TW201817718A - α-胺基-β-羧基己二烯二酸半醛去羧酶之抑制劑 - Google Patents

α-胺基-β-羧基己二烯二酸半醛去羧酶之抑制劑 Download PDF

Info

Publication number
TW201817718A
TW201817718A TW106135109A TW106135109A TW201817718A TW 201817718 A TW201817718 A TW 201817718A TW 106135109 A TW106135109 A TW 106135109A TW 106135109 A TW106135109 A TW 106135109A TW 201817718 A TW201817718 A TW 201817718A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
formula
alkyl
aryl
pharmaceutically acceptable
disease
Prior art date
Application number
TW106135109A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI767945B (zh
Inventor
羅伯特 佩里西亞瑞
Original Assignee
義大利商Ｔｅｓ製藥（股份）責任有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 義大利商Ｔｅｓ製藥（股份）責任有限公司 filed Critical 義大利商Ｔｅｓ製藥（股份）責任有限公司
Publication of TW201817718A publication Critical patent/TW201817718A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI767945B publication Critical patent/TWI767945B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/40—Two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/96—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/557—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. orotic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本發明揭示能夠調節α-胺基-β-羧基己二烯二酸半醛去羧酶(ACMSD)之活性之化合物，該等化合物可用於預防及/或治療與NAD+生物合成之缺陷有關之疾病及病症，例如代謝病症、神經退化性疾病、慢性發炎性疾病、腎病及與老化有關之疾病。本申請案亦揭示包括該等化合物之醫藥組合物及該等化合物作為藥劑之用途。

