DE60035584T2 - Verwendung von exendins und deren agonisten zur behandlung von schwangerschaftsdiabetes - Google Patents

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Description

  • Fachgebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verwendung in der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Gestationsdiabetes mellitus.
  • Hintergrund
  • Die folgende Beschreibung fasst für die vorliegende Erfindung relevante Informationen zusammen. Es stellt kein Zugeständnis dar, dass jegliche der hierin bereitgestellten Informationen dem Stand der Technik für die derzeit beanspruchte Erfindung entsprechen, noch dass jegliche der spezifisch oder ausdrücklich genannten Veröffentlichungen der Stand der Technik sind.
  • Gestationsdiabetes mellitus
  • Bei Gestationsdiabetes mellitus („GDM") handelt es sich um eine Störung in Verbindung mit einer erhöhten zirkulierenden Plasmaglucose. Obschon die diagnostischen Kriterien für GDM über Jahrzehnte der Gegenstand von Kontroversen gewesen sind, wurde er durch die Third Workshop Conference an Gestational Diabetes Mellitus als Kohlehydrat-Intoleranz von variierendem Schweregrad mit einem Einsetzen oder einer Ersterkennung während der Schwangerschaft, unabhängig von dem glykämischen Zustand nach der Geburt, definiert. Metzger (Hrsg.) Proceedings of the Third International Workshop Conference an Gestational Diabetes Mellitus, Diabetes 40 (Ergänz. 2), 1991. Trotz der Fortschritte in der klinischen Behandlung von GDM gibt es Probleme in Verbindung mit GDM, die weiterbestehen, einschließlich der erhöhten Rate der perinatalen Morbitität und der erhöhten Rate von Fehlbildungen bei den Neugeborenen. Persson et al., Diabetes and Pregnancy, in International Textbook of Diabetes Mellitus, Zweite Auflage, John Wiley & Sons 1997 (Alberti et al., Hrsg.). Zum Beispiel ist berichtet worden, dass, wenn der mittlere Blutglucosespiegel größer als 105 mg/dl ist, ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von für ihr Gestationsalter schweren („LGA” – large-for-gestational age) Kindern im Vergleich zu einer Kontrollpopulation besteht. Id. Zu weiteren berichteten Konsequenzen eines unbehandelten GDM zählen ein erhöhtes Auftreten von Makrosomie, Respiratory-Distress-Syndrome (Atemnotsyndrom) und weiteren Abnormalitäten des fötalen Metabolismus. Langer, Am. J. Obstet. Gynecol. 176: S186, 1997; American Diabetes Association: Self-Monitoring of Blood Glucose Consensus Statement, Diabetes Care 17: 81–82, 1994 ("ABA Consensus Statement"); Coetzee & Jackson, S. Afr. Med. J. 56: 467–475, 1979. Es ist von Fachleuten des Gebiets ganz klar nachgewiesen worden, dass eine strikte glykämische Kontrolle als der Primärprävention einer fötalen Erkrankung in Bezug auf GDM dienen kann. Drexel et al., Diabetes Care 11: 761–768, 1988; Roversi et al., Diabetes Care 3: 489–494, 1980; Langer & Mazze, Am. J. Obstet. Gynecol. 159: 1478–1483, 1988; Langer et al., Am. J. Obstet. Gynecol. 161: 646–653, 1989). GDM führt zu einem erhöhten Auftreten von intrauterinem Tod oder neonataler Mortalität. Position Statement American Diabetes Association: Gestational Diabetes Mellitus, Diabetes Care 21 (Ergänz. 1): S. 60–61, 1998. Für GDM-Schwangerschaften besteht ein erhöhtes Risiko von fötaler Makrosomie und neonatalen Morbiditäten, einschließlich Neuralrohr-Defekten, Hypoglykämie, Hypokalzämie, Hypomagnesämie, Polyzythämie und Hyperbilirubinämie und nachfolgender Kindheits- und Jugend-Fettleibigkeit. Siccardi, Gestational Diabetes. Zu weiteren Komplikationen für die Frau zählen die erhöhten Raten der Kaiserschnitt-Geburten, hypertensive Störungen, einschließlich Präeklampsie und Harnwegsinfektionen.
  • Es ist berichtet worden, dass etwa 4 % aller Schwangerschaften (135.000 Fälle jährlich) durch GDM verkompliziert werden, wobei allerdings geschätzt worden ist, dass das Vorkommen im Bereich von 1 % bis 14 % aller Schwangerschaften in Abhängigkeit von der Population und den angewendeten diagnostischen Tests liegen kann. ADA Consensus Statement, supra.
  • Normalerweise steigen während der Schwangerschaft die Nüchtern-Plasmaspiegel an Insulin nach und nach an, bis Konzentrationen erreicht sind, die etwa zweimal so hoch im dritten Trimester sind wie außerhalb der Schwangerschaft. Frauen mit Gestationsdiabetes mellitus („GDM") weisen Nüchtern-Insulinspiegel auf, die vergleichbar oder höher sind als die von normalen schwangeren Frauen, wobei die höchsten Spiegel bei Frauen mit GDM, die fettleibig sind, feststellbar sind. Die Insulinsekretion nimmt ebenfalls in der Schwangerschaft nach und nach zu und erreicht ebenso ein Maximum während des dritten Trimesters. Die relative Zunahme der Sekretion ist allerdings bei Frauen mit GDM signifikant geringer als bei normalen glucosetoleranten („NGT") Frauen. Die Insulinreaktion bei NGT-Frauen der ersten Phase ist signifikant höher als bei GDM-Frauen; die Insulinreaktion der zweiten Phase war während der Schwangerschaft in beiden Gruppen ähnlich erhöht. Dieser Befund stimmt mit dem Befund überein, dass GDM-Frauen zu einem späteren Zeitpunkt eine Spitzen-Insulinkonzentration während eines oralen Glucosetoleranztests zeigten als NGT-Frauen. Übereinstimmend mit dieser Beobachtung ist die Insulinreaktion pro Einheit des glykämischen Stimulus bei NGT-Frauen signifikant höher als bei GDM-Frauen (90 % bzw. 40 %). Die Tatsache, dass die Glucosetoleranz sich sowohl bei normalen als auch bei GDM-Schwangerschaften verschlechtert, während zugleich die Insulinsekretion zunimmt, weist auf eine Abnahme der Insulinempfindlichkeit hin. Vergleichbare Ergebnisse aus einem intravenösen Glucosetoleranztest und einer hyperinsulinämischen euglykämischen Clamp ergaben eine Empfindlichkeitsabnahme während der Schwangerschaft in beiden Gruppen von 50–60 %, wobei aber GDM-Frauen eine etwas geringere Empfindlichkeit zeigten. In einer anderen Studie unter Verwendung von radioaktiver Glucose, war der Umsatz von Glucose und Aminosäuren in GDM-Frauen nur dann vergleichbar zu NGT-Frauen, wenn 3–5-fach höhere Insulinkonzentrationen in der GDM-Gruppe verwendet wurden. Somit scheint es so zu sein, dass GDM auf eine Kombination von herabgesetzter Insulinempfindlichkeit und einer beeinträchtigten Fähigkeit zur Steigerung der Insulinsekretion zurückzuführen ist, was in der Tat viele gemeinsame Merkmale mit dem Typ-2-Diabetes aufweist. Eine normale oder nahezu normale glykämische Kontrolle kehrt nach der Entbindung zurück.
  • Klinische Diagnose:
  • Es entspricht der üblichen klinischen Praxis, Frauen auf erhöhte Glucose und Glucoseintoleranz zwischen den Wochen 24 und 28 der Gestation zu screenen, insbesondere Frauen mit irgendeinem der folgenden vier Charakteristika: Alter ≥ 25; Rasse/Ethnizität von hispanischem, nativ amerikanischem, asiatischem, afroamerikanischem oder pazifischem Insulaner-Ursprung; Fettleibigkeit oder eine Familiengeschichte von Diabetes. Außerdem werden Frauen mit vorangegangenen Schwanger schalten mit Komplikationen aufgrund eines schwergewichtigen Fötus/Neugeborenen gewöhnlich getestet. In einigen medizinischen Zentren werden alle schwangeren Frauen getestet. Tatsächlich haben gewisse Forscher festgestellt, dass Risikofaktoren aus der Geschichte bei lediglich etwa der Hälfte der Frauen, die bekanntermaßen GDM haben, verantwortlich zu machen sind. Carr, Diabetes Care 21 (Ergänz. 2): B14–B18, 1998. Darüber hinaus gibt es einigen berichteten Nachweis dafür, dass ein fortgeschrittenes Alter der Mutter mit einem erhöhten Auftreten von GDM assoziiert ist. Id.
  • Die klinische Diagnose basiert allgemein auf einem mehrstufigen Prozess. Die Auswertung wird am typischsten anhand der Messung der Plasmaglucose 1 Stunde nach einem oralen Provokationstest mit 50 Gramm Glucose in entweder nüchternem oder nicht-nüchternem Zustand vorgenommen. Beträgt der Wert in dem Glucose-Provokationstest ≥ 140 mg/dl, so wird ein 3-stündiger oraler Glucosetoleranztest mit 100 g Glucose vorgenommen. Sind zwei oder mehr der folgenden Kriterien erfüllt, so wird der Patient als einer glykämischen Kontrolle bedürftig erachtet: venöses Nüchtern-Plasma ≥ 105 mg/dl, venöses Plasma ≥ 190 mg/dl nach 1 Std., venöses Plasma ≥ 165 mg/dl nach 2 Std. oder venöses Plasma ≥ 145 mg/dl nach 3 Std. Williams et al., Diabetes Care 22: 418–421, 1999. Von einigen werden auch Variationen dieses Tests angewendet. Siehe z.B. Coustan, Gestational Diabetes in Diabetes in America, 2te Aufl. National Institutes of Health Publication Nr. 95-1468, 1995.
  • Derzeitige klinische Therapie:
  • Der derzeitige therapeutische Ansatz für GDM besteht in der Kontrolle der Plasmaglucose für die verbleibende Zeit der Gestation (d.h. dem dritten Trimester bis einschließlich der Entbindung). GDM weist viele gemeinsame Merkmale mit dem Typ-2-Diabetes auf. Die endokrinen (beeinträchtigte Insulinsekretion) und metabolischen (Insulinresistenz) Abnormalitäten, die beide Formen des Diabetes kennzeichnen, sind ähnlich. Im allgemeinen ist eine Schwangerschaft durch Anstiege sowohl der Insulinresistenz als auch der Insulinsekretion gekennzeichnet. Frauen mit GDM versagen darin, mit erhöhtem Insulin auf die Abnahme der Insulinempfindlichkeit zu reagieren.
  • Es ist gezeigt worden, dass eine signifikante Korrelation zwischen maternalen Glucosespiegeln in der Spätphasen-Gestation und Präeklampsie, Makrosomie, Kaiserschnitt-Geburt und Phototherapie für Hyperbilirubinämie besteht. Sermer et al., Diabetic Care 21 (Ergänz. 2): B33–B42, 1998. Es ist ebenfalls bestimmt worden, dass die Länge der Hospitalisierung der frischgebackenen Mutter und die Länge des Zeitraums, den das Neugeborene auf der Neugeborenenstation verbringt, mit dem Grad der Erhöhung der Plasmaglucose in der schwangeren Frau korreliert werden konnte. Id. Tallarigo, et al. berichteten einen auffallenden Anstieg des Risikos von fötaler Makrosomie (9,9 gg. 27,5 %) und Präeklampsie/Kaiserschnitten (19,9 gg. 40,0 %) bei Frauen mit abnormaler Glucosetoleranz im Vergleich zu NGT-Frauen. Tallarigo et al., N. Engl. J. Med. 315: 989–992, 1986.
  • Somit bestehen die Ziele für die Therapie von GDM in der Erzielung und Aufrechterhaltung einer Glykämie, die so nahezu normal wie möglich ist, mit einer besonderen Betonung auf dem Halten der postprandialen Glucosekonzentrationen innerhalb des normalen Bereichs. Die optimalen therapeutischen Strategien sind darin sicher und wirksam, ein Stoffwechselgieichgewicht zu erzielen, ohne dabei Komplikationen zu schaffen, zu denen Ketose und/oder Hypoglykämie zählen können. Jovanovic, Diabetes Cate 21 (Ergänz. 2): B131–B137, 1998. Der einleitende therapeutische Ansatz besteht in Diät. Jovanovic-Peterson & Peterson, J. Am. Coll. Nutr. 9: 320–325, 1990.
  • Sind Diät oder Diät und körperliche Bewegung nicht wirksam (d.h. Versagen ist angezeigt durch Nüchternglucose ≥ 105 mg/di und/oder einer postprandialen Plasmaglucose nach 2 Std. von ≥ 120 mg/di bei 2 oder mehr Gelegenheiten innerhalb eines 1- bis 2-wöchigen Zeitraums), so wird eine Insulintherapie (vorzugsweise Humaninsulin) als erforderlich erachtet. ADA Position Statement, supra.
  • Orale Glucose-senkende Mittel sind während der Schwangerschaft nicht empfohlen. Kuhl et al., Diabetic Care 21 (Ergänz. 2): B19–B26, 1998. Obschon Suifonylharnstoffe in der Behandlung des Typ-2-Diabetes aufgrund ihrer Aktivität in der Erhöhung der Insulinempfindlichkeit verwendet werden, sind diese Agenzien zur Verwendung bei GDM kontraindiziert. Jovanovic, Diabetes Care 21 (Ergänz. 2): B131–B137, 1998. Siehe auch Kahn & Shechter, Insulin, Oral Hypoglycemic Agents, und die Pharmcology of the Endocrine Pancreas, in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therpeutics (8te Aufl. 1993 Goodman Gilman et al. Hrsg.). Orale hypoglykämische Wirkstoffe durchqueren die Planzenta, und können eine anhaltende schwere Hypoglykämie in dem Neugeborenen bewirken. Persson et al., supra.
  • Die Schwierigkeiten mit und die hochvariablen Ansätze für die Insulintherapie bei GDM sind im Überblick dargestellt worden zum Beispiel bei Langer, et al., Langer, Diabetes Care 21 (Ergänz. 2): B91-B98, 1998. Die gewöhnlich mit einer Insulintherapie bei einer nicht-schwangeren Population verbundenen Probleme bleiben bei Anwendung in der Behandlung von GDM bestehen. Sie beziehen sich auf die Bestimmung der geeigneten Dosis, Aufrechterhaltung einer guten Glucosekontrolle über jeden Zeitraum von 24 Std., eine mögliche Hypoglykämie und eine Gewichtszunahme. Eine Hypoglykämie kann resultieren, wenn Insulin zur Kontrolle der postprandialen Plasmaglucose verabreicht wird, doch verlangt der Fötus nach Energie in der Gegenwart von überschüssigem Insulin, was später den Glucosespiegel zum Fallen auf ein hypoglykämischen Niveau veranlasst. Dieser physiologische Zustand kann sowohl für die Mutter als auch den Fötus gefährlich sein. Eine übermäßige Gewichtszunahme ist in jeder Schwangerschaft unerwünscht. Ein weiteres Problem der Insulintherapie besteht in der Tag-für-Tag- und Woche-für-Woche-Variabilität in der Glucosekontrolle bezüglich der Insulindosis.
