JP2020500838A - Α−アミノ−β−カルボキシムコン酸セミアルデヒドデカルボキシラーゼの阻害剤 - Google Patents

Α−アミノ−β−カルボキシムコン酸セミアルデヒドデカルボキシラーゼの阻害剤 Download PDF

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Abstract

本開示は、ＮＡＤ＋生合成における異常と関連した疾患および障害、例えば、代謝障害、神経変性疾患、慢性炎症疾患、肝疾患、および老化と関連した疾患の予防および／または治療に有用である、α−アミノ−β−カルボキシムコン酸セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）の活性を調節することができる化合物を開示する。本出願は、その化合物を含む薬学的組成物およびこのような化合物の薬剤としての使用も開示する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年１０月１４日に出願された、米国仮特許出願第６２／４０８，２５８号の利益を主張し、その内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、α−アミノ−β−カルボキシムコン酸セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）の活性を調節することができる化合物に関する。開示の化合物は、ＮＡＤ＋生合成における異常と関連した疾患および障害、例えば、代謝障害、神経変性疾患、慢性炎症疾患、肝疾患、および老化と関連した疾患の予防および／または治療方法において使用され得る。
ＡＣＭＳＤは、トリプトファン代謝のための重要な酵素であり、トリプトファンからのＮＡＤ＋生合成を調節する。ＡＣＭＳＤは、ピコリン酸（ＰＡ）、キノリン酸（ＱＡ）、およびＮＡＤ＋ホメオスタシスに関与する亜鉛依存性アミドヒドラーゼである。ＡＣＭＳＤは、トリプトファンからのＮＡＤ＋生合成経路の分岐点に位置し、アミノ酸の最終的運命、すなわち、ＰＡへの転換、クエン酸回路を通した完全酸化、またはＱＡ合成を通したＮＡＤ＋への変換を決定する。
ＡＣＭＳＤは、肝臓、腎臓、および脳ヒト組織から精製されてきた。ＡＣＭＳＤ遺伝子転写の差動スプライシングから誘導された２つのアイソフォームＡＣＭＳＤ１およびＡＣＭＳＤ２があるが、ＡＣＭＳＤ１のみに酵素活性が与えられる。ＡＣＭＳＤ１は、ＡＣＭＳ（α−アミノ−ω−カルボキシムコン酸セミアルデヒド）をアセチル−ＣｏＡ経路に誘導し、ＡＣＭＳＤ１が阻害される場合、ＡＣＭＳは、非酵素的にキノリン酸（ＱＡ）に変換され、ＮＡＤ＋の形成およびＮＡＤ＋の細胞内レベルの増加をもたらす。
ＮＡＤ＋の増加したレベルは、神経変性に対して保護し、マウスにおいて筋機能および酸化代謝を改善し、ワームにおいて寿命を向上することが示された。一方で、ＮＡＤ＋の低減したレベルは、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）、高脂血症（上昇したコレステロールおよびＴＡＧ）、ミトコンドリア疾患、好中球減少症、癌、および腎臓障害を含む様々な病態生理学的状態と関連付けられた。
ＡＣＭＳＤの阻害はよって、ＮＡＤ＋レベルを増加させ、ＮＡＤ＋生合成における異常と関連した疾患病態生理学を修飾する新規アプローチを表す。
開示の実施形態の目的は、α−アミノ−β−カルボキシムコン酸セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤまたはα−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ）の活性を調節することができる新規化合物系列を提供することであり、その化合物は、ＮＡＤ＋生合成における異常と関連した疾患および障害、例えば、代謝障害、神経変性疾患、慢性炎症疾患、肝疾患、および老化と関連した疾患の予防および／または治療に有用である。
本明細書で定義される、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、ＡＣＭＳＤが役割を果たす疾患または障害の治療において使用され得る。開示は、ＡＣＭＳＤ機能不全と関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、ＡＣＭＳＤ１阻害によって細胞内ＮＡＤ＋を増加させる、１つ以上の化合物を、サーチュイン（ＳＩＲＴ）およびＳＩＲＴの下流標的、例えば、ＰＧＣ−１α、ＦｏｘＯ１、および／またはスーパーオキシドディスムターゼ（ＳＯＤ）を活性化するのに十分な量で投与することによって、ＡＣＭＳＤ機能不全またはＮＡＤ＋生合成における異常と関連した疾患または障害を治療する方法を特徴とする。本開示の方法は、ＡＣＭＳＤを阻害することによるＡＣＭＳＤ依存性疾患の治療において使用することができる。ＡＣＭＳＤの阻害は、代謝障害、神経変性疾患、慢性炎症疾患、腎臓疾患、老化関連疾患、および他のＡＣＭＳＤ依存性疾患、または異常ＮＡＤ＋合成を特徴とする疾患の予防および治療に対する新規アプローチを提供し得る。
したがって、本開示の第１の態様は、式（Ｉ）によって表される化合物：
Figure 2020500838
 またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体に関し、式中、Ｌ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒｃ、Ｒｄ、およびｎは、本明細書において以下に定義される。
本開示の別の態様は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物に関する。
別の態様では、本開示は、α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を治療する方法であって、ＡＣＭＳＤ機能不全と関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、式（Ｉ）の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。
別の態様では、本開示は、α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を治療する方法であって、ＡＣＭＳＤ機能不全と関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、式（ＩＩ）の１つ以上の化合物：
Figure 2020500838
 またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を投与することを含む、方法に関し、式中、Ｌ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒｃ、Ｒｄ、およびｎは、本明細書において以下に定義される。
本開示の別の態様は、α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を予防する方法であって、ＡＣＭＳＤ機能不全と関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。
別の態様では、本開示は、α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害のリスクを低減する方法であって、ＡＣＭＳＤ機能不全と関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。
別の態様では、本開示は、α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を改善する方法であって、ＡＣＭＳＤ機能不全と関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。
別の態様では、本開示は、α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を治療する方法であって、ＡＣＭＳＤ機能不全と関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つを含む薬学的組成物を投与することを含む、方法に関する。
本開示の別の態様は、α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を予防する方法であって、ＡＣＭＳＤ機能不全と関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を投与することを含む、方法に関する。
別の態様では、本開示は、α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害のリスクを低減する方法であって、ＡＣＭＳＤ機能不全と関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を投与することを含む、方法に関する。
別の態様では、本開示は、α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を改善する方法であって、ＡＣＭＳＤ機能不全と関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を投与することを含む、方法に関する。
本開示の別の態様は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を治療する方法であって、低減したＮＡＤ＋レベルと関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。
別の態様では、本開示は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を予防する方法であって、低減したＮＡＤ＋レベルと関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。
本開示の別の態様は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害のリスクを低減する方法であって、低減したＮＡＤ＋レベルと関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。
本開示の別の態様は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を改善する方法であって、低減したＮＡＤ＋レベルと関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。
別の態様では、本開示は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を治療する方法であって、低減したＮＡＤ＋レベルと関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を投与することを含む、方法に関する。
本開示の別の態様は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を予防する方法であって、低減したＮＡＤ＋レベルと関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を投与することを含む、方法に関する。
別の態様では、本開示は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害のリスクを低減する方法であって、低減したＮＡＤ＋レベルと関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を投与することを含む、方法に関する。
別の態様では、本開示は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を改善する方法であって、低減したＮＡＤ＋レベルと関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を投与することを含む、方法に関する。
本開示の別の態様は、代謝障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、細胞内ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）を増加させる、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、ミトコンドリア機能不全と関連した障害を治療する方法に関する。
別の態様では、本開示は、代謝障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、細胞内ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）を増加させる、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、ミトコンドリア機能不全と関連した障害を予防する方法に関する。
本開示の別の態様は、代謝障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、細胞内ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）を増加させる、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、ミトコンドリア機能不全と関連した障害のリスクを低減する方法に関する。
本開示の別の態様は、代謝障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、細胞内ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）を増加させる、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、ミトコンドリア機能不全と関連した障害を改善する方法に関する。
別の態様では、本開示は、代謝障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、細胞内ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）を増加させる、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を投与することを含む、ミトコンドリア機能不全と関連した障害を治療する方法に関する。
本開示の別の態様は、代謝障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、細胞内ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）を増加させる、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を投与することを含む、ミトコンドリア機能不全と関連した障害を予防する方法に関する。
別の態様では、本開示は、代謝障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、細胞内ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）を増加させる、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を投与することを含む、ミトコンドリア機能不全と関連した障害のリスクを低減する方法に関する。
別の態様では、本開示は、代謝障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、細胞内ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）を増加させる、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を投与することを含む、ミトコンドリア機能不全と関連した障害を改善する方法に関する。
本開示の別の態様は、代謝障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、細胞内ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）を増加させる、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、酸化代謝を促進する方法に関する。
別の態様では、本開示は、代謝障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、細胞内ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）を増加させる、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を投与することを含む、酸化代謝を促進する方法に関する。
本開示の別の態様は、ＡＣＭＳＤによって媒介される疾患または状態を治療するための方法における使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の態様では、本開示は、ＡＣＭＳＤによって媒介される疾患または状態を予防するための方法における使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
本開示の別の態様は、ＡＣＭＳＤによって媒介される疾患または状態のリスクを低減するための方法における使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
本開示の別の態様は、ＡＣＭＳＤによって媒介される疾患または状態を改善するための方法における使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
本開示の別の態様は、ＡＣＭＳＤによって媒介される疾患または状態を治療するための方法における使用のための薬学的組成物に関し、薬学的組成物は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む。
別の態様では、本開示は、ＡＣＭＳＤによって媒介される疾患または状態を予防するための方法における使用のための薬学的組成物に関し、薬学的組成物は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む。
本開示の別の態様は、ＡＣＭＳＤによって媒介される疾患または状態のリスクを低減するための方法における使用のための薬学的組成物に関し、薬学的組成物は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む。
本開示の別の態様は、ＡＣＭＳＤによって媒介される疾患または状態を改善するための方法における使用のための薬学的組成物に関し、薬学的組成物は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む。
本開示の別の態様は、ＡＣＭＳＤによって媒介される疾患または状態を治療するための薬剤の製造方法に関し、薬剤は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。
別の態様では、本開示は、ＡＣＭＳＤによって媒介される疾患または状態を予防するための薬剤の製造方法に関し、薬剤は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。
本開示の別の態様は、ＡＣＭＳＤによって媒介される疾患または状態のリスクを低減するための薬剤の製造方法に関し、薬剤は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。
本開示の別の態様は、ＡＣＭＳＤによって媒介される疾患または状態を改善するための薬剤の製造方法に関し、薬剤は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。
別の態様では、本開示は、ＡＣＭＳＤによって媒介される疾患または状態を治療するための薬剤の製造方法に関し、薬剤は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含む。
本開示の別の態様は、ＡＣＭＳＤによって媒介される疾患または状態を予防するための薬剤の製造方法に関し、薬剤は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含む。
別の態様では、本開示は、ＡＣＭＳＤによって媒介される疾患または状態のリスクを低減するための薬剤の製造方法に関し、薬剤は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含む。
別の態様では、本開示は、ＡＣＭＳＤによって媒介される疾患または状態を改善するための薬剤の製造方法に関し、薬剤は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含む。
別の態様では、本開示は、α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を治療するための薬剤の製造における、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
本開示の別の態様は、α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を予防するための薬剤の製造における、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
別の態様では、本開示は、α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害のリスクを低減するための薬剤の製造における、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
別の態様では、本開示は、α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を改善するための薬剤の製造における、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
本開示の別の態様は、α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を治療するための薬剤の製造における、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物の使用に関する。
別の態様では、本開示は、α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を予防するための薬剤の製造における、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物の使用に関する。
本開示の別の態様は、α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害のリスクを低減するための薬剤の製造における、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物の使用に関する。
本開示の別の態様は、α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を改善するための薬剤の製造における、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物の使用に関する。
別の態様では、本開示は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を治療するための薬剤の製造における、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
本開示の別の態様は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を予防するための薬剤の製造における、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
別の態様では、本開示は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害のリスクを低減するための薬剤の製造における、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
別の態様では、本開示は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を改善するための薬剤の製造における、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
別の態様では、本開示は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を治療するための薬剤の製造における、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物の使用に関する。
本開示の別の態様は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を予防するための薬剤の製造における、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物の使用に関する。
別の態様では、本開示は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害のリスクを低減するための薬剤の製造における、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物の使用に関する。
別の態様では、本開示は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を改善するための薬剤の製造における、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物の使用に関する。
本開示の別の態様は、ミトコンドリア機能不全と関連した障害を治療するための薬剤の製造における、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
別の態様では、本開示は、ミトコンドリア機能不全と関連した障害を予防するための薬剤の製造における、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
本開示の別の態様は、ミトコンドリア機能不全と関連した障害のリスクを低減するための薬剤の製造における、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
本開示の別の態様は、ミトコンドリア機能不全と関連した障害を改善するための薬剤の製造における、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
本開示の別の態様は、ミトコンドリア機能不全と関連した障害を治療するための薬剤の製造における、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物の使用に関する。
別の態様では、本開示は、ミトコンドリア機能不全と関連した障害を予防するための薬剤の製造における、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物の使用に関する。
本開示の別の態様は、ミトコンドリア機能不全と関連した障害のリスクを低減するための薬剤の製造における、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物の使用に関する。
本開示の別の態様は、ミトコンドリア機能不全と関連した障害を改善するための薬剤の製造における、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物の使用に関する。
別の態様では、本開示は、酸化代謝を促進するための薬剤の製造における、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
本開示の別の態様は、酸化代謝を促進するための薬剤の製造における、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物の使用に関する。
別の態様では、本開示は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を治療するための薬剤としての使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
本開示の別の態様は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を予防するための薬剤としての使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の態様では、本開示は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害のリスクを低減するための薬剤としての使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の態様では、本開示は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を改善するための薬剤としての使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
本開示の別の態様は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を治療するための薬剤としての使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物に関する。
別の態様では、本開示は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を予防するための薬剤としての使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物に関する。
本開示の別の態様は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害のリスクを低減するための薬剤としての使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物に関する。
本開示の別の態様は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を改善するための薬剤としての使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物に関する。
別の態様では、本開示は、ミトコンドリア機能不全と関連した障害を治療するための薬剤としての使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
本開示の別の態様は、ミトコンドリア機能不全と関連した障害を予防するための薬剤としての使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の態様では、本開示は、ミトコンドリア機能不全と関連した障害のリスクを低減するための薬剤としての使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の態様では、本開示は、ミトコンドリア機能不全と関連した障害を改善するための薬剤としての使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
本開示の別の態様は、ミトコンドリア機能不全と関連した障害を治療するための薬剤としての使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物に関する。
別の態様では、本開示は、ミトコンドリア機能不全と関連した障害を予防するための薬剤としての使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物に関する。
本開示の別の態様は、ミトコンドリア機能不全と関連した障害のリスクを低減するための薬剤としての使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物に関する。
本開示の別の態様は、ミトコンドリア機能不全と関連した障害を改善するための薬剤としての使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物に関する。
別の態様では、本開示は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を治療することにおける使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
本開示の別の態様は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を予防することにおける使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の態様では、本開示は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害のリスクを低減することにおける使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の態様では、本開示は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を改善することにおける使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
本開示の別の態様は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を治療することにおける使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物に関する。
別の態様では、本開示は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を予防することにおける使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物に関する。
本開示の別の態様は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害のリスクを低減することにおける使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物に関する。
本開示の別の態様は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を改善することにおける使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物に関する。
別の態様では、本開示は、ミトコンドリア機能不全と関連した障害を治療することにおける使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
本開示の別の態様は、ミトコンドリア機能不全と関連した障害を予防することにおける使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の態様では、本開示は、ミトコンドリア機能不全と関連した障害のリスクを低減することにおける使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の態様では、本開示は、ミトコンドリア機能不全と関連した障害を改善することにおける使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
本開示の別の態様は、ミトコンドリア機能不全と関連した障害を治療することにおける使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物に関する。
別の態様では、本開示は、ミトコンドリア機能不全と関連した障害を予防することにおける使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物に関する。
本開示の別の態様は、ミトコンドリア機能不全と関連した障害のリスクを低減することにおける使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物に関する。
本開示の別の態様は、ミトコンドリア機能不全と関連した障害を改善することにおける使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物に関する。
別の態様では、酸化代謝を促進することにおける使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
本開示の別の態様は、酸化代謝を促進することにおける使用のための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物に関する。
特定の態様では、ＡＣＭＳＤ調節化合物は、単独で、または他のＡＣＭＳＤ調節化合物、または他の治療剤を含む、他の化合物と組み合わせて投与され得る。
別段に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書では、単数形は、文脈上別段の明確な指示がない限り、複数形も含む。本明細書に記載されるものと類似または等価の方法および材料を開示の実施および試験に使用することができるが、適切な方法および材料を以下に記載する。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、参照により組み込まれる。本明細書で引用される参考文献は、特許請求される開示の先行技術であると認めるものではない。矛盾が生じた場合、本明細書が、定義を含み、優先されるものとする。加えて、材料、方法、および実施例は、例示的に過ぎず、限定的であることを意図しない。
本開示の他の特徴および利点は、下記の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかとなるであろう。
式（Ｉ）の化合物
本開示は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2020500838
 およびその薬学的に許容される塩または互変異性体に関し、
式中、
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＯＲ２、ＳＨ、ＮＨ、ＮＨ２、またはハロゲンであり、
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、ＯＲ２、ＳＲ２、ＮＨ、ＮＨＲ２、またはハロゲンであり、
Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｏ−、−（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｐ−、
Figure 2020500838
 −（ＣＨ２）ｍＹ１ＣＨ＝ＣＨ−，−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−，−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｐ−，
−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）ＮＲ３（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｃ＝（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−、フェニル、ピリジニル、またはチオフェニルであり、
Ｙ１は、Ｏ、ＮＲ４、またはＳ（Ｏ）ｑであり、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであって、ヘテロアリールが、１つまたは２つの５〜７員環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含み、アリールおよびヘテロアリールが、ＲａおよびＲｂで置換されている、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されており、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ、−ＯＲｙ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＣＮ、
−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘ、または−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２アルキルであり、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立してハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、
Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ，−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ，−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ，
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ，−ＯＲｙ，−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＣＮ，−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘ，または
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２アルキルであり、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、あるいは
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール環を形成し、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５または６員ヘテロアリール環を形成し、
Ｒｃは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｘ、または−ＣＯ２Ｒｘであり、
各Ｒｄは、各出現で独立して、不在、Ｈ、またはメチルであり、
各Ｒｅは、各出現で独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨＲｚ、−ＯＨ、または−ＣＮであり、
各Ｒｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２であり、
Ｒｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ＲｙおよびＲｚは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
各ｍ、ｑ、ｐ、およびｒは、独立して、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
ｏは、０、１、２、３、または４であり、
点線は、任意の二重結合である。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物：
Figure 2020500838
 およびその薬学的に許容される塩または互変異性体である。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、または（Ｉｈ）の化合物：
Figure 2020500838
 およびその薬学的に許容される塩または互変異性体である。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｉ）または（Ｉｊ）の化合物：
Figure 2020500838
 およびその薬学的に許容される塩または互変異性体である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、
Ｘ１は、Ｏ、ＯＲ２、またはハロゲンであり、
Ｘ２は、ＳまたはＯＲ２であり、
Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｏ−、
Figure 2020500838
 、−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）ＮＲ３（ＣＨ２）ｐ−、
−（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｃ＝（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−、またはフェニルであり、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであって、ヘテロアリールが、１つまたは２つの５〜７員環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含み、アリールおよびヘテロアリールが、ＲａおよびＲｂで置換されている、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されており、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒａは、Ｈ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ、−ＯＲｙ、または−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘであり、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立してハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、
Ｒｂは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ、−ＯＲｙ、または−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘであり、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、あるいは
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール環を形成し、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５または６員ヘテロアリール環を形成し、
Ｒｃは、Ｈまたは−ＣＮであり、
各Ｒｄは、各出現で独立して、不在、Ｈ、またはメチルであり、
各Ｒｅは、各出現で独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨＲｚ、−ＯＨ、または−ＣＮであり、
各Ｒｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２であり、
Ｒｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ＲｙおよびＲｚは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
各ｍ、ｐ、およびｒは、独立して、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
ｏは、０、１、２、３、または４であり、
点線は、任意の二重結合である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、
Ｘ１は、Ｏであり、
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、またはＳＲ２であり、
Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−またはフェニルであり、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されており、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒａは、Ｈ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、または−ＯＲｙであり、アリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、
Ｒｂは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、または−ＯＲｙであり、アリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、
Ｒｃは、−ＣＮであり、
各Ｒｄは、各出現で独立して、不在、Ｈ、またはメチルであり、
各Ｒｅは、各出現で独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨＲｚ、−ＯＨ、または−ＣＮであり、
各Ｒｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ＲｙおよびＲｚは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
各ｍ、ｐ、およびｒは、独立して、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
ｏは、０、１、２、３、または４であり、
点線は、任意の二重結合である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、
Ｘ１は、Ｏであり、
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、またはＳＲ２であり、
Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−またはフェニルであり、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されており、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒａは、Ｈ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−ＯＲｙ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、または−ＯＲｙであり、アリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、
Ｒｂは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−ＯＲｙ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、または−ＯＲｙであり、アリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、
Ｒｃは、−ＣＮであり、
各Ｒｄは、各出現で独立して、不在またはＨであり、
各Ｒｅは、各出現で独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨＲｚ、−ＯＨ、または−ＣＮであり、
各Ｒｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ＲｙおよびＲｚは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
各ｍ、ｐ、およびｒは、独立して、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
ｏは、０、１、２、３、または４であり、
点線は、任意の二重結合である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｏである。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｓである。さらに別の実施形態では、Ｘ１は、ＯＲ２である。別の実施形態では、Ｘ１は、ＳＨである。さらに別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＨである。別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＨ２である。さらに別の実施形態では、Ｘ１は、ハロゲンである。別の実施形態では、Ｘ１は、ＯまたはＳである。さらに別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏ、ＯＲ２、またはハロゲンである。さらに別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏ、ＯＣＨ３、またはＣｌである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｘ２は、Ｏである。別の実施形態では、Ｘ２は、Ｓである。さらに別の実施形態では、Ｘ２は、ＯＲ２である。別の実施形態では、Ｘ２は、ＳＲ２である。さらに別の実施形態では、Ｘ２は、ＮＨである。別の実施形態では、Ｘ２は、ＮＨＲ２である。さらに別の実施形態では、Ｘ２は、ハロゲンである。別の実施形態では、Ｘ２は、ＯまたはＳである。さらに別の実施形態では、Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、またはＳＲ２である。別の実施形態では、Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、またはＳＣＨ３である。別の実施形態では、Ｘ２は、ＳまたはＯＣＨ３である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｏ−、−（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｐ−、
Figure 2020500838
 、−（ＣＨ２）ｍＹ１ＣＨ＝ＣＨ−、またはフェニルである。別の実施形態では、Ｌは、
−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−，−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｐ−，−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）ＮＲ３（ＣＨ２）ｐ−，または
−（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｃ＝（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−。さらに別の実施形態では、Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−、
Figure 2020500838
 、−（ＣＨ２）ｍＹ１ＣＨ＝ＣＨ−、またはフェニルである。別の実施形態では、Ｌは、−（ＣＨ２）ｏ−または
−（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｐ−。さらに別の実施形態では、Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｏ−、
Figure 2020500838
 、−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）ＮＲ３（ＣＨ２）ｐ−、または−（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｃ＝（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−、またはフェニルである。別の実施形態では、Ｌは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）ｏ−、
Figure 2020500838
 、−Ｃ＝（Ｏ）ＮＲ３−、または−ＮＲ３Ｃ＝（Ｏ）−、またはフェニルである。さらに別の実施形態では、Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−、
Figure 2020500838
 、またはフェニルである。別の実施形態では、Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−またはフェニルである。別の実施形態では、Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−、フェニル、ピリジニル、またはチオフェニルである。別の実施形態では、Ｌは、フェニル、ピリジニル、またはチオフェニルである。さらに別の実施形態では、Ｌは、
−ＣＨ＝ＣＨ−またはフェニルである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｙ１は、Ｏである。別の実施形態では、Ｙ１は、ＮＲ４である。さらに別の実施形態では、Ｙ１は、Ｓ（Ｏ）ｑである。別の実施形態では、Ｙ１は、ＯまたはＮＲ４である。さらに別の実施形態では、Ｙ１は、ＮＲ４またはＳ（Ｏ）ｑである。別の実施形態では、Ｙ１は、ＯまたはＳ（Ｏ）ｑである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｙ２は、Ｏである。別の実施形態では、Ｙ２は、ＮＨである。さらに別の実施形態では、Ｙ２は、Ｓである。別の実施形態では、Ｙ２は、ＯまたはＮＨである。さらに別の実施形態では、Ｙ２は、ＯまたはＳである。別の実施形態では、Ｙ２は、ＮＨまたはＳである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されている。別の実施形態では、Ｒ１は、１つまたは２つの５〜７員環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含む、ＲａおよびＲｂで置換されたヘテロアリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されている。別の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであって、ヘテロアリールが、１つまたは２つの５〜７員環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含み、アリールおよびヘテロアリールが、ＲａおよびＲｂで置換されている、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つの５〜７員環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含むＣ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであって、アリールおよびヘテロアリールが、ＲａおよびＲｂで置換されている、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ１は、２つの５〜７員環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含むＣ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであって、アリールおよびヘテロアリールが、ＲａおよびＲｂで置換されている、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールである。
別の実施形態では、Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールである。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、１つまたは２つの５〜７員環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含む、ＲａおよびＲｂで置換されたヘテロアリールである。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、１つの５〜７員環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含む、ＲａおよびＲｂで置換されたヘテロアリールである。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、２つの５〜７員環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含む、ＲａおよびＲｂで置換されたヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ１は、フェニル、ピリジニル、またはチオフェニルであって、各々が、ＲａおよびＲｂで置換されている、フェニル、ピリジニル、またはチオフェニルであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されている。別の実施形態では、Ｒ１は、フェニルまたはピリジニルであって、各々が、ＲａおよびＲｂで置換されている、フェニルまたはピリジニルであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されている。別の実施形態では、Ｒ１は、フェニル、ピリジニル、またはチオフェニルであって、各々が、ＲａおよびＲｂで置換されている、フェニル、ピリジニル、またはチオフェニルである。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、フェニルまたはピリジニルであって、各々が、ＲａおよびＲｂで置換されている、フェニルまたはピリジニルである。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたフェニルである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、メチル、またはエチルである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｈまたはメチルである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、メチル、またはエチルである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｈまたはメチルである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、メチル、またはエチルである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｈまたはメチルである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｈ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ、−ＯＲｙ、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘ，であり、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立してハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成する。別の実施形態では、Ｒａは、Ｈ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ、−ＯＲｙ、または−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘであり、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立してハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換される。別の実施形態では、Ｒａは、Ｈ、
−ＣＯ２Ｈ，−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｓ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−ＮＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，
−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ，−ＯＨ，−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，−ＯＣＨ３，−ＯＣＨ２ＣＨ３，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）２ＯＨ，Ｃｌ，
−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２，
−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２ＣＨ３，
Figure 2020500838
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｈ、−ＯＲｙ、またはハロゲンであり、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成する。別の実施形態では、Ｒａは、Ｈ、−ＯＲｙ、またはハロゲンである。別の実施形態では、Ｒａは、Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＨ、またはＣｌである。別の実施形態では、Ｒａは、Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、またはＣｌである。別の実施形態では、Ｒａは、Ｈ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ、
−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘであり、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立してハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成する。別の実施形態では、Ｒａは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ、
−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘであり、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立してハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換される。別の実施形態では、Ｒａは、
−ＣＯ２Ｈ，−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｓ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−ＮＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，
−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ，−ＯＨ，−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，−ＯＣＨ３，−ＯＣＨ２ＣＨ３，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）２ＯＨ，
−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２，
−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２ＣＨ３，
Figure 2020500838
 別の実施形態では、Ｒａは、−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｓ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、
−ＮＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ，
−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，
Figure 2020500838
別の実施形態では、Ｒａは、−ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、
−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＯＨ，−ＯＣＨ３，
Figure 2020500838
 別の実施形態では、Ｒａは、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、
−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＯＨ，−ＯＣＨ３，または
Figure 2020500838
 別の実施形態では、Ｒａは、−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、ＯＣＨ３、または
Figure 2020500838
 である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒｂは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ、−ＯＲｙ、
−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘであり、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立してハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成する。別の実施形態では、Ｒｂは、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ、−ＯＲｙ、または−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘであり、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立してハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換される。別の実施形態では、Ｒｂは、
−ＣＯ２Ｈ，−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｓ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−ＮＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，
−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ，−ＯＨ，
−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，−ＯＣＨ３，−ＯＣＨ２ＣＨ３，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）２ＯＨ，Ｃｌ，
−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２，
−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２ＣＨ３，
Figure 2020500838
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒｂは、−ＯＲｙ、またはハロゲンであり、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成する。別の実施形態では、Ｒｂは、−ＯＲｙまたはハロゲンである。別の実施形態では、Ｒｂは、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、またはＣｌである。別の実施形態では、Ｒｂは、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、またはＣｌである。別の実施形態では、Ｒｂは、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒｂは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ、
−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘであり、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立してハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成する。別の実施形態では、Ｒｂは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ、
−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘであり、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立してハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換される。別の実施形態では、Ｒｂは、
−ＣＯ２Ｈ，−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｓ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−ＮＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，
−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ，−ＯＨ，
−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，−ＯＣＨ３，−ＯＣＨ２ＣＨ３，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）２ＯＨ，
−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２，
−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２ＣＨ３，
Figure 2020500838
 別の実施形態では、Ｒｂは、−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｓ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、
−ＮＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ，
−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，
Figure 2020500838
別の実施形態では、Ｒｂは、−ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、
−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＯＨ，−ＯＣＨ３，
Figure 2020500838
 別の実施形態では、Ｒｂは、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、
−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＯＨ，−ＯＣＨ３，または
Figure 2020500838
 別の実施形態では、Ｒｂは、−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、ＯＣＨ３、または
Figure 2020500838
 である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール環を形成する。別の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成する。別の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１〜２つの−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５または６員ヘテロアリール環を形成する。別の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５員ヘテロアリール環を形成する。別の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換されたフラン環を形成する。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒｃは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、またはハロゲンである。別の実施形態では、Ｒｃは、−ＣＮ、−ＯＲｘ、または−ＣＯ２Ｒｘである。別の実施形態では、Ｒｃは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｘ、または−ＣＯ２Ｒｘである。さらに別の実施形態では、Ｒｃは、−ＣＮである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、各Ｒｄは、各出現で独立して、不在またはＨである。別の実施形態では、各Ｒｄは、各出現で独立して、Ｈまたはメチルである。さらに別の実施形態では、各Ｒｄは、各出現で独立して、メチルである。別の実施形態では、各Ｒｄは、各出現で独立して、Ｈである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、各Ｒｅは、各出現で独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、またはＣ２〜Ｃ３アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＮＨＲｚ、−ＯＨ、または−ＣＮである。別の実施形態では、各Ｒｅは、各出現で独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルである。別の実施形態では、各Ｒｅは、各出現で独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨＲｚ、−ＯＨ、または−ＣＮである。別の実施形態では、各Ｒｅは、各出現で独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルハロゲン、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。別の実施形態では、各Ｒｅは、各出現で独立して、ハロゲン、−ＮＨＲｚ、−ＯＨ、または−ＣＮである。別の実施形態では、各Ｒｅは、各出現で独立して、ハロゲンまたは−ＯＨである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、各Ｒｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである。別の実施形態では、各Ｒｆは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。さらに別の実施形態では、各Ｒｆは、ＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルである。別の実施形態では、各Ｒｆは、Ｈ、メチル、またはエチルである。さらに別の実施形態では、各Ｒｆは、Ｈまたはメチルである。別の実施形態では、各Ｒｆは、独立して、各Ｈである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒｇは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＯＨである。別の実施形態では、Ｒｇは、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２である。別の実施形態では、Ｒｇは、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである。別の実施形態では、Ｒｇは、ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２である。別の実施形態では、Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２である。別の実施形態では、Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）２である。別の実施形態では、Ｒｇは、Ｈ、メチル、ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである。別の実施形態では、Ｒｘは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルである。別の実施形態では、Ｒｘは、Ｈ、メチル、またはエチルである。さらに別の実施形態では、Ｒｘは、Ｈまたはメチルである。別の実施形態では、Ｒｘは、Ｈである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、ｍは、０である。別の実施形態では、ｍは、１である。さらに別の実施形態では、ｍは、２である。別の実施形態では、ｍは、０または１である。さらに別の実施形態では、ｍは、１または２である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、ｐは、０である。別の実施形態では、ｐは、１である。さらに別の実施形態では、ｐは、２である。別の実施形態では、ｐは、０または１である。さらに別の実施形態では、ｐは、１または２である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、ｑは、０である。別の実施形態では、ｑは、１である。さらに別の実施形態では、ｑは、２である。別の実施形態では、ｑは、０または１である。さらに別の実施形態では、ｑは、１または２である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、ｒは、０である。別の実施形態では、ｒは、１である。さらに別の実施形態では、ｒは、２である。別の実施形態では、ｒは、０または１である。さらに別の実施形態では、ｒは、１または２である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、ｎは、０である。別の実施形態では、ｎは、１である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、ｏは、０である。別の実施形態では、ｏは、１である。別の実施形態では、ｏは、２である。別の実施形態では、ｏは、３である。別の実施形態では、ｏは、４である。別の実施形態では、ｏは、０、１、または２である。別の実施形態では、ｏは、１、２、または３である。別の実施形態では、ｏは、０または１である。別の実施形態では、ｏは、１または２である。別の実施形態では、ｏは、２または３である。別の実施形態では、ｏは、３または４である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、点線は、二重結合である。他の実施形態では、点線は、不在である。いくつかの実施形態では、
