzig anwesende cholansaure Salz.
Die genaue Dosierung des zu verwendenden Somatostatins kann in konventionellen Tier- oder klinischen Versuchen ermittelt werden. Beispielsweise kann die Dosierung durch vergleichende Bioverfügbarkeitsversuche mit anderen Formulierungen mit einem bekannten therapeutischen Effekt festgestellt werden, wobei die Dosis so gewählt wird, dass in «steady-state»-Versuchen Wirkstoffspiegel erreicht werden, welche den therapeutischen Spiegel entsprechen, z.B. bei parenteraler Applikation.
In den erfindungsgemässen Kompositionen kann die Dosis der Cholansäuren innerhalb weiter Grenzen gewählt werden. Bei niedriger Dosierung zeigen die Cholansäuren den resorptionsfördernden Effekt auf die Somatostatine, bei höheren Dosierungen zeigen sie - zusätzlich - einen gallensteinauflösenden Effekt.
Bei Dosierungen innerhalb dieser extremen Grenzen verhindern die Cholansäuren überraschend die Gallensteinbildung und haben sie einen gallensteinprophylaktischen Effekt.
Diejenigen erfindungsgemässen Kompositionen, in weichen die Mengen der Cholansäuren so gewählt wurden, dass sie einen resorptionsfördernden und zusätzlich einen gallensteinprophylaktischen Effekt haben, sind die bevorzugten.
Die erfindungsgemässen Kompositionen ermöglichen eine günstigere Applikationsmethode für Sando-statin.
Die Kompositionen sind vorzugsweise so formuliert, dass die tägliche Somatostatindosis und die tägliche Cholansäuredosis für einen resorptionsverbessernden und vorzugsweise für einen zusätzlichen gallensteinprophylaktischen Effekt sich in den gleichen Dosierungseinheiten befinden.
Jedoch erstreckt sich die Erfindung auch auf Präparationen, in welchen diese täglichen Dosierungen von Somatostatin und der Cholansäuren separate Einheiten bilden, welche via denselben transmukosalen Weg, ob nun rektal, nasal oder oral, applizierbar sind.
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Darum ist auch ein Gegenstand der Erfindung eine Komposition mit getrennten Dosiereinheiten der Cholansäure der Formel I und eines Somatostatins als Mittel für getrennte gleichzeitig oder nacheinander folgende Applikation über den gleichen transmukosalen Applikationsweg, vorzugsweise den oralen Weg, für eine Therapie in der das Somatostatin zur Verwendung indiziert ist.
Solche Dosiereinheiten können in analoger Weise wie die pharmazeutischen Kompositionen der Erfindung hergestellt werden.
Zweckmässig sind die Kompositionen in Dosiereinheiten oder können sie in solche aufgeteilt oder als solche appliziert werden und je für sich vorzugsweise z.B. bis maximal 35 mg eines Somatostatins enthalten, wobei die exakte Menge vom Wirkstoff, vom Typ der behandelnden Krankheit und von der Applikationsweise abhängt. Falls das verwendete Somatostatin Octreotid oder Vapreotid ist, beträgt die Wirkstoffmenge vorzugsweise 1 bis 10 mg per Dosiereinheit.
Die Dosiereinheit enthält vorzugsweise 5 bis 500, besonders bis 250 mg von einer der Cholansäuren oder von einem Gemisch von beiden für einen resorptionsverbessernden Effekt des verwendeten Somatostatins. Für einen zusätzlichen gallensteinprophylaktischen Effekt kann die Dosiereinheit eine tägliche Dosis bis 1500 mg, z.B. bis 1000 mg enthalten. Falls eine Kombination von Urso- und Chenodeoxycholsäure verwendet wird kann die Dosierform tägliche Dosen von z.B. bis 1000 mg/Tag, z.B. bis 400 mg/Tag jedes Komponenten enthalten.
Die Erfindung wird durch folgende pharmazeutische Kompositionen erläutert.
BEISPIEL 1:
Kapseln für orale Applikation:
Octreotid
2,3 mg* (entspricht
2 mg Somatostatin)
Chenodeoxycholsäure
150 mg
Mikrokristalline Cellulose
100 mg
Lactose
50 mg
* das Acetatsalz
BEISPIEL 2:
Suppositorien für rektale Applikation:
Octreotid
5,8 mg* (entspricht
5 mg Somatostatin)
Wasserfreie Zitronensäure
0.78
T rinatriumcitrat-hydrat
0.50
Mannitol
48.651
Chenodeoxycholsäure
150.0
Suppositorium base A*
1300.0
* das Acetatsalz
** Witepsol® H.12, lineares (C10-I8) Fettsäureglyzerid, Schmelzbereich 32-33.5°, Verfestigungsbereich 29-33°C Lieferant: Dynamit Nobel, Deutschland.
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BEISPIEL 3:
Lösungen für nasale Applikation:
Octreotid
Natriumcitrat-dihydrat Zitronensäure-monohydrat Chenodeoxycholsäure Ethylendiamintetraacetatdinatrium Salz Benzalkoniumchlorid
25,00 mg 1,0 mg 0,2 mg
2,3 mg 10,00 mg 10,00 mg
48,5 mg
Das Pulver wird je in einer Menge von etwa 6 mg in jedem Nasenloch zerstäubt. Wenn 4mal pro Tag appliziert wird, ist die Menge des Octreotids genügend für therapeutische Zwecke.
Anstatt Octreotid können andere Somatostatine formuliert werden. Anstatt Chenodeoxycholsäure kann die gleiche Menge Ursodeoxycholsäure verwendet werden.