  • Somit kann es einsehbar werden, dass eine wirksame Methode zur Behandlung des Gestationsdiabetes eine wichtige Herausforderung bleibt und dass eine bessere Behandlungsmethode von großen Nutzen wäre. Eine derartige Methode, als auch Verbindungen und Zusammensetzungen, die dafür nützlich sind, sind erfunden worden und sind hierin beschrieben und beansprucht.
  • Exendine und Exendin-Agonisten
  • Bei Exendinen handelt es sich um Peptide, die erstmalig aus den Speichelsekretionen des „Gila-Monsters" (Heloderma suspectum), einer in Arizona zu findenden Echse, und des "Mexican Beaded Lizard" (Heloderma horridum) isoliert wurden. Exen din-3 ist in den Speichelsekretionen von Heloderma horridum vorhanden, und Exendin-4 ist in den Speichelsekretionen von Heloderma suspectum vorhanden (Eng., J., et al., J. Biol. Chem., 265: 20259–62, 1990; Eng., J., et al., J. Biol. Chem., 267: 7402–05, 1992). Die Exendine weisen eine gewisse Sequenzähnlichkeit zu verschiedenen Mitgliedern der "Glucagon-like Peptide"-Familie auf, wobei die höchste Homologie von 53 % die zu GLP-1[7-36]NH2 ist (Goke, et al., J. Biol. Chem., 268: 1965–55, 1993). GLP-1[7-36]NH2, auch bekannt als Proglucagon[78-107] und am üblichsten als „GLP-1", weist eine insulinotrope Wirkung auf, indem es die Insulinsekretion aus pankreatischen ⎕-Zellen stimuliert; GLP-1 hemmt außerdem die Glucagonsekretion aus pankreatischen ⎕-Zellen (Orskov, et al., Diabetes, 42: 658–61, 1993; D'Alessio, et al., J. Clin. Invest., 97: 133–38, 1996). Von GLP-1 ist berichtet worden, dass es die Magenentleerung hemmt (Williams B., et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 81 (1): 327–32, 1996; Wettergren A., et al., Dig Dis Sci 38 (4): 665–73, 1993), ebenso wie die Magensäuresekretion (Schjoldager BT, et al., Dig Dis Sci 34 (5): 703–8, 1989; O'Halloran DJ, et al., J. Endocrinol. 126 (1): 169–73, 1990; Wettergren A., et al., Dig Dis Sci 38 (4): 665–73, 1993). GLP-1[7-37], welches einen zusätzlichen Glycin-Rest an seinem Carboxy-Terminus aufweist, stimuliert auch die Insulinsekretion beim Menschen (Orskov, et al., Diabetes, 42: 658–61, 1993). Ein Transmembran-G-Protein-Adenylat-Cyclase-gekoppelter Rezeptor, der für die insulinotrope Wirkung von GLP-1 verantwortlich gemacht wird, wurde berichtetermaßen aus einer β-Zelllinie kloniert (Thorens, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 8641–45, (1992)).
  • Exendin-4 bindet wirksam an GLP-1-Rezeptoren auf Insulin-sekretierenden ⎕TC1-Zellen, an verstreute Azinuszellen von Meerschweinchen-Pankreas und an parietale Zellen des Magens; das Peptid soll auch die Somatostatin-Freisetzung stimulieren und die Gastrinfreisetzung in einzelnen Mägen hemmen (Goke, et al., J. Biol. Chem. 268: 19650–55, 1993; Schepp, et al., Eur. J. Pharmacol., 69: 183–91, 1994; Eissele, et al., Life Sci., 55: 629–34, 1994). Von Exendin-3 und Exendin-4 wurde berichtet, dass sie die cAMP-Produktion in, und Amylasefreisetzung aus, pankreatischen Azinuszellen stimulieren (Malhotra, R., et al., Requlatory Peptides, 41: 149–56, 1992; Raufman, et al., J. Biol. Chem. 267: 21432–37, 1992; Singh, et al., Regul. Pept. 53: 47–59, 1994). Die Verwendung von Exendin-3 und Exendin-4 als insulinotrope Mittel für die Be handlung von Diabetes mellitus und die Verhütung der Hyperglykämie ist vorgeschlagen worden (Eng, US-Patent Nr. 5.424.286 ).
  • C-terminal verkürzte Exendin-Peptide, wie etwa Exendin-4[9-39], ein carboxyamidiertes Molekül, und Fragmente 3-39 bis 9-39 wurden als potente und selektive Antagonisten von GLP-1 berichtet (Goke, et al., J. Biol. Chem., 268: 19650–55, 1993; Raufman, J.P., et al., J. Biol. Chem. 266: 2897–902, 1991; Schepp, W., et al. Eur. J. Pharm. 269: 183–91, 1994; Montrose-Rafizadeh, et al., Diabetes, 45 (Ergänz. 2): 152A, 1996). Exendin-4[9-39] soll endogenes GLP-1 in vivo blockieren, was zu einer verminderten Insulinsekretion führt. (Wang, et al., J. Clin. Invest., 95: 417–21, 1995; D'Alessio, et al., J. Clin. Invest., 97: 133–38, 1996). Ein scheinbar für die insulinotrope Wirkung von GLP-1 verantwortlicher Rezeptor wurde berichtetermaßen aus pankreatischen Inselzellen von Ratten kloniert (Thorens, B., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 8641–8645, 1992). Exendine und Exendin-4[9-39] binden behauptetermaßen an den klonierten GLP-1-Rezeptor (Rattenpankreas-⎕-Zell-GLP-1-Rezeptor) (Fehmann HC, et al., Peptides 15 (3): 453–6, 1994) und den humanen GLP-1-Rezeptor (Thorens B., et al., Diabetes 42 (11): 1678–82, 1993). In mit dem klonierten GLP-1-Rezeptor transfizierten Zellen ist Exedin-4 berichtetermaßen ein Agonist, d.h. es erhöht cAMP, während Exendin[9-39] als ein Antagonist identifiziert ist, d.h. die stimulatorischen Wirkungen von Exendin-4 und GLP-1 blockiert. Id.
  • Von Exendin-4[9-39] wird auch berichtet, dass es als ein Antagonist der Exendine der vollen Länge wirkt, indem es die Stimulation der pankreatischen Azinuszellen durch Exendin-3 und Exendin-4 hemmt (Raufman, et al., J. Biol. Chem. 266: 2897–902, 1991; Raufman, et al., J. Biol. Chem., 266: 21432–37, 1992). Es wird auch berichtet, dass Exendin[9-39] die Stimulation der Plasmainsulinspiegel durch Exendin-4 hemmt und die Somatostatin-freisetzungsstimulierenden und Gastrin-freisetzungsinhibierenden Aktivitäten von Exendin-4 und GLP-1 hemmt (Kolligs, F., et al., Diabetes, 44: 16–19, 1995; Fissele, et al., Life Sciences, 55: 629–34, 1994).
  • Methoden zur Regulierung der gastrointestinalen Motilität unter Verwendung von Exendin-Agonisten sind beschrieben und beansprucht in PCT/ US 97/14199 mit dem Titel „Methods for Regulating Gastrointestinal Motility", welche demselben Inhaber der vorliegenden Erfindung gehört.
  • Methoden zur Reduzierung der Nahrungsaufnahme unter Verwendung von Exendin-Agonisten sind beschrieben und beansprucht in PCT/ US 98/08449 mit dem Titel „Use of Exendin and Agonists Thereof for the Reduction of Food Intake", welche den Nutzen der vorläufigen Anmeldungen Nm. 60/034,905, eingereicht am 7. Januar 1997, 60/055,404, eingereicht am 7. August 1997, 60/065,442, eingereicht am 14. November 1997, und 60/066,029, eingereicht am 14. November 1997, beansprucht. Diese Anmeldungen gehören ebenfalls demselben Inhaber der vorliegenden Erfindung.
  • Bei Exendinen sind auch inotrope und diuretische Wirkungen festgestellt worden. Internationale Anmeldung Nr. PCT/ US 99/02554 , eingereicht am 5. Februar 1999, die den Nutzen der vorläufigen Anmeldung Nr. 60/075,122, eingereicht am 13. Februar 1998, beansprucht. Diese Anmeldungen gehören ebenfalls demselben Inhaber der vorliegenden Erfindung.
  • Außerdem wurde festgestellt, dass Exendine die Glucagonsekretion unterdrücken, PCT/ US 00/00992 mit dem Titel „Methods for Glucagon Suppression", welche demselben Inhaber der vorliegenden Erfindung gehört.
  • Exendin[9-39] ist zur Untersuchung der physiologischen Relevanz von zentralem GLP-1 in der Kontrolle der Nahrungsaufnahme verwendet worden (Turton, M.D. et al. Nature 379: 69–72, 1996). Durch intrazerebroventrikuläre Injektion verabreichtes GLP-1 hemmt die Nahrungsaufnahme bei Ratten. Dieser Sättigungs-induzierende Effekt von ICV verabreichtem GLP-1 wird berichtetermaßen durch ICV-Injektion von Exendin[9-39] gehemmt (Turton, supra). Es ist jedoch berichtet worden, dass GLP-1 die Nahrungsaufnahme bei Mäusen nicht hemmt, wenn es durch periphere Injektion verabreicht wird (Turton, M.D., Nature 379: 69–72, 1996; Bhavsar, S.P., Soc. Neuros ci. Abstr. 21: 460 (188.8), 1995).
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die überraschende Entdeckung, dass Exendine und Exendin-Agonisten die Plazenta nicht durchqueren und dennoch eine tiefgreifende und anhaltende Wirkung auf die Blutglucose aufweisen, was sie zu idealen Mitteln für die Behandlung von Gestationsdiabetes mellitus macht.
  • Die vorliegende Erfindung kann zur Behandlung von Gestationsdiabetes mellitus durch Verabreichen eines Exendins, zum Beispiel Exendin-3 [SEQ ID NR. 1: His Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser] oder Exendin-4 [SEQ ID NR. 2: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Ser], oder anderer Verbindungen, die wirksam an den Rezeptor binden, an dem Exendin seine Wirkungen ausübt, die in der Behandlung von Gestationsdiabetes mellitus nützlich sind, Verwendung finden.
  • In einem ersten Aspekt stellt die Erfindung ein Exendin- oder Exendin-Agonist-Peptid für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Gestationsdiabetes bei einem Patienten bereit, welches Medikament eine therapeutisch wirksame Menge eines Exendin- oder eines Exendin-Agonist-Peptids umfasst, wobei das Exendin- oder Exendin-Agonist-Peptid an einen Rezeptor bindet, der Exendin-3 oder Exendin-4 bindet, wobei das Exendin- oder Exendin-Agonist-Peptid die Sequenz der Formel (I) [SEQ ID NR. 3], Formel (II) [SEQ ID NR. 4] oder Formel (III) [SEQ ID NR. 5], wie hierin angegeben, umfasst.
  • Mit einem Exendin-Agonisten ist eine Verbindung gemeint, die die Wirkungen von Exendin in der Behandlung von Gestationsdiabetes mellitus nachahmt, indem er an den Rezeptor oder die Rezeptoren bindet, an welchem Exendin eine oder mehrere dieser Wirkungen ausübt. Exendine und Exendin-Agonisten sollten besonders nützlich in der Behandlung von GDM sein, da aufgrund ihrer Wirksamkeiten bezüglich der Hemmung der Magenentleerung die Verabreichung solcher Verbindungen nicht zu einer verstärkten Gewichtszunahme führen sollte. Außerdem hat bei den bisherigen Tier- und Humanstudien die Verabreichung von Exendinen und Exendin-Agonisten nicht zu einem erhöhten Auftreten von Hypoglykämie geführt.
  • Zu Exendin-Agonist-Peptid-Verbindungen zählen Exendinsäuren, zum Beispiel Exendin-3-säure und Exendin-4-säure. Zu Exendin-Agonist-Peptid-Verbindungen zählen solche, die beschrieben sind in der Internationalen Anmeldung Nr. PCT/ US 98/16387 mit dem Titel „Novel Exendin Agonist Compounds", eingereicht am 6. August 1998, die den Nutzen der vorläufigen US-Patentanmeldung der laufenden Nr. 60/055,404 , eingereicht am B. August 1997, beansprucht; Internationalen Anmeldung Nr. PCT/ US 98/24220, mit dem Titel „Novel Exendin Agonist Compounds", eingereicht am 13. November 1998, die die Priorität gegenüber der vorläufigen US-Patentanmeldung der laufenden Nr. 60/065,442 , eingereicht am 14. November 1997, beansprucht; und Internationalen Anmeldung Nr. PCT/ US 98/24273 , mit dem Titel „Novel Exendin Agonist Compounds", eingereicht am 13. November 1998, die die Priorität gegenüber der vorläufigen US-Patentanmeldung der laufenden Nr. 60/066,029 , eingereicht am 14. November 1997, beansprucht; welche allesamt demselben Inhaber der vorliegenden Anmeldung gehören. Weitere bevorzugte Exendin-Agonist-Verbindungen sind jene, die beschrieben und beansprucht sind in PCT/ US 00/11814 , mit dem Titel „Modified Exendins and Exendin Agonists", welche demselben Inhaber der vorliegenden Anmeldung gehört.
  • Mit „Gestationsdiabetes mellitus" oder „GDM" ist jeglicher Grad an Glucoseintoleranz mit einem Einsetzen oder einer Ersterkennung während der Schwangerschaft gemeint.
  • Vorzugsweise ist das Subjekt ein Vertebrat, bevorzugter ein Säuger, und am bevorzugtesten ein weiblicher Mensch. In bevorzugten Aspekten wird das Exendin oder der Exendin-Agonist parenteral verabreicht, bevorzugter durch Injektion. In einem bevorzugtesten Aspekt ist die Injektion eine periphere Injektion. Vorzugsweise werden etwa 1 μg–30 μg bis etwa 1 mg des Exendins oder Exendin-Agonisten pro Tag verabreicht. Bevorzugter werden etwa 1–30 μg bis etwa 500 μg, oder etwa 1–30 μg bis etwa 50 μg des Exendins oder Exendin-Agonisten pro Tag verabreicht. Am bevorzugtesten werden etwa 3 μg bis etwa 50 μg des Exendins oder Exendin-Agonisten pro Tag verabreicht.
  • In einem bevorzugten Aspekt ist das bei der vorliegenden Erfindung verwendete E xendin oder Exendin-Agonist-Peptid das Exendin-3.