Figure 2020500838
 は、二重結合である。いくつかの実施形態では、
Figure 2020500838
 は、単結合である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒｃは、−ＣＮである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒｄは、Ｈまたはメチルである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールである。別の実施形態では、Ｒ１は、フェニルである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ１は、ピリジニルまたはチオフェニルである。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、チオフェニルである。別の実施形態では、Ｒ１は、ピリジニルである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｈであり、Ｒｂは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、または−ＯＲｙである。別の実施形態では、Ｒａは、Ｈであり、Ｒｂは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ３、
−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒｘ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｒｘ、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＯ２Ｒｘ、または
Figure 2020500838
 である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、ＯＲｙであり、Ｒｂは、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、または−ＯＲｙである。別の実施形態では、Ｒａは、Ｈであり、Ｒｂは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、または−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘであり、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール環を形成し、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成する。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｈ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ピロリジニル、−ＯＣＨ２シクロプロピル、Ｆ、またはＣｌであり、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成し、Ｒｂは、−ＣＨ３、Ｃｌ、−ＣＯ２Ｈ、
−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｓ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−ＮＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，
−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ，−ＯＨ，−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，−ＯＣＨ３，−ＯＣＨ２ＣＨ３，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）２ＯＨ，
−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２，
−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２ＣＨ３，
Figure 2020500838
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ３、またはＣｌであり、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成し、Ｒｂは、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、
−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｓ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−ＮＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ，
−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ，−ＯＨ，−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，−ＯＣＨ３，
−ＯＣＨ２ＣＨ３，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，
−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２ＣＨ３，
Figure 2020500838
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、またはＣｌであり、Ｒｂは、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、
−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｓ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−ＮＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ，
−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ，−ＯＨ，−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，−ＯＣＨ３，
−ＯＣＨ２ＣＨ３，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，
−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２ＣＨ３，
Figure 2020500838
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｈ、−ＯＣＨ３、またはＣｌであり、Ｒｂは、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、
−Ｓ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−ＮＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ，−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，
−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ，
−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２ＣＨ３，
Figure 2020500838
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒｂは、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、
−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−ＯＨ，または
Figure 2020500838
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒｂは、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、
−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＯＨ，−ＯＣＨ３，
Figure 2020500838
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｈまたは−ＯＣＨ３であり、Ｒｂは、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、
−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−ＯＣＨ３，または
Figure 2020500838
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、ＲａまたはＲｂの１つは、カルボン酸またはカルボン酸生物学的等価体である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、または
−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ．他の実施形態では、Ｒａは、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または
−（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２．
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）の実施形態では、Ｒａは、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＨ、
−（ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＨ，−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ３，−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ２ＣＨ３，−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，
−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２，−（ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ３，−（ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ２ＣＨ３，
−（ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，または−（ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２．
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−（ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、または−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２，
−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３，−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３，−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，または−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２．
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、
Figure 2020500838
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、
Figure 2020500838
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、
Figure 2020500838
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒｂは、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、または−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈである。他の実施形態では、Ｒｂは、
−ＣＯ２ＣＨ３，−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２，−（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ３，
−（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，または−（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２．
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒｂは、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＨ、−（ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ３、
−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ２ＣＨ３，−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２，
−（ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ３，−（ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ２ＣＨ３，−（ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，または
−（ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２．
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒｂは、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−（ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、または−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒｂは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２，−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３，
−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３，−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，または
−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒｂは、
Figure 2020500838
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒｂは、
Figure 2020500838
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、および（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒｂは、
Figure 2020500838
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、下記から選択される化合物である。
Figure 2020500838
Figure 2020500838
Figure 2020500838
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、下記から選択される化合物である。
Figure 2020500838
Figure 2020500838
Figure 2020500838
Figure 2020500838
Figure 2020500838
Figure 2020500838
Figure 2020500838
Figure 2020500838
別の態様では、本開示は、α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を治療、予防、またはそのリスクを低減する方法であって、ＡＣＭＳＤ機能不全と関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、式（ＩＩ）によって表される化合物：
Figure 2020500838
 またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を投与する、方法に関し、
式中、
Ｘ１は、Ｈ、Ｏ、Ｓ、ＯＲ２、ＳＨ、ＮＨ、ＮＨ２、またはハロゲンであり、
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、ＯＲ２、ＳＲ２、ＮＨ、ＮＨＲ２、またはハロゲンであり、
Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｏ−、−（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｐ−、
Figure 2020500838
 −（ＣＨ２）ｍＹ１ＣＨ＝ＣＨ−，−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−，−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｐ−，
−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）ＮＲ３（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｃ＝（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−、フェニル、ピリジニル、またはチオフェニルであり、
Ｙ１は、Ｏ、ＮＲ４、またはＳ（Ｏ）ｑであり、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであって、ヘテロアリールが、１つまたは２つの５〜７員環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含み、アリールおよびヘテロアリールが、ＲａおよびＲｂで置換されている、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されており、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ、−ＯＲｙ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＣＮ、
−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘ、または−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２アルキルであり、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立してハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、
Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ，−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ，−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ，
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ，−ＯＲｙ，−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＣＮ，−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘ，または
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２アルキルであり、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、あるいは
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール環を形成し、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成し、
Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｘ、または−ＣＯ２Ｒｘであり、
各Ｒｄは、各出現で独立して、不在、Ｈ、またはメチルであり、
各Ｒｅは、各出現で独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨＲｚ、−ＯＨ、または−ＣＮであり、
各Ｒｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２であり、
Ｒｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ＲｙおよびＲｚは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
各ｍ、ｐ、ｑ、およびｒは、独立して、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
ｏは、０、１、２、３、または４であり、
点線は、任意の二重結合である。
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、
Ｘ１は、Ｈ、Ｏ、Ｓ、ＯＲ２、ＳＨ、ＮＨ、ＮＨ２、またはハロゲンであり、
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、ＯＲ２、ＳＲ２、ＮＨ、ＮＨＲ２、またはハロゲンであり、
Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｏ−、−（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｐ−、
Figure 2020500838
 −（ＣＨ２）ｍＹ１ＣＨ＝ＣＨ−，−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−，−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｐ−，
−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）ＮＲ３（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｃ＝（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−、またはフェニルであり、
Ｙ１は、Ｏ、ＮＲ４、またはＳ（Ｏ）ｑであり、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであって、ヘテロアリールが、１つまたは２つの５〜７員環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含み、アリールおよびヘテロアリールが、ＲａおよびＲｂで置換されている、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されており、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒａは、Ｈ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ，−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ，
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ，−ＯＲｙ，−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＣＮ，−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘ，または
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２アルキルであり、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立してハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、
Ｒｂは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ，−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ，
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ，−ＯＲｙ，−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＣＮ，−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘ，または
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２アルキルであり、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、あるいは
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール環を形成し、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成し、
Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｘ、または−ＣＯ２Ｒｘであり、
各Ｒｄは、各出現で独立して、不在、Ｈ、またはメチルであり、
各Ｒｅは、各出現で独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨＲｚ、−ＯＨ、または−ＣＮであり、
各Ｒｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２であり、
Ｒｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ＲｙおよびＲｚは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
各ｍ、ｐ、ｑ、およびｒは、独立して、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
ｏは、０、１、２、３、または４であり、
点線は、任意の二重結合である。
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、または（ＩＩｄ）の化合物：
Figure 2020500838
 およびその薬学的に許容される塩または互変異性体である。
別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、または（ＩＩｇ）の化合物：
Figure 2020500838
 およびその薬学的に許容される塩または互変異性体である。
別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、または（ＩＩｌ）の化合物：
Figure 2020500838
 およびその薬学的に許容される塩または互変異性体である。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、
Ｘ１は、Ｈ、Ｏ、ＯＲ２、またはハロゲンであり、
Ｘ２は、Ｓ、Ｏ、またはＯＲ２であり、
Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｏ−、
Figure 2020500838
 、−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）ＮＲ３（ＣＨ２）ｐ−、
−（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｃ＝（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−、またはフェニルであり、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであって、ヘテロアリールが、１つまたは２つの５〜７員環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含み、アリールおよびヘテロアリールが、ＲａおよびＲｂで置換されている、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されており、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒａは、Ｈ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ、−ＯＲｙ、または−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘであり、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立してハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、
Ｒｂは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ、−ＯＲｙ、または−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘであり、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、あるいは
ＲａおよびＲｂは、隣接する原子上にあるとき、それらが結合している原子と共に、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール環を形成し、ＲａおよびＲｂは、隣接する原子上にあるとき、それらが結合している原子と共に、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成し、
Ｒｃは、Ｈまたは−ＣＮであり、
各Ｒｄは、各出現で独立して、不在、Ｈ、またはメチルであり、
各Ｒｅは、各出現で独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨＲｚ、−ＯＨ、または−ＣＮであり、
各Ｒｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２であり、
Ｒｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ＲｙおよびＲｚは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
各ｍ、ｐ、およびｒは、独立して、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
ｏは、０、１、２、３、または４であり、
点線は、任意の二重結合である。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、
Ｘ１は、Ｏ、ＯＲ２、またはハロゲンであり、
Ｘ２は、ＳまたはＯＲ２であり、
Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｏ−、
Figure 2020500838
 、−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）ＮＲ３（ＣＨ２）ｐ−、
−（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｃ＝（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−、またはフェニルであり、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであって、ヘテロアリールが、１つまたは２つの５〜７員環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含み、アリールおよびヘテロアリールが、ＲａおよびＲｂで置換されている、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されており、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒａは、Ｈ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ、−ＯＲｙ、または−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘであり、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立してハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、
Ｒｂは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ、−ＯＲｙ、または−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘであり、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、あるいは
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール環を形成し、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成し、
Ｒｃは、Ｈまたは−ＣＮであり、
各Ｒｄは、各出現で独立して、不在、Ｈ、またはメチルであり、
各Ｒｅは、各出現で独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨＲｚ、−ＯＨ、または−ＣＮであり、
各Ｒｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２であり、
Ｒｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ＲｙおよびＲｚは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
各ｍ、ｐ、およびｒは、独立して、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
ｏは、０、１、２、３、または４であり、
点線は、任意の二重結合である。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、
Ｘ１は、Ｏであり、
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、またはＳＲ２であり、
Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−またはフェニルであり、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されており、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒａは、Ｈ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、または−ＯＲｙであり、アリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、
Ｒｂは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、または−ＯＲｙであり、アリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、
Ｒｃは、−ＣＮであり、
各Ｒｄは、各出現で独立して、不在、Ｈ、またはメチルであり、
各Ｒｅは、各出現で独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨＲｚ、−ＯＨ、または−ＣＮであり、
各Ｒｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ＲｙおよびＲｚは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
各ｍ、ｐ、およびｒは、独立して、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
ｏは、０、１、２、３、または４であり、
点線は、任意の二重結合である。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、
Ｘ１は、Ｏであり、
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、またはＳＲ２であり、
Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−またはフェニルであり、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されており、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒａは、Ｈ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−ＯＲｙ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、または−ＯＲｙであり、アリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、
Ｒｂは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−ＯＲｙ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、または−ＯＲｙであり、アリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、
Ｒｃは、−ＣＮであり、
各Ｒｄは、各出現で独立して、不在またはＨであり、
各Ｒｅは、各出現で独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨＲｚ、−ＯＨ、または−ＣＮであり、
各Ｒｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ＲｙおよびＲｚは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
各ｍ、ｐ、およびｒは、独立して、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
ｏは、０、１、２、３、または４であり、
点線は、任意の二重結合である。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、
Ｘ１は、Ｏであり、
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、またはＳＲ２であり、
Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−またはフェニルであり、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されており、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒａは、Ｈ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−ＯＲｙ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、または−ＯＲｙであり、アリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、
Ｒｂは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−ＯＲｙ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、または−ＯＲｙであり、アリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、
Ｒｃは、−ＣＮまたはＮＯ２であり、
各Ｒｄは、各出現で独立して、不在またはＨであり、
各Ｒｅは、各出現で独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨＲｚ、−ＯＨ、または−ＣＮであり、
各Ｒｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ＲｙおよびＲｚは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
各ｍ、ｐ、およびｒは、独立して、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
ｏは、０、１、２、３、または４であり、
点線は、任意の二重結合である。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｏである。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｓである。さらに別の実施形態では、Ｘ１は、ＯＲ２である。別の実施形態では、Ｘ１は、ＳＨである。さらに別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＨである。別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＨ２である。さらに別の実施形態では、Ｘ１は、ハロゲンである。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｈである。別の実施形態では、Ｘ１は、ＯまたはＳである。さらに別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏ、ＯＲ２、またはハロゲンである。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｈ、Ｏ、ＯＣＨ３、またはＣｌである。さらに別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏ、ＯＣＨ３、またはＣｌである。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｘ２は、Ｏである。別の実施形態では、Ｘ２は、Ｓである。さらに別の実施形態では、Ｘ２は、ＯＲ２である。別の実施形態では、Ｘ２は、ＳＲ２である。さらに別の実施形態では、Ｘ２は、ＮＨである。別の実施形態では、Ｘ２は、ＮＨＲ２である。さらに別の実施形態では、Ｘ２は、ハロゲンである。別の実施形態では、Ｘ２は、ＯまたはＳである。さらに別の実施形態では、Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、またはＳＲ２である。別の実施形態では、Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、またはＳＣＨ３である。別の実施形態では、Ｘ２は、ＳまたはＯＣＨ３である。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｏ−、−（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｐ−、
Figure 2020500838
 、−（ＣＨ２）ｍＹ１ＣＨ＝ＣＨ−、またはフェニルである。別の実施形態では、Ｌは、
−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−，−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｐ−，−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）ＮＲ３（ＣＨ２）ｐ−，または
−（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｃ＝（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−。さらに別の実施形態では、Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−、
Figure 2020500838
 、−（ＣＨ２）ｍＹ１ＣＨ＝ＣＨ−、またはフェニルである。別の実施形態では、Ｌは、−（ＣＨ２）ｏ−または
−（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｐ−。さらに別の実施形態では、Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｏ−、
Figure 2020500838
 、−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）ＮＲ３（ＣＨ２）ｐ−、または−（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｃ＝（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−、またはフェニルである。別の実施形態では、Ｌは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）ｏ−、
Figure 2020500838
 、−Ｃ＝（Ｏ）ＮＲ３−、または−ＮＲ３Ｃ＝（Ｏ）−、またはフェニルである。さらに別の実施形態では、Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−、
Figure 2020500838
 、またはフェニルである。別の実施形態では、Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−またはフェニルである。別の実施形態では、Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−、フェニル、ピリジニル、またはチオフェニルである。別の実施形態では、Ｌは、フェニル、ピリジニル、またはチオフェニルである。さらに別の実施形態では、Ｌは、−ＣＨ＝ＣＨ−またはフェニルである。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｙ１は、Ｏである。別の実施形態では、Ｙ１は、ＮＲ４である。さらに別の実施形態では、Ｙ１は、Ｓ（Ｏ）ｑである。別の実施形態では、Ｙ１は、ＯまたはＮＲ４である。さらに別の実施形態では、Ｙ１は、ＮＲ４またはＳ（Ｏ）ｑである。別の実施形態では、Ｙ１は、ＯまたはＳ（Ｏ）ｑである。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｙ２は、Ｏである。別の実施形態では、Ｙ２は、ＮＨである。さらに別の実施形態では、Ｙ２は、Ｓである。別の実施形態では、Ｙ２は、ＯまたはＮＨである。さらに別の実施形態では、Ｙ２は、ＯまたはＳである。別の実施形態では、Ｙ２は、ＮＨまたはＳである。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されている。別の実施形態では、Ｒ１は、ヘテロアリールであって、ヘテロアリールが、１つまたは２つの５〜７員環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含み、ＲａおよびＲｂで置換されている、ヘテロアリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されている。別の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであって、ヘテロアリールが、１つまたは２つの５〜７員環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含み、アリールおよびヘテロアリールが、ＲａおよびＲｂで置換されている、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ１は、１つの５〜７員環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含むＣ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであって、アリールおよびヘテロアリールが、ＲａおよびＲｂで置換されている、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ１は、２つの５〜７員環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含むＣ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであって、アリールおよびヘテロアリールが、ＲａおよびＲｂで置換されている、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールである。
別の実施形態では、Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールである。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、１つまたは２つの５〜７員環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含む、ＲａおよびＲｂで置換されたヘテロアリールである。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、１つの５〜７員環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含む、ＲａおよびＲｂで置換されたヘテロアリールである。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、２つの５〜７員環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含む、ＲａおよびＲｂで置換されたヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ１は、フェニル、ピリジニル、またはチオフェニルであって、各々が、ＲａおよびＲｂで置換されている、フェニル、ピリジニル、またはチオフェニルであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されている。別の実施形態では、Ｒ１は、フェニルまたはピリジニルであって、各々が、ＲａおよびＲｂで置換されている、フェニルまたはピリジニルであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されている。別の実施形態では、Ｒ１は、フェニル、ピリジニル、またはチオフェニルであって、各々が、ＲａおよびＲｂで置換されている、フェニル、ピリジニル、またはチオフェニルである。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、フェニルまたはピリジニルであって、各々が、ＲａおよびＲｂで置換されている、フェニルまたはピリジニルである。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたフェニルである。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、メチル、またはエチルである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｈまたはメチルである。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、メチル、またはエチルである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｈまたはメチルである。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、メチル、またはエチルである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｈまたはメチルである。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｈ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ、−ＯＲｙ、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘであり、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立してハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成する。別の実施形態では、Ｒａは、Ｈ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ、−ＯＲｙ、または−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘであり、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立してハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換される。別の実施形態では、Ｒａは、Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、
−Ｓ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−ＮＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，
−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ，−ＯＨ，−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，−ＯＣＨ３，−ＯＣＨ２ＣＨ３，
−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）２ＯＨ，Ｃｌ，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ，
−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２ＣＨ３，
Figure 2020500838
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｈ、−ＯＲｙ、またはハロゲンであり、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成する。別の実施形態では、Ｒａは、Ｈ、−ＯＲｙ、またはハロゲンである。別の実施形態では、Ｒａは、Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＨ、またはＣｌである。別の実施形態では、Ｒａは、Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、またはＣｌである。別の実施形態では、Ｒａは、Ｈ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘであり、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立してハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成する。別の実施形態では、Ｒａは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ、
−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘであり、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立してハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換される。別の実施形態では、Ｒａは、
−ＣＯ２Ｈ，−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｓ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−ＮＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，
−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ，−ＯＨ，
−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，−ＯＣＨ３，−ＯＣＨ２ＣＨ３，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）２ＯＨ，
−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２，
−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２ＣＨ３，
Figure 2020500838
 別の実施形態では、Ｒａは、−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｓ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、
−ＮＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ，
−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，
Figure 2020500838
別の実施形態では、Ｒａは、−ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、
−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＯＨ，−ＯＣＨ３，
Figure 2020500838
 別の実施形態では、Ｒａは、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、
−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＯＨ，−ＯＣＨ３，または
Figure 2020500838
 別の実施形態では、Ｒａは、−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、ＯＣＨ３、または
Figure 2020500838
 である。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒｂは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ、−ＯＲｙ、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘであり、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立してハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成する。別の実施形態では、Ｒｂは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ、−ＯＲｙ、または−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘであり、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立してハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換される。別の実施形態では、Ｒｂは、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、
−Ｓ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−ＮＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，
−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ，−ＯＨ，−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，−ＯＣＨ３，−ＯＣＨ２ＣＨ３，
−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）２ＯＨ，Ｃｌ，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ，
−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２，
−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２ＣＨ３，
Figure 2020500838
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒｂは、−ＯＲｙ、またはハロゲンであり、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成する。別の実施形態では、Ｒｂは、−ＯＲｙまたはハロゲンである。別の実施形態では、Ｒｂは、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、またはＣｌである。別の実施形態では、Ｒｂは、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、またはＣｌである。別の実施形態では、Ｒｂは、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒｂは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ、
−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘであり、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立してハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成する。別の実施形態では、Ｒｂは、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ、
−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘであり、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立してハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換される。別の実施形態では、Ｒｂは、
−ＣＯ２Ｈ，−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｓ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−ＮＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，
−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ，−ＯＨ，−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，−ＯＣＨ３，−ＯＣＨ２ＣＨ３，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）２ＯＨ，
−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２，
−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２ＣＨ３，
Figure 2020500838
 別の実施形態では、Ｒｂは、−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｓ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、
−ＮＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ，
−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，
Figure 2020500838
別の実施形態では、Ｒｂは、−ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、
−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＯＨ，−ＯＣＨ３，
Figure 2020500838
 別の実施形態では、Ｒｂは、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、
−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＯＨ，−ＯＣＨ３，または
Figure 2020500838
 別の実施形態では、Ｒｂは、−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、ＯＣＨ３、または
Figure 2020500838
 である。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール環を形成する。別の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成する。別の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１〜２つの−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５または６員ヘテロアリール環を形成する。別の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５員ヘテロアリール環を形成する。別の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換されたフラン環を形成する。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｘ、または−ＣＯ２Ｒｘである。別の実施形態では、Ｒｃは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、またはハロゲンである。さらに別の実施形態では、Ｒｃは、−ＣＮ、−ＯＲｘ、または−ＣＯ２Ｒｘである。別の実施形態では、Ｒｃは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｘ、または−ＣＯ２Ｒｘである。さらに別の実施形態では、Ｒｃは、Ｈ、−ＣＮ、−ＯＲｘ、または−ＣＯ２Ｒｘである。別の実施形態では、Ｒｃは、Ｈまたは−ＣＮである。さらに別の実施形態では、Ｒｃは、Ｈ、−ＣＮ、またはＮＯ２である。別の実施形態では、Ｒｃは、−ＣＮまたはＮＯ２である。さらに別の実施形態では、Ｒｃは、ＨまたはＮＯ２である。さらに別の実施形態では、Ｒｃは、−ＣＮである。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、各Ｒｄは、各出現で独立して、不在またはＨである。別の実施形態では、各Ｒｄは、各出現で独立して、Ｈまたはメチルである。さらに別の実施形態では、各Ｒｄは、各出現で独立して、メチルである。別の実施形態では、各Ｒｄは、各出現で独立して、Ｈである。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、各Ｒｅは、各出現で独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、またはＣ２〜Ｃ３アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＮＨＲｚ、−ＯＨ、または−ＣＮである。別の実施形態では、各Ｒｅは、各出現で独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルである。別の実施形態では、各Ｒｅは、各出現で独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨＲｚ、−ＯＨ、または−ＣＮである。別の実施形態では、各Ｒｅは、各出現で独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルハロゲン、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。別の実施形態では、各Ｒｅは、各出現で独立して、ハロゲン、−ＮＨＲｚ、−ＯＨ、または−ＣＮである。別の実施形態では、各Ｒｅは、各出現で独立して、ハロゲンまたは−ＯＨである。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、各Ｒｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである。別の実施形態では、各Ｒｆは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。さらに別の実施形態では、各Ｒｆは、ＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルである。別の実施形態では、各Ｒｆは、Ｈ、メチル、またはエチルである。さらに別の実施形態では、各Ｒｆは、Ｈまたはメチルである。別の実施形態では、各Ｒｆは、独立して、各Ｈである。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒｇは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＯＨである。別の実施形態では、Ｒｇは、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２である。別の実施形態では、Ｒｇは、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである。別の実施形態では、Ｒｇは、ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２である。別の実施形態では、Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２である。別の実施形態では、Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）２である。別の実施形態では、Ｒｇは、Ｈ、メチル、ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、または
−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである。別の実施形態では、Ｒｘは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルである。別の実施形態では、Ｒｘは、Ｈ、メチル、またはエチルである。さらに別の実施形態では、Ｒｘは、Ｈまたはメチルである。別の実施形態では、Ｒｘは、Ｈである。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、ｍは、０である。別の実施形態では、ｍは、１である。さらに別の実施形態では、ｍは、２である。別の実施形態では、ｍは、０または１である。さらに別の実施形態では、ｍは、１または２である。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、ｐは、０である。別の実施形態では、ｐは、１である。さらに別の実施形態では、ｐは、２である。別の実施形態では、ｐは、０または１である。さらに別の実施形態では、ｐは、１または２である。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、ｑは、０である。別の実施形態では、ｑは、１である。さらに別の実施形態では、ｑは、２である。別の実施形態では、ｑは、０または１である。さらに別の実施形態では、ｑは、１または２である。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、ｒは、０である。別の実施形態では、ｒは、１である。さらに別の実施形態では、ｒは、２である。別の実施形態では、ｒは、０または１である。さらに別の実施形態では、ｒは、１または２である。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、ｎは、０である。別の実施形態では、ｎは、１である。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、ｏは、０である。別の実施形態では、ｏは、１である。別の実施形態では、ｏは、２である。別の実施形態では、ｏは、３である。別の実施形態では、ｏは、４である。別の実施形態では、ｏは、０、１、または２である。別の実施形態では、ｏは、１、２、または３である。別の実施形態では、ｏは、０または１である。別の実施形態では、ｏは、１または２である。別の実施形態では、ｏは、２または３である。別の実施形態では、ｏは、３または４である。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、点線は、二重結合である。他の実施形態では、点線は、不在である。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒｃは、−ＣＮである。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒｄは、Ｈまたはメチルである。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されている。別の実施形態では、Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたフェニルであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されている。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールである。別の実施形態では、Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたフェニルである。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたヘテロアリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されている。別の実施形態では、Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたピリジニルであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されている。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ１は、ピリジニルまたはチオフェニルである。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、チオフェニルである。別の実施形態では、Ｒ１は、ピリジニルである。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたピリジニルである。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＳまたはＯであり、Ｒｃは、Ｈであり、Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＮＨＣ（Ｏ）−である。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＳまたはＯであり、Ｒｃは、Ｈであり、Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたフェニルであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されている。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＳまたはＯであり、Ｒｃは、Ｈであり、Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたフェニルである。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒｃは、Ｈであり、Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたフェニルであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されている。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒｃは、Ｈであり、Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたフェニルである。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｈであり、Ｒｂは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６−Ｃ１０アリール，または−ＯＲｙ．別の実施形態では、Ｒａは、Ｈであり、Ｒｂは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒｘ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｒｘ、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＯ２Ｒｘ、または
Figure 2020500838
 である。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、ＯＲｙであり、Ｒｂは、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、または
−ＯＲｙである。別の実施形態では、Ｒａは、Ｈであり、Ｒｂは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、または
−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘであり、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の
