DE69831673T2 - Verwendung von exedinen und deren antagonisten zur verminderung der lebensmittelaufnahme - Google Patents

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Description

  • FACHGEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines Exendins oder Exendin-Agonisten in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Zuständen und Störungen, die durch eine reduzierte Nahrungsmittelaufnahme gemildert werden können. Eine wirksame Menge eines Exendins oder Exendin-Agonisten kann einzeln oder in Verbindung mit anderen Verbindungen oder Zusammensetzungen angewendet werden, die die Sättigung beeinflussen, wie etwa Leptin oder einem Amylin-Agonisten. Die Erfindung kann zur Behandlung von Zuständen oder Störungen nützlich sein, bei denen eine Reduzierung der Nahrungsaufnahme von Nutzen ist, einschließlich der Fettleibigkeit, des Typ-II-Diabetes, Essstörungen und des Insulinresistenzsyndroms. Die Erfindung kann auch zur Senkung des Plasmalipidspiegels, Verminderung des Herzinfarktrisikos, Reduzierung des Appetits und Senkung des Körpergewichts der Patienten nützlich sein. Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung in der Erfindung werden ebenfalls beschrieben.
  • HINTERGRUND
  • Die folgende Beschreibung fasst für die vorliegende Erfindung relevante Informationen zusammen. Es stellt kein Zugeständnis dar, dass jegliche der hierin bereitgestellten Informationen den Stand der Technik für die derzeit beanspruchte Erfindung entsprechen, noch dass jegliche der spezifisch oder ausdrücklich genannten Veröffentlichungen der Stand der Technik sind.
  • Exendin
  • Bei Exendinen handelt es sich um Peptide, die im Gift des „Gila-Monsters" (Heloderma suspectum), einer in Arizona zu findenden Echse, und des "Mexican Beaded Lizard" (Heloderma horridum) zu finden sind. Exendin-3 ist im Gift von Heloderma horridum vorhanden, und Exendin-4 ist im Gift von Heloderma susgectum vorhanden (Eng., J., et al., J. Biol. Chem., 265:20259–62, 1990; Eng., J., et al., J. Biol. Chem., 267:7402–05, 1992). Die Exendine weisen eine gewisse Sequenzähnlichkeit zu verschiedenen Mitgliedern der "Glucagon-like Peptide"-Familie auf, wobei die höchste Homologie von 53 % die zu GLP-1[7-36]NH2 ist (Goke, et al., J. Biol. Chem, 268:19650–55, 1993). GLP-1[7-36]NH2, auch bekannt als Proglucagon[78-107], weist eine insulinotrope Wirkung auf, indem es die Insulinsekretion aus pankreatischen β-Zellen stimuliert; GLP hemmt außerdem die Glucagonsekretion aus pankreatischen α-Zellen (Orskov, et al., Diabetes, 42:658–61, 1993; D'Alessio, et al., J. Clin. Invest., 97:133–38, 1996). Von GLP-1 ist berichtet worden, dass es die Magenentleerung hemmt (Williams B., et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 81 (1): 327–32, 1996; Wettergren A., et al., Dig Dis Sci 38 (4): 665–73, 1993), ebenso wie die Magensäuresekretion (Schjoldager BT, et al., Dig Dis Sci 34 (5): 703–8, 1989; O'Halloran DJ, et al., J. Endocrinol. 126 (1): 169–73, 1990; Wettergren A., et al., Dig Dis Sci 38 (4): 665–73, 1993). GLP-1 [7-37], welches einen zusätzlichen Glycin-Rest an seinem Carboxy-Terminus aufweist, stimuliert auch die Insulinsekretion beim Menschen (Orskov, et al., Diabetes, 42:658–61, 1993). Ein Transmembran-G-Protein-Adenylat-Cyclasegekoppelter Rezeptor, der für die insulinotrope Wirkung von GLP-1 verantwortlich gemacht wird, wurde berichtetermaßen aus einer β-Zelllinie kloniert (Thorens, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:8641–45, (1992)).
  • Exendin-4 bindet wirksam an GLP-1-Rezeptoren auf Insulin-sekretierenden βTC1-Zellen, an verstreute Azinuszellen von Meerschweinchen-Pankreas und an parietale Zellen des Magens; das Peptid soll auch die Somatostatin-Freisetzung stimulieren und die Gastrinfreisetzung in einzelnen Mägen hemmen (Goke, et al., J. Biol. Chem. 268:19650–55, 1993; Schepp, et al., Eur. J. Pharmacol., 69:183–91, 1994; Eissele, et al., Life Sci., 55:629–34, 1994). Von Exendin-3 und Exendin-4 wurde berichtet, dass sie die cAMP-Produktion in, und Amylasefreisetzung aus, pankreatischen Azinuszellen stimulieren (Malhotra, R., et al., Regulatory Peptides, 41:149–56, 1992; Raufman, et al., J. Biol. Chem. 267:21432–37, 1992; Singh, et al., Regul. Pept. 53:47–59, 1994). Die Verwendung von Exendin-3 und Exendin-4 als insulinotrope Mittel für die Behandlung von Diabetes mellitus und die Verhütung der Hyperglykämie ist vorgeschlagen worden (Eng, US-Patent Nr. 5.424.286).
  • C-terminal verkürzte Exendin-Peptide, wie etwa Exendin[9-39], ein carboxyamidiertes Molekül, und Fragmente 3-39 bis 9-39 wurden als potente und selektive Antagonisten von GLP-1 berichtet (Goke, et al., J. Biol. Chem., 268:19650–55, 1993; Raufman, J.P., et al., J. Biol. Chem. 266:2897–902, 1991; Schepp, W., et al. Eur. J. Pharm. 269:183–91, 1994; Montrose-Rafizadeh, et al., Diabetes, 45 (Ergänz. 2): 152A, 1996). Exendin[9-39] soll endogenes GLP-1 in vivo blockieren, was zu einer verminderten Insulinsekretion führt. (Wang, et al., J. Clin. Invest., 95:417–21, 1995; D'Alessio, et al., J. Clin. Invest., 97:133–38, 1996). Ein scheinbar für die insulinotrope Wirkung von GLP-1 verantwortlicher Rezeptor wurde berichtetermaßen aus pankreatischen Inselzellen von Ratten kloniert (Thorens, B., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:8641–8645, 1992). Exendine und Exendin[9-39] binden behauptetermaßen an den klonierten GLP-1-Rezeptor (Rattenpankreas-β-Zell-GLP-1-Rezeptor) (Fehmann HC, et al., Peptides 15 (3): 453–6, 1994) und den humanen GLP-1-Rezeptor (Thorens B., et al., Diabetes 42 (11): 1678–82, 1993). In mit dem klonierten GLP-1-Rezeptor transfizierten Zellen ist Exedin-4 berichtetermaßen ein Agonist, d.h. es erhöht cAMP, während Exendin[9-39] als ein Antagonist identifiziert ist, d.h. die stimulatorischen Wirkungen von Exendin-4 und GLP-1 blockiert. Id.
  • Von Exendin[9-39] wird auch berichtet, dass es als ein Antagonist der Exendine der vollen Länge wirkt, indem es die Stimulation der pankreatischen Azinuszellen durch Exendin-3 und Exendin-4 hemmt (Raufman, et al., J. Biol. Chem. 266:2897–902, 1991; Raufman, et al., J. Biol. Chem, 266:21432–37, 1992). Es wird auch berichtet, dass Exendin[9-39] die Stimulation der Plasmainsulinspiegel durch Exendin-4 hemmt und die Somatostatin-freisetzungsstimulierenden und Gastrin-freisetzungsinhibierenden Aktivitäten von Exendin-4 und GLP-1 hemmt (Kolligs, F., et al., Diabetes, 44:16–19, 1995; Eissele, et al., Life Sciences, 55:629–34, 1994).
  • Von Exendinen wurde vor kurzem festgestellt, dass sie die Magenentleerung hemmen (WO 98/05351, eingereicht am 8. August 1996, welches demselben Inhaber der vorliegenden Erfindung gehört).
  • Exendin[9-39] wurde zur Untersuchung der physiologischen Bedeutung von zentralem GLP-1 in der Kontrolle der Nahrungsmittelaufnahme verwendet (Turton, M.D. et al., Nature 379:69–72, 1996). Durch intracerebroventrikuläre Injektion verabreichtes GLP-1 hemmt die Nahrungsmittelaufnahme bei Ratten. Diese Sättigungs-auslösende Wirkung von icv verabreichtem GLP-1 wird berichtetermaßen durch die icv-Injektion von Exendin[9-39] gehemmt (Turton, supra). Es wurde jedoch berichtet, dass GLP-1 die Nahrungsaufnahme bei Mäusen nicht hemmt, wenn es durch periphere Injektion verabreicht wird (Turton, M.D., Nature 379:69–72, 1996; Bhavsar, S.P., Soc. Neurosci. Abstr. 21:460 (188,8), 1995). Navarro et al., J. Neurochemistry, 1996, Bd. 67, S. 1982–1991, berichteten von Experimenten zur icv-Verabreichung von Exendin-4, GLP-1-(7-36)-Amid und Exendin[9-39] auf die Nahrungsmittel- und Wasseraufnahme bei Ratten.
  • Fettleibigkeit und Überernährung
  • Die Fettleibigkeit, d.h. überschüssiges Adiposegewebe, ist in entwickelten Gesellschaften immer verbreiteter. So wird zum Beispiel geschätzt, dass etwa 30 % der Erwachsenen in den USA um 20 Prozent über dem wünschenswerten Körpergewicht liegen, ein Maß an Fettleibigkeit, das anerkanntermaßen ausreicht, um ein Gesundheitsrisiko darzustellen (Harrisons's Principles of Internal Medicine, 12. Auflage, Mc-Graw Hill, Inc. (1991) S. 411). Die Pathogenese der Fettleibigkeit wird als multifaktoriell angenommen, doch besteht das zugrundeliegende Problem darin, dass sich bei fettleibigen Personen Nahrungsaufnahme und Energieverbrauch im Ungleichgewicht befinden, bis überschüssiges Adiposegewebe entsteht. Versuche, die Nahrungsaufnahme oder Überernährung zu vermindern, sind normalerweise mittelfristig sinnlos, da der durch Diät hervorgerufene Gewichtsverlust sowohl zu gesteigertem Appetit als auch vermindertem Energieverbrauch führt (Leibe) et al., (1995) New England Journal of Medicine 322: 621–628). Die Intensität der körperlichen Ertüchtigung, die erforderlich wäre, um ausreichend Energie für einen materiellen Verlust von Adiposemasse zu verbrauchen, ist für die meisten Menschen zu hoch, um auf einer ausreichend regelmäßigen Basis aufgebracht zu werden. Daher ist die Fettleibigkeit häufig eine schlecht behandelbare, chronische, im Wesentlichen therapierefraktäre metabolische Störung. Die Fettleibigkeit selbst wird von einigen nicht nur als aus kosmetischen Gründen unerwünscht betrachtet, sondern bringt auch ernstliche Risiken von Comorbiditäten einschließlich Typ 2-Diabetes, erhöhtes Herzinfarktrisiko, Bluthochdruck, Arteriosklerose, degenerative Arthritis und erhöhtes Auftreten von Komplikationen bei chirurgischen Eingriffen unter Allgemeinanästhesie mit sich. Die Fettleibigkeit aufgrund von Überernährung stellt auch einen Risikofaktor für die Gruppe von Erkrankungen, bezeichnet als Insulinresistenzsyndrom oder "Syndrom X", dar. Von Syndrom X wurde berichtet, dass eine Verbindung zwischen Insulinresistenz und Bluthochdruck besteht. (Watson N. und Sandler M., Curr. Med. Res. Opin., 12(6):374–378 (1991); Kodama J. et al., Diabetes Care, 13(11):1109–1111 (1990); Lithell et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 15 Ergänz. 5:S56–S52 (1990)).
  • Bei jenen wenigen Personen, die dennoch erfolgreich Gewicht um etwa 10 % des Körpergewichts verlieren, können auffallende Besserungen von comorbiden Zuständen eintreten, am stärksten bei Typ 2-Diabetes, bei dem Diät und Gewichtsverlust die primäre therapeutische Modalität darstellen, obschon bei vielen Patienten aus den oben genannten Gründen relativ ineffektiv. Eine Reduzierung der Nahrungsaufnahme bei fettleibigen Personen würde den Plasmaglucosespiegel, den Plasmalipidspiegel und das Risiko eines Herzinfarkts bei diesen Personen vermindern. Überernährung ist auch die Folge von, und die psychologische Ursache für, vielen Essstörungen. Eine reduzierte Nahrungsaufnahme wäre auch in der Behandlung dieser Störungen von Vorteil.
  • Daraus kann ersehen werden, dass eine wirksame Maßnahme zur Reduzierung der Nahrungsaufnahme eine wesentliche Herausforderung darstellt und dass eine hervorragende Behandlungsmethode von großem Nutzen wäre. Eine derartige Methode, als auch die Verbindungen und Zusammensetzungen, die dafür nützlich sind, ist erfunden worden und wird hierin beschrieben und beansprucht.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die überraschende Entdeckung, dass Exendine und Exendin-Agonisten eine tiefe und lang anhaltende Wirkung auf die Hemmung der Nahrungsaufnahme aufweisen.
  • Die vorliegende Erfindung kann in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Zuständen oder Störungen in Verbindung mit Überernährung Verwendung finden, umfassend die Verabreichung eines Exendins, zum Beispiel Exendin-3 [SEQ ID NR. 1: His Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser] oder Exendin-4 [SEQ ID NR. 2: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser], oder anderer Verbindungen, die wirksam an den Rezeptor binden, an dem Exendin seine Wirkung auf die Reduzierung der Nahrungsaufnahme ausübt. Die Erfindung wird in der Behandlung von zum Beispiel Fettleibigkeit, Diabetes einschließlich Typ II oder nicht-insulinabhängigem Diabetes, Essstörungen und Insulinresistenzsyndrom nützlich sein.
  • Mit einem "Exendin-Agonisten" ist eine Verbindung gemeint, die die Wirkungen von Exendin auf die Reduktion der Nahrungsaufnahme durch Binden an den Rezeptor oder die Rezeptoren nachahmt, an dem/die Exendin diesen Effekt bewirkt.