  • In einem anderen bevorzugten Aspekt ist das Exendin das Exendin-4. Zu weiteren bevorzugten Exendin-Agonist-Peptiden zählen Exendin-4 (1-30) [SEQ ID NR. 6: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly], Exendin-4-(1-30)-Amid [SEQ ID NR. 7: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly-NH2], Exendin-4-(1-28)-Amid [SEQ ID NR. 40: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2], 14Leu,25Phe-Exendin-4-Amid [SEQ ID NR. 9: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-NH2], 14Leu,25Phe-Exendin-4-(1-28)-Amid [SEQ ID NR. 41: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2], und 14Leu,22Ala,25Phe-Exendin-4-(1-28)-Amid [SEQ ID NR. 8: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Ala Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2].
  • Die Exendine und Exendin-Agonist-Peptide können separat oder zusammen mit ein oder mehreren anderen Verbindungen und Zusammensetzungen verabreicht werden, die eine langfristige oder kurzfristige Blutglucose-kontrollierende Wirkung entwickeln, einschließlich, doch nicht beschränkt auf andere Verbindungen und Zusammensetzungen, die ein Insulin oder einen Amylin-Agonisten umfassen. Zu geeigneten Amylin-Agonisten zählen zum Beispiel [25,28,29Pro-]-humanes Amylin (auch bekannt als "Pramlintid", zuvor bezeichnet als "AC-137", und in seiner Acetatsalz-Form bezeichnet mit seinem Handelsnamen SYMLINTM (Pramlintidacetat), wie beschrieben in "Aymlin Agonist Peptides and Uses Thereof", US-Patent Nr. 5.686.511 , ausgegeben am 11. November 1997, und Lachscalcitonin.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 zeigt die Aminosäuresequenzen für bestimmte Exendin-Agonist-Verbindungen, die bei der vorliegenden Erfindung nützlich sind [SEQ ID NRN. 9-39].
  • 2 zeigt die Konzentrationen an Exendin-4 (AC2993) in Plasma und amniotischer Flüssigkeit von Ratten nach eine subkutanen Injektion von 21 μg.
  • 3 zeigt die Konzentrationen an Exendin-4 (AC2993) in Plasma und amniotischer Flüssigkeit von Ratten nach eine subkutanen Injektion von 210 μg.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Exendine und Exendin-Agonist-Peptide sind, wie hierin beschrieben, im Hinblick auf ihre pharmakologischen Eigenschaften nützlich. Die Aktivität als Exendin-Agonisten kann durch die Aktivität in den nachstehend beschriebenen Assays angegeben werden. Die Wirkungen der Exendine oder Exendin-Agonisten in der Behandlung von Gestationsdiabetes können identifiziert, ausgewertet oder darauf durchmustert werden unter Anwendung der in den nachstehenden Beispielen beschriebenen Methoden, oder anderer im Fachgebiet bekannter Methoden zur Bestimmung der Wirkungen auf die Blutglucosekontrolle.
  • Exendine oder Exendin-Agonist-Verbindungen
  • Exendine oder Exendin-Agonist-Peptid-Verbindungen umfassen solche, die beschrieben sind in der Internationalen Anmeldung Nr. PCT/ US 98/16387 , eingereicht am 6. August 1998, mit dem Titel „Novel Exendin Agonist Compounds", welche den Nutzen der vorläufigen US-Anmeldung Nr. 60/055,404 , eingereicht am B. August 1997, beansprucht, einschließlich Verbindungen der Formel (I) [SEQ ID NR. 3]:
    Xaa1 Xaa2 Xaa3 Gly Thr Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8
    Ser Lys Gln Xaa9 Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu
    Xaa10 Xaa11 Xaa12 Xaa13 Leu Lys Asn Gly Gly Xaa14
    Ser Ser Gly Ala Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18-Z
    worin Xaa1 His, Arg oder Tyr ist; Xaa2 Ser, Gly, Ala oder Thr ist; Xaa3 Asp oder Glu ist; Xaa4 Phe, Tyr oder Naphthylalanin ist; Xaa5 Thr oder Ser ist; Xaa6 Ser oder Thr ist; Xaa7 Asp oder Glu ist; Xaa8 Leu, Ile, Val, Pentylglycin oder Met ist; Xaa9 Leu, Ile, Pentylglycin, Val oder Met ist; Xaa10 Phe, Tyr oder Naphthylalanin ist; Xaa11 Ile, Val, Leu, Pentylglycin, tert-Butylglycin oder Met ist; Xaa12 Glu oder Asp ist; Xaa13 Trp, Phe, Tyr oder Naphthylalanin ist; Xaa14, Xaa15, Xaa16 und Xaa17 unabhängig Pro, Homoprolin, 3Hyp, 4Hyp, Thioprolin, N-Alkylglycin, N-Alkylpentylglycin oder N-Alkylalanin sind; Xaa18 Ser, Thr oder Tyr ist; und Z -OH oder -NH2 ist.
  • Bevorzugte N-Alkylgruppen für N-Alkylglycin, N-Alkylpentylglycin und N-Alkylalanin umfassen niedere Alkylgruppen von vorzugsweise 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, bevorzugter 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Zu geeigneten Verbindungen zählen die in 10 aufgelisteten mit den Aminosäuresequenzen der SEQ ID NRN. 9 bis 39.
  • Zu bevorzugten Exendin-Agonist-Verbindungen zählen solche, worin Xaa1 His oder Tyr ist. Bevorzugter ist Xaa1 His.
  • Bevorzugt sind solche Verbindungen, worin Xaa2 Gly ist.
  • Bevorzugt sind solche Verbindungen, worin Xaa9 Leu, Pentylglycin oder Met ist.
  • Zu bevorzugten Verbindungen zählen solche, worin Xaa13 Trp oder Phe ist.
  • Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen, worin Xaa4 Phe oder Naphthylalanin ist; Xaa11 Ile oder Val ist und Xaa14, Xaa15, Xaa16 und Xaa17 unabhängig ausgewählt sind aus Pro, Homoprolin, Thioprolin oder N-Alkylalanin. Bevorzugt weist N-Alkylalanin eine N-Alkylgruppe von 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen auf.
  • Gemäß eines besonders bevorzugten Aspekts sind Xaa15, Xaa16 und Xaa17 dieselben Aminosäure-Reste.
  • Bevorzugt sind Verbindungen, worin Xaa18 Ser oder Tyr ist, bevorzugter Ser.
  • Vorzugsweise ist Z -NH2.
  • Gemäß eines Aspekts sind Verbindungen der Formel (I) bevorzugt, worin Xaa1 His oder Tyr ist, bevorzugter His; Xaa2 Gly ist; Xaa4 Phe oder Naphthylalanin ist; Xaa9 Leu, Pentylglycin oder Met ist; Xaa10 Phe oder Naphthylalanin ist; Xaa11 Ile oder Val ist; Xaa14, Xaa15, Xaa16 und Xaa17 unabhängig ausgewählt sind aus Pro, Homoprolin, Thioprolin oder N-Alkylalanin; und Xaa18 Ser oder Tyr ist, bevorzugter Ser. Bevorzugter ist Z -NH2.
  • Gemäß eines besonders bevorzugten Aspekts umfassen besonders bevorzugte Verbindungen jene der Formel (I) worin: Xaa1 His oder Arg ist; Xaa2 Gly ist; Xaa3 Asp oder Glu ist; Xaa4 Phe oder Naphthylalanin ist; Xaa5 Thr oder Ser ist, Xaa6 Ser oder Thr ist; Xaa7 Asp oder Glu ist; Xaa8 Leu oder Pentylglycin ist; Xaa9 Leu oder Pentylglycin ist; Xaa10 Phe oder Naphthylalanin ist; Xaa11 Ile, Val oder t-Butylglycin ist; Xaa12 Glu oder Asp ist; Xaa13 Trp oder Phe ist; Xaa14, Xaa15, Xaa16 und Xaa17 unabhängig Pro, Homoprolin, Thioprolin oder N-Methylalanin ist; Xaa18 Ser oder Tyr ist; und Z -OH oder -NH2 ist; unter der Voraussetzung, dass die Verbindung nicht die Formel entweder der SEQ ID NR. 1 oder NR. 2 aufweist. Bevorzugter ist Z -NH2. Besonders bevorzugte Verbindungen umfassen jene mit der Aminosäuresequenz der SEQ ID NRN. 9, 10, 21, 22, 23, 26, 28, 34, 35 und 39.
  • Gemäß eines besonders bevorzugten Aspekts werden Verbindungen bereitgestellt, worin Xaa9 Leu, Ile, Val oder Pentylglycin ist, bevorzugter Leu oder Pentylglycin, und Xaa13 Phe, Tyr oder Naphthylalanin ist, bevorzugter Phe oder Naphthylalanin. Diese Verbindungen werden eine vorteilhafte Wirkdauer zeigen und weniger einem oxidativen Abbau, weder in vitro noch in vivo, und ebenso wenig während der Synthese der Verbindung, unterworfen sein.
  • Zu Exendinen oder Exendin-Agonist-Peptid-Verbindungen zählen auch jene, die beschrieben sind in der Internationalen Anmeldung Nr. PCT/ US 98/24210 , eingereicht am 13. November 1998, mit dem Titel „Novel Exendin Agonist Compounds", welche den Nutzen der vorläufigen US-Anmeldung Nr. 60/065,442 , eingereicht am 14. November 1997, beansprucht, einschließlich Verbindungen der Formel (II) [SEQ ID NR. 4]:
    Xaa1 Xaa2 Xaa3 Gly Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10 Xaa11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Ala Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24 Xaa25 Xaa26 Xaa27 Xaa28-Z1; worin
    Xaa1 His, Arg oder Tyr ist;
    Xaa2 Ser, Gly, Ala oder Thr ist;
    Xaa3 Asp oder Glu ist;
    Xaa5 Ala oder Thr ist;
    Xaa6 Ala, Phe, Tyr oder Naphthylalanin ist;
    Xaa7 Thr oder Ser ist;
    Xaa8 Ala, Ser oder Thr ist;
    Xaa9 Asp oder Glu ist;
    Xaa10 Ala, Leu, Ile, Val, Pentylglycin oder Met ist;
    Xaa11 Ala oder Ser ist;
    Xaa12 Ala oder Lys ist;
    Xaa13 Ala oder Gln ist;
    Xaa14 Ala, Leu, Ile, Pentylglycin, Val oder Met ist,
    Xaa15 Ala oder Glu ist;
    Xaa16 Ala oder Glu ist;
    Xaa17 Ala oder Glu ist;
    Xaa19 Ala oder Val ist;
    Xaa20 Ala oder Arg ist;
    Xaa21 Ala oder Leu ist;
    Xaa22 Ala, Phe, Tyr oder Naphthylalanin ist;
    Xaa23 Ile, Val, Leu, Pentylglycin, tert-Butylglycin oder Met ist;
    Xaa24 Ala, Glu oder Asp ist;
    Xaa25 Ala, Trp, Phe, Tyr oder Naphthylalanin ist;
    Xaa26 Ala oder Leu ist;
    Xaa27 Ala oder Lys ist;
    Xaa28 Ala oder Asn ist;
    Z1 ist -OH,
    -NH2
    Gly-Z2,
    Gly Gly-Z2,
    Gly Gly Xaa31-Z2,
    Gly Gly Xaa31 Ser-Z2
    Gly Gly Xaa31 Ser Ser-Z2,
    Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly-Z2,
    Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala-Z2,
    Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36-Z2,
    Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37-Z2; oder
    Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38-Z2 ist;
    Xaa31, Xaa36, Xaa37 und Xaa38 unabhängig Pro, Homoprolin, 3Hyp, 4Hyp, Thioprolin, N-Alkylglycin, N-Alkylpentylglycin oder N-Alkylalanin sind; und
    Z2 -OH oder -NH2 ist;
    vorausgesetzt, dass nicht mehr als drei von Xaa5, Xaa6, Xaa8, Xaa10, Xaa11, Xaa12, Xaa13, Xaa14, Xaa15, Xaa16, Xaa17, Xaa19, Xaa20, Xaa21, Xaa24, Xaa25, Xaa26, Xaa27 und Xaa28 Ala sind.
  • Bevorzugte N-Alkylgruppen für N-Alkylglycin, N-Alkylpentylglycin und N-Alkylalanin umfassen niedere Alkylgruppen von vorzugsweise 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, bevorzugter 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  • Bevorzugte Exendin-Agonist-Verbindungen umfassen solche, worin Xaa1 His oder Tyr ist. Bevorzugter ist Xaa1 His.
  • Bevorzugt sind solche Verbindungen, worin Xaa2 Gly ist.
  • Bevorzugt sind solche Verbindungen, worin Xaa14 Leu, Pentylglycin oder Met ist.
  • Bevorzugte Verbindungen sind solche, worin Xaa25Trp oder Phe ist.
  • Bevorzugte Verbindungen sind solche, worin Xaa6 Phe oder Naphthylalanin ist; Xaa22 Phe oder Naphthylalanin ist und Xaa23 Ile oder Val ist.
  • Bevorzugt sind Verbindungen, worin Xaa31, Xaa36, Xaa37 und Xaa38 unabhängig ausgewählt sind aus der Pro, Homoprolin, Thioprolin und N-Alkylalanin.
  • Bevorzugt ist Z1 -NH2.
  • Bevorzugt ist Z2 -NH2.
  • Gemäß eines Aspekt sind Verbindungen der Formel (I) bevorzugt, worin Xaa1 His oder Tyr ist, bevorzugter His; Xaa2 Gly ist; Xaa6 Phe oder Naphthylalanin ist; Xaa14 Leu, Pentylglycin oder Met ist; Xaa22 Phe oder Naphthylalanin ist; Xaa23 Ile oder Val ist; Xaa31, Xaa36, Xaa37 und Xaa38 unabhängig ausgewählt sind aus Pro, Homoprolin, Thioprolin oder N-Alkylalanin. Bevorzugter ist Z1 -NH2.
  • Gemäß eines besonders bevorzugten Aspekts zählen zu besonders bevorzugten Verbindungen solche der Formel (II), worin: Xaa1 His oder Arg ist; Xaa2 Gly oder Ala ist; Xaa3 Asp oder Glu ist; Xaa5 Ala oder Thr ist; Xaa6 Ala, Phe oder Naphthylalanin ist; Xaa7 Thr oder Ser ist; Xaa8 Ala, Ser oder Thr ist; Xaa9 Asp oder Glu ist; Xaa10 Ala, Leu oder Pentylglycin ist; Xaa11 Ala oder Ser ist; Xaa12 Ala oder Lys ist; Xaa13 Ala oder Gln ist; Xaa14 Ala, Leu oder Pentylglycin ist; Xaa15 Ala oder Glu ist; Xaa16 Ala oder Glu ist; Xaa17 Ala oder Glu ist; Xaa19 Ala oder Val ist; Xaa20 Ala oder Arg ist; Xaa21 Ala oder Leu ist; Xaa22 Phe oder Naphthylalanin ist; Xaa23 Ile, Val oder tert-Butylglycin ist; Xaa24 Ala, Glu oder Asp ist; Xaa25 Ala, Trp oder Phe ist; Xaa26 Ala oder Leu ist; Xaa27 Ala oder Lys ist; Xaa28 Ala oder Asn ist; Z1 -OH, -NH2, Gly-Z2, Gly Gly-Z2, Gly Gly Xaa31-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala-Z2, Gly Gly Xaa36 Ser Ser Gly Ala Xaa36-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38-Z2 ist; worin Xaa31, Xaa36, Xaa37 und Xaa38 unabhängig Pro, Homoprolin, Thioprolin oder N-Methylalanin sind; und wobei Z2 -OH oder -NH2 ist; vorausgesetzt, dass nicht mehr als drei von Xaa3, Xaa5, Xaa6, Xaa8, Xaa10, Xaa11, Xaa12, Xaa13, Xaa14, Xaa15, Xaa16, Xaa17, Xaa19, Xaa20, Xaa21, Xaa24, Xaa25, Xaa26, Xaa27 und Xaa28 Ala sind. Zu besonders bevorzugten Verbindungen zählen solche mit der Aminosäuresequenz der SEQ ID NRN. 40–61.