−ＣＯ２Ｈで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール環を形成し、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成する。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｈ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ピロリジニル、−ＯＣＨ２シクロプロピル、Ｆ、またはＣｌであり、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成し、Ｒｂは、−ＣＨ３、Ｃｌ、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｓ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、
−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ，−ＯＨ，−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，−ＯＣＨ３，−ＯＣＨ２ＣＨ３，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）２ＯＨ，
−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２，
−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２ＣＨ３，
Figure 2020500838
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ３、またはＣｌであり、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成し、Ｒｂは、
−ＣＯ２Ｈ，−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｓ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−ＮＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，
−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ，−ＯＨ，
−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，−ＯＣＨ３，−ＯＣＨ２ＣＨ３，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）２ＯＨ，
−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２，
−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２ＣＨ３，
Figure 2020500838
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、またはＣｌであり、Ｒｂは、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｓ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、
−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ，−ＯＨ，−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，−ＯＣＨ３，
−ＯＣＨ２ＣＨ３，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，
−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２ＣＨ３，
Figure 2020500838
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｈ、−ＯＣＨ３、またはＣｌであり、Ｒｂは、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、
−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｓ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−ＮＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ，
−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，
−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２，−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＳ（Ｏ）２ＣＨ３，
Figure 2020500838
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒｂは、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、
−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−ＯＨ，または
Figure 2020500838
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒｂは、−ＣＯ２Ｈ、
−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＯＨ，−ＯＣＨ３，
Figure 2020500838
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｈまたは−ＯＣＨ３であり、Ｒｂは、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、
−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ，−ＯＣＨ３，または
Figure 2020500838
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、ＲａまたはＲｂの１つは、カルボン酸またはカルボン酸生物学的等価体である。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、または−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈである。他の実施形態では、Ｒａは、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ３、
−（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，または−（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２．
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＨ、−（ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ３、
−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ２ＣＨ３，−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２，
−（ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ３，−（ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ２ＣＨ３，−（ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，または
−（ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２．
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−（ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、または
−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２，−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３，
−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３，−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，または
−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、
Figure 2020500838
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは、
Figure 2020500838
上記式のいくつかの実施形態では、Ｒａは、
Figure 2020500838
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒｂは、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、または−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈである。他の実施形態では、Ｒｂは、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ３、
−（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，または−（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２．
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒｂは、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＨ、−（ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ３、
−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ２ＣＨ３，−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２，
−（ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ３，−（ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ２ＣＨ３，−（ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，または
−（ＣＨ２）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２．
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒｂは、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−（ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、または
−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒｂは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２，−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３，
−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３，−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，または
−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒｂは、
Figure 2020500838
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒｂは、
Figure 2020500838
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒｂは、
Figure 2020500838
いくつかの実施形態では、本開示の方法で使用される式（ＩＩ）の化合物は、下記から選択される化合物である。
Figure 2020500838
Figure 2020500838
Figure 2020500838
Figure 2020500838
Figure 2020500838
Figure 2020500838
Figure 2020500838
Figure 2020500838
Figure 2020500838
Figure 2020500838
Figure 2020500838
Figure 2020500838
このような参照は、上記一般式だけでなく、下記で議論される実施形態などの各々および全ても包含することが意図されることを理解されたい。反対の記載がない限り、このような参照は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物の異性体、異性体の混合物、薬学的に許容される塩、溶媒和物、およびプロドラッグも包含することも理解されたい。
定義
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、飽和直鎖または分岐炭化水素鎖を指す。炭化水素鎖は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、第三級ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、およびオクチルを含み、好ましくは１〜８個の炭素原子（Ｃ１〜８−アルキル）、より好ましくは１〜６個の炭素原子（Ｃ１〜６−アルキル）、特に１〜４個の炭素原子（Ｃ１〜４−アルキル）を含有する。好ましい実施形態では、「アルキル」は、Ｃ１〜４−アルキル基を表し、これは特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、および第三級ブチルを含み得る。対応して、「アルキレン」という用語は、対応するビラジカル（−アルキル−）を意味する。
本明細書で使用される「シクロアルキル」または「炭素環」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む、好ましくは３〜１０個の炭素原子（Ｃ３〜１０−シクロアルキルまたはＣ３〜１０−炭素環）、例えば、３〜８個の炭素原子（Ｃ３〜８−シクロアルキルまたはＣ３〜１０−炭素環）、好ましくは３〜６個の炭素原子（Ｃ３〜６−シクロアルキルまたはＣ３〜１０−炭素環）を含有する、環式アルキル基を指す。さらに、本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、例えば、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、デカリニル、およびアダマンチルのような多環式基も含み得る。対応して、「シクロアルキレン」という用語は、対応するビラジカル（−シクロアルキル−）を意味する。アルキルおよびシクロアルキル基は、１〜４つの置換基で任意に置換され得る。アルキル基上の置換基の例としては、これらに限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、アリール、カルボシクリル、ヒドロキシル、カルバモイル、オキソ、および−ＣＮが挙げられる。
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、ジ−エン、トリ−エン、およびポリ−エンを含む、１つ以上の二重結合を含有する直鎖または分岐炭化水素鎖または環式炭化水素を指す。典型的には、アルケニル基は、少なくとも１つの二重結合を含む、２〜８個の炭素原子（Ｃ２〜８−アルケニル）、例えば、２〜６個の炭素原子（Ｃ２〜６−アルケニル）、特に２〜４個の炭素原子（Ｃ２〜４−アルケニル）からなる。アルケニル基の例としては、エテニル、１−もしくは２−プロペニル、１−、２−、もしくは３−ブテニル、または１，３−ブト−ジエニル、１−、２−、３−、４−、もしくは５−ヘキセニル、または１，３−ヘキス−ジエニル、または１，３，５−ヘキス−トリエニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、もしくは７−オクテニル、または１，３−オクタジエニル、または１，３，５−オクタトリエニル、または１，３，５，７−オクタテトラエニル、またはシクロヘキセニルが挙げられる。対応して、「アルケニレン」という用語は、対応するビラジカル（−アルケニル−）を意味する。アルケニル基は、１〜４つの置換基で任意に置換され得る。アルケニル基上の置換基の例としては、これらに限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、アリール、カルボシクリル、ヒドロキシル、カルバモイル、オキソ、および−ＣＮが挙げられる。
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、ジ−イン、トリ−イン、およびポリ−インを含む、１つ以上の三重結合を含有する直鎖または分岐炭化水素鎖を指す。典型的には、アルキニル基は、少なくとも１つの三重結合を含む、２〜８個の炭素原子（Ｃ２〜８−アルキニル）、例えば、２〜６個の炭素原子（Ｃ２〜６−アルキニル）、特に２〜４個の炭素原子（Ｃ２〜４−アルキニル）からなる。好ましいアルキニル基の例としては、エチニル、１−もしくは２−プロピニル、１−、２−、もしくは３−ブチニル、または１，３−ブト−ジイニル、１−、２−、３−、４−、もしくは５−ヘキシニル、または１，３−ヘキス−ジイニル、または１，３，５−ヘキス−トリイニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、もしくは７−オクチニル、または１，３−オクト−ジイニル、または１，３，５−オクト−トリイニル、または１，３，５，７−オクト−テトライニルが挙げられる。対応して、「アルキニレン」という用語は、対応するビラジカル（−アルキニル−）を意味する。アルキニル基は、１〜４つの置換基で任意に置換され得る。アルキニル基上の置換基の例としては、これらに限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、アリール、カルボシクリル、ヒドロキシル、カルバモイル、オキソ、および−ＣＮが挙げられる。
本明細書で使用される「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。よってトリハロメチル基は、例えば、トリフルオロメチル基、またはトリクロロメチル基を表す。好ましくは、「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、フルオロまたはクロロを指す。
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基を指し、これは、１つ以上のハロゲンで１回以上置換される。ハロアルキル基の例としては、これらに限定されないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、トリクロロメチルなどが挙げられる。
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、「アルキル−Ｏ−」基を指し、アルキルは、上記で定義されるとおりである。
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、（上述のとおり定義される）アルキル基を指し、このアルキル基は、ヒドロキシで１回以上置換される。ヒドロキシアルキル基の例は、ＨＯ−ＣＨ２−、ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−、およびＣＨ３−ＣＨ（ＯＨ）−が挙げられる。
本明細書で使用される「オキシ」という用語は、「−Ｏ−」基を指す。
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、「＝Ｏ」基を指す。
本明細書で使用される「アミン」という用語は、第一級（Ｒ−ＮＨ２、Ｒ≠Ｈ）、第二級（（Ｒ）２−ＮＨ、（Ｒ）２≠Ｈ）、および第三級（（Ｒ）３−Ｎ、Ｒ≠Ｈ）アミンを指す。置換されたアミンは、水素原子の少なくとも１つが置換基によって置き換えられたアミンを意味することが意図される。
本明細書で使用される「カルバモイル」という用語は、「Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−」基を指す。
本明細書で使用される「アリール」という用語は、別段に記載されない限り、水素原子の除去によって芳香族炭化水素から誘導される炭素環式芳香族環系を含む。アリールは、二、三、および多環式環系をさらに含む。好ましいアリール部分の例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、フルオレニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、ペンタレニル、アズレニル、およびビフェニレニルが挙げられる。好ましい「アリール」は、別段に記載されない限り、フェニル、ナフチル、またはインダニル、特にフェニルである。使用されるいずれのアリールも任意に置換され得る。対応して、「アリレン」という用語は、対応するビラジカル（−アリール−）を意味する。アリール基は、１〜４つの置換基で任意に置換され得る。アリール基上の置換基の例としては、これらに限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、アリール、カルボシクリル、ヒドロキシル、および−ＣＮが挙げられる。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、Ｓ、およびＮから、好ましくは１〜４つのヘテロ原子、より好ましくは１〜３つのヘテロ原子から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する芳香族基を指す。ヘテロアリールは、二、三、および多環式基をさらに含み、基の少なくとも１つの環は、芳香族であり、環の少なくとも１つは、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択されるヘテロ原子を含有する。ヘテロアリールは、１つ以上のオキソ部分で置換された環系も含む。好ましいヘテロアリール部分の例としては、Ｎ−ヒドロキシテトラゾリル、Ｎ−ヒドロキシトリアゾリル、Ｎ−ヒドロキシイミダゾリル、フラニル、トリアゾリル、ピラニル、チアジアジニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キサンテニル、イソインダニル、アクリジニル、ベンゾイソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、フテリジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イミダゾリル、チアゾリル、カルバゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾフリル、フロピリジニル、ピロロピリミジニル、アザインドリル、ピラゾリニル、１，２，４−オキサジアゾル−５（４Ｈ）−オン、およびピラゾリジニルが挙げられる。部分水素化誘導体の非限定的な例は、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、１，４−ジヒドロナフチル、および１−オクタリンである。対応して、「ヘテロアリレン」という用語は、対応するビラジカル（−ヘテロアリール−）を意味する。ヘテロアリール基は、１〜４つの置換基で任意に置換され得る。ヘテロアリール基上の置換基の例としては、これらに限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、アリール、カルボシクリル、ヒドロキシル、および−ＣＮが挙げられる。
本明細書で使用される「ヘテロシクリル」という用語は、Ｏ、Ｓ、およびＮから、好ましくは１〜４つのヘテロ原子、より好ましくは１〜３つのヘテロ原子から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する環式飽和または部分不飽和非芳香族基を指す。ヘテロシクリルは、二、三、および多環式非芳香族基をさらに含み、環の少なくとも１つは、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択されるヘテロ原子を含有する。ヘテロシクリルは、１つ以上のオキソ部分で置換された環系も含む。複素環基の例は、オキセタン、ピロリジニル、ピロリル、３Ｈ−ピロリル、オキソラニル、フラニル、チオラニル、チオフェニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、３Ｈ−ピラゾリル、１，２−オキサゾリル、１，３−オキサゾリル、１，２−チアゾリル、１，３−チアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、オキサニル、２−Ｈ−ピラニル、４−Ｈ−ピラニル、チアニル、２Ｈ−チオピラニル、ピリダジニル、１，２−ジアジナニル、ピリミジニル、１，３−ジアジナニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，４−ジオキシニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジアジナニル、１，４−オキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−オキサチアニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、クロマニル、イソクロマニル、４Ｈ−クロメニル、１Ｈ−イソクロメニル、シノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、インドリジニル、１Ｈ−ピロリジニル、４Ｈ−キノリジニル、およびアザ−８−ビシクロ［３．２．１］オクタンである。対応して、「ヘテロシクリレン」という用語は、対応するビラジカル（−ヘテロシクリル−）を意味する。ヘテロシクリル基は、１〜４つの置換基で任意に置換され得る。ヘテロシクリル基上の置換基の例としては、これらに限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、アリール、カルボシクリル、ヒドロキシル、および−ＣＮが挙げられる。
本明細書で使用される「Ｎ−複素環」という用語は、少なくとも１つの窒素原子を有し、窒素原子を介して結合している、上述のとおり定義されるヘテロシクリルまたはヘテロアリールを指す。このようなＮ−複素環の例は、ピロリジニル、ピロリル、３Ｈ−ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、３Ｈ−ピラゾリル、１，２−オキサゾリル、１，２−チアゾリル、１，３−チアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラジニル、テトラゾリルなどである。
異性体
本明細書では、化合物の構造式は、便宜上いくつかの場合特定の異性体を表すが、本開示は、全ての異性体、例えば、幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体などを含む。したがって、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）の化合物の定義は、下記式に対応する各々および全ての個別の異性体を含むことを理解されたい：シス−トランス異性体、立体異性体、および互変異性体、ならびにこれらおよびその薬学的に許容される塩のラセミ混合物を含む、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）。よって、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）の化合物の定義は、例えば、考えられる異性体のうちの１つの富化（すなわち、エナンチオマー過剰またはジアステレオマー過剰）および対応する他の異性体のより小さい比を有する、任意の比での化学構造の全てのＲ−およびＳ−異性体を包含することも意図される。加えて、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）によって表される化合物について結晶多形が存在し得る。その任意の結晶形態、結晶形態混合物、または無水物もしくは水和物も本開示の範囲に含まれることが留意される。さらに、インビボで本化合物の分解によって生成されるいわゆる代謝物質が本開示の範囲に含まれる。
「異性」とは、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の配列または空間におけるそれらの原子の配置が異なる化合物を意味する。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。互いの鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と称され、互いの重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」または時には光学異性体と称される。等量の反対のキラリティの個別のエナンチオマー形態を含有する混合物は、「ラセミ混合物」と称される。
４つの同一でない置換基に結合した炭素原子は、「キラル中心」と称される。
「キラル異性体」とは、少なくとも１つのキラル中心を有する化合物を意味する。２つ以上のキラル中心を有する化合物は、個別のジアステレオマーとして、または「ジアステレオマー混合物」と称される、ジアステレオマーの混合物としてのいずれかで存在し得る。１つのキラル中心が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置（ＲまたはＳ）を特徴とし得る。絶対配置とは、キラル中心に結合した置換基の空間における配置を指す。考慮されているキラル中心に結合した置換基は、カーン・インゴルド・プレローグ順位則に従って順位付けされる（Ｃａｈｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒ．Ｅｄｉｔ．１９６６，５，３８５、ｅｒｒａｔａ ５１１、Ｃａｈｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９６６，７８，４１３、Ｃａｈｎ ａｎｄ Ｉｎｇｏｌｄ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１（Ｌｏｎｄｏｎ），６１２、Ｃａｈｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ １９５６，１２，８１、Ｃａｈｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．１９６４，４１，１１６）。
ジアステレオ異性体、すなわち、重ね合わせることができない立体化学異性体は、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化、または昇華のような従来の手段によって分離することができる。光学異性体は、従来のプロセスに従ったラセミ混合物の分割によって、例えば、光学活性酸または塩基での処理によるジアステレオ異性体塩の形成によって得ることができる。適切な酸の例としては、限定なく、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、およびカンファースルホン酸が挙げられる。ジアステレオマーの混合物は、結晶化、続いてこれらの塩からの光学活性塩基の放出によって分離することができる。光学異性体の分離のための代替プロセスは、エナンチオマーの分離を最大化するように最適に選択されたキラルクロマトグラフィーカラムの使用を含む。また別の利用可能な方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）の化合物を活性化形態の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアネートと反応させることによる、共有結合ジアステレオ異性体分子の合成を含む。合成されたジアステレオ異性体は、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化、または昇華のような従来の手段によって分離した後、加水分解して、エナンチオマー的に純粋な化合物を得ることができる。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｌ）の光学活性化合物は、光学活性出発材料を使用することによって、および／またはキラル触媒を使用することによって、同様に得ることができる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステル、または塩の形態であり得る。キラル分離技法の例は、Ｃｈｉｒａｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，２ｎｄ ｅｄ．ｂｙ Ｇ．Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００１に記載されている。
「幾何異性体」とは、それらの存在が二重結合の周りでの束縛回転のおかげであるジアステレオマーを意味する。これらの配置は、基がカーン・インゴルド・プレローグ順位則に従って分子中の二重結合の同じまたは反対側にあることを示す、接頭辞シスおよびトランス、またはＺおよびＥによって、それらの名称で区別される。
さらに、本開示で議論される構造および他の化合物は、その全てのアトロピック異性体を含む。「アトロピック異性体」とは、２つの異性体の原子が空間において異なって配置される、ある種類の立体異性体である。アトロピック異性体は、中心結合の周りでの大きな基の回転の妨害によって引き起こされる制約回転のおかげで存在する。このようなアトロピック異性体は、典型的には混合物として存在するが、クロマトグラフィー技法における最近の進歩の結果として、選択事例において２つのアトロピック異性体の混合物を分離することが可能となった。
「互変異性体」とは、平衡で存在する２つ以上の構造異性体のうちの１つであり、１つの異性体形態から別の形態に容易に変換される。この変換は、隣接する共役二重結合の転換を伴う水素原子のホルマール移動をもたらす。互変異性体は、溶液における互変異性体セットの混合物として存在する。固体形態では、通常１つの互変異性体が優勢である。互変異性化が可能である溶液において、互変異性体の化学平衡が達成されるであろう。互変異性体の正確な比は、温度、溶媒、およびｐＨを含む、いくつかの因子に依存する。互変異性化によって相互変換可能である互変異性体の概念は、互変異性と呼ばれる。
可能である様々な種類の互変異性のうち、２つが一般的に観察される。ケト−エノール互変異性では、電子および水素原子の同時シフトが発生する。環−鎖互変異性は、糖環分子中のアルデヒド基（−ＣＨＯ）が同じ分子中のヒドロキシ基（−ＯＨ）の１つと反応し、ブドウ糖によって示されるような環式（環形状）形態をもたらす結果として生じる。
一般的な互変異性体ペアは、ケトン−エノール、アミド−ニトリル、ラクタム−ラクチム、複素環における（例えば、グアニン、チミン、およびシトシンのような核酸塩基における）アミド−イミド酸互変異性、アミン−エナミン、およびエナミン−エナミンである。本開示の化合物が異なる互変異性体として描写され得ることを理解されたい。化合物が互変異性形態を有する場合、全ての互変異性形態が本開示の範囲に含まれることが意図され、化合物の列挙がいずれの互変異性形態も除外しないことも理解されるべきである。
「結晶多形体」、「多形体」、または「結晶形態」という用語は、化合物（またはその塩もしくは溶媒和物）が、その全てが同じ元素組成を有する、異なる結晶充填配置で結晶化することができる、結晶構造を意味する。異なる結晶形態は、通常は、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学および電気特性、安定性、ならびに溶解性を有する。再結晶化溶媒、結晶化速度、保存温度、および他の因子によって、１つの結晶形態が優位となり得る。化合物の結晶多形体は、異なる条件下での結晶化によって調製することができる。
加えて、本開示の化合物、例えば、化合物の塩は、水和もしくは未水和（無水）形態のいずれかで、または他の溶媒分子との溶媒和物として存在することができる。水和物の非限定的な例としては、一水和物、二水和物などが挙げられる。溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが挙げられる。
「溶媒和物」とは、化学量論または非化学量論量のいずれかの溶媒を含有する溶媒添加形態を意味する。いくつかの化合物は、固定モル比の溶媒分子を結晶固体状態で捕捉する傾向を有し、よって溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は、水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物は、アルコラートである。水和物は、水がその分子状態をＨ２Ｏとして保持する、水の１つ以上の分子と物質の１つの分子との組み合わせによって形成される。
本明細書で使用されるとき、「対象」または「それを必要とする対象」は、α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を有する対象である。「対象」は、哺乳動物を含む。哺乳動物は、任意の哺乳動物、例えば、ヒト、霊長類、鳥類、マウス、ラット、ニワトリ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジ、またはブタであり得る。好ましくは、哺乳動物は、ヒトである。
本開示は、本化合物中に発生する原子の全ての同位体を含むことが意図される。同位体は、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例として限定なく、水素の同位体は、トリチウムおよび重水素を含み、炭素の同位体は、Ｃ−１３およびＣ−１４を含む。
本明細書の説明および特許請求の範囲を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」および「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」という用語、ならびに用語の変形、例えば、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」および「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」は、「これらに限定されないが、〜を含む」を意味し、他の部分、添加剤、成分、整数、またはステップを除外しない。本明細書の説明および特許請求の範囲を通して、単数形は、文脈上別段の要求がない限り、複数形を包含する。特に、不定冠詞が使用される場合、本明細書は、文脈上別段の要求がない限り、単数形と同様に複数形を考慮すると理解されるものである。
本明細書において引用される、任意の特許または特許出願を含む、全ての参考文献は、参照により本明細書に組み込まれる。いずれの参考文献も先行技術を構成すると認めるものではない。さらに、先行技術のいずれも当該技術分野における共通の一般知識の一部を構成すると認めるものではない。
治療方法
別の態様では、本開示は、α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）が役割を果たす疾患または障害を予防、そのリスクを低減、または改善する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。
本開示の別の態様は、α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）が役割を果たす疾患または障害を予防、そのリスクを低減、または改善する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む、薬学的組成物を投与することを含む、方法に関する。
本開示の別の態様は、α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を治療、予防、そのリスクを低減、または改善する方法であって、ＡＣＭＳＤ機能不全と関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。
本開示の別の態様は、α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を治療、予防、そのリスクを低減、または改善する方法であって、ＡＣＭＳＤ機能不全と関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む、薬学的組成物を投与することを含む、方法に関する。
別の態様では、本開示は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）調節が役割を果たす疾患または障害を治療、予防、そのリスクを低減、または改善する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。
別の態様では、本開示は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）調節が役割を果たす疾患または障害を治療、予防、そのリスクを低減、または改善する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む、薬学的組成物を投与することを含む、方法に関する。
別の態様では、本開示は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）と関連した疾患または障害を治療、予防、そのリスクを低減、または改善する方法であって、低減したＮＡＤ＋レベルと関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。
別の態様では、本開示は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）と関連した疾患または障害を治療、予防、そのリスクを低減、または改善する方法であって、低減したＮＡＤ＋レベルと関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む、薬学的組成物を投与することを含む、方法に関する。
本開示の別の態様は、ミトコンドリア機能不全と関連した障害を治療、予防、そのリスクを低減、または改善する方法であって、代謝障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。一実施形態では、ミトコンドリア機能不全と関連した障害は、遺伝性ミトコンドリア疾患、一般的な代謝障害、神経変性疾患、老化関連障害、腎臓障害、または慢性炎症疾患である。好ましい実施形態では、ミトコンドリア機能不全と関連した障害は、肥満またはＩＩ型糖尿病のような一般的な代謝障害である。一実施形態では、ミトコンドリア機能不全と関連した障害は、代謝障害、神経変性疾患、慢性炎症疾患、脂肪肝疾患、腎臓障害、または老化関連障害である。
本開示の別の態様は、ミトコンドリア機能不全と関連した障害を治療、予防、そのリスクを低減、または改善する方法であって、代謝障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む、薬学的組成物を投与することを含む、方法に関する。一実施形態では、ミトコンドリア機能不全と関連した障害は、遺伝性ミトコンドリア疾患、一般的な代謝障害、神経変性疾患、老化関連障害、腎臓障害、または慢性炎症疾患である。好ましい実施形態では、ミトコンドリア機能不全と関連した障害は、肥満またはＩＩ型糖尿病のような一般的な代謝障害である。
別の態様では、本開示は、酸化代謝を促進する方法であって、代謝障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、細胞内ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）を増加させる、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。
別の態様では、本開示は、酸化代謝を促進する方法であって、代謝障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、細胞内ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）を増加させる、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む、薬学的組成物を投与することを含む、方法に関する。
さらに別の態様では、本開示は、ＡＣＭＳＤによって媒介される疾患または状態を治療、予防、そのリスクを低減、または改善するための薬剤の製造方法に関し、薬剤は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。
別の態様では、本開示は、ＡＣＭＳＤによって媒介される疾患または状態を治療、予防、そのリスクを低減、または改善するための薬剤の製造方法に関し、薬剤は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む、薬学的組成物を含む。
さらに別の態様では、本開示は、ＡＣＭＳＤによって媒介される疾患または状態を治療、予防、そのリスクを低減、または改善するための方法における使用のための化合物に関し、化合物は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。
別の態様では、本開示は、ＡＣＭＳＤによって媒介される疾患または状態を治療、予防、そのリスクを低減、または改善するための方法における使用のための薬学的組成物に関し、組成物は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む。
本開示の別の態様は、α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を治療、予防、そのリスクを低減、または改善するための薬剤の製造における、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
本開示の別の態様は、α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を治療、予防、そのリスクを低減、または改善するための薬剤の製造における、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む、薬学的組成物の使用に関する。
別の態様では、本開示は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を治療、予防、そのリスクを低減、または改善するための薬剤の製造における、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
別の態様では、本開示は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を治療、予防、そのリスクを低減、または改善するための薬剤の製造における、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む、薬学的組成物の使用に関する。
本開示の別の態様は、ミトコンドリア機能不全と関連した障害を治療、予防、そのリスクを低減、または改善するための薬剤の製造における、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
本開示の別の態様は、ミトコンドリア機能不全と関連した障害を治療、予防、そのリスクを低減、または改善するための薬剤の製造における、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む、薬学的組成物の使用に関する。
別の態様では、本開示は、酸化代謝を促進するための薬剤の製造における、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
別の態様では、本開示は、酸化代謝を促進するための薬剤の製造における、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む、薬学的組成物の使用に関する。
本開示の別の態様は、α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を治療、予防、そのリスクを低減、または改善するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
本開示の別の態様は、α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を治療、予防、そのリスクを低減、または改善するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む、薬学的組成物に関する。
別の態様では、本開示は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を治療、予防、そのリスクを低減、または改善するための薬剤としての使用のための、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の態様では、本開示は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を治療、予防、そのリスクを低減、または改善するための薬剤としての使用のための、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む、薬学的組成物に関する。
本開示の別の態様は、ミトコンドリア機能不全と関連した障害を治療、予防、そのリスクを低減、または改善するための薬剤としての使用のための、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
本開示の別の態様は、ミトコンドリア機能不全と関連した障害を治療、予防、そのリスクを低減、または改善するための薬剤としての使用のための、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む、薬学的組成物に関する。
別の態様では、本開示は、酸化代謝を促進するための薬剤としての使用のための、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の態様では、本開示は、酸化代謝を促進するための薬剤としての使用のための、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む、薬学的組成物に関する。
本開示の別の態様は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を治療、予防、そのリスクを低減、または改善することにおける使用のための、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
本開示の別の態様は、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を治療、予防、そのリスクを低減、または改善することにおける使用のための、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む、薬学的組成物に関する。
別の態様では、本開示は、ミトコンドリア機能不全と関連した障害を治療、予防、そのリスクを低減、または改善することにおける使用のための、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の態様では、本開示は、ミトコンドリア機能不全と関連した障害を治療、予防、そのリスクを低減、または改善することにおける使用のための、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む、薬学的組成物に関する。
本開示の別の態様は、酸化代謝を促進することにおける使用のための、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
本開示の別の態様は、酸化代謝を促進することにおける使用のための、１つ以上の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む、薬学的組成物に関する。
いくつかの実施形態では、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害は、これらに限定されないが、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、脳腱黄色腫症（ＣＴＸ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、薬物誘発性胆汁うっ滞、妊娠性肝内胆汁うっ滞、非経口栄養関連胆汁うっ滞（ＰＮＡＣ）、細菌過増殖または敗血症関連胆汁うっ滞、自己免疫性肝炎、慢性ウイルス性肝炎、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝移植関連移植片対宿主病、生体移植肝再生、先天性肝線維症、総胆管結石症、肉芽腫性肝疾患、肝内または肝外悪性腫瘍、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、ウィルソン病、ゴーシェ病、ヘモクロマトーシス、およびα１−アンチトリプシン欠乏症を含む、慢性肝疾患である。一実施形態では、一般的な代謝障害は、肥満またはＩＩ型糖尿病である。
いくつかの実施形態では、ミトコンドリア機能不全と関連した障害は、遺伝性ミトコンドリア疾患、一般的な代謝障害、神経変性疾患、老化関連障害、腎臓障害、または慢性炎症疾患である。いくつかの実施形態では、ミトコンドリア機能不全と関連した障害は、代謝障害、神経変性疾患、慢性炎症疾患、脂肪肝疾患、腎臓障害、または老化関連障害である。
別の態様では、本開示は、α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を治療、予防、そのリスクを低減、または改善する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、下記式の１つを有する化合物または化合物を含む薬学的組成物を投与することを含む、方法に関する：
Figure 2020500838
Figure 2020500838
Figure 2020500838
本明細書で使用されるとき、「治療すること」または「治療する」とは、疾患、状態、または障害を回復に向かわせる、抑制する、またはこれと闘う目的のための患者の管理およびケアを表し、疾患、状態、もしくは障害を回復に向かわせるための、疾患、状態、もしくは障害を取り除くための、または疾患、状態、もしくは障害のプロセスを抑制するための、本開示の化合物（すなわち、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、または式（ＩＩｌ）の化合物）、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物質、多形体、もしくは溶媒和物の投与を含む。
本開示の化合物（すなわち、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、または式（ＩＩｌ）の化合物）、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物質、多形体、もしくは溶媒和物は、疾患、状態、もしくは障害、またはこのような疾患、状態、もしくは障害の１つ以上の症状を予防するために使用することもできる。本明細書で使用されるとき、「予防すること」または「予防する」とは、疾患、状態、または障害の症状または合併症の発症を低減または排除することを表す。
本開示の化合物（すなわち、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、または式（ＩＩｌ）の化合物）、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物質、多形体、もしくは溶媒和物は、このような疾患、状態、または障害の１つ以上の症状を緩和するために使用することもできる。本明細書で使用されるとき、「緩和する」という用語は、それによって障害の徴候または症状の重症度が減少するプロセスを表すことを意味する。重要なことに、徴候または症状は、取り除かれることなく緩和され得る。好ましくは、治療は、治癒するものまたは改善するものである。
化合物の調製方法
本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、または式（ＩＩｌ）の化合物）は、有機合成の当業者に周知の多数の方法で調製することができる。例として、本開示の化合物は、合成有機化学の技術分野において知られる合成方法、または当業者によって理解されるその変形と共に、以下に記載される方法を使用して合成することができる。好ましい方法は、これらに限定されないが、以下に記載される方法を含む。本明細書で記載される反応の最終生成物は、従来の技法によって、例えば、抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィーなどによって単離され得る。
本開示の化合物は、中間体Ｉａ〜ＩｈおよびＩｊ〜Ｉｏを組み立てる異なる手順を含む、一般スキームＡ〜Ｅにおいて概説されるステップに従うことによって、合成することができる。出発材料は、市販されているか、または報告される文献における既知の手順によって、もしくは例証されるように作製されるかのいずれかである。化合物の調製ステップにおいて使用され得る有用なステップは、当業者に知られるであろう。以下の方法は、化合物がどのように調製され得るかの非限定的な例として与えられる。
一般スキームＡ
Figure 2020500838
 式中、Ｌは、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ１、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ１、およびＸ２は、式（Ｉ）と同様に定義される。
中間体２−ａ、および２−ｂを使用することによって、Ｌが−ＣＨ＝ＣＨ−である式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物を調製する一般的な方法は、一般スキームＡにおいて概説される。塩基、すなわち、ピぺリジンを使用し、かつ溶媒（すなわち、ｎ−ブタノール（ｎ−ＢｕＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）など）中での中間体２−ａとアルデヒド２−ｂとの間のクネーフェナーゲル型反応は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の所望の生成物を提供する。純粋な最終化合物は、適切な溶媒でのフラッシュクロマトグラフィー精製または倍散後、許容される収率で得ることができる。使用することができる塩基としては、これに限定されないが、ピぺリジンが挙げられる。カップリング反応に使用される溶媒は、極性または非極性溶媒であり得る。
一般スキームＢ
Figure 2020500838
 式中、Ｌは、−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ１、およびＸ２は、式（Ｉ）と同様に定義される。
中間体２−ｃおよび２−ｄを使用することによって、Ｌが−ＣＨ２ＣＨ２−である式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物を調製する一般的な方法は、一般スキームＢにおいて概説される。溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および／またはＥｔＯＨ）中の金属触媒（例えば、炭酸カルシウム上パラジウム）および水素ガス（Ｈ２）を使用する２−ｂの水素化は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の所望の化合物を提供する。純粋な最終化合物は、適切な溶媒でのフラッシュクロマトグラフィー精製または倍散後、許容される収率で得ることができる。
一般スキームＣ
Figure 2020500838
 式中、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ１、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ１、およびＸ２は、式（Ｉ）と同様に定義される。
あるいは、中間体２−ｃおよび２−ｄを使用することによって、Ｌが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、一般スキームＣにおいて概説されるように調製することができる。溶媒（例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ））中のカップリング剤（例えば、Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）または１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロ−リン酸塩（ＨＡＴＵ））および塩基（例えば、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ））を使用する標準的なカップリング条件下での２−ｃと２−ｄとのカップリングは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の所望の化合物を提供する。純粋な最終化合物は、適切な溶媒でのフラッシュクロマトグラフィー精製または倍散後、許容される収率で得ることができる。
一般スキームＤ
Figure 2020500838
 式中、Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ１、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ１、およびＸ２は、式（Ｉ）と同様に定義される。
中間体２−ｅおよび２−ｆを使用することによって、Ｌが−ＮＨＣ（Ｏ）−である式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物を調製する一般的な方法は、一般スキームＤにおいて概説される。塩基、すなわち、トリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡを使用し、かつ溶媒、例えば、ＤＣＭ中での２−ｅの酸塩化物２−ｆでのアシル化は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の所望の化合物を提供する。純粋な最終化合物は、適切な溶媒でのフラッシュクロマトグラフィー精製または倍散後、許容される収率で得ることができる。
一般スキームＥ
Figure 2020500838
 式中、Ｌは、
Figure 2020500838
 であり、Ｘ１は、Ｏであり、Ｒ１、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＸ２は、式（Ｉ）と同様に定義される。
あるいは、中間体２−ｇ、２−ｈ、２−ｉ、および２−ｊを使用することによって、Ｌが
Figure 2020500838
 であり、Ｘ１がＯである式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、一般スキームＥにおいて概説されるように調製することができる。溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および／またはＥｔＯＨ）中の金属触媒（例えば、炭酸カルシウム上パラジウム）および水素ガス（Ｈ２）を使用する２−ｃの水素化は、中間体２−ｄを提供する。塩基（例えば、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ））の存在下、かつ溶媒（例えば、ＥｔＯＨ）中でのエステル２−ｄの加水分解は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の所望の化合物を提供する。純粋な最終化合物は、適切な溶媒でのフラッシュクロマトグラフィー精製または倍散後、許容される収率で得ることができる。
上記プロセスからもたらされるエナンチオマー、ジアステレオマー、シス／トランス異性体の混合物は、キラル塩技法、分離の性質に応じて、順相、逆相、またはキラルカラムを使用するクロマトグラフィーによって、それらの単一成分に分離することができる。
上記に示される説明および式において、様々な基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ、Ｙ１、Ｙ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、および他の変数は、別段に指定される場合を除き、上記に本明細書で定義されるとおりであることを理解されたい。さらに、合成目的について、一般スキームＡ〜Ｅの化合物は単に代表的であり、選択ラジカルが本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物の一般的な合成方法を例証する。
生物アッセイおよび動物試験
ＡＣＭＳＤ１阻害のスクリーニング方法
ＡＣＭＳＤ１の阻害剤としての化合物の活性は、分光光度測定インビトロアッセイにおいて決定される。予備アッセイ混合物がインキュベートされ、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、およびＡＣＭＳＤ１溶液が次いで添加される。酵素活性に対するＡＣＭＳ濃度の効果は、予備アッセイ混合物中の変動する３−ヒドロキシアントラニル酸（３ＯＨ−ＨＡ）濃度によって調査される。動態パラメータは、ラインウィーバー−バークプロットを使用して、初期速度データから計算される。
細胞アッセイ方法
マウス肝細胞株が増殖および播種される。細胞は３７℃の培養で維持され、細胞が付着すると、異なる濃度の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはＤＭＳＯが添加される。初代培養肝細胞は、約２４時間後に採取される。
ＨＥＫ２９３Ｔ細胞におけるＡＣＭＳＤ−１調節の決定。
ＨＥＫ２９３Ｔ細胞が播種およびトランスフェクトされて、ＡＣＭＳＤが一時的に発現される。細胞は次いで異なる濃度の化合物１で刺激された後、溶解されて、分光光度測定インビトロアッセイにおいてＡＣＭＳＤ活性が測定される。細胞溶解物中の総タンパク質含有量が、ブラッドフォード分析によって検出され、全試料において正規化された酵素の特異性活性を得るのに使用される。
ヒト初代培養肝細胞におけるＮＡＤ＋含有量の決定
初代培養肝細胞が、播種後、異なる濃度の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはＭＥＨＰ（対照）で処理される。化合物が２４時間毎に置き換えられ、次いで細胞が直接採取され、溶解されて、ＬＣ ＭＳ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析／質量分光）によってＮＡＤ＋含有量が検出される。
ＡＭＬ１２細胞およびマウス初代培養肝細胞におけるＳＯＤ２活性の調節
初代培養肝細胞またはＡＭＬ−１２細胞が溶解され、総タンパク質濃度がブラッドフォードアッセイを使用して決定される。ＳＯＤ２活性は、ＳＯＤアッセイキットを使用して、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩での処理後、指定される時点で決定される。吸光度が決定され、結果は、標準曲線および測定されたタンパク質濃度に従ってタンパク質のＵ／ｍｌ／ｍｇで表される。
マウス初代培養肝細胞におけるＮＡＤ＋含有量の決定
ＮＡＤ＋が酸性抽出方法を使用して抽出され、試料が回収および均質化される。不溶性タンパク質部分がペレット化された後、試料は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分離され、質量分析によって分析される。ペレット中のタンパク質は、ブラッドフォードアッセイによって定量化され、正規化に使用される。
細胞におけるＡＣＭＳＤおよびＳＩＲＴ１制御遺伝子のＲＮＡ調製およびＲＴ−ｑＰＣＲ分析
細胞（ＡＭＬ−１２、Ｈｅｐａ−１．６、ＨＥＫ−２９３、初代培養ヒトおよびマウス肝細胞）は、異なる濃度の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩で処理され、ＡＣＭＳＤ、Ｐｇｃ１ａ、Ｓｏｄ１、およびＳｏｄ２（ＭｎＳＯＤ）の遺伝子発現は、ＲＴ−ｑＰＣＲを用いて決定される。総ＲＮＡが細胞から抽出され、抽出されたＲＮＡがＤＮアーゼで処理され、逆転写（ＲＴ）に使用される。
ＭＤＣＫ細胞におけるカスパーゼ３／７活性の調節
ＭＤＣＫ細胞は、基本培地において１０％の最終濃度まで培養される。細胞は９６ウェルに播種され、細胞播種の２４時間後、培地は１％ＦＢＳが補足された新鮮な培地と取り換えられる。シスプラチンが次いで細胞傷害を誘発するのに使用される。異なる濃度の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）、またはその薬学的に許容される塩（ＤＭＳＯ中）が、シスプラチンと組み合わせて、またはシスプラチンを添加する前に添加される。カスパーゼ３／７活性（Ｐｒｏｍｅｇａ）は、プレートリーダーでの蛍光シグナル読み出しを使用する標準的な手順に従って決定される。各実験／条件は三重に行われる。カスパーゼ活性は、シスプラチン単独およびビヒクル処理細胞に対して正規化された効果パーセントとして分析される。
細胞毒性およびｈＥＲＧスクリーニング
ＨｅＰＧ２およびＡＭＬ−１２細胞が播種され、化合物の用量応答が様々な濃度で行われる。細胞が刺激され、細胞生存率を決定するためにＡＴＰレベルを検出するために細胞が溶解されるが、壊死の指標としてＬＤＨ放出を行うために上清が使用される。
Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ（商標）ｈＥＲＧアッセイキットは、ｈＥＲＧカリウムチャネルおよび高親和性赤色蛍光ｈＥＲＧチャネルリガンドで安定にトランスフェクトされ、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩のｈＥＲＧチャネル親和性結合の決定に使用される。ｈＥＲＧチャネルタンパク質に結合する化合物（競合物）は、より低い蛍光偏光をもたらすトレーサーを移動させるそれらの能力によって同定される。
Ｃ５７ＢＬ／６ＪおよびＫＫ−Ａｙマウスにおける抗糖尿病効果試験
マウスは、通常のチャウまたは高脂肪飼料（ＨＦＤ）が与えられる。式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が毎日投与され、血液および組織がＲＮＡ単離、液体測定、および組織学のために採取される。酸素消費が測定され、組織学的分析および透過電子顕微鏡観察が行われる。経口ブドウ糖負荷試験およびインスリン耐性試験も行われて、ブドウ糖が定量化され、血漿インスリン濃度が測定される。
ＬｅｐＲ突然変異を有するｄｂ／ｄｂマウスにおける抗糖尿病および抗肥満試験
動物は、高脂肪飼料（ＨＦＤ）が与えられる。亜慢性介入について、動物は、１回／日、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩で、１４日間処理される。血液試料が回収され、各血液試料のブドウ糖濃度が決定される。急性介入について、初期血液試料が回収され、次いで式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が投与される。飼料へのアクセスが次いで制限され、第２の血液試料が回収される。マウスは経口ブドウ糖負荷試験に供され、血糖濃度が決定される。
正常血糖高インスリンクランプアッセイのために、動物は、プライムされた連続［３−３Ｈ］ブドウ糖注入を受け、血液試料が次に回収されて、血漿インスリン、ブドウ糖、および［３−３Ｈ］ブドウ糖濃度が決定され、基礎内在性ブドウ糖出現率が計算される。マウスは次いで、強制投与によって、ビヒクルまたは式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩が投与される。その後、動物は、血漿インスリン濃度の適度な純増加をもたらすインスリンを含有する［３−３Ｈ］ブドウ糖注入を受ける。血糖濃度が測定され、ブドウ糖注入率を調節することによって標的糖血症が構築される。２−デオキシ−Ｄ−［１−１４Ｃ］ブドウ糖が次いで静脈内投与され、血液試料が回収される。マウスを次いで犠死させる。腓腹筋組織および精巣上体脂肪組織が回収され、除タンパク血漿において血漿［３Ｈ］−および［１４Ｃ］−放射能が決定される。
体重が評価され、褐色脂肪組織（ＢＡＴ）および白色脂肪組織（ＷＡＴ）が切断および計量される。体積酸素（ＶＯ２）および体積二酸化炭素生成（ＶＣＯ２）が測定され、体重に対して正規化された１時間当たりの平均ＶＯ２（ｍＬ／ｈ／ｋｇ）として報告される。活動性が赤外線ビーム遮断によって計測され、摂食量が同時に測定される。
雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおける非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）試験
マウスは、「欧米型」ＨＦ−ＨＳＤ（高脂肪高ショ糖飼料）または対照として通常のチャウ試料（ＮＣＤ）が与えられる。動物は次いで、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩で、４、１２、または２０週間処理された後、犠死させる。体重および摂食量が毎週監視され、総脂肪量が分析される。腹腔内ブドウ糖負荷試験（ＩＰＧＴＴ）も行われ、ブドウ糖投与後に尾静脈ブドウ糖レベルが測定される。インスリン抵抗性は、インスリン抵抗性のホメオスタシスモデルを用いて計算される。マウスは次いで、心臓穿刺による血液採取によって犠死させる。血漿が入手され、さらなる生化学的および分子的分析または組織学的分析のために血漿と共に組織が回収された。
メチオニンおよびコリン欠乏マウスにおける非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）試験
体重２５ｇのマウスは、メチオニンおよびコリン欠乏飼料（ＮＡＳＨを誘発するＭＣＤ）またはチャウ飼料（対照）のいずれかが与えられる。動物実験ならびにＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨの評価は、高脂肪飼料および高ショ糖飼料が与えられたＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスについて上記に記載されるように行われる。
高コレステロール摂取ＬＤＬ−Ｒノックアウトマウスにおけるアテローム性動脈硬化症試験
ＬＤＬ−Ｒノックアウト（ＫＯ）マウスは、アテローム生成飼料の開始の約１２週間後に犠死させ、その後心臓および大動脈は、ＰＢＳを灌流させた後、固定される。アテローム性動脈硬化症および生化学パラメータは、適切な市販のキットで測定される。インビボリポ多糖（ＬＰＳ）試験について、マウスは、ＬＰＳが腹腔内注射され、血液が尾静脈から採取される。ＴＮＦαレベルがマウスＴＮＦα ＥＬＩＳＡアッセイで定量化される。血球数が決定される。
Ｓｃｏ２ＫＯ／ＫＩマウスにおける遺伝性ミトコンドリア疾患試験
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、もしくは式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、水に溶解され、標準的な粉末飼料に適切な濃度で添加される。飼料供給は、３日毎に取り替えられ、１ヶ月間不断投与される。組織学的分析のために組織が回収される。大腿四頭筋試料について、ｃＩ、ｃＩＩ、ｃＩＩＩ、およびｃＩＶ、ならびにＣＳの分光光度活性が測定される。ＮＡＤ＋は、それぞれ、酸性およびアルカリ抽出方法を用いて組織から抽出され、質量分析で分析される。
Ｄｅｌｅｔｏｒマウスにおける遺伝性ミトコンドリア疾患試験
ＤｅｌｅｔｏｒおよびＷＴ雄マウスは、チャウ飼料（ＣＤ）か、あるいはＣＤと混合された、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体かのいずれかが投与される。マウスは、体重、飼料消費、および身体持久力について定期的に監視され、それらの運動能力が測定される。酸素消費および二酸化炭素生成、ならびに自発的運動および摂食活動が記録される。大腿四頭筋、肝臓、およびＢＡＴから組織切片が回収および調製される。大腿四頭筋からの凍結切片は、インサイチュ組織化学ＣＯＸおよびコハク酸デヒドロゲナーゼ（ＳＤＨ）活性についてアッセイされ、ＢＡＴおよび筋肉の両方におけるクリステ含有量が電子顕微鏡写真から決定され、骨格筋試料は、クエン酸シンターゼ活性について分析される。
腎臓病試験
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ ＷＴマウスは、標準的な市販の飼料が与えられ、４つの群：対照と、シスプラチンと、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ならびにシスプラチンと、単独の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩とに分けられる。マウスは犠死させ、組織試料および血清が回収される。血清クレアチニンおよびＢＵＮレベルが測定され、血清からの炎症誘発性サイトカインＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、およびＩＬ−６または腎組織からのホモジネートが定量化される。マウス腎臓は、回収され、分析のために染色される。細管損傷が調査され、皮質細管壊死の割合に基づきスコア付けされる。好中球浸潤は、高倍率視野当たりの好中球の数を計測することによって、染色組織に対して定量的に評価される。
あるいは、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ ＷＴマウスは、ナンバリングされ、一定期間順化させ、次いでそれらの体重に基づく異なる処理群にランダム化される。異なる群は、一定期間にわたって特定の飼料で維持される。体重測定が行われ、飼料消費が評価される。血液は、軽度麻酔下での後眼窩穿刺によって回収され、基礎血中尿素窒素レベル（ＢＵＮ）の分析に使用される。
マウスは、麻酔をかけられ、手術台上に置かれる。両方の腎臓が切開によって露出され、腎茎が血管クランプを用いて閉塞される。クランプが次いで取り外され、手術部位が縫合される。偽手術群は、閉塞クランプが適用されないことを除き、同様の手術手順に供される。動物は、麻酔から回復するまで監視され、それらのホームケージに戻される。動物は、一般的な臨床徴候および症状ならびに死亡率について毎日観察される。
終了の１日前、動物は代謝ケージに個別に収容され、尿素、クレアチニン、ナトリウム、およびカリウムの推定のために尿が回収される。血液も、軽度麻酔下での後眼窩穿刺によって回収され、血中尿素窒素レベル（ＢＵＮ）および血清クレアチニンの分析のために血漿が使用される。動物は次いで安楽死させ、臓器が回収される。一方の腎臓は固定され、他方は急速凍結され、脂質過酸化、ＧＳＨ、ＭＰＯ、およびＳＯＤレベルの推定に使用される。
虚血／再灌流誘発性急性腎障害試験
ＣＤ−１（ＩＣＲ）マウスは、１日１回の経口強制投与によって、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩で処理される。ＣＤ−１マウスは、４つの群に分けられる：（１）偽障害を有する若齢マウス、（２）虚血／再灌流（Ｉ／Ｒ）障害を有する若齢マウス、（３）偽障害を有する成体マウス、および（４）Ｉ／Ｒ障害を有する成体マウス。追加の２７匹の成体マウスが、２つの群：式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が投与されるマウスと、対照としてビヒクルが投与されるマウスとにランダム化される。血清クレアチニンレベルが測定され、ＢＵＮ測定値が記録される。腎組織が次いで評価され、細管傷害がスコア付けされる。
ＦｏｘＯ１リン酸化レベルに対する効果の決定
ＡＭＬ−１２細胞は、異なる濃度の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩で処理される。細胞は次いで溶解され、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ／ウェスタンブロットによって分析される。ブロッキングおよび抗体インキュベーションが次いで行われ、存在する各タンパク質がその特異的抗体で検出される。
阻害効果
本開示はまた、ＡＣＭＳＤの活性を阻害するための方法における、本明細書で定義される、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。方法は、細胞を、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。関連実施形態では、方法は、化合物が、細胞においてＡＣＭＳＤを選択的に阻害するのに十分な濃度をもたらすのに効果的な量で存在することをさらに提供する。