Description

α-胺基-β-羧基己二烯二酸半醛去羧酶之抑制劑
本發明係關於能夠調節α-胺基-β-羧基己二烯二酸半醛去羧酶(ACMSD)之活性之化合物。本發明化合物可用於預防及/或治療與NAD+ 生物合成之缺陷有關之疾病及病症(例如代謝病症、神經退化性疾病、慢性發炎性疾病、腎病及與老化有關之疾病)之方法中。
ACMSD係用於色胺酸代謝之關鍵酶，且調控來自色胺酸之NAD+ 生物合成。ACMSD係參與吡啶甲酸(PA)、喹啉酸(QA)及NAD+ 穩態之鋅依賴性醯胺基水解酶。ACMSD位於來自色胺酸之NAD+ 生物合成路徑之分支點且決定胺基酸之最終命運(亦即轉變成PA、經由檸檬酸循環完全氧化或經由QA合成轉化成NAD+ )。 已自肝、腎及腦人類組織純化出ACMSD。存在衍生自ACMSD 基因轉錄之差異性剪接之兩種同種型ACMSD1及ACMSD2，但僅ACMSD1賦予酶促活性。ACMSD1將ACMS (α-胺基-ω-羧基己二烯二酸半醛)引向乙醯基-CoA路徑，且在ACMSD1受到抑制時，ACMS以非酶促方式轉化成喹啉酸(QA)，從而使得形成NAD+ 且增加NAD+ 之細胞內濃度。 已展示，增加NAD+ 濃度可抵抗神經元退化，改良小鼠中之肌肉功能及氧化代謝，且增加蠕蟲之壽命。然而，NAD+ 濃度降低與多種病理生理學狀態(包含2型糖尿病(T2D)、高脂血症(膽固醇及TAG升高)、粒線體疾病、嗜中性白血球減少症、癌症及腎病)有關。 抑制ACMSD由此代表了增加NAD+ 濃度且改良與NAD+ 生物合成之缺陷有關之疾病病理生理學之新穎方式。
本發明實施例之一目標係提供新穎系列之能夠調節α-胺基-β-羧基己二烯二酸半醛去羧酶(ACMSD或α-胺基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶)之活性之化合物，該等化合物可用於預防及/或治療與NAD+ 生物合成之缺陷有關之疾病及病症(例如代謝病症、神經退化性疾病、慢性發炎性疾病、腎病及與老化有關之疾病)。 如本文所定義之式(I)或式(II)之化合物可用於治療ACMSD發揮作用之疾病或病症。本發明描述治療與ACMSD功能障礙或與NAD+ 生物合成之異常有關之疾病或病症之方法，其係藉由向患有或易於發生與ACMSD功能障礙有關之疾病或病症之個體投與治療有效量之一或多種藉由ACMSD1抑制來增加細胞內NAD+ 的化合物來達成，該治療有效量足以活化慶生長壽酶(sirtuin) (SIRT)及SIRT之下游靶(例如PGC-1α、FoxO1及/或超氧化物歧化酶(SOD))。可使用本發明方法藉由抑制ACMSD來治療ACMSD依賴性疾病。抑制ACMSD可提供預防及治療代謝病症、神經退化性疾病、慢性發炎性疾病、腎病、與老化有關之疾病及其他ACMSD依賴性疾病或特徵在於缺陷性NAD+ 合成之疾病之新穎方式。 因此，本發明之第一態樣係關於由式(I)代表之化合物；(I)， 或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中L、X1 、X2 、R1 、Rc 、Rd 及n定義於下文中。 本發明之另一態樣係關於一種醫藥組合物，其包括式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者。 在另一態樣中，本發明係關於治療與α-胺基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障礙有關之疾病或病症之方法，其包括向患有或易於發生與ACMSD功能障礙有關之疾病或病症之個體投與治療有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。 在另一態樣中，本發明係關於治療與α-胺基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障礙有關之疾病或病症之方法，其包括向患有或易於發生與ACMSD功能障礙有關之疾病或病症之個體投與治療有效量之一或多種式(II)化合物：(II)， 或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體，其中L、X1 、X2 、R1 、Rc 、Rd 及n定義於下文中。 本發明之另一態樣係關於預防與α-胺基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障礙有關之疾病或病症之方法，其包括向患有或易於發生與ACMSD功能障礙有關之疾病或病症之個體投與治療有效量之一或多種式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 在另一態樣中，本發明係關於減小與α-胺基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障礙有關之疾病或病症之風險之方法，其包括向患有或易於發生與ACMSD功能障礙有關之疾病或病症之個體投與治療有效量之一或多種式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 在另一態樣中，本發明係關於改善與α-胺基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障礙有關之疾病或病症之方法，其包括向患有或易於發生與ACMSD功能障礙有關之疾病或病症之個體投與治療有效量之一或多種式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 在另一態樣中，本發明係關於治療與α-胺基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障礙有關之疾病或病症之方法，其包括向患有或易於發生與ACMSD功能障礙有關之疾病或病症之個體投與治療有效量之包括以下的醫藥組合物：一或多種式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者。 本發明之另一態樣係關於預防與α-胺基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障礙有關之疾病或病症之方法，其包括向患有或易於發生與ACMSD功能障礙有關之疾病或病症之個體投與治療有效量之包括以下的醫藥組合物：一或多種式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者。 在另一態樣中，本發明係關於減小與α-胺基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障礙有關之疾病或病症之風險之方法，其包括向患有或易於發生與ACMSD功能障礙有關之疾病或病症之個體投與治療有效量之包括以下的醫藥組合物：一或多種式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者。 在另一態樣中，本發明係關於改善與α-胺基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障礙有關之疾病或病症之方法，其包括向患有或易於發生與ACMSD功能障礙有關之疾病或病症之個體投與治療有效量之包括以下的醫藥組合物：一或多種式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者。 本發明之另一態樣係關於治療與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )濃度降低有關之疾病或病症之方法，其包括向患有或易於發生與NAD+ 濃度降低有關之疾病或病症之個體投與治療有效量之一或多種式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 在另一態樣中，本發明係關於預防與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )濃度降低有關之疾病或病症之方法，其包括向患有或易於發生與NAD+ 濃度降低有關之疾病或病症之個體投與治療有效量之一或多種式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 本發明之另一態樣係關於減小與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )濃度降低有關之疾病或病症之風險之方法，其包括向患有或易於發生與NAD+ 濃度降低有關之疾病或病症之個體投與治療有效量之一或多種式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 本發明之另一態樣係關於改善與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )濃度降低有關之疾病或病症之方法，其包括向患有或易於發生與NAD+ 濃度降低有關之疾病或病症之個體投與治療有效量之一或多種式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 在另一態樣中，本發明係關於治療與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )濃度降低有關之疾病或病症之方法，其包括向患有或易於發生與NAD+ 濃度降低有關之疾病或病症之個體投與治療有效量之包括以下的醫藥組合物：一或多種式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者。 本發明之另一態樣係關於預防與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )濃度降低有關之疾病或病症之方法，其包括向患有或易於發生與NAD+ 濃度降低有關之疾病或病症之個體投與治療有效量之包括以下的醫藥組合物：一或多種式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者。 在另一態樣中，本發明係關於減小與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )濃度降低有關之疾病或病症之風險之方法，其包括向患有或易於發生與NAD+ 濃度降低有關之疾病或病症之個體投與治療有效量之包括以下的醫藥組合物：一或多種式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者。 在另一態樣中，本發明係關於改善與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )濃度降低有關之疾病或病症之方法，其包括向患有或易於發生與NAD+ 濃度降低有關之疾病或病症之個體投與治療有效量之包括以下的醫藥組合物：一或多種式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者。 本發明之另一態樣係關於治療與粒線體功能障礙有關之病症之方法，其包括向患有或易於發生代謝病症之個體投與治療有效量之一或多種增加細胞內菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )之式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 在另一態樣中，本發明係關於預防與粒線體功能障礙有關之病症之方法，其包括向患有或易於發生代謝病症之個體投與治療有效量之一或多種增加細胞內菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )之式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 本發明之另一態樣係關於減小與粒線體功能障礙有關之病症之風險之方法，其包括向患有或易於發生代謝病症之個體投與治療有效量之一或多種增加細胞內菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )之式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 本發明之另一態樣係關於改善與粒線體功能障礙有關之病症之方法，其包括向患有或易於發生代謝病症之個體投與治療有效量之一或多種增加細胞內菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )之式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 在另一態樣中，本發明係關於治療與粒線體功能障礙有關之病症之方法，其包括向患有或易於發生代謝病症之個體投與治療有效量之包括以下的醫藥組合物：一或多種增加細胞內菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )之式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者。 本發明之另一態樣係關於預防與粒線體功能障礙有關之病症之方法，其包括向患有或易於發生代謝病症之個體投與治療有效量之包括以下的醫藥組合物：一或多種增加細胞內菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )之式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者。 在另一態樣中，本發明係關於減小與粒線體功能障礙有關之病症之風險之方法，其包括向患有或易於發生代謝病症之個體投與治療有效量之包括以下的醫藥組合物：一或多種增加細胞內菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )之式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者。 在另一態樣中，本發明係關於改善與粒線體功能障礙有關之病症之方法，其包括向患有或易於發生代謝病症之個體投與治療有效量之包括以下的醫藥組合物：一或多種增加細胞內菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )之式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者。 本發明之另一態樣係關於促進氧化代謝之方法，其包括向患有或易於發生代謝病症之個體投與治療有效量之一或多種增加細胞內菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )之式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 在另一態樣中，本發明係關於促進氧化代謝之方法，其包括向患有或易於發生代謝病症之個體投與治療有效量之包括以下的醫藥組合物：一或多種增加細胞內菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )之式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者。 本發明之另一態樣係關於式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療由ACMSD介導之疾病或病狀之方法中。 在另一態樣中，本發明係關於式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於預防由ACMSD介導之疾病或病狀之方法中。 本發明之另一態樣係關於式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於減小由ACMSD介導之疾病或病狀之風險之方法中。 本發明之另一態樣係關於式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於改善由ACMSD介導之疾病或病狀之方法中。 本發明之另一態樣係關於用於治療由ACMSD介導之疾病或病狀之方法中的醫藥組合物，其中該醫藥組合物包括式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者。 在另一態樣中，本發明係關於用於預防由ACMSD介導之疾病或病狀之方法中的醫藥組合物，其中該醫藥組合物包括式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者。 本發明之另一態樣係關於用於減小由ACMSD介導之疾病或病狀之風險之方法中的醫藥組合物，其中該醫藥組合物包括式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者。 本發明之另一態樣係關於用於改善由ACMSD介導之疾病或病狀之方法中的醫藥組合物，其中該醫藥組合物包括式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者。 本發明之另一態樣係關於製造用於治療由ACMSD介導之疾病或病狀之藥劑的方法，其中該藥劑包括式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 在另一態樣中，本發明係關於製造用於預防由ACMSD介導之疾病或病狀之藥劑的方法，其中該藥劑包括式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 本發明之另一態樣係關於製造用於減小由ACMSD介導之疾病或病狀之風險之藥劑的方法，其中該藥劑包括式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 本發明之另一態樣係關於製造用於改善由ACMSD介導之疾病或病狀之藥劑的方法，其中該藥劑包括式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 在另一態樣中，本發明係關於製造用於治療由ACMSD介導之疾病或病狀之藥劑的方法，其中該藥劑包括包括一或多種式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者的醫藥組合物。 本發明之另一態樣係關於製造用於預防由ACMSD介導之疾病或病狀之藥劑的方法，其中該藥劑包括包括一或多種式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者的醫藥組合物。 在另一態樣中，本發明係關於製造用於減小由ACMSD介導之疾病或病狀之風險之藥劑的方法，其中該藥劑包括包括一或多種式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者的醫藥組合物。 在另一態樣中，本發明係關於製造用於改善由ACMSD介導之疾病或病狀之藥劑的方法，其中該藥劑包括包括一或多種式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者的醫藥組合物。 在另一態樣中，本發明係關於式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製造治療與α-胺基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障礙有關之疾病或病症之藥劑。 本發明之另一態樣係關於式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製造用於預防與α-胺基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障礙有關之疾病或病症之藥劑。 在另一態樣中，本發明係關於式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製造用於減小與α-胺基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障礙有關之疾病或病症之風險之藥劑。 在另一態樣中，本發明係關於式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製造用於改善與α-胺基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障礙有關之疾病或病症之藥劑。 本發明之另一態樣係關於包括式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者之醫藥組合物的用途，其用以製造用於治療與α-胺基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障礙有關之疾病或病症之藥劑。 在另一態樣中，本發明係關於包括式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者之醫藥組合物的用途，其用以製造用於預防與α-胺基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障礙有關之疾病或病症之藥劑。 本發明之另一態樣係關於包括式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者之醫藥組合物的用途，其用以製造用於減小與α-胺基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障礙有關之疾病或病症之風險之藥劑。 本發明之另一態樣係關於包括式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者之醫藥組合物的用途，其用以製造用於改善與α-胺基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障礙有關之疾病或病症之藥劑。 在另一態樣中，本發明係關於式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製造用於治療與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )濃度降低有關之疾病或病症之藥劑。 本發明之另一態樣係關於式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製造用於預防與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )濃度降低有關之疾病或病症之藥劑。 在另一態樣中，本發明係關於式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製造用於減小與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )濃度降低有關之疾病或病症之風險之藥劑。 在另一態樣中，本發明係關於式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製造用於改善與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )濃度降低有關之疾病或病症之藥劑。 在另一態樣中，本發明係關於包括式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者之醫藥組合物的用途，其用以製造用於治療與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )濃度降低有關之疾病或病症之藥劑。 本發明之另一態樣係關於包括式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者之醫藥組合物的用途，其用以製造用於預防與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )濃度降低有關之疾病或病症之藥劑。 在另一態樣中，本發明係關於包括式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者之醫藥組合物的用途，其用以製造用於減小與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )濃度降低有關之疾病或病症之風險之藥劑。 在另一態樣中，本發明係關於包括式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者之醫藥組合物的用途，其用以製造用於改善與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )濃度降低有關之疾病或病症之藥劑。 本發明之另一態樣係關於式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製造用於治療與粒線體功能障礙有關之病症之藥劑。 在另一態樣中，本發明係關於式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製造用於預防與粒線體功能障礙有關之病症之藥劑。 本發明之另一態樣係關於式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製造用於減小與粒線體功能障礙有關之病症之風險之藥劑。 本發明之另一態樣係關於式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製造用於改善與粒線體功能障礙有關之病症之藥劑。 本發明之另一態樣係關於包括式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者之醫藥組合物的用途，其用以製造用於治療與粒線體功能障礙有關之病症之藥劑。 在另一態樣中，本發明係關於包括式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者之醫藥組合物的用途，其用以製造用於預防與粒線體功能障礙有關之病症之藥劑。 本發明之另一態樣係關於包括式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者之醫藥組合物的用途，其用以製造用於減小與粒線體功能障礙有關之病症之風險之藥劑。 本發明之另一態樣係關於包括式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者之醫藥組合物的用途，其用以製造用於改善與粒線體功能障礙有關之病症之藥劑。 在另一態樣中，本發明係關於式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製造用於促進氧化代謝之藥劑。 本發明之另一態樣係關於包括式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者之醫藥組合物的用途，其用以製造用於促進氧化代謝之藥劑。 在另一態樣中，本發明係關於式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作用於治療與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )濃度降低有關之疾病或病症之藥劑。 本發明之另一態樣係關於式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作用於預防與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )濃度降低有關之疾病或病症之藥劑。 在另一態樣中，本發明係關於式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作用於減小與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )濃度降低有關之疾病或病症之風險之藥劑。 在另一態樣中，本發明係關於式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作用於改善與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )濃度降低有關之疾病或病症之藥劑。 本發明之另一態樣係關於包括式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者的醫藥組合物，其用作用於治療與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )濃度降低有關之疾病或病症之藥劑。 在另一態樣中，本發明係關於包括式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者的醫藥組合物，其用作用於預防與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )濃度降低有關之疾病或病症之藥劑。 本發明之另一態樣係關於包括式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者的醫藥組合物，其用作用於減小與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )濃度降低有關之疾病或病症之風險之藥劑。 本發明之另一態樣係關於包括式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者的醫藥組合物，其用作用於改善與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )濃度降低有關之疾病或病症之藥劑。 在另一態樣中，本發明係關於式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作用於治療與粒線體功能障礙有關之病症之藥劑。 本發明之另一態樣係關於式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作用於預防與粒線體功能障礙有關之病症之藥劑。 在另一態樣中，本發明係關於式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作用於減小與粒線體功能障礙有關之病症之風險之藥劑。 在另一態樣中，本發明係關於式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作用於改善與粒線體功能障礙有關之病症之藥劑。 本發明之另一態樣係關於包括式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者的醫藥組合物，其用作用於治療與粒線體功能障礙有關之病症之藥劑。 在另一態樣中，本發明係關於包括式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者的醫藥組合物，其用作用於預防與粒線體功能障礙有關之病症之藥劑。 本發明之另一態樣係關於包括式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者的醫藥組合物，其用作用於減小與粒線體功能障礙有關之病症之風險之藥劑。 本發明之另一態樣係關於包括式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者的醫藥組合物，其用作用於改善與粒線體功能障礙有關之病症之藥劑。 在另一態樣中，本發明係關於式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )濃度降低有關之疾病或病症。 本發明之另一態樣係關於式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於預防與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )濃度降低有關之疾病或病症。 在另一態樣中，本發明係關於式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於減小與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )濃度降低有關之疾病或病症之風險。 在另一態樣中，本發明係關於式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於改善與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )濃度降低有關之疾病或病症。 本發明之另一態樣係關於包括式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者的醫藥組合物，其用於治療與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )濃度降低有關之疾病或病症。 在另一態樣中，本發明係關於包括式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者的醫藥組合物，其用於預防與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )濃度降低有關之疾病或病症。 本發明之另一態樣係關於包括式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者的醫藥組合物，其用於減小與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )濃度降低有關之疾病或病症之風險。 本發明之另一態樣係關於包括式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者的醫藥組合物，其用於改善與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )濃度降低有關之疾病或病症。 在另一態樣中，本發明係關於式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療與粒線體功能障礙有關之病症。 本發明之另一態樣係關於式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於預防與粒線體功能障礙有關之病症。 在另一態樣中，本發明係關於式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於減小與粒線體功能障礙有關之病症之風險。 在另一態樣中，本發明係關於式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於改善與粒線體功能障礙有關之病症。 本發明之另一態樣係關於包括式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者的醫藥組合物，其用於治療與粒線體功能障礙有關之病症。 在另一態樣中，本發明係關於包括式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者的醫藥組合物，其用於預防與粒線體功能障礙有關之病症。 本發明之另一態樣係關於包括式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者的醫藥組合物，其用於減小與粒線體功能障礙有關之病症之風險。 本發明之另一態樣係關於包括式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者的醫藥組合物，其用於改善與粒線體功能障礙有關之病症。 在另一態樣中，本發明係關於式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於促進氧化代謝。 本發明之另一態樣係關於包括式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者的醫藥組合物，其用於促進氧化代謝。 在某些態樣中，ACMSD調節化合物可單獨投與或與其他化合物(包含其他ACMSD調節化合物或其他治療劑)組合投與。 除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語皆具有與熟習本發明所屬技術領域者通常所理解相同之含義。在本說明書中，除非上下文另外明確指示，否則單數形式亦包含複數。儘管本發明之實踐及測試中可使用類似於或等效於本文所闡述方法及材料之方法及材料，但下文闡述適宜之方法及材料。本文所提及之所有公開案、專利申請案、專利及其他參考文獻皆以引用方式併入本文中。並不認為本文所引用之參考文獻係所主張揭示內容之先前技術。倘若出現衝突，則以本說明書(包含定義)為準。另外，材料、方法及實例僅為闡釋性而並不意欲具有限制性。 自下列實施方式及申請專利範圍將明瞭本發明之其他特徵及優點。
相關申請案之交叉參考 本申請案主張2016年10月14日提出申請之美國臨時申請案第62/408,258號之權益，該臨時申請案之全部內容之內容以引用方式併入本文中。 式(I)化合物 本發明係關於式(I)化合物：(I)， 及其醫藥上可接受之鹽或互變異構體， 其中： X1 係O、S、OR2 、SH、NH、NH2 或鹵素； X2 係O、S、OR2 、SR2 、NH、NHR2 或鹵素； L係-(CH2 )m CH=CH(CH2 )p -、-(CH2 ) o -、-(CH2 )m Y1 (CH2 )p -、、-(CH2 )m Y1 CH=CH-、-(CH2 )m C=(O)(CH2 )p -、-(CH2 )m C=(O)O(CH2 )p -、-(CH2 )m C=(O)NR3 (CH2 )p -、-(CH2 )m NR3 C=(O)(CH2 )p -、苯基、吡啶基或噻吩基； Y1 係O、NR4 或S(O)q ； Y2 係O、NH或S； R1 係C6 -C10 芳基或雜芳基，其中雜芳基包括一或兩個5員至7員環及1-4個選自N、O及S之雜原子，且其中芳基及雜芳基經Ra 及Rb 取代且視情況經一至兩個Re 取代； R2 係H或C1 -C4 烷基； R3 係H或C1 -C4 烷基； R4 係H或C1 -C4 烷基； Ra 係H、C1 -C4 烷基、-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-Y2 (C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r C(O)NHRg 、鹵素、-(C(Rf )2 )r C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r S-C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜環烷基、-O(C(Rf )2 )r (C3 -C7 )環烷基、-(C(Rf )2 )r P(O)(OH)ORx 、-O(C(Rf )2 )r P(O)(OH)ORx 、-(C(Rf )2 )r S(O)2 OH、-O(C(Rf )2 )r S(O)2 OH、-(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、-O(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、-O(C(Rf )2 )r OH、-ORy 、-(C(Rf )2 )r C(O)NHCN、-CH=CHCO2 Rx 或-(C(Rf )2 )r C(O)NHS(O)2 烷基，其中芳基及雜芳基視情況經一至三個各自獨立地選自鹵素及OH之取代基取代，且其中雜環烷基經一至兩個=O或=S取代； Rb 係C1 -C4 烷基、-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-Y2 (C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r C(O)NHRg 、鹵素、-(C(Rf )2 )r C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r S-C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜環烷基、-(C(Rf )2 )r P(O)(OH)ORx 、-O(C(Rf )2 )r P(O)(OH)ORx 、-(C(Rf )2 )r S(O)2 OH、-O(C(Rf )2 )r S(O)2 OH、-(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、-O(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、- O(C(Rf )2 )r OH、-ORy 、-(C(Rf )2 )r C(O)NHCN、-CH=CHCO2 Rx 或-(C(Rf )2 )r C(O)NHS(O)2 烷基，其中芳基及雜芳基經一至三個選自鹵素及OH之取代基取代，且其中雜環烷基經一至兩個=O或=S取代；或 Ra 及Rb 在位於毗鄰原子上時與其所附接之原子一起形成視情況經一或多個-CO2 H取代之C6 -C10 芳基環；Ra 及Rb 在位於毗鄰原子上時與其所附接之原子一起形成視情況經一或多個-CO2 H取代之5員或6員雜芳基環； Rc 係C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、鹵素、-CN、-ORx 或-CO2 Rx ； 每一Rd 在每次出現時獨立地不存在、係H或甲基； 每一Re 在每次出現時獨立地係C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵素、C1 -C6 鹵代烷基、-NHRz 、-OH或-CN； 每一Rf 獨立地係H或C1 -C6 烷基； Rg 係H、C1 -C6 烷基、OH、-S(O)2 (C1 -C6 烷基)或-S(O)2 N(C1 -C6 烷基)2 ； Rx 係H或C1 -C6 烷基； 每一Ry 及Rz 獨立地係H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵代烷基； 每一m、q、p及r獨立地係0、1或2； n為0或1； o為0、1、2、3或4；且 虛線係可選雙鍵。 在一實施例中，式(I)化合物係式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)之化合物：(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)， 及其醫藥上可接受之鹽或互變異構體。 在另一實施例中，式(I)化合物係式(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)之化合物：(If)、(Ig)或(Ih)。 及其醫藥上可接受之鹽或互變異構體。 在另一實施例中，式(I)化合物係式(Ii)或(Ij)之化合物：(Ii)或(Ij) 及其醫藥上可接受之鹽或互變異構體。 在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)及(Ij)之一些實施例中， X1 係O、OR2 或鹵素； X2 係S或OR2 ； L係-(CH2 )m CH=CH(CH2 )p -、-(CH2 ) o -、、-(CH2 )m C=(O)NR3 (CH2 )p -、-(CH2 )m NR3 C=(O)(CH2 )p -或苯基； Y2 係O、NH或S； R1 係C6 -C10 芳基或雜芳基，其中雜芳基包括一或兩個5員至7員環及1-4個選自N、O及S之雜原子，且其中芳基及雜芳基經Ra 及Rb 取代且視情況經一至兩個Re 取代； R2 係H或C1 -C4 烷基； Ra 係H、-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-Y2 (C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r C(O)NHRg 、鹵素、-(C(Rf )2 )r S-C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜環烷基、-(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、-(C(Rf )2 )r S(O)2 OH、-O(C(Rf )2 )r OH、-ORy 或-CH=CHCO2 Rx ，其中芳基及雜芳基視情況經一至三個各自獨立地選自鹵素及OH之取代基取代，且其中雜環烷基經一至兩個=O或=S取代； Rb 係-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-Y2 (C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r C(O)NHRg 、鹵素、-(C(Rf )2 )r S-C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜環烷基、-(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、-(C(Rf )2 )r S(O)2 OH、-O(C(Rf )2 )r OH、-ORy 或-CH=CHCO2 Rx ，其中芳基及雜芳基經一至三個選自鹵素及OH之取代基取代，且其中雜環烷基經一至兩個=O或=S取代；或 Ra 及Rb 在位於毗鄰原子上時與其所附接之原子一起形成視情況經一或多個-CO2 H取代之C6 -C10 芳基環；Ra 及Rb 在位於毗鄰原子上時與其所附接之原子一起形成視情況經一或多個-CO2 H取代之5員或6員雜芳基環； Rc 係H或-CN； 每一Rd 在每次出現時獨立地不存在、係H或甲基； 每一Re 在每次出現時獨立地係C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵素、C1 -C6 鹵代烷基、-NHRz 、-OH或-CN； 每一Rf 獨立地係H或C1 -C6 烷基； Rg 係H、C1 -C6 烷基、OH、-S(O)2 (C1 -C6 烷基)或-S(O)2 N(C1 -C6 烷基)2 ； Rx 係H或C1 -C6 烷基； 每一Ry 及Rz 獨立地係H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵代烷基； 每一m、p及r獨立地係0、1或2； n為0或1； o為0、1、2、3或4；且 虛線係可選雙鍵。 在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)及(Ij)之一些實施例中， X1 係O； X2 係O、S或SR2 ； L係-(CH2 )m CH=CH(CH2 )p -或苯基； Y2 係O、NH或S； R1 係經Ra 及Rb 取代且視情況經一至兩個Re 取代之C6 -C10 芳基； R2 係H或C1 -C4 烷基； Ra 係H、-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-(C(Rf )2 )r C6 -C10 芳基或-ORy ，其中芳基經一至三個選自鹵素及OH之取代基取代； Rb 係-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-(C(Rf )2 )r C6 -C10 芳基或-ORy ，其中芳基經一至三個選自鹵素及OH之取代基取代； Rc 係-CN； 每一Rd 在每次出現時獨立地不存在、係H或甲基； 每一Re 在每次出現時獨立地係C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵素、C1 -C6 鹵代烷基、-NHRz 、-OH或-CN； 每一Rf 獨立地係H或C1 -C6 烷基； Rx 係H或C1 -C6 烷基； 每一Ry 及Rz 獨立地係H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵代烷基； 每一m、p及r獨立地係0、1或2； n為0或1； o為0、1、2、3或4；且 虛線係可選雙鍵。 在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)及(Ij)之一些實施例中， X1 係O； X2 係O、S或SR2 ； L係-(CH2 )m CH=CH(CH2 )p -或苯基； Y2 係O、NH或S； R1 係經Ra 及Rb 取代且視情況經一至兩個Re 取代之C6 -C10 芳基； R2 係H或C1 -C4 烷基； Ra 係H、-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-ORy 、-(C(Rf )2 )r C6 -C10 芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜芳基或-ORy ，其中芳基經一至三個選自鹵素及OH之取代基取代； Rb 係-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-ORy 、-(C(Rf )2 )r C6 -C10 芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜芳基或-ORy ，其中芳基經一至三個選自鹵素及OH之取代基取代； Rc 係-CN； 每一Rd 在每次出現時獨立地不存在或係H； 每一Re 在每次出現時獨立地係C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵素、C1 -C6 鹵代烷基、-NHRz 、-OH或-CN； 每一Rf 獨立地係H或C1 -C6 烷基； Rx 係H或C1 -C6 烷基； 每一Ry 及Rz 獨立地係H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵代烷基； 每一m、p及r獨立地係0、1或2； n為0或1； o為0、1、2、3或4；且 虛線係可選雙鍵 在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)及(Ij)之一些實施例中，X1 係O。在另一實施例中，X1 係S。在又一實施例中，X1 係OR2 。在另一實施例中，X1 係SH。在又一實施例中，X1 係NH。在另一實施例中，X1 係NH2 。在又一實施例中，X1 係鹵素。在另一實施例中，X1 係O或S。在又一實施例中，X1 係O、OR2 或鹵素。在又一實施例中，X1 係O、OCH3 或Cl。 在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)及(Ij)之一些實施例中，X2 係O。在另一實施例中，X2 係S。在又一實施例中，X2 係OR2 。在另一實施例中，X2 係SR2 。在又一實施例中，X2 係NH。在另一實施例中，X2 係NHR2 。在又一實施例中，X2 係鹵素。在另一實施例中，X2 係O或S。在又一實施例中，X2 係O、S或SR2 。在另一實施例中，X2 係O、S或SCH3 。在另一實施例中，X2 係S或OCH3 。 在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)及(Ij)之一些實施例中，L係-(CH2 )m CH=CH(CH2 )p -、-(CH2 ) o -、-(CH2 )m Y1 (CH2 )p -、、-(CH2 )m Y1 CH=CH-或苯基。在另一實施例中，L係-(CH2 )m C=(O)(CH2 )p -、-(CH2 )m C=(O)O(CH2 )p -、-(CH2 )m C=(O)NR3 (CH2 )p -或-(CH2 )m NR3 C=(O)(CH2 )p -。在又一實施例中，L係-(CH2 )m CH=CH(CH2 )p -、、-(CH2 )m Y1 CH=CH-或苯基。在另一實施例中，L係-(CH2 ) o -或-(CH2 )m Y1 (CH2 )p -。在又一實施例中，L係-(CH2 )m CH=CH(CH2 )p -、-(CH2 ) o -、、-(CH2 )m C=(O)NR3 (CH2 )p -或-(CH2 )m NR3 C=(O)(CH2 )p -或苯基。在另一實施例中，L係-CH=CH-、-(CH2 ) o -、、-C=(O)NR3 -或-NR3 C=(O)-或苯基。在又一實施例中，L係-(CH2 )m CH=CH(CH2 )p -、或苯基。在另一實施例中，L係-(CH2 )m CH=CH(CH2 )p -或苯基。在另一實施例中，L係-(CH2 )m CH=CH(CH2 )p -、苯基、吡啶基或噻吩基。在另一實施例中，L係苯基、吡啶基或噻吩基。在又一實施例中，L係-CH=CH-或苯基。 在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)及(Ij)之一些實施例中，Y1 係O。在另一實施例中，Y1 係NR4 。在又一實施例中，Y1 係S(O)q 。在另一實施例中，Y1 係O或NR4 。在又一實施例中，Y1 係NR4 或S(O)q 。在另一實施例中，Y1 係O或S(O)q 。 在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)及(Ij)之一些實施例中，Y2 係O。在另一實施例中，Y2 係NH。在又一實施例中，Y2 係S。在另一實施例中，Y2 係O或NH。在又一實施例中，Y2 係O或S。在另一實施例中，Y2 係NH或S。 在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)及(Ij)之一些實施例中，R1 係經Ra 及Rb 取代且視情況經一至兩個Re 取代之C6 -C10 芳基。在另一實施例中，R1 係包括一或兩個5員至7員環及1-4個選自N、O及S之雜原子、經Ra 及Rb 取代且視情況經一至兩個Re 取代之雜芳基。在另一實施例中，R1 係C6 -C10 芳基或雜芳基，其中雜芳基包括一或兩個5員至7員環及1-4個選自N、O及S之雜原子，且其中芳基及雜芳基經Ra 及Rb 取代。在另一實施例中，R1 係包括一個5員至7員環及1-4個選自N、O及S之雜原子之C6 -C10 芳基或雜芳基，其中芳基及雜芳基經Ra 及Rb 取代。在另一實施例中，R1 係包括兩個5員至7員環及1-4個選自N、O及S之雜原子之C6 -C10 芳基或雜芳基，其中芳基及雜芳基經Ra 及Rb 取代。 在另一實施例中，R1 係經Ra 及Rb 取代之C6 -C10 芳基。在又一實施例中，R1 係包括一或兩個5員至7員環及1-4個選自N、O及S之雜原子、經Ra 及Rb 取代之雜芳基。在又一實施例中，R1 係包括一個5員至7員環及1-4個選自N、O及S之雜原子、經Ra 及Rb 取代之雜芳基。在又一實施例中，R1 係包括兩個5員至7員環及1-4個選自N、O及S之雜原子、經Ra 及Rb 取代之雜芳基。在另一實施例中，R1 係苯基、吡啶基或噻吩基，其中每一者經Ra 及Rb 取代且視情況經一至兩個Re 取代。在另一實施例中，R1 係苯基或吡啶基，其中每一者經Ra 及Rb 取代且視情況經一至兩個Re 取代。在另一實施例中，R1 係苯基、吡啶基或噻吩基，其中每一者經Ra 及Rb 取代。在又一實施例中，R1 係苯基或吡啶基，其中每一者經Ra 及Rb 取代。在又一實施例中，R1 係經Ra 及Rb 取代之苯基。 在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)及(Ij)之一些實施例中，R2 係H。在另一實施例中，R2 係C1 -C4 烷基。在又一實施例中，R2 係H或C1 -C2 烷基。在另一實施例中，R2 係氫、甲基或乙基。在另一實施例中，R2 係H或甲基。 在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)及(Ij)之一些實施例中，R3 係H。在另一實施例中，R3 係C1 -C4 烷基。在又一實施例中，R3 係H或C1 -C2 烷基。在另一實施例中，R3 係氫、甲基或乙基。在另一實施例中，R3 係H或甲基。 在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)及(Ij)之一些實施例中，R4 係H。在另一實施例中，R4 係C1 -C4 烷基。在又一實施例中，R4 係H或C1 -C2 烷基。在另一實施例中，R4 係氫、甲基或乙基。在另一實施例中，R4 係H或甲基。 在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)及(Ij)之一些實施例中，Ra 係H、-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-Y2 (C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r C(O)NHRg 、鹵素、-(C(Rf )2 )r C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r S-C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜環烷基、-(C(Rf )2 )r S(O)2 OH、-(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、-O(C(Rf )2 )r OH、-ORy 、-CH=CHCO2 Rx ，其中芳基及雜芳基視情況經一至三個各自獨立地選自鹵素及OH之取代基取代，且其中雜環烷基經一至兩個=O或=S取代，或Ra 及Rb 在位於毗鄰原子上時與其所附接之原子一起形成視情況經一或多個-CO2 H取代之5員至6員雜芳基環。在另一實施例中，Ra 係H、-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-Y2 (C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r C(O)NHRg 、鹵素、-(C(Rf )2 )r C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r S-C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜環烷基、-(C(Rf )2 )r S(O)2 OH、-(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、- O(C(Rf )2 )r OH、-ORy 或-CH=CHCO2 Rx ，其中芳基及雜芳基視情況經一至三個各自獨立地選自鹵素及OH之取代基取代，且其中雜環烷基經一至兩個=O或=S取代。在另一實施例中，Ra 係H、-CO2 H、-(CH2 )CO2 H、-O(CH2 )CO2 H、-S(CH2 )CO2 H、-NH(CH2 )CO2 H、-O(CH2 CH2 )CO2 H、-C(CH2 )2 CO2 H、-CH(CH2 )CO2 H、-O(CH2 )CO2 CH2 CH3 、-CH=CHCO2 H、-OH、-O-CH2 CH2 OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-O(CH2 CH2 )P(O)2 OH、-O(CH2 CH2 )S(O)2 OH、Cl、-O(CH2 )C(O)NH2 、-O(CH2 )C(O)NHOH、-O(CH2 )C(O)NS(O)2 N(CH3 )2 、-O(CH2 )C(O)NS(O)2 CH3 、,或。 在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)及(Ij)之一些實施例中，Ra 係H、-ORy 或鹵素，或Ra 及Rb 在位於毗鄰原子上時與其所附接之原子一起形成視情況經一或多個-CO2 H取代之5員至6員雜芳基環。在另一實施例中，Ra 係H、-ORy 或鹵素。在另一實施例中，Ra 係H、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OH或Cl。在另一實施例中，Ra 係H、-OCH3 、-OCH2 CH3 或Cl。在另一實施例中，Ra 係H、-OCH3 或-OCH2 CH3 。 在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)及(Ij)之一些實施例中，Ra 係-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-Y2 (C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r C(O)NHRg 、-(C(Rf )2 )r C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r S-C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜環烷基、-(C(Rf )2 )r S(O)2 OH、-(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、- O(C(Rf )2 )r OH、-CH=CHCO2 Rx ，其中芳基及雜芳基視情況經一至三個各自獨立地選自鹵素及OH之取代基取代，且其中雜環烷基經一至兩個=O或=S取代，或Ra 及Rb 在位於毗鄰原子上時與其所附接之原子一起形成視情況經一或多個-CO2 H取代之5員至6員雜芳基環。在另一實施例中，Ra 係-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-Y2 (C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r C(O)NHRg 、-(C(Rf )2 )r C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r S-C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜環烷基、-(C(Rf )2 )r S(O)2 OH、-(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、- O(C(Rf )2 )r OH、-CH=CHCO2 Rx ，其中芳基及雜芳基視情況經一至三個各自獨立地選自鹵素及OH之取代基取代，且其中雜環烷基經一至兩個=O或=S取代。在另一實施例中，Ra 係-CO2 H、-(CH2 )CO2 H、-O(CH2 )CO2 H、-S(CH2 )CO2 H、-NH(CH2 )CO2 H、-O(CH2 CH2 )CO2 H、-C(CH2 )2 CO2 H、-CH(CH2 )CO2 H、-O(CH2 )CO2 CH2 CH3 、-CH=CHCO2 H、-OH、-O-CH2 CH2 OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-O(CH2 CH2 )P(O)2 OH、-O(CH2 CH2 )S(O)2 OH、-O(CH2 )C(O)NH2 、-O(CH2 )C(O)NHOH、-O(CH2 )C(O)NS(O)2 N(CH3 )2 、-O(CH2 )C(O)NS(O)2 CH3 、、或。在另一實施例中，Ra 係-(CH2 )CO2 H、-O(CH2 )CO2 H、-O(CH2 CH2 )CO2 H、-S(CH2 )CO2 H、-NH(CH2 )CO2 H、O(CH2 )C(O)NH2 、-O(CH2 )C(O)NS(O)2 N(CH3 )2 、-O(CH2 )C(O)NHOH、-O(CH2 )C(O)NS(O)2 N(CH3 )2 、-CH=CHCO2 H、-O(CH2 CH2 )P(O)2 OH、-O(CH2 CH2 )S(O)2 OH、-O-CH2 CH2 OH、 或。 在另一實施例中，Ra 係-CO2 H、-O(CH2 )CO2 H、-C(CH2 )2 CO2 H、-CH(CH2 )CO2 H、-O(CH2 )CO2 CH2 CH3 、-OH、-OCH3 、或。在另一實施例中，Ra 係-CO2 H、-(CH2 )CO2 H、-O(CH2 )CO2 H、-C(CH2 )2 CO2 H、-CH(CH2 )CO2 H、-O(CH2 )CO2 CH2 CH3 、-OH、-OCH3 或。在另一實施例中，Ra 係-(CH2 )CO2 H、-O(CH2 )CO2 H、-C(CH2 )2 CO2 H、-CH(CH2 )CO2 H、OCH3 或。 在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)及(Ij)之一些實施例中，Rb 係-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-Y2 (C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r C(O)NHRg 、鹵素、-(C(Rf )2 )r C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r S-C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜環烷基、-(C(Rf )2 )r S(O)2 OH、-(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、- O(C(Rf )2 )r OH、-ORy 、-CH=CHCO2 Rx ，其中芳基及雜芳基視情況經一至三個各自獨立地選自鹵素及OH之取代基取代，且其中雜環烷基經一至兩個=O或=S取代，或Ra 及Rb 在位於毗鄰原子上時與其所附接之原子一起形成視情況經一或多個-CO2 H取代之5員至6員雜芳基環。在另一實施例中，Rb 係-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-Y2 (C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r C(O)NHRg 、鹵素、-(C(Rf )2 )r C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r S-C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜環烷基、-(C(Rf )2 )r S(O)2 OH、-(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、- O(C(Rf )2 )r OH、-ORy 或-CH=CHCO2 Rx ，其中芳基及雜芳基視情況經一至三個各自獨立地選自鹵素及OH之取代基取代，且其中雜環烷基經一至兩個=O或=S取代。在另一實施例中，Rb 係-CO2 H、-(CH2 )CO2 H、-O(CH2 )CO2 H、-S(CH2 )CO2 H、-NH(CH2 )CO2 H、-O(CH2 CH2 )CO2 H、-C(CH2 )2 CO2 H、-CH(CH2 )CO2 H、-O(CH2 )CO2 CH2 CH3 、-CH=CHCO2 H、-OH、-O-CH2 CH2 OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-O(CH2 CH2 )P(O)2 OH、-O(CH2 CH2 )S(O)2 OH、Cl、-O(CH2 )C(O)NH2 、-O(CH2 )C(O)NHOH、-O(CH2 )C(O)NS(O)2 N(CH3 )2 、-O(CH2 )C(O)NS(O)2 CH3 、,或。 在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)及(Ij)之一些實施例中，Rb 係-ORy 或鹵素，或Ra 及Rb 在位於毗鄰原子上時與其所附接之原子一起形成視情況經一或多個-CO2 H取代之5員至6員雜芳基環。在另一實施例中，Rb 係-ORy 或鹵素。在另一實施例中，Rb 係-OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 或Cl。在另一實施例中，Rb 係-OCH3 、-OCH2 CH3 或Cl。在另一實施例中，Rb 係-OCH3 或-OCH2 CH3 。 在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)及(Ij)之一些實施例中，Rb 係-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-Y2 (C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r C(O)NHRg 、-(C(Rf )2 )r C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r S-C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r 雜芳基、O(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜環烷基、-(C(Rf )2 )r S(O)2 OH、-(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、- O(C(Rf )2 )r OH、-CH=CHCO2 Rx ，其中芳基及雜芳基視情況經一至三個各自獨立地選自鹵素及OH之取代基取代，且其中雜環烷基經一至兩個=O或=S取代，或Ra 及Rb 在位於毗鄰原子上時與其所附接之原子一起形成視情況經一或多個-CO2 H取代之5員至6員雜芳基環。在另一實施例中，Rb 係-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-Y2 (C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r C(O)NHRg 、-(C(Rf )2 )r C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r S-C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜環烷基、-(C(Rf )2 )r S(O)2 OH、-(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、- O(C(Rf )2 )r OH-CH=CHCO2 Rx ，其中芳基及雜芳基視情況經一至三個各自獨立地選自鹵素及OH之取代基取代，且其中雜環烷基經一至兩個=O或=S取代。在另一實施例中，Rb 係-CO2 H、-(CH2 )CO2 H、-O(CH2 )CO2 H、-S(CH2 )CO2 H、-NH(CH2 )CO2 H、-O(CH2 CH2 )CO2 H、-C(CH2 )2 CO2 H、-CH(CH2 )CO2 H、-O(CH2 )CO2 CH2 CH3 、-CH=CHCO2 H、-OH、-O-CH2 CH2 OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-O(CH2 CH2 )P(O)2 OH、-O(CH2 CH2 )S(O)2 OH、-O(CH2 )C(O)NH2 、-O(CH2 )C(O)NHOH、-O(CH2 )C(O)NS(O)2 N(CH3 )2 、-O(CH2 )C(O)NS(O)2 CH3 、,或。在另一實施例中，Rb 係-(CH2 )CO2 H、-O(CH2 )CO2 H、-O(CH2 CH2 )CO2 H、-S(CH2 )CO2 H、-NH(CH2 )CO2 H、O(CH2 )C(O)NH2 、-O(CH2 )C(O)NS(O)2 N(CH3 )2 、-O(CH2 )C(O)NHOH、-O(CH2 )C(O)NS(O)2 N(CH3 )2 、-CH=CHCO2 H、-O(CH2 CH2 )P(O)2 OH、-O(CH2 CH2 )S(O)2 OH、-O-CH2 CH2 OH、,或。 在另一實施例中，Rb 係-CO2 H、-O(CH2 )CO2 H、-C(CH2 )2 CO2 H、-CH(CH2 )CO2 H、-O(CH2 )CO2 CH2 CH3 、-OH、-OCH3 、或。在另一實施例中，Rb 係-CO2 H、-(CH2 )CO2 H、-O(CH2 )CO2 H、-C(CH2 )2 CO2 H、-CH(CH2 )CO2 H、-O(CH2 )CO2 CH2 CH3 、-OH、-OCH3 或。在另一實施例中，Rb 係-(CH2 )CO2 H、-O(CH2 )CO2 H、-C(CH2 )2 CO2 H、-CH(CH2 )CO2 H、OCH3 或。 在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)及(Ij)之一些實施例中，Ra 及Rb 在位於毗鄰原子上時與其所附接之原子一起形成視情況經一或多個-CO2 H取代之C6 -C10 芳基環。在另一實施例中，Ra 及Rb 在位於毗鄰原子上時與其所附接之原子一起形成視情況經一或多個-CO2 H取代之5員至6員雜芳基環。在另一實施例中，Ra 及Rb 在位於毗鄰原子上時與其所附接之原子一起形成視情況經一至兩個-CO2 H取代之5員或6員雜芳基環。在另一實施例中，Ra 及Rb 在位於毗鄰原子上時與其所附接之原子一起形成視情況經一或多個-CO2 H取代之5員雜芳基環。在另一實施例中，Ra 及Rb 在位於毗鄰原子上時與其所附接之原子一起形成視情況經一或多個-CO2 H取代之呋喃環。 在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)及(Ij)之一些實施例中，Rc 係C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基或鹵素。在另一實施例中，Rc 係-CN、-ORx 或-CO2 Rx 。在另一實施例中，Rc 係鹵素、-CN、-ORx 或-CO2 Rx 。在又一實施例中，Rc 係-CN。 在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)及(Ij)之一些實施例中，每一Rd 在每次出現時獨立地不存在或係H。在另一實施例中，每一Rd 在每次出現時獨立地係H或甲基。在又一實施例中，每一Rd 在每次出現時獨立地係甲基。在另一實施例中，每一Rd 在每次出現時獨立地係H。 在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)及(Ij)之一些實施例中，每一Re 在每次出現時獨立地係C1 -C3 烷基、C2 -C3 烯基或C2 -C3 炔基、鹵素、C1 -C3 鹵代烷基、-NHRz 、-OH或-CN。在另一實施例中，每一Re 在每次出現時獨立地係C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基。在另一實施例中，每一Re 在每次出現時獨立地係鹵素、C1 -C6 鹵代烷基、-NHRz 、-OH或-CN。在另一實施例中，每一Re 在每次出現時獨立地係C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基、鹵素或C1 -C6 鹵代烷基。在另一實施例中，每一Re 在每次出現時獨立地係鹵素、-NHRz 、-OH或-CN。在另一實施例中，每一Re 在每次出現時獨立地係鹵素或-OH。 在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)及(Ij)之一些實施例中，每一Rf 獨立地係H或C1 -C3 烷基。在另一實施例中，每一Rf 係C1 -C4 烷基。在又一實施例中，每一Rf 係H或C1 -C2 烷基。在另一實施例中，每一Rf 係H、甲基或乙基。在又一實施例中，每一Rf 係H或甲基。在另一實施例中，每一Rf 各自獨立地係H。 在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)及(Ij)之一些實施例中，Rg 係C1 -C3 烷基或OH。在另一實施例中，Rg 係-S(O)2 (C1 -C3 烷基)或S(O)2 N(C1 -C3 烷基)2 。在另一實施例中，Rg 係H或C1 -C3 烷基。在另一實施例中，Rg 係OH、-S(O)2 (C1 -C3 烷基)或-S(O)2 N(C1 -C3 烷基)2 。在另一實施例中，Rg 係H、C1 -C3 烷基、OH、-S(O)2 (C1 -C3 烷基)或-S(O)2 N(C1 -C3 烷基)2 。在另一實施例中，Rg 係H、C1 -C2 烷基、OH、-S(O)2 (C1 -C2 烷基)或-S(O)2 N(C1 -C2 烷基)2 。在另一實施例中，Rg 係H、甲基、OH、-S(O)2 CH3 或-S(O)2 N(CH3 )2 。 在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)及(Ij)之一些實施例中，Rx 係H或C1 -C3 烷基。在另一實施例中，Rx 係C1 -C4 烷基。在又一實施例中，Rx 係H或C1 -C2 烷基。在另一實施例中，Rx 係氫、甲基或乙基。在又一實施例中，Rx 係H或甲基。在另一實施例中，Rx 係H。 在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)及(Ij)之一些實施例中，m為0。在另一實施例中，m為1。在又一實施例中，m為2。在另一實施例中，m為0或1。在又一實施例中，m為1或2。 在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)及(Ij)之一些實施例中，p為0。在另一實施例中，p為1。在又一實施例中，p為2。在另一實施例中，p為0或1。在又一實施例中，p為1或2。 在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)及(Ij)之一些實施例中，q為0。在另一實施例中，q為1。在又一實施例中，q為2。在另一實施例中，q為0或1。在又一實施例中，q為1或2。 在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)及(Ij)之一些實施例中，r為0。在另一實施例中，r為1。在又一實施例中，r為2。在另一實施例中，r為0或1。在又一實施例中，r為1或2。 在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)及(Ij)之一些實施例中，n為0。在另一實施例中，n為1。 在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)及(Ij)之一些實施例中，o為0。在另一實施例中，o為1。在另一實施例中，o為2。在另一實施例中，o為3。在另一實施例中，o為4。在另一實施例中，o為0、1或2。在另一實施例中，o為1、2或3。在另一實施例中，o為0或1。在另一實施例中，o為1或2。在另一實施例中，o為2或3。在另一實施例中，o為3或4。 在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)及(Ij)之一些實施例中，虛線係雙鍵。在其他實施例中，虛線不存在。在一些實施例中，係雙鍵。在一些實施例中，係單鍵。 在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)及(Ij)之一些實施例中，Rc 係-CN。 在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)及(Ij)之一些實施例中，Rd 係H或甲基。 在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)及(Ij)之一些實施例中，R1 係C6 -C10 芳基。在另一實施例中，R1 係苯基。 在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)及(Ij)之一些實施例中，R1 係雜芳基。在另一實施例中，R1 係吡啶基或噻吩基。在又一實施例中，R1 係噻吩基。在另一實施例中，R1 係吡啶基。 在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)及(Ij)之一些實施例中，Ra 係H且Rb 係-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-(C(Rf )2 )r C6 -C10 芳基或-ORy 。在另一實施例中，Ra 係H且Rb 係-CO2 H、-CH2 CO2 H、-OCH3 、-OCH2 CO2 Rx 、-OCH(CH3 )CO2 Rx 、-OC(CH3 )2 CO2 Rx 或。 在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)及(Ij)之一些實施例中，Ra 係ORy 且Rb 係-O(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r 雜芳基或-ORy 。在另一實施例中，Ra 係H且Rb 係-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-Y2 (C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-(C(Rf )2 )r S-C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r 雜芳基、-(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、-(C(Rf )2 )r S(O)2 OH或-CH=CHCO2 Rx ，其中芳基及雜芳基經一至三個選自鹵素及OH之取代基取代；或Ra 及Rb 在位於毗鄰原子上時與其所附接之原子一起形成視情況經一或多個-CO2 H取代之C6 -C10 芳基環；Ra 及Rb 在位於毗鄰原子上時與其所附接之原子一起形成視情況經一或多個-CO2 H取代之5員至6員雜芳基環。 在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)及(Ij)之一些實施例中，Ra 係H、-CH3 、-OCH3 、-OH、-OCH2 CH3 、-OCH2 CH2 CH3 、-OCH2 CH(CH3 )2 、-O-環丙基、-O-吡咯啶基、-OCH2 環丙基、F或Cl，或Ra 及Rb 在位於毗鄰原子上時與其所附接之原子一起形成視情況經一或多個-CO2 H取代之5員至6員雜芳基環；且Rb 係-CH3 、Cl、-CO2 H、-(CH2 )CO2 H、-O(CH2 )CO2 H、-S(CH2 )CO2 H、-NH(CH2 )CO2 H、-O(CH2 CH2 )CO2 H、-C(CH2 )2 CO2 H、-CH(CH2 )CO2 H、-O(CH2 )CO2 CH2 CH3 、-CH=CHCO2 H、-OH、-O-CH2 CH2 OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-O(CH2 CH2 )P(O)2 OH、-O(CH2 CH2 )S(O)2 OH、-O(CH2 )C(O)NH2 、-O(CH2 )C(O)NHOH、-O(CH2 )C(O)NS(O)2 N(CH3 )2 、-O(CH2 )C(O)NS(O)2 CH3 、 或。 在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)及(Ij)之一些實施例中，Ra 係H、-OCH3 、-OH、-OCH2 CH3 或Cl，或Ra 及Rb 在位於毗鄰原子上時與其所附接之原子一起形成視情況經一或多個-CO2 H取代之5員至6員雜芳基環；且Rb 係-CO2 H、-(CH2 )CO2 H、-O(CH2 )CO2 H、-S(CH2 )CO2 H、-NH(CH2 )CO2 H、-O(CH2 CH2 )CO2 H、-C(CH2 )2 CO2 H、-CH(CH2 )CO2 H、-O(CH2 )CO2 CH2 CH3 、-CH=CHCO2 H、-OH、-O-CH2 CH2 OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-O(CH2 CH2 )P(O)2 OH、-O(CH2 CH2 )S(O)2 OH、-O(CH2 )C(O)NH2 、-O(CH2 )C(O)NHOH、-O(CH2 )C(O)NS(O)2 N(CH3 )2 、-O(CH2 )C(O)NS(O)2 CH3 、、或。 在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)及(Ij)之一些實施例中，Ra 係H、-OCH3 、-OCH2 CH3 或Cl；且Rb 係-CO2 H、-(CH2 )CO2 H、-O(CH2 )CO2 H、-S(CH2 )CO2 H、-NH(CH2 )CO2 H、-O(CH2 CH2 )CO2 H、-C(CH2 )2 CO2 H、-CH(CH2 )CO2 H、-O(CH2 )CO2 CH2 CH3 、-CH=CHCO2 H、-OH、-O-CH2 CH2 OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-O(CH2 CH2 )P(O)2 OH、-O(CH2 CH2 )S(O)2 OH、-O(CH2 )C(O)NH2 、-O(CH2 )C(O)NHOH、-O(CH2 )C(O)NS(O)2 N(CH3 )2 、-O(CH2 )C(O)NS(O)2 CH3 、、或。 在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)及(Ij)之一些實施例中，Ra 係H、-OCH3 或Cl；且Rb 係-CO2 H、-(CH2 )CO2 H、-O(CH2 )CO2 H、-S(CH2 )CO2 H、-NH(CH2 )CO2 H、-O(CH2 CH2 )CO2 H、-CH=CHCO2 H、-O-CH2 CH2 OH、-O(CH2 CH2 )P(O)2 OH、-O(CH2 CH2 )S(O)2 OH、-O(CH2 )C(O)NH2 、-O(CH2 )C(O)NHOH、-O(CH2 )C(O)NS(O)2 N(CH3 )2 、-O(CH2 )C(O)NS(O)2 CH3 、, 或。 在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)及(Ij)之一些實施例中，Ra 係H、-OCH3 、-OCH2 CH3 ；且Rb 係-CO2 H、-(CH2 )CO2 H、-O(CH2 )CO2 H、-C(CH2 )2 CO2 H、-CH(CH2 )CO2 H、-OH或。 在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)及(Ij)之一些實施例中，Ra 係H、-OH、-OCH3 或-OCH2 CH3 ；且Rb 係-CO2 H、-(CH2 )CO2 H、-O(CH2 )CO2 H、-C(CH2 )2 CO2 H、-CH(CH2 )CO2 H、-O(CH2 )CO2 CH2 CH3 、-OH、-OCH3 、或。 在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)及(Ij)之一些實施例中，Ra 係H或-OCH3 ；且Rb 係-O(CH2 )CO2 H、-C(CH2 )2 CO2 H、-CH(CH2 )CO2 H、-OCH3 或。 在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)及(Ij)之一些實施例中，Ra 或Rb 中之一者係羧酸或羧酸生物類性體。 在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)及(Ij)之一些實施例中，Ra 係-CO2 H、-(CH2 )CO2 H或-OCH2 CO2 H。在其他實施例中，Ra 係-CO2 CH3 、-CO2 CH2 CH3 、-CO2 CH2 CH2 CH3 、-CO2 CH(CH3 )2 、-(CH2 )CO2 CH3 、-(CH2 )CO2 CH2 CH3 、-(CH2 )CO2 CH2 CH2 CH3 或-(CH2 )CO2 CH(CH3 )2 。 在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)及(Ij)之一些實施例中，Ra 係-P(O)(OH)OH、-(CH2 )P(O)(OH)OH、-P(O)(OH)OCH3 、-P(O)(OH)OCH2 CH3 、-P(O)(OH)OCH2 CH2 CH3 、-P(O)(OH)OCH(CH3 )2 、-(CH2 ) P(O)(OH)OCH3 、-(CH2 )P(O)(OH)OCH2 CH3 、-(CH2 )P(O)(OH)OCH2 CH2 CH3 或-(CH2 )P(O)(OH)OCH(CH3 )2 。 在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)及(Ij)之一些實施例中，Ra 係-S(O)2 OH、-(CH2 )S(O)2 OH、-C(O)NHCN或-(CH2 )C(O)NHCN。 在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)及(Ij)之一些實施例中，Ra 係-C(O)NHS(O)2 CH3 、-C(O)NHS(O)2 CH2 CH3 、-C(O)NHS(O)2 CH2 CH2 CH3 、-C(O)NHS(O)2 CH(CH3 )2 、-(CH2 )C(O)NHS(O)2 CH3 、-(CH2 )C(O)NHS(O)2 CH2 CH3 、-(CH2 )C(O)NHS(O)2 CH2 CH2 CH3 或-(CH2 )C(O)NHS(O)2 CH(CH3 )2 。 在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)及(Ij)之一些實施例中，Ra 係,,或。 在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)及(Ij)之一些實施例中，Ra 係或。 在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)及(Ij)之一些實施例中，Ra 係 或。 在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)及(Ij)之一些實施例中，Rb 係-CO2 H、-(CH2 )CO2 H或-OCH2 CO2 H。在其他實施例中，Rb 係-CO2 CH3 、-CO2 CH2 CH3 、-CO2 CH2 CH2 CH3 、-CO2 CH(CH3 )2 、-(CH2 )CO2 CH3 、-(CH2 )CO2 CH2 CH3 、-(CH2 )CO2 CH2 CH2 CH3 或-(CH2 )CO2 CH(CH3 )2 。 在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)及(Ij)之一些實施例中，Rb 係-P(O)(OH)OH、-(CH2 )P(O)(OH)OH、-P(O)(OH)OCH3 、-P(O)(OH)OCH2 CH3 、-P(O)(OH)OCH2 CH2 CH3 、-P(O)(OH)OCH(CH3 )2 、-(CH2 ) P(O)(OH)OCH3 、-(CH2 )P(O)(OH)OCH2 CH3 、-(CH2 )P(O)(OH)OCH2 CH2 CH3 或-(CH2 )P(O)(OH)OCH(CH3 )2 。 在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)及(Ij)之一些實施例中，Rb 係-S(O)2 OH、-(CH2 )S(O)2 OH、-C(O)NHCN或-(CH2 )C(O)NHCN。 