  • Gemäß eines besonders bevorzugten Aspekts werden Verbindungen bereitgestellt, worin Xaa14 Leu, Ile, Val oder Pentylglycin ist, bevorzugter Leu oder Pentylglycin, und Xaa25 Phe, Tyr oder Naphthylalanin ist, bevorzugter Phe oder Naphthylalanin.
  • Diese Verbindungen werden weniger anfällig für einen oxidativen Abbau sowohl in vitro als auch in vivo, ebenso wie während der Synthese der Verbindung, sein.
  • Exendine oder Exendin-Agonist-Peptid-Verbindungen umfassen auch solche, die beschrieben sind in der Internationalen Patentanmeldung Nr. PCT/ US 98/24273 , eingereicht am 13. November 1998, mit dem Titel „Novel Exendin Agonist Compounds", welche den Nutzen der vorläufigen US-Anmeldung Nr. 60/066,029 , eingereicht am 14. November 1997, beansprucht, einschließlich Verbindungen der Formel (III) [SEQ ID NR. 5]:
    Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10 Xaa11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Ala Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24 Xaa25 Xaa26 Xaa27 Xaa28-Z1; worin
    Xaa1 His, Arg, Tyr, Ala, Norval, Val oder Norleu ist;
    Xaa2 Ser, Gly, Ala oder Thr ist;
    Xaa3 Ala, Asp oder Glu ist;
    Xaa4 Ala, Norval, Val, Norleu oder Gly ist;
    Xaa5 Ala oder Thr ist;
    Xaa6 Phe, Tyr oder Naphthylalanin ist;
    Xaa7 Thr oder Ser ist;
    Xaa8 Ala, Ser oder Thr ist;
    Xaa9 Ala, Norval, Val, Norleu, Asp oder Glu ist;
    Xaa10 Ala, Leu, Ile, Val, Pentylglycin oder Met ist;
    Xaa11 Ala oder Ser ist;
    Xaa12 Ala oder Lys ist;
    Xaa13 Ala oder Gln ist;
    Xaa14 Ala, Leu, Ile, Pentylglycin, Val oder Met ist;
    Xaa15 Ala oder Glu ist;
    Xaa16 Ala oder Glu ist;
    Xaa17 Ala oder Glu ist;
    Xaa19 Ala oder Val ist;
    Xaa20 Ala oder Arg ist;
    Xaa21 Ala oder Leu ist;
    Xaa22 Phe, Tyr oder Naphthylalanin ist;
    Xaa23 Ile, Val, Leu, Pentylglycin, tert-Butylglycin oder Met ist;
    Xaa24 Ala, Glu oder Asp ist;
    Xaa25 Ala, Trp, Phe, Tyr oder Naphthylalanin ist;
    Xaa26 Ala oder Leu ist;
    Xaa27 Ala oder Lys ist;
    Xaa28 Ala oder Asn ist;
    Z1, -OH,
    -NH2,
    Gly-Z2,
    Gly Gly-Z2,
    Gly Gly Xaa31-Z2,
    Gly Gly Xaa31 Ser-Z2
    Gly Gly Xaa31 Ser Ser-Z2,
    Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly-Z2,
    Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala-Z2,
    Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36-Z2,
    Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37-Z2, oder
    Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38-Z2; worin
    Xaa31, Xaa36, Xaa37, Xaa38 und Xaa39 unabhängig Pro, Homoprolin, 3Hyp, 4Hyp, Thioprolin, N-Alkylglycin, N-Alkylpentylglycin oder N-Alkylalanin sind; und
    Z2 -OH oder -NH2 ist;
    vorausgesetzt, dass nicht mehr als drei von Xaa3, Xaa4, Xaa5, Xaa6, Xaa8, Xaa9, Xaa10, Xaa11, Xaa12, Xaa13, Xaa14, Xaa15, Xaa16, Xaa17, Xaa19, Xaa20, Xaa21, Xaa24, Xaa25, Xaa26, Xaa27 und Xaa28 Ala sind; und außerdem vorausgesetzt, dass dann, wenn Xaa1 His, Arg oder Tyr ist, mindestens eines von Xaa3, Xaa4 und Xaa9 Ala ist.
  • Definitionen Gemäß der vorliegenden Erfindung und wie hierin verwendet, sind die folgenden Begriffe durch die folgenden Bedeutungen definiert, sofern nicht ausdrücklich anders angegeben.
  • Der Begriff "Aminosäure" bezieht sich auf natürliche Aminosäuren, nicht-natürliche Aminosäuren und Aminosäure-Analoga, alle in ihren D- und L-stereoisomeren Formen, sofern deren Strukturen solche stereoisomeren Formen erlauben. Zu natürlichen Aminosäuren zählen Alanin (Ala), Arginin (Arg), Asparagin (Asn), Aspartinsäure (Asp), Cystein (Cys), Glutamin (Gln), Glutaminsäure (Glu), Glycin (Gly), Histidin (His), Isoleucin (Ile), Leucin (Leu), Lysin (Lys), Methionin (Met), Phenylalanin (Phe), Prolin (Pro), Serin (Ser), Threonin (Thr), Tryptophan (Trp), Tyrosin (Tyr) und Valin (Val). Zu nicht-natürlichen Aminosäuren zählen, ohne darauf beschränkt zu sein, Azetidincarbonsäure, 2-Aminoadipinsäure, 3-Aminoadipinsäure, Beta-Alanin, Aminopropionsäure, 2-Aminobutyrsäure, 4-Aminobutyrsäure, 6-Aminocapronsäure, 2-Aminoheptansäure, 2-Aminoisobutyrsäure, 3-Aminoisobutyrsäure, 2-Aminopimelinsäure, tertiäres Butylglycin, 2,4-Diaminoisobutyrsäure, Desmosin, 2,2'-Diaminopimelinsäure, 2,3-Diaminopropionsäure, N-Ethylglycin, N-Ethylasparagin, Homoprolin, Hydroxylysin, Allo-Hydroxylysin, 3-Hydroxyprolin, 4-Hydroxyprolin, Isodesmosin, Allo-Isoleucin, N-Methylalanin, N-Methylglycin, N-Methylisoleucin, N-Methylpentylglycin, N-Methylvalin, Napthalanin, Norvalin, Norleucin, Ornithin, Pentylglycin, Pipecolinsäure und Thioprolin. Zu Aminosäure-Analoga zählen die natürlichen und nicht-natürlichen Aminosäuren, die chemisch entweder reversibel oder irrreversibel blockiert oder an ihrer N-terminalen Aminogruppe oder deren Seitenkettengruppen modifiziert sind, wie zum Beispiel Methioninsulfoxid, Methioninsulfon, S-(Carboxy-methyl)-Cystein, S-(Carboxymethyl)-Cysteinsulfoxid und S-(Carboxymethyl)-Cysteinsulfon.
  • Der Begriff "Aminosäure-Analogon" bezieht sich auf eine Aminosäure, bei der entweder die C-terminale Carboxygruppe, die N-terminale Aminogruppe oder die funktionelle Seitenkettengruppe zu einer anderen funktionellen Gruppe chemisch modifiziert worden ist. So ist zum Beispiel Aspartinsäure-(beta-Methylester) ein Aminosäure-Analogon der Aspartinsäure; N-Ethylglycin ist ein Aminosäure-Analogon von Glycin; oder Alanincarboxamid ist ein Aminosäure-Analogon von Alanin.
  • Der Begriff "Aninosäure-Rest" bezieht sich auf Radikale mit der Struktur: (1) -C(O)-R-NH-, worin R typischerweise -CH(R')- ist, worin R' eine Aminosäure-Seitenkette ist, typischerweise H oder ein kohlenstoffhaltiger Substituent; oder (2)
    Figure 00220001
    worin p 1, 2 oder 3 ist, die jeweils für den Azetidincarbonsäure-, Prolin- oder Pipecolinsäure-Rest stehen.
  • Der Begriff "nieder", der hierin in Verbindung mit organischen Radikalen wie Alkylgruppen genannt wird, definiert Gruppen mit bis zu und einschließlich etwa 6, vorzugsweise bis zu und einschließlich 4, und vorteilhafterweise ein oder zwei Kohlenstoffatomen. Solche Gruppen können geradkettig oder verzweigtkettig sein.
  • "Pharmazeutisch akzeptables Salz" umfasst Salze der hierin beschriebenen Verbindungen, die von der Kombination dieser Verbindungen und einer organischen oder anorganischen Säure abgeleitet sind. In der Praxis entspricht die Verwendung der Salzform der Verwendung der basischen Form. Die Verbindungen sind sowohl in Form der freien Base als auch des Salzes nützlich.
  • Darüber hinaus stehen die folgenden Abkürzungen für das folgende:
    • "ACN" oder "CH3CN"
    bezieht sich auf Azetonitril.
    "Boc", "tBoc" oder "Tboc"
    bezieht sich auf t-Butoxycarbonyl.
    "DCC"
    bezieht sich auf N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid.
    "Fmoc"
    bezieht sich Fluorenylmethoxycarbonyl".
    "HBTU"
    bezieht sich auf 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat.
    "HOBt"
    bezieht sich auf 1-Hydroxybenzotriazolmonohydrat.
    "homoP" oder "hPro"
    bezieht sich auf Homoprolin.
    "MeAla" oder "Nme"
    bezieht sich auf N-Methylalanin.
    "naph"
    bezieht sich auf Naphthylalanin.
    "pG" oder "pGly"
    bezieht sich Pentylglycin.
    "tBuG"
    bezieht sich auf tertiäres Butylglycin.
    "ThioP" oder "tPro"
    bezieht sich auf Thioprolin.
    "3Hyp"
    bezieht sich auf 3-Hydroxyprolin.
    "4Hyp"
    bezieht sich auf 4-Hydroxyprolin.
    "NAG"
    bezieht sich auf N-Alkylglycin.
    "NAPG"
    bezieht sich auf N-Alkylpentylglycin.
    "Norval"
    bezieht sich auf Norvalin.
    "Norleu"
    bezieht sich auf Norleucin.
  • Herstellung der Verbindungen
  • Die hierin beschriebenen Exendine und Exendin-Agonist-Peptide können unter Anwendung standardmäßiger Festphasen-Peptidsynthesetechniken und vorzugsweise auf einem automatischen oder halbautomatischen Peptidsynthetisierer hergestellt werden. Typischerweise werden unter Anwendung dieser Techniken eine a-N-Carbamoyl-geschützte Aminosäure und eine an die wachsende Peptidkette an einem Harz gebunden; Aminosäure bei Raumtemperatur in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidinon oder Methylenchlorid in Gegenwart eines Kopplungsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid und 1-Hydroxybenzotriazol in Gegenwart einer Base wie Diisopropylethylamin gekoppelt. Die a-N-Carbamoyl-Schutzgruppe wird vom resultierenden Peptidharz unter Verwendung eines Reagenz wie Trifluoressigsäure oder Piperidin entfernt und die Kopplungsreaktion mit der nächsten gewünschten N-geschützten Aminosäure, die an die Peptidkette addiert werden soll, wiederholt. Geeignete N-Schutzgruppen sind im Fachgebiet wohlbekannt, wobei t-Butyloxycarbonyl (tBoc) und Fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc) hierin bevorzugt sind.
  • Die Lösungsmittel, Aminosäure-Derivate und das 4-Methylbenzhydryl-Aminharz, die im Peptidsynthetisierer verwendet werden, können bezogen werden von Applied Biosystems Inc. (Foster City, CA). Die folgenden Seitenketten-geschützten Ami nosäuren können bezogen werden von Applied Biosystems, Inc.: Boc-Arg (Mts), Fmoc-Arg (Pmc), Boc-Thr (Bzl), Fmoc-Thr (t-Bu), Boc-Ser (Bzl), Fmoc-Ser (t-Bu), Boc-Tyr (BrZ), Fmoc-Tyr (t-Bu), Boc-Lys (Cl-Z), Fmoc-Lys (Boc), Boc-Glu (Bzl), Fmoc-Glu (t-Bu), Fmoc-His (Trt), Fmoc-Asn (Trt) und Fmoc-Gln (Trt). Boc-His (BOM) kann bezogen werden von Applied Biosystems, Inc. oder Bachem Inc. (Torrance, CA). Anisol, Dimethylsulfid, Phenol, Ethandithiol und Thioanisol können erhalten werden von Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI). Air Products and Chemicals (Allentown, PA) liefert HF. Ethylether, Essigsäure und Methanol können bezogen werden von Fisher Scientific (Pittsburgh, PA).
  • Die Festphasen-Peptidsynthese kann mit einem automatischen Peptidsynthetisierer (Modell 430A, Applied Biosystems Inc., Foster City, CA) unter Verwendung des NMP/HOBt (Option 1)-Systems und der tBoc- oder Fmoc-Chemie (siehe Gebrauchsanleitung von Applied Biosystems für den ABI 430A Peptid Synthesizer, Version 1.3B, 1. Juli 1988, Abschnitt 6, S. 49–70, Applied Biosystems, Inc., Foster City, CA) unter Verkappung vorgenommen werden. Die Boc-Peptidharze können mit HF gespalten werden (–5°C bis 0°C, 1 Stunde). Das Peptid kann vom Harz abwechselnd mit Wasser und Essigsäure extrahiert und die Filtrate lyophilisiert werden. Die Fmoc-Peptidharze können entsprechend den standardmäßigen Methoden abgespalten werden (Introduction to Cleavage Techniques, Applied Biosystems, Inc., 1990, S. 6–12). Die Peptide können auch unter Verwendung eines Advanced Chem Tech Synthesizer (Modell MPS 350, Louisville, Kentucky) zusammengebaut werden.