よって、好ましくはＡＣＭＳＤ阻害（すなわち、本明細書で記載されるＡＣＭＳＤアッセイ、例えば、実施例２９、または文献において知られているＡＣＭＳＤアッセイ）についてのアッセイでは、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の好ましい化合物、またはその薬学的に許容される塩は、ＡＣＭＳＤを低減または好ましくは阻害、およびＮＡＤ＋レベルを増加、ならびに／またはＳＩＲＴおよびＳＩＲＴの下流標的、例えば、ＰＧＣ−１α、ＦｏｘＯ１、および／またはＳＯＤを活性化することができる化合物である。好ましくは、その阻害は、そのＡＣＭＳＤ阻害アッセイに対する、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）のその化合物、またはその薬学的に許容される塩のＩＣ５０として決定される。式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の好ましい化合物、またはその薬学的に許容される塩は、ＡＣＭＳＤの阻害に対する、１μＭ以下、より好ましくは３００ｎＭ未満、例えば、５０ｎＭ未満のような、１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。
薬学的に許容される塩
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物は、特に式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、およびプロドラッグを含む、意図される投与に適した任意の形態で提供され得る。
薬学的に許容される塩とは、臨床および／または獣医学的使用に許容されると考えられる、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物の塩を指す。典型的な薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物と、鉱酸もしくは無機酸または有機もしくは無機塩基との反応によって調製される塩を含む。このような塩は、それぞれ、酸付加塩および塩基付加塩として知られている。任意の塩の一部を形成する特定の対イオンは、全体としての塩が薬学的に許容される限り、かつ対イオンが望ましくない性質を全体としての塩に与えない限り、重要な性質を有さないことが認識されるであろう。これらの塩は、当業者に知られる方法によって調製され得る。薬学的に許容される塩は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７．Ｅｄ．Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（Ｅｄ．），Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，Ｕ．Ｓ．Ａ．，１９８５およびより最新版、ならびにＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙにおいて記載および議論されるものである。
薬学的に許容される付加塩の例としては、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、ヨウ化水素酸、メタリン酸、またはリン酸、ならびに有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、乳酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、カンファー硫酸、イソチオン酸、ムチン酸、ゲンチジン酸、イソニコチン酸、サッカリン酸、グルクロン酸、フロン酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィニル酸、アルギン酸、およびガラクツロン酸、ならびにアリールスルホン酸、例えば、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、またはナフタレンスルホン酸で形成される酸付加塩と、アルカリ金属およびアルカリ土類金属ならびに有機塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、リジン、およびプロカインで形成される塩基付加塩と、内部形成塩とが挙げられる。薬学的に許容される塩への全ての言及は、同じ塩の、本明細書で定義される溶媒付加形態（溶媒和物）または結晶形態（多形体）を含むことを理解されたい。
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、水、エタノールなどのような薬学的に許容される溶媒と共に、溶解性または不溶性形態で提供され得る。溶解性形態は、一水和物、二水和物、半水和物、三水和物、四水和物などのような水和形態も含み得る。
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、プロドラッグとして提供され得る。本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、特定の生理学的条件への曝露後、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を放出し、次いで所望の生物作用を示すことができるであろう化合物を意味することが意図される。典型的な例は、アミンの不安定なカルバメートである。
プロドラッグは薬剤の多数の望ましい性質（例えば、溶解性、バイオアベイラビリティ、製造など）を向上させることが知られているので、本開示の化合物は、プロドラッグ形態で送達することができる。よって、本開示は、特許請求される本化合物のプロドラッグ、それを送達する方法、およびそれを含有する組成物を網羅することが意図される。「プロドラッグ」は、このようなプロドラッグが対象に投与される場合インビボで本開示の活性親薬物を放出する任意の共有結合担体を含むことが意図される。本開示におけるプロドラッグは、修飾が日常的な操作またはインビボのいずれかで親化合物に付着するような方法で、化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシ、またはカルボニル基が、インビボで切断されて、それぞれ、遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、遊離スルフヒドリル、遊離カルボキシ、または遊離カルボニル基を形成し得る任意の基に結合している、本開示の化合物を含む。
プロドラッグの例としては、これらに限定されないが、開示の化合物中のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、酢酸、ジアルキルアミノ酢酸、ギ酸、リン酸、硫酸、安息香酸エステル誘導体）およびカルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、カルボキシル官能基のエステル（例えば、Ｃ１〜６アルキルエステル、例えば、メチルエステル、エチルエステル、２−プロピルエステル、フェニルエステル、２−アミノエチルエステル、モルホリノエタノールエステルなど）、アミノ官能基のＮ−アシル誘導体（例えば、Ｎ−アセチル）、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、およびエナミノン、ケトンおよびアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタール、およびエノールエステルなどが挙げられる。Ｂｕｎｄｅｇａａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｐ１−９２，Ｅｌｅｓｅｖｉｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ−Ｏｘｆｏｒｄ（１９８５）を参照されたい。
化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグは、経口、経鼻、経皮、肺内、吸入、口腔内、舌下、腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、直腸、胸腔内、髄腔内、および非経口投与される。一実施形態では、化合物は、経口投与される。当業者であれば、特定の投与経路の利点を認識するであろう。
化合物を使用する投与レジメンは、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別、および医学的状態、治療される状態の重症度、投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに使用される特定の化合物またはその塩を含む様々な因子に従って選択される。通常の技能を有する医師または獣医師は、状態の進行を予防、これに対抗、またはこれを阻止するのに必要な薬物の有効量を容易に決定および処方することができる。
開示の開示される化合物の形成および投与のための技法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９９５）において見出すことができる。実施形態では、本明細書で記載される化合物、およびその薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせた薬学的調製物において使用される。適切な薬学的に許容される担体は、不活性固体充填剤または希釈剤および無菌水性または有機溶液を含む。化合物は、このような薬学的組成物中に、本明細書に記載される範囲内の所望の投与量を提供するのに十分な量で存在するであろう。
本開示の一態様では、活性成分として、本明細書で定義される、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩と、任意に１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、および／または担体とを含む、薬学的組成物が提供される。式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、単独で、または薬学的に許容される担体、希釈剤、もしくは賦形剤と組み合わせて、単一または複数用量のいずれかで投与され得る。適切な薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤は、不活性固体希釈剤または充填剤、無菌水性溶液、および様々な有機溶媒を含む。
「薬学的組成物」とは、対象への投与に適した形態の本開示の化合物を含有する製剤である。薬学的組成物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓにおいて開示されるもののような従来の技法に従って、薬学的に許容される担体または希釈剤ならびに任意の他の既知の補助剤および賦形剤と製剤され得る。
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される」という語句は、正しい医学的判断の範囲内で、妥当なベネフィット／リスク比に見合った、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なく、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適している、化合物、材料、組成物、担体、および／または剤形を指す。
「薬学的に許容される賦形剤」は、一般的には安全、非毒性であり、かつ生物学的にもそうでなくても望ましくないことはない薬学的組成物の調製において有用な賦形剤を意味し、獣医学的使用およびヒト薬学的使用に許容される賦形剤を含む。本明細書および特許請求の範囲で使用される「薬学的に許容される賦形剤」は、１つおよび複数の両方のこのような賦形剤を含む。
本明細書で定義される、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせることによって形成される薬学的組成物は、錠剤、粉末、ロゼンジ、シロップ、坐剤、注射用溶液などのような様々な剤形で容易に投与することができる。粉末において、担体は、微細活性成分との混合物中にあるタルクまたはデンプンのような微細固体である。錠剤において、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状およびサイズに圧縮される。
薬学的組成物は、経口および非経口（皮下、筋肉内、髄腔内、静脈内、および皮内を含む）経路のような任意の適切な経路による投与に特異的に調製され得る。好ましい経路は、治療される対象の一般的な状態および年齢、治療される状態の性質、ならびに選択された活性成分に依存するであろうことが理解されるであろう。
経口投与のための薬学的組成物は、カプセル、錠剤、ドラジェ、丸剤、ロゼンジ、粉末、および顆粒のような固体剤形を含む。適切な場合、それらは腸溶性コーティングのようなコーティングで調製することができるか、またはそれらは当該技術分野において周知の方法に従った持続もしくは長期放出のような活性成分の制御放出を提供するように調製することができる。
錠剤またはカプセルの形態での経口投与のために、本明細書で定義される、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、適切には、エタノール、グリセロール、水などのような経口、非毒性、薬学的に許容される担体と組み合わされ得る。さらに、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、着香剤、および着色剤が、必要に応じて、混合物に添加され得る。適切な結合剤は、例えば、ラクトース、グルコース、デンプン、ゼラチン、アカシアガム、トラガカンスガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどを含む。潤滑剤は、例えば、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。崩壊剤は、例えば、デンプン、メチルセルロース、アガー、ベントナイト、キサンタンガム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムなどを含む。カプセルのための追加の賦形剤は、マクロゲルまたは脂質を含む。
錠剤のような固体組成物の調製のために、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物は、特に式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の活性化合物、またはその薬学的に許容される塩は、上記のもののような、１つ以上の賦形剤、および水のような他の薬学的希釈剤と混合され、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の均質混合物を含有する固体予備製剤組成物が作製される。「均質」という用語は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が、組成物が錠剤またはカプセルのような等しく効果的な単位剤形に容易に細分され得るように、組成物全体に均一に分散されることを意味する。
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の経口または非経口投与のいずれかのための液体組成物は、例えば、水性溶液、シロップ、エリキシル、水性または油懸濁液、および綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油のような食用油での乳濁液を含む。水性懸濁液のための適切な分散または懸濁剤は、トラガカンス、アルギネート、アカシア、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチン、メチルセルロース、またはポリビニルピロリドンのような合成または天然ガムを含む。
非経口投与のための薬学的組成物は、無菌水性および非水性注射用溶液、分散液、懸濁液、または乳濁液、ならびに使用前に無菌注射用溶液または分散液に再構成される無菌粉末を含む。
静脈内投与のために、適切な担体は、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．）、またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）を含む。全ての場合において、組成物は、無菌でなければならず、容易に注射針を通過することができる程度に流動性であるべきである。それは、製造および保存の条件下で安定でなければならず、細菌および真菌のような微生物の汚染作用に対して保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、およびそれらの適切な混合物を含有する溶媒または分散媒体であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティングの使用によって、分散の場合に必要な粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持され得る。微生物の作用の防止は、様々な抗細菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成することができる。多くの場合において、組成物中に等張剤、例えば、糖、多価アルコール、例えば、マンニトール、ソルビトール、および塩化ナトリウムを含むことが好ましいであろう。注射用組成物の長期吸収は、組成物中に、吸収を遅延する薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含めることによってもたらすことができる。
全てのこれらの溶液の無菌条件下での調製は、当業者に周知の標準的な薬学的技法によって容易に達成される。
例えば、無菌注射用溶液は、適切な溶媒中の必要量の活性化合物を、上記に列挙される成分の１つまたは組み合わせを組み込み、必要に応じて、濾過滅菌を続いて行うことによって調製することができる。一般的には、分散液は、活性成分を、塩基性分散媒体および上記に列挙されるものからの必要な他の成分を含有する無菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。無菌注射用溶液の調製のための無菌粉末の場合において、調製の方法は、その予め無菌濾過された溶液から活性成分および任意の追加の所望成分をもたらす真空乾燥および凍結乾燥である。蓄積注射用組成物も、本開示の範囲内であると考慮される。
非経口投与のために、ゴマもしくはピーナッツ油、水性プロピレングリコール、または無菌水性溶液中の、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有する溶液が使用され得る。このような水性溶液は、必要に応じて適切に緩衝されるべきであり、液体希釈剤は、十分な食塩水またはブドウ糖でまず等張にされるべきである。これらの特定の水性溶液は、静脈内、筋肉内、皮下、および腹腔内投与に特に適している。油性溶液は、関節内、筋肉内、および皮下注射目的に適している。
上記成分に加えて、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の組成物は、希釈剤、緩衝剤、着香剤、着色剤、界面活性剤、増粘剤、防腐剤、例えば、ヒドロキシ安息香酸メチル（抗酸化剤を含む）、乳化剤などのような１つ以上の追加の成分を含み得る。
本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、特定された疾患、障害、もしくは状態を治療、改善、もしくは予防するため、または検出可能な治療もしくは阻害効果を示すための薬剤の量を指す。効果は、当該技術分野において知られる任意のアッセイ方法によって検出することができる。対象の正確な有効量は、対象の体重、サイズ、および健康、状態の性質および程度、ならびに投与のために選択される治療剤または治療剤の組み合わせに依存するであろう。所与の状況についての治療有効量は、臨床医の技能および判断の範囲内である日常的な実験によって決定することができる。好ましい態様では、治療される疾患または障害は、α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害である。
任意の化合物について、治療有効量は、細胞培養アッセイにおいて、例えば、細胞において、または動物モデル、通常はラット、マウス、ウサギ、イヌ、もしくはブタにおいてのいずれかで初期推定することができる。動物モデルはまた、適切な濃度範囲および投与経路を決定するのに使用され得る。このような情報は次いで、ヒトにおける有用な用量および投与経路を決定するのに使用することができる。治療／予防有効性および毒性は、細胞培養物または実験動物において標準的な薬学的手順、例えば、ＥＤ５０（集団の５０％における治療有効用量）およびＬＤ５０（集団の５０％に対する致死用量）によって決定され得る。毒性および治療効果の間の用量比は、治療指数であり、比、ＬＤ５０／ＥＤ５０として表すことができる。大きな治療指数を示す薬学的組成物が好ましい。投与量は、使用される剤形、患者の感度、および投与経路に応じて、この範囲内で変動し得る。
投与量および投与は、十分なレベルの活性剤（複数可）を提供または所望の効果を維持するように調節される。考慮され得る因子は、疾患状態の重症度、対象の一般的な健康、対象の年齢、体重、および性別、食事、投与の時間および頻度、薬物の組み合わせ（複数可）、反応感度、ならびに療法に対する耐性／応答を含む。長期作用型薬学的組成物は、特定の製剤の半減期およびクリアランス率に応じて、３〜４日毎、毎週、または２週間毎に１回投与され得る。
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の適切な投与量は、患者の年齢および状態、治療される疾患の重症度、ならびに実施医師に周知の他の因子に依存するであろう。化合物は、異なる投与スケジュールに従って、例えば、毎日または１週間に１回間隔のような間隔を置いて、例えば、経口、非経口、または局所いずれかで投与され得る。一般に、単一用量は、０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは０．１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内であろう。化合物は、ボーラスとして（すなわち、１日用量全体を１回で投与）、または分割用量で１日２回以上投与され得る。上記投与量範囲に基づく変更は、治療される個人の体重、年齢、および状態、苦痛の重症度、ならびに特定の投与経路のような既知の点を考慮して通常の技能を有する医師によって行われ得る。
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩はまた、１つ以上のさらなる活性物質を単独で、または薬学的に許容される担体、希釈剤、もしくは賦形剤と組み合わせて単一または複数用量のいずれかで含む薬学的組成物に調製され得る。適切な薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤は、上記で本明細書に記載のとおりであり、１つ以上のさらなる活性物質は、任意の活性物質、または好ましくは以下の本明細書における「併用治療」セクションに記載される活性物質であり得る。
化合物の臨床状態および他の使用
本明細書で定義される、使用のための式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）に従った化合物、またはその薬学的に許容される形態、組成物、薬剤、ならびに化合物は、α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）調節が役割を果たす疾患または障害の治療に有用である。化合物は、ヒトまたは獣医学のいずれかにおいて使用され得、患者は、任意の哺乳動物、特にヒトであり得る。治療は、α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）調節が役割を果たす疾患または障害に罹患している、任意の哺乳動物、特にヒトに、治療有効量の、本明細書で定義される、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）に従った化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み得る。
本開示はまた、α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害、例えば、肥満、ＩＩ型糖尿病およびその合併症（例えば、糖尿病性網膜症および腎症）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、または慢性腎臓病における使用のための、本明細書で定義される、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
「α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害」という用語は、疾患の少なくともいくつかの例では低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）発現および／もしくは活性を特徴とする任意の疾患、またはＮＡＤ＋のレベルの上昇によって改善される疾患を意味する。
本開示の使用のための方法、薬剤、および化合物は、異常ミトコンドリア機能と関連した障害を治療、その症状を緩和、またはその発症を遅延するのに有用である。異常ミトコンドリア機能と関連した障害は、例えば、代謝障害、神経変性障害、老化関連障害、および慢性炎症障害を含む。ミトコンドリア障害はまた、遺伝性および／または後天性ミトコンドリア機能不全（すなわち、シャルコー−マリー−トゥース病、２Ａ２型、ミトコンドリア脳筋症乳酸アシドーシス脳卒中（ＭＥＬＡＳ）、リー症候群、バース症候群、およびレーバー視神経症）、脂肪酸酸化障害、聴覚障害および視覚障害の遺伝形態、ならびに毒性化学剤および／または薬物への曝露によって誘発される代謝異常（例えば、シスプラチン誘発性聴覚障害）を伴う疾患を含む。
代謝障害は、例えば、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖症、ブドウ糖不耐性、インスリン抵抗性（すなわち、高インスリン血症、代謝症候群、Ｘ症候群）、高コレステロール血症、高血圧症、高リポタンパク質血症、高脂血症（例えば、脂質異常症）、高トリグリセリド血症、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、腎臓疾患、ケトアシドーシス、血栓性疾患、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性機能不全、皮膚障害、消化不良症、低血糖症、癌、および浮腫を含む。
神経変性障害は、光受容体変性症（すなわち、網膜色素変性症）、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病のような疾患を含む。
慢性炎症疾患は、セリアック病、血管炎、狼瘡、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、過敏性腸疾患、アテローム性動脈硬化症、関節炎、および乾癬のような疾患を含む。
老化関連障害は、癌、認知症、心血管疾患（すなわち、動脈硬化症）、高血圧症、糖尿病（Ｉ型またはＩＩ型）、関節炎、白内障、アルツハイマー病、黄斑変性症、および骨粗鬆症のような疾患を含む。
対象は、代謝障害に罹患しているか、これを発症しやすい場合があり得る。代謝障害に罹患しているか、これを発症するリスクがある対象は、当該技術分野において知られる方法によって特定される。例えば、糖尿病は、空腹時血糖レベルもしくはインスリンを測定することによって、またはブドウ糖負荷試験によって診断することができる。正常成人ブドウ糖レベルは、約６０〜１２６ｍｇ／ｄｌである。正常インスリンレベルは、約７ｍＵ／ｍＬ＋３ｍＵである。高血圧症は、一貫して約１４０／９０以上の血圧測定値によって診断することができる。心血管疾患は、コレステロールレベルを測定することによって診断することができる。例えば、約１３７超のＬＤＬコレステロールまたは約２００超の総コレステロールは、心血管疾患を示す。高血糖症は、約１０ｍｍｏｌ／ｌ（１８０ｍｇ／ｄｌ）よりも高い血糖レベルによって診断することができる。ブドウ糖不耐性は、７５ｇ経口２時間ブドウ糖負荷試験を実施した後の１４０〜１９９ｍｇ／ｄＬ（７．８〜１１．０ｍｍｏｌ）のブドウ糖レベルによって診断することができる。インスリン抵抗性は、約６０ｐｍｏｌ／Ｌよりも高い空腹時血清インスリンレベルによって診断することができる。低血糖症は、約２．８〜３．０ｍｍｏｌ／Ｌ（５０〜５４ｍｇ／ｄｌ）よりも低い血糖レベルによって診断することができる。肥満は、例えば、ボディマス指数によって診断することができる。ボディマス指数（ＢＭＩ）は、ｋｇ／ｍ２（またはｌｂ／ｉｎ２Ｘ７０４．５）で測定される。あるいは、ウエスト周囲径（脂肪分布を推定）、ウエストヒップ比（脂肪分布を推定）、皮下脂肪厚（いくつかの部位で測定される場合、脂肪分布を推定）、または生体インピーダンス（除脂肪分が脂肪分よりも良好に導電する（すなわち、脂肪分が電流を妨げる）という原理に基づき、脂肪％を推定）を測定することができる。標準、過体重、または肥満の個体についてのパラメータは下記のとおりである：低体重：ＢＭＩ＜１８．５、標準：ＢＭＩ約１８．５〜約２４．９、過体重：ＢＭＩ＝約２５〜約２９．９。過体重の個体は、男性について＞９４ｃｍまたは女性について＞８０ｃｍのウエスト周囲径と、男性における＞０．９５および女性における＞０．８０のウエストヒップ比とを有すると特徴付けられる。肥満の個体は、身長についての「標準」体重よりも２０％超高い、３０〜３４．９のＢＭＩを有し、女性について＞３０％および男性について２５％の体脂肪率を有し、男性について＞１０２ｃｍ（４０インチ）または女性について８８ｃｍ（３５インチ）のウエスト周囲径を有すると特徴付けられる。重度または病的肥満を有する個体は、＞３５のＢＭＩを有すると特徴付けられる。
本明細書に記載される方法は、代謝障害の１つ以上の症状の重症度の低減またはそれらの緩和をもたらし得る。例えば、糖尿病の症状は、上昇した空腹時血糖レベル、１４０／９０ｍｍ／Ｈｇ以上の血圧、異常な血中脂質レベル、例えば、３５ｍｇ／ｄＬ以下の高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、または２５０ｍｇ／ｄＬ以上のグリセリドを含む（ｍｇ／ｄＬ＝血液１デシリットル当たりのブドウ糖ミリグラム）。治療の有効性は、代謝障害を診断するための任意の既知の方法と関連して決定される。代謝障害の１つ以上の症状の緩和は、化合物が臨床的利益をもたらすことを示す。
本開示の方法は、腎臓障害を治療、その症状を緩和、またはその発症を遅延するのに有用である。腎臓障害は、急性腎障害（ＡＫＩ）および慢性腎臓病（ＣＫＤ）を含む。
対象は、急性腎障害（ＡＫＩ）に罹患しているか、これを発症しやすい場合があり得る。急性腎障害は、１つ以上の臨床基準または状態（すなわち、高窒素血症を引き起こす、血液から窒素性老廃物を排出する腎臓の能力の急激な低下）によって特徴付けることができる。急性腎障害（ＡＫＩ）に罹患しているか、これを発症するリスクがある対象は、当該技術分野において知られる方法によって特定される。例えば、急性腎障害は、ベースラインを少なくとも５０％超える血清クレアチニンの増加、ベースラインを少なくとも０．３ｍｇ／ｄＬ超える血清クレアチニンの絶対的増加、ベースラインと比較して少なくとも２５％の糸球体濾過率の低減、少なくとも６時間持続する１時間当たり０．５ｍｌ／体重キログラム以下への尿量の低下、またはそれらの任意の組み合わせによって特徴付けることができる。急性腎障害は、虚血、薬物または毒剤（すなわち、造影剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、アルコール、または化学療法剤）、ウイルス、および閉塞によって引き起こされ得る。
対象は、慢性腎臓病（ＣＫＤ）に罹患しているか、これを発症しやすい場合があり得る。慢性腎臓病（ＣＫＤ）は、（１）低下した糸球体濾過率（ＧＦＲ）の有無にかかわらず３ヶ月間以上の腎臓の構造もしくは機能異常によって定義される腎臓損傷を有するか、または（２）腎臓損傷の有無にかかわらず３ヶ月間以上の６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満のＧＦＲを有するかのいずれかとして定義される。慢性腎臓病（ＣＫＤ）に罹患しているか、これを発症するリスクがある対象は、当該技術分野において知られる方法によって特定される。構造または機能異常は、画像研究または血液もしくは尿の組成物において特定される異常を含む、腎臓損傷の病理学的異常またはマーカーのいずれかのような症状によって明らかとなる。
例えば、ＣＫＤは、特定のマーカーについて試験することによって診断することができる。例えば、腎臓損傷のマーカーは、約１．６ｍｇ／ｄＬ超の血漿クレアチニン濃度および約２０ｍｇ／ｄＬ超の血中尿素窒素（ＢＵＮ）濃度を含む。典型的には、これらのマーカーの両方は、ＣＫＤを有する個体において上昇する。腎臓損傷の追加のマーカーは、血尿（すなわち、尿中の任意の検出可能な量の血液）、タンパク尿（すなわち、約１００ｍｇ／ｄＬ超の尿中タンパク質濃度）、アルブミン尿（すなわち、約１００ｍｇ／ｄＬ超の尿中アルブミン濃度）、約１５０ｐｇ／ｍＬ超の血中インタクト副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）濃度、または約４．５ｍｇ／ｄＬ超の血中リン酸塩レベルを含み得る。腎臓疾患の１つの特定のマーカーは、正常を上回るＧＦＲ率（すなわち、約９０ｍＬ／分／１．７３ｍ２超のＧＦＲ）であるが、正常を下回るＧＦＲもＣＫＤを示す。
本開示の方法は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および／または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療、その症状を緩和、またはその発症を遅延するのに有用である。対象は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および／または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に罹患しているか、これを発症しやすい場合があり得る。非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および／または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に罹患しているか、これを発症するリスクがある対象は、当該技術分野において知られる方法によって特定される。例えば、ＮＡＦＬＤおよび／またはＮＡＳＨは、肝生検によって診断することができる。
本明細書で定義される、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、そのアルコール摂取歴が肝障害を引き起こすには十分に長くない患者において発生する、肝臓における脂肪沈着を伴う疾患である。非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、単純性脂肪肝、脂肪性肝炎、および肝硬変にさらに分類することができる。非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）とは、炎症、肝細胞壊死、風船様腫大、および線維症と関連した病理を指す。非アルコール性単純性脂肪肝の発症は、肝細胞における脂肪沈着によって誘発され、この脂肪沈着は、増加因子（肝細胞における脂肪の流入および合成）と減少因子（脂肪の異化および肝細胞からのそれらの放出）との間のバランスによって定義される。この脂肪沈着に加えて、肝細胞の損傷が起こると、非アルコール性単純性脂肪肝は、非アルコール性脂肪性肝炎まで進行するであろう。非アルコール性脂肪性肝炎は、進行性であり、最終的には肝硬変および肝細胞癌まで進行し得る。
併用治療
別の態様では、開示は、併用療法における使用のための、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用のための化合物、組成物、薬剤、および化合物はまた、１つ以上の他の治療剤と組み合わせて有利に使用され得る。このような治療剤としては、これらに限定されないが、他のＡＣＭＳＤ阻害剤、抗糖尿病剤、例えば、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−α／γデュアルアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、ビグアニド、タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）、ジぺプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤、スルホニル尿素、メグリチニド、αグルコシドヒドラーゼ阻害剤、α−アミラーゼ阻害剤、インスリン分泌促進剤、Ａ２アンタゴニスト、インスリンまたはインスリン模倣剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ＧＬＰ−１アゴニスト、非チアゾリジンジオン、グリコキナーゼ、および１１β ＨＳＤ−１阻害剤、抗肥満剤、例えば、脱共役タンパク質（ＵＣＰ−１、ＵＣＰ−２、およびＵＣＰ−３）活性剤、β３アドレナリン受容体（β３）、甲状腺ホルモンβアゴニスト、脂肪酸シンターゼ（ＰＡＳ）阻害剤、ホスホジエテラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、リパーゼ阻害剤、セロトニン再取り込み阻害剤、モノアミン再取り込み阻害剤、Ｍｃ４ｒアゴニスト、５ＨＴ２ｃアゴニスト、成長ホルモン分泌促進剤（ＧＨＳ）アゴニスト、ＣＮＴＦ誘導体、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴｈ）、コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、アシル−エストロゲン、レプチン、ＮＰＹ ５アンタゴニスト、ニューロペプチドＹ５（ＮＰＹ５）アンタゴニスト、ニューロペプチドＹ２（ＮＰＹ２）アゴニスト、メラニン濃縮ホルモン受容体（ＭＣＨＬＲ）アンタゴニストおよびメラニン濃縮ホルモン２受容体（ＭＣＨ２Ｒ）、ＭＣＨ１Ｒアンタゴニスト、ニューロペプチドＹ１、グレリンアンタゴニスト、カンナビノイド受容体１（ＣＢ−１）、セロトニン（５ＨＴ）輸送阻害剤、ＣＣＫ−Ａアゴニスト、およびヒスタミン３（Ｈ３）アンタゴニスト／インバースアゴニスト、コレステロール低下剤、例えば、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ（ＨＭＧ ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、フィブリン酸、胆汁酸結合樹脂プロブコールおよびナイアシン（ニコチン酸）、ＮＡＤ＋レベルを増大させる化合物、例えば、ＮＡＤ＋前駆体（すなわち、ニコチンアミドリボース（ＮＡ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、ニコチン酸（ＮＡ）、およびニコチンアミド）、ならびにＮＡＤ＋消費を抑制する化合物、例えば、ＰＡＲＰ阻害剤およびＣＤ３８阻害剤が挙げられる。
本開示において有用なＰＰＡＲ−γアゴニストとしては、これらに限定されないが、グリタゾン（例えば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン（ＭＣＣ−５５５）、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、ＣＬＸ−０９２１、５−ＢＴＺＤなど）、ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１、ＬＹ−３００５１２、ＬＹ−５１９８１８、Ｒ４８３（Ｒｏｃｈｅ）、Ｔ１３１（Ｔｕｌａｒｉｋ）、ならびにＷ０９７／２７８５７、９７／２８１１５、９７／２８１３７、および９７／２７８４７において開示される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩またはエステルが挙げられる。本開示において有用なＰＰＡＲ−α／γデュアルアゴニストとしては、これらに限定されないが、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ１５３６、ＧＷ１９２９、ＧＷ２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０、ＭＫ−０７６７、ＳＢ ２１９９９４、およびムラグリタザル、ならびにそれらの薬学的に許容される塩またはエステルが挙げられる。ＫＲＰ−２９７は、５−［（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）メチル］−２−メトキシ−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ベンズアミド、およびそれらの薬学的に許容される塩またはエステルである。本開示において有用なＰＰＡＲ−δアゴニストとしては、これらに限定されないが、ＧＷ ５０１５１６、ＧＷ ５９０７３５、ならびにＪＰ １０２３７０４９およびＷＯ０２／１４２９１において開示される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩またはエステルが挙げられる。
本開示において有用なビグアニドとしては、これらに限定されないが、ブホルミン、メトホルミン、フェンホルミンおよびそれらの薬学的に許容される塩またはエステルが挙げられる。メトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標））は、非インスリン依存性糖尿病を有する患者、特に難治性肥満を有するものに適応される。Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（登録商標）ｐａｇｅ １０８０−１０８６，（５６ｔｈ ｅｄ．２００２）。
本開示において有用なタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤としては、これらに限定されないが、Ａ−４０１，６７４、ＫＲ ６１６３９、ＯＣ−０６００６２、ＯＣ−８３８３９、ＯＣ−２９７９６２、ＭＣ５２４４５、ＭＣ５２４５３、およびＷＯ０２／２６７０７、ＷＯ０２／２６７４３、ＪＰ２００２１１４７６８において開示される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩またはエステルが挙げられる。
ジぺプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤、例えば、イソロイシンチアゾリジン、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、Ｐ３２／９８、およびＬＡＰ ２３７、Ｐ ３２９８、ＴＳＬ ２２５、バリンピロリジド、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＣＤ−２６阻害剤、ＦＥ ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ ０１７７、ＤＰＰ４、ＳＤＺ ２７４Ａ４４４、ならびにＷＯ０３／００４４９、ＷＯ０３／００４４９６、ＥＰ１２５８４７６、ＷＯ０２／０８３１２８、ＷＯ０２１０６２７６４、ＷＯ０２／０６２７６４、ＷＯ０３／０００２５０、ＷＯ０３／００２５３０、ＷＯ０３／００２５３１、ＷＯ０３／００２５５３、ＷＯ０３／００２５９３、ＷＯ０３／０００１８０、およびＷＯ０３／０００１８１において開示される化合物。
本開示において有用なスルホニル尿素としては、これらに限定されないが、アセトへキサミド、クロロプロパミド、ジアビネセ、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメニリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、およびトルブタミド、それらの薬学的に許容される塩またはエステルが挙げられる。本開示において有用なメグリチニドとしては、これらに限定されないが、レパグリニドおよびナテグリニド、ならびにそれらの薬学的に許容される塩またはエステルが挙げられる。
本開示において有用なαグリコシドヒドロラーゼ阻害剤（またはグリコシド阻害剤）としては、これらに限定されないが、アカルボース、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラジミシン−Ｑ、サルボスタチン、ＣＫＤ−７１１、ＭＤＬ−２５，６３７、ＭＤＬ−７３，９４５、およびＭＯＲ１４、ならびにそれらの薬学的に許容される塩またはエステル、ならびに米国特許第４，０６２，９５０号、同第４，１７４，４３９号、同第４，２５４，２５６号、同第４，７０１，５５９号、同第４，６３９，４３６号、同第５，１９２，７７２号、同第４，６３４，７６５号、同第５，１５７，１１６号、同第５，５０４，０７８号、同第５，０９１，４１８号、同第５，２１７，８７７号、同第および５，０９１，５２４号において開示される化合物が挙げられる。本開示において有用なαアミラーゼ阻害剤としては、これらに限定されないが、テンダミスタット、トレスタチン、およびＡ１−３６８８、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステル、ならびに米国特許第４，４５１，４５５号、同第４，６２３，７１４号、および同第４，２７３，７６５号において開示される化合物が挙げられる。
本開示において有用なインスリン分泌促進剤としては、これらに限定されないが、リノグリリドおよびＡ−４１６６、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステルが挙げられる。
本開示において有用な脂肪酸酸化阻害剤としては、これらに限定されないが、クロモキシルおよびエトモキシル、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステルが挙げられる。本開示において有用なＡ２アンタゴニストとしては、これらに限定されないが、ミダグリゾール、イサグリゾール、デリグリドール、イダゾキサン、エアロキサン、フルパロキサン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステルが挙げられる。本開示において有用なインスリンまたはインスリン模倣剤としては、これらに限定されないが、ビオタ、ＬＰ−１００、ノボラピッド、インスリンデテミル、インスリンリスプロ、インスリングラルギン、インスリン亜鉛懸濁液（レンテおよびウルトラレンテ）、Ｌｙｓ−Ｐｒｏインスリン、ＧＬＰ−１（７３−７）（インスリントロピン）、およびＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２）、ならびにそれらの薬学的に許容される塩またはエステルが挙げられる。
本開示において有用なグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤としては、これらに限定されないが、ＣＰ−３６８、２９６、ＣＰ−３１６、８１９、ＢＡＹＲ３４０１、ならびにＷＯ０１／９４３００およびＷＯ０２／２０５３０において開示される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩またはエステルが挙げられる。本開示において有用なＧＬＰ−１アゴニストとしては、これらに限定されないが、エキセンジン−３およびエキセンジン−４、ならびにＵＳ２００３０８７８２１およびＮＺ５０４２５６において開示される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩またはエステルが挙げられる。
本開示において有用な非チアゾリジンジオンとしては、これらに限定されないが、ＪＴ−５０１およびファルグリタザル（ＧＷ２５７０／ＧＩ２６２５７９）、ならびにそれらの薬学的に許容される塩またはエステルが挙げられる。本開示において有用なグリコキナーゼ活性剤としては、これらに限定されないが、ＵＳ２００２１０３１９９において開示されるもののような縮合ヘテロ芳香族化合物、およびＷＯ０２／４８１０６において開示されるもののようなイソインドリン−１−オン置換プロピオンアミド化合物が挙げられる。
本開示において有用なセロトニン（５ＨＴ）輸送阻害剤としては、これらに限定されないが、パロキセチン、フルオキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルトラリン、およびイミプラミンが挙げられる。本開示において有用なノルエピネフリン（ＮＥ）輸送阻害剤としては、これらに限定されないが、ＧＷ ３２０６５９、デスピラミン（ｄｅｓｐｉｒａｍｉｎｅ）、タルスプラム、およびノミフェンシンが挙げられる。本開示において有用なカンナビノイド受容体１（ＣＢ−１）アンタゴニスト／インバースアゴニストとしては、米国特許第５，５３２，２３７号、同第４，９７３，５８７号、同第５，０１３，８３７号、同第５，０８１，１２２号、同第５，１１２，８２０号、同第５，２９２，７３６号、同第５，６２４，９４１号および米国特許第６，０２８，０８４号、ならびにＰＣＴ出願第ＷＯ９６／３３１５９号、同第ＷＯ９８／３３７６５号、同第Ｗ０９８／４３６３６号、同第Ｗ０９８／４３６３５号、同第ＷＯ０１／０９１２０号、同第ＷＯ９８／３１２２７号、同第ＷＯ９８／４１５１９号、同第ＷＯ９８／３７０６１号、同第ＷＯ００／１０９６７号、同第ＷＯ００／１０９６８号、同第ＷＯ９７／２９０７９号、同第ＷＯ９９／０２４９９号、同第ＷＯ０１／５８８６９号、同第ＷＯ０２／０７６９４９号、同第ＷＯ０１／６４６３２号、同第ＷＯ０１／６４６３３号、同第ＷＯ０１／６４６３４号、および同第ＷＯ０３／００７８８７号、ならびにＥＰＯ出願第ＥＰ−６５８５４６号が挙げられる。本開示において有用な特定のＣＢ−１アンタゴニスト／インバースアゴニストとしては、これらに限定されないが、リモナバン（Ｓａｎｏｆｉ Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＲ−１４７７７８（Ｓａｎｏｆｉ Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＢＡＹ ６５−２５２０（Ｂａｙｅｒ）、およびＳＬＹ ３１９（Ｓｏｌｖａｙ）が挙げられる。本開示において有用なＣＣＫ−Ａアゴニストとしては、ＧＩ １８１７７１およびＳＲ １４６，１３１が挙げられる。本開示において有用なグレリンアンタゴニストとしては、ＰＣＴ出願第ＷＯ０１／８７３３５号および同第ＷＯ０２／０８２５０号が挙げられる。本開示において有用なヒスタミン３（Ｈ３）アンタゴニスト／インバースアゴニストとしては、ＰＣＴ出願第ＷＯ０２／１５９０５号、ならびにＯ−［３−（１Ｈ−イミダゾル４−イル）プロパノール］カルバメート（Ｋｉｅｃ−Ｋｏｎｏｎｏｗｉｃｚ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：３４９−５５（２０００））、ピぺリジン含有ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニスト（Ｌａｚｅｗｓｋａ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５６：９２７−３２（２００１）、ベンゾフェノン誘導体および関連化合物（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ ａｌ．Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４：４５−５２（２００１））、置換Ｎ−フェニルカルバメート（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：８３−６（２０００））、およびプロキシファン誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：３３３５−４３（２０００））が挙げられる。本開示において有用な特定のＨ３アンタゴニスト／インバースアゴニストとしては、チオペラミド、３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）プロピルＮ−４−ペンテニル）カルバメート、クロベンプロピト、ヨードフェンプロピト、イモプロキシファン、ＧＴ２３９４（Ｇｌｉａｔｅｃｈ）、およびＡ３３１４４０が挙げられる。
本開示において有用なメラニン濃縮ホルモン受容体（ＭＣＨＬＲ）アンタゴニストおよびメラニン濃縮ホルモン２受容体（ＭＣＨ２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニストとしては、ＰＣＴ特許出願第ＷＯ０１／８２９２５号、同第ＷＯ０１／８７８３４号、同第ＷＯ０２／０６２４５号、同第ＷＯ０２／０４４３３号、および同第ＷＯ０２／５１８０９号、ならびに日本特許出願第ＪＰ１３２２６２６９号が挙げられる。本開示において有用な特定のＭＣＨ１Ｒアンタゴニストとしては、これらに限定されないが、Ｔ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）、ＳＢ ５６８８４９、およびＳＮＡＰ ７９４１が挙げられる。本開示において有用なニューロペプチドＹ１（ＮＰＹ１）アンタゴニストとしては、米国特許第６，００１，８３６号、ならびにＰＣＴ出願第ＷＯ９６／１４３０７号、同第ＷＯ０１／２３３８７号、同第ＷＯ９９／５１６００号、同第ＷＯ０１／８５６９０号、同第ＷＯ０１／８５０９８号、同第ＷＯ０１／８５１７３号、および同第ＷＯ０１／８９５２８号が挙げられる。本開示において有用なＮＰＹ１アンタゴニストの特定の例としては、これらに限定されないが、ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、およびＧＩ２６４８７９Ａが挙げられる。本開示において有用なニューロペプチドＹ２（ＮＰＹ２）アゴニストとしては、これらに限定されないが、ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）およびＰＹＹ３＿３６、ペプチドＹＹ類似体、ＰＹＹアゴニスト、ならびにＷＯ０３／０２６５９１、ＷＯ０３／０５７２３５、およびＷＯ０３／０２７６３７において開示される化合物が挙げられる。本開示において有用なニューロペプチドＹ５（ＮＰＹ５）アンタゴニストとしては、これらに限定されないが、米国特許第６，１４０，３５４号、同第６，１９１，１６０号、同第６，２５８，８３７号、同第６，３１３，２９８号、同第６，３３７，３３２号、同第６，３２９，３９５号、および同第６，３４０，６８３号、米国特許第６，３２６，３７５号、同第６，３２９，３９５号、同第６，３３７，３３２号、同第６，３３５，３４５号、欧州特許第ＥＰ−０１０１０６９１号および同第ＥＰ０１０４４９７０号、ならびにＰＣＴ−国際特許公開第ＷＯ９７／１９６８２号、同第ＷＯ９７／２０８２０号、同第ＷＯ９７／２０８２１号、同第ＷＯ９７／２０８２２号、同第ＷＯ９７／２０８２３号、同第ＷＯ９８／２７０６３号、同第ＷＯ００／１０７４０９号、同第ＷＯ００／１８５７１４号、同第ＷＯ００／１８５７３０号、同第ＷＯ００／６４８８０号、同第ＷＯ００／６８１９７号、同第ＷＯ００／６９８４９号、同第ＷＯ０１／０９１２０号、同第ＷＯ０１／８５７１４号、同第ＷＯ０１／８５７３０号、同第ＷＯ０１／０７４０９号、同第ＷＯ０１／０２３７９号、同第ＷＯ０１／０２３７９号、同第ＷＯ０１／２３３８８号、同第ＷＯ０１／２３３８９号、同第ＷＯ０１／４４２０１号、同第ＷＯ０１／６２７３７号、同第ＷＯ０１／６２７３８号、同第ＷＯ０１／０９１２０号、同第ＷＯ０２／２０４８８号、同第ＷＯ０２／２２５９２号、同第ＷＯ０２／４８１５２号、同第ＷＯ０２／４９６４８号、および同第ＷＯ０１／１４３７６号に記載される化合物が挙げられる。本開示の組み合わせにおいて有用な特定のＮＰＹ５アンタゴニストとしては、これらに限定されないが、ＧＷ５６９１８０Ａ、ＧＷ５９４８８４Ａ、ＧＷ５８７０８１Ｘ、ＧＷ５４８１１８Ｘ、ＦＲ ２３５，２０８、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＬＹ３６６３７７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ、ＪＣＦ−１０４、およびＨ４０９／２２が挙げられる。本開示の組み合わせにおいて有用な追加の特定のＮＰＹ５アンタゴニストとしては、これらに限定されないが、Ｎｏｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：４２８８４３１２（２０００）に記載される化合物が挙げられる。レプチンとしては、これらに限定されないが、組換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ、Ｈｏｆｆｍａｎ Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）および組換えメチオニルヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ）が挙げられる。本開示において有用なレプチン誘導体（例えば、レプチンの切断形態）としては、特許第５，５５２，５２４号、同第５，５５２，５２３号、同第５，５５２，５２２号、同第５，５２１，２８３号、ならびにＰＣＴ国際公開第ＷＯ９６／２３５１３号、同第ＷＯ９６／２３５１４号、同第ＷＯ９６／２３５１５号、同第ＷＯ９６／２３５１６号、同第ＷＯ９６／２３５１７号、同第ＷＯ９６／２３５１８号、同第ＷＯ９６／２３５１９号、および同第ＷＯ９６／２３５２０号が挙げられる。
本開示において有用なオピオイドアンタゴニストとしては、ＰＣＴ出願第ＷＯ００／２１５０９号が挙げられる。本開示において有用な特定のオピオイドアンタゴニストとしては、これらに限定されないが、ナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ（登録商標））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、およびナルトレキソンが挙げられる。本開示において有用なオレキシンアンタゴニストとしては、ＰＣＴ特許出願第ＷＯ０１／９６３０２号、同第ＷＯ０１／６８６０９号、同第ＷＯ０２／５１２３２号、同第ＷＯ０２／５１８３８号、および同第ＷＯ０３／０２３５６１号が挙げられる。本開示において有用な特定のオレキシンアンタゴニストとしては、これに限定されないが、ＳＢ−３３４８６７−Ａが挙げられる。本開示において有用なアシル−エストロゲンとしては、オレオイル−エストロン（ｄｅｌ Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｏｂｅｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：２０２−９（２００１））が挙げられる。本開示において有用なコレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニストとしては、米国特許第５，７３９，１０６号が挙げられる。特定のＣＣＫ−Ａアゴニストとしては、これらに限定されないが、ＡＲ−Ｒ １５８４９、ＧＩ１８１７７１、ＪＭｖ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３、およびＳＲ１４６１３１が挙げられる。本開示において有用な特定の毛様体神経栄養因子（ＣＮＴｈ）としては、これらに限定されないが、ＧＩ１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ブタビンジド、ＰＤ１７０，２９２、ＰＤ １４９１６４（Ｐｆｉｚｅｒ）が挙げられる。本開示において有用なＣＮＴＦ誘導体としては、これらに限定されないが、アキソキン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ならびにＰＣＴ出願第ＷＯ９４／０９１３４号、同第ＷＯ９８／２２１２８号、および同第ＷＯ９９／４３８１３号が挙げられる。本開示において有用な成長ホルモン分泌促進剤（ＧＨＳ）アゴニストとしては、下記が挙げられる：米国特許第６，３５８，９５１号、ならびに米国特許出願第２００２／０４９１９６号および同第２００２／０２２６３７号、ならびにＰＣＴ出願第ＷＯ０１／５６５９２号および同第ＷＯ０２／３２８８８号。特定のＧＨＳアゴニストとしては、これらに限定されないが、ＮＮ７０３、ヘキサレリン、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ４２４ ３９１、Ｌ−６９２，４２９、およびＬ−１６３，２５５が挙げられる。
本開示において有用な５ＨＴ２ｃアゴニストとしては、米国特許第３，９１４，２５０号、ならびにＰＣＴ出願第ＷＯ０２／３６５９６号、同第ＷＯ０２／４８１２４号、同第ＷＯ０２／１０１６９号、同第ＷＯ０１／６６５４８号、同第ＷＯ０２／４４１５２号、同第ＷＯ０２／５１８４４号、同第ＷＯ０２／４０４５６号、および同第ＷＯ０２／４０４５７号が挙げられる。本開示において有用な特定の５ＨＴ２ｃアゴニストとしては、これらに限定されないが、ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、１Ｋ２６４、ＰＮＵ ２２３９４、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５、およびＹＭ３４８が挙げられる。
本開示において有用なＭｃ４ｒアゴニストとしては、ＰＣＴ出願第ＷＯ９９／６４００２号、同第ＷＯ００／７４６７９号、同第ＷＯ０１／９９１７５２号、同第ＷＯ０１／７４８４４号、同第ＷＯ０１／７０７０８号、同第ＷＯ０１／７０３３７号、同第ＷＯ０１／９１７５２号、同第ＷＯ０２／０５９０９５号、同第ＷＯ０２／０５９１０７号、同第ＷＯ０２／０５９１０８号、同第ＷＯ０２／０５９１１７号、同第ｗｏ０２／１２１６６号、同第ＷＯ０２１１１７１５号、同第ＷＯ０２／１２１７８号、同第ＷＯ０２／１５９０９号、同第ＷＯ０２／０６８３８７号、同第ＷＯ０２／０６８３８８号、同第ＷＯ０２／０６７８６９号、同第ＷＯ０３／００７９４９号、および同第ＷＯ０３／００９８４７号が挙げられる。本開示において有用な特定のＭｃ４ｒアゴニストとしては、ＣＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＥ−１０１４２、およびＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）が挙げられる。
本開示において有用なモノアミン再取り込み阻害剤としては、ＰＣＴ出願第ＷＯ０１／２７０６８号および同第ＷＯ０１／６２３４１号が挙げられる。本開示において有用な特定のモノアミン再取り込み阻害剤としては、米国特許第４，７４６，６８０号、同第４，８０６，５７０号、および同第５，４３６，２７２号、ならびに米国特許公開第２００２／０００６９６４号において開示されるシブトラミン（Ｍｅｒｉｄｉａ Ｏ／Ｒｅｄｕｃｔｉｌ（登録商標））が挙げられる。
本開示において有用なセロトニン再取り込み阻害剤、および放出剤としては、デクスフェンフルラミン、フルオキセチン、ならびにこれらに限定されないが、米国特許第６，３６５，６３３号、ならびにＰＣＴ特許出願第ＷＯ０１／２７０６０号および同第ＷＯ０１／１６２３４１号に記載されるものを含む、他のセロトニン再取り込み阻害剤が挙げられる。
本開示において有用な１１β ＨＳＤ−１阻害剤は、これらに限定されないが、ＢＶＴ ３４９８、ＢＶＴ ２７３３、およびＷＯ０１／９００９１、ＷＯ０１／９００９０、ＷＯ０１／９００９２において開示される化合物が挙げられる。本開示において有用な脱共役タンパク質（ＵＣＰ−１、ＵＣＰ−２、およびＵＣＰ−３）活性剤としては、ＰＣＴ特許出願第ＷＯ９９／００１２３号が挙げられる。本開示において有用な特定の脱共役タンパク質（ＵＣＰ−１、ＵＣＰ−２、およびＵＣＰ−３）活性剤としては、これらに限定されないが、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロぺニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、およびレチノイン酸が挙げられる。
本開示において有用なβ３アドレナリン受容体（β３）アゴニストとしては、米国特許第５，７０５，５１５号および米国特許第５，４５１，６７７号、ならびにＰＣＴ特許出願第ＷＯ０１／７４７８２号および同第ＷＯ０２／３２８９７号が挙げられる。本開示において有用な特定のβアゴニストとしては、これらに限定されないが、ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ／Ｔａｋｅｄａ）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、ＧＷ ４２７３５３、トレカドリン、Ｚｅｎｅｃａ Ｄ７１１４、およびＳＲ ５９１１９Ａが挙げられる。
本開示において有用な甲状腺ホルモンβアゴニストとしては、ＰＣＴ出願第ＷＯ０２／１５８４５号および日本特許出願第ＪＰ２０００２５６１９０号が挙げられる。本開示において有用な特定の甲状腺ホルモンβアゴニストとしては、これに限定されないが、ＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）が挙げられる。本開示において有用な特定の脂肪酸シンターゼ（ＰＡＳ）阻害剤は、これらに限定されないが、セルレニンおよびＣ７５が挙げられる。本開示において有用な特定のホスホジエテラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤としては、これらに限定されないが、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザパリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム、およびシロミラストが挙げられる。
本開示において有用なリパーゼ阻害剤は、これらに限定されないが、ＰＣＴ出願第ＷＯ０１／７７０９４号、ならびに米国特許第４，５９８，０８９号、同第４，４５２，８１３号、同第５，５１２，５６５号、同第５，３９１，５７１号、同第５，６０２，１５１号、同第４，４０５，６４４号、同第４，１８９，４３８号、および同第４，２４２，４５３号において開示されるものが挙げられる。本開示において有用な特定のリパーゼ阻害剤としては、これらに限定されないが、テトラヒドロリプスタチン（オルリスタット／Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））、Ｔｒｉｔｏｎ ＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テアサポニン、およびリン酸ジエチルウンベリフェリル、ＦＬ−３８６、ＷＡＹ−１２１８９８、Ｂａｙ−Ｎ−３１７６、バリラクトン、エステラシン、エベラクトンＡ、エベラクトンＢ、およびＲＨＣ ８０２６７が挙げられる。
ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤の例としては、これらに限定されないが、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、およびフルバスタチンが挙げられる。ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤の例は、米国特許第４，８０６，５６４号、同第４，８１６，４７７号、同第４，８４７，２７１号、および同第４，７５１，２３７号において開示されるβ−ラクトン誘導体、Ｕ．Ｓ．４，９８３，５９７および１９９０年６月２０日に出願されたＵ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．０７／５４０，９９２において開示されるβ−ラクタム誘導体、ならびに欧州特許公開第ＥＰ０４１１７０３号において開示される置換オキサシクロプロパン類似体である。スクアレンエポキシダーゼ阻害剤の例は、欧州特許公開第ＥＰ０３１８８６０号および日本特許公開第Ｊ０２１６９−５７１Ａ号において開示される。ＬＤＬ−受容体遺伝子誘導剤分子の例は、１９９１年３月１８日に出願された米国特許第５，１８２，２９８号において開示される。投与され得る他のコレステロール低下剤としては、ナイアシン、プロブコール、フィブリン酸（すなわち、クロフィブラートおよびゲムフィブロジル）、およびＬＤＬ−受容体遺伝子誘導剤が挙げられる。
ＰＡＲＰ阻害剤の例としては、これらに限定されないが、ヨードニトクマリン、５−ヨード−６−ニトロクマリン、３，４−ジヒドロ−５−メチル−イソキノリノン、４−アミノ−ｌ，８−ナフタルイミド、３−メトキシベンズアミド、８−ヒドロキシ−２−メチル−３−ヒドロ−キナゾリン−４−オン、２−｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−ｌ（２Ｈ）−ピリジニル］プロピル｝−８−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、５−フルオロ−ｌ−［４−（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−ｌ（ブチル］キナゾリン−２，４（ｌＨ，３Ｈ）−ジオン、３−（４−クロロフェニル）キノキサリン−５−カルボキサミド、２−（３’−メトキしフェニル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサム、２−（３’−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、ベンズアミド、３−アミノベンズアミド、３−アミノフタルヒドラジド、および１，５−ジヒドロキシイソキノリンが挙げられる。
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、および式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用することができる、上記化合物は、上記に引用される文献のような当該技術分野において記載されるように調製および投与することができる。
上記化合物は、本開示の組成物において使用することができるＡＣＭＳＤ阻害剤、抗糖尿病剤、抗肥満剤、コレステロール低下剤、ＮＡＤ＋レベルを増大する化合物、ＮＡＤ＋消費を抑制する化合物の例に過ぎない。この化合物の列挙は包括的であることを意味しないので、本開示の方法は、任意の抗肥満剤および任意の抗糖尿病剤を使用してもよく、任意の特定の構造クラスの化合物に限定されない。
本明細書で使用されるとき、「併用療法」は、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物質、多形体、もしくは溶媒和物と、少なくとも第２の薬剤との、これらの治療剤の相互作用から有益な効果を提供することが意図された特定の治療レジメンの一部としての投与を含む。併用の有益な効果としては、これらに限定されないが、治療剤の併用からもたらされる、協働効果、例えば、相乗効果および／または薬物動態もしくは薬力学相互作用、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。これらの治療剤の併用投与は、典型的には、定義された時間（選択される併用に応じて通常は分、時間、日、または週）にわたって実施される。「併用療法」は、一般的には意図されないが、付随的および恣意的に本開示の併用をもたらす別々の単剤療法レジメンの一部としてのこれらの治療剤の２つ以上の投与を包含することが意図され得る。
「併用療法」は、各治療剤が、異なる時間に任意の順序で、または交互に任意に順序で投与される、これらの治療剤の連続した投与、およびこれらの治療剤、または治療剤の少なくとも２つの、実質的に同時の投与を包含することが意図される。実質的同時投与は、例えば、対象に、固定比の各治療剤を有する単一のカプセル、または複数では、治療剤の各々の単一のカプセルを投与することによって達成することができる。各治療剤の連続または実質的同時投与は、これらに限定されないが、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、および粘膜組織を通した直接吸収を含む、任意の特定の経路によってもたらされ得る。治療剤は、同じ経路によって、または異なる経路によって投与することができる。例えば、選択される併用の第１の治療剤は、静脈内注射によって投与されてもよく、併用の他の治療剤は経口投与されてもよい。あるいは、例えば、全ての治療剤を経口投与してもよく、または全ての治療剤を静脈内注射によって投与してもよい。治療剤が投与される順序は、あまり重要ではない。
本明細書で使用される全ての割合および比は、別段に指示のない限り、重量による。本開示の他の特徴および利点は、異なる実施例から明らかとなるであろう。提供される実施例は、本開示の実施において有用な異なる成分および方法を例証する。一般的には、開示は、本明細書（添付の特許請求の範囲および図面を含む）において開示される特徴の任意の新規のもの、または任意の新規の組み合わせに及ぶ。実施例は特許請求される開示を限定しない。よって、開示の特定の態様、実施形態、または実施例と共に記載される特徴、整数、特性、化合物、または化学部分は、矛盾のない限り、本明細書に記載される任意の他の態様、実施形態、または実施例に適用可能であると理解されるものである。本開示に基づき、当業者は、本開示を実施するために有用な他の成分および方法を特定および使用することができる。また、別段に記載のない限り、本明細書において開示される任意の特徴は、同じまたは同様の目的を果たす代替の特徴によって置き換えられ得る。
例示的な実施形態
実施形態Ｉ−１．式（Ｉ）によって表される化合物：
Figure 2020500838
 またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であって、
式中、
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＯＲ２、ＳＨ、ＮＨ、ＮＨ２、またはハロゲンであり、
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、ＯＲ２、ＳＲ２、ＮＨ、ＮＨＲ２、またはハロゲンであり、
Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｏ−、−（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｐ−、
Figure 2020500838
 −（ＣＨ２）ｍＹ１ＣＨ＝ＣＨ−，−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−，−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｐ−，
−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）ＮＲ３（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｃ＝（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−、フェニル、ピリジニル、またはチオフェニルであり、
Ｙ１は、Ｏ、ＮＲ４、またはＳ（Ｏ）ｑであり、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであって、ヘテロアリールが、１つまたは２つの５〜７員環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含み、アリールおよびヘテロアリールが、ＲａおよびＲｂで置換されている、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されており、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ，−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ，
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ，−ＯＲｙ，−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＣＮ，−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘ，または
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２アルキルであり、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立してハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、
Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ，−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ，
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ，−ＯＲｙ，
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘ、または−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２アルキルであり、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、あるいは
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール環を形成し、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成し、
Ｒｃは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｘ、または−ＣＯ２Ｒｘであり、
各Ｒｄは、各出現で独立して、不在、Ｈ、またはメチルであり、
各Ｒｅは、各出現で独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨＲｚ、−ＯＨ、または−ＣＮであり、
各Ｒｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２であり、
Ｒｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ＲｙおよびＲｚは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
各ｍ、ｐ、ｑ、およびｒは、独立して、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
ｏは、０、１、２、３、または４であり、
点線は、任意の二重結合である、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
実施形態Ｉ−２．
Ｘ１は、Ｏ、ＯＲ２、またはハロゲンであり、
Ｘ２は、ＳまたはＯＲ２であり、
Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｏ−、
Figure 2020500838
 、−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）ＮＲ３（ＣＨ２）ｐ−、
−（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｃ＝（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−、またはフェニルであり、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであって、ヘテロアリールが、１つまたは２つの５〜７員環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含み、アリールおよびヘテロアリールが、ＲａおよびＲｂで置換されている、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されており、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒａは、Ｈ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ、−ＯＲｙ、または−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘであり、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立してハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、
Ｒｂは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ、−ＯＲｙ、または−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘであり、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、あるいは
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール環を形成し、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成し、
Ｒｃは、Ｈまたは−ＣＮであり、
各Ｒｄは、各出現で独立して、不在、Ｈ、またはメチルであり、
各Ｒｅは、各出現で独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨＲｚ、−ＯＨ、または−ＣＮであり、
各Ｒｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２であり、
Ｒｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ＲｙおよびＲｚは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
各ｍ、ｐ、およびｒは、独立して、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
ｏは、０、１、２、３、または４であり、
点線は、任意の二重結合である、実施形態Ｉ−１の化合物。
実施形態Ｉ−３．
Ｘ１は、Ｏであり、
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、またはＳＲ２であり、
Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−またはフェニルであり、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されており、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒａは、Ｈ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、または−ＯＲｙであり、アリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、
Ｒｂは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、または−ＯＲｙであり、アリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、
Ｒｃは、−ＣＮであり、
各Ｒｄは、各出現で独立して、不在、Ｈ、またはメチルであり、
各Ｒｅは、各出現で独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨＲｚ、−ＯＨ、または−ＣＮであり、
各Ｒｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ＲｙおよびＲｚは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
各ｍ、ｐ、およびｒは、独立して、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
ｏは、０、１、２、３、または４であり、
点線は、任意の二重結合である、実施形態Ｉ−１の化合物。
実施形態Ｉ−４．
Ｘ１は、Ｏであり、
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、またはＳＲ２であり、
Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−またはフェニルであり、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されており、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒａは、Ｈ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−ＯＲｙ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、または−ＯＲｙであり、アリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、
Ｒｂは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−ＯＲｙ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、または−ＯＲｙであり、アリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、
Ｒｃは、−ＣＮであり、
各Ｒｄは、各出現で独立して、不在またはＨであり、
各Ｒｅは、各出現で独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨＲｚ、−ＯＨ、または−ＣＮであり、
各Ｒｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ＲｙおよびＲｚは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
各ｍ、ｐ、およびｒは、独立して、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
ｏは、０、１、２、３、または４であり、
点線は、任意の二重結合である、実施形態Ｉ−１の化合物。
実施形態Ｉ−５．式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、もしくは（Ｉｊ）によって表される化合物：
Figure 2020500838
 またはその薬学的に許容される塩、もしくはその互変異性体である、実施形態Ｉ−１の化合物。
実施形態Ｉ−６．Ｒｃは、
−ＣＮ．
実施形態Ｉ−７．Ｒｄは、Ｈまたはメチルである、前述の実施形態のいずれか１つの化合物。
実施形態Ｉ−８．Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されている、前述の実施形態のいずれか１つの化合物。
実施形態Ｉ−９．Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたフェニルであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されている、前述の実施形態のいずれか１つの化合物。
実施形態Ｉ−１０．Ｒ１は、１つの５〜７員環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含み、ＲａおよびＲｂで置換されている、ヘテロアリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されている、前述の実施形態のいずれか１つの化合物。
実施形態Ｉ−１１．Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたピリジニルであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されている、前述の実施形態のいずれか１つの化合物。
実施形態Ｉ−１２．Ｒａは、Ｈであり、Ｒｂは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、または−ＯＲｙである、前述の実施形態のいずれか１つの化合物。
実施形態Ｉ−１３．Ｒａは、Ｈであり、Ｒｂは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒｘ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｒｘ、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＯ２Ｒｘ、または
Figure 2020500838
 である、前述の実施形態のいずれか１つの化合物。
実施形態Ｉ−１４．Ｒａは、ＯＲｙであり、Ｒｂは、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、または−ＯＲｙである、前述の実施形態のいずれか１つの化合物。
実施形態Ｉ−１５．Ｒａは、Ｈであり、Ｒｂは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、または−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘであり、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール環を形成し、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成する、前述の実施形態のいずれか１つの化合物。
実施形態Ｉ−１６．ｎは、０である、前述の実施形態のいずれか１つの化合物。
実施形態Ｉ−１７．ｎは、１である、前述の実施形態のいずれか１つの化合物。
実施形態Ｉ−１８．Ｒａは、ＯＨであり、Ｒｂは、ＯＨである、前述の実施形態のいずれか１つの化合物。
実施形態Ｉ−１９．実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１８のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む、薬学的組成物。
実施形態Ｉ−２０．１つ以上のさらなる治療剤を含む、実施形態Ｉ−１９による薬学的組成物。
実施形態Ｉ−２１．α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を治療する方法であって、ＡＣＭＳＤ機能不全と関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、１つ以上の実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１８のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
実施形態Ｉ−２２．α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を予防する方法であって、ＡＣＭＳＤ機能不全と関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、１つ以上の実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１８のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
実施形態Ｉ−２３．α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害のリスクを低減する方法であって、ＡＣＭＳＤ機能不全と関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、１つ以上の実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１８のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
実施形態Ｉ−２４．低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を治療する方法であって、低減したＮＡＤ＋レベルと関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、１つ以上の実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１８のいずれか１つの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
実施形態Ｉ−２５．低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を予防する方法であって、低減したＮＡＤ＋レベルと関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、１つ以上の実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１８のいずれか１つの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
実施形態Ｉ−２６．低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害のリスクを低減する方法であって、低減したＮＡＤ＋レベルと関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、１つ以上の実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１８のいずれか１つの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
実施形態Ｉ−２７．疾患は、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、脳腱黄色腫症（ＣＴＸ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、薬物誘発性胆汁うっ滞、妊娠性肝内胆汁うっ滞、非経口栄養関連胆汁うっ滞（ＰＮＡＣ）、細菌過増殖または敗血症関連胆汁うっ滞、自己免疫性肝炎、慢性ウイルス性肝炎、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝移植関連移植片対宿主病、生体移植肝再生、先天性肝線維症、総胆管結石症、肉芽腫性肝疾患、肝内または肝外悪性腫瘍、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、ウィルソン病、ゴーシェ病、ヘモクロマトーシス、およびα１−アンチトリプシン欠乏症から選択される慢性肝疾患である、実施形態Ｉ−２４〜Ｉ−２６のいずれか１つの方法。
実施形態Ｉ−２８．ミトコンドリア機能不全と関連した障害を治療する方法であって、代謝障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、細胞内ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）を増加させる、１つ以上の実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１８のいずれか１つの化合物を投与することを含む、方法。
実施形態Ｉ−２９．ミトコンドリア機能不全と関連した障害は、遺伝性ミトコンドリア疾患、一般的な代謝障害、神経変性疾患、老化関連障害、腎臓障害、または慢性炎症疾患である、実施形態Ｉ−２８の方法。
実施形態Ｉ−３０．一般的な代謝障害は、肥満またはＩＩ型糖尿病である、実施形態Ｉ−２９の方法。
実施形態Ｉ−３１．酸化代謝を促進する方法であって、代謝障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、細胞内ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）を増加させる、１つ以上の実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１８のいずれか１つの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
実施形態Ｉ−３２．ＡＣＭＳＤによって媒介される疾患または状態を治療、予防、またはそのリスクを低減するための薬剤の製造方法であって、薬剤は、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１８のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、方法。
実施形態Ｉ−３３．ＡＣＭＳＤによって媒介される疾患または状態を治療、予防、またはそのリスクを低減する方法における使用のための薬学的組成物であって、薬剤は、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１８のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物。
実施形態Ｉ−３４．α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を治療、予防、またはそのリスクを低減するための薬剤の製造における、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１８のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
実施形態Ｉ−３５．低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を治療、予防、またはそのリスクを低減するための薬剤の製造における、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１８のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
実施形態Ｉ−３６．ミトコンドリア機能不全と関連した障害を治療、予防、またはそのリスクを低減するための薬剤の製造における、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１８のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
実施形態Ｉ−３７．酸化代謝を促進するための薬剤の製造における、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１８のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
実施形態Ｉ−３８．α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を治療、予防、またはそのリスクを低減するための薬剤の製造における、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１８のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
実施形態Ｉ−３９．低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を治療、予防、またはそのリスクを低減するための薬剤としての使用のための、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１８のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態Ｉ−４０．ミトコンドリア機能不全と関連した障害を治療、予防、またはそのリスクを低減するための薬剤としての使用のための、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１８のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態Ｉ−４１．酸化代謝を促進するための薬剤としての使用のための、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１８のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態Ｉ−４２．低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を治療、予防、またはそのリスクを低減することにおける使用のための、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１８のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態Ｉ−４３．ミトコンドリア機能不全と関連した障害を治療、予防、またはそのリスクを低減することにおける使用のための、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１８のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態Ｉ−４４．酸化代謝を促進することにおける使用のための、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１８のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態Ｉ−４５．α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を治療、予防、またはそのリスクを低減する方法であって、ＡＣＭＳＤ機能不全と関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、式（ＩＩ）によって表される化合物：
Figure 2020500838
 またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であって、
式中、
Ｘ１は、Ｈ、Ｏ、Ｓ、ＯＲ２、ＳＨ、ＮＨ、ＮＨ２、またはハロゲンであり、
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、ＯＲ２、ＳＲ２、ＮＨ、ＮＨＲ２、またはハロゲンであり、
Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｏ−、−（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｐ−、
Figure 2020500838
 −（ＣＨ２）ｍＹ１ＣＨ＝ＣＨ−，−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−，−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｐ−，
−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）ＮＲ３（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｃ＝（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−、フェニル、ピリジニル、またはチオフェニルであり、
Ｙ１は、Ｏ、ＮＲ４、またはＳ（Ｏ）ｑであり、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであって、ヘテロアリールが、１つまたは２つの５〜７員環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含み、アリールおよびヘテロアリールが、ＲａおよびＲｂで置換されている、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されており、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ，−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ，
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ，−ＯＲｙ，−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＣＮ，−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘ，または
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２アルキルであり、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立してハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、
Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ，−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ，
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ，−ＯＲｙ，
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘ、または−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２アルキルであり、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、あるいは
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール環を形成し、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成し、
Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｘ、または−ＣＯ２Ｒｘであり、
各Ｒｄは、各出現で独立して、不在、Ｈ、またはメチルであり、
各Ｒｅは、各出現で独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨＲｚ、−ＯＨ、または−ＣＮであり、
各Ｒｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２であり、
Ｒｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ＲｙおよびＲｚは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
各ｍ、ｐ、ｑ、およびｒは、独立して、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
ｏは、０、１、２、３、または４であり、
点線は、任意の二重結合である、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を投与することを含む、方法。
実施形態ＩＩ−１．式（Ｉ）によって表される化合物：
Figure 2020500838
 またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であって、
式中、
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＯＲ２、ＳＨ、ＮＨ、ＮＨ２、またはハロゲンであり、
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、ＯＲ２、ＳＲ２、ＮＨ、ＮＨＲ２、またはハロゲンであり、
Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｏ−、−（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｐ−、
Figure 2020500838
 −（ＣＨ２）ｍＹ１ＣＨ＝ＣＨ−，−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−，−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｐ−，
−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）ＮＲ３（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｃ＝（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−、フェニル、ピリジニル、またはチオフェニルであり、
Ｙ１は、Ｏ、ＮＲ４、またはＳ（Ｏ）ｑであり、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであって、ヘテロアリールが、１つまたは２つの５〜７員環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含み、アリールおよびヘテロアリールが、ＲａおよびＲｂで置換されている、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されており、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ，−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ，
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ，−ＯＲｙ，−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＣＮ，−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘ，または
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２アルキルであり、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立してハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、
Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ，−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ，
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ，−ＯＲｙ，
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘ、または−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２アルキルであり、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、あるいは
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール環を形成し、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成し、
Ｒｃは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｘ、または−ＣＯ２Ｒｘであり、
各Ｒｄは、各出現で独立して、不在、Ｈ、またはメチルであり、
各Ｒｅは、各出現で独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨＲｚ、−ＯＨ、または−ＣＮであり、
各Ｒｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２であり、
Ｒｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ＲｙおよびＲｚは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
各ｍ、ｐ、ｑ、およびｒは、独立して、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
ｏは、０、１、２、３、または４であり、
点線は、任意の二重結合である、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−２．
Ｘ１は、Ｏ、ＯＲ２、またはハロゲンであり、
Ｘ２は、ＳまたはＯＲ２であり、
Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｏ−、
Figure 2020500838
 、−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）ＮＲ３（ＣＨ２）ｐ−、
−（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｃ＝（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−、またはフェニルであり、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであって、ヘテロアリールが、１つまたは２つの５〜７員環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含み、アリールおよびヘテロアリールが、ＲａおよびＲｂで置換されている、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されており、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒａは、Ｈ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ、−ＯＲｙ、または−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘであり、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立してハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、
Ｒｂは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ、−ＯＲｙ、または−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘであり、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、あるいは
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール環を形成し、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成し、
Ｒｃは、Ｈまたは−ＣＮであり、
各Ｒｄは、各出現で独立して、不在、Ｈ、またはメチルであり、
各Ｒｅは、各出現で独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨＲｚ、−ＯＨ、または−ＣＮであり、
各Ｒｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２であり、
Ｒｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ＲｙおよびＲｚは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
各ｍ、ｐ、およびｒは、独立して、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
ｏは、０、１、２、３、または４であり、
点線は、任意の二重結合である、実施形態ＩＩ−１の化合物。
実施形態ＩＩ−３．
Ｘ１は、Ｏであり、
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、またはＳＲ２であり、
Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−またはフェニルであり、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されており、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒａは、Ｈ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、または−ＯＲｙであり、アリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、
Ｒｂは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、または−ＯＲｙであり、アリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、
Ｒｃは、−ＣＮであり、
各Ｒｄは、各出現で独立して、不在、Ｈ、またはメチルであり、
各Ｒｅは、各出現で独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨＲｚ、−ＯＨ、または−ＣＮであり、
各Ｒｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ＲｙおよびＲｚは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
各ｍ、ｐ、およびｒは、独立して、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
ｏは、０、１、２、３、または４であり、
点線は、任意の二重結合である、実施形態ＩＩ−１の化合物。
実施形態ＩＩ−４．
Ｘ１は、Ｏであり、
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、またはＳＲ２であり、
Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−またはフェニルであり、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されており、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒａは、Ｈ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−ＯＲｙ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、または−ＯＲｙであり、アリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、
Ｒｂは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−ＯＲｙ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、または−ＯＲｙであり、アリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、
Ｒｃは、−ＣＮであり、
各Ｒｄは、各出現で独立して、不在またはＨであり、
各Ｒｅは、各出現で独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨＲｚ、−ＯＨ、または−ＣＮであり、
各Ｒｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ＲｙおよびＲｚは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
各ｍ、ｐ、およびｒは、独立して、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
ｏは、０、１、２、３、または４であり、
点線は、任意の二重結合である、実施形態ＩＩ−１の化合物。
実施形態ＩＩ−５．式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、もしくは（Ｉｊ）によって表される化合物：
Figure 2020500838
 またはその薬学的に許容される塩、もしくはその互変異性体である、実施形態ＩＩ−１の化合物。
実施形態ＩＩ−６．Ｒｃは、−ＣＮである、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−５のいずれか１つの化合物。
実施形態ＩＩ−７．Ｒｄは、Ｈまたはメチルである、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−６のいずれか１つの化合物。
実施形態ＩＩ−８．Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されている、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−７のいずれか１つの化合物。
実施形態ＩＩ−９．Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたフェニルであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されている、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−７のいずれか１つの化合物。
実施形態ＩＩ−１０．Ｒ１は、１つの５〜７員環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含み、かつＲａおよびＲｂで置換されたヘテロアリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されている、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−７のいずれか１つの化合物。
実施形態ＩＩ−１１．Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたピリジニルであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されている、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−７のいずれか１つの化合物。
実施形態ＩＩ−１２．Ｒａは、Ｈであり、Ｒｂは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、または−ＯＲｙである、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−１１のいずれか１つの化合物。
実施形態ＩＩ−１３．Ｒａは、Ｈであり、Ｒｂは、−ＣＯ２Ｈ、
−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒｘ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｒｘ、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＯ２Ｒｘ、または
Figure 2020500838
 である、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−１１のいずれか１つの化合物。
実施形態ＩＩ−１４．Ｒａは、ＯＲｙであり、Ｒｂは、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、または−ＯＲｙである、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−１１のいずれか１つの化合物。
実施形態ＩＩ−１５．Ｒａは、Ｈであり、Ｒｂは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、または−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘであり、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール環を形成し、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成する、前述の実施形態のいずれか１つの化合物。
実施形態ＩＩ−１６．ｎは、０である、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−１５のいずれか１つの化合物。
実施形態ＩＩ−１７．ｎは、１である、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−１５のいずれか１つの化合物。
実施形態ＩＩ−１８．Ｒａは、ＯＨであり、Ｒｂは、
ＯＨである、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−１１およびＩＩ−１６〜ＩＩ−１７のいずれか１つの化合物。
実施形態ＩＩ−１９．実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−１８のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む、薬学的組成物。
実施形態ＩＩ−２０．１つ以上のさらなる治療剤を含む、実施形態ＩＩ−１９による薬学的組成物。
実施形態ＩＩ−２１．α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を治療する方法であって、ＡＣＭＳＤ機能不全と関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、１つ以上の実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−１８のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
実施形態ＩＩ−２２．α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を予防する方法であって、ＡＣＭＳＤ機能不全と関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、１つ以上の実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−１８のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
実施形態ＩＩ−２３．α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害のリスクを低減する方法であって、ＡＣＭＳＤ機能不全と関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、１つ以上の実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−１８のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
実施形態ＩＩ−２４．低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を治療する方法であって、低減したＮＡＤ＋レベルと関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、１つ以上の実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−１８のいずれか１つの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
実施形態ＩＩ−２５．低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を予防する方法であって、低減したＮＡＤ＋レベルと関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、１つ以上の実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−１８のいずれか１つの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
実施形態ＩＩ−２６．低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害のリスクを低減する方法であって、低減したＮＡＤ＋レベルと関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、１つ以上の実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−１８のいずれか１つの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
実施形態ＩＩ−２７．疾患は、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、脳腱黄色腫症（ＣＴＸ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、薬物誘発性胆汁うっ滞、妊娠性肝内胆汁うっ滞、非経口栄養関連胆汁うっ滞（ＰＮＡＣ）、細菌過増殖または敗血症関連胆汁うっ滞、自己免疫性肝炎、慢性ウイルス性肝炎、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝移植関連移植片対宿主病、生体移植肝再生、先天性肝線維症、総胆管結石症、肉芽腫性肝疾患、肝内または肝外悪性腫瘍、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、ウィルソン病、ゴーシェ病、ヘモクロマトーシス、およびα１−アンチトリプシン欠乏症から選択される慢性肝疾患である、実施形態ＩＩ−２４〜ＩＩ−２６のいずれか１つの方法。
実施形態ＩＩ−２８．ミトコンドリア機能不全と関連した障害を治療する方法であって、代謝障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、細胞内ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）を増加させる、１つ以上の実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−１８のいずれか１つの化合物を投与することを含む、方法。
実施形態ＩＩ−２９．ミトコンドリア機能不全と関連した障害は、遺伝性ミトコンドリア疾患、一般的な代謝障害、神経変性疾患、老化関連障害、腎臓障害、または慢性炎症疾患である、実施形態ＩＩ−２８の方法。
実施形態ＩＩ−３０．一般的な代謝障害は、肥満またはＩＩ型糖尿病である、実施形態ＩＩ−２９の方法。
実施形態ＩＩ−３１．ミトコンドリア機能不全と関連した障害は、遺伝性ミトコンドリア疾患、代謝障害、神経変性疾患、慢性炎症疾患、脂肪肝疾患、腎臓障害、または老化関連障害である、実施形態ＩＩ−２８の方法。
実施形態ＩＩ−３２．酸化代謝を促進する方法であって、代謝障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、細胞内ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）を増加させる、１つ以上の実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−１８のいずれか１つの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
実施形態ＩＩ−３３．ＡＣＭＳＤによって媒介される疾患または状態を治療、予防、またはそのリスクを低減するための薬剤の製造方法であって、薬剤は、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−１８のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、方法。
実施形態ＩＩ−３４．ＡＣＭＳＤによって媒介される疾患または状態を治療、予防、またはそのリスクを低減する方法における使用のための薬学的組成物であって、薬剤は、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−１８のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物。
実施形態ＩＩ−３５．α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を治療、予防、またはそのリスクを低減するための薬剤の製造における、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−１８のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
実施形態ＩＩ−３６．低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を治療、予防、またはそのリスクを低減するための薬剤の製造における、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−１８のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
実施形態ＩＩ−３７．ミトコンドリア機能不全と関連した障害を治療、予防、またはそのリスクを低減するための薬剤の製造における、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−１８のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
実施形態ＩＩ−３８．酸化代謝を促進するための薬剤の製造における、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−１８のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
実施形態ＩＩ−３９．α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を治療、予防、またはそのリスクを低減するための薬剤の製造における、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−１８のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
実施形態ＩＩ−４０．低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を治療、予防、またはそのリスクを低減するための薬剤としての使用のための、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−１８のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態ＩＩ−４１．ミトコンドリア機能不全と関連した障害を治療、予防、またはそのリスクを低減するための薬剤としての使用のための、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−１８のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態ＩＩ−４２．酸化代謝を促進するための薬剤としての使用のための、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−１８のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態ＩＩ−４３．低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を治療、予防、またはそのリスクを低減することにおける使用のための、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−１８のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態ＩＩ−４４．ミトコンドリア機能不全と関連した障害を治療、予防、またはそのリスクを低減することにおける使用のための、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−１８のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態ＩＩ−４５．酸化代謝を促進することにおける使用のための、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−１８のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態ＩＩ−４６．α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を治療、予防、またはそのリスクを低減する方法であって、ＡＣＭＳＤ機能不全と関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、式（ＩＩ）によって表される化合物：
Figure 2020500838
 またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であって、
式中、
Ｘ１は、Ｈ、Ｏ、Ｓ、ＯＲ２、ＳＨ、ＮＨ、ＮＨ２、またはハロゲンであり、
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、ＯＲ２、ＳＲ２、ＮＨ、ＮＨＲ２、またはハロゲンであり、
Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｏ−、−（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｐ−、
Figure 2020500838
 −（ＣＨ２）ｍＹ１ＣＨ＝ＣＨ−，−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−，−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｐ−，
−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）ＮＲ３（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｃ＝（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−、フェニル、ピリジニル、またはチオフェニルであり、
Ｙ１は、Ｏ、ＮＲ４、またはＳ（Ｏ）ｑであり、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであって、ヘテロアリールが、１つまたは２つの５〜７員環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含み、アリールおよびヘテロアリールが、ＲａおよびＲｂで置換されている、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されており、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ，−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ，
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ，−ＯＲｙ，−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＣＮ，−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘ，または
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２アルキルであり、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立してハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、
Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ，−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ，
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ，−ＯＲｙ，
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘ、または−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２アルキルであり、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、あるいは
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール環を形成し、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と共に隣接する原子上にあるとき、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成し、
Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｘ、または−ＣＯ２Ｒｘであり、
各Ｒｄは、各出現で独立して、不在、Ｈ、またはメチルであり、
各Ｒｅは、各出現で独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨＲｚ、−ＯＨ、または−ＣＮであり、
各Ｒｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２であり、
Ｒｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ＲｙおよびＲｚは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
各ｍ、ｐ、ｑ、およびｒは、独立して、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
ｏは、０、１、２、３、または４であり、
点線は、任意の二重結合である。
本開示をここで、下記の実施例を参照しながら、例としてのみ説明する。
化合物調製
一般方法および材料
全ての化学物質は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒから購入した。以下に指示される重溶媒を使用することによって、１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、２００および４００ ＭＨｚで記録し、１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、１００．６および５０．３ＭＨｚで記録した。ＴＬＣは、アルミニウム裏打ちシリカプレート（シリカゲル６０ Ｆ２５４）上で行った。全ての反応は、窒素雰囲気下、蒸留溶媒を用いて行った。全ての試験された化合物は、ＨＰＬＣ分析によって決定される＞９５％純度を有することを見出した。ＨＰＬＣグレード水は、タンデムＭｉｌｌｉ−Ｒｏ／Ｍｉｌｌｉ−Ｑ装置から入手した。分析的ＨＰＬＣ測定は、ＣＢＭ−２０Ａ通信バスモジュール、２つのＬＣ−２０ＡＤ二重ピストンポンプ、ＳＰＤ−Ｍ２０Ａフォトダイオードアレイ検出器、および２０μＬステンレス鋼ループを有するＲｈｅｏｄｙｎｅ ７７２５ｉインジェクターを備える、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−２０ＡＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅで行った。
本明細書において下記の例および他の場所で使用される略語は次のとおりである：
Ａｃ２Ｏ 無水酢酸
ＡｃＯＨ 酢酸
ＡＩＢＮ アゾビスイソブチロニトリル
ａｔｍ 雰囲気
ｂｒ ブロード
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＥ ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＳＩ エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯ２ ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ エタノール
ＥｔＯ−Ｎａ＋ ナトリウムエトキシド
Ｅｔ３ＮＨ＋Ｃｌ− トリエチルアミン塩酸塩
ｈ 時間（複数可）
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー−質量分析
ｍ 多重項
ＭｅＩ ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＨｚ メガヘルツ
ｍｉｎ 分
ＭＳ 分子ふるい
ＭＴＢＥ ２−メトキシ−２−メチルプロパン
ＭＷ マイクロ波
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンアミド
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＰＥＴ 石油エーテル
ｐｐｍ 百万分率
ｐ−ＴＳＡ パラ−トルエンスルホン酸
ｒ．ｔ． 室温
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
実施例１：中間体１．２−６−メチル−５−ニトロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
Figure 2020500838
 ９６％Ｈ２ＳＯ４（１５ｍＬ）および７０％ＨＮＯ３（１５ｍＬ）の撹拌混合物に、６−メチルピリミジン−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２．５ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を５０°Ｃで１０時間保持した。混合物を室温まで冷却し、多量の氷水に注いだ。固体を回収し、真空乾燥させた。ＭｅＯＨでの再結晶化により、最終化合物（２．７ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ２．３１（ｓ、３Ｈ）、１１．８２（ｓ、１Ｈ）、１１．８５（ｓ、１Ｈ）．
実施例２：中間体２．２−（２−ホルミル−６−メトキシフェノキシ）酢酸２−エチル
Figure 2020500838
 ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中の出発化合物２．１（３ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（４．１ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（４４３ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を還流で３０分継続した後、クロロ酢酸エチル（２．６ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）を混合物に滴下した。撹拌を還流で追加の６時間継続した。溶媒を真空除去した。粗製物を水で溶解し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発により、表題化合物２．２（３．２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏでの破砕後、純粋な白色の固体として得た。収率６８％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７ Ｈｚ，２Ｈ）；４．８（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝５ Ｈｚ，１Ｈ），１０．６（ｓ，１Ｈ）．
実施例３：中間体３．２−６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
Figure 2020500838
 ステップ１．Ｎ−カルバモイル−２−シアノ−３−オキソブタンアミド（３．２）
中間体３．１（５ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）、Ａｃ２Ｏ（２０ｍＬ）、および溶融ＺｎＣｌ２（５００ｍｇ、ｍｍｏｌ）の混合物を、溶液が得られるまで数分間穏やかに加熱した。溶液を氷浴で直ちに冷却した。凝固した生成物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥させ、中間体３．２（４．５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を無色の針状物として得た。収率６８％．ｍｐ．１６１°Ｃ（ｄｅｃ）。
ステップ２．６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（３．３）
中間体３．２（４．０ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を１０％ＮａＯＨ（２０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を振盪して溶液を得、これは数分後に凝固した。凝固した混合物を水浴で６０°Ｃで５分間加熱し、室温まで冷却し、５０％ＡｃＯＨで酸性化した。得られた沈殿物を回収し、真空乾燥させ、中間体３．３（２．８ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ２．０８（ｓ、３Ｈ）、１０．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ２３．８、７９．９、１２０．１、１５９．４、１６５．６、１７３．７。
実施例４：中間体４．２−
Figure 2020500838
 ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中の出発化合物４．１（５００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（６４５ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（７０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を還流で３０分継続した後、クロロ酢酸エチル（０．４ｍＬ、３．７４ｍｍｏｌ）を混合物に滴下した。撹拌を還流で追加の３時間継続した。溶媒を真空除去した。粗製物を水で溶解し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発により、表題化合物４．２（６２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。収率９６％；＝
実施例５：中間体５．４−２−（３−ホルミルフェノキシ）酢酸エチル
Figure 2020500838
 ステップ１．３’，５’−ジフルオロ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅカルバルデヒド（５．３）
ＤＭＥ（７ｍＬ）中の化合物５．２（０．１５ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（７８ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を室温で５分継続した。２−ホルミルフェニルボロン酸５．１（２０２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７４５ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を順に添加した。撹拌を還流で４時間継続した。溶媒を真空除去した。粗製物を水で溶解し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。反応粗製物のフラッシュクロマトグラフィー精製（溶離液ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ）により、表題化合物５．３（１８０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を褐色っぽい油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．２０（ｓ、３Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４〜７．７０（ｍ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、１０．０２（ｓ、１Ｈ）。
ステップ２．２−（３−ホルミルフェノキシ）酢酸エチル（５．４）
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の中間体５．３（４００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、−１５°Ｃ でＤＣＭ中のＢＢｒ３（３．８４ｍＬ）の１Ｍ溶液を滴下した。撹拌を−１５°Ｃで２時間、次いで室温で１６時間継続した。反応物を水の添加によってクエンチした。有機相を回収し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗アルデヒド水和物（２９０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ／アセトン（３／６ｍＬ）およびＡ−１５（２００ｍｇ）の混合物に可溶化した。撹拌を還流で穏やかに７２時間継続した。反応混合物を濾過した。溶媒を真空除去した。粗製物を水で溶解し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、表題化合物５．４（１３０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。収率４８％。１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．９５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、１０．０３（ｓ、１Ｈ）。
実施例６：中間体６．４−６−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
Figure 2020500838
 ステップ１．（Ｚ）−２−シアノ−３−エトキシブト−２−エン酸エチル（６．３）
シアノ酢酸エチル６．１（３．７６ｍＬ、３５．３６ｍｍｏｌ）およびオルト酢酸トリエチル６．２（９．７ｍＬ、５３．０４ｍｍｏｌ）の混合物に、触媒量のＡｃＯＨ（０．２４ｍＬ）を添加した。撹拌を還流で１８時間継続した。形成された固体を回収し、真空乾燥させた。化合物６．３（４．７ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を黄色っぽい粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、４．２０（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．２０（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）。
ステップ２．６−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（６．４）
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の中間体６．３（４．７ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、チオ尿素（１．９５ｇ、２６ｍｍｏｌ）および新しく調製したＥｔＯ−Ｎａ＋（１．７７ｇ、２６ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を還流で１８時間継続した。溶媒を真空除去し、粗製物を水で溶解し、２回ＥｔＯＡｃで洗浄した。ｐＨを３Ｎ ＨＣｌの添加によって５に調節した。沈殿物を回収し、真空乾燥させた。中間体６．４（２．６ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を淡褐色の粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ２．３１（ｓ、３Ｈ）、１３．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）、１３．１（ｂｒｓ、１Ｈ）。
実施例７：中間体７．２−２−（２−ホルミルフェノキシ）酢酸エチル
Figure 2020500838
 ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中の出発化合物７．１（１．５ｇ、１２．２８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（１．７ｇ、１２．２８ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（２７１ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を還流で３０分間継続した後、クロロ酢酸エチル（１．３１ｍＬ、１２．２８ｍｍｏｌ）を混合物に滴下した。撹拌を次いで還流で追加の６時間継続した。溶媒を真空除去した。粗製物を水で溶解し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発により、表題化合物７．２（１．８ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。収率７５％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊｄ＝７．７ Ｈｚ，Ｊｄ＝１．８ Ｈｚ，１Ｈ），１０．５（ｓ，１Ｈ）．
実施例８：中間体８．１−２−（２−ホルミル−６−メトキシフェノキシ）−２−メチル−プロパン酸エチル
Figure 2020500838
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の出発化合物２．１（５００ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５００ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１４２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、および３−ブロモ−３−メチル−酪酸エチル（０．７３ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を１１０°Ｃで追加の４時間継続した。反応物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。反応混合物のフラッシュクロマトグラフィー精製（溶離液ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、０〜２０％）により、表題化合物８．１（５７０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。収率６３％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，３Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，２Ｈ），７．１（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊｄ＝７．５ Ｈｚ，Ｊｄ＝１．９ Ｈｚ，１ｈ），１０．５０（ｓ，１Ｈ）．
実施例９：中間体９．１−２−（２−ホルミル−６−メトキシフェノキシ）プロパン酸メチル
Figure 2020500838
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の出発化合物２．１（５００ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５００ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１１０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、および２−ブロモ−プロピオン酸メチル（０．６４ｍＬ、４．９４ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を１１０°Ｃで追加の４時間継続した。反応物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。反応混合物のフラッシュクロマトグラフィー精製（溶離液ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、０〜２０％）により、表題化合物９．１（６２６ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。収率８０％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，２Ｈ），７．１１−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．４５（ｍ，１Ｈ），１０．６（１Ｈ）．
実施例１０：中間体１０．２−２−（２−エトキシ−６−ホルミルフェノキシ）酢酸エチル
Figure 2020500838
 ＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）中の出発化合物１０．１（５００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（４５５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（６５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を還流で３０分間継続した後、クロロ酢酸エチル（０．３５ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を混合物に滴下した。撹拌を還流で追加の１６時間継続した。溶媒を真空除去した。粗製物を水で溶解し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。反応混合物のフラッシュクロマトグラフィー精製（溶離液ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、０〜２０％）により、表題化合物１０．２（６５０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を黄色っぽい油として得た。収率９０％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝７ Ｈｚ，３Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，２Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），７．１２−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊｄ＝５．８ Ｈｚ，Ｊｄ＝３．５ Ｈｚ，１Ｈ），１０．６（ｓ，１Ｈ）．
実施例１１：中間体１１．２−２−（２−ホルミル−４−メトキシフェノキシ）酢酸エチル
Figure 2020500838
 ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の出発化合物１１．１（０．２５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（４１４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（４５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を還流で３０分間継続した後、クロロ酢酸エチル（０．２７ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を混合物に滴下した。撹拌を還流で追加の１６時間継続した。溶媒を真空除去した。粗製物を水で溶解し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。反応混合物のフラッシュクロマトグラフィー精製（溶離液ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、０〜２０％）により、表題化合物１１．２（４５０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。収率９４％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊｄ＝９．４ Ｈｚ，Ｊｄ＝３．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，１Ｈ），１０．５（ｓ，１Ｈ）．