在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)及(Ij)之一些實施例中，Rb 係-C(O)NHS(O)2 CH3 、-C(O)NHS(O)2 CH2 CH3 、-C(O)NHS(O)2 CH2 CH2 CH3 、-C(O)NHS(O)2 CH(CH3 )2 、-(CH2 )C(O)NHS(O)2 CH3 、-(CH2 )C(O)NHS(O)2 CH2 CH3 、-(CH2 )C(O)NHS(O)2 CH2 CH2 CH3 或-(CH2 )C(O)NHS(O)2 CH(CH3 )2 。 在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)及(Ij)之一些實施例中，Rb 係 或。 在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)及(Ij)之一些實施例中，Rb 係或。 在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)及(Ij)之一些實施例中，Rb 係 或。 在一些實施例中，式(I)化合物係選自以下之化合物： 在其他實施例中，式(I)化合物係選自以下之化合物： 在另一態樣中，本發明係關於治療、預防與α-胺基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障礙有關之疾病或病症或減小其風險之方法，其包括向患有或易於發生與ACMSD功能障礙有關之疾病或病症之個體投與治療有效量之由式(II)代表的化合物：(II)， 或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體， 其中： X1 係H、O、S、OR2 、SH、NH、NH2 或鹵素； X2 係O、S、OR2 、SR2 、NH、NHR2 或鹵素； L係-(CH2 )m CH=CH(CH2 )p -、-(CH2 ) o -、-(CH2 )m Y1 (CH2 )p -、、-(CH2 )m Y1 CH=CH-、-(CH2 )m C=(O)(CH2 )p -、-(CH2 )m C=(O)O(CH2 )p -、-(CH2 )m C=(O)NR3 (CH2 )p -、-(CH2 )m NR3 C=(O)(CH2 )p -、苯基、吡啶基或噻吩基； Y1 係O、NR4 或S(O)q ； Y2 係O、NH或S； R1 係C6 -C10 芳基或雜芳基，其中雜芳基包括一或兩個5員至7員環及1-4個選自N、O及S之雜原子，且其中芳基及雜芳基經Ra 及Rb 取代且視情況經一至兩個Re 取代； R2 係H或C1 -C4 烷基； R3 係H或C1 -C4 烷基； R4 係H或C1 -C4 烷基； Ra 係H、C1 -C4 烷基、-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-Y2 (C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r C(O)NHRg 、鹵素、-(C(Rf )2 )r C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r S-C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜環烷基、-O(C(Rf )2 )r (C3 -C7 )環烷基、-(C(Rf )2 )r P(O)(OH)ORx 、-O(C(Rf )2 )r P(O)(OH)ORx 、-(C(Rf )2 )r S(O)2 OH、-O(C(Rf )2 )r S(O)2 OH、-(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、-O(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、-O(C(Rf )2 )r OH、-ORy 、-(C(Rf )2 )r C(O)NHCN、-CH=CHCO2 Rx 或-(C(Rf )2 )r C(O)NHS(O)2 烷基，其中芳基及雜芳基視情況經一至三個各自獨立地選自鹵素及OH之取代基取代，且其中雜環烷基經一至兩個=O或=S取代； Rb 係C1 -C4 烷基、-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-Y2 (C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r C(O)NHRg 、鹵素、-(C(Rf )2 )r C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r S-C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜環烷基、-(C(Rf )2 )r P(O)(OH)ORx 、-O(C(Rf )2 )r P(O)(OH)ORx 、-(C(Rf )2 )r S(O)2 OH、-O(C(Rf )2 )r S(O)2 OH、-(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、-O(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、- O(C(Rf )2 )r OH、-ORy 、-(C(Rf )2 )r C(O)NHCN、-CH=CHCO2 Rx 或-(C(Rf )2 )r C(O)NHS(O)2 烷基，其中芳基及雜芳基經一至三個選自鹵素及OH之取代基取代，且其中雜環烷基經一至兩個=O或=S取代；或 Ra 及Rb 在位於毗鄰原子上時與其所附接之原子一起形成視情況經一或多個-CO2 H取代之C6 -C10 芳基環；Ra 及Rb 在位於毗鄰原子上時與其所附接之原子一起形成視情況經一或多個-CO2 H取代之5員至6員雜芳基環； Rc 係H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、鹵素、-CN、-NO2 、-ORx 或-CO2 Rx ； 每一Rd 在每次出現時獨立地不存在、係H或甲基； 每一Re 在每次出現時獨立地係C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵素、C1 -C6 鹵代烷基、-NHRz 、-OH或-CN； 每一Rf 獨立地係H或C1 -C6 烷基； Rg 係H、C1 -C6 烷基、OH、-S(O)2 (C1 -C6 烷基)或-S(O)2 N(C1 -C6 烷基)2 ； Rx 係H或C1 -C6 烷基； 每一Ry 及Rz 獨立地係H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵代烷基； 每一m、p、q及r獨立地係0、1或2； n為0或1； o為0、1、2、3或4；且 虛線係可選雙鍵。 在式(II)之一些實施例中， X1 係H、O、S、OR2 、SH、NH、NH2 或鹵素； X2 係O、S、OR2 、SR2 、NH、NHR2 或鹵素； L係-(CH2 )m CH=CH(CH2 )p -、-(CH2 ) o -、-(CH2 )m Y1 (CH2 )p -、、-(CH2 )m Y1 CH=CH-、-(CH2 )m C=(O)(CH2 )p -、-(CH2 )m C=(O)O(CH2 )p -、-(CH2 )m C=(O)NR3 (CH2 )p -、-(CH2 )m NR3 C=(O)(CH2 )p -或苯基； Y1 係O、NR4 或S(O)q ； Y2 係O、NH或S； R1 係C6 -C10 芳基或雜芳基，其中雜芳基包括一或兩個5員至7員環及1-4個選自N、O及S之雜原子，且其中芳基及雜芳基經Ra 及Rb 取代且視情況經一至兩個Re 取代； R2 係H或C1 -C4 烷基； R3 係H或C1 -C4 烷基； R4 係H或C1 -C4 烷基； Ra 係H、-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-Y2 (C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r C(O)NHRg 、鹵素、-(C(Rf )2 )r C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r S-C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜環烷基、-(C(Rf )2 )r P(O)(OH)ORx 、-O(C(Rf )2 )r P(O)(OH)ORx 、-(C(Rf )2 )r S(O)2 OH、-O(C(Rf )2 )r S(O)2 OH、-(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、-O(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、- O(C(Rf )2 )r OH、-ORy 、-(C(Rf )2 )r C(O)NHCN、-CH=CHCO2 Rx 或-(C(Rf )2 )r C(O)NHS(O)2 烷基，其中芳基及雜芳基視情況經一至三個各自獨立地選自鹵素及OH之取代基取代，且其中雜環烷基經一至兩個=O或=S取代； Rb 係-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-Y2 (C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r C(O)NHRg 、鹵素、-(C(Rf )2 )r C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r S-C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜環烷基、-(C(Rf )2 )r P(O)(OH)ORx 、-O(C(Rf )2 )r P(O)(OH)ORx 、-(C(Rf )2 )r S(O)2 OH、-O(C(Rf )2 )r S(O)2 OH、-(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、-O(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、- O(C(Rf )2 )r OH、-ORy 、-(C(Rf )2 )r C(O)NHCN、-CH=CHCO2 Rx 或-(C(Rf )2 )r C(O)NHS(O)2 烷基，其中芳基及雜芳基經一至三個選自鹵素及OH之取代基取代，且其中雜環烷基經一至兩個=O或=S取代；或 Ra 及Rb 在位於毗鄰原子上時與其所附接之原子一起形成視情況經一或多個-CO2 H取代之C6 -C10 芳基環；Ra 及Rb 在位於毗鄰原子上時與其所附接之原子一起形成視情況經一或多個-CO2 H取代之5員至6員雜芳基環； Rc 係H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、鹵素、-CN、-NO2 、-ORx 或-CO2 Rx ； 每一Rd 在每次出現時獨立地不存在、係H或甲基； 每一Re 在每次出現時獨立地係C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵素、C1 -C6 鹵代烷基、-NHRz 、-OH或-CN； 每一Rf 獨立地係H或C1 -C6 烷基； Rg 係H、C1 -C6 烷基、OH、-S(O)2 (C1 -C6 烷基)或-S(O)2 N(C1 -C6 烷基)2 ； Rx 係H或C1 -C6 烷基； 每一Ry 及Rz 獨立地係H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵代烷基； 每一m、p、q及r獨立地係0、1或2； n為0或1； o為0、1、2、3或4；且 虛線係可選雙鍵。 在一實施例中，式(II)化合物係式(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)之化合物：(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)， 及其醫藥上可接受之鹽或互變異構體。 在另一實施例中，式(II)化合物係式(IIe)、(IIf)、(IIg)或(IIg)之化合物：(IIe)、(IIf)、(IIg)或(IIh)。 及其醫藥上可接受之鹽或互變異構體。 在另一實施例中，式(II)化合物係式(IIi)、(IIj)、(IIk)或(IIl)之化合物：(IIi)、(IIj)、(IIk)或(IIl)。 及其醫藥上可接受之鹽或互變異構體。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中， X1 係H、O、OR2 或鹵素； X2 係S、O或OR2 ； L係-(CH2 )m CH=CH(CH2 )p -、-(CH2 ) o -、、-(CH2 )m C=(O)NR3 (CH2 )p -、-(CH2 )m NR3 C=(O)(CH2 )p -或苯基； Y2 係O、NH或S； R1 係C6 -C10 芳基或雜芳基，其中雜芳基包括一或兩個5員至7員環及1-4個選自N、O及S之雜原子，且其中芳基及雜芳基經Ra 及Rb 取代且視情況經一至兩個Re 取代； R2 係H或C1 -C4 烷基； Ra 係H、-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-Y2 (C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r C(O)NHRg 、鹵素、-(C(Rf )2 )r S-C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜環烷基、-(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、-(C(Rf )2 )r S(O)2 OH、-O(C(Rf )2 )r OH、-ORy 或-CH=CHCO2 Rx ，其中芳基及雜芳基視情況經一至三個各自獨立地選自鹵素及OH之取代基取代，且其中雜環烷基經一至兩個=O或=S取代； Rb 係-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-Y2 (C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r C(O)NHRg 、鹵素、-(C(Rf )2 )r S-C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜環烷基、-(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、-(C(Rf )2 )r S(O)2 OH、-O(C(Rf )2 )r OH、-ORy 或-CH=CHCO2 Rx ，其中芳基及雜芳基經一至三個選自鹵素及OH之取代基取代，且其中雜環烷基經一至兩個=O或=S取代；或 Ra 及Rb 在位於毗鄰原子上時與其所附接之原子一起形成視情況經一或多個-CO2 H取代之C6 -C10 芳基環；Ra 及Rb 在位於毗鄰原子上時與其所附接之原子一起形成視情況經一或多個-CO2 H取代之5員至6員雜芳基環； Rc 係H或-CN； 每一Rd 在每次出現時獨立地不存在、係H或甲基； 每一Re 在每次出現時獨立地係C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵素、C1 -C6 鹵代烷基、-NHRz 、-OH或-CN； 每一Rf 獨立地係H或C1 -C6 烷基； Rg 係H、C1 -C6 烷基、OH、-S(O)2 (C1 -C6 烷基)或-S(O)2 N(C1 -C6 烷基)2 ； Rx 係H或C1 -C6 烷基； 每一Ry 及Rz 獨立地係H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵代烷基； 每一m、p及r獨立地係0、1或2； n為0或1； o為0、1、2、3或4；且 虛線係可選雙鍵。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中， X1 係O、OR2 或鹵素； X2 係S或OR2 ； L係-(CH2 )m CH=CH(CH2 )p -、-(CH2 ) o -、、-(CH2 )m C=(O)NR3 (CH2 )p -、-(CH2 )m NR3 C=(O)(CH2 )p -或苯基； Y2 係O、NH或S； R1 係C6 -C10 芳基或雜芳基，其中雜芳基包括一或兩個5員至7員環及1-4個選自N、O及S之雜原子，且其中芳基及雜芳基經Ra 及Rb 取代且視情況經一至兩個Re 取代； R2 係H或C1 -C4 烷基； Ra 係H、-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-Y2 (C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r C(O)NHRg 、鹵素、-(C(Rf )2 )r S-C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜環烷基、-(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、-(C(Rf )2 )r S(O)2 OH、-O(C(Rf )2 )r OH、-ORy 或-CH=CHCO2 Rx ，其中芳基及雜芳基視情況經一至三個各自獨立地選自鹵素及OH之取代基取代，且其中雜環烷基經一至兩個=O或=S取代； Rb 係-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-Y2 (C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r C(O)NHRg 、鹵素、-(C(Rf )2 )r S-C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜環烷基、-(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、-(C(Rf )2 )r S(O)2 OH、-O(C(Rf )2 )r OH、-ORy 或-CH=CHCO2 Rx ，其中芳基及雜芳基經一至三個選自鹵素及OH之取代基取代，且其中雜環烷基經一至兩個=O或=S取代；或 Ra 及Rb 在位於毗鄰原子上時與其所附接之原子一起形成視情況經一或多個-CO2 H取代之C6 -C10 芳基環；Ra 及Rb 在位於毗鄰原子上時與其所附接之原子一起形成視情況經一或多個-CO2 H取代之5員至6員雜芳基環； Rc 係H或-CN； 每一Rd 在每次出現時獨立地不存在、係H或甲基； 每一Re 在每次出現時獨立地係C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵素、C1 -C6 鹵代烷基、-NHRz 、-OH或-CN； 每一Rf 獨立地係H或C1 -C6 烷基； Rg 係H、C1 -C6 烷基、OH、-S(O)2 (C1 -C6 烷基)或-S(O)2 N(C1 -C6 烷基)2 ； Rx 係H或C1 -C6 烷基； 每一Ry 及Rz 獨立地係H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵代烷基； 每一m、p及r獨立地係0、1或2； n為0或1； o為0、1、2、3或4；且 虛線係可選雙鍵。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中， X1 係O； X2 係O、S或SR2 ； L係-(CH2 )m CH=CH(CH2 )p -或苯基； Y2 係O、NH或S； R1 係經Ra 及Rb 取代且視情況經一至兩個Re 取代之C6 -C10 芳基； R2 係H或C1 -C4 烷基； Ra 係H、-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-(C(Rf )2 )r C6 -C10 芳基或-ORy ，其中芳基經一至三個選自鹵素及OH之取代基取代； Rb 係-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-(C(Rf )2 )r C6 -C10 芳基或-ORy ，其中芳基經一至三個選自鹵素及OH之取代基取代； Rc 係-CN； 每一Rd 在每次出現時獨立地不存在、係H或甲基； 每一Re 在每次出現時獨立地係C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵素、C1 -C6 鹵代烷基、-NHRz 、-OH或-CN； 每一Rf 獨立地係H或C1 -C6 烷基； Rx 係H或C1 -C6 烷基； 每一Ry 及Rz 獨立地係H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵代烷基； 每一m、p及r獨立地係0、1或2； n為0或1； o為0、1、2、3或4；且 虛線係可選雙鍵。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中， X1 係O； X2 係O、S或SR2 ； L係-(CH2 )m CH=CH(CH2 )p -或苯基； Y2 係O、NH或S； R1 係經Ra 及Rb 取代且視情況經一至兩個Re 取代之C6 -C10 芳基； R2 係H或C1 -C4 烷基； Ra 係H、-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-ORy 、-(C(Rf )2 )r C6 -C10 芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜芳基或-ORy ，其中芳基經一至三個選自鹵素及OH之取代基取代； Rb 係-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-ORy 、-(C(Rf )2 )r C6 -C10 芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜芳基或-ORy ，其中芳基經一至三個選自鹵素及OH之取代基取代； Rc 係-CN； 每一Rd 在每次出現時獨立地不存在或係H； 每一Re 在每次出現時獨立地係C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵素、C1 -C6 鹵代烷基、-NHRz 、-OH或-CN； 每一Rf 獨立地係H或C1 -C6 烷基； Rx 係H或C1 -C6 烷基； 每一Ry 及Rz 獨立地係H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵代烷基； 每一m、p及r獨立地係0、1或2； n為0或1； o為0、1、2、3或4；且 虛線係可選雙鍵。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中， X1 係O； X2 係O、S或SR2 ； L係-(CH2 )m CH=CH(CH2 )p -或苯基； Y2 係O、NH或S； R1 係經Ra 及Rb 取代且視情況經一至兩個Re 取代之C6 -C10 芳基； R2 係H或C1 -C4 烷基； Ra 係H、-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-ORy 、-(C(Rf )2 )r C6 -C10 芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜芳基或-ORy ，其中芳基經一至三個選自鹵素及OH之取代基取代； Rb 係-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-ORy 、-(C(Rf )2 )r C6 -C10 芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜芳基或-ORy ，其中芳基經一至三個選自鹵素及OH之取代基取代； Rc 係-CN或NO2 ； 每一Rd 在每次出現時獨立地不存在或係H； 每一Re 在每次出現時獨立地係C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵素、C1 -C6 鹵代烷基、-NHRz 、-OH或-CN； 每一Rf 獨立地係H或C1 -C6 烷基； Rx 係H或C1 -C6 烷基； 每一Ry 及Rz 獨立地係H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵代烷基； 每一m、p及r獨立地係0、1或2； n為0或1； o為0、1、2、3或4；且 虛線係可選雙鍵。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中，X1 係O。在另一實施例中，X1 係S。在又一實施例中，X1 係OR2 。在另一實施例中，X1 係SH。在又一實施例中，X1 係NH。在另一實施例中，X1 係NH2 。在又一實施例中，X1 係鹵素。在另一實施例中，X1 係H。在另一實施例中，X1 係O或S。在又一實施例中，X1 係O、OR2 或鹵素。在另一實施例中，X1 係H、O、OCH3 或Cl。在又一實施例中，X1 係O、OCH3 或Cl。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中，X2 係O。在另一實施例中，X2 係S。在又一實施例中，X2 係OR2 。在另一實施例中，X2 係SR2 。在又一實施例中，X2 係NH。在另一實施例中，X2 係NHR2 。在又一實施例中，X2 係鹵素。在另一實施例中，X2 係O或S。在又一實施例中，X2 係O、S或SR2 。在另一實施例中，X2 係O、S或SCH3 。在另一實施例中，X2 係S或OCH3 。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中，L係-(CH2 )m CH=CH(CH2 )p -、-(CH2 ) o -、-(CH2 )m Y1 (CH2 )p -、、-(CH2 )m Y1 CH=CH-或苯基。在另一實施例中，L係-(CH2 )m C=(O)(CH2 )p -、-(CH2 )m C=(O)O(CH2 )p -、-(CH2 )m C=(O)NR3 (CH2 )p -或-(CH2 )m NR3 C=(O)(CH2 )p -。在又一實施例中，L係-(CH2 )m CH=CH(CH2 )p -、、-(CH2 )m Y1 CH=CH-或苯基。在另一實施例中，L係-(CH2 ) o -或-(CH2 )m Y1 (CH2 )p -。在又一實施例中，L係-(CH2 )m CH=CH(CH2 )p -、-(CH2 ) o -、、-(CH2 )m C=(O)NR3 (CH2 )p -或-(CH2 )m NR3 C=(O)(CH2 )p -或苯基。在另一實施例中，L係-CH=CH-、-(CH2 ) o -、、-C=(O)NR3 -或-NR3 C=(O)-或苯基。在又一實施例中，L係-(CH2 )m CH=CH(CH2 )p -、或苯基。在另一實施例中，L係-(CH2 )m CH=CH(CH2 )p -或苯基。在另一實施例中，L係-(CH2 )m CH=CH(CH2 )p -、苯基、吡啶基或噻吩基。在另一實施例中，L係苯基、吡啶基或噻吩基。在又一實施例中，L係-CH=CH-或苯基。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中，Y1 係O。在另一實施例中，Y1 係NR4 。在又一實施例中，Y1 係S(O)q 。在另一實施例中，Y1 係O或NR4 。在又一實施例中，Y1 係NR4 或S(O)q 。在另一實施例中，Y1 係O或S(O)q 。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中，Y2 係O。在另一實施例中，Y2 係NH。在又一實施例中，Y2 係S。在另一實施例中，Y2 係O或NH。在又一實施例中，Y2 係O或S。在另一實施例中，Y2 係NH或S。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中，R1 係經Ra 及Rb 取代且視情況經一至兩個Re 取代之C6 -C10 芳基。在另一實施例中，R1 係雜芳基，其中雜芳基包括一或兩個5員至7員環及1-4個選自N、O及S之雜原子，且經Ra 及Rb 取代，且視情況經一至兩個Re 取代。在另一實施例中，R1 係C6 -C10 芳基或雜芳基，其中雜芳基包括一或兩個5員至7員環及1-4個選自N、O及S之雜原子，且其中芳基及雜芳基經Ra 及Rb 取代。在另一實施例中，R1 係包括一個5員至7員環及1-4個選自N、O及S之雜原子之C6 -C10 芳基或雜芳基，其中芳基及雜芳基經Ra 及Rb 取代。在另一實施例中，R1 係包括兩個5員至7員環及1-4個選自N、O及S之雜原子之C6 -C10 芳基或雜芳基，其中芳基及雜芳基經Ra 及Rb 取代。 在另一實施例中，R1 係經Ra 及Rb 取代之C6 -C10 芳基。在又一實施例中，R1 係包括一或兩個5員至7員環及1-4個選自N、O及S之雜原子、經Ra 及Rb 取代之雜芳基。在又一實施例中，R1 係包括一個5員至7員環及1-4個選自N、O及S之雜原子、經Ra 及Rb 取代之雜芳基。在又一實施例中，R1 係包括兩個5員至7員環及1-4個選自N、O及S之雜原子、經Ra 及Rb 取代之雜芳基。在另一實施例中，R1 係苯基、吡啶基或噻吩基，其中每一者經Ra 及Rb 取代且視情況經一至兩個Re 取代。在另一實施例中，R1 係苯基或吡啶基，其中每一者經Ra 及Rb 取代且視情況經一至兩個Re 取代。在另一實施例中，R1 係苯基、吡啶基或噻吩基，其中每一者經Ra 及Rb 取代。在又一實施例中，R1 係苯基或吡啶基，其中每一者經Ra 及Rb 取代。在又一實施例中，R1 係經Ra 及Rb 取代之苯基。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中，R2 係H。在另一實施例中，R2 係C1 -C4 烷基。在又一實施例中，R2 係H或C1 -C2 烷基。在另一實施例中，R2 係氫、甲基或乙基。在另一實施例中，R2 係H或甲基。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中，R3 係H。在另一實施例中，R3 係C1 -C4 烷基。在又一實施例中，R3 係H或C1 -C2 烷基。在另一實施例中，R3 係氫、甲基或乙基。在另一實施例中，R3 係H或甲基。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中，R4 係H。在另一實施例中，R4 係C1 -C4 烷基。在又一實施例中，R4 係H或C1 -C2 烷基。在另一實施例中，R4 係氫、甲基或乙基。在另一實施例中，R4 係H或甲基。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中，Ra 係H、-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-Y2 (C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r C(O)NHRg 、鹵素、-(C(Rf )2 )r C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r S-C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r 雜芳基、O(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜環烷基、-(C(Rf )2 )r S(O)2 OH、-(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、- O(C(Rf )2 )r OH、-ORy 、-CH=CHCO2 Rx ，其中芳基及雜芳基視情況經一至三個各自獨立地選自鹵素及OH之取代基取代，且其中雜環烷基經一至兩個=O或=S取代，或Ra 及Rb 在位於毗鄰原子上時與其所附接之原子一起形成視情況經一或多個-CO2 H取代之5員至6員雜芳基環。在另一實施例中，Ra 係H、-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-Y2 (C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r C(O)NHRg 、鹵素、-(C(Rf )2 )r C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r S-C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜環烷基、-(C(Rf )2 )r S(O)2 OH、-(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、- O(C(Rf )2 )r OH、-ORy 或-CH=CHCO2 Rx ，其中芳基及雜芳基視情況經一至三個各自獨立地選自鹵素及OH之取代基取代，且其中雜環烷基經一至兩個=O或=S取代。在另一實施例中，Ra 係H、-CO2 H、-(CH2 )CO2 H、-O(CH2 )CO2 H、-S(CH2 )CO2 H、-NH(CH2 )CO2 H、-O(CH2 CH2 )CO2 H、-C(CH2 )2 CO2 H、-CH(CH2 )CO2 H、-O(CH2 )CO2 CH2 CH3 、-CH=CHCO2 H、-OH、-O-CH2 CH2 OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-O(CH2 CH2 )P(O)2 OH、-O(CH2 CH2 )S(O)2 OH、Cl、-O(CH2 )C(O)NH2 、-O(CH2 )C(O)NHOH、-O(CH2 )C(O)NS(O)2 N(CH3 )2 、-O(CH2 )C(O)NS(O)2 CH3 、、或。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中，Ra 係H、-ORy 或鹵素，或Ra 及Rb 在位於毗鄰原子上時與其所附接之原子一起形成視情況經一或多個-CO2 H取代之5員至6員雜芳基環。在另一實施例中，Ra 係H、-ORy 或鹵素。在另一實施例中，Ra 係H、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OH或Cl。在另一實施例中，Ra 係H、-OCH3 、-OCH2 CH3 或Cl。在另一實施例中，Ra 係H、-OCH3 或-OCH2 CH3 。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中，Ra 係-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-Y2 (C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r C(O)NHRg 、-(C(Rf )2 )r C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r S-C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r 雜芳基、O(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜環烷基、-(C(Rf )2 )r S(O)2 OH、-(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、- O(C(Rf )2 )r OH、-CH=CHCO2 Rx ，其中芳基及雜芳基視情況經一至三個各自獨立地選自鹵素及OH之取代基取代，且其中雜環烷基經一至兩個=O或=S取代，或Ra 及Rb 在位於毗鄰原子上時與其所附接之原子一起形成視情況經一或多個-CO2 H取代之5員至6員雜芳基環。在另一實施例中，Ra 係-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-Y2 (C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r C(O)NHRg 、-(C(Rf )2 )r C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r S-C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜環烷基、-(C(Rf )2 )r S(O)2 OH、-(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、- O(C(Rf )2 )r OH、-CH=CHCO2 Rx ，其中芳基及雜芳基視情況經一至三個各自獨立地選自鹵素及OH之取代基取代，且其中雜環烷基經一至兩個=O或=S取代。在另一實施例中，Ra 係-CO2 H、-(CH2 )CO2 H、-O(CH2 )CO2 H、-S(CH2 )CO2 H、-NH(CH2 )CO2 H、-O(CH2 CH2 )CO2 H、-C(CH2 )2 CO2 H、-CH(CH2 )CO2 H、-O(CH2 )CO2 CH2 CH3 、-CH=CHCO2 H、-OH、-O-CH2 CH2 OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-O(CH2 CH2 )P(O)2 OH、-O(CH2 CH2 )S(O)2 OH、-O(CH2 )C(O)NH2 、-O(CH2 )C(O)NHOH、-O(CH2 )C(O)NS(O)2 N(CH3 )2 、-O(CH2 )C(O)NS(O)2 CH3 、、或。在另一實施例中，Ra 係-(CH2 )CO2 H、-O(CH2 )CO2 H、-O(CH2 CH2 )CO2 H、-S(CH2 )CO2 H、-NH(CH2 )CO2 H、O(CH2 )C(O)NH2 、-O(CH2 )C(O)NS(O)2 N(CH3 )2 、-O(CH2 )C(O)NHOH、-O(CH2 )C(O)NS(O)2 N(CH3 )2 、-CH=CHCO2 H、-O(CH2 CH2 )P(O)2 OH、-O(CH2 CH2 )S(O)2 OH、-O-CH2 CH2 OH、、或。 在另一實施例中，Ra 係-CO2 H、-O(CH2 )CO2 H、-C(CH2 )2 CO2 H、-CH(CH2 )CO2 H、-O(CH2 )CO2 CH2 CH3 、-OH、-OCH3 、或。在另一實施例中，Ra 係-CO2 H、-(CH2 )CO2 H、-O(CH2 )CO2 H、-C(CH2 )2 CO2 H、-CH(CH2 )CO2 H、-O(CH2 )CO2 CH2 CH3 、-OH、-OCH3 或。在另一實施例中，Ra 係-(CH2 )CO2 H、-O(CH2 )CO2 H、-C(CH2 )2 CO2 H、-CH(CH2 )CO2 H、OCH3 或。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中，Rb 係-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-Y2 (C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r C(O)NHRg 、鹵素、-(C(Rf )2 )r C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r S-C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜環烷基、-(C(Rf )2 )r S(O)2 OH、-(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、- O(C(Rf )2 )r OH、-ORy 、-CH=CHCO2 Rx ，其中芳基及雜芳基視情況經一至三個各自獨立地選自鹵素及OH之取代基取代，且其中雜環烷基經一至兩個=O或=S取代，或Ra 及Rb 在位於毗鄰原子上時與其所附接之原子一起形成視情況經一或多個-CO2 H取代之5員至6員雜芳基環。在另一實施例中，Rb 係-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-Y2 (C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r C(O)NHRg 、鹵素、-(C(Rf )2 )r C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r S-C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜環烷基、-(C(Rf )2 )r S(O)2 OH、-(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、- O(C(Rf )2 )r OH、-ORy 、或-CH=CHCO2 Rx ，其中芳基及雜芳基視情況經一至三個各自獨立地選自鹵素及OH之取代基取代，且其中雜環烷基經一至兩個=O或=S取代。在另一實施例中，Rb 係-CO2 H、-(CH2 )CO2 H、-O(CH2 )CO2 H、-S(CH2 )CO2 H、-NH(CH2 )CO2 H、-O(CH2 CH2 )CO2 H、-C(CH2 )2 CO2 H、-CH(CH2 )CO2 H、-O(CH2 )CO2 CH2 CH3 、-CH=CHCO2 H、-OH、-O-CH2 CH2 OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-O(CH2 CH2 )P(O)2 OH、-O(CH2 CH2 )S(O)2 OH、Cl、-O(CH2 )C(O)NH2 、-O(CH2 )C(O)NHOH、-O(CH2 )C(O)NS(O)2 N(CH3 )2 、-O(CH2 )C(O)NS(O)2 CH3 、,或。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中，Rb 係-ORy 或鹵素，或Ra 及Rb 在位於毗鄰原子上時與其所附接之原子一起形成視情況經一或多個-CO2 H取代之5員至6員雜芳基環。在另一實施例中，Rb 係-ORy 或鹵素。在另一實施例中，Rb 係-OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 或Cl。在另一實施例中，Rb 係-OCH3 、-OCH2 CH3 或Cl。在另一實施例中，Rb 係-OCH3 或-OCH2 CH3 。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中，Rb 係-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-Y2 (C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r C(O)NHRg 、-(C(Rf )2 )r C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r S-C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r 雜芳基、O(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜環烷基、-(C(Rf )2 )r S(O)2 OH、-(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、-O(C(Rf )2 )r OH、-CH=CHCO2 Rx ，其中芳基及雜芳基視情況經一至三個各自獨立地選自鹵素及OH之取代基取代，且其中雜環烷基經一至兩個=O或=S取代，或Ra 及Rb 在位於毗鄰原子上時與其所附接之原子一起形成視情況經一或多個-CO2 H取代之5員至6員雜芳基環。在另一實施例中，Rb 係-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-Y2 (C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r C(O)NHRg 、-(C(Rf )2 )r C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r S-C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r 雜芳基、O(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜環烷基、-(C(Rf )2 )r S(O)2 OH、-(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、- O(C(Rf )2 )r OH、-CH=CHCO2 Rx ，其中芳基及雜芳基視情況經一至三個各自獨立地選自鹵素及OH之取代基取代，且其中雜環烷基經一至兩個=O或=S取代。在另一實施例中，Rb 係-CO2 H、-(CH2 )CO2 H、-O(CH2 )CO2 H、-S(CH2 )CO2 H、-NH(CH2 )CO2 H、-O(CH2 CH2 )CO2 H、-C(CH2 )2 CO2 H、-CH(CH2 )CO2 H、-O(CH2 )CO2 CH2 CH3 、-CH=CHCO2 H、-OH、-O-CH2 CH2 OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-O(CH2 CH2 )P(O)2 OH、-O(CH2 CH2 )S(O)2 OH、-O(CH2 )C(O)NH2 、-O(CH2 )C(O)NHOH、-O(CH2 )C(O)NS(O)2 N(CH3 )2 、-O(CH2 )C(O)NS(O)2 CH3 、、或。在另一實施例中，Rb 係-(CH2 )CO2 H、-O(CH2 )CO2 H、-O(CH2 CH2 )CO2 H、-S(CH2 )CO2 H、-NH(CH2 )CO2 H、O(CH2 )C(O)NH2 、-O(CH2 )C(O)NS(O)2 N(CH3 )2 、-O(CH2 )C(O)NHOH、-O(CH2 )C(O)NS(O)2 N(CH3 )2 、-CH=CHCO2 H、-O(CH2 CH2 )P(O)2 OH、-O(CH2 CH2 )S(O)2 OH、-O-CH2 CH2 OH、、或。 在另一實施例中，Rb 係-CO2 H、-O(CH2 )CO2 H、-C(CH2 )2 CO2 H、-CH(CH2 )CO2 H、-O(CH2 )CO2 CH2 CH3 、-OH、-OCH3 、或。在另一實施例中，Rb 係-CO2 H、-(CH2 )CO2 H、-O(CH2 )CO2 H、-C(CH2 )2 CO2 H、-CH(CH2 )CO2 H、-O(CH2 )CO2 CH2 CH3 、-OH、-OCH3 或。在另一實施例中，Rb 係-(CH2 )CO2 H、-O(CH2 )CO2 H、-C(CH2 )2 CO2 H、-CH(CH2 )CO2 H、OCH3 或。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中，Ra 及Rb 在位於毗鄰原子上時與其所附接之原子一起形成視情況經一或多個-CO2 H取代之C6 -C10 芳基環。在另一實施例中，Ra 及Rb 在位於毗鄰原子上時與其所附接之原子一起形成視情況經一或多個-CO2 H取代之5員至6員雜芳基環。在另一實施例中，Ra 及Rb 在位於毗鄰原子上時與其所附接之原子一起形成視情況經一至兩個-CO2 H取代之5員或6員雜芳基環。在另一實施例中，Ra 及Rb 在位於毗鄰原子上時與其所附接之原子一起形成視情況經一或多個-CO2 H取代之5員雜芳基環。在另一實施例中，Ra 及Rb 在位於毗鄰原子上時與其所附接之原子一起形成視情況經一或多個-CO2 H取代之呋喃環。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中，Rc 係H、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵代烷基、鹵素、-CN、-NO2 、-ORx 或-CO2 Rx 。在另一實施例中，Rc 係C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基或鹵素。在又一實施例中，Rc 係-CN、-ORx 或-CO2 Rx 。在另一實施例中，Rc 係鹵素、-CN、-ORx 或-CO2 Rx 。在又一實施例中，Rc 係H、-CN、-ORx 或-CO2 Rx 。在另一實施例中，Rc 係H或-CN。在又一實施例中，Rc 係H、-CN或NO2 。在另一實施例中，Rc 係-CN或NO2 。在又一實施例中，Rc 係H或NO2 。在又一實施例中，Rc 係-CN。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中，每一Rd 在每次出現時獨立地不存在或係H。在另一實施例中，每一Rd 在每次出現時獨立地係H或甲基。在又一實施例中，每一Rd 在每次出現時獨立地係甲基。在另一實施例中，每一Rd 在每次出現時獨立地係H。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中，每一Re 在每次出現時獨立地係C1 -C3 烷基、C2 -C3 烯基或C2 -C3 炔基、鹵素、C1 -C3 鹵代烷基、-NHRz 、-OH或-CN。在另一實施例中，每一Re 在每次出現時獨立地係C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基。在另一實施例中，每一Re 在每次出現時獨立地係鹵素、C1 -C6 鹵代烷基、-NHRz 、-OH或-CN。在另一實施例中，每一Re 在每次出現時獨立地係C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基、鹵素或C1 -C6 鹵代烷基。在另一實施例中，每一Re 在每次出現時獨立地係鹵素、-NHRz 、-OH或-CN。在另一實施例中，每一Re 在每次出現時獨立地係鹵素或-OH。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中，每一Rf 獨立地係H或 C1 -C3 烷基。在另一實施例中，每一Rf 係C1 -C4 烷基。在又一實施例中，每一Rf 係H或C1 -C2 烷基。在另一實施例中，每一Rf 係H、甲基或乙基。在又一實施例中，每一Rf 係H或甲基。在另一實施例中，每一Rf 各自獨立地係H。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中，Rg 係C1 -C3 烷基或OH。在另一實施例中，Rg 係-S(O)2 (C1 -C3 烷基)或S(O)2 N(C1 -C3 烷基)2 。在另一實施例中，Rg 係H或C1 -C3 烷基。在另一實施例中，Rg 係OH、-S(O)2 (C1 -C3 烷基)或-S(O)2 N(C1 -C3 烷基)2 。在另一實施例中，Rg 係H、C1 -C3 烷基、OH、-S(O)2 (C1 -C3 烷基)或-S(O)2 N(C1 -C3 烷基)2 。在另一實施例中，Rg 係H、C1 -C2 烷基、OH、-S(O)2 (C1 -C2 烷基)或-S(O)2 N(C1 -C2 烷基)2 。在另一實施例中，Rg 係H、甲基、OH、-S(O)2 CH3 或-S(O)2 N(CH3 )2 。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中，Rx 係H或C1 -C3 烷基。在另一實施例中，Rx 係C1 -C4 烷基。在又一實施例中，Rx 係H或C1 -C2 烷基。在另一實施例中，Rx 係氫、甲基或乙基。在又一實施例中，Rx 係H或甲基。在另一實施例中，Rx 係H。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中，m為0。在另一實施例中，m為1。在又一實施例中，m為2。在另一實施例中，m為0或1。在又一實施例中，m為1或2。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中，p為0。在另一實施例中，p為1。在又一實施例中，p為2。在另一實施例中，p為0或1。在又一實施例中，p為1或2。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中，q為0。在另一實施例中，q為1。在又一實施例中，q為2。在另一實施例中，q為0或1。在又一實施例中，q為1或2。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中，r為0。在另一實施例中，r為1。在又一實施例中，r為2。在另一實施例中，r為0或1。在又一實施例中，r為1或2。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中，n為0。在另一實施例中，n為1。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中，o為0。在另一實施例中，o為1。在另一實施例中，o為2。在另一實施例中，o為3。在另一實施例中，o為4。在另一實施例中，o為0、1或2。在另一實施例中，o為1、2或3。在另一實施例中，o為0或1。在另一實施例中，o為1或2。在另一實施例中，o為2或3。在另一實施例中，o為3或4。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中，虛線係雙鍵。在其他實施例中，虛線不存在。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中，Rc 係-CN。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中，Rd 係H或甲基。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中，R1 係經Ra 及Rb 取代且視情況經一至兩個Re 取代之C6 -C10 芳基。在另一實施例中，R1 係經Ra 及Rb 取代且視情況經一至兩個Re 取代之苯基。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中，R1 係經Ra 及Rb 取代之C6 -C10 芳基。在另一實施例中，R1 係經Ra 及Rb 取代之苯基。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中，R1 係經Ra 及Rb 取代且視情況經一至兩個Re 取代之雜芳基。在另一實施例中，R1 係經Ra 及Rb 取代且視情況經一至兩個Re 取代之吡啶基。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中，R1 係雜芳基。在另一實施例中，R1 係吡啶基或噻吩基。在又一實施例中，R1 係噻吩基。在另一實施例中，R1 係吡啶基。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中，R1 係經Ra 及Rb 取代之雜芳基。在另一實施例中，R1 係經Ra 及Rb 取代之吡啶基。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中，X1 係O，X2 係S或O，Rc 係H且L係-NHC(O)-或-NHC(O)-。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中，X1 係O，X2 係S或O，Rc 係H，L係-NHC(O)-或-NHC(O)-，且R1 係經Ra 及Rb 取代且視情況經一至兩個Re 取代之苯基。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中，X1 係O，X2 係S或O，Rc 係H，L係-NHC(O)-或-NHC(O)-，且R1 係經Ra 及Rb 取代之苯基。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中，Rc 係H且L係-NHC(O)-或-NHC(O)-，且R1 係經Ra 及Rb 取代且視情況經一至兩個Re 取代之苯基。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中，Rc 係H且L係-NHC(O)-或-NHC(O)-，且R1 係經Ra 及Rb 取代之苯基。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中，Ra 係H且Rb 係-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-(C(Rf )2 )r C6 -C10 芳基或-ORy 。在另一實施例中，Ra 係H且Rb 係-CO2 H、-CH2 CO2 H、-OCH3 、-OCH2 CO2 Rx 、-OCH(CH3 )CO2 Rx 、-OC(CH3 )2 CO2 Rx 或。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中，Ra 係ORy 且Rb 係-O(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r 雜芳基或-ORy 。在另一實施例中，Ra 係H且Rb 係-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-Y2 (C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-(C(Rf )2 )r S-C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r 雜芳基、-(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、-(C(Rf )2 )r S(O)2 OH或-CH=CHCO2 Rx ，其中芳基及雜芳基經一至三個選自鹵素及OH之取代基取代；或Ra 及Rb 在位於毗鄰原子上時與其所附接之原子一起形成視情況經一或多個-CO2 H取代之C6 -C10 芳基環；Ra 及Rb 在位於毗鄰原子上時與其所附接之原子一起形成視情況經一或多個-CO2 H取代之5員至6員雜芳基環。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中，Ra 係H、-CH3 、-OCH3 、-OH、-OCH2 CH3 、-OCH2 CH2 CH3 、-OCH2 CH(CH3 )2 、-O-環丙基、-O-吡咯啶基、- OCH2 環丙基、F或Cl，或Ra 及Rb 在位於毗鄰原子上時與其所附接之原子一起形成視情況經一或多個-CO2 H取代之5員至6員雜芳基環；且Rb 係-CH3 、Cl、-CO2 H、-(CH2 )CO2 H、-O(CH2 )CO2 H、-S(CH2 )CO2 H、-NH(CH2 )CO2 H、-O(CH2 CH2 )CO2 H、-C(CH2 )2 CO2 H、-CH(CH2 )CO2 H、-O(CH2 )CO2 CH2 CH3 、-CH=CHCO2 H、-OH、-O-CH2 CH2 OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-O(CH2 CH2 )P(O)2 OH、-O(CH2 CH2 )S(O)2 OH、-O(CH2 )C(O)NH2 、-O(CH2 )C(O)NHOH、-O(CH2 )C(O)NS(O)2 N(CH3 )2 、-O(CH2 )C(O)NS(O)2 CH3 、、或。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中，Ra 係H、-OCH3 、-OH、-OCH2 CH3 或Cl，或Ra 及Rb 在位於毗鄰原子上時與其所附接之原子一起形成視情況經一或多個-CO2 H取代之5員至6員雜芳基環；且Rb 係-CO2 H、-(CH2 )CO2 H、-O(CH2 )CO2 H、-S(CH2 )CO2 H、-NH(CH2 )CO2 H、-O(CH2 CH2 )CO2 H、-C(CH2 )2 CO2 H、-CH(CH2 )CO2 H、-O(CH2 )CO2 CH2 CH3 、-CH=CHCO2 H、-OH、-O-CH2 CH2 OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-O(CH2 CH2 )P(O)2 OH、-O(CH2 CH2 )S(O)2 OH、-O(CH2 )C(O)NH2 、-O(CH2 )C(O)NHOH、-O(CH2 )C(O)NS(O)2 N(CH3 )2 、-O(CH2 )C(O)NS(O)2 CH3 ,、或。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中，Ra 係H、-OCH3 、-OCH2 CH3 或Cl；且Rb 係-CO2 H、-(CH2 )CO2 H、-O(CH2 )CO2 H、-S(CH2 )CO2 H、-NH(CH2 )CO2 H、-O(CH2 CH2 )CO2 H、-C(CH2 )2 CO2 H、-CH(CH2 )CO2 H、-O(CH2 )CO2 CH2 CH3 、-CH=CHCO2 H、-OH、-O-CH2 CH2 OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-O(CH2 CH2 )P(O)2 OH、-O(CH2 CH2 )S(O)2 OH、-O(CH2 )C(O)NH2 、-O(CH2 )C(O)NHOH、-O(CH2 )C(O)NS(O)2 N(CH3 )2 、-O(CH2 )C(O)NS(O)2 CH3 、、或。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中，Ra 係H、-OCH3 或Cl；且Rb 係-CO2 H、-(CH2 )CO2 H、-O(CH2 )CO2 H、-S(CH2 )CO2 H、-NH(CH2 )CO2 H、-O(CH2 CH2 )CO2 H、-CH=CHCO2 H、-O-CH2 CH2 OH、-O(CH2 CH2 )P(O)2 OH、-O(CH2 CH2 )S(O)2 OH、-O(CH2 )C(O)NH2 、-O(CH2 )C(O)NHOH、-O(CH2 )C(O)NS(O)2 N(CH3 )2 、-O(CH2 )C(O)NS(O)2 CH3 、、或。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中，Ra 係H、-OCH3 、-OCH2 CH3 ；且Rb 係-CO2 H、-(CH2 )CO2 H、-O(CH2 )CO2 H、-C(CH2 )2 CO2 H、-CH(CH2 )CO2 H、-OH或。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中，Ra 係H、-OH、-OCH3 或-OCH2 CH3 ；且Rb 係-CO2 H、-(CH2 )CO2 H、-O(CH2 )CO2 H、-C(CH2 )2 CO2 H、-CH(CH2 )CO2 H、-O(CH2 )CO2 CH2 CH3 、-OH、-OCH3 、或。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中，Ra 係H或-OCH3 ；且Rb 係-O(CH2 )CO2 H、-C(CH2 )2 CO2 H、-CH(CH2 )CO2 H、-OCH3 或。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中，Ra 或Rb 中之一者係羧酸或羧酸生物類性體。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中，Ra 係-CO2 H、-(CH2 )CO2 H或-OCH2 CO2 H。在其他實施例中，Ra 係-CO2 CH3 、-CO2 CH2 CH3 、-CO2 CH2 CH2 CH3 、-CO2 CH(CH3 )2 、-(CH2 )CO2 CH3 、-(CH2 )CO2 CH2 CH3 、-(CH2 )CO2 CH2 CH2 CH3 或-(CH2 )CO2 CH(CH3 )2 。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中，Ra 係-P(O)(OH)OH、-(CH2 )P(O)(OH)OH、-P(O)(OH)OCH3 、-P(O)(OH)OCH2 CH3 、-P(O)(OH)OCH2 CH2 CH3 、-P(O)(OH)OCH(CH3 )2 、-(CH2 ) P(O)(OH)OCH3 、-(CH2 )P(O)(OH)OCH2 CH3 、-(CH2 )P(O)(OH)OCH2 CH2 CH3 或-(CH2 )P(O)(OH)OCH(CH3 )2 。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中，Ra 係-S(O)2 OH、-(CH2 )S(O)2 OH、-C(O)NHCN或-(CH2 )C(O)NHCN。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中，Ra 係-C(O)NHS(O)2 CH3 、-C(O)NHS(O)2 CH2 CH3 、-C(O)NHS(O)2 CH2 CH2 CH3 、-C(O)NHS(O)2 CH(CH3 )2 、-(CH2 )C(O)NHS(O)2 CH3 、-(CH2 )C(O)NHS(O)2 CH2 CH3 、-(CH2 )C(O)NHS(O)2 CH2 CH2 CH3 或-(CH2 )C(O)NHS(O)2 CH(CH3 )2 。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中，Ra 係 或。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中，Ra 係或。 在上式之一些實施例中，Ra 係 或。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中，Rb 係-CO2 H、-(CH2 )CO2 H或-OCH2 CO2 H。在其他實施例中，Rb 係-CO2 CH3 、-CO2 CH2 CH3 、-CO2 CH2 CH2 CH3 、-CO2 CH(CH3 )2 、-(CH2 )CO2 CH3 、-(CH2 )CO2 CH2 CH3 、-(CH2 )CO2 CH2 CH2 CH3 或-(CH2 )CO2 CH(CH3 )2 。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中，Rb 係-P(O)(OH)OH、-(CH2 )P(O)(OH)OH、-P(O)(OH)OCH3 、-P(O)(OH)OCH2 CH3 、-P(O)(OH)OCH2 CH2 CH3 、-P(O)(OH)OCH(CH3 )2 、-(CH2 ) P(O)(OH)OCH3 、-(CH2 )P(O)(OH)OCH2 CH3 、-(CH2 )P(O)(OH)OCH2 CH2 CH3 或-(CH2 )P(O)(OH)OCH(CH3 )2 。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中，Rb 係-S(O)2 OH、-(CH2 )S(O)2 OH、-C(O)NHCN或-(CH2 )C(O)NHCN。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中，Rb 係-C(O)NHS(O)2 CH3 、-C(O)NHS(O)2 CH2 CH3 、-C(O)NHS(O)2 CH2 CH2 CH3 、-C(O)NHS(O)2 CH(CH3 )2 、-(CH2 )C(O)NHS(O)2 CH3 、-(CH2 )C(O)NHS(O)2 CH2 CH3 、-(CH2 )C(O)NHS(O)2 CH2 CH2 CH3 或-(CH2 )C(O)NHS(O)2 CH(CH3 )2 。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中，Rb 係,或。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中，Rb 係或。 在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之一些實施例中，Rb 係 或 。 在一些實施例中，本發明方法中所用之式(II)化合物係選自以下之化合物： 應理解，該等參考不僅意欲涵蓋上述通式，且亦涵蓋下文中所論述之每一及每個實施例等。亦應理解，除非陳述相反情形，否則該等參考亦涵蓋式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物之異構體、異構體混合物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物及前藥。 定義 本文所用之術語「烷基」係指飽和、直鏈或具支鏈烴鏈。烴鏈較佳地含有1至8個碳原子(C1-8 -烷基)、更佳1至6個碳原子(C1-6 -烷基)、尤其1至4個碳原子(C1-4 -烷基)，包含甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、己基、異己基、庚基及辛基。在一較佳實施例中，「烷基」代表C1-4 -烷基，其可特定而言包含甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。相應地，術語「伸烷基」意指相應雙基(-烷基-)。 本文所用之術語「環烷基」或「碳環」係指環狀烷基，其較佳地含有3至10個碳原子(C3-10 -環烷基或C3-10 -碳環)、例如3至8個碳原子(C3-8 -環烷基或C3-10 -碳環)、較佳地3至6個碳原子(C3-6 -環烷基或C3-10 -碳環)，包含環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。另外，本文所用之術語「環烷基」亦可包含多環基團，例如雙環[2.2.2]辛基、雙環[2.2.1]庚烷基、萘烷基及金剛烷基。相應地，術語「伸環烷基」意指相應雙基(-環烷基-)。烷基及環烷基可視情況經1-4個取代基取代。烷基上之取代基之實例包含(但不限於)烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、雜芳基、芳基、碳環基、羥基、胺甲醯基、側氧基及-CN。 本文所用之術語「烯基」係指含有一或多個雙鍵之直鏈或具支鏈烴鏈或環狀烴，包含二烯、三烯及多烯。通常，烯基包括2至8個碳原子(C2-8 -烯基)、例如2至6個碳原子(C2-6 -烯基)、尤其2至4個碳原子(C2-4 -烯基)且包含至少一個雙鍵。烯基之實例包含乙烯基；1-或2-丙烯基；1-、2-或3-丁烯基,或1,3-丁-二烯基；1-、2-、3-、4-或5-己烯基或1,3-己-二烯基或1,3,5-己-三烯基；1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-辛烯基或1,3-辛二烯基或1,3,5-辛三烯基或1,3,5,7-辛四烯基或環己烯基。相應地，術語「伸烯基」意指相應雙基(-烯基-)。烯基可視情況經1-4個取代基取代。烯基上之取代基之實例包含(但不限於)烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、雜芳基、芳基、碳環基、羥基、胺甲醯基、側氧基及-CN。 本文所用之術語「炔基」係指含有一或多個三鍵之直鏈或具支鏈烴鏈，包含二炔、三炔及多炔。通常，炔基包括2至8個碳原子(C2-8 -炔基)、例如2至6個碳原子(C2-6 -炔基)、尤其2至4個碳原子(C2-4 -炔基)且包含至少一個三鍵。較佳炔基之實例包含乙炔基；1-或2-丙炔基；1-、2-或3-丁炔基或1,3-丁-二炔基；1-、2-、3-、4-或5-己炔基或1,3-己-二炔基或1,3,5-己-三炔基；1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-辛炔基或1,3-辛-二炔基或1,3,5-辛-三炔基或1,3,5,7-辛-四炔基。相應地，術語「伸炔基」意指相應雙基(-炔基-)。炔基可視情況經1-4個取代基取代。炔基上之取代基之實例包含(但不限於)烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、雜芳基、芳基、碳環基、羥基、胺甲醯基、側氧基及-CN。 本文所用之術語「鹵基」及「鹵素」係指氟、氯、溴或碘。因此，三鹵代甲基代表(例如)三氟甲基或三氯甲基。較佳地，術語「鹵基」及「鹵素」指示氟或氯。 本文所用之術語「鹵代烷基」係指經一或多個鹵素取代一或多次之如本文所定義之烷基。鹵代烷基之實例包含(但不限於)三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、三氯甲基等。 本文所用之術語「烷氧基」係指「烷基-O-」基團，其中烷基係如上文所定義。 本文所用之術語「羥基烷基」係指烷基(如上文所定義)，該烷基經一或多次羥基取代。羥基烷基之實例包含HO-CH2 -、HO-CH2 -CH2 -及CH3 -CH(OH)-。 本文所用之術語「氧基」係指「-O-」基團。 本文所用之術語「側氧基」係指「=O」基團。 本文所用之術語「胺」係指一級(R-NH2 ，R ≠ H)、二級((R)2 -NH，(R)2 ≠ H)及三級((R)3 -N，R ≠ H)胺。經取代胺欲指至少一個氫原子已經取代基代替之胺。 本文所用之術語「胺甲醯基」係指「H2 N(C=O)-」基團。 除非另外指示，否則本文所用之術語「芳基」包含藉由去除一個氫原子衍生自芳香族烴之碳環芳香族環系統。芳基另外包含二-、三-及多環系統。較佳芳基部分之實例包含苯基、萘基、茚基、二氫茚基、茀基、聯苯、茚基、萘基、蒽基、菲基、并環戊二烯基、薁基及伸聯苯基。除非另外陳述，否則較佳「芳基」係苯基、萘基或二氫茚基，尤其係苯基。所用任一芳基可視情況經取代。相應地，術語「伸芳基」意指相應雙基(-芳基-)。芳基可視情況經1-4個取代基取代。芳基上之取代基之實例包含(但不限於)烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、雜芳基、芳基、碳環基、羥基及-CN。 本文所用之術語「雜芳基」係指含有一或多個選自O、S及N之雜原子、較佳地1至4個雜原子及更佳地一至三個雜原子之芳香族基團。雜芳基另外包含二-、三-及多環基團，其中該基團之至少一個環係芳香族，且至少一個環含有選自O、S及N之雜原子。雜芳基亦包含經一或多個側氧基部分取代之環系統。較佳雜芳基部分之實例包含N-羥基四唑基、N-羥基三唑基、N-羥基咪唑基、呋喃基、三唑基、吡喃基、噻二嗪基、苯并噻吩基、二氫-苯并[b]噻吩基、呫噸基、異二氫茚基、吖啶基、苯并異噁唑基、喹啉基、異喹啉基、蝶啶基、氮呯基、二氮呯基、咪唑基、噻唑基、咔唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、㖕啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、三嗪基、異吲哚基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋呫基、苯并呋呫基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、吡咯并嘧啶基、氮雜吲哚基、吡唑啉基、1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮及吡唑啶基。部分氫化之衍生物之非限制性實例係1,2,3,4-四氫萘基、1,4-二氫萘基及1-八氫化萘。相應地，術語「伸雜芳基」意指相應雙基(-雜芳基-)。雜芳基可視情況經1-4個取代基取代。雜芳基上之取代基之實例包含(但不限於)烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、雜芳基、芳基、碳環基、羥基及-CN。 本文所用之術語「雜環基」係指含有一或多個選自O、S及N之雜原子、較佳地1至4個雜原子及更佳地一至三個雜原子之環狀飽和或部分地不飽和之非芳香族基團。雜環基另外包含二-、三-及多環非芳香族基團，且至少一個環含有選自O、S及N之雜原子。雜環基亦包含經一或多個側氧基部分取代之環系統。雜環基團之實例係環氧丙烷、吡咯啶基、吡咯基、3H-吡咯基、氧雜戊環基、呋喃基、硫雜戊環基、噻吩基、吡唑基、吡唑啶基、咪唑基、咪唑啶基、3H-吡唑基、1,2-噁唑基、1,3-噁唑基、1,2-噻唑基、1,3-噻唑基、1,2,5-噁二唑基、六氫吡啶基、吡啶基、噁烷基、2-H-吡喃基、4-H-吡喃基、噻烷基、2H-硫基吡喃基、噠嗪基、1,2-二嗪基、嘧啶基、1,3-二嗪基、吡嗪基、六氫吡嗪基、1,4-二氧雜環己烯基、1,4-二噁烷基、1,3-二嗪基、1,4-噁嗪基、嗎啉基、硫基嗎啉基、1,4-氧雜硫雜環己烷基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、𠳭烷基、異𠳭烷基、4H-𠳭烯基、1H-異𠳭烯基、㖕啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、嘌呤基、萘啶基、喋啶基、吲嗪基、1H-吡咯嗪基、4H-喹嗪基及氮雜-8-雙環[3.2.1]辛烷。相應地，術語「伸雜環基」意指相應雙基(-雜環基-)。雜環基可視情況經1-4個取代基取代。雜環基上之取代基之實例包含(但不限於)烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、雜芳基、芳基、碳環基、羥基及-CN。 本文所用之術語「N-雜環」係指，具有至少一個氮原子且經由氮原子結合之如本文所定義之雜環基或雜芳基。該等N-雜環之實例係吡咯啶基、吡咯基、3H-吡咯基、吡唑基、吡唑啶基、咪唑基、咪唑啶基、3H-吡唑基、1,2-噁唑基、1,2-噻唑基、1,3-噻唑基、六氫吡啶基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、六氫吡嗪基、嗎啉基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡嗪基、四唑基等。異構體 在本說明書中，化合物之結構式代表便於一些情形之某些異構體，但本發明包含所有異構體(例如幾何異構體、基於不對稱碳之光學異構體、立體異構體、互變異構體及諸如此類)。因此，應理解，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之化合物之定義包含對應於下式之每一及每個個別異構體：式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)，包含該等化合物及其醫藥上可接受之鹽之順式-反式異構體、立體異構體及互變異構體以及外消旋混合物。因此，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之化合物之定義亦意欲涵蓋化學結構之所有R-異構體及S-異構體(以任一比率)，例如富集(亦即對映異構體過量或非對映異構體過量)一種可能異構體且其他異構體之比率相應地較小。另外，由式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)代表之化合物可存在晶體多型性。應注意，其任一晶體形式、晶體形式混合物或酐或水合物包於本發明範圍中。另外，藉由活體內降解本發明化合物所產生之所謂的代謝物包含於本發明範圍中。 「異構」意指化合物具有相同分子式但其原子鍵結序列或其原子在空間中之配置不同。空間中之原子配置不同之異構體稱為「區域異構體」。彼此並非鏡像之區域異構體稱為「非對映異構體」，且彼此為不可疊合鏡像之立體異構體稱為「對映異構體」或有時稱為光學異構體。含有具有相反對掌性之等量個別對映異構體形式之混合物稱為「外消旋混合物」。 鍵結至4個不相同取代基之碳原子稱為「對掌性中心」。 「對掌性異構體」意指具有至少一個對掌性中心之化合物。具有一個以上對掌性中心之化合物可以個體非對映異構體形式或以非對映異構體之混合物(稱為「非對映異構體混合物」)形式存在。在存在一個對掌性中心時，可藉由該對掌性中心之絕對構形(R或S)來表徵立體異構體。絕對構形係指附接至對掌性中心之取代基之空間配置。附接至所考慮對掌性中心之取代基係根據Sequence Rule of Cahn, Ingold and Prelog進行分級。(Cahn等人，Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385；勘誤表511；Cahn等人，Angew. Chem. 1966, 78, 413；Cahn及Ingold，J. Chem.Soc. 1951 (London), 612；Cahn等人，Experientia 1956, 12, 81；Cahn,J. Chem. Educ. 1964, 41, 116)。 可藉由習用方式(例如層析、蒸餾、結晶或昇華)來分離非對映異構體(亦即不可疊合立體化學異構體)。可根據習用製程(例如藉由使用光學活性酸或鹼進行處理以形成非對映異構體鹽)藉由拆分外消旋混合物來獲得光學異構體。適當酸之實例包含(但不限於)酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二甲苯醯基酒石酸及樟腦磺酸。可藉由結晶、隨後自該等鹽釋放光學活性鹼來分離非對映異構體混合物。分離光學異構體之替代製程包含使用經最佳地選擇以最佳化對映異構體分離之對掌性層析管柱。再一可用方法涉及藉由使式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之化合物與光學純酸(以活化形式)或光學純異氰酸酯進行反應來合成共價非對映異構體分子。可藉由習用方式(例如層析、蒸餾、結晶或昇華)來分離所合成非對映異構體，且然後水解以獲得對映異構體純之化合物。同樣，可藉由利用光學活性起始材料及/或藉由利用對掌性觸媒來獲得式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)及(IIl)之光學活性化合物。該等異構體可呈游離酸、游離鹼、酯或鹽之形式。對掌性分離技術之實例在Chiral Separation Techniques, A Practical Approach，第2版，G. Subramanian, Wiley-VCH, 2001中給出。 「幾何異構體」意指其存在歸因於圍繞雙鍵之受阻旋轉之非對映異構體。該等構形係根據其具有前綴順式及反式或Z及E之名稱來區別，該等前綴指示根據Cahn-Ingold-Prelog規則基團位於分子中之雙鍵之同一側或相反側。 另外，本發明中所論述之結構及其他化合物包含其所有阻轉異構體。「阻轉異構體」係兩種異構體之原子在空間中以不同方式配置之立體異構體類型。阻轉異構體之存在歸因於藉由阻礙較大基團圍繞中心鍵旋轉引起之受限旋轉。該等阻轉異構體通常以混合物形式存在，然而，因層析技術之最新發展，可在所選情形下分離兩種阻轉異構體之混合物。 「互變異構體」係兩種或更多種平衡存在之結構異構體中之一者且易於自一種異構體形式轉化成另一形式。此轉化使得氫原子發生形式遷移且伴有毗鄰共軛雙鍵之轉變。互變異構體在溶液中以互變異構體組之混合物形式存在。在固體形式中，通常一種互變異構體佔優。在可能存在互變異構化之溶液中，互變異構體達到化學平衡。互變異構體之確切比率取決於若干因素，包含溫度、溶劑及pH。可藉由互變異構化相互轉化之互變異構體概念稱為互變異構現象。 在可能之各種類型互變異構現象中，通常觀察到兩種類型。在酮-烯醇互變異構現象中，電子及氫原子同時發生移位。環-鏈互變異構現象係源自醣鏈分子中之醛基團(-CHO)與同一分子中之一個羥基(-OH)發生反應以得到環狀(環形)形式，如由葡萄糖所展現。 常見互變異構體對係：酮-烯醇、醯胺-腈、內醯胺-內醯亞胺、在雜環中(例如在諸如鳥嘌呤、胸腺嘧啶及胞嘧啶等核鹼基中)之醯胺-亞胺基酸互變異構現象、胺-烯胺及烯胺-烯胺。應理解，本發明化合物可繪示為不同互變異構體。亦應理解，在化合物具有互變異構體形式時，所有互變異構體形式皆意欲包含於本發明範圍中，且化合物之命名不排除任一互變異構體形式。 術語「晶體多晶型」、「多晶型」或「晶體形式」意指化合物(或其鹽或溶劑合物)可以不同晶體堆積配置發生結晶之晶體結構，所有結構皆具有相同元素組成。不同晶體形式通常具有不同X射線繞射圖案、紅外光譜、熔點、密度、硬度、晶體形狀、光學及電性質、穩定性及溶解性。重結晶溶劑、結晶速率、儲存溫度及其他因素可使得一種晶體形式佔主導地位。可藉由在不同條件下結晶來製備化合物之晶體多晶型。 另外，本發明化合物(例如化合物之鹽)可以水合或非水合(無水)形式或以與其他溶劑分子之溶劑合物形式存在。水合物之非限制性實例包含單水合物、二水合物等。溶劑合物之非限制性實例包含乙醇溶劑合物、丙酮溶劑合物等。 「溶劑合物」意指含有化學計量或非化學計量量之溶劑之溶劑加成形式。一些化合物往往在結晶固體狀態中捕獲固定莫耳比率之溶劑分子，由此形成溶劑合物。若溶劑係水，則所形成溶劑合物係水合物，且若溶劑係醇，則所形成溶劑合物係醇鹽。水合物係藉由組合一或多個水分子與一個物質分子所形成，其中水保留其分子狀態H2 O。 如本文中所使用，「個體」或「有需要之個體」係患有與α胺基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障礙有關之疾病或病症之個體。「個體」包含哺乳動物。哺乳動物可為(例如)任一哺乳動物，例如人類、靈長類動物、鳥、小鼠、大鼠、雞、狗、貓、牛、馬、山羊、駱駝、綿羊或豬。較佳地，哺乳動物係人類。 本發明意欲包含在本發明化合物中出現之原子之所有同位素。同位素包含彼等具有相同原子序數但具有不同質量數之原子。藉由一般實例方式且並不加以限制，氫同位素包含氚及氘，且碳同位素包含C-13及C-14。 在本說明書之說明及申請專利範圍通篇中，詞語「包括(comprise)」及「含有(contain)」及該等詞語之變化形式(例如「包括(comprising及comprises)」)意指「包含(但不限於)」，且不排除其他部分、添加劑、組分、整數或步驟。在本說明書之說明及申請專利範圍通篇中，除非上下文另外需要，否則單數涵蓋複數。特定而言，在使用不定冠詞之情形下，除非上下文另外需要，否則該說明應理解為涵蓋複數以及單數。 包含本說明書中所引用之任何專利或專利申請案之所有參考文獻皆特此以引用方式併入。並不承認任一參考文獻構成先前技術。另外，並不承認任一先前技術構成業內常用一般知識之一部分。治療方法 在另一態樣中，本發明係關於預防α-胺基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)發揮作用之疾病或病症、減小其風險或改善該疾病或病症之方法，其包括向有需要之個體投與治療有效量之一或多種式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 本發明之另一態樣係關於預防α-胺基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)發揮作用之疾病或病症、減小其風險或改善該疾病或病症之方法，其包括向有需要之個體投與治療有效量之包括以下之醫藥組合物：一或多種式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者。 本發明之另一態樣係關於治療、預防與α-胺基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障礙有關之疾病或病症、減小其風險或改善該疾病或病症之方法，其包括向患有或易於發生與ACMSD功能障礙有關之疾病或病症之個體投與治療有效量之一或多種式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 本發明之另一態樣係關於治療、預防與α-胺基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障礙有關之疾病或病症、減小其風險或改善該疾病或病症之方法，其包括向患有或易於發生與ACMSD功能障礙有關之疾病或病症之個體投與治療有效量之包括以下的醫藥組合物：一或多種式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者。 在另一態樣中，本發明係關於治療、預防菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )調節發揮作用之疾病或病症、減小其風險或改善該疾病或病症之方法，其包括向有需要之個體投與治療有效量之一或多種式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 在另一態樣中，本發明係關於治療、預防菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )調節發揮作用之疾病或病症、減小其風險或改善該疾病或病症之方法，其包括向有需要之個體投與治療有效量之包括以下之醫藥組合物：一或多種式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者。 在另一態樣中，本發明係關於治療、預防與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )濃度降低有關之疾病或病症、減小其風險或改善該疾病或病症之方法，其包括向患有或易於發生與NAD+ 濃度降低有關之疾病或病症之個體投與治療有效量之一或多種式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 在另一態樣中，本發明係關於治療、預防與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )濃度降低有關之疾病或病症、減小其風險或改善該疾病或病症之方法，其包括向患有或易於發生與NAD+ 濃度降低有關之疾病或病症之個體投與治療有效量之包括以下的醫藥組合物：一或多種式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者。 本發明之另一態樣係關於治療與粒線體功能障礙有關之病症、預防、減小其風險或改善該疾病或病症之方法，其包括向患有或易於發生代謝病症之個體投與治療有效量之一或多種式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一實施例中，與粒線體功能障礙有關之病症係遺傳粒線體疾病、普通代謝病症、神經退化性疾病、老化相關病症、腎病或慢性發炎性疾病。在一較佳實施例中，與粒線體功能障礙有關之病症係普通代謝病症，例如肥胖症或II型糖尿病。