  • Die Peptide können mittels RP-HPLC (präparativ und analytisch) unter Verwendung eines Waters Delta Prep 3000 Systems gereinigt werden. Eine präparative C4-, C8- oder C18-Säule (10 μm, 2,2 × 25 cm; Vydac Hesperia, CA) kann zur Isolierung der Peptide verwendet und die Reinheit unter Verwendung einer analytischen C4-, C8- oder C18-Säule (5 μm, 0,46 × 25 cm; Vydac) bestimmt werden. Die Lösungsmittel (A = 0,1 % TFA/Wasser und B = 0,1 % TFA/CH3CN) können der analytischen Säule bei einer Fließgeschwindigkeit von 1,0 ml/min und der präparativen Säule bei 15 ml/min zugeführt werden. Die Aminosäure-Analysen können auf dem Waters Pico Tag-System vorgenommen und mittels des Maxima-Programms verarbeitet werden. Die Peptide können mittels Dampfphasen-Säurehydrolyse (115°C, 20–24 Std.) hydroly siert werden. Die Hydrolysate können mittels standardmäßiger Methoden derivatisiert und analysiert werden (Cohen, et al., The Pico Tag Method: A Manual Advanced Techniques for Amino Acid Analysis, S. 11–52, Millipore Corporation, Milford, MA (1989)). Eine Fast Atom Bombardment-Analyse kann durch M-Scan, Incorporated (West Chester, PA) durchgeführt werden. Die Massenkalibration kann unter Verwendung von Cäsiumiodid oder Cäsiumiodid/Glycerol vorgenommen werden. Die Plasmadesorption/Ionisationsanalyse unter Anwendung des Flugzeitnachweises kann auf einem Applied Biosystems Bio-Ion 20-Massenspektrometer durchgeführt werden. Die Elektrospray-Massenspektroskopie kann auf einer VG-Trio-Maschine vorgenommen werden.
  • Die bei der Erfindung nützlichen Peptidverbindungen können auch unter Anwendung rekombinanter DNA-Techniken mittels im Fachgebiet bekannter Methoden präpariert werden. Siehe z.B. Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2. Aufl., Cold Spring Harbor (1989). Bei der vorliegenden Erfindung nützliche Nicht-Peptidverbindungen können mittels im Fachgebiet bekannter Methoden präpariert werden. Zum Beispiel können phosphathaltige Aminosäuren und Peptide, die diese Aminosäuren enthalten, unter Anwendung von im Fachgebiet bekannten Methoden präpariert werden. Siehe z.B. Bartlett und Landen, Biorg. Chem. 14: 356–377 (1986).
  • Die bei der Erfindung nützlichen Zusammensetzungen können in bequemer Weise in Form von Formulierungen bereitgestellt werden, die für die parenterale (einschließlich intravenöse, intramuskuläre und subkutane) oder nasale oder orale Verabreichung geeignet sind. In einigen Fällen wird sich die Bereitstellung eines Exendins oder Exendin-Agonisten und eines anderen Blutglucose-kontrollierenden, Plasmaglucose-senkenden Mittels, z.B. eines Insulins, eines Amylins, eines Amylin-Agonisten, in einer einzigen Zusammensetzung oder Lösung zur gemeinsamen Verabreichung anbieten. In anderen Fällen kann es vorteilhafter sein, das zusätzliche Mittel separat zum Exendin oder Exendin-Agonisten zu verabreichen. Ein geeignetes Verabreichungsformat lässt sich am besten durch den betreuenden Arzt für jeden Patienten individuell bestimmen. Geeignete pharmazeutisch akzeptable Träger und deren Formulierung sind beschrieben in standardmäßigen Formulierungsabhandlungen, z.B. Remington's Pharmaceutical Sciences von E.W. Martin. Siehe auch Wang, Y.J. und Hanson, M.A. "Parenteral Formulations of Proteins and Peptides: Stability and Stabilizers", Journal of Parenteral Science and Technology, Technical Report Nr. 10, Ergänz. 42: 24 (1988).
  • Bei der Erfindung nützliche Verbindungen können als parenterale Zusammensetzungen zur Injektion oder Infusion bereitgestellt werden. Bevorzugte Formulierungen sind die, die in der PCT/ US 00/00902 , mit dem Titel, „Novel Exendin Agonist Formulations and Methods of Administration Thereof", welche demselben Inhaber der vorliegenden Erfindung gehört, beschrieben und beansprucht sind. Sie können beispielsweise in einem inerten Öl, geeigneterweise einem Speiseöl wie Sesam-, Erdnuss-, Olivenöl oder einem anderen geeigneten Träger suspendiert werden. Vorzugsweise werden sie in einem wässrigen Träger, zum Beispiel in einer isotonischen Pufferlösung, bei einem pH-Wert von etwa 3,0 bis 8,0, vorzugsweise einem pH-Wert von 3,5 bis 5,0, suspendiert. Diese Zusammensetzungen können mittels herkömmlicher Sterilisationstechniken sterilisiert werden, oder können steril filtriert werden. Die Zusammensetzungen können nach Bedarf pharmazeutisch geeignete Hilfssubstanzen, z.B. pH-Puffermittel, enthalten, um sie physiologischen Bedingungen anzunähern. Zu nützlichen Puffern zählen zum Beispiel Natriumacetat/Essigsäure-Puffer. Eine Form von verzögernd freisetzendem Speicher- oder "Depot"-Präparat kann verwendet werden, so dass therapeutisch wirksame Mengen des Präparats über viele Stunden oder Tage nach einer transdermalen Injektion oder anderen Verabreichungsform in den Blutstrom abgegeben werden.
  • Die gewünschte Isotonizität kann unter Verwendung von Natriumchlorid oder anderen pharmazeutisch geeigneten Mitteln wie Dextrose, Borsäure, Natriumtartrat, Propylenglykol, Polyolen (wie etwa Mannitol und Sorbitol), oder anderen anorganischen oder organischen gelösten Stoffen, erreicht werden. Natriumchlorid ist für Natriumionen enthaltende Puffer besonders bevorzugt.
  • Die beanspruchten Zusammensetzungen können auch als pharmazeutisch geeignete Salze (z.B. Säureadditionssalze) und/oder Komplexe davon formuliert werden. Pharmazeutisch geeignete Salze sind nicht-toxische Salze bei der Konzentration, bei der sie verabreicht werden. Die Herstellung solcher Salze kann die pharmakologi sche Anwendung erleichtern, indem die physikalisch-chemischen Eigenschaften der Zusammensetzung verändert werden, ohne dabei die Zusammensetzung am Ausüben ihrer physiologischen Wirkung zu hindern. Beispiele von nützlichen Veränderungen der physikalischen Eigenschaften umfassen die Senkung des Schmelzpunkts zur Erleichterung einer transmukosalen Verabreichung und die Erhöhung der Löslichkeit zur Erleichterung einer Verabreichung bei höheren Konzentrationen des Wirkstoffs.
  • Zu pharmazeutisch geeigneten Salzen zählen Säureadditionssalze wie solche, die Sulfat, Hydrochlorid, Phosphat, Sulfamat, Acetat, Citrat, Lactat, Tartrat, Methansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat, Cyclohexylsulfamat und Chinat enthalten. Pharmazeutisch geeignete Salze können aus Säuren gewonnen werden, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfaminsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclohexylsulfaminsäure und Chininsäure. Diese Salze können zum Beispiel durch Umsetzen der freien Säure oder der basischen Formen des Produkts mit ein oder mehreren Äquivalenten der entsprechenden Base oder Säure in einem Lösungsmittel oder Medium hergestellt werden, in welchem das Salz unlöslich ist, oder in einem Lösungsmittel wie Wasser, welches dann in vacuo oder durch Gefriertrocknen oder durch Austauschen der Ionen eines vorliegenden Salzes gegen ein anderes Ion auf einem geeigneten Ionenaustauscherharz entfernt wird.
  • Träger oder Exzipienten können ebenfalls zur Erleichterung der Verabreichung der Verbindung verwendet werden. Zu Beispielen der Träger und Exzipienten zählen Calciumcarbonat, Calciumphosphat, verschiedene Zucker wie Lactose, Glucose oder Sucrose, oder Stärkearten, Cellulose-Derivate, Gelatine, Speiseöle, Polyethylenglykole und physiologisch kompatible Lösungsmittel. Die Zusammensetzungen oder pharmazeutische Zusammensetzung können auf unterschiedlichen Wegen verabreicht werden, einschließlich intravenös, intraperitoneal, subkutan, und intramuskulär, oral, topisch, transmukosal oder durch pulmonale Inhalation.
  • Sofern erwünscht, können die Lösungen der obigen Zusammensetzungen mittels eines Verdickungsmittels wie Methylcellulose angedickt werden. Sie können in emulgierter Form, entweder Wasser-in-Öl oder Öl-in-Wasser, präpariert werden. Ein beliebiger aus einer breiten Vielfalt von pharmazeutisch geeigneten Emulgatoren kann verwendet werden, einschließlich zum Beispiel von Akazienpulver, einem nichtionischen grenzflächenaktiven Mittel (wie etwa ein Tween) oder einem ionischen grenzflächenaktiven Mittel (wie etwa Alkalipolyetheralkoholsulfate oder Sulfonate, z.B. ein Triton).
  • Die bei der Erfindung nützlichen Zusammensetzungen werden durch Mischen der Inhaltsstoffe gemäß allgemein akzeptierter Verfahrensweisen hergestellt. Zum Beispiel können die ausgewählten Komponenten einfach in einem Mischer oder anderen standardmäßigen Geräten zur Erzeugung eines konzentrierten Gemischs vermengt werden, welches dann auf die Endkonzentration und Viskosität durch Zugabe von Wasser oder eines Verdickungsmittels und möglicherweise eines Puffers zur Kontrolle des pH-Werts oder eines zusätzlichen gelösten Stoffs zur Kontrolle der Tonizität eingestellt wird.
  • Zur Anwendung durch den Arzt werden die Zusammensetzungen in Dosierungseinheitenform bereitgestellt, die eine Menge eines Exendins oder Exendin-Agonisten, zum Beispiel Exendin-3 und/oder Exendin-4, mit oder ohne ein weiteres Glucosesenkendes Mittel enthält. Therapeutisch wirksame Mengen eines Exendins oder Exendin-Agonisten zur Verwendung in der Behandlung eines Patienten mit Gestationsdiabetes mellitus sind solche, die die Blutglucose auf ein gewünschtes Niveau senken. Wie für Fachleute des Gebiets erkennbar sein wird, wird eine wirksame Menge des Therapeutikums in Abhängigkeit von vielen Faktoren, einschließlich des Alters und Gewichts des Patienten, des körperlichen Zustands des Patienten, des Blutglucosespiegels und weiterer Faktoren variieren.
  • Eine Blutglucose-kontrollierende Tagesdosis der Verbindungen wird typischerweise im Bereich von etwa 3 bis 30 μg bis etwa 1 mg/Tag, bevorzugt etwa 1 bis 30 μg bis etwa 500 μg/Tag und bevorzugter etwa 1 bis 30 μg bis etwa 100 μg/Tag, am bevorzugtesten etwa 3 μg bis etwa 50 μg/Tag für einen Patienten von 70 kg Körperge wicht, verabreicht in einer einzelnen oder aufgeteilten Dosen, liegen. Bevorzugte Dosierungen sind beschrieben in der PCT/ US 00/00902 mit dem Titel „Novel Exendin Agonist Formulations and Methods of Administration Thereof". Eine bevorzugte Dosis für eine zweimal tägliche Verabreichung beträgt etwa 0,05 bis etwa 0,3 μg pro Kilogramm. Die exakt zu verabreichende Dosis wird durch den betreuenden Arzt bestimmt und hängt davon ab, wo die jeweilige Verbindung innerhalb des oben zitierten Bereichs liegt, ebenso wie von dem Alter, Gewicht und der Verfassung des Individuums, als auch der Verabreichungsform. Die Verabreichung sollte kurz nach der Diagnose des GDM beginnen und für die verbliebene Zeit der Gestation (d.h. dem dritten Trimester einschließlich der Entbindung) fortgesetzt werden. Die Verabreichung kann durch Injektion, vorzugsweise subkutan oder intramuskulär, erfolgen. Die Verabreichung kann auch auf nicht-injizierbaren Wegen, zum Beispiel über den Atemweg, den Mund und den Darm, erfolgen. Oral aktive Verbindungen können oral eingenommen werden, wobei jedoch die Dosierungen um das 5–10-fache erhöht werden sollten. Bevorzugte Verabreichungsmethoden sind in beschrieben in PCT/ US 00/00902 , mit dem Titel „Novel Exendin Agonist Formulations and Methods of Administration Thereof", eingereicht am 14. Januar 1999. Feste Dosierungsformen, wie etwa solche, die für die orale, bukkale, sublinguale, intratracheale, nasale oder pulmonale Darreichung geeignet sind, können verwendet werden. Außerdem können konservierte oder unkonservierte Flüssigformulierungen oder Trockenpulver verwendet werden.
  • Die optimale Formulierung und Verabreichungsform der Verbindungen der vorliegenden Anmeldung an einen Patienten hängt von im Fachgebiet bekannten Faktoren ab, wie etwa der speziellen Erkrankung oder Störung, der gewünschten Wirkung und dem Typ von Patienten. Zwar werden diese Verbindungen typischerweise zur Behandlung menschlicher Patienten verwendet, doch können sie auch zur Behandlung ähnlicher oder identischer Erkrankungen bei anderen Wirblern, wie etwa anderen Primaten, landwirtschaftlichen Nutztieren wie Schweinen, Rindern und Geflügel, und Sporttieren und Haustieren wie Pferden, Hunden und Katzen verwendet werden.
  • Für ein besseres Verständnis der vorliegenden Erfindung sind die folgenden Beispiele aufgenommen. Die Experimente bezüglich dieser Erfindung sollten natürlich nicht als die Erfindung speziell einschränkend verstanden werden, wobei solche Variationen der Erfindung, die heute bekannt oder später entwickelt werden, die innerhalb der Sachkenntnis eines Fachmanns des Gebiets liegen würden, als in den Rahmen der Erfindung, wie hierin beschrieben und im Folgenden beansprucht, fallend betrachtet werden.
  • BEISPIEL 1
  • Herstellung des amidierten Peptids mit der SEQ ID NR. 9
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut. Generell wurden Einzel-Kopplungszyklen während der gesamten Synthese und Fast-Moc-(HBTU-Aktivierung)-Chemie angewendet. Allerdings war an einigen Positionen die Kopplung weniger effizient als erwartet und waren Doppelkopplungen erforderlich. Insbesondere erforderten die Reste Asp9, Thr7 und Phe6 allesamt Doppelkopplungen. Die Schutzenffernung (Fmoc-Gruppenentfernung) an der wachsenden Peptidkette unter Verwendung von Piperidin war nicht immer wirksam. Eine doppelte Schutzentfernung an Positionen Arg20, Val19 und Leu14 war erforderlich. Die endgültige Schutzentfernung am vervollständigten Peptidharz wurde unter Verwendung eines Gemischs aus Triethylsilan (0,2 ml), Ethandithiol (0,2 ml), Anisol (0,2 ml), Wasser (0,2 ml) und Trifluoressigsäure (15 ml) gemäß standardmäßiger Methoden erreicht (Introduction to Cleavage Techniques, Applied Biosystems, Inc.). Das Peptid wurde in Ether/Wasser (50 ml) ausgefällt und zentrifugiert. Das Präzipitat wurde in Eisessigsäure rekonstituiert und lyophilisiert. Das lyophilisierte Peptid wurde in Wasser gelöst. Die Rohreinheit betrug etwa 55 %.