実施例１２：中間体１２．３−３’−ホルミル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸エチル
Figure 2020500838
 テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（５９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および中間体１２．１（０．１９ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（５ｍＬ）に溶解した。別のフラスコに、Ｋ２ＣＯ３、化合物１２．２（３００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＥ（５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１０分撹拌した。溶液を、カニューレを通して共に混合した。撹拌を１１０°Ｃで２０時間継続した。粗反応混合物を水に注ぎ、３Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。反応混合物のフラッシュクロマトグラフィー精製（溶離液ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、０〜２０％）により、表題化合物１２．３（２８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を有色の油として得た。収率６５％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４４（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，３Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，７．６ Ｈｚ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），１０．１１（ｓ，１Ｈ）．
実施例１３：実施例１３．２−２−（２−エトキシ−４−ホルミルフェノキシ）酢酸
Figure 2020500838
 ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の出発化合物１３．１（５００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（６２１ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（６７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を還流で３０分間継続した後、クロロ酢酸エチル（０．４ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）を混合物に滴下した。撹拌を還流で追加の１６時間継続した。溶媒を真空除去した。粗製物を水で溶解し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。反応混合物のフラッシュクロマトグラフィー精製（溶離液ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、０〜２０％）により、表題化合物１３．２（８４８ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。収率７５％；１Ｈ ＮＭＲ（２００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ），１．５３（ｔ，Ｊ＝７ Ｈｚ，３Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，２Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ）．
実施例１４：中間体１４．３−２−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ）−３−メトキシベンズアルデヒド
Figure 2020500838
 ステップ１．２−（２−ホルミル−６−メトキシフェノキシ）アセトニトリル（１４．１）
ＣＨ３ＣＮ（３５ｍＬ）中の出発化合物２．１（１ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（９９７ｍｇ、７．２３ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１４８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を還流で３０分間継続した後、クロロ酢酸エチル（０．５ｍＬ、７．２３ｍｍｏｌ）を混合物に滴下した。撹拌を還流で追加の１６時間継続した。溶媒を真空除去した。粗混合物を水で溶解し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、化合物１４．１（１．１４ｇ、６ｍｍｏｌ）を褐色っぽい固体として得た。収率９１％；１Ｈ ＮＭＲ（２００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９５（ｓ，３Ｈ），５．０（ｓ，３Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊｄ＝７ Ｈｚ，Ｊｄ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），１０．４（ｓ，１Ｈ）．
ステップ２．２−（２−（ジメトキシメチル）−６−メトキシフェノキシ）アセトニトリル（１４．２）
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の出発化合物１４．１（１．１４ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、オルトギ酸トリメチル（６．５ｍＬ、５９．６ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴＳＡ（１１３．４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を還流で２４時間継続した。溶媒を真空除去した。粗混合物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で溶解した。有機抽出物をＮａＨＣＯ３（飽和溶液）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。表題化合物１４．２（１．３ｇ、５ｍｍｏｌ）を褐色の油として得た。収率８３％．１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．３９（ｓ、６Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、４．８４（ｓ、２Ｈ）、５．６６（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）。
ステップ３．２−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ）−３−メトキシベンズアルデヒド（１４．３）
トルエン（４５ｍｌ）中の中間体１４．２（１．１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３ＮＨ＋Ｃｌ−（１．９ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（９０２ｍｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を還流で１６時間継続した。反応混合物を水に注ぎ、次いで１０分撹拌した。有機相を回収した。有機相のｐＨを３Ｎ ＨＣｌで４に調節し、続いてＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）での抽出を行った。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、化合物１４．３（５６０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を褐色の油として得た。収率５２％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．８８（ｓ、３Ｈ）、５．５４（ｓ、２Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝４．１９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、１０．２（ｓ、１Ｈ）。
実施例１５：中間体１５．３−２−（３−ホルミルフェニル）酢酸
Figure 2020500838
 ステップ１．２−（３−（ブロモメチル）フェニル）酢酸（１５．２）
ＣＣｌ４（３０ｍＬ）中の出発化合物１５．１（２ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（２．６ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１１ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を還流で１６時間継続した。溶媒を真空除去した。粗製物を水で溶解し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。表題化合物１５．２（２．９ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏでの破砕後、白色の固体として得た。収率９５％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．８３（ｓ、２Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．３２〜７．３６（ｍ、３Ｈ）、９．３０（ｓ、１Ｈ）。
ステップ２．２−（３−ホルミルフェニル）酢酸（１５．３）
中間体１５．２（１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の１：１混合物に溶解し、ヘキサメチレンテトラミン（１．６６ｇ、１１．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流まで４時間加熱した。濃縮ＨＣｌ（２ｍＬ）を混合物に還流で慎重に添加した。撹拌をこの温度で追加の３０分間継続した後、反応混合物を冷却させた。溶媒を真空除去した。粗製物を水で溶解し、ｐＨをＮａＨＣＯ３の添加によって８に調節した。有機相を２回ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。次いでｐＨを３Ｎ ＨＣｌの添加によって３に調節した。粗混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物１５．３（５２０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。収率７２％．１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．７１（ｓ、２Ｈ）、７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｓ、２Ｈ）、１０．０３（ｓ、１Ｈ）。
実施例１６：中間体３５．１−２−（２−エトキシ−６−ホルミル−フェノキシ）−アセトアミド
Figure 2020500838
 ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の出発化合物１０．１（３００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３７５ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（４１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、およびエチル２−ブロモアセトアミド（３１２ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を還流で追加の１６時間継続した。溶媒を真空除去した。粗製物を水で溶解し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して表題化合物３５．１（６５０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を黄色っぽい粉末として得た。収率８９％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４８（ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，３Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．２（ｓ，１Ｈ）．
実施例１７：中間体１７．２−３’−ホルミル−ビフェニル−２−カルボン酸エチルエステル
Figure 2020500838
 テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（７３ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）および中間体１２．１（０．２７ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（４９２ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、化合物１７．１（４００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（５ｍＬ）を別個のフラスコに溶解し、得られた混合物を１０分撹拌した。２つの溶液を次いでカニューレを通して共に混合し、撹拌を１１０°Ｃで２０時間継続した。粗反応混合物を水に注ぎ、３Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗反応混合物のフラッシュクロマトグラフィー精製（溶離液ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、０〜２０％）により、表題化合物１７．２（３５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。収率６０％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０３（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，３Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），１０（ｓ，１Ｈ）．
実施例１８：（Ｅ）−２−（２−メトキシ−６−（２−（５−ニトロ−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ビニル）フェノキシ）酢酸（化合物Ｉ−１）
Figure 2020500838
 ｎ−ブタノール（６ｍＬ）中の中間体１．２（２００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および中間体２．２（３０４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ピぺリジン（０．１２ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を一晩還流で継続した。冷却後、固体を回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥させた。固体をＥｔＯＨで溶解し、得られた溶液をＫＯＨの２モル溶液で塩基性化した後、追加の６時間撹拌した。揮発物を真空除去した。粗製物を水で溶解し、３Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ３まで酸性化した。化合物Ｉ−１（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を黄色っぽい固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ３．８１（ｓ、３Ｈ）、４．５８（ｓ、３Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、２Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１１．６８（ｂｒｓ、１Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ５６．２、６９．３、１１５．５、１１５．５、１１９．４、１２４．８、１２６．６、１２８．１、１３７、１４６．１、１４８．３、１４９．６、１５２．３、１５６．８、１７０．３、ＨＰＬＣ：９６．１％．
実施例１９：（Ｅ）−２−（２−（２−（５−シアノ−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ビニル）−６−メトキシフェノキシ）酢酸（化合物Ｉ−２）
Figure 2020500838
 ｎ−ブタノール（１５ｍＬ）中の中間体３．３（４００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）および中間体２．２（９６４ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ピぺリジン（０．２９ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を一晩還流で継続した。冷却後、固体を回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥させた。固体をＮａＯＨの２Ｍ溶液で溶解し、追加の６時間撹拌した。粗製物を冷水で希釈し、３Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ３まで酸性化し、化合物Ｉ−２（３００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を黄色っぽい固体として得た。収率３３％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ３．８２（ｓ、３Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．３（ｍ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、１１．９０（ｓ、１Ｈ）、１２（ｂｒｓ、１Ｈ）、１２．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ５６．４、６９．４、８６、１１５．２、１１５．８、１１７．６、１１９．２、１２５．１、１２８．２、１３８．１、１４６．３、１５０．３、１５２．４、１５７．８、１６１．９、１７０．５、ＨＰＬＣ：９５．０１％．
実施例２０：（Ｅ）−２−（３−（２−（５−シアノ−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ビニル）フェノキシ）酢酸（化合物Ｉ−３）
Figure 2020500838
 ｎ−ブタノール（１０ｍＬ）中の中間体３．３（２００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）および中間体４．２（３３５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ピぺリジン（０．１５ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を一晩還流で継続した。冷却後、固体を回収し、冷たいＥｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥させた。固体をＮａＯＨの２モル溶液で溶解し、得られた溶液を次いで追加の６時間撹拌した。粗混合物を冷水で希釈し、次いで水性溶液を３Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ３まで酸性化し、化合物Ｉ−３（１８０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を黄色っぽい固体として得た。収率４３％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ４．７６（ｓ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ、１Ｈ）、１１．７（ｓ、１Ｈ）、１１．９（ｓ、１Ｈ）、１３（ｂｒｓ、１Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ６４．８、８６．１、１１４．１、１１５．１、１１６．９、１１７．６、１２１．５、１３０．７、１３５．７、１４２．６、１５０．２、１５７．４、１５８．５、１６１．８、１７０．３、ＨＰＬＣ：９８．３％．
実施例２１：（Ｅ）−６−（２−（３’，５’−ジフルオロ−４’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ビニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（化合物Ｉ−４）
Figure 2020500838
 ｎ−ブタノール（１０ｍＬ）中の中間体３．４（７７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および中間体５．４（１３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ピぺリジン（０．０５ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を一晩還流で継続した。冷却後、固体を回収し、冷たいＥｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥させた。固体をＮａＯＨの１モル溶液で溶解し、追加の６時間撹拌した。粗製物を冷水で希釈し、３Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ３まで酸性化し、化合物Ｉ−４（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を黄色っぽい固体として得た。収率２２％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ６．９０（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１０．５（ｓ、１Ｈ）、１１．６（ｓ、１Ｈ）、１１．９０（ｓ、１Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８７．７、１１５．１、１１５．３（２ＪＣＦ＝２２Ｈｚ）、１１６．６、１１９．７、１２８．７、１３０．２、１３１．５、１３２．４（３ＪＣＦ＝９Ｈｚ）、１３４．２、１３５．１５、１３５．４（２ＪＣＦ＝１６Ｈｚ）、１４２．４、１４２．６、１５１．８、１５３．８（１ＪＣＦ＝２４２Ｈｚ）、１５３．９（１ＪＣＦ＝２４２ＭＨｚ）、１５８．５、１６３．２、ＨＰＬＣ：９８．３％．
実施例２２：（Ｅ）−２−（２−（２−（５−シアノ−６−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ビニル）−６−メトキシフェノキシ）酢酸（化合物Ｉ−５）
Figure 2020500838
 ｎ−ブタノール（１０ｍＬ）中の中間体６．４（２５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）および中間体２．２（２３８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ピぺリジン（０．１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を一晩還流で継続した。冷却後、固体を回収し、冷たいＥｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥させた。固体をＮａＯＨの１Ｍ溶液で溶解し、追加の６時間撹拌した。粗混合物を冷水で希釈し、３Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ３まで酸性化し、橙色の固体を得た。粗生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ−１：２の混合物中で沸騰させ、表題化合物Ｉ−５（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を黄色っぽい固体として得た。収率６２％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ３．８２（ｓ、３Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、１２．９（ｂｒｓ、１Ｈ）、１３．０（ｓ、２Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ５６．４、６９．５、８８．９、１１４．９、１１５．９、１１７．４、１１９．２、１２５．０、１２８．２、１３９．１、１４６．４、１５２．４、１５６．９、１５８．９、１７０．４、１７６．４．ＨＰＬＣ：９２．４％．
実施例２３：（Ｅ）−２−（２−（２−（５−シアノ−６−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ビニル）フェノキシ）酢酸（化合物Ｉ−６）
Figure 2020500838
 ｎ−ブタノール（８ｍＬ）中の中間体６．４（２００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）および中間体７．２（３００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ピぺリジン（０．１５ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を一晩還流で継続した。固体を回収し、冷たいＥｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥させた。固体をＮａＯＨ（２０ｍＬ）の１Ｍ溶液で溶解し、追加の６時間撹拌した。粗生成物を冷水で希釈し、３Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ３まで酸性化し、表題化合物Ｉ−６（１７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を黄色っぽい固体として得た。収率４３％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ４．８４（ｓ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）８．１９（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、１３（ｓ、２Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ５５．３、６５．３、８８．７、１１３．２、１１５．１、１１７．５、１２１．９、１２３．４、１２９．８、１３２．７、１３９．５、１５７．２、１５９．１、１７０．１、１７６．６、ＨＰＬＣ：９６．０２％．
実施例２４：（Ｅ）−６−（２−（３’，５’−ジフルオロ−４’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ビニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（化合物Ｉ−７）
Figure 2020500838
 ｎ−ブタノール（１０ｍＬ）中の中間体６．４（８４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および中間体５．４（１３０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ピぺリジン（０．０５ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を一晩１２０℃で継続した。固体を回収し、冷たいＥｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥させた。固体を、ＫＯＨ（２０ｍＬ）の１Ｍ溶液で溶解し、追加の６時間撹拌した。粗混合物を冷水で希釈し、３Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ３まで酸性化し、表題化合物Ｉ−７（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を黄色っぽい固体として得た。収率１８％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ６．９（ｄ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．８（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１ Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ、１Ｈ）、１０．５（ｓ、１Ｈ）、１２．９（ｂｒｓ、１Ｈ）、１３（ｓ、１Ｈ）、ＨＰＬＣ：９６．４％．
実施例２５：（Ｅ）−２−（２−（２−（５−シアノ−６−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ビニル）−６−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパン酸（化合物Ｉ−８）
Figure 2020500838
 ステップ１．（Ｅ）−２−（２−（２−（５−シアノ−６−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ビニル）−６−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパン酸エチル（２０）
エタノール（１５ｍＬ）中の中間体６．２（２００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）および中間体８．１（３５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピぺリジン（０．１２ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）および分子ふるいを添加した。撹拌を還流で一晩継続した。冷却後、固体を回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥させた。中間体２０（２５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を黄色っぽい固体として得た。収率５１％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１．２３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．４２（ｓ、６Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、４．１７（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｍ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、１３．０５（ｂｒｓ、２Ｈ）。
ステップ２．（Ｅ）−２−（２−（２−（５−シアノ−６−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ビニル）−６−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパン酸（Ｉ−８）
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物２０（２１０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＭＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加した。撹拌を室温で１６時間継続した。溶媒を真空除去した。粗製物を水で溶解し、２回ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。ｐＨを１Ｎ ＨＣｌの添加によって３に調節し、続いてＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）での抽出を行った。有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。アセトン／Ｅｔ２Ｏの混合物での破砕により、表題化合物Ｉ−８（１１５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を黄色っぽい固体として得た。収率５８％１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１．３８（ｓ，６Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１６．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ）；８．１９（ｄ，Ｊ＝１６．５ Ｈｚ，１Ｈ），１２．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），１３．０４（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２５．４，２５．４，５５．５，８１．３，８８．２，１１５．２，１１７．７，１１９．３，１２４．６，１２９．３，１３９．３，１４３．９，１５２．９，１５６．９，１５９．１，１７４．８，１７６．３；ＨＰＬＣ：９６．１％
実施例２６：（Ｅ）−２−（２−（２−（５−シアノ−６−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ビニル）−６−メトキシフェノキシ）プロパン酸（化合物Ｉ−９）
Figure 2020500838
 ｎ−ブタノール（１０ｍＬ）中の中間体６．２（１８０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）および中間体９．１（３００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ピぺリジン（０．１ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を一晩１２０°Ｃで継続した。混合物を氷浴で冷却した。得られた固体を回収し、冷たいＥｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥させた。固体を次いでＫＯＨ（２０ｍＬ）の１Ｍ溶液に溶解し、追加の６時間撹拌した。粗材料を冷水で希釈し、３Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ３まで酸性化した後、黄色のゲルを回収した。アセトン／Ｅｔ２Ｏの混合物での破砕により、表題化合物Ｉ−９（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を黄色っぽい固体として得た。収率１０％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１．４８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、４．８８（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、１２．８０（ｂｒｓ、１Ｈ）、１３．０１（ｓ、２Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１８．９、５６．４、７６．５、８８．１、１１５．１、１１５．９、１１７．５、１１９．７、１２４．４、１２８．３、１３９．９、１４５．９、１５２．９、１５６．９、１５９．１、１７３．１、１７６．４、ＨＰＬＣ：９５．２％．
実施例２７：（Ｅ）−６−（３−メトキシスチリル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（化合物Ｉ−１０）
Figure 2020500838
 ｎ−ブタノール（１０ｍＬ）中の中間体６．２（２００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）および３−メトキシベンズアルデヒド（６．２ａ、０．１７ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ピぺリジン（０．１３ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を一晩還流で継続した。固体を回収し、冷たいＥｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥させた。固体をＮａＯＨ（２０ｍＬ）の１Ｍ溶液で溶解し、追加の６時間撹拌した。粗混合物を冷水で希釈し、３Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ３まで酸性化し、表題化合物Ｉ−１０（１８８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を黄色っぽい固体として得た。収率５５％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ３．７９（ｓ、３Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、１２．９（ｂｒｓ、１Ｈ）、１３．０５（ｓ、１Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ５５．６、８９．１、１１３．３、１１４．８、１１６．６、１１７．３、１２１、１３０．７、１３５．８、１４３．６、１５６．４、１５８．８、１６０、１７６．３、ＨＰＬＣ：９８．７％．
実施例２８：（Ｅ）−２−（２−（２−（５−シアノ−６−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ビニル）−６−エトキシフェノキシ）酢酸（化合物Ｉ−１１）
Figure 2020500838
 ステップ１．ピぺリジン−１−イウム（Ｅ）−５−シアノ−４−（３−エトキシ−２−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）スチリル）−６−オキソ−２−チオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イド（２１）
エタノール（１５ｍＬ）中の中間体６．２（２５０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）および中間体１０．２（４１５ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピぺリジン（０．２２ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ）および分子ふるいを添加した。撹拌を還流で一晩継続した。冷却後、固体を回収し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物で可溶化し、再度濾過して分子ふるいを除去した。粗製物をＥｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥させた。ピぺリジン塩２１（５８０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を黄色っぽい固体として得た。収率９６％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１．１８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、４Ｈ）、３．０１（ｍ、４Ｈ）、４．０６（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、４．１７（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｓ．１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊｄ＝６．４Ｈｚ、Ｊｄ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、１１．４（ｂｒｓ、１Ｈ）。
ステップ２．（Ｅ）−２−（２−（２−（５−シアノ−６−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ビニル）−６−エトキシフェノキシ）酢酸（Ｉ−１１）
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の化合物２１（５００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＭＮａＯＨ（４．３ｍＬ）を添加した。撹拌を室温で１６時間継続した。溶媒を真空除去した。粗製物を水で溶解し、２回ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。ｐＨを１Ｎ ＨＣｌの添加によって３に調節し、橙色の粉末の形成をもたらした。固体を回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥させ、表題化合物Ｉ−１１（３６０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を橙色の固体として得た。収率７７％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１．３４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、４．０７（ｑ、Ｊ＝６．９、２Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、１３（ｓ、２Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１４．７、６４．４、６９．４、８８．７、１１４．８、１１６．６、１１７．２、１１９．１、１２４．７、１２７．９、１３９．１，１４６．５，１５１．３，１５６．８，１５８．８，１７０．４，１７６．３；ＨＰＬＣ：９４．２％
実施例２９：（Ｅ）−２−（２−（２−（５−シアノ−６−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ビニル）−６−メトキシフェノキシ）酢酸エチル（化合物Ｉ−１２）
Figure 2020500838
 エタノール（５０ｍＬ）中の化合物５（５６０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５（１００ｍｇ）および分子ふるいを添加した。撹拌を還流で一晩継続した。冷却後、溶媒を真空除去した。粗エステルをＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物で可溶化し、再度濾過して分子ふるいを除去した。次いで混合物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製し、化合物Ｉ−１２（４４０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。収率６１％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１．１９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、７（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝１６．５７Ｈｚ、１Ｈ）、１３．０４（ｂｒｓ、２Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１４．２、５６．３、６０．８、６９．６、８８．７、１１４．８、１１５．８、１１７．４、１１９．１、１２４．９、１２７．９、１３８．９、１４６．２、１５２．１、１５６．８、１５８．８、１６８．９、１７６．３、ＨＰＬＣ：９４．５％．
実施例３０：（Ｅ）−６−（２，３−ジヒドロキシスチリル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（化合物Ｉ−１３）
Figure 2020500838
 エタノール（１５ｍＬ）の中間体６．２（３００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒド（６．２ｂ、２７３ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピぺリジン（０．２３ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）および分子ふるいを添加した。撹拌を還流で一晩継続した。溶媒を真空除去した。粗製物をＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物で可溶化し、再度濾過して分子ふるいを除去した。固体を水で溶解し、ｐＨを３Ｎ ＨＣｌの添加によって３に調節し、続いてＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）での抽出を行った。有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。粗製物のフラッシュクロマトグラフィー精製（溶離液ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）は、表題化合物Ｉ−１３（２５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を赤色の固体として得た。収率４８％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ６．７２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ、１Ｈ）、９．３６（ｓ、１Ｈ）、９．７６（ｓ、１Ｈ）、１２．８８（ｂｒｓ、２Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８７．９、１１５．２、１１５．８、１１７．７、１１９．６、１１９．６、１２１．８、１４０．６、１４６、１５７．３、１５９．１、１７６．５、ＨＰＬＣ：９４．５％．
実施例３１：（Ｅ）−２−（２−（２−（５−シアノ−６−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ビニル）−４−メトキシフェノキシ）酢酸（化合物Ｉ−１４）
Figure 2020500838
 ステップ１．（Ｅ）−２−（２−（２−（５−シアノ−６−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ビニル）−４−メトキシフェノキシ）酢酸エチル（化合物Ｉ−２２）
エタノール（１５ｍＬ）中の中間体６．２（３００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）および中間体１１．２（４７６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピぺリジン（０．２３ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）および分子ふるいを添加した。撹拌を還流で一晩継続した。冷却後、固体を回収し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物で可溶化し、再度濾過して分子ふるいを除去した。溶媒を除去し、固体を氷冷水で溶解した。ｐＨを３に調節し、得られた黄色の沈殿物を回収し、真空乾燥させた。中間体２２（５００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を黄色っぽい固体として得た。収率７１％．１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１．２０（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、４．１６（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、７．０１〜７．１７（ｍ、４Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、１３．０５（ｂｒｓ、２Ｈ）。
ステップ２．（Ｅ）−２−（２−（２−（５−シアノ−６−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ビニル）−４−メトキシフェノキシ）酢酸（Ｉ−１４）
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物２２（４８０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＭＮａＯＨ（５ｍＬ）を添加した。撹拌を室温で１６時間継続した。溶媒を真空除去した。粗生成物を水で溶解し、２回ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。溶液のｐＨを１Ｎ ＨＣｌの添加によって３に調節し、橙色の粉末の形成をもたらした。固体を回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥させ、表題化合物Ｉ−１４（３３０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を橙色の固体として得た。収率７４％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ３．７６（ｓ、３Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、６．９９（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｍ、２Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、１３（ｂｒｓ、２Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ５５．８、６５．８、８８．６、１１３．６、１１４．６、１１４．８、１１７．８、１１８．３、１２４、１３９．２、１５１．５、１５３．８、１５６．８、１５８．８、１７０．２、１７６．３、ＨＰＬＣ：９５．０６％
実施例３２：（Ｅ）−２−（２−（２−（５−シアノ−２−（メチルチオ）−６−オキソ−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）ビニル）−６−メトキシフェノキシ）酢酸（化合物Ｉ−１５）
Figure 2020500838
 ステップ１．（Ｅ）−２−（２−（２−（５−シアノ−２−（メチルチオ）−６−オキソ−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）ビニル）−６−メトキシフェノキシ）酢酸エチル（２３）
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の化合物１２（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（０．０１ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を室温で一晩継続した。得られた混合物を水に注いだ。溶液から沈殿した固体を回収し、減圧下で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製し、化合物２３（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を得た。収率９６％．
ステップ２．（Ｅ）−２−（２−（２−（５−シアノ−２−（メチルチオ）−６−オキソ−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）ビニル）−６−メトキシフェノキシ）酢酸（Ｉ−１５）
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物２３（１７０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１ＭＮａＯＨ（１．５ｍＬ）を添加した。撹拌を室温で１６時間継続した。溶媒を真空除去した。粗製物を水で溶解し、２回ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。溶液のｐＨを１Ｎ ＨＣｌの添加によって３に調節し、黄色の沈殿物の形成をもたらした。得られた固体を回収し、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、およびアセトンで洗浄し、真空乾燥させ、表題化合物Ｉ−１５（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を黄色っぽい固体として得た。収率１２％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ２．６５（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、７．１５（ｍ、３Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、１２．９０（ｂｒｓ、１Ｈ）、１３．４５（ｂｒｓ、１Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１３．６、５６．３、６９．６、９３．４、１１５．４、１１５．５、１１８．９、１２２．６、１２４．９、１２８．５、１３７．８、１４６．５、１５２．５、１６０．７、１６３．９、１６５．９、１７０．６、ＨＰＬＣ：９２．７％
実施例３３：３’−（５−シアノ−６−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（化合物Ｉ−１６）
Figure 2020500838
 ステップ１．（Ｅ）−３’−（２−シアノ−３−エトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸エチル（２４）
エタノール（９ｍＬ）中の中間体１２．３（２５４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびシアノ酢酸エチル（０．１１ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ピぺリジン（３滴）を添加した。撹拌を室温で一晩継続した。溶媒を真空除去した。粗製物を、水で溶解し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。複合有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、表題化合物２４（３５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。収率９８％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１．４４（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３）、４．４３（ｑ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｍ、２Ｈ）、８．０５〜８．１１（ｍ、２Ｈ）、８．１９（ｍ、１Ｈ）、８．３１（ｍ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）。
ステップ２．３’−（５−シアノ−６−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸エチル（２５）
エタノール（１５ｍＬ）中の中間体２４（３５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１６５．６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（９１．３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を還流で４時間継続した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を水に溶解し、得られた溶液を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。複合有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（生成物の２％）で溶出し、中間体２５（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を黄色の粉末として得た。収率２８％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１．３５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９〜７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．９７〜８．０４（ｍ、４Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、１３．２２（ｓ、１Ｈ）、１３４３（ｂｒｓ、１Ｈ）。
ステップ３．３’−（５−シアノ−６−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（Ｉ−１６）
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物２５（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＭＮａＯＨ（０．８４ｍＬ）を添加した。撹拌を８０°Ｃで６時間継続した。溶媒を真空除去した。粗製物を水に溶解し、２回ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。溶液のｐＨを１Ｎ ＨＣｌの添加によって３に調節した後、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。複合有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。Ｅｔ２Ｏでの破砕により、表題化合物Ｉ−１６（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を黄色っぽい固体として得た。収率６１％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｍ、４Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、１３．２（ｓ、１Ｈ）、１３．３（ｂｒｓ、１Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９１．１、１２７．９、１２７．９、１２８．４、１２９．１、１２９．５、１２９．７、１３０．１、１３０．７、１３１．５、１３１．９、１３９．５、１３９．７、１５８．７、１６０．７、１６７．４、１７２．２、１７６．５、ＨＰＬＣ：９４．１２％
実施例３４：（Ｅ）−２−（２−エトキシ−４−（２−（５−ニトロ−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ビニル）フェノキシ）酢酸（化合物Ｉ−１７）
Figure 2020500838
 ｎ−ブタノール（６ｍＬ）中の中間体１．２（３０５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）および中間体１３．２（５００ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ピぺリジン（０．１９ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を一晩還流で継続した。冷却後、固体を回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥させた。固体をＥｔＯＨで溶解し、得られた溶液をＫＯＨの２モル溶液で塩基性化した後、追加の６時間撹拌した。揮発物を真空除去した。粗生成物を水で溶解し、得られた溶液を３Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ３まで酸性化した。化合物Ｉ−１７（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を黄色っぽい固体として得た。収率４５％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１．３４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、４．０８（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）４．７５（ｓ、２Ｈ）、６．８８（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１１．５（ｂｒｓ、１Ｈ）、１１．７８（ｓ、１Ｈ）、１２．９８（ｂｒｓ、１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１５１，６４．５，６５．２，１１２．０，１１２．３，１１３．５，１２３．４，１２６．４，１２８．１，１４２．５，１４８．２，１４８．７，１４９．７，１５０．４，１５７．１，１７０．３；ＨＰＬＣ：９９．６％．
下記化合物は、本明細書において以上に化合物Ｉ−１７について使用される手順に従って合成することができる。
化合物Ｉ−２５
Figure 2020500838
 化合物Ｉ−２６
Figure 2020500838
 化合物Ｉ−２７
Figure 2020500838
 化合物Ｉ−２８
Figure 2020500838
 化合物Ｉ−３０
Figure 2020500838
 化合物Ｉ−３１
Figure 2020500838
 化合物Ｉ−３２
Figure 2020500838
 化合物Ｉ−３７
Figure 2020500838
 化合物Ｉ−３８
Figure 2020500838
 化合物Ｉ−３９
Figure 2020500838
 化合物Ｉ−４０
Figure 2020500838
 化合物Ｉ−４１
Figure 2020500838
 化合物Ｉ−４２
Figure 2020500838
 化合物Ｉ−４３
Figure 2020500838
 化合物Ｉ−４４
Figure 2020500838
 化合物Ｉ−４５
Figure 2020500838
 化合物Ｉ−４６
Figure 2020500838
 化合物Ｉ−４７
Figure 2020500838
 化合物Ｉ−４８
Figure 2020500838
実施例３５：（Ｅ）−６−（２−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ）−３−メトキシスチリル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（化合物Ｉ−１８）
Figure 2020500838
 エタノール（１５ｍＬ）中の中間体６．２（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および中間体１４．３（３０９ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピぺリジン（０．２６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を一晩還流で継続した。溶媒を真空除去した。粗製物をＨ２Ｏに溶解し、得られた溶液をＮａＯＨペレットで塩基性化し、２回ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。溶液のｐＨを３Ｎ ＨＣｌの添加によって７に調節し、溶液を再度ＥｔＯＡｃで洗浄した。水相を次いでｐＨ４まで酸性化し、得られた固体を回収した。表題化合物Ｉ−１８（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃでの破砕後、純粋な黄色っぽい粉末として得た。収率４３％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ３．７９（ｓ、３Ｈ）、５．４８（ｓ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１〜７．２９（ｍ、３Ｈ）、８．１（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、１３．１（ｓ、１Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ５６．２、６４．１、８９．０、１１４．８、１１５．６、１１７．８、１１８．８、１２５．９、１２８．５、１３７．９、１４５．７、１５２．８、１５６．５、１５８．８、１７６．２、ＨＰＬＣ ９５．１％。
実施例３６：（Ｅ）−２−（３−（２−（５−シアノ−６−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ビニル）フェニル）酢酸（化合物Ｉ−１９）
Figure 2020500838
 ｎ−ブタノール（１０ｍＬ）中の中間体６．２（２５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）および中間体１５．３（１８９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピぺリジン（０．２２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を一晩還流で継続した。溶媒を真空除去した。粗製物をＨ２Ｏで溶解し、得られた水性溶液をＮａＯＨペレットで塩基性化し、２回ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。溶液のｐＨを３Ｎ ＨＣｌの添加によって５に調節し、溶液を次いで再度ＥｔＯＡｃで洗浄した。水相をｐＨ４まで酸性化し、得られた固体を回収した。混合物を、（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物Ｉ−１９（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃでの破砕後、純粋な黄色っぽい粉末として得た。収率１７％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ３．６６（ｓ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、８．０（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、１２．４（ｓ、１Ｈ）、１２．９９（ｂｒｓ、２Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ３９．１、８８．９、１１５．０、１１６．４、１２７．０、１２９．４、１２９．４、１３２．５、１３４．３、１３６．４、１４３．３、１５６．８、１５９．０、１７２．８、１７６．６。
実施例３７：２−（２−（２−（５−シアノ−６−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）エチル）フェノキシ）酢酸（Ｉ−２０）
Figure 2020500838
 中間体２０．１、リンドラー触媒（鉛で被毒させた炭酸カルシウム上パラジウム）、ＴＨＦ、およびＥｔＯＨの混合物を、水素の雰囲気下で撹拌した。後処理および精製は、中間体２０．２を提供する。
実施例３８：２−（２−（（６−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）カルバモイル）フェノキシ）酢酸（Ｉ−４９）
Figure 2020500838
 ＤＣＭ中のトリエチルアミンを用いる塩化物４９．２での中間体４９．１のアシル化は、中間体４９．３を提供する。エタノール中の水酸化ナトリウムを用いるエステル４９．３の加水分解は、化合物Ｉ−４９を提供する。
実施例３９：２−（２−（２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−カルボキサミド）フェノキシ）酢酸（Ｉ−５０）
Figure 2020500838
 溶媒（例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中のＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、およびトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）を用いる５０．１および５０．１のカップリングは、中間体５０．３を提供する。エタノール中の水酸化ナトリウムを用いるエステル５０．３の加水分解は、化合物Ｉ−５０を提供する。
実施例４０：２−（２−（２−（５−シアノ−６−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）シクロプロピル）フェノキシ）酢酸（Ｉ−２３）
Figure 2020500838
 化合物Ｉ−２３を、クマリンから出発して本明細書において上記に描写されるように合成する。
実施例４１：２−（（３’−（５−シアノ−６−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）酢酸（Ｉ−２４）
Figure 2020500838
 化合物Ｉ−２４を、２４．１および２４．２から出発して本明細書において上記に描写されるように合成する。
実施例４２：（Ｅ）−２−（２−（２−（２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）ビニル）−６−メトキシフェノキシ）酢酸（Ｉ−３３）
Figure 2020500838
実施例４３：（Ｅ）−２−（２−（２−（６−クロロ−５−シアノ−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル）ビニル）−６−メトキシフェノキシ）酢酸（Ｉ−３４）
Figure 2020500838
 中間体２５．１の塩素化、続いてｎ−ＢｕＯＨ中のピぺリジンを用いる中間体３４．１とアルデヒド３４．２との間のクネーフェナーゲル型反応は、化合物Ｉ−３４を提供する。
実施例４４：２−｛２−［２−（５−シアノ−６−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−ビニル］−６−エトキシ−フェノキシ｝−アセトアミド（化合物Ｉ−３５）
Figure 2020500838
 エタノール（１５ｍＬ）中の中間体２５．１（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および中間体３５．１（２９５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピぺリジン（０．２ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）および分子ふるいを添加した。撹拌を還流で一晩継続した。冷却後、固体を回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥させた。ピぺリジン塩を１０％水性ＫＯＨ溶液に溶解し、追加の２時間撹拌した。次いでｐＨを３Ｎ ＨＣｌの添加によって４に調節した。得られた固体を回収し、冷水およびアセトンで洗浄して表題化合物Ｉ−３５（３０３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を黄色っぽい固体として得た。収率７０％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１．３４（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、７（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２〜７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、１２．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）、１３．０４（ｓ、１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１４．７，４０．１，６４．５，６９．４，８８．７，１１４．８，１１６．６，１１７．３，１１９．１，１２８，１３９．１，１４６．５，１５１．３，１５６．９，１５８．８，１７０．４，１７６．３；ＨＰＬＣ：９５．２％．
実施例４５：４−オキソ−６−スチリル−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物Ｉ−５４）
Figure 2020500838
 エタノール（１５ｍＬ）中の中間体２５．１（２５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）および中間体５４．１（０．１３ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピぺリジン（０．２３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）および分子ふるいを添加した。撹拌を還流で一晩継続した。冷却後、固体を回収し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物で可溶化し、再度濾過して分子ふるいを除去した。粗生成物をＥｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥させ、表題化合物Ｉ−５４（２５０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を黄色っぽい固体として得た。収率８５％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ６．９５（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｍ．３Ｈ）、７．６６（ｍ、２Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、１２．９（ｂｒｓ、１Ｈ）、１３．１０（ｓ、１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８９．１，１１４．８，１１６．１，１２８．５，１２８．５，１２９．１，１２９．５，１２９．５，１３４．３，１４３．７，１５６．４，１５８．８，１７６．３；ＨＰＬＣ：９６．４％．
実施例４６：６−［２−（３−エトキシ−２−ヒドロキシ−フェニル）−ビニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物Ｉ−５６）
Figure 2020500838
 エタノール（１５ｍＬ）中の中間体２５．１（２５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）および中間体１０．１（２１１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピぺリジン（０．２３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）および分子ふるいを添加した。撹拌を還流で一晩継続した。冷却後、固体を回収し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物で可溶化し、再度濾過して分子ふるいを除去した。粗生成物をＥｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥させた。単離されたピぺリジン塩生成物を１０％ＫＯＨに溶解し、追加の２時間撹拌した。ｐＨを３Ｎ ＨＣｌの添加によって４に調節し、得られた固体を回収し、真空乾燥させた。表題化合物Ｉ−５４（２５０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を、アセトンでの破砕後、黄色っぽい固体として得た。収率８５％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１．３６（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、４．０８（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、６．８５（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．５６（ｓ、１Ｈ）、１２．９７（ｂｒｓ、１Ｈ）、１３．０１（ｓ、１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１４．８，６４．６，８８．３，１１５．１，１１５．４，１１６，１１９．７，１２１，１２１．４，１４０．４，１４７．３，１５７，１５８．９，１７６．３；ＨＰＬＣ：９４．４％．
実施例４７：６−［２−（２，３−ジメチル−フェニル）−ビニル］−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物Ｉ−５９）
Figure 2020500838
 ｎ−ブタノール（１０ｍＬ）中の中間体２５．１（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および２，３−ジメチルベンズアルデヒド（５９．１、０．２ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液にピぺリジン（０．１２ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を一晩還流で継続した。得られた固体を回収し、冷たいＥｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥させた。固体を、ＫＯＨ（２０ｍＬ）の１Ｍ溶液で溶解し、追加の６時間撹拌した。粗混合物を冷水で希釈し、３Ｎ ＨＣｌでｐＨ３まで酸性化し、得られた固体を回収した。表題化合物Ｉ−５９（６８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、粗製物のフラッシュクロマトグラフィー精製（溶離液ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）後、黄色っぽい固体として得た。収率２０％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１３．１（ｓ、２Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１５．５、２０．４、８９、１１５．１、１１７．４、１２４．２、１２６．４、１３２．４、１３３．５、１３７．２、１３７．８、１４２．１、１５６．４、１５８．８、１７６．３。ＨＰＬＣ：９８．６％．
実施例４８：３’−（５−シアノ−６−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−ビフェニル−２−カルボン酸（化合物Ｉ−６６）
Figure 2020500838
 ステップ１．３’−（２−シアノ−２−エトキシカルボニル−ビニル）−ビフェニル−２−カルボン酸エチルエステル（２６）
エタノール（１５ｍＬ）中の中間体１７．２（３５０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびシアノ酢酸エチル（０．１５ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液にピぺリジン（３滴）を添加し、撹拌を室温で一晩継続した。溶媒を真空除去した。粗残渣を、水で溶解し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。複合有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、表題化合物２６（４３０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を黄色っぽい油として得た。収率８４％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．０６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．４１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、４．１３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６〜７．５９（ｍ、４Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３（ｓ、１Ｈ）。