在一實施例中，與粒線體功能障礙有關之病症係代謝病症、神經退化性疾病、慢性發炎性疾病、脂肪肝病、腎病或老化相關病症。 本發明之另一態樣係關於治療、預防與粒線體功能障礙有關之病症、減小其風險或改善該疾病或病症之方法，其包括向患有或易於發生代謝病症之個體投與治療有效量之包括以下之醫藥組合物：一或多種式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者。在一實施例中，與粒線體功能障礙有關之病症係遺傳粒線體疾病、普通代謝病症、神經退化性疾病、老化相關病症、腎病或慢性發炎性疾病。在一較佳實施例中，與粒線體功能障礙有關之病症係普通代謝病症，例如肥胖症或II型糖尿病。 在另一態樣中，本發明係關於促進氧化代謝之方法，其包括向患有或易於發生代謝病症之個體投與治療有效量之一或多種增加細胞內菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )之式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 在另一態樣中，本發明係關於促進氧化代謝之方法，其包括向患有或易於發生代謝病症之個體投與治療有效量之包括以下之醫藥組合物：一或多種增加細胞內菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )之式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者。 在又一態樣中，本發明係關於製造用於治療、預防由ACMSD介導之疾病或病狀、減小其風險或改善該疾病或病症之藥劑的方法，其中該藥劑包括式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 在另一態樣中，本發明係關於製造用於治療、預防由ACMSD介導之疾病或病狀、減小其風險或改善該疾病或病症之藥劑的方法，其中該藥劑包括含有一或多種式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者的醫藥組合物。 在又一態樣中，本發明係關於用於治療、預防由ACMSD介導之疾病或病狀、減小其風險或改善該疾病或病症之方法中的化合物，其中該化合物包括式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 在另一態樣中，本發明係關於用於治療、預防由ACMSD介導之疾病或病狀、減小其風險或改善該疾病或病症之方法中的醫藥組合物，其中該組合物包括一或多種式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者。 本發明之另一態樣係關於式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其用以製造用於治療、預防與α-胺基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障礙有關之疾病或病症、減小其風險或改善該疾病或病症之藥劑。 本發明之另一態樣係關於包括一或多種式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者之醫藥組合物的用途，其用以製造用於治療、預防與α-胺基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障礙有關之疾病或病症、減小其風險或改善該疾病或病症之藥劑。 在另一態樣中，本發明係關於式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製造用於治療、預防與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )濃度降低有關之疾病或病症、減小其風險或改善該疾病或病症之藥劑。 在另一態樣中，本發明係關於包括一或多種式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者之醫藥組合物的用途，其用以製造用於治療、預防與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )濃度降低有關之疾病或病症、減小其風險或改善該疾病或病症之藥劑。 本發明之另一態樣係關於式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製造用於治療、預防與粒線體功能障礙有關之病症、減小其風險或改善該疾病或病症之藥劑。 本發明之另一態樣係關於包括一或多種式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者之醫藥組合物的用途，其用以製造用於治療、預防與粒線體功能障礙有關之病症、減小其風險或改善該疾病或病症之藥劑。 在另一態樣中，本發明係關於式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製造用於促進氧化代謝之藥劑。 在另一態樣中，本發明係關於包括一或多種式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者之醫藥組合物的用途，其用以製造用於促進氧化代謝之藥劑。 本發明之另一態樣係關於式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用以製造用於治療、預防與α-胺基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障礙有關之疾病或病症、減小其風險或改善該疾病或病症之藥劑。 本發明之另一態樣係關於包括一或多種式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者的醫藥組合物，其用以製造用於治療、預防與α-胺基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障礙有關之疾病或病症、減小其風險或改善該疾病或病症之藥劑。 在另一態樣中，本發明係關於式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作用於治療、預防與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )濃度降低有關之疾病或病症、減小其風險或改善該疾病或病症之藥劑。 在另一態樣中，本發明係關於包括一或多種式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者的醫藥組合物，其用作用於治療、預防與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )濃度降低有關之疾病或病症、減小其風險或改善該疾病或病症之藥劑。 本發明之另一態樣係關於式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作用於治療、預防與粒線體功能障礙有關之病症、減小其風險或改善該疾病或病症之藥劑。 本發明之另一態樣係關於包括一或多種式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者的醫藥組合物，其用作用於治療、預防與粒線體功能障礙有關之病症、減小其風險或改善該疾病或病症之藥劑。 在另一態樣中，本發明係關於式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作用於促進氧化代謝之藥劑。 在另一態樣中，本發明係關於包括一或多種式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者的醫藥組合物，其用作用於促進氧化代謝之藥劑。 本發明之另一態樣係關於式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療、預防與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )濃度降低有關之疾病或病症、減小其風險或改善該疾病或病症。 本發明之另一態樣係關於包括一或多種式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者的醫藥組合物，其用於治療、預防與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )濃度降低有關之疾病或病症、減小其風險或改善該疾病或病症。 在另一態樣中，本發明係關於式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療、預防與粒線體功能障礙有關之病症、減小其風險或改善該疾病或病症。 在另一態樣中，本發明係關於包括一或多種式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者的醫藥組合物，其用於治療、預防與粒線體功能障礙有關之病症、減小其風險或改善該疾病或病症。 本發明之另一態樣係關於式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於促進氧化代謝。 本發明之另一態樣係關於包括一或多種式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者的醫藥組合物，其用於促進氧化代謝。 在一些實施例中，與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )濃度降低有關之疾病或病症係慢性肝病，包含(但不限於)原發性膽汁性肝硬化(PBC)、腦腱性黃色瘤病(CTX)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、藥物誘導之膽汁鬱積、妊娠性肝內膽汁鬱積、非經腸營養相關膽汁鬱積(PNAC)、細菌過生長或敗血症相關膽汁鬱積、自體免疫肝炎、慢性病毒肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝移植相關移植物抗宿主病、活供體移植肝再生、先天肝纖維化、輸膽管結石、肉芽腫性肝病、肝內或肝外惡性腫瘤、薛格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、類肉瘤病、威爾森氏病(Wilson's disease)、高雪氏病(Gaucher' s disease)、血色素沉著症及α 1-抗胰蛋白酶缺陷。在一實施例中，普通代謝病症係肥胖症或II型糖尿病。 在一些實施例中，與粒線體功能障礙有關之病症係遺傳粒線體疾病、普通代謝病症、神經退化性疾病、老化相關病症、腎病或慢性發炎性疾病。在一些實施例中，與粒線體功能障礙有關之病症係代謝病症、神經退化性疾病、慢性發炎性疾病、脂肪肝病、腎病或老化相關病症。 在另一態樣中，本發明係關於治療、預防與α-胺基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障礙有關之疾病或病症、減小其風險或改善該疾病或病症之方法，其包括向有需要之個體投與治療有效量具有下列各式之一之化合物或包括該化合物之醫藥組合物： , 或。 如本文中所使用，「治療(treating或treat)」闡述出於逆轉、抑制或抵抗疾病、病狀或病症之目的來管控及護理患者且包含投與本發明化合物(亦即式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)之化合物)或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶型或溶劑合物以逆轉疾病、病狀或病症、消除疾病、病狀或病症或抑制疾病、病狀或病症之過程。 本發明化合物(亦即式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)之化合物)或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶型或溶劑合物亦可用於預防疾病、病狀或病症或該疾病、病狀或病症之一或多種症狀。如本文中所使用，「預防(preventing或prevent)」闡述減少或消除疾病、病狀或病症之症狀或併發症之發作。 本發明化合物(亦即式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)之化合物)或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶型或溶劑合物亦可用於緩解該疾病、病狀或病症之一或多種症狀。如本文中所使用，術語「緩解」意欲闡述降低病症之體徵或症狀之嚴重程度之過程。重要的是，可緩解體徵或症狀而不消除。較佳地，治療係治癒性或改善性。 製備化合物之方法 可以熟習有機合成技術者所熟知之諸多方式來製備本發明化合物(例如式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)之化合物)。舉例而言，可使用下述方法以及合成有機化學技術已知之合成方法或熟習此項技術者所瞭解之該等方法之變化形式來合成本發明化合物。較佳方法包含(但不限於)下文所闡述之彼等方法。可藉由習用技術(例如藉由萃取、結晶、蒸餾、層析等)來分離本文所闡述反應之最終產物。 可藉由遵循一般反應圖A 至E 中所概述之步驟來合成本發明化合物，該等反應圖包括組合中間體Ia-Ih 及Ij-Io 之不同序列。起始材料市面有售或藉由所報導文獻中之已知程序或如所闡釋來製得。熟習此項技術者已知可用於該等化合物之製備步驟中之有用步驟。給出下述方法以作為可如何製備化合物之非限制性實例。一般反應圖 A 其中L係-CH=CH-，且R1 、Rc 、Rd 、X1 及X2 係如式(I)中所定義。 藉由使用中間體2-a 及2-b 來製備式(I)及(II)之化合物(其中L係-CH=CH-)之一般方式概述於一般反應圖A中。使用鹼(亦即六氫吡啶)且在溶劑(亦即正丁醇(n -BuOH)、乙醇(EtOH)等)中使中間體2-a 與醛2-b 進行克諾維納蓋爾(Knoevenagel)型反應以提供式(I)或(II)之期望產物。在急速層析純化或使用適當溶劑研磨之後可以可接受之產率獲得純最終化合物。可用鹼包含(但不限於)六氫吡啶。偶合反應中所使用之溶劑可為極性或非極性溶劑。一般反應圖 B 其中L係-CH2 CH2 -且Rc 、Rd 、X1 及X2 係如式(I)中所定義。 藉由使用中間體2-c 及2-d 來製備式(I)及(II)之化合物(其中L係-CH2 CH2 -)之一般方式概述於一般反應圖B中。使用金屬觸媒(例如碳酸鈣載鈀)及氫氣(H2 )在溶劑(例如四氫呋喃(THF)及/或EtOH)中對2-b 實施氫化以提供式(I)或(II)之期望化合物。在急速層析純化或使用適當溶劑研磨之後可以可接受之產率獲得純最終化合物。一般反應圖 C 其中L係-C(O)NH-且R1 、Rc 、Rd 、X1 及X2 係如式(I)中所定義。 或者，可如一般反應圖C中所概述藉由使用中間體2-c 及2-d 來製備式(I)及(II)之化合物(其中L係-C(O)NH-)。在標準偶合條件下使用偶合劑(例如N -乙基-N ′-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(EDC)及羥基苯并三唑(HOBt)或六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(HATU))及鹼(例如三乙胺(Et3 N)或N,N-二異丙基乙基胺(DIPEA))在溶劑(例如二氯甲烷(DCM)或N,N-二甲基甲醯胺(DMF))中來偶合2-c 及2-d 以提供式(I)或(II)之期望化合物。在急速層析純化或使用適當溶劑研磨之後可以可接受之產率獲得純最終化合物。一般反應圖 D 其中L係-NHC(O)-且R1 、Rc 、Rd 、X1 及X2 係如式(I)中所定義。 藉由使用中間體2-e 及2-f 來製備式(I)及(II)之化合物(其中L係-NHC(O)-)之一般方式概述於一般反應圖D中。使用鹼(亦即三乙胺或DIPEA)且在溶劑(例如DCM)中利用醯氯2-f 對2-e 實施醯基化以提供式(I)或(II)之期望化合物。在急速層析純化或使用適當溶劑研磨之後可以可接受之產率獲得純最終化合物。一般反應圖 E 其中L係，X1 係O，且R1 、Rc 、Rd 及X2 係如式(I)中所定義。 或者，可如一般反應圖E中所概述藉由使用中間體2-g 、 2-h 、 2-i 及 2-j 來製備式(I)及(II)之化合物(其中L係且X1 係O)。使用金屬觸媒(例如碳酸鈣載鈀)及氫氣(H2 )在溶劑(例如四氫呋喃(THF)及/或EtOH)中對2-c 實施氫化以提供中間體2-d 。在鹼(例如氫氧化鈉(NaOH))存在下且在溶劑(例如EtOH)中水解酯2-d 以提供式(I)或(II)之期望化合物。在急速層析純化或使用適當溶劑研磨之後可以可接受之產率獲得純最終化合物。 端視分離性質，可藉由對掌性鹽技術、使用正相、反相或對掌性管柱之層析來將源自上述製程之對映異構體,、非對映異構體、順式/反式異構體之混合物分離成其單一組分。 應理解，在上文所展示之闡述及式中，各個基團R1 、R2 、R3 、R4 、X1 、X2 、L、Y1 、Y2 、Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、Re 、Rf 、Rg 、Rx 、Ry 、Rz 、m、n、o、p、q、r及其他變量係如上文所定義，另外指示除外。另外，出於合成目的，一般反應圖A-E之化合物僅係所選基團之代表以闡釋如本文所定義式(I)化合物之一般合成方法。生物分析及動物研究 篩選 ACMSD1 抑制之方法 在分光光度活體外分析中測定作為ACMSD1抑制劑之化合物之活性。將分析前混合物與式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽一起培育且然後添加ACMSD1溶液。藉由改變分析前混合物中之3-羥基鄰胺基苯甲酸(3OH-HA)濃度來探究ACMS濃度對酶活性之效應。使用賴威弗-伯克圖繪圖(Lineweaver-Burk plot)自初始速度數據來計算動力學參數。細胞分析方法 生長小鼠肝細胞細胞系且將其平鋪。將細胞在37℃下維持於培養物中且在細胞黏附後，立即添加不同濃度之式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或DMSO。在約24 hr後收穫原代肝細胞。HEK293T 細胞中之 ACMSD-1 調節之測定。 接種HEK293T細胞且轉染以瞬時表現ACMSD。然後使用不同濃度之化合物1刺激細胞，且然後裂解以在分光光度活體外分析中量測ACMSD活性。藉由Bradford分析檢測細胞裂解物中之全蛋白內容物之量且用於獲得在所有試樣中正規化之酶之特異性活性。人類原代肝細胞中之 NAD+ 含量之測定 在接種之後，使用不同濃度之式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或MEHP (對照)處理原代肝細胞。每24小時更換化合物，且然後直接收穫細胞並裂解以經由LC MS/MS (液相層析質譜/質譜)檢測NAD+ 含量。AML12 細胞及鼠類原代肝細胞中之 SOD2 活性之調節 裂解原代肝細胞或AML-12細胞且使用Bradford分析測定總蛋白質濃度。在使用式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽處理之後於指示時間使用SOD分析套組測定SOD2活性。根據標準曲線及所量測蛋白質濃度來測定吸光度且以U/ml/mg蛋白質來表示結果。鼠類原代肝細胞中之 NAD+ 含量之測定 使用酸性提取方法提取NAD+ 且收集試樣並均質化。在將不溶性蛋白質部分粒化之後，藉由高效液相層析(HPLC)分離試樣且藉由質譜進行分析。藉由Bradford分析來量化糰粒中之蛋白質且用於正規化。RNA 製備及細胞中之 ACMSD 及 SIRT1 調控基因之 RT-qPCR 分析 使用不同濃度之式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽處理細胞(AML-12、Hepa-1.6、HEK-293、原代人類及鼠類肝細胞)且使用RT-qPCR測定ACMSD、Pgc1a 、Sod1 及Sod2 (MnSOD)之基因表現。自細胞提取總RNA且使用DNase處理所提取RNA並用於逆轉錄(RT)。MDCK 細胞中之卡斯蛋白酶 (Caspase) 3/7 活性之調節 將MDCK細胞在基礎培養基中培養至最終濃度為10%。將細胞平鋪至96個孔中且在細胞平鋪之後24小時使用補充有1% FBS之新鮮培養基更換培養基。然後使用順鉑(cisplatin)誘導細胞損傷。與順鉑組合或在添加順鉑之前添加不同濃度之式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)或其醫藥上可接受之鹽(於DMSO中)。根據標準程序使用讀板儀上之發光信號讀出來測定卡斯蛋白酶3/7活性(Promega)。一式三份實施每一實驗/條件。將卡斯蛋白酶活性分析為正規化至僅順鉑及媒劑處理細胞之效應百分比。細胞毒性及 hERG 篩選 接種HePG2及AML-12細胞且在各種濃度下實施化合物之劑量-反應。刺激細胞且使用上清液實施LDH釋放以作為壞死之量測，同時裂解細胞以檢測ATP濃度，從而測定細胞存活率。 使用hERG鉀通道及高親和力紅色螢光hERG通道配體穩定轉染Predictor™ hERG分析套組且用於測定式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之hERG通道親和力結合。藉由置換示蹤劑以降低螢光極化之能力來鑑別結合至hERG通道蛋白之化合物(競爭劑)。C57BL/6J 及 KK-Ay 小鼠中之抗糖尿病效應研究 向小鼠進食規則混合飼料或高脂肪飲食(HFD)。每天投用式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽且血液及收穫組織以用於RNA分離、脂質量測及組織學。量測氧消耗且實施組織學分析及透射電子顯微術。亦實施口服葡萄糖耐受性測試及腹膜腔內胰島素耐受性測試以量化葡萄糖且量測血漿胰島素濃度。具有 LepR 突變之 db/db 小鼠中之抗糖尿病及抗肥胖症研究 向動物進食高脂肪飲食(HFD)。對於亞慢性干預而言，使用式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽每天一次治療動物且持續14天。收集血樣且測定每一血樣之葡萄糖濃度。對於急性干預而言，收集初始血樣且然後投與式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。然後限制進食，且收集第二血樣。對小鼠實施口服葡萄糖耐受性測試且測定血糖濃度。 對於血糖正常-高胰島素箝分析而言，使動物接受經預處理連續[3-3 H]葡萄糖輸注且然後收集血樣以測定血漿胰島素、葡萄糖及[3-3 H]葡萄糖濃度且計算基礎內源性葡萄糖出現速率。然後經由胃管灌食使小鼠接受媒劑或式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。隨後，使動物接受含有胰島素之[3-3 H]葡萄糖輸注，從而引起血漿胰島素濃度之中等淨增加。量測血糖濃度且藉由調節葡萄糖輸注速率來確立目標糖血症。然後經靜脈內給予2-去氧-D-[1-14 C]葡萄糖且收集血樣。然後處死小鼠。收集腓腸肌及附睪脂肪組織且在去蛋白血漿中測定血漿[3 H]-及[14 C]放射性。 評價體重且解剖褐色脂肪組織(BAT)及性腺白色脂肪組織(WAT)並稱重。量測氧體積(VO2 )及二氧化碳產生體積(VCO2 )且報告為正規化至體重之每小時之平均VO2 (mL/h/kg)。同時量測藉由紅外光束中斷所獲得之活性計數及食物攝入。雄性 C57BL/6J 小鼠中之非酒精性脂肪肝病 (NAFLD) 及非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 研究 向小鼠進食「西方」 HF-HSD (高脂肪-高蔗糖飲食)或正常混合飼料飲食(NCD)作為作為對照。然後使用式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽治療動物4、12或20週，且然後處死。每週監測體重及食物攝入且分析總脂肪質量。亦實施腹膜腔內葡萄糖耐受性測試(IPGTT)且在投與葡萄糖之後量測尾部靜脈葡萄糖濃度。使用胰島素抗性之穩態模型計算胰島素抗性。然後藉由經由心臟穿刺採血來將小鼠處死。獲得血漿且收集組織以及血漿以用於進一步生物化學及分子分析或用於組織學分析。甲硫胺酸及膽鹼缺陷小鼠中之非酒精性脂肪肝病 (NAFLD) 及非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 研究 向重25 g之小鼠進食缺少甲硫胺酸-及膽鹼之飲食(MCD，用以誘導NASH)或混合飼料飲食(作為對照)。如上文針對進食高脂肪及高蔗糖飲食之C57BL/6J小鼠所闡述實施NAFLD及NASH之動物實驗及評估。進食高膽固醇之 LDL-R 剔除小鼠中之動脈粥樣硬化研究 在開始致動脈粥樣化飲食之後約12週處死LDL-R剔除(KO)小鼠，然後使用PBS灌注心臟及主動脈，且隨後固定。使用適當市售套組量測動脈粥樣硬化及生物化學參數。對於活體內脂多醣(LPS)研究而言，向小鼠經腹膜腔內注射LPS，且自尾部靜脈獲取血液。使用小鼠TNFα ELISA分析來量化TNFα濃度。測定血細胞計數。Sco2KO/KI 小鼠中之遺傳粒線體疾病研究 將式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽溶於水中且以適當濃度添加至標準粉末飲食中。每三天更換飲食供應且隨意投與一個月。收集組織以用於組織學分析。對於四頭肌試樣而言，量測cI、cII、cIII及cIV以及CS之分光光度活性。分別使用酸性及鹼性提取方法自組織提取NAD+ ，且使用質譜進行分析。缺失小鼠中之遺傳粒線體疾病研究 向缺失小鼠及WT雄性小鼠投與混合飼料飲食(CD)或與CD混合之式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體。定期監測小鼠之體重、食物消耗及身體耐力且量測其運動能力。記錄氧消耗及二氧化碳產生以及自發性移動及進食活性。收集組織切片且自四頭肌、肝及BAT製備。分析來自四頭肌之冷凍切片之原位組織化學COX及琥珀酸去氫酶(SDH)活性，自電子顯微照片測定BAT及肌肉中之脊含量，且分析骨架肌試樣之檸檬酸合酶活性。腎病研究 向C57BL/6J WT小鼠進食標準商業飲食且分成4個組：對照；順鉑；式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及順鉑；及單獨之式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。將小鼠處死且收集組織試樣及血清。量測血清肌酸酐及BUN濃度且量化來自腎組織之血清或均質物之促發炎性細胞介素TNF-α、IL-1β及IL-6。收集小鼠腎且染色以用於分析。檢驗腎小管損害且基於皮質腎小管壞死之百分比進行評分。在染色組織上藉由計數每一高倍數視野之嗜中性球數量來定量評價嗜中性球浸潤。 或者，將C57BL/6J WT小鼠編號且保持適應一定時段，且然後基於其體重隨機化至不同治療組中。將不同組維持於指定飲食一定時間段。獲取體重量測且評估食物消耗。藉由眼窩後穿刺在輕度麻醉下收集血液且用於分析基礎血脲氮濃度(BUN)。 將小鼠麻醉且置於手術臺上。經由切口暴露兩個腎且使用血管箝咬合腎蒂。然後取出箝且縫合手術位點。對假操作組實施類似手術程序，只是並不應用咬合箝。監測動物直至自麻醉恢復為止且返回其居住籠。每天觀察動物之一般臨床體徵及症狀以及死亡率。 在終止之前一天，將動物個別地飼養於代謝籠中且收集尿以用於估計脲、肌酸酐、鈉及鉀。亦藉由眼窩後穿刺在輕度麻醉下收集血液且使用血漿以用於分析血脲氮濃度(BUN)及血清肌酸酐。然後對動物實施安樂死且收集器官。固定一個腎且將另一腎急凍並用於估計脂質過氧化、GSH、MPO及SOD濃度。缺血 / 再灌注誘導之急性腎損傷研究 藉由口服胃管灌食每天一次使用式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽治療CD-1 (ICR)小鼠。將CD-1小鼠分成以下4組：(1)患有假損傷之幼小小鼠；(2)患有缺血性/再灌注(I/R)損傷之幼小小鼠；(3)患有假損傷之成年小鼠；及(4)患有I/R損傷之成年小鼠。將其他27隻成年小鼠隨機化至以下兩組中：接受式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之小鼠及接受媒劑(作為對照)之小鼠。量測血清肌酸酐濃度且記錄BUN量測。然後評估腎組織且對腎小管損傷進行評分。對 FoxO1 磷酸化程度之效應之測定 使用不同濃度之式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽處理AML-12細胞。然後裂解細胞，且藉由SDS-PAGE/西方印漬(western blot)進行分析。然後進行阻斷及抗體培育且使用特異性抗體檢測存在之每一蛋白質。抑制效應 本發明亦係關於如本文所定義之式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於抑制ACMSD活性之方法中。該方法包含使細胞與式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽接觸。在一相關實施例中，該方法另外提供，該化合物以有效產生足以選擇性抑制細胞中之ACMSD之濃度之量存在。 因此，較佳地，在ACMSD抑制分析(亦即本文所闡述之ACMSD分析(例如實例29)或文獻中已知之ACMSD分析)中，式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之較佳化合物或其醫藥上可接受之鹽係能夠減少或較佳地抑制ACMSD且增加NAD+ 濃度及/或活化SIRT及SIRT之下游靶(例如PGC-1α、Fox O1及/或SOD)之化合物。較佳地，就該ACMSD抑制分析而言，該抑制測定為該式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之IC50 。就ACMSD抑制而言，式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之較佳化合物或其醫藥上可接受之鹽之IC50 為1 μM或低於1 μM、更佳地小於300 nM、例如小於100 nM、例如小於50 nM。醫藥上可接受之鹽 式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物可以任一適於預期投與之形式來提供，尤其包含式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物及前藥。 醫藥上可接受之鹽係指式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物之可視為可接受用於臨床及/或獸醫應用之鹽。典型醫藥上可接受之鹽包含彼等藉由使式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物與礦物酸或有機酸或有機酸或無機鹼進行反應製得之鹽。該等鹽分別稱為酸加成鹽及鹼加成鹽。應認識到，形成任一鹽之一部分之特定相對離子並不重要，只要鹽整體為醫藥上可接受且只要相對離子不造成鹽整體之不期望品質。該等鹽可藉由熟習此項技術者已知之方法製得。醫藥上可接受之鹽係(例如)闡述及論述於Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，Alfonso R. Gennaro (編輯)，Mack Publishing Company, Easton, PA, U.S.A., 1985及最新版本以及Encyclopedia of Pharmaceutical Technology中者。 醫藥上可接受之加成鹽之實例包含使用以下酸形成之酸加成鹽：無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、氫碘酸、偏磷酸或磷酸；及有機酸，例如琥珀酸、馬來酸、乙酸、富馬酸、檸檬酸、酒石酸、苯甲酸、三氟乙酸、蘋果酸、乳酸、甲酸、丙酸、乙醇酸、葡糖酸、樟腦硫酸、羥乙磺酸、黏酸、龍膽酸、異菸鹼酸、醣酸、葡萄糖醛酸、糠酸、麩胺酸、抗壞血酸、鄰胺基苯甲酸、水楊酸、苯乙酸、苦杏仁酸、雙羥萘酸(巴莫酸)、乙磺酸、泛酸、硬脂酸、亞磺酸、海藻酸及半乳糖醛酸；及芳基磺酸，例如苯磺酸、對甲苯磺酸、甲烷磺酸或萘磺酸；及使用鹼金屬及鹼土金屬及有機鹼(例如N,N-二苄基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡萄糖胺)、離胺酸及普魯卡因(procaine))形成之鹼加成鹽；及內部形成鹽。應理解，所有提及之醫藥上可接受之鹽包含如本文所定義之同一鹽之溶劑加成形式(溶劑合物)或晶體形式(多晶型)。 式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽可與醫藥上可接受之溶劑(例如水、乙醇及諸如此類)一起以可溶性或不可溶形式提供。不可溶形式亦可包含水合形式，例如單水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物及諸如此類。 式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽可提供為前藥。本文所用之術語「前藥」欲指在暴露於某些生理學條件下將釋放式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽(其然後能夠展現期望生物作用)之化合物。一種典型實例係胺之不穩定胺基甲酸酯。 因已知前藥會增強醫藥之諸多期望品質(亦即溶解性、生物利用度、製造等)，故可以前藥形式遞送本發明化合物。因此，本發明意欲涵蓋本文所主張化合物之前藥、其遞送方法及含有其之組合物。「前藥」意欲包含任何共價鍵結之載劑，該等載劑在將該前藥投與個體時在活體內釋放本發明之活性母體藥物。藉由以改質化合物以常規操縱或在活體內裂解成母體化合物之方式改質存在於化合物中之官能基來製備本發明中之前藥。前藥包含羥基、胺基、硫氫基、羧基或羰基鍵結至任一可在活體內裂解以分別形成游離羥基、游離胺基、游離硫氫基、游離羧基或游離羰基之本發明化合物。 前藥之實例包含(但不限於)本發明化合物中羥基官能基之酯(例如乙酸酯、二烷基胺基乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯及苯甲酸酯衍生物)及胺基甲酸酯(例如N,N-二甲基胺基羰基)、羧基官能基之酯(例如C1-6 烷基酯，例如甲酯、乙酯、2-丙基酯、苯基酯、2-胺基乙基酯、嗎啉基乙醇酯等)、胺基官能基之N-醯基衍生物(例如N-乙醯基)、N-曼尼希鹼(N-Mannich base)、席夫鹼(Schiff base)及烯胺酮、酮及醛官能基之肟、縮醛、縮酮及烯醇酯及諸如此類。參見Bundegaard, H.,Design of Prodrugs , p1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985)。 經口、經鼻、經皮、經肺、以吸入方式、經頰、經舌下、經腹膜腔內、經皮下、經肌內、經靜脈內、經直腸、經胸膜內、經鞘內及非經腸投與化合物或其醫藥上可接受之鹽、酯或前藥。在一實施例中，化合物係經口投與。熟習此項技術者應認識到某些投與途徑之優點。 根據包含以下之各種因素來選擇利用該等化合物之劑量方案：患者之類型、物種、年齡、體重、性別及醫學狀況；擬治療病狀之嚴重程度；投與途徑；患者之腎及肝功能；及所採用之特定化合物或其鹽。熟習此項技術之醫師或獸醫可易於確定預防、對抗或阻止病狀進展所需藥物之有效量並開具處方。 調配及投與本發明之所揭示化合物之技術可參見Remington: the Science and Practice of Pharmacy ，第19版，Mack Publishing Co., Easton, PA (1995)。在一實施例中，本文所闡述之化合物及其醫藥上可接受之鹽與醫藥上可接受之載劑或稀釋劑組合用於醫藥製劑中。適宜醫藥上可接受之載劑包含惰性固體填充劑或稀釋劑及無菌水性或有機溶液。化合物以足以提供本文所闡述範圍中之期望劑量量之量存在於該等醫藥組合物中。 在本發明之一態樣中，提供一種醫藥組合物，其包括作為活性成分之至少一種如本文所定義之式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及視情況一或多種醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑及/或載劑。式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽可單獨投與或與醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑以單一或多個劑量組合投與。適宜醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑包含惰性固體稀釋劑或填充劑、無菌水溶液及各種有機溶劑。 「醫藥組合物」係含有呈適於投與個體之形式之本發明化合物之調配物。可使用醫藥上可接受之載劑或稀釋劑以及任一其他已知佐劑及賦形劑根據習用技術(例如揭示於Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第21版，2000, Lippincott Williams & Wilkins中者)來調配醫藥組合物。 如本文中所使用，片語「醫藥上可接受」係指彼等在合理藥學判斷範圍內適於與人類及動物組織接觸使用且無過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症且與合理益處/風險比相稱之化合物、材料、組合物、載劑及/或劑型。 「醫藥上可接受之賦形劑」意指可用於製備通常安全、無毒且在生物學上及其他方面並非不期望之醫藥組合物之賦形劑，且包含對於獸醫應用以及人類醫藥應用可接受之賦形劑。本說明書及申請專利範圍所用之「醫藥上可接受之賦形劑」包含一種及一種以上該賦形劑。 藉由組合如本文所定義之式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽與醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑所形成之醫藥組合物可易於以各種劑型(例如錠劑、粉劑、菱形錠劑、糖漿、栓劑、可注射溶液及諸如此類)來投與。在粉劑中，載劑係在與微細活性組分混合之微細固體，例如滑石粉或澱粉。在錠劑中，活性組分與具有所需黏合性質之載劑以適宜比例混合並以期望形狀及大小壓縮。 醫藥組合物可經特定製備以用於藉由任一適宜途徑來投與，例如口服及非經腸(包含皮下、肌內、鞘內、靜脈內及真皮內)途徑。應瞭解，較佳途徑取決於擬治療個體之一般狀況及年齡、擬治療病狀之性質及所選活性成分。 用於經口投與之醫藥組合物包含固體劑型，例如膠囊、錠劑、糖衣藥丸、丸劑、菱形錠劑、粉劑及粒劑。若適當，則根據業內熟知方法，其可使用包衣(例如腸溶包衣)或其可經製備以提供活性成分之受控釋放(例如持續或延長釋放)。 對於以錠劑或膠囊形式經口投與投與，如本文所定義之式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽可適宜地與口服、無毒之醫藥上可接受之載劑(例如乙醇、甘油、水或諸如此類)加以組合。另外，可向混合物中適當添加適宜黏合劑、潤滑劑、崩解劑、矯味劑及著色劑。適宜黏合劑包含(例如)、乳糖、葡萄糖、澱粉、明膠、阿拉伯膠、黃蓍膠、海藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟或諸如此類。潤滑劑包含(例如)油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉或諸如此類。崩解劑包含(例如)澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠、羥乙酸澱粉鈉、交聚維酮(crospovidone)、交聯羧甲基纖維素鈉或諸如此類。用於膠囊之其他賦形劑包含大粒凝膠或脂質。 為製備固體組合物(例如錠劑)，將活性式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種賦形劑(例如上文所闡述者)及其他醫藥稀釋劑(例如水)混合以製備含有式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之均質混合物的固體預調配組合物。術語「均質」應理解為意指，式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽均勻分散於整個組合物中，從而該組合物可易於細分成等效單元劑型(例如錠劑或膠囊)。 用於經口或非經腸投與式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之液體組合物包含(例如)水溶液、糖漿、酏劑、水性懸浮液及乳液或使用可食用油(例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)之油性懸浮液及乳液。適於水性懸浮液之分散劑或懸浮劑包含合成或天然膠(例如黃蓍膠)、海藻酸鹽、阿拉伯膠、右旋糖酐、羧甲基纖維素鈉、明膠、甲基纖維素或聚乙烯基吡咯啶酮。 用於非經腸投與之醫藥組合物包含無菌水性及非水性可注射溶液、分散液、懸浮液或乳液以及擬在使用之前重構於無菌可注射溶液或分散液中之無菌粉劑。 對於靜脈內投與而言，適宜載劑包含生理學鹽水、抑菌性水、Cremophor EL( (BASF, Parsippany, N.J.)或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)。在所有情形下，組合物必須無菌且其流動性程度應使其具有易注射性。組合物在製造及儲存條件下必須穩定，且必須防止受到諸如細菌及真菌等微生物之污染作用。載劑可為溶劑或分散介質，其含有(例如)水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇及諸如此類)及其適宜混合物。可(例如)藉由使用塗層(例如卵磷脂)、在分散液情形下藉由維持所需粒徑且藉由使用表面活性劑來維持適當流動性。可藉由各種抗細菌劑及抗真菌劑(例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸、硫柳汞及諸如此類)來防止微生物作用。在許多情形下，較佳地，可將等滲劑(例如醣、多元醇(例如甘露醇、山梨醇)及氯化鈉)包含於組合物中。可藉由在組合物中包含延遲吸收劑(例如單硬脂酸鋁及明膠)實現可注射組合物之延長吸收。 可易於藉由熟習此項技術者熟知之標準醫藥技術在無菌條件下製備所有該等溶液。 舉例而言，無菌可注射溶液可藉由以下步驟來製備：將所需量之活性化合物納入含有上文所列舉成分中之一者或組合(視需要)之適當溶劑中，隨後進行無菌過濾。通常，藉由將活性化合物納入含有基本分散介質及來自上文所列舉者之所需其他成分之無菌媒劑中來製備分散液。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉劑之情形下，製備方法係真空乾燥及冷凍乾燥，此自預先經無菌過濾之溶液產生具有活性成分加上任一其他期望成分之粉劑。儲積可注射組合物亦涵蓋於本發明範圍內。 對於非經腸投與而言，可採用含有於芝麻油或花生油、水性丙二醇或無菌水溶液中之式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之溶液。應視需要適宜地緩衝該等水溶液且液體稀釋劑首先致使與足夠鹽水或葡萄糖等滲。該等特定水溶液尤其適於靜脈內、肌內、皮下及腹膜腔內投與。油性溶液適用於關節內、肌內及皮下注射目的。 除上文所提及之成分外，式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物可包含一或多種其他成分，例如稀釋劑、緩衝劑、矯味劑、著色劑、表面活性劑、增稠劑、防腐劑(例如羥基苯甲酸甲酯(包含抗氧化劑))、乳化劑及諸如此類。 本文所用之術語「治療有效量」係指治療、改善或預防所鑑別疾病、病症或病狀或展現可檢測之治療或抑制效應之醫藥藥劑之量。可藉由業內已知之任一分析方法來檢測效應。用於個體之精確有效量將取決於以下因素：個體之體重、大小及健康；病狀之性質及程度；及選擇用於投與之治療劑或治療劑組合。可藉由常規實驗根據臨床醫師之技術及判斷來確定用於給定情況之治療有效量。在一較佳態樣中，擬治療疾病或病症係與α-胺基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障礙有關之疾病或病症。 對於任一化合物而言，可首先在細胞培養分析中(例如在細胞中)或在動物模型(通常為大鼠、小鼠、兔、狗或豬)中估計治療有效量。動物模型亦可用於測定適當濃度範圍及投與途徑。然後可使用該等資訊來確定人類中之可用投與劑量及途徑。可藉由標準醫藥程序在細胞培養物或實驗動物中測定治療性/預防性效能及毒性，例如ED50 (於50%群體中治療有效之劑量)及LD50 (致死50%群體之劑量)。毒性與治療效應之間之劑量比率為治療指數，且其可表示為比率LD50 /ED50 。展現較大治療指數之醫藥組合物較佳。劑量可端視所用劑型、患者敏感性及投與途徑而在此範圍內有所變化。 調節劑量及投與以提供足夠濃度之活性劑或維持期望效應。可考慮之因素包含疾病狀態之嚴重程度；個體之一般健康；個體之年齡、體重及性別；投與之飲食、時間及頻率；藥物組合；反應敏感性；及對療法之耐受性/反應。端視特定調配物之半衰期及清除速率，可每3至4天、每週或每兩週一次投與長效醫藥組合物。 式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之適宜劑量取決於患者之年齡及病狀、擬治療疾病之嚴重程度及實踐醫師所熟知之其他因素。可(例如)經口、非經腸或經局部根據不同投藥時間表(例如每天或具有間隔，例如每週間隔)來投與化合物。一般而言，單一劑量之範圍為0.01 mg/kg體重至500 mg/kg體重、較佳地約0.05 mg/kg體重至100 mg/kg體重、更佳地介於0.1 mg/kg體重至50 mg/kg體重之間及最佳地介於0.1 mg/kg體重至25 mg/kg體重之間。化合物可以濃注投與(亦即，一次性投與整個日劑量)，或以分開劑量每天投與兩次或更多次。基於上文所提及之劑量範圍之變化可由熟習此項技術之醫師考慮到諸如以下等已知考慮來作出：所治療者之體重、年齡及病狀；病況之嚴重程度；及特定投與途徑。 亦可將式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽製成醫藥組合物，該醫藥組合物包括一或多種其他單獨活性物質或活性物質該等與醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之組合且呈單一劑量或多個劑量之形式。適宜醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑係如上文所闡述，且一或多種其他活性物質可為任何活性物質或較佳係如下文「組合治療」部分中所闡述之活性物質。臨床病狀及化合物之其他用途 如本文所定義之式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之形成、組合物、藥劑及所用化合物可用於治療α-胺基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)調節發揮作用之疾病或病症。化合物可用於人類或獸醫醫學中且患者可為任一哺乳動物，但尤其係人類。治療可包含向患有α-胺基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)調節發揮作用之疾病或病症之任一哺乳動物、但尤其人類投與治療有效量之如本文所定義式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 本發明亦係關於如本文所定義之式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於與α-胺基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障礙有關之疾病或病症中，例如肥胖症、II型糖尿病及其併發症(例如糖尿病性視網膜病變及腎病變)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或慢性腎病。 術語「與α-胺基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障礙有關之疾病或病症」意指特徵在於在至少一些疾病情況下菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )表現及/或活性有所減小之任一疾病或藉由升高NAD+ 濃度來改善之疾病。 用於本發明之方法、藥劑及化合物可用於治療與異常粒線體功能有關之病症、緩解其症狀或延遲其發作。與異常粒線體功能有關之病症包含(例如)代謝病症、神經退化性病症、老化相關病症及慢性發炎性病症。粒線體病症亦包含具有遺傳及/或獲得性粒線體功能障礙之疾病(亦即2A2類恰克-馬利-杜斯氏病(Charcot-Marie-Tooth disease)、粒線體性腦肌病伴乳酸中毒及中風(MELAS)、利氏症候群(Leigh syndrome)、巴氏症候群(Barth syndrome)及萊伯氏視神經病變(Leber’s optic neuropathy))、脂肪酸氧化病症、遺傳形式之耳聾及失明及藉由暴露於毒性化學物質及/或藥物誘導之代謝異常(例如順鉑誘導之耳聾)。 代謝病症包含(例如) II型糖尿病、肥胖症、高血糖症、葡萄糖耐受不良、胰島素抗性(亦即高胰島素血症、代謝症候群、症候群X)、高膽固醇血症、高血壓、高脂蛋白血症、高脂血症(例如血脂異常)、更高甘油三脂血症、心血管疾病、動脈粥樣硬化、周邊血管疾病、腎病、酮酸中毒、血栓病症、腎病變、糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病變、性功能障礙、皮膚病、消化不良、低血糖症、癌症及水腫。 神經退化性病症包含諸如光感受器退化(亦即色素性視網膜炎)、癡呆、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、帕金森氏病(Parkinson’s disease)及亨廷頓氏病(Huntington’s disease)等疾病。 慢性發炎性疾病包含諸如以下等疾病：乳糜瀉、血管炎、狼瘡、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、刺激性腸病、動脈粥樣硬化、關節炎及牛皮癬。 老化相關病症包含諸如以下等疾病：癌症、癡呆、心血管疾病(亦即動脈硬化)、高血壓、糖尿病(I型或II型)、關節炎、白內障、阿茲海默氏病、黃斑退化及骨質疏鬆症。 個體可患有或易於發生代謝病症。藉由業內已知方法來鑑別患有代謝病症或處於發生代謝病症之風險下之個體。舉例而言，可藉由量測禁食血糖濃度或胰島素或藉由葡萄糖耐受性測試來診斷糖尿病。正常成人葡萄糖濃度介於約60-126 mg/dl之間。正常胰島素濃度約為7 mU/mL ± 3mU。可藉由始終處於或高於約140/90之血壓讀數來診斷高血壓。可藉由量測膽固醇濃度來診斷心血管疾病。舉例而言，高於約137之LDL膽固醇或高於約200之總膽固醇指示心血管疾病。可藉由高於約10 mmol/l (180 mg/dl)之血糖濃度來診斷高血糖症。可藉由在實施75 g口服兩小時葡萄糖耐受性測試之後140 mg/dL至199 mg/dL (7.8 mmol至11.0 mmol)之葡萄糖濃度來診斷葡萄糖耐受不良。可藉由大於大約60 pmol/L之禁食血清胰島素濃度來診斷胰島素抗性。可藉由低於約2.8 mmol/L至3.0 mmol/L (50 mg/dl至54 mg/dl)之血糖濃度來診斷低血糖症。可(例如)藉由身體質量指數來診斷肥胖症。身體質量指數(BMI)係以kg/m2 (或lb/in2 × 704.5)來量測。或者，可量測腰圍(估計脂肪分佈)、腰臀比率(估計脂肪分佈)、皮膚壁厚度(若在若干位點處量測，估計脂肪分佈)或生物阻抗(基於無脂肪物質較脂肪物質更佳地傳導電流之原理(亦即，脂肪物質阻礙電流)，估計脂肪%)。正常、過重或肥胖個體之參數如下：過瘦：BMI ＜ 18.5；正常：BMI為約18.5至約24.9；過重：BMI =約25至約29.9。將過重個體描述為腰圍＞ 94 cm (男性)或＞ 80 cm (女性)且腰臀比率≥ 0.95 (男性)及≥ 0.80 (女性)。將肥胖個體描述為BMI為30至34.9、高於「正常」高度體重大於20%、身體脂肪百分比＞ 30% (女性)及25% (男性)且腰圍＞102 cm (40英吋，男性)或88 cm (35英吋，女性)。將患有嚴重或病態肥胖症之個體描述為BMI≥ 35。 本文所闡述之方法可使得減小代謝病症之一或多種症狀之嚴重程度或緩解該等症狀。舉例而言，糖尿病症狀包含禁食血糖濃度升高、血壓處於或高於140/90 mm/Hg；異常血脂濃度，例如高密度脂蛋白(HDL)小於或等於35 mg/dL或三甘油酯大於或等於250 mg/dL (mg/dL =毫克葡萄糖/分升血液)。結合診斷代謝病症之任一已知方法來測定治療效能。代謝病症之一或多種症狀之緩解指示該化合物賦予臨床益處。 本發明方法可用於治療腎病、緩解其症狀或延遲其發作。腎病包含急性腎損傷(AKI)及慢性腎病(CKD)。 個體可患有或易於發生急性腎損傷(AKI)。急性腎損傷可在特徵在於一或多種臨床準則或病狀(亦即腎自血液分泌含氮廢物之能力突然降低，從而產生氮血症)。藉由業內已知方法來鑑別患有急性腎損傷(AKI)或處於發生其之風險下之個體。舉例而言，急性腎損傷之特徵可在於血清肌酸酐較基線增加至少50%、血清肌酸酐較基線絕對增加至少0.3 mg/dL、腎小球過濾速率與基線相比減小至少25%、尿輸出降低至0.5 ml/公斤體重/小時或更低且持續至少6小時或其任一組合。急性腎損傷可由缺血、藥物或毒性劑(亦即放射性對比介質、非類固醇抗發炎性藥物(NSAID)、醇或化學療法藥劑)、病毒及阻塞引起。 個體可患有或易於發生慢性腎病(CKD)。慢性腎病(CKD)定義如下：(1)具有腎損害，如由腎結構或功能異常3個月或更長且具有或不具有降低之腎小球過濾速率(GFR)所定義；或(2) GFR小於60 mL/min/1.73 m2 3個月或更長且具有或不具有腎損害。藉由業內已知方法來鑑別患有慢性腎病(CKD)或處於發生其風險下之個體。結構或功能異常表示為諸如腎損害之病理學異常或標誌(包含在成像研究中所鑑別之異常或血液或尿之組成)等症狀。 舉例而言，可藉由測試特定標誌來診斷CKD。舉例而言，腎損害標誌包含血漿肌酸酐濃度高於約1.6 mg/dL及血液脲氮(BUN)濃度高於約20 mg/dL。通常，患有CKD之個體中之兩個該標誌皆升高。腎損害之其他標誌可包含血尿(亦即尿中之任一可檢測量之血液)、蛋白尿(亦即，尿中之蛋白質濃度高於約100 mg/dL)、白蛋白尿(亦即，尿中之白蛋白濃度高於約100 mg/dL)，血液中之完整副甲狀腺激素(PTH)濃度高於約150 pg/mL，或血液磷酸鹽濃度高於約4.5 mg/dL。腎病之一種特定標誌係GFR速率高於正常值(亦即，GFR高於約90 mL/min/1.73 m2 )，然而，低於正常GFR亦指示CKD。 本發明方法可用於治療非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及/或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、緩解其症狀或延遲其發作。個體可患有或易於發生非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及/或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。藉由業內已知方法來鑑別患有非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及/或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或處於發生其之風險下之個體。舉例而言，可藉由肝生檢來診斷NAFLD及/或NASH。 如本文所定義之非酒精性脂肪肝病(NAFLD)係在肝中具有脂肪沈積之疾病，其發生於酒精攝入史並不足以長至引起肝損傷之患者中。非酒精性脂肪肝病(NAFLD)可進一步分類成單純性脂肪肝、脂肪性肝炎及肝硬化。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)係指與發炎、肝細胞壞死、氣脹及纖維化有關之病理學。非酒精性單純性脂肪肝之發作係由肝細胞中之脂肪沈積所誘導，且藉由增加因素(肝細胞中之脂肪之流入及合成)及降低因素(脂肪之分解代謝及其自肝細胞之釋放)之間之平衡來定義此脂肪累積。在肝細胞發生損害後，除此脂肪沈積外，非酒精性單純性脂肪肝將進展成非酒精性脂肪性肝炎。非酒精性脂肪性肝炎係進展性且可最後進展成肝硬化及肝細胞癌。組合治療 在另一態樣中，本發明包含式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於組合療法。式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、組合物、藥劑及所用化合物亦可有利地與一或多種其他治療劑組合使用。該等治療劑包含(但不限於)其他ACMSD抑制劑；抗糖尿病劑，例如PPAR-γ激動劑、PPAR-α/γ雙重激動劑、 PPAR-δ激動劑、雙胍、蛋白質酪胺酸磷酸酶-1B (PTP-1B)、二肽基肽酶IV (DPP-IV)抑制劑、磺醯脲、美格替耐(meglitinide)、α葡萄糖苷水解酶抑制劑、α-澱粉酶抑制劑、胰島素促分泌素、A2拮抗劑、胰島素或胰島素模擬物、醣原磷酸化酶抑制劑、GLP-1激動劑、非噻唑啶二酮、葡萄糖激酶及11 β HSD-1抑制劑；減肥藥，例如解偶聯蛋白(UCP-1、UCP-2及UCP-3)活化劑、β3腎上腺素能受體(β3)、甲狀腺激素β激動劑、脂肪酸合酶(PAS)抑制劑、磷酸二酯酶(PDE)抑制劑、脂肪酶抑制劑、血清素再攝取抑制劑、單胺再攝取抑制劑、Mc4r激動劑、5HT2c激動劑、生長激素促泌素(GHS)激動劑、CNTF衍生物、睫狀神經營養因子(CNTh)、膽囊收縮素-A (CCK-A)激動劑、類鴉片拮抗劑、阿立新(orexin)拮抗劑、醯基-雌激素、瘦素、NPY 5拮抗劑、神經肽Y5 (NPY5)拮抗劑、神經肽Y2 (NPY2)激動劑、黑色素濃縮激素受體(MCHLR)拮抗劑及黑色素濃縮激素2受體(MCH2R)、MCH1R拮抗劑、神經肽Y1、多肽格那啉(ghrelin)拮抗劑、大麻素受體1 (CB-1)、血清素(5HT)傳輸抑制劑、CCK-A激動劑及組胺3 (H3)拮抗劑/反激動劑；膽固醇降低劑，例如3-羥基-3-甲基戊二醯基-輔酶A (HMG CoA)還原酶抑制劑、HMG-CoA合酶抑制劑、角鯊烯環氧酶抑制劑、纖維酸、膽汁酸結合樹脂普羅布考(probucol)及尼亞新(niacin) (菸鹼酸)；增加NAD+ 濃度之化合物，例如NAD+ 前體(亦即菸鹼醯胺核糖(NA)、菸鹼醯胺單核糖(NMN)、菸鹼酸(NA)及菸鹼醯胺)；及抑制NAD+ 消耗之化合物，例如PARP抑制劑及CD38抑制劑。 可用於本發明中之PPAR-γ激動劑包含(但不限於)格列酮(glitazone) (例如柏格列酮(balaglitazone)、環格列酮(ciglitazone)、達格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、伊沙格列酮(isaglitazone) (MCC-555)、吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、CLX-0921、5-BTZD及諸如此類)；GW-0207、LG-100641、LY-300512、LY-519818、R483 (Roche)、T131 (Tularik)及揭示於W097/27857、97/28115、97/28137及97/27847中之化合物；及其醫藥上可接受之鹽或酯。可用於本發明中之PPAR-α/γ雙重激動劑包含(但不限於) CLX-0940、GW1536、GW1929、GW2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767、SB 219994及莫格列他(muraglitazar)及其醫藥上可接受之鹽或酯。KRP-297係5-[(2,4-二側氧基-5-噻唑啶基)甲基]-2-甲氧基-N-[[ 4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯甲醯胺及其醫藥上可接受之鹽或酯。可用於本發明中之PPAR-δ激動劑包含(但不限於) GW 501516、GW 590735及揭示於JP 10237049及WO 02/14291中之化合物；及其醫藥上可接受之鹽或酯。 可用於本發明中之雙胍包含(但不限於)丁福明(buformin)、二甲雙胍(metformin)及苯乙雙胍(phenformin)及其醫藥上可接受之鹽或酯。二甲雙胍(Glucophage®)指定用於患有非胰島素依賴性糖尿病之患者、尤其患有難治性肥胖症者。Physician's Desk Reference ®第1080-1086頁(第56版，2002)。 可用於本發明中之蛋白質酪胺酸磷酸酶-1B (PTP-1B)抑制劑包含(但不限於) A-401,674、KR 61639、OC-060062、OC-83839、OC-297962、MC52445、MC52453及揭示於WO 02/26707、WO 02/26743、JP 2002114768中之化合物及其醫藥上可接受之鹽或酯。 二肽基肽酶IV (DPP-IV)抑制劑，例如異白胺酸噻唑酐；NVP-DPP728；P32/98；及LAP 237、P 3298、TSL 225、纈胺酸吡咯烷化物、TMC-2A/2B/2C、CD-26抑制劑、FE 999011、P9310/K364、VIP 0177、DPP4、SDZ 274A444；及揭示於以下中之化合物：WO 03/00449；WO 03/004496；EP 1 258 476；WO 02/083128；WO 021062764；WO 02/062764；WO 03/000250；WO 03/002530；WO 03/002531；WO 03/002553；WO 03/002593；WO 03/000180；及WO 03/000181。 用於本發明中之磺醯基脲可包含(但不限於)乙酸己脲(acetohexamide)、氯丙醯胺(chloropropamide)、特泌胰(diabinese)、格列本脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列苯脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、格列齊特(gliclazide)、格列戊脲(glipentide)、格列喹酮(gliquidone)、格列索脲(glisolamide)、甲磺吖庚脲(tolazamide)及甲苯磺丁脲(tolbutamide)、其醫藥上可接受之鹽或酯。可用於本發明中之美格替耐包含(但不限於)瑞格列奈(repaglinide)及那格列奈(nateglinide)及其醫藥上可接受之鹽或酯。 可用於本發明中之α葡萄糖苷水解酶抑制劑(或葡萄糖苷抑制劑)包含(但不限於)阿卡波糖(acarbose)、脂解素(adiposine)、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、普那米星-Q (pradimicin-Q)、沙泊他汀(salbostatin)、CKD-711、MDL-25,637、MDL-73,945及MOR 14及其醫藥上可接受之鹽或酯及揭示美國專利第4,062,950號、第4,174,439號、第4,254,256號、第4,701,559號、第4,639,436號、第5,192,772號、第4,634,765號、第5,157,116號、第5,504,078號、第5,091,418號、第5,217,877號及第5,091,524中之化合物。可用於本發明中之α-澱粉酶抑制劑包含(但不限於)澱粉酶抑肽(tendamistat)、萃他丁(trestatin)及A1-3688及其醫藥上可接受之鹽及酯及揭示於美國專利第4,451,455號、第4,623,714號及第4,273,765號中之化合物。 可用於本發明中之胰島素促分泌素包含(但不限於)利諾格列(linogliride)及A-4166及其醫藥上可接受之鹽及酯。 可用於本發明中之脂肪酸氧化抑制劑包含(但不限於)氯莫克舍(clomoxir)及乙莫克舍(etomoxir)及其醫藥上可接受之鹽及酯。可用於本發明中之A2拮抗劑包含(但不限於)咪格列唑(midaglizole)、伊格列唑(isaglidole)、德格列唑(deriglidole)、依達唑烷(idazoxan)、依法克生(earoxan)、氟洛克生(fluparoxan)及其醫藥上可接受之鹽及酯。可用於本發明中之胰島素或胰島素模擬物包含(但不限於)比奧塔(biota)、LP-100、諾和銳(novarapid)、地特胰島素(insulin detemir)、賴脯胰島素(insulin lispro)、甘精胰島素(insulin glargine)、胰島素鋅懸浮液(緩慢的及超慢的)、Lys-Pro胰島素、GLP-1 (73-7) (胰島素促生肽(insulintropin))及GLP-1 (7-36)-NH2)及其醫藥上可接受之鹽或酯。 可用於本發明中之醣原磷酸化酶抑制劑包含(但不限於) CP-368, 296、CP-316,819、BAYR3401及揭示於WO 01/94300及WO 02/20530中之化合物及其醫藥上可接受之鹽或酯。可用於本發明中之GLP-1激動劑包含(但不限於)艾生丁(exendin)-3及艾生丁-4及揭示於US 2003087821及NZ 504256中之化合物及其醫藥上可接受之鹽或酯。 可用於本發明中之非噻唑啶二酮包含(但不限於) JT-501及法格列他(farglitazar) (GW2570/GI262579)及其醫藥上可接受之鹽或酯。可用於本發明中之葡萄糖激酶活化劑包含(但不限於)稠合雜芳香族化合物(例如揭示於US 2002103199中者)及經異二氫吲哚-1-酮取代之丙醯胺化合物(例如揭示於WO 02/48106中者)。 可用於本發明中之血清素(5HT)傳輸抑制劑包含(但不限於)帕羅西汀(paroxetine)、氟西汀(fluoxetine)、芬氟拉明(fenfluramine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、舍曲林(sertraline)及伊米帕明(imipramine)。可用於本發明中之去甲腎上腺素(NE)傳輸抑制劑包含(但不限於) GW 320659、地昔帕明(despiramine)、他舒普侖(talsupram)及諾米芬辛(nomifensine)。可用於本發明中之大麻素受體1 (CB-1)拮抗劑/反激動劑包含：美國專利第5,532,237號、第4,973,587號、第5,013,837號、第5,081,122號、第5,112,820號、第5,292,736號、第5,624,941號及美國專利第6,028,084號及PCT申請案第WO 96/33159號、第WO 98/33765號、第W098/43636號、第W098/43635號、第WO 01/09120號、第WO 98/31227號、第WO 98/41519號、第WO 98/37061號、第WO 00/10967號、第WO 00/10968號、第WO 97/29079號、第WO 99/02499號、第WO 01/58869號、第WO 02/076949號、第WO 01/64632號、第WO 01/64633號、第WO 01/64634號及第WO 03/007887號及EPO申請案第EP-658546號。可用於本發明中之具體CB-1拮抗劑/反激動劑包含(但不限於)利莫那班((rimonabant) (Sanofi Synthelabo)、SR-147778 (Sanofi Synthelabo)、BAY 65-2520 (Bayer)及SLY 319 (Solvay)。可用於本發明中之CCK-A激動劑包含GI 181771及SR 146,131。可用於本發明中之多肽格那啉拮抗劑包含：PCT申請案第WO 01/87335號及第WO 02/08250號。可用於本發明中之組胺3 (H3)拮抗劑/反激動劑包含：PCT申請案第WO 02/15905號及O-[3-(1H-咪唑4-基)丙醇]胺基甲酸酯(Kiec-Kononowicz, K.等人，Pharmazie, 55:349-55 (2000))、含六氫吡啶組胺H3受體拮抗劑(Lazewska, D.等人，Pharmazie, 56:927-32 (2001)、二苯甲酮衍生物及相關化合物(Sasse, A.等人，Arch. Pharm.(Weinheim) 334:45-52 (2001))、經取代N -苯基胺基甲酸酯(Reidemeister, S.等人，Pharmazie, 55:83-6 (2000))及普羅西凡(proxifan)衍生物(Sasse, A.等人，J. Med. Chem. 43:3335-43 (2000))。可用於本發明中之具體H3拮抗劑/反激動劑包含(但不限於)噻普醯胺(thioperamide)、N-4-戊烯基)胺基甲酸3-(1H-咪唑-4-基)丙基酯、可洛班普(clobenpropit)、碘苯普(iodophenpropit)、伊莫普辛(imoproxifan)、GT2394 (Gliatech)及A331440。 可用於本發明中之黑色素濃縮激素受體(MCHLR)拮抗劑及黑色素濃縮激素2受體(MCH2R)激動劑/拮抗劑包含PCT專利申請案第WO 01/82925號、第WO 01/87834號、第WO 02/06245號、第WO 02/04433號及第WO 02/51809號及日本專利申請案第JP 13226269號。可用於本發明中之具體MCH1R拮抗劑包含(但不限於) T-226296 (Takeda)、SB 568849及SNAP 7941。可用於本發明中之神經肽Y1 (NPY1)拮抗劑包含：美國專利第6,001,836號及PCT申請案第WO 96/14307號、第WO 01/23387號、第WO 99/51600號、第WO 01/85690號、第WO 01/85098號、第WO 01/85173號及第WO 01/89528號。可用於本發明中之NPY1拮抗劑之具體實例包含(但不限於) BIBP3226、J-115814、BIBO 3304、LY-357897、CP-671906及GI264879A。可用於本發明中之神經肽Y2 (NPY2)激動劑包含(但不限於)肽YY (PYY)及PYY3 _36、肽YY類似物、PYY激動劑及揭示於WO 03/026591、WO 03/057235及WO 03/027637中之化合物。可用於本發明中之神經肽Y5 (NPY5)拮抗劑包含(但不限於)闡述於以下案件中之化合物：美國專利第6,140,354號、第6,191,160號、第6,258,837號、第6,313,298號、第6,337,332號、第6,329,395號及第6,340,683號、美國專利第6,326,375號、第6,329,395號、第6,337,332號、第6,335,345號、歐洲專利第EP-01010691號及第EP 01044970號及PCT國際專利公開案第WO 97/19682號、第WO 97/20820號、第WO 97/20821號、第WO 97/20822號、第WO 97/20823號、第WO 98/27063號、第WO 00/107409號、第WO00/185714號、第WO 00/185730號、第WO 00/64880號、第WO 00/68197號、第WO 00/69849號、第WO 01/09120號、第WO 01/85714號、第WO 01/85730號、第WO 01/07409號、第WO 01/02379號、第WO 01/02379號、第WO 01/23388號、第WO 01/23389號、第WO 01/44201號、第WO 01/62737號、第WO 01/62738號、第WO 01/09120號、第WO 02/20488號、第WO 02/22592號、第WO 02/48152號、第WO 02/49648號及第WO 01/14376號。可用於本發明組合中之具體NPY5拮抗劑包含(但不限於) GW569180A、GW594884A、GW587081X、GW548118X、FR 235,208、FR226928、FR 240662、FR252384、1229U91、GI-264879A、CGP71683A、LY-377897、LY366377、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A、JCF-104及H409/22。可用於本發明組合中之其他具體NPY5拮抗劑包含(但不限於)闡述於Norman等人，J. Med. Chem. 43:42884312 (2000)中之化合物。瘦素包含(但不限於)重組人類瘦素(PEG-OB, Hoffman La Roche)及重組甲二磺醯人類瘦素(Amgen)。可用於本發明中之瘦素衍生物(例如瘦素之截短形式)包含：專利第5,552,524號、第5,552,523號、第5,552,522號、第5,521,283號及PCT國際公開案第WO 96/23513號、第WO 96/23514號、第WO 96/23515號、第WO 96/23516號、第WO 96/23517號、第WO 96/23518號、第WO 96/23519號及第WO 96/23520號。 可用於本發明中之類鴉片拮抗劑包含：PCT申請案第WO 00/21509號。可用於本發明中之具體類鴉片拮抗劑包含(但不限於)納美芬(nalmefene) (Revex®)、3-甲氧基那曲酮(3-methoxynaltrexone)、納洛酮(naloxone)及那曲酮(naltrexone)。可用於本發明中之阿立新拮抗劑包含：PCT專利申請案第WO 01/96302號、第WO 01/68609號、第WO 02/51232號、第WO 02/51838號及第WO 03/023561號。可用於本發明中之具體阿立新拮抗劑包含(但不限於) SB-334867-A。可用於本發明中之醯基-雌激素包含油醯基-雌酮(del Mar-Grasa, M.等人，Obesity Research, 9:202-9 (2001))。可用於本發明中之膽囊收縮素-A (CCK-A)激動劑包含美國專利第5,739,106號。具體CCK-A激動劑包含(但不限於) AR-R 15849、GI181771、JMv-180、A-71378、A-71623及SR146131。可用於本發明中之具體睫狀神經營養因子(CNTh)包含(但不限於) GI181771 (Glaxo-SmithKline)、SR146131 (Sanofi Synthelabo)、布他賓地(butabindide)、PD170,292、PD 149164 (Pfizer)。可用於本發明中之CNTF衍生物包含(但不限於)阿索開(axokine) (Regeneron)及PCT申請案第WO 94/09134號、第WO 98/22128號及第WO 99/43813號。可用於本發明中之生長激素促泌素(GHS)激動劑包含：美國專利第6,358, 951號及美國專利申請案第2002/049196號及第2002/022637號及PCT申請案第WO 01/56592號及第WO 02/32888號。具體GHS激動劑包含(但不限於) NN703、海沙瑞林(hexarelin)、MK-0677、SM-130686、CP424 391、L-692,429及L-163,255。 可用於本發明中之5HT2c激動劑包含：美國專利第3,914,250號及PCT申請案第WO 02/36596號、第WO 02/48124號、第WO 02/10169號、第WO 01/66548號、第WO 02/44152號、第WO 02/51844號、第WO 02/40456號及第WO 02/40457號。可用於本發明中之具體5HT2c激動劑包含(但不限於) BVT933、DPCA37215、1K264、PNU 22394、 WAY161503、R-1065及YM 348。 可用於本發明中之Mc4r激動劑包含：PCT申請案第WO 99/64002號、第WO 00/74679號、第WO 01/991752號、第WO 01/74844號、第WO 01/70708號、第WO 01/70337號、第WO 01/91752號、第WO 02/059095號、第WO 02/059107號、第WO 02/059108號、第WO 02/059117號、第wo 02/12166號、第WO 02111715號、第WO 02/12178號、第WO 02/15909號、第WO 02/068387號、第WO 02/068388號、第WO 02/067869號、第WO 03/007949號及第WO 03/009847號。可用於本發明中之具體Mc4r激動劑包含CIR86036 (Chiron)、ME-10142及ME-10145 (Melacure)。 可用於本發明中之單胺再攝取抑制劑包含：PCT申請案第WO 01/27068號及第WO 01/62341號。可用於本發明中之具體單胺再攝取抑制劑包含(但不限於)揭示於美國專利第4,746,680號、第4,806,570號及第5,436,272號及美國專利公開案第2002/0006964號中之西布曲明(sibutramine) (Meridia O /Reductil®)。 可用於本發明中之血清素再攝取抑制劑及釋放劑包含：右芬氟拉明(dexfenfluramine)、氟西汀(fluoxetine)且其他血清素再攝取抑制劑(包含(但不限於)美國專利第6,365,633號及PCT專利申請案第WO 01/27060號及第WO 01/162341號中之彼等)。 可用於本發明中之11 β HSD-1抑制劑包含(但不限於) BVT 3498、BVT 2733及揭示於WO 01/90091、WO 01/90090、WO 01/90092中之彼等化合物。可用於本發明中之解偶聯蛋白(UCP-1、UCP-2及UCP-3)活化劑包含：PCT專利申請案第WO 99/00123號。可用於本發明中之具體解偶聯蛋白(UCP-1、UCP-2及UCP-3)活化劑包含(但不限於)植烷酸、4-[ (E)-2-(5 ,6, 7,8-四氫-5,5 ,8,8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸(TTNPB)及視黃酸。 可用於本發明中之β3腎上腺素能受體(β3)激動劑包含：美國專利第5,705,515號及美國專利第5,451,677號及PCT專利申請案第WO 01/74782號及第WO 02/32897號。可用於本發明中之具體β激動劑包含(但不限於) AD9677/TAK677 (Dainippon/Takeda)、CL-316,243、SB 418790、BRL-37344、L-796568、BMS-196085、BRL- 35135A、CGP12177A、BTA-243、GW 427353、Trecadrine、Zeneca D7114及SR 59119A。 可用於本發明中之甲狀腺激素β激動劑包含：PCT申請案第WO 02/15845號及日本專利申請案第JP 2000256190號。可用於本發明中之具體甲狀腺激素β激動劑包含(但不限於) KB-2611 (KaroBioBMS)。可用於本發明中之具體脂肪酸合酶(PAS)抑制劑包含(但不限於)變藍菌素(Cerulenin)及C75。可用於本發明中之具體磷酸二酯酶(PDE)抑制劑包含(但不限於)茶鹼(theophylline)、己酮可可鹼(pentoxifylline)、紮普司特(zaprinast)、西地那非(sildenafil)、阿爾利農(arnrinone)、米力農(milrinone)、西洛醯胺(cilostamide)、咯利普蘭(rolipram)及西洛司特(cilomilast)。 可用於本發明中之脂肪酶抑制劑包含(但不限於)揭示於PCT申請案第WO 01/77094號及美國專利第4,598,089號、第4,452,813號、第5,512,565號、第5,391,571號、第5,602,151號、第4,405,644號、第4,189,438號及第4,242,453號中者。可用於本發明中之具體脂肪酶抑制劑包含(但不限於)四氫利普他丁(tetrahydrolipstatin) (奧利司他(orlistat)/Xenical®)、Triton WR1339、RHC80267、利普他丁(lipstatin)、茶葉皂苷(teasaponin)及磷酸二乙基傘形基酯、FL-386、WAY-121898、Bay-N-3176、纈胺內酯(valilactone)、酯拉新(esteracin)、抑脂酶免疫酮A、抑脂酶免疫酮B及RHC 80267。 HMG-CoA還原酶抑制劑之實例包含(但不限於)洛伐他汀(lovastatin)、斯伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)及氟伐他汀(fluvastatin)。HMG-CoA合酶抑制劑之實例係揭示於美國專利4,806,564、4,816,477、4,847,271及4,751,237中之β-內酯衍生物；揭示於U.S. 4,983,597及1990年6月20日提出申請之U.S.S.N. 07/540,992中之β-內醯胺衍生物；及揭示於歐洲專利公開案EP 0 411 703中之經取代氧雜環丙烷類似物。角鯊烯環氧酶抑制劑之實例揭示於歐洲專利公開案EP 0 318 860及日本專利公開案J02 169-571A中。LDL-受體基因誘導劑分子之實例揭示於1991年3月18日提出申請之美國專利5,182,298中。可投與之其他膽固醇降低劑包含尼亞新、普羅布考、纖維酸(亦即氯貝丁酯(clofibrate)及健菲布旨(gemfibrozil))及LDL-受體基因誘導劑。 PARP抑制劑之實例包含(但不限於)碘硝基香豆素(iodonitocoumarin)、5-碘-6-硝基香豆素、3,4-二氫-5-甲基-異喹啉酮、4-胺基-1,8-萘二甲醯亞胺、3-甲氧基苯甲醯胺、8-羥基-2-甲基-3-氫-喹唑啉-4-酮、2-{3-[4-(4-氟苯基)-3,6-二氫-1(2H)-吡啶基]丙基}-8-甲基-4(3H)-喹唑啉酮、5-氟-1-[4-(4-苯基-3,6-二氫吡啶-1(丁基]喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-氯苯基)喹喔啉-5-甲醯胺、2-(3'-甲氧基苯基)苯并咪唑-4-甲醯胺、2-(3'-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺、苯甲醯胺、3-胺基苯甲醯胺、3-胺基鄰苯二甲醯肼及1,5-二羥基異喹啉。 可製備可與式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)及式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽組合使用之上文所提及化合物且如業內(例如上文所引用文件中)所闡述來投與。 上述化合物僅闡釋可用於本發明組合物中之ACMSD抑制劑、抗糖尿病劑、減肥藥、膽固醇降低劑、增加NAD+ 濃度之化合物、抑制NAD+ 消耗之化合物。因該化合物列表苯并意欲具有全面性，故本發明方法可採用任一減肥藥及任一抗糖尿病劑，且並不限於化合物之任一特定結構種類。 如本文中所使用，「組合療法」包含投與本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶型或溶劑合物及至少第二藥劑(作為意欲自該等治療劑之共同作用提供有益效應之特定治療方案之一部分)。組合之有益效應包含(但不限於)源自治療劑組合之協作(例如協同)效應及/或藥物動力學或藥效動力學共同作用或其任一組合。該等治療劑之組合投與通常係在界定時間段(端視所選組合，通常數分鐘、數小時、數天或數週)內實施。「組合療法」可(但通常不)意欲涵蓋投與該等治療劑中之兩者或更多者(作為分開單一療法方案之一部分)，該等治療劑隨意且任意地產生本發明組合。 「組合療法」意欲涵蓋以依序方式投與該等治療劑，其中在不同時間且以任一順序或交替且以任一順序投與每一治療劑，且可以實質上同時方式投與該等治療劑或該等治療劑中之至少兩者。可(例如)藉由向個體投與具有固定比率之每一治療劑之單一膠囊或多個關於每一治療劑之單一膠囊來達成實質上同時投與。每一治療劑之依序或實質上同時投與可藉由任何適當途徑實現，包含(但不限於)經口途徑、靜脈內途徑、肌內途徑及經由黏膜組織直接吸收。治療劑可藉由相同途徑或藉由不同途徑投與。舉例而言，所選組合之第一治療劑可藉由靜脈內注射投與，而組合之其他治療劑可經口投與。或者，舉例而言，所有治療劑皆可經口投與或所有治療劑皆可藉由靜脈內注射投與。投與治療劑之序列並不嚴格苛求。 除非另外指示，否則本文所用之所有百分比及比率係以重量計。本發明之其他特徵及優點將自不同實例顯而易見。所提供實例闡釋可用於實踐本發明之不同組分及方法。一般而言，本發明延伸至本說明書(包含附圖及隨附申請專利範圍)中所揭示特徵之任一新穎特徵或任一新穎特徵組合。該等實例並不限制所主張之揭示內容。因此，結合本發明之特定態樣、實施例或實例所闡述之特徵、整數、特性、化合物或化學部分應理解為適用於本文所闡述之任何其他態樣、實施例或實例，除非與其不相容。基於本發明，熟習此項技術者可鑑別及採用可用於實踐本發明之其他組分及方法。此外，除非另外陳述，否則本文所揭示之任一特徵可由用於相同或類似目的之替代特徵來代替。實例性實施例 實施例I-1.一種由式(I)代表之化合物，(I) 或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體， 其中： X1 係O、S、OR2 、SH、NH、NH2 或鹵素； X2 係O、S、OR2 、SR2 、NH、NHR2 或鹵素； L係-(CH2 )m CH=CH(CH2 )p -、-(CH2 ) o -、-(CH2 )m Y1 (CH2 )p -、、-(CH2 )m Y1 CH=CH-、-(CH2 )m C=(O)(CH2 )p -、-(CH2 )m C=(O)O(CH2 )p -、-(CH2 )m C=(O)NR3 (CH2 )p -、-(CH2 )m NR3 C=(O)(CH2 )p -、苯基、吡啶基或噻吩基； Y1 係O、NR4 或S(O)q ； Y2 係O、NH或S； R1 係C6 -C10 芳基或雜芳基，其中雜芳基包括一或兩個5員至7員環及1-4個選自N、O及S之雜原子，且其中芳基及雜芳基經Ra 及Rb 取代且視情況經一至兩個Re 取代； R2 係H或C1 -C4 烷基； R3 係H或C1 -C4 烷基； R4 係H或C1 -C4 烷基； Ra 係H、C1 -C4 烷基、-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-Y2 (C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r C(O)NHRg 、鹵素、-(C(Rf )2 )r C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r S-C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜環烷基、-O(C(Rf )2 )r (C3 -C7 )環烷基、-(C(Rf )2 )r P(O)(OH)ORx 、-O(C(Rf )2 )r P(O)(OH)ORx 、-(C(Rf )2 )r S(O)2 OH、-O(C(Rf )2 )r S(O)2 OH、-(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、-O(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、- O(C(Rf )2 )r OH、-ORy 、-(C(Rf )2 )r C(O)NHCN、-CH=CHCO2 Rx 或-(C(Rf )2 )r C(O)NHS(O)2 烷基，其中芳基及雜芳基視情況經一至三個各自獨立地選自鹵素及OH之取代基取代，且其中雜環烷基經一至兩個=O或=S取代； Rb 係C1 -C4 烷基、-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-Y2 (C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r C(O)NHRg 、鹵素、-(C(Rf )2 )r C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r S-C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜環烷基、-(C(Rf )2 )r P(O)(OH)ORx 、-O(C(Rf )2 )r P(O)(OH)ORx 、-(C(Rf )2 )r S(O)2 OH、-O(C(Rf )2 )r S(O)2 OH、-(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、-O(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、- O(C(Rf )2 )r OH、-ORy 、-(C(Rf )2 )r C(O)NHCN、-CH=CHCO2 Rx 或-(C(Rf )2 )r C(O)NHS(O)2 烷基，其中芳基及雜芳基經一至三個選自鹵素及OH之取代基取代，且其中雜環烷基經一至兩個=O或=S取代；或 Ra 及Rb 在位於毗鄰原子上時與其所附接之原子一起形成視情況經一或多個-CO2 H取代之C6 -C10 芳基環；Ra 及Rb 在位於毗鄰原子上時與其所附接之原子一起形成視情況經一或多個-CO2 H取代之5員至6員雜芳基環； Rc 係C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、鹵素、-CN、-ORx 或-CO2 Rx ； 每一Rd 在每次出現時獨立地不存在、係H或甲基； 每一Re 在每次出現時獨立地係C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵素、C1 -C6 鹵代烷基、-NHRz 、-OH或-CN； 每一Rf 獨立地係H或C1 -C6 烷基； Rg 係H、C1 -C6 烷基、OH、-S(O)2 (C1 -C6 烷基)或S(O)2 N(C1 -C6 烷基)2 ； Rx 係H或C1 -C6 烷基； 每一Ry 及Rz 獨立地係H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵代烷基； 每一m、p、q及r獨立地係0、1或2； n為0或1； o為0、1、2、3或4；且 虛線係可選雙鍵。 實施例I-2.