  • Angewendet bei den Reinigungsschritten und der Analyse wurde Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN).
  • Die das Peptid enthaltende Lösung wurde auf eine präparative C-18-Säule aufgegeben und gereinigt (10 % bis 40 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 40 Minuten). Die Reinheit der Fraktionen wurde isokratisch unter Verwendung einer analytischen C-18-Säule bestimmt. Die reinen Fraktionen wurden gepoolt, was das oben identifizierte Peptid erbrachte. Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab das Produkt-Peptid mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 14,5 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4131,7; festgestellt 4129,3.
  • BEISPIEL 2
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ ID NR. 10
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 gereinigt. Bei der Analyse verwendet wurde Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 25 % bis 75 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab das Produkt-Peptid mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 21,5 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4168,6; festgestellt 4171,2.
  • BEISPIEL 3
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ ID NR. 11
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 gereinigt. Bei der Analyse verwendet wurde Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab das Produkt-Peptid mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 17,9 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4147,6; festgestellt 4150,2.
  • BEISPIEL 3
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ ID NR. 12
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 35 % bis 65 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab das Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 19,7 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4212,6; festgestellt 4213,2.
  • BEISPIEL 4
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ ID NR. 13
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 50 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab das Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 16,3 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4262,7; festgestellt 4262,4.
  • BEISPIEL 5
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ ID NR. 14
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4172,6.
  • BEISPIEL 6
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ ID NR. 15
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4224.7.
  • BEISPIEL 7
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ ID NR. 16
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4172.6.
  • BEISPIEL 8
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ ID NR. 17
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptid produkts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4186.6.
  • BEISPIEL 9
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ ID NR. 18
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4200.7.
  • BEISPIEL 10
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ ID NR. 19
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4200.7.
  • BEISPIEL 11
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ ID NR. 20
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4202.7.
  • BEISPIEL 12
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ ID NR. 21
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4145.6.
  • BEISPIEL 13
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ ID NR. 22
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidpro dukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4184.6.
  • BEISPIEL 14
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ ID NR. 23
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4145.6.
  • BEISPIEL 15
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ ID NR. 24
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4224.7.
  • BEISPIEL 16
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ ID NR. 25
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4172.6.
  • BEISPIEL 17
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ ID NR. 26
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4115.5.
  • BEISPIEL 18
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ ID NR. 27
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4188.6.
  • BEISPIEL 19
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ ID NR. 28
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4131.6.
  • BEISPIEL 20
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ ID NR. 29
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4172.6.
  • BEISPIEL 21
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ ID NR. 30
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4145.6.
  • BEISPIEL 22
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ ID NR. 31
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 gereinigt. Zusätzliche Doppelkopplungen waren an den Thioprolin-Positionen 38, 37, 36 und 31 erforderlich. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4266.8.
  • BEISPIEL 23
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ ID NR. 32
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 gereinigt. Zusätzliche Doppelkopplungen waren an den Thioprolin-Positionen 38, 37 und 36 erforderlich. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4246.8.
  • BEISPIEL 24
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ ID NR. 33
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 gereinigt. Zusätzliche Doppelkopplungen waren an den Homoprolin-Positionen 38, 37, 36 und 31 erforderlich. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4250.8.
  • BEISPIEL 25
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ ID NR. 34
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 gereinigt. Zusätzliche Doppelkopplungen waren an den Homoprolin-Positionen 38, 37 und 36 erforderlich. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4234.8.
  • BEISPIEL 26
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ ID NR. 35
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 gereinigt. Zusätzliche Doppelkopplungen waren an den Thioprolin-Positionen 38, 37, 36 und 31 erforderlich. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4209.8.
  • BEISPIEL 27
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ ID NR. 36
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 gereinigt. Zusätzliche Doppelkopplungen waren an den Homoprolin-Positionen 38, 37, 36 und 31 erforderlich. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4193.7.
  • BEISPIEL 28
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ ID NR. 37
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 gereinigt. Zusätzliche Doppelkopplungen waren an den Methylalanin-Positionen 38, 37, 36 und 31 erforderlich. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3858.2.
  • BEISPIEL 29
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ ID NR. 38
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 gereinigt. Zusätzliche Doppelkopplungen waren an den Methylalanin-Positionen 38, 37 und 36 erforderlich. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3940.3.
  • BEISPIEL 30
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ ID NR. 39
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 gereinigt. Zusätzliche Doppelkopplungen waren an den Methylalanin-Positionen 38, 37, 36 und 31 erforderlich. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3801.1.
  • BEISPIEL 31
  • Herstellung von C-terminalen Carbonsäure-Peptiden entsprechend den obigen C-terminalen Amidsequenzen.
  • Die obigen Peptide der Beispiele 1–5 bis 30 wurden auf dem sogenannten Wang-Harz (p-Alkoxybenzylalkoholharz (Bachem, 0,54 mmol/g)) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Die Elektrospray-Massenspektrometrie lieferte eine experimentell bestimmte (M).
  • BEISPIEL 32
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 7
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly-NH2 [SEQ ID NR. 7]
  • Das oben amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut. Generell wurden Einzelkopplungszyklen während der gesamten Synthese und eine Fast-Moc-(HBTU-Aktivierungs)-Chemie angewendet. Die Schutzentfernung (Fmoc-Gruppenentfernung) der wachsenden Peptidkette wurde unter Verwendung von Piperidin erreicht. Die abschließende Schutzentfernung des komplettierten Peptidharzes wurde unter Verwendung eines Gemischs von Triethylsilan (0,2 ml), Ethandithiol (0,2 ml), Anisol (0,2 ml), Wasser (0,2 ml) und Trifluoressigsäure (15 ml) gemäß standardmäßigen Methoden erzielt (Introduction to Cleavage Techniques, Applied Biosystems, Inc.). Das Peptid wurde in Ether/Wasser (50 ml) ausgefällt und zentrifugiert. Das Präzipitat wurde in Eisessigsäure rekonstituiert und lyophilisiert. Das lyophilisierte Peptid wurde in Wasser gelöst. Die Rohreinheit betrug etwa 75 %.
  • In den Reinigungsschritten und der Analyse verwendet wurden das Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die das Peptid enthaltende Lösung wurde auf eine präparative C-18-Säule aufgebracht und gereinigt (10 % bis 40 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 40 Minuten). Die Reinheit der Fraktionen wurde isokratisch unter Verwendung einer analytischen C-18-Säule bestimmt. Die reinen Fraktionen wurden gepoolt, was das oben identifizierte Peptid erbrachte. Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 50 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab das Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 18,9 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3408.0; festgestellt 3408,9.
  • BEISPIEL 33
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 40
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 40]
  • Das oben amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 40 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab das Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 17,9 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3294,7; festgestellt 3294,8.
  • BEISPIEL 34
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 41
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 41]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc- aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 29 % bis 36 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab das Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 20,7 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3237,6; festgestellt 3240.
  • BEISPIEL 35
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 42
    • His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 42]
  • Das oben amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 36 % bis 46 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab das Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 15,2 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3251,6; festgestellt 3251,5.
  • BEISPIEL 36
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 43
    • His Gly Glu Gly Ala Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 43]
  • Das oben amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Ver wendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 36 % bis 46 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab das Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 13,1 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3207,6; festgestellt 3208,3.
  • BEISPIEL 32
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 44
    • His Gly Glu Gly Thr Ala Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 44]
  • Das oben amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 35 % bis 45 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab das Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 12,8 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3161,5; festgestellt 3163.
  • BEISPIEL 38
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 45
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ala Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 45]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 36 % bis 46 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab das Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 15,2 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3221,6; festgestellt 3222,7.
  • BEISPIEL 39
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 46
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 46]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 34 % bis 44 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab das Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 14,3 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3195,5; festgestellt 3199,4.
  • BEISPIEL 40
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 47
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ala Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 47]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 38 % bis 48 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab das Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 15,7 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3221,6; festgestellt 3221,6.
  • BEISPIEL 41
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 48
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ala Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 48]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 38 % bis 48 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab das Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 18,1 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3180,5; festgestellt 3180,9.
  • BEISPIEL 42
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 49
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Ala Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 49]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 36 % bis 46 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab das Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 17,0 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3180,6; festgestellt 3182,8.
  • BEISPIEL 43
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 50
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Ala Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 50]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norlecin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 32 % bis 42 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab das Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 14,9 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3195,5; festgestellt 3195,9.
  • BEISPIEL 44
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 51
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Ala Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 51]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norlecin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 37 % bis 47 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab das Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 17,9 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3179,6; festgestellt 3179,0.
  • BEISPIEL 45
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 52
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Ala Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 52]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 37 % bis 47 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab das Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 14,3 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3179,6; festgestellt 3180,0.
  • BEISPIEL 46
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 53
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Ala Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 53]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 37 % bis 47 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab das Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 13,7 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3179,6; festgestellt 3179,0.
  • BEISPIEL 47
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 54
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Ala Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 54]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 35 % bis 45 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab das Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 14,0 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3209,6; festgestellt 3212,8.
  • BEISPIEL 48
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 55
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Ala Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 55]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 38 % bis 48 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab das Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 14,3 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3152,5; festgestellt 3153,5.
  • BEISPIEL 49
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 56
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Ala Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 56]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 35 % bis 45 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab das Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 12,1 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3195,5; festgestellt 3197,7.
  • BEISPIEL 50
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 57
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Ala Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 57]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 38 % bis 48 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab das Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 10,9 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3179,6; festge stellt 3180,5.
  • BEISPIEL 51
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 58
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Ala Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 58]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 32 % bis 42 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab das Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 17,5 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3161,5; festgestellt 3163,0.
  • BEISPIEL 52
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 59
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Ala Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 59]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 32 % bis 42 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab das Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 19,5 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3195,5; festgestellt 3199.
  • BEISPIEL 53
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 60
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Ala Asn-NH2 [SEQ ID NR. 60]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norlecin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 38 % bis 48 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab das Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 14,5 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3180,5; festgestellt 3183,7.
  • BEISPIEL 54
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 61
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 61]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norlecin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 34 % bis 44 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab das Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 22,8 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3194,6; festgestellt 3197,6.
  • BEISPIEL 55
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 62
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro-NH2 [SEQ ID NR. 62]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4099.6.
  • BEISPIEL 56
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 63
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro-NH2 [SEQ ID NR. 63]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4042.5.
  • BEISPIEL 57
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 64
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro-NH2 [SEQ ID NR. 64)
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4002.4.
  • BEISPIEL 58
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 65
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro-NH2 [SEQ ID NR. 65]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3945.4.
  • BEISPIEL 59
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 66
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro-NH2 [SEQ ID NR. 66]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3905.3.
  • BEISPIEL 65
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 67
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro-NH2 [SEQ ID NR. 67]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3848.2.
  • BEISPIEL 61
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 68
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala-NH2 [SEQ ID NR. 68]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3808.2.
  • BEISPIEL 62
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 69
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala-NH2 [SEQ ID NR. 69]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3751.1.
  • BEISPIEL 63
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 70
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly-NH2 [SEQ ID NR. 70]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norlecin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3737.1.
  • BEISPIEL 64
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 71
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly-NH2 [SEQ ID NR. 71]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norlecin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3680.1.
  • BEISPIEL 65
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 72
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser-NH2 [SEQ ID NR. 72]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3680.1.
  • BEISPIEL 66
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 73
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser-NH2 [SEQ ID NR. 73]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3623.0.
  • BEISPIEL 67
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 74
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser-NH2 [SEQ ID NR. 74]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc- aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3593.0.
  • BEISPIEL 68
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 75
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser-NH2 [SEQ ID NR. 75]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3535.9.
  • BEISPIEL 69
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 76
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro-NH2 [SEQ ID NR. 76]
  • BEISPIEL 70
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 77
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro-NH2 [SEQ ID NR. 77]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3448.8.
  • BEISPIEL 71
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 78
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly-NH2 [SEQ ID NR. 78]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3351.7.
  • BEISPIEL 72
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 79
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly-NH2 [SEQ ID NR. 79]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3351.8.
  • BEISPIEL 73
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 80
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly-NH2 [SEQ ID NR. 80]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3294.7.
  • BEISPIEL 74
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 81
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly tPro Ser Ser Gly Ala tPro tPro tPro-NH2 [SEQ ID NR. 81]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Doppelkopplungen waren an den Resten 37, 36 und 31 erforderlich. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4197.1.
  • BEISPIEL 75
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 82
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala tPro tPro tPro-NH2 [SEQ ID NR. 82]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Doppelkopplungen waren an den Resten 37, 36 und 31 erforderlich. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4179.1.
  • BEISPIEL 76
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 83
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly NMeala Ser Ser Gly Ala Pro Pro-NH2 [SEQ ID NR. 83]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Doppelkopplungen waren an den Resten 36 und 31 erforderlich. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3948.3.
  • BEISPIEL 77
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 84
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly NMeala Ser Ser Gly Ala NMeala NMeala-NH2 [SEQ ID NR. 84]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Doppelkopplungen waren an den Resten 36 und 31 erforderlich. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3840.1.
  • BEISPIEL 78
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 85
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly hPro Ser Ser Gly Ala hPro hPro-NH2 [SEQ ID NR. 85]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Doppelkopplungen waren an den Resten 36 und 31 erforderlich. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4050.1.
  • BEISPIEL 79
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 86
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly hPro Ser Ser Gly Ala hPro-NH2 [SEQ ID NR. 86]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Eine Doppelkopplung war am Rest 31 erforderlich. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3937.1.
  • BEISPIEL 80
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 87
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala-NH2 [SEQ ID NR. 87]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3827.2.
  • BEISPIEL 81
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 88
    • His Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly-NH2 [SEQ ID NR. 88]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyi-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3394.8.
  • BEISPIEL 82
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 89
    • His Gly Glu Gly Thr Naphthylala Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 89]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3289.5.
  • BEISPIEL 83
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 90
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Ser Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 90]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3280.7.
  • BEISPIEL 84
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 91
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Ser Thr Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 91]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidpro dukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3294.7.
  • BEISPIEL 85
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 92
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ser Lys Gln Met Ala Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 92]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norlecin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3250.7.
  • BEISPIEL 86
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 93
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Pentylgly Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 93]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norlecin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3253.5.
  • BEISPIEL 87
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 94
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Naphthylala Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 94]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3289.5.
  • BEISPIEL 88
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 95
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe tButylgly Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 95]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3183.4.