  • Mit "Zustand oder Störung, der durch eine Reduzierung der Nahrungsaufnahme gemildert werden kann" ist jeglicher Zustand oder Störung bei einem Patienten gemeint, der entweder bewirkt, verkompliziert oder verstärkt wird durch eine relativ hohe Nahrungsaufnahme, oder der durch eine Reduzierung der Nahrungsaufnahme gemildert werden kann. Zu diesen Zuständen oder Störungen zählen, ohne darauf beschränkt zu sein, Fettleibigkeit, Diabetes, einschließlich Typ II-Diabetes, Essstörungen und Insulinresistenzsyndrom.
  • Daher stellt die vorliegende Erfindung in einer ersten Ausführungsform die Verwendung eines Exendins oder eines Exendin-Agonisten bereit, ausgewählt aus Exendin-3, Exendin-4, Exendin-4-(1-30), Exendin-4-(1-30)-Amid, Exendin-4-(1-28)-Amid, 4Leu, 25Phe-Exendin-4-Amid, 14Leu, 25Phe-Exendin-4-(1-28)-Amid und 14Leu, 22Ala, 25Phe-Exendin-4-(1-28)-Amid und Exendin-Peptide der SEQ ID NR. 3, SEQ ID Nr. 4 und SEQ ID Nr. 5, in der Herstellung eines Medikaments für die therapeutische Reduktion der Nahrungsaufnahme, wobei das Medikament in einer Form vorliegt, die für die periphere Verabreichung an ein menschliches oder tierisches Wesen angepasst ist.
  • In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung eines Exendins oder Exendin-Agonisten bereit, ausgewählt aus Exendin-3, Exendin-4, Exendin-4-(1-30), Exendin-4-(1-30)-Amid, Exendin-4-(1-28)-Amid, 14Leu, 25Phe-Exendin-4-Amid, 14Leu, 25Phe-Exendin-4-(1-28)-Amid und 14Leu, 22Ala, 25Phe-Exendin-4-(1-28)-Amid und Exendin-Peptide der SEQ ID NR. 3, SEQ ID NR. 4 und SEQ ID NR. 5, in der Herstellung eines Medikaments für die therapeutische Reduzierung des Körperge wichts, wobei das Medikament in einer Form vorliegt, die für die periphere Verabreichung an ein menschliches oder tierisches Wesen angepasst ist.
  • In noch einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung eines Exendins oder Exendin-Agonisten bereit, ausgewählt aus Exendin-3, Exendin-4, Exendin-4-(1-30), Exendin-4-(1-30)-Amid, Exendin-4-(1-28)-Amid, 14Leu, 25Phe-Exendin-4-Amid, 14Leu, 25Phe-Exendin-4-(1-28)-Amid und 14Leu, 22Ala, 25Phe-Exendin-4-(1-28)-Amid und Exendin-Peptide der SEQ ID NR. 3, SEQ ID NR. 4 und SEQ ID NR. 5, in der Herstellung eines Medikaments für die therapeutische Zügelung des Appetits, wobei das Medikament in einer Form vorliegt, die für die periphere Verabreichung an ein menschliches oder tierisches Wesen angepasst ist.
  • Vorzugsweise ist das Wesen ein Wirbler, bevorzugter ein Säuger und am bevorzugtesten ein Mensch. In bevorzugten Aspekten wird das Exendin oder der Exendin-Agonist parenteral verabreicht, bevorzugter durch Injektion. In einem am meisten bevorzugten Aspekt ist die Injektion eine periphere Injektion. Vorzugsweise werden 10–30 μg bis 5 mg des Exendins oder Exendin-Agonisten pro Tag verabreicht. Bevorzugter werden 10–30 μg bis 2 mg, oder 10–30 μg bis 1 mg des Exendins oder Exendin-Agonisten pro Tag verabreicht. Am bevorzugtesten werden 30 μg bis 500 μg des Exendins oder Exendin-Agonisten pro Tag verabreicht.
  • In verschiedenen bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung ist der Zustand oder die Störung die Fettleibigkeit, der Diabetes, vorzugsweise Typ II-Diabetes, eine Essstörung oder das Insulinresistenzsyndrom.
  • Die vorliegende Erfindung kann auch in Bezug auf die Reduzierung des Herzinfarktrisikos bei einem Wesen nützlich sein, umfassend die Verabreichung an das Wesen einer therapeutisch wirksamen Menge eines Exendins oder eines Exendin-Agonisten. In einem bevorzugten Aspekt ist das bei den Methoden der vorliegenden Erfindung verwendete Exendin oder der Exendin-Agonist das Exendin-3. In einem anderen bevorzugten Aspekt ist dieses Exendin das Exendin-4. Zu weiteren bevorzugten Exendin-Agonisten zählen Exendin-4 (1-30) [SEQ ID NR. 6: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly], Exendin-4-(1-30)-Amid [SEQ ID NR. 7: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly-NH2], Exendin-4-(1-28)-Amid [SEQ ID NR. 40: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2], 14Leu, 25Phe-Exendin-4-Amid [SEQ ID NR. 9: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-NH2], 14Leu, 25Phe-Exendin-4-(1-28)-Amid [SEQ ID NR. 41: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2], und 14Leu, 22Ala, 25Phe-Exendin-4-(1-28)-Amid [SEQ ID NR. 8: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Ala Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2].
  • Die Exendine und Exendin-Agonisten können separat oder zusammen mit ein oder mehreren anderen Verbindungen und Zusammensetzungen verabreicht werden, die eine langfristige oder kurzfristige sättigende Wirkung entwickeln, einschließlich, doch nicht beschränkt auf andere Verbindungen und Zusammensetzungen, die einen Amylin-Agonisten, Cholecystokinin (CCK) oder ein Leptin (ob-Protein) umfassen. Zu geeigneten Amylin-Agonisten zählen zum Beispiel [25, 28, 29Pro-]-humanes Amylin (auch bekannt als "Pramlintid", und zuvor bezeichnet als "AC-137"), wie beschrieben in "Aymlin Agonist Peptides and Uses Thereof", US-Patent Nr. 5.686.511, ausgegeben am 11. November 1997, und Lachscalcitonin. Das verwendete CCK ist vorzugsweise CCK-Octapeptid (CCK-8). Leptin wird zum Beispiel erörtert in Pelleymounter, M.A., et al. Science 269:540–43 (1995); Halaas, J.L., et al., Science 269:543–46 (1995); und Campfield, L.A., et al., Eur. J. Pharmac. 262:133–41 (1994).
  • Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, welche eine Dosierungseinheitsform ist, die zur Verabreichung von 10 μg bis 5 mg pro Tag eines Exendins oder Exendin-Agonisten, der eine Exendin-Peptidverbindung ist, in einzelner oder aufgeteilten Dosen geeignet ist, umfassend ein pH-Puffermittel, wobei der pH-Wert der Zusammensetzung von 3,5 bis 5,0 beträgt. Vorzugsweise umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung eine therapeutisch wirksame Menge für ein menschliches Wesen.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung kann vorzugsweise zur Zügelung des Ap petits eines Wesens, Gewichtsreduzierung eines Wesens, Senkung des Plasmalipidspiegels eines Wesens oder Verminderung des Herzinfarktrisikos bei einem Wesen eingesetzt werden. Fachleute des Gebiets werden erkennen, dass die pharmazeutische Zusammensetzung vorzugsweise eine therapeutisch wirksame Menge eines Exendins oder Exendin-Agonisten zur Erzielung der gewünschten Wirkung in dem Wesen umfasst.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können außerdem ein oder mehrere weitere Verbindungen und Zusammensetzung umfassen, die eine langfristige oder kurzfristige Sättigungswirkung zeigen, einschließlich, doch nicht beschränkt auf weitere Verbindungen und Zusammensetzungen, die einen Amylin-Agonisten, CCK, vorzugsweise CCK-8 oder Leptin umfassen. Zu geeigneten Amylin-Agonisten zählen zum Beispiel [25, 28, 29Pro]-humanes Amylin und Lachscalcitonin.
  • In einem bevorzugten Aspekt umfassen die pharmazeutischen Zusammensetzungen Exendin-3. In einem anderen bevorzugten Aspekt umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung Exendin-4. In weiteren bevorzugten Aspekten umfassen die pharmazeutischen Zusammensetzungen ein Peptid, ausgewählt aus: Exendin-4-(1-30), Exendin-4-(1-30)-Amid, Exendin-4-(1-28)-Amid, 14Leu, 25Phe-Exendin-4-Amid, 14Leu, 25Phe-Exendin-4-(1-28)-Amid und 14Leu, 22Ala, 25Phe-Exendin-4-(1-28)-Amid.
  • KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 zeigt eine graphische Darstellung der Veränderung bei der Nahrungsaufnahme bei normalen Mäusen nach intraperitonealer Injektion von Exendin-4 und GLP-1.
  • 2 zeigt eine graphische Darstellung der Veränderung bei der Nahrungsaufnahme bei fettleibigen Mäusen nach intraperitonealer Injektion von Exendin-4.
  • 3 zeigt eine graphische Darstellung der Veränderung bei der Nahrungsaufnahme bei Ratten nach intracerebroventrikulärer Injektion von Exendin-4.
  • 4 zeigt eine graphische Darstellung der Veränderung bei der Nahrungsaufnahme bei normalen Mäusen nach intraperitonealer Injektion von Exendin-4 (1-30) ("Verbindung 1").
  • 5 zeigt eine graphische Darstellung der Veränderung bei der Nahrungsaufnahme bei normalen Mäusen nach intraperitonealer Injektion von Exendin-4-(1-30)- Amid ("Verbindung 2").
  • 6 zeigt eine graphische Darstellung der Veränderung bei der Nahrungsaufnahme bei normalen Mäusen nach intraperitonealer Injektion von Exendin-4-(1-28)-Amid ("Verbindung 3").
  • 7 zeigt eine graphische Darstellung der Veränderung bei der Nahrungsaufnahme bei normalen Mäusen nach intraperitonealer Injektion von 14Leu, 25Phe-Exendin-4-Amid ("Verbindung 4").
  • 8 zeigt eine graphische Darstellung der Veränderung bei der Nahrungsaufnahme bei normalen Mäusen nach intraperitonealer Injektion von 14Leu, 25Phe-Exendin-4-(1-28)-Amid ("Verbindung 5").
  • 9 zeigt eine graphische Darstellung der Veränderung bei der Nahrungsaufnahme bei normalen Mäusen nach intraperitonealer Injektion von 14Leu, 22Ala, 25Phe-Exendin-4-(1-28)-Amid ("Verbindung 6").
  • 10 zeigt die Aminosäuresequenzen für bestimmte Exendin-Agonist-Verbindungen, die bei der vorliegenden Erfindung nützlich sind [SEQ ID NRN. 9–39).
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Exendine und Exendin-Agonisten sind, wie hierin beschrieben, im Hinblick auf ihre pharmakologischen Eigenschaften nützlich. Die Aktivität als Exendin-Agonisten kann durch die Aktivität in den nachstehend beschriebenen Assays angegeben werden. Die Wirkungen der Exendine oder Exendin-Agonisten auf eine Reduzierung der Nahrungsaufnahme kann unter Anwendung der in den nachstehenden Beispielen beschriebenen Methoden, oder anderer im Fachgebiet bekannter Methoden zur Bestimmung der Wirkungen auf die Nahrungsaufnahme oder den Appetit, identifiziert, ausgewertet oder gescreent werden.
  • Exendin-Agonist-Verbindungen
  • Exendin-Agonist-Verbindungen umfassen Verbindungen der Formel (I) [SEQ ID NR. 3]:
    Figure 00100001
    Figure 00110001
    worin Xaa1 His, Arg oder Tyr ist; Xaa2 Ser, Gly, Ala oder Thr ist; Xaa3 Asp oder Glu ist; Xaa4 Phe, Tyr oder Naphthylalanin ist; Xaa5 Thr oder Ser ist; Xaa6 Ser oder Thr ist; Xaa7 Asp oder Glu ist; Xaa8 Leu, Ile, Val, Pentylglycin oder Met ist; Xaa9 Leu, Ile, Pentylglycin, Val oder Met ist; Xaa10 Phe, Tyr oder Naphthylalanin ist; Xaa11 Ile, Val, Leu, Pentylglycin, tert-Butylglycin oder Met ist; Xaa12 Glu oder Asp ist; Xaa13 Trp, Phe, Tyr oder Naphthylalanin ist; Xaa14, Xaa15, Xaa16 und Xaa17 unabhängig Pro, Homoprolin, 3Hyp, 4Hyp, Thioprolin, N-Alkylglycin, N-Alkylpentylglycin oder N-Alkylalanin sind; Xaa18 Ser, Thr oder Tyr ist; und Z -OH oder -NH2 ist; unter der Voraussetzung, dass die Verbindung nicht Exendin-3 oder Exendin-4 ist.
  • Bevorzugte N-Alkylgruppen für N-Alkylglycin, N-Alkylpentylglycin und N-Alkylalanin umfassen niedere Alkylgruppen von vorzugsweise 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, bevorzugter 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Zu geeigneten Verbindungen zählen die in 10 aufgelisteten mit den Aminosäuresequenzen der SEQ ID NRN. 9 bis 39.
  • Zu bevorzugten Exendin-Agonist-Verbindungen zählen solche, worin Xaa1 His oder Tyr ist. Bevorzugter ist Xaa1 His.
  • Bevorzugt sind solche Verbindungen, worin Xaa2 Gly ist.
  • Bevorzugt sind solche Verbindungen, worin Xaa9 Leu, Pentylglycin oder Met ist.
  • Zu bevorzugten Verbindungen zählen solche, worin Xaa13 Trp oder Phe ist.
  • Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen, worin Xaa4 Phe oder Naphthylalanin ist; Xaa11 Ile oder Val ist und Xaa14, Xaa15, Xaa16 und Xaa17 unabhängig ausgewählt sind aus Pro, Homoprolin, Thioprolin oder N-Alkylalanin. Bevorzugt weist N-Alkylalanin eine N-Alkylgruppe von 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen auf.