ステップ２．３’−（５−シアノ−６−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−ビフェニル−２−カルボン酸エチルエステル（２７）
エタノール（１５ｍＬ）中の中間体２６（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＫ２ＣＯ３（３６２ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（８０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を還流で４時間継続した。溶媒を真空除去した。粗残渣を水に溶解し、得られた溶液を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。複合有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（生成物の２％）で溶出し、純粋な中間体２７（１６５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を黄色の粉末として得た。収率４１％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ０．９４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、４．０４（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９〜７．６２（ｍ、４Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝７．６６Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、１３．２（ｓ、１Ｈ）、１３．３９（ｂｒｓ、１Ｈ）。
ステップ３．３’−（５−シアノ−６−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）−ビフェニル−２−カルボン酸（Ｉ−６６）
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物２７（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１ＭＮａＯＨ（４ｍＬ）を添加し、撹拌を８０°Ｃで６時間継続した。溶媒を真空除去し、粗残渣を水に溶解し、２回ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。溶液のｐＨを１Ｎ ＨＣｌの添加によって３に調節した後、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。複合有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。表題化合物Ｉ−６６（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、フラッシュクロマトグラフィー精製（溶離液ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）後、白色の固体として得た。収率２９％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．５２（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、１２．９（ｓ、１Ｈ）、１３．２（ｓ、１Ｈ）、１３．４（ｓ、１Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９０．７、１１５．３、１２７．９、１２８．１、１２８．３、１２８．７、１２９．８、１３１．１、１３１．５、１３２、１３２．７、１４０．２、１４１．１、１５８．９、１６０．９、１６９．４、ＨＰＬＣ：９８．５％．
Ｉ．生物活性
実施例４９：ＡＣＭＳＤ１阻害の決定
本明細書で開示される化合物のＡＣＭＳＤ１の阻害活性を、分光光度測定インビトロアッセイにおいて３ＯＨ−アントラニル酸の生成物（すなわち、ＡＣＭＳ）への変換を測定することによって決定した。
３−ヒドロキシアントラニル酸（３ＯＨ−ＨＡ）、３−ヒドロキシアントラニル酸、３，４−ジオキシゲナーゼ（ＨＡＯ）、および組換え酵素を発現するＥ．ｃｏｌｉ ＢＬ２１（ＤＥ３）細胞の透析された粗抽出物からなる予備アッセイ混合物を、３ＯＨ−ＨＡからのＡＣＭＳの形成による３６０ｎｍでの吸光度の増加を監視しながら２５°Ｃでインキュベートした。反応を約２分以内に完了した後、（組換え酵素を過剰発現するＰｉｃｈｉａ Ｐａｓｔｏｒｉｓから調製および精製された）ＡＣＭＳＤ１溶液のアリコートを添加し、３６０ｎｍでの吸光度の減少を１５秒間隔で追跡した。酵素活性に対するＡＣＭＳ濃度の効果を、２〜２０μＭの変動する３ＯＨ−ＨＡ濃度によって調査した。動態パラメータを、ラインウィーバー−バークプロットを使用することによって、初期速度データから計算した。
ＡＣＭＳＤ１によって引き起こされる吸光度の減少の割合を、上述されるものからＡＣＭＳＤを有さない対照反応混合物のものを引くことによって計算した。ＡＣＭＳＤ活性の１ユニットを、２５°Ｃで毎分１ｍｍｏｌのＡＣＭＳを変換する酵素の量として示した。（例えば、ＡＣＭＳＤ阻害剤を使用することによる）ＡＣＭＳＤ１活性の不在または低減は、遅いＡＣＭＳ−自然分解（すなわち、キノリン酸を形成する環化）をもたらす。
酵素活性を、以下の表１中の化合物の存在下、１０μＭのＨＡＡ濃度で決定した。化合物を約５μＭ〜１０μＭの濃度で試験し、ＩＣ５０を５０％より高い阻害活性を示す化合物について計算した。結果を表１に示す。
ＡＣＭＳＤ活性を表２に示す。「Ａ」は＞０．１μＭのＩＣ５０を示し、「Ｂ」は約０．１μＭ〜約１μＭのＩＣ５０を示し、「Ｃ」は約１μＭ〜約２μＭのＩＣ５０を示す。
Figure 2020500838
Figure 2020500838
実施例５０：ＨＥＫ２９３Ｔ細胞におけるＡＣＭＳＤ−１調節の決定
ＨＥＫ２９３Ｔ細胞（ＡＴＣＣ）を、６ウェルプレートに播種し、Ｆｕｇｅｎｅ ＨＤを使用してトランスフェクトして、ＡＣＭＳＤを一時的に発現する。トランスフェクションの２４時間後、細胞を、異なる濃度の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、もしくは式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩で、４８時間〜７２時間刺激し、次いで溶解して、分光光度測定インビトロアッセイにおいて３ＯＨ−アントラニル酸の生成物（すなわち、α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒド、ＡＣＭＳ）への変換を測定することによって、ＡＣＭＳＤ活性を測定する。細胞溶解物中の総タンパク質含有量を、ブラッドフォード分析によって検出する。この値を使用して、全試料において正規化された酵素の特異性活性を得る（総タンパク質のｍＵ／ｍｌまたはΔＥ／Δｔ／ｍｇ）。
ＡＣＭＳＤ−１酵素は、肝臓、腎臓、および脳において発現することが知られ、これらの細胞型について入手可能な細胞株をしたがって試験して、ＡＣＭＳＤの発現レベルを決定した。我々は、ＡＣＭＳＤ−１が、ＨｅｐＧ２、ＨＥＫ２９３Ｔ、Ｈｅｐ３Ｂなどのような、肝臓および腎臓からのトランスフォーム細胞株において発現しないかを決定する。ＡＣＭＳＤのトランスフェクションを行って、ＣＯＳ−７、ＨＥＫ２９３Ｔ、およびＨｅｐＧ２のような異なる細胞バックグラウンドにおいて酵素を発現した。ＨＥＫ２９３Ｔ細胞バックグラウンドは、ＡＣＭＳＤ１酵素活性のロバストな測定を可能にする最高のタンパク質生成を有する、最良のシステムであることを証明した。これはおそらく、ＨＥＫ２９３Ｔにおいて観察されるより良好なトランスフェクション有効性によるものである。
最適な刺激時間およびトランスフェクションプロトコルを決定後、細胞を、異なる濃度の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、または式（ＩＩｌ）の化合物（約５０ｎＭ〜約５ｕＭ）で刺激する。
実施例５１：開示の化合物で処理されたヒト初代培養肝細胞におけるＮＡＤ＋含有量の決定
ＮＡＤ＋濃度または含有量を、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、もしくは式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩で処理されたヒト初代培養肝細胞において決定する。ビヒクル（ＮＴ）を対照として使用した。
少なくとも３回の実験を行い、初代培養肝細胞を、播種から４８時間後、異なる濃度の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、もしくは式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩（０．５μＭおよび５μＭ）で処理する。化合物を２４時間毎に置き換え、次いで細胞を直接採取し、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（比５：１）で溶解する。ＬＣＭＳ／ＭＳを使用して、ＮＡＤ＋濃度／含有量を検出および測定する。
実施例５２：開示の化合物で処理されたヒト初代培養肝細胞におけるＮＡＤ＋含有量の決定
ＮＡＤ＋濃度または含有量を、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、もしくは式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、およびＭＥＨＰ、既知のＡＣＭＳＤ阻害剤で処理されたヒト初代培養肝細胞において決定する。ＭＥＨＰを対照として使用する。
少なくとも３回の実験を行い、初代培養肝細胞を、播種から４８時間後、異なる濃度の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、もしくは式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩（０．５μＭ、５μＭ、および５０μＭ）で処理する。化合物を２４時間毎に置き換え、次いで細胞を直接採取し、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（比５：１）で溶解する。ＬＣＭＳ／ＭＳを使用して、ＮＡＤ＋濃度／含有量を検出および測定する。
実施例５３：ＡＭＬ−１２細胞およびマウス初代培養肝細胞におけるＳＯＤ２活性の調節
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、もしくは式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩で処理されたＡＭＬ−１２細胞およびマウス初代培養肝細胞におけるＳＯＤ２活性の調節を測定する。
マウス肝細胞株ＡＭＬ−１２（αマウス肝臓１２）を、ＡＴＣＣから入手し、３７°Ｃで、５％ＣＯ２／９５％空気の加湿雰囲気中、０．００５ｍｇ／ｍｌのインスリン、０．００５ｍｇ／ｍｌのトランスフェリン、５ｎｇ／ｍｌのセレニウム、４０ｎｇ／ｍｌのデキサメタゾン、および１％のゲンタマイシンが補足された、ダルベッコ改変イーグル培地／栄養混合物Ｆ−１２（ＤＭＥＭ／Ｆ−１２）において増殖させる。ＡＣＭＳＤ阻害剤をまず粉末からＤＭＳＯに１ｍＭのストック濃度まで希釈する。このストックを１００μＭの濃度まで水でさらに希釈し、これを細胞処理に使用した。
初代培養肝細胞を、コラゲナーゼ灌流方法によって８〜１２週齢Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスから調製する。マウス肝臓に、ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ、ＫＣｌ、５．４ｍＭ、ＫＨ２ＰＯ４、０．４５ｍＭ、ＮａＣｌ、１３８ｍＭ、ＮａＨＣＯ３、４．２ｍＭ、Ｎａ２ＨＰＯ４、０．３４ｍＭ、ブドウ糖、５．５ｍＭ、ＨＥＰＥＳ、１Ｍ、ＥＧＴＡ、５０ｍＭ、ＣａＣｌ２、５０ｍＭ、ｐＨ７．４）を灌流させる。肝臓を次いで、門脈を通って５ｍｌ／分の速度で洗浄する。洗浄後、肝臓にコラゲナーゼ（０．０２５％）溶液を灌流させる。細胞生存率をトリパンブルー方法によって評価する。単離された初代培養肝細胞を、１０％ＦＣＳ、１０ユニット／ｍｌのペニシリン、および緩衝用のＨＥＰＥＳを含むＤＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ）に播種する。細胞を、５％ＣＯ２／９５％空気の加湿雰囲気における３７°Ｃでの培養に維持する。付着の６〜８時間後、この培地を、異なる濃度のＡＣＭＳＤ阻害剤（すなわち、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、もしくは式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）を含有する培地、または対応する濃度のＤＭＳＯ（対照）と置き換える。初代培養肝細胞を、異なる指示がない場合、約２４時間後に採取する。
初代培養肝細胞またはＡＭＬ−１２細胞を次いで、１ｍＭのＥＧＴＡ（Ｓｉｇｍａ）、２１０ｍＭのマンニトール（Ｓｉｇｍａ）、および７０ｍＭのショ糖（ＡＭＲＥＳＣＯ）を含有する、２０ｍＭのＨＥＰＥＳバッファー（Ｇｉｂｃｏ）、ｐＨ７．２に溶解する。総タンパク質濃度をブラッドフォードアッセイ（ＢｉｏＲａｄ）を使用して決定する。ＳＯＤ−２活性を、製造業者の指示に従ってＳＯＤ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）によりＡＣＭＳＤ阻害剤処理後に数回決定する。ＳＯＤ２活性を特異的に検出するために、Ｃｕ／Ｚｎ−ＳＯＤおよび細胞外ＳＯＤの両方を阻害し、Ｍｎ−ＳＯＤ（ＳＯＤ−２）活性のみの検出をもたらす、２ｍＭのシアン化カリウムをアッセイに添加する。吸光度を、Ｖｉｃｔｏｒ Ｘ４マルチラベルプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で４５０ｎｍで決定する。結果は、標準曲線および測定されたタンパク質に従ってタンパク質のＵ／ｍｌ／ｍｇで表す。
酸化ストレス抵抗性経路を、ＳＯＤ２の活性を測定することによって調査する。
実施例５４：マウス初代培養肝細胞におけるＮＡＤ＋含有量の決定
ＮＡＤ＋レベルを、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、もしくは式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩で処理されたヒト初代培養肝細胞において決定する。
ＮＡＤ＋を、酸性抽出方法を使用して抽出する。試料を回収し、７０％氷冷過塩素酸（ＨＣｌＯ４）中で均質化する。炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）を添加することによって不溶性タンパク質部分をペレット化した後、試料を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分離し、質量分析によって分析する。ペレット中のタンパク質を、ブラッドフォードアッセイによって定量化し、正規化に使用した。
初代培養肝細胞の、５ｎＭ、１０ｎＭ、および５０ｎＭの式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、もしくは式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩のＡＣＭＳＤ阻害剤への、２４時間の曝露を、細胞内ＮＡＤ＋レベルの有意かつ用量依存的な増加について調査する。
実施例５５：開示の化合物で処理されたＡＭＬ−１２細胞、Ｈｅｐａ−１．６細胞、および初代培養マウス肝細胞におけるＳＩＲＴ１制御遺伝子のＲＴ−ｑＰＣＲ分析
ＡＣＭＳＤおよびＰｇｃ１ａ、Ｓｏｄ１、Ｓｏｄ２（ＭｎＳＯＤ）のようなＳＩＲＴ１（厳密にＮＡＤ＋依存性である酵素）によって制御されることが知られる遺伝子の遺伝子発現を、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、もしくは式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩で処理されたＡＭＬ−１２細胞、Ｈｅｐａ−１．６細胞、および初代培養マウス肝細胞において分析する。
細胞（ＡＭＬ−１２、Ｈｅｐａ−１．６、ＨＥＫ−２９３、初代培養ヒトおよびマウス肝細胞）を、異なる濃度の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、もしくは式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩で処理する。総ＲＮＡを、製造業者の指示に従ってＴＲＩｚｏｌ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて細胞から抽出する。ＲＮＡをＤＮアーゼで処理し、２μｇのＲＮＡを逆転写（ＲＴ）に使用する。５０倍希釈ｃＤＮＡをＲＴ定量的ＰＣＲ（ＲＴ−ｑＰＣＲ）反応に使用する。ＲＴ−ｑＰＣＲ反応を、指示されたプライマーでＬｉｇｈｔ−Ｃｙｃｌｅｒシステム（Ｒｏｃｈｅ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ）およびｑＰＣＲ Ｓｕｐｅｒｍｉｘ（ＱＩＡＧＥＮ）を使用して行う。少なくとも３つの技術的反復の平均を各生物データ点に使用する。
遺伝子のｍＲＮＡ発現レベルの用量依存的増加は、Ｓｏｄ１（Ｃｕ−Ｚｎ ＳＯＤ）ではなく、Ｐｇｃ１ａ、Ｓｏｄ２（ＭｎＳＯＤ）のようなＳＩＲＴ１（厳密にＮＡＤ＋依存性である酵素）によって制御されることが知られる。初代培養マウス肝細胞を、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、もしくは式（ＩＩｌ）の化合物（５ｎＭ〜５００ｎＭ範囲）で２４時間処理し、Ｐｇｃ１ａおよびＳｏｄ２（ＭｎＳＯＤ）の発現レベルおよびｍＲＮＡレベルの変化について観察する。ｍＲＮＡ発現の変化は、ＡＣＭＳＤ１活性の阻害によるＮＡＤ＋レベルの誘導後のＳＩＲＴ１の活性化と共存する。
実施例５６：ＭＤＣＫ細胞におけるカスパーゼ３／７活性の調節
インビトロ試験を行って、ＭＤＣＫ細胞における急性腎障害に対する、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、もしくは式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の効果を決定する。
ＭＤＣＫ細胞（ＭＤＣＫ（ＮＢＬ−２）ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＣＬ−３４（商標））を、ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を有する基本培地ＡＴＣＣ製剤イーグル最小必須培地、カタログ番号３０−２００３において１０％の最終濃度まで培養させる。１０，０００個の細胞を９６ウェルに播種し、細胞播種の２４時間後、培地を１％ＦＢＳが補足された新鮮な培地と取り換える。シスプラチン（１６時間５０μＭ）を次いで細胞傷害を誘発するのに使用する。異なる濃度（約１μＭ〜約１２５μＭ）の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、もしくは式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩（１％ＤＭＳＯ中）を、シスプラチンと組み合わせて、またはシスプラチンを添加する１時間前に添加する。
カスパーゼ３／７活性（Ｐｒｏｍｅｇａ）を、Ｖｉｃｔｏｒ Ｖプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）での蛍光シグナル読み出しを使用する標準的な手順に従って決定する。各実験／条件を三重に行う。
カスパーゼ活性を、シスプラチン単独（１００％）および０％のカスパーゼ活性としてのビヒクル処理細胞に対して正規化された効果パーセントとして分析する。データをＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアによって分析する。統計分析のために一元配置分散分析（ダネットの多重比較検定）を使用する。
ＭＤＣＫ細胞を、異なる濃度の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、もしくは式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩で処理する。
実施例５７：細胞毒性およびｈＥＲＧスクリーニング
細胞毒性：２００００個のＨｅＰＧ２およびＡＭＬ−１２細胞を９６ウェルプレート（Ｖｉｅｗｐｌａｔｅ ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に播種する。式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、もしくは式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の用量応答を、ＨＰ Ｄ３００デジタルディスペンサーを使用し、１０ｎＭ〜３００μＭの範囲、培地において一定のＤＭＳＯ１％で行う。細胞を４時間３７℃で刺激し、製造業者の指示に従って細胞生存率（Ｃｅｌｌｔｉｔｅｒ−ｇｌｏ、Ｐｒｏｍｅｇａ）を決定するためにＡＴＰレベルを検出するために細胞を溶解するが、壊死の指標としてＬＤＨ放出（Ｃｙｔｏｔｏｘ−ｏｎｅ、Ｐｒｏｍｅｇａ）を行うために上清を使用する。
ｈＥＲＧカリウムチャネルおよび高親和性赤色蛍光ｈＥＲＧチャネルリガンド（トレーサー）で安定にトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣細胞からの膜調製物を含有する、Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ ｈＥＲＧアッセイキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、もしくは式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩のｈＥＲＧチャネル親和性結合の決定に使用する。ｈＥＲＧチャネルタンパク質に結合する化合物（競合物）を、より低い蛍光偏光をもたらす、トレーサーを移動させるそれらの能力によって同定する。各ウェルにおけるＤＭＳＯの最終濃度を１％で維持する。アッセイを製造業者のプロトコル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に従って行う。
実施例５８：Ｃ５７ＢＬ／６ＪおよびＫＫ−Ａｙマウスにおける抗糖尿病効果
ブドウ糖負荷試験を雄Ｃ５７ＢＬ／６ＪおよびＫＫ−Ａｙマウスに行って、ブドウ糖およびインスリンレベルに対する、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、もしくは式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の効果を決定する。
雄Ｃ５７ＢＬ／６ＪおよびＫＫ−Ａｙマウス、６〜７週齢を、例えば、それぞれ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ ＦｒａｎｃｅおよびＣＬＥＡ Ｊａｐａｎから入手する。マウスには、８週齢以降、通常のチャウ（ＣＤ−Ｈａｒｌａｎ ２０１８）、高脂肪飼料（ＨＦＤ−Ｈａｒｌａｎ ０６４１４）を与える。式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、もしくは式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、ＨＦＤと飼料の１８０ｍｇ ｋｇ−１で混合する。それらの１日の摂食量に基づき、これは約１５ｍｇ ｋｇ−１体重の１日用量をもたらす。マウスを４時間絶食させた後、血液および組織をＲＮＡ単離、脂質測定、および組織学のために採取する。酸素消費をＯｘｙｍａｘ装置（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で測定する。組織学的分析および透過電子顕微鏡観察を行う。
経口ブドウ糖負荷試験を一晩絶食させた動物において行う。ブドウ糖を強制投与によって２ｇ／ｋｇの用量で投与する。腹腔内インスリン耐性試験を４時間絶食させた動物において行う。インスリンを０．７５Ｕ／ｋｇ体重の用量で注射する。ブドウ糖をＭａｘｉ Ｋｉｔ Ｇｌｕｃｏｍｅｔｅｒ ４（Ｂａｙｅｒ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ）またはＧｌｕｃｏｓｅ ＲＴＵ（ｂｉｏＭｅｒｉｅｕｘ Ｉｎｃ．）で定量化し、血漿インスリン濃度をＥＬＩＳＡ（Ｃｒｉｓｔａｌ ＣｈｅｍＩｎｃ．）によって測定する。統計的相違をＡＮＯＶＡまたはスチューデントのｔ検定のいずれかによって決定する。
実施例５９：ＬｅｐＲ突然変異を有するｄｂ／ｄｂマウスにおける抗糖尿病および肥満効果
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、もしくは式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の抗糖尿病効果の試験を、遺伝的に肥満のＬｅｐｒｄｂ／Ｊ（ｄｂ／ｄｂ）マウスにおいて実施する。
動物を繁殖させ、ＦＥＬＡＳＡプロトコルを遵守した温度および湿度制御環境に収容する。３週齢から、マウスに高脂肪飼料（ＨＦＤ）（Ｈａｒｌａｎ ０６４１４）を与える。ほとんどの薬理試験は、糖尿病の８週齢ｄｂ／ｄｂおよび野生型（ｗｔ）参照において開始される。
亜慢性介入
ｄｂ／ｄｂマウスを、１回／日、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、もしくは式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩で、１４日間、暗期開始（６ＰＭ）前の５〜６ＰＭの間に処理する。血液試料を、最初の投与前にマウスを絶食させた４時間後および最後の投与の１８±２時間後に回収する。各血液試料のブドウ糖濃度を決定する。
急性介入ブドウ糖
初期血液試料を、ランダムに飼料を与えたｄｂ／ｄｂマウスにおいて明期開始（６ＡＭ）後の６〜８ＡＭの間に回収し、次いで式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、もしくは式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与し、飼料へのアクセスを制限し、第２の血液試料を処理の４時間後に回収する。その後、マウスを、経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ１：１ｇブドウ糖／ｋｇ体重）に供し、血糖濃度を各ブドウ糖負荷の０．５、１、２、３、および４時間後に決定する。
正常血糖高インスリンクランプアッセイ
ｄｂ／ｄｂマウスは、ケタミン／キシラジン麻酔下、永久頸静脈カテーテルを受ける。６〜７日間、遅い（６ＡＭ以降の）飼料へのアクセスを制限する。意識のあるマウスを特大ラットケージ入れ、加温パッドによって温める。カテーテル末端を次いでＣＭＡ４０２ポンプ（Ａｘｅｌ Ｓｅｍｒａｕ，Ｓｐｒｏｃｋｈｏｅｖｅｌ，Ｇｅｒｍａｎｙ）においてシリンジに接続する。プライムされた連続［３−３Ｈ］ブドウ糖注入（１．８５ｋＢｑ／分）の１１０分後、血液試料を回収して、血漿インスリン、ブドウ糖、および［３−３Ｈ］ブドウ糖濃度を決定し、基礎内在性ブドウ糖出現率を計算する。マウスに次いで、強制投与によって、ビヒクルまたは式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、もしくは式（ＩＩｌ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩を投与する。
その後、グルコース−１クランプを、血漿インスリン濃度の適度な純増加をもたらすインスリン（３６ｐｍｏｌ／ｋｇ＊分−１、ＨｕｍｕｌｉｎＲ，Ｌｉｌｌｙ，ＵＳＡ）を含有する［３−３Ｈ］ブドウ糖注入（３．７ ｋＢｑ／分）で開始する。血糖濃度を１０分毎に測定し、２０％ブドウ糖注入率（ＧＩＲ）を調節することによって標的糖血症を構築する。１２０分に、２−デオキシ−Ｄ−［１−１４Ｃ］グルコース（３７０ｋＢｑ）を静脈内投与する。血液試料を、３０、６０、９０、１００、１１０、１２０、１２２、１２５、１３０、および１４０分に回収する。マウスを次いで（すなわち、静脈内ケタミン／キシラジン過量投与によって）犠死させる。腓腹筋および精巣上体脂肪組織を回収し、液体窒素で直ちに急速凍結し、−８０°Ｃで保存する。２−［１４Ｃ］デオキシグルコース−６−リン酸を組織から抽出し、ブドウ糖取り込み率（Ｒｇ）を計算する。
血漿［３Ｈ］−および［１４Ｃ］−放射能を、［３Ｈ２Ｏ］蒸発後の除タンパク血漿において決定する。基礎条件下、グルコースクランプ６０〜９０分および９０〜１２０分のグルコースフラックスを次のように推定する：全身ブドウ糖消失率（Ｒｄ）＝［３−３Ｈ］ＧＩＲ（ｄｐｍ／分）／血漿［３−３Ｈ］ブドウ糖特異的活性（ｄｐｍ／分＊ｍｏｌ）、基礎内在性Ｒａ＝［３−３Ｈ］ＧＩＲ（ｄｐｍ／分）／血漿［３−３Ｈ］ブドウ糖特異的活性（ｄｐｍ／分＊ｍｏｌ）、グルコースクランプ内在性Ｒａ＝ＧＩＲ−Ｒｄ。Ｕｌｔｉｍａ−Ｇｏｌｄシンチレーションカクテル、放射性同位体、およびＴｒｉ−Ｃａｒｂ２９１０ＴＲを、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ（Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手する。
血液、血漿、尿からのアッセイ
血液試料を外側尾静脈から回収する。血糖をグルコメーター（Ｃｏｎｔｏｕｒ，Ｂａｙｅｒ Ｖｉｔａｌ，Ｇｅｒｍａｎｙ）で、尿および血漿ブドウ糖を比色分析Ｇｌｕｃｏｓｅ ＬａｂＡｓｓａｙ（Ｗａｋｏ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ならびにＨｂＡ１ｃをＡ１ｃＮｏｗ＋（Ｂａｙｅｒ Ｖｉｔａｌ）またはＣｌｏｖｅｒ Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｉｎｏｐｉａ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）で測定する。
疾患発症および生存率の分析
疾患発症は、漸進的な減少が発生する前の個別ピーク体重の最後の日と定義する。病期は次のように定義する：疾患の初期は、ピーク体重からピーク体重の１０％の減少までの期間と定義する。疾患の後期は、ピーク体重の１０％の減少から疾患の末期までの期間と定義する。疾患の末期は、動物が横倒しに置かれたときに３回連続で３０秒以内に立ち直ることができなくなった日と定義する。動物は、疾患の末期に安楽死させる。
体組成測定
体重を毎週少なくとも１３週間評価する。褐色脂肪組織（ＢＡＴ）および生殖腺白色脂肪組織（ＷＡＴ）を、指示された年齢で切断および計量する。総除脂肪分、ＷＡＴおよびＢＭＤ（骨塩量）の％を、ＤＥＸＡ（ＰＩＸＩｍｕｓ ＤＥＸＡ、ＧＥ）によって決定する。
間接熱量、摂食量、および活動性
動物をまず計量し、試験ケージに順応させる。体積酸素（ＶＯ２）および体積二酸化炭素生成（ＶＣＯ２）を、Ｏｘｙｍａｘ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（ＣＬＡＭＳ）（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して２０分毎に測定し、体重に対して正規化された１時間当たりの平均ＶＯ２（ｍＬ／ｈ／ｋｇ）として報告する。ＣＬＡＭＳ装置を使用して、活動性を赤外線ビーム遮断によって計測し、摂食量を同時に測定する。より具体的には、摂食量は、実験終了時の粉末化飼料ペレットの重量を実験開始時の開始重量から差し引くことによって測定する。この実験に補足し、摂食行動に影響を及ぼし得る新規環境を管理するために、一定重量の飼料ペレットを、毎日同じ時間に、マウスを収容する清潔なホームケージに入れる、より「手動的」実験も行う。翌日、残ったペレットの重量を記録し、開始重量から差し引く。この実験を１４日間連続して行う。各マウスの体重も毎日記録する。各遺伝子型の結果は、ＣＬＡＭＳから取得されるものと同様である。
統計分析．
０．９より大きい１−βを統計的に強力とみなし、先験的なパイロット試験から適切な群の数を推定する。一元もしくは二元配置分散分析（ボンフェローニ事後検定）またはｔ検定を行う。
実施例６０：マウスにおける非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に対する効果
試験を行って、高脂肪および高ショ糖飼料が与えられた雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊにおける非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に対する、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、もしくは式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の効果を決定する。
雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（Ｔｈｅ Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，Ｍａｉｎｅ，ＵＳＡ）は、２１〜２３°Ｃでの１４時間明−１０時間暗サイクル下に収容し、実験全体にわたって水の不断アクセスを有する。６週齢から、マウスに、ｋｃａｌの４４．６％が脂肪（そのうち６１％が飽和脂肪酸）に由来し、ｋｃａｌの４０．６％が炭水化物（主にショ糖３４０ｇ／ｋｇ飼料）に由来する「欧米型」ＨＦ−ＨＳＤ（ＴＤ．０８８１１、４５％ｋｃａｌ Ｆａｔ Ｄｉｅｔ、Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）または対照として通常のチャウ飼料（ＮＣＤ）（Ｖ１５３４−０００ ｓｓｎｉｆｆ Ｒ／Ｍ−Ｈ、ｓｓｎｉｆｆ Ｓｐｅｚｉａｌｄｉａｔｅｎ ＧｍｂＨ，Ｓｏｅｓｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を与える。動物を次いで、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、もしくは式（ＩＩｌ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または対照で、４、１２、または２０週間処理し（各時点について各群ｎ＝８）、その後それらを犠死させる。
体重および摂食量を毎週同じ日に監視する。ペントバルビタールナトリウム（腹腔内注射、５０ｍｇ／ｋｇ体重）での鎮静後、総脂肪分を二重エネルギーＸ線吸収測定（ＤＥＸＡ）（ＰＩＸＩｍｕｓデンシトメーター、Ｌｕｎａｒ Ｃｏｒｐ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）によって分析する。腹腔内ブドウ糖負荷試験（ＩＰＧＴＴ）を６時間絶食マウスにおいて行う。尾静脈ブドウ糖レベルを、Ｂａｙｅｒ Ｃｏｎｔｏｕｒグルコメーターで、ブドウ糖投与（１ｇブドウ糖／ｋｇ体重）の直前（０分時点）ならびに１５、３０、６０、９０、および１５０分後に測定する。インスリン抵抗性は、インスリン抵抗性のホメオスタシスモデル（ＨＯＭＡ−ＩＲ）指数：（空腹時インスリン（ｎｇ／ｍＬ）×空腹時ブドウ糖（ｍｇ／ｄＬ））／４０５を用いて計算する。
犠死
６時間の絶食期間後、マウスは、ペントバルビタールナトリウム（腹腔内注射、５０ｍｇ／ｋｇ体重）で麻酔をかけ、心臓穿刺による血液採取によって犠死させる。血漿は、ヘパリン添加シリンジに回収された血液の遠心分離（４°Ｃで５分間６０００ｒｐｍ）によって入手する。組織は、液体窒素で急速凍結するか、またはさらなる生化学および分子分析まで血漿と共に−８０℃で保存するか、または組織学的分析のために保存するかのいずれかである。
組織学的分析
肝臓試料をいつものように緩衝ホルマリン（４％）で固定し、パラフィンで包埋する。一連の４ｍｍ厚切片をＨ＆Ｅおよびピクロシリウスレッドで染色して、線維症を評価する。凍結肝臓切片をオイルレッドＯで染色して、脂質蓄積を評価する。全ての肝生検は、飼料条件または外科的介入を知らされていない熟練肝臓病理学者によって分析される。脂肪変性、活性、および線維症を、ＮＡＳＨ−Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｎｅｔｗｏｒｋ基準に従って半定量的にスコア付けする。脂肪変性の量（脂肪滴を含有する肝細胞の割合）は、０（＜５％）、１（５〜３３％）、２（＞３３〜６６％）、および３（＞６６％）としてスコア付けする。肝細胞風船様腫大は、０（なし）、１（少数）、または２（多数の細胞／顕著な風船様腫大）として分類する。小葉炎症の病巣は、０（病巣なし）、１（２００倍視野当たり＜２の病巣）、２（２００倍視野当たり２〜４の病巣）、および３（２００倍視野当たり＞４の病巣）としてスコア付けする。線維症は、ステージＦ０（線維症なし）、ステージＦ１ａ（軽度、ゾーン３、類洞周囲線維症）、ステージＦ１ｂ（中等度、ゾーン３、類洞周囲線維症）、ステージＦ１ｃ（門脈／門脈周囲線維症）、ステージＦ２（類洞周囲および門脈／門脈周囲線維症）、ステージＦ３（架橋線維症）、およびステージＦ４（肝硬変）としてスコア付けする。ＮＡＳＨの診断は、認められた組織学的基準に基づく。疾患の重症度は、脂肪変性、肝細胞風船様腫大、および小葉炎症のスコアの非加重和としてＮＡＳ（ＮＡＦＬＤ活性スコア）を用いて評価する。線維症の割合は、線維症検出の閾値を観察下に置いた後、Ａｐｅｒｉｏシステムを使用してデジタル化されたシリウスレッド染色切片からの形態計測によって定量化する。結果は、コラーゲン比例面積として表す。
実施例６１：メチオニンおよびコリン欠乏マウスにおける非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に対する効果
試験を行って、メチオニンおよびコリン欠乏飼料が与えられた雄野生型マウスにおける非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に対する、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、もしくは式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の効果を決定する。
飼料および水への自由なアクセスを有する１２時間明／暗サイクルに収容された野生型マウスを使用する。各時点で少なくとも５匹の動物を分析する。全ての実験を少なくとも３回繰り返す。飼料処理について、体重２５ｇの８〜１２週齢雄マウスに、メチオニンおよびコリン欠乏飼料（ＮＡＳＨを誘発するＭＣＤ）またはチャウ飼料（対照）のいずれかを与える。動物実験ならびにＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨの評価は、高脂肪および高ショ糖飼料が与えられたマウスについて実施例４０において上記に記載される。
実施例６２：高コレステロール摂取ＬＤＬ−Ｒノックアウトマウスにおけるアテローム性動脈硬化症に対する効果
試験を行って、高コレステロール摂取ＬＤＬ−Ｒノックアウトマウスにおけるアテローム性動脈硬化症に対する、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、もしくは式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の効果を決定する。
ＬＤＬ−Ｒノックアウト（ＫＯ）マウスをＣ５７ＢＬ／６Ｊ株で１０世代戻し交配させ、コンジェニックＣ５７ＢＬ／６Ｊ動物をもたらす。使用される対照は、全ての実験において同腹きょうだいである。動物を、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、もしくは式（ＩＩｌ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または対照で処理する。マウスをアテローム生成飼料（ＴＤ９４０５９、Ｈａｒｌａｎ）の開始の１２週間後に犠死させ、その後心臓および大動脈を、ＰＢＳを灌流させた後、固定する（Ｓｈａｎｄｏｎ Ｆｏｒｍａｌ Ｆｉｘｘ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）。アテローム性動脈硬化症を、大動脈基部のオイルレッドＯ染色によって評価し、ＭｅｔａＭｏｒｐｈソフトウェアで定量化する。生化学パラメータを、ＣＯＢＡＳ Ｃ１１１（Ｒｏｃｈｅ）中の適切なキットで測定する。インビボリポ多糖（ＬＰＳ）試験について、マウスは、１００ｍｇのＬＰＳを腹腔内注射し、血液を尾静脈から採取する。ＴＮＦαレベルを、マウスＴＮＦα ＥＬＩＳＡ Ｒｅａｄｙ−ＳＥＴ−Ｇｏ！（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）アッセイで定量化する。血球数をＡｄｖｉａ２１２０（Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）で決定する。
スチューデントのｔ検定を使用して、統計的有意性を計算する。多重検定（すなわち、３つ以上の群の比較）の場合、この検定に先行してＡＮＯＶＡ検定が行われる。Ｐ＜０．０５は統計的に有意とみなす。結果は平均±ＳＥＭを表す。
実施例６３：Ｓｃｏ２ＫＯ／ＫＩマウスにおける遺伝性ミトコンドリア疾患に対する効果
試験を行って、Ｓｃｏ２ＫＯ／ＫＩマウスにおける遺伝性ミトコンドリア疾患に対する、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、もしくは式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の効果を決定する。
抗ＣＯＩ、抗ＣＯＸ５ａ、抗Ｎｄｕｆａ９、抗ＳＤＨ−ＨＡ、および抗Ｃｏｒｅ ２は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎからのものであり、抗ＧＡＰＤＨは、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅからのものであり、抗ＦｏｘＯ１および抗アセチル化ＦｏｘＯ１は、それぞれ、Ｃｅｌｌ ＳｉｇｎａｌｉｎｇおよびＳａｎｔａ Ｃｒｕｚからのものである。抗マウス二次抗体は、Ａｍｅｒｓｈａｍからのものである。化学物質は、Ｓｉｇｍａからのものである。オリゴヌクレオチドは、ＰＲＩＭＭ，Ｉｔａｌｙからのものである。
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、もしくは式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、水に溶解し、標準的な粉末飼料（Ｍｕｃｅｄｏｌａ，Ｉｔａｌｙ）に５０ｍｇ／Ｋｇ／日の適切な濃度で添加する。式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、もしくは式（ＩＩｌ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはビヒクルを含有するペレットを、手動で再構成し、必要となるまで−２０℃で凍結保存する。飼料供給を３日毎に取り換え、必要な量のみをその都度解凍し、１ヶ月間不断投与する。Ｓｃｏ２ＫＯ／ＫＩマウスを、１２時間明／暗サイクルならびに水および飼料への自由なアクセスを有する、温度および湿度が制御された動物飼育施設に維持する。動物を頸椎脱臼によって犠死させる。
形態分析
組織化学分析のために、組織を液体窒素で予め冷却したイソペンタン中で凍結する。一連の８ｍｍ厚切片をＣＯＸおよびＳＤＨについて染色する。
ＭＲＣ複合体の生化学分析
液体窒素中に保存された大腿四頭筋試料を１０ｍＭのリン酸バッファー（ｐＨ７．４）中に均質化し、ｃＩ、ｃＩＩ、ｃＩＩＩ、およびｃＩＶ、ならびにＣＳの分光光度活性を記載されるように測定する。全てのパネルにおいて、ｃＩＩの活性は明瞭な可視化のために１０倍されていることに留意されたい。
ＮＡＤ＋決定
ＮＡＤ＋は、それぞれ、酸性およびアルカリ抽出方法を用いて抽出する。組織ＮＡＤ＋は、以前に記載されるように質量分析で分析する。
実施例６４：Ｄｅｌｅｔｏｒマウスにおける遺伝性ミトコンドリア疾患に対する効果
試験を行って、Ｄｅｌｅｔｏｒマウスにおける遺伝性ミトコンドリア疾患に対する、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、もしくは式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の効果を決定する。
Ｄｅｌｅｔｏｒマウスモデルは、Ｃ５７ＢＬ／６コンジェニックバックグラウンドにおいて生成され、以前に特徴分析されており（Ｔｙｙｎｉｓｍａａ ｅｔ ａｌ，２００５）、ＷＴマウスは、同じコンジェニックマウス株Ｃ５７ＢＬ／６Ｊからの同腹きょうだいである。ＤｅｌｅｔｏｒおよびＷＴマウスに、チャウ飼料（ＣＤ）または、ＣＤと適切な濃度で混合された、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、もしくは式（ＩＩｌ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩のいずれかを投与する。飼料ペレットを、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、もしくは式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、実施例４３においてＳｃｏ２ＫＯ／ＫＩマウスについて記載される粉末飼料に混合することによって手動で調製し、−２０℃で保存する。マウスを、１２時間暗／明サイクル下の、標準的な動物施設に収容する。それらは、飼料および水への自由なアクセスを有する。発症前の群は、１２匹のＤｅｌｅｔｏｒおよび１２匹のＷＴマウスからなり、発症後の群は、２４匹のＤｅｌｅｔｏｒおよび２４匹のＷＴマウスからなり、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、もしくは式（ＩＩｌ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはＣＤ飼料のいずれかが投与される。介入中、マウスを、体重、飼料消費、および身体持久力について定期的に監視する。それらの運動能力を、飼料の開始時および終了時にトレッドミル運動試験（Ｅｘｅｒ−６ＭＴｒｅａｄｍｉｌｌ，Ｃｏｌｕｍｂｕｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）によって測定する。運動試験プロトコルは、２分毎に２ｍ／ｓ増加する７ｍ／ｓの走行速度からなり、動物が走行することができなくなるまで、または刺激部位でベルトから繰り返し落下するまで継続する。
酸素消費および二酸化炭素生成、ならびに自発的運動および摂食活動を、Ｏｘｙｍａｘ Ｌａｂ Ａｎｉｍａｌ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（ＣＬＡＭＳ、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，ＯＨ，ＵＳＡ）によって記録する。マウスを、ＣＬＡＭＳチャンバー内の個別ケージに３日間保持し、最初の日および夜を、非記録順応期間とし、続いて熱中性（＋３０°Ｃ）で２４時間の記録を行う。Ｏ２消費およびＣＯ２生成の結果は、呼吸交換率を計算するのに使用され、１日の明（不活性）期および暗（活性）期から別々に分析される。
形態分析
組織切片を、大腿四頭筋、肝臓、およびＢＡＴから調製する。組織を、ＯＣＴ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｅｍｂｅｄｄｉｎｇ Ｍｅｄｉｕｍ（Ｔｉｓｓｕｅ−Ｔｅｋ）で包埋し、液体窒素中の２−メチルブタンで急速凍結する。大腿四頭筋からの凍結切片（１２ｌｍ）を、インサイチュ組織化学ＣＯＸおよびコハク酸デヒドロゲナーゼ（ＳＤＨ）活性について同時にアッセイする。大腿四頭筋切片、ＣＯＸ陰性、およびＣＯＸ陰性かつＳＤＨ陽性、ならびに正常線維からの活性を計算する。各マウス試料から約２０００個の線維を計測する。酸化性および非酸化性線維の両方についての大腿四頭筋からのＣＯＸ組織化学活性の強度を、Ｉｍａｇｅ Ｊソフトウェアで測定する。肝臓およびＢＡＴからの凍結切片（８μｍ）をオイルレッドＯで染色する。プラスチック包埋について、大腿四頭筋、肝臓、およびＢＡＴ試料を、２．５％グルタルアルデヒドで固定し、１％四酸化オスミウムで処理し、エタノールで脱水し、エポキシ樹脂で包埋する。半薄（１μｍ）切片を、メチルブルー（０．５％重量／体積）およびホウ酸（１％重量／体積）で染色する。超微細構造分析の関心領域を、光学顕微鏡用切片の精査によって選択する。透過電子顕微鏡観察について、超薄（６０〜９０ｎｍ）切片をグリッド上で切断し、酢酸ウラニルおよびクエン酸鉛で染色し、透過電子顕微鏡で観察する。ＢＡＴおよび筋肉の両方におけるクリステ含有量を、クリステと垂直に置かれた１μｍの「ミトコンドリア内測定スティック」を利用して、電子顕微鏡写真から決定する。骨格筋試料も、クエン酸シンターゼ活性について分析する。
実施例６５：腎臓病に対する効果
試験を行って、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ ＷＴマウスにおける腎臓病に対する、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、もしくは式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の効果を決定する。（Ｗｅｉ，Ｑ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｉｓｃｈｅｍｉｃ ａｃｕｔｅ ｋｉｄｎｅｙ ｉｎｊｕｒｙ：ｔｅｃｈｎｉｃａｌ ｎｏｔｅｓ ａｎｄ ｔｒｉｃｋｓ”Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ−Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，３０３（１１），Ｆ１４８７−Ｆ１４９４）
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ ＷＴマウスは、Ｃｈａｒｌｅｓ−Ｒｉｖｅｒから購入する。全てのマウスに、特定病原体不在施設において２０〜２２ｏＣの周囲温度、５０±５％の相対湿度、１２／１２時間明暗サイクル下で収容しながら、標準的な市販の飼料を与える。実験マウスは、８週齢であり、４つの群：対照（ｎ＝５）と、シスプラチン（２０ｍｇ／ｋｇ、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ、ｎ＝５）と、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、もしくは（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、およびシスプラチン（ｎ＝５）と、単独の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、もしくは式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩（４０ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝５）とに分けられる。腎毒性のためのシスプラチン処理の用量および時間は、公開されている方法に従って選択する。式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、もしくは式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、１日１回、４日間にわたって経口投与する。シスプラチンを、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、もしくは式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の最初の投与の１２時間後に１回注射する。マウスを、単回シスプラチン注射の７２時間後に犠死させる。
腎機能マーカーおよび炎症誘発性サイトカインのためのアッセイ
腎機能分析のために、血清を単離し、使用まで−８０ｏＣで保存する。血清クレアチニンおよびＢＵＮレベルを、製造業者の指示に従ってアッセイキット（ＢｉｏＶｉｓｉｏｎ，Ｍｉｌｐｉｔａｓ，ＣＡ）を使用して測定する。加えて、血清からの炎症誘発性サイトカインＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、およびＩＬ−６または腎組織からのホモジネートを、製造業者の指示に従ってＥＬＩＳＡ（Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ Ｋｉｔ、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）によって定量化する。サイトカインを測定するために、腎組織を、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０を含有するリン酸緩衝食塩水中で均質化する。３００ｍｇの総タンパク質を含有するアリコートを使用する。尿を回収して、尿中サイトカインのレベルを分析するために、代謝ケージを使用する。各群の試料サイズは５である。
腎臓病に対する効果の代替試験
あるいは、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ ＷＴマウスをナンバリングし、実験開始前の５〜７日の期間順化させる。（Ｗｅｉ，Ｑ．，ｅｔ ａｌ．．“Ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｉｓｃｈｅｍｉｃ ａｃｕｔｅ ｋｉｄｎｅｙ ｉｎｊｕｒｙ：ｔｅｃｈｎｉｃａｌ ｎｏｔｅｓ ａｎｄ ｔｒｉｃｋｓ”Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ−Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，３０３（１１），Ｆ１４８７−Ｆ１４９４）マウスを、それらの体重に基づく異なる処理群にランダム化する。異なる群をＨａｒｌａｎ飼料２９１６で維持する。マウスを次いで、両側性虚血性腎障害前の１０日間それぞれの飼料で維持する。体重測定を、ランダム化時に１回および７日目に１回行う。飼料消費を、７日目に１回評価する。血液を、軽度イソフラン麻酔下での後眼窩穿刺によって回収し、９日目に基礎血中尿素窒素レベル（ＢＵＮ）の分析に使用する。
マウスにケタミン（８０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ）および／またはキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）で麻酔をかけ、手術台上に背臥位で置く。両方の腎臓を側腹切開によって露出し、腎茎を血管クランプを用いて２５分間閉塞する。クランプを次いで取り外し、手術部位を縫合する。脱水を予防するために、創傷の縫合後、１ｍｌの生理食塩水を腹腔内投与する。偽手術群を、閉塞クランプを適用しないことを除き、同様の手術手順に供する。動物を、麻酔から回復するまで監視し、それらのホームケージに戻す。動物を、一般的な臨床徴候および症状ならびに死亡率について毎日観察する。
終了の１日前、動物を代謝ケージに１２時間個別に収容し、尿素、クレアチニン、ナトリウム、およびカリウムの推定のために尿を回収する。
１２、１４、および１６日目、血液を軽度イソフルラン麻酔下での後眼窩穿刺によって回収し、血中尿素窒素レベル（ＢＵＮ）および血清クレアチニンの分析のために血漿を使用する。動物を次いでＣＯ２吸入によって安楽死させ、臓器を回収する。一方の腎臓を１０％中性緩衝ホルマリンで固定し、他方を液体窒素で急速凍結し、−８０℃で保存し、脂質過酸化、ＧＳＨ、ＭＰＯ、およびＳＯＤレベルの推定に使用する。
組織学的分析および好中球計測
マウス腎臓を４％ホルムアルデヒドで固定し、パラフィンワックスで包埋する。５ｍｍ厚切片を、キシレンで脱パラフィン化し、勾配濃度のエタノールによって再水和する。Ｈ＆ＥおよびＰＡＳ染色を、標準的なプロトコルを用いて行う。ＤＰアナライザーソフトウェア（ＤＰ７０−ＢＳＷ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）と共に光学顕微鏡（ＩＸ７１、Ｏｌｙｍｐｕｓ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）を使用して、画像を回収および分析する。ＰＡＳ染色腎臓切片における細管損傷を、光学顕微鏡下で調査し、皮質細管壊死の割合に基づきスコア付けする：０＝正常、１＝１〜１０、２＝１１〜２５、３＝２６〜４５、４＝４６〜７５、および５＝７６〜１００％。スライドは盲検方式でスコア付けし、結果は１０個の代表視野／群の平均±ｓ．ｄ．である。近位細管刷子縁の損失および円柱形成を示す細管壊死の重症度基準を使用して試料を分類する。各群の試料サイズは１０である。好中球浸潤は、高倍率視野（４００倍）当たりの好中球の数を計測することよって、腎臓病理学者によりＰＡＳ染色組織に対して定量的に評価される。各スライドについて少なくとも１０視野を外髄質の外線条において計測する。
全ての値を平均±ｓ．ｄとして表す。一元配置分散分析を使用して、全てのアッセイの結果の統計的有意性を計算し、Ｐ値＜０．０５を統計的に有意とみなす。
実施例６６：虚血／再灌流誘発性急性腎障害に対する効果
試験を行って、ＣＤ−１（ＩＣＲ）マウスにおける虚血／再灌流誘発性急性腎障害に対する、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、もしくは式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の効果を決定する。
ＣＤ−１（ＩＣＲ）マウスをＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）から購入する。マウスは、１２：１２時間明暗サイクルを有する温度および湿度制御環境に収容し、標準的な齧歯類チャウ（ＴｅｋＬａｄ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）および水道水に自由にアクセスさせる。
マウスを、正中背部切開に供し、両方の腎茎を微細動脈瘤クランプ（００３９６−０１、Ｆｉｎｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｔｏｏｌｓ，Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）で４５分間閉塞する。クランプの除去後、腎臓を血流の回復について調査する。動物を回復させ、それらを再灌流の４８時間後に犠死させる。マウスを、１日１回の経口強制投与によって、１００ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、もしくは式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩で処理する。ＣＤ−１マウスを４つの群に分ける：（１）偽障害を有する若齢マウス（ｎ＝４）（６〜７週齢）、（２）Ｉ／Ｒ障害を有する若齢マウス（ｎ＝８）、（３）偽障害を有する成体マウス（ｎ＝４）（２０〜２４週齢）、および（４）Ｉ／Ｒ障害を有する成体マウス（ｎ＝１１）。追加の２７匹の成体マウス（２０〜２４週齢）を、２つの群：式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、もしくは式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が投与された１３匹のマウスと、対照としてビヒクルが投与された他の１４匹のマウスとにランダム化する。
血清クレアチニンレベルを、ＱｕａｎｔｉＣｈｒｏｍＣｒｅａｔｉｎｉｎｅ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（ＤＩＣＴ−５００，ＢｉｏＡｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｈａｙｗａｒｄ，ＣＡ）を使用して測定する。ＢＵＮ測定値を、Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｕｒｅａ（Ｎｉｔｒｏｇｅｎ）Ｌｉｑｕｉｄ Ｓｔａｂｌｅ Ｒｅａｇｅｎｔ（ＴＲ１２４２１、ＴｈｅｒｍｏＴｒａｃｅ，Ｖｉｃｔｏｒｉａ，ＡＵ）を使用して記録する。
腎組織の評価
腎臓を４％パラホルムアルデヒドで固定し、パラフィンで包埋し、ヘマトキシリンおよびエオシン（４ｍｍ厚）で染色する。細管障害を、壊死、膨張、または腫大を有する細管の割合に基づく０〜４の尺度でスコア付けする：０、５％未満、１、５〜２５％、２、２５〜５０％、３、５０〜７５％、および４、７５％超。皮質および外髄質における全ての高倍率視野（４００倍）が、病理学者により盲検方式で評価される。
全ての値を平均±ｓ．ｅとして表す。統計分析を、２セットのデータについての対になっていないスチューデントのｔ検定でのＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ４．００（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）および複数の群についてのボンフェローニ事後検定での分散分析を用いて実施する。Ｐ＜０．０５を有意とみなした。
実施例６７：ＦｏｘＯ１リン酸化レベルに対する効果
ＡＭＬ−１２細胞を、異なる濃度の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｇ）、式（ＩＩｈ）、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｊ）、式（ＩＩｋ）、もしくは式（ＩＩｌ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩で、２４時間処理する。細胞を次に、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤を含有する溶解バッファー（５０ｍＭトリス、１５０ｍＭＫＣｌ、ＥＤＴＡ １ｍＭ、ＮＰ４０ １％）で溶解し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ／ウェスタンブロットによって分析する。ブロッキングおよび抗体インキュベーションを５％乳中で行った。存在する各タンパク質を、その特異的抗体で検出する。チューブリン抗体をＳｉｇｍａ Ｉｎｃから入手し、ＦｏｘＯ１およびｐｈｏｐｈｏ−ＦｏｘＯ１（Ｓｅｒ２５６）抗体をＣｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇから入手した。抗体検出反応を、Ｘ線フィルムを使用して向上した化学発光（Ａｄｖａｎｓｔａ，ＣＡ，ＵＳＡ）によって現像する。
別段に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書では、単数形は、文脈上別段の明確な指示がない限り、複数形も含む。本明細書に記載されるものと類似または等価の方法および材料を本開示の試験の実施に使用することができるが、適切な方法および材料を以下に記載する。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、これによって参照により明示的に組み込まれる。本明細書で引用される参考文献は、特許請求される開示の先行技術であると認めるものではない。矛盾が生じた場合、本明細書が、定義を含み、優先されるものとする。加えて、材料、方法、および実施例は、例示的に過ぎず、限定的であることを意図しない。
等価物
当業者であれば、本明細書に記載される特定の実施形態および方法に対する多くの等価物を、認識するか、または日常的に過ぎない実験を用いて確認することができるであろう。このような等価物は、本開示の範囲によって包含されることが意図される。

Claims (46)

  1. 式（Ｉ）によって表される化合物：
    Figure 2020500838
     またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であって、
    式中、
    Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＯＲ２、ＳＨ、ＮＨ、ＮＨ２、またはハロゲンであり、
    Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、ＯＲ２、ＳＲ２、ＮＨ、ＮＨＲ２、またはハロゲンであり、
    Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｏ−、−（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｐ−、
    Figure 2020500838
     −（ＣＨ２）ｍＹ１ＣＨ＝ＣＨ−，−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−，−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｐ−，
    −（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）ＮＲ３（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｃ＝（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−、フェニル、ピリジニル、またはチオフェニルであり、
    Ｙ１は、Ｏ、ＮＲ４、またはＳ（Ｏ）ｑであり、
    Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
    Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールが、１つまたは２つの５〜７員環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含み、前記アリールおよびヘテロアリールが、ＲａおよびＲｂで置換されている、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されており、
    Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
    Ｒａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、
    −Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、
    −（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、
    −Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ、
    −（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ，−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ，
    −Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ、−ＯＲｙ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘ、または
    −（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２アルキルであり、前記アリールおよびヘテロアリールは、各々独立してハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、前記ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、
    Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
    −Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ、
    −Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ，−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ，
    −（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ，−ＯＲｙ，
    −（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘ、または−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２アルキルであり、前記アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、前記ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、あるいは
    ＲａおよびＲｂは、隣接する原子上にあるとき、それらが結合している原子と共に、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール環を形成し、ＲａおよびＲｂは、隣接する原子上にあるとき、それらが結合している原子と共に、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成し、
    Ｒｃは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｘ、または−ＣＯ２Ｒｘであり、
    各Ｒｄは、各出現で独立して、不在、Ｈ、またはメチルであり、
    各Ｒｅは、各出現で独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨＲｚ、−ＯＨ、または−ＣＮであり、
    各Ｒｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２であり、
    Ｒｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    各ＲｙおよびＲｚは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
    各ｍ、ｐ、ｑ、およびｒは、独立して、０、１または２であり、
    ｎは、０または１であり、
    ｏは、０、１、２、３、または４であり、
    点線は、任意の二重結合である、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
  2. Ｘ１は、Ｏ、ＯＲ２、またはハロゲンであり、
    Ｘ２は、ＳまたはＯＲ２であり、
    Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｏ−、
    Figure 2020500838
     、−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）ＮＲ３（ＣＨ２）ｐ−、
    −（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｃ＝（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−、またはフェニルであり、
    Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
    Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールが、１つまたは２つの５〜７員環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含み、前記アリールおよびヘテロアリールが、ＲａおよびＲｂで置換されている、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されており、
    Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
    Ｒａは、Ｈ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、
    −（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
    −Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、
    −Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ、−ＯＲｙ、または−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘであり、前記アリールおよびヘテロアリールは、各々独立してハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、前記ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、
    Ｒｂは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、
    −（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
    −Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、
    −Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ、−ＯＲｙ、または−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘであり、前記アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、前記ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、あるいは
    ＲａおよびＲｂは、隣接する原子上にあるとき、それらが結合している原子と共に、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール環を形成し、ＲａおよびＲｂは、隣接する原子上にあるとき、それらが結合している原子と共に、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成し、
    Ｒｃは、Ｈまたは−ＣＮであり、
    各Ｒｄは、各出現で独立して、不在、Ｈ、またはメチルであり、
    各Ｒｅは、各出現で独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨＲｚ、−ＯＨ、または−ＣＮであり、
    各Ｒｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２であり、
    Ｒｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    各ＲｙおよびＲｚは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
    各ｍ、ｐ、およびｒは、独立して、０、１または２であり、
    ｎは、０または１であり、
    ｏは、０、１、２、３、または４であり、
    点線は、任意の二重結合である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘ１は、Ｏであり、
    Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、またはＳＲ２であり、
    Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−またはフェニルであり、
    Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
    Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されており、
    Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
    Ｒａは、Ｈ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、または−ＯＲｙであり、前記アリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、
    Ｒｂは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、または−ＯＲｙであり、前記アリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、
    Ｒｃは、−ＣＮであり、
    各Ｒｄは、各出現で独立して、不在、Ｈ、またはメチルであり、
    各Ｒｅは、各出現で独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨＲｚ、−ＯＨ、または−ＣＮであり、
    各Ｒｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    Ｒｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    各ＲｙおよびＲｚは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
    各ｍ、ｐ、およびｒは、独立して、０、１または２であり、
    ｎは、０または１であり、
    ｏは、０、１、２、３、または４であり、
    点線は、任意の二重結合である、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｘ１は、Ｏであり、
    Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、またはＳＲ２であり、
    Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−またはフェニルであり、
    Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
    Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されており、
    Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
    Ｒａは、Ｈ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−ＯＲｙ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、
    −Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、または−ＯＲｙであり、前記アリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、
    Ｒｂは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−ＯＲｙ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、
    −Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、または−ＯＲｙであり、前記アリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、
    Ｒｃは、−ＣＮであり、
    各Ｒｄは、各出現で独立して、不在またはＨであり、
    各Ｒｅは、各出現で独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨＲｚ、−ＯＨ、または−ＣＮであり、
    各Ｒｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    Ｒｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    各ＲｙおよびＲｚは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
    各ｍ、ｐ、およびｒは、独立して、０、１または２であり、
    ｎは、０または１であり、
    ｏは、０、１、２、３、または４であり、
    点線は、任意の二重結合である、請求項１に記載の化合物。
  5. 式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、もしくは（Ｉｊ）によって表される、請求項１に記載の化合物：
    Figure 2020500838
     またはその薬学的に許容される塩、もしくはその互変異性体。
  6. Ｒｃは、−ＣＮである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒｄは、Ｈまたはメチルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されている、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたフェニルであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されている、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ１は、１つの５〜７員環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含み、かつＲａおよびＲｂで置換されたヘテロアリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されている、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたピリジニルであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されている、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒａは、Ｈであり、Ｒｂは、