  • BEISPIEL 89
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 96
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Asp Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 96]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3237.6.
  • BEISPIEL 90
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 97
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser-NH2 [SEQ ID NR. 97]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3637.9.
  • BEISPIEL 91
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 98
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly-NH2 [SEQ ID NR. 98]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc- aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3309.7.
  • BEISPIEL 92
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 99
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly hPro Ser Ser Gly Ala hPro hPro-NH2 [SEQ ID NR. 99]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Doppelkopplungen waren an den Resten 36 und 31 erforderlich. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3711.1.
  • BEISPIEL 93
  • Herstellung von C-terminalen Carbonsäure-Peptiden entsprechend den obigen C-terminalen Amidsequenzen für die SEQ ID NRN. 7, 40–61, 68–75, 78–80 und 87–96
  • Die Peptide mit den Sequenzen der SEQ ID NRN. 7, 40–61, 68–75, 78–80 und 87–96 wurden auf dem sogenannten Wang-Harz (p-Alkoxybenzylalkoholharz (Bachem, 0,54 mmol/g)) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Die Elektrospray-Massenspektrometrie lieferte eine experimentell bestimmte (M).
  • BEISPIEL 94
  • Herstellung von C-terminalen Carbonsäure-Peptiden entsprechend den obigen C-terminalen Amidsequenzen für die SEQ ID NRN. 62–67, 76, 77 und 81–86
  • Die Peptide mit den Sequenzen der SEQ ID NRN. 62–67, 76, 77 und 81–86 wurden auf dem sogenannten Wang-Harz (p-Alkoxybenzylalkoholharz (Bachem, 0,54 mmol/g)) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Die Elektrospray-Massenspektrometrie lieferte eine experimentell bestimmte (M).
  • BEISPIEL 95
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 100
    • Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 100]
  • Das oben amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut. Generell wurden Einzelkopplungszyklen während der gesamten Synthese und eine Fast-Moc-(HBTU-Aktivierungs)-Chemie angewendet. Die Schutzentfernung (Fmoc-Gruppenentfernung) der wachsenden Peptidkette wurde unter Verwendung von Piperidin erreicht. Die abschließende Schutzentfernung des komplettierten Peptidharzes wurde unter Verwendung eines Gemischs von Triethylsilan (0,2 ml), Ethandithiol (0,2 ml), Anisol (0,2 ml), Wasser (0,2 ml) und Trifluoressigsäure (15 ml) gemäß standardmäßiger Methoden erzielt (Introduction to Cleavage Techniques, Applied Biosystems, Inc.). Das Peptid wurde in Ether/Wasser (50 ml) ausgefällt und zentrifugiert. Das Präzipitat wurde in Eisessigsäure rekonstituiert und lyophilisiert. Das lyophilisierte Peptid wurde in Wasser gelöst. Die Rohreinheit betrug etwa 75 %.
  • In den Reinigungsschritten und der Analyse verwendet wurden das Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN).
  • Die das Peptid enthaltende Lösung wurde auf eine präparative C-18-Säule aufgebracht und gereinigt (10 % bis 40 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 40 Minuten). Die Reinheit der Fraktionen wurde isokratisch unter Verwendung einer analytischen C-18-Säule bestimmt. Die reinen Fraktionen wurden gepoolt, was das oben identifizierte Peptid erbrachte. Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab das Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 19,2 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3171.6; festgestellt 3172.
  • BEISPIEL 96
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 101
    • His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 101]
  • Das oben amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 36 % bis 46 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab das Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 14,9 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3179,6; festgestellt 3180.
  • BEISPIEL 97
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 102
    • His Gly Glu Ala Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 102]
  • Das oben amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 37 % bis 47 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab das Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 12,2 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3251,6; festgestellt 3253,3.
  • BEISPIEL 98
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 103
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 103]
  • Das oben amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 35 % bis 45 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab das Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 16,3 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3193,6; festgestellt 3197.
  • BEISPIEL 99
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 104
    • Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly-NH2 [SEQ ID NR. 104]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3228.6.
  • BEISPIEL 100
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 105
    • Ala Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 105]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3234.7.
  • BEISPIEL 101
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 106
    • His Gly Glu Ala Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 106]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptid produkts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3308.7.
  • BEISPIEL 102
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 107
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 107]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3250.7.
  • BEISPIEL 103
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 108
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 108]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3252.6.
  • BEISPIEL 104
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 109
    • Ala Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 109]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3200.6.
  • BEISPIEL 105
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 110
    • Ala Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 110]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc- aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3143.5.
  • BEISPIEL 106
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 111
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 111]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3214.6.
  • BEISPIEL 107
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 112
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 112]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3157.5.
  • BEISPIEL 108
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 113
    • Ala Gly Asp Gly Ala Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 113]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3184.6.
  • BEISPIEL 109
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 114
    • Ala Gly Asp Gly Ala Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 114]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3127.5.
  • BEISPIEL 110
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 115
    • Ala Gly Asp Gly Thr Naphthylala Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 115]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3266.4.
  • BEISPIEL 111
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 116
    • Ala Gly Asp Gly Thr Naphthylala Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 116]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3209.4.
  • BEISPIEL 112
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 117
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Ser Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 117]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3200.6.
  • BEISPIEL 113
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 118
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Ser Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 118]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3143.5.
  • BEISPIEL 114
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 119
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ala Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 119]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3198.6.
  • BEISPIEL 115
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 120
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ala Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 120]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3141.5.
  • BEISPIEL 116
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 121
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 121]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc- aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3170.6.
  • BEISPIEL 117
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 122
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 122]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3113.5.
  • BEISPIEL 118
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 123
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 123]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3228.6.
  • BEISPIEL 119
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 124
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 124]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3171.6.
  • BEISPIEL 120
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 125
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 125]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3172.5.
  • BEISPIEL 121
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 126
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 126]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3115.4.
  • BEISPIEL 122
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 127
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Pentylgly Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 127]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3230.4.
  • BEISPIEL 123
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 128
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Pentylgly Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 128]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3198.6.
  • BEISPIEL 124
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 129
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ala Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 129]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3141.5.
  • BEISPIEL 125
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 130
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ala Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 130]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3157.5.
  • BEISPIEL 126
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 131
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ala Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 131]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3100.4.
  • BEISPIEL 127
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 132
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ala Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 132]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc- aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3157.6.
  • BEISPIEL 128
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 133
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Ala Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 133]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3100.5.
  • BEISPIEL 129
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 134
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Ala Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 134]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3100.5.
  • BEISPIEL 130
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 135
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Ala Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 135]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3154.5.
  • BEISPIEL 131
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 136
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Ala Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 136]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3115.5.
  • BEISPIEL 132
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 137
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Pentylgly Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 137]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3212.4.
  • BEISPIEL 133
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 138
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Pentylgly Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 138]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3173.4.
  • BEISPIEL 134
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 139
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Ala Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 139]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3156.6.
  • BEISPIEL 135
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 140
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Ala Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 140]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3099.5.
  • BEISPIEL 136
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 141
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Ala Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 141]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3156.6.
  • BEISPIEL 137
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 142
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Ala Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 142]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3099.5.
  • BEISPIEL 138
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 143
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Ala Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 143]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc- aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptid produkts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3156.6.
  • BEISPIEL 139
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 144
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Ala Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 144]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3099.5.
  • BEISPIEL 140
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 145
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Ala Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 145]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3186.6.
  • BEISPIEL 141
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 146
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Ala Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 146]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3129.5.
  • BEISPIEL 142
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 147
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Ala Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 147]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3129.5.
  • BEISPIEL 143
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 148
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Ala Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 148]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3072.4.
  • BEISPIEL 144
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 149
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Ala Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 149]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3172.5.
  • BEISPIEL 145
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 150
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Ala Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 150]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3115.5.
  • BEISPIEL 146
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 151
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Naphthylala Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 151]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3266.4.
  • BEISPIEL 147
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 152
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Naphthylala Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 152]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3209.4.
  • BEISPIEL 148
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 153
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 153]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3200.6.
  • BEISPIEL 149
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 154
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 154]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc- aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3143.5.
  • BEISPIEL 150
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 155
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe tButylgly Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 155]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3216.5.
  • BEISPIEL 151
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 156
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe tButylgly Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 156]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3159.4.
  • BEISPIEL 152
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 157
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Asp Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 157]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3200.6.
  • BEISPIEL 153
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 158
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Asp Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 158]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3143.5.
  • BEISPIEL 154
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 159
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Ala Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 159]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norlecin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3099.5.
  • BEISPIEL 155
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 160
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Ala Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 160]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norlecin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3081.4.
  • BEISPIEL 156
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 161
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Ala Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 161]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3172.5.
  • BEISPIEL 157
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 162
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Ala Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 162]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3115.5.
  • BEISPIEL 158
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 163
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Ala Asn-NH2 [SEQ ID NR. 163]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3157.5.
  • BEISPIEL 159
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 164
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Ala Asn-NH2 [SEQ ID NR. 164]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3100.4.
  • BEISPIEL 160
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 165
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Ala-NH2 [SEQ ID NR. 165]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc- aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3171.6.
  • BEISPIEL 161
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 166
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Ala-NH2 [SEQ ID NR. 166]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3114.5.
  • BEISPIEL 162
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 167
    • Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro-NH2 [SEQ ID NR. 167]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4033.5.
  • BEISPIEL 163
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 168
    • His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro-NH2 [SEQ ID NR. 168]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3984.4.
  • BEISPIEL 164
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 169
    • His Gly Glu Ala Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro-NH2 [SEQ ID NR. 169]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4016.5.
  • BEISPIEL 165
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 170
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro-NH2 [SEQ ID NR. 170]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3861.3.
  • BEISPIEL 166
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 171
    • Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro-NH2 [SEQ ID NR. 171]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3746.1.
  • BEISPIEL 167
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 172
    • Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala-NH2 [SEQ ID NR. 172]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3742.1.
  • BEISPIEL 168
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 173
    • His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala-NH2 [SEQ ID NR. 173]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidpro dukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3693.1.
  • BEISPIEL 169
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 174
    • His Gly Glu Ala Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly-NH2 [SEQ ID NR. 174]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3751.2.
  • BEISPIEL 170
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 175
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser-NH2 [SEQ ID NR. 175]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3634.1.
  • BEISPIEL 171
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 176
    • Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser-NH2 [SEQ ID NR. 176]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3526.9.
  • BEISPIEL 172
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 177
    • His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser-NH2 [SEQ ID NR. 177]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3477.9.
  • BEISPIEL 173
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 178
    • His Gly Glu Ala Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro-NH2 [SEQ ID NR. 178]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3519.9.
  • BEISPIEL 174
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 179
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly-NH2 [SEQ ID NR. 179]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3307.7.
  • BEISPIEL 175
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 180
    • Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly-NH2 [SEQ ID NR. 180]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc- aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3186.5.
  • BEISPIEL 176
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 181
    • His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly tPro Ser Ser Gly Ala tPro tPro tPro-NH2 [SEQ ID NR. 181]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Doppelkopplungen waren an den Resten 37, 36 und 31 erforderlich. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4121.1.
  • BEISPIEL 177
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 182
    • His Gly Glu Ala Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala tPro tPro tPro-NH2 [SEQ ID NR. 182]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc- aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Doppelkopplungen waren an den Resten 37, 36 und 31 erforderlich. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4173.2.
  • BEISPIEL 178
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 183
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly NMeala Ser Ser Gly Ala NMeala NMeala-NH2 [SEQ ID NR. 183]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Doppelkopplungen waren an den Resten 36 und 31 erforderlich. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3796.1.
  • BEISPIEL 179
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 184
    • Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly hPro Ser Ser Gly Ala hPro-NH2 [SEQ ID NR. 184]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Eine Doppelkopplung war am Rest 31 erforderlich. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3871.1.
  • BEISPIEL 180
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 185
    • His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala-NH2 [SEQ ID NR. 185]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3750.2.
  • BEISPIEL 181
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 186
    • His Gly Asp Ala Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly-NH2 [SEQ ID NR. 186]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3408.8.
  • BEISPIEL 182
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 187
    • Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-NH2 [SEQ ID NR. 187]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norlecin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4120.6.
  • BEISPIEL 183
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 188
    • Ala Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-NH2 [SEQ ID NR. 188]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4005.5.
  • BEISPIEL 184
  • Herstellung von C-terminalen Carbonsäure-Peptiden entsprechend den obigen C-terminalen Amidsequenzen für Peptide mit den SEQ ID NRN. 100–166, 172–177, 179–180 und 185–188
  • C-terminale Carbonsäure-Peptide entsprechend den amidierten SEQ ID NRN. 100–166, 172–177, 179–180 und 185–188 wurden auf dem sogenannten Wang-Harz (p-Alkoxybenzylalkoholharz (Bachem, 0,54 mmol/g)) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Die Elektrospray-Massenspektrometrie lieferte eine experimentell bestimmte (M).
  • BEISPIEL 185
  • Herstellung von C-terminalen Carbonsäure-Peptiden entsprechend den obigen C-terminalen Amidsequenzen für Peptide mit den SEQ ID NRN. 167–171, 178 und 181–184
  • C-terminale Carbonsäure-Peptide entsprechend den amidierten SEQ ID NRN. 167–171, 178 und 181–184 werden auf dem 2-Chlortritylchloridharz (200–400 Mesh), 2 % DVB (Novabiochem, 0,4–1,0 mmol/g)) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 95 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Die Elektrospray-Massenspektrometrie lieferte eine experimentell bestimmte (M).
  • BEISPIEL 186
  • Auswertung der Fähigkeit zum Durchqueren der Plazenta
  • I. Einführung
  • Der Zweck dieses Experiments bestand in der Bestimmung, ob dieses Exendin-4, wenn in den maternalen Kreislauf eingebracht, durch die Plazentaschranke transportiert wird und in amniotischer Flüssigkeit oder fötalem Blut detektierbar ist.
  • II. Materialien und Methoden
  • Tiere:
  • Weibliche Harlan Sprague Dawley-Ratten (Alter 12 Wochen, 17–21 Tage tragend, etwa 300 Gramm) wurden bei 22,8 +/– 0,8 °C in einem 12:12-Stunden Hell:Dunkel-Zyklus behaust. Alle Experimente wurden während des Hellzyklus vorgenommen. Die Tiere erhielten freien Zugang zu Futter und Wasser bis zum Beginn des Experiments.