  • Gemäß eines besonders bevorzugten Aspekts sind Xaa15, Xaa16 und Xaa17 dieselben Aminosäure-Reste.
  • Bevorzugt sind Verbindungen, worin Xaa18 Ser oder Tyr ist, bevorzugter Ser.
  • Vorzugsweise ist Z -NH2.
  • Gemäß eines Aspekts sind Verbindungen der Formel (I) bevorzugt, worin Xaa1 His oder Tyr ist, bevorzugter His; Xaa2 Gly ist; Xaa4 Phe oder Naphthylalanin ist; Xaa9 Leu, Pentylglycin oder Met ist; Xaa10 Phe oder Naphthylalanin ist; Xaa11 Ile oder Val ist; Xaa14, Xaa15, Xaa16 und Xaa17 unabhängig ausgewählt sind aus Pro, Homoprolin, Thioprolin oder N-Alkylalanin; und Xaa18 Ser oder Tyr ist, bevorzugter Ser. Bevorzugter ist Z -NH2.
  • Gemäß eines besonders bevorzugten Aspekts umfassen besonders bevorzugte Verbindungen jene der Formel (I) worin: Xaa1 His oder Arg ist; Xaa2 Gly ist; Xaa3 Asp oder Glu ist; Xaa4 Phe oder Naphthylalanin ist; Xaa5 Thr oder Ser ist, Xaa6 Ser oder Thr ist; Xaa7 Asp oder Glu ist; Xaa8 Leu oder Pentylglycin ist; Xaa9 Leu oder Pentylglycin ist; Xaa10 Phe oder Naphthylalanin ist; Xaa11 Ile, Val oder t-Butylglycin ist; Xaa12 Glu oder Asp ist; Xaa13 Trp oder Phe ist; Xaa14, Xaa15, Xaa16 und Xaa17 unabhängig Pro, Homoprolin, Thioprolin oder N-Methylalanin ist; Xaa18 Ser oder Tyr ist; und Z -OH oder -NH2 ist; unter der Voraussetzung, dass die Verbindung nicht die Formel entweder der SEQ ID NR. 1 oder NR. 2 aufweist. Bevorzugter ist Z -NH2. Besonders bevorzugte Verbindungen umfassen jene mit der Aminosäuresequenz der SEQ ID NRN. 9, 10, 21, 22, 23, 26, 28, 34, 35 und 39.
  • Gemäß eines besonders bevorzugten Aspekts werden Verbindungen bereitgestellt, worin Xaa9 Leu, Ile, Val oder Pentylglycin ist, bevorzugter Leu oder Pentylglycin, und Xaa13 Phe, Tyr oder Naphthylalanin ist, bevorzugter Phe oder Naphthylalanin. Diese Verbindungen werden eine vorteilhafte Wirkdauer zeigen und weniger einem oxidativen Abbau, weder in vitro noch in vivo, und ebenso wenig während der Synthese der Verbindung, unterworfen sein.
  • Zu Exendin-Agonist-Verbindungen zählen auch jene der Formel (II) [SEQ ID NR. 4]:
    Xaa1 Xaa2 Xaa3 Gly Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10
    Xaa11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Ala Xaa19 Xaa20
    Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24 Xaa25 Xaa26 Xaa27 Xaa28-Z1; worin
    Xaa1 His, Arg oder Tyr ist;
    Xaa2 Ser, Gly, Ala oder Thr ist;
    Xaa3 Asp oder Glu ist;
    Xaa5 Ala oder Thr ist;
    Xaa6 Ala, Phe, Tyr oder Naphthylalanin ist;
    Xaa7 Thr oder Ser ist;
    Xaa8 Ala, Ser oder Thr ist;
    Xaa9 Asp oder Glu ist;
    Xaa10 Ala, Leu, Ile, Val, Pentylglycin oder Met ist;
    Xaa11 Ala oder Ser ist;
    Xaa12 Ala oder Lys ist;
    Xaa13 Ala oder Gln ist;
    Xaa14 Ala, Leu, Ile, Pentylglycin, Val oder Met ist,
    Xaa15 Ala oder Glu ist;
    Xaa16 Ala oder Glu ist;
    Xaa17 Ala oder Glu ist;
    Xaa19 Ala oder Val ist;
    Xaa20 Ala oder Arg ist;
    Xaa21 Ala oder Leu ist;
    Xaa22 Ala, Phe, Tyr oder Naphthylalanin ist;
    Xaa23 Ile, Val, Leu, Pentylglycin, tert-Butylglycin oder Met ist;
    Xaa24 Ala, Glu oder Asp ist;
    Xaa25 Ala, Trp, Phe, Tyr oder Naphthylalanin ist;
    Xaa26 Ala oder Leu ist;
    Xaa27 Ala oder Lys ist;
    Xaa28 Ala oder Asn ist;
    Z1 ist -OH,
    -NH2
    Gly-Z2,
    Gly Gly-Z2,
    Gly Gly Xaa31-Z2,
    Gly Gly Xaa31 Ser-Z2
    Gly Gly Xaa31 Ser Ser-Z2,
    Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly-Z2,
    Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala-Z2,
    Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36-Z2,
    Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37-Z2; oder
    Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38-Z2 ist;
    Xaa31, Xaa36, Xaa37 und Xaa38 unabhängig Pro, Homoprolin, 3Hyp, 4Hyp,
    Thioprolin, N-Alkylglycin, N-Alkylpentylglycin oder N-Alkylalanin sind; und
    Z2 -OH oder -NH2 ist;
    vorausgesetzt, dass nicht mehr als drei von Xaa3, Xaa5, Xaa6, Xaa8, Xaa10, Xaa11, Xaa12, Xaa13, Xaa14, Xaa15, Xaa16, Xaa17, Xaa19, Xaa20, Xaa21, Xaa24, Xaa25, Xaa26, Xaa27 und Xaa28 Ala sind.
  • Bevorzugte N-Alkylgruppen für N-Alkylglycin, N-Alkylpentylglycin und N-Alkylalanin umfassen niedere Alkylgruppen von vorzugsweise 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, bevorzugter 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  • Bevorzugte Exendin-Agonist-Verbindungen umfassen solche, worin Xaa1 His oder Tyr ist. Bevorzugter ist Xaa1 His.
  • Bevorzugt sind solche Verbindungen, worin Xaa2 Gly ist.
  • Bevorzugt sind solche Verbindungen, worin Xaa14 Leu, Pentylglycin oder Met ist.
  • Bevorzugte Verbindungen sind solche, worin Xaa25Trp oder Phe ist.
  • Bevorzugte Verbindungen sind solche, worin Xaa6 Phe oder Naphthylalanin ist; Xaa22 Phe oder Naphthylalanin ist und Xaa23 Ile oder Val ist.
  • Bevorzugt sind Verbindungen, worin Xaa31, Xaa36, Xaa37 und Xaa38 unabhängig ausgewählt sind aus der Pro, Homoprolin, Thioprolin und N-Alkylalanin.
  • Bevorzugt ist Z1 -NH2.
  • Bevorzugt ist Z2 -NH2.
  • Gemäß eines Aspekt sind Verbindungen der Formel (I) bevorzugt, worin Xaa1 His oder Tyr ist, bevorzugter His; Xaa2 Gly ist; Xaa6 Phe oder Naphthylalanin ist; Xaa14 Leu, Pentylglycin oder Met ist; Xaa22 Phe oder Naphthylalanin ist; Xaa23 Ile oder Val ist; Xaa31, Xaa36, Xaa37 und Xaa38 unabhängig ausgewählt sind aus Pro, Homoprolin, Thioprolin oder N-Alkylalanin. Bevorzugter ist Z1 -NH2.
  • Gemäß eines besonders bevorzugten Aspekts zählen zu besonders bevorzugten Verbindungen solche der Formel (I), worin: Xaa1 His oder Arg ist; Xaa2 Gly oder Ala ist; Xaa3 Asp oder Glu ist; Xaa5 Ala oder Thr ist; Xaa6 Ala, Phe oder Naphthylalanin ist; Xaa7 Thr oder Ser ist; Xaa8 Ala, Ser oder Thr ist; Xaa9 Asp oder Glu ist; Xaa10 Ala, Leu oder Pentylglycin ist; Xaa11 Ala oder Ser ist; Xaa12 Ala oder Lys ist; Xaa13 Ala oder Gln ist; Xaa14 Ala, Leu oder Pentylglycin ist; Xaa15 Ala oder Glu ist; Xaa16 Ala oder Glu ist; Xaa17 Ala oder Glu ist; Xaa19 Ala oder Val ist; Xaa20 Ala oder Arg ist; Xaa21 Ala oder Leu ist; Xaa22 Phe oder Naphthylalanin ist; Xaa23 Ile, Val oder tert-Butylglycin ist; Xaa24 Ala, Glu oder Asp ist; Xaa25 Ala, Trp oder Phe ist; Xaa26 Ala oder Leu ist; Xaa27 Ala oder Lys ist; Xaa28 Ala oder Asn ist; Z1 -OH, -NH2, Gly-Z2, Gly Gly-Z2, Gly Gly Xaa31-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala-Z2, Gly Gly Xaa36 Ser Ser Gly Ala Xaa36-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38-Z2 ist; worin Xaa31, Xaa36, Xaa37 und Xaa38 unabhängig Pro, Homoprolin, Thioprolin oder N-Methylalanin sind; und wobei Z2 -OH oder -NH2 ist; vorausgesetzt, dass nicht mehr als drei von Xaa3, Xaa5, Xaa6, Xaa8, Xaa10, Xaa11, Xaa12, Xaa13, Xaa14, Xaa15, Xaa16, Xaa17, Xaa19, Xaa20, Xaa21, Xaa24, Xaa25, Xaa26, Xaa27 und Xaa28 Ala sind. Zu besonders bevorzugten Verbindungen zählen solche mit der Aminosäuresequenz der SEQ ID NRN. 40–61.
  • Gemäß eines besonders bevorzugten Aspekts werden Verbindungen bereitgestellt, worin Xaa14 Leu, Ile, Val oder Pentylglycin ist, bevorzugter Leu oder Pentylglycin, und Xaa25 Phe, Tyr oder Naphthylalanin ist, bevorzugter Phe oder Naphthylalanin. Diese Verbindungen werden weniger anfällig für einen oxidativen Abbau sowohl in vitro als auch in vivo, ebenso wie während der Synthese der Verbindung, sein.
  • Exendin-Agonist-Verbindungen umfassen auch solche der Formel (III) [SEQ ID NR. 5]:
    Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10
    Xaa11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Ala Xaa19 Xaa20
    Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24 Xaa25 Xaa26 Xaa27 Xaa28-Z1; worin
    Xaa1 His, Arg, Tyr, Ala, Norval, Val oder Norleu ist;
    Xaa2 Ser, Gly, Ala oder Thr ist;
    Xaa3 Ala, Asp oder Glu ist;
    Xaa4 Ala, Norval, Val, Norleu oder Gly ist;
    Xaa5 Ala oder Thr ist;
    Xaa6 Phe, Tyr oder Naphthylalanin ist;
    Xaa7 Thr oder Ser ist;
    Xaa8 Ala, Ser oder Thr ist;
    Xaa9 Ala, Norval, Val, Norleu, Asp oder Glu ist;
    Xaa10 Ala, Leu, Ile, Val, Pentylglycin oder Met ist;
    Xaa11 Ala oder Ser ist;
    Xaa12 Ala oder Lys ist;
    Xaa13 Ala oder Gln ist;
    Xaa14 Ala, Leu, Ile, Pentylglycin, Val oder Met ist;
    Xaa15 Ala oder Glu ist;
    Xaa16 Ala oder Glu ist;
    Xaa17 Ala oder Glu ist;
    Xaa19 Ala oder Val ist;
    Xaa20 Ala oder Arg ist;
    Xaa21 Ala oder Leu ist;
    Xaa22 Phe, Tyr oder Naphthylalanin ist;
    Xaa23 Ile, Val, Leu, Pentylglycin, tert-Butylglycin oder Met ist;
    Xaa24 Ala, Glu oder Asp ist;
    Xaa25 Ala, Trp, Phe, Tyr oder Naphthylalanin ist;
    Xaa26 Ala oder Leu ist;
    Xaa27 Ala oder Lys ist;
    Xaa28 Ala oder Asn ist;
    Z1 -OH,
    -NH2,
    Gly-Z2,
    Gly Gly-Z2,
    Gly Gly Xaa31-Z2,
    Gly Gly Xaa31 Ser-Z2
    Gly Gly Xaa31 Ser Ser-Z2,
    Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly-Z2,
    Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala-Z2,
    Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36-Z2,
    Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37-Z2,
    Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38-Z2, oder
    Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38 Xaa39-Z2 ist; worin
    Xaa31, Xaa36, Xaa37, Xaa38 und Xaa39 unabhängig Pro, Homoprolin, 3Hyp, 4Hyp, Thioprolin, N-Alkylglycin, N-Alkylpentylglycin oder N-Alkylalanin sind; und Z2 -OH oder -NH2 ist;
    vorausgesetzt, dass nicht mehr als drei von Xaa3, Xaa4, Xaa5, Xaa6, Xaa8, Xaa9, Xaa10, Xaa11, Xaa12, Xaa13, Xaa14, Xaa15, Xaa16, Xaa17, Xaa19, Xaa20, Xaa21, Xaa24, Xaa25, Xaa26, Xaa27 und Xaa28 Ala sind; und außerdem vorausgesetzt, dass dann, wenn Xaa1 His, Arg oder Tyr ist, mindestens eines von Xaa3, Xaa4 und Xaa9 Ala ist.
  • Definitionen
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung und wie hierin verwendet, sind die folgenden Begriffe durch die folgenden Bedeutungen definiert, sofern nicht ausdrücklich anders angegeben.