    −（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、または−ＯＲｙである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒａは、Ｈであり、Ｒｂは、−ＣＯ２Ｈ、
    −ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒｘ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｒｘ、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＯ２Ｒｘ、または
    Figure 2020500838
     である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒａは、ＯＲｙであり、Ｒｂは、
    −Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、または−ＯＲｙである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒａは、Ｈであり、Ｒｂは、
    −（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
    −（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、または−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘであり、前記アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、あるいはＲａおよびＲｂは、隣接する原子上にあるとき、それらが結合している原子と共に、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール環を形成し、ＲａおよびＲｂは、隣接する原子上にあるとき、それらが結合している原子と共に、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  16. ｎは、０である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. ｎは、１である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｒａは、ＯＨであり、Ｒｂは、
    ＯＨである、請求項１〜１１および１６〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. 請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む、薬学的組成物。
  20. １つ以上のさらなる治療剤を含む、請求項１９に記載の薬学的組成物。
  21. α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を治療する方法であって、ＡＣＭＳＤ機能不全と関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
  22. α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を予防する方法であって、ＡＣＭＳＤ機能不全と関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
  23. α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害のリスクを低減する方法であって、ＡＣＭＳＤ機能不全と関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
  24. 低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を治療する方法であって、低減したＮＡＤ＋レベルと関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
  25. 低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を予防する方法であって、低減したＮＡＤ＋レベルと関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
  26. 低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害のリスクを低減する方法であって、低減したＮＡＤ＋レベルと関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
  27. 前記疾患は、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、脳腱黄色腫症（ＣＴＸ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、薬物誘発性胆汁うっ滞、妊娠性肝内胆汁うっ滞、非経口栄養関連胆汁うっ滞（ＰＮＡＣ）、細菌過増殖または敗血症関連胆汁うっ滞、自己免疫性肝炎、慢性ウイルス性肝炎、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝移植関連移植片対宿主病、生体移植肝再生、先天性肝線維症、総胆管結石症、肉芽腫性肝疾患、肝内または肝外悪性腫瘍、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、ウィルソン病、ゴーシェ病、ヘモクロマトーシス、およびα１−アンチトリプシン欠乏症から選択される慢性肝疾患である、請求項２４〜２６のいずれか一項に記載の方法。
  28. ミトコンドリア機能不全と関連した障害を治療する方法であって、代謝障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、細胞内ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）を増加させる、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の１つ以上の化合物を投与することを含む、方法。
  29. 前記ミトコンドリア機能不全と関連した障害は、遺伝性ミトコンドリア疾患、一般的な代謝障害、神経変性疾患、老化関連障害、腎臓障害、または慢性炎症疾患である、請求項２８に記載の方法。
  30. 前記一般的な代謝障害は、肥満またはＩＩ型糖尿病である、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記ミトコンドリア機能不全と関連した障害は、遺伝性ミトコンドリア疾患、代謝障害、神経変性疾患、慢性炎症疾患、脂肪肝疾患、腎臓障害、または老化関連障害である、請求項２８に記載の方法。
  32. 酸化代謝を促進する方法であって、代謝障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、細胞内ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）を増加させる、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
  33. ＡＣＭＳＤによって媒介される疾患または状態を治療、予防、またはそのリスクを低減するための薬剤の製造方法であって、前記薬剤は、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、方法。
  34. ＡＣＭＳＤによって媒介される疾患または状態を治療、予防、またはそのリスクを低減する方法における使用のための薬学的組成物であって、前記薬剤は、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物。
  35. α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を治療、予防、またはそのリスクを低減するための薬剤の製造における、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
  36. 低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を治療、予防、またはそのリスクを低減するための薬剤の製造における、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
  37. ミトコンドリア機能不全と関連した障害を治療、予防、またはそのリスクを低減するための薬剤の製造における、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
  38. 酸化代謝を促進するための薬剤の製造における、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
  39. α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を治療、予防、またはそのリスクを低減するための薬剤の製造における、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
  40. 低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を治療、予防、またはそのリスクを低減するための薬剤としての使用のための、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  41. ミトコンドリア機能不全と関連した障害を治療、予防、またはそのリスクを低減するための薬剤としての使用のための、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  42. 酸化代謝を促進するための薬剤としての使用のための、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  43. 低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を治療、予防、またはそのリスクを低減することにおける使用のための、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  44. ミトコンドリア機能不全と関連した障害を治療、予防、またはそのリスクを低減することにおける使用のための、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  45. 酸化代謝を促進することにおける使用のための、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  46. α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を治療、予防、またはそのリスクを低減する方法であって、ＡＣＭＳＤ機能不全と関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に、治療有効量の、式（ＩＩ）によって表される化合物：
    Figure 2020500838
     またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であって、
    式中、
    Ｘ１は、Ｈ、Ｏ、Ｓ、ＯＲ２、ＳＨ、ＮＨ、ＮＨ２、またはハロゲンであり、
    Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、ＯＲ２、ＳＲ２、ＮＨ、ＮＨＲ２、またはハロゲンであり、
    Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｏ−、−（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｐ−、
    Figure 2020500838
     −（ＣＨ２）ｍＹ１ＣＨ＝ＣＨ−，−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−，−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｐ−，
    −（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）ＮＲ３（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｃ＝（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−、フェニル、ピリジニル、またはチオフェニルであり、
    Ｙ１は、Ｏ、ＮＲ４、またはＳ（Ｏ）ｑであり、
    Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
    Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールが、１つまたは２つの５〜７員環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含み、前記アリールおよびヘテロアリールが、ＲａおよびＲｂで置換されている、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されており、
    Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
    Ｒａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、
    −Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、
    −（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、
    −Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ、
    −（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ，−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ，
    −Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ、−ＯＲｙ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘ、または
    −（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２アルキルであり、前記アリールおよびヘテロアリールは、各々独立してハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、前記ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、
    Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、ハロゲン、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
    −Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ、
    −Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ，−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ，
    −（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ，−ＯＲｙ，
    −（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘ、または−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２アルキルであり、前記アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、前記ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、あるいは
    ＲａおよびＲｂは、隣接する原子上にあるとき、それらが結合している原子と共に、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール環を形成し、ＲａおよびＲｂは、隣接する原子上にあるとき、それらが結合している原子と共に、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成し、
    Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｘ、または−ＣＯ２Ｒｘであり、
    各Ｒｄは、各出現で独立して、不在、Ｈ、またはメチルであり、
    各Ｒｅは、各出現で独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨＲｚ、−ＯＨ、または−ＣＮであり、
    各Ｒｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２であり、
    Ｒｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    各ＲｙおよびＲｚは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
    各ｍ、ｐ、ｑ、およびｒは、独立して、０、１または２であり、
    ｎは、０または１であり、
    ｏは、０、１、２、３、または４であり、
    点線は、任意の二重結合である、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を投与することを含む、方法。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3681873A4 (en) * 2017-09-15 2021-05-26 The Regents of the University of California N-SMASE2 INHIBITION COMPOSITIONS AND METHODS
JP2022507805A (ja) * 2018-11-20 2022-01-18 ティエエッセ ファルマ ソチエタ レスポンサビリタ リミタータ α－アミノ－β－カルボキシムコン酸セミアルデヒドデカルボキシラーゼ阻害剤
EP3822268A1 (en) 2019-11-15 2021-05-19 Bayer Aktiengesellschaft Substituted hydantoinamides as adamts7 antagonists
EP3822265A1 (en) 2019-11-15 2021-05-19 Bayer AG Substituted hydantoinamides as adamts7 antagonists
CN111773224B (zh) * 2020-08-31 2022-06-21 重庆医科大学 一种化合物在癌症治疗药物中的应用

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3637684A (en) * 1968-01-05 1972-01-25 Pfizer Preparation of heterocycloimidazoles
US5736550A (en) * 1994-05-18 1998-04-07 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Pyrimidine derivatives
JP2004203748A (ja) * 2002-12-24 2004-07-22 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
US20060100226A1 (en) * 2004-09-10 2006-05-11 Sikorski James A 2-Thiopyrimidinones as therapeutic agents
JP2010532350A (ja) * 2007-06-29 2010-10-07 コレア リサーチ インスティテュート オブ ケミカル テクノロジー 新規のｈｉｖ逆転写酵素阻害剤
CN102295608A (zh) * 2010-06-24 2011-12-28 北京大学 新型hept类hiv-1逆转录酶抑制剂的制备及其应用
WO2012061415A1 (en) * 2010-11-01 2012-05-10 Portola Pharmaceuticals, Inc. Oxypyrimidines as syk modulators
WO2012135641A2 (en) * 2011-03-30 2012-10-04 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute Aurora kinase inhibitors and methods of making and using thereof

Family Cites Families (202)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4062950A (en) 1973-09-22 1977-12-13 Bayer Aktiengesellschaft Amino sugar derivatives
US3914250A (en) 1974-08-01 1975-10-21 American Home Prod 1,4-Diazepino{8 6,5,4-jk{9 carbazoles
JPS608117B2 (ja) 1977-02-08 1985-02-28 財団法人微生物化学研究会 新生理活性物質エステラスチンおよびその製造法
DE2719912C3 (de) 1977-05-04 1979-12-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Isolierung von 0- |4,6-Dideoxy-4- [JJl S-O,4,6/5)-4,5,6-trihydroxy-3-hydroxymethyl-2cyclohexen-1-yl] -amino] - a -D-glucopyranosyl} -(I Pfeil nach rechts 4)-0- a D-glucopyranosyl-(l Pfeil nach rechts 4)-D-glucopyranose aus Kulturbrühen
NO154918C (no) 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
JPS5953920B2 (ja) 1977-12-28 1984-12-27 東洋醸造株式会社 新規なアミノ糖化合物およびその製法
CA1121290A (en) 1978-02-14 1982-04-06 Yasuji Suhara Amino sugar derivatives
DE2928485A1 (de) 1979-07-14 1981-01-29 Bayer Ag Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen
ES505959A0 (es) 1980-10-09 1982-09-01 Hoechst Ag Procedimiento para la preparacion de un inactivador de alfa-amilasa
EP0056194B1 (en) 1981-01-05 1984-09-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. N-substituted pseudo-aminosugars, their production and use
ZA821577B (en) 1981-04-06 1983-03-30 Boots Co Plc Therapeutic agents
US4452813A (en) 1981-05-22 1984-06-05 Taiho Pharmaceutical Company Limited Sulfonate derivatives, process for preparing same and antilipemic compositions containing the derivative
CA1247547A (en) 1983-06-22 1988-12-28 Paul Hadvary Leucine derivatives
FI844289L (fi) 1984-01-21 1985-07-22 Hoechst Ag Nya polypeptider med -amylashaemmande verkan, foerfarande foer deras framstaellning, deras anvaendning och farmaceutiska preparat.
US4634765A (en) 1984-12-18 1987-01-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Homodisaccharide hypoglycemic agents
US4847271A (en) 1986-01-27 1989-07-11 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic β-lactones
US4751237A (en) 1986-01-27 1988-06-14 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic beta-lactones
US4806564A (en) 1987-05-26 1989-02-21 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic beta-lactones
US4816477A (en) 1987-05-26 1989-03-28 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic β-lactones
NZ227042A (en) 1987-11-27 1991-05-28 Banyu Pharma Co Ltd Substituted alkylamine derivatives and pharmaceutical compositions
US5192772A (en) 1987-12-09 1993-03-09 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Therapeutic agents
EP0344383A1 (en) 1988-06-02 1989-12-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel alpha-Glucosidase inhibitors
DE3836675A1 (de) 1988-10-28 1990-05-03 Hoechst Ag Glykosidase-inhibitor salbostatin, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung
IE61928B1 (en) 1988-11-29 1994-11-30 Boots Co Plc Treatment of obesity
US5064856A (en) 1989-07-31 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Novel hmg-coa synthase inhibitors
US4983597A (en) 1989-08-31 1991-01-08 Merck & Co., Inc. Beta-lactams as anticholesterolemic agents
US5391571A (en) 1989-11-15 1995-02-21 American Home Products Corporation Cholesterol ester hydrolase inhibitors
US5081122A (en) 1990-03-05 1992-01-14 Sterling Drug Inc. Antiglaucoma compositions containing 4-arylcarbonyl-1-(4-morpholinyl)-lower-alkyl)-1H-indoles and method of use thereof
US5112820A (en) 1990-03-05 1992-05-12 Sterling Drug Inc. Anti-glaucoma compositions containing 2- and 3-aminomethyl-6-arylcarbonyl- or 6-phenylthio-2,3-dihydropyrrolo-(1,2,3-de)-1,4-benzoxazines and method of use thereof
US4973587A (en) 1990-03-08 1990-11-27 Sterling Drug Inc. 3-arylcarbonyl-1-aminoalkyl-1H-indole-containing antiglaucoma method
US5013837A (en) 1990-03-08 1991-05-07 Sterling Drug Inc. 3-Arylcarbonyl-1H-indole-containing compounds
US5504078A (en) 1990-06-08 1996-04-02 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. α-glucosidase inhibitors
US5217877A (en) 1990-09-28 1993-06-08 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of α-glucosidase inhibitor, pradimicin Q
US5091418A (en) 1990-09-28 1992-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Novel alpha-glucosidase inhibitor, pradimicin Q
US5182298A (en) 1991-03-18 1993-01-26 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering agents
FR2692575B1 (fr) 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5349056A (en) 1992-10-09 1994-09-20 Regeneron Pharmaceuticals Modified ciliary neurotrophic factors
US6472178B1 (en) 1998-02-27 2002-10-29 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acids encoding a modified ciliary neurotrophic factor and method of making thereof
US5451677A (en) 1993-02-09 1995-09-19 Merck & Co., Inc. Substituted phenyl sulfonamides as selective β 3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US5292736A (en) 1993-02-26 1994-03-08 Sterling Winthrop Inc. Morpholinoalkylindenes as antiglaucoma agents
FR2714057B1 (fr) 1993-12-17 1996-03-08 Sanofi Elf Nouveaux dérivés du 3-pyrazolecarboxamide, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5705515A (en) 1994-04-26 1998-01-06 Merck & Co., Inc. Substituted sulfonamides as selective β-3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
SK57097A3 (en) 1994-11-07 1998-10-07 Pfizer Certain substituted benzylamine derivatives; a new class of neuropeptide y1 specific ligands
US5552524A (en) 1995-01-31 1996-09-03 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
US5554727A (en) 1995-01-31 1996-09-10 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
JPH10513450A (ja) 1995-01-31 1998-12-22 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗肥満症タンパク質
CA2211656A1 (en) 1995-01-31 1996-08-08 Margret B. Basinski Anti-obesity proteins
US5552523A (en) 1995-01-31 1996-09-03 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
US5605886A (en) 1995-01-31 1997-02-25 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
US5552522A (en) 1995-01-31 1996-09-03 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
US5559208A (en) 1995-01-31 1996-09-24 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
US5521283A (en) 1995-01-31 1996-05-28 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
US5532237A (en) 1995-02-15 1996-07-02 Merck Frosst Canada, Inc. Indole derivatives with affinity for the cannabinoid receptor
US5831115A (en) 1995-04-21 1998-11-03 Abbott Laboratories Inhibitors of squalene synthase and protein farnesyltransferase
US20020006964A1 (en) 1995-05-16 2002-01-17 Young James W. Methods of using and compositions comprising (+) sibutramine optionally in combination with other pharmacologically active compounds
US5739106A (en) 1995-06-07 1998-04-14 Rink; Timothy J. Appetite regulating compositions
FR2741621B1 (fr) 1995-11-23 1998-02-13 Sanofi Sa Nouveaux derives de pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
WO1997020821A1 (en) 1995-12-01 1997-06-12 Novartis Ag Heteroaryl derivatives
AU7692996A (en) 1995-12-01 1997-06-27 Ciba-Geigy Ag Receptor antagonists
AU7692896A (en) 1995-12-01 1997-06-27 Novartis Ag Quinazolin-2,4-diazirines as NPY receptor antagonist
AU7626496A (en) 1995-12-01 1997-06-27 Ciba-Geigy Ag Heteroaryl compounds
WO1997019682A1 (en) 1995-12-01 1997-06-05 Synaptic Pharmaceutical Corporation Aryl sulfonamide and sulfamide derivatives and uses thereof
TW432073B (en) 1995-12-28 2001-05-01 Pfizer Pyrazolopyridine compounds
DE69720429T9 (de) 1996-02-02 2004-09-23 Merck & Co., Inc. Heterocyclische verbindungen als antidiabetische mittel und für die behandlung von fettleibigkeit
CA2245524A1 (en) 1996-02-02 1997-08-07 Wei Han Antidiabetic agents
EP0888278B1 (en) 1996-02-02 2003-07-23 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents
ES2241036T3 (es) 1996-02-02 2005-10-16 MERCK & CO., INC. Procedimiento de tratamiento de diabetes y estados patologicos asociados.
WO1997029079A1 (fr) 1996-02-06 1997-08-14 Japan Tobacco Inc. Composes chimiques et utilisation pharmaceutique
WO1998013045A1 (fr) * 1996-09-24 1998-04-02 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteurs de metastases cancereuses contenant des derives d'uracile
IT1288388B1 (it) 1996-11-19 1998-09-22 Angeletti P Ist Richerche Bio Uso di sostanze che attivano il recettore del cntf ( fattore neurotrofico ciliare) per la preparazione di farmaci per la terapia
CA2274594C (en) 1996-12-16 2006-10-10 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyrazole derivatives
JPH10237049A (ja) 1996-12-24 1998-09-08 Nippon Chemiphar Co Ltd ベンズイソキサゾ−ル誘導体
ES2425559T5 (es) 1997-01-07 2018-02-02 Amylin Pharmaceuticals, Llc Composiciones farmacéuticas que comprenden las exendinas y los agonistas de las mismas
EP0971588B1 (en) 1997-01-21 2004-03-17 Smithkline Beecham Corporation Novel cannabinoid receptor modulators
KR100510794B1 (ko) 1997-02-04 2005-08-31 더 보드 오브 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 아칸소 살진균 카르복스아미드
AU735137B2 (en) 1997-02-21 2001-07-05 Bayer Intellectual Property Gmbh Arylsulphonamides and analogues and their use for the treatment and neurovegetative disorders
JP2001516361A (ja) 1997-03-18 2001-09-25 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規カンナビノイド受容体作動薬
FR2761266B1 (fr) 1997-03-28 1999-07-02 Sanofi Sa Composition pharmaceutique formee par granulation humide pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3- pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates
FR2761265B1 (fr) 1997-03-28 1999-07-02 Sanofi Sa Composition pharmaceutique pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3-pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates
DE69812096T2 (de) 1997-04-23 2003-10-30 Banyu Pharma Co Ltd Neuropeptid y rezeptorantagonisten
US6001836A (en) 1997-05-28 1999-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine NPY antagonists: cyanoguanidine derivatives
SE9702457D0 (sv) 1997-06-26 1997-06-26 Pharmacia & Upjohn Ab Screening
AU8127998A (en) 1997-07-11 1999-02-08 Japan Tobacco Inc. Quinoline compounds and medicinal uses thereof
DK1032587T4 (da) 1997-11-14 2013-04-08 Amylin Pharmaceuticals Llc Hidtil ukendte exendinagonist-forbindelser
EP1068207A1 (en) 1998-04-02 2001-01-17 Neurogen Corporation AMINOALKYL SUBSTITUTED 9H-PYRIDINO 2,3-b]INDOLE AND 9H-PYRIMIDINO 4,5-b]INDOLE DERIVATIVES
ID26128A (id) 1998-04-29 2000-11-23 Ortho Mcneil Pharm Inc Senyawa-senyawa aminotetralin tersubstitusi-n sebagai ligan-ligan untuk reseptor neupeptida y y5 yang bermanfaat dalam pengobatan obesitas dan gangguan-gangguan lain
US6329395B1 (en) 1998-06-08 2001-12-11 Schering Corporation Neuropeptide Y5 receptor antagonists
CA2334551A1 (en) 1998-06-11 1999-12-16 Merck & Co., Inc. Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
DE19837627A1 (de) 1998-08-19 2000-02-24 Bayer Ag Neue Aminosäureester von Arylsulfonamiden und Analoga
HN1998000027A (es) 1998-08-19 1999-06-02 Bayer Ip Gmbh Arilsulfonamidas y analagos
US6358951B1 (en) 1998-08-21 2002-03-19 Pfizer Inc. Growth hormone secretagogues
US6337332B1 (en) 1998-09-17 2002-01-08 Pfizer Inc. Neuropeptide Y receptor antagonists
EP1121111B1 (en) 1998-10-15 2010-02-10 Imperial Innovations Limited Compounds for the treatment of weight loss
ATE314371T1 (de) 1998-11-10 2006-01-15 Merck & Co Inc Spiro-indole als y5-rezeptor antagonisten
ES2161594B1 (es) 1998-12-17 2003-04-01 Servier Lab Nuevos derivados de la hidrazida, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen.
US6344481B1 (en) 1999-03-01 2002-02-05 Pfizer Inc. Thyromimetic antiobesity agents
EP1178789B1 (en) 1999-03-19 2008-07-16 Abbott GmbH & Co. KG Method of treating eating disorders
FR2792314B1 (fr) 1999-04-15 2001-06-01 Adir Nouveaux composes aminotriazoles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DK1183245T3 (da) 1999-04-22 2007-09-24 Lundbeck & Co As H Selektive NPY(Y5)-antagonister
US6340683B1 (en) 1999-04-22 2002-01-22 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective NPY (Y5) antagonists (triazines)
EP1177172A1 (en) 1999-05-05 2002-02-06 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. 3a,4,5,9b-TETRAHYDRO-1H-BENZ e]INDOL-2-YL AMINE-DERIVED NEUROPEPTIDE Y RECEPTORS LIGANDS USEFUL IN THE TREATMENT OF OBESITY AND OTHER DISORDERS
EP1177188B1 (en) 1999-05-12 2005-10-12 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Pyrazole carboxamides useful for the treatment of obesity and other disorders
EP1187614A4 (en) 1999-06-04 2005-06-22 Merck & Co Inc SUBSTITUTED PIPERIDINES THAN MELANOCORTIN-4 RECEPTOR AGONISTS
DE60023141T2 (de) 1999-06-30 2006-06-14 Lundbeck As Valby H Selektive npy (y5) antagonisten
WO2001007409A1 (en) 1999-07-23 2001-02-01 Astrazeneca Uk Limited Carbazole derivatives and their use as neuropeptide y5 receptor ligands
MXPA02000927A (es) 1999-07-28 2003-07-14 Johnson & Johnson Amina y derivados de amida como ligandos para el receptor del neuropeptido y y5 utiles en el tratamiento de obesidad y otros trastornos.
TWI279402B (en) 1999-08-20 2007-04-21 Banyu Pharma Co Ltd Spiro compounds having NPY antagonistic activities and agents containing the same
NZ517575A (en) 1999-09-30 2004-04-30 Neurogen Corp Certain alkylene diamine-substituted heterocycles
ATE347553T1 (de) 1999-09-30 2006-12-15 Neurogen Corp Amino-substituierte pyrazolo 1,5-aö-1,5- pyrimidine und pyrazolo 1,5-aö-1,3,5-triazine
CZ20021067A3 (cs) 1999-09-30 2002-11-13 Neurogen Corporation Určité alkylendiaminové substituované pyrazolo[1,5-a]- 1,5-pyrimidiny a pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triaziny
AU769430B2 (en) 1999-10-13 2004-01-29 Pfizer Products Inc. Biaryl ether derivatives useful as monoamine reuptake inhibitors
DE19949319A1 (de) 1999-10-13 2001-06-13 Ruetgers Vft Ag Verfahren zur Herstellung von Arylalkylethern
SK8452002A3 (en) 1999-12-16 2002-11-06 Schering Corp Substituted 4-(phenyl or pyridyl)imidazole derivatives, pharmaceutical composition comprising the same and use thereof
AU2001228325A1 (en) 2000-02-01 2001-08-14 Novo-Nordisk A/S Use of compounds for the regulation of food intake
CA2399791A1 (en) 2000-02-11 2001-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators in treating respiratory and non-respiratory diseases
JP2001226269A (ja) 2000-02-18 2001-08-21 Takeda Chem Ind Ltd メラニン凝集ホルモン拮抗剤
GB0004003D0 (en) 2000-02-22 2000-04-12 Knoll Ag Therapeutic agents
WO2001062738A1 (fr) 2000-02-22 2001-08-30 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Composes a base d'imidazoline
US6531478B2 (en) 2000-02-24 2003-03-11 Cheryl P. Kordik Amino pyrazole derivatives useful for the treatment of obesity and other disorders
FR2805817B1 (fr) 2000-03-03 2002-04-26 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques contenant des derives d'azetidine, les nouveaux derives d'azetidine et leur preparation
FR2805818B1 (fr) 2000-03-03 2002-04-26 Aventis Pharma Sa Derives d'azetidine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2805810B1 (fr) 2000-03-03 2002-04-26 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques contenant des derives de 3- amino-azetidine, les nouveaux derives et leur preparation
EP1132389A1 (en) 2000-03-06 2001-09-12 Vernalis Research Limited New aza-indolyl derivatives for the treatment of obesity
AU6011301A (en) 2000-03-14 2001-09-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives
EP1268449A4 (en) 2000-03-23 2004-09-15 Merck & Co Inc SUBSTITUTED PIPERIDINE AS MELANOCORTIN RECEPTOR AGONISTS
EP1268000A4 (en) 2000-03-23 2004-12-29 Merck & Co Inc SPIROPIPERID DERIVATIVES AS MELANOCORTIN RECEPTOR AGONISTS
US6600015B2 (en) 2000-04-04 2003-07-29 Hoffmann-La Roche Inc. Selective linear peptides with melanocortin-4 receptor (MC4-R) agonist activity
EP1142886A1 (en) 2000-04-07 2001-10-10 Aventis Pharma Deutschland GmbH Percyquinnin, a process for its production and its use as a pharmaceutical
CA2407149C (en) 2000-04-28 2010-10-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Melanin-concentrating hormone antagonist
GB0010757D0 (en) 2000-05-05 2000-06-28 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0011013D0 (en) 2000-05-09 2000-06-28 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6444675B2 (en) 2000-05-10 2002-09-03 Bristol-Myers Squibb Company 4-alkyl and 4-cycloalkyl derivatives of dihydropyridine NPY antagonists
WO2001085173A1 (en) 2000-05-10 2001-11-15 Bristol-Myers Squibb Company Alkylamine derivatives of dihydropyridine npy antagonists
US6432960B2 (en) 2000-05-10 2002-08-13 Bristol-Myers Squibb Company Squarate derivatives of dihydropyridine NPY antagonists
JP2004507456A (ja) 2000-05-11 2004-03-11 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 成長ホルモン分泌促進薬として有用なテトラヒドロイソキノリン類縁体
AU2001256733A1 (en) 2000-05-16 2001-11-26 Takeda Chemical Industries Ltd. Melanin-concentrating hormone antagonist
AU2001259056A1 (en) 2000-05-17 2001-11-26 Eli Lilly And Company Method for selectively inhibiting ghrelin action
US6391881B2 (en) 2000-05-19 2002-05-21 Bristol-Myers Squibb Company Thiourea derivatives of dihydropyridine NPY antagonists
SE0001899D0 (sv) 2000-05-22 2000-05-22 Pharmacia & Upjohn Ab New compounds
CA2410597A1 (en) 2000-05-30 2001-12-06 Merck & Co., Inc. Melanocortin receptor agonists
DK1294682T3 (da) 2000-06-09 2004-08-02 Aventis Pharma Gmbh Acylphenylurinstofderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og deres anvendelse som lægemiddel
DE60110066T2 (de) 2000-06-16 2006-02-02 Smithkline Beecham P.L.C., Brentford Piperidine zur verwendung als orexinrezeptorantagonisten
JP2004504303A (ja) 2000-07-05 2004-02-12 シナプティック・ファーマスーティカル・コーポレーション 選択的メラニン凝集ホルモン−１（ｍｃｈ１）受容体アンタゴニストおよびその使用
WO2002004433A2 (en) 2000-07-06 2002-01-17 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands
GB0019357D0 (en) 2000-08-07 2000-09-27 Melacure Therapeutics Ab Novel phenyl guanidines
KR20030033002A (ko) 2000-07-24 2003-04-26 아다나 바이오싸이언스 리미티드 그렐린 길항제
AU8395501A (en) 2000-07-31 2002-02-13 Hoffmann La Roche Piperazine derivatives
US6768024B1 (en) 2000-08-04 2004-07-27 Lion Bioscience Ag Triamine derivative melanocortin receptor ligands and methods of using same
GB0019359D0 (en) 2000-08-07 2000-09-27 Melacure Therapeutics Ab Novel guanidines
WO2002014291A1 (en) 2000-08-11 2002-02-21 Nippon Chemiphar Co.,Ltd. PPARδ ACTIVATORS
US6680340B2 (en) 2000-08-21 2004-01-20 Merck & Co., Inc. Anti-hypercholesterolemic drug combination
JP2004506685A (ja) 2000-08-21 2004-03-04 グリアテツク・インコーポレイテツド 食欲の制御と肥満の治療のためのヒスタミンｈ３受容体逆アゴニストの使用
WO2002015909A1 (en) 2000-08-23 2002-02-28 Merck & Co., Inc. Substituted piperidines as melanocortin receptor agonists
US6900226B2 (en) 2000-09-06 2005-05-31 Hoffman-La Roche Inc. Neuropeptide Y antagonists
GB0021831D0 (en) 2000-09-06 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2422013A1 (en) 2000-09-14 2002-03-21 Schering Corporation Substituted urea neuropeptide y y5 receptor antagonists
AU2001292480A1 (en) 2000-09-26 2002-04-08 Biovitrum Ab Novel pyridazine compounds for the treatment of diabetes
WO2002026707A1 (en) 2000-09-26 2002-04-04 Biovitrum Ab Novel compounds
JP2002114768A (ja) 2000-10-11 2002-04-16 Japan Tobacco Inc ２−（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒドロキシフェニル）アゾール化合物及びそれを含有してなる医薬組成物
PL361675A1 (en) 2000-10-13 2004-10-04 Eli Lilly And Company Substituted dipeptides as growth hormone secretagogues
DE60135239D1 (de) 2000-10-16 2008-09-18 Vernalis Res Ltd Indolinderivate und deren verwendung als 5-ht2 rezeptor liganden
HUP0301382A2 (hu) 2000-10-20 2003-11-28 Pfizer Products Inc. Alfa-aril-etanol-amin-származékok és e vegyületeket tartalmazó béta-3 adrenergiás receptor agonista hatású gyógyászati készítmények
WO2002036596A2 (en) 2000-11-03 2002-05-10 Wyeth CYCLOALKYL[b][1,4]DIAZEPINO[6,7,1-hi]INDOLES AND DERIVATIVES
DK1337518T3 (da) 2000-11-20 2009-10-19 Biovitrum Ab Publ Piperazinylpyrazinforbindelser som antagonister for serotonin-5-HT2-receptoren
EP1335907B1 (en) 2000-11-20 2010-06-09 Biovitrum AB (publ) Piperazinylpyrazine compounds as agonist or antagonist of serotonin 5ht-2 receptor
BR0115999A (pt) 2000-12-06 2003-09-30 Hoffmann La Roche Composto, composição farmacêutica que compreende o mesmo, sua utilização, processo para o tratamento profilático ou terapêutico de diabetes do tipo ii e processo para a preparação do composto
EP1347982B1 (en) 2000-12-12 2005-11-16 Neurogen Corporation Spiro isobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-ones and 3h-spiroisobenzofuran-1,4'-piperidines
US6482951B2 (en) 2000-12-13 2002-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Isoindolin-1-one glucokinase activators
GB0030710D0 (en) 2000-12-15 2001-01-31 Hoffmann La Roche Piperazine derivatives
NZ526174A (en) 2000-12-21 2004-12-24 Schering Corp Heteroaryl urea neuropeptide Y Y5 receptor antagonists
AU2002231097B2 (en) 2000-12-22 2004-12-09 Schering Corporation Piperidine MCH antagonists and their use in the treatment of obesity
WO2002051232A2 (en) 2000-12-27 2002-07-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel benzazepines and related heterocyclic derivatives
KR100539143B1 (ko) 2000-12-27 2005-12-26 에프. 호프만-라 로슈 아게 인돌 유도체 및 그의 5-ｈｔ2ｂ 및 5-ｈｔ2ｃ 수용체리간드로서의 용도
CA2432985A1 (en) 2001-01-23 2002-08-01 Vincent Mancuso Piperazine- and piperidine-derivatives as melanocortin receptor agonists
US7169777B2 (en) 2001-01-23 2007-01-30 Eli Lilly And Company Melanocortin receptor agonists
EP1368339A1 (en) 2001-01-23 2003-12-10 Eli Lilly & Company Substituted piperidines/piperazines as melanocortin receptor agonists
BR0206831A (pt) 2001-02-02 2004-07-06 Takeda Chemical Industries Ltd Composto, cristal, agente farmacêutico, agentes para profilaxia ou tratamento de diabetes, de complicações diabéticas, de tolerância prejudicada à glucose e de obesidade, inibidor de peptidase, uso de um composto, e, método de produção de um composto
DE60215132T2 (de) 2001-02-28 2007-08-23 Merck & Co., Inc. Acylierte piperidin-derivate als melanocortin-4-rezeptor-agonisten
CA2439119A1 (en) 2001-02-28 2002-09-06 Merck & Co., Inc. Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
BR0207658A (pt) 2001-02-28 2005-10-25 Merck & Co Inc Métodos para o tratamento ou a prevenção de distúrbios, doenças ou condições responsivas à ativação do receptor de melanocortina-4, de obesidade, de diabetes melito, de disfunção sexual masculina ou feminina, e de disfunção erétil em um mamìfero que disto necessita, e, composição farmacêutica
CN100366614C (zh) 2001-03-22 2008-02-06 索尔瓦药物有限公司 具有cb1－拮抗活性的4,5－二氢－1h－吡唑衍生物
EP1373212A4 (en) 2001-03-29 2004-06-23 Molecular Design Int ADRENERGIC-BETA-3 RECEPTOR AGONISTS, AGONIST COMPOSITIONS AND METHODS OF PREPARING AND USING THE SAME
US6573287B2 (en) 2001-04-12 2003-06-03 Bristo-Myers Squibb Company 2,1-oxazoline and 1,2-pyrazoline-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
FR2824825B1 (fr) 2001-05-15 2005-05-06 Servier Lab Nouveaux derives d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2005500308A (ja) 2001-06-20 2005-01-06 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病を治療するためのジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
AU2002344820B2 (en) 2001-06-20 2006-12-14 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
US6684968B2 (en) 2001-06-25 2004-02-03 Kennametal Inc. Roof bit body and insert assembly
GB0115517D0 (en) 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
EP1399433B1 (en) 2001-06-27 2007-08-22 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
CN1471538A (zh) 2001-06-27 2004-01-28 前体生物药物股份有限公司 用于竞争性调节二肽基肽酶iv催化的肽结构
ATE455759T1 (de) 2001-06-27 2010-02-15 Smithkline Beecham Corp Fluoropyrrolidine als dipeptidylpeptidasehemmer
ES2296962T3 (es) 2001-06-27 2008-05-01 Smithkline Beecham Corporation Pirrolidinas como inhibidores de dipeptidil peptidasa.
JP2005502624A (ja) 2001-07-03 2005-01-27 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 糖尿病を治療するための、ｄｐｐ−ｉｖを阻害するプリン誘導体
WO2003007949A1 (en) 2001-07-18 2003-01-30 Merck & Co., Inc. Bridged piperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
WO2003007887A2 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
US6977264B2 (en) 2001-07-25 2005-12-20 Amgen Inc. Substituted piperidines and methods of use
US6915444B2 (en) 2001-09-12 2005-07-05 Rockwell Automation Technologies, Inc. Network independent safety protocol for industrial controller using data manipulation techniques
DE60230818D1 (de) 2001-09-24 2009-02-26 Imp Innovations Ltd Pyy3-36 zur zur reduzierung oder vorbeugung von fettleibigkeit
CA2461454A1 (en) 2001-09-24 2003-04-03 Oregon Health And Science University Assessment of neurons in the arcuate nucleus to screen for agents that modify feeding behavior
AU2003201998C1 (en) 2002-01-10 2012-10-25 Imperial Innovations Limited Modification of feeding behavior
US7217712B2 (en) * 2003-03-12 2007-05-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 4-Substituted-5-cyano-1H-pyrimidin-6-(thi)ones as GSK-3 inhibitors
CA2959208C (en) * 2014-08-29 2023-09-19 Tes Pharma S.R.L. Pyrimidine derivatives and their use as inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconate-epsilon-semialdehyde decarboxylase

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3637684A (en) * 1968-01-05 1972-01-25 Pfizer Preparation of heterocycloimidazoles
US5736550A (en) * 1994-05-18 1998-04-07 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Pyrimidine derivatives
JP2004203748A (ja) * 2002-12-24 2004-07-22 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
US20060100226A1 (en) * 2004-09-10 2006-05-11 Sikorski James A 2-Thiopyrimidinones as therapeutic agents
JP2010532350A (ja) * 2007-06-29 2010-10-07 コレア リサーチ インスティテュート オブ ケミカル テクノロジー 新規のｈｉｖ逆転写酵素阻害剤
CN102295608A (zh) * 2010-06-24 2011-12-28 北京大学 新型hept类hiv-1逆转录酶抑制剂的制备及其应用
WO2012061415A1 (en) * 2010-11-01 2012-05-10 Portola Pharmaceuticals, Inc. Oxypyrimidines as syk modulators
US20130317029A1 (en) * 2010-11-01 2013-11-28 Portola Pharmaceuticals, Inc. Oxypyrimidines as syk modulators
WO2012135641A2 (en) * 2011-03-30 2012-10-04 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute Aurora kinase inhibitors and methods of making and using thereof

Non-Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BIOCATALYSIS AND BIOTRANSFORMATION, vol. 32, no. 2, JPN6021036865, 2014, pages 117 - 124, ISSN: 0004970527 *
BIOORG MED CHEM, vol. 24, no. 11, JPN6021036847, 2016, pages 2476 - 8, ISSN: 0004970523 *
BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 16, no. 20, JPN6022016810, 2008, pages 9247 - 9260, ISSN: 0004970532 *
BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 23, no. 1, JPN6022016813, 2015, pages 105 - 117, ISSN: 0004970529 *
COLLECT CZECH CHEM COMMUN, vol. 76, JPN7021003869, 2011, pages 1121 - 1131, ISSN: 0004970526 *
DRUG INVENTION TODAY, vol. 5, no. 3, JPN6022016812, 2013, pages 175 - 181, ISSN: 0004970530 *
EUR J MED CHEM, vol. 67, JPN6021036869, 2013, pages 428 - 33, ISSN: 0004970528 *
INTERNATIONAL JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 1, no. 2, JPN6022016811, 2011, pages 47 - 52, ISSN: 0004970531 *
J AM CHEM SOC, vol. 96, no. 1, JPN6021036854, 1974, pages 315 - 6, ISSN: 0004970521 *
J CHEM SOC, PERKIN TRANS. 1, JPN6021036856, 1981, pages 2943 - 2947, ISSN: 0004970522 *
J MED CHEM, vol. 55, no. 5, JPN6021036850, 2012, pages 2242 - 50, ISSN: 0004970520 *
JOURNAL FUR PRAKTISCHE CHEMIE, vol. 341, no. 2, JPN6021036863, 1999, pages 147 - 151, ISSN: 0004970525 *
MONATSHEFTE FUR CHEMIE, vol. 136, JPN6021036861, 2005, pages 1233 - 1245, ISSN: 0004970524 *

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