  • Probenentnahme:
  • Die Ratten wurden mit 5 % Halothan anästhesiert und dann während des operativen Verfahrens unter 2 % Halothan gehalten. Die Körpertemperatur wurde unter Verwendung einer Thermistorsonde/Kontrollgerät (Modell 73A, YSI, Yellow Springs, OH) und eines beheizten Operationstisches gemessen und kontrolliert. Blut wurde aus der Schwanzvene unmittelbar vor einer subkutanen Injektion von Exendin-4 (AC2993 Amylin Pharmaceuticals, Inc.) oder Vehikel (100 μl an 0,15 M NaCl) bei t = 0 entnommen. Bei t = 30 Minuten, als die Plasmakonzentrationen nach einer subkutanen Injektion als maximal befunden waren, wurde eine weitere Blutprobe entnommen. Unmittelbar danach wurde eine Mittellinien-Laparotomie vorgenommen, um die Unterushörner freizulegen. Flüssigkeit wurde aus den einzelnen amniotischen Säcken durch Ansaugen mit einer 16 G-Nadel in eine Spritze entnommen. Die amniotischen Flüssigkeiten von den individuellen Föten der jeweiligen Ratte wurden gepoolt, doch wurden die Flüssigkeiten von jeder Ratte separat gehalten. Das fötale Blut wurde durch Herzpunktur mit einer mikrofeinen 28 G-Nadel entnommen und in eine Spritze angesaugt. Amniotische Flüssigkeits- und fötale Blutproben wurden innerhalb von 10 Minuten, nachdem die Laparotomie vorgenommen war, entnommen (t = 30– Min.). Alle Blut- und Flüssigkeitsproben wurden zentrifugiert. Das Plasma oder der Überstand wurden bei –70 °C bis zur Untersuchung gelagert.
  • Behandlungsgruppen:
  • Es gab 2 Behandlungsgruppen:
    • Gruppe A: Ratten, die Exendin-4, gelöst bei 21 μg/100 μl in 0,15 M NaCl, erhielten, n = 4.
    • Gruppe B: Ratten, die Exendin-4, gelöst bei 210 μg/100 μl in 0,15 M NaCl, erhielten, n = 5.
  • III. Ergebnisse
  • Exendin-4 wurde in keiner der Grundlinien-Proben, genommen bei t = 0, detektiert, wenn mittels eines spezifischen IRMA (immunoradiometrischer Assay) gemessen, der eine LLQ (untere Quantifizierungsgrenze) von 15 pM aufweist. Bei t = 30 betrugen die Plasmamengen an Exendin-4 in den Mutterratten, die 21 μg an Exendin-4 erhielten, 16,47 nM ± 2,45. Die aus amniotischer Flüssigkeit (6,1 ± 5,3 pM) und fötalem Blut (12,7 ± 6,5 pM) erhaltenen Werte waren 2700-mal und 1300-mal geringer als die in Plasma und lagen generell unter der unteren Quantifizierungsgrenze des Assays (2). Ähnliche Ergebnisse wurden mit den Ratten erhalten, die 210 μg Exendin-4 erhielten, wobei die Plasmamengen in den Mutterratten bei t = 30 232,16 nM ± 63,45 betrugen (3). Die aus amniotischer Flüssigkeit (18,3 ± 9,3 pM) und fötalem Blut (16,9 ± 13,8 pM) erhaltenen Werte waren 12.680-mal und 13.750-mal geringer als die in Plasma und waren bei über der Hälfte der Proben nicht detektierbar.
  • IV. Diskussion
  • Die Plazenta ist ein Organ, das für den Nährstoff- und Abfallprodukt-Austausch zwischen dem Fötus und der Mutter verantwortlich ist. Die maternalen und fötalen Zirkulationen sind durch eine Epithelschicht getrennt, die die Diffusion oder den Trägervermittelten Transport von Substanzen durch die Grenzfläche zulässt oder verhin den. Das Risiko von nachteiligen Auswirkungen auf den Fötus kann in Bezug zu dem Umfang gesetzt werden, in welchem der Wirkstoff in den fötalen Kreislauf eintritt. Die hierin erhaltenen Daten zeigen, dass selbst bei hohen injizierten Dosen, die die an Menschen verabreichten pro-Kilogramm-Dosen um das bis zu 3000-fache übersteigen können, wenig oder kein Exendin-4 im fötalen Kreislauf oder der amniotischen Flüssigkeit auftrat. Sechs von 15 Messungen lagen oberhalb der unteren Quantifizierungsgrenze, und bei 9 von 15 war Exendin-4 nicht detektierbar. Bei jenen Proben, bei denen Exendin-4 messbar war, kann sein Vorhandensein auf eine Kontamination aus mütterlichem Blut (welches lediglich zu 1:1.000–1:10000 vorhanden zu sein braucht, um messbar zu sein) zurückzuführen sein. Eine derartige Kontamination ist nach der Laparotomie des Muttertiers und der Punktur des Fötus möglich.
  • Verschiedene Modifikationen der Erfindung über die hierin beschriebenen und gezeigten hinaus werden für Fachleute des Gebiets aus der vorangegangenen Beschreibung erkennbar werden und fallen in den Umfang der folgenden Ansprüche. SEQUENZLISTE
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Claims (17)

  1. Verwendung eines Exendin- oder eines Exendin-Agonist-Peptids für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Gestationsdiabetes bei einem Patienten, welches Medikament eine therapeutisch wirksame Menge eines Exendin- oder eines Exendin-Agonist-Peptids umfasst, wobei das Exendin- oder Exendin-Agonist-Peptid an einen Rezeptor bindet, der Exendin-3 oder Exendin-4 bindet, und wobei das Exendin- oder Exendin-Agonist-Peptid die Sequenz Xaa1 Xaa2 Xaa3 Gly Thr Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Ser Lys Gln Xaa9 Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Xaa10 Xaa11 Xaa12 Xaa13 Leu Lys Asn Gly Gly Xaa14 Ser Ser Gly Ala Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18-Z umfasst; worin Xaa1 His, Arg oder Tyr ist; Xaa2 Ser, Gly, Ala oder Thr ist; Xaa3 Asp oder Glu ist; Xaa4 Phe, Tyr oder Naphthylalanin ist; Xaa5 Thr oder Ser ist; Xaa6 Ser oder Thr ist; Xaa7 Asp oder Glu ist; Xaa8 Leu, Ile, Val, Pentylglycin oder Met ist; Xaa9 Leu, Ile, Pentylglycin, Val oder Met ist; Xaa10 Phe, Tyr oder Naphthylalanin ist; Xaa11 Ile, Val, Leu, Pentylglycin, tert-Butylglycin oder Met ist; Xaa12 Glu oder Asp ist; Xaa13 Trp, Phe, Tyr oder Naphthylalanin ist; Xaa14, Xaa15, Xaa16 und Xaa17 unabhängig Pro, Homoprolin, 3Hyp, 4Hyp, Thioprolin, N-Alkylglycin, N-Alkylpentylglycin oder N-Alkylalanin sind; Xaa18 Ser, Thr oder Tyr ist; und Z -OH oder -NH2 ist.
  2. Verwendung eines Exendin- oder eines Exendin-Agonist-Peptids für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Gestationsdiabetes bei einem Patienten, welches Medikament eine therapeutisch wirksame Menge eines Exendin- oder eines Exendin-Agonist-Peptids umfasst, wobei das Exendin- oder Exendin-Agonist-Peptid an einen Rezeptor bindet, der Exendin-3 oder Exendin-4 bindet, und wobei das Exendin- oder Exendin-Agonist-Peptid die Sequenz Xaa1 Xaa2 Xaa3 Gly Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10 Xaa11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Ala Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24 Xaa25 Xaa26 Xaa27 Xaa28-Z1 umfasst; worin Xaa1 His, Arg oder Tyr ist; Xaa2 Ser, Gly, Ala oder Thr ist; Xaa3 Asp oder Glu ist; Xaa5 Ala oder Thr ist; Xaa6 Ala, Phe, Tyr oder Naphthylalanin ist; Xaa7 Thr oder Ser ist; Xaa8 Ala, Ser oder Thr ist; Xaa9 Asp oder Glu ist; Xaa10 Ala, Leu, Ile, Val, Pentylglycin oder Met ist; Xaa11 Ala oder Ser ist; Xaa12 Ala oder Lys ist; Xaa13 Ala oder Gln ist; Xaa14 Ala, Leu, Ile, Pentylglycin, Val oder Met ist; Xaa15 Ala oder Glu ist; Xaa16 Ala oder Glu ist; Xaa17 Ala oder Glu ist; Xaa19 Ala oder Val ist; Xaa20 Ala oder Arg ist; Xaa21 Ala oder Leu ist; Xaa22 Ala, Phe, Tyr oder Naphthylalanin ist; Xaa23 Ile, Val, Leu, Pentylglycin, tert-Butylglycin oder Met ist; Xaa24 Ala, Glu oder Asp ist; Xaa25 Ala, Trp, Phe, Tyr oder Naphthylalanin ist; Xaa26 Ala oder Leu ist; Xaa27 Ala oder Lys ist; Xaa28 Ala oder Asn ist; Z1 ist -OH, -NH2, Gly-Z2, Gly Gly-Z2, Gly Gly Xaa31-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37-Z2, oder Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38-Z2; Xaa31, Xaa36, Xaa37 und Xaa38 unabhängig Pro, Homoprolin, 3 Hyp, 4Hyp, Thioprolin, N-Alkylglycin, N-Alkylpentylglycin oder N-Alkylalanin sind; und Z2 -OH oder -NH2 ist; vorausgesetzt, dass nicht mehr als drei von Xaa5, Xaa6, Xaa9, Xaa10, Xaa11, Xaa12, Xaa13, Xaa14, Xaa15, Xaa16, Xaa17, Xaa19, Xaa20, Xaa21, Xaa24, Xaa25, Xaa26, Xaa27 und Xaa28 Ala sind.
  3. Verwendung eines Exendin- oder eines Exendin-Agonist-Peptids für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Gestationsdiabetes bei einem Patienten, welches Medikament eine therapeutisch wirksame Menge eines Exendin- oder eines Exendin-Agonist-Peptids umfasst, wobei das Exendin- oder Exendin-Agonist-Peptid an einen Rezeptor bindet, der Exendin-3 oder Exendin-4 bindet, und wobei das Exendin- oder Exendin-Agonist-Peptid die Sequenz Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10 Xaa11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Ala Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24 Xaa25 Xaa26 Xaa27 Xaa28-Z1 umfasst; worin Xaa1 His, Arg, Tyr, Ala, Norval, Val oder Norleu ist; Xaa2 Ser, Gly, Ala oder Thr ist; Xaa3 Ala, Asp oder Glu ist; Xaa4 Ala, Norval, Val, Norleu oder Gly ist; Xaa5 Ala oder Thr ist; Xaa6 Ala, Phe, Tyr oder Naphthylalanin ist; Xaa7 Thr oder Ser ist; Xaa8 Ala, Ser oder Thr ist; Xaa9 Ala, Noral, Val, Norleu, Asp oder Glu ist; Xaa10 Ala, Leu, Ile, Val, Pentylglycin oder Met ist; Xaa11 Ala oder Ser ist; Xaa12 Ala oder Lys ist; Xaa13 Ala oder Gln ist; Xaa14 Ala, Leu, Ile, Pentylglycin, Val oder Met ist; Xaa15 Ala oder Glu ist; Xaa16 Ala oder Glu ist; Xaa17 Ala oder Glu ist; Xaa19 Ala oder Val ist; Xaa20 Ala oder Arg ist; Xaa21 Ala oder Leu ist; Xaa22 Phe, Tyr oder Naphthylalanin ist; Xaa23 Ile, Val, Leu, Pentylglycin, tert-Butylglycin oder Met ist; Xaa24 Ala, Glu oder Asp ist; Xaa25 Ala, Trp, Phe, Tyr oder Naphthylalanin ist; Xaa26 Ala oder Leu ist; Xaa27 Ala oder Lys ist; Xaa28 Ala oder Asn ist; Z1 ist -OH, -NH2, Gly-Z2, Gly Gly-Z2, Gly Gly Xaa31-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37-Z2, oder Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38-Z2; worin Xaa31, Xaa36, Xaa37 und Xaa38 unabhängig Pro, Homoprolin, 3 Hyp, 4Hyp, Thioprolin, N-Alkylglycin, N-Alkylpentylglycin oder N-Alkylalanin sind; und Z2 -OH oder -NH2 ist. vorausgesetzt, dass nicht mehr als drei von Xaa3, Xaa4, Xaa5, Xaa8, Xaa9, Xaa10, Xaa11, Xaa12, Xaa13, Xaa14, Xaa15, Xaa16, Xaa17, Xaa19, Xaa20, Xaa21, Xaa24, Xaa25, Xaa26, Xaa27 und Xaa28 Ala sind; und außerdem vorausgesetzt, dass, wenn Xaa1 His, Arg oder Tyr ist, dann wenigstens eines von Xaa3, Xaa4 und Xaa9 Ala ist.
  4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Exendin- oder Exendin-Agonist-Peptid ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus SEQ ID NR. 1, 2 und 6-188.
  5. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Exendin- oder Exendin-Agonist-Peptid ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Exendin-4-säure und 14Leu,25Phe-Exendin-4-amid.
  6. Verwendung nach Anspruch 2 oder 3, wobei Exendin- oder Exendin-Agonist-Peptid ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Exendin-4 (1-30), Exendin-4-(1-30)-amid, Exendin-4-(1-28)-amid und 14Leu,25Phe-Exendin-4-(1-28)-amid.
  7. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Exendin- oder Exendin-Agonist-Peptid Exendin-3 ist.
  8. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Exendin- oder Exendin-Agonist-Peptid Exendin-4 ist.
  9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1–8, wobei die therapeutisch wirksame Menge die Blutglucose reduziert.
  10. Verwendung nach einem der Ansprüche 1–9, wobei das Medikament in einer Form vorliegt, die für die fortgesetzte Verabreichung geeignet ist.
  11. Verwendung nach einem der Ansprüche 1–9, wobei das Medikament in einer Form vorliegt, die für die Verabreichung durch Injektion geeignet ist.
  12. Verwendung nach Anspruch 11, wobei das Medikament in einer Form vorliegt, die für die Verabreichung durch subkutane Injektion geeignet ist.
  13. Verwendung nach einem der Ansprüche 1–12, wobei das Medikament in einer Form vorliegt, die in einer einzelnen Dosis oder aufgeteilten Dosen verabreicht wird, wobei diese eine tägliche Dosis von 1 μg bis 1 mg des Exendin- oder Exendin-Agonist-Peptids enthält.
  14. Verwendung nach einem der Ansprüche 1–12, wobei das Medikament in einer Form vorliegt, die in einer einzelnen Dosis oder aufgeteilten Dosen verabreicht wird, wobei diese eine tägliche Dosis von 1 μg bis 30 μg des Exendin- oder Exendin-Agonist-Peptids enthält.
  15. Verwendung nach einem der Ansprüche 1–12, wobei das Medikament in einer Form vorliegt, die in einer einzelnen Dosis oder aufgeteilten Dosen verabreicht wird, wobei diese eine tägliche Dosis von 3 μg bis etwa 50 μg des Exendin- oder Exendin-Agonist-Peptids enthält.
  16. Verwendung nach einem der Ansprüche 1–15, wobei der Patient ein Mensch ist.
  17. Verwendung nach einem der Ansprüche 1–16, wobei das Medikament außerdem eine therapeutisch wirksame Menge einer oder mehrerer Verbindungen umfasst, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Insulin und einem Amylin-Agonisten.
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