  • Der Begriff "Aminosäure" bezieht sich auf natürliche Aminosäuren, nicht-natürliche Aminosäuren und Aminosäure-Analoga, alle in ihren D- und L-stereoisomeren Formen, sofern deren Strukturen solche stereoisomeren Formen erlauben. Zu natürlichen Aminosäuren zählen Alanin (Ala), Arginin (Arg), Asparagin (Asn), Aspartinsäure (Asp), Cystein (Cys), Glutamin (Gln), Glutaminsäure (Glu), Glycin (Gly), Histidin (His), Isoleucin (Ile), Leucin (Leu), Lysin (Lys), Methionin (Met), Phenylalanin (Phe), Prolin (Pro), Serin (Ser), Threonin (Thr), Tryptophan (Trp), Tyrosin (Tyr) und Valin (Val). Zu nicht-natürlichen Aminosäuren zählen, ohne darauf beschränkt zu sein, Azetidincarbonsäure, 2-Aminoadipinsäure, 3-Aminoadipinsäure, Beta-Alanin, Aminopropionsäure, 2-Aminobutyrsäure, 4-Aminobutyrsäure, 6-Aminocapronsäure, 2-Aminoheptansäure, 2-Aminoisobutyrsäure, 3-Aminoisobutyrsäure, 2-Aminopimelinsäure, tertiäres Butylglycin, 2,4-Diaminoisobutyrsäure, Desmosin, 2,2'-Diaminopimelinsäure, 2,3-Diaminopropionsäure, N-Ethylglycin, N-Ethylasparagin, Homoprolin, Hydroxylysin, Allo-Hydroxylysin, 3-Hydroxyprolin, 4-Hydroxyprolin, Isodesmosin, Allo-Isoleucin, N-Methylalanin, N-Methylglycin, N-Methylisoleucin, N-Methylpentylglycin, N-Methylvalin, Napthalanin, Norvalin, Norleucin, Ornithin, Pentylglycin, Pipecolinsäure und Thioprolin. Zu Aminosäure-Analoga zählen die natürlichen und nicht-natürlichen Aminosäuren, die chemisch entweder reversibel oder irrreversibel blockiert oder an ihrer N-terminalen Aminogruppe oder deren Seitenkettengruppen modifiziert sind, wie zum Beispiel Methioninsulfoxid, Methioninsulfon, S-(Carboxymethyl)-Cystein, S-(Carboxymethyl)-Cysteinsulfoxid und S-(Carboxymethyl)-Cysteinsulfon.
  • Der Begriff "Aminosäure-Analogon" bezieht sich auf eine Aminosäure, bei der entweder die C-terminate Carboxygruppe, die N-terminale Aminogruppe oder die funktionelle Seitenkettengruppe zu einer anderen funktionellen Gruppe chemisch modifiziert worden ist. So ist zum Beispiel Aspartinsäure-(beta-Methylester) ein Aminosäure-Analogon der Aspartinsäure; N-Ethylglycin ist ein Aminosäure-Analogon von Glycin; oder Alanincarboxamid ist ein Aminosäure-Analogon von Alanin.
  • Der Begriff "Annosäure-Rest" bezieht sich auf Radikale mit der Struktur: (1) -C(O)-R-NH-, worin R typischerweise -CH(R')- ist, worin R' eine Aminosäure-Seitenkette ist, typischerweise H oder ein kohlenstoffhaltiger Substituent; oder (2)
    Figure 00180001
    worin p 1, 2 oder 3 ist, die jeweils für den Azetidincarbonsäure-, Prolin- oder Pipeco linsäure-Rest stehen.
  • Der Begriff "nieder", der hierin in Verbindung mit organischen Radikalen wie Alkylgruppen genannt wird, definiert Gruppen mit bis zu und einschließlich etwa 6, vorzugsweise bis zu und einschließlich 4, und vorteilhafterweise ein oder zwei Kohlenstoffatomen. Solche Gruppen können geradkettig oder verzweigtkettig sein.
  • "Pharmazeutisch akzeptables Salz" umfasst Salze der hierin beschriebenen Verbindungen, die von der Kombination dieser Verbindungen und einer organischen oder anorganischen Säure abgeleitet sind. In der Praxis entspricht die Verwendung der Salzform der Verwendung der basischen Form. Die Verbindungen sind sowohl in Form der freien Base als auch des Salzes nützlich.
  • Darüber hinaus stehen die folgenden Abkürzungen für das folgende:
    • "ACN"
    oder "CH3CN" bezieht sich auf Azetonitril.
    "Boc",
    "tBoc" oder "Tboc" bezieht sich auf t-Butoxycarbonyl.
    "DCC"
    bezieht sich auf N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid.
    "Fmoc"
    bezieht sich Fluorenylmethoxycarbonyl".
    "HBTU"
    bezieht sich auf 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat.
    "HOBt"
    bezieht sich auf 1-Hydroxybenzotriazolmonohydrat.
    "homoP"
    oder "hPro" bezieht sich auf Homoprolin.
    "MeAla"
    oder "Nme" bezieht sich auf N-Methylalanin.
    "naph"
    bezieht sich auf Naphthylalanin.
    "pG"
    oder "pGly" bezieht sich Pentylglycin.
    "tBuG"
    bezieht sich auf tertiäres Butylglycin.
    "ThioP"
    oder "tPro" bezieht sich auf Thioprolin.
    "3Hyp"
    bezieht sich auf 3-Hydroxyprolin.
    "4Hyp"
    bezieht sich auf 4-Hydroxyprolin.
    "NAG"
    bezieht sich auf N-Alkylglycin.
    "NAPG"
    bezieht sich auf N-Alkylpentylglycin.
    "Norval"
    bezieht sich auf Norvalin.
    "Norleu"
    bezieht sich auf Norleucin.
  • Herstellung der Verbindungen
  • Die hierin beschriebenen Exendine und Exendin-Agonisten können unter Anwendung standardmäßiger Festphasen-Peptidsynthesetechniken und vorzugsweise auf einem automatischen oder halbautomatischen Peptidsynthetisierer hergestellt werden. Tpyischerweise werden unter Anwendung dieser Techniken eine α-N-Carbamoyl-geschützte Aminosäure und eine an die wachsende Peptidkette an einem Harz gebundene Aminosäure bei Raumtemperatur in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidinon oder Methylenchlorid in Gegenwart eines Kopplungsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid und 1-Hydroxybenzotriazol in Gegenwart einer Base wie Diisopropylethylamin gekoppelt. Die α-N-Carbamoyl-Schutzgruppe wird vom resultierenden Peptidharz unter Verwendung eines Reagenz wie Trifluoressigsäure oder Piperidin entfernt und die Kopplungsreaktion mit der nächsten gewünschten N-geschützten Aminosäure, die an die Peptidkette addiert werden soll, wiederholt. Geeignete N-Schutzgruppen sind im Fachgebiet wohlbekannt, wobei t-Butyloxycarbonyl (tBoc) und Fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc) hierin bevorzugt sind.
  • Die Lösungsmittel, Aminosäure-Derivate und das 4-Methylbenzhydryl-Aminharz, die im Peptidsynthetisierer verwendet werden, können bezogen werden von Applied Biosystems Inc. (Foster City, CA). Die folgenden Seitenketten-geschützten Aminosäuren können bezogen werden von Applied Biosystems, Inc.: Boc-Arg (Mts), Fmoc-Arg (Pmc), Boc-Thr (Bzl), Fmoc-Thr (t-Bu), Boc-Ser (Bzl), Fmoc-Ser (t-Bu), Boc-Tyr (BrZ), Fmoc-Tyr (t-Bu), Boc-Lys (Cl-Z), Fmoc-Lys (Boc), Boc-Glu (Bzl), Fmoc-Glu (t-Bu), Fmoc-His (Trt), Fmoc-Asn (Trt) und Fmoc-Gln (Trt). Boc-His (BOM) kann bezogen werden von Applied Biosystems, Inc. oder Bachem Inc. (Torrance, CA). Anisol, Dimethylsulfid, Phenol, Ethandithiol und Thioanisol können erhalten werden von Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI). Air Products and Chemicals (Allentown, PA) liefert HF. Ethylether, Essigsäure und Methanol können bezogen werden von Fisher Scientific (Pittsburgh, PA).
  • Die Festphasen-Peptidsynthese kann mit einem automatischen Peptidsynthetisierer (Modell 430A, Applied Biosystems Inc., Foster City, CA) unter Verwendung des NMP/HOBt (Option 1)-Systems und der tBoc- oder Fmoc-Chemie (siehe Gebrauchs anleitung von Applied Biosystems für den ABI 430A Peptid Synthesizer, Version 1.3B, 1. Juli 1988, Abschnitt 6, S. 49–70, Applied Biosystems, Inc., Foster City, CA) unter Verkappung vorgenommen werden. Die Boc-Peptidharze können mit HF gespalten werden (–5°C bis 0°C, 1 Stunde). Das Peptid kann vom Harz abwechselnd mit Wasser und Essigsäure extrahiert und die Filtrate lyophilisiert werden. Die Fmoc-Peptidharze können entsprechend den standardmäßigen Methoden abgespalten werden (Introduction to Cleavage Techniques, Applied Biosystems, Inc., 1990, S. 6–12). Die Peptide können auch unter Verwendung eines Advanced Chem Tech Synthesizer (Modell MPS 350, Louisville, Kentucky) zusammengebaut werden.
  • Die Peptide können mittels RP-HPLC (präparativ und analytisch) unter Verwendung eines Waters Delta Prep 3000 Systems gereinigt werden. Eine präparative C4-, C8- oder C18-Säule (10 μm, 2,2 × 25 cm; Vydac Hesperia, CA) kann zur Isolierung der Peptide verwendet und die Reinheit unter Verwendung einer analytischen C4-, C8- oder C18-Säule (5 μm, 0,46 × 25 cm; Vydac) bestimmt werden. Die Lösungsmittel (A = 0,1 % TFA/Wasser und B = 0,1 % TFA/CH3CN) können der analytischen Säule bei einer Fließgeschwindigkeit von 1,0 ml/min und der präparativen Säule bei 15 ml/min zugeführt werden. Die Aminosäure-Analysen können auf dem Waters Pico Tag-System vorgenommen und mittels des Maxima-Programms verarbeitet werden. Die Peptide können mittels Dampfphasen-Säurehydrolyse (115°C, 20–24 Std.) hydrolysiert werden. Die Hydrolysate können mittels standardmäßiger Methoden derivatisiert und analysiert werden (Cohen, et al., The Pico Tag Method: A Manual Advanced Techniques for Amino Acid Analysis, S. 11–52, Millipore Corporation, Milford, MA (1989)). Eine Fast Atom Bombardment-Analyse kann durch M-Scan, Incorporated (West Chester, PA) durchgeführt werden. Die Massenkalibration kann unter Verwendung von Cäsiumiodid oder Cäsiumiodid/Glycerol vorgenommen werden. Die Plasmadesorption/Ionisationsanalyse unter Anwendung des Flugzeitnachweises kann auf einem Applied Biosystems Bio-Ion 20-Massenspektrometer durchgeführt werden. Die Elektrospray-Massenspektroskopie kann auf einer VG-Trio-Maschine vorgenommen werden.
  • Die bei der Erfindung nützlichen Peptidverbindungen können auch unter Anwendung rekombinanter DNA-Techniken mittels im Fachgebiet bekannter Methoden präpariert werden. Siehe z.B. Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2.
  • Aufl., Cold Spring Harbor (1989). Bei der vorliegenden Erfindung nützliche Nicht-Peptidverbindungen können mittels im Fachgebiet bekannter Methoden präpariert werden. Zum Beispiel können phosphathaltige Aminosäuren und Peptide, die diese Aminosäuren enthalten, unter Anwendung von im Fachgebiet bekannten Methoden präpariert werden. Siehe z.B. Bartlett und Landen, Biorg. Chem. 14:356–377 (1986).
  • Die oben beschriebenen Verbindungen sind im Hinblick auf ihre pharmakologischen Eigenschaften nützlich. Insbesondere besitzen die Verbindungen der Erfindung eine Aktivität als Mittel zur Reduzierung der Nahrungsaufnahme. Sie können zur Behandlung von Zuständen oder Erkrankungen eingesetzt werden, die durch eine Reduzierung der Nahrungsaufnahme gemildert werden können.
  • Die bei der Erfindung nützlichen Zusammensetzungen können in bequemer Weise in Form von Formulierungen bereitgestellt werden, die für die parenterale (einschließlich intravenöse, intramuskuläre und subkutane) oder nasale oder orale Verabreichung geeignet sind. In einigen Fällen wird sich die Bereitstellung eines Exendins oder Exendin-Agonisten und eines anderen Nahrungsaufnahme-reduzierenden, Plasmaglucose-senkenden oder Plasmalipid-senkenden Mittels, z.B. Amylin, eines Amylin-Agonisten, eines CCK oder eines Leptins, in einer einzigen Zusammensetzung oder Lösung zur gemeinsamen Verabreichung anbieten. In anderen Fällen kann es vorteilhafter sein, das zusätzliche Mittel separat zum Exendin oder Exendin-Agonisten zu verabreichen. Ein geeignetes Verabreichungsformat lässt sich am besten durch den betreuenden Arzt für jeden Patienten individuell bestimmen. Geeignete pharmazeutisch akzeptable Träger und deren Formulierung sind beschrieben in standardmäßigen Formulierungsabhandlungen, z.B. Remington's Pharmaceutical Sciences von E.W. Martin. Siehe auch Wang, Y.J. und Hanson, M.A. "Parenteral Formulations of Proteins and Peptides: Stability and Stabilizers", Journal of Parenteral Science and Technology, Technical Report Nr. 10, Ergänz. 42:24 (1988).
  • Bei der Erfindung nützliche Verbindungen können als parenterale Zusammensetzungen zur Injektion oder Infusion bereitgestellt werden. Sie können beispielsweise in einem inerten Öl, geeigneterweise einem Speiseöl wie Sesam-, Erdnuss-, Olivenöl oder einem anderen geeigneten Träger suspendiert werden. Vorzugsweise werden sie in einem wässrigen Träger, zum Beispiel in einer isotonischen Pufferlösung, bei einem pH-Wert von etwa 3,0 bis 8,0, vorzugsweise einem pH-Wert von 3,5 bis 5,0, suspendiert. Diese Zusammensetzungen können mittels herkömmlicher Sterilisationstechniken sterilisiert werden, oder können steril filtriert werden. Die Zusammensetzungen können nach Bedarf pharmazeutisch geeignete Hilfssubstanzen, z.B. pH-Puffermittel, enthalten, um sie physiologischen Bedingungen anzunähern. Zu nützlichen Puffern zählen zum Beispiel Natriumacetat/Essigsäure-Puffer. Eine Form von verzögernd freisetzendem Speicher- oder "Depot"-Präparat kann verwendet werden, so dass therapeutisch wirksame Mengen des Präparats über viele Stunden oder Tage nach einer transdermalen Injektion oder anderen Verabreichungsform in den Blutstrom abgegeben werden.