Claims (12)

Patentansprüche
1. Pharmazeutische Somatostatinkompositionen mit einem Somatostatinresorptionspromotor, der einen gallensteineliminierenden verhindernden oder grössereduzierenden Effekt hat, und die, wenn am Jéjunum einer Ratte appliziert, eine relative Somatostatinbioverfügbarkeit von mindestens 400% aufweisen, verglichen mit der gleichen Komposition ohne Resorptionspromotor.
2. Pharmazeutische Komposition, gemäss Anspruch 1, mit einem Somatostatin und mit mindestens einer Cholansäure der Formel I
in der Ri = a- oder ß-OH ist.
3. Komposition gemäss Anspruch 2, mit Ursodeoxycholsäure als Cholansäure der Formel I.
4. Komposition gemäss Anspruch 2, mit Chenodeoxycholsäure als Cholansäure der Formel I.
5. Komposition gemäss einem der Ansprüche 1-4, mit Octreotid als Somatostatin.
6. Komposition gemäss einem der Ansprüche 1-5, ais Mittel für nasale, rektale oder orale Applikation.
7. Komposition gemäss einem der Ansprüche 1-6, mit bis 35 mg eines Somatostatins pro Dosiereinheit.
8. Komposition gemäss einem der Ansprüche 1-7, mit 1 bis 10 mg Octreotide pro Dosiereinheit.
9. Komposition gemäss einem der Ansprüche 2-8, mit 5 bis 500 mg einer Cholansäureverbindung pro Dosiereinheit.
10. Komposition gemäss einem der Ansprüche 2-9, in festem Zustand.
11. Komposition gemäss einem der Ansprüche 1-6, mit getrennten Dosiereinheiten einer Cholansäure der Formel 1, dargestellt im Anspruch 2, und eines Somatostatins, als Mittel für getrennte, gleichzeitige oder nacheinander folgende Applikationen über den gleichen transmukosalen Weg.
12. Komposition gemäss Anspruch 11, ais Mittel für orale Applikation.
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CH1755/91A 1990-06-15 1991-06-12 Pharmazeutische Somatostatin-Kompositionen mit verbesserter Resorption, deren Herstellung und Verwendung. CH683069A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909013448A GB9013448D0 (en) 1990-06-15 1990-06-15 Pharmaceutical resorption-improved somatostatin compositions,their preparation and use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH683069A5 true CH683069A5 (de) 1994-01-14

Family

ID=10677720

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1755/91A CH683069A5 (de) 1990-06-15 1991-06-12 Pharmazeutische Somatostatin-Kompositionen mit verbesserter Resorption, deren Herstellung und Verwendung.

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0462071B1 (de)
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