如實施例I-1之化合物，其中： X1 係O、OR2 或鹵素； X2 係S或OR2 ； L係-(CH2 )m CH=CH(CH2 )p -、-(CH2 ) o -、、-(CH2 )m C=(O)NR3 (CH2 )p -、-(CH2 )m NR3 C=(O)(CH2 )p -或苯基； Y2 係O、NH或S； R1 係C6 -C10 芳基或雜芳基，其中雜芳基包括一或兩個5員至7員環及1-4個選自N、O及S之雜原子，且其中芳基及雜芳基經Ra 及Rb 取代且視情況經一至兩個Re 取代； R2 係H或C1 -C4 烷基； Ra 係H、-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-Y2 (C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r C(O)NHRg 、鹵素、-(C(Rf )2 )r S-C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜環烷基、-(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、-(C(Rf )2 )r S(O)2 OH、-O(C(Rf )2 )r OH、-ORy 或-CH=CHCO2 Rx ，其中芳基及雜芳基視情況經一至三個各自獨立地選自鹵素及OH之取代基取代，且其中雜環烷基經一至兩個=O或=S取代； Rb 係-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-Y2 (C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r C(O)NHRg 、鹵素、-(C(Rf )2 )r S-C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜環烷基、-(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、-(C(Rf )2 )r S(O)2 OH、-O(C(Rf )2 )r OH、-ORy 或-CH=CHCO2 Rx ，其中芳基及雜芳基經一至三個選自鹵素及OH之取代基取代，且其中雜環烷基經一至兩個=O或=S取代；或 Ra 及Rb 在位於毗鄰原子上時與其所附接之原子一起形成視情況經一或多個-CO2 H取代之C6 -C10 芳基環；Ra 及Rb 在位於毗鄰原子上時與其所附接之原子一起形成視情況經一或多個-CO2 H取代之5員至6員雜芳基環； Rc 係H或-CN； 每一Rd 在每次出現時獨立地不存在、係H或甲基； 每一Re 在每次出現時獨立地係C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵素、C1 -C6 鹵代烷基、-NHRz 、-OH或-CN； 每一Rf 獨立地係H或C1 -C6 烷基； Rg 係H、C1 -C6 烷基、OH、-S(O)2 (C1 -C6 烷基)或S(O)2 N(C1 -C6 烷基)2 ； Rx 係H或C1 -C6 烷基； 每一Ry 及Rz 獨立地係H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵代烷基； 每一m、p及r獨立地係0、1或2； n為0或1； o為0、1、2、3或4；且 虛線係可選雙鍵。 實施例I-3.如實施例I-1之化合物，其中： X1 係O； X2 係O、S或SR2 ； L係-(CH2 )m CH=CH(CH2 )p -或苯基； Y2 係O、NH或S； R1 係經Ra 及Rb 取代且視情況經一至兩個Re 取代之C6 -C10 芳基； R2 係H或C1 -C4 烷基； Ra 係H、-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-(C(Rf )2 )r C6 -C10 芳基或-ORy ，其中芳基經一至三個選自鹵素及OH之取代基取代； Rb 係-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-(C(Rf )2 )r C6 -C10 芳基或-ORy ，其中芳基經一至三個選自鹵素及OH之取代基取代； Rc 係-CN； 每一Rd 在每次出現時獨立地不存在、係H或甲基； 每一Re 在每次出現時獨立地係C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵素、C1 -C6 鹵代烷基、-NHRz 、-OH或-CN； 每一Rf 獨立地係H或C1 -C6 烷基； Rx 係H或C1 -C6 烷基； 每一Ry 及Rz 獨立地係H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵代烷基； 每一m、p及r獨立地係0、1或2； n為0或1； o為0、1、2、3或4；且 虛線係可選雙鍵。 實施例I-4.如實施例I-1之化合物，其中： X1 係O； X2 係O、S或SR2 ； L係-(CH2 )m CH=CH(CH2 )p -或苯基； Y2 係O、NH或S； R1 係經Ra 及Rb 取代且視情況經一至兩個Re 取代之C6 -C10 芳基； R2 係H或C1 -C4 烷基； Ra 係H、-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-ORy 、-(C(Rf )2 )r C6 -C10 芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜芳基或-ORy ，其中芳基經一至三個選自鹵素及OH之取代基取代； Rb 係-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-ORy 、-(C(Rf )2 )r C6 -C10 芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜芳基或-ORy ，其中芳基經一至三個選自鹵素及OH之取代基取代； Rc 係-CN； 每一Rd 在每次出現時獨立地不存在或係H； 每一Re 在每次出現時獨立地係C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵素、C1 -C6 鹵代烷基、-NHRz 、-OH或-CN； 每一Rf 獨立地係H或C1 -C6 烷基； Rx 係H或C1 -C6 烷基； 每一Ry 及Rz 獨立地係H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵代烷基； 每一m、p及r獨立地係0、1或2； n為0或1； o為0、1、2、3或4；且 虛線係可選雙鍵。 實施例I-5.如實施例I-1之化合物，其中該化合物係藉由式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)或(Ij)代表： (Ii)或(Ij) 或其醫藥上可接受之鹽或其互變異構體。 實施例I-6.如前述實施例中任一項之化合物，其中Rc 係 -CN。 實施例I-7.如前述實施例中任一項之化合物，其中Rd 係H或甲基。 實施例I-8.如前述實施例中任一項之化合物，其中R1 係經Ra 及Rb 取代且視情況經一至兩個Re 取代之C6 -C10 芳基。 實施例I-9.如前述實施例中任一項之化合物，其中R1 係經Ra 及Rb 取代且視情況經一至兩個Re 取代之苯基。 實施例I-10.如前述實施例中任一項之化合物，其中R1 係包括一個5員至7員環及1-4個選自N、O及S之雜原子且經Ra 及Rb 取代且視情況經一至兩個Re 取代之雜芳基。 實施例I-11.如前述實施例中任一項之化合物，其中R1 係經Ra 及Rb 取代且視情況經一至兩個Re 取代之吡啶基。 實施例I-12.如前述實施例中任一項之化合物，其中Ra 係H且Rb 係-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-(C(Rf )2 )r C6 -C10 芳基或-ORy 。 實施例I-13.如前述實施例中任一項之化合物，其中Ra 係H且Rb 係-CO2 H、-CH2 CO2 H、-OCH3 、-OCH2 CO2 Rx 、-OCH(CH3 )CO2 Rx 、-OC(CH3 )2 CO2 Rx 或。 實施例I-14.如前述實施例中任一項之化合物，其中Ra 係ORy 且Rb 係-O(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r 雜芳基或-ORy 。 實施例I-15.如前述實施例中任一項之化合物，其中Ra 係H且Rb 係-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-Y2 (C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-(C(Rf )2 )r S-C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r 雜芳基、-(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、-(C(Rf )2 )r S(O)2 OH或-CH=CHCO2 Rx ，其中芳基及雜芳基經一至三個選自鹵素及OH之取代基取代；或Ra 及Rb 在位於毗鄰原子上時與其所附接之原子一起形成視情況經一或多個-CO2 H取代之C6 -C10 芳基環；Ra 及Rb 在位於毗鄰原子上時與其所附接之原子一起形成視情況經一或多個-CO2 H取代之5員至6員雜芳基環。 實施例I-16.如前述實施例中任一項之化合物，其中n為0。 實施例I-17.如前述實施例中任一項之化合物，其中 n為1。 實施例I-18.如前述實施例中任一項之化合物，其中Ra 係OH且Rb 係OH。 實施例I-19.一種醫藥組合物，其包括如實施例I-1至I-18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者。 實施例I-20.如實施例I-19之醫藥組合物，其包括一或多種其他治療劑。 實施例I-21.一種治療與α-胺基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障礙有關之疾病或病症之方法，其包括向患有或易於發生與ACMSD功能障礙有關之疾病或病症之個體投與治療有效量之一或多種如實施例I-1至I-18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 實施例I-22.一種預防與α-胺基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障礙有關之疾病或病症之方法，其包括向患有或易於發生與ACMSD功能障礙有關之疾病或病症之個體投與治療有效量之一或多種如實施例I-1至I-18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 實施例I-23.一種減小與α-胺基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障礙有關之疾病或病症之風險之方法，其包括向患有或易於發生與ACMSD功能障礙有關之疾病或病症之個體投與治療有效量之一或多種如實施例I-1至I-18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 實施例I-24.一種治療與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )濃度降低有關之疾病或病症之方法，其包括向患有或易於發生與NAD+ 濃度降低有關之疾病或病症之個體投與治療有效量之一或多種如實施例I-1至I-18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 實施例I-25.一種預防與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )濃度降低有關之疾病或病症之方法，其包括向患有或易於發生與NAD+ 濃度降低有關之疾病或病症之個體投與治療有效量之一或多種如實施例I-1至I-18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 實施例I-26.一種減小與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )濃度降低有關之疾病或病症之風險之方法，其包括向患有或易於發生與NAD+ 濃度降低有關之疾病或病症之個體投與治療有效量之一或多種如實施例I-1至I-18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 實施例I-27.如實施例I-24至I-26中任一項之方法，其中該疾病係選自以下之慢性肝病：原發性膽汁性肝硬化(PBC)、腦腱性黃色瘤病(CTX)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、藥物誘導之膽汁鬱積、妊娠性肝內膽汁鬱積、非經腸營養相關膽汁鬱積(PNAC)、細菌過生長或敗血症相關膽汁鬱積、自體免疫肝炎、慢性病毒肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝移植相關移植物抗宿主病、活供體移植肝再生、先天肝纖維化、輸膽管結石、肉芽腫性肝病、肝內或肝外惡性腫瘤、薛格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、類肉瘤病、威爾森氏病(Wilson's disease)、高雪氏病(Gaucher' s disease)、血色素沉著症及α 1-抗胰蛋白酶缺陷。 實施例I-28.一種治療與粒線體功能障礙有關之病症之方法，其包括向患有或易於發生代謝病症之個體投與治療有效量之一或多種增加細胞內菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )之如實施例I-1至I-18中任一項之化合物。 實施例I-29.如實施例I-28之方法，其中該與粒線體功能障礙有關之病症係遺傳粒線體疾病、普通代謝病症、神經退化性疾病、老化相關病症、腎病或慢性發炎性疾病。 實施例I-30.如實施例I-29之方法，其中該普通代謝病症係肥胖症或II型糖尿病。 實施例I-31.一種促進氧化代謝之方法，其包括向患有或易於發生代謝病症之個體投與治療有效量之一或多種增加細胞內菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )之如實施例I-1至I-18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 實施例I-32.一種製造用於治療、預防由ACMSD介導之疾病或病狀或減小其風險之藥劑之方法，其中該藥劑包括一或多種如實施例I-1至I-18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 實施例I-33.一種醫藥組合物，其用於治療、預防由ACMSD介導之疾病或病狀或減小其風險之方法中，其中該藥劑包括一或多種如實施例I-1至I-18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 實施例I-34.一種如實施例I-1至I-18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製造用於治療、預防與α-胺基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障礙有關之疾病或病症或減小其風險之藥劑。 實施例I-35.一種如實施例I-1至I-18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製造用於治療、預防與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )濃度降低有關之疾病或病症或減小其風險之藥劑。 實施例I-36.一種如實施例I-1至I-18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製造用於治療、預防與粒線體功能障礙有關之病症或減小其風險之藥劑。 實施例I-37.一種如實施例I-1至I-18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製造用於促進氧化代謝之藥劑。 實施例I-38.一種如實施例I-1至I-18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製造用於治療、預防與α-胺基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障礙有關之疾病或病症或減小其風險之藥劑。 實施例I-39.如實施例I-1至I-18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作用於治療、預防與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )濃度降低有關之疾病或病症或減小其風險之藥劑。 實施例I-40.如實施例I-1至I-18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作用於治療、預防與粒線體功能障礙有關之病症或減小其風險之藥劑。 實施例I-41.如實施例I-1至I-18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作用於促進氧化代謝之藥劑。 實施例I-42.如實施例I-1至I-18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療、預防與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )濃度降低有關之疾病或病症或減小其風險。 實施例I-43.如實施例I-1至I-18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療、預防與粒線體功能障礙有關之病症或減小其風險。 實施例I-44.如實施例I-1至I-18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於促進氧化代謝。 實施例I-45.一種治療、預防與α-胺基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障礙有關之疾病或病症或減小其風險之方法，其包括向患有或易於發生與ACMSD功能障礙有關之疾病或病症之個體投與治療有效量之由式(II)代表之化合物：(II) 或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體， 其中： X1 係H、O、S、OR2 、SH、NH、NH2 或鹵素； X2 係O、S、OR2 、SR2 、NH、NHR2 或鹵素； L係-(CH2 )m CH=CH(CH2 )p -、-(CH2 ) o -、-(CH2 )m Y1 (CH2 )p -、、-(CH2 )m Y1 CH=CH-、-(CH2 )m C=(O)(CH2 )p -、-(CH2 )m C=(O)O(CH2 )p -、-(CH2 )m C=(O)NR3 (CH2 )p -、-(CH2 )m NR3 C=(O)(CH2 )p -、苯基、吡啶基或噻吩基； Y1 係O、NR4 或S(O)q ； Y2 係O、NH或S； R1 係C6 -C10 芳基或雜芳基，其中雜芳基包括一或兩個5員至7員環及1-4個選自N、O及S之雜原子，且其中芳基及雜芳基經Ra 及Rb 取代且視情況經一至兩個Re 取代； R2 係H或C1 -C4 烷基； R3 係H或C1 -C4 烷基； R4 係H或C1 -C4 烷基； Ra 係H、C1 -C4 烷基、-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-Y2 (C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r C(O)NHRg 、鹵素、-(C(Rf )2 )r C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r S-C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜環烷基、-O(C(Rf )2 )r (C3 -C7 )環烷基、-(C(Rf )2 )r P(O)(OH)ORx 、-O(C(Rf )2 )r P(O)(OH)ORx 、-(C(Rf )2 )r S(O)2 OH、-O(C(Rf )2 )r S(O)2 OH、-(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、-O(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、- O(C(Rf )2 )r OH、-ORy 、-(C(Rf )2 )r C(O)NHCN、-CH=CHCO2 Rx 或-(C(Rf )2 )r C(O)NHS(O)2 烷基，其中芳基及雜芳基視情況經一至三個各自獨立地選自鹵素及OH之取代基取代，且其中雜環烷基經一至兩個=O或=S取代； Rb 係C1 -C4 烷基、-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-Y2 (C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r C(O)NHRg 、鹵素、-(C(Rf )2 )r C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r S-C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜環烷基、-(C(Rf )2 )r P(O)(OH)ORx 、-O(C(Rf )2 )r P(O)(OH)ORx 、-(C(Rf )2 )r S(O)2 OH、-O(C(Rf )2 )r S(O)2 OH、-(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、-O(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、- O(C(Rf )2 )r OH、-ORy 、-(C(Rf )2 )r C(O)NHCN、-CH=CHCO2 Rx 或-(C(Rf )2 )r C(O)NHS(O)2 烷基，其中芳基及雜芳基經一至三個選自鹵素及OH之取代基取代，且其中雜環烷基經一至兩個=O或=S取代；或 Ra 及Rb 在位於毗鄰原子上時與其所附接之原子一起形成視情況經一或多個-CO2 H取代之C6 -C10 芳基環；Ra 及Rb 在位於毗鄰原子上時與其所附接之原子一起形成視情況經一或多個-CO2 H取代之5員至6員雜芳基環； Rc 係H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、鹵素、-CN、-NO2 、-ORx 或-CO2 Rx ； 每一Rd 在每次出現時獨立地不存在、係H或甲基； 每一Re 在每次出現時獨立地係C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵素、C1 -C6 鹵代烷基、-NHRz 、-OH或-CN； 每一Rf 獨立地係H或C1 -C6 烷基； Rg 係H、C1 -C6 烷基、OH、-S(O)2 (C1 -C6 烷基)或S(O)2 N(C1 -C6 烷基)2 ； Rx 係H或C1 -C6 烷基； 每一Ry 及Rz 獨立地係H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵代烷基； 每一m、p、q及r獨立地係0、1或2； n為0或1； o為0、1、2、3或4；且 虛線係可選雙鍵。 實施例II-1.一種由式(I)代表之化合物，(I) 或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體， 其中： X1 係O、S、OR2 、SH、NH、NH2 或鹵素； X2 係O、S、OR2 、SR2 、NH、NHR2 或鹵素； L係-(CH2 )m CH=CH(CH2 )p -、-(CH2 ) o -、-(CH2 )m Y1 (CH2 )p -、、-(CH2 )m Y1 CH=CH-、-(CH2 )m C=(O)(CH2 )p -、-(CH2 )m C=(O)O(CH2 )p -、-(CH2 )m C=(O)NR3 (CH2 )p -、-(CH2 )m NR3 C=(O)(CH2 )p -、苯基、吡啶基或噻吩基； Y1 係O、NR4 或S(O)q ； Y2 係O、NH或S； R1 係C6 -C10 芳基或雜芳基，其中雜芳基包括一或兩個5員至7員環及1-4個選自N、O及S之雜原子，且其中芳基及雜芳基經Ra 及Rb 取代且視情況經一至兩個Re 取代； R2 係H或C1 -C4 烷基； R3 係H或C1 -C4 烷基； R4 係H或C1 -C4 烷基； Ra 係H、C1 -C4 烷基、-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-Y2 (C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r C(O)NHRg 、鹵素、-(C(Rf )2 )r C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r S-C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜環烷基、-O(C(Rf )2 )r (C3 -C7 )環烷基、-(C(Rf )2 )r P(O)(OH)ORx 、-O(C(Rf )2 )r P(O)(OH)ORx 、-(C(Rf )2 )r S(O)2 OH、-O(C(Rf )2 )r S(O)2 OH、-(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、-O(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、- O(C(Rf )2 )r OH、-ORy 、-(C(Rf )2 )r C(O)NHCN、-CH=CHCO2 Rx 或-(C(Rf )2 )r C(O)NHS(O)2 烷基，其中芳基及雜芳基視情況經一至三個各自獨立地選自鹵素及OH之取代基取代，且其中雜環烷基經一至兩個=O或=S取代； Rb 係C1 -C4 烷基、-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-Y2 (C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r C(O)NHRg 、鹵素、-(C(Rf )2 )r C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r S-C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜環烷基、-(C(Rf )2 )r P(O)(OH)ORx 、-O(C(Rf )2 )r P(O)(OH)ORx 、-(C(Rf )2 )r S(O)2 OH、-O(C(Rf )2 )r S(O)2 OH、-(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、-O(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、- O(C(Rf )2 )r OH、-ORy 、-(C(Rf )2 )r C(O)NHCN、-CH=CHCO2 Rx 或-(C(Rf )2 )r C(O)NHS(O)2 烷基，其中芳基及雜芳基經一至三個選自鹵素及OH之取代基取代，且其中雜環烷基經一至兩個=O或=S取代；或 Ra 及Rb 在位於毗鄰原子上時與其所附接之原子一起形成視情況經一或多個-CO2 H取代之C6 -C10 芳基環；Ra 及Rb 在位於毗鄰原子上時與其所附接之原子一起形成視情況經一或多個-CO2 H取代之5員至6員雜芳基環； Rc 係C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、鹵素、-CN、-ORx 或-CO2 Rx ； 每一Rd 在每次出現時獨立地不存在、係H或甲基； 每一Re 在每次出現時獨立地係C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵素、C1 -C6 鹵代烷基、-NHRz 、-OH或-CN； 每一Rf 獨立地係H或C1 -C6 烷基； Rg 係H、C1 -C6 烷基、OH、-S(O)2 (C1 -C6 烷基)或S(O)2 N(C1 -C6 烷基)2 ； Rx 係H或C1 -C6 烷基； 每一Ry 及Rz 獨立地係H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵代烷基； 每一m、p、q及r獨立地係0、1或2； n為0或1； o為0、1、2、3或4；且 虛線係可選雙鍵。 實施例II-2.如實施例II-1之化合物，其中： X1 係O、OR2 或鹵素； X2 係S或OR2 ； L係-(CH2 )m CH=CH(CH2 )p -、-(CH2 ) o -、、-(CH2 )m C=(O)NR3 (CH2 )p -、-(CH2 )m NR3 C=(O)(CH2 )p -或苯基； Y2 係O、NH或S； R1 係C6 -C10 芳基或雜芳基，其中雜芳基包括一或兩個5員至7員環及1-4個選自N、O及S之雜原子，且其中芳基及雜芳基經Ra 及Rb 取代且視情況經一至兩個Re 取代； R2 係H或C1 -C4 烷基； Ra 係H、-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-Y2 (C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r C(O)NHRg 、鹵素、-(C(Rf )2 )r S-C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜環烷基、-(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、-(C(Rf )2 )r S(O)2 OH、-O(C(Rf )2 )r OH、-ORy 或-CH=CHCO2 Rx ，其中芳基及雜芳基視情況經一至三個各自獨立地選自鹵素及OH之取代基取代，且其中雜環烷基經一至兩個=O或=S取代； Rb 係-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-Y2 (C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r C(O)NHRg 、鹵素、-(C(Rf )2 )r S-C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜環烷基、-(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、-(C(Rf )2 )r S(O)2 OH、-O(C(Rf )2 )r OH、-ORy 或-CH=CHCO2 Rx ，其中芳基及雜芳基經一至三個選自鹵素及OH之取代基取代，且其中雜環烷基經一至兩個=O或=S取代；或 Ra 及Rb 在位於毗鄰原子上時與其所附接之原子一起形成視情況經一或多個-CO2 H取代之C6 -C10 芳基環；Ra 及Rb 在位於毗鄰原子上時與其所附接之原子一起形成視情況經一或多個-CO2 H取代之5員至6員雜芳基環； Rc 係H或-CN； 每一Rd 在每次出現時獨立地不存在、係H或甲基； 每一Re 在每次出現時獨立地係C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵素、C1 -C6 鹵代烷基、-NHRz 、-OH或-CN； 每一Rf 獨立地係H或C1 -C6 烷基； Rg 係H、C1 -C6 烷基、OH、-S(O)2 (C1 -C6 烷基)或S(O)2 N(C1 -C6 烷基)2 ； Rx 係H或C1 -C6 烷基； 每一Ry 及Rz 獨立地係H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵代烷基； 每一m、p及r獨立地係0、1或2； n為0或1； o為0、1、2、3或4；且 虛線係可選雙鍵。 實施例II-3.如實施例II-1之化合物，其中： X1 係O； X2 係O、S或SR2 ； L係-(CH2 )m CH=CH(CH2 )p -或苯基； Y2 係O、NH或S； R1 係經Ra 及Rb 取代且視情況經一至兩個Re 取代之C6 -C10 芳基； R2 係H或C1 -C4 烷基； Ra 係H、-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-(C(Rf )2 )r C6 -C10 芳基或-ORy ，其中芳基經一至三個選自鹵素及OH之取代基取代； Rb 係-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-(C(Rf )2 )r C6 -C10 芳基或-ORy ，其中芳基經一至三個選自鹵素及OH之取代基取代； Rc 係-CN； 每一Rd 在每次出現時獨立地不存在、係H或甲基； 每一Re 在每次出現時獨立地係C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵素、C1 -C6 鹵代烷基、-NHRz 、-OH或-CN； 每一Rf 獨立地係H或C1 -C6 烷基； Rx 係H或C1 -C6 烷基； 每一Ry 及Rz 獨立地係H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵代烷基； 每一m、p及r獨立地係0、1或2； n為0或1； o為0、1、2、3或4；且 虛線係可選雙鍵。 實施例II-4.如實施例II-1之化合物，其中： X1 係O； X2 係O、S或SR2 ； L係-(CH2 )m CH=CH(CH2 )p -或苯基； Y2 係O、NH或S； R1 係經Ra 及Rb 取代且視情況經一至兩個Re 取代之C6 -C10 芳基； R2 係H或C1 -C4 烷基； Ra 係H、-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-ORy 、-(C(Rf )2 )r C6 -C10 芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜芳基或-ORy ，其中芳基經一至三個選自鹵素及OH之取代基取代； Rb 係-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-ORy 、-(C(Rf )2 )r C6 -C10 芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜芳基或-ORy ，其中芳基經一至三個選自鹵素及OH之取代基取代； Rc 係-CN； 每一Rd 在每次出現時獨立地不存在或係H； 每一Re 在每次出現時獨立地係C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵素、C1 -C6 鹵代烷基、-NHRz 、-OH或-CN； 每一Rf 獨立地係H或C1 -C6 烷基； Rx 係H或C1 -C6 烷基； 每一Ry 及Rz 獨立地係H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵代烷基； 每一m、p及r獨立地係0、1或2； n為0或1； o為0、1、2、3或4；且 虛線係可選雙鍵。 實施例II-5.如實施例II-1之化合物，其中該化合物係由式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)或(Ij)代表：(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、 (Ii)或(Ij) 或其醫藥上可接受之鹽或其互變異構體。 實施例II-6.如實施例II-1至II-5中任一項之化合物，其中Rc 係-CN。 實施例II-7.如實施例II-1至II-6中任一項之化合物，其中Rd 係H或甲基。 實施例II-8.如實施例II-1至II-7中任一項之化合物，其中R1 係經Ra 及Rb 取代且視情況經一至兩個Re 取代之C6 -C10 芳基。 實施例II-9.如實施例II-1至II-7中任一項之化合物，其中R1 係經Ra 及Rb 取代且視情況經一至兩個Re 取代之苯基。 實施例II-10.如實施例II-1至II-7中任一項之化合物，其中R1 係包括一個5員至7員環及1-4個選自N、O及S之雜原子且經Ra 及Rb 取代且視情況經一至兩個Re 取代之雜芳基。 實施例II-11.如實施例II-1至II-7中任一項之化合物，其中R1 係經Ra 及Rb 取代且視情況經一至兩個Re 取代之吡啶基。 實施例II-12.如實施例II-1至II-11中任一項之化合物，其中Ra 係H且Rb 係-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-(C(Rf )2 )r C6 -C10 芳基或-ORy 。 實施例II-13.如實施例II-1至II-11中任一項之化合物，其中Ra 係H且Rb 係-CO2 H、-CH2 CO2 H、-OCH3 、-OCH2 CO2 Rx 、-OCH(CH3 )CO2 Rx 、-OC(CH3 )2 CO2 Rx 或。 實施例II-14.如實施例II-1至II-11中任一項之化合物，其中Ra 係ORy 且Rb 係-O(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r 雜芳基或-ORy 。 實施例II-15.如實施例II-1至II-11中任一項之化合物，其中Ra 係H且Rb 係-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-Y2 (C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-(C(Rf )2 )r S-C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r 雜芳基、-(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、-(C(Rf )2 )r S(O)2 OH或-CH=CHCO2 Rx ，其中芳基及雜芳基經一至三個選自鹵素及OH之取代基取代；或Ra 及Rb 在位於毗鄰原子上時與其所附接之原子一起形成視情況經一或多個-CO2 H取代之C6 -C10 芳基環；Ra 及Rb 在位於毗鄰原子上時與其所附接之原子一起形成視情況經一或多個-CO2 H取代之5員至6員雜芳基環。 實施例II-16.如實施例II-1至II-15中任一項之化合物，其中n為0。 實施例II-17.如實施例II-1至II-15中任一項之化合物，其中n為1。 實施例II-18.如實施例II-1至II-11及II-16至II-17中任一項之化合物，其中Ra 係OH且Rb 係OH。 實施例II-19.一種醫藥組合物，其包括如實施例II-1至II-18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者。 實施例II-20.如實施例II-19之醫藥組合物，其包括一或多種其他治療劑。 實施例II-21.一種治療與α-胺基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障礙有關之疾病或病症之方法，其包括向患有或易於發生與ACMSD功能障礙有關之疾病或病症之個體投與治療有效量之一或多種如實施例II-1至II-18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 實施例II-22.一種預防與α-胺基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障礙有關之疾病或病症之方法，其包括向患有或易於發生與ACMSD功能障礙有關之疾病或病症之個體投與治療有效量之一或多種如實施例II-1至II-18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 實施例II-23.一種減小之風險與α-胺基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障礙有關之疾病或病症之方法，其包括向患有或易於發生與ACMSD功能障礙有關之疾病或病症之個體投與治療有效量之一或多種如實施例II-1至II-18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 實施例II-24.一種治療與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )濃度降低有關之疾病或病症之方法，其包括向患有或易於發生與NAD+ 濃度降低有關之疾病或病症之個體投與治療有效量之一或多種如實施例II-1至II-18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 實施例II-25.一種預防與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )濃度降低有關之疾病或病症之方法，其包括向患有或易於發生與NAD+ 濃度降低有關之疾病或病症之個體投與治療有效量之一或多種如實施例II-1至II-18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 實施例II-26.一種減小與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )濃度降低有關之疾病或病症之風險之方法，其包括向患有或易於發生與NAD+ 濃度降低有關之疾病或病症之個體投與治療有效量之一或多種如實施例II-1至II-18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 實施例II-27.如實施例II-24至II-26中任一項之方法，其中該疾病係選自以下之慢性肝病：原發性膽汁性肝硬化(PBC)、腦腱性黃色瘤病(CTX)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、藥物誘導之膽汁鬱積、妊娠性肝內膽汁鬱積、非經腸營養相關膽汁鬱積(PNAC)、細菌過生長或敗血症相關膽汁鬱積、自體免疫肝炎、慢性病毒肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝移植相關移植物抗宿主病、活供體移植肝再生、先天肝纖維化、輸膽管結石、肉芽腫性肝病、肝內或肝外惡性腫瘤、薛格連氏症候群、類肉瘤病、威爾森氏病、高雪氏病、血色素沉著症及α 1-抗胰蛋白酶缺陷。 實施例II-28.一種治療與粒線體功能障礙有關之病症之方法，其包括向患有或易於發生代謝病症之個體投與治療有效量之一或多種增加細胞內菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )之如實施例II-1至II-18中任一項之化合物。 實施例II-29.如實施例II-28之方法，其中該與粒線體功能障礙有關之病症係遺傳粒線體疾病、普通代謝病症、神經退化性疾病、老化相關病症、腎病或慢性發炎性疾病。 實施例II-30.如實施例II-29之方法，其中該普通代謝病症係肥胖症或II型糖尿病。 實施例I-31.如實施例I-28之方法，其中該與粒線體功能障礙有關之病症係遺傳粒線體疾病、代謝病症、神經退化性疾病、慢性發炎性疾病、脂肪肝病、腎病或老化相關病症。 實施例II-32.一種促進氧化代謝之方法，其包括向患有或易於發生代謝病症之個體投與治療有效量之一或多種增加細胞內菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )之如實施例II-1至II-18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 實施例II-33.一種製造用於治療、預防由ACMSD介導之疾病或病狀或減小其風險之藥劑之方法，其中該藥劑包括如實施例II-1至II-18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 實施例II-34.一種醫藥組合物，其用於治療、預防由ACMSD介導之疾病或病狀或減小其風險之方法中，其中該藥劑包括一或多種如實施例II-1至II-18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 實施例II-35.一種如實施例II-1至II-18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製造用於治療、預防與α-胺基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障礙有關之疾病或病症或減小其風險之藥劑。 實施例II-36.一種如實施例II-1至II-18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製造用於治療、預防與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )濃度降低有關之疾病或病症或減小其風險之藥劑。 實施例II-37.一種如實施例II-1至II-18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製造用於治療、預防與粒線體功能障礙有關之病症或減小其風險之藥劑。 實施例II-38.一種如實施例II-1至II-18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製造用於促進氧化代謝之藥劑。 實施例II-39.一種如實施例II-1至II-18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製造用於治療、預防與α-胺基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障礙有關之疾病或病症或減小其風險之藥劑。 實施例II-40.一種如實施例II-1至II-18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作用於治療、預防與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )濃度降低有關之疾病或病症或減小其風險之藥劑。 實施例II-41.如實施例II-1至II-18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作用於治療、預防與粒線體功能障礙有關之病症或減小其風險之藥劑。 實施例II-42.如實施例II-1至II-18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作用於促進氧化代謝之藥劑。 實施例II-43.如實施例II-1至II-18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療、預防與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )濃度降低有關之疾病或病症或減小其風險。 實施例II-44.如實施例II-1至II-18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療、預防與粒線體功能障礙有關之病症或減小其風險。 實施例II-45.如實施例II-1至II-18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於促進氧化代謝。 實施例II-46.一種治療、預防與α-胺基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障礙有關之疾病或病症或減小其風險之方法，其包括向患有或易於發生與ACMSD功能障礙有關之疾病或病症之個體投與治療有效量之由式(II)代表之化合物：(II) 或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體， 其中： X1 係H、O、S、OR2 、SH、NH、NH2 或鹵素； X2 係O、S、OR2 、SR2 、NH、NHR2 或鹵素； L係-(CH2 )m CH=CH(CH2 )p -、-(CH2 ) o -、-(CH2 )m Y1 (CH2 )p -、、-(CH2 )m Y1 CH=CH-、-(CH2 )m C=(O)(CH2 )p -、-(CH2 )m C=(O)O(CH2 )p -、-(CH2 )m C=(O)NR3 (CH2 )p -、-(CH2 )m NR3 C=(O)(CH2 )p -、苯基、吡啶基或噻吩基； Y1 係O、NR4 或S(O)q ； Y2 係O、NH或S； R1 係C6 -C10 芳基或雜芳基，其中雜芳基包括一或兩個5員至7員環及1-4個選自N、O及S之雜原子，且其中芳基及雜芳基經Ra 及Rb 取代且視情況經一至兩個Re 取代； R2 係H或C1 -C4 烷基； R3 係H或C1 -C4 烷基； R4 係H或C1 -C4 烷基； Ra 係H、C1 -C4 烷基、-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-Y2 (C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r C(O)NHRg 、鹵素、-(C(Rf )2 )r C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r S-C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜環烷基、-O(C(Rf )2 )r (C3 -C7 )環烷基、-(C(Rf )2 )r P(O)(OH)ORx 、-O(C(Rf )2 )r P(O)(OH)ORx 、-(C(Rf )2 )r S(O)2 OH、-O(C(Rf )2 )r S(O)2 OH、-(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、-O(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、- O(C(Rf )2 )r OH、-ORy 、-(C(Rf )2 )r C(O)NHCN、-CH=CHCO2 Rx 或-(C(Rf )2 )r C(O)NHS(O)2 烷基，其中芳基及雜芳基視情況經一至三個各自獨立地選自鹵素及OH之取代基取代，且其中雜環烷基經一至兩個=O或=S取代； Rb 係C1 -C4 烷基、-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-Y2 (C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r C(O)NHRg 、鹵素、-(C(Rf )2 )r C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r S-C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜環烷基、-(C(Rf )2 )r P(O)(OH)ORx 、-O(C(Rf )2 )r P(O)(OH)ORx 、-(C(Rf )2 )r S(O)2 OH、-O(C(Rf )2 )r S(O)2 OH、-(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、-O(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、- O(C(Rf )2 )r OH、-ORy 、-(C(Rf )2 )r C(O)NHCN、-CH=CHCO2 Rx 或-(C(Rf )2 )r C(O)NHS(O)2 烷基，其中芳基及雜芳基經一至三個選自鹵素及OH之取代基取代，且其中雜環烷基經一至兩個=O或=S取代；或 Ra 及Rb 在位於毗鄰原子上時與其所附接之原子一起形成視情況經一或多個-CO2 H取代之C6 -C10 芳基環；Ra 及Rb 在位於毗鄰原子上時與其所附接之原子一起形成視情況經一或多個-CO2 H取代之5員至6員雜芳基環； Rc 係H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、鹵素、-CN、-NO2 、-ORx 或-CO2 Rx ； 每一Rd 在每次出現時獨立地不存在、係H或甲基； 每一Re 在每次出現時獨立地係C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵素、C1 -C6 鹵代烷基、-NHRz 、-OH或-CN； 每一Rf 獨立地係H或C1 -C6 烷基； Rg 係H、C1 -C6 烷基、OH、-S(O)2 (C1 -C6 烷基)或S(O)2 N(C1 -C6 烷基)2 ； Rx 係H或C1 -C6 烷基； 每一Ry 及Rz 獨立地係H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵代烷基； 每一m、p、q及r獨立地係0、1或2； n為0或1； o為0、1、2、3或4；且 虛線係可選雙鍵。例示 現將藉由實例方式僅參照下文實例來闡述本發明： 化合物製備一般方法及材料 所有化學物質皆係購自Sigma-Aldrich, Alfa Aesar。藉由使用下文所指示之氘化溶劑，在200 MHz及400 MHz下記錄1 H NMR光譜且在100.6 MHz及50.3 MHz下記錄13 C NMR光譜。在覆鋁二氧化矽板(矽膠60 F254)上實施TLC。所有反應皆係在氮氣氛下使用蒸餾溶劑實施。發現所有測試化合物具有藉由HPLC分析測得之＞ 95%之純度。自串聯Milli-Ro/Milli-Q裝置獲得HPLC等級水。在配備有CBM-20A通信匯流排模組、兩個LC-20AD雙重活塞幫浦、SPD-M20A光二極體陣列檢測器及具有20 µL不銹鋼環之Rheodyne 7725i注射器之Shimadzu LC-20AProminence上進行分析型HPLC量測。 下列實例及本文其他處使用以下縮寫： Ac2 O 乙酸酐 AcOH 乙酸 AIBN 偶氮雙異丁腈 atm 大氣壓 br 寬峰 DIPEAN ,N -二異丙基乙胺 DCM 二氯甲烷 DME 二甲氧基乙烷 DMFN ,N -二甲基甲醯胺 DMSO 二甲基亞碸 EDCN -(3-二甲基胺基丙基)-N′ -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 ESI 電噴霧離子化 EtOAc 乙酸乙酯 EtO2 二乙醚 EtOH 乙醇 EtO- Na+ 乙醇鈉 Et3 NH+ Cl- 三乙胺鹽酸鹽 h 小時 HPLC 高效液相層析 LCMS 液相層析-質譜 m 多重峰 MeI 碘甲烷 MeOH 甲醇 MHz 兆赫 min 分鐘 MS 分子篩 MTBE 2-甲氧基-2-甲基丙烷 MW 微波 NBS N-溴琥珀醯胺 NMR 核磁共振 PET 石油醚 ppm 百萬分率 p-TSA 對甲苯磺酸 r.t. 室溫 TLC 薄層層析實例 1: 中間體 1.2- 6- 甲基 -5- 硝基嘧啶 -2,4(1H,3H)- 二酮 向96% H2 SO4 (15 mL)及70% HNO3 (15 mL)之經攪拌混合物中添加6-甲基嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮(2.5 g, 19.8 mmol)。將溶液在50℃下保持10h。將混合物冷卻至室溫並傾倒至較大體積之冰水中。收集固體並在真空中乾燥。使用MeOH重結晶以得到黃色固體形式之最終化合物(2.7g, 16.2 mmol)。1 H NMR (200 MHz, DMSO) δ 2.31 (s, 3H), 11.82 (s, 1H), 11.85 (s, 1H)。實例 2 ：中間體 2.2- 2-(2- 甲醯基 -6- 甲氧基苯氧基 ) 乙酸乙酯 向起始化合物2.1 (3 g, 19.7 mmol)於CH3 CN (40 mL)中之懸浮液中添加K2 CO3 (4.1 g, 29.5 mmol)及NaI (443 mg, 2.96 mmol)。在回流下繼續攪拌30 min且然後向混合物中逐滴添加氯乙酸乙酯(2.6 mL, 24.6 mmol)。在回流下再繼續攪拌6 h。在真空中去除溶劑。使用水吸收粗製物並使用EtOAc (3 × 20 ml)萃取。使用鹽水洗滌有機相並藉由Na2 SO4 乾燥。蒸發溶劑以在使用Et2 O粉碎之後提供純白色固體形式之標題化合物2.2 (3.2 g, 13.4 mmol)。產率：68%；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 1.25 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.20 (q,J = 7 Hz, 2H)；4.8 (s, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.43 (t,J = 5 Hz, 1H), 10.6 (s, 1H)。實例 3 ：中間體 3.2- 6- 甲基 -2,4- 二側氧基 -1,2,3,4- 四氫嘧啶 -5- 甲腈 步驟 1 . N - 胺甲醯基 -2- 氰基 -3- 側氧基丁烷醯胺 (3.2) 將中間體3.1 (5 g, 39.3 mmol)、Ac2 O (20 mL)及熔融ZnCl2 (500 mg, mmol)之混合物輕微加熱數分鐘直至獲得溶液為止。立即在冰浴中冷卻溶液。過濾掉固化產物，使用Et2 O洗滌，並在真空中乾燥以提供無色針狀物形式之中間體3.2 (4.5 g, 26.6 mmol)。產率：68%。mp.：161℃ (dec)。步驟 2 .6- 甲基 -2,4- 二側氧基 -1,2,3,4- 四氫嘧啶 -5- 甲腈 (3.3) 混合中間體3.2 (4.0 g, 2.36 mmol)與10% NaOH (20 mL, 50 mmol)。振盪混合物以得到溶液，其在幾分鐘之後固化。將固化混合物在60℃下於水浴上加熱5分鐘，冷卻至室溫並使用50% AcOH酸化。收集所得沈澱物，在真空中乾燥以提供灰白色固體形式之中間體3.3 (2.8 g, 18.5 mmol)。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.08 (s, 3H), 10.05 (brs, 1H)；13 C NMR (100 MHz, DMSO) δ 23.8, 79.9, 120.1, 159.4, 165.6, 173.7。實例 4 ：中間體 4.2- 向起始化合物4.1 (500 mg, 3.12 mmol)於CH3 CN (40 mL)中之懸浮液中添加K2 CO3 (645 mg, 3.74 mmol)及NaI (70 mg, 0.47 mmol)。在回流下繼續攪拌30 min且然後向混合物中逐滴添加氯乙酸乙酯(0.4 mL, 3.74 mmol)。在回流下再繼續攪拌3 h。在真空中去除溶劑。使用水吸收粗製物並使用EtOAc (3 × 20 ml)萃取。使用鹽水洗滌有機相並藉由Na2 SO4 乾燥。蒸發溶劑以提供無色油狀物形式之標題化合物4.2 (620 mg, 3 mmol)。產率：96%；=實例 5 ：中間體 5.4- 2-(3- 甲醯基苯氧基 ) 乙酸乙酯 步驟 1. 3',5'- 二氟 -4'- 甲氧基 -[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲醛 (5.3) 向化合物5.2 (0.15 mL, 1.22 mmol)於DME (7 mL)中之溶液中添加四-三苯基膦鈀(78 mg, 0.067 mmol)。在室溫下繼續攪拌5 min。繼而添加2-甲醯基苯基 酸5.1 (202 mg, 1.35 mmol)及K2 CO3 (745 mg, 3.56 mmol)。在回流下繼續攪拌4h。在真空中去除溶劑。使用水吸收粗製物並使用EtOAc (3 × 20 ml)萃取。使用鹽水洗滌有機相並藉由Na2 SO4 乾燥。對反應粗製物實施急速層析純化(洗脫劑：PET/EtOAc)以提供微褐色油狀物形式之標題化合物5.3 (180 mg, 0.72 mmol)。1 H NMR (200 MHz, CDCl3 ) δ 4.20 (s, 3H), 6.95 (d,J = 6.7 Hz, 2H), 7.40 (d,J = 7.7 Hz, 2H), 7.53 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.64-7.70 (m, 1H), 8.03 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 10.02 (s, 1H)。步驟 2. 2-(3- 甲醯基苯氧基 ) 乙酸乙酯 (5.4) 在-15℃下，向中間體5.3 (400 mg, 1.92 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中逐滴添加BBr3 (3.84 mL)於DCM中之1 M溶液。在-15℃下繼續攪拌2 h，然後在室溫下攪拌16 h。藉由添加水來終止反應。收集有機相，使用鹽水洗滌並藉由Na2 SO4 乾燥。將粗製水合醛(290 mg, 1.14 mmol)溶於H2 O/丙酮(3/6 mL)及A-15 (200 mg)之混合物中。在回流下繼續輕微攪拌72 h。過濾反應混合物。在真空中去除溶劑。使用水吸收粗製物，使用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。使用鹽水洗滌有機相並藉由Na2 SO4 乾燥以提供白色固體形式之標題化合物5.4 (130 mg, 0.55 mmol)；產率：48%。1 H NMR (200 MHz, CDCl3 ) δ 6.95 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.42 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 7.68 (t,J = 6.1 Hz, 1H), 8.04 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 10.03 (s, 1H)。實例 6 ：中間體 6.4- 6- 甲基 -4- 側氧基 -2- 側硫基 -1,2,3,4- 四氫嘧啶 -5- 甲腈 步驟 1. ( Z)-2- 氰基 -3- 乙氧基丁 -2- 烯酸乙酯 (6.3) 向氰基乙酸乙酯6.1 (3.76 mL, 35.36 mmol)及原乙酸三乙基酯6.2 (9.7 mL, 53.04 mmol)之混合物中添加催化量之AcOH (0.24 mL)。在回流下繼續攪拌18 h。收集所形成固體並在真空中乾燥。 獲得微黃色粉末形式之化合物6.3 (4.7 g, 25.6 mmol)。1 H NMR (200 MHz, CDCl3 ) δ 1.29 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 1.42 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 2.60 (s, 3H), 4.20 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 4.20 (q,J = 7.1 Hz, 2H)。步驟 2. 6- 甲基 -4- 側氧基 -2- 側硫基 -1,2,3,4- 四氫嘧啶 -5- 甲腈 (6.4) 向中間體6.3 (4.7 g, 25.6 mmol)於EtOH (40 mL)中之溶液中添加硫脲(1.95 g, 26 mmol)及新製EtO- Na+ (1.77 g, 26 mmol)。在回流下繼續攪拌18 h。在真空中去除溶劑，使用水吸收粗製物，使用EtOAc洗滌兩次。藉由添加3N HCl來將pH調節至5。收集沈澱物並在真空中乾燥。獲得淺褐色粉末形式之中間體6.4 (2.6g, 15.8 mmol)。1 H NMR (200 MHz, DMSO) δ 2.31 (s, 3H), 13.05 (brs, 1H), 13.1 (brs, 1H)。實例 7 ：中間體 7.2- 2-(2- 甲醯基苯氧基 ) 乙酸乙酯 向起始化合物7.1 (1.5 g, 12.28 mmol)於CH3 CN (40 mL)中之懸浮液中添加K2 CO3 (1.7 g, 12.28 mmol)及NaI (271 mg, 1.87 mmol)。在回流下繼續攪拌30 min且然後向混合物中逐滴添加氯乙酸乙酯(1.31 mL, 12.28 mmol)。然後在回流下再繼續攪拌6 h。在真空中去除溶劑。使用水吸收粗製物並使用EtOAc (3 × 20 ml)萃取。使用鹽水洗滌有機相並藉由Na2 SO4 乾燥。蒸發溶劑以提供無色油狀物形式之標題化合物7.2 (1.8 g, 9.2 mmol)。產率：75%；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 1.29 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 4.28 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.87 (t,J = 8.4, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.88 (dd,Jd = 7.7 Hz,Jd = 1.8 Hz, 1H), 10.5 (s, 1H)。實例 8 ： 中間體 8.1- 2-(2- 甲醯基 -6- 甲氧基苯氧基 )-2- 甲基 - 丙酸乙酯 向起始化合物2.1 (500 mg, 3.29 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (500 mg, 3.62 mmol)、KI (142 mg, 0.86 mmol)及3-溴-3-甲基-丁酸乙酯(0.73 mL, 5 mmol)。在110℃下再繼續攪拌4 h。將反應液傾倒至水中，使用EtOAc (3 × 20 ml)萃取。使用鹽水洗滌有機相並藉由Na2 SO4 乾燥。對反應混合物實施急速層析純化(洗脫劑：PET/EtOAc, 0-20%)以提供無色油狀物形式之標題化合物8.1 (570 mg, 2.13 mmol)。產率：63%；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 1.34 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 1.54 (s, 6H), 3.78 (s, 3H), 4.29 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 7.1 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 (dd,Jd = 7.5 Hz,Jd = 1.9 Hz, 1h), 10.50 (s, 1H)。實例 9 ： 中間體 9.1 -2-(2- 甲醯基 -6- 甲氧基苯氧基 ) 丙酸甲酯 向起始化合物2.1 (500 mg, 3.29 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (500 mg, 3.62 mmol)、KI (110 mg, 0.66 mmol)及2-溴-丙酸甲酯(0.64 mL, 4.94 mmol)。在110℃下再繼續攪拌4 h。將反應液傾倒至水中，使用EtOAc (3 × 20 ml)萃取。使用鹽水洗滌有機相並藉由Na2 SO4 乾燥。對反應混合物實施急速層析純化(洗脫劑：PET/EtOAc, 0-20%)以提供無色油狀物形式之標題化合物9.1 (626 mg, 2.63 mmol)。產率：80%；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 1.22 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 1.64 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.16 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 7.11-7.13 (m, 2H), 7.43-7.45 (m, 1H), 10.6 (1H)。實例 10 ： 中間體 10.2 -2-(2- 乙氧基 -6- 甲醯基苯氧基 ) 乙酸乙酯 向起始化合物10.1 (500 mg, 3 mmol)於CH3 CN (25 mL)中之懸浮液中添加K2 CO3 (455 mg, 3.3 mmol)及NaI (65 mg, 0.45 mmol)。在回流下繼續攪拌30 min且然後向混合物中逐滴添加氯乙酸乙酯(0.35 mL, 3.3 mmol)。在回流下再繼續攪拌16 h。在真空中去除溶劑。使用水吸收粗製物並使用EtOAc (3 × 20 ml)萃取。使用鹽水洗滌有機相並藉由Na2 SO4 乾燥。對反應混合物實施急速層析純化(洗脫劑：PET/EtOAc, 0-20%)以提供微黃色油狀物形式之標題化合物10.2 (650 mg, 2.7 mmol)。產率：90%；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 1.28 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 1.48 (t,J = 7 Hz, 3H), 4.11 (q,J = 6.9 Hz, 2H), 4.23 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 7.12-7.14 (m, 2H), 7.44 (dd,Jd = 5.8 Hz,Jd = 3.5 Hz, 1H), 10.6 (s, 1H)。實例 11 ： 中間體 11.2 -2-(2- 甲醯基 -4- 甲氧基苯氧基 ) 乙酸乙酯 向起始化合物11.1 (0.25mL, 2 mmol)於CH3 CN (10 mL)中之懸浮液中添加K2 CO3 (414 mg, 3 mmol)及NaI (45 mg, 0.3 mmol)。在回流下繼續攪拌30 min且然後向混合物中逐滴添加氯乙酸乙酯(0.27 mL, 2.5 mmol)。在回流下再繼續攪拌16 h。在真空中去除溶劑。使用水吸收粗製物並使用EtOAc (3 × 20 ml)萃取。使用鹽水洗滌有機相並藉由Na2 SO4 乾燥。對反應混合物實施急速層析純化(洗脫劑：PET/EtOAc, 0-20%)以提供無色油狀物形式之標題化合物11.2 (450 mg, 1.88 mmol)。產率：94%；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 1.20 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.27 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.86 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.11 (dd,Jd = 9.4 Hz,Jd = 3.2 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 10.5 (s, 1H)。實例 12 ： 中間體 12.3 -3'- 甲醯基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 甲酸乙酯 將四-三苯基膦鈀(59 mg, 0.05 mmol)及中間體12.1 (0.19 mL, 1.70 mmol)溶於DME (5 mL)中。向另一燒瓶中添加K2 CO3 、化合物12.2 (300 mg, 1.54 mmol)及DME (5 mL)且將所得混合物攪拌10 min。經由套管將溶液混合至一起。在110℃下繼續攪拌20 h。將粗製反應混合物傾倒至水中，使用3N HCl酸化並使用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。使用鹽水洗滌有機相並藉由Na2 SO4 乾燥。對反應混合物實施急速層析純化(洗脫劑：PET/EtOAc, 0-20%)以提供有色油狀物形式之標題化合物12.3 (280 mg, 1.1 mmol)。產率：65%；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 1.44 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 4.44 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 7.56 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.65 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.82 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.91 (d, 7.6 Hz, 2H), 8.09 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 10.11 (s, 1H)。實例 13 ： 中間體 13.2 - 2-(2- 乙氧基 -4- 甲醯基苯氧基 ) 乙酸 向起始化合物13.1 (500 mg, 3 mmol)於CH3 CN (20 mL)中之懸浮液中添加K2 CO3 (621 mg, 4.5 mmol)及NaI (67 mg, 0.45 mmol)。在回流下繼續攪拌30 min且然後向混合物中逐滴添加氯乙酸乙酯(0.4 mL, 3.75 mmol)。在回流下再繼續攪拌16 h。在真空中去除溶劑。使用水吸收粗製物並使用EtOAc (3 × 20 ml)萃取。使用鹽水洗滌有機相並藉由Na2 SO4 乾燥。對反應混合物實施急速層析純化(洗脫劑：PET/EtOAc, 0-20%)以提供無色油狀物形式之標題化合物13.2 (848 mg, 2.25 mmol)。產率：75%；1 H NMR (200 MHz, CDCl3 ) δ 1.33 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.53 (t,J = 7 Hz, 3H), 4.16 (q,J = 4.8 Hz, 2H), 4.31 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 4.82 (s, 2H), 6.92 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 7.7 Hz, 2H), 9.89 (s, 1H)。實例 14 ： 中間體 14.3- 2-((1H- 四唑 -5- 基 ) 甲氧基 )-3- 甲氧基苯甲醛 步驟 1. 2-(2- 甲醯基 -6- 甲氧基苯氧基 ) 乙腈 (14.1) 向起始化合物2.1 (1 g, 6.57 mmol)於CH3 CN (35 mL)中之懸浮液中添加K2 CO3 (997 mg, 7.23 mmol)及NaI (148 mg, 0.99 mmol)。在回流下繼續攪拌30 min且然後向混合物中逐滴添加氰基乙酸乙酯(0.5 mL, 7.23 mmol)。在回流下再繼續攪拌16 h。在真空中去除溶劑。使用水吸收粗製混合物並使用EtOAc (3 × 20 ml)萃取。使用鹽水洗滌有機相並藉由Na2 SO4 乾燥以提供微褐色固體形式之化合物14.1 (1.14 g, 6 mmol)。產率：91%；1 H NMR (200 MHz, CDCl3 ) δ 3.95 (s, 3H), 5.0 (s, 3H), 7.24 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 7.48 (dd,Jd = 7 Hz,Jd = 2.2 Hz, 1H), 10.4 (s, 1H)。步驟 2. 2-(2-( 二甲氧基甲基 )-6- 甲氧基苯氧基 ) 乙腈 (14.2) 向起始化合物14.1 (1.14 g, 5.96 mmol)於MeOH (40 mL)中之溶液中添加原甲酸三甲基酯(6.5 mL, 59.6 mmol)及p- TSA (113.4 mg, 0.59 mmol)。在回流下繼續攪拌24 h。在真空中去除溶劑。且使用Et2 O (50 mL)吸收粗製混合物。使用NaHCO3 (飽和溶液)及鹽水洗滌有機萃取物並藉由Na2 SO4 乾燥。獲得褐色油狀物形式之標題化合物14.2 (1.3 g, 5 mmol)。產率：83%。1 H NMR (200 MHz, CDCl3 ) δ 3.39 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 4.84 (s, 2H), 5.66 (s, 1H), 6.96 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.18 (m, 1H)。步驟 3. 2-((1H- 四唑 -5- 基 ) 甲氧基 )-3- 甲氧基苯甲醛 (14.3) 向中間體14.2 (1.1 g, 4.6 mmol)於甲苯(45 ml)中之溶液中添加Et3 NH+ Cl- (1.9 g, 13.9 mmol)及NaN3 (902 mg, 13.9 mmol)。在回流下繼續攪拌16 h。將反應混合物傾倒至水中且然後攪拌10 min。收集有機相。使用3N HCl將有機相之pH調節至4隨後使用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。使用鹽水洗滌有機相並藉由Na2 SO4 乾燥以提供褐色油狀物形式之化合物14.3 (560 mg, 2.4 mmol)。產率：52%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.88 (s, 3H), 5.54 (s, 2H), 7.27 (t,J = 4.19 Hz, 2H), 7.44 (d,J = 6 Hz, 1H), 10.2 (s, 1H)。實例 15 ：中間體 15.3 - 2-(3- 甲醯基苯基 ) 乙酸 步驟 1. 2-(3-( 溴甲基 ) 苯基 ) 乙酸 (15.2) 向起始化合物15.1 (2 g, 13.3 mmol)於CCl4 (30 mL)中之溶液中添加NBS (2.6 g, 14.7 mmol)及AIBN (11 mg, 0.066 mmol)。在回流下繼續攪拌16 h。在真空中去除溶劑。使用水吸收粗製物並使用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。使用鹽水洗滌有機相，藉由Na2 SO4 乾燥並在減壓下濃縮。在使用Et2 O粉碎之後，獲得白色固體形式之標題化合物15.2 (2.9 g, 12.7 mmol)。產率：95%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 1.83 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.32-7.36 (m, 3H), 9.30 (s, 1H)。步驟 2. 2-(3- 甲醯基苯基 ) 乙酸 (15.3) 將中間體15.2 (1 g, 4.4 mmol)溶於EtOH (10 mL)及水(10 mL)之1:1混合物中且添加六亞甲基四胺(1.66 g, 11.88 mmol)。將混合物加熱至回流保持4 h。將濃HCl (2 mL)在回流下小心添加至混合物中。在此溫度下再繼續攪拌30 min且然後將反應混合物冷卻。在真空中去除溶劑。使用水吸收粗製物且藉由添加NaHCO3 來將pH調節至8。使用EtOAc (2 × 20 mL)洗滌水相兩次。然後藉由添加3N HCl來將pH調節至3。使用EtOAc (3 × 20 ml)萃取粗製混合物。使用鹽水洗滌有機相，藉由Na2 SO4 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。獲得白色固體形式之標題化合物15.3 (520 mg, 3.2 mmol)。產率：72%。1 H NMR (200 MHz, CDCl3 ) δ 3.71 (s, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.61 (s, 2H), 10.03 (s, 1H)。實例 16 ： 中間體 35. 1-2-(2- 乙氧基 -6- 甲醯基 - 苯氧基 )- 乙醯胺 向起始化合物10.1 (300 mg, 1.81 mmol)於CH3 CN (10 mL)中之經攪拌溶液中添加K2 CO3 (375 mg, 2.72 mmol)、NaI (41 mg, 0.27 mmol)及乙基2-溴乙醯胺(312 mg, 2.26 mmol)且在回流下再繼續攪拌16 h。在真空中去除溶劑。 使用水吸收粗製物並使用EtOAc (3 × 20 ml)萃取。使用鹽水洗滌有機相，藉由Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮以提供微黃色粉末形式之標題化合物35.1 (650 mg, 2.7 mmol)。產率：89%；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 1.48 (t,J = 6.9 Hz, 3H), 4.11 (q,J = 6.9 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 7.14-7.21 (m, 2H), 7.34-7.38 (m, 1H), 7.85 (brs, 1H), 10.2 (s, 1H)。實例 17 ： 中間體 17.2 -3'- 甲醯基 - 聯苯 -2- 甲酸乙酯 將四-三苯基膦鈀(73 mg, 0.069 mmol)及中間體12.1 (0.27 mL, 2.3 mmol)溶於DMF (4 mL)中。將K2 CO3 (492 mg, 3.57 mmol)、化合物17.1 (400 mg, 2.1 mmol)及DMF (5 mL)溶於單獨燒瓶中且將所得混合物攪拌10 min。然後經由套管將兩份溶液混合至一起且在110℃下繼續攪拌20 h。將粗製反應混合物傾倒至水中，使用3N HCl酸化並使用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。使用鹽水洗滌有機相並藉由Na2 SO4 乾燥。對粗製反應混合物實施急速層析純化(洗脫劑：PET/EtOAc, 0-20%)以提供白色固體形式之標題化合物17.2 (350 mg, 1.1 mmol)。產率：60%；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 1.03 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 4.11 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 7.38 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.57-7.60 (m, 3H), 7.85 (s, 1H), 7.89-7.91 (m, 1H), 7.94 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 10 (s, 1H)。實例 18 ： (E)-2-(2- 甲氧基 -6-(2-(5- 硝基 -2,6- 二側氧基 -1,2,3,6- 四氫嘧啶 -4- 基 ) 乙烯基 ) 苯氧基 ) 乙酸 ( 化合物 I-1) 向中間體1.2 (200 mg, 1.16 mmol)及中間體2.2 (304 mg, 1.27 mmol)於正丁醇(6 mL)之經攪拌懸浮液中添加六氫吡啶(0.12 mL, 1.16 mmol)。在回流下繼續攪拌過夜。在冷卻後，收集固體，使用Et2 O洗滌並在真空中乾燥。使用EtOH吸收固體，使用2莫耳濃度之KOH溶液鹼化所得溶液且然後再攪拌6 h。在真空中去除揮發物。使用水吸收粗製物，使用3N HCl溶液酸化至pH 3。獲得微黃色固體形式之化合物I-1 (300 mg, 0.79 mmol)。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.81 (s, 3H), 4.58 (s, 3H), 7.04 (d,J = 16.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.97 (d,J = 16.1 Hz, 1H), 11.68 (brs, 1H)；13 C NMR (100 MHz, DMSO) δ 56.2, 69.3, 115.5, 115.5, 119.4, 124.8, 126.6, 128.1, 137, 146.1, 148.3, 149.6, 152.3, 156.8, 170.3；HPLC: 96.1%。實例 19 ： (E)-2-(2-(2-(5- 氰基 -2,6- 二側氧基 -1,2,3,6- 四氫嘧啶 -4- 基 ) 乙烯基 )-6- 甲氧基苯氧基 ) 乙酸 ( 化合物 I-2) 向中間體3.3 (400 mg, 2.64 mmol)及中間體2.2 (964 mg, 3.96 mmol)於正丁醇(15 mL)之經攪拌懸浮液中添加六氫吡啶(0.29 mL, 2.9 mmol)。在回流下繼續攪拌過夜。在冷卻後，收集固體，使用Et2 O洗滌，並在真空中乾燥。使用2 M NaOH溶液吸收固體並再攪拌6 h。使用冷水稀釋粗製物，使用3N HCl溶液酸化至pH 3以提供微黃色固體形式之化合物I-2 (300 mg, 0.87 mmol)。產率：33%。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.82 (s, 3H), 4.60 (s, 2H), 6.98 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.3 (m, 1H), 8.18 (d,J = 16.5 Hz, 1H), 11.90 (s, 1H), 12 (brs, 1H), 12.95 (brs, 1H)；13 C NMR (100 MHz, DMSO) δ 56.4, 69.4, 86, 115.2, 115.8, 117.6, 119.2, 125.1, 128.2, 138.1, 146.3, 150.3, 152.4, 157.8, 161.9, 170.5；HPLC: 95.01%。實例 20 ： (E)-2-(3-(2-(5- 氰基 -2,6- 二側氧基 -1,2,3,6- 四氫嘧啶 -4- 基 ) 乙烯基 ) 苯氧基 ) 乙酸 ( 化合物 I-3) 向中間體3.3 (200 mg, 1.34 mmol)及中間體4.2 (335 mg, 1.6 mmol)於正丁醇(10 mL)之經攪拌懸浮液中添加六氫吡啶(0.15 mL, 1.47 mmol)。在回流下繼續攪拌過夜。在冷卻後，收集固體，使用冷Et2 O洗滌並在真空中乾燥。使用2莫耳濃度之NaOH溶液吸收固體且然後將所得溶液再攪拌6 h。使用冷水稀釋粗製混合物且然後使用3N HCl溶液將水溶液酸化至pH 3以提供微黃色固體形式之化合物I-3 (180 mg, 0.87 mmol)。產率：43%。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.76 (s, 2H), 6.97 (d,J = 16.3 Hz, 1H), 7.03 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.24 (d,J = 7.4 Hz, 1H)；7.39 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.89 (d,J = 16.3 Hz, 1H), 11.7 (s, 1H), 11.9 (s, 1H), 13 (brs, 1H)；13 C NMR (100 MHz, DMSO) δ 64.8, 86.1, 114.1, 115.1, 116.9, 117.6, 121.5, 130.7, 135.7, 142.6, 150.2, 157.4, 158.5, 161.8, 170.3；HPLC: 98.3%。實例 21 ： (E)-6-(2-(3',5'- 二氟 -4'- 羥基 -[1,1'- 聯苯 ]-2- 基 ) 乙烯基 )-2,4- 二側氧基 -1,2,3,4- 四氫嘧啶 -5- 甲腈 ( 化合物 I-4) 向中間體3.4 (77 mg, 0.5 mmol)及中間體5.4 (130 mg, 1.2 mmol)於正丁醇(10 mL)之經攪拌懸浮液中添加六氫吡啶(0.05 mL, 0.55 mmol)。在回流下繼續攪拌過夜。在冷卻後，收集固體，使用冷Et2 O洗滌並在真空中乾燥。使用1莫耳濃度之NaOH溶液吸收固體並再攪拌6 h。使用冷水稀釋粗製物，使用3N HCl溶液酸化至pH 3以提供微黃色固體形式之化合物I-4 (40 mg, 0.11 mmol)。產率：22%。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.90 (d,J = 16.2 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.40 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.82 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.88 (d,J = 16.2 Hz, 1H), 10.5 (s, 1H), 11.6 (s, 1H), 11.90 (s, 1H)；13 C NMR (100 MHz, DMSO) δ 87.7, 115.1, 115.3 ( 2 JCF = 22 Hz), 116.6, 119.7, 128.7, 130.2, 131.5, 132.4 ( 3 JCF = 9 Hz), 134.2, 135.15, 135.4 ( 2 JCF = 16 Hz), 142.4, 142.6, 151.8, 153.8 ( 1 JCF = 242 Hz), 153.9 ( 1 JCF = 242 MHz), 158.5, 163.2；HPLC: 98.3%。實例 22 ： (E)-2-(2-(2-(5- 氰基 -6- 側氧基 -2- 側硫基 -1,2,3,6- 四氫嘧啶 -4- 基 ) 乙烯基 )-6- 甲氧基苯氧基 ) 乙酸 ( 化合物 I-5) 向中間體6.4 (250 mg, 0.89 mmol)及中間體2.2 (238 mg, 0.98 mmol)於正丁醇(10 mL)之經攪拌懸浮液中添加六氫吡啶(0.1 mL, 0.55 mmol)。在回流下繼續攪拌過夜。