  • Die gewünschte Isotonizität kann unter Verwendung von Natriumchlorid oder anderen pharmazeutisch geeigneten Mitteln wie Dextrose, Borsäure, Natriumtartrat; Propylenglykol, Polyolen (wie etwa Mannitol und Sorbitol), oder anderen anorganischen oder organischen gelösten Stoffen, erreicht werden. Natriumchlorid ist für Natriumionen enthaltende Puffer besonders bevorzugt.
  • Die beanspruchten Zusammensetzungen können auch als pharmazeutisch geeignete Salze (z.B. Säureadditionssalze) und/oder Komplexe davon formuliert werden. Pharmazeutisch geeignete Salze sind nicht-toxische Salze bei der Konzentration, bei der sie verabreicht werden. Die Herstellung solcher Salze kann die pharmakologische Anwendung erleichtern, indem die physikalisch-chemischen Eigenschaften der Zusammensetzung verändert werden, ohne dabei die Zusammensetzung am Ausüben ihrer physiologischen Wirkung zu hindern. Beispiele von nützlichen Veränderungen der physikalischen Eigenschaften umfassen die Senkung des Schmelzpunkts zur Erleichterung einer transmukosalen Verabreichung und die Erhöhung der Löslichkeit zur Erleichterung einer Verabreichung bei höheren Konzentrationen des Wirkstoffs.
  • Zu pharmazeutisch geeigneten Salzen zählen Säureadditionssalze wie solche, die Sulfat, Hydrochlorid, Phosphat, Sulfamat, Acetat, Citrat, Lactat, Tartrat, Methansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat, Cyclohexylsulfamat und Chinat enthalten. Pharmazeutisch geeignete Salze können aus Säuren gewonnen werden, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfaminsäure, Essigsäure, Zi tronensäure, Milchsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclohexylsulfaminsäure und Chininsäure. Diese Salze können zum Beispiel durch Umsetzen der freien Säure oder der basischen Formen des Produkts mit ein oder mehreren Äquivalenten der entsprechenden Base oder Säure in einem Lösungsmittel oder Medium hergestellt werden, in welchem das Salz unlöslich ist, oder in einem Lösungsmittel wie Wasser, welches dann in vacuo oder durch Gefriertrocknen oder durch Austauschen der Ionen eines vorliegenden Salzes gegen ein anderes Ion auf einem geeigneten Ionenaustauscherharz entfernt wird.
  • Träger oder Exzipienten können ebenfalls zur Erleichterung der Verabreichung der Verbindung verwendet werden. Zu Beispielen der Träger und Exzipienten zählen Calciumcarbonat, Calciumphosphat, verschiedene Zucker wie Lactose, Glucose oder Sucrose, oder Stärkearten, Cellulose-Derivate, Gelatine, Speiseöle, Polyethylenglykole und physiologisch kompatible Lösungsmittel. Die Zusammensetzungen oder pharmazeutische Zusammensetzung können auf unterschiedlichen Wegen verabreicht werden, einschließlich intravenös, intraperitoneal, subkutan, und intramuskulär, oral, topisch, transmukosal oder durch pulmonale Inhalation.
  • Sofern erwünscht, können die Lösungen der obigen Zusammensetzungen mittels eines Verdickungsmittels wie Methylcellulose angedickt werden. Sie können in emulgierter Form, entweder Wasser-in-Öl oder Öl-in-Wasser, präpariert werden. Ein beliebiger aus einer breiten Vielfalt von pharmazeutisch geeigneten Emulgatoren kann verwendet werden, einschließlich zum Beispiel von Akazienpulver, einem nichtionischen grenzflächenaktiven Mittel (wie etwa ein Tween) oder einem ionischen grenzflächenaktiven Mittel (wie etwa Alkalipolyetheralkoholsulfate oder Sulfonate, z.B. ein Triton).
  • Die bei der Erfindung nützlichen Zusammensetzungen werden durch Mischen der Inhaltsstoffe gemäß allgemein akzeptierter Verfahrensweisen hergestellt. Zum Beispiel können die ausgewählten Komponenten einfach in einem Mischer oder anderen standardmäßigen Geräten zur Erzeugung eines konzentrierten Gemischs vermengt werden, welches dann auf die Endkonzentration und Viskosität durch Zugabe von Wasser oder eines Verdickungsmittels und möglicherweise eines Puffers zur Kontrol le des pH-Werts oder eines zusätzlichen gelösten Stoffs zur Kontrolle der Tonizität eingestellt wird.
  • Zur Anwendung durch den Arzt werden die Zusammensetzungen in Dosierungseinheitenform bereitgestellt, die eine Menge eines Exendins oder Exendin-Agonisten, zum Beispiel Exendin-3 und/oder Exendin-4, mit oder ohne ein weiteres Nahrungsaufnahme-reduzierendes, Plasmaglucose-senkendes oder Plasmalipid-senkendes Mittel enthält. Therapeutisch wirksame Mengen eines Exendins oder Exendin-Agonisten zur Verwendung in der Reduzierung der Nahrungsaufnahme sind solche, die den Appetit auf einem gewünschten Niveau unterdrücken. Wie für Fachleute des Gebiets erkennbar sein wird, wird eine wirksame Menge des Therapeutikums in Abhängigkeit von vielen Faktoren, einschließlich des Alters und Gewichts des Patienten, des körperlichen Zustands des Patienten, des Blutzuckerspiegels und weiterer Faktoren variieren.
  • Eine wirksame Appetit-unterdrückende Tagesdosis der Verbindungen wird typischerweise im Bereich von 10 bis 30 μg bis 5 mg/Tag, bevorzugt 10 bis 30 μg bis 2 mg/Tag und bevorzugter 10 bis 100 μg bis 1 mg/Tag, am bevorzugtesten 30 μg bis 500 μg/Tag für einen Patienten von 70 kg Körpergewicht, verabreicht in einer einzelnen oder aufgeteilten Dosen, liegen. Die exakt zu verabreichende Dosis kann durch den betreuenden Arzt bestimmt werden und hängt davon ab, auf welcher Höhe die spezielle Verbindung innerhalb des oben genannten Bereichs liegt, ebenso wie vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten. Die Verabreichung sollte beginnen, wann immer die Unterdrückung der Nahrungsaufnahme oder eine Gewichtssenkung gewünscht wird, zum Beispiel beim ersten Anzeichen von Symptomen oder kurz nach der Diagnose einer Fettleibigkeit, von Diabetes mellitus oder dem Insulinresistenzsyndrom. Die Verabreichung kann durch Injektion, vorzugsweise subkutan oder intramuskulär, erfolgen. Oral aktive Verbindungen können oral eingenommen werden, wobei jedoch die Dosierungen um das 5–10-fache erhöht werden sollten.
  • Die optimale Formulierung und Verabreichungsform der Verbindungen der vorliegenden Anmeldung an einen Patienten hängt von im Fachgebiet bekannten Faktoren ab, wie etwa der speziellen Erkrankung oder Störung, der gewünschten Wirkung und dem Typ von Patienten. Zwar werden diese Verbindungen typischerweise zur Be handlung menschlicher Patienten verwendet, doch können sie auch zur Behandlung ähnlicher oder identischer Erkrankungen bei anderen Wirblern, wie etwa anderen Primaten, landwirtschaftlichen Nutztieren wie Schweinen, Rindern und Geflügel, und Sporttieren und Haustieren wie Pferden, Hunden und Katzen verwendet werden.
  • Für ein besseres Verständnis der vorliegenden Erfindung sind die folgenden Beispiele aufgenommen. Die Experimente bezüglich dieser Erfindung sollten natürlich nicht als die Erfindung speziell einschränkend verstanden werden, wobei solche Variationen der Erfindung, die heute bekannt oder später entwickelt werden, die innerhalb der Sachkenntnis eines Fachmanns des Gebiets liegen würden, als in den Rahmen der Erfindung, wie hierin beschrieben und im Folgenden beansprucht, fallend betrachtet werden.
  • BEISPIEL 1: Exendin-Injektionen reduzierten die Nahrungsaufnahme bei normalen Mäusen
  • Alle Mäuse (NIH:Swiss-Mäuse) wurden in einer stabilen Umgebung von 22 (± 2)°C, 60 (± 10) % Feuchtigkeit und einem Hell:Dunkel-Zyklus von 12:12 bei Anschalten des Lichts um 6.00 Uhr untergebracht. Die Mäuse wurden in Gruppen von vier in standardmäßigen Käfigen bei ad libitum-Zugang zu Nahrung (Teklad: LM 485; Madison, WI) und Wasser außer wo angemerkt für mindestens zwei Wochen vor den Experimenten untergebracht.
  • Alle Experimente wurden zwischen den Stunden 7.00 und 9.00 durchgeführt. Den Mäusen wurde die Nahrung entzogen (Nahrungsentfernung um 16.00 Uhr bei allen Tieren am Tag vor dem Experiment), und sie wurden einzeln untergebracht. Alle Mäuse erhielten eine intraperitoneale Injektion (5 μl/kg) entweder von Salzlösung oder Exendin-4 bei Dosen von 0,1, 1,0, 10 und 100 μg/kg und erhielten sofort ein zuvor abgewogenes Nahrungspellet (Teklad LM 485). Das Nahrungspellet wurde bei 30 Minuten-, 1 Std.-, 2 Std.- und 6 Std.-Intervallen abgewogen, um die Menge an verzehrter Nahrung zu bestimmen.
  • 1 zeigt die kumulative Nahrungsaufnahme über Zeiträume von 0,5, 1, 2 und 6 Std. bei über Nacht gefasteten normalen NIH:Swiss-Mäusen nach einer ip-Injektion von Salzlösung, 2 Dosen GLP-1 oder 4 Dosen Exendin-4. Bei Dosen von bis zu 100 μg/kg zeigte GLP-1 keine Wirkung auf die über jeden der Zeiträume hinweg gemessene Nahrungsaufnahme, ein Ergebnis, das mit dem zuvor berichteten übereinstimmt (Bhavsar, S.P., et al., Soc. Neurosci. Abstr. 21:460 (188.8) (1995); und Turton, M.D., Nature, 379:69–72 (1996)).
  • Im Gegensatz dazu hemmten Exendin-4-Injektionen die Nahrungsaufnahme wirksam und dosisabhängig. Die ED50 für die Hemmung der Nahrungsaufnahme über 30 Min. betrug 1 μg/kg, was eine etwa ebenso wirksame Höhe wie bei Amylin (ED50, 3,6 μg/kg) oder dem prototypischen peripheren Sättigungsmittel CCK (ED50, 0,97 μg/kg), wie bei diesem Präparat gemessen, darstellt. Im Gegensatz zu den Wirkungen von Amylin oder CCK jedoch, welche nach 1–2 Stunden abklangen, war die Hemmung der Nahrungsaufnahme mit Exendin-4 mindestens 6 Stunden nach der Injektion noch immer vorhanden.
  • BEISPIEL 2: Exendin reduziert die Nahrungsaufnahme bei fettleibigen Mäusen
  • Alle Mäuse (NIH:Swiss-Mäuse) wurden in einer stabilen Umgebung von 22 (± 2)°C, 60 (± 10) % Feuchtigkeit und einem Hell:Dunkel-Zyklus von 12:12 bei Anschalten des Lichts um 6.00 Uhr untergebracht. Die Mäuse wurden in Gruppen von vier in standardmäßigen Käfigen bei ad libitum-Zugang zu Nahrung (Teklad: LM 485; Madison, WI) und Wasser außer wo angemerkt für mindestens zwei Wochen vor den Experimenten untergebracht.
  • Alle Experimente wurden zwischen den Stunden 7.00 und 9.00 durchgeführt. Den Mäusen wurde die Nahrung entzogen (Nahrungsentfernung um 16.00 Uhr bei allen Tieren am Tag vor dem Experiment), und sie wurden einzeln untergebracht. Alle Mäuse erhielten eine intraperitoneale Injektion (5 μl/kg) entweder von Salzlösung oder Exendin-4 bei Dosen von 0,1, 1,0 und 10 μg/kg (weibliche ob/ob-Mäuse) und erhielten sofort ein zuvor abgewogenes Nahrungspellet (Teklad LM 485). Das Nahrungspellet wurde bei 30 Minuten-, 1 Std.-, 2 Std.- und 6 Std.-Intervallen abgewogen, um die Menge an verzehrter Nahrung zu bestimmen.
  • 2 zeigt die Wirkung von Exendin-4 in dem ob/ob-Mäusemodell der Fettleibigkeit. Die fettleibigen Mäuse zeigten eine ähnliche Nahrungsaufnahme-bezogene Reaktion auf Exendin wie die normalen Mäuse. Darüber hinaus waren die fettleibigen Mäuse nicht überempfindlich gegenüber Exendin, wie dies mit Amylin und Leptin beobachtet worden ist (Young, A.A., et al., Program and Abstracts, 10th International Congress of Endocrinology, 12.–15. Juni 1996, San Francisco, S. 419 (P2-58)).
  • BEISPIEL 3: Intracerebroventrikuläre Injektionen von Exendin hemmte die Nahrungsaufnahme bei Ratten
  • Alle Ratten (Harlan Sprague-Dawley) wurden in einer stabilen Umgebung von 22 (±2)°C, 60 (±10) % Feuchtigkeit und einem Hell:Dunkel-Zyklus von 12:12 bei Anschalten des Lichts um 6.00 Uhr behaust. Die Ratten wurden erhalten von Zivic Miller mit einer implantierten intracerebroventrikulären Kanüle (ICV-Kanüle) (Koordinaten bestimmt durch tatsächliches Gewicht der Tiere und unter Bezugnahme auf Paxinos, G. und Watson, C. "The Rat Brain in stereotaxic coordinates", 2. Auflage, Academic Press) und wurden einzeln in standardmäßigen Käfigen bei ad libitum-Zugang zu Nahrung (Teklad: LM 485) und Wasser für mindestens eine Woche vor den Experimenten untergebracht.
  • Alle Injektionen wurden zwischen den Stunden 17 und 18 verabreicht. Die Ratten wurden an das ICV-Injektionsverfahren mindestens einmal vor der ICV-Verabreichung der Verbindung gewöhnt. Alle Ratten erhielten eine ICV-Injektion (2 μl/30 Sekunden) entweder von Salzlösung oder Exendin-4 bei Dosen von 0,01, 0,03, 0,1, 0,3 und 1,0 μg. Alle Tiere erhalten dann zuvor abgewogene Nahrung (Teklad LM 485) um 18.00 Uhr, als die Lichter abgeschaltet wurden. Die Menge an verbliebener Nahrung wurde in 2-Std.-, 12-Std.- und 24-Std.-Intervallen abgewogen, um die Menge an von jedem Tier verzehrter Nahrung zu bestimmen.
  • 3 zeig eine dosisabhängige Hemmung der Nahrungsaufnahme bei Ratten, die Dosen von größer 0,1 μg/Ratte erhalten hatten. Die ED50 betrug ungefähr 0,1 μg, weshalb Exendin-4 etwa 100-fach wirksamer ist als die intracerebroventrikulären Injektionen von GLP-1, wie berichtet von Turton, M.D. et al. (Nature 379:69–72 (1996).
  • BEISPIEL 4: Exendin-Agonisten reduzierten die Nahrungsaufnahme bei Mäusen
  • Alle Mäuse (NIH:Swiss-Mäuse) wurden in einer stabilen Umgebung von 22 (± 2)°C, 60 (± 10) % Feuchtigkeit und einem Hell:Dunkel-Zyklus von 12:12 bei Anschalten des Lichts um 6.00 Uhr untergebracht. Die Mäuse wurden in Gruppen von vier in stan dardmäßigen Käfigen bei ad libitum-Zugang zu Nahrung (Teklad: LM 485; Madison, WI) und Wasser außer wo angemerkt für mindestens zwei Wochen vor den Experimenten behaust.
  • Alle Experimente wurden zwischen den Stunden 7.00 und 9.00 durchgeführt. Den Mäusen wurde die Nahrung entzogen (Nahrungsentfernung um 16.00 Uhr bei allen Tieren am Tag vor dem Experiment), und sie wurden einzeln untergebracht. Alle Mäuse erhielten eine intraperitoneale Injektion (5 μl/kg) entweder von Salzlösung oder der Testverbindung bei Dosen von 1, 10 und 100 μg/kg und erhielten sofort ein zuvor abgewogenes Nahrungspellet (Teklad LM 485). Das Nahrungspellet wurde bei 30 Minuten-, 1 Std.-, 2 Std.- und 6 Std.-Intervallen abgewogen, um die Menge an verzehrter Nahrung zu bestimmen.
  • 4 zeigt die kumulative Nahrungsaufnahme über Zeiträume von 0,5, 1, 2 und 6 Std. bei über Nacht gefasteten normalen NIH:Swiss-Mäusen nach der ip-Injektion von Salzlösung oder Exendin-4 (1-30) ("Verbindung 1") in Dosen von 1, 10 und 100 μg/kg.
  • 5 zeigt die kumulative Nahrungsaufnahme über Zeiträume von 0,5, 1, 2 und 6 Std. bei über Nacht gefasteten normalen NIH:Swiss-Mäusen nach der ip-Injektion von Salzlösung oder Exendin-4-(1-30)-Amid ("Verbindung 2") in Dosen von 1, 10 und 100 μg/kg.
  • 6 zeigt die kumulative Nahrungsaufnahme über Zeiträume von 0,5, 1, 2 und 6 Std. bei über Nacht gefasteten normalen NIH:Swiss-Mäusen nach der ip-Injektion von Salzlösung oder Exendin-4-(1-28)-Amid ("Verbindung 3") in Dosen von 1, 10 und 100 μg/kg.
  • 7 zeigt die kumulative Nahrungsaufnahme über Zeiträume von 0,5, 1, 2 und 6 Std. bei über Nacht gefasteten normalen NIH:Swiss-Mäusen nach der ip-Injektion von Salzlösung oder 14Leu, 25Phe-Exendin-4-Amid ("Verbindung 4") in Dosen von 1, 10 und 100 μg/kg.
  • 8 zeigt die kumulative Nahrungsaufnahme über Zeiträume von 0,5, 1, 2 und 6 Std. bei über Nacht gefasteten normalen NIH:Swiss-Mäusen nach der ip-Injektion von Salzlösung oder 14Leu, 25Phe-Exendin-4-(1-28)-Amid ("Verbindung 5") in Dosen von 1, 10 und 100 μg/kg.
  • 9 zeigt die kumulative Nahrungsaufnahme über Zeiträume von 0,5, 1, 2 und 6 Std. bei über Nacht gefasteten normalen NIH:Swiss-Mäusen nach der ip-Injektion von Salzlösung oder 14Leu, 22Ala, 25Phe-Exendin-4-(1-28)-Amid ("Verbindung 6") in Dosen von 1, 10 und 100 μg/kg.
  • BEISPIEL 5
  • Herstellung des amidierten Peptids mit der SEQ ID NR. 9
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut. Generell wurden Einzel-Kopplungszyklen während der gesamten Synthese und Fast-Moc-(HBTU-Aktivierung)-Chemie angewendet. Allerdings war an einigen Positionen die Kopplung weniger effizient als erwartet und waren Doppelkopplungen erforderlich. Insbesondere erforderten die Reste Asp9, Thr7 und Phe6 allesamt Doppelkopplungen. Die Schutzentfernung (Fmoc-Gruppenentfernung) an der wachsenden Peptidkette unter Verwendung von Piperidin war nicht immer wirksam. Eine doppelte Schutzentfernung an Positionen Arg20, Val19 und Leu14 war erforderlich. Die endgültige Schutzentfernung am vervollständigten Peptidharz wurde unter Verwendung eines Gemischs aus Triethylsilan (0,2 ml), Ethandithiol (0,2 ml), Anisol (0,2 ml), Wasser (0,2 ml) und Trifluoressigsäure (15 ml) gemäß standardmäßiger Methoden erreicht (Introduction to Cleavage Techniques, Applied Biosystems, Inc.). Das Peptid wurde in Ether/Wasser (50 ml) ausgefällt und zentrifugiert. Das Präzipitat wurde in Eisessigsäure rekonstituiert und lyophilisiert. Das lyophilisierte Peptid wurde in Wasser gelöst. Die Rohreinheit betrug etwa 55 %.
  • Angewendet bei den Reinigungsschritten und der Analyse wurde Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN).
  • Die das Peptid enthaltende Lösung wurde auf eine präparative C-18-Säule aufgegeben und gereinigt (10 % bis 40 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 40 Minu ten). Die Reinheit der Fraktionen wurde isokratisch unter Verwendung einer analytischen C-18-Säule bestimmt. Die reinen Fraktionen wurden gepoolt, was das oben identifizierte Peptid erbrachte. Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab das Produkt-Peptid mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 14,5 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4131,7; festgestellt 4129,3.
  • BEISPIEL 6
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ ID NR. 10
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 5 gereinigt. Bei der Analyse verwendet wurde Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 25 % bis 75 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab das Produkt-Peptid mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 21,5 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4168,6; festgestellt 4171,2.
  • BEISPIEL 7
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ ID NR. 11
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 5 gereinigt. Bei der Analyse verwendet wurde Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab das Produkt-Peptid mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 17,9 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4147,6; festgestellt 4150,2.
  • BEISPIEL 8
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ ID NR. 12
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 5 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 35 % bis 65 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab das Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltzeit von 19,7 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4212,6; festgestellt 4213,2.
  • BEISPIEL 9
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ ID NR. 13
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 5 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 50 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab das Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltzeit von 16,3 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4262,7; festgestellt 4262,4.
  • BEISPIEL 10
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ ID NR. 14
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 5 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4172,6.
  • BEISPIEL 11
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ ID NR. 15
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 5 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4224.7.
  • BEISPIEL 12
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ ID NR. 16
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 5 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4172.6.
  • BEISPIEL 13
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ ID NR. 17
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 5 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4186.6.
  • BEISPIEL 14
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ ID NR. 18
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 5 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4200.7.
  • BEISPIEL 15
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ ID NR. 19
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 5 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4200.7.
  • BEISPIEL 16
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ ID NR. 20
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 5 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4202.7.
  • BEISPIEL 17
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ ID NR. 21
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 5 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4145.6.
  • BEISPIEL 18
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ ID NR. 22
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 5 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4184.6.
  • BEISPIEL 19
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ ID NR. 23
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 5 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4145.6.
  • BEISPIEL 20
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ ID NR. 24
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 5 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4224.7.
  • BEISPIEL 21
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ ID NR. 25
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 5 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidpro dukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4172.6.
  • BEISPIEL 22
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ ID NR. 26
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 5 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4115.5.
  • BEISPIEL 23
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ ID NR. 27
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 5 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4188.6.
  • BEISPIEL 24
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ ID NR. 28
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 5 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4131.6.
  • BEISPIEL 25
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ ID NR. 29
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 5 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4172.6.
  • BEISPIEL 26
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ ID NR. 30
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 5 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4145.6.
  • BEISPIEL 27
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ ID NR. 31
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 5 gereinigt. Zusätzliche Doppelkopplungen waren an den Thioprolin-Positionen 38, 37, 36 und 31 erforderlich. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4266.8.
  • BEISPIEL 28
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ ID NR. 32
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 5 gereinigt. Zusätzliche Doppelkopplungen waren an den Thioprolin-Positionen 38, 37 und 36 erforderlich. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4246.8.
  • BEISPIEL 29
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ ID NR. 33
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 5 gereinigt. Zusätzliche Doppelkopplungen waren an den Homoprolin-Positionen 38, 37, 36 und 31 erforderlich. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rück haltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4250.8.
  • BEISPIEL 30
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ ID NR. 34
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 5 gereinigt. Zusätzliche Doppelkopplungen waren an den Homoprolin-Positionen 38, 37 und 36 erforderlich. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4234.8.
  • BEISPIEL 31
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ ID NR. 35
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 5 gereinigt. Zusätzliche Doppelkopplungen waren an den Thioprolin-Positionen 38, 37, 36 und 31 erforderlich. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4209.8.
  • BEISPIEL 32
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ ID NR. 36
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc- aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 5 gereinigt. Zusätzliche Doppelkopplungen waren an den Homoprolin-Positionen 38, 37, 36 und 31 erforderlich. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4193.7.
  • BEISPIEL 33
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ ID NR. 37
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 5 gereinigt. Zusätzliche Doppelkopplungen waren an den Methylalanin-Positionen 38, 37, 36 und 31 erforderlich. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3858.2.
  • BEISPIEL 34
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ ID NR. 38
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 5 gereinigt. Zusätzliche Doppelkopplungen waren an den Methylalanin-Positionen 38, 37 und 36 erforderlich. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analy tische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3940.3.
  • BEISPIEL 35
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ ID NR. 39
  • Das oben identifizierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 5 gereinigt. Zusätzliche Doppelkopplungen waren an den Methylalanin-Positionen 38, 37, 36 und 31 erforderlich. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3801.1.
  • Beispiel 36
  • Herstellung von C-terminalen Carbonsäure-Peptiden entsprechend den obigen C-terminalen Amidsequenzen.
  • Die obigen Peptide der Beispiele 5 bis 35 wurden auf dem sogenannten Wang-Harz (p-Alkoxybenzylalkoholharz (Bachem, 0,54 mmol/g)) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 5 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Die Elektrospray-Massenspektrometrie lieferte eine experimentell bestimmte (M).
  • Beispiel 37
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 7
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly-NH2 [SEQ ID NR. 7]
  • Das oben amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut. Generell wurden Einzelkopplungszyklen während der gesamten Synthese und eine Fast-Moc-(HBTU-Aktivierungs)-Chemie angewendet. Die Schutzentfernung (Fmoc-Gruppenentfernung) der wachsenden Peptidkette wurde unter Verwendung von Piperidin erreicht. Die abschließende Schutzentfernung des komplettierten Peptidharzes wurde unter Verwendung eines Gemischs von Triethylsilan (0,2 ml), Ethandithiol (0,2 ml), Anisol (0,2 ml), Wasser (0,2 ml) und Trifluoressigsäure (15 ml) gemäß standardmäßigen Methoden erzielt (Introduction to Cleavage Techniques, Applied Biosystems, Inc.). Das Peptid wurde in Ether/Wasser (50 ml) ausgefällt und zentrifugiert. Das Präzipitat wurde in Eisessigsäure rekonstituiert und lyophilisiert. Das lyophilisierte Peptid wurde in Wasser gelöst. Die Rohreinheit betrug etwa 75 %.
  • In den Reinigungsschritten und der Analyse verwendet wurden das Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die das Peptid enthaltende Lösung wurde auf eine präparative C-18-Säule aufgebracht und gereinigt (10 % bis 40 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 40 Minuten). Die Reinheit der Fraktionen wurde isokratisch unter Verwendung einer analytischen C-18-Säule bestimmt. Die reinen Fraktionen wurden gepoolt, was das oben identifizierte Peptid erbrachte. Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 50 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab das Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 18,9 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3408.0; festgestellt 3408,9.
  • Beispiel 38
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 40
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 40]
  • Das oben amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 37 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 40 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab das Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltzeit von 17,9 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3294,7; festgestellt 3294,8.
  • Beispiel 39
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 41
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 41]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 37 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 29 % bis 36 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab das Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltzeit von 20,7 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3237,6; festgestellt 3240.
  • Beispiel 40
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 42
    • His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 42]
  • Das oben amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl- phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 37 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 36 % bis 46 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab das Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltzeit von 15,2 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3251,6; festgestellt 3251,5.
  • Beispiel 41
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 43
    • His Gly Glu Gly Ala Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 43]
  • Das oben amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 37 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 36 % bis 46 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab das Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltzeit von 13,1 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3207,6; festgestellt 3208,3.
  • Beispiel 42
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 44
    • His Gly Glu Gly Thr Ala Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 44]
  • Das oben amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusam mengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 37 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 35 % bis 45 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab das Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltzeit von 12,8 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3161,5; festgestellt 3163.