在冷卻後，收集固體，使用冷Et2 O洗滌並在真空中乾燥。使用1M NaOH溶液吸收固體並再攪拌6h。使用冷水稀釋粗製混合物，使用3N HCl溶液酸化至pH 3以提供橙色固體。使粗產物在MeOH/DCM-1:2之混合物中沸騰以提供微黃色固體形式之標題化合物I-5 (200 mg, 0.55 mmol)。產率：62%。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.82 (s, 3H), 4.61 (s, 2H), 6.99 (d,J = 16.5 Hz, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 8.27 (d,J = 16.5 Hz, 1H), 12.9 (brs, 1H), 13.0 (s, 2H)；13 C NMR (100 MHz, DMSO) δ 56.4, 69.5, 88.9, 114.9, 115.9, 117.4, 119.2, 125.0, 128.2, 139.1, 146.4, 152.4, 156.9, 158.9, 170.4, 176.4。HPLC: 92.4%。實例 23 ： (E)-2-(2-(2-(5- 氰基 -6- 側氧基 -2- 側硫基 -1,2,3,6- 四氫嘧啶 -4- 基 ) 乙烯基 ) 苯氧基 ) 乙酸 ( 化合物 I-6) 向中間體6.4 (200 mg, 1.19 mmol)及中間體7.2 (300 mg, 1.44 mmol)於正丁醇(8 mL)之經攪拌懸浮液中添加六氫吡啶(0.15 mL, 1.44 mmol)。在回流下繼續攪拌過夜。收集固體，使用冷Et2 O洗滌並在真空中乾燥。使用1M NaOH溶液(20 mL)吸收固體並再攪拌6h。使用冷水稀釋粗產物，使用3N HCl溶液酸化至pH 3以提供微黃色固體形式之標題化合物I-6 (170 mg, 0.51 mmol)。產率：43%。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.84 (s, 2H), 7.02 (d,J = 8.4 Hz, 1H)；7.07 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 7.14 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.14 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 7.43 (t,J = 7.3 Hz, 1H)；7.62 (d,J = 7.6 Hz, 1H) 8.19 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 13 (s, 2H)；13 C NMR (100 MHz, DMSO) δ 55.3, 65.3, 88.7, 113.2, 115.1, 117.5, 121.9, 123.4, 129.8, 132.7, 139.5, 157.2, 159.1, 170.1, 176.6；HPLC: 96.02%。實例 24 ： (E)-6-(2-(3',5'- 二氟 -4'- 羥基 -[1,1'- 聯苯 ]-2- 基 ) 乙烯基 )-4- 側氧基 -2- 側硫基 -1,2,3,4- 四氫嘧啶 -5- 甲腈 ( 化合物 I-7) 向中間體6.4 (84 mg, 0.51 mmol)及中間體5.4 (130 mg, 0.56 mmol)於正丁醇(10 mL)之經攪拌懸浮液中添加六氫吡啶(0.05 mL, 0.51 mmol)。在120℃下繼續攪拌過夜。收集固體，使用冷Et2 O洗滌並在真空中乾燥。使用1M KOH溶液(20 mL)吸收固體並再攪拌6 h。使用冷水稀釋粗製混合物，使用3N HCl溶液酸化至pH 3以提供微黃色固體形式之標題化合物I-7 (35 mg, 0.09 mmol)。產率：18%。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.9 (d,J = 16.3 Hz, 1H), 7.04 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.8 (d,J = 5.4 Hz, 1 H), 7.98 (d,J = 16.3 Hz, 1H), 10.5 (s, 1H), 12.9 (brs, 1H), 13 (s, 1H)；HPLC: 96.4%。實例 25 ： (E)-2-(2-(2-(5- 氰基 -6- 側氧基 -2- 側硫基 -1,2,3,6- 四氫嘧啶 -4- 基 ) 乙烯基 )-6- 甲氧基苯氧基 )-2- 甲基丙酸 ( 化合物 I-8) 步驟 1. (E)-2-(2-(2-(5- 氰基 -6- 側氧基 -2- 側硫基 -1,2,3,6- 四氫嘧啶 -4- 基 ) 乙烯基 )-6- 甲氧基苯氧基 )-2- 甲基丙酸乙酯 (20) 向中間體6.2 (200 mg, 1.19 mmol)及中間體8.1 (350 mg, 1.31 mmol)於乙醇(15 mL)之經攪拌溶液中添加六氫吡啶(0.12 mL, 1.19 mmol)及分子篩。在回流下繼續攪拌過夜。在冷卻後，收集固體，使用Et2 O洗滌並在真空中乾燥。獲得微黃色固體形式之中間體20 (250 mg, 0.6 mmol)。產率：51%。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.23 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 1.42 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 4.17 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 7 (d,J = 16.5 Hz, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 8.17 (d,J = 16.5 Hz, 1H), 13.05 (brs, 2H)。步驟 2. (E)-2-(2-(2-(5- 氰基 -6- 側氧基 -2- 側硫基 -1,2,3,6- 四氫嘧啶 -4- 基 ) 乙烯基 )-6- 甲氧基苯氧基 )-2- 甲基丙酸 (I-8) 向化合物20 (210 mg, 0.51 mmol)於EtOH (20 mL)中之溶液中添加1M NaOH (1 mL)。在室溫下繼續攪拌16 h。在真空中去除溶劑。使用水吸收粗製物，使用EtOAc (2 × 20 mL)洗滌兩次。藉由添加1N HCl來將pH調節至3，隨後使用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。使用鹽水洗滌有機相，藉由Na2 SO4 乾燥並在真空下濃縮。使用丙酮/Et2 O之混合物粉碎以提供微黃色固體形式之標題化合物I-8 (115 mg, 0.3 mmol)。產率：58%1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.38 (s, 6H), 3.7 (s, 3H), 6.98 (d,J = 16.5 Hz, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.26 (m, 1H)；8.19 (d,J = 16.5 Hz, 1H), 12.45 (brs, 1H), 12.95 (brs, 1H), 13.04 (s, 1H)；13 C NMR (100 MHz, DMSO) δ 25.4, 25.4, 55.5, 81.3, 88.2, 115.2, 117.7, 119.3, 124.6, 129.3, 139.3, 143.9, 152.9, 156.9, 159.1, 174.8, 176.3；HPLC: 96.1%實例 26 ： (E)-2-(2-(2-(5- 氰基 -6- 側氧基 -2- 側硫基 -1,2,3,6- 四氫嘧啶 -4- 基 ) 乙烯基 )-6- 甲氧基苯氧基 ) 丙酸 ( 化合物 I-9) 向中間體6.2 (180 mg, 1.08 mmol)及中間體9.1 (300 mg, 0.56 mmol)於正丁醇(10 mL)之經攪拌懸浮液中添加六氫吡啶(0.1 mL, 1.08 mmol)。在120℃下繼續攪拌過夜。在冰浴中冷卻混合物。收集所得固體，使用冷Et2 O洗滌，並在真空中乾燥。然後將固體吸收於1M KOH溶液(20 mL)中並再攪拌6 h。使用冷水稀釋粗製材料，使用3N HCl溶液酸化至pH 3且收集黃色凝膠。使用丙酮/Et2 O之混合物粉碎以提供微黃色固體形式之標題化合物I-9 (40 mg, 0.11 mmol)。產率：10%。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.48 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.88 (q,J = 6.6 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 16.5 Hz, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.24 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 8.35 (d,J = 16.5 Hz, 1H), 12.80 (brs, 1H), 13.01 (s, 2H)；13 C NMR (100 MHz, DMSO) δ 18.9, 56.4, 76.5, 88.1, 115.1, 115.9, 117.5, 119.7, 124.4, 128.3, 139.9, 145.9, 152.9, 156.9, 159.1, 173.1, 176.4；HPLC: 95.2%。實例 27 ： (E)-6-(3- 甲氧基苯乙烯基 )-4- 側氧基 -2- 側硫基 -1,2,3,4- 四氫嘧啶 -5- 甲腈 ( 化合物 I-10) 向中間體6.2 (200 mg, 1.19 mmol)及3-甲氧基苯甲醛(6.2a , 0.17 mL, 1.43 mmol)於正丁醇(10 mL)中之經攪拌懸浮液中添加六氫吡啶(0.13 mL, 1.31 mmol)。在回流下繼續攪拌過夜。收集固體，使用冷Et2 O洗滌，並在真空中乾燥。使用1M NaOH溶液(20 mL)吸收固體並再攪拌6 h。使用冷水稀釋粗製混合物，使用3N HCl溶液酸化至pH 3以提供微黃色固體形式之標題化合物I-10 (188 mg, 0.55 mmol)。產率：55%。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.79 (s, 3H), 6.97 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 7.06 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.23 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.97 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 12.9 (brs, 1H), 13.05 (s, 1H)；13 C NMR (100 MHz, DMSO) δ 55.6, 89.1, 113.3, 114.8, 116.6, 117.3, 121, 130.7, 135.8, 143.6, 156.4, 158.8, 160, 176.3；HPLC: 98.7%。實例 28 ： (E)-2-(2-(2-(5- 氰基 -6- 側氧基 -2- 側硫基 -1,2,3,6- 四氫嘧啶 -4- 基 ) 乙烯基 )-6- 乙氧基苯氧基 ) 乙酸 ( 化合物 I-11) 步驟 1. 六氫吡啶 -1- 鎓 (E)-5- 氰基 -4-(3- 乙氧基 -2-(2- 乙氧基 -2- 側氧基乙氧基 ) 苯乙烯基 )-6- 側氧基 -2- 側硫基 -3,6- 二氫 -2H- 嘧啶 -1- 化物 (21) 向中間體6.2 (250 mg, 1.49 mmol)及中間體10.2 (415 mg, 1.64 mmol)於乙醇(15 mL)之經攪拌溶液中添加六氫吡啶(0.22 mL, 2.23 mmol)及分子篩。在回流下繼續攪拌過夜。在冷卻後，收集固體，使用DCM/MeOH之混合物溶解並再次過濾以去除分子篩。然後使用Et2 O洗滌粗製物並在真空中乾燥。獲得微黃色固體形式之六氫吡啶鹽21 (580 mg, 1.44 mmol)。產率：96%。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.18 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 1.33 (t,J = 6.9 Hz, 3H), 1.54 (m, 2H), 1.62 (m, 4H), 3.01 (m, 4H), 4.06 (q,J = 6.9 Hz, 3H), 4.17 (q,J = 7.1 Hz, 3H), 4.76 (s, 2H), 7.02 (d,J = 15.6 Hz, 1H), 7.07 (s. 1H), 7.08 (d,J = 3.4 Hz, 1H), 7.23 (dd,Jd = 6.4 Hz,Jd = 2.9 Hz, 1H), 8.15 (d,J = 15.6 Hz, 1H), 11.4 (brs, 1H)。步驟 2. (E)-2-(2-(2-(5- 氰基 -6- 側氧基 -2- 側硫基 -1,2,3,6- 四氫嘧啶 -4- 基 ) 乙烯基 )-6- 乙氧基苯氧基 ) 乙酸 (I-11) 向化合物21 (500 mg, 1.24 mmol)於EtOH (30 mL)中之溶液中添加1M NaOH (4.3 mL)。在室溫下繼續攪拌16 h。在真空中去除溶劑。使用水吸收粗製物，使用EtOAc (2 × 20 mL)洗滌兩次。藉由添加1N HCl來將pH調節至3以形成橙色粉末。收集固體，使用Et2 O洗滌，並在真空中乾燥以提供橙色固體形式之標題化合物I-11 (360 mg, 0.96 mmol)。產率：77%。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.34 (t,J = 6.8 Hz, 3H), 4.07 (q,J = 6.9, 2H), 4.64 (s, 2H), 6.98 (d,J = 16.5 Hz, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.26 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 8.27 (d,J = 16.5 Hz, 1H), 13 (s, 2H)；13 C NMR (100 MHz, DMSO) δ 14.7, 64.4, 69.4, 88.7, 114.8, 116.6, 117.2, 119.1, 124.7, 127.9,. 139.1, 146.5, 151.3, 156.8, 158.8, 170.4, 176.3；HPLC: 94.2%實例 29 ： (E)-2-(2-(2-(5- 氰基 -6- 側氧基 -2- 側硫基 -1,2,3,6- 四氫嘧啶 -4- 基 ) 乙烯基 )-6- 甲氧基苯氧基 ) 乙酸乙酯 ( 化合物 I-12) 向化合物5 (560 mg, 1.49 mmol)於乙醇(50 mL)中之經攪拌懸浮液中添加Amberlyst® 15 (100 mg)及分子篩。在回流下繼續攪拌過夜。在冷卻後，在真空中去除溶劑。使用DCM/MeOH之混合物溶解粗製酯並再次過濾以去除分子篩。然後藉由急速層析(洗脫劑：DCM/MeOH)純化混合物以提供黃色固體形式之標題化合物I-12 (440mg, 0.9 mmol)。產率：61%。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.19 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.15 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 7 (d,J = 16.5 Hz, 1H) 7.19 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 8.27 (d,J = 16.57 Hz, 1H), 13.04 (brs, 2H)；13 C NMR (100 MHz, DMSO) δ 14.2, 56.3, 60.8, 69.6, 88.7, 114.8, 115.8, 117.4, 119.1, 124.9, 127.9, 138.9, 146.2, 152.1, 156.8, 158.8, 168.9, 176.3；HPLC: 94.5%。實例 30 ： (E)-6-(2,3- 二羥基苯乙烯基 )-4- 側氧基 -2- 側硫基 -1,2,3,4- 四氫嘧啶 -5- 甲腈 ( 化合物 I-13) 向中間體6.2 (300 mg, 1.79 mmol)及2,3-二羥基苯甲醛(6.2b , 273 mg, 1.97 mmol)於乙醇(15 mL)中之經攪拌溶液中添加六氫吡啶(0.23 mL, 2.33 mmol)及分子篩。在回流下繼續攪拌過夜。在真空中去除溶劑。使用DCM/MeOH之混合物溶解粗製物並再次過濾以去除分子篩。使用水吸收固體且藉由添加3N HCl來將pH調節至3，隨後使用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。使用鹽水洗滌有機相，藉由Na2 SO4 乾燥並在真空下濃縮。對粗製物實施急速層析純化(洗脫劑：DCM/MeOH)以提供紅色固體形式之標題化合物I-13 (250 mg, 0.49 mmol)。產率：48%。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.72 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 6.87 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 6.96 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 16.3 Hz, 1H), 8.22 (d,J = 16.3 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 12.88 (brs, 2H)；13 C NMR (100 MHz, DMSO) δ 87.9, 115.2, 115.8, 117.7. 119.6, 119.6, 121.8, 140.6, 146, 157.3, 159.1, 176.5；HPLC: 94.5%。實例 31 ： (E)-2-(2-(2-(5- 氰基 -6- 側氧基 -2- 側硫基 -1,2,3,6- 四氫嘧啶 -4- 基 ) 乙烯基 )-4- 甲氧基苯氧基 ) 乙酸 ( 化合物 I-14) 步驟 1. (E)-2-(2-(2-(5- 氰基 -6- 側氧基 -2- 側硫基 -1,2,3,6- 四氫嘧啶 -4- 基 ) 乙烯基 )-4- 甲氧基苯氧基 ) 乙酸乙酯 ( 化合物 I-22) 向中間體6.2 (300 mg, 1.8 mmol)及中間體11.2 (476 mg, 1.1 mmol)於乙醇(15 mL)中之經攪拌溶液中添加六氫吡啶(0.23 mL, 2.34 mmol)及分子篩。在回流下繼續攪拌過夜。在冷卻後，收集固體，使用DCM/MeOH之混合物溶解並再次過濾以去除分子篩。去除溶劑且使用冰冷水吸收固體。將pH調節至3，收集所得黃色沈澱物並在真空中乾燥。獲得微黃色固體形式之中間體22 (500 mg, 1.29 mmol)。產率：71%。1 H NMR (200 MHz, DMSO) δ 1.20 (t,J = 6.9 Hz, 3H), 2.76 (s, 3H), 4.16 (q,J = 7 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 7.01-7.17 (m, 4H), 8.14 (d,J = 13.3 Hz, 1H), 13.05 (brs, 2H)。步驟 2. (E)-2-(2-(2-(5- 氰基 -6- 側氧基 -2- 側硫基 -1,2,3,6- 四氫嘧啶 -4- 基 ) 乙烯基 )-4- 甲氧基苯氧基 ) 乙酸 (I-14) 向化合物22 (480 mg, 1.24 mmol)於EtOH (20 mL)中之溶液中添加1M NaOH (5 mL)。在室溫下繼續攪拌16 h。在真空中去除溶劑。使用水吸收粗產物並使用EtOAc (2 × 20 mL)洗滌兩次。藉由添加1N HCl來將溶液之pH調節至3以形成橙色粉末。收集固體，使用Et2 O洗滌並在真空中乾燥以提供橙色固體形式之標題化合物I-14 (330 mg, 0.91 mmol)。產率：74%。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.76 (s, 3H), 4.76 (s, 2H), 6.99 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 8.14 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 13 (brs, 2H)；13 C NMR (100 MHz, DMSO) δ 55.8, 65.8, 88.6, 113.6, 114.6, 114.8, 117.8, 118.3, 124, 139.2, 151.5, 153.8, 156.8, 158.8, 170.2, 176.3；HPLC: 95.06%實例 32 ： (E)-2-(2-(2-(5- 氰基 -2-( 甲基硫基 )-6- 側氧基 -3,6- 二氫嘧啶 -4- 基 ) 乙烯基 )-6- 甲氧基苯氧基 ) 乙酸 ( 化合物 I-15) 步驟 1. (E)-2-(2-(2-(5- 氰基 -2-( 甲基硫基 )-6- 側氧基 -3,6- 二氫嘧啶 -4- 基 ) 乙烯基 )-6- 甲氧基苯氧基 ) 乙酸乙酯 (23) 向化合物12 (100 mg, 0.26 mmol)於DMSO (3mL)中之溶液中添加DIPEA (0.02 mL, 0.13 mmol)及MeI (0.01 mL, 0.13 mmol)。在室溫下繼續攪拌過夜。將所得混合物傾倒至水中。收集自溶液沈澱之固體，在減壓下乾燥，並藉由急速層析(洗脫劑：DCM/MeOH)純化以提供標題化合物23 (100 mg, 0.25 mmol)。產率：96%。步驟 2. (E)-2-(2-(2-(5- 氰基 -2-( 甲基硫基 )-6- 側氧基 -3,6- 二氫嘧啶 -4- 基 ) 乙烯基 )-6- 甲氧基苯氧基 ) 乙酸 (I-15) 向化合物23 (170 mg, 0.42 mmol)於EtOH (20 mL)中之懸浮液中添加1M NaOH (1.5 mL)。在室溫下繼續攪拌16 h。在真空中去除溶劑。使用水吸收粗製物並使用EtOAc (2 × 20 mL)洗滌兩次。藉由添加1N HCl來將溶液之pH調節至3以形成黃色沈澱物。收集所得固體，使用DCM、MeOH及丙酮洗滌並在真空中乾燥以提供微黃色固體形式之標題化合物I-15 (20 mg, 0.05 mmol)。產率：12%。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.65 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.64 (s, 2H), 7.15 (m, 3H), 7.38 (m, 1H), 8.63 (d,J = 15.5 Hz, 1H), 12.90 (brs, 1H), 13.45 (brs, 1H)；13 C NMR (100 MHz, DMSO) δ 13.6, 56.3, 69.6, 93.4, 115.4, 115.5, 118.9, 122.6, 124.9, 128.5, 137.8, 146.5, 152.5, 160.7, 163.9, 165.9, 170.6；HPLC: 92.7%實例 33 ： 3'-(5- 氰基 -6- 側氧基 -2- 側硫基 -1,2,3,6- 四氫嘧啶 -4- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 甲酸 ( 化合物 I-16) 步驟 1. (E)-3'-(2- 氰基 -3- 乙氧基 -3- 側氧基丙 -1- 烯 -1- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 甲酸乙酯 (24) 向中間體12.3 (254 mg, 1.01 mmol)及氰基乙酸乙酯(0.11 mL, 1.01 mmol)於乙醇(9 mL)中之溶液中添加六氫吡啶(3滴)。在室溫下繼續攪拌過夜。在真空中去除溶劑。使用水吸收粗製物，使用1N HCl酸化，並使用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機相，藉由Na2 SO4 乾燥，過濾，並在真空下濃縮以提供無色油狀物形式之標題化合物24 (350 mg, 1 mmol)。產率：98%。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.44 (t,J = 6.1 Hz, 3), 4.43 (q,J = 5.7 Hz, 2H), 7.56 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.64 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.83 (m, 2H), 8.05-8.11 (m, 2H), 8.19 (m, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.35 (s, 1H)。步驟 2. 3'-(5- 氰基 -6- 側氧基 -2- 側硫基 -1,2,3,6- 四氫嘧啶 -4- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 甲酸乙酯 (25) 向中間體24 (350 mg, 1 mmol)於乙醇(15 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (165.6 mg, 1.2 mmol)及硫脲(91.3 mg, 1.2 mmol)。在回流下繼續攪拌4 h。在減壓下去除溶劑。將粗製物吸收於水中且使用1N HCl酸化所得溶液並使用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機相並藉由Na2 SO4 乾燥。藉由急速層析純化粗製物，使用DCM/MeOH (2%，針對產物)洗脫，以提供黃色粉末形式之純中間體25 (100 mg, 0.29 mmol)。產率：28%。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.35 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 4.37 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 7.67 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.69-7.75 (m, 2H), 7.97-8.04 (m, 4H), 8.32 (s, 1H), 13.22 (s, 1H), 1343 (brs, 1H)。步驟 3. 3'-(5- 氰基 -6- 側氧基 -2- 側硫基 -1,2,3,6- 四氫嘧啶 -4- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 甲酸 (I-16) 向化合物25 (80 mg, 0.21 mmol)於EtOH (10 mL)中之溶液中添加1M NaOH (0.84 mL)。在80℃下繼續攪拌6 h。在真空中去除溶劑。將粗製物吸收於水中並使用EtOAc (2 × 20 mL)洗滌兩次。藉由添加1N HCl來將溶液之pH調節至3且然後使用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機相，藉由Na2 SO4 乾燥，過濾，並在真空中濃縮。使用Et2 O粉碎以提供微黃色固體形式之標題化合物I-16 (45 mg, 0.13 mmol)。產率：61%。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.65 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.74 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.99 (m, 4H), 8.35 (s, 1H), 13.2 (s, 1H), 13.3 (brs, 1H)；13 C NMR (100 MHz, DMSO) δ 91.1,127.9, 127.9, 128.4, 129.1, 129.5, 129.7, 130.1, 130.7, 131.5, 131.9, 139.5, 139.7, 158.7, 160.7, 167.4, 172.2。176.5;HPLC: 94.12%實例 34 ： (E)-2-(2- 乙氧基 -4-(2-(5- 硝基 -2,6- 二側氧基 -1,2,3,6- 四氫嘧啶 -4- 基 ) 乙烯基 ) 苯氧基 ) 乙酸 ( 化合物 I-17) 向中間體1.2 (305 mg, 1.78 mmol)及中間體13.2 (500 mg, 3.56 mmol)於正丁醇(6 mL)之經攪拌懸浮液中添加六氫吡啶(0.19 mL, 1.95 mmol)。在回流下繼續攪拌過夜。在冷卻後，收集固體，使用Et2 O洗滌並在真空中乾燥。使用EtOH吸收固體且使用2莫耳濃度之KOH溶液鹼化所得溶液且然後再攪拌6 h。在真空中去除揮發物。使用水吸收粗產物且使用3N HCl溶液將所得溶液酸化至pH 3。獲得微黃色固體形式之化合物I-17 (300 mg, 0.79 mmol)。產率：45%。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.34 (t,J = 6.8 Hz, 3H), 4.08 (q,J = 6.8 Hz, 2H) 4.75 (s, 2H), 6.88 (m, 2H), 7.12 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.67 (d,J = 16.1 Hz, 1H), 11.5 (brs, 1H), 11.78 (s, 1H), 12.98 (brs, 1H)。13 C NMR (100 MHz, DMSO) δ 151, 64.5, 65.2, 112.0, 112.3, 113.5, 123.4, 126.4, 128.1, 142.5, 148.2, 148.7, 149.7, 150.4, 157.1, 170.3；HPLC: 99.6%。 可根據上文用於化合物I-17之程序來合成下列化合物。化合物 I-25 化合物 I-26 化合物 I-27 化合物 I-28 化合物 I-30 化合物 I-31 化合物 I-32 化合物 I-37 化合物 I-38 化合物 I-39 化合物 I-40 化合物 I-41 化合物 I-42 化合物 I-43 化合物 I-44 化合物 I-45 化合物 I-46 化合物 I-47 化合物 I-48 。實例 35 ： (E)-6-(2-((1H- 四唑 -5- 基 ) 甲氧基 )-3- 甲氧基苯乙烯基 )-4- 側氧基 -2- 側硫基 -1,2,3,4- 四氫嘧啶 -5- 甲腈 ( 化合物 I-18) 向中間體6.2 (200 mg, 1.2 mmol)及中間體14.3 (309 mg, 3.56 mmol)於乙醇(15 mL)中之經攪拌溶液中添加六氫吡啶(0.26 mL, 2.6 mmol)。在回流下繼續攪拌過夜。在真空中去除溶劑。將粗製物吸收於H2 O中且使用NaOH糰粒鹼化所得溶液並使用EtOAc (20 mL)洗滌兩次。藉由添加3N HCl來將溶液之pH調節至7且使用EtOAc再次洗滌溶液。然後將水相酸化至pH 4且收集所得固體。在使用EtOAc粉碎之後，獲得純微黃色粉末形式之標題化合物I-18 (200 mg, 0.52 mmol)。產率：43%。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.79 (s, 3H), 5.48 (s, 2H), 6.93 (d,J = 16.5 Hz, 1H), 7.21-7.29 (m, 3H), 8.1 (d,J = 16.5 Hz, 1H), 13.1 (s, 1H)；13 C NMR (100 MHz, DMSO) δ 56.2, 64.1, 89.0, 114.8, 115.6, 117.8, 118.8, 125.9, 128.5, 137.9, 145.7, 152.8, 156.5, 158.8, 176.2；HPLC 95.1%。實例 36 ： (E)-2-(3-(2-(5- 氰基 -6- 側氧基 -2- 側硫基 -1,2,3,6- 四氫嘧啶 -4- 基 ) 乙烯基 ) 苯基 ) 乙酸 ( 化合物 I-19) 向中間體6.2 (250 mg, 1.15 mmol)及中間體15.3 (189 mg, 1.15 mmol)於正丁醇(10 mL)之經攪拌溶液中添加六氫吡啶(0.22 mL, 2.3 mmol)。在回流下繼續攪拌過夜。在真空中去除溶劑。使用H2 O吸收粗製物且使用NaOH糰粒鹼化所得水溶液並使用EtOAc (20 mL)洗滌兩次。藉由添加3N HCl來將溶液pH調節至5且然後使用EtOAc再次洗滌溶液。將水相酸化至pH 4且收集所得固體。藉由使用(DCM/MeOH)洗脫之急速層析純化混合物。在使用EtOAc粉碎之後獲得純微黃色粉末形式之標題化合物I-19 (60 mg, 0.19 mmol)。產率：17%。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.66 (s, 2H), 6.95 (d,J = 16.3 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.5 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.0 (d,J = 16 Hz, 1H), 12.4 (s, 1H), 12.99 (brs, 2H)；13 C NMR (100 MHz, DMSO) δ 39.1, 88.9, 115.0, 116.4, 127.0, 129.4, 129.4, 132.5, 134.3, 136.4, 143.3, 156.8, 159.0, 172.8, 176.6。實例 37 ： 2-(2-(2-(5- 氰基 -6- 側氧基 -2- 側硫基 -1,2,3,6- 四氫嘧啶 -4- 基 ) 乙基 ) 苯氧基 ) 乙酸 (I-20) 在氫氣氛下攪拌中間體20.1 、Lindlar觸媒(鉛毒性碳酸鈣載鈀)、THF及EtOH之混合物。後處理且純化以提供中間體20.2 。實例 38 ： 2-(2-((6- 側氧基 -2- 側硫基 -1,2,3,6- 四氫嘧啶 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 乙酸 (I-49) 利用氯化物49.2 使用於DCM中之三乙胺對中間體49.1 實施醯化以提供中間體49.3 。使用氫氧化鈉在乙醇中水解酯49.3 以提供化合物I-49 。實例 39 ： 2-(2-(2,6- 二側氧基 -1,2,3,6- 四氫嘧啶 -4- 甲醯胺基 ) 苯氧基 ) 乙酸 (I-50) 使用N -乙基-N ′-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(EDC)、羥基苯并三唑(HOBt)及三乙胺(Et3 N)於溶劑(例如二氯甲烷 (DCM)中偶合50.1 及50.1 以提供中間體50.3 。使用氫氧化鈉在乙醇中水解酯50.3 以提供化合物I-50 。實例 40 ： 2-(2-(2-(5- 氰基 -6- 側氧基 -2- 側硫基 -1,2,3,6- 四氫嘧啶 -4- 基 ) 環丙基 ) 苯氧基 ) 乙酸 (I-23) 如上文所繪示自香豆素開始來合成化合物I-23 。實例 41 ： 2-((3'-(5- 氰基 -6- 側氧基 -2- 側硫基 -1,2,3,6- 四氫嘧啶 -4- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 氧基 ) 乙酸 (I-24) 如上文所繪示自24.1 及24.2 開始來合成化合物I-24 。實例 42 ： (E)-2-(2-(2-(2,6- 二甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 乙烯基 )-6- 甲氧基苯氧基 ) 乙酸 (I-33) 實例 43 ： (E)-2-(2-(2-(6- 氯 -5- 氰基 -2- 側硫基 -2,3- 二氫嘧啶 -4- 基 ) 乙烯基 )-6- 甲氧基苯氧基 ) 乙酸 (I-34) 對中間體25.1 實施氯化，隨後使用六氫吡啶在n -BuOH中在中間體34.1 與醛34.2 之間實施克諾維納蓋爾型應反以提供化合物I-34 。實例 44 ： 2-{2-[2-(5- 氰基 -6- 側氧基 -2- 側硫基 -1,2,3,6- 四氫 - 嘧啶 -4- 基 )- 乙烯基 ]-6- 乙氧基 - 苯氧基 }- 乙醯胺 ( 化合物 I-35) 向中間體25.1 (200 mg, 1.2 mmol)及中間體35.1 (295 mg, 1.32 mmol)於乙醇(15 mL)中之經攪拌溶液中添加六氫吡啶(0.2 mL, 1.80 mmol)及分子篩。在回流下繼續攪拌過夜。在冷卻後，收集固體，使用Et2 O洗滌並在真空中乾燥。將六氫吡啶鹽溶於10 % KOH水溶液中並再攪拌2 h。然後藉由添加3N HCl來將pH調節至4。收集所得固體並使用冷水及丙酮洗滌以提供微黃色固體形式之標題化合物I-35 (303 mg, 0.84 mmol)。產率：70 %。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.34 (t,J = 6.9 Hz, 3H), 4.07 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 7 (d,J = 16.5 Hz, 1H), 7.12-7.17 (m, 2H), 7.26 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 8.27 (d,J = 16.5 Hz, 1H), 12.95 (brs, 1H), 13.04 (s, 1H)。13 C NMR (100 MHz, DMSO) δ 14.7, 40.1, 64.5, 69.4, 88.7, 114.8, 116.6, 117.3, 119.1, 128, 139.1, 146.5, 151.3, 156.9, 158.8, 170.4, 176.3；HPLC: 95.2%。實例 45 ： 4- 側氧基 -6- 苯乙烯基 -2- 側硫基 -1,2,3,4- 四氫 - 嘧啶 -5- 甲腈 ( 化合物 I-54) 向中間體25.1 (250 mg, 1.15 mmol)及中間體54.1 (0.13 mL, 1.27 mmol)於乙醇(15 mL)中之經攪拌溶液中添加六氫吡啶(0.23 mL, 2.3 mmol)及分子篩。在回流下繼續攪拌過夜。在冷卻後，收集固體，使用DCM/MeOH之混合物溶解，並再次過濾以去除分子篩。使用Et2 O洗滌粗產物並在真空中乾燥以提供微黃色固體形式之標題化合物I-54 (250 mg, 0.97 mmol)。產率：85%。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.95 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 7.49 (m. 3H), 7.66 (m, 2H), 8.02 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 12.9 (brs, 1H), 13.10 (s, 1H)。13 C NMR (100 MHz, DMSO) δ 89.1, 114.8, 116.1, 128.5, 128.5, 129.1, 129.5, 129.5, 134.3, 143.7, 156.4, 158.8, 176.3；HPLC: 96.4%。實例 46 ： 6-[2-(3- 乙氧基 -2- 羥基 - 苯基 )- 乙烯基 ]-4- 側氧基 -2- 側硫基 -1,2,3,4- 四氫 - 嘧啶 -5- 甲腈 ( 化合物 I-56) 向中間體25.1 (250 mg, 1.15 mmol)及中間體10.1 (211 mg, 1.27 mmol)於乙醇(15 mL)中之經攪拌溶液中添加六氫吡啶(0.23 mL, 2.3 mmol)及分子篩。在回流下繼續攪拌過夜。在冷卻後，收集固體，使用DCM/MeOH之混合物溶解，並再次過濾以去除分子篩。使用Et2 O洗滌粗產物並在真空中乾燥。將所分離六氫吡啶鹽產物溶於10 % KOH中並再攪拌2 h。藉由添加3N HCl來將pH調節至4且收集所得固體並在真空中乾燥。在使用丙酮粉碎之後，獲得微黃色固體形式之標題化合物I-54 (250 mg, 0.97 mmol)。產率：85%。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.36 (t,J = 6.9 Hz, 3H), 4.08 (q,J = 6.8 Hz, 3H), 6.85 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.1 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 8.24 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 9.56 (s, 1H), 12.97 (brs, 1H), 13.01 (s, 1H)。13 C NMR (100 MHz, DMSO) δ 14.8, 64.6, 88.3, 115.1, 115.4, 116, 119.7, 121, 121.4, 140.4, 147.3, 157, 158.9, 176.3；HPLC: 94.4%。實例 47 ： 6-[2-(2,3- 二甲基 - 苯基 )- 乙烯基 ]-4- 側氧基 -2- 側硫基 -1,2,3,4- 四氫 - 嘧啶 -5- 甲腈 ( 化合物 I-59) 向中間體25.1 (200 mg, 1.2 mmol)及 2,3-二甲基苯甲醛(59.1 , 0.2 mL, 1.32 mmol)於正丁醇(10 mL)之經攪拌懸浮液中添加六氫吡啶(0.12 mL, 1.31 mmol)且在回流下繼續攪拌過夜。收集所得固體，使用冷Et2 O洗滌，並在真空中乾燥。使用1M KOH溶液(20 mL)吸收固體並再攪拌6 h。使用冷水稀釋粗製混合物，使用3N HCl酸化至pH 3，且收集所得固體。在急速層析純化粗製物 (洗脫劑：DCM/MeOH)之後，獲得微黃色固體形式之標題化合物I-59 (68 mg, 0.24 mmol)。產率：20%。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.28 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 6.80 (d,J = 16.2 Hz, 1H), 7.2 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.3 (d,J = 16.2 Hz, 1H), 13.1 (s, 2H)；13 C NMR (100 MHz, DMSO) δ 15.5, 20.4, 89, 115.1, 117.4, 124.2, 126.4, 132.4, 133.5, 137.2, 137.8, 142.1, 156.4, 158.8, 176.3。HPLC: 98.6%。實例 48 ： 3'-(5- 氰基 -6- 側氧基 -2- 側硫基 -1,2,3,6- 四氫 - 嘧啶 -4- 基 )- 聯苯 -2- 甲酸 ( 化合物 I-66) 步驟 1. 3'-(2- 氰基 -2- 乙氧基羰基 - 乙烯基 )- 聯苯 -2- 甲酸乙酯 (26) 向中間體17.2 (350 mg, 1.46 mmol)及氰基乙酸乙酯(0.15 mL, 1.46 mmol)於乙醇(15 mL)中之溶液中添加六氫吡啶(3滴)且在室溫下繼續攪拌過夜。在真空中去除溶劑。使用水吸收粗製殘餘物，使用1N HCl酸化，並使用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機相，藉由Na2 SO4 乾燥，過濾，並在真空中濃縮以提供微黃色油狀物形式之標題化合物26 (430 mg, 1.23 mmol)。產率：84%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 1.06 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 1.41 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 4.13 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 4.40 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 7.37 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.46-7.59 (m, 4H), 7.87 (s, 1H), 7.94 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 8.08 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.3 (s, 1H)。步驟 2. 3'-(5- 氰基 -6- 側氧基 -2- 側硫基 -1,2,3,6- 四氫 - 嘧啶 -4- 基 )- 聯苯 -2- 甲酸乙酯 (27) 向中間體26 (400 mg, 1.05 mmol)於乙醇(15 mL)中之經攪拌溶液中添加K2 CO3 (362 mg, 2.63 mmol)及硫脲(80 mg, 1.05 mmol)且在回流下繼續攪拌4 h。在真空中去除溶劑。將粗製殘餘物吸收於水中且使用1N HCl酸化所得溶液並使用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機相，藉由Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由急速層析純化粗產物，使用DCM/MeOH (2%，針對產物)洗脫，以提供黃色粉末之純中間體27 (165 mg, 0.43 mmol)。產率：41%。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.94 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 4.04 (q,J = 7.07 Hz, 2H), 7.49-7.62 (m, 4H), 7.69 (t, J = 7.66 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 13.2 (s, 1H), 13.39 (brs, 1H)。步驟 3. 3'-(5- 氰基 -6- 側氧基 -2- 側硫基 -1,2,3,6- 四氫 - 嘧啶 -4- 基 )- 聯苯 -2- 甲酸 (I-66) 向化合物27 (150 mg, 0.4 mmol)於EtOH (10 mL)中之經攪拌溶液中添加1M NaOH (4 mL)且在80℃下繼續攪拌6 h。在真空中去除溶劑且將粗製殘餘物吸收於水中並使用EtOAc (2 × 20 mL)洗滌兩次。藉由添加1N HCl來將溶液之pH調節至3且然後使用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機相，藉由Na2 SO4 乾燥，過濾，並在真空中濃縮。在急速層析純化(洗脫劑：DCM/MeOH)之後，獲得白色固體形式之標題化合物I-66 (40 mg, 0.11 mmol)。產率：29%。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.52 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.64 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.82 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 12.9 (s, 1H), 13.2 (s, 1H), 13.4 (s, 1H)；13 C NMR (100 MHz, DMSO) δ 90.7, 115.3, 127.9, 128.1, 128.3, 128.7, 129.8, 131.1, 131.5, 132, 132.7, 140.2, 141.1, 158.9, 160.9, 169.4；HPLC: 98.5%。 I.生物活性 實例 49 ： ACMSD1 抑制之測定 藉由在分光光度活體外分析中量測3OH-鄰胺基苯甲酸至產物(亦即ACMS)之轉化來測定本文所揭示化合物之ACMSD1抑制活性。 在25℃下培育由3-羥基鄰胺基苯甲酸(3OH-HA)、3-羥基鄰胺基苯甲酸3,4-二氧酶(HAO)及表現重組酶之大腸桿菌(E. coli )BL21 (DE3)細胞之透析粗製提取物組成之分析前混合物，且監測360 nm下吸光度增加(因自3OH-HA形成ACMS)。在約2 min內完成反應之後，添加ACMSD1溶液之等分試樣(自過度表現重組酶之巴斯德畢赤酵母(Pichia Pastoris )製得並純化)，且以15秒間隔追蹤360 nm下吸光度之降低。藉由將3OH-HA濃度自2 μM改變至20 μM來探究ACMS濃度對酶活性之效應。藉由使用Lineweaver-Burk圖線自初始速度數據來計算動力學參數。 藉由自上述值扣除不含ACMSD之對照反應混合物之值來計算由ACMSD1引起之吸光度降低的速率。一單位ACMSD活性指示為在25℃下每分鐘轉化1 mmol ACMS之酶量。不存在或減小ACMSD1活性(例如藉由使用ACMSD抑制劑)可產生緩慢ACMS自發降解(亦即環化形成喹啉酸)。 於10μM HAA濃度下在下表1中之化合物存在下測定酶促活性。在約5 μM及10μM之濃度下測試化合物且計算展示高於50%之抑制活性之化合物之IC50 。結果展示於表1中。 ACMSD活性展示於表2中。「A」指示IC50 ＞ 0.1 μM，「B」指示IC50 介於約0.1 μM至約1μM之間，且「C」指示IC50 為約1 μM至約2 μM。 表1： 實例 50 ： HEK293T 細胞中之 ACMSD-1 調節之測定 將HEK293T細胞(ATCC)接種至6孔板中且使用Fugene HD轉染以瞬時表現ACMSD。在轉染後24 hr，使用不同濃度之式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽將細胞刺激48 hr至72 hr，且然後裂解以藉由在分光光度活體外分析中量測3OH-鄰胺基苯甲酸至產物(亦即α-胺基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛，ACMS)之轉化來量測ACMSD活性。藉由Bradford分析來檢測細胞裂解物中之全蛋白內容物之量。使用此值獲得在所有試樣中正規化之酶之特異性活性(mU/ml或ΔE/Δt/mg總蛋白質)。 ACMSD-1酶已知表現於肝、腎及腦中；由此測試該等細胞類型之可用細胞系以測定ACMSD之表現程度。測定ACMSD-1是否不表現於來自肝及腎之經轉變細胞系(例如HepG2、HEK293T、Hep3B等)中。對ACMSD實施轉染以在不同細胞背景(例如COS-7、HEK293T及HepG2)中表現酶。HEK293T細胞背景已證實為最佳系統，其具有最高蛋白質產生，從而容許穩定量測ACMSD1酶活性。此很可能係由於在HEK293T中所觀察到之較佳轉染效能。 在已確定最佳刺激時間及轉染方案下，使用不同濃度之式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)之化合物(約50 nM至約5 uM)刺激細胞。實例 51 ： 經本發明化合物處理之人類原代肝細胞中之 NAD+ 含量之測定 在經式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽處理之人類原代肝細胞中測定NAD+ 濃度或含量。使用媒劑(NT)作為對照。 運行至少三個實驗，其中在接種48 hr之後使用不同濃度之式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽(0.5 μM及5 μM)處理原代肝細胞。每24 hr更換化合物，且然後直接收穫細胞且使用ACN/H2 O (比率5:1)裂解。使用LCMS/MS檢測及量測NAD+ 濃度/含量。實例 52 ： 經本發明化合物處理之人類原代肝細胞中之 NAD+ 含量之測定 在經式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及MEHP (已知ACMSD抑制劑)處理之人類原代肝細胞中測定NAD+ 濃度或含量。使用MEHP作為對照。 運行至少三個實驗，其中在接種48 hr之後使用不同濃度之式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽(0.5 μM、5 μM及50 μM)處理原代肝細胞。每24 hr更換化合物，且然後直接收穫細胞且使用ACN/H2 O (比率5:1)裂解。使用LCMS/MS檢測及量測NAD+ 濃度/含量。實例 53 ： AML-12 細胞及鼠類原代肝細胞中之 SOD2 活性之調節 量測經式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽處理之AML-12細胞及鼠類原代肝細胞中之SOD-2活性調節。 自ATCC獲得小鼠肝細胞細胞系AML-12 (α小鼠肝12)且在37℃下於5% CO2 /95%空氣之加濕氣氛中在補充有0.005 mg/ml胰島素、0.005 mg/ml轉鐵蛋白、5 ng/ml硒、40 ng/ml地塞米松(dexamethasone)及1%慶大黴素(gentamycin)之達爾伯克氏改良伊格爾氏培養基(Dulbecco’s Modified Eagle Medium)/營養物混合物F-12 (DMEM / F-12)中生長。首先將ACMSD抑制劑在DMSO中自粉末稀釋至儲備濃度為1 mM。使用水將此儲備液進一步稀釋至濃度為100 μM以用於細胞處理。 藉由膠原酶灌注方法自8-12週齡C57BL/6J小鼠製備原代肝細胞。向小鼠肝灌注漢克氏平衡鹽溶液(Hank's balanced salt solution) (HBSS, KCl, 5.4 mM；KH2 PO4 , 0.45 mM；NaCl, 138 mM；NaHCO3 , 4.2 mM；Na2 HPO4 , 0.34 mM；葡萄糖，5.5 mM；HEPES, 1 M；EGTA, 50 mM；CaCl2 , 50 mM；pH 7.4)。然後經由門靜脈以5 ml/min之速率洗滌肝。在洗滌之後，向肝灌注膠原酶(0.025%)溶液。藉由台盼藍方法評細胞存活率。使用包含10% FCS、10單位/ml青黴素(penicillin)及HEPES (用於緩衝)之DMEM培養基(Gibco)平鋪經分離原代肝細胞。將細胞在37℃下於5% CO2 /95%空氣之加濕氣氛中維持於培養物中。在黏附6-8 hr之後，使用含有不同濃度之ACMSD抑制劑(亦即式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽)之培養基或使用相應濃度之DMSO (作為對照)代替此培養基。若未具有不同指示，則在約24 hr後收穫原代肝細胞。 然後在含有1 mM EGTA (Sigma)、210 mM甘露醇(Sigma)及70 mM蔗糖(AMRESCO)之20 mM pH 7.2 HEPES緩衝液(Gibco)中裂解原代肝細胞或AML-12細胞。使用Bradford分析(BioRad)測定總蛋白質濃度。在ACMSD抑制劑處理之後於不同時間藉由SOD分析套組(Cayman Chemical)根據製造商說明書來測定SOD-2活性。為特異性檢測SOD2活性，將2 mM氰化鉀添加至分析中，其抑制Cu/Zn-SOD及細胞外SOD，從而使得僅檢測Mn-SOD (SOD-2)活性。使用Victor X4多標記讀板儀(Perkin-Elmer)在450 nm下測定吸光度。根據標準曲線及所量測蛋白質濃度以U/ml/mg蛋白質來表示結果。 藉由量測SOD2活性來探測氧化應力抗性路徑。實例 54 ： 鼠類原代肝細胞中之 NAD+ 含量之測定 在經式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽處理之人類原代肝細胞中測定NAD+ 濃度。 使用酸性提取方法提取NAD+ 。收集試樣且在70%冰冷高氯酸(HClO4 )中均質化。在藉由添加碳酸鉀(K2 CO3 )來粒化不溶性蛋白質部分之後，藉由高效液相層析(HPLC)分離試樣且藉由質譜進行分析。藉由Bradford分析來量化糰粒中之蛋白質且用於正規化。 檢驗將原代肝細胞暴露至5 nM、10 nM及50 nM式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)或其醫藥上可接受之鹽之ACMSD抑制劑24小時時細胞內NAD+ 濃度之顯著及劑量依賴性增加。實例 55 ： 經本發明化合物處理之 AML-12 細胞、 Hepa-1.6 細胞及一級鼠類肝細胞中之 SIRT1 調控基因之 RT-qPCR 分析 在經式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽處理之AML-12細胞、Hepa-1.6細胞及原代鼠類肝細胞中分析ACMSD及已知由SIRT1 (嚴格NAD+ 依賴性之酶，例如Pgc1a 、Sod1、Sod2 (MnSOD))調控之基因之基因表現。 使用不同濃度之式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽處理細胞(AML-12、Hepa-1.6、HEK-293、原代人類及鼠類肝細胞)。使用TRIzol (Invitrogen)根據製造商說明書自細胞提取總RNA。使用DNase處理RNA，且將2 μg RNA用於逆轉錄(RT)。將50×經稀釋cDNA用於RT-定量PCR (RT-qPCR)反應。使用Light-Cycler系統(Roche Applied Science)及qPCR Supermix (QIAGEN)利用所指示引子來實施RT-qPCR反應。將至少三個技術重複之平均值用於每一生物數據點。 基因之mRNA表現程度之劑量依賴性增加已知由SIRT1 (嚴格NAD+ 依賴性之酶，例如Pgc1a 、Sod2 (MnSOD))調控，但並不由Sod1 (Cu-Zn SOD)調控。使用式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)之化合物(5 nM - 500 nM範圍)將原代小鼠肝細胞處理24 hr且觀察表現程度及Pgc1a 及Sod2 (MnSOD)之mRNA濃度之變化。mRNA表現發生變化與活化SIRT1、隨後藉由抑制ACMSD1活性來誘導NAD+ 濃度一致。實例 56 ： MDCK 細胞中之卡斯蛋白酶 3/7 活性之調節 實施活體外研究以測定式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽對MDCK細胞中之急性腎損傷之效應。 在含有胎牛血清(FBS) (最終濃度為10%)之經基礎培養基ATCC調配之鷹氏最低必需培養基(Eagle's Minimum Essential Medium) (目錄號30-2003)中培養MDCK細胞(MDCK (NBL-2) ATCC® CCL-34™)。將10,000個細胞平鋪於96孔中且在細胞平鋪之後24小時使用補充有1% FBS之新鮮培養基更換培養基。然後使用順鉑(50µM，16 hr)誘導細胞損傷。與順鉑組合或在添加順鉑之前1小時添加不同濃度(約1μM至約125μM)之式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽(於1% DMSO中)。 根據標準程序使用發光信號讀出在Victor V讀板儀(PerkinElmer)上來測定卡斯蛋白酶3/7活性(Promega)。一式三份實施每一實驗/條件。 將卡斯蛋白酶活性分析為正規化至僅順鉑(100%之卡斯蛋白酶活性)及媒劑處理細胞(0%之卡斯蛋白酶活性)之效應百分比。藉由GraphPad軟體分析數據。使用單因子方差分析(鄧奈特多重對比測試(Dunnett’s Multiple Comparison test))進行統計學分析。 使用不同濃度之式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽處理MDCK細胞。實例 57 ： 細胞毒性及 hERG 篩選 細胞毒性：將20000個HePG2及AML-12細胞接種於96孔板(Viewplate PerkinElmer)中。使用HP D300數位分配器實施式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之劑量-反應，其中該化合物之濃度介於10 nM至300 μM之間且在培養基中具有恆定之1% DMSO。將細胞在37℃下刺激4 hr；使用上清液實施LDH釋放(Cytotox-one, Promega)以作為之壞死之量度，同時裂解細胞以檢測ATP濃度，從而用於根據製造商說明書來測定細胞存活率(Celltiter-glo, Promega)。 使用Predictor hERG分析套組(Invitrogen) (含有來自經hERG鉀通道及高親和力紅色螢光hERG通道配體(示蹤劑)穩定轉染之中國倉鼠卵巢細胞之膜製劑)來測定式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之hERG通道親和力結合。藉由置換示蹤劑以降低螢光偏振之能力來鑑別結合至hERG通道蛋白之化合物(競爭劑)。將各孔中DMSO之最終濃度維持於1%。根據製造商方案(Invitrogen)來實施分析。實例 58 ： C57BL/6J 及 KK-Ay 小鼠中之抗糖尿病效應 對雄性C57BL/6J及KK-Ay小鼠實施葡萄糖耐受性測試以測定式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽對葡萄糖濃度及胰島素濃度之效應。 分別自(例如)查理士河(Charles River)法國實驗室及日本CLEA獲得小鼠6-7週齡雄性C57BL/6J及KK-Ay。使小鼠自8週齡開始進食規則混合飼料(CD-Harlan 2018)、高脂肪飲食(HFD-Harlan 06414)。將式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽與HFD在180 mg kg-1 食物下混合。基於日食物攝入，此產生約15 mg kg-1 體重之日劑量。在收穫血液及組織用於RNA分離、脂質量測及組織學分析之前將小鼠禁食4 hr。使用Oxymax裝置(Columbus Instruments)量測氧消耗。實施組織學分析及透射電子顯微術。 在禁食過夜之動物中實施口服葡萄糖耐受性測試。藉由胃管灌食以2 g/kg之劑量投與葡萄糖。在禁食4 hr之動物中實施腹膜腔內胰島素耐受性測試。以0.75 U/kg體重之劑量注射胰島素。使用Maxi套組血糖測計儀4 (Bayer Diagnostic)或Glucose RTU (bioMerieux Inc.)量化葡萄糖且藉由ELISA (Cristal Chem Inc.)量測血漿胰島素濃度。藉由ANOVA或司徒登氏t-測試(Student’s t-test)測定統計學差異。實例 59 ： 具有 LepR 突變之 db/db 小鼠中之抗糖尿病及肥胖症效應 在遺傳性肥胖Leprdb /J (db/db)小鼠中實施式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之抗糖尿病效應之研究。 根據FELASA方案將動物飼餵及飼養於溫度-及濕度受控環境中。自三週齡，使小鼠進食高脂肪飲食(HFD) (Harlan 06414)。在糖尿病性8週齡db/db及野生型(wt)參考中開始大部分藥理學研究。 亞慢性干預 使用式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽每天一次在5-6 PM之間於暗期開始(6 PM)之前治療db/db小鼠14天。在將小鼠禁食4 hr之後於第一劑量之前及在在最後劑量之後18 ± 2 hr時收集血樣。測定每一血樣之葡萄糖濃度。 急性干預葡萄糖 在明期開始(6 AM)之後於6-8 AM之間在隨機進食之db/db小鼠中收集初始血樣，然後投與式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，限制進食，且在治療後4 hr收集第二血樣。此後，對小鼠實施口服葡萄糖耐受性測試(OGTT1: 1 g葡萄糖/kg身體質量)且在每一葡萄糖攻擊之後0.5、1、2、3及4 hr測定血糖濃度。 血糖正常 - 高胰島素箝分析 使db/db小鼠在氯胺酮(ketamine)/甲苯噻嗪(xylazine)麻醉下接受永久性頸靜脈導管。在第6至7天，限制後一(在6 AM之後)進食。將清醒小鼠置於特大大鼠抽血固定器中且藉由熱墊升溫。然後使導管端連結至CMA402幫浦(Axel Semrau, Sprockhoevel, Germany)中之注射器。在110分鐘之經預處理連續[3-3 H]葡萄糖輸注(1.85 kBq/min)之後，收集血樣以測定血漿胰島素、葡萄糖及 [3-3 H]葡萄糖濃度且計算基礎內源性葡萄糖出現速率。然後使小鼠經由胃管灌食接受媒劑或式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 隨後，使用含有胰島素(36 pmol/kg*min-1 ；HumulinR, Lilly, USA)之[3-3 H]葡萄糖輸注(3.7 kBq/min)開始葡萄糖-1箝，從而使得血漿胰島素濃度產生中等淨增加。每10分鐘量測血糖濃度且藉由調節20%葡萄糖輸注(GIR)之速率來確立靶糖血症。在第120分鐘時，經靜脈內給予2-去氧-D-[1-14 C]葡萄糖(370 kBq)。在第30、60、90、100、110、120、122、125、130及140分鐘收集血樣。然後將小鼠處死(亦即經由靜脈內氯胺酮/甲苯噻嗪過量)。收集腓腸肌及附睪脂肪組織，立即速凍於液氮中，且儲存於-80℃下。自組織提取2-[14 C]去氧葡萄糖-6-磷酸鹽且計算葡萄糖攝取速率(Rg)。 在蒸發[3 H2 O]之後於去蛋白血漿中測定血漿[3 H]-及[14 C]放射性。基礎條件下及葡萄糖箝第60至90分鐘及第90至120分鐘之間之葡萄糖通量估計如下：全身葡萄糖消失速率(Rd) = [3-3 H]GIR (dpm/min)/血漿[3-3 H]葡萄糖比活性(dpm/min*mol)；基礎Ra=[3-3 H]GIR (dpm/min)/血漿[3-3 H]葡萄糖比活性(dpm/min*mol)；葡萄糖-箝Endo Ra = GIR˗Rd。自Perkin Elmer (Germany)獲得Ultima-Gold閃爍混合劑、放射性同位素及Tri-Carb2910TR。 來自血液、血漿、尿之分析 自側面尾部靜脈收集血樣。使用血糖測計儀(Contour, Bayer Vital, Germany)量測血糖，使用比色Glucose LabAssay (Wako, Germany)量測尿及血漿葡萄糖，且使用A1cNow+ (Bayer Vital)或Clover分析儀(Inopia, South Korea)量測HbA1c。 疾病發作及存活之分析 疾病發作定義為個體峰體重在逐漸損失之前之最後日期。疾病階段定義如下：疾病早期定義為峰體重至損失10%之峰體重之間之持續時間。疾病晚期定義為峰體重損失10%至疾病末期之間之持續時間。疾病末期定義為，動物不再能在連續三個試驗中在側放時於30 s內站平之日。在疾病末期對動物實施安樂死。 體組成量測 每週評價體重並持續至少13週。解剖褐色脂肪組織(BAT)及性腺白色脂肪組織(WAT)且在指示年齡下稱重。藉由DEXA (PIXImus DEXA；GE)測定總無脂肪物質、WAT %及BMD (骨礦物質密度)。 間接量熱、食物攝入及活性 首先將動物稱重且使其適應測試籠。每20 min使用Oxymax綜合實驗室動物監測系統(CLAMS) (Columbus Instruments)量測氧體積(VO2 )及二氧化碳產生體積(VCO2 )且報告為正規化至體重之每小時之平均VO2 (mL/h/kg)。使用CLAMS機器，同時量測藉由紅外光束中斷所獲得之活性計數及食物攝入。更具體而言，藉由自實驗開始時粉末狀食物糰粒之起始重量推導實驗結束時之重量來量測食物攝入。為補充此實驗且對照可影響進食行為之新穎環境，亦實施更「人工」實驗，其中每天將設定重量之食物糰粒同時置於容納小鼠之清潔居住籠中。第二天，記錄剩餘糰粒之重量且自起始重量推導。連續實施此實驗14天。亦每天記錄每一小鼠之體重。每一基因型之結果類似於自CLAMS所獲取之結果。 統計學分析。 考慮到1-β大於0.9且在統計學上較大，自先前試驗性研究估計適當組數。實施單因子或兩因子方差分析(邦弗朗尼事後測試(Bonferroni post-test))或t-測試。實例 60 ： 對小鼠中之非酒精性脂肪肝病 (NAFLD) 及非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 之效應 實施研究以測定式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽對進食高脂肪及高蔗糖飲食之雄性C57BL/6J之非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的效應。 將雄性C57BL/6J小鼠(The Jackson實驗室，Bar Harbor, Maine, USA)在21-23℃下飼養於14 hr明亮-10 hr黑暗循環下且在整個實驗期間隨意獲取水。自6週齡開始，向小鼠進食含有44.6%源自脂肪之kcal (其中61%係飽和脂肪酸)及40.6%源自碳水化合物之kcal (主要係蔗糖，340 g/kg飲食)之「西方」 HF-HSD (TD.08811, 45% kcal脂肪飲食，Harlan Laboratories Inc., Madison, Wisconsin, USA)或正常混合飼料飲食(NCD) (作為對照，V1534-000 ssniff R/M-H, ssniff Spezialdiäten GmbH, Soest, Germany)。然後使用式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或對照治療動物4、12或20週(對於每一時間點，n = 8/組)，然後將其處死。 每週在同一天監測體重及食物攝入。在使用戊巴比妥鈉(sodium pentobarbital) (腹膜腔內注射，50 mg/kg體重)鎮靜之後，藉由雙能量X射線吸收測定儀(DEXA) (PIXImus densitometer, Lunar Corp., Madison, Wisconsin, USA)分析總脂肪質量。在6 hr禁食小鼠中實施腹膜腔內葡萄糖耐受性測試(IPGTT)。在即將投與葡萄糖之前(時間點0 min)及在投與葡萄糖之後15、30、60、90及150 min (1 g葡萄糖/kg體重)，使用Bayer Contour血糖測計儀量測尾部靜脈葡萄糖濃度。使用以下胰島素抗性穩態模型(HOMA-IR)指數來計算胰島素抗性：(禁食胰島素(ng/mL) ×禁食葡萄糖(mg/dL))/405。 處死 在6 hr禁食期之後，使用戊巴比妥鈉(腹膜腔內注射，50 mg/kg體重)麻醉小鼠且藉由經由心臟穿刺採血來處死。藉由離心在肝素化注射器中收集之血液(6000 rpm，5 min，在4℃下)來獲得血漿。將組織以及血漿速凍於液氮中或儲存於-80℃下直至進一步生物化學及分子分析為止或保存用於組織學分析。 組織學分析 通常將肝試樣固定於經緩衝福馬林(formalin) (4%)中且包埋於石蠟中。使用H&E及天狼猩紅將連續4 mm厚切片染色以評價纖維化。使用油紅O將冷凍肝切片染色以評價脂質累積。藉由不瞭解飲食條件或手術干預之肝病理學家專家路徑分析所有肝生檢。根據NASH-Clinical Research Network準則對皮脂腺病、活動性及纖維化進行半定量評分。將皮脂腺病之量(含有脂肪滴之肝細胞之百分比)評分為0 (＜5%)、1 (5-33%)、2 (＞33-66%)及3 (＞66%)。將肝細胞氣脹分類為0 (無)、1 (較少)或2 (許多細胞/顯著氣脹)。將小葉發炎之病灶評分為0 (無病灶)、1 (＜2個病灶/200×視野)、2 (2-4個病灶/200×視野)及3 (＞4個病灶/200×視野)。將纖維化評分為階段F0 (無纖維化)、階段F1a (輕度，3區，竇周纖維化)、階段F1b (中等，3區，竇周纖維化)、階段F1c (門/門脈纖維化)、階段F2 (竇周及門/門脈纖維化)、階段F3 (橋接纖維化)及階段F4 (硬化)。基於公開組織學準則來診斷NASH。使用NAS (NAFLD活動性評分)以皮脂腺病、肝細胞氣脹及小葉發炎之評分之未加權和形式來評價疾病嚴重程度。在目測控制下調整纖維化檢測臨限值之後藉由來自洋地黃化天狼猩紅染色切片之形態測定使用Aperio系統來量化纖維化百分比。結果表示為膠原面積比。實例 61 ：對甲硫胺酸及膽鹼缺陷小鼠中之非酒精性脂肪肝病 (NAFLD) 及非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 之效應 實施研究以測定式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽對進食甲硫胺酸及膽鹼缺陷飲食之雄性野生型小鼠之非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的效應。 使用在12小時明亮/黑暗循環中飼養且自由獲取食物及水之野生型小鼠。每一時間點分析至少5隻動物。重複所有實驗至少三次。對於飲食治療而言，向重25 g之8-12週齡雄性小鼠進食甲硫胺酸-及膽鹼缺陷飲食(MCD，用於誘導NASH)或混合飼料飲食(作為對照)。NAFLD及NASH之動物實驗及評估係如上文在實例40中針對進食高脂肪及高蔗糖飲食之小鼠所闡述。實例 62 ： 對進食高膽固醇之 LDL-R 剔除小鼠之動脈粥樣硬化之效應 實施研究以測定式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽對進食高膽固醇之LDL-R剔除小鼠之動脈粥樣硬化的效應。 將LDL-R剔除(KO)小鼠與C57BL/6J菌株回交10代，從而產生同基因型C57BL/6J動物。所用對照係所有實驗中之同胎幼仔。使用式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或對照治療動物。在開始致動脈粥樣化飲食(TD94059；Harlan)之後12週將小鼠處死，然後使用PBS灌注心臟及主動脈且隨後固定(Shandon Formal Fixx, Thermo Scientific)。藉由主動脈根之油紅O染色評價動脈粥樣硬化且使用MetaMorph軟體量化。使用COBAS C111 (Roche)中之適當套組量測生物化學參數。對於活體內脂多醣(LPS)研究而言，向小鼠經腹膜腔內注射100 mg LPS，且自尾部靜脈獲取血液。使用小鼠TNFα ELISA Ready-SET-Go! (eBioscience)分析量化TNFα濃度。使用Advia2120 (Siemens Healthcare Diagnostics)測定血細胞計數。 使用司徒登氏t測試來計算統計學顯著性。在多個測試之情形下(亦即對比兩個以上組)，在此測試之前進行ANOVA測試。P ＜ 0.05可視為統計學顯著。結果代表平均值± SEM。實例 63 ： 對 Sco2KO/KI 小鼠之遺傳粒線體疾病之效應 實施研究以測定式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽對Sco2KO/KI 小鼠之遺傳粒線體疾病的效應。 抗COI、抗COX5a、抗Ndufa9、抗SDH-HA及抗Core 2係來自Invitrogen；抗GAPDH係來自Millipore；抗FoxO1及抗乙醯化FoxO1分別係來自Cell Signaling及Santa Cruz。抗小鼠二級抗體係來自Amersham。化學試劑係來自Sigma。寡核苷酸係來自PRIMM, Italy。 將式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽溶於水中且以適當濃度50 mg/Kg/天添加至標準粉末飲食(Mucedola, Italy)中。人工重構含有式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或媒劑之糰粒且保持冷凍於-20℃下直至需要。每三天改變飲食供應，且每次僅解凍所需量且隨意投與一個月。將Sco2KO/KI 小鼠維持於溫度-及濕度受控之動物護理設施中，其中使用12 hr明亮/黑暗循環且自由獲取水及食物。藉由頸椎錯位來處死動物。形態學分析 對於組織化學分析而言，將組織冷凍於經液氮預冷卻之異戊烷中。將8 mm厚切片系列染色以用於COX及SDH分析。 MRC 複合物之生物化學分析 將儲存於液氮中之四頭肌試樣在10 mM磷酸鹽緩衝液(pH 7.4)中均質化，且如所闡述量測cI、cII、cIII及cIV以及CS之分光光度活性。應注意，在所有組中，將cII之活性乘以10以用於觀察澄清度。 NAD+ 測定 分別使用酸性及鹼性提取方法來提取NAD+ 。如先前所闡述使用質譜分析組織NAD+ 。實例 64 ： 對缺失小鼠之遺傳粒線體疾病之效應 實施研究以測定式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽對缺失小鼠之遺傳粒線體疾病之效應。 在C57BL/6同基因型背景中生成缺失小鼠模型且預先加以表徵(Tyynismaa等人，2005)；WT小鼠係來自相同同基因型小鼠品系C57BL/6J之同胎幼仔。向缺失及WT雄性小鼠投與混合飼料飲食(CD)或以適當濃度與CD混合之式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。如在實例43中針對Sco2KO/KI 小鼠所闡述藉由將式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽混合成粉末狀食物來人工製備食物糰粒且儲存於-20℃下。將小鼠在12 hr黑暗/明亮循環中飼養於標準動物設施中。使其隨意獲取食物及水。預表現組係由12隻缺失小鼠及12隻WT小鼠組成，且後表現組係由24隻缺失小鼠及24隻WT小鼠組成，該等小鼠接受式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或CD飲食。在干預期間，定期監測小鼠之重量、食物消耗及身體耐力。藉由活動平板運動測試(Exer-6M Treadmill, Columbus Instruments)在飲食開始及結束時量測其運動能力兩次。運動測試方案涉及初始運行速度7 m/s，其每2 min增加2 m/s且繼續增加直至動物不能跑動或重複脫離刺激位點處之帶為止。 藉由Oxymax實驗室動物監測系統(CLAMS；Columbus Instruments, OH, USA)記錄氧消耗及二氧化碳產生以及自發性移動及進食活動。將小鼠在CLAMS室內部之個別籠中保持3天；第一晝夜係非記錄調節期，隨後在中性溫度(+30℃)下記錄24 hr。使用O2 消耗及CO2 產生之結果來計算呼吸交換速率且自一天之明亮期(不活動)及黑暗(活動)期單獨分析。 形態學分析 自四頭肌、肝及BAT製備組織切片。使用OCT化合物包埋介質(Tissue-Tek)包埋試樣且速凍於液氮中之2-甲基丁烷中。同時分析來自四頭肌之冷凍切片(12 lm)之原位組織化學COX及琥珀酸去氫酶(SDH)活性。計算來自四頭肌切片、COX陰性纖維及COX陰性+SDH陽性纖維以及正常纖維之活性。自每一小鼠試樣計數大約2000根纖維。使用Image J軟體量測四頭肌中針對氧化及非氧化纖維之COX組織化學活性之強度。使用油紅O將來自肝及BAT之冷凍切片(8 μm)染色。對於塑膠包埋而言，將四頭肌、肝及BAT試樣固定於2.5%戊二醛中，使用1%四氧化鋨進行處理，在乙醇中去水，且包埋於環氧樹脂中。使用甲基藍(0.5% w/v)及硼酸(1% w/v)將半薄(1 μm)切片染色。藉由檢查光顯微切片來選擇用於超微結構分析之關注區域。對於透射電子顯微術而言，在柵格上切割超薄(60-90 nm)切片且使用乙酸雙氧鈾及檸檬酸鉛染色並使用透射電子顯微鏡查看。利用垂直於脊放置之1 μm 「粒線體內量測條」自電子顯微照片測定BAT及肌肉中之脊含量。亦分析骨骼肌試樣之檸檬酸合酶活性。實例 65 ：對腎病之效應 實施研究以測定式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽對C57BL/6J WT小鼠之腎病之效應。(Wei, Q.等人，「Mouse model of ischemic acute kidney injury: technical notes and tricks 」 American Journal of Physiology-Renal Physiology, 303(11), F1487-F1494) 自查理士河購買C57BL/6J WT小鼠。向所有小鼠進食標準商業飲食，同時在20-22℃之環境溫度及50 ± 5%之相對濕度下於12/12 hr明亮-黑暗循環下飼養於特定無病原體設施中。實驗小鼠為8週齡且分成4組：對照(n = 5)；順鉑(20 mg/kg；Sigma Chemical, St Louis, MO；n = 5)；式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及順鉑 (n = 5)；及僅式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽(40 mg/kg；n = 5)。根據公開方法選擇針對中毒性腎損害進行順鉑治療之劑量及時間。每天一次經口投與式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽4天。在首先投與式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之後12 hr注射順鉑一次。在單一順鉑注射之後72 hr將小鼠處死。 腎功能標誌及促發炎性細胞介素之分析 對於腎功能分析而言，分離血清且儲存於-80℃下直至使用。使用分析套組根據製造商說明書(BioVision, Milpitas, CA)來量測血清肌酸酐及BUN濃度。另外，藉由ELISA (Quantikine Kit；R&D Systems, Minneapolis, MN)根據製造商說明書來量化來自腎組織之血清或均質物之促發炎性細胞介素TNF-α、IL-1b及IL-6。為量測細胞介素，將腎組織在含有0.05% Tween-20之磷酸鹽緩衝鹽水中均質化。使用含有300 mg總蛋白質之等分試樣。使用代謝籠收集尿以分析尿細胞介素之濃度。每組之試樣數為5。 對腎病之效應之替代研究 或者，將C57BL/6J WT小鼠編號且在開始實驗之前保持適應5-7天時段。(Wei, Q.等人，「Mouse model of ischemic acute kidney injury: technical notes and tricks 」 American Journal of Physiology-Renal Physiology, 303(11), F1487-F1494)。將小鼠基於其體重隨機化至不同治療組中。將不同組維持於Harlan飲食2916。然後將小鼠在雙側缺血性腎損傷之前維持於各別飲食10天。在隨機化時量測體重一次且在第7天量測一次。在第7天評估食物消耗一次。藉由眼窩後穿刺在輕度異氟醚麻醉下收集血液且用於在第9天分析基礎血液脲氮濃度(BUN)。 使用氯胺酮(80 mg/kg，腹膜腔內)及/或甲苯噻嗪(10 mg/kg，腹膜腔內)麻醉小鼠且藉由背部位置置於手術平臺上。經由側腹切口暴露兩個腎且使用血管箝阻塞腎蒂25分鐘。然後取出箝且縫合手術位點。在縫合傷口之後經腹膜腔內投與1ml生理學鹽水以防止去水。對假操作組實施類似手術程序，只是並不應用咬合箝。監測動物直至自麻醉恢復為止且返回其居住籠。每天觀察動物之一般臨床體徵及症狀以及死亡率。 在終止之前一天，將動物個別地飼養於代謝籠中12h且收集尿以用於估計脲、肌酸酐、鈉及鉀。 在第12、14及16天，藉由眼窩後穿刺在輕度異氟醚麻醉下收集血液且使用血漿來分析血液脲氮濃度(BUN)及血清肌酸酐。然後藉由CO2 吸入對動物實施安樂死且收集器官。將一個腎固定於10%中性緩衝福馬林中且將另一腎急凍於液氮中，儲存於-80℃下且用於估計脂質過氧化、GSH、MPO及SOD濃度。 組織學分析及嗜中性球計數 將小鼠腎固定於4%甲醛中且包埋於石蠟中。將5-mm厚切片在二甲苯中去石蠟且經由分級濃度之乙醇再水合。使用標準方案實施H&E及PAS染色。收集影像且使用光顯微鏡(IX71, Olympus, Tokyo, Japan)利用DP分析儀軟體(DP70-BSW, Tokyo, Japan)進行分析。在光顯微鏡下檢驗PAS染色腎切片中之腎小管損害且基於皮質腎小管壞死之百分比進行評分：0 =正常，1 = 1-10%，2 = 11-25%，3 = 26-45%，4 = 46-75%，且5 = 76-100%。以盲式方式對載玻片進行評分，且結果為每組10個代表性視野之平均值± s.d.。使用顯示損失近端腎小管刷狀緣且形成管型之腎小管壞死之嚴重程度準則來分類試樣。每組之試樣數為10。腎病理學家藉由計數每一高倍數視野(×400)之嗜中性球數量在PAS染色組織上定量評價嗜中性球浸潤。針對每一載玻片在外髓質之外線條中計數至少10個視野。 所有值皆表示為平均值± s.d.。使用單因子方差分析計算所有分析之結果之統計學顯著性且P值＜ 0.05可視為統計學顯著性。實例 66 ： 對缺血 / 再灌注誘導之急性腎損傷之效應 實施研究以測定式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽對CD-1 (ICR)小鼠之缺血/再灌注誘導(I/R誘導)之急性腎損傷的效應。 自查理士河實驗室(Wilmington, MA)購買CD-1 (ICR)小鼠。將小鼠飼養於溫度-及濕度受控之環境中並使用12:12 hr明亮-黑暗循環且容許自由獲取標準齧齒類動物混合飼料(TekLad, Madison, WI)及自來水。 對小鼠實施中線背切割，且使用微動脈瘤箝(00396-01；Fine Science Tools, Foster City, CA)箝持兩個腎蒂45 min。在去除箝之後，堅持腎之血液流動之恢復。使動物康復，且在再灌注之後48 hr將其處死。使用100 mg/kg式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽藉由口服胃管灌食每天一次來治療小鼠。將CD-1小鼠分成4組：(1)患有假損傷之幼小小鼠(n = 4) (6-7週齡)；(2)患有I/R損傷之幼小小鼠(n = 8)；(3)患有假損傷之成年小鼠(n = 4) (20-24週齡)；及(4)患有I/R損傷之成年小鼠(n = 11)。將其他27隻成年小鼠(20-24週齡)隨機化至兩組中：13隻小鼠接受式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，且其他14隻小鼠接受媒劑作為對照。 使用QuantiChrom肌酸酐分析套組(DICT-500, BioAssay Systems, Hayward, CA)量測血清肌酸酐濃度。使用Infinity Urea (Nitrogen)液體穩定試劑(TR12421；ThermoTrace, Victoria, AU)記錄BUN量測。 腎組織之評估 將腎固定於4%低聚甲醛中，包埋於石蠟中，且使用蘇木素(hematoxylin)及曙紅(eosin)染色(4 mm厚)。以量表0-4基於具有壞死、膨脹或細胞溶脹之腎小管之百分比來對腎小管損傷進行評分：0，小於5%；1, 5-25%；2, 25-50%；3, 50-75%；及4，高於75%。由病理學家以盲式方式來評估皮質及外髓質中之所有高倍數視野(× 400)。 所有值表示為平均值± s.e.使用GraphPad Prism 4.00 (San Diego, CA)利用未配對司徒登氏t測試(用於兩組數據)及使用方差分析利用邦弗朗尼事後測試(用於多組)來實施統計學分析。P ＜ 0.05可視為顯著。實例 67 ： 對 FoxO1 磷酸化程度之效應 使用不同濃度之式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽處理AML-12細胞24小時。然後在含有蛋白酶及磷酸酶抑制劑之裂解緩衝液(50 mM Tris, 150 mM KCl, EDTA 1mM, NP40 1%)中裂解細胞，且藉由SDS-PAGE/西方印漬進行分析。在5%乳液中進行阻斷及抗體培育。使用特異性抗體檢測所存在之每一蛋白質。自Sigma Inc獲得微管蛋白抗體，且自Cell Signaling獲得FoxO1及磷酸-FoxO1 (Ser256)抗體。藉由增強之化學發光(Advansta, CA, USA)使用X射線膜研發抗體檢測反應。 除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語皆具有與熟習本發明所屬技術領域者通常所理解相同之含義。在本說明書中，除非上下文另外明確指示，否則單數形式亦包含複數。儘管測試本發明之實踐中可使用類似於或等效於本文所闡述方法及材料之方法及材料，但下文闡述適宜之方法及材料。本文所提及之所有出版物、專利申請案、專利及其他參考文獻皆以引用方式明確併入本文中。並不認為本文所引用之參考文獻係所主張揭示內容之先前技術。倘若出現衝突，則以本說明書(包含定義)為準。另外，材料、方法及實例僅為闡釋性且不欲具有限制性。 等效內容 熟習此項技術者僅使用常規實驗即可認識或能夠確定本文所闡述特定實施例及方法之許多等效內容。該等效內容意欲由本發明範圍涵蓋。