  • Beispiel 43
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 45
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ala Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 45]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 37 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 36 % bis 46 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab das Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltzeit von 15,2 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3221,6; festgestellt 3222,7.
  • Beispiel 44
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 46
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 46]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 37 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 34 % bis 44 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab das Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltzeit von 14,3 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3195,5; festgestellt 3199,4.
  • Beispiel 45
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 47
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ala Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 47]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 37 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 38 % bis 48 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab das Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltzeit von 15,7 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3221,6; festgestellt 3221,6.
  • Beispiel 46
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 48
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ala Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 48]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 37 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 38 % bis 48 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab das Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltzeit von 18,1 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3180,5; festgestellt 3180,9.
  • Beispiel 47
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 49
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Ala Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 49]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie Verbindung 1 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 36 % bis 46 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab das Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltzeit von 17,0 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3180,6; festgestellt 3182,8.
  • Beispiel 48
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 50
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Ala Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 50]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 37 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 32 % bis 42 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab das Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltzeit von 14,9 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3195,5; festge stellt 3195,9.
  • Beispiel 49
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 51
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Ala Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 51]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 37 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 37 % bis 47 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab das Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltzeit von 17,9 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3179,6; festgestellt 3179,0.
  • Beispiel 50
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 52
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Ala Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 52]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 37 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 37 % bis 47 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab das Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltzeit von 14,3 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3179,6; festgestellt 3180,0.
  • Beispiel 51
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 53
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Ala Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 53]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 37 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 37 % bis 47 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab das Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltzeit von 13,7 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3179,6; festgestellt 3179,0.
  • Beispiel 52
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 54
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Ala Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 54]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 37 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 35 % bis 45 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab das Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltzeit von 14,0 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3209,6; festgestellt 3212,8.
  • Beispiel 53
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 55
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Ala Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 55]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 37 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 38 % bis 48 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab das Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltzeit von 14,3 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3152,5; festgestellt 3153,5.
  • Beispiel 54
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 56
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Ala Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 56]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 37 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 35 % bis 45 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab das Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltzeit von 12,1 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3195,5; festgestellt 3197,7.
  • Beispiel 55
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 57
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Ala Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 57]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 37 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 38 % bis 48 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab das Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltzeit von 10,9 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3179,6; festgestellt 3180,5.
  • Beispiel 56
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 58
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Ala Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 58]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 37 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 32 % bis 42 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab das Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltzeit von 17,5 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3161,5; festgestellt 3163,0.
  • Beispiel 57
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 59
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Ala Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 59]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 37 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 32 % bis 42 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab das Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltzeit von 19,5 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3195,5; festgestellt 3199.
  • Beispiel 58
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 60
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Ala Asn-NH2 [SEQ ID NR. 60]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 37 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 38 % bis 48 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab das Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltzeit von 14,5 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3180,5; festgestellt 3183,7.
  • Beispiel 59
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 61
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 61]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 37 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 34 % bis 44 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab das Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltzeit von 22,8 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3194,6; festgestellt 3197,6.
  • Beispiel 60
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 62
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro-NH2 [SEQ ID NR. 62]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 37 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4099.6.
  • Beispiel 61
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 63
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro-NH2 [SEQ ID NR. 63]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 37 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4042.5.
  • Beispiel 62
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 64
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro-NH2 [SEQ ID NR. 64)
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 37 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4002.4.
  • Beispiel 63
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 65
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro-NH2 [SEQ ID NR. 65]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 37 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3945.4.
  • Beispiel 64
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 66
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro-NH2 [SEQ ID NR. 66]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 37 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3905.3.
  • Beispiel 65
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 67
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro-NH2 [SEQ ID NR. 67]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 37 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3848.2.
  • Beispiel 66
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 68
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala-NH2 [SEQ ID NR. 68]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 37 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3808.2.
  • Beispiel 67
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 69
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala-NH2 [SEQ ID NR. 69]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 37 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3751.1.
  • Beispiel 68
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 70
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly-NH2 [SEQ ID NR. 70]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 37 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3737.1.
  • Beispiel 69
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 71
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly-NH2 [SEQ ID NR. 71]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc- aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 37 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3680.1.
  • Beispiel 70
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 72
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser-NH2 [SEQ ID NR. 72]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 37 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3680.1.
  • Beispiel 71
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 73
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser-NH2 [SEQ ID NR. 73]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 37 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3623.0.
  • Beispiel 72
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 74
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser-NH2 [SEQ ID NR. 74]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 37 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3593.0.
  • Beispiel 73
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 75
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser-NH2 [SEQ ID NR. 75]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 37 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3535.9.
  • Beispiel 74
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 76
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro-NH2 [SEQ ID NR. 76]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 37 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3505.9.
  • Beispiel 75
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 77
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro-NH2 [SEQ ID NR. 77]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 37 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3448.8.
  • Beispiel 76
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 78
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly-NH2 [SEQ ID NR. 78]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 37 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3351.7.
  • Beispiel 77
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 79
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly-NH2 [SEQ ID NR. 79]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 37 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3351.8.
  • Beispiel 78
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 80
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly-NH2 [SEQ ID NR. 80]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 37 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3294.7.
  • Beispiel 79
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 81
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly tPro Ser Ser Gly Ala tPro tPro tPro-NH2 [SEQ ID NR. 81]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 37 gereinigt. Doppelkopplungen waren an den Resten 37, 36 und 31 erforderlich. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4197.1.
  • Beispiel 80
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 82
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala tPro tPro tPro-NH2 [SEQ ID NR. 82]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 37 gereinigt. Doppelkopplungen waren an den Resten 37, 36 und 31 erforderlich. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4179.1.
  • Beispiel 81
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 83
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly NMeala Ser Ser Gly Ala Pro Pro-NH2 [SEQ ID NR. 83]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 37 gereinigt. Doppelkopplungen waren an den Resten 36 und 31 erforderlich. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3948.3.
  • Beispiel 82
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 84
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly NMeala Ser Ser Gly Ala NMeala NMeala-NH2 [SEQ ID NR. 84]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 37 gereinigt. Doppelkopplungen waren an den Resten 36 und 31 erforderlich. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3840.1.
  • Beispiel 83
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 85
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly hPro Ser Ser Gly Ala hPro hPro-NH2 [SEQ ID NR. 85]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 37 gereinigt. Doppelkopplungen waren an den Resten 36 und 31 erforderlich. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4050.1.
  • Beispiel 84
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 86
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly hPro Ser Ser Gly Ala hPro-NH2 [SEQ ID NR. 86]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 37 gereinigt. Eine Doppelkopplung war am Rest 31 erforderlich. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3937.1.
  • Beispiel 85
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 87
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala-NH2 [SEQ ID NR. 87]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 37 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3827.2.
  • Beispiel 86
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 88
    • His Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly-NH2 [SEQ ID NR. 88]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 37 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3394.8.
  • Beispiel 87
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 89
    • His Gly Glu Gly Thr Naphthylala Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 89]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 37 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3289.5.
  • Beispiel 88
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 90
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Ser Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 90]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 37 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3280.7.
  • Beispiel 89
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 91
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Ser Thr Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 91]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 37 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3294.7.
  • Beispiel 90
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR 92
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ser Lys Gln Met Ala Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 92]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 37 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3250.7.
  • Beispiel 91
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ ID NR 93
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Pentylgly Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 93]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 37 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3253.5.
  • Beispiel 92
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 94
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Naphthylala Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 94]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 37 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3289.5.
  • Beispiel 93
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 95
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe tButylgly Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 95]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 37 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3183.4.
  • Beispiel 94
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 96
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Asp Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 96]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 37 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3237.6.
  • Beispiel 95
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 97
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser-NH2 [SEQ ID NR. 97]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 37 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3637.9.
  • Beispiel 96
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 98
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly-NH2 [SEQ ID NR. 98]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 37 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3309.7.
  • Beispiel 97
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 99
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly hPro Ser Ser Gly Ala hPro hPro-NH2 [SEQ ID NR. 99]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 37 gereinigt. Doppelkopplungen waren an den Resten 36 und 31 erforderlich. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3711.1.
  • Beispiel 98
  • Herstellung von C-terminalen Carbonsäure-Peptiden entsprechend den obigen C-terminalen Amidsequenzen für die SEQ ID NRN. 7, 40–61, 68–75, 78–80 und 87–96
  • Die Peptide mit den Sequenzen der SEQ ID NRN. 7, 40–61, 68–75, 78–80 und 87–96 wurden auf dem sogenannten Wang-Harz (p-Alkoxybenzylalkoholharz (Bachem, 0,54 mmol/g)) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 37 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Die Elektrospray-Massenspektrometrie lieferte eine experimentell bestimmte (M).
  • Beispiel 99
  • Herstellung von C-terminalen Carbonsäure-Peptiden entsprechend den obigen C-terminalen Amidsequenzen für die SEQ ID NRN. 62–67, 76, 77 und 81–86
  • Die Peptide mit den Sequenzen der SEQ ID NRN. 62–67, 76, 77 und 81–86 wurden auf dem sogenannten Wang-Harz (p-Alkoxybenzylalkoholharz (Bachem, 0,54 mmol/g)) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 37 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Die Elektrospray-Massenspektrometrie lieferte eine experimentell bestimmte (M).
  • Beispiel 100
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 100
    • Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 100]
  • Das oben amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut. Generell wurden Einzelkopplungszyklen während der gesamten Synthese und eine Fast-Moc-(HBTU-Aktivierungs)-Chemie angewendet. Die Schutzentfernung (Fmoc-Gruppenentfernung) der wachsenden Peptidkette wurde unter Verwendung von Piperidin erreicht. Die abschließende Schutzentfernung des komplettierten Peptidharzes wurde unter Verwendung eines Gemischs von Triethylsilan (0,2 ml), Ethandithiol (0,2 ml), Anisol (0,2 ml), Wasser (0,2 ml) und Trifluoressigsäure (15 ml) gemäß standardmäßigen Methoden erzielt (Introduction to Cleavage Techniques, Applied Biosystems, Inc.). Das Peptid wurde in Ether/Wasser (50 ml) ausgefällt und zentrifugiert. Das Präzipitat wurde in Eisessigsäure rekonstituiert und lyophilisiert. Das lyophilisierte Peptid wurde in Wasser gelöst. Die Rohreinheit betrug etwa 75 %.
  • In den Reinigungsschritten und der Analyse verwendet wurden das Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN).
  • Die das Peptid enthaltende Lösung wurde auf eine präparative C-18-Säule aufgebracht und gereinigt (10 % bis 40 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 40 Minuten). Die Reinheit der Fraktionen wurde isokratisch unter Verwendung einer analytischen C-18-Säule bestimmt. Die reinen Fraktionen wurden gepoolt, was das oben identifizierte Peptid erbrachte. Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 50 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab das Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltezeit von 19,2 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3171.6; festgestellt 3172.
  • Beispiel 101
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 101
    • His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 101]
  • Das oben amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl- phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 36 % bis 46 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab das Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltzeit von 14,9 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3179,6; festgestellt 3180.
  • Beispiel 101
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 102
    • His Gly Glu Ala Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 102]
  • Das oben amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 37 % bis 47 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab das Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltzeit von 12,2 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3251,6; festgestellt 3253,3.
  • Beispiel 103
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 103
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 103]
  • Das oben amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusam mengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 35 % bis 45 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids ergab das Peptidprodukt mit einer beobachteten Rückhaltzeit von 16,3 Minuten. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3193,6; festgestellt 3197.
  • Beispiel 104
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 104
    • Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly-NH2 [SEQ ID NR. 104]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3228.6.
  • Beispiel 105
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 105
    • Ala Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 105]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3234.7.
  • Beispiel 106
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 106
    • His Gly Glu Ala Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 106]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3308.7.
  • Beispiel 107
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 107
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Isn-NH2 [SEQ ID NR. 107]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3250.7.
  • Beispiel 108
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 108
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 108]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3252.6.
  • Beispiel 109
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 109
    • Ala Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 109]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3200.6.
  • Beispiel 110
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 110
    • Ala Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 110]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3143.5.
  • Beispiel 111
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 111
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 111]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3214.6.
  • Beispiel 112
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 112
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 112]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3157.5.
  • Beispiel 113
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 112
    • Ala Gly Asp Gly Ala Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 113]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3184.6.
  • Beispiel 114
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 114
    • Ala Gly Asp Gly Ala Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 114]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3127.5.
  • Beispiel 115
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 115
    • Ala Gly Asp Gly Thr Naphthylala Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 115]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3266.4.
  • Beispiel 116
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 116
    • Ala Gly Asp Gly Thr Naphthylala Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 116]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3209.4.
  • Beispiel 117
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 117
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Ser Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 117]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3200.6.
  • Beispiel 118
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 118
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Ser Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 118]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3143.5.
  • Beispiel 119
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 119
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ala Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 119]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3198.6.
  • Beispiel 120
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 120
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ala Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 120]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3141.5.
  • Beispiel 121
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 121
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 121]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3170.6.
  • Beispiel 122
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 122
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 122]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3113.5.
  • Beispiel 123
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 123
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 123]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3228.6.
  • Beispiel 124
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 124
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 124]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3171.6.
  • Beispiel 125
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 125
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 125]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3172.5.
  • Beispiel 126
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 126
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 126]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3115.4.
  • Beispiel 127
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 127
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Pentylgly Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 127]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3230.4.
  • Beispiel 128
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 128
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Pentylgly Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 128]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3198.6.
  • Beispiel 129
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 129
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ala Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 129]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3141.5.
  • Beispiel 130
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 130
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ala Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 130]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3157.5.
  • Beispiel 131
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 131
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ala Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 131]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3100.4.
  • HBeispiel 132
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 132
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ala Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 132]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3157.6.
  • Beispiel 133
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 133
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Ala Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 133]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3100.5.
  • Beispiel 134
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 134
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Ala Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 134]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3100.5.
  • HBeispiel 135
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 135
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Ala Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 135]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3154.5.
  • Beispiel 136
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 136
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Ala Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 136]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3115.5.
  • Beispiel 137
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 137
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Pentylgly Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 137]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3212.4.
  • Beispiel 138
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 138
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Pentylgly Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 138]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3173.4.
  • Beispiel 139
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 139
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Ala Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 139]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3156.6.
  • Beispiel 140
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 140
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Ala Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 140]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3099.5.
  • Beispiel 141
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 141
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Ala Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 141]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3156.6.
  • Beispiel 142
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 142
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Ala Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 142]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3099.5.
  • Beispiel 143
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 143
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Ala Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 143]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3156.6.
  • Beispiel 144
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 144
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Ala Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 144]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3099.5.
  • Beispiel 145
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 145
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Ala Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 145]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3186.6.
  • Beispiel 146
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 146
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Ala Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 146]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3129.5.
  • Beispiel 147
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 147
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Ala Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 147]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3129.5.
  • Beispiel 148
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 148
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Ala Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 148]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3072.4.
  • Beispiel 149
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 149
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Ala Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 149]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3172.5.
  • Beispiel 150
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 150
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Ala Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 150]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3115.5.
  • Beispiel 151
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 151
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Naphthylala Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 151]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3266.4.
  • Beispiel 152
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 152
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Naphthylala Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 152]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3209.4.
  • Beispiel 153
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 153
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 153]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3200.6.
  • Beispiel 154
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 154
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 154]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3143.5.
  • Beispiel 155
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 155
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe tButylgly Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 155]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3216.5.
  • Beispiel 156
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 156
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe tButylgly Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 156]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3159.4.
  • Beispiel 157
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 157
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Asp Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 157]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3200.6.
  • Beispiel 158
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 158
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Asp Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 158]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3143.5.
  • Beispiel 159
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 159
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Ala Leu Lys Asn-NH2 [SEQ iD NR. 159]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3099.5.
  • Beispiel 160
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 160
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Ala Leu Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 160]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3081.4.
  • Beispiel 161
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 161
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Ala Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 161]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3172.5.
  • Beispiel 162
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 162
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Ala Lys Asn-NH2 [SEQ ID NR. 162]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3115.5.
  • Beispiel 163
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 163
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Ala Asn-NH2 [SEQ ID NR. 163]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3157.5.
  • Beispiel 164
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 164
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Ala Asn-NH2 [SEQ ID NR. 164]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3100.4.
  • Beispiel 165
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 165
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Ala-NH2 [SEQ ID NR. 165]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3171.6.
  • Beispiel 166
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 166
    • Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Ala-NH2 [SEQ ID NR. 166]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3114.5.
  • Beispiel 167
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 167
    • Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro-NH2 [SEQ ID NR. 167]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4033.5.
  • Beispiel 168
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 168
    • His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro-NH2 [SEQ ID NR. 168]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3984.4.
  • Beispiel 169
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 169
    • His Gly Glu Ala Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro-NH2 [SEQ ID NR. 169]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4016.5.
  • Beispiel 170
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 170
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro-NH2 [SEQ ID NR. 170]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3861.3.
  • Beispiel 171
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 171
    • Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro-NH2 [SEQ ID NR. 171]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3746.1.
  • Beispiel 172
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 172
    • Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala-NH2 [SEQ ID NR. 172]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3742.1.
  • Beispiel 173
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 173
    • His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala-NH2 [SEQ ID NR. 173]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3693.1.
  • Beispiel 174
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 174
    • His Gly Glu Ala Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly-NH2 [SEQ ID NR. 174]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3751.2.
  • Beispiel 175
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 175
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser-NH2 [SEQ ID NR. 175]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3634.1.
  • Beispiel 176
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 176
    • Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser-NH2 [SEQ ID NR. 176]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3526.9.
  • Beispiel 177
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 177
    • His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser-NH2 [SEQ ID NR. 177]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3477.9.
  • Beispiel 178
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 178
    • His Gly Glu Ala Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro-NH2 [SEQ ID NR. 178]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3519.9.
  • Beispiel 179
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 179
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly-NH2 [SEQ ID NR. 179]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3307.7.
  • Beispiel 180
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 180
    • Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn GLy-NH2 [SEQ ID NR. 180]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3186.5.
  • Beispiel 181
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 181
    • His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly tPro Ser Ser Gly Ala tPro tPro tPro-NH2 [SEQ ID NR. 181]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Doppelkopplungen waren an den Resten 37, 36 und 31 erforderlich. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4121.1.
  • Beispiel 182
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 182
    • His Gly Glu Ala Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala tPro tPro tPro-NH2 [SEQ ID NR. 182]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Doppelkopplungen waren an den Resten 37, 36 und 31 erforderlich. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4173.2.
  • Beispiel 183
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 183
    • His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly NMeala Ser Ser Gly Ala NMeala NMeala-NH2 [SEQ ID NR. 183]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Doppelkopplungen waren an den Resten 36 und 31 erforderlich. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3796.1.
  • Beispiel 184
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 184
    • Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly hPro Ser Ser Gly Ala hPro-NH2 [SEQ ID NR. 184]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Eine Doppelkopplung war am Rest 31 erforderlich. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3871.1.
  • Beispiel 185
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 185
    • His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala-NH2 [SEQ ID NR. 185]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3750.2.
  • Beispiel 186
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 186
    • His Gly Asp Ala Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly-NH2 [SEQ ID NR. 186]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 3408.8.
  • Beispiel 187
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 187
    • Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-NH2 [SEQ ID NR. 187]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4120.6.
  • Beispiel 188
  • Herstellung des Peptids mit der SEQ. ID. NR. 188
    • Ala Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-NH2 [SEQ ID NR. 188]
  • Das oben identifizierte amidierte Peptid wurde auf 4-(2'-4'-Dimethoxyphenyl)-Fmoc-aminomethyl-phenoxyacetamid-Norleucin-MBHA-Harz (Novabiochem, 0,55 mmol/g) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Elektrospray-Massenspektrometrie (M): berechnet 4005.5.
  • Beispiel 189
  • Herstellung von C-terminalen Carbonsäure-Peptiden entsprechend den obigen C-terminalen Amidsequenzen für Peptide mit den SEQ ID NRN. 100–166, 172–177, 179–180 und 185–188
  • C-terminale Carbonsäure-Peptide entsprechend den amidierten SEQ ID NRN. 100–166, 172–177, 179–180 und 185–188 wurden auf dem sogenannten Wang-Harz (p-Alkoxybenzylalkoholharz (Bachem, 0,54 mmol/g)) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Die Elektrospray-Massenspektrometrie lieferte eine experimentell bestimmte (M).
  • Beispiel 190
  • Herstellung von C-terminalen Carbonsäure-Peptiden entsprechend den obigen C-terminalen Amidsequenzen für Peptide mit den SEQ ID NRN. 167–171, 178 und 181–184
  • C-terminale Carbonsäure-Peptide entsprechend den amidierten SEQ ID NRN. 167–171, 178 und 181–184 werden auf dem 2-Chlortritylchloridharz (200–400 Mesh), 2 % DVB (Novabiochem, 0,4–1,0 mmol/g)) unter Verwendung von Fmoc-geschützten Aminosäuren (Applied Biosystems, Inc.) zusammengebaut, vom Harz abgespalten, entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 gereinigt. Verwendet bei der Analyse wurden Lösungsmittel A (0,1 % TFA in Wasser) und Lösungsmittel B (0,1 % TFA in ACN). Die analytische RP-HPLC (Gradient 30 % bis 60 % Lösungsmittel B in Lösungsmittel A über 30 Minuten) des lyophilisierten Peptids wurde dann zur Bestimmung der Rückhaltezeit des Peptidprodukts vorgenommen. Die Elektrospray-Massenspektrometrie lieferte eine experimentell bestimmte (M).

Claims (27)

  1. Verwendung eines Exendin oder eines Exendin-Agonisten, ausgewählt aus Exendin-3, Exendin-4, Exendin-4 (1-30), Exendin-4-(1-30)-Amid, Exendin-4-(1-28)-Amid, 14Leu, 25Phe-Exendin-4-Amid, 14Leu, 25Phe-Exendin-4-(1-28)-Amid und 14Leu, 22Ala, 25Phe-Exendin-4-(1-28)-Amid und den Exendin-Peptiden der SEQ ID NR. 3, SEQ ID NR. 4 und SEQ ID NR. 5, in der Herstellung eines Medikaments für die therapeutische Reduzierung der Nahrungsmittelaufnahme, wobei das Medikament in einer Form vorliegt, die für die periphere Verabreichung an einen menschlichen oder tierischen Patienten angepasst ist.
  2. Verwendung eines Exendin oder eines Exendin-Agonisten, ausgewählt aus Exendin-3, Exendin-4, Exendin-4 (1-30), Exendin-4-(1-30)-Amid, Exendin-4-(1-28)-Amid, 14Leu, 25Phe-Exendin-4-Amid, 14Leu, 25Phe-Exendin-4-(1-28)-Amid und 14Leu, 22Ala, 25Phe-Exendin-4-(1-28)-Amid und den Exendin-Peptiden der SEQ ID NR. 3, SEQ ID NR. 4 und SEQ ID NR. 5, in der Herstellung eines Medikaments für die therapeutische Reduzierung des Körpergewichts, wobei das Medikament in einer Form vorliegt, die für die periphere Verabreichung an einen menschlichen oder tierischen Patienten angepasst ist.
  3. Verwendung eines Exendin oder eines Exendin-Agonisten, ausgewählt aus Exendin-3, Exendin-4, Exendin-4 (1-30), Exendin-4-(1-30)-Amid, Exendin-4-(1-28)-Amid, 14Leu, 25Phe-Exendin-4-Amid, 14Leu, 25Phe-Exendin-4-(1-28)-Amid und 14Leu, 22Ala, 25Phe-Exendin-4-(1-28)-Amid und den Exendin-Peptiden der SEQ ID NR. 3, SEQ ID NR. 4 und SEQ ID NR. 5, in der Herstellung eines Medikaments für die therapeutische Reduzierung des Appetits, wobei das Medikament in einer Form vorliegt, die für die periphere Verabreichung an einen menschlichen oder tierischen Patienten angepasst ist.
  4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1–3, wobei das Medikament in einer Form vorliegt, die für die periphere Verabreichung von 10 μg bis 5 mg des Exendin oder Exendin-Agonisten pro Tag angepasst ist.
  5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1–3, wobei das Medikament in einer Form vorliegt, die für die periphere Verabreichung von 10 μg/70 kg Körpergewicht des Patienten bis 5 mg/70 kg Körpergewicht des Patienten pro Tag des Exendin oder Exendin-Agonisten in Einzeldosis oder aufgeteilten Dosen pro Tag angepasst ist.
  6. Verwendung nach Anspruch 5, wobei das Medikament in einer Form vorliegt, die für die periphere Verabreichung von 10 μg bis 30 μg des Exendin oder Exendin-Agonisten pro Tag angepasst ist.
  7. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Medikament für die Behandlung der Fettsucht dient.
  8. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Medikament für die Behandlung eines Patienten dient, der an Diabetes mellitus leidet.
  9. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Medikament für die Behandlung des Insulinresistenz-Syndroms dient.
  10. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Exendin oder der Exendin-Agonist Exendin-4 ist.
  11. Verwendung nach einem der Ansprüche 1–9, wobei das Exendin oder der Exendin-Agonist ausgewählt ist aus Exendin-3, Exendin-4 (1-30), Exendin-4-(1-30)-Amid, Exendin-4-(1-28)-Amid, 14Leu, 25Phe-Exendin-4-Amid, 14Leu, 25Phe- Exendin-4-(1-28)-Amid und 14Leu, 22Ala, 25Phe-Exendin-4-(1-28)-Amid.
  12. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Verabreichung oral, topisch, transmukosal oder durch pulmonale Inhalation erfolgt.
  13. Verwendung nach einem der Ansprüche 1–11, wobei die periphere Verabreichung durch Injektion erfolgt.
  14. Verwendung nach einem der Ansprüche 1–5 oder 7–13, wobei das Medikament in einer Form vorliegt, die für die periphere Verabreichung von 10 μg bis 2 mg des Exendin oder Exendin-Agonisten pro Tag angepasst ist.
  15. Verwendung nach einem der Ansprüche 1–9, 12, 13 oder 14, wobei das Exendin oder der Exendin-Agonist eine Exendin-Peptidverbindung gemäß SEQ ID NR. 3 ist.
  16. Verwendung nach einem der Ansprüche 1–9, 12, 13 oder 14, wobei das Exendin oder der Exendin-Agonist eine Exendin-Peptidverbindung gemäß SEQ ID NR. 4 ist.
  17. Verwendung nach einem der Ansprüche 1–9, 12, 13 oder 14, wobei das Exendin oder der Exendin-Peptid-Agonist eine Exendin-Peptidverbindung gemäß SEQ ID NR. 5 ist.
  18. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Medikament eine isotonische Pufferlösung mit einem pH-Wert von 3,0 bis 8,0 umfasst.
  19. Verwendung nach Anspruch 18, wobei der pH-Wert von 3,5 bis 5,0 beträgt.
  20. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine für die periphere Verabreichung angepasste Dosierungseinheitsform ist, die zur Darreichung von 10 μg bis 5 mg pro Tag eines Exendin oder Exendin-Agonisten geeignet ist, welche eine Exendin-Peptidverbindung in Einzeldosis oder aufgeteilten Dosen ist, umfassend ein pH-Puffermittel, wobei der pH-Wert der Zusammensetzung von 3,5 bis 5,0 beträgt.
  21. Zusammensetzung nach Anspruch 20, wobei die Dosierungseinheitsform zur Darreichung von 10 bis 30 μg des Exendin oder Exendin-Agonisten pro Tag geeignet ist.
  22. Zusammensetzung nach Anspruch 20 oder 21, wobei der Puffer ein Natriumacetat/Essigsäure-Puffer ist.
  23. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 20 bis 22, welche außerdem ein Isotoniemittel umfasst.
  24. Zusammensetzung nach Anspruch 23, wobei das Isotoniemittel ein Polyol oder Natriumchlorid ist.
  25. Zusammensetzung nach Anspruch 24, wobei das Isotoniemittel ein Polyol ist, ausgewählt aus Mannitol oder Sorbitol.
  26. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 20 bis 25, wobei das Exendin Exendin-4 ist.
  27. Verwendung nach einem der Ansprüche 1–19, wobei das Medikament eine pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 20–26 ist.
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