Claims (46)

  1. 一種化合物，其由式(I)代表：(I) 或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體， 其中： X1 係O、S、OR2 、SH、NH、NH2 或鹵素； X2 係O、S、OR2 、SR2 、NH、NHR2 或鹵素； L係-(CH2 )m CH=CH(CH2 )p -、-(CH2 ) o -、-(CH2 )m Y1 (CH2 )p -、、-(CH2 )m Y1 CH=CH-、-(CH2 )m C=(O)(CH2 )p -、-(CH2 )m C=(O)O(CH2 )p -、-(CH2 )m C=(O)NR3 (CH2 )p -、-(CH2 )m NR3 C=(O)(CH2 )p -、苯基、吡啶基或噻吩基； Y1 係O、NR4 或S(O)q ； Y2 係O、NH或S； R1 係C6 -C10 芳基或雜芳基，其中該雜芳基包括一或兩個5員至7員環及1至4個選自N、O及S之雜原子，且其中該等芳基及雜芳基經Ra 及Rb 取代且視情況經一至兩個Re 取代； R2 係H或C1 -C4 烷基； R3 係H或C1 -C4 烷基； R4 係H或C1 -C4 烷基； Ra 係H、C1 -C4 烷基、-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-Y2 (C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r C(O)NHRg 、鹵素、-(C(Rf )2 )r C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r S-C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜環烷基、-O(C(Rf )2 )r (C3 -C7 )環烷基、-(C(Rf )2 )r P(O)(OH)ORx 、-O(C(Rf )2 )r P(O)(OH)ORx 、-(C(Rf )2 )r S(O)2 OH、-O(C(Rf )2 )r S(O)2 OH、-(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、-O(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、- O(C(Rf )2 )r OH、-ORy 、-(C(Rf )2 )r C(O)NHCN、-CH=CHCO2 Rx 或-(C(Rf )2 )r C(O)NHS(O)2 烷基，其中該等芳基及雜芳基視情況經一至三個各自獨立地選自鹵素及OH之取代基取代，且其中該雜環烷基經一至兩個=O或=S取代； Rb 係C1 -C4 烷基、-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-Y2 (C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r C(O)NHRg 、鹵素、-(C(Rf )2 )r C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r S-C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜環烷基、-(C(Rf )2 )r P(O)(OH)ORx 、-O(C(Rf )2 )r P(O)(OH)ORx 、-(C(Rf )2 )r S(O)2 OH、-O(C(Rf )2 )r S(O)2 OH、-(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、-O(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、- O(C(Rf )2 )r OH、-ORy 、-(C(Rf )2 )r C(O)NHCN、-CH=CHCO2 Rx 或-(C(Rf )2 )r C(O)NHS(O)2 烷基，其中該等芳基及雜芳基經一至三個選自鹵素及OH之取代基取代，且其中該雜環烷基經一至兩個=O或=S取代；或 Ra 及Rb 在位於毗鄰原子上時與其所附接之原子一起形成視情況經一或多個-CO2 H取代之C6 -C10 芳基環；Ra 及Rb 在位於毗鄰原子上時與其所附接之原子一起形成視情況經一或多個-CO2 H取代之5員至6員雜芳基環； Rc 係C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、鹵素、-CN、-ORx 或-CO2 Rx ； 每一Rd 在每次出現時獨立地不存在、係H或甲基； 每一Re 在每次出現時獨立地係C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵素、C1 -C6 鹵代烷基、-NHRz 、-OH或-CN； 每一Rf 獨立地係H或C1 -C6 烷基； Rg 係H、C1 -C6 烷基、OH、-S(O)2 (C1 -C6 烷基)或-S(O)2 N(C1 -C6 烷基)2 ； Rx 係H或C1 -C6 烷基； 每一Ry 及Rz 獨立地係H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵代烷基； 每一m、p、q及r獨立地係0、1或2； n為0或1； o為0、1、2、3或4；且 虛線係可選雙鍵。
  2. 如請求項1之化合物，其中： X1 係O、OR2 或鹵素； X2 係S或OR2 ； L係-(CH2 )m CH=CH(CH2 )p -、-(CH2 ) o -、、-(CH2 )m C=(O)NR3 (CH2 )p -、-(CH2 )m NR3 C=(O)(CH2 )p -或苯基； Y2 係O、NH或S； R1 係C6 -C10 芳基或雜芳基，其中該雜芳基包括一或兩個5員至7員環及1至4個選自N、O及S之雜原子，且其中該等芳基及雜芳基經Ra 及Rb 取代且視情況經一至兩個Re 取代； R2 係H或C1 -C4 烷基； Ra 係H、-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-Y2 (C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r C(O)NHRg 、鹵素、-(C(Rf )2 )r S-C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜環烷基、-(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、-(C(Rf )2 )r S(O)2 OH、-O(C(Rf )2 )r OH、-ORy 或-CH=CHCO2 Rx ，其中該等芳基及雜芳基視情況經一至三個各自獨立地選自鹵素及OH之取代基取代，且其中該雜環烷基經一至兩個=O或=S取代； Rb 係-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-Y2 (C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r C(O)NHRg 、鹵素、-(C(Rf )2 )r S-C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜環烷基、-(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、-(C(Rf )2 )r S(O)2 OH、-O(C(Rf )2 )r OH、-ORy 或-CH=CHCO2 Rx ，其中該等芳基及雜芳基經一至三個選自鹵素及OH之取代基取代，且其中該雜環烷基經一至兩個=O或=S取代；或 Ra 及Rb 在位於毗鄰原子上時與其所附接之原子一起形成視情況經一或多個-CO2 H取代之C6 -C10 芳基環；Ra 及Rb 在位於毗鄰原子上時與其所附接之原子一起形成視情況經一或多個-CO2 H取代之5員至6員雜芳基環； Rc 係H或-CN； 每一Rd 在每次出現時獨立地不存在、係H或甲基； 每一Re 在每次出現時獨立地係C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵素、C1 -C6 鹵代烷基、-NHRz 、-OH或-CN； 每一Rf 獨立地係H或C1 -C6 烷基； Rg 係H、C1 -C6 烷基、OH、-S(O)2 (C1 -C6 烷基)或-S(O)2 N(C1 -C6 烷基)2 ； Rx 係H或C1 -C6 烷基； 每一Ry 及Rz 獨立地係H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵代烷基； 每一m、p及r獨立地係0、1或2； n為0或1； o為0、1、2、3或4；且 虛線係可選雙鍵。
  3. 如請求項1之化合物，其中： X1 係O； X2 係O、S或SR2 ； L係-(CH2 )m CH=CH(CH2 )p -或苯基； Y2 係O、NH或S； R1 係經Ra 及Rb 取代且視情況經一至兩個Re 取代之C6 -C10 芳基； R2 係H或C1 -C4 烷基； Ra 係H、-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-(C(Rf )2 )r C6 -C10 芳基或-ORy ，其中該芳基經一至三個選自鹵素及OH之取代基取代； Rb 係-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-(C(Rf )2 )r C6 -C10 芳基或-ORy ，其中該芳基經一至三個選自鹵素及OH之取代基取代； Rc 係-CN； 每一Rd 在每次出現時獨立地不存在、係H或甲基； 每一Re 在每次出現時獨立地係C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵素、C1 -C6 鹵代烷基、-NHRz 、-OH或-CN； 每一Rf 獨立地係H或C1 -C6 烷基； Rx 係H或C1 -C6 烷基； 每一Ry 及Rz 獨立地係H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵代烷基； 每一m、p及r獨立地係0、1或2； n為0或1； o為0、1、2、3或4；且 虛線係可選雙鍵。
  4. 如請求項1之化合物，其中： X1 係O； X2 係O、S或SR2 ； L係-(CH2 )m CH=CH(CH2 )p -或苯基； Y2 係O、NH或S； R1 係經Ra 及Rb 取代且視情況經一至兩個Re 取代之C6 -C10 芳基； R2 係H或C1 -C4 烷基； Ra 係H、-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-ORy 、-(C(Rf )2 )r C6 -C10 芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜芳基或-ORy ，其中該芳基經一至三個選自鹵素及OH之取代基取代； Rb 係-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-ORy 、-(C(Rf )2 )r C6 -C10 芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜芳基或-ORy ，其中該芳基經一至三個選自鹵素及OH之取代基取代； Rc 係-CN； 每一Rd 在每次出現時獨立地不存在或係H； 每一Re 在每次出現時獨立地係C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵素、C1 -C6 鹵代烷基、-NHRz 、-OH或-CN； 每一Rf 獨立地係H或C1 -C6 烷基； Rx 係H或C1 -C6 烷基； 每一Ry 及Rz 獨立地係H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵代烷基； 每一m、p及r獨立地係0、1或2； n為0或1； o為0、1、2、3或4；且 虛線係可選雙鍵。
  5. 如請求項1之化合物，其中該化合物係由式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)或(Ij)代表：(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)或(Ij) 或其醫藥上可接受之鹽或其互變異構體。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中Rc 係-CN。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中Rd 係H或甲基。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中R1 係經Ra 及Rb 取代且視情況經一至兩個Re 取代之C6 -C10 芳基。
  9. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中R1 係經Ra 及Rb 取代且視情況經一至兩個Re 取代之苯基。
  10. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中R1 係包括一個5員至7員環及1至4個選自N、O及S之雜原子且經Ra 及Rb 取代且視情況經一至兩個Re 取代之雜芳基。
  11. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中R1 係經Ra 及Rb 取代且視情況經一至兩個Re 取代之吡啶基。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中Ra 係H且Rb 係-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-(C(Rf )2 )r C6 -C10 芳基或-ORy 。
  13. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中Ra 係H且Rb 係-CO2 H、-CH2 CO2 H、-OCH3 、-OCH2 CO2 Rx 、-OCH(CH3 )CO2 Rx 、-OC(CH3 )2 CO2 Rx 或。
  14. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中Ra 係ORy 且Rb 係-O(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r 雜芳基或-ORy 。
  15. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中Ra 係H且Rb 係-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-Y2 (C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-(C(Rf )2 )r S-C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r 雜芳基、-(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、-(C(Rf )2 )r S(O)2 OH或-CH=CHCO2 Rx ，其中該等芳基及雜芳基經一至三個選自鹵素及OH之取代基取代；或Ra 及Rb 在位於毗鄰原子上時與其所附接之原子一起形成視情況經一或多個-CO2 H取代之C6 -C10 芳基環；Ra 及Rb 在位於毗鄰原子上時與其所附接之原子一起形成視情況經一或多個-CO2 H取代之5員至6員雜芳基環。
  16. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中n為0。
  17. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中n為1。
  18. 如請求項1至11及16至17中任一項之化合物，其中Ra 係OH且Rb 係OH。
  19. 一種醫藥組合物，其包括如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者。
  20. 如請求項19之醫藥組合物，其包括一或多種其他治療劑。
  21. 一種治療與α-胺基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障礙有關之疾病或病症之方法，其包括向患有或易於發生與ACMSD功能障礙有關之疾病或病症之個體投與治療有效量之一或多種如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  22. 一種預防與α-胺基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障礙有關之疾病或病症之方法，其包括向患有或易於發生與ACMSD功能障礙有關之疾病或病症之個體投與治療有效量之一或多種如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  23. 一種減小與α-胺基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障礙有關之疾病或病症之風險之方法，其包括向患有或易於發生與ACMSD功能障礙有關之疾病或病症之個體投與治療有效量之一或多種如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  24. 一種治療與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )濃度降低有關之疾病或病症之方法，其包括向患有或易於發生與NAD+ 濃度降低有關之疾病或病症之個體投與治療有效量之一或多種如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  25. 一種預防與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )濃度降低有關之疾病或病症之方法，其包括向患有或易於發生與NAD+ 濃度降低有關之疾病或病症之個體投與治療有效量之一或多種如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  26. 一種減小與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )濃度降低有關之疾病或病症之風險之方法，其包括向患有或易於發生與NAD+ 濃度降低有關之疾病或病症之個體投與治療有效量之一或多種如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  27. 如請求項24至26中任一項之方法，其中該疾病係選自以下之慢性肝病：原發性膽汁性肝硬化(PBC)、腦腱性黃色瘤病(CTX)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、藥物誘導之膽汁鬱積、妊娠性肝內膽汁鬱積、非經腸營養相關膽汁鬱積(PNAC)、細菌過生長或敗血症相關膽汁鬱積、自體免疫肝炎、慢性病毒肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝移植相關移植物抗宿主病、活供體移植肝再生、先天肝纖維化、輸膽管結石、肉芽腫性肝病、肝內或肝外惡性腫瘤、薛格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、類肉瘤病、威爾森氏病(Wilson's disease)、高雪氏病(Gaucher' s disease)、血色素沉著症及α 1-抗胰蛋白酶缺陷。
  28. 一種治療與粒線體功能障礙有關之病症之方法，其包括向患有或易於發生代謝病症之個體投與治療有效量之一或多種增加細胞內菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )之如請求項1至18中任一項之化合物。
  29. 如請求項28之方法，其中該與粒線體功能障礙有關之病症係遺傳粒線體疾病、普通代謝病症、神經退化性疾病、老化相關病症、腎病或慢性發炎性疾病。
  30. 如請求項29之方法，其中該普通代謝病症係肥胖症或II型糖尿病。
  31. 如請求項28之方法，其中該與粒線體功能障礙有關之病症係遺傳粒線體疾病、代謝病症、神經退化性疾病、慢性發炎性疾病、脂肪肝病、腎病或老化相關病症。
  32. 一種促進氧化代謝之方法，其包括向患有或易於發生代謝病症之個體投與治療有效量之一或多種增加細胞內菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )之如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  33. 一種製造用於治療、預防由ACMSD介導之疾病或病狀或減小其風險之藥劑之方法，其中該藥劑包括如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  34. 一種醫藥組合物，其用於治療、預防由ACMSD介導之疾病或病狀或減小其風險之方法中，其中該藥劑包括如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  35. 一種如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製造用於治療、預防與α-胺基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障礙有關之疾病或病症或減小其風險之藥劑。
  36. 一種如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製造用於治療、預防與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )濃度降低有關之疾病或病症或減小其風險之藥劑。
  37. 一種如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製造用於治療、預防與粒線體功能障礙有關之病症或減小其風險之藥劑。
  38. 一種如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製造用於促進氧化代謝之藥劑。
  39. 一種如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製造用於治療、預防與α-胺基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障礙有關之疾病或病症或減小其風險之藥劑。
  40. 如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作用於治療、預防與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )濃度降低有關之疾病或病症或減小其風險之藥劑。
  41. 如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作用於治療、預防與粒線體功能障礙有關之病症或減小其風險之藥劑。
  42. 如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作用於促進氧化代謝之藥劑。
  43. 如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療、預防與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )濃度降低有關之疾病或病症或減小其風險。
  44. 如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療、預防與粒線體功能障礙有關之病症或減小其風險。
  45. 如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於促進氧化代謝。
  46. 預防與α-胺基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障礙有關之疾病或病症或減小其風險之方法，其包括向患有或易於發生與ACMSD功能障礙有關之疾病或病症之個體投與治療有效量之由式(II)代表的化合物：(II) 或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體， 其中： X1 係H、O、S、OR2 、SH、NH、NH2 或鹵素； X2 係O、S、OR2 、SR2 、NH、NHR2 或鹵素； L係-(CH2 )m CH=CH(CH2 )p -、-(CH2 ) o -、-(CH2 )m Y1 (CH2 )p -、、-(CH2 )m Y1 CH=CH-、-(CH2 )m C=(O)(CH2 )p -、-(CH2 )m C=(O)O(CH2 )p -、-(CH2 )m C=(O)NR3 (CH2 )p -、-(CH2 )m NR3 C=(O)(CH2 )p -、苯基、吡啶基或噻吩基； Y1 係O、NR4 或S(O)q ； Y2 係O、NH或S； R1 係C6 -C10 芳基或雜芳基，其中該雜芳基包括一或兩個5員至7員環及1至4個選自N、O及S之雜原子，且其中該等芳基及雜芳基經Ra 及Rb 取代且視情況經一至兩個Re 取代； R2 係H或C1 -C4 烷基； R3 係H或C1 -C4 烷基； R4 係H或C1 -C4 烷基； Ra 係H、C1 -C4 烷基、-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-Y2 (C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r C(O)NHRg 、鹵素、-(C(Rf )2 )r C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r S-C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜環烷基、-O(C(Rf )2 )r (C3 -C7 )環烷基、-(C(Rf )2 )r P(O)(OH)ORx 、-O(C(Rf )2 )r P(O)(OH)ORx 、-(C(Rf )2 )r S(O)2 OH、-O(C(Rf )2 )r S(O)2 OH、-(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、-O(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、- O(C(Rf )2 )r OH、-ORy 、-(C(Rf )2 )r C(O)NHCN、-CH=CHCO2 Rx 或-(C(Rf )2 )r C(O)NHS(O)2 烷基，其中該等芳基及雜芳基視情況經一至三個各自獨立地選自鹵素及OH之取代基取代，且其中該雜環烷基經一至兩個=O或=S取代； Rb 係C1 -C4 烷基、-(C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-Y2 (C(Rf )2 )r CO2 Rx 、-O(C(Rf )2 )r C(O)NHRg 、鹵素、-(C(Rf )2 )r C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r S-C6 -C10 芳基、-(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜芳基、-O(C(Rf )2 )r 雜環烷基、-(C(Rf )2 )r P(O)(OH)ORx 、-O(C(Rf )2 )r P(O)(OH)ORx 、-(C(Rf )2 )r S(O)2 OH、-O(C(Rf )2 )r S(O)2 OH、-(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、-O(C(Rf )2 )r P(O)2 OH、- O(C(Rf )2 )r OH、-ORy 、-(C(Rf )2 )r C(O)NHCN、-CH=CHCO2 Rx 或-(C(Rf )2 )r C(O)NHS(O)2 烷基，其中該等芳基及雜芳基經一至三個選自鹵素及OH之取代基取代，且其中該雜環烷基經一至兩個=O或=S取代；或 Ra 及Rb 在位於毗鄰原子上時與其所附接之原子一起形成視情況經一或多個-CO2 H取代之C6 -C10 芳基環；Ra 及Rb 在位於毗鄰原子上時與其所附接之原子一起形成視情況經一或多個-CO2 H取代之5員至6員雜芳基環； Rc 係H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、鹵素、-CN、-NO2 、-ORx 或-CO2 Rx ； 每一Rd 在每次出現時獨立地不存在、係H或甲基； 每一Re 在每次出現時獨立地係C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵素、C1 -C6 鹵代烷基、-NHRz 、-OH或-CN； 每一Rf 獨立地係H或C1 -C6 烷基； Rg 係H、C1 -C6 烷基、OH、-S(O)2 (C1 -C6 烷基)或-S(O)2 N(C1 -C6 烷基)2 ； Rx 係H或C1 -C6 烷基； 每一Ry 及Rz 獨立地係H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵代烷基； 每一m、p、q及r獨立地係0、1或2； n為0或1； o為0、1、2、3或4；且 虛線係可選雙鍵。
TW106135109A 2016-10-14 2017-10-13 α-胺基-β-羧基己二烯二酸半醛去羧酶之抑制劑 TWI767945B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662408258P 2016-10-14 2016-10-14
US62/408,258 2016-10-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201817718A true TW201817718A (zh) 2018-05-16
TWI767945B TWI767945B (zh) 2022-06-21

Family

ID=60083339

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW106135109A TWI767945B (zh) 2016-10-14 2017-10-13 α-胺基-β-羧基己二烯二酸半醛去羧酶之抑制劑

Country Status (14)

Country Link
US (2) US20180134667A1 (zh)
EP (1) EP3526199B1 (zh)
JP (1) JP2020500838A (zh)
KR (1) KR20190065312A (zh)
CN (1) CN109952292A (zh)
AR (1) AR109950A1 (zh)
AU (2) AU2017342083A1 (zh)
BR (1) BR112019007543A2 (zh)
CA (1) CA3038185A1 (zh)
IL (1) IL265912A (zh)
MX (1) MX2019004321A (zh)
RU (1) RU2019114228A (zh)
TW (1) TWI767945B (zh)
WO (1) WO2018069532A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3681873A4 (en) * 2017-09-15 2021-05-26 The Regents of the University of California N-SMASE2 INHIBITION COMPOSITIONS AND METHODS
KR20210111248A (ko) * 2018-11-20 2021-09-10 테스 파마 에스.알.엘. α-아미노-β-카르복시뮤콘산 세미알데하이드 데카르복실라제의 저해제
EP3822265A1 (en) 2019-11-15 2021-05-19 Bayer AG Substituted hydantoinamides as adamts7 antagonists
EP3822268A1 (en) 2019-11-15 2021-05-19 Bayer Aktiengesellschaft Substituted hydantoinamides as adamts7 antagonists
CN111773224B (zh) * 2020-08-31 2022-06-21 重庆医科大学 一种化合物在癌症治疗药物中的应用

Family Cites Families (210)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3637684A (en) * 1968-01-05 1972-01-25 Pfizer Preparation of heterocycloimidazoles
US4062950A (en) 1973-09-22 1977-12-13 Bayer Aktiengesellschaft Amino sugar derivatives
US3914250A (en) 1974-08-01 1975-10-21 American Home Prod 1,4-Diazepino{8 6,5,4-jk{9 carbazoles
JPS608117B2 (ja) 1977-02-08 1985-02-28 財団法人微生物化学研究会 新生理活性物質エステラスチンおよびその製造法
DE2719912C3 (de) 1977-05-04 1979-12-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Isolierung von 0- |4,6-Dideoxy-4- [JJl S-O,4,6/5)-4,5,6-trihydroxy-3-hydroxymethyl-2cyclohexen-1-yl] -amino] - a -D-glucopyranosyl} -(I Pfeil nach rechts 4)-0- a D-glucopyranosyl-(l Pfeil nach rechts 4)-D-glucopyranose aus Kulturbrühen
NO154918C (no) 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
JPS5953920B2 (ja) 1977-12-28 1984-12-27 東洋醸造株式会社 新規なアミノ糖化合物およびその製法
CA1121290A (en) 1978-02-14 1982-04-06 Yasuji Suhara Amino sugar derivatives
DE2928485A1 (de) 1979-07-14 1981-01-29 Bayer Ag Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen
ES8207217A1 (es) 1980-10-09 1982-09-01 Hoechst Ag Procedimiento para la preparacion de un inactivador de alfa-amilasa
DE3166093D1 (en) 1981-01-05 1984-10-18 Takeda Chemical Industries Ltd N-substituted pseudo-aminosugars, their production and use
ZA821577B (en) 1981-04-06 1983-03-30 Boots Co Plc Therapeutic agents
US4452813A (en) 1981-05-22 1984-06-05 Taiho Pharmaceutical Company Limited Sulfonate derivatives, process for preparing same and antilipemic compositions containing the derivative
CA1247547A (en) 1983-06-22 1988-12-28 Paul Hadvary Leucine derivatives
DK520784A (da) 1984-01-21 1985-07-22 Hoechst Ag Cycliske polypeptider, deres fremstilling og anvendelse
US4634765A (en) 1984-12-18 1987-01-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Homodisaccharide hypoglycemic agents
US4847271A (en) 1986-01-27 1989-07-11 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic β-lactones
US4751237A (en) 1986-01-27 1988-06-14 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic beta-lactones
US4806564A (en) 1987-05-26 1989-02-21 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic beta-lactones
US4816477A (en) 1987-05-26 1989-03-28 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic β-lactones
NZ227042A (en) 1987-11-27 1991-05-28 Banyu Pharma Co Ltd Substituted alkylamine derivatives and pharmaceutical compositions
US5192772A (en) 1987-12-09 1993-03-09 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Therapeutic agents
EP0344383A1 (en) 1988-06-02 1989-12-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel alpha-Glucosidase inhibitors
DE3836675A1 (de) 1988-10-28 1990-05-03 Hoechst Ag Glykosidase-inhibitor salbostatin, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung
IE61928B1 (en) 1988-11-29 1994-11-30 Boots Co Plc Treatment of obesity
US5064856A (en) 1989-07-31 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Novel hmg-coa synthase inhibitors
US4983597A (en) 1989-08-31 1991-01-08 Merck & Co., Inc. Beta-lactams as anticholesterolemic agents
US5391571A (en) 1989-11-15 1995-02-21 American Home Products Corporation Cholesterol ester hydrolase inhibitors
US5112820A (en) 1990-03-05 1992-05-12 Sterling Drug Inc. Anti-glaucoma compositions containing 2- and 3-aminomethyl-6-arylcarbonyl- or 6-phenylthio-2,3-dihydropyrrolo-(1,2,3-de)-1,4-benzoxazines and method of use thereof
US5081122A (en) 1990-03-05 1992-01-14 Sterling Drug Inc. Antiglaucoma compositions containing 4-arylcarbonyl-1-(4-morpholinyl)-lower-alkyl)-1H-indoles and method of use thereof
US4973587A (en) 1990-03-08 1990-11-27 Sterling Drug Inc. 3-arylcarbonyl-1-aminoalkyl-1H-indole-containing antiglaucoma method
US5013837A (en) 1990-03-08 1991-05-07 Sterling Drug Inc. 3-Arylcarbonyl-1H-indole-containing compounds
US5504078A (en) 1990-06-08 1996-04-02 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. α-glucosidase inhibitors
US5217877A (en) 1990-09-28 1993-06-08 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of α-glucosidase inhibitor, pradimicin Q
US5091418A (en) 1990-09-28 1992-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Novel alpha-glucosidase inhibitor, pradimicin Q
US5182298A (en) 1991-03-18 1993-01-26 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering agents
FR2692575B1 (fr) 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5349056A (en) 1992-10-09 1994-09-20 Regeneron Pharmaceuticals Modified ciliary neurotrophic factors
US6472178B1 (en) 1998-02-27 2002-10-29 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acids encoding a modified ciliary neurotrophic factor and method of making thereof
US5451677A (en) 1993-02-09 1995-09-19 Merck & Co., Inc. Substituted phenyl sulfonamides as selective β 3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US5292736A (en) 1993-02-26 1994-03-08 Sterling Winthrop Inc. Morpholinoalkylindenes as antiglaucoma agents
FR2714057B1 (fr) 1993-12-17 1996-03-08 Sanofi Elf Nouveaux dérivés du 3-pyrazolecarboxamide, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5705515A (en) 1994-04-26 1998-01-06 Merck & Co., Inc. Substituted sulfonamides as selective β-3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
KR970703324A (ko) * 1994-05-18 1997-07-03 쇼오다 오사무 신규한 피리미딘 유도체(novel pyrimidine derivative)
PL321136A1 (en) 1994-11-07 1997-11-24 Pfizer Some substituted derivatives of bencylamine as a new class of specific ligands of neuropeptide y1
AU4766096A (en) 1995-01-31 1996-08-21 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
US5605886A (en) 1995-01-31 1997-02-25 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
US5552523A (en) 1995-01-31 1996-09-03 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
US5552524A (en) 1995-01-31 1996-09-03 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
US5552522A (en) 1995-01-31 1996-09-03 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
AU4766196A (en) 1995-01-31 1996-08-21 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
US5521283A (en) 1995-01-31 1996-05-28 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
US5559208A (en) 1995-01-31 1996-09-24 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
US5554727A (en) 1995-01-31 1996-09-10 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
US5532237A (en) 1995-02-15 1996-07-02 Merck Frosst Canada, Inc. Indole derivatives with affinity for the cannabinoid receptor
US5831115A (en) 1995-04-21 1998-11-03 Abbott Laboratories Inhibitors of squalene synthase and protein farnesyltransferase
US20020006964A1 (en) 1995-05-16 2002-01-17 Young James W. Methods of using and compositions comprising (+) sibutramine optionally in combination with other pharmacologically active compounds
US5739106A (en) 1995-06-07 1998-04-14 Rink; Timothy J. Appetite regulating compositions
FR2741621B1 (fr) 1995-11-23 1998-02-13 Sanofi Sa Nouveaux derives de pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
WO1997019682A1 (en) 1995-12-01 1997-06-05 Synaptic Pharmaceutical Corporation Aryl sulfonamide and sulfamide derivatives and uses thereof
AU7692896A (en) 1995-12-01 1997-06-27 Novartis Ag Quinazolin-2,4-diazirines as NPY receptor antagonist
WO1997020823A2 (en) 1995-12-01 1997-06-12 Novartis Ag 2-amino quinazoline derivatives as npy receptor antagonists
AU7626496A (en) 1995-12-01 1997-06-27 Ciba-Geigy Ag Heteroaryl compounds
WO1997020821A1 (en) 1995-12-01 1997-06-12 Novartis Ag Heteroaryl derivatives
TW432073B (en) 1995-12-28 2001-05-01 Pfizer Pyrazolopyridine compounds
AU719146B2 (en) 1996-02-02 2000-05-04 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents
AU712607B2 (en) 1996-02-02 1999-11-11 Merck & Co., Inc. Method of treating diabetes and related disease states
JP2002503202A (ja) 1996-02-02 2002-01-29 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 抗糖尿病薬
AU708055B2 (en) 1996-02-02 1999-07-29 Merck & Co., Inc. Heterocyclic derivatives as antidiabetic and antiobesity agents
AU1618697A (en) 1996-02-06 1997-08-28 Japan Tobacco Inc. Novel compounds and pharmaceutical use thereof
KR100284413B1 (ko) * 1996-09-24 2001-03-02 고바야시 유키오 우라실 유도체를 함유하는 암전이 억제제유도체
IT1288388B1 (it) 1996-11-19 1998-09-22 Angeletti P Ist Richerche Bio Uso di sostanze che attivano il recettore del cntf ( fattore neurotrofico ciliare) per la preparazione di farmaci per la terapia
AU7738198A (en) 1996-12-15 1998-07-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyrazole derivatives
JPH10237049A (ja) 1996-12-24 1998-09-08 Nippon Chemiphar Co Ltd ベンズイソキサゾ−ル誘導体
DK1629849T4 (en) 1997-01-07 2017-12-04 Amylin Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical compositions comprising exedins and agonists thereof
WO1998031227A1 (en) 1997-01-21 1998-07-23 Smithkline Beecham Corporation Novel cannabinoid receptor modulators
JP2001511147A (ja) 1997-02-04 2001-08-07 ザ・ボード・オブ・トラステイーズ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・アーカンソー 殺菌・殺カビ性のカルボキサミド類
PT966436E (pt) 1997-02-21 2003-03-31 Bayer Ag Arilsulfonamidas e analogos e sua aplicacao para o tratamento de doencas neurodegenerativas
WO1998041519A1 (en) 1997-03-18 1998-09-24 Smithkline Beecham Corporation Novel cannabinoid receptor agonists
FR2761266B1 (fr) 1997-03-28 1999-07-02 Sanofi Sa Composition pharmaceutique formee par granulation humide pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3- pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates
FR2761265B1 (fr) 1997-03-28 1999-07-02 Sanofi Sa Composition pharmaceutique pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3-pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates
JP4228398B2 (ja) 1997-04-23 2009-02-25 萬有製薬株式会社 神経ペプチドｙ受容体拮抗剤
US6001836A (en) 1997-05-28 1999-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine NPY antagonists: cyanoguanidine derivatives
SE9702457D0 (sv) 1997-06-26 1997-06-26 Pharmacia & Upjohn Ab Screening
WO1999002499A1 (fr) 1997-07-11 1999-01-21 Japan Tobacco Inc. Composes quinoline et utilisations de ceux-ci en medecine
JP2001523688A (ja) 1997-11-14 2001-11-27 アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 新規エキセンジン・アゴニスト化合物
EP1068207A1 (en) 1998-04-02 2001-01-17 Neurogen Corporation AMINOALKYL SUBSTITUTED 9H-PYRIDINO 2,3-b]INDOLE AND 9H-PYRIMIDINO 4,5-b]INDOLE DERIVATIVES
ATE269846T1 (de) 1998-04-29 2004-07-15 Ortho Mcneil Pharm Inc N-substituierte aminotetraline als neuropeptid y y5 rezeptor-liganden und ihre anwendung zur behandlung von fettleibigkeit und anderen erkrankungen
US6329395B1 (en) 1998-06-08 2001-12-11 Schering Corporation Neuropeptide Y5 receptor antagonists
CA2334551A1 (en) 1998-06-11 1999-12-16 Merck & Co., Inc. Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
DE19837627A1 (de) 1998-08-19 2000-02-24 Bayer Ag Neue Aminosäureester von Arylsulfonamiden und Analoga
HN1998000027A (es) 1998-08-19 1999-06-02 Bayer Ip Gmbh Arilsulfonamidas y analagos
US6358951B1 (en) 1998-08-21 2002-03-19 Pfizer Inc. Growth hormone secretagogues
US6337332B1 (en) 1998-09-17 2002-01-08 Pfizer Inc. Neuropeptide Y receptor antagonists
US7417038B1 (en) 1998-10-15 2008-08-26 Imperial Innovations Limited Methods of treating cachexia
ES2255330T3 (es) 1998-11-10 2006-06-16 MERCK & CO., INC. Espiroindolinas como antagonistas del receptor y5.
ES2161594B1 (es) 1998-12-17 2003-04-01 Servier Lab Nuevos derivados de la hidrazida, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen.
US6344481B1 (en) 1999-03-01 2002-02-05 Pfizer Inc. Thyromimetic antiobesity agents
IL145240A (en) 1999-03-19 2007-02-11 Abbott Gmbh & Co Kg Compound and its use in the treatment of eating disorders
FR2792314B1 (fr) 1999-04-15 2001-06-01 Adir Nouveaux composes aminotriazoles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6340683B1 (en) 1999-04-22 2002-01-22 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective NPY (Y5) antagonists (triazines)
EP1816127A1 (en) 1999-04-22 2007-08-08 H. Lundbeck A/S Triazine derivatives for use as selective npy (y5) antagonists
EP1177172A1 (en) 1999-05-05 2002-02-06 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. 3a,4,5,9b-TETRAHYDRO-1H-BENZ e]INDOL-2-YL AMINE-DERIVED NEUROPEPTIDE Y RECEPTORS LIGANDS USEFUL IN THE TREATMENT OF OBESITY AND OTHER DISORDERS
EP1177188B1 (en) 1999-05-12 2005-10-12 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Pyrazole carboxamides useful for the treatment of obesity and other disorders
AU766191B2 (en) 1999-06-04 2003-10-09 Merck & Co., Inc. Substituted piperidines as melanocortin-4 receptor agonists
EP1194421B1 (en) 1999-06-30 2005-10-12 H. Lundbeck A/S Selective npy (y5) antagonists
WO2001007409A1 (en) 1999-07-23 2001-02-01 Astrazeneca Uk Limited Carbazole derivatives and their use as neuropeptide y5 receptor ligands
CA2380032A1 (en) 1999-07-28 2001-02-08 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Amine and amide derivatives as ligands for the neuropeptide y y5 receptor useful in the treatment of obesity and other disorders
TWI279402B (en) 1999-08-20 2007-04-21 Banyu Pharma Co Ltd Spiro compounds having NPY antagonistic activities and agents containing the same
IL148905A0 (en) 1999-09-30 2002-09-12 Neurogen Corp Pfizer Inc Certain alkylene diamine-substituted pyrazolo{1,5,-a}-1,5-pyrimidines and pyrazolo{1,5,-a}-1,3,5-triazines
CN1377355A (zh) 1999-09-30 2002-10-30 纽罗杰有限公司 氨基取代的吡唑并[1,5－a]－1,5－嘧啶和吡唑并[1,5－a]－1,3,5－三嗪
US6506762B1 (en) 1999-09-30 2003-01-14 Neurogen Corporation Certain alkylene diamine-substituted heterocycles
GEP20043160B (en) 1999-10-13 2004-01-26 Pfizer Products Inc Us Biaryl Ether Derivatives, Pharmaceutical Compositions Containing Them and Their Use as Monoamine Reuptake Inhibitors
DE19949319A1 (de) 1999-10-13 2001-06-13 Ruetgers Vft Ag Verfahren zur Herstellung von Arylalkylethern
ES2243337T3 (es) 1999-12-16 2005-12-01 Schering Corporation Imidazoles sustituidos antagonistas del receptor y5 del neuropeptido y.
WO2001056592A1 (en) 2000-02-01 2001-08-09 Novo Nordisk A/S Use of compounds for the regulation of food intake
AU2001234958A1 (en) 2000-02-11 2001-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators for treating respiratory and non-respiratory diseases
JP2001226269A (ja) 2000-02-18 2001-08-21 Takeda Chem Ind Ltd メラニン凝集ホルモン拮抗剤
ES2236178T3 (es) 2000-02-22 2005-07-16 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Nuevos compuestos de imidazolina.
GB0004003D0 (en) 2000-02-22 2000-04-12 Knoll Ag Therapeutic agents
US6531478B2 (en) 2000-02-24 2003-03-11 Cheryl P. Kordik Amino pyrazole derivatives useful for the treatment of obesity and other disorders
FR2805817B1 (fr) 2000-03-03 2002-04-26 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques contenant des derives d'azetidine, les nouveaux derives d'azetidine et leur preparation
FR2805810B1 (fr) 2000-03-03 2002-04-26 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques contenant des derives de 3- amino-azetidine, les nouveaux derives et leur preparation
FR2805818B1 (fr) 2000-03-03 2002-04-26 Aventis Pharma Sa Derives d'azetidine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
EP1132389A1 (en) 2000-03-06 2001-09-12 Vernalis Research Limited New aza-indolyl derivatives for the treatment of obesity
MXPA02008797A (es) 2000-03-14 2005-09-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
US6458790B2 (en) 2000-03-23 2002-10-01 Merck & Co., Inc. Substituted piperidines as melanocortin receptor agonists
AU4928101A (en) 2000-03-23 2001-10-03 Merck & Co Inc Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
US6600015B2 (en) 2000-04-04 2003-07-29 Hoffmann-La Roche Inc. Selective linear peptides with melanocortin-4 receptor (MC4-R) agonist activity
EP1142886A1 (en) 2000-04-07 2001-10-10 Aventis Pharma Deutschland GmbH Percyquinnin, a process for its production and its use as a pharmaceutical
ATE479429T1 (de) 2000-04-28 2010-09-15 Takeda Pharmaceutical Antagonisten des melanin-konzentrierenden hormons
GB0010757D0 (en) 2000-05-05 2000-06-28 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0011013D0 (en) 2000-05-09 2000-06-28 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2001085173A1 (en) 2000-05-10 2001-11-15 Bristol-Myers Squibb Company Alkylamine derivatives of dihydropyridine npy antagonists
US6444675B2 (en) 2000-05-10 2002-09-03 Bristol-Myers Squibb Company 4-alkyl and 4-cycloalkyl derivatives of dihydropyridine NPY antagonists
US6432960B2 (en) 2000-05-10 2002-08-13 Bristol-Myers Squibb Company Squarate derivatives of dihydropyridine NPY antagonists
ATE310728T1 (de) 2000-05-11 2005-12-15 Bristol Myers Squibb Co Tetrahydroisochinolin-analoga als wachstumshormon-sekretagoga
WO2001087834A1 (fr) 2000-05-16 2001-11-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antagoniste de l'hormone de concentration de la melanine
WO2001087335A2 (en) 2000-05-17 2001-11-22 Eli Lilly And Company Method for selectively inhibiting ghrelin action
US6391881B2 (en) 2000-05-19 2002-05-21 Bristol-Myers Squibb Company Thiourea derivatives of dihydropyridine NPY antagonists
SE0001899D0 (sv) 2000-05-22 2000-05-22 Pharmacia & Upjohn Ab New compounds
AU6497701A (en) 2000-05-30 2001-12-11 Merck & Co Inc Melanocortin receptor agonists
NZ523034A (en) 2000-06-09 2004-07-30 Aventis Pharma Gmbh Acylphenyl urea derivatives, methods for the production thereof and use thereof as a medicament
PT1289955E (pt) 2000-06-16 2005-08-31 Smithkline Beecham Plc Piperidinas para utilizacao como antagonistas dos receptores da orexina
AU783403B2 (en) 2000-07-05 2005-10-20 H. Lundbeck A/S Selective melanin concentrating hormone-1 (MCH1) receptor antagonists and uses thereof
JP2004516239A (ja) 2000-07-06 2004-06-03 ニューロジェン コーポレイション メラニン凝集ホルモン受容体リガンド
GB0019357D0 (en) 2000-08-07 2000-09-27 Melacure Therapeutics Ab Novel phenyl guanidines
CN1443198A (zh) 2000-07-24 2003-09-17 阿达纳生物科学有限公司 Ghrelin拮抗剂
AU8395501A (en) 2000-07-31 2002-02-13 Hoffmann La Roche Piperazine derivatives
US6768024B1 (en) 2000-08-04 2004-07-27 Lion Bioscience Ag Triamine derivative melanocortin receptor ligands and methods of using same
GB0019359D0 (en) 2000-08-07 2000-09-27 Melacure Therapeutics Ab Novel guanidines
JP4790969B2 (ja) 2000-08-11 2011-10-12 日本ケミファ株式会社 ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体δの活性化剤
WO2002015845A2 (en) 2000-08-21 2002-02-28 Merck & Co., Inc. Anti-hypercholesterolemic drug combination
WO2002015905A1 (en) 2000-08-21 2002-02-28 Gliatech, Inc. The use of histamine h3 receptor inverse agonists for the control of appetite and treatment of obesity
CA2419310A1 (en) 2000-08-23 2002-02-28 Merck & Co., Inc. Substituted piperidines as melanocortin receptor agonists
GB0021831D0 (en) 2000-09-06 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6900226B2 (en) 2000-09-06 2005-05-31 Hoffman-La Roche Inc. Neuropeptide Y antagonists
MXPA03002263A (es) 2000-09-14 2003-06-24 Schering Corp Antagonistas de receptor de neuropeptido y y5 de urea sustituidos.
WO2002026707A1 (en) 2000-09-26 2002-04-04 Biovitrum Ab Novel compounds
WO2002026743A1 (en) 2000-09-26 2002-04-04 Biovitrum Ab Novel pyridazine compounds for the treatment of diabetes
JP2002114768A (ja) 2000-10-11 2002-04-16 Japan Tobacco Inc ２−（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒドロキシフェニル）アゾール化合物及びそれを含有してなる医薬組成物
CN1469871A (zh) 2000-10-13 2004-01-21 作为生长激素促分泌素的取代的二肽
CA2422698C (en) 2000-10-16 2009-12-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Indoline derivatives and their use as 5-ht2 receptor ligands
CA2423792A1 (en) 2000-10-20 2002-04-25 Pfizer Products Inc. Alpha-aryl ethanolamines and their use as beta-3 adrenergic receptor agonists
AU2002227170A1 (en) 2000-11-03 2002-05-15 Wyeth Cycloalkyl(b)(1,4)diazepino(6,7,1-hi)indoles and derivatives
JP4387103B2 (ja) 2000-11-20 2009-12-16 ビオヴィトルム・アクチボラゲット（プブリクト） セロトニン５ｈｔ−２レセプターのアゴニストまたはアンタゴニストとしてのピペラジニルピラジン化合物
CA2428905A1 (en) 2000-11-20 2002-05-23 Biovitrum Ab PIPERAZINYLPYRAZINE COMPOUNDS FOR USE AS ANTAGONISTS OF THE SEROTONIN 5-HT2 RECEPTOR
ES2256340T3 (es) 2000-12-06 2006-07-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Activadores heteroaromaticos fusionados de la glucoquinasa.
US6566367B2 (en) 2000-12-12 2003-05-20 Pfizer Inc. Spiro[isobenzofuran-1,4′-piperidin]-3-ones and 3H-spiroisobenzofuran-1,4′-piperidines
US6482951B2 (en) 2000-12-13 2002-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Isoindolin-1-one glucokinase activators
GB0030710D0 (en) 2000-12-15 2001-01-31 Hoffmann La Roche Piperazine derivatives
CA2432809C (en) 2000-12-21 2010-11-30 Schering Corporation Heteroaryl urea neuropeptide y y5 receptor antagonists
KR20040011447A (ko) 2000-12-22 2004-02-05 쉐링 코포레이션 피페리딘 ｍｃｈ 길항제 및 비만 치료에 있어서의 이의 용도
CA2432085C (en) 2000-12-27 2009-02-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Indole derivatives and their use as 5-ht2b and 5-ht2c receptor ligands
WO2002051232A2 (en) 2000-12-27 2002-07-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel benzazepines and related heterocyclic derivatives
US7291619B2 (en) 2001-01-23 2007-11-06 Eli Lilly And Company Melanocortin receptor agonists
CA2433025A1 (en) 2001-01-23 2002-08-01 Chaoyu Xie Substituted piperidines/piperazines as melanocortin receptor agonists
JP2004524297A (ja) 2001-01-23 2004-08-12 イーライ・リリー・アンド・カンパニー メラノコルチン受容体アゴニスト
US7034039B2 (en) 2001-02-02 2006-04-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compounds
EP1383501B1 (en) 2001-02-28 2007-04-04 Merck & Co., Inc. Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
DE60232238D1 (de) 2001-02-28 2009-06-18 Merck & Co Inc Acylierte piperidinderivate als melanocortin-4-rezeptoragonisten
AU2002255597B8 (en) 2001-02-28 2006-10-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
AR033046A1 (es) 2001-03-22 2003-12-03 Solvay Pharm Bv Derivados de 4,5-dihidro-1h-pirazol que tienen actividad antagonista de cb1, composicion farmaceutica y metodos de preparacion
WO2001074782A1 (en) 2001-03-29 2001-10-11 Molecular Design International, Inc. β3-ADRENORECEPTOR AGONISTS, AGONIST COMPOSITIONS AND METHODS OF MAKING AND USING THE SAME
US6573287B2 (en) 2001-04-12 2003-06-03 Bristo-Myers Squibb Company 2,1-oxazoline and 1,2-pyrazoline-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
FR2824825B1 (fr) 2001-05-15 2005-05-06 Servier Lab Nouveaux derives d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1406622B1 (en) 2001-06-20 2006-02-22 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
CA2450579A1 (en) 2001-06-20 2003-01-03 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
US6684968B2 (en) 2001-06-25 2004-02-03 Kennametal Inc. Roof bit body and insert assembly
GB0115517D0 (en) 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
EP1399433B1 (en) 2001-06-27 2007-08-22 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
ES2296962T3 (es) 2001-06-27 2008-05-01 Smithkline Beecham Corporation Pirrolidinas como inhibidores de dipeptidil peptidasa.
KR20040015298A (ko) 2001-06-27 2004-02-18 스미스클라인 비참 코포레이션 디펩티딜 펩티다제 억제제로서의 플루오로피롤리딘
CN1471538A (zh) 2001-06-27 2004-01-28 前体生物药物股份有限公司 用于竞争性调节二肽基肽酶iv催化的肽结构
DE60225556D1 (de) 2001-07-03 2008-04-24 Novo Nordisk As Dpp-iv-inhibierende purin-derivative zur behandlung von diabetes
CA2453609C (en) 2001-07-18 2010-05-04 Merck & Co., Inc. Bridged piperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
AU2002319627A1 (en) 2001-07-20 2003-03-03 Merck And Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
US6977264B2 (en) 2001-07-25 2005-12-20 Amgen Inc. Substituted piperidines and methods of use
US6915444B2 (en) 2001-09-12 2005-07-05 Rockwell Automation Technologies, Inc. Network independent safety protocol for industrial controller using data manipulation techniques
AU2002332054B2 (en) 2001-09-24 2007-11-08 Imperial Innovations Limited Modification of feeding behavior
JP2005514008A (ja) 2001-09-24 2005-05-19 オレゴン ヘルス アンド サイエンス ユニバーシティー 摂食行動を改変する薬剤をスクリーニングするための、弓状核におけるニューロンの評価方法
WO2003057235A2 (en) 2002-01-10 2003-07-17 Imperial College Innovations Ltd Modification of feeding behavior
JP2004203748A (ja) * 2002-12-24 2004-07-22 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
WO2004080977A1 (en) * 2003-03-12 2004-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 4-substituted-5-cyano-1h-pyrimidin-6-(thi)ones as gsk-3 inhibitors
US20060100226A1 (en) * 2004-09-10 2006-05-11 Sikorski James A 2-Thiopyrimidinones as therapeutic agents
AR067181A1 (es) * 2007-06-29 2009-09-30 Gilead Sciences Inc Inhibidores de transcriptasa inversa de hiv, composicion farmaceutica, uso del compuesto para preparar un medicamento, agente de combinacion farmaceutica y metodo de inhibicion de la replicacion de un retrovirus
CN102295608B (zh) * 2010-06-24 2014-09-24 北京大学 新型hept类hiv-1逆转录酶抑制剂的制备及其应用
WO2012061415A1 (en) * 2010-11-01 2012-05-10 Portola Pharmaceuticals, Inc. Oxypyrimidines as syk modulators
US9249124B2 (en) * 2011-03-30 2016-02-02 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Aurora kinase inhibitors and methods of making and using thereof
DK3186242T3 (da) * 2014-08-29 2021-12-20 Tes Pharma S R L Alfa-amino-beta-carboxymuconsyre-semialdehyd-decarboxylasehæmmere

Also Published As

Publication number Publication date
US20210230123A1 (en) 2021-07-29
US20180134667A1 (en) 2018-05-17
WO2018069532A1 (en) 2018-04-19
MX2019004321A (es) 2019-06-12
RU2019114228A3 (zh) 2020-11-27
CA3038185A1 (en) 2018-04-19
EP3526199B1 (en) 2022-04-13
RU2019114228A (ru) 2020-11-16
IL265912A (en) 2019-06-30
EP3526199A1 (en) 2019-08-21
KR20190065312A (ko) 2019-06-11
AU2017342083A1 (en) 2019-04-11
TWI767945B (zh) 2022-06-21
BR112019007543A2 (pt) 2019-07-02
CN109952292A (zh) 2019-06-28
AR109950A1 (es) 2019-02-06
AU2022202124A1 (en) 2022-04-14
JP2020500838A (ja) 2020-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7189915B2 (ja) α－アミノ－β－カルボキシムコン酸セミアルデヒド脱炭酸酵素の阻害剤
TWI767945B (zh) α-胺基-β-羧基己二烯二酸半醛去羧酶之抑制劑
TW202033516A (zh) α-胺基-β-羧基己二烯二酸半醛去羧酶之抑制劑
BR122024000163A2 (pt) Compostos inibidores de semialdeído descarboxilase de ácido alfaamino-beta-carboximucônico, composição farmacêutica compreendendo os mesmos, e seus usos
NZ729411B2 (en) INHIBITORS OF a-AMINO-ß-CARBOXYMUCONIC ACID SEMIALDEHYDE DECARBOXYLASE

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees