TW202033516A - α-胺基-β-羧基己二烯二酸半醛去羧酶之抑制劑 - Google Patents

α-胺基-β-羧基己二烯二酸半醛去羧酶之抑制劑 Download PDF

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羅伯特 佩里西亞瑞
帕里德 利希歐
妮可拉 賈奇
法蘭克 弗朗希斯卡 德
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Abstract

本發明揭示能夠調節α-胺基-β-羧基己二烯二酸半醛去羧酶(ACMSD)之活性之化合物，其適用於預防及/或治療與NAD+ 生物合成中之缺陷相關之疾病及病症，例如代謝病症、神經退化性疾病、慢性發炎疾病、腎病及與衰老相關之疾病。本申請案亦揭示包含該等化合物之醫藥組合物及該等化合物作為藥劑的用途。

Description

α-胺基-β-羧基己二烯二酸半醛去羧酶之抑制劑
本發明係關於能夠調節α-胺基-β-羧基己二烯二酸半醛去羧酶(ACMSD)之活性的化合物。本發明化合物可在用於預防及/或治療與NAD+ 生物合成中之缺陷相關之疾病及病症(例如代謝障礙、神經退化性疾病、慢性發炎性疾病、腎病及與衰老相關之疾病)的方法中使用。
ACMSD為用於色胺酸代謝之關鍵酶，且調節來自色胺酸之NAD+ 生物合成。ACMSD為參與吡啶甲酸(PA)、喹啉酸(QA)及NAD+ 內穩定之鋅依賴性醯胺基水解酶。ACMSD處於自色胺酸之NAD+ 生物合成路徑之分支點處且測定胺基酸之最終去向，亦即轉化成PA、經由檸檬酸循環之完全氧化或經由QA合成轉化成NAD。
ACMSD已自肝、腎臟及大腦人類組織純化。存在衍生自ACMSD 基因轉錄之差分剪接之兩種同功異構物ACMSD1及ACMSD2，但僅ACMSD1具有酶活性。ACMSD1將ACMS (α-胺基-ω-羧基己二烯二酸半醛)導向至乙醯基-CoA路徑，且當ACMSD1被抑制時，ACMS經非酶促轉化為喹啉酸(QA)，導致NAD+ 之形成及NAD+ 之細胞內含量之增加。
已表明NAD+ 含量增加可防止神經性退化，改良小鼠的肌肉功能及氧化代謝，並提高蠕蟲的生命期。然而，NAD+ 之含量降低與一系列病理生理學病況相關聯，該一系列病理生理學病況包括2型糖尿病(T2D)、高脂質血症(膽固醇升高及TAG)、粒線體疾病、嗜中性球減少症、癌症及腎臟病症。
ACMSD之抑制由此表示提高NAD+ 含量及修飾與NAD+ 生物合成中之缺陷相關之疾病病理生理學的新穎方法。
本發明之實施例之目標為提供能夠調節α-胺基-β-羧基己二烯二酸半醛去羧酶(ACMSD)之活性的一系列新穎化合物，該等化合物適用於預防及/或治療與NAD+ 生物合成中之缺陷相關之疾病及病症，例如代謝病症、神經退化性疾病、慢性發炎疾病、腎病及與衰老相關之疾病。
如本文所定義之式(I)或(II)化合物可用於治療其中ACMSD起作用之疾病或病症。本發明提供治療與NAD+ 生物合成異常相關之疾病或病症的方法，其藉由以下進行：向患有或易患疾病或病症之個體投與治療有效量之一或多種藉由ACMSD1抑制增加細胞內NAD+ 之化合物，該一或多種化合物的量足以活化去乙醯化酶(SIRT)及SIRT之下游標靶，諸如PGC-1α、FoxO1及/或超氧化歧化酶(SOD)。本發明之方法可用於藉由抑制ACMSD來治療NAD+ 依賴性疾病。ACMSD之抑制可提供預防及治療代謝病症、神經退化性疾病、慢性發炎疾病、腎病、與衰老相關之疾病及其他ACMSD依賴性疾病或特徵在於缺陷性NAD+ 合成之疾病的新穎方法。
本發明提供由式(I)表示之化合物：
Figure 02_image007
及其醫藥學上可接受之鹽及互變異構體，其中： X為H、S、SR2 、NR2 、NR2 R2' 、O、OH、ORh 、F、Br或Cl； W為N或C； (i)當W為N時，則：L為-(C(R5 )2 )m CH=CH(C(R5 )2 )p -、
Figure 02_image009
、-(C(R5 )2 )m Y1 (C(R5 )2 )p -、-(C(R5 )2 )m Y1 (C(R5 )2 )p -環丙基-、-(C(R5 )2 )m Y1 CH=CH-、-(C(R5 )2 )m NR3 C=(O)(C(R5 )2 )p -、-(C(R5 )2 )m 苯基(C(R5 )2 )p -、-(C(R5 )2 )m 吡啶基(C(R5 )2 )p -或-(C(R5 )2 )m 噻吩基(C(R5 )2 )p -； (ii)當W為C時，則：L為-(C(R5 )2 )m CH=CH(C(R5 )2 )p -、-(C(R5 )2 ) o -、-(C(R5 )2 )m Y1 (C(R5 )2 )p -、
Figure 02_image011
、-(C(R5 )2 )m Y1 CH=CH-、-(C(R5 )2 )m C=(O)(CH2 )p -、-(C(R5 )2 )m C=(O)O(C(R5 )2 )p -、-(C(R5 )2 )m C=(O)NR3 (C(R5 )2 )p -、-(C(R5 )2 )m NR3 C=(O)(C(R5 )2 )p -、-(C(R5 )2 )m 苯基(C(R5 )2 )p -、-(C(R5 )2 )m 吡啶基(C(R5 )2 )p -或-(C(R5 )2 )m 噻吩基(C(R5 )2 )p -； Y1 為O、NR4 或S(O)q ； 各Y2 獨立地為O、NH或S； R1 不存在或為C6 -C10 伸芳基或伸雜芳基，其中該伸雜芳基包含一個或兩個5員至7員環及1至4個選自N、O及S之雜原子，且其中該C6 -C10 伸芳基或伸雜芳基視情況經一至兩個Re 取代； R2 為H或C1 -C4 烷基； R2' 為H、C1 -C4 烷基或C3 -C7 環烷基；或 R2 及R2' 與其所連接之氮原子一起形成3員至7員雜環烷基環，其包含1至3個額外選自N、O及S之雜原子； R3 為H或C1 -C4 烷基； R4 為H或C1 -C4 烷基； 各R5 在每次出現時獨立地為H或C1 -C4 烷基； 各R6 在每次出現時獨立地為H或C1 -C4 烷基； R7 為H、A、B或C； A為-(C(R6 )2 )r CO2 Rx 、-Y2 (C(R6 )2 )r CO2 Rx 、-(CH2 )r 四唑、-(CH2 )r 噁二唑酮、-(CH2 )r 四唑酮、-(CH2 )r 噻二唑醇、-(CH2 )r 異噁唑-3-醇、-(CH2 )r P(O)(OH)ORx 、-(CH2 )r S(O)2 OH、-(CH2 )r C(O)NHCN或-(CH2 )r C(O)NHS(O)2 烷基，其中-(CH2 )r 四唑、-(CH2 )r 噁二唑酮、-(CH2 )r 四唑酮、-(CH2 )r 噻二唑醇、-(CH2 )r 異噁唑-3-醇視情況經C1 -C6 烷基取代， B為-(C(R6 )2 )r S(O)2 OC1 -C4 烷基、-O(C(R6 )2 )r S(O)2 OC1 -C4 烷基、-Y2 (C(R6 )2 )r C(O)NRg Rg' 、-Y2 (C(R6 )2 )r S(O)2 NRg Rg' 、-(CH2 )r C(O)NRg Rg' 、-(CH2 )r S(O)2 NRg Rg' 、-(CH2 )r C(O)NHS(O)2 NRg Rg ' 、-(C(R6 )2 )r CO2 Ri 、-(C(R6 )2 )r NH2 CO2 Rx 、-(C(R6 )2 )r P(O)(ORx )2 、-O(C(R6 )2 )r P(O)(ORx )2 、-(C(R6 )2 )r S(O)2 OH、-O(C(R6 )2 )r S(O)2 OH、-(C(R6 )2 )r P(O)2 ORx 或-O(C(R6 )2 )r P(O)2 ORx ， C為-(CH2 )r CN、-(CH2 )s OH、鹵素、-(C(R6 )2 )r C6 -C10 芳基、-(C(R6 )2 )r S-C6 -C10 芳基、-(C(R6 )2 )r 雜芳基、-O(C(R6 )2 )r 雜芳基、-O(C(R6 )2 )r 雜環烷基、-O(C(R6 )2 )r OH、-ORy 、-(C(R6 )2 )r C(O)NHCN、-CH=CHCO2 Rx 或-(C(R6 )2 )r C(O)NHS(O)2 C1 -C4 烷基，其中該芳基及雜芳基經一至三個各自獨立地選自以下之取代基取代：C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素及OH，且其中該雜環烷基經一至兩個=O或=S取代； Rc 為H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素、-CN、-ORx 或-CO2 Rx ； Rd 為甲基、CF3 、CRf F2 、-(C(R6 )2 )t C6 -C10 芳基、-(C(R6 )2 )t -5員或6員雜芳基、-(C(R6 )2 )t -5員或6員環烷基、視情況經取代之C6 -C10 芳基、視情況經取代之5員或6員雜芳基或視情況經取代之5員或6員環烷基； 各Re 在每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵素、C1 -C6 鹵烷基、-NHRz 、-OH或-CN； Rf 為不存在、H或甲基； Rg 為H、C1 -C6 烷基、OH、-S(O)2 (C1 -C6 烷基)或S(O)2 N(C1 -C6 烷基)2 ； Rg' 為H、C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基、包含1至3個選自N、O及S之雜原子之4員至7員雜環烷基環、C6 -C10 芳基或包含1至3個選自N、O及S之雜原子之5員至7員雜芳基，其中該烷基視情況經一或多個獨立地選自鹵素及-OH之取代基取代，且其中該環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經一或多個獨立地選自C1 -C6 烷基、鹵素及-OH之取代基取代； Rh 為H、C1 -C4 烷基或包含1至3個選自N、O及S之雜原子之3員至7員雜環烷基環，其中該烷基視情況經一或多個各自獨立地選自以下之取代基取代：NH2 、C1 -C4 烷基胺基、C1 -C4 二烷基胺基及C(O)NH2 ；且其中該雜環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵烷基之取代基取代； Ri 為(i) -(CH2 )s OC(O)C1 -C6 烷基，其中烷基經一或多個NH2 取代；(ii) (CH2 CH2 O)n CH2 CH2 OH；或(iii) C1 -C6 烷基，其經一或多個各自獨立地選自以下之取代基取代：OH及包含1至3個選自O、N或S之雜原子之4員至7員雜環烷基； Rj 為不存在、H、C1 -C6 烷基或-CN； 各Rx 在每次出現時獨立地為H、C1 -C6 烷基或C6 -C10 芳基； 各Ry 及Rz 獨立地為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基； 各m、p、q、r及t獨立地為0、1或2； n為0、1、2或3； s為1或2； o為0、1、2、3或4；及
Figure 02_image013
表示單鍵或雙鍵；及 其限制條件為 當X為O；Rf 為H；W為C；Rj 為-CN；L為-SCH2 -；R1 為伸苯基或吡啶時，則R7 不為-COOH； 當X為O；Rf 為H；W為C；Rj 為-CN；L為-SCH2 -；R1 為伸苯基或吡啶；且R7 為四唑時，則Rc 不為H； 當X為O；Rf 為H；W為C；Rj 為-CN；L為-S-C(R5 )2 或-SCH2 CH2 -；R1 不存在時，則R7 不為COOH或四唑； 當X為O；Rf 為H；W為N；Rj 不存在；Rd 為甲基、視情況經取代之5員至10員芳基、視情況經取代之5員或6員雜芳基或視情況經取代之5員或6員環烷基；L為-SCH2 -或-OCH2 -；且R1 為伸苯基時，則R7 不為-COOH、-CH2 COOH、
Figure 02_image015
；及 當X為O；Rf 為H；W為N；Rj 不存在；L為-NHCH2 -、-CH2 NH-或-NH-C(O)-；且R1 為伸苯基時，則Rd 不為苯基。
本發明提供由式(II)表示之化合物：
Figure 02_image017
及其醫藥學上可接受之鹽及互變異構體，其中： X為H、S、SR2 、NR2 、NR2 R2' 、O、OH、ORh 、F、Br或Cl； W為N或C； (i)當W為N時，則：L為-(C(R5 )2 )m CH=CH(C(R5 )2 )p -、
Figure 02_image019
、-(C(R5 )2 )m Y1 (C(R5 )2 )p -、-(C(R5 )2 )m Y1 (C(R5 )2 )p -環丙基-、-(C(R5 )2 )m Y1 CH=CH-、-(C(R5 )2 )m NR3 C=(O)(C(R5 )2 )p -、-(C(R5 )2 )m 苯基(C(R5 )2 )p -、-(C(R5 )2 )m 吡啶基(C(R5 )2 )p -或-(C(R5 )2 )m 噻吩基(C(R5 )2 )p -； (ii)當W為C時，則：L為-(C(R5 )2 )m CH=CH(C(R5 )2 )p -、-(C(R5 )2 ) o -、-(C(R5 )2 )m Y1 (C(R5 )2 )p -、
Figure 02_image011
、-(C(R5 )2 )m Y1 CH=CH-、-(C(R5 )2 )m C=(O)(CH2 )p -、-(C(R5 )2 )m C=(O)O(C(R5 )2 )p -、-(C(R5 )2 )m C=(O)NR3 (C(R5 )2 )p -、-(C(R5 )2 )m NR3 C=(O)(C(R5 )2 )p -、-(C(R5 )2 )m 苯基(C(R5 )2 )p -、-(C(R5 )2 )m 吡啶基(C(R5 )2 )p -或-(C(R5 )2 )m 噻吩基(C(R5 )2 )p -； Y1 為O、NR4 或S(O)q ； 各Y2 獨立地為O、NH或S； R1 為不存在、C6 -C10 伸芳基、伸雜芳基或C3 -C8 伸環烷基，其中該伸雜芳基包含一個或兩個5員至7員環及1至4個選自N、O及S之雜原子，且其中該C6 -C10 伸芳基、伸雜芳基及C3 -C8 伸環烷基視情況經一至兩個Re 取代； R2 為H或C1 -C4 烷基； R2' 為H、C1 -C4 烷基或C3 -C7 環烷基；或 R2 及R2' 與其所連接之氮原子一起形成3員至7員雜環烷基環，其包含1至3個額外選自N、O及S之雜原子； R3 為H或C1 -C4 烷基； R4 為H或C1 -C4 烷基； 各R5 在每次出現時獨立地為H或C1 -C4 烷基； 各R6 在每次出現時獨立地為H或C1 -C4 烷基； R7 為H、A、B或C； A為-(C(R6 )2 )r CO2 Rx 、-Y2 (C(R6 )2 )r CO2 Rx 、-(C(R6 )2 )r 四唑、-(C(R6 )2 )r 噁二唑酮、-(C(R6 )2 )r 四唑酮、-(C(R6 )2 )r 噻二唑醇、-(C(R6 )2 )r 異噁唑-3-醇、-(C(R6 )2 )r P(O)(OH)ORx 、-(C(R6 )2 )r S(O)2 OH、-(C(R6 )2 )r C(O)NHCN或-(C(R6 )2 )r C(O)NHS(O)2 烷基，其中-(C(R6 )2 )r 四唑、-(C(R6 )2 )r 噁二唑酮、-(C(R6 )2 )r 四唑酮、-(C(R6 )2 )r 噻二唑醇、-(C(R6 )2 )r 異噁唑-3-醇視情況經C1 -C6 烷基取代， B為-(C(R6 )2 )r S(O)2 OC1 -C4 烷基、-O(C(R6 )2 )r S(O)2 OC1 -C4 烷基、-Y2 (C(R6 )2 )r C(O)NRg Rg' 、-Y2 (C(R6 )2 )r S(O)2 NRg Rg' 、-(C(R6 )2 )r C(O)NRg Rg' 、-(C(R6 )2 )r S(O)2 NRg Rg' 、-(C(R6 )2 )r C(O)NHS(O)2 NRg Rg' 、-(C(R6 )2 )r CO2 Ri 、-(C(R6 )2 )r NH2 CO2 Rx 、-(C(R6 )2 )r P(O)(ORx )2 、-O(C(R6 )2 )r P(O)(ORx )2 、-(C(R6 )2 )r S(O)2 OH、-O(C(R6 )2 )r S(O)2 OH、-(C(R6 )2 )r P(O)2 ORx 或-O(C(R6 )2 )r P(O)2 ORx ， C為-(CH2 )r CN、-(CH2 )s OH、鹵素、-(C(R6 )2 )r C6 -C10 芳基、-(C(R6 )2 )r S-C6 -C10 芳基、-(C(R6 )2 )r 雜芳基、-O(C(R6 )2 )r 雜芳基、-O(C(R6 )2 )r 雜環烷基、-O(C(R6 )2 )r OH、-ORy 、-(C(R6 )2 )r C(O)NHCN、-CH=CHCO2 Rx 或-(C(R6 )2 )r C(O)NHS(O)2 C1 -C4 烷基，其中該芳基及雜芳基經一至三個各自獨立地選自以下之取代基取代：C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素及OH，且其中該雜環烷基經一至兩個=O或=S取代； Rc 為H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素、-CN、-ORx 或-CO2 Rx ； Rd 為甲基、CF3 、CRf F2 、-(C(R6 )2 )t C6 -C10 芳基、-(C(R6 )2 )t -5員或6員雜芳基、-(C(R6 )2 )t -5員或6員環烷基、視情況經取代之C6 -C10 芳基、視情況經取代之5員或6員雜芳基或視情況經取代之5員或6員環烷基； 各Re 在每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵素、C1 -C6 鹵烷基、-NHRz 、-OH或-CN； Rf 為不存在、H或甲基； Rg 為H、C1 -C6 烷基、OH、-S(O)2 (C1 -C6 烷基)或S(O)2 N(C1 -C6 烷基)2 ； Rg' 為H、C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基、包含1至3個選自N、O及S之雜原子之4員至7員雜環烷基環、C6 -C10 芳基或包含1至3個選自N、O及S之雜原子之5員至7員雜芳基，其中該烷基視情況經一或多個獨立地選自鹵素及-OH之取代基取代，且其中該環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經一或多個獨立地選自C1 -C6 烷基、鹵素及-OH之取代基取代； Rh 為H、C1 -C4 烷基或包含1至3個選自N、O及S之雜原子之3員至7員雜環烷基環，其中該烷基視情況經一或多個各自獨立地選自以下之取代基取代：NH2 、C1 -C4 烷基胺基、C1 -C4 二烷基胺基及C(O)NH2 ；且其中該雜環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵烷基之取代基取代； Ri 為(i) -(CH2 )s OC(O)C1 -C6 烷基，其中烷基經一或多個NH2 取代；(ii) (CH2 CH2 O)n CH2 CH2 OH；或(iii) C1 -C6 烷基，其經一或多個各自獨立地選自以下之取代基取代：OH及包含1至3個選自O、N或S之雜原子之4員至7員雜環烷基； Rj 為不存在、H、C1 -C6 烷基或-CN； 各Rx 在每次出現時獨立地為H、C1 -C6 烷基或C6 -C10 芳基； 各Ry 及Rz 獨立地為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基； 各m、p、q、r及t獨立地為0、1或2； n為0、1、2或3； s為1或2； o為0、1、2、3或4；及
Figure 02_image022
表示單鍵或雙鍵；及 其限制條件為 當X為O；Rf 為H；W為C；Rj 為-CN；L為-SCH2 -；R1 為伸苯基或吡啶時，則R7 不為-COOH； 當X為O；Rf 為H；W為C；Rj 為-CN；L為-SCH2 -；R1 為伸苯基或吡啶；且R7 為四唑時，則Rc 不為H； 當X為O；Rf 為H；W為C；Rj 為-CN；L為-S-C(R5 )2 或-SCH2 CH2 -；R1 不存在時，則R7 不為COOH或四唑； 當X為O；Rf 為H；W為N；Rj 不存在；Rd 為甲基、視情況經取代之5員至10員芳基、視情況經取代之5員或6員雜芳基或視情況經取代之5員或6員環烷基；L為-SCH2 -或-OCH2 -；且R1 為伸苯基時，則R7 不為-COOH、-CH2 COOH、
Figure 02_image024
；及 當X為O；Rf 為H；W為N；Rj 不存在；L為-NHCH2 -、-CH2 NH-或-NH-C(O)-；且R1 為伸苯基時，則Rd 不為苯基。
本發明之另一態樣提供一種醫藥組合物，其包含式(I)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者。
本發明之另一態樣提供用作藥劑之式(I)或(II)化合物。本發明之另一態樣提供一種醫藥組合物，其包含用作藥劑之式(I)或(II)化合物。
本發明之另一態樣提供一種藉由抑制α-胺基-β-羧基己二烯二酸酯-ε-半醛去羧酶(ACMSD)治療疾病或病症的方法，其包含向患有或易患該疾病或病症之個體投與治療有效量之一或多種式(I)或(II)化合物。本發明之另一態樣提供一種藉由抑制α-胺基-β-羧基己二烯二酸酯-ε-半醛去羧酶(ACMSD)預防疾病或病症的方法，其包含向患有或易患該疾病或病症之個體投與治療有效量之一或多種式(I)或(II)化合物。本發明之另一態樣提供一種藉由抑制α-胺基-β-羧基己二烯二酸酯-ε-半醛去羧酶(ACMSD)降低疾病或病症之風險的方法，其包含向患有或易患該疾病或病症之個體投與治療有效量之一或多種式(I)或(II)化合物。
本發明之另一態樣提供一種治療與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )含量降低相關之疾病或病症之方法，其包含向患有或易患與NAD+ 含量降低相關之疾病或病症之個體投與治療有效量之一或多種式(I)或(II)化合物。本發明之另一態樣提供一種預防與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )含量降低相關之疾病或病症之方法，其包含向患有或易患與NAD+ 含量降低相關之疾病或病症之個體投與治療有效量之一或多種式(I)或(II)化合物。本發明之另一態樣提供一種降低與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )含量降低相關之疾病或病症之風險的方法，其包含向患有或易患與NAD+ 含量降低相關之疾病或病症之個體投與治療有效量之一或多種式(I)或(II)化合物。
本發明之另一態樣提供一種治療與粒線體功能障礙相關之病症之方法，其包含向患有或易患代謝病症之個體投與治療有效量之一或多種式(I)或(II)化合物，該一或多種化合物增加細胞內菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )。本發明之另一態樣提供一種預防與粒線體功能障礙相關之病症之方法，其包含向患有或易患代謝病症之個體投與治療有效量之一或多種式(I)或(II)化合物，該一或多種化合物增加細胞內菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )。本發明之另一態樣提供一種降低與粒線體功能障礙相關之病症風險之方法，其包含向患有或易患代謝病症之個體投與治療有效量之一或多種式(I)或(II)化合物，該一或多種化合物增加細胞內菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )。
本發明之另一態樣提供一種促進氧化代謝之方法，其包含向患有或易患代謝病症之個體投與治療有效量之一或多種式(I)或(II)化合物，該一或多種化合物增加細胞內菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )。
本發明之另一態樣提供一種式(I)或(II)化合物，其用於藉由抑制α-胺基-β-羧基己二烯二酸酯-ε-半醛去羧酶(ACMSD)治療疾病或病症。本發明之另一態樣提供一種式(I)或(II)化合物，其用於藉由抑制α-胺基-β-羧基己二烯二酸酯-ε-半醛去羧酶(ACMSD)預防疾病或病症。本發明之另一態樣提供一種式(I)或(II)化合物，其用於藉由抑制α-胺基-β-羧基己二烯二酸酯-ε-半醛去羧酶(ACMSD)降低疾病或病症之風險。
本發明之另一態樣提供一種式(I)或(II)化合物其用於治療與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸((NAD+ )含量降低相關之疾病或病症。本發明之另一態樣提供一種式(I)或(II)化合物，其用於預防與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )含量降低相關之疾病或病症。本發明之另一態樣提供一種式(I)或(II)化合物，其用於降低與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )含量降低相關之疾病或病症風險。
本發明之另一態樣提供增加細胞內菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )的式(I)或(II)化合物，其用於治療與粒線體功能障礙相關之病症。本發明之另一態樣提供增加細胞內菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )的式(I)或(II)化合物，其用於預防與粒線體功能障礙相關之病症。本發明之另一態樣提供增加細胞內菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )的式(I)或(II)化合物，其用於降低與粒線體功能障礙相關之病症風險。
本發明之另一態樣提供增加細胞內菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )之式(I)或(II)化合物，其用於促進氧化代謝。
本發明之另一態樣提供式(I)或(II)化合物的用途，其用於藉由抑制α-胺基-β-羧基己二烯二酸酯-ε-半醛去羧酶(ACMSD)治療疾病或病症。本發明之另一態樣提供式(I)或(II)化合物的用途，其用於藉由抑制α-胺基-β-羧基己二烯二酸酯-ε-半醛去羧酶(ACMSD)預防疾病或病症。本發明之另一態樣提供式(I)或(II)化合物的用途，其用於藉由抑制α-胺基-β-羧基己二烯二酸酯-ε-半醛去羧酶(ACMSD)降低疾病或病症風險。
本發明之另一態樣提供式(I)或(II)化合物的用途，其用於治療與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸((NAD+ )含量降低相關之疾病或病症。本發明之另一態樣提供式(I)或(II)化合物的用途，其用於預防與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )含量降低相關之疾病或病症。本發明之另一態樣提供式(I)或(II)化合物的用途，其用於降低與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )含量降低相關之疾病或病症風險。
本發明之另一態樣提供增加細胞內菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )之式(I)或(II)化合物的用途，其用於治療與粒線體功能障礙相關之病症。本發明之另一態樣提供增加細胞內菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )之式(I)或(II)化合物的用途，其用於預防與粒線體功能障礙相關之病症。本發明之另一態樣提供增加細胞內菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )之式(I)或(II)化合物的用途，其用於降低與粒線體功能障礙相關之病症風險。
本發明之另一態樣提供增加細胞內菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )之式(I)或(II)化合物的用途，其用於促進氧化代謝。
本發明之另一態樣提供式(I)或(II)化合物的用途，其係用於製造供藉由抑制α-胺基-β-羧基己二烯二酸酯-ε-半醛去羧酶(ACMSD)治療疾病或病症用之藥劑。本發明之另一態樣提供式(I)或(II)化合物的用途，其係用於製造供藉由抑制α-胺基-β-羧基己二烯二酸酯-ε-半醛去羧酶(ACMSD)預防疾病或病症用之藥劑。本發明之另一態樣提供式(I)或(II)化合物的用途，其係用於製造供藉由抑制α-胺基-β-羧基己二烯二酸酯-ε-半醛去羧酶(ACMSD)降低疾病或病症風險用之藥劑。
本發明之另一態樣提供式(I)或(II)化合物的用途，其係用於製造供治療與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )含量降低相關之疾病或病症用之藥劑。本發明之另一態樣提供式(I)或(II)化合物的用途，其係用於製造供預防與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )含量降低相關之疾病或病症用之藥劑。本發明之另一態樣提供式(I)或(II)之化合物的用途，其用於製造供降低與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )含量降低相關之疾病或病症風險用之藥劑。
本發明之另一態樣提供增加細胞內菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )之式(I)或(II)化合物的用途，其係用於製造供治療與粒線體功能障礙相關之病症用之藥劑。本發明之另一態樣提供增加細胞內菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )之式(I)或(II)化合物的用途，其係用於製造供預防與粒線體功能障礙相關之病症用之藥劑。本發明之另一態樣提供增加細胞內菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )之式(I)或(II)化合物的用途，其係用於製造供降低與粒線體功能障礙相關之病症風險用之藥劑。
本發明之另一態樣提供增加細胞內菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )之式(I)或(II)化合物的用途，其係用於製造供促進氧化代謝用之藥劑。
在某些態樣中，本發明化合物可單獨或與其他化合物(包括其他ACMSD調節化合物)或其他治療劑組合投與。
除非另外定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語均具有與一般熟習本發明所屬領域者通常所理解相同的含義。在本說明書中，除非上下文另外明確規定，否則單數形式亦包括複數。儘管與本文所描述之方法及材料類似或等效之方法及材料可用於實踐或測試本發明，但在下文描述適合方法及材料。本文中所提及之所有公開案、專利申請案、專利及其他參考文獻均以引用之方式併入本文中。不承認本文中所引用之參考文獻為所主張之本發明之先前技術。倘若有衝突，將以本說明書(包括定義)為準。另外，材料、方法及實例僅為說明性的且並不欲作為限制。
本發明之其他特徵及優勢將自以下實施方式及申請專利範圍顯而易知。
相關申請案的交叉引用
本申請案主張2018年11月20日申請之美國臨時申請案第62/769,959號的權益，其內容以全文引用之方式併入本文中。
本說明書中所引用之所有參考文獻，包括任何專利或專利申請案，特此以引用之方式併入。不承認任何參考文獻構成先前技術。另外，不承認先前技術中之任一者構成此項技術中之公共常識之部分。
如本發明通篇所使用，除非另外指明，否則以下術語應理解為具有以下含義。若遺漏術語，則以如熟習此項技術者所已知的習知術語為準。
如本文中所使用，術語「包括」、「含有」及「包含」以其開放、非限制性意義使用。在本說明書之描述及申請專利範圍通篇，詞語「包含(comprise)」及「含有(contain)」及例如「包含(comprising)」及「包含(comprises)」之該等詞語之變化形式意謂「包括但不限於」且不排除其他部分、添加物、組分、整體或步驟。在本說明書之描述及申請專利範圍通篇中，除非上下文另有要求，否則單數涵蓋複數。特定而言，當使用不定冠詞時，除非上下文另有要求，否則本說明書應理解為考慮到複數及單數。
如本發明中所使用，冠詞「一（a/an）」可指一個或多於一個(亦即，至少一個)該冠詞之語法目標。舉例而言，「一要素」意謂一個要素或多於一個要素。
除非另外指示，否則本發明中使用之術語「及/或」可意謂「及」或「或」任一者。
為提供更簡潔之描述，本文給出之一些定量表述並未用術語「約」限定。應理解，不論是否明確使用術語「約」，本文給出之每個量意欲指實際給出值，且其亦意欲指基於一般熟習此項技術者合理推斷之該給出值之近似值，包括由於該給出值之實驗及/或量測條件而獲得的等效值及近似值。每當產率以百分比形式給出，此類產率係指相對於可在特定化學計量條件下獲得之實體之最大量的同一實體之質量，其中針對該實體給出產率。除非不同地指示，否則以百分比形式給出之濃度係指質量比率。
如本文所使用，術語「烷基」係指飽和、直鏈或分支鏈烴鏈。烴鏈較佳含有一至八個碳原子(C1-8 烷基)，更佳一至六個碳原子(C1-6 烷基)，特定而言，一至四個碳原子(C1-4 烷基)，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、己基、異己基、庚基及辛基。在一較佳實施例中，「烷基」包括C1-4 烷基，其可尤其包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。相對應地，術語「伸烷基」意謂相對應的雙基團(-烷基-)。
如本文所使用之術語「環烷基」或「碳環」係指環狀烷基，較佳含有三個至十個碳原子(C3-10 環烷基或C3-10 碳環)，諸如三個至八個碳原子(C3-8 環烷基或C3-10 碳環)，較佳三個至六個碳原子(C3-6 環烷基或C3-10 碳環)，包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。此外，如本文所使用之術語「環烷基」亦可包括多環基團，諸如雙環[2.2.2]辛基、雙環[2.2.1]庚基、十氫萘基及金剛烷基。相對應地，術語「伸環烷基」意謂相對應的雙基團(-環烷基-)。烷基及環烷基可視情況經1至4個取代基取代。烷基上之取代基之實例包括(但不限於)烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、烷氧基、雜芳基、芳基、碳環基、羥基、胺甲醯基、側氧基及-CN。
如本文所使用之術語「烯基」係指含有一或多個雙鍵之直鏈或分支鏈烴鏈或環烴，包括二烯、三烯及聚烯。通常，烯基包含兩個至八個碳原子(C2-8 烯基)，諸如兩個至六個碳原子(C2-6 烯基)，特定而言兩個至四個碳原子(C2-4 烯基)，包括至少一個雙鍵。烯基之實例包括乙烯基；1-丙烯基或2-丙烯基；1-丁烯基、2-丁烯基或3-丁烯基、或1,3-丁-二烯基；1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基或5-己烯基、或1,3-己-二烯基、或1,3,5-己-三烯基；1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、5-辛烯基、6-辛烯基或7-辛烯基、或1,3-辛二烯基、或1,3,5-辛三烯基、或1,3,5,7-辛四烯基或環己烯基。相對應地，術語「伸烯基」意謂相對應的雙基團(-烯基-)。烯基可視情況經1至4個取代基取代。烯基上之取代基之實例包括(但不限於)烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、烷氧基、雜芳基、芳基、碳環基、羥基、胺甲醯基、側氧基及-CN。
如本文所使用之術語「炔基」係指含有一或多個參鍵的直鏈或分支鏈烴鏈，包括二炔、三炔及聚炔。通常，炔基包含兩個至八個碳原子(C2-8 -炔基)，諸如兩個至六個碳原子(C2-6 炔基)，特定而言兩個至四個碳原子(C2-4 炔基)，包括至少一個參鍵。較佳炔基之實例包括乙炔基；1-丙炔基或2-丙炔基；1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基、或1,3-丁-二炔基；1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基或5-己炔基、或1,3-己-二炔基、或1,3,5-己-三炔基；1-辛炔基、2-辛炔基、3-辛炔基、4-辛炔基、5-辛炔基、6-辛炔基或7-辛炔基、或1,3-辛-二炔基或1,3,5-辛-三炔基、或1,3,5,7-辛-四炔基。相對應地，術語「伸炔基」意謂相對應的雙基團(-炔基-)。炔基可視情況經1至4個取代基取代。炔基上之取代基之實例包括(但不限於)烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、烷氧基、雜芳基、芳基、碳環基、羥基、胺甲醯基、側氧基及-CN。
如本文所使用之術語「鹵基」及「鹵素」係指氟、氯、溴或碘。因此，三鹵甲基表示例如三氟甲基或三氯甲基。較佳地，術語「鹵基」及「鹵素」指代氟或氯。
如本文所使用之術語「鹵烷基」係指如本文所定義之烷基，其經一或多個鹵素取代一次或多次。鹵烷基之實例包括(但不限於)三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、三氯甲基等。
如本文所使用之術語「烷氧基」係指「烷基-O-」，其中烷基係如上文所定義。
如本文所使用之「羥烷基」係指烷基(如上文所定義)，該烷基經羥基取代一次或多次。羥烷基之實例包括HO-CH2 -、HO-CH2 -CH2 -及CH3 -CH(OH)-。
如本文所使用之「氧基」係指「-O-」基團。
如本文所使用之術語「側氧基」係指「=O」基團。
如本文所使用之術語「胺」係指一級(R-NH2 ，(R) ≠ H)、二級((R)2 -NH，(R)2 ≠ H)及三級((R)3 -N，R ≠ H)胺。經取代之胺意欲意謂氫原子中之至少一者已經取代基置換之胺。
如本文所使用之術語「胺甲醯基」係指「H2 N(C=O)-」基團。
除非另外指明，否則如本文所使用之術語「芳基」包括藉由移除氫原子衍生自芳族烴之碳環芳族環系統。芳基此外包括二環、三環及多環系統。較佳芳基部分之實例包括苯基、萘基、茚基、二氫茚基(indanyl)、茀基、聯苯基、茚基、萘基、蒽基、菲基、并環戊二烯基、薁基及伸聯苯基。除非另行說明，較佳「芳基」為苯基、萘基或二氫茚基，特定而言苯基。所使用之任何芳基可視情況經取代。相對應地，術語「伸芳基」意謂相對應的雙基團(-芳基-)。芳基可視情況經1至4個取代基取代。芳基上之取代基之實例包括(但不限於)烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、烷氧基、雜芳基、芳基、碳環基、羥基及-CN。
如本文所使用之術語「雜芳基」係指含有一或多個選自O、S及N之雜原子，較佳一至四個雜原子且更佳一至三個雜原子的芳基。雜芳基另外包括雙環、三環及多環基團，其中所述基團之至少一個環為芳族，且所述環中之至少一者含有選自O、S以及N之雜原子。雜芳基亦包括經一或多個側氧基部分取代之環系統。較佳雜芳基部分之實例包括N-羥基四唑基、N-羥基三唑基、N-羥基咪唑基、呋喃基、三唑基、哌喃基、噻二嗪基、苯并噻吩基、二氫-苯并[b]噻吩基、𠮿基、異二氫茚基、吖啶基、苯并異噁唑基、喹啉基、異喹啉基、喋啶基(phteridinyl)、氮雜卓基(azepinyl)、二氮呯基(diazepinyl)、咪唑基、噻唑基、咔唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、㖕啉基、吲唑基、吲哚嗪基、酞嗪基、三嗪基、異吲哚基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋呫基、苯并呋呫基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喏啉基、萘啶基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、吡咯并嘧啶基、氮雜吲哚基、吡唑啉基、1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮及吡唑啶基。部分氫化衍生物之非限制性實例為1,2,3,4-四氫萘基、1,4-二氫萘基及1-八氫化萘(1-octalin)。相對應地，術語「伸雜芳基」意謂相對應的雙基團(-雜芳基-)。雜芳基可視情況經1至4個取代基取代。雜芳基上之取代基之實例包括(但不限於)烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、烷氧基、雜芳基、芳基、碳環基、羥基及-CN。
如本文所使用之術語「雜環基」係指含有一或多個選自O、S及N之雜原子，較佳一至四個雜原子且更佳一至三個雜原子的環狀非芳族基團。雜環基另外包括雙環、三環及多環非芳族基團，且環中之至少一者含有選自O、S及N之雜原子。雜環基亦包括經一或多個側氧基部分取代之環系統。雜環基之實例為氧雜環丁烷、吡咯啶基、吡咯基、3H-吡咯基、氧戊環基、呋喃基、硫㖦基、噻吩基、吡唑基、吡唑啶基、咪唑基、咪唑啶基、3H-吡唑基、1,2-噁唑基、1,3-噁唑基、1,2-噻唑基、1,3-噻唑基、1,2,5-噁二唑基、哌啶基、吡啶基、噁烷基、2-H-哌喃基、4-H-哌喃基、噻烷基、2H-硫代哌喃基、噠嗪基、1,2-二氮雜環己烷基、嘧啶基、1,3-二氮雜環己烷基、吡嗪基、哌嗪基、1,4-二氧雜環己烯基、1,4-二噁烷基、1,3-二氮雜環己烷基、1,4-噁嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,4-氧硫雜環己烷基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、𠳭烷基、異𠳭烷基、4H-𠳭烯基、1H-異𠳭烯基、㖕啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、酞嗪基、嘌呤基、㖠啶基、喋啶基、吲哚嗪基、1H-吡咯嗪基、4H-喹嗪基及氮雜-8-雙環[3.2.1]辛烷。相對應地，術語「伸雜環基」意謂相對應的雙基團(-雜環基-)。雜環基可視情況經1至4個取代基取代。雜環基上之取代基之實例包括(但不限於)烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、烷氧基、雜芳基、芳基、碳環基、羥基及-CN。
如本文所使用之術語「N-雜環」係指如上文所定義之雜環基或雜芳基，其具有至少一個氮原子且經由氮原子鍵結。此類N-雜環之實例為吡咯啶基、吡咯基、3H-吡咯基、吡唑基、吡唑啶基、咪唑基、咪唑啶基、3H-吡唑基、1,2-噁唑基、1,2-噻唑基、1,3-噻唑基、哌啶基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、哌嗪基、嗎啉基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡嗪基、四唑基等。
在本說明書中，為方便起見，在一些情況下，化合物之結構式表示某一異構體，但本發明包括所有異構體，諸如幾何異構體、基於不對稱碳之光學異構體、立體異構體、互變異構體及其類似物。因此，應理解，式(I)或(II)化合物之定義包括對應於下式之每一個別異構體：式(I)或(II)，包括順-反異構體、立體異構體及互變異構體以及此等之外消旋混合物及其醫藥學上可接受之鹽。因此，式(I)或(II)化合物之定義亦意欲涵蓋化學結構之呈任何比率之所有R-異構體及S-異構體，例如富集(亦即對映異構過量或非對映異構過量)可能的異構體中之一者及相應較小比率的其他異構體。另外，對於由式(I)或(II)表示之化合物，可存在晶體多形現象。應注意，任何晶體形式、晶體形式混合物或其酸酐或水合物包括於本發明之範疇中。此外，藉由活體內降解本發明化合物產生之所謂的代謝物包括於本發明之範疇內。
「異構」意謂具有相同分子式但在原子鍵結序列或原子空間排列方面不同的化合物。原子空間排列不同之異構體稱為「立體異構體」。彼此不為鏡像之立體異構體稱為「非對映異構體」且彼此不重疊鏡像之立體異構體稱為「對映異構體」或有時稱為光學異構體。含有等量相反對掌性之個別對映異構形式之混合物稱為「外消旋混合物」。
結合於四個不相同取代基之碳原子稱為「對掌性中心」。
「對掌性異構體」意謂具有至少一個對掌性中心之化合物。具有超過一個對掌性中心之化合物可以個別立非對映異構體形式或以非對映異構體之混合物形式存在，稱為「非對映異構混合物」。當存在一個對掌性中心時，立體異構體之特徵可為對掌性中心之絕對組態(R或S)。絕對組態係指在連接至對掌性中心之取代基空間中的排列。根據Cahn、Ingold及Prelog之Sequence Rule 將考慮中連接至對掌性中心之取代基分級。(Cahn等人，Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385；errata 511；Cahn等人，Angew. Chem. 1966, 78, 413；Cahn and Ingold,J. Chem. Soc. 1951 (London), 612；Cahn等人，Experientia 1956, 12, 81；Cahn,J. Chem. Educ. 1964, 41, 116)。
非對映異構體(亦即非可重疊立體化學異構體)可藉由習知手段(諸如層析、蒸餾、結晶或昇華)分離。光學異構體可藉由根據習知方法分解外消旋混合物來獲得，例如藉由用光學活性酸或鹼處理形成非對映異構鹽獲得。適當酸之實例包括(但不限於)酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二甲苯醯基酒石酸及樟腦磺酸。非對映異構體之混合物可藉由結晶分離，隨後自此等鹽釋放光學活性鹼。分離光學異構體之替代方法包括使用經最佳選擇以使對映異構體之分離最大化的對掌性層析管柱。另一可用方法涉及藉由使式(I)或(II)之化合物與呈活化形式之光學純酸或光學純異氰酸酯反應來合成共價非對映異構分子。合成之非對映異構體可藉由習知手段(諸如層析、蒸餾、結晶或昇華)分離，且隨後水解，得到對映異構性純化合物。式(I)之光學活性化合物同樣可藉由利用光學活性起始物質及/或藉由利用對掌性催化劑來獲得。此等異構體可呈游離酸、游離鹼、酯或鹽之形式。對掌性分離技術之實例係在Chiral Separation Techniques, A Practical Approach, 第二版，G. Subramanian，Wiley-VCH，2001中給出。
「幾何異構物」」意謂將其存在歸因於圍繞雙鍵之位阻旋轉的非對映異構體。此等組態按其名稱分為前綴順式及反式，或Z及E，此表明根據Cahn-Ingold-Prelog規則基團在分子中雙鍵之同側或對側。
此外，本發明中所論述之結構及其他化合物包括其所有阻轉異構體。「阻轉異構體」係其中兩種異構體之原子以不同方式進行空間排列之立體異構體類型。阻轉異構體因為由圍繞中心鍵之大基團旋轉受阻引起之受限旋轉而存在。此類阻轉異構體通常以混合物形式存在，然而，由於層析技術之最近進展，已有可能在選定情況下分離兩種阻轉異構體之混合物。
「互變異構體」為平衡存在且容易自一種異構形式轉化成另一種異構形式的兩種或更多種結構異構體中之一者。此轉化導致氫原子之形式遷移，伴隨著相鄰共軛雙鍵之交換。互變異構體以溶液中互變異構體集合之混合物形式存在。在固體形式中，通常以一種互變異構體占主導。在可能發生互變異構化之溶液中，將達成互變異構體之化學平衡。互變異構體之確切比率視若干因素而定，包括溫度、溶劑及pH。可藉由互變異構化互相轉化之互變異構體之概念稱為互變異構現象。
在可能的各種類型之互變異構現象中，通常觀測到兩種互變異構現象。在酮-烯醇互變異構現象中，出現電子及氫原子之同時移位。如葡萄糖所展現的環-鏈互變異構現象由於糖鏈分子中之醛基(-CHO)與同一分子中之一個羥基(-OH)反應以為其提供環狀(環形)形式而出現。
常見互變異構對為：雜環中的酮-烯醇、醯胺-腈、內醯胺-內醯亞胺、醯胺-亞胺酸互變異構現象(例如，在諸如鳥嘌呤、胸腺嘧啶及胞嘧啶之核鹼基中)、胺-烯胺及烯胺-烯胺。應理解，本發明之化合物可描繪為不同互變異構體。亦應理解，當化合物具有互變異構形式時，全部互變異構形式均意欲包括於本發明之範疇內，且化合物之命名不排除任何互變異構體形式。
術語「晶體多晶型物」、「多晶型物」或「晶體形式」意謂其中化合物(或其鹽或溶劑合物)可在不同晶體裝填配置中結晶之晶體結構，其皆具有相同元素組成。不同晶體形式通常具有不同X射線繞射圖、紅外光譜、熔點、密度硬度、晶體形狀、光學及電特性、穩定性及溶解度。再結晶溶劑、結晶速率、儲存溫度及其他因素可以使一種結晶形式占主導。化合物之晶體多晶型可藉由在不同條件下結晶製備。
另外，本發明化合物(例如，化合物的鹽)可以水合或未水合(無水)形式或以與其他溶劑分子的溶劑合物形式存在。水合物之非限制性實例包括單水合物、二水合物等。溶劑合物之非限制性實例包括乙醇溶劑合物、丙酮溶劑合物等。
「溶劑合物」意謂含有化學計量或非化學計量之溶劑的溶劑加成形式。一些化合物具有截留固定莫耳比之結晶固體狀態之溶劑分子的傾向，由此形成溶劑合物。若溶劑為水，則形成之溶劑合物為水合物；且若溶劑為醇，則形成之溶劑合物為醇化物。水合物藉由一或多個水分子與其中水保留其作為H2 O之分子狀態的一個物質分子之組合而形成。
如本文所使用，「個體」或「有需要之個體」係具有與α-胺基-β-羧基己二烯二酸酯-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障礙相關或藉由α-胺基-β-羧基己二烯二酸酯-ε-半醛去羧酶(ACMSD)抑制之疾病或病症的個體。「個體」包括哺乳動物。哺乳動物可為例如任何哺乳動物，例如人類、靈長類動物、鳥、小鼠、大鼠、家禽、犬、貓、牛、馬、山羊、駱駝、羊或豬。哺乳動物較佳為人類。
本發明意欲包括存在於本發明化合物中之原子之所有同位素。同位素包括原子數相同但質量數不同之彼等原子。舉一般實例而言且不限於此，氫同位素包括氚及氘，且碳同位素包括C-13及C-14。 化合物
本發明係關於式(I)化合物：
Figure 02_image026
及其醫藥學上可接受之鹽及互變異構體，其中取代基係如本文所描述。
本發明係關於式(II)化合物：
Figure 02_image028
及其醫藥學上可接受之鹽及互變異構體，其中取代基係如本文所描述。
在式(I)或(II)之某些實施例中，其中W為N，本發明係關於式(I-I)化合物：
Figure 02_image030
及其醫藥學上可接受之鹽及互變異構體，其中取代基係如本文關於式(I)及(II)所描述。
在式(I)或(II)之某些實施例中，其中W為C，本發明係關於式(I-2)化合物：
Figure 02_image032
及其醫藥學上可接受之鹽及互變異構體，其中取代基係如本文關於式(I)及(II)所描述。
在式(I)或(II)之某些實施例中，其中R1 為苯基，本發明係關於式(I-3)化合物：
Figure 02_image034
及其醫藥學上可接受之鹽及互變異構體，其中取代基係如本文關於式(I)及(II)所描述。
在式(I)或(II)之某些實施例中，其中R1 不存在，本發明係關於式(I-4)化合物：
Figure 02_image036
及其醫藥學上可接受之鹽及互變異構體，其中取代基係如本文關於式(I)及(II)所描述。
如上文所描述，X為H、S、SR2 、NR2 、NR2 R2' 、O、OH、ORh 、F、Br或Cl。在某些實施例中，X為O、OH、ORh 、F、Br或Cl。在某些實施例中，X為H、S、SR2 、NR2 或NR2 R2' 。在某些實施例中，X為H。在某些實施例中，X為S。在某些實施例中，X為SR2 。在某些實施例中，X為NR2 。在某些實施例中，X為NR2 R2' 。在某些實施例中，X為O。在某些實施例中，X為OH。在某些實施例中，X為ORh 。在某些實施例中，X為F。在某些實施例中，X為Br。在某些實施例中，X為Cl。
如上文所描述，R2 為H或C1 -C4 烷基。在某些實施例中，R2 為H。在某些實施例中，R2 為C1 -C4 烷基。在某些實施例中，R2 為-CH3 。
如上文所描述，R2' 為H、C1 -C4 烷基或C3 -C7 環烷基。在某些實施例中，R2' 為H。在某些實施例中，R2' 為C1 -C4 烷基。在某些實施例中，R2' 為C3 -C7 環烷基。
如上文所描述，R2 及R2' 與其所連接之氮原子一起形成3員至7員雜環烷基環，其包含1至3個額外選自N、O及S之雜原子。在某些實施例中，R2 及R2' 與其所連接之氮原子一起形成6員雜環烷基環。
如上文所描述，Rh 為H、C1 -C4 烷基或包含1至3個選自N、O及S之雜原子之3員至7員雜環烷基環，其中該烷基視情況經一或多個各自獨立地選自以下之取代基取代：NH2 、C1 -C4 烷基胺基、C1 -C4 二烷基胺基及C(O)NH2 ；且其中該雜環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵烷基之取代基取代。在某些實施例中，Rh 為H。在某些實施例中，Rh 為C1 -C4 烷基，其中烷基視情況經一或多個各自獨立地選自以下之取代基取代：NH2 、C1 -C4 烷基胺基、C1 -C4 二烷基胺基及C(O)NH2 。在某些實施例中，Rh 為包含1至3個選自N、O及S之雜原子之3員至7員雜環烷基環，其中雜環烷基視情況經一或多個各自獨立選自C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵烷基之取代基取代。
如上文所描述，Rf 為不存在、H或甲基。在某些實施例中，Rf 不存在。在某些實施例中，Rf 為H。在某些實施例中，Rf 為甲基。
如上文所描述，W為N或C。在某些實施例中，W為N。在某些實施例中，W為C。
如上文所描述，Rj 為不存在、H、C1 -C6 烷基或-CN。在某些實施例中，Rj 不存在。在某些實施例中，Rj 為H。在某些實施例中，Rj 為C1 -C6 烷基。在某些實施例中，Rj 為-CN。
在某些實施例中，W為N且Rj 不存在。在某些實施例中，W為C且Rj 為H、C1 -C6 烷基或-CN。在某些實施例中，W為C且Rj 為-CN。
如上文所描述，Rc 為H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素、-CN、-ORx 或-CO2 Rx 。在某些實施例中，Rc 為H。在某些實施例中，Rc 為C1 -C6 烷基。在某些實施例中，Rc 為C1 -C6 鹵烷基。在某些實施例中，Rc 為鹵素。在某些實施例中，Rc 為-CN。在某些實施例中，Rc 為-ORx 。在某些實施例中，Rc 為-CO2 Rx 。
如上文所描述，Rx 在每次出現時獨立地為H、C1 -C6 烷基或C6 -C10 芳基。在某些實施例中，Rx 為H。在某些實施例中，Rx 為C1 -C6 烷基。在某些實施例中，Rx 為C6 -C10 芳基。
如上文所描述，Rd 為甲基、CF3 、CRf F2 、-(C(R6 )2 )t C6 -C10 芳基、-(C(R6 )2 )t -5員或6員雜芳基、-(C(R6 )2 )t -5員或6員環烷基、視情況經取代之C6 -C10 芳基、視情況經取代之5員或6員雜芳基或視情況經取代之5員或6員環烷基。
在某些實施例中，Rd 為甲基。在某些實施例中，Rd 為CF3 。在某些實施例中，Rd 為CRf F2 。在某些實施例中，Rd 為-(C(R6 )2 )t C6 -C10 芳基。在某些實施例中，Rd 為-CH2 C6 -C10 芳基。在某些實施例中，Rd 為-CH2 C6 芳基。在某些實施例中，Rd 為-(C(R6 )2 )t -5員或6員雜芳基。在某些實施例中，Rd 為-(C(R6 )2 )t -5員或6員環烷基。在某些實施例中，Rd 為視情況經取代之C6 -C10 芳基。在某些實施例中，Rd 為視情況經取代之5員或6員雜芳基。在某些實施例中，Rd 為視情況經取代之5員或6員環烷基。
如上文所描述，Rf 為不存在、H或甲基。在某些實施例中，Rf 不存在。在某些實施例中，Rf 為H。在某些實施例中，Rf 為甲基。
如上文所描述，t為0、1或2。在某些實施例中，t為0。在某些實施例中，t為1。在某些實施例中，t為2。
如上文所描述，當W為N時，則L為-(C(R5 )2 )m CH=CH(C(R5 )2 )p -、
Figure 02_image038
、-(C(R5 )2 )m Y1 (C(R5 )2 )p -、-(C(R5 )2 )m Y1 (C(R5 )2 )p -環丙基-、-(C(R5 )2 )m Y1 CH=CH-、-(C(R5 )2 )m NR3 C=(O)(C(R5 )2 )p -、-(C(R5 )2 )m 苯基(C(R5 )2 )p -、-(C(R5 )2 )m 吡啶基(C(R5 )2 )p -或-(C(R5 )2 )m 噻吩基(C(R5 )2 )p -。
在某些實施例中，W為N且L為-(C(R5 )2 )m CH=CH(C(R5 )2 )p -。在某些實施例中，W為N且L為
Figure 02_image038
。在某些實施例中，W為N且L為-(C(R5 )2 )m Y1 (C(R5 )2 )p -。在某些實施例中，W為N且L為-(C(R5 )2 )m Y1 (C(R5 )2 )p -環丙基-。在某些實施例中，W為N且L為-(C(R5 )2 )m Y1 CH=CH-。在某些實施例中，W為N且L為-(C(R5 )2 )m NR3 C=(O)(C(R5 )2 )p -。在某些實施例中，W為N且L為-(C(R5 )2 )m 苯基(C(R5 )2 )p -。在某些實施例中，W為N且L為-(C(R5 )2 )m 吡啶基(C(R5 )2 )p -。在某些實施例中，W為N且L為-(C(R5 )2 )m 噻吩基(C(R5 )2 )p -。在某些實施例中，W為N且L為-(C(R5 )2 )m Y1 (C(R5 )2 )p ，諸如-SCH2 -或-NHCH2 -。在某些實施例中，W為N且L為-SCH2 -。在某些實施例中，W為N且L為-NHCH2 -。
如上文所描述，當W為C時，L為-(C(R5 )2 )m CH=CH(C(R5 )2 )p -、-(C(R5 )2 ) o -、-(C(R5 )2 )m Y1 (C(R5 )2 )p -、
Figure 02_image041
、-(C(R5 )2 )m Y1 CH=CH-、-(C(R5 )2 )m C=(O)(CH2 )p -、-(C(R5 )2 )m C=(O)O(C(R5 )2 )p -、-(C(R5 )2 )m C=(O)NR3 (C(R5 )2 )p -、-(C(R5 )2 )m NR3 C=(O)(C(R5 )2 )p -、-(C(R5 )2 )m 苯基(C(R5 )2 )p -、-(C(R5 )2 )m 吡啶基(C(R5 )2 )p -或-(C(R5 )2 )m 噻吩基(C(R5 )2 )p -。
在某些實施例中，W為C且L為-(C(R5 )2 )m CH=CH(C(R5 )2 )p -。在某些實施例中，W為C且L為-(C(R5 )2 ) o -。在某些實施例中，W為C且L為-(C(R5 )2 )m Y1 (C(R5 )2 )p -。在某些實施例中，W為C且L為
Figure 02_image038
。在某些實施例中，W為C且L為-(C(R5 )2 )m Y1 CH=CH-。在某些實施例中，W為C且L為-(C(R5 )2 )m C=(O)(CH2 )p -。在某些實施例中，W為C且L為-(C(R5 )2 )m C=(O)O(C(R5 )2 )p -。在某些實施例中，W為C且L為-(C(R5 )2 )m C=(O)NR3 (C(R5 )2 )p -。在某些實施例中，W為C且L為-(C(R5 )2 )m NR3 C=(O)(C(R5 )2 )p -。在某些實施例中，W為C且L為-(C(R5 )2 )m 苯基(C(R5 )2 )p -。在某些實施例中，W為C且L為-(C(R5 )2 )m 吡啶基(C(R5 )2 )p -。在某些實施例中，W為C且L為-(C(R5 )2 )m 噻吩基(C(R5 )2 )p -。
如上文所描述，Y1 為O、NR4 或S(O)q 。在某些實施例中，Y1 為O。在某些實施例中，Y1 為NR4 。如上文所描述，R4 為H或C1 -C4 烷基。在某些實施例中，R4 為H。在某些實施例中，R4 為C1 -C4 烷基。
在某些實施例中，Y1 為S(O)q 。如上文所描述，q為0、1或2。在某些實施例中，q為0。在某些實施例中，Y1 為S。在某些實施例中，q為1。在某些實施例中，q為2。
如上文所描述，各R5 在每次出現時獨立地為H或C1 -C4 烷基。在某些實施例中，R5 為H。在某些實施例中，R5 為C1 -C4 烷基。
如上文所描述，R3 為H或C1 -C4 烷基。在某些實施例中，R3 為H。在某些實施例中，R3 為C1 -C4 烷基。
如上文所描述，各m及p獨立地為0、1或2。在某些實施例中，m為0。在某些實施例中，m為1。在某些實施例中，m為2。在某些實施例中，p為0。在某些實施例中，p為1。在某些實施例中，p為2。
如上文所描述，o為0、1、2、3或4。在某些實施例中，o為0。在某些實施例中，o為1。在某些實施例中，o為2。在某些實施例中，o為3。在某些實施例中，o為4。
如上文所描述，R1 不存在或為C6 -C10 伸芳基或伸雜芳基，其中該伸雜芳基包含一個或兩個5員至7員環及1至4個選自N、O及S之雜原子，且其中該C6 -C10 伸芳基或伸雜芳基視情況經一個至兩個Re 取代。在某些實施例中，R1 不存在。在某些實施例中，R1 為C6 -C10 伸芳基，其視情況經一個至兩個Re 取代。在某些實施例中，R1 為伸雜芳基，其中該伸雜芳基包含一個或兩個5員至7員環及1至4個選自N、O及S之雜原子且視情況經一個至兩個Re 取代。在式(II)之某些實施例中，R1 為C3 -C8 伸環烷基，諸如C3 伸環烷基、C4 伸環烷基、C5 伸環烷基、C6 伸環烷基、C7 伸環烷基或C8 伸環烷基。
如上文所描述，各Re 在每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵素、C1 -C6 鹵烷基、-NHRz 、-OH或-CN。
如上文所描述，R7 為H、A、B或C。在某些實施例中，R7 為H。在某些實施例中，R7 為A。在某些實施例中，R7 為B。在某些實施例中，R7 為C。
如上文針對式(I)所描述，A為-(C(R6 )2 )r CO2 Rx 、-Y2 (C(R6 )2 )r CO2 Rx 、-(CH2 )r 四唑、-(CH2 )r 噁二唑酮、-(CH2 )r 四唑酮、-(CH2 )r 噻二唑醇、-(CH2 )r 異噁唑-3-醇、-(CH2 )r P(O)(OH)ORx 、-(CH2 )r S(O)2 OH、-(CH2 )r C(O)NHCN或-(CH2 )r C(O)NHS(O)2 烷基，其中-(CH2 )r 四唑、-(CH2 )r 噁二唑酮、-(CH2 )r 四唑酮、-(CH2 )r 噻二唑醇、-(CH2 )r 異噁唑-3-醇視情況經C1 -C6 烷基取代。
如上文針對式(II)所描述，A為-(C(R6 )2 )r CO2 Rx 、-Y2 (C(R6 )2 )r CO2 Rx 、-(C(R6 )2 )r 四唑、-(C(R6 )2 )r 噁二唑酮、-(C(R6 )2 )r 四唑酮、-(C(R6 )2 )r 噻二唑醇、-(C(R6 )2 )r 異噁唑-3-醇、-(C(R6 )2 )r P(O)(OH)ORx 、-(C(R6 )2 )r S(O)2 OH、-(C(R6 )2 )r C(O)NHCN或-(C(R6 )2 )r C(O)NHS(O)2 烷基，其中-(C(R6 )2 )r 四唑、-(C(R6 )2 )r 噁二唑酮、-(C(R6 )2 )r 四唑酮、-(C(R6 )2 )r 噻二唑醇、-(C(R6 )2 )r 異噁唑-3-醇視情況經C1 -C6 烷基取代。在某些實施例中，A為-(C(R6 )2 )r 四唑。在某些實施例中，A為-(C(R6 )2 )r 噁二唑酮。在某些實施例中，A為-(C(R6 )2 )r 四唑酮。在某些實施例中，A為-(C(R6 )2 )r 噻二唑醇。在某些實施例中，A為-(C(R6 )2 )r 異噁唑-3-醇。在某些實施例中，A為-(C(R6 )2 )r P(O)(OH)ORx 。在某些實施例中，A為-(C(R6 )2 )r S(O)2 OH。在某些實施例中，A為-(C(R6 )2 )r C(O)NHCN。在某些實施例中，A為-(C(R6 )2 )r C(O)NHS(O)2 烷基。
在某些實施例中，A為-(C(R6 )2 )r CO2 Rx 。在某些實施例中，A為-Y2 (C(R6 )2 )r CO2 Rx 。在某些實施例中，A為-(CH2 )r 四唑。在某些實施例中，A為-(CH2 )r 噁二唑酮。在某些實施例中，A為-(CH2 )r 四唑酮。在某些實施例中，A為-(CH2 )r 噻二唑醇。在某些實施例中，A為-(CH2 )r 異噁唑-3-醇。在某些實施例中，A為-(CH2 )r P(O)(OH)ORx 。在某些實施例中，A為-(CH2 )r S(O)2 OH。在某些實施例中，A為-(CH2 )r C(O)NHCN。在某些實施例中，A為-(CH2 )r C(O)NHS(O)2 烷基。在某些實施例中，-(CH2 )r 四唑、-(CH2 )r 噁二唑酮、-(CH2 )r 四唑酮、-(CH2 )r 噻二唑醇、-(CH2 )r 異噁唑-3-醇視情況經C1 -C6 烷基取代。在某些實施例中，A為-(C(R6 )2 )r CO2 Rx 或-(CH2 )r 四唑，其中-(CH2 )r 四唑視情況經C1 -C6 烷基取代。在某些實施例中，A為-(C(R6 )2 )r COOH或-(CH2 )r 四唑，其中-(CH2 )r 四唑視情況經C1 -C6 烷基取代。在某些實施例中，A為-COOH、-CH2 COOH、-四唑或-(CH2 )四唑，其中四唑及-(CH2 )r 四唑視情況經C1 -C6 烷基取代。
如上文針對式(I)所描述，B為-(C(R6 )2 )r S(O)2 OC1 -C4 烷基、-O(C(R6 )2 )r S(O)2 OC1 -C4 烷基、-Y2 (C(R6 )2 )r C(O)NRg Rg' 、-Y2 (C(R6 )2 )r S(O)2 NRg Rg' 、-(CH2 )r C(O)NRg Rg' 、-(CH2 )r S(O)2 NRg Rg' 、-(CH2 )r C(O)NHS(O)2 NRg Rg' 、-(C(R6 )2 )r CO2 Ri 、-(C(R6 )2 )r NH2 CO2 Rx 、-(C(R6 )2 )r P(O)(ORx )2 、-O(C(R6 )2 )r P(O)(ORx )2 、-(C(R6 )2 )r S(O)2 OH、-O(C(R6 )2 )r S(O)2 OH、-(C(R6 )2 )r P(O)2 ORx 或-O(C(R6 )2 )r P(O)2 ORx 。
如上文針對式(II)所描述，B為-(C(R6 )2 )r S(O)2 OC1 -C4 烷基、-O(C(R6 )2 )r S(O)2 OC1 -C4 烷基、-Y2 (C(R6 )2 )r C(O)NRg Rg' 、-Y2 (C(R6 )2 )r S(O)2 NRg Rg' 、-(C(R6 )2 )r C(O)NRg Rg' 、-(C(R6 )2 )r S(O)2 NRg Rg' 、-(C(R6 )2 )r C(O)NHS(O)2 NRg Rg' 、-(C(R6 )2 )r CO2 Ri 、-(C(R6 )2 )r NH2 CO2 Rx 、-(C(R6 )2 )r P(O)(ORx )2 、-O(C(R6 )2 )r P(O)(ORx )2 、-(C(R6 )2 )r S(O)2 OH、-O(C(R6 )2 )r S(O)2 OH、-(C(R6 )2 )r P(O)2 ORx 或-O(C(R6 )2 )r P(O)2 ORx 。在某些實施例中，B為-(C(R6 )2 )r C(O)NRg Rg' 。在某些實施例中，B為-(C(R6 )2 )r S(O)2 NRg Rg' 。在某些實施例中，B為-(C(R6 )2 )r C(O)NHS(O)2 NRg Rg' 。
在某些實施例中，B為-(C(R6 )2 )r S(O)2 OC1 -C4 烷基。在某些實施例中，B為-O(C(R6 )2 )r S(O)2 OC1 -C4 烷基。在某些實施例中，B為-Y2 (C(R6 )2 )r C(O)NRg Rg' 。在某些實施例中，B為-Y2 (C(R6 )2 )r S(O)2 NRg Rg' 。在某些實施例中，B為-(CH2 )r C(O)NRg Rg' 。在某些實施例中，B為-(CH2 )r S(O)2 NRg Rg' 。在某些實施例中，B為-(CH2 )r C(O)NHS(O)2 NRg Rg' 。在某些實施例中，B為-(C(R6 )2 )r CO2 Ri 。在某些實施例中，B為-(C(R6 )2 )r NH2 CO2 Rx 。在某些實施例中，B為-(C(R6 )2 )r P(O)(ORx )2 。在某些實施例中，B為-O(C(R6 )2 )r P(O)(ORx )2 。在某些實施例中，B為-(C(R6 )2 )r S(O)2 OH。在某些實施例中，B為-O(C(R6 )2 )r S(O)2 OH。在某些實施例中，B為-(C(R6 )2 )r P(O)2 ORx 。在某些實施例中，B為-O(C(R6 )2 )r P(O)2 ORx 。
如上文所描述，C為-(CH2 )r CN、-(CH2 )s OH、鹵素、-(C(R6 )2 )r C6 -C10 芳基、-(C(R6 )2 )r S-C6 -C10 芳基、-(C(R6 )2 )r 雜芳基、-O(C(R6 )2 )r 雜芳基、-O(C(R6 )2 )r 雜環烷基、-O(C(R6 )2 )r OH、-ORy 、-(C(R6 )2 )r C(O)NHCN、-CH=CHCO2 Rx 或-(C(R6 )2 )r C(O)NHS(O)2 C1 -C4 烷基，其中該芳基及雜芳基經一個至三個各自獨立地選自以下之取代基取代：C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素及OH，且其中該雜環烷基經一個至兩個=O或=S取代。
在某些實施例中，C為-(CH2 )r CN。在某些實施例中，C為-(CH2 )s OH。在某些實施例中，C為鹵素。在某些實施例中，C為-(C(R6 )2 )r C6 -C10 芳基。在某些實施例中，C為-(C(R6 )2 )r S-C6 -C10 芳基。在某些實施例中，C為-(C(R6 )2 )r 雜芳基。在某些實施例中，C為-O(C(R6 )2 )r 雜芳基。在某些實施例中，C為-O(C(R6 )2 )r 雜環烷基。在某些實施例中，C為-O(C(R6 )2 )r OH。在某些實施例中，C為-ORy 。在某些實施例中，C為-(C(R6 )2 )r C(O)NHCN。在某些實施例中，C為-CH=CHCO2 Rx 。在某些實施例中，C為-(C(R6 )2 )r C(O)NHS(O)2 C1 -C4 烷基。在上文中，芳基及雜芳基經一個至三個各自獨立地選自以下之取代基取代：C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素及OH，且其中該雜環烷基經一個至兩個=O或=S取代。
如上文所描述，各R6 在每次出現時獨立地為H或C1 -C4 烷基。在某些實施例中，R6 為H。在某些實施例中，R6 為C1 -C4 烷基。
如上文所描述，各Rx 在每次出現時獨立地為H、C1 -C6 烷基或C6 -C10 芳基。在某些實施例中，Rx 為H。在某些實施例中，Rx 為C1 -C6 烷基。在某些實施例中，Rx 為C6 -C10 芳基。
如上文所描述，各Y2 獨立地為O、NH或S。在某些實施例中，Y2 為O。在某些實施例中，Y2 為NH。在某些實施例中，Y2 為S。
如上文所描述，各r獨立地為0、1或2。在某些實施例中，r為0。在某些實施例中，r為1。在某些實施例中，r為2。
如上文所描述，s為1或2。在某些實施例中，s為1。在某些實施例中，s為2。
如上文所描述，Rg 為H、C1 -C6 烷基、OH、-S(O)2 (C1 -C6 烷基)或-S(O)2 N(C1 -C6 烷基)2 。
如上文所描述，Rg' 為H、C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基、包含1至3個選自N、O及S之雜原子之4員至7員雜環烷基環、C6 -C10 芳基或包含1至3個選自N、O及S之雜原子之5員至7員雜芳基，其中烷基視情況經一或多個獨立地選自鹵素及-OH之取代基取代，且其中該環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代；C1 -C6 烷基、鹵素及-OH。
在一些實施例中，本發明提供具有以下特徵中之一者、兩者或三者之式(I)化合物： a)     W為N； b)     Rc 為CN； c)     Rd 為5員或6員雜芳基，諸如噻吩基； d)     L為-(C(R5 )2 )m Y1 (C(R5 )2 )p ，諸如-SCH2 -； e)     R1 為伸苯基； f) R7 為A，諸如COOH或四唑。
在一些實施例中，本發明提供具有以下特徵中之一者、兩者或三者之式(I)化合物： a)     W為N； b)     Rd 為CF3 ； c)     L為-(C(R5 )2 )m Y1 (C(R5 )2 )p ，諸如-SCH2 -； d)     R1 為伸苯基； e)     R7 為A，諸如COOH或四唑。
在一些實施例中，本發明提供具有以下特徵中之一者、兩者或三者之式(I)化合物： a)     W為N； b)     Rc 為CN； c)     Rd 為5員或6員雜芳基，諸如噻吩基； d)     L為-(C(R5 )2 )m Y1 (C(R5 )2 )p ，諸如-SCH2 -； e)     R1 不存在； f) R7 為A，諸如COOH或四唑。
在一些實施例中，本發明提供具有以下特徵中之一者、兩者或三者之式(I)化合物： a)     W為N； b)     Rd 為CF3 ； c)     L為-(C(R5 )2 )m Y1 (C(R5 )2 )p ，諸如-SCH2 -； d)     R1 不存在； e)     R7 為A，諸如COOH或四唑。
在一些實施例中，本發明提供具有以下特徵中之一者、兩者或三者之式(I)化合物： a)     W為C； b)     Rd 為-(C(R6 )2 )t C6 -C10 芳基或-(C(R6 )2 )t -5員或6員雜芳基； c)     L為-(C(R5 )2 )m Y1 (C(R5 )2 )p ，諸如-SCH2 -； d)     R1 為伸苯基； e)     R7 為A，諸如COOH或四唑。
在一些實施例中，本發明提供具有以下特徵中之一者、兩者或三者之式(I)化合物： a)     W為C； b)     Rd 為-CF3 ； c)     L為-(C(R5 )2 )m Y1 (C(R5 )2 )p ，諸如-SCH2 -； d)     R1 為伸苯基； e)     R7 為A，諸如COOH或四唑。
在一些實施例中，本發明提供具有以下特徵中之一者、兩者或三者之式(I)化合物： a)     W為N； b)     Rc 為CN； c)     Rd 為5員或6員雜芳基，諸如噻吩基； d)     L為-(C(R5 )2 )m Y1 (C(R5 )2 )p ，諸如-SCH2 -； e)     R1 為伸苯基； f) R7 為A，諸如-(C(R6 )2 )r CO2 Rx 或-(CH2 )r 四唑。
在一些實施例中，本發明提供具有以下特徵中之一者、兩者或三者之式(I)化合物： a)     W為N； b)     Rd 為CF3 ； c)     L為-(C(R5 )2 )m Y1 (C(R5 )2 )p ，諸如-SCH2 -； d)     R1 為伸苯基； e)     R7 為A，諸如-(C(R6 )2 )r CO2 Rx 或-(CH2 )r 四唑。
在一些實施例中，本發明提供具有以下特徵中之一者、兩者或三者之式(I)化合物： a)     W為N； b)     Rc 為CN； c)     Rd 為5員或6員雜芳基，諸如噻吩基； d)     L為-(C(R5 )2 )m Y1 (C(R5 )2 )p ，諸如-SCH2 -； e)     R1 不存在； f) R7 為A，諸如-(C(R6 )2 )r CO2 Rx 或-(CH2 )r 四唑。
在一些實施例中，本發明提供具有以下特徵中之一者、兩者或三者之式(I)化合物： a)     W為N； b)     Rd 為CF3 ； c)     L為-(C(R5 )2 )m Y1 (C(R5 )2 )p ，諸如-SCH2 -； d)     R1 不存在； e)     R7 為A，諸如-(C(R6 )2 )r CO2 Rx 或-(CH2 )r 四唑。
在一些實施例中，本發明提供具有以下特徵中之一者、兩者或三者之式(I)化合物： a)     W為C； b)     Rd 為-(C(R6 )2 )t C6 -C10 芳基或-(C(R6 )2 )t -5員或6員雜芳基； c)     L為-(C(R5 )2 )m Y1 (C(R5 )2 )p ，諸如-SCH2 -； d)     R1 為伸苯基； e)     R7 為A，諸如-(C(R6 )2 )r CO2 Rx 或-(CH2 )r 四唑。
在一些實施例中，本發明提供具有以下特徵中之一者、兩者或三者之式(I)化合物： a)     W為C； b)     Rd 為-CF3 ； c)     L為-(C(R5 )2 )m Y1 (C(R5 )2 )p ，諸如-SCH2 -； d)     R1 為伸苯基； e)     R7 為A，諸如-(C(R6 )2 )r CO2 Rx 或-(CH2 )r 四唑。
在某些實施例中，在式(I)之某些以上特徵下，本發明提供具有以下特徵中之至少一者的式(Ia)化合物：
Figure 02_image043
， 及其醫藥學上之鹽及互變異構體，其中 a)     Rd 為5員或6員雜芳基； b)     L為-(C(R5 )2 )m Y1 (C(R5 )2 )p ； c)     R7 為A或C； d)     X、Rd 、Rf 、Rj 、A、R5 、Y1 、m及p係針對式(I)定義。 在某些實施例中，Rd 為噻吩基。在某些實施例中，L為-SCH2 -或-NHCH2 -。在某些實施例中，R7 為C。在某些實施例中，C為-(C(R6 )2 )r C6 -C10 芳基，其經一個至三個各自獨立地選自以下之取代基取代：C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素及OH。在某些實施例中，R7 為A。在某些實施例中，A為-(C(R6 )2 )r CO2 Rx 或-(CH2 )r 四唑，其中-(CH2 )r 四唑視情況經C1 -C6 烷基取代。在某些實施例中，A為-(C(R6 )2 )r COOH或-(CH2 )r 四唑，其中-(CH2 )r 四唑視情況經C1 -C6 烷基取代。在某些實施例中，A為-COOH、-CH2 COOH、-四唑或-(CH2 )四唑，其中四唑及-(CH2 )r 四唑視情況經C1 -C6 烷基取代。在某些實施例中，式(Ia)具有特徵(a)至(d)中之一者、兩者、三者或四者。
在某些實施例中，在式(I)之某些以上特徵下，本發明提供具有以下特徵中之至少一者的式(Ib)化合物：
Figure 02_image045
， 及其醫藥學上之鹽及互變異構體，其中 a)     L為-(C(R5 )2 )m Y1 (C(R5 )2 )p ； b)     R7 為A； c)     X、Rc 、Rf 、Rj 、A、R5 、Y1 、m及p係針對式(I)定義。 在某些實施例中，L為-SCH2 -或-NHCH2 -。在某些實施例中，A為-(C(R6 )2 )r CO2 Rx 或-(CH2 )r 四唑，其中-(CH2 )r 四唑視情況經C1 -C6 烷基取代。在某些實施例中，A為-(C(R6 )2 )r COOH或-(CH2 )r 四唑，其中-(CH2 )r 四唑視情況經C1 -C6 烷基取代。在某些實施例中，A為-COOH、-CH2 COOH、-四唑或-(CH2 )四唑，其中四唑及-(CH2 )r 四唑視情況經C1 -C6 烷基取代。在某些實施例中，式(Ib)具有特徵(a)至(c)中之一者、兩者或三者。
在某些實施例中，在式(I)之某些以上特徵下，本發明提供具有以下特徵中之至少一者的式(Ic)化合物：
Figure 02_image047
， 及其醫藥學上之鹽及互變異構體，其中 a)     Rd 為5員或6員雜芳基； b)     L為-(C(R5 )2 )m Y1 (C(R5 )2 )p ； c)     R7 為A； d)     X、Rd 、Rf 、Rj 、A、R5 、Y1 、m及p係針對式(I)定義。 在某些實施例中，Rd 為噻吩基。在某些實施例中，L為-SCH2 -或-NHCH2 -。在某些實施例中，A為-(C(R6 )2 )r CO2 Rx 或-(CH2 )r 四唑，其中-(CH2 )r 四唑視情況經C1 -C6 烷基取代。在某些實施例中，A為-(C(R6 )2 )r COOH或-(CH2 )r 四唑，其中-(CH2 )r 四唑視情況經C1 -C6 烷基取代。在某些實施例中，A為-COOH、-CH2 COOH、-四唑或-(CH2 )四唑，其中四唑及-(CH2 )r 四唑視情況經C1 -C6 烷基取代。在某些實施例中，式(Ic)具有特徵(a)至(d)中之一者、兩者、三者或四者。
在某些實施例中，在式(I)之某些以上特徵下，本發明提供具有以下特徵中之至少一者的式(Id)化合物：
Figure 02_image049
， 及其醫藥學上之鹽及互變異構體，其中 a)     L為-(C(R5 )2 )m Y1 (C(R5 )2 )p ； b)     R7 為A； c)     X、Rd 、Rf 、Rj 、A、R5 、Y1 、m及p係針對式(I)定義。 在某些實施例中，L為-SCH2 -或-NHCH2 -。在某些實施例中，A為-(C(R6 )2 )r CO2 Rx 或-(CH2 )r 四唑，其中-(CH2 )r 四唑視情況經C1 -C6 烷基取代。在某些實施例中，A為-(C(R6 )2 )r COOH或-(CH2 )r 四唑，其中-(CH2 )r 四唑視情況經C1 -C6 烷基取代。在某些實施例中，A為-COOH、-CH2 COOH、-四唑或-(CH2 )四唑，其中四唑及-(CH2 )r 四唑視情況經C1 -C6 烷基取代。在某些實施例中，式(Id)具有特徵(a)至(c)中之一者、兩者或三者。
在某些實施例中，在式(I)之某些以上特徵下，本發明提供具有以下特徵中之至少一者的式(Ie)化合物：
Figure 02_image051
， 及其醫藥學上之鹽及互變異構體，其中 a)     Rd 為-(C(R6 )2 )t C6 -C10 芳基或-(C(R6 )2 )t -5員或6員雜芳基； b)     L為-(C(R5 )2 )m Y1 (C(R5 )2 )p ； c)     R7 為A； d)     X、Rd 、Rf 、Rj 、A、R5 、Y1 、m及p係針對式(I)定義。 在某些實施例中，L為-SCH2 -或-NHCH2 -。在某些實施例中，A為-(C(R6 )2 )r CO2 Rx 或-(CH2 )r 四唑，其中-(CH2 )r 四唑視情況經C1 -C6 烷基取代。在某些實施例中，A為-(C(R6 )2 )r COOH或-(CH2 )r 四唑，其中-(CH2 )r 四唑視情況經C1 -C6 烷基取代。在某些實施例中，A為-COOH、-CH2 COOH、-四唑或-(CH2 )四唑，其中四唑及-(CH2 )r 四唑視情況經C1 -C6 烷基取代。在某些實施例中，式(Ie)具有特徵(a)至(d)中之一者、兩者、三者或四者。
在某些實施例中，在式(I)之某些以上特徵下，本發明提供具有以下特徵中之至少一者的式(If)化合物：
Figure 02_image053
， 及其醫藥學上之鹽及互變異構體，其中 a)     L為-(C(R5 )2 )m Y1 (C(R5 )2 )p ； b)     R7 為A； c)     X、Rc 、Rf 、Rj 、A、R5 、Y1 、m及p係針對式(I)定義。 在某些實施例中，L為-SCH2 -或-NHCH2 -。在某些實施例中，A為-(C(R6 )2 )r CO2 Rx 或-(CH2 )r 四唑，其中-(CH2 )r 四唑視情況經C1 -C6 烷基取代。在某些實施例中，A為-(C(R6 )2 )r COOH或-(CH2 )r 四唑，其中-(CH2 )r 四唑視情況經C1 -C6 烷基取代。在某些實施例中，A為-COOH、-CH2 COOH、-四唑或-(CH2 )四唑，其中四唑及-(CH2 )r 四唑視情況經C1 -C6 烷基取代。在某些實施例中，Rc 為CN。在某些實施例中，式(If)具有特徵(a)至(c)中之一者、兩者或三者。
在某些實施例中，在式(I)之某些以上特徵下，本發明提供具有以下特徵中之至少一者的式(Ig)化合物：
Figure 02_image055
， 及其醫藥學上之鹽及互變異構體，其中 a)     L為-(C(R5 )2 )m Y1 (C(R5 )2 )p ； b)     R7 為A； c)     X、Rd 、Rf 、Rj 、A、R5 、Y1 、m及p係針對式(I)定義。 在某些實施例中，L為-SCH2 -或-NHCH2 -。在某些實施例中，A為-(C(R6 )2 )r CO2 Rx 或-(CH2 )r 四唑，其中-(CH2 )r 四唑視情況經C1 -C6 烷基取代。在某些實施例中，A為-(C(R6 )2 )r COOH或-(CH2 )r 四唑，其中-(CH2 )r 四唑視情況經C1 -C6 烷基取代。在某些實施例中，A為-COOH、-CH2 COOH、-四唑或-(CH2 )四唑，其中四唑及-(CH2 )r 四唑視情況經C1 -C6 烷基取代。在某些實施例中，式(Ig)具有特徵(a)至(c)中之一者、兩者或三者。
在一些實施例中，式(I)化合物為選自以下之化合物：
Figure 02_image057
Figure 02_image059
Figure 02_image061
Figure 02_image063
Figure 02_image065
， 或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體。
在一些實施例中，式(I)或(II)之化合物為選自以下之化合物：
Figure 02_image067
Figure 02_image069
Figure 02_image071
。
在一些實施例中，式(I)化合物為選自以下之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體：
Figure 02_image073
Figure 02_image075
Figure 02_image077
Figure 02_image079
Figure 02_image081
Figure 02_image083
Figure 02_image085
Figure 02_image087
Figure 02_image089
， 或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體。
在一些實施例中，式(I)或(II)之化合物為選自以下之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體：
Figure 02_image091
。
應理解，此等參考不僅意欲涵蓋以上通式，而且意欲涵蓋下文中所論述之實施例中之每一者等。亦應理解，除非相反陳述，否則此類參考亦涵蓋式(I)或(II)化合物之異構體、異構體混合物、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及前藥。用於製備化合物之方法
本發明化合物(例如，式(I)化合物)可以熟習有機合成技術者所熟知之多種方式製備。作為實例，本發明之化合物可使用下文所描述之方法以及有機合成化學技術中已知之合成方法或如熟習此項技術者所瞭解之其變化形式合成。較佳方法包括(但不限於)下文所描述之方法。本文所描述之反應之最終產物可藉由習知技術，例如藉由萃取、結晶、蒸餾、層析等分離。
本發明化合物可藉由遵循以下通用流程A 至F 中所概述之步驟合成，該等通用流程包含組裝中間物Ia-Ih 及Ij-Io 之不同序列。起始物質為市售的或藉由所報導文獻中之已知程序或如所說明製得。可用於化合物之製備步驟中之適用步驟將為熟習此項技術者所已知。給出以下關於可如何製備化合物的方法作為非限制性實例。通用流程 A
Figure 02_image093
其中R1 、Rc 、Rd 及L係如式(I)中所定義。
藉由使用中間物Ia 及Ib 製備式(I)化合物之一般方式概述於通用流程A 中。在溶劑(亦即乙腈(CH3 CN))中，視情況在高溫下，使用鹼(亦即碳酸鉀(K2 CO3 ))使Ia 與Ib 偶合，得到式(I) 之所需產物。可使用之鹼包括(但不限於)碳酸鈉(Na2 CO3 )、碳酸鉀(K2 CO3 )、N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)及三乙胺。偶合反應中使用之溶劑可為極性或非極性溶劑。舉例而言，溶劑可為乙腈(CH3 CN)、丙酮或二甲亞碸(DMSO)。通用流程 B
Figure 02_image095
其中X為良好離去基，亦即Cl、Br、-SCH3 或S(O)2 CH3 ，且R1 、R2 、Rc 、Rd 及p係如式(I)中所定義。
可替代地，式(I) 化合物可使用如通用流程B 中所概述之中間物Ic 及Id 來製備。使用鹼(亦即氫氧化鈉(NaOH)、氫氧化鉀(KOH)等)在溶劑(亦即甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、水(H2 O)等)中將中間物Ic 與Ie 進行胺基化得到式(I)化合物。通用流程 C
Figure 02_image097
其中X為良好離去基，亦即Cl、Br、-SCH3 或S(O)2 CH3 ，且R1 、R2 、Rc 、Rd 及p係如式(I)中所定義。
式(I) 化合物亦可使用如通用流程C 中所概述之中間物Ie 及If 製備。使用鹼(亦即氫氧化鈉(NaOH)、氫氧化鉀(KOH)等)在溶劑(亦即甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、水(H2 O)等)中將中間物Ie 與If 進行胺基化，得到式(I)化合物。通用流程 D
Figure 02_image099
其中R1 、Rc 及Rd 係如式(I)中所定義。
可替代地，式(I) 化合物亦可使用通用流程D 中所概述之中間物Ig 、Ih 、Ij 、Ik 及Im 製備。在溶劑(亦即四氫呋喃(THF)、水(H2 O))中，視情況在高溫下，使用鹼(亦即，碳酸鉀(K2 CO3 )及二乙基(氰基甲基)膦酸酯)使中間物Ig 成烯，得到中間物Ih 。在溶劑(亦即，乙醇(EtOH)及/或四氫呋喃(THF))中使用金屬催化劑(亦即，鈀/碳(Pd/C)、二氧化鉑(PtO2 )等及氫氣(H2 )氣體)使Ih 氫化，得到中間物Ij 。藉由用酸(亦即鹽酸(HCl))在溶劑(亦即，乙醇(EtOH)、二氯甲烷(CH2 Cl2 )等)中處理中間物Ij ，且接著用鹼(亦即，氨(NH3 ))進行後續處理而獲得中間物Ik 。在溶劑(亦即二甲基乙醯胺(DMA))中，視情況在高溫下，使用鹼(亦即氫氧化鈉(NaOH)、氫氧化鉀(KOH)等)環化中間物Ik 及Im ，得到式(I)化合物。通用流程 E
Figure 02_image101
其中R1 、Rc 及Rd 係如式(I)中所定義。
可替代地，式(I) 化合物可使用如通用流程D 中所概述之中間物In 及Io 來製備。在溶劑(亦即甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、水(H2 O)等)中，使用鹼(亦即,氫氧化鈉(NaOH)、氫氧化鉀(KOH)等)醯化中間物In 及Io ，得到式(I)化合物。通用程序 F
Figure 02_image103
其中L、Rc 、Rd 、R1 及R7 係如式(I)中所定義。
用於合成具有通式I之化合物(例如I-17 至 I-30 )之通用流程包括使用兩個當量的DIPEA作為鹼及丙酮作為溶劑進行1當量的相對應的經取代之6-巰基-2-側氧基-4,5-二取代-1,2-二氫-吡啶衍生物與化學計算量之L-R1 -R7 中間物之間的最終偶合，得到最終化合物。
可替代地，某些式(I)或(II)化合物可使用下文所示之流程製備且式(I)或(II)化合物通常可基於下文所示之流程製備。通用流程 G ，6-側氧基-2-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基胺基]-4-噻吩-2-基-1,6-二氫-嘧啶-5-甲腈
Figure 02_image105
通用流程 H ，6-側氧基-2-[4-(1H-四唑-5-基)-環己基胺基]-4-噻吩-2-基-1,6-二氫-嘧啶-5-甲腈
Figure 02_image107
通用流程 I ，6-側氧基-2-[4-(1H-四唑-5-基)-哌啶-1-基]-4-噻吩-2-基-1,6-二氫-嘧啶-5-甲腈
Figure 02_image109
通用流程 J ，6-側氧基-2-[3-(1H-四唑-5-基)-氮雜環丁烷-1-基]-4-噻吩-2-基-1,6-二氫-嘧啶-5-甲腈
Figure 02_image111
通用流程 K ，4-苯甲基-6-側氧基-2-[2-(1H-四唑-5-基)-苯甲基硫基]-1,6-二氫-嘧啶-5-甲腈
Figure 02_image113
對映異構體、非對映異構體、由上述製程產生之順式/反式異構體之混合物可視分離性質而定藉由對掌性鹽技術、使用正相、逆相或對掌性管柱之層析以分離成其單個組分。
應理解，在上文所展示之描述及式中，除另外指明之外，不同基團R1 、R2 、X、L、Y、Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、Re 、Rf 、Rx 、Ry 、Rz 、m、n、p、q、r及其他變數係如上文所定義。此外，出於合成之目的，通用流程A 至 E 之化合物與所選基團僅為代表性的以說明如本文所定義之式(I)化合物之通用合成方法。醫藥組合物
式(I)或(II)化合物可以適合於預期投與之任何形式提供，尤其包括式(I)或(II)化合物之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及前藥。
醫藥學上可接受之鹽係指式(I)或(II)化合物之鹽，其被認為對臨床及/或獸醫學用途為可接受的。典型醫藥學上可接受之鹽包括藉由使式(I)或(II)化合物與無機酸或有機酸或有機或無機鹼反應而製備之彼等鹽。此類鹽分別稱為酸加成鹽及鹼加成鹽。將認識到，形成任何鹽之一部分的特定相對離子不具有關鍵性質，只要該鹽作為整體為醫藥學上可接受的即可，且只要相對離子不對整體上之鹽造成不合需要的品質即可。此等鹽可藉由熟練技術人員已知之方法製備。醫藥學上可接受之鹽係例如描述及論述於以下中之彼等鹽：Remington's Pharmaceutical Sciences, 17版，Alfonso R. Gennaro (編), Mack Publishing Company, Easton, PA, U.S.A., 1985及最新版本，及Encyclopedia of Pharmaceutical Technology。
醫藥學上可接受之加成鹽之實例包括由以下形成之酸加成鹽：無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、氫碘酸、偏磷酸或磷酸；及有機酸，例如丁二酸、馬來酸、乙酸、反丁烯二酸、檸檬酸、酒石酸、苯甲酸、三氟乙酸、蘋果酸、乳酸、甲酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、樟腦硫酸、羥乙磺酸、黏液酸、龍膽酸、異菸酸、葡萄糖二酸、葡糖醛酸、糠酸、麩胺酸、抗壞血酸、鄰胺基苯甲酸、柳酸、苯乙酸、扁桃酸、恩波酸(帕莫酸)、乙磺酸、泛酸、硬脂酸、亞磺酸、褐藻酸及半乳糖醛酸；及芳磺酸，例如苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸或萘磺酸；及由鹼金屬及鹼土金屬及有機鹼(諸如N,N-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基還原葡糖胺)、離胺酸及普魯卡因(procaine))形成之鹼加成鹽；以及內部形成之鹽。應理解，如本文所定義，對醫藥學上可接受之鹽的所有參考包括同一酸鹽之溶劑添加形式(溶劑合物)或晶體形式(多晶型物)。
式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及其類似物)一起以可溶解或不可溶形式提供。可溶形式亦可包括水合形式，諸如單水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物及其類似物。
式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可作為前藥提供。本文所使用之術語「前藥」意欲表示在暴露於某些生理條件後將釋放式(I)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的化合物，其隨後將能夠展現所需生物作用。典型實例為胺之不穩定胺基甲酸鹽。
因為已知前藥會增強藥劑之許多所需品質(例如溶解度、生物可用性、製造等)，故本發明化合物可以前藥形式遞送。因此，本發明意欲涵蓋目前所主張之化合物之前藥、其遞送方法及含有其之組合物。「前藥」意欲包括當向個體投與此類前藥時活體內釋放本發明之活性親本藥物之任何共價鍵結載劑。本發明之前藥藉由修飾化合物中所存在之官能基來製備，其方式為使得修飾在常規操作中或活體內裂解為親本化合物。前藥包含本發明化合物，其中羥基、胺基、巰基、羧基或羰基鍵結至任何基團，其可分別活體內裂解以形成自由羥基、自由胺基、自由巰基、自由羧基或自由羰基。
前藥之實例包括(但不限於)本發明之化合物中之羥基官能基之酯(例如乙酸酯、二烷基胺基乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯及苯甲酸酯衍生物)及胺基甲酸酯(例如N,N-二甲基胺基羰基)、羧基官能基之酯(例如C1-6 烷基酯，例如甲酯、乙酯、2-丙酯、苯酯、2-胺基乙酯、嗎啉基乙醇酯等)、胺基官能基之N-醯基衍生物(例如N-乙醯基)、N-曼尼希鹼、希夫鹼及烯胺酮、酮及醛官能基之肟、縮醛、縮酮、及烯醇烯醇，及其類似者。參見Bundegaard, H.,Design of Prodrugs , p1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985)。
化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯或前藥經口、經鼻、經皮、經肺、吸入、經頰、舌下、腹膜內、皮下、肌肉內、靜脈內、經直腸、胸膜內、鞘內及非經腸投與。在一個實施例中，化合物經口投與。熟習此項技術者將公認特定投與途徑之優勢。
根據多種因素選擇利用化合物之給藥方案，該等因素包括患者之類型、物種、年齡、體重、性別及醫學病狀；待治療病狀之嚴重程度；投與途徑；患者之腎臟及肝臟功能；及所採用之特定化合物或其鹽。熟習此項技術之一般醫師或獸醫可容易地確定及開立用於預防、對抗或阻止病狀進展所需之藥物的有效量。
調配及投與本發明之所揭示化合物的技術可見於Remington ： the Science and Practice of Pharmacy , 第19版, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995)中。在一實施例中，本文所描述之化合物及其醫藥學上可接受之鹽與醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑組合用於醫藥製劑中。適合的醫藥學上可接受之載劑包括惰性固體填充劑或稀釋劑及無菌水溶液或有機溶液。化合物將以足以提供介於本文所描述之範圍內之所需劑量的量存在於此類醫藥組合物中。
在本發明之一個態樣中，提供一種醫藥組合物，其包含至少一種如本文所定義之式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分，及視情況選用之一或多種醫藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑及/或載劑。式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可單獨或與醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑組合以單次或多次劑量投與。適合的醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑包括惰性固體稀釋劑或填充劑、無菌水溶液及各種有機溶劑。
「醫藥組合物」為呈適合投與給個體之形式的含有本發明化合物之調配物。醫藥組合物可根據習知技術(諸如Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 第21版，2000, Lippincott Williams & Wilkins中所揭示之技術)用醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑以及任何其他已知佐劑及賦形劑調配。
如本文所用，片語「醫藥學上可接受」指彼等化合物、材料、組合物、載劑及/或劑型在合理醫學判斷之範疇內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，且與合理益處/風險比率相匹配。
「醫藥學上可接受之賦形劑」意謂適用於製備通常為安全、無毒及既非生物學上亦非其他方面非所要之醫藥組合物的賦形劑且包括對於獸醫學使用以及人類醫藥使用為可接受之賦形劑。如本說明書及申請專利範圍中所使用之「醫藥學上可接受之賦形劑」包括一種及多於一種此類賦形劑。
藉由組合如本文所定義之式(I)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑所形成之醫藥組合物可以諸如錠劑、散劑、口含錠、糖漿、栓劑、可注射溶液及其類似物之多種劑型容易地投與。在散劑中，載劑為細粉狀固體，諸如滑石或澱粉，其與細粉狀活性組分混合。在錠劑中，活性組分以適合比例與具有必需黏合特性之載劑混合且壓緊為所需形狀及大小。
醫藥組合物可經特定製備以藉由諸如經口及非經腸(包括皮下、肌內、鞘內、靜脈內及皮內)途徑之任何適合途徑投與。應瞭解，較佳途徑將視待治療之個體之一般病狀及年齡、待治療病狀之性質及所選擇之活性成分而定。
用於經口投與之醫藥組合物包括固體劑型，諸如膠囊、錠劑、糖衣藥丸、丸劑、口含錠、散劑及顆粒劑。適當時，其可用諸如腸溶包衣之包衣製備或其可經製備以提供活性成分之控制釋放，諸如根據此項技術中熟知之方法之持續或延長釋放。
對於以錠劑或膠囊形式經口投與，如本文所定義之式(I)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可適合地與經口、無毒、醫藥學上可接受之載劑(諸如乙醇、甘油、水或其類似物)組合。此外，適當時，可將適合黏合劑、潤滑劑、崩解劑、調味劑及著色劑添加至混合物中。適合的黏合劑包括例如乳糖、葡萄糖、澱粉、明膠、阿拉伯膠、黃蓍膠、褐藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟或其類似物。潤滑劑包括例如油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉或其類似物。崩解劑包括例如澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、三仙膠、羥基乙酸澱粉鈉、交聯聚維酮、交聯羧甲纖維素鈉或其類似物。用於膠囊之額外賦形劑包括巨凝膠或脂質。
為了製備固體組合物(諸如錠劑)，將式(I)或(II)之活性化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種賦形劑(諸如上文所描述之賦形劑)及其他醫藥稀釋劑(諸如水)混合，以製備含有式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之均質混合物的固體預調配組合物。術語「均質」應理解為意謂式(I)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽均勻分散在整個組合物中，使得該組合物可容易地細分成同等有效之單位劑型，諸如錠劑或膠囊。
用於經口或非經腸投與式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的液體組合物包括例如水溶液、糖漿、酏劑、水性或油性懸浮液及可食用油(諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)乳液。適用於水性懸浮液之分配或懸浮劑包括合成膠及天然膠，諸如黃蓍膠、褐藻酸鹽、阿拉伯膠、聚葡萄糖、羧甲基纖維素鈉、明膠、甲基纖維素或聚乙烯吡咯啶酮。
用於非經腸投與之醫藥組合物包括無菌水性及非水性可注射溶液、分散液、懸浮液或乳液以及在使用之前在無菌可注射溶液或分散液中復原之無菌散劑。
對於靜脈內投藥，適合載劑包括生理鹽水、抑菌水、Cremophor ELTM (BASF, Parsippany, N.J.)或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)。在所有情況下，該組合物必須為無菌的且流動性應達到存在易注射性之程度。其在製造及儲存條件下必須穩定，且必須保藏以防諸如細菌及真菌之微生物之污染作用。載劑可為含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇及液體聚乙二醇及其類似物)及其適合混合物之溶劑或分散液培養基。適當流動性可例如藉由使用諸如卵磷脂之包衣、藉由在分散液之情況下維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持。微生物作用之預防可藉由各種抗菌劑及抗真菌劑達成，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、抗壞血酸、硫柳汞及其類似物。在許多情況下，組合物中較佳將包括等張劑，例如糖、多元醇(諸如甘露糖醇、山梨糖醇)、氯化鈉。可藉由在組合物中包括延遲吸收劑(例如單硬脂酸鋁及明膠)來達成可注射組合物之吸收延長。
在無菌條件下製備所有此等溶液易於藉由熟習此項技術者所熟知的標準醫藥技術來實現。
舉例而言，無菌可注射溶液可藉由將所需量之活性化合物視需要與上文列舉之成分中之一者或組合一起併入適當溶劑中，隨後過濾滅菌來製備。一般而言，分散液藉由將活性化合物併入含有鹼性分散介質及來自以上所列舉彼等者的成分的所需其他成分的無菌媒劑中來製備。在用於製備無菌可注射溶液之無菌散劑的情況下，製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥，製備方法由其先前經無菌過濾之溶液產生活性成分加上任何額外所需成分之散劑。亦預期儲槽式可注射組合物在本發明之範疇內。
對於非經腸投與，可採用含有式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽於芝麻油或花生油、丙二醇水溶液中或於無菌水溶液中之溶液。必要時，應適當地緩衝此類水溶液，且用足夠的生理鹽水或葡萄糖首先使液體稀釋劑等張。此等特定水溶液特別適於靜脈內、肌肉內、皮下及腹膜內投與。油性溶液適合於關節內、肌肉內及皮下注射目的。
除前述成分以外，式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之組合物可包括一或多種額外成分，諸如稀釋劑、緩衝劑、調味劑、著色劑、表面活性劑、增稠劑、防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯(包括抗氧化劑))、乳化劑及其類似物。
如本文所使用之術語「治療有效量」係指用以治療、改善或預防所鑑別之疾病、病症或病狀或用以展現可偵測之治療或抑制效果的醫藥劑的量。可藉由此項技術中已知之任何分析方法偵測效果。個體之精確有效量將視個體體重、尺寸及健康；病狀性質及程度；及針對投與選擇之治療劑或治療劑組合而定。給定情況之治療有效量可藉由在臨床醫師之技能及判斷內之常規實驗測定。在一較佳態樣中，待治療之疾病或病症為與α-胺基-β-羧基己二烯二酸酯-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障礙相關之疾病或病症。
對於任何化合物，可最初在細胞培養分析中(例如在細胞中)或在動物模型(通常為大鼠、小鼠、兔、狗或豬)中估計治療有效量。動物模型亦可用於測定投與之適當濃度範圍及途徑。該等資訊可隨後用於測定適用於投與人類之劑量及途徑。治療/預防功效及毒性可藉由標準醫藥學程序在細胞培養物或實驗動物中測定，例如ED50 (在群體之50%中治療有效之劑量)及LD50 (導致群體之50%死亡之劑量)。毒性效果與治療效果之間的劑量比率為治療指數，且其可表示為比率LD50 /ED50 。展現較大治療指數之醫藥組合物為較佳的。劑量可視所用劑型、患者之敏感性及投與途徑而定在此範圍內變化。
調節劑量及投與以提供充足量之活性劑或維持所需效果。可考慮之因素包括疾病病況之嚴重程度；個體之一般健康狀況；個體之年齡、體重及性別；飲食；投藥之時間及頻率；藥物組合；反應敏感性；及對療法之耐受性/反應。取決於特定調配物之半衰期及清除率，長效醫藥組合物可每3至4天、每週投與或每兩週投與一次。
式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的適合劑量將視患者之年齡及病狀、待治療之疾病之嚴重程度及實踐醫師熟知之其他因素而定。化合物可例如根據不同給藥時程，例如每天或以諸如每週間隔之間隔經口、非經腸或局部投與。一般而言，單次劑量將在每公斤體重0.01至500 mg範圍內，較佳在每公斤體重0.05至100 mg範圍內，更佳在每公斤體重0.1至50 mg範圍內，且最佳在每公斤體重0.1至25 mg範圍內。該化合物可以大丸劑形式投與(亦即，一次性投與全部日劑量)或以分次劑量一天投與兩次或超過兩次。可由一般技術之醫師考慮已知考慮因素(諸如所治療之人員的體重、年齡及病狀、病痛之嚴重程度及特定投與途徑)來作出基於前述劑量範圍之變化。
式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽亦可以醫藥組合物形式製備，該醫藥組合物包含單獨的一或多種其他活性物質或與醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑的組合，呈單次或多次劑量。適合的醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑係如上文中所描述，且一或多種其他活性物質可為任何活性物質，或較佳地為如下文章節「組合治療」中所描述之活性物質。治療方法
在另一態樣中，本發明係關於一種預防疾病或病症、降低疾病或病症之風險或改善疾病或病症之方法，其中α-胺基-β-羧基己二烯二酸酯-ε-半醛去羧酶(ACMSD)發揮作用，該方法包含向有需要之個體投與治療有效量之一或多種式(I)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一態樣係關於一種預防疾病或病症、降低疾病或病症之風險或改善疾病或病症之方法，其中α-胺基-β-羧基己二烯二酸酯-ε-半醛去羧酶(ACMSD)發揮作用，該方法包含向有需要之個體投與治療有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含一或多種式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者。
本發明之另一態樣係關於一種藉由抑制α-胺基-β-羧基己二烯二酸酯-ε-半醛去羧酶(ACMSD)來治療、預防疾病或病症、降低疾病或病症之風險或改善疾病或病症的方法，該方法包含向患有或易患該疾病或病症的個體投與治療有效量之一或多種式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一態樣係關於一種藉由抑制α-胺基-β-羧基己二烯二酸酯-ε-半醛去羧酶(ACMSD)來治療、預防疾病或病症、降低疾病或病症之風險或改善疾病或病症的方法，該方法包含向患有或易患與ACMSD相關之疾病或病症的個體投與治療有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含一或多種式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者。
在另一態樣中，本發明係關於一種治療、預防其中菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )調節起作用之疾病或病症、降低該疾病或病症之風險或改善該疾病或病症的方法，該方法包含向有需要之個體投與治療有效量之一或多種式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明係關於一種治療、預防其中菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )調節起作用之疾病或病症、降低該疾病或病症之風險或改善該疾病或病症的方法，該方法包含向有需要之個體投與治療有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含一或多種式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者。
在另一態樣中，本發明係關於一種治療、預防與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )含量降低相關之疾病或病症、降低該疾病或病症之風險或改善該疾病或病症的方法，該方法包含向患有或易患與NAD+ 含量降低相關之疾病或病症之個體投與治療有效量之一或多種式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明係關於一種治療、預防與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )含量降低相關之疾病或病症、降低該疾病或病症之風險或改善該疾病或病症的方法，該方法包含向患有或易患與NAD+ 含量降低相關之疾病或病症之個體投與治療有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含一或多種式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者。
本發明之另一態樣係關於一種治療、預防與粒線體功能障礙相關之病症、降低該疾病之風險或改善該病症的方法，該方法包含向患有或易患代謝病症之個體投與治療有效量之一或多種式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，與粒線體功能障礙相關之病症為遺傳性粒線體疾病、常見代謝病症、神經退化性疾病、衰老相關病症、腎臟病症或慢性發炎疾病。在一較佳實施例中，與粒線體功能障礙相關之病症為常見代謝病症，諸如肥胖症或II型糖尿病。
本發明之另一態樣係關於一種治療、預防與粒線體功能障礙相關之病症、降低該病症之風險或改善該病症的方法，其包含向患有或易患代謝病症之個體投與治療有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含一或多種式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者。在一個實施例中，與粒線體功能障礙相關之病症為遺傳性粒線體疾病、常見代謝病症、神經退化性疾病、衰老相關病症、腎臟病症或慢性發炎疾病。在一較佳實施例中，與粒線體功能障礙相關之病症為常見代謝病症，諸如肥胖症或II型糖尿病。
在另一態樣中，本發明係關於一種促進氧化代謝之方法，其包含向患有或易患代謝病症之個體投與治療有效量之一或多種式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該一或多種化合物增加細胞內菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )。
在另一態樣中，本發明係關於一種促進氧化代謝之方法，其包含向患有或易患代謝病症之個體投與治療有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含一或多種式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者，該一或多種化合物增加細胞內菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )。
在又一態樣中，本發明係關於一種用於製造供治療、預防可藉由ACMSD抑制介導之疾病或病狀、降低該疾病或病狀之風險或改善該疾病或病狀用之藥劑的方法，其中該藥劑包含式(I)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明係關於一種用於製造供治療、預防可藉由ACMSD抑制介導之疾病或病狀、降低該疾病或病狀之風險或改善該疾病或病狀用之藥劑的方法，其中該藥劑包含醫藥組合物，該醫藥組合物包含一或多種式(I)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者。
在又一態樣中，本發明係關於一種在用於治療、預防可藉由ACMSD抑制介導之疾病或病狀、降低該疾病或病狀之風險或改善該疾病或病狀之方法中使用的化合物，其中該化合物包含式(I)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明係關於一種在用於治療、預防可藉由ACMSD抑制介導之疾病或病狀、降低該疾病或病狀之風險或改善該疾病或病狀之方法中使用的醫藥組合物，其中該組合物包含一或多種式(I)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者。
本發明之另一態樣係關於式(I)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造供藉由抑制α-胺基-β-羧基己二烯二酸酯-ε-半醛去羧酶(ACMSD)來治療、預防疾病或病症、降低疾病或病症之風險或改善疾病或病症用之藥劑。
本發明之另一態樣係關於醫藥組合物的用途，其係用於製造供藉由抑制α-胺基-β-羧基己二烯二酸酯-ε-半醛去羧酶(ACMSD)來治療、預防疾病或病症、降低疾病或病症之風險或改善疾病或病症用之藥劑，該醫藥組合物包含一或多種式(I)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者。
在另一態樣中，本發明係關於式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造供治療、預防與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )含量降低相關之疾病或病症、降低該疾病或病症之風險或改善該疾病或病症用之藥劑。
在另一態樣中，本發明係關於醫藥組合物的用途，其係用於製造供治療、預防與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )含量降低相關之疾病或病症、降低該疾病或病症之風險或改善該疾病或病症用之藥劑，該醫藥組合物包含一或多種式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者。
本發明之另一態樣係關於式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造供治療、預防與粒線體功能障礙相關之病症、降低該病症之風險或改善該病症用之藥劑。
本發明之另一態樣係關於醫藥組合物的用途，其係用於製造供治療、預防與粒線體功能障礙相關之病症、降低該疾病之風險或改善該病症用之藥劑，該醫藥組合物包含一或多種式(I)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者。
在另一態樣中，本發明係關於式(I)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造供促進氧化代謝用之藥劑。
在另一態樣中，本發明係關於醫藥組合物的用途，其係用於製造供促進氧化代謝用之藥劑，該醫藥組合物包含一或多種式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者。
本發明之另一態樣係關於式(I)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於製造供藉由抑制α-胺基-β-羧基己二烯二酸酯-ε-半醛去羧酶(ACMSD)來治療、預防疾病或病症、降低疾病或病症之風險或改善疾病或病症用之藥劑。
本發明之另一態樣係關於一種醫藥組合物，其包含一或多種式(I)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者，用於製造供藉由抑制α-胺基-β-羧基己二烯二酸酯-ε-半醛去羧酶(ACMSD)來治療、預防疾病或病症、降低疾病或病症之風險或改善疾病或病症用之藥劑。
在另一態樣中，本發明係關於式(I)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其適用作用於治療、預防與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )含量降低相關之疾病或病症、降低該疾病或病症之風險或改善該疾病或病症的藥劑。
在另一態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，其適用作用於治療、預防與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )含量降低相關之疾病或病症、降低該疾病或病症之風險或改善該疾病或病症之藥劑，該醫藥組合物包含一或多種式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者。
本發明之另一態樣係關於式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其適用作用於治療、預防與粒線體功能障礙相關之病症、降低該病症之風險或改善該病症之藥劑。
本發明之另一態樣係關於一種醫藥組合物，其適用作用於治療、預防與粒線體功能障礙相關之病症、降低該病症之風險或改善該病症的藥劑，該醫藥組合物包含一或多種式(I)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者。
在另一態樣中，本發明係關於式(I)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其適用作用於促進氧化代謝之藥劑。
在另一態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，其適用作用於促進氧化代謝之藥劑，該醫藥組合物包含一或多種式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者。
本發明之另一態樣係關於一種式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療、預防與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )含量降低相關之疾病或病症、降低該疾病或病症之風險或改善該疾病或病症。
本發明之另一態樣係關於一種醫藥組合物，其用於治療、預防與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )含量降低相關之疾病或病症、降低該疾病或病症之風險或改善該疾病或病症，該醫藥組合物包含一或多種式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者。
在另一態樣中，本發明係關於式(I)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療、預防與粒線體功能障礙相關之病症、降低該病症之風險或改善該病症。
在另一態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，其用於治療、預防與粒線體功能障礙相關之病症、降低該病症之風險或改善該病症，該醫藥組合物包含一或多種式(I)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者。
本發明之另一態樣係關於式(I)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於促進氧化代謝。
本發明之另一態樣係關於一種醫藥組合物，其包含一或多種式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者，用於促進氧化代謝。
在一些實施例中，與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )含量降低相關之疾病或病症為慢性肝病，包括(但不限於)原發性膽汁性肝硬化(PBC)、腦腱黃瘤症(CTX)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、藥物誘發性膽汁淤積、妊娠期肝內膽汁淤積、非經腸式營養相關膽汁淤積(PNAC)、細菌過度生長或敗血症相關膽汁淤積、自體免疫肝炎、慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、肝移植相關移植物抗宿主疾病、活體移植肝再生、先天性肝纖維化、輸膽管結石、肉芽腫性肝病、肝內或肝外惡性病、休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、類肉瘤病、威爾森氏病(Wilson's disease)、高歇氏病(Gaucher's disease)、血色沉著病及α1-抗胰蛋白酶缺乏。在一個實施例中，常見代謝病症為肥胖症或II型糖尿病。
在一些實施例中，與粒線體功能障礙相關之病症為遺傳性粒線體疾病、常見代謝病症、神經退化性疾病、衰老相關病症、腎臟病症或慢性發炎疾病。
在另一態樣中，本發明係關於一種藉由抑制α-胺基-β-羧基己二烯二酸酯-ε-半醛去羧酶(ACMSD)來治療、預防疾病或病症、降低該疾病或病症之風險或改善該疾病或病症的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之式(I)或(II)之化合物或包含式(I)或(II)之化合物的醫藥組合物。
如本文所使用，「治療(treating/treat)」描述出於逆轉、抑制或對抗疾病、病狀或病症之目的來管理及護理患者，且包括投與本發明化合物(亦即式(I)或(II)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶型物或溶劑合物以逆轉疾病、病狀或病症、消除疾病、病狀或病症或抑制疾病、病狀或病症之過程。
本發明化合物(亦即式(I)或(II)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶型物或溶劑合物亦可用於預防疾病、病狀或病症或此類疾病、病狀或病症之一或多種症狀。如本文所使用，「預防(preventing/prevent)」描述減少或消除疾病、病狀或病症之症狀或併發症之發作。
本發明化合物(亦即式(I)或(II)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶型物或溶劑合物亦可用於緩解此類疾病、病狀或病症之一或多種症狀。如本文所使用，術語「緩解」意欲描述減小病症之徵兆或症狀之嚴重程度的過程。重要的係，可緩解徵兆或症狀而不消除徵兆或症狀。較佳地，治療為治癒性或改善性的。 臨床病狀及化合物之其他用途
如本文所定義之式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之形式、供使用之組合物、藥劑及化合物適用於治療其中α-胺基-β-羧基己二烯二酸酯-ε-半醛去羧酶(ACMSD)調節起作用的疾病或病症。該等化合物可用於人類或獸醫學中，且患者可為任何哺乳動物，尤其為人類。該治療可包括向患有其中α-胺基-β-羧基己二烯二酸酯-ε-半醛去羧酶(ACMSD)調節起作用之疾病或病症之任何哺乳動物，尤其人類投與如本文所定義之治療有效量之式(I)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦係關於如本文所定義之式(I)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於與α-胺基-β-羧基己二烯二酸酯-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障礙相關之疾病或病症，諸如肥胖症、II型糖尿病及其併發症(例如糖尿病性視網膜病變及腎病)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)或慢性腎病。
術語「與α-胺基-β-羧基己二烯二酸酯-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障礙相關之疾病或病症」意謂特徵為至少在疾病之一些情況下菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )表現及/或活性降低之任何疾病，或藉由NAD+ 含量之升高改善之疾病。
用於本發明之方法、藥劑及化合物適用於治療與異常粒線體功能相關之病症、緩解該病症之症狀或延緩該病症之發作。與異常粒線體功能相關之病症包括例如代謝障礙、神經退化性疾病、衰老相關病症及慢性發炎病症。粒線體病症亦包括具有遺傳性及/或後天性粒線體功能障礙之疾病(亦即，恰克-馬利-杜斯氏症(Charcot-Mari -Tooth disease)、2A2型粒線體腦病乳酸中毒及中風(MELAS)、利氏症候群(Leigh syndrome)、巴特症候群(Barth syndrome)及萊伯氏視神經病(Leber's optic neuropathy))、脂肪酸氧化病症、遺傳性耳聾及失明，及藉由暴露於毒性化學品及/或藥物誘發之代謝異常(例如順鉑誘發之耳聾)。
代謝病症包括例如II型糖尿病、肥胖症、高血糖症、葡萄糖不耐、胰島素抗性(亦即高胰島素血症、代謝症候群、症候群X)、高膽固醇血症、高血壓、高脂蛋白血症、高脂質血症(例如血脂異常)、高三酸甘油酯血症、心血管疾病、動脈粥樣硬化、周邊血管疾病、腎病、酮酸中毒、血栓性病症、腎病變、糖尿病神經病變、糖尿病性視網膜病變、性功能障礙、皮膚病(dermatopathy)、消化不良、低血糖、癌症及水腫。
神經退化性病症包括諸如感光體退化(亦即色素性視網膜炎)、癡呆、阿茲海默症(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)及亨廷頓氏病(Huntington's disease)之疾病。
慢性發炎疾病包括諸如乳糜瀉、血管炎、狼瘡、慢性阻塞性肺病(COPD)、大腸急躁症、動脈粥樣硬化、關節炎及牛皮癬之疾病。
衰老相關病症包括諸如癌症、癡呆、心血管疾病(亦即動脈硬化)、高血壓、糖尿病(I型或II型)、關節炎、白內障、阿茲海默症、黃斑變性及骨質疏鬆之疾病。
個體可患有代謝病症或易患代謝病症。患有代謝病症或處於罹患代謝病症之風險的個體係藉由此項技術中已知之方法鑑別。舉例而言，糖尿病可藉由量測空腹血糖含量或胰島素或藉由葡萄糖耐受性測試來診斷。正常成人葡萄糖含量在約60至126 mg/dl之間。正常胰島素含量為約7 mU/mL+ 3mU。高血壓可藉由始終處於或高於約140/90之血壓讀數診斷。心血管疾病可藉由量測膽固醇含量來診斷。舉例而言，高於約137的LDL膽固醇或高於約200的總膽固醇指示心血管疾病。高血糖症可藉由高於約10 mmol/l (180 mg/dl)之血糖含量診斷。葡萄糖不耐可藉由在進行75 g口服兩小時葡萄糖耐受性測試之後140至199 mg/dL (7.8至11.0 mmol)之葡萄糖含量診斷。胰島素抗性可藉由大於約60 pmol/L之空腹血清胰島素含量來診斷。可藉由低於約2.8至3.0 mmol/L (50至54 mg/dl)之血糖含量診斷低血糖症。肥胖症可例如藉由身體質量指數來診斷。身體質量指數(BMI)係以kg/m2 (或lb/in2 ×704.5)量測。可替代地，可量測腰圍(估計脂肪分佈)、腰-髖比(估計脂肪分佈)、皮褶厚度(若在若干點處量測，則估計脂肪分佈)或生物阻抗(基於瘦肉量比脂肪量更好地傳導電流(亦即，脂肪量阻礙電流)之原則，估計脂肪%)。正常、超重或肥胖個體之參數如下：體重不足：BMI＜18.5；正常：BMI約18.5至約24.9；超重：BMI=約25至約29.9。超重個體的特徵為男性腰圍＞94 cm或女性腰圍＞80 cm且男性腰-髖比＞ 0.95及女性腰-髖比＞ 0.80。肥胖個體的特徵為BMI為30至34.9，大於高於「正常」身高體重的20%，女性之體脂百分比＞30%且男性之體脂百分比為25%，且男性之腰圍為＞102 cm (40吋)或女性之腰圍為88 cm (35吋)。具有嚴重或病態肥胖之個體的特徵為BMI＞ 35。
本文所描述之方法可導致代謝病症之嚴重程度降低或緩解代謝病症之一或多種症狀。舉例而言，糖尿病之症狀包括空腹血糖含量升高、處於或高於140/90 mm/Hg之血壓；異常血脂含量，諸如小於或等於35 mg/dL之高密度脂蛋白(HDL)，或大於或等於250 mg/dL (mg/dL=毫克葡萄糖/分升血液)之三酸甘油酯。治療功效與用於診斷代謝病症之任何已知方法結合測定。代謝病症之一或多種症狀之緩解指示該化合物提供臨床益處。
本發明之方法適用於治療腎臟病症、緩解腎臟病症之症狀或延緩腎臟病症之發作。腎臟病症包括急性腎損傷(AKI)及慢性腎病(CKD)。
個體可患有或易患急性腎損傷(AKI)。急性腎損傷之特徵可在於一或多種臨床標準或病狀(亦即，腎自血液排出含氮廢物之能力突然減低，從而引起氮質血症)。患有急性腎損傷(AKI)或處於罹患急性腎損傷(AKI)風險下之個體係藉由此項技術中已知之方法鑑別。舉例而言，急性腎損傷之特徵可在於：血清肌酐相對於基線增加至少50%，血清肌酐相對於基線之絕對增加為至少0.3 mg/dL，腎小球濾過率相比於基線降低至少25%，尿排出量降低至每小時每公斤體重0.5 ml或更低，持續至少6小時，或其任何組合。急性腎損傷可由局部缺血、藥物或毒性劑(亦即放射造影劑介質、非類固醇消炎藥(NSAID)、酒精或化學治療劑)、病毒及阻塞引起。
個體可患有或易患慢性腎病(CKD)。慢性腎病(CKD)經定義為(1)具有腎損傷，如由腎臟之結構或功能異常所定義，持續3個月或更長時間，腎小球濾過率(GFR)減低或不減低，或(2)具有小於60 mL/min/1.73 m2 之GFR，持續3個月或更長時間，具有或不具有腎損傷。患有慢性腎病(CKD)或處於罹患慢性腎病(CKD)之風險下的個體係藉由此項技術中已知之方法鑑別。結構或功能異常顯現為諸如病理性異常或腎損傷之標記的症狀，包括成像研究中所鑑別之異常或血液或尿液之組成。
舉例而言，CKD可藉由測試特異性標記來診斷。舉例而言，腎損傷之標記包括高於約1.6 mg/dL之血漿肌酐濃度及高於約20 mg/dL之血尿素氮(BUN)濃度。通常，此等標記物中之兩者在具有CKD之個體中升高。腎損傷之額外標記可包括血尿(亦即尿液中任何可偵測量之血液)、蛋白尿(亦即尿液中高於約100 mg/dL之蛋白質濃度)、白蛋白尿(亦即尿液中高於約100 mg/dL之白蛋白濃度)、血液中高於約150 pg/mL之完整副甲狀腺激素(PTH)濃度或高於約4.5 mg/dL之血磷含量。腎病之一個特異性標記為高於正常之GFR比率(亦即，高於約90 mL/min/1.73 m2 之GFR)，然而低於正常之GFR亦指示CKD。
本發明之方法適用於治療非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及/或非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、減輕其症狀或延遲其發作。個體可患有或易患非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及/或非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)。患有非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及/或非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)或處於罹患非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及/或非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)之風險下的個體係藉由此項技術中已知之方法鑑別。舉例而言，NAFLD及/或NASH可藉由肝活檢診斷。
如本文所定義，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)為肝臟中脂肪沈積之疾病，其發生在酒精攝取歷史不足以引起肝臟損傷之患者中。非酒精性脂肪肝病(NAFLD)可進一步分類為簡單的脂肪肝、脂肪變性肝炎及肝硬化。非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)係指與炎症、肝細胞壞死、膨大及纖維化相關之病變。非酒精性簡單脂肪肝之發作係由肝細胞中之脂肪沈積誘發，且此脂肪積聚由增長因子(肝細胞中脂肪之流入及合成)與衰減因子(脂肪之代謝及其自肝臟細胞之釋放)之間的平衡定義。一旦出現肝細胞損傷，除了此脂肪沈積之外，非酒精性簡單脂肪肝將發展為非酒精性脂肪變性肝炎。非酒精性脂肪變性肝炎為進行性的且最終可發展為肝硬化及肝細胞癌。 組合處理
在另一態樣中，本發明包括用於組合療法之式(I)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。化合物、組合物、藥劑及供式(I)或(II)使用之化合物或其醫藥學上可接受之鹽亦可用於與一或多種其他治療劑組合利用。此類治療劑包括(但不限於)其他ACMSD抑制劑；抗糖尿病劑，諸如PPARy促效劑、PPARα/γ雙重促效劑、PPARδ促效劑、雙胍、蛋白質酪胺酸磷酸酶-1B (PTP-1B)、二肽基肽酶IV (DPP-IV)抑制劑、磺醯脲、美格替耐(meglitinide)、α葡糖苷水解酶抑制劑、α-澱粉酶抑制劑、胰島素促分泌素、A2拮抗劑、胰島素或胰島素模擬物、肝糖磷酸酶抑制劑、GLP-1促效劑、非噻唑啶二酮、葡糖激酶及11 β HSD-1抑制劑；抗肥胖劑，諸如解偶聯蛋白(UCP-1、UCP-2及UCP-3)活化劑、β3腎上腺素激導性受體(β3)、甲狀腺激素β促效劑、脂肪酸合成酶(PAS)抑制劑、磷酸二酯酶(PDE)抑制劑、脂肪酶抑制劑、血清素再吸收抑制劑、單胺再吸收抑制劑、Mc4r促效劑、5HT2c促效劑、生長激素促分泌素(GHS)促效劑、CNTF衍生物、睫狀神經營養因子(CNTh)、膽囊收縮素-A (CCK-A)促效劑、類鴉片拮抗劑、食慾素拮抗劑、醯基-雌激素、瘦素、NPY 5拮抗劑、神經肽Y5 (NPY5)拮抗劑、神經肽Y2 (NPY2)促效劑、黑色素濃集激素受體(MCHLR)拮抗劑及黑色素濃集激素2受體(MCH2R)、MCH1R拮抗劑、神經肽Y1、飢餓素拮抗劑、大麻素受體1 (CB-1)、血清素(5HT)轉運抑制劑、CCK-A促效劑及組胺3 (H3)拮抗劑/反向促效劑；膽固醇降低劑，諸如3-羥基-3-甲基戊二醯基-輔酶A (HMG CoA)還原酶抑制劑、HMG-CoA合成酶抑制劑、角鯊烯環氧酶抑制劑、纖維酸、膽酸結合樹脂普羅布可(probucol)及菸酸(菸鹼酸)；提高NAD+ 含量之化合物，諸如NAD+ 前驅體(亦即菸鹼醯胺核糖(NA)、菸鹼醯胺單核苷酸(NMN)、菸鹼酸(NA)及菸鹼醯胺)；及抑制NAD+ 消耗之化合物，諸如PARP抑制劑及CD38抑制劑。
適用於本發明之PPARy促效劑包括(但不限於)格列酮(glitazone) (例如巴拉列酮(balaglitazone)、環格列酮(ciglitazone)、達格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、伊薩列酮(MCC-555)、吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、CLX-0921、5-BTZD及類似者)；GW-0207、LG-100641、LY-300512、LY-519818、R483 (Roche)、T131 (Tularik)，及W097/27857、97/28115、97/28137及97/27847中揭示之化合物；及其醫藥學上可接受之鹽或酯。適用於本發明之PPARα/γ雙重促效劑包括(但不限於) CLX-0940、GW-1536、GW1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767、SB 219994及莫格列紮(muraglitazar)及其醫藥學上可接受之鹽或酯。KRP-297為5-[(2,4-二側氧基-5-噻唑啶基)甲基]-2-甲氧基-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯甲醯胺及其醫藥學上可接受之鹽或酯。適用於本發明之PPARδ促效劑包括(但不限於) GW 501516、GW 590735，及JP 10237049、WO 02/14291及WO 2018/125983中所揭示之化合物；及其醫藥學上可接受之鹽或酯。
適用於本發明之雙胍包括(但不限於)丁雙胍(buformin)、二甲雙胍(metformin)及苯乙雙胍(phenformin)及其醫藥學上可接受之鹽或酯。對於患有非胰島素依賴性糖尿病之患者(尤其患有難治性肥胖症之患者)指示二甲雙胍(Glucophage®)。醫師桌上參考手冊(Physician's DeskReference®)，第1080至1086頁(第56版，2002)。
適用於本發明之蛋白酪胺酸磷酸酶-1B (PTP-1B)抑制劑包括(但不限於)A-401,674、KR 61639、OC-060062、OC-83839、OC-297962、MC52445、MC52453及WO 02/26707、WO 02/26743、JP 2002114768中揭示之化合物，及其醫藥學上可接受之鹽或酯。
二肽基肽酶IV (DPP-IV)抑制劑，諸如異白胺酸噻唑烷(isoleucine thiazolidide)；NVP-DPP728；P32/98；及LAP 237、P 3298、TSL 225、纈胺酸吡咯烷(valine pyrrolidide)、TMC-2A/2B/2C、CD-26抑制劑、FE 999011、P9310/K364、VIP 0177、DPP4、SDZ 274A444；及以下中揭示之化合物：WO 03/00449；WO 03/004496；EP 1 258 476；WO 02/083128；WO 021062764；WO 03/000250；WO 03/002530；WO 03/002531；WO 03/002553；WO 03/002593；WO 03/000180；及WO 03/000181。
適用於本發明之磺醯脲包括(但不限於)乙醯苯磺醯環己脲(acetohexamide)、氯磺丙脲(chloropropamide)、氯丙醯胺(diabinese)、格列本脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列瑞得(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、格列齊特(gliclazide)、格列太特(glipentide)、格列喹酮(gliquidone)、格列索脲(glisolamide)、甲磺氮卓脲(tolazamide)及甲苯磺丁尿(tolbutamide)、其醫藥學上可接受之鹽或酯。適用於本發明之美格替耐包括(但不限於)瑞格列奈(repaglinide)及那格列奈(nateglinide)及其醫藥學上可接受之鹽或酯。
適用於本發明之α葡糖苷水解酶抑制劑(或葡糖苷抑制劑)包括(但不限於)阿卡波糖(acarbose)、脂解素(adiposine)、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、普拉米星-Q (pradimicin-Q)、沙波他汀(salbostatin)、CKD-711、MDL-25,637、MDL-73,945及MOR 14，及其醫藥學上可接受之鹽或酯，及以下中所揭示之化合物：美國專利第4,062,950號、第4,174,439號、第4,254,256號、第4,701,559號、第4,639,436號、第5,192,772號、第4,634,765號、第5,157,116號、第5,504,078號、第5,091,418號、第5,217,877號及第5,091,524號。適用於本發明之α-澱粉酶抑制劑包括(但不限於)澱粉酶抑肽(tendamistat)、萃他汀(trestatin)及A1-3688及其醫藥學上可接受之鹽及酯，以及美國專利第4,451,455號、第4,623,714號及第4,273,765號中所揭示之化合物。
適用於本發明之胰島素促分泌物包括(但不限於)利諾格利(linogliride)及A-4166及其醫藥學上可接受之鹽及酯。
適用於本發明之脂肪酸氧化抑制劑包括(但不限於)氯莫克舍(clomoxir)及乙莫克舍(etomoxir)及其醫藥學上可接受之鹽及酯。適用於本發明之A2拮抗劑包括(但不限於)咪格利唑(midaglizole)、伊格列哚(isaglidole)、德格列哚(deriglidole)、咪唑克生(idazoxan)、伊爾克生(earoxan)、氟洛克生(fluparoxan)及其醫藥學上可接受之鹽及酯。適用於本發明之胰島素或胰島素模擬物包括(但不限於)生物群(biota)、LP-100、諾和瑞(novarapid)、地特胰島素(insulin detemir)、賴脯胰島素(insulin lispro)、甘精胰島素(insulin glargine)、胰島素鋅懸浮液(長效胰島素(lente)及超長效胰島素(ultralente))、Lys-Pro胰島素、GLP-1 (73-7) (胰島素托品(insulintropin))及GLP-1 (7-36)-NH2)，及其醫藥學上可接受之鹽或酯。
適用於本發明中之肝糖磷酸酶抑制劑包括(但不限於) CP-368,296、CP-316,819、BAYR3401及WO 01/94300及WO 02/20530中所揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽或酯。適用於本發明之GLP-1促效劑包括(但不限於)腸促胰島素類似物-3及腸促胰島素類似物-4以及US 2003087821及NZ 504256中所揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽或酯。
適用於本發明之非噻唑啶二酮包括(但不限於) JT-501及法格利酮(farglitazar) (GW-2570/GI-262579)及其醫藥學上可接受之鹽或酯。適用於本發明之葡糖激酶活化劑包括(但不限於)稠合雜芳族化合物(諸如US 2002103199中所揭示之彼等者)及異吲哚啉-1-酮取代之丙醯胺化合物(諸如WO 02/48106中揭示之彼等者)。
適用於本發明之血清素(5HT)轉運抑制劑包括(但不限於)帕羅西汀(paroxetine)、氟西汀(fluoxetine)、氟苯丙胺(fenfluramine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、舍曲林(sertraline)及丙咪嗪(imipramine)。適用於本發明之去甲腎上腺素(NE)轉運抑制劑包括(但不限於) GW 320659、去鬱敏(despiramine)、他舒普侖(talsupram)及諾米芬辛(nomifensine)。適用於本發明之大麻素受體1 (CB-1)拮抗劑/反向促效劑包括：美國專利第5,532,237號、第4,973,587號、第5,013,837號、第5,081,122號、第5,112,820號、第5,292,736號、第5,624,941號及美國專利第6,028,084號，及PCT申請案第WO 96/33159號、第WO 98/33765號、第W098/43636號、第W098/43635號、第WO 01/09120號、第WO 98/31227號、第WO 98/41519號、第WO 98/37061號、第WO 00/10967號、第WO 00/10968號、第WO 97/29079號、第WO 99/02499號、第WO 01/58869號、第WO 02/076949號、第WO 01/64632號、第WO 01/64633號、第WO 01/64634號及第WO 03/007887號，以及EPO申請案第EP-658546號。適用於本發明之特異性CB-1拮抗劑/反向促效劑包括(但不限於)利莫那班(rimonabant) (Sanofi Synthelabo)、SR-147778 (Sanofi Synthelabo)、BAY 65-2520 (Bayer)及SLY 319 (Solvay)。適用於本發明之CCK-A促效劑包括GI 181771及SR 146,131。適用於本發明之飢餓素拮抗劑包括：PCT申請案第WO 01/87335號及第WO 02/08250號。適用於本發明之組胺3 (H3)拮抗劑/反向促效劑包括：PCT申請案第WO 02/15905號，及O-[3-(1H-咪唑4-基)丙醇]胺基甲酸酯(Kiec-Kononowicz, K.等人，Pharmazie, 55:349-55 (2000))、含哌啶組胺H3-受體拮抗劑(Lazewska, D.等人，Pharmazie, 56:927-32 (2001))、苯甲酮衍生物及相關化合物(Sasse, A.等人，Arch. Pharm.(Weinheim) 334:45-52 (2001))、經取代之N-胺基甲酸苯酯(Reidemeister, S.等人，Pharmazie, 55:83-6 (2000))，及普洛西凡(proxifan)衍生物(Sasse, A.等人，J. Med. Chem. 43:3335-43 (2000))。適用於本發明之特異性H3拮抗劑/反向促效劑包括(但不限於)噻普醯胺(thioperamide)、3-(1H-咪唑-4-基)丙基N-4-戊烯基)胺基甲酸酯、氯苯丙替(clobenpropit)、碘苯丙替(iodophenpropit)、伊莫普洛西凡(imoproxifan)、GT2394 (Gliatech)及A331440。
適用於本發明之黑色素濃集激素受體(MCHLR)拮抗劑及黑色素濃集激素2受體(MCH2R)促效劑/拮抗劑包括PCT專利申請案第WO 01/82925號、第WO 01/87834號、第WO 02/06245號、第WO 02/04433號及第WO 02/51809號及日本專利申請案第JP 13226269號。適用於本發明之特異性MCH1R拮抗劑包括(但不限於) T-226296 (Takeda)、SB 568849及SNAP 7941。適用於本發明之神經肽Y1 (NPY1)拮抗劑包括：美國專利第6,001,836號及PCT申請案第WO 96/14307號、第WO 01/23387號、第WO 99/51600號、第WO 01/85690號、第WO 01/85098號、第WO 01/85173號及第WO 01/89528號。適用於本發明之NPY1拮抗劑之具體實例包括(但不限於) BIBP3226、J-115814、BIBO 3304、LY-357897、CP-671906及GI-264879A。適用於本發明之神經肽Y2 (NPY2)促效劑包括(但不限於)肽YY (PYY)及PYY3_36、肽YY類似物、PYY促效劑，及WO 03/026591、WO 03/057235及WO 03/027637中揭示之化合物。適用於本發明之神經肽Y5 (NPY5)拮抗劑包括(但不限於)以下中所描述之化合物：美國專利案第6,140,354號、第6,191,160號、第6,258,837號、第6,313,298號、第6,337,332號、第6,329,395號及第6,340,683號、美國專利案第6,326,375號、第6,329,395號、第6,337,332號、第6,335,345號，歐洲專利第EP-01010691號及第EP 01044970號，及PCT-國際專利公開案第WO 97/19682號、第WO 97/20820號、第WO 97/20821號、第WO 97/20822號、第WO 97/20823號、第WO  98/27063號、第WO 00/107409號、第WO00/185714號、第WO 00/185730號、第WO 00/64880號、第WO 00/68197號、第WO 00/69849號、第wo 01/09120號、第wo 01/85714號、第WO 01/85730號、第WO 01/07409號、第WO 01/02379號、第WO 01/02379號、第WO 01/23388號、第WO 01/23389號、第WO 01/44201號、第WO 01/62737號、第WO 01/62738號、第WO 01/09120號、第WO 02/20488號、第WO 02/22592號、第WO 02/48152號、第WO 02/49648號及第WO 01/14376號。適用於本發明之組合之特異性NPY5拮抗劑包括(但不限於) GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、GW-548118X、FR 235,208、FR226928、FR 240662、FR252384、1229U91、GI-264879A、CGP71683A、LY-377897、LY366377、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A、JCF-104及H409/22。適用於本發明之組合之額外特異性NPY5拮抗劑包括(但不限於) Norman等人，J. Med. Chem. 43:42884312 (2000)中所描述之化合物。瘦素包括(但不限於)重組人瘦素(PEG-OB，Hoffman La Roche)及重組甲硫胺醯基人瘦素(Amgen)。適用於本發明之瘦素衍生物(例如經截短形式之瘦素)包括：專利案第5,552,524號、第5,552,523號、第5,552,522號、第5,521,283號及PCT國際公開案第WO 96/23513號、第WO 96/23514號、第WO 96/23515號、第WO 96/23516號、第WO 96/23517號、第WO 96/23518號、第WO 96/23519號及第WO 96/23520號。
適用於本發明之類鴉片拮抗劑包括：PCT申請案第WO 00/21509號。適用於本發明之特異性類鴉片拮抗劑包括(但不限於)納美芬(nalmefene) (Revex®)、3-甲氧基納曲酮、納洛酮(naloxone)及納曲酮(naltrexone)。適用於本發明之食慾素拮抗劑包括：PCT專利申請案第WO 01/96302號、第WO 01/68609號、第WO 02/51232號、第WO 02/51838號及第WO 03/023561號。適用於本發明之特異性食慾素拮抗劑包括(但不限於) SB-334867-A。適用於本發明之醯基-雌激素包括油醯基-雌酮(del Mar-Grasa, M.等人，Obesity Research, 9:202-9 (2001))。適用於本發明之膽囊收縮素-A (CCK-A)促效劑包括美國專利案第5,739,106號。特異性CCK-A促效劑包括(但不限於) AR-R 15849、GI181771、JMv-180、A-71378、A-71623及SR146131。適用於本發明之特異性睫狀神經營養因子(CNTh)包括(但不限於) GI-181771 (GlaxoSmithKline)、SR146131 (Sanofi Synthelabo)、丁烯化物(butabindide)、PD170,292、PD 149164 (Pfizer)。適用於本發明之CNTF衍生物包括(但不限於)阿索開(axokine) (Regeneron)及PCT申請案第WO 94/09134號、第WO 98/22128號及第WO 99/43813號。適用於本發明之生長激素促分泌素(GHS)促效劑包括：美國專利案第6,358,951號及美國專利申請案第2002/049196號及第2002/022637號，及PCT申請案第WO 01/56592號及第WO 02/32888號。特異性GHS促效劑包括(但不限於) NN703、海沙瑞林(hexarelin)、MK-0677、SM-130686、CP424 391、L-692,429及L-163,255。
適用於本發明之5HT2c促效劑包括：美國專利案第3,914,250號及PCT申請案第WO 02/36596號、第WO 02/48124號、第WO 02/10169號、第WO 01/66548號、第WO 02/44152號、第WO 02/51844號、第WO 02/40456及第WO 02/40457號。適用於本發明之特異性5HT2c促效劑包括(但不限於) BVT933、DPCA37215、1K264、PNU 22394、WAY161503、R-1065及YM 348。
適用於本發明之Mc4r促效劑包括：PCT申請案第WO 99/64002號、第WO 00/74679號、第WO 01/991752號、第WO 01/74844號、第WO 01/70708號、第WO 01/70337號、第WO 01/91752號、第WO 02/059095號、第WO 02/059107號、第WO 02/059108號、第WO 02/059117號、第wo 02/12166號、第WO 02111715號、第WO 02/12178號、第WO 02/15909號、第WO 02/068387號、第WO 02/068388號、第WO 02/067869號、第WO 03/007949號及第WO 03/009847號。適用於本發明之特異性Mc4r促效劑包括CIR86036 (Chiron)、ME-10142及ME-10145 (Melacure)。
適用於本發明之單胺再吸收抑制劑包括：PCT申請案第WO 01/27068號及第WO 01/62341號。適用於本發明之特異性單胺再吸收抑制劑包括(但不限於)以下中所揭示之諾美婷(sibutramine) (美瑞達O (Meridia O)/Reductil®)：美國專利第4,746,680號、第4,806,570號及第5,436,272號及美國專利公開案第2002/0006964號。
適用於本發明之血清素再吸收抑制劑及釋放劑包括：右芬氟拉明(dexfenfluramine)、氟西汀(fluoxetine)及其他血清素再吸收抑制劑，包括(但不限於)美國專利案第6,365,633號及PCT專利申請案第WO 01/27060號及第WO 01/162341號中之彼等者。
適用於本發明之11 β HSD-1抑制劑包括(但不限於) BVT 3498、BVT 2733及WO 01/90091、WO 01/90090、WO 01/90092中所揭示之彼等化合物。適用於本發明之解偶合蛋白質(UCP-1、UCP-2及UCP-3)活化劑包括：PCT專利申請案第WO 99/00123號。適用於本發明之特異性解偶合蛋白質(UCP-1、UCP-2及UCP-3)包括(但不限於)植烷酸、4-[(E)-2-(5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸(TTNPB)及視黃酸。
適用於本發明之β3腎上腺素激導性受體(β3)促效劑包括：美國專利案第5,705,515號及美國專利案第5,451,677號，及PCT專利申請案第WO 01/74782號及第WO 02/32897號。適用於本發明之特異性β促效劑包括(但不限於) AD9677/TAK677 (Dainippon/Takeda)、CL-316,243、SB 418790、BRL-37344、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、BTA-243、GW 427353、曲卡君(Trecadrine)、Zeneca D7114及SR 59119A。
適用於本發明之甲狀腺激素β促效劑包括：PCT申請案第WO 02/15845號及日本專利申請案第JP 2000256190號。適用於本發明之特異性甲狀腺激素β促效劑包括(但不限於) KB-2611 (KaroBioBMS)。適用於本發明之特異性脂肪酸合成酶(PAS)抑制劑包括(但不限於)淺藍菌素(Cerulenin)及C75。適用於本發明之特異性磷酸二酯酶(PDE)抑制劑包括(但不限於)茶鹼(theophylline)、己酮可可鹼(pentoxifylline)、紮普司特(zaprinast)、西地那非(sildenafil)、胺力農(arnrinone)、米利酮(milrinone)、西洛醯胺(cilostamide)、咯利普蘭(rolipram)及西洛司特(cilomilast)。
適用於本發明之脂肪酶抑制劑包括(但不限於) PCT申請案第WO 01/77094號及美國專利案第4,598,089號、第4,452,813號、第5,512,565號、第5,391,571號、第5,602,151號、第4,405,644號、第4,189,438號及第4,242,453號。適用於本發明之特異性脂肪酶抑制劑包括(但不限於)四氫利普司他汀(tetrahydrolipstatin) (羅氏鮮(orlistat)/Xenical®)、Triton WR1339、RHC80267、利普司他汀(lipstatin)、茶皂素(teasaponin)及二乙基香豆素磷酸酯、FL-386、WAY-121898、Bay-N-3176、纈胺內酯(valilactone)、甘油松香酯(esteracin)、厄內比酯A (ebelactone A)、厄內比酯B及RHC 80267。
HMG-CoA還原酶抑制劑之實例包括(但不限於)洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)及氟伐他汀(fluvastatin)。HMG-CoA合成酶抑制劑之實例為：β-內酯衍生物，其揭示於美國專利案4,806,564、4,816,477、4,847,271及4,751,237中；β-內醯胺衍生物，其揭示於U.S. 4,983,597及1990年6月20日申請之U.S.S.N. 07/540,992中；及經取代之氧雜環丙烷類似物，其揭示於歐洲專利公開案EP 0 411 703中。角鯊烯環氧酶抑制劑之實例揭示於歐洲專利公開案EP 0 318 860及日本專利公開案J02 169-571A中。LDL受體基因誘導劑分子之實例揭示於1991年3月18日申請之美國專利5,182,298中。可投與之其他膽固醇降低劑包括菸酸、普羅布可(probucol)、纖維酸(亦即氯貝特(clofibrate)及吉非羅齊(gemfibrozil))及LDL受體基因誘導劑。
PARP抑制劑之實例包括(但不限於)碘硝基香豆素、5-碘-6-硝基香豆素、3,4-二氫-5-甲基-異喹啉酮、4-胺基-l,8-萘二甲醯亞胺、3-甲氧基苯甲醯胺、8-羥基-2-甲基-3-氫-喹唑啉-4-酮、2-{3-[4-(4-氟苯基)-3,6-二氫-1(2h)-吡啶基]丙基}-8-甲基-4(3h)-喹唑啉酮、5-氟-l-[4-(4-苯基-3,6-二氫吡啶-l(丁基]喹唑啉-2,4(lh,3h)-二酮、3-(4-氯苯基)喹喏啉-5-甲醯胺、2-(3'-甲氧基苯基)苯并咪唑-4-甲醯胺、苯甲醯胺、3-胺基苯甲醯胺、3-胺基鄰苯二甲酸醯肼及1,5-二羥基異喹啉。
可與式(I)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽組合使用之上述化合物可如此項技術中(諸如上文所引用之文獻中)所描述來製備及投與。
以上化合物僅說明可用於本發明之組合物中之ACMSD抑制劑、抗糖尿病劑、抗肥胖劑、膽固醇降低劑、提高NAD+ 含量之化合物、抑制NAD+ 消耗之化合物。由於此化合物清單不意欲為全面的，因此本發明方法可採用任何抗肥胖劑及任何抗糖尿病劑，且不限於任何特定結構類化合物。
如本文所使用，「組合療法」包括投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶型物或溶劑合物及至少一種第二藥劑作為意欲自此等治療劑之共同作用提供有益效果的特定治療方案之一部分。組合之有益效果包括(但不限於)由治療劑之組合產生之合作(例如協同)效果及/或藥物動力學或藥效動力學共同作用或其任何組合。以組合形式投與此等治療劑通常經所定義之時間段(視所選組合而定，通常為幾分鐘、幾小時、幾天或幾週)進行。「組合療法」可為但通常不意欲涵蓋作為各別單一療法方案之一部分的投與兩種或更多種此等治療劑，其附帶且任意地產生本發明之組合。
「組合療法」意欲涵蓋以依序方式投與此等治療劑，其中各治療劑在不同時間且以任何次序交替且以任何次序投與，以及以實質上同時方式投與此等治療劑或至少兩種治療劑。實質上同時投與可例如藉由向個體投與具有固定比率之各治療劑之單一膠囊或用於治療劑中之每一者之多個單一膠囊實現。依序或實質上同時投與各治療劑可藉由任何適當途徑實現，包括(但不限於)口服途徑、靜脈內途徑、肌肉內途徑，及經由黏膜組織直接吸收。治療劑可藉由相同途徑或藉由不同途徑投與。舉例而言，所選組合中之第一治療劑可藉由靜脈內注射投與，而組合中之其他治療劑可經口投與。可替代地，例如，所有治療劑可經口投與或所有治療劑可藉由靜脈內注射投與。投與治療劑之順序嚴格而言並非關鍵的。生物分析及動物研究 篩選 ACMSD1 抑制之方法
在分光光度活體外分析中測定化合物作為ACMSD1抑制劑之活性。培育預分析混合物，且隨後添加式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及ACMSD1溶液。藉由改變預分析混合物中之3-羥基鄰胺基苯甲酸(3OH-HA)濃度來研究ACMS濃度對酶活性之影響。使用Lineweaver-Burk曲線自初始速度資料計算動力學參數。 細胞分析方法
使小鼠肝細胞細胞株生長且進行鋪設。將細胞維持在37℃之培養基中且細胞一旦黏附，則添加不同濃度之式(I)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或DMSO。在約24小時後收集初級肝細胞。HEK293T 細胞中之 ACMSD-1 調節之測定
接種HEK293T細胞且轉染以短暫表現ACMSD。隨後用不同濃度之式(I)或(II)化合物刺激細胞，並接著溶解以在分光光度活體外分析中量測ACMSD活性。細胞溶解物中之全蛋白含量之量係藉由布拉福分析偵測且用於獲得所有樣本中標準化之酶的特異性活性。 測定人類初級肝細胞中之 NAD+ 含量
初級肝細胞在接種之後用不同濃度之式(I)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或MEHP (對照)處理。每24小時替換化合物，且接著直接採集細胞並溶解以經由LC MS/MS (液相層析質譜分析/質譜分析)偵測NAD+ 含量。調節 AML12 細胞及鼠類初級肝細胞中之 SOD2 活性
初級肝細胞或AML-12細胞溶解且使用布拉福分析測定總蛋白質濃度。在用式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽處理後之指定時間使用SOD分析套組測定SOD2活性。測定吸光度且根據標準曲線及所量測蛋白質濃度，結果以U/ml/mg蛋白質表示。測定鼠類初級肝細胞中之 NAD+ 含量
使用酸性萃取方法萃取NAD+ 且收集樣本並均質化。在使不可溶蛋白質部分成集結粒之後，藉由高效液相層析(HPLC)分離樣本且藉由質譜分析法分析。呈集結粒形式之蛋白質藉由布拉福分析定量且用於標準化。RNA 製備及細胞中之 ACMSD 及 SIRT1 調節之基因之 RT-qPCR 分析
用不同濃度之式(I)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽處理細胞(AML-12、Hepa-1.6、HEK-293、初級人類及鼠類肝細胞)且使用RT-qPCR測定ACMSD、Pgc1a 、Sod1 及Sod2 (MnSOD)之基因表現。自細胞提取總RNA且用DNase處理所提取之RNA，且將其用於逆轉錄(RT)。調節 MDCK 細胞中之凋亡蛋白酶 3/7 活性
將MDCK細胞培養於基礎培養基中，達到10%之最終濃度。將細胞鋪設至96孔中且在細胞鋪設之後24小時，用補充有1% FBS之新鮮培養基改變培養基。接著使用順鉑誘發細胞損傷。將不同濃度之式(I)或式(II)或其醫藥學上可接受之鹽(於DMSO中)與順鉑組合添加或在添加順鉑之前添加。根據標準程序，使用盤式讀取器上之發光信號讀數測定凋亡蛋白酶3/7活性(Promega)。各實驗/條件一式三份地進行。凋亡蛋白酶活性係經分析為標準化至單獨的順鉑及經媒劑處理之細胞的百分比效應。細胞毒性及 hERG 篩選
接種HePG2及AML-12細胞且以各種濃度進行化合物之劑量反應。刺激細胞且使用清液層進行LDH釋放作為壞死之量度，同時使細胞溶解以偵測ATP含量以用於測定細胞存活力。
預測子hERG分析套組經hERG鉀通道及高親和力紅色螢光hERG通道配位體穩定轉染且用於測定式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之hERG通道親和力結合。結合至hERG通道蛋白之化合物(競爭者)係藉由其置換導致較低螢光偏振之示蹤劑之能力鑑別。秀麗隱桿線蟲實驗 -ACMSD1 沉默、生命期分析、遷移率評定及 GFP 定量
ACMSD1 沉默 ：在秀麗隱桿線蟲(Caenorhabditis elegans/C. elegans )中進行細菌飼養RNAi實驗以測定acmsd-1 下調或沉默對基因表現及存活率之影響。用於細菌餵養實驗之純系為acmsd-1 、SIR-2.1及DAF-16。自細胞提取總RNA且用DNase處理所提取之RNA，且將其用於逆轉錄(RT)。
蠕蟲在另外含有卡本西林(Carbenicillin)及IPTG之NGM瓊脂培養盤上生長，且接種細菌培養物。在RNAi處理之後，將蠕蟲轉移至含有巴拉刈(paraquat)之培養盤中且接種RNAi細菌。使對照動物在含有空載體(對照)之RNAi細菌上生長，且隨後轉移至含有巴拉刈之培養盤中且接種RNAi細菌。使用RT-qPCR及存活率分析對sod-3 在mRNA含量及蛋白質含量下之基因表現進行定量。在成人期之第1天、第3天及第5天時記錄蠕蟲之移動。C57BL/6J 及 KK-Ay 小鼠中之抗糖尿病作用研究
向小鼠餵食常規飲食或高脂飲食(HFD)。每日給藥式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，且採集血液及組織以用於RNA分離、脂質量測及組織學。量測氧氣消耗且進行組織學分析及穿透式電子顯微鏡術。亦進行口服葡萄糖耐受性測試及腹膜內胰島素耐受性測試以定量葡萄糖且量測血漿胰島素濃度。在具有 LepR 突變之 db/db 小鼠中進行抗糖尿病及抗肥胖研究
向動物餵食高脂肪飲食(HFD)。對於亞慢性干預，將動物每天一次用式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽處理，持續14天。收集血液樣本且測定各血液樣本之葡萄糖濃度。對於急性干預，收集初始血液樣本且接著投與式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。隨後限制飲食途徑，且收集第二血液樣本。對小鼠進行口服葡萄糖耐受性測試且測定血糖濃度。
對於正常血糖-高胰島素血鉗制分析，動物接受預致敏連續[3-3 H]葡萄糖輸注且隨後收集血液樣本以測定血漿胰島素、葡萄糖及[3-3 H]葡萄糖濃度並計算基礎內源性葡萄糖出現率。小鼠隨後經由管飼接受媒劑或式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。隨後，動物接受含有胰島素之[3-3 H]葡萄糖輸注，引起血漿胰島素濃度之適度淨增加。量測血糖濃度且藉由調節葡萄糖輸注之速率來確立目標血糖。接著經靜脈內給與2-去氧-D-[1-14 C]葡萄糖且收集血液樣本。接著處死小鼠。收集腓腸肌及附睾脂肪組織且在去蛋白化血漿中測定血漿[3 H]-及[14 C]-放射性。
評定體重且解剖棕色脂肪組織(BAT)及性腺白色脂肪組織(WAT)並稱重。量測體積氧(VO2 )及體積二氧化碳產生(VCO2 )且報導為按體重標準化之每小時平均VO2 (mL/h/kg)。同時量測藉由紅外線光束中斷進行之活動計數及攝食量。雄性 C57BL/6J 小鼠中之非酒精性脂肪肝病 (NAFLD) 及非酒精性脂肪變性肝炎 (NASH) 研究
向小鼠餵食「西方」HF-HSD (高脂-高蔗糖飲食)或正常飲食(NCD)作為對照。隨後將動物用式(I)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽處理4、12或20週，且隨後處死。每週監測體重及攝食量且分析總脂肪量。亦執行腹膜內葡萄糖耐受性測試(IPGTT)且在葡萄糖投與之後量測尾靜脈葡萄糖含量。使用胰島素抗性之內穩定模型來計算胰島素抗性。接著藉由經心臟穿刺取血液樣本來處死小鼠。獲得血漿且將組織與血漿一起收集以用於進一步生物化學及分子分析或用於組織學分析。甲硫胺酸及膽鹼缺乏小鼠中之非酒精性脂肪肝病 (NAFLD) 及非酒精性脂肪變性肝炎 (NASH) 研究
向25 g重之小鼠餵食甲硫胺酸及膽鹼缺乏性飲食(誘發NASH之MCD)或標準飼料(作為對照)。如上文所描述對餵食高脂及高蔗糖飲食之C57BL/6J小鼠進行NAFLD及NASH之動物實驗及評估。高膽固醇餵養之 LDL-R 基因剔除小鼠中之動脈粥樣硬化研究
將LDL-R基因剔除(KO)小鼠在致動脈粥樣硬化飲食開始之後約12週處死，其後用PBS灌注心臟及主動脈且隨後固定。用適當市售套組量測動脈粥樣硬化及生物化學參數。對於活體內脂多醣(LPS)研究，經腹膜內向小鼠注射LPS，且血液取自尾靜脈。用小鼠TNFα ELISA分析對TNFα含量進行定量。測定血球計數。Sco2KO/KI 小鼠中之遺傳性粒線體疾病研究
將式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽溶解於水中且以適當濃度添加至標準粉末飲食中。每三天改變飲食供應且任意投與一個月。收集組織以用於組織學分析。對於肌肉四頭肌樣本，量測cI、cII、cIII及cIV以及CS之分光光度活性。分別使用酸性及鹼性萃取方法自組織提取NAD+ ，且用質譜法進行分析。基因清除小鼠中之遺傳性粒線體疾病研究
向基因清除及WT雄性小鼠投與飲食(CD)或式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其與CD摻合。定期監測小鼠之體重、食物消耗及身體忍耐力，且量測其運動能力。記錄氧氣消耗及二氧化碳產生以及自發移動及餵食活動。收集組織切片且由四頭肌、肝臟及BAT製備。分析來自四頭肌之冷凍切片的原位組織化學COX及丁二酸去氫酶(SDH)活性，自電子顯微圖測定BAT與肌肉中之脊含量，且分析骨架肌肉樣本之檸檬酸鹽合成酶活性。腎病研究
向C57BL/6J WT小鼠喂入標準商業飲食且分成四組：對照；順鉑；式(I)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，單獨。處死小鼠且收集組織樣本及血清。量測血清肌酐及BUN含量且定量來自血清之促炎性細胞介素TNF-α、IL-1b及IL-6或來自腎臟組織之勻漿。收集小鼠腎臟且進行染色以用於分析。基於皮質小管壞死之百分比檢查小葉損傷並評分。藉由對每個高倍視野嗜中性球之數目計數，對染色組織定量地評估嗜中性球浸潤。
可替代地，將C57BL/6J WT小鼠編號且使其適應環境一段時間，且隨後基於其體重隨機分成不同處理組。使不同組保持指定飲食一段時間。獲取體重量測結果且評估食物消耗。在輕度麻醉下藉由眼眶後穿刺收集血液且用於分析基礎血尿素氮含量(BUN)。
將小鼠麻醉且置放於手術平台上。兩個腎臟且經由切口暴露使用血管鉗夾使腎蒂閉合。隨後移除鉗夾且縫合手術部位。除不應用咬合鉗夾以外，使假手術組經受類似手術程序。監測動物直至自麻醉恢復且返回至其飼養籠。每天觀測動物之一般臨床徵兆及症狀及死亡率。
終止前一天，將動物獨立地圈養於代謝籠中且收集尿液以用於評估尿素、肌酐、鈉及鉀。亦在輕度麻醉下藉由眼眶後穿刺收集血液，且將血漿用於分析血尿素氮含量(BUN)及血清肌酐。隨後將動物安樂死且收集器官。固定一個腎臟且將另一個腎臟快速冷凍且用於估計脂質過氧化、GSH、MPO及SOD含量。局部缺血 / 再灌注誘發之急性腎損傷研究
藉由每天一次經口管飼，用式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽處理CD-1 (ICR)小鼠。將CD1小鼠分成四組：(1)具有假損傷之幼齡小鼠；(2)具有局部缺血/再灌注(I/R)損傷之幼齡小鼠；(3)具有假損傷之成年小鼠；及(4)具有I/R損傷之成年小鼠。將額外27隻成年小鼠隨機分成兩組：接受式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之小鼠，及接受媒劑作為對照之小鼠。量測血清肌酐含量且記錄BUN量測結果。接著評估腎組織且對小管損傷評分。順鉑誘發之急性腎損傷研究
藉由每天一次經口管飼，用式(I)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽處理C57BL6小鼠。使動物恢復，且在順鉑注射後48、72及96小時將其處死。
血清肌酐含量經量測為主要評估指標。基於具有壞死、擴張或細胞腫脹之小管的百分比，按0至4之等級對小管損傷評分：0，小於5%；1，5-25%；2，25-50%；3，50-75%；及4，超過75%。由病理學家以盲檢方式評估皮質及外部髓質中之所有高倍視野(×400)。對敗血症誘發之急性腎損傷之作用
C57BL6小鼠(12至15週大)係在盲腸結紮及穿刺誘發之敗血症之後經由IP注射用式(I)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽進行處理。
在為量測主要及次要評估指標作出犧牲時收集血液及腎臟組織。主要評估指標(在48小時)：血清肌酐。次要評估指標(在48小時)包括：巨噬細胞表型標記(IF斑)、血漿NGAL、炎症之血漿及腎臟標記(IL-6、IL-18、TNF)及腎損傷標記(KIM-1、NGAL、TIMP2及IGFBP7)。新增評估指標包括：細胞死亡(IF:磷脂結合蛋白V及碘化丙錠；凋亡蛋白酶3/7)、自體吞噬、生物合成(PGC-1α，粒線體DNA)、OXPHOS (複合物I、III、IV活性)、Sirt1及Sirt3表現、AMPK (全部，P-AMPK、P-ACC及HIF-1α)。
用H&E及PAS染色，使用標準方案進行組織學分析。使用具有DP分析儀軟體(DP70-BSW, Tokyo, Japan)之光學顯微鏡(IX71, Olympus, Tokyo, Japan)收集影像並分析。基於皮質小管壞死之百分比來對經PAS染色之腎臟切片中之小管損傷進行評分：0 = 正常，1 = 1-10，2 = 11-25，3 = 26-45，4 = 46-75及5 = 76-100%。小管損傷評分將用於評估針對腎臟損傷之保護。對 FoxO1 磷酸化含量之作用的測定
AML-12細胞係用不同濃度之式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽處理。隨後溶解細胞，且藉由SDS-PAGE/西方墨點法分析。接著進行阻斷及抗體培育且用其特異性抗體偵測所存在之各蛋白質。抑制效果
本發明亦係關於如本文所定義之式(I)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於抑制ACMSD活性之方法中。該方法包括使細胞與式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。在相關實施例中，該方法進一步提供，化合物以有效產生足以選擇性抑制細胞中之ACMSD之濃度之量存在。
因此，較佳地在用於ACMSD抑制之分析(亦即，本文(例如，生物實例1)中所描述之ACMSD分析或文獻中已知之ACMSD分析)中，較佳的式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽為能夠減少或較佳地抑制ACMSD且增加NAD+ 含量及/或活化SIRT及SIRT之下游目標(諸如PGC-1α、FoxO1及/或SOD)的化合物。較佳地，該抑制相對於該ACMSD抑制分析經測定為該式(I)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的IC50 。相對於ACMSD抑制，較佳的式(I)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的IC50 為或低於1 μM，更佳地低於300 nM，例如低於100 nM，諸如低於50 nM。例示性實施例
本發明之一些實施例為實施例I，如下：
實施例I-1.一種由式(I)表示之化合物：
Figure 02_image115
或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體， 其中： X為H、S、SR2 、NR2 、NR2 R2' 、O、OH、ORh 、F、Br或Cl； W為N或C； (i)當W為N時，則： L為-(C(R5 )2 )m CH=CH(C(R5 )2 )p -、
Figure 02_image009
、-(C(R5 )2 )m Y1 (C(R5 )2 )p -、-(C(R5 )2 )m Y1 (C(R5 )2 )p -環丙基-、-(C(R5 )2 )m Y1 CH=CH-、-(C(R5 )2 )m NR3 C=(O)(C(R5 )2 )p -、-(C(R5 )2 )m 苯基(C(R5 )2 )p -、-(C(R5 )2 )m 吡啶基(C(R5 )2 )p -或-(C(R5 )2 )m 噻吩基(C(R5 )2 )p -； (ii)當W為C時，則： L為-(C(R5 )2 )m CH=CH(C(R5 )2 )p -、-(C(R5 )2 ) o -、-(C(R5 )2 )m Y1 (C(R5 )2 )p -、
Figure 02_image011
、-(C(R5 )2 )m Y1 CH=CH-、-(C(R5 )2 )m C=(O)(CH2 )p -、-(C(R5 )2 )m C=(O)O(C(R5 )2 )p -、-(C(R5 )2 )m C=(O)NR3 (C(R5 )2 )p -、-(C(R5 )2 )m NR3 C=(O)(C(R5 )2 )p -、-(C(R5 )2 )m 苯基(C(R5 )2 )p -、-(C(R5 )2 )m 吡啶基(C(R5 )2 )p -或-(C(R5 )2 )m 噻吩基(C(R5 )2 )p -； Y1 為O、NR4 或S(O)q ； 各Y2 獨立地為O、NH或S； R1 不存在或為C6 -C10 伸芳基或伸雜芳基，其中該伸雜芳基包含一個或兩個5員至7員環及1至4個選自N、O及S之雜原子，且其中該C6 -C10 伸芳基或伸雜芳基視情況經一至兩個Re 取代； R2 為H或C1 -C4 烷基； R2' 為H、C1 -C4 烷基或C3 -C7 環烷基；或 R2 及R2' 與其所連接之氮原子一起形成3員至7員雜環烷基環，其包含1至3個額外選自N、O及S之雜原子； R3 為H或C1 -C4 烷基； R4 為H或C1 -C4 烷基； 各R5 在每次出現時獨立地為H或C1 -C4 烷基； 各R6 在每次出現時獨立地為H或C1 -C4 烷基； R7 為H、A、B或C； A為-(C(R6 )2 )r CO2 Rx 、-Y2 (C(R6 )2 )r CO2 Rx 、-(CH2 )r 四唑、-(CH2 )r 噁二唑酮、-(CH2 )r 四唑酮、-(CH2 )r 噻二唑醇、-(CH2 )r 異噁唑-3-醇、-(CH2 )r P(O)(OH)ORx 、-(CH2 )r S(O)2 OH、-(CH2 )r C(O)NHCN或-(CH2 )r C(O)NHS(O)2 烷基，其中-(CH2 )r 四唑、-(CH2 )r 噁二唑酮、-(CH2 )r 四唑酮、-(CH2 )r 噻二唑醇、-(CH2 )r 異噁唑-3-醇視情況經C1 -C6 烷基取代， B為-(C(R6 )2 )r S(O)2 OC1 -C4 烷基、-O(C(R6 )2 )r S(O)2 OC1 -C4 烷基、-Y2 (C(R6 )2 )r C(O)NRg Rg' 、-Y2 (C(R6 )2 )r S(O)2 NRg Rg' 、-(CH2 )r C(O)NRg Rg' 、-(CH2 )r S(O)2 NRg Rg' 、-(CH2 )r C(O)NHS(O)2 NRg Rg' 、-(C(R6 )2 )r CO2 Ri 、-(C(R6 )2 )r NH2 CO2 Rx 、-(C(R6 )2 )r P(O)(ORx )2 、-O(C(R6 )2 )r P(O)(ORx )2 、-(C(R6 )2 )r S(O)2 OH、-O(C(R6 )2 )r S(O)2 OH、-(C(R6 )2 )r P(O)2 ORx 或-O(C(R6 )2 )r P(O)2 ORx ， C為-(CH2 )r CN、-(CH2 )s OH、鹵素、-(C(R6 )2 )r C6 -C10 芳基、-(C(R6 )2 )r S-C6 -C10 芳基、-(C(R6 )2 )r 雜芳基、-O(C(R6 )2 )r 雜芳基、-O(C(R6 )2 )r 雜環烷基、-O(C(R6 )2 )r OH、-ORy 、-(C(R6 )2 )r C(O)NHCN、-CH=CHCO2 Rx 或-(C(R6 )2 )r C(O)NHS(O)2 C1 -C4 烷基，其中芳基及雜芳基經一至三個各自獨立地選自以下之取代基取代：C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素及OH，且其中雜環烷基經一至兩個=O或=S取代； Rc 為H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素、-CN、-ORx 或-CO2 Rx ； Rd 為甲基、CF3 、CRf F2 、-(C(R6 )2 )t C6 -C10 芳基、-(C(R6 )2 )t -5員或6員雜芳基、-(C(R6 )2 )t -5員或6員環烷基、視情況經取代之C6 -C10 芳基、視情況經取代之5員或6員雜芳基或視情況經取代之5員或6員環烷基； 各Re 在每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵素、C1 -C6 鹵烷基、-NHRz 、-OH或-CN； Rf 為不存在、H或甲基； Rg 為H、C1 -C6 烷基、OH、-S(O)2 (C1 -C6 烷基)或S(O)2 N(C1 -C6 烷基)2 ； Rg' 為H、C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基、包含1至3個選自N、O及S之雜原子之4員至7員雜環烷基環、C6 -C10 芳基或包含1至3個選自N、O及S之雜原子之5員至7員雜芳基，其中該烷基視情況經一或多個獨立地選自鹵素及-OH之取代基取代，且其中該環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經一或多個獨立地選自C1 -C6 烷基、鹵素及-OH之取代基取代； Rh 為H、C1 -C4 烷基或包含1至3個選自N、O及S之雜原子之3員至7員雜環烷基環，其中烷基視情況經一或多個各自獨立地選自以下之取代基取代：NH2 、C1 -C4 烷基胺基、C1 -C4 二烷基胺基及C(O)NH2 ；且其中雜環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵烷基之取代基取代； Ri 為(i) -(CH2 )s OC(O)C1 -C6 烷基，其中烷基經一或多個NH2 取代；(ii) (CH2 CH2 O)n CH2 CH2 OH；或(iii) C1 -C6 烷基，其經一或多個各自獨立地選自以下之取代基取代：OH及包含1至3個選自O、N或S之雜原子之4員至7員雜環烷基； Rj 為不存在、H、C1 -C6 烷基或-CN； 各Rx 在每次出現時獨立地為H、C1 -C6 烷基或C6 -C10 芳基； 各Ry 及Rz 獨立地為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基； 各m、p、q、r及t獨立地為0、1或2； n為0、1、2或3； s為1或2； o為0、1、2、3或4；及
Figure 02_image119
表示單鍵或雙鍵；及 其限制條件為 當X為O；Rf 為H；W為C；Rj 為-CN；L為-SCH2 -；R1 為伸苯基或吡啶時，則R7 不為-COOH； 當X為O；Rf 為H；W為C；Rj 為-CN；L為-SCH2 -；R1 為伸苯基或吡啶；且R7 為四唑時，則Rc 不為H； 當X為O；Rf 為H；W為C；Rj 為-CN；L為-S-C(R5 )2 或-SCH2 CH2 -；R1 不存在時，則R7 不為COOH或四唑； 當X為O；Rf 為H；W為N；Rj 不存在；Rd 為甲基、視情況經取代之5員至10員芳基、視情況經取代之5員或6員雜芳基或視情況經取代之5員或6員環烷基；L為-SCH2 -或-OCH2 -；且R1 為伸苯基時，則R7 不為-COOH、-CH2 COOH、
Figure 02_image024
；及 當X為O；Rf 為H；W為N；Rj 不存在；L為-NHCH2 -、-CH2 NH-或-NH-C(O)-；且R1 為伸苯基時，則Rd 不為苯基。
實施例I-2.    如實施例I-1之化合物，其中X為O、OH、ORh 、F、Br或Cl。
實施例I-3.    如實施例I-1之化合物，其中X為H、S、SR2 、NR2 或NR2 R2' 。
實施例I-4.    如實施例I-1至I-3中任一項之化合物，其中Rf 不存在。
實施例I-5.    如實施例I-1至I-3中任一項之化合物，其中Rf 為H或甲基。
實施例I-6.    如實施例I-1至I-5中任一項之化合物，其中W為N。
實施例I-7.    如實施例I-6之化合物，其中Rj 不存在。
實施例I-8.    如實施例I-1至I-5中任一項之化合物，其中W為C。
實施例I-9.    如實施例I-8之化合物，其中Rj 為H、C1 -C6 烷基或-CN。
實施例I-10.  如實施例I-8或I-9之化合物，其中Rj 為-CN。
實施例I-11.  如實施例I-1至I-10中任一項之化合物，其中Rc 為C1 -C6 烷基、-CN或鹵素。
實施例I-12.  如實施例I-1至I-11中任一項之化合物，其中Rc 為-CN或鹵素。
實施例I-13.  如實施例I-1至I-12中任一項之化合物，其中Rc 為-CN。
實施例I-14.  如實施例I-1至I-13中任一項之化合物，其中Rd 為甲基。
實施例I-15.  如實施例I-1至I-13中任一項之化合物，其中Rd 為視情況經取代之5員至10員芳基。
實施例I-16.  如實施例I-1至I-13中任一項之化合物，其中Rd 為視情況經取代之5員或6員雜芳基。
實施例I-17.  如實施例I-1至I-13中任一項之化合物，其中Rd 為視情況經取代之5員或6員環烷基。
實施例I-18.  如實施例I-1至I-13中任一項之化合物，其中Rd 為甲基、環己基、吡啶基、噻唑基、苯基或噻吩基。
19.    如實施例I-1至I-13中任一項之化合物，其中Rd 為甲基、環己基、吡啶基、噻唑基、噻吩基或視情況經取代之苯基。
實施例I-20.  如實施例I-1至I-13中任一項之化合物，其中Rd 為甲基。
實施例I-21.  如實施例I-1至I-13中任一項之化合物，其中Rd 為-CF3 。
實施例I-22.  如實施例I-1至I-13中任一項之化合物，其中Rd 為CRf F2 。
實施例I-23.  如實施例I-1至I-13中任一項之化合物，其中Rd 為-(C(R6 )2 )r C6 -C10 芳基、-(C(R6 )2 )r -5員或6員雜芳基、-(C(R6 )2 )r -5員或6員環烷基。
實施例I-24.  如實施例I-1至I-13中任一項之化合物，其中Rd 為-(C(R6 )2 )r C6 -C10 芳基。
實施例I-25.  如實施例I-1至I-24中任一項之化合物，其中L為-(C(R5 )2 )m Y1 (C(R5 )2 )p -。
實施例I-26.  如實施例I-25之化合物，其中Y1 為S。
實施例I-27.  如實施例I-1至I-24中任一項之化合物，其中L為-(C(R5 )2 )m NR3 C=(O)(C(R5 )2 )p -或-(C(R5 )2 )m Y1 (C(R5 )2 )p -環丙基-。
實施例I-28.  如實施例I-1至I-27中任一項之化合物，其中R1 為C6 -C10 伸芳基。
實施例I-29.  如實施例I-1至I-27中任一項之化合物，其中R1 為伸雜芳基。
實施例I-30.  如實施例I-1至I-27中任一項之化合物，其中R1 不存在。
實施例I-31.  如實施例I-1至I-30中任一項之化合物，其中R7 為A。
實施例I-32.  如實施例I-31之化合物，其中A為-(C(R6 )2 )r CO2 Rx 或-(CH2 )r 四唑，其中-(CH2 )r 四唑視情況經C1 -C6 烷基取代。
實施例I-33.  如實施例I-1至I-30中任一項之化合物，其中R7 為B。
實施例I-34.  如實施例I-31之化合物，其中B為-(CH2 )r C(O)NRg Rg' 或-(CH2 )r S(O)2 NRg Rg' 。
實施例I-35.  如實施例I-1至I-30中任一項之化合物，其中R7 為C。
實施例I-36.  如實施例I-31之化合物，其中C為-(CH2 )r CN、-(CH2 )s OH或-(C(R6 )2 )r C6 -C10 芳基，其中芳基經一至三個各自獨立地選自以下之取代基取代：C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素及OH。
實施例I-37.  一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其選自由以下組成之群：
Figure 02_image121
Figure 02_image123
Figure 02_image125
Figure 02_image127
Figure 02_image129
。
實施例I-38.  一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其選自由以下組成之群：
Figure 02_image131
Figure 02_image133
Figure 02_image135
Figure 02_image137
Figure 02_image139
Figure 02_image141
Figure 02_image143
Figure 02_image145
Figure 02_image147
。
實施例I-39.  一種醫藥組合物，其包含如實施例I-1至I-38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者。
實施例I-40.  如實施例I-39之醫藥組合物，其包含一或多種其他治療劑。
實施例I-41.  一種治療、預防藉由α-胺基-β-羧基己二烯二酸酯-ε-半醛去羧酶(ACMSD)抑制之疾病或病症或降低該疾病或病症之風險的方法，其包含向患有或易患該疾病或病症之個體投與治療有效量之一或多種如實施例I-1至I-38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例I-42.  一種治療、預防與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )含量降低相關之疾病或病症或降低該疾病或病症之風險的方法，其包含向患有或易患與NAD+ 含量降低相關之疾病或病症之個體投與治療有效量之一或多種如實施例I-1至I-38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例I-43.  如實施例I-41至I-42中任一項之方法，其中該疾病為慢性肝病，其選自原發性膽汁性肝硬化(PBC)、腦腱黃瘤症(CTX)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、藥物誘發性膽汁淤積、妊娠期肝內膽汁淤積、非經腸式營養相關膽汁淤積(PNAC)、細菌過度生長或敗血症相關膽汁淤積、自體免疫肝炎、慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、肝移植相關移植物抗宿主疾病、活體移植肝再生、先天性肝纖維化、輸膽管結石、肉芽腫性肝病、肝內或肝外惡性病、休格連氏症候群、類肉瘤病、威爾森氏病、高歇氏病、血色沉著病及α1-抗胰蛋白酶缺乏。
實施例I-44.  一種治療與粒線體功能障礙相關之病症之方法，其包含向患有或易患代謝病症之個體投與治療有效量之一或多種如實施例I-1至I-38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該一或多種化合物增加細胞內菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )。
實施例I-45.  如實施例I-44之方法，其中該與粒線體功能障礙相關之病症為遺傳性粒線體疾病、常見代謝病症、神經退化性疾病、衰老相關病症、腎臟病症或慢性發炎疾病。
實施例I-46.  如實施例I-45之方法，其中該常見代謝病症為肥胖症或II型糖尿病。
實施例I-47.  一種促進氧化代謝之方法，其包含向患有或易患代謝病症之個體投與治療有效量之一或多種如實施例I-1至I-38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該一或多種化合物增加細胞內菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )。
實施例I-48.  如實施例I-1至I-38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用作藥劑。
實施例I-49.  如實施例I-1至I-38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療、預防與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )含量降低相關之疾病或病症或降低該疾病或病症之風險。
實施例I-50.  如實施例I-1至I-38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療、預防與粒線體功能障礙相關之病症或降低該病症之風險。
實施例I-51.  如實施例I-1至I-38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於促進氧化代謝。
實施例I-52.  一種如實施例I-1至I-38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於治療、預防與α-胺基-β-羧基己二烯二酸酯-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障礙相關之疾病或病症或降低該疾病或病症之風險。
實施例I-53.  一種如實施例I-1至I-38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於治療、預防與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )含量降低相關之疾病或病症或降低該疾病或病症之風險。
實施例I-54.  一種如實施例I-1至I-38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於治療、預防與粒線體功能障礙相關之病症或降低該病症之風險。
實施例I-55.  一種如實施例I-1至I-38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於促進氧化代謝。
實施例I-56.  一種如實施例I-1至I-38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造供治療、預防與α-胺基-β-羧基己二烯二酸酯-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障礙相關之疾病或病症或降低該疾病或病症之風險用之藥劑。
實施例I-57.  一種如實施例I-1至I-38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造供治療、預防與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )含量降低相關之疾病或病症或降低該疾病或病症之風險用之藥劑。
實施例I-58.  一種如實施例I-1至I-38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造供治療、預防與粒線體功能障礙相關之病症或降低該病症之風險用之藥劑。
實施例I-59.  一種如實施例I-1至I-38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造供促進氧化代謝用之藥劑。
實施例I-60.  一種治療、預防藉由α-胺基-β-羧基己二烯二酸酯-ε-半醛去羧酶(ACMSD)抑制之疾病或病症或降低該疾病或病症之風險的方法，其包含向患有或易患該疾病或病症之個體投與治療有效量之如實施例I-39之醫藥組合物。
實施例I-61.  一種治療、預防與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )含量降低相關之疾病或病症或降低該疾病或病症之風險的方法，其包含向患有或易患與NAD+ 含量降低相關之疾病或病症的個體投與治療有效量之如實施例I-39之醫藥組合物。
實施例I-62.  如實施例I-60至I-61中任一項之方法，其中該疾病為慢性肝病，其選自原發性膽汁性肝硬化(PBC)、腦腱黃瘤症(CTX)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、藥物誘發性膽汁淤積、妊娠期肝內膽汁淤積、非經腸式營養相關膽汁淤積(PNAC)、細菌過度生長或敗血症相關膽汁淤積、自體免疫肝炎、慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、肝移植相關移植物抗宿主疾病、活體移植肝再生、先天性肝纖維化、輸膽管結石、肉芽腫性肝病、肝內或肝外惡性病、休格連氏症候群、類肉瘤病、威爾森氏病、高歇氏病、血色沉著病及α1-抗胰蛋白酶缺乏。
實施例I-63.  一種治療與粒線體功能障礙相關之病症之方法，其包含向患有或易患代謝病症之個體投與治療有效量之如實施例I-39之醫藥組合物。
實施例I-64.  如實施例I-63之方法，其中該與粒線體功能障礙相關之病症為遺傳性粒線體疾病、常見代謝病症、神經退化性疾病、衰老相關病症、腎臟病症或慢性發炎疾病。
實施例I-65.  如技術方案64之方法，其中該常見代謝病症為肥胖症或II型糖尿病。
實施例I-66.  一種促進氧化代謝之方法，其包含向患有或易患代謝病症之個體投與治療有效量之如實施例I-39之醫藥組合物。
實施例I-67.  如實施例I-39之醫藥組合物，其用作藥劑。
實施例I-68.  如實施例I-39之醫藥組合物，其用於治療、預防與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )含量降低相關之疾病或病症或降低該疾病或病症之風險。
實施例I-69.  如實施例I-39之醫藥組合物，其用於治療、預防與粒線體功能障礙相關之病症或降低該病症之風險。
實施例I-70.  如實施例I-39之醫藥組合物，其用於促進氧化代謝。
實施例I-71.  一種如實施例I-39之醫藥組合物的用途，其係用於治療、預防與α-胺基-β-羧基己二烯二酸酯-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障礙相關之疾病或病症或降低該疾病或病症之風險。
實施例I-72.  一種如實施例I-39之醫藥組合物的用途，其係用於治療、預防與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )含量降低相關之疾病或病症或降低該疾病或病症之風險。
實施例I-73.  一種如實施例I-39之醫藥組合物的用途，其係用於治療、預防與粒線體功能障礙相關之病症或降低該病症之風險。
實施例I-74.  一種如實施例I-39之醫藥組合物的用途，其係用於促進氧化代謝。
實施例I-75.  一種如實施例I-39之醫藥組合物的用途，其係用於製造供治療、預防與α-胺基-β-羧基己二烯二酸酯-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障礙相關之疾病或病症或降低該疾病或病症之風險用的藥劑。
實施例I-76.  一種如實施例I-39之醫藥組合物的用途，其係用於製造供治療、預防與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )含量降低相關之疾病或病症或降低該疾病或病症之風險用之藥劑。
實施例I-77.  一種如實施例I-39之醫藥組合物的用途，其係用於製造供治療、預防與粒線體功能障礙相關之病症或降低該病症之風險用之藥劑。
實施例I-78.  一種如實施例I-39之醫藥組合物的用途，其用於製造供促進氧化代謝用之藥劑。
實施例II-1.   一種由式(II)表示之化合物：
Figure 02_image149
或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中： X為H、S、SR2 、NR2 、NR2 R2' 、O、OH、ORh 、F、Br或Cl； W為N或C； (i)當W為N時，則：L為-(C(R5 )2 )m CH=CH(C(R5 )2 )p -、
Figure 02_image019
、-(C(R5 )2 )m Y1 (C(R5 )2 )p -、-(C(R5 )2 )m Y1 (C(R5 )2 )p -環丙基-、-(C(R5 )2 )m Y1 CH=CH-、-(C(R5 )2 )m NR3 C=(O)(C(R5 )2 )p -、-(C(R5 )2 )m 苯基(C(R5 )2 )p -、-(C(R5 )2 )m 吡啶基(C(R5 )2 )p -或-(C(R5 )2 )m 噻吩基(C(R5 )2 )p -； (ii)當W為C時，則：L為-(C(R5 )2 )m CH=CH(C(R5 )2 )p -、-(C(R5 )2 ) o -、-(C(R5 )2 )m Y1 (C(R5 )2 )p -、
Figure 02_image011
、-(C(R5 )2 )m Y1 CH=CH-、-(C(R5 )2 )m C=(O)(CH2 )p -、-(C(R5 )2 )m C=(O)O(C(R5 )2 )p -、-(C(R5 )2 )m C=(O)NR3 (C(R5 )2 )p -、-(C(R5 )2 )m NR3 C=(O)(C(R5 )2 )p -、-(C(R5 )2 )m 苯基(C(R5 )2 )p -、-(C(R5 )2 )m 吡啶基(C(R5 )2 )p -或-(C(R5 )2 )m 噻吩基(C(R5 )2 )p -； Y1 為O、NR4 或S(O)q ； 各Y2 獨立地為O、NH或S； R1 為不存在、C6 -C10 伸芳基、伸雜芳基或C3 -C8 伸環烷基，其中該伸雜芳基包含一個或兩個5員至7員環及1至4個選自N、O及S之雜原子，且其中該C6 -C10 伸芳基、伸雜芳基及C3 -C8 伸環烷基視情況經一至兩個Re 取代； R2 為H或C1 -C4 烷基； R2' 為H、C1 -C4 烷基或C3 -C7 環烷基；或 R2 及R2' 與其所連接之氮原子一起形成3員至7員雜環烷基環，其包含1至3個額外選自N、O及S之雜原子； R3 為H或C1 -C4 烷基； R4 為H或C1 -C4 烷基； 各R5 在每次出現時獨立地為H或C1 -C4 烷基； 各R6 在每次出現時獨立地為H或C1 -C4 烷基； R7 為H、A、B或C； A為-(C(R6 )2 )r CO2 Rx 、-Y2 (C(R6 )2 )r CO2 Rx 、-(C(R6 )2 )r 四唑、-(C(R6 )2 )r 噁二唑酮、-(C(R6 )2 )r 四唑酮、-(C(R6 )2 )r 噻二唑醇、-(C(R6 )2 )r 異噁唑-3-醇、-(C(R6 )2 )r P(O)(OH)ORx 、-(C(R6 )2 )r S(O)2 OH、-(C(R6 )2 )r C(O)NHCN或-(C(R6 )2 )r C(O)NHS(O)2 烷基，其中-(C(R6 )2 )r 四唑、-(C(R6 )2 )r 噁二唑酮、-(C(R6 )2 )r 四唑酮、-(C(R6 )2 )r 噻二唑醇、-(C(R6 )2 )r 異噁唑-3-醇視情況經C1 -C6 烷基取代， B為-(C(R6 )2 )r S(O)2 OC1 -C4 烷基、-O(C(R6 )2 )r S(O)2 OC1 -C4 烷基、-Y2 (C(R6 )2 )r C(O)NRg Rg' 、-Y2 (C(R6 )2 )r S(O)2 NRg Rg' 、-(C(R6 )2 )r C(O)NRg Rg ' 、-(C(R6 )2 )r S(O)2 NRg Rg' 、-(C(R6 )2 )r C(O)NHS(O)2 NRg Rg' 、-(C(R6 )2 )r CO2 Ri 、-(C(R6 )2 )r NH2 CO2 Rx 、-(C(R6 )2 )r P(O)(ORx )2 、-O(C(R6 )2 )r P(O)(ORx )2 、-(C(R6 )2 )r S(O)2 OH、-O(C(R6 )2 )r S(O)2 OH、-(C(R6 )2 )r P(O)2 ORx 或-O(C(R6 )2 )r P(O)2 ORx ， C為-(CH2 )r CN、-(CH2 )s OH、鹵素、-(C(R6 )2 )r C6 -C10 芳基、-(C(R6 )2 )r S-C6 -C10 芳基、-(C(R6 )2 )r 雜芳基、-O(C(R6 )2 )r 雜芳基、-O(C(R6 )2 )r 雜環烷基、-O(C(R6 )2 )r OH、-ORy 、-(C(R6 )2 )r C(O)NHCN、-CH=CHCO2 Rx 或-(C(R6 )2 )r C(O)NHS(O)2 C1 -C4 烷基，其中芳基及雜芳基經一至三個各自獨立地選自以下之取代基取代：C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素及OH，且其中雜環烷基經一至兩個=O或=S取代； Rc 為H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素、-CN、-ORx 或-CO2 Rx ； Rd 為甲基、CF3 、CRf F2 、-(C(R6 )2 )t C6 -C10 芳基、-(C(R6 )2 )t -5員或6員雜芳基、-(C(R6 )2 )t -5員或6員環烷基、視情況經取代之C6 -C10 芳基、視情況經取代之5員或6員雜芳基或視情況經取代之5員或6員環烷基； 各Re 在每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵素、C1 -C6 鹵烷基、-NHRz 、-OH或-CN； Rf 為不存在、H或甲基； Rg 為H、C1 -C6 烷基、OH、-S(O)2 (C1 -C6 烷基)或S(O)2 N(C1 -C6 烷基)2 ； Rg' 為H、C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基、包含1至3個選自N、O及S之雜原子之4員至7員雜環烷基環、C6 -C10 芳基或包含1至3個選自N、O及S之雜原子之5員至7員雜芳基，其中該烷基視情況經一或多個獨立地選自鹵素及-OH之取代基取代，且其中該環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經一或多個獨立地選自C1 -C6 烷基、鹵素及-OH之取代基取代； Rh 為H、C1 -C4 烷基或包含1至3個選自N、O及S之雜原子之3員至7員雜環烷基環，其中烷基視情況經一或多個各自獨立地選自以下之取代基取代：NH2 、C1 -C4 烷基胺基、C1 -C4 二烷基胺基及C(O)NH2 ；且其中雜環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵烷基之取代基取代； Ri 為(i) -(CH2 )s OC(O)C1 -C6 烷基，其中烷基經一或多個NH2 取代；(ii) (CH2 CH2 O)n CH2 CH2 OH；或(iii) C1 -C6 烷基，其經一或多個各自獨立地選自以下之取代基取代：OH及包含1至3個選自O、N或S之雜原子之4員至7員雜環烷基； Rj 為不存在、H、C1 -C6 烷基或-CN； 各Rx 在每次出現時獨立地為H、C1 -C6 烷基或C6 -C10 芳基； 各Ry 及Rz 獨立地為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基； 各m、p、q、r及t獨立地為0、1或2； n為0、1、2或3； s為1或2； o為0、1、2、3或4；及
Figure 02_image152
表示單鍵或雙鍵；及 其限制條件為 當X為O；Rf 為H；W為C；Rj 為-CN；L為-SCH2 -；R1 為伸苯基或吡啶時，則R7 不為-COOH； 當X為O；Rf 為H；W為C；Rj 為-CN；L為-SCH2 -；R1 為伸苯基或吡啶；且R7 為四唑時，則Rc 不為H； 當X為O；Rf 為H；W為C；Rj 為-CN；L為-S-C(R5 )2 或-SCH2 CH2 -；R1 不存在時，則R7 不為COOH或四唑； 當X為O；Rf 為H；W為N；Rj 不存在；Rd 為甲基、視情況經取代之5員至10員芳基、視情況經取代之5員或6員雜芳基或視情況經取代之5員或6員環烷基；L為-SCH2 -或-OCH2 -；且R1 為伸苯基時，則R7 不為-COOH、-CH2 COOH、
Figure 02_image024
；及 當X為O；Rf 為H；W為N；Rj 不存在；L為-NHCH2 -、-CH2 NH-或-NH-C(O)-；且R1 為伸苯基時，則Rd 不為苯基。
實施例II-2.   一種由式(I)表示之化合物：
Figure 02_image154
或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體， 其中： X為H、S、SR2 、NR2 、NR2 R2' 、O、OH、ORh 、F、Br或Cl； W為N或C； (i)當W為N時，則： L為-(C(R5 )2 )m CH=CH(C(R5 )2 )p -、
Figure 02_image009
、-(C(R5 )2 )m Y1 (C(R5 )2 )p -、-(C(R5 )2 )m Y1 (C(R5 )2 )p -環丙基-、-(C(R5 )2 )m Y1 CH=CH-、-(C(R5 )2 )m NR3 C=(O)(C(R5 )2 )p -、-(C(R5 )2 )m 苯基(C(R5 )2 )p -、-(C(R5 )2 )m 吡啶基(C(R5 )2 )p -或-(C(R5 )2 )m 噻吩基(C(R5 )2 )p -； (ii)當W為C時，則： L為-(C(R5 )2 )m CH=CH(C(R5 )2 )p -、-(C(R5 )2 ) o -、-(C(R5 )2 )m Y1 (C(R5 )2 )p -、
Figure 02_image011
、-(C(R5 )2 )m Y1 CH=CH-、-(C(R5 )2 )m C=(O)(CH2 )p -、-(C(R5 )2 )m C=(O)O(C(R5 )2 )p -、-(C(R5 )2 )m C=(O)NR3 (C(R5 )2 )p -、-(C(R5 )2 )m NR3 C=(O)(C(R5 )2 )p -、-(C(R5 )2 )m 苯基(C(R5 )2 )p -、-(C(R5 )2 )m 吡啶基(C(R5 )2 )p -或-(C(R5 )2 )m 噻吩基(C(R5 )2 )p -； Y1 為O、NR4 或S(O)q ； 各Y2 獨立地為O、NH或S； R1 不存在或為C6 -C10 伸芳基或伸雜芳基，其中伸雜芳基包含一個或兩個5員至7員環及1至4個選自N、O及S之雜原子，且其中C6 -C10 伸芳基或伸雜芳基視情況經一至兩個Re 取代； R2 為H或C1 -C4 烷基； R2' 為H、C1 -C4 烷基或C3 -C7 環烷基；或 R2 及R2' 與其所連接之氮原子一起形成3員至7員雜環烷基環，其包含1至3個額外選自N、O及S之雜原子； R3 為H或C1 -C4 烷基； R4 為H或C1 -C4 烷基； 各R5 在每次出現時獨立地為H或C1 -C4 烷基； 各R6 在每次出現時獨立地為H或C1 -C4 烷基； R7 為H、A、B或C； A為-(C(R6 )2 )r CO2 Rx 、-Y2 (C(R6 )2 )r CO2 Rx 、-(CH2 )r 四唑、-(CH2 )r 噁二唑酮、-(CH2 )r 四唑酮、-(CH2 )r 噻二唑醇、-(CH2 )r 異噁唑-3-醇、-(CH2 )r P(O)(OH)ORx 、-(CH2 )r S(O)2 OH、-(CH2 )r C(O)NHCN或-(CH2 )r C(O)NHS(O)2 烷基，其中-(CH2 )r 四唑、-(CH2 )r 噁二唑酮、-(CH2 )r 四唑酮、-(CH2 )r 噻二唑醇、-(CH2 )r 異噁唑-3-醇視情況經C1 -C6 烷基取代， B為-(C(R6 )2 )r S(O)2 OC1 -C4 烷基、-O(C(R6 )2 )r S(O)2 OC1 -C4 烷基、-Y2 (C(R6 )2 )r C(O)NRg Rg' 、-Y2 (C(R6 )2 )r S(O)2 NRg Rg' 、-(CH2 )r C(O)NRg Rg' 、-(CH2 )r S(O)2 NRg Rg' 、-(CH2 )r C(O)NHS(O)2 NRg Rg' 、-(C(R6 )2 )r CO2 Ri 、-(C(R6 )2 )r NH2 CO2 Rx 、-(C(R6 )2 )r P(O)(ORx )2 、-O(C(R6 )2 )r P(O)(ORx )2 、-(C(R6 )2 )r S(O)2 OH、-O(C(R6 )2 )r S(O)2 OH、-(C(R6 )2 )r P(O)2 ORx 或-O(C(R6 )2 )r P(O)2 ORx ， C為-(CH2 )r CN、-(CH2 )s OH、鹵素、-(C(R6 )2 )r C6 -C10 芳基、-(C(R6 )2 )r S-C6 -C10 芳基、-(C(R6 )2 )r 雜芳基、-O(C(R6 )2 )r 雜芳基、-O(C(R6 )2 )r 雜環烷基、-O(C(R6 )2 )r OH、-ORy 、-(C(R6 )2 )r C(O)NHCN、-CH=CHCO2 Rx 或-(C(R6 )2 )r C(O)NHS(O)2 C1 -C4 烷基，其中芳基及雜芳基經一至三個各自獨立地選自以下之取代基取代：C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素及OH，且其中雜環烷基經一至兩個=O或=S取代； Rc 為H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素、-CN、-ORx 或-CO2 Rx ； Rd 為甲基、CF3 、CRf F2 、-(C(R6 )2 )t C6 -C10 芳基、-(C(R6 )2 )t -5員或6員雜芳基、-(C(R6 )2 )t -5員或6員環烷基、視情況經取代之C6 -C10 芳基、視情況經取代之5員或6員雜芳基或視情況經取代之5員或6員環烷基； 各Re 在每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵素、C1 -C6 鹵烷基、-NHRz 、-OH或-CN； Rf 為不存在、H或甲基； Rg 為H、C1 -C6 烷基、OH、-S(O)2 (C1 -C6 烷基)或S(O)2 N(C1 -C6 烷基)2 ； Rg' 為H、C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基、包含1至3個選自N、O及S之雜原子之4員至7員雜環烷基環、C6 -C10 芳基或包含1至3個選自N、O及S之雜原子之5員至7員雜芳基，其中該烷基視情況經一或多個獨立地選自鹵素及-OH之取代基取代，且其中該環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經一或多個獨立地選自C1 -C6 烷基、鹵素及-OH之取代基取代； Rh 為H、C1 -C4 烷基或包含1至3個選自N、O及S之雜原子之3員至7員雜環烷基環，其中烷基視情況經一或多個各自獨立地選自以下之取代基取代：NH2 、C1 -C4 烷基胺基、C1 -C4 二烷基胺基及C(O)NH2 ；且其中雜環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵烷基之取代基取代； Ri 為(i) -(CH2 )s OC(O)C1 -C6 烷基，其中烷基經一或多個NH2 取代；(ii) (CH2 CH2 O)n CH2 CH2 OH；或(iii) C1 -C6 烷基，其經一或多個各自獨立地選自以下之取代基取代：OH及包含1至3個選自O、N或S之雜原子之4員至7員雜環烷基； Rj 為不存在、H、C1 -C6 烷基或-CN； 各Rx 在每次出現時獨立地為H、C1 -C6 烷基或C6 -C10 芳基； 各Ry 及Rz 獨立地為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基； 各m、p、q、r及t獨立地為0、1或2； n為0、1、2或3； s為1或2； o為0、1、2、3或4；及
Figure 02_image152
表示單鍵或雙鍵；及 其限制條件為 當X為O；Rf 為H；W為C；Rj 為-CN；L為-SCH2 -；R1 為伸苯基或吡啶時，則R7 不為-COOH； 當X為O；Rf 為H；W為C；Rj 為-CN；L為-SCH2 -；R1 為伸苯基或吡啶；且R7 為四唑時，則Rc 不為H； 當X為O；Rf 為H；W為C；Rj 為-CN；L為-S-C(R5 )2 或-SCH2 CH2 -；R1 不存在時，則R7 不為COOH或四唑； 當X為O；Rf 為H；W為N；Rj 不存在；Rd 為甲基、視情況經取代之5員至10員芳基、視情況經取代之5員或6員雜芳基或視情況經取代之5員或6員環烷基；L為-SCH2 -或-OCH2 -；且R1 為伸苯基時，則R7 不為-COOH、-CH2 COOH、
Figure 02_image024
；及 當X為O；Rf 為H；W為N；Rj 不存在；L為-NHCH2 -、-CH2 NH-或-NH-C(O)-；且R1 為伸苯基時，則Rd 不為苯基。
實施例II-3.   如實施例II-1或II-2之化合物，其中X為O、OH、ORh 、F、Br或Cl。
實施例II-4.   如實施例II-1或II-2之化合物，其中X為H、S、SR2 、NR2 或NR2 R2' 。
實施例II-5.   如實施例II-1至II-4中任一項之化合物，其中Rf 不存在。
實施例II-6.   如實施例II-1至II-4中任一項之化合物，其中Rf 為H或甲基。
實施例II-7.   如實施例II-1至II-6中任一項之化合物，其中W為N。
實施例II-8.   如實施例II-7之化合物，其中Rj 不存在。
實施例II-9.   如實施例II-1至II-6中任一項之化合物，其中W為C。
實施例II-10. 如實施例II-9之化合物，其中Rj 為H、C1 -C6 烷基或-CN。
實施例II-11. 如實施例II-9或II-10之化合物，其中Rj 為-CN。
實施例II-12.如實施例II-1至II-11中任一項之化合物，其中Rc 為C1 -C6 烷基、-CN或鹵素。
實施例II-13. 如實施例II-1至II-12中任一項之化合物，其中Rc 為-CN或鹵素。
實施例II-14. 如實施例II-1至II-12中任一項之化合物，其中Rc 為-CN。
實施例II-15. 如實施例II-1至II-14中任一項之化合物，其中Rd 為甲基。
實施例II-16. 如實施例II-1至II-14中任一項之化合物，其中Rd 為視情況經取代之5員至10員芳基。
實施例II-17. 如實施例II-1至II-14中任一項之化合物，其中Rd 為視情況經取代之5員或6員雜芳基。
實施例II-18. 如實施例II-1至II-14中任一項之化合物，其中Rd 為視情況經取代之5員或6員環烷基。
實施例II-19. 如實施例II-1至II-14中任一項之化合物，其中Rd 為甲基、環己基、吡啶基、噻唑基、苯基或噻吩基。
實施例II-20. 如實施例II-1至II-14中任一項之化合物，其中Rd 為甲基、環己基、吡啶基、噻唑基、噻吩基或視情況經取代之苯基。
實施例II-21. 如實施例II-1至II-14中任一項之化合物，其中Rd 為甲基。
實施例II-22. 如實施例II-1至II-14中任一項之化合物，其中Rd 為-CF3 。
實施例II-23. 如實施例II-1至II-14中任一項之化合物，其中Rd 為CRf F2 。
實施例II-24. 如實施例II-1至II-14中任一項之化合物，其中Rd 為-(C(R6 )2 )r C6 -C10 芳基、-(C(R6 )2 )r -5員或6員雜芳基、-(C(R6 )2 )r -5員或6員環烷基。
實施例II-25. 如實施例II-1至II-14中任一項之化合物，其中Rd 為-(C(R6 )2 )r C6 -C10 芳基。
實施例II-26. 如實施例II-1至II-25中任一項之化合物，其中L為-(C(R5 )2 )m Y1 (C(R5 )2 )p -。
實施例II-27. 如實施例II-26之化合物，其中Y1 為S。
實施例II-28. 如實施例II-1至II-25中任一項之化合物，其中L為-(C(R5 )2 )m NR3 C=(O)(C(R5 )2 )p -或-(C(R5 )2 )m Y1 (C(R5 )2 )p -環丙基-。
實施例II-29. 如實施例II-1至II-28中任一項之化合物，其中R1 為C6 -C10 伸芳基。
實施例II-30. 如實施例II-1至II-28中任一項之化合物，其中R1 為伸雜芳基。
實施例II-31. 如實施例II-1至II-28中任一項之化合物，其中R1 不存在。
實施例II-32. 如實施例II-1至II-31中任一項之化合物，其中R7 為A。
實施例II-33. 如實施例II-32之化合物，其中A為-(C(R6 )2 )r CO2 Rx 或-(CH2 )r 四唑，其中-(CH2 )r 四唑視情況經C1 -C6 烷基取代。
實施例II-34. 如實施例II-1至II-31中任一項之化合物，其中R7 為B。
實施例II-35. 如實施例II-32之化合物，其中B為-(CH2 )r C(O)NRg Rg' 或-(CH2 )r S(O)2 NRg Rg' 。
實施例II-36. 如實施例II-1至II-31中任一項之化合物，其中R7 為C。
實施例II-37. 如實施例II-32之化合物，其中C為-(CH2 )r CN、-(CH2 )s OH或-(C(R6 )2 )r C6 -C10 芳基，其中芳基經一至三個各自獨立地選自以下之取代基取代：C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素及OH。
實施例II-38. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其選自由以下組成之群：
Figure 02_image157
Figure 02_image159
Figure 02_image161
Figure 02_image163
Figure 02_image165
。
實施例II-39. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其選自由以下組成之群：
Figure 02_image167
Figure 02_image169
Figure 02_image171
。
實施例II-40. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其選自由以下組成之群：
Figure 02_image173
Figure 02_image175
Figure 02_image177
Figure 02_image179
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Figure 02_image183
Figure 02_image185
Figure 02_image187
Figure 02_image189
Figure 02_image191
Figure 02_image193
。
實施例II-41. 一種醫藥組合物，其包含如實施例II-1至II-40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者。
實施例II-42. 如實施例II-41之醫藥組合物，其包含一或多種其他治療劑。
實施例II-43. 一種治療、預防藉由α-胺基-β-羧基己二烯二酸酯-ε-半醛去羧酶(ACMSD)抑制之疾病或病症或降低該疾病或病症之風險的方法，其包含向患有或易患該疾病或病症之個體投與治療有效量之一或多種如實施例II-1至II-40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例II-44. 一種治療、預防與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )含量降低相關之疾病或病症或降低該疾病或病症之風險的方法，其包含向患有或易患與NAD+ 含量降低相關之疾病或病症之個體投與治療有效量之一或多種如實施例II-1至II-40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例II-45. 如實施例II-43至II-44中任一項之方法，其中該疾病為慢性肝病，其選自原發性膽汁性肝硬化(PBC)、腦腱黃瘤症(CTX)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、藥物誘發性膽汁淤積、妊娠期肝內膽汁淤積、非經腸式營養相關膽汁淤積(PNAC)、細菌過度生長或敗血症相關膽汁淤積、自體免疫肝炎、慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、肝移植相關移植物抗宿主疾病、活體移植肝再生、先天性肝纖維化、輸膽管結石、肉芽腫性肝病、肝內或肝外惡性病、休格連氏症候群、類肉瘤病、威爾森氏病、高歇氏病、血色沉著病及α1-抗胰蛋白酶缺乏。
實施例II-46. 一種治療與粒線體功能障礙相關之病症之方法，其包含向患有或易患代謝病症之個體投與治療有效量之一或多種如實施例II-1至II-40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該一或多種化合物增加細胞內菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )。
實施例II-47. 如實施例II-46之方法，其中該與粒線體功能障礙相關之病症為遺傳性粒線體疾病、常見代謝病症、神經退化性疾病、衰老相關病症、腎臟病症或慢性發炎疾病。
實施例II-48. 如實施例II-47之方法，其中該常見代謝病症為肥胖症或II型糖尿病。
實施例II-49. 一種促進氧化代謝之方法，其包含向患有或易患代謝病症之個體投與治療有效量之一或多種如實施例II-1至II-40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該一或多種化合物增加細胞內菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )。
實施例II-50. 如實施例II-1至II-40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用作藥劑。
實施例II-51. 如實施例II-1至II-40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療、預防與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )含量降低相關之疾病或病症或降低該疾病或病症之風險。
實施例II-52. 如實施例II-1至II-40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療、預防與粒線體功能障礙相關之病症或降低該病症之風險。
實施例II-53. 如實施例II-1至II-40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於促進氧化代謝。
實施例II-54. 一種如實施例II-1至II-40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於治療、預防與α-胺基-β-羧基己二烯二酸酯-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障礙相關之疾病或病症或降低該疾病或病症之風險。
實施例II-55. 一種如實施例II-1至II-40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於治療、預防與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )含量降低相關之疾病或病症或降低該疾病或病症之風險。
實施例II-56. 一種如實施例II-1至II-40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於治療、預防與粒線體功能障礙相關之病症或降低該病症之風險。
實施例II-57. 一種如實施例II-1至II-40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於促進氧化代謝。
實施例II-58. 一種如實施例II-1至II-40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造供治療、預防與α-胺基-β-羧基己二烯二酸酯-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障礙相關之疾病或病症或降低該疾病或病症之風險用之藥劑。
實施例II-59. 一種如實施例II-1至II-40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造供治療、預防與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )含量降低相關之疾病或病症或降低該疾病或病症之風險用之藥劑。
實施例II-60. 一種如實施例II-1至II-40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造供治療、預防與粒線體功能障礙相關之病症或降低該病症之風險用之藥劑。
實施例II-61. 一種如實施例II-1至II-40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造供促進氧化代謝用之藥劑。
實施例II-62. 一種治療、預防藉由α-胺基-β-羧基己二烯二酸酯-ε-半醛去羧酶(ACMSD)抑制之疾病或病症或降低該疾病或病症之風險的方法，其包含向患有或易患該疾病或病症之個體投與治療有效量之如實施例II-41之醫藥組合物。
實施例II-63. 一種治療、預防與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )含量降低相關之疾病或病症或降低該疾病或病症之風險的方法，其包含向患有或易患與NAD+ 含量降低相關之疾病或病症的個體投與治療有效量之如實施例II-41之醫藥組合物。
實施例II-64. 如實施例II-62至II-63中任一項之方法，其中該疾病為慢性肝病，其選自原發性膽汁性肝硬化(PBC)、腦腱黃瘤症(CTX)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、藥物誘發性膽汁淤積、妊娠期肝內膽汁淤積、非經腸式營養相關膽汁淤積(PNAC)、細菌過度生長或敗血症相關膽汁淤積、自體免疫肝炎、慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、肝移植相關移植物抗宿主疾病、活體移植肝再生、先天性肝纖維化、輸膽管結石、肉芽腫性肝病、肝內或肝外惡性病、休格連氏症候群、類肉瘤病、威爾森氏病、高歇氏病、血色沉著病及α1-抗胰蛋白酶缺乏。
實施例II-65. 一種治療與粒線體功能障礙相關之病症之方法，其包含向患有或易患代謝病症之個體投與治療有效量之如實施例II-41之醫藥組合物。
實施例II-66. 如實施例II-65之方法，其中該與粒線體功能障礙相關之病症為遺傳性粒線體疾病、常見代謝病症、神經退化性疾病、衰老相關病症、腎臟病症或慢性發炎疾病。
實施例II-67. 如實施例II-66之方法，其中該常見代謝病症為肥胖症或II型糖尿病。
實施例II-68. 一種促進氧化代謝之方法，其包含向患有或易患代謝病症之個體投與治療有效量之如實施例II-41之醫藥組合物。
實施例II-69. 如實施例II-41之醫藥組合物，其用作藥劑。
實施例II-70. 如實施例II-41之醫藥組合物，其用於治療、預防與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )含量降低相關之疾病或病症或降低該疾病或病症之風險。
實施例II-71. 如實施例II-41之醫藥組合物，其用於治療、預防與粒線體功能障礙相關之病症或降低該病症之風險。
實施例II-72. 如實施例II-41之醫藥組合物，其用於促進氧化代謝。
實施例II-73. 一種如實施例II-41之醫藥組合物的用途，其係用於治療、預防與α-胺基-β-羧基己二烯二酸酯-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障礙相關之疾病或病症或降低該疾病或病症之風險。
實施例II-74. 一種如實施例II-41之醫藥組合物的用途，其係用於治療、預防與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )含量降低相關之疾病或病症或降低該疾病或病症之風險。
實施例II-75. 一種如實施例II-41之醫藥組合物的用途，其係用於治療、預防與粒線體功能障礙相關之病症或降低該病症之風險。
實施例II-76. 一種如實施例II-41之醫藥組合物的用途，其係用於促進氧化代謝。
實施例II-77. 一種如實施例II-41之醫藥組合物的用途，其係用於製造供治療、預防與α-胺基-β-羧基己二烯二酸酯-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障礙相關之疾病或病症或降低該疾病或病症之風險用的藥劑。
實施例II-78. 一種如實施例II-41之醫藥組合物的用途，其係用於製造供治療、預防與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )含量降低相關之疾病或病症或降低該疾病或病症之風險用之藥劑。
實施例II-79. 一種如實施例II-41之醫藥組合物的用途，其係用於製造供治療、預防與粒線體功能障礙相關之病症或降低該病症之風險用之藥劑。
實施例II-80. 一種如實施例II-41之醫藥組合物的用途，其係用於製造供促進氧化代謝用之藥劑。實例
除非另外指明，否則本文所用之所有百分比及比率均以重量計。本發明之其他特徵及優點將自不同實例變得顯而易見。所提供的實例說明適用於實踐本發明之不同組分及方法。大體而言，本發明擴展至在說明書(包括所附申請專利範圍及圖式)中所揭示之任一新穎特徵或任何新穎特徵組合。該等實例不限制所主張之本發明。因此，結合本發明之特定態樣、實施例或實例描述之特徵、整體、特性、化合物或化學部分應理解為適用於本文所描述之任何其他態樣、實施例或實例，除非與之不相容。基於本發明，熟習此項技術者可鑑別且採用適用於實踐本發明之其他組分及方法。此外，除非另外說明，否則本文揭示之任何特徵可經用於相同或類似目的之替代性特徵替換。
現將僅藉助於實例參考以下實例描述本發明：實例 化合物製備 通用方法及材料
所有化學品均購自Sigma-Aldrich, Alfa Aesar。在200及400 MHz下記錄1 H NMR光譜且藉由使用下文所指示之氘化溶劑在100.6及50.3 MHz下記錄13 C NMR光譜。在鋁背襯二氧化矽板(矽膠60 F254)上進行TLC。所有反應均在氮氣氛圍下使用蒸餾溶劑進行。發現所有測試化合物具有藉由HPLC分析測定之＞95%純度。自串聯Milli-Ro/Milli-Q設備獲得HPLC級水。在配備有CBM-20A通信匯流排模組、兩個LC-20AD雙活塞泵、SPD-M20A光電二極體陣列偵測器及具有20 µL不鏽鋼環之Rheodyne 7725i注射器的Shimadzu LC-20AProminence上進行分析型HPLC量測。
以下實例中及本文中其他地方所使用之縮寫為： Ac2 O           乙酸酐 AcOH         乙酸 AIBN          偶氮二異丁腈 atm             大氣壓 br               寬峰 DIPEAN,N -二異丙基乙胺 DCM           二氯甲烷 DME           二甲氧基乙烷 DMFN,N- 二甲基甲醯胺 DMSO         二甲亞碸 BPO            過氧化二苯甲醯 EDCN -(3-二甲胺基丙基)-N '-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 ESI             電噴霧電離 EtOAc         乙酸乙酯 EtO2 二乙醚 EtOH          乙醇 EtO- Na+ 乙醇鈉 Et3 NH+ Cl- 三乙胺鹽酸鹽 h                小時 HPLC          高效液相層析 LCMS         液相層析質譜法 m                多重峰 MeI             碘甲烷 MeOH         甲醇 MHz           兆赫茲 min             分鐘 MS             分子篩 MTBE         2-甲氧基-2-甲基丙烷 MW            微波 NBS            N-溴丁二醯胺 NMR           核磁共振 PET            石油醚 ppm            每百萬份中之份數 p-TSA         對甲苯磺酸 r.t.              室溫 TLC            薄層層析實例 1 ： 中間物 1.4. 4- 側氧基 -6- 噻吩 -2- 基 -2- 硫酮基 -1,2,3,4- 四氫 - 嘧啶 -5- 甲腈
Figure 02_image195
向化合物1.1 (0.96 g，8.8 mmol)、1.2 (672 mg，8.8 mmol)及1.3 (1g，0.83 mL)於乙醇(55 mL)中之經攪拌溶液添加K2 CO3 (1.57 g，11.44 mmol)。在回流下繼續攪拌隔夜。在冷卻後收集所形成之微黃色固體，用熱水溶解且再次過濾。將水相酸化至pH1，過濾沈澱且在減壓下乾燥。獲得呈微黃色固體之標題化合物1.4 (1 g，4.25 mmol)。產率49%。1 H NMR (200 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.22 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.85 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H)。實例 2 ：中間物 2.2. 6- 側氧基 -4- 三氟甲基 -1,6- 二氫 - 嘧啶 -2- 硫醇鈉
Figure 02_image197
在N2 氛圍下將鈉(0.35 g，16.29 mmol)溶解於純EtOH (25 mL)中。向所得溶液添加三氟乙醯乙酸乙酯2.1 (1.59 mL，10.86 mmol)及硫脲1.2 (0.91 g，11.94 g)。攪拌混合物且回流4 h。在室溫下冷卻後，藉由在真空下過濾收集所獲得之沈澱且用冷EtOH (2×5 mL)洗滌，得到(1.34 g，6.14 mmol)中間物2.2 。產率38%。MS-ESI(-) m/z：194.8 [M-H]。實例 3 ：中間物 3.3. 2- 巰基 -6- 側氧基 -4- 苯基 -1,6- 二氫 - 吡啶 -3- 甲腈
Figure 02_image199
向KOH (0.58 g，10.41 mmol)於純EtOH (20 mL)中之經攪拌溶液添加3-側氧基-3-苯基-丙酸乙酯3.1 (1.80 mL，10.41 mmol)及2-氰基硫代乙醯胺3.2 (1.04 g，10.41 mmol)，且攪拌所得混合物並回流3小時。接著，將其在室溫下冷卻並在減壓下濃縮。將粗產物倒入H2 O (20 mL)中且用AcOEt (2×15 mL)洗滌。藉由添加37% HCl水溶液將有機相酸化至pH=2，且藉由在真空下過濾收集所得沈澱並用H2 O (2×5 mL)洗滌。接著用AcMe濕磨固體，得到呈微黃色固體之中間物3.3 (0.49 g，2.14 mmol)。產率21%。MS-ESI(-) m/z：227.3 [M-H]- 實例 4 ：中間物 4.2. 4- 苯甲基 -2- 巰基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫 - 嘧啶 -5- 甲腈
Figure 02_image201
向苯乙醛4.1 (1.5 g，16.65 mmol)、氰基乙酸乙酯1.1 (1.41 g，16.65 mmol)及硫脲1.2 (950 mg，16.65 mmol)於EtOH(35 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (2.2 g，21.6 mmol)。在回流下繼續攪拌16 h。將混合物冷卻至室溫。收集白色固體，溶解於水中。藉由添加3N HCl將pH調節至3。用EtOAc (3×50 mL)萃取水相。將經合併之有機相用鹽水洗滌且經無水Na2 SO4 乾燥。獲得呈淡黃色固體之標題中間物4.2 (800 mg，3.28 mmol)。產率：20%。1 H NMR (200 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.93 (s, 2H), 7.26-7.41 (m, 5H), 13.15 (brs, 1H)。實例 5 ：中間物 5.2. 2- 巰基 -6- 側氧基 -4- 噻吩 -2- 基 -1,6- 二氫 - 吡啶 -3- 甲腈
Figure 02_image203
向KOH (0.28g，5.04 mmol)於純EtOH (10 mL)中之經攪拌溶液添加3-側氧基-3-噻吩-2-基-丙酸乙酯5.1 (0.77 mL, 5.04 mmol)及2-氰基硫代乙醯胺3.2 (0.50 g，5.04 mmol)，且在回流下攪拌所得混合物8小時。接著，將其在室溫下冷卻，且藉由在真空下過濾收集所形成之沈澱並用EtOH (2×5 mL)洗滌，得到呈微黃色固體之中間物5.2 (0.17 g，0.72)。產率12%。MS-ESI(-) m/z：233.3 [M-H]- 。實例 6 ：中間物 6.4. 6- 巰基 -2- 側氧基 -4- 噻吩 -2- 基 -1,2- 二氫 - 吡啶 -3,5- 二甲腈
Figure 02_image205
步驟 1 ： 2- 氰基 -3- 噻吩 -2- 基 - 丙烯酸乙酯 (6.1)
向噻吩-2-羧醛1.3 (1 g，8.9 mmol)、氰基乙酸乙酯1.1 (0.94 mL，8.9 mmol)於EtOH (20 mL)中之溶液添加哌啶(3滴)。在室溫下繼續攪拌16 h。在真空下移除溶劑。用水溶解粗產物，用EtOAc (3×50 mL)萃取。收集有機相，用鹽水洗滌且經無水Na2 SO4 乾燥。獲得呈白色固體之標題中間物6.1 (1.3 g，6.27 mmol)。產率70%。步驟 2 ： 6- 巰基 -2- 側氧基 -4- 噻吩 -2- 基 -1,2- 二氫 - 吡啶 -3,5- 二甲腈 (6.2)
向中間物6.1 (1.2 g，5.79 mmol)於EtOH (15 mL)中之溶液中添加哌啶(4滴)。在回流下繼續攪拌16 h。在冷卻後，形成紅色沈澱。收集沈澱，用冷EtOH洗滌，且在真空下乾燥。呈紅色粉末之標題中間物6.2 (640 mg，2.46 mmol)。產率42%。1 H NMR (200 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.24-7.27 (m, 1H), 7.53-7.55 (m, 1H), 7.94-7.95 (m, 1H), 13.0 (brs, 1H)。實例 7 ：中間物 7.1. 3- 氰基 -6- 側氧基 -4- 三氟甲基 -1,6- 二氫 - 吡啶 -2- 硫醇鉀
Figure 02_image207
向KOH (0.91 g，16.29 mmol)於純EtOH (32 mL)中之經攪拌溶液添加三氟乙醯乙酸乙酯2.1 (2.38 mL，16.29 mmol)及2-氰基硫代乙醯胺3.2 (1.63 g，16.29 mmol)，且攪拌所得混合物並回流7小時。接著，將其在室溫下冷卻且靜置隔夜。藉由在真空下過濾來收集由此形成之大量沈澱且用EtOH (2×5 mL)洗滌，得到呈白色固體之中間物7.1 (2.01 g，7.78 mmol)。產率48%。MS-ESI(-) m/z：218.9 [M-H]- 實例 8 ：中間物 8.3. (3- 溴甲基 - 苯基 )- 乙酸乙酯
Figure 02_image209
步驟 1 ： 間甲苯基 - 乙酸乙酯 (8.2)
向8.1 (15 g，99.88 mmol)於EtOH (純) (400 mL)中之溶液中添加HCl (濃) (0.3 mL，9.9 mmol)且在回流下繼續攪拌4 h。在減壓下移除揮發物。將粗產物用DCM (200 mL)溶解，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發。獲得呈無色油狀物之標題化合物8.2 (17 g，95.39 mmol)。產率96%。1 H NMR (200 MHz, CDCl3 ) δ 1.28 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 2.37 (s, 2H), 3.6 (s, 2H), 4.18 (q,J = 7.11 Hz, 2H), 7.20-7.35 (m, 4H)。GC/MS m/z 178.1 (M+)。步驟 2 ： (3- 溴甲基 - 苯基 )- 乙酸乙酯 (8.3)
將NBS (10.1 g，58.9 mmol)及BPO (70%) (68 mg，0.28 mmol)添加至中間物8.2 (10 g，56.11 mmol)於CH3 CN (300 mL)中之溶液中。在回流下繼續攪拌4h。在減壓下移除揮發物。將粗殘餘物分配於EtOAc (300 mL)與NaHCO3 飽和水溶液(300 mL)之間。收集有機相且經Na2 SO4 乾燥。粗產物藉由急驟層析(乾負荷)純化，針對產物使用2%至4%之PET/Et2 O溶離。獲得呈微黃色油狀物之標題化合物8.3 (10 g，38.89 mmol)。產率66%。1 H NMR (200 MHz, CDCl3 ) δ 1.27 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 3.62 (s, 2H), 4.17 (q,J = 7.13 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 7.09-7.13 (m, 3H), 7.21-7.28 (m, 1H)。實例 9 ：中間物 9.3. 3- 溴甲基 - 苯甲醯胺
Figure 02_image211
步驟 1 ： 3- 甲基 - 苯甲醯胺 (9.2)
在130℃、200 psi、200 W下將化合物9.1 (1.54 mL，12.8 mmol)及K2 CO3 (707 mg，5.12 mmol)於H2 O (5 mL)中之溶液在微波照射下加熱20分鐘。冷卻後，收集所得白色沈澱且在減壓下乾燥，得到呈白色晶體之標題化合物9.2 (870 mg，6.4 mmol)。產率50%。GC-MS (m/z) 135.1 (M+)。步驟 2 ： 3- 溴甲基 - 苯甲醯胺 (9.3)
將NBS (434.6 mg，2.4 mmol)及BPO (70%) (8 mg，0.022 mmol)添加至中間物9.2 (300 mg，2.22 mmol)於CH3 CN (20 mL)中之溶液中。在回流下繼續攪拌4h。在減壓下移除揮發物。將粗產物分配於EtOAc (300 mL)與NaHCO3 飽和水溶液(300 mL)之間。收集有機相且經Na2 SO4 乾燥。獲得呈微黃色固體之標題化合物9.3 (250 mg，1.16 mmol)。產率53%。實例 10 ：中間物 10.4. 3'- 溴甲基 -3,5- 二氟 -4- 甲氧基 - 聯苯
Figure 02_image213
步驟 1 ： 3,5- 二氟 -4- 甲氧基 -3'- 甲基 - 聯苯 (10.3)
向化合物10.1 (0.18 mL，1.33 mmol)於DME (15 mL)中之溶液中添加肆鈀(50 mg，0.039 mmol)。在室溫下繼續攪拌5 min。依次添加間甲苯基硼酸10.2 (202 mg，1.35 mmol)及K2 CO3 (745 mg，3.56 mmol)。在回流下繼續攪拌4h。在減壓下移除溶劑。將粗殘餘物溶解於水中且用DCM (3×20 ml)萃取。將有機相用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。獲得呈無色油狀物之純標題化合物10.3 (282 mg，1.22 mmol)且其未經進一步純化即用於下一步驟。產率91%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 2.43 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 7.14 (d,J = 9.3, 2H), 7.32-7.33 (m, 4H)。步驟 2 ： 3'- 溴甲基 -3,5- 二氟 -4- 甲氧基 - 聯苯 (10.4)
向中間物10.3 (260 mg，1.1 mmol)於CH3 CN (15 mL)中之溶液中添加BPO (4 mg，0.0055 mmol)及NBS (210 mg，1.22 mmol)。在回流下繼續攪拌隔夜。在減壓下移除溶劑。將反應物分配於NaHCO3(ss) 與DCM之間。將有機相用鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥。藉由急驟層析純化粗產物，用PET/Et2 O溶離，得到呈黃色油狀物之標題化合物10.4 (250 mg，0.77 mmol)。產率72%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.06 (d,J = 3.7 Hz, 3H), 4.55 (s, 2H), 7.14 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 7.16 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 7.41-7.47 (m, 3H), 7.54 (s, 1H)。實例 11 ： 中間物 11.2. (3- 溴甲基 - 苯基 )- 乙酸
Figure 02_image215
向化合物11.1 (750 mg，5 mmol)於CCl4 (15 mL)中之懸浮液中添加AIBN (41 mg，0.25 mmol)及NBS (933.7 mg，5.24 mmol)。在回流下繼續攪拌隔夜。在減壓下移除溶劑。將反應物用水溶解，用EtOAc (3×20 mL)萃取，用鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥。藉由急驟層析來純化粗產物，用CH2 Cl2 /MeOH (針對產物使用3%)溶離，得到呈白色固體之標題中間物11.2 (800 mg，3.49 mmol)。產率70%。GC/MS (m/z) 227.9 (M+)。實例 12 ：中間物 12.2. [3-(4- 氯 -5- 氰基 -6- 噻吩 -2- 基 - 嘧啶 -2- 基硫基甲基 )- 苯基 ]- 乙酸
Figure 02_image217
步驟 1 ： [3-(5- 氰基 -6- 側氧基 -4- 噻吩 -2- 基 -1,6- 二氫 - 嘧啶 -2- 基硫基甲基 )- 苯基 ]- 乙酸 (12.1)
向中間物1.4 (500 mg，2.12 mmol)及DIPEA (0.4 mL，2.12 mmol)於DMSO (5 mL)中之經攪拌懸浮液中添加中間物11.2 (487 mg，2.12 mmol)。在室溫下繼續攪拌隔夜。將粗反應混合物倒入水中且將所得水性混合物用EtOAc洗滌，酸化至pH 3並用EtOAc (3×50 mL)萃取。在急驟層析純化，用CH2 Cl2 /MeOH (針對產物使用10%)溶離且用EtO2 /丙酮之混合物撕碎之後獲得呈純微黃色固體之標題中間物12.1 (200 mg，0.52 mmol)。產率25%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.49 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 7.16 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.26 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.36 (m, 3H), 8.05 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 12.13 (s, 1H)；13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6 ) δ 34.3, 40.9, 88.5, 116.8, 127.6, 128.9, 129.1, 129.8, 130.4, 131.9, 135.2, 135.8, 137.0, 139.9, 159.1, 161.6, 165.7, 172.9. HPLC 95.8%。步驟 2 ： [3-(4- 氯 -5- 氰基 -6- 噻吩 -2- 基 - 嘧啶 -2- 基硫基甲基 )- 苯基 ]- 乙酸 (12.2)
在80℃下將中間物12.1 (300 mg，0.78 mmol)與POCl3 (6 ml)之混合物加熱4 h。接著將粗反應混合物倒入冰中。收集所得黃色沈澱且在減壓下乾燥，得到呈微黃色固體之標題中間物12.2 (250 mg，0.62 mmol)。產率79 %。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.53 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 7.16 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 7.36-7.39 (m, 3H), 8.13 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 8.3 (d,J = 3.9 Hz, 1H), 12.25 (brs, 1H)。13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6 ) δ 35.1, 40.9, 97.7, 115.5, 127.6, 128.8, 129, 130.2, 130.4, 133.3, 135.7, 136, 137, 138.6, 160.3, 163.2, 172.9, 174。實例 13 ：中間物 13.3. [3-(4- 氯 -5- 氰基 -6- 噻吩 -2- 基 - 嘧啶 -2- 基硫基甲基 )- 苯甲酸
Figure 02_image219
步驟 1 ： 3-(5- 氰基 -6- 側氧基 -4- 噻吩 -2- 基 -1,6- 二氫 - 嘧啶 -2- 基硫基 甲基 )- 苯甲酸 (13.2)
向中間物1.4 (250 mg，1.06 mmol)及K2 CO3 (440 mg，3.18 mmol)於CH3 CN (15 mL)中之經攪拌懸浮液中添加3-(氯甲基)苯甲酸13.1 (180 mg，1.06 mmol)。在回流下繼續攪拌隔夜。接著在減壓下移除揮發物。將粗產物溶解於水中，用EtOAc洗滌，酸化至pH 1且用EtOAc (3×50 mL)萃取。用熱丙酮撕碎，得到呈微黃色固體之標題中間物13.2 (45 mg，0.12 mmol)。產率12%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 4.62 (s, 2H), 7.33 (t,J = 4.3 Hz, 1H), 7.44 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.82 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.05 (m, 2H), 8.26 (d,J = 3.8 Hz, 1H), 12.99 (s, 1H)；13 C NMR (100 MHz, DMSO) δ 33.9, 88.7, 116.5, 128.8, 129.3, 129.9, 130.2, 131.5, 132.1, 133.7, 135.4, 137.9, 139.7, 159.0, 161.2, 165.3, 167.4. HPLC：97.2%步驟 2 ： 3-(4- 氯 -5- 氰基 -6- 噻吩 -2- 基 - 嘧啶 -2- 基硫基甲基 )- 苯甲酸 (13.3)
在80℃下將中間物13.2 (300 mg，0.81 mmol)與POCl3 (6 ml)之混合物加熱4h。接著將反應混合物倒入冰中。收集所得黃色沈澱且藉由急驟層析純化，用DCM/MeOH (針對產物使用3%)溶離，得到呈微黃色固體之中間物13.3 (120 mg，0.3 mmol)。產率79%。13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6 ) δ 33.8, 88.7, 116.5, 128.8, 129.3, 129.9, 130.2, 131.4, 132.1, 133.7, 135.5, 137.9, 139.6, 159, 161.1, 165.2, 167.3;實例 14 ：中間物 14.2. 3- 溴甲基 - 苯甲腈
Figure 02_image221
向化合物14.1 (2 mL，17.07 mmol)於CCl4 中之溶液中添加NBS (2.9 g，17.1 mmol)與BPO (16 mg，0.06 mmol)之混合物。在回流下繼續攪拌16 h且接著使反應物升溫至室溫。收集所得固體，用CCl4 洗滌，且在減壓下乾燥。獲得呈白色固體之標題化合物14.2 (2.84 g，14.5 mmol)。產率85%。GC-) 196.9 (M+)。實例 15 ：中間物 15.1. 2-(3- 溴甲基 l- 苯基 )- 乙醇
Figure 02_image223
在0℃下向中間物11.2 (500 mg，2.17 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加BH3 -THF (1M於THF中，2.8 mL) 。在0℃下攪拌混合物1 h且接著在室溫下攪拌12h。將混合物用THF/H2 O (1:1 v:v，15 mL)稀釋且用K2 CO3 飽和水溶液洗滌。分離各相且用EtOAc (3×20 mL)萃取水層。將經合併之有機相用鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥。急驟層析純化粗產物(用DCM/MeOH溶離)，得到呈白色固體之標題中間物15.1 (400 mg，1.85 mmol)。產率85 %。GC/MS (m/z) 214 (M+)。實例 16 ：中間物 16.2. 2 (3- 溴甲基 - 苯基 )- 乙腈
Figure 02_image225
將NBS (338 mg，1.9 mmol)及BPO (70%) (28.7 mg，0.11 mmol)添加至中間物16.1 (0.5 mL，2.37 mmol)於CH3 CN (15 mL)中之溶液中。在回流下繼續攪拌4h。在減壓下移除揮發物。將粗產物分配於EtOAc (100 mL)與NaHCO3 飽和水溶液(100 mL)之間。收集有機相且經Na2 SO4 乾燥。在急驟層析純化(用PET/EtOAc溶離)之後獲得呈微黃色固體之標題化合物16.2 (250 mg，1.18 mmol)。產率50%。實例 17 ：中間物 17.3. 5-(3- 溴甲基 - 苯基 )-2- 甲基 -2H - 四唑
Figure 02_image227
步驟 1 ： 5- 間甲苯基 -2H- 四唑 (17.1)
在回流下將化合物14.1 (1.02 mL，8.54 mmol)、NaN3 (832 mg，12.8 mmol)及Et3 N∙HCl (1.76 g，12.8 mmol)於甲苯(20 mL)中之混合物加熱4 h。接著在減壓下移除溶劑。將粗產物倒入水中，且用3 N HCl將所得水溶液酸化至pH 1並用EtOAc (3×20 mL)萃取。將有機相用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。獲得呈白色固體之標題化合物17.1 (1.22 g，7.6 mmol)。產率89%。1 H NMR (200 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.39 (s, 3H), 7.39 (m, 1H), 7.48 (t,J = 7.58 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.85 (m, 1H)；GC/MS (m/z) 160.1 (M+)。步驟 2 ： 2- 甲基 -5- 間甲苯基 -2H- 四唑 (17.2)
向中間物17.1 (1 g，6.2 mmol)於水(5 mL)及NaOH (500 mg，12.5 mmol)中之溶液中添加MeI (0.38 mL，6.1 mmol)於丙酮(10 mL)中之溶液。在回流下繼續攪拌6h。接著在減壓下移除溶劑且將所得殘餘物溶解於EtOAc及H2 O中。分離有機層，經Na2 SO4 乾燥且真空蒸發至乾燥。純化粗產物，得到呈白色固體之標題中間物17.2 (500 mg，2.87 mmol)。產率46 %。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.37 (s, 3H), 7.26-7.39 (m, 1H), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.91-7.96 (m, 2H)。步驟 3 ： 5-(3- 溴甲基 - 苯基 )-2- 甲基 -2H- 四唑 (17.3)
向化合物17.2 (200 mg，1.15 mmol)於CH3 CN (15 mL)中之懸浮液中添加BPO (21 mg，0.057 mmol)及NBS (163.5 mg，0.92 mmol)。在92℃下繼續攪拌隔夜。在減壓下移除溶劑。將反應混合物溶解於水中，用EtOAc (3×20 mL)萃取，用鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥。藉由急驟層析純化粗產物，用CH2 Cl2 /MeOH (針對產物使用7%)溶離，得到呈白色固體之標題化合物17.3 (261 mg，1.03 mmol)。產率90%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.41 (s, 3H), 4.56 (s, 2H), 7.46-7.52 (m, 1H), 8.07-8.09 (m, 1H), 8.19 (s, 1H)。實例 18 ： 中間物 18.1. 5-(3- 溴甲基 - 苯基 )-1H- 四唑
Figure 02_image229
向化合物17.1 (300 mg，1.87 mmol)於CH3 CN (15 mL)中之懸浮液中添加AIBN (31 mg，0.18 mmol)及NBS (333 mg，1.87 mmol)。在回流下繼續攪拌隔夜。在減壓下移除溶劑。將反應物用水溶解，用EtOAc (3×20 mL)萃取，用鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥。粗產物藉由急驟層析純化，用CH2 Cl2 /MeOH (針對產物使用7%)溶離，得到呈淡黃色固體之標題化合物18.1 (150 mg，0.62 mmol)。產率34%。實例 19 ：中間物 19.5. 3- 溴甲基 - 苯磺醯胺
Figure 02_image231
步驟 1 ： 3- 氯磺醯基 - 苯甲酸 (19.2)
在125℃下將化合物19.1 (1 g，8.13 mmol)與氯磺酸(4 mL)之混合物攪拌2 h。將混合物逐滴倒入冰水中。收集所得固體，溶解於EtOAc中且用水(3×20 mL)洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發。獲得呈白色固體之標題中間物19.2 (1.19 g，5.39 mmol)。產率65%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.45 (t,J = 7.69 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.1 (s, 1H), 13.9 (brs, 1H)。步驟 2 ： 3- 胺磺醯基 - 苯甲酸 (19.3)
向25% NH4 OH (10 mL)之低溫溶液中分批添加中間物19.2 (1.10 g，5.39 mmol)。在室溫下繼續攪拌2 h且濃縮所得混合物。使粗產物懸浮於水(4 mL)中且隨後逐滴添加37% HCl溶液至混合物中。收集所得沈澱且在減壓下乾燥，得到呈白色固體之標題中間物19.3 (943 mg，4.6 mmol)。產率87%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.50 (brs, 2H), 7.71 (t,J = 7.78 Hz, 1H), 8.04 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.13 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 13.4 (brs, 1H)。步驟 3 ： 3- 羥甲基 - 苯磺醯胺 (19.4)
在0℃下，向中間物19.3 (940 mg，4.67 mmol)之經攪拌溶液中逐滴添加BH3 -THF複合物(14 mL，14.01 mmol)且在室溫下繼續攪拌4 h。接著使反應混合物冷卻至0℃，且藉由逐滴添加MeOH來淬滅。15 min後，將3N HCl溶液(37 mL)添加至混合物中且在減壓下移除揮發物。用EtOAc (3×20 mL)萃取水相。將經合併之有機相用鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥，得到呈無色油狀物之標題中間物19.4 (785 mg，4.2 mmol)。產率89%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 4.51 (s, 2H), 7.34 (s, 2H), 7.5 (d,J = 5 Hz, 2H), 7.68 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 7.8 (s, 1H)。步驟 4 ： 3- 溴甲基 - 苯磺醯胺 (19.5)
向中間物19.4 (200 mg，1.07 mmol)於DCM (3.5 mL)中之經攪拌懸浮液中添加PBr3 ，且在20℃下繼續攪拌16h。接著小心地將水添加至混合物中且分離各相。用DCM (2 × 20 mL)萃取水相。將經合併之有機層用鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥，得到呈無色油狀物之標題中間物19.5 (120 mg，0.47 mmol)。產率45%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.53 (s, 2H), 7.54 (t,J = 10.7 Hz, 1H), 7.69 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.88 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H)。實例 20 ：中間物 20.2. 4- 苯甲基 -2- 巰基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫 - 吡啶 -3- 甲腈
Figure 02_image233
向中間物20.1 (1.2 g，6.24 mmol)及第三丁醇鉀(764 mg，6.24 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液中添加化合物3.2 (31 mg，0.18 mmol)。在85℃下繼續攪拌隔夜。將反應物倒入水中，藉由添加AcOH接著用EtOAc (3×20 mL)洗滌將pH酸化至5。隨後，藉由添加3N HCl溶液使pH達到3。用EtOAc (3×30 mL)萃取水相。將有機相用鹽水洗滌且經無水Na2 SO4 乾燥。獲得呈淡黃色固體之標題化合物(600 mg，2.47 mmol)。產率40%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.63 (s, 2H), 5.81 (s, 1H), 7.17-7.36 (m, 5H), 13.1 (brs, 1H)。實例 21 ： [3-(5- 氰基 -6- 側氧基 -4- 噻吩 -2- 基 -1,6- 二氫 - 嘧啶 -2- 基硫基甲基 )- 苯基 ]- 乙酸乙酯 ( 化合物 I-1)
Figure 02_image235
向中間物1.4 (2.13 g，9.1 mmol)及K2 CO3 (1.88 g，13.6 mmol)於CH3 CN (80 mL)中之經攪拌懸浮液中添加中間物8.3 (2.45 g，9.52 mmol)且在平緩回流下繼續攪拌16h。接著在減壓下移除溶劑。將粗產物溶解於水中且用3N HCl溶液中和所得水溶液。收集所得淺黃色固體，用冰冷的水洗滌且在減壓下乾燥。用Et2 O濕磨之後獲得呈灰色固體之標題化合物I-1 (3.1 g，7.46 mmol)。產率82%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.15 (d,J = 7.03 Hz, 3H), 3.62 (s, 2H), 4.03 (q,J = 7.16 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 7.17 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.28 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (m, 3H), 8.1 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 8.29 (d,J = 3.35 Hz, 1H)。13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6 ) δ 14.4, 34.2, 60.7, 88.6, 116.6, 127.8, 129.1, 129.1, 129.9, 130.3, 132.1, 135.2, 135.5, 137.1, 139.7, 159.1, 161.1, 165.3, 171.4. HPLC ＞ 97.9%。實例 22 ： 3-(5- 氰基 -6- 側氧基 -4- 噻吩 -2- 基 -1,6- 二氫 - 嘧啶 -2- 基硫基甲基 )- 苯甲醯胺 ( 化合物 I-2)
Figure 02_image237
向中間物1.4 (182 mg，0.78 mmol)及中間物9.3 (200 mg，0.65 mmol)於CH3 CN (20 mL)中之經攪拌懸浮液中添加K2 CO3 (119 mg，0.86 mmol)且在平緩回流下繼續攪拌16h。在減壓下移除揮發物。將粗產物溶解於水中，且用3N HCl溶液將所得水性混合物酸化至pH 3並用EtOAc (3×20 mL)萃取。將經合併之有機相用鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥，在與熱Et2 O一起濕磨之後得到呈微黃色固體之標題化合物I-2 (120 mg，0.24 mmol)。產率42%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 4.61 (s, 2H), 7.3 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.63 (d,J = 7.12 Hz, 1H), 7.76 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.97 (s, 2H), 8.01 (d,J = 4.47 Hz, 1H), 8.3 (d,J = 2.8 Hz, 1H)。13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6 ) δ 34.5, 88.1, 117.1, 127.3, 129.1, 129.3, 130.4, 132.5, 132.5, 135.5, 135.9, 137.7, 140.2, 159.4, 161.6, 165.7, 168.4. HPLC ＞ 94.2%。實例 23 ： 2-({[3-(3,5- 二氟 -4- 羥苯基 ) 苯基 ] 甲基 } 硫基 )-6- 側氧基 -4-( 噻吩 -2- 基 )-1,6- 二氫嘧啶 -5- 甲腈 ( 化合物 I-3)
Figure 02_image239
步驟 1 ： 2-({[3-(3,5- 二氟 -4- 羥苯基 ) 苯基 ] 甲基 } 硫基 )-6- 側氧基 -4-( 噻吩 -2- 基 )-1,6- 二氫嘧啶 -5- 甲腈 (22.1 )
向中間物1.4 (152 mg，0.65 mmol)及中間物10.4 (250 mg，0.77 mmol)於DMSO (6 mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA (0.13 mL，0.72 mmol)且在室溫下繼續攪拌4h。將粗混合物倒入水中且將所得水性混合物用EtOAc洗滌，酸化至pH 3並用EtOAc (3×50 mL)萃取。將經合併之有機相用鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥，以在急驟層析純化，用CH2 Cl2 /MeOH (針對產物使用4%)溶離之後得到呈淺黃色粉末之中間物22.1 (180 mg，0.0.38 mmol)。產率55%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.93 (s, 3H), 4.60 (s, 2H), 7.34-7.43 (m, 4H), 7.5 (d,J = 4.3 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.0 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 8.29 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 13.9 (brs, 1H)。步驟 2 ： 2-({[3-(3,5- 二氟 -4- 羥苯基 ) 苯基 ] 甲基 } 硫基 )-6- 側氧基 -4-( 噻吩 -2- 基 )-1,6- 二氫嘧啶 -5- 甲腈 ( 化合物 I-3)
向中間物22.1 (170 mg，0.36 mmol)於DCM (25 mL)中之經攪拌懸浮液中添加BBr3 於DCM (0.72 mL，0.72 mmol)中之1M溶液且在回流下繼續攪拌16h。藉由添加MeOH來淬滅反應混合物且在減壓下移除揮發物。藉由急驟層析，用DCM/MeOH (針對產物使用5%)溶離來純化粗產物。在用熱Et2 O濕磨後獲得呈白色固體之標題化合物I-3 (90 mg，0.2 mmol)。產率42%。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.59 (s, 3H), 7.31 (d,J = 9.1 Hz, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.39 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.07 (d,J = 5 Hz, 1H), 8.3 (d,J = 3.8 Hz, 1H), 10.34 (s, 1H)。13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6 ) δ 88.7, 110.3 ( 2 JCF = 15.1 Hz), 110.3 ( 2 JCF = 15.5 Hz), 125.8, 127.4, 128.5, 129.7. 130, 130.5, 132.1, 133.5 ( 3 JCF = 16 Hz), 133.7 ( 3 JCF = 16 Hz), 135.3, 138.1, 138.4, 139.7, 152.9 ( 1 JCF = 239.9 Hz), 153.01 ( 1 JCF = 240.1 MHz), 159.0, 161.3, 165.5. HPLC：98.4%。實例 24 ： [3-(5- 氰基 -4- 甲氧基 -6- 噻吩 -2- 基 - 嘧啶 -2- 基硫基甲基 )- 苯基 ]- 乙酸 ( 化合物 I-4)
Figure 02_image241
向中間物12.2 (80 mg，0.19 mmol)及MeOH (0.04 mL，0.95 mmol)於DMF (3 mL)中之經攪拌溶液中添加K2 CO3 (60 mg，0.43 mmol)且在室溫下繼續攪拌16h。將反應混合物倒入水中且用EtOAc (3×20 mL)萃取所得水性混合物。將經合併之有機相用鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥。急驟層析純化粗產物(用DCM/MeOH溶離，針對產物使用1.5%)得到呈白色固體之標題化合物I-4 (45 mg，0.11 mmol)。產率58%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.56 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 7.17 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.27 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.33-7.38 (m, 3H), 8.07 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.28 (d,J = 3.6 Hz, 1H)。13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6 ) δ 34.2, 40.3, 52.1, 88.5, 116.6, 127.8, 129, 129.1, 129.8, 130.3, 132, 135.1, 135.3, 137.1, 139.8, 159.1, 161.4, 165.5, 171.8. HPLC ＞ 97.1%。實例 25 ： [3-(4- 溴 -5- 氰基 -6- 噻吩 -2- 基 - 嘧啶 -2- 基硫基甲基 )- 苯基 ]- 乙酸 ( 化合物 I-5)
Figure 02_image243
向中間物12.2 (30 mg，0.051 mmol)於AcOH (3.0 mL)中之經攪拌溶液中添加HBr (36%於AcOH中之溶液，0.17 mL，1.029 mmol)，且在60℃下攪拌所得混合物72 h。接著用DCM (10 mL)稀釋反應混合物，用H2 O (3×10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(DCM/MeOH/AcOH，99:1:0.1至92:8:0.1)純化粗產物，得到呈黃色固體之標題化合物I-5 (17 mg，0.038 mmol)。產率75%。MS/MS ESI (+)：447.8, 401.9, 338.3。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ：3.63 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.70 (brs, 1H), 8.45 (brs, 1H)。13 C-NMR (CDCl3 , 100 MHz) δ：29.3, 40.7, 100.1, 116.0, 127.9, 128.7, 128.9, 129.4, 130.1, 133.1, 133.6, 134.6, 136.6, 138.7, 155.8, 159.7, 174.3, 177.1. HPLC ＞ 95%。實例 26 ： [3-(5- 氰基 -4- 環丙基胺基 -6- 噻吩 -2- 基 - 嘧啶 -2- 基硫基甲基 )- 苯基 ]- 乙酸 ( 化合物 I-6)
Figure 02_image245
向中間物12.2 (200 mg，0.49 mmol)於DMF (3 mL)中之經攪拌溶液中添加環丙胺(0.037 mL，0.55 mmol)且在室溫下繼續攪拌16 h。將反應混合物用鹽水淬滅，倒入水中，且用EtOAc (3×20 mL)萃取所得水性混合物。將經合併之有機相用鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥。在用Et2 O撕碎之後獲得呈白色固體之標題化合物I-6 (80 mg，0.2 mmol)。產率39%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.73 (m, 4H), 2.95 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.13 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.23-7.29 (m, 2H), 7.33-7.35 (m, 2H), 7.93 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 8.18 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 12.3 (s, 1H)。13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6 ) δ 6.6, 6.6, 25, 34.3, 40.8, 79.7, 116.7, 127.3¸128.5, 128.6, 129.2, 130.1, 130.7, 133.2, 135.4, 138.3, 140.1, 158.7, 162.8, 172.8, 172.8. HPLC ＞ 99.3%。實例 27 ： [3-(4- 胺基 -5- 氰基 -6- 噻吩 -2- 基 - 嘧啶 -2- 基硫基甲基 )- 苯基 ]- 乙酸 ( 化合物 I-7)
Figure 02_image247
將[3-(4-氯-5-氰基-6-噻吩-2-基-嘧啶-2-基硫基甲基)-苯基]-乙酸(12.2 ) (100 mg，0.248 mmol)溶解於含0.4 M NH3 之THF (18 mL，7.466 mmol)中，且在室溫下攪拌所得乳白色溶液72小時。接著將混合物倒入AcOEt (15 ml)中，用HCl 3 M (5 mL)、NaHCO3 水溶液(10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(CH2 Cl2 /MeOH/AcOH，99:1:0.1至90:10:0.1)純化粗產物，得到呈白色固體之標題化合物I-7 (86 mg，0.22 mmol)。產率94%；MS/MS ESI (+)：382.9。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.53 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 7.13 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.24 (t,J = 7.1 Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.8 (brs, 1H), 7.94 (d,J = 4.3 Hz, 1H), 8.20 (m, 1H), 12.32 (brs, 1H)。13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6 ) δ 34.3, 40.9, 78.9, 116.9, 127.6, 128.6, 128.7, 129.3, 130.4, 130.8, 133.4, 135.5, 138.3, 140.4, 159.1, 163.7, 173. HPLC ＞ 97.9%。實例 28 ： [3-(5- 氰基 -6- 噻吩 -2- 基 - 嘧啶 -2- 基硫基甲基 )- 苯基 ]- 乙酸 ( 化合物 I-8)
Figure 02_image249
將Et3 N (0.15 mL，1.119 mmol)添加至中間物12.2 (150 mg，0.373 mmol)於THF (3.7 mL)中之經攪拌溶液中。使用Thales Nano H-Cub加氫器(濾筒：Pd/C 10%，H2 壓力：8巴，溫度：40℃，輸送溶劑：THF，流動速率：1.0 mL/min)將所得溶液不斷氫化12 h。將所得反應混合物(約5 mL)用EtOAc (15 mL)稀釋，用3M HCl (5 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物藉由逆相急驟層析(管柱：RP-18，用H2 O/MeOH 80/20至10/90溶離)純化，得到呈白色粉末之標題化合物I-8 。產率34%。MS/MS ESI (+)：368.1。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) δ：3.60 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.36 (m, 4H), 8.06 (br-s, 1H), 8.30 (ps-s, 1H), 9.03 (s, 1H)。實例 29 ： [3-(5- 氰基 -4- 甲基胺基 -6- 噻吩 -2- 基 - 嘧啶 -2- 基硫基甲基 )- 苯基 ]- 乙酸 ( 化合物 I-9)
Figure 02_image251
向中間物12.2 (100 mg，0.25 mmol)於DMF (3 mL)中之經攪拌溶液中添加33% MeNH2 (0.03 mL，0.27 mmol)於乙醇中之溶液且在室溫下繼續攪拌16h。將反應混合物用鹽水淬滅，倒入水中，藉由添加3M HCl溶液酸化至pH 6，且接著用EtOAc (3×20 mL)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機相且經Na2 SO4 乾燥，得到呈白色固體之標題化合物I-9 (80 mg，0.2 mmol)。產率80%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.93 (d,J = 4.5 Hz, 3H), 3.53 (s, 2H), 2.92 (s, 2H), 7.13 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.27-7.29 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.94 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.1 (q,J = 4.5 Hz, 1H), 8.18 (d,J = 3.8 Hz, 1H), 12.33 (s, 1H)。13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6 ) δ 28.6, 34.5, 40.9, 79.6, 116.9, 127.4, 128.6, 128.7, 129.3, 130.2, 130.7, 133.3, 135.5, 138.3, 140.3, 158.5, 161.9, 172.9, 173.1. HPLC ＞ 98.1%。實例 30 ： 3-(5- 氰基 -4- 甲基胺基 -6- 噻吩 -2- 基 - 嘧啶 -2- 基硫基甲基 )- 苯甲酸 ( 化合物 I-10)
Figure 02_image253
向中間物13.3 (90 mg，0.23 mmol)於DMF (3 mL)中之經攪拌溶液中添加33% MeNH2 (0.03 mL，0.25 mmol)於乙醇中之溶液且在室溫下繼續攪拌16h。將反應混合物用鹽水淬滅，倒入水中，藉由添加3M HCl溶液酸化至pH 6，且接著用EtOAc (3×20 mL)萃取。將經合併之有機相用鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥。藉由急驟層析純化粗產物，用DCM/MeOH (針對產物使用4%)溶離，得到呈白色固體之標題化合物I-10 (45 mg，0.12 mmol)。產率51%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.94 (d,J = 4.4 Hz, 3H), 4.49 (s, 2H), 7.28 (t,J = 4.4 Hz, 1H), 7.44 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.70 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.81 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.92 (d,J = 5. Hz, 1H), 8.04 (q,J = 4.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H)), 8.18 (d,J = 3.8 Hz, 1H), 12.92 (s, 1H)。13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6 ) δ 28.6, 34.2, 79.8, 116.8, 128.3, 129.1, 129.2, 130, 130.7, 131.3, 133.3, 133.5, 139.3, 140.2, 158.5, 161.9, 167.4, 172.9. HPLC ＞ 95.1%。實例 31 ： 2-(3- 氰基 - 苯甲基硫基 )-6- 側氧基 -4- 噻吩 -2- 基 -1,6- 二氫 - 嘧啶 -5- 甲腈 ( 化合物 I-11)
Figure 02_image255
向中間物1.4 (200 mg，0.85 mmol)及K2 CO3 (133 mg，0.93 mmoL)於丙酮(20 mL)中之經攪拌溶液中添加中間物14.2 (133 mg，0.93 mmol)且在室溫下繼續攪拌16h。接著在減壓下移除溶劑。將所得混合物倒入水中，藉由添加3M HCl溶液酸化至pH 6，且隨後用EtOAc (3×20 mL)萃取。將經合併之有機相用鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥。藉由急驟層析純化粗產物，用DCM/MeOH溶離，得到呈白色固體之標題化合物I-11 (50 mg，0.17 mmol)。產率17%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 4.60 (s, 2H), 7.35 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.54 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.83 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.1 (d,J = 5.02 Hz, 1H), 8.27 (d,J = 3.9 Hz, 1H), 13.80 (brs, 1H)。13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6 ) δ 33.2, 88.8, 111.8, 116.5, 118.9, 130, 130.2, 131.6, 132.1, 132.8, 134.1, 135.4, 139.3, 139.6, 159, 161.2, 165.1. HPLC ＞ 99.1%。實例 32 ： 2-[3-(2- 羥基 - 乙基 )- 苯甲基硫基 ]-6- 側氧基 -4- 噻吩 -2- 基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 甲腈 ( 化合物 I-12)
Figure 02_image257
向中間物1.4 (200 mg，0.85 mmol)及DIPEA (0.16 mL，0.93 mmol)於丙酮(15 mL)中之經攪拌溶液中添加中間物15.1 (201 mg，0.93 mmol)且在室溫下繼續攪拌16h。在減壓下移除溶劑。將所得混合物倒入水中，藉由添加3M HCl溶液酸化至pH 6，且隨後用EtOAc (3×20 mL)萃取。將經合併之有機相用鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥。藉由急驟層析純化粗產物，用DCM/MeOH溶離，得到呈白色固體之標題化合物I-12 (120 mg，0.32 mmol)。產率38%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.47, (t,J = 8.35 Hz, 2H), 2.67 (t,J = 7.01 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.51 (brs, 1H), 7.11 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.22 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.32-7.36 (m, 2H), 8.06 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 8.27 (d,J = 3.9 Hz, 1H), 13.80 (brs, 1H)。13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6 ) δ 34.3, 62.3, 62.3, 88.3, 116.9, 126.8, 128.5, 128.8, 129.8, 129.9, 131.8, 135.1, 136.9, 139.9, 140.3, 159, 162, 165.9. HPLC ＞ 96.1%。實例 33 ： 2-(3- 氰基甲基 - 苯甲基硫基 )-6- 側氧基 -4- 噻吩 -2- 基 -1,6- 二氫 - 嘧啶 -5- 甲腈 ( 化合物 I-13)
Figure 02_image259
向中間物1.4 (200 mg，0.85 mmol)及DIPEA (0.2 mL，0.94 mmol)於丙酮(20 mL)中之經攪拌溶液中添加中間物16.2 (196 mg，0.94 mmol)且在室溫下繼續攪拌16h。接著在減壓下移除溶劑。將所得混合物倒入水中，藉由添加3M HCl溶液酸化至pH 6，且隨後用EtOAc (3×20 mL)萃取。將經合併之有機相用鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥。藉由急驟層析純化粗產物，用DCM/MeOH (針對產物使用2.5%)溶離，得到呈黃色固體之標題化合物I-13 (300 mg，0.82 mmol)。產率96%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 4.01 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 7.24 (d,J = 7.49 Hz, 1H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.43-7.45 (m, 2H), 8.0 (d,J = 5 Hz, 1H), 8.23 (d,J = 3.8 Hz, 1H), 13.80 (brs, 1H)。13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6 ) δ 22.6, 33.9, 87.9, 117.5, 119.5, 127.5, 128.5, 128.9, 129.6, 129.6, 131.3, 131.9, 134.5, 138.6, 140.3, 159.1, 164.1, 166.7. HPLC ＞ 97.7%。實例 34 ： 2-[3-(2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 )- 苯甲基硫基 ]-6- 側氧基 -4- 噻吩 -2- 基 -1,6- 二氫 - 嘧啶 -5- 甲腈 ( 化合物 I-14)
Figure 02_image261
向中間物1.4 (200 mg，0.85 mmol)及DIPEA (0.17 mL，0.93 mmoL)於丙酮(15 mL)中之經攪拌溶液中添加中間物17.3 (236 mg，0.93 mmol)且在室溫下繼續攪拌16h。接著在減壓下移除溶劑。收集所得固體且在減壓下乾燥，得到呈微黃色固體之標題化合物I-14 (200 mg，0.49 mmol)。產率58%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 4.40 (s, 3H), 4.66 (s, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.51 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.66 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.08 (d,J = 4.1 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 13.80 (s, 1H)。13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6 ) δ 33.9, 40.5, 88.7, 116.5, 125.7, 127.2, 127.5, 129.9, 130, 131.3, 132.1, 135.4, 138.6, 139.7, 159.1, 161.1, 164.2, 165.2. HPLC ＞ 99.3%。實例 35 ： [3-(5- 氰基 -4- 嗎啉 -4- 基 -6- 噻吩 -2- 基 - 嘧啶 -2- 基硫基甲基 )- 苯基 ]- 乙酸 ( 化合物 I-15)
Figure 02_image263
向中間物12.2 (100 mg，0.25 mmol)於CH3 CN (10 mL)中之經攪拌懸浮液中添加嗎啉(0.023 mL，0.27 mmol)且在室溫下繼續攪拌16h。接著在減壓下移除溶劑。將粗產物溶解於水中，且用EtOAc (3×20 mL)萃取所得水性混合物。將經合併之有機相用鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥，得到呈白色固體之標題化合物I-15 (80 mg，0.18 mmol)。產率71%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.60 (s, 2H), 3.79 (m, 4H), 3.93 (m, 4H), 4.41 (s, 2H), 7.17-7.20 (m, 2H), 7.27-7.36 (m, 2H), 7.37 (d,J = 8.23 Hz, 2H), 7.61 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.32 (d,J = 3.5 Hz, 1H)。13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 35.1, 40.6, 47.7, 47.7, 66.5, 66.5, 80.6, 118.4, 127.7, 128.3, 128.6, 128.8, 129.7, 131.7, 132.4, 133.5, 137.6, 139.9, 161.6, 162.9, 172.6, 176.3. HPLC ＞ 98.1%。實例 36 ： [3-(5- 氰基 -4- 哌嗪 -1- 基 -6- 噻吩 -2- 基 - 嘧啶 -2- 基硫基甲基 )- 苯基 ]- 乙酸 ( 化合物 I-16)
Figure 02_image265
步驟 1. 4-[2-(3- 羧基甲基 - 苯甲基硫基 )-5- 氰基 -6- 噻吩 -2- 基 - 嘧啶 -4- 基 ]- 哌嗪 -1- 羧酸第三丁酯 (36.1).
向中間物12.2 (250 mg，0.62 mmol)及K2 CO3 (128 mg，0.93 mmol)於DMF (4 mL)中之經攪拌懸浮液中添加1-boc-哌嗪(127 mg，0.68 mmol)且在室溫下繼續攪拌16h。接著在減壓下移除溶劑。將所得混合物溶解於水中，且用EtOAc (3×20 mL)萃取水性混合物。將經合併之有機相用鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥。藉由急驟層析純化粗產物，用DCM/MeOH (針對產物使用4%)溶離，得到呈微黃色固體之標題中間物35.1 (60 mg，0.11 mmol)。產率18%。步驟 2. [3-(5- 氰基 -4- 哌嗪 -1- 基 -6- 噻吩 -2- 基 - 嘧啶 -2- 基硫基甲基 )- 苯基 ]- 乙酸 (I-16).
向中間物35.1 (65 mg，0.12 mmol)於DCM (15 mL)中之經攪拌溶液中添加TFA (0.28 mL，3.6 mmol)且在室溫下繼續攪拌16h。接著在減壓下移除溶劑。將粗混合物溶解於水中，且用EtOAc (3×20 mL)萃取所得水性混合物。將經合併之有機相用鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥。在用熱Et2 O撕碎之後獲得呈白色固體之標題化合物I-16 (20 mg，0.044 mmol)。產率37%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.83 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 3.81 (m, 4H), 4.39 (s, 3H), 7.13 (d,J = 7.03 Hz, 1H), 7.24-7.33 (m, 4H), 7.95 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.20 (d,J = 2.8 Hz, 1H)。13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6 ) δ 34.6, 41.2, 45.5, 45.5, 48.4, 48.4, 118.7, 127.2, 128.6, 128.7, 129.2, 130.1, 131.8, 133.7, 135.8, 138.1, 140.1, 161.5, 162.4, 172, 173.1. HPLC ＞ 90.9%。實例 37. [3-(5- 氰基 -1- 甲基 -4- 側氧基 -6- 噻吩 -2- 基 -1,4- 二氫 - 嘧啶 -2- 基硫基甲基 )- 苯基 ]- 乙酸乙酯 ( 化合物 I-17).
Figure 02_image267
向化合物I-1 (300 mg，0.73 mmol)及K2 CO3 (151 mg，1.09 mmol)於DMF (15 mL)中之經攪拌懸浮液中逐滴添加MeI (0.047 mL，0.77 mmol)且在室溫下繼續攪拌16h。將所得混合物倒入水中，且接著用EtOAc (3×20 mL)萃取。將經合併之有機相用鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥，得到呈微黃色固體之標題化合物I-17 (298 mg，0.7 mmol)。產率96%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.14 (t,J = 7.12 Hz, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 4.03 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 4.64(s, 2H), 7.19 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.35 (t,J = 4.1 Hz, 1H), 7.40 (m, 2H), 8.08 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 8.28 (d,J = 3.8 Hz, 1H)。13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6 ) δ 14.4, 31.1, 36.1, 40.5, 60.6, 87.5, 116.5, 127.9, 129.1, 129.2, 130, 130.4, 132.1, 135.3, 135.4, 136.2, 139.5, 157.1, 160.1, 166.4, 171.3. HPLC ＞ 95.1%。實例 38. 3-(5- 氰基 -6- 側氧基 -4- 噻吩 -2- 基 -1,6- 二氫 - 嘧啶 -2- 基硫基甲基 )- 苯磺醯胺 ( 化合物 I-18)
Figure 02_image269
向中間物1.4 (107 mg，0.45 mmol)及DIPEA (0.08 mL，0.49 mmol)於丙酮(15mL)中之經攪拌溶液中添加中間物19.5 (125 mg，0.49 mmol)且在室溫下繼續攪拌16h。接著在減壓下移除溶劑。將粗混合物溶解於水中，且接著用EtOAc (3×20 mL)萃取。將經合併之有機相用鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥。在用熱Et2 O濕磨後獲得呈微黃色固體之標題化合物I-18 (50 mg，0.12 mmol)。產率28%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 4.65 (s, 2H), 7.34 (t,J = 4.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.52 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.06 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.27 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 13.8 (s, 1H)。13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6 ) δ 33.7, 88.6, 116.6, 125.2, 126.1, 129.7, 129.9, 132, 132.5, 135.4, 138.4, 139.7, 144.8, 159.1, 161.4, 165.3. HPLC ＞ 95.1%。實例 39 ： [3-(3- 氰基 -6- 側氧基 -4- 苯基 -1,6- 二氫 - 吡啶 -2- 基硫基甲基 )- 苯基 ]- 乙酸 ( 化合物 I-19)
Figure 02_image271
向中間物3.3 (100 mg，0.44 mmol)及DIPEA (0.09 mL，0.53 mmol)於丙酮(15 mL)中之經攪拌懸浮液中添加中間物11.2 (94 mg，0.44 mmol)。在室溫下繼續攪拌隔夜。用碎冰及水稀釋混合物。藉由添加AcOH將pH調節至5。收集沈澱，用冷水洗滌，且在真空下乾燥。獲得呈淺棕色粉末之化合物I-19 (60 mg，0.16 mmol)。產率37%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.55 (s, 2 H), 4.5 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 7.16 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.27 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.51-7.53 (m, 3H), 7.55-7.56 (m, 2H), 12.17 (brs, 2H)；13 C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 33.5, 40.6, 95.9, 108, 116.2, 127.6, 128.3, 128.3, 128.5, 128.5, 128.9, 128.9, 130, 130.3, 135.4, 135.9, 137.5, 155.9, 162.1, 164.9, 172.7；HPLC：96.88%。實例 40 ： [3-(3- 氰基 -6- 側氧基 -4- 噻吩 -2- 基 -1,6- 二氫 - 吡啶 -2- 基硫基甲基 )- 苯基 ]- 乙酸 ( 化合物 I-20)
Figure 02_image273
向中間物5.2 (153 mg，0.56 mmol)及DIPEA (0.12 mL，0.67 mmol)於DMSO/丙酮(15/4 mL)中之經攪拌懸浮液中添加中間物11.2 (121 mg，0.56 mmol)。在室溫下繼續攪拌隔夜。用碎冰及水稀釋混合物。藉由添加AcOH將pH調節至5。收集沈澱，用冷水洗滌，且在真空下乾燥。獲得呈淺棕色粉末之化合物I-20 (90 mg，0.22 mmol)。產率42%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.55 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 7.15 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.35 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 7.75 (d,J = 3.5 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 12.1 (brs, 1H)；13 C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 33.6, 40.6, 93.8, 104.5, 116.5, 127.6, 128.6, 128.6, 128.7, 128.7, 129.5, 130.3, 130.3, 135.4, 136.6, 137.4, 147.4, 165.1, 172.7；HPLC：96.5%。實例 41 ： [3-(3,5- 二氰基 -6- 側氧基 -4- 噻吩 -2- 基 -1,6- 二氫 - 吡啶 -2- 基硫基甲基 )- 苯基 ]- 乙酸 ( 化合物 I-21)
Figure 02_image275
向中間物6.2 (200 mg，0.77 mmol)及DIPEA (0.16 mL，0.92 mmol)於丙酮(15 mL)中之經攪拌溶液中添加中間物11.2 (165 mg，0.77 mmol)。在室溫下繼續攪拌隔夜。用碎冰及水稀釋混合物。藉由添加AcOH將pH調節至5。收集沈澱，用冷水洗滌，且在真空下乾燥。獲得呈淺棕色粉末之化合物I-21 (110 mg，0.27 mmol)。產率35%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.56 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 7.63 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.38-7.40 (m, 2H), 7.54 (dd,J = 1.1 Hz, J = 3.6 Hz, 1H), 7.93 (dd,J = 1.1 Hz,J = 5 Hz, 1H), 8.12 (brs, 1H), 12.29 (brs, 1H)；13 C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 33.3, 40.6, 85.8, 93.1, 115.5, 127.8, 128, 128, 128.6, 130.5, 130.9, 131.4, 131.4, 132.9, 135.3, 137.4,, 150.8, 159.8, 166.9, 172.8, ；HPLC：97.5%。實例 42 ： 2- 側氧基 -6-[3-(1H- 四唑 -5- 基 )- 苯甲基硫基 ]-4- 噻吩 -2- 基 -1,2- 二氫 - 吡啶 -3,5- 二甲腈 ( 化合物 I-22)
Figure 02_image277
向中間物6.2 (150 mg，0.57 mmol)及DIPEA (0.18 mL，0.68 mmol)於丙酮(15 mL)中之經攪拌溶液中添加中間物18.1 (138 mg，0. 57mmol)。在室溫下繼續攪拌隔夜。用碎冰及水稀釋混合物。藉由添加AcOH將pH調節至5。收集沈澱，用冷水洗滌，且在真空下乾燥。獲得呈微黃色粉末之化合物I-22 (90 mg，0.27 mmol)。產率38%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.6 (s, 2H), 7.26 (dd,J = 5.0 Hz,J = 3.6 Hz, 1H), 7.54-7.56 (m, 2H), 7.76 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.90-7.94 (m, 2H), 8.1 (s, 1H)；13 C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 33.2, 86.2, 93.4, 115.7, 124.9, 126.2, 128.1, 128.2, 129.8, 131.2, 131.6, 131.6, 132.5, 133, 139.5, 151.1, 155.8, 160.1, 166.8；HPLC：96.7%實例 43 ： [3-(4- 苯甲基 -3- 氰基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫 - 吡啶 -2- 基硫基甲基 )- 苯基 ]- 乙酸 ( 化合物 I-23)
Figure 02_image279
向中間物20.2 (154 mg，0.63 mmol)及DIPEA (0.12 mL，0.7 mmol)於丙酮(15 mL)中之經攪拌溶液中添加中間物11.2 (150 mg，0.7 mmol)。在室溫下繼續攪拌隔夜。用碎冰及水稀釋混合物。藉由添加AcOH將pH調節至5。收集沈澱，用冷水洗滌，且在真空下乾燥。獲得呈微黃色粉末之化合物I-23 (100 mg，0.25 mmol)。產率40%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.37 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 6.34 (s, 1H), 7.13-7.32 (m, 9H), 12.1 (brs, 1H)；HPLC：98.5%。實例 44 ： (5- 氰基 -6- 側氧基 -4- 噻吩 -2- 基 -1,6- 二氫 - 嘧啶 -2- 基硫基 )- 乙酸 ( 化合物 I-24)
Figure 02_image281
向中間物1.4 (200 mg，0.85 mmol)及DIPEA (0.18 mL，1.02 mmol)於丙酮/DMSO (20:2 mL)中之經攪拌溶液中添加氯乙酸(80 mg，0.85 mmol)。在室溫下繼續攪拌隔夜。接著再添加0.3當量之DIPEA及氯乙酸以完成反應。用碎冰及水稀釋混合物。藉由添加3N HCl將pH調節至3。收集沈澱且藉由反向急驟層析純化，用10%至80%之H2 O/MeOH溶離。獲得呈微黃色粉末之化合物I-24 (210 mg，0.71 mmol)。產率83%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.0 (s, 2H), 7.33 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 8.1 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 12.8 (brs, 1H)；13 C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 33.4, 88.5, 116.5, 129.8, 132.3, 135.6, 139.5, 159, 161.1, 165.2, 169.3；HPLC：99.6%。實例 45 ： 6- 側氧基 -2-(1H- 四唑 -5- 基甲基硫基 )-4- 噻吩 -2- 基 -1,6- 二氫 - 嘧啶 -5- 甲腈 ( 化合物 I-25)
Figure 02_image283
向中間物1.4 (200 mg，0.85 mmol)及DIPEA (0.18 mL，1.02 mmol)於丙酮/DMSO (20:2 mL)中之經攪拌溶液中添加5-氯甲基-1H-四唑(101 mg，0.85 mmol)。在室溫下繼續攪拌隔夜。接著再添加0.3當量之DIPEA及5-氯甲基-1H-四唑以完成反應。用碎冰及水稀釋混合物。藉由添加3N HCl將pH調節至3。收集沈澱且藉由反向急驟層析純化，用10%至80%之H2 O/MeOH溶離。獲得呈微黃色粉末之化合物I-25 (120 mg，0.37 mmol)。產率44%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.82 (s, 2H), 7.31 (t,J = 4.2 Hz, 1H), 8.0 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 8.22 (d,J = 3.8 Hz, 1H)；13 C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 23.6, 88.7, 116.4, 129.9, 132.2, 135.6, 139.4, 157.1, 159.0, 161.4, 164.4；HPLC：94.6%。實例 46 ： 2-(1H- 四唑 -5- 基甲基硫基 )-6- 三氟甲基 -3H- 嘧啶 -4- 酮 ( 化合物 I-26)
Figure 02_image285
向中間物2.1 (100 mg，0.56 mmol)及DIPEA (0.13 mL，0.73 mmol)於丙酮(5 mL)中之經攪拌溶液中添加5-氯甲基-1H-四唑(87 mg，0.73 mmol)。在室溫下繼續攪拌隔夜。用碎冰及水稀釋混合物。藉由添加3N HCl將pH調節至3。用EtOAc (3×20 mL)萃取水相。將經合併之有機相用鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥。獲得呈白色粉末之化合物I-26 (60 mg，0.19 mmol)。產率35%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.69 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 15.1 (brs, 1H)；13 C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 23.1, 107.7, 120.6 (q,JCF = 2.7 Hz), 152, 154.3, 163.9, 164.8；HPLC：97.9%實例 47 ： (6- 側氧基 -4- 三氟甲基 -1,6- 二氫 - 嘧啶 -2- 基硫基 )- 乙酸 ( 化合物 I-27)
Figure 02_image287
向中間物2.1 (200 mg，0.85 mmol)及DIPEA (0.16 mL，0.94 mmol)於DMSO (5 mL)中之經攪拌溶液中添加氯乙酸(89 mg，0.94 mmol)。在室溫下繼續攪拌隔夜。用碎冰及水稀釋混合物。藉由添加3N HCl將pH調節至3。用EtOAc (3×20 mL)萃取水相。將經合併之有機相用鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥。反應之粗產物藉由逆向急驟層析純化，針對產物使用5至65%之H2 O/MeOH溶離。獲得呈白色粉末之化合物I-27 (125 mg，0.49 mmol)。產率58%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.96 (s, 2H), 6.63 (s, 1H)；13 C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 33.1, 108, 120.6 (q, JCF = 2.7 Hz), 163.1, 165.4, 169.5；HPLC：95.9%。實例 48 ： [3-(6- 側氧基 -4- 三氟甲基 -1,6- 二氫 - 嘧啶 -2- 基硫基甲基 )- 苯基 ]- 乙酸 ( 化合物 I-28)
Figure 02_image289
向中間物2.1 (150 mg，0.64 mmol)及DIPEA (0.12 mL，0.71 mmol)於DMSO (5 mL)中之經攪拌溶液中添加中間物11.2 (152 mg，0.71 mmol)。在室溫下繼續攪拌隔夜。用碎冰及水稀釋混合物。藉由添加3N HCl將pH調節至3。用EtOAc (3×20 mL)萃取水相。將經合併之有機相用鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥。反應之粗產物藉由反向急驟層析純化，針對產物使用5至80%之H2 O/MeOH溶離。獲得呈白色粉末之化合物I-28 (100 mg，0.29 mmol)。產率45%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.54 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.16 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.33-7.35 (m, 2H), 12.18 (brs, 1H)；HPLC：98.1%。實例 49 ： 2-[3-(1H- 四唑 -5- 基 )- 苯甲基硫基 ]-6- 三氟甲基 -3H- 嘧啶 -4- 酮 ( 化合物 I-29)
Figure 02_image291
向中間物2.1 (150 mg，0.64 mmol)及DIPEA (0.12 mL，0.71 mmol)於DMSO (5 mL)中之經攪拌溶液中添加中間物18.1 (152 mg，0.64 mmol)。在室溫下繼續攪拌隔夜。用碎冰及水稀釋混合物。藉由添加3N HCl將pH調節至3。收集白色固體且表徵為標題化合物。獲得呈白色粉末之化合物I-29 (160 mg，0.45 mmol)。產率70%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.50 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 7.54 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.64 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.9 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 13.3 (brs, 1H)；HPLC：95.2%。實例 50 ： (4- 苯甲基 -5- 氰基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫 - 嘧啶 -2- 基硫基 )- 乙酸 ( 化合物 I-30)
Figure 02_image293
向中間物4.2 (110 mg，0.45 mmol)及DIPEA (0.086 mL，0.5 mmol)於丙酮(10 mL)中之經攪拌溶液中添加氯乙酸(43 mg，0.45 mmol)。於回流下繼續攪拌隔夜。使混合物冷卻至室溫且將其用碎冰及水稀釋。藉由添加3N HCl將pH調節至3。用EtOAc (3×20 mL)萃取水相。將經合併之有機相用鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥。反應之粗產物藉由逆相急驟層析純化，針對產物使用5至80%之H2 O/MeOH溶離。獲得呈白色粉末之化合物I-30 (95 mg，0.32 mmol)。產率69%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.92 (s, 2H), 4.0 (s, 2H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.31-7.32 (4H)；13 C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 33.4, 42.6, 95.0, 115.4, 127.4, 129, 129, 129.3, 129.3, 136.4, 160.7, 166.3, 169.4, 169.4；HPLC：98.9%。實例 51 ： 3-(6- 側氧基 -4- 三氟甲基 -1,6- 二氫 - 嘧啶 -2- 基硫基甲基 )- 苯甲酸 ( 化合物 I-31)
Figure 02_image295
向中間物2.1 (200 mg，0.92 mmol)及DIPEA (0.19 mL，1.1 mmol)於DMSO (5 mL)中之經攪拌溶液中添加3(2-氯甲基)苯甲酸13.1 (170 mg，1 mmol)。在室溫下繼續攪拌隔夜。用碎冰及水稀釋混合物。藉由添加3N HCl將pH調節至3。收集白色沈澱且在真空下乾燥。粗產物藉由逆相層析法純化，用4至80%之H2 O/MeOH溶離。獲得呈白色粉末之化合物I-31 (120 mg，0.36 mmol)。產率40% 。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.5 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 7.42 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.81 (d,J = 7.58 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 13.12 (brs, 1H)；13 C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 33.8, 107.7, 120.6 (q,JCF = 2.7 Hz), 128.6, 128.9, 130.4, 131.3, 134, 138.3, 150, 163, 165, 167.4；HPLC：98.8%。實例 52 ： 3-(6- 側氧基 -4- 三氟甲基 -1,6- 二氫 - 嘧啶 -2- 基硫基甲基 )- 苯甲酸 ( 化合物 I-32)
Figure 02_image297
向中間物4.2 (200 mg，0.92 mmol)及DIPEA (0.16 mL，0.9 mmol)於丙酮(10 mL)中之經攪拌溶液中添加5氯甲基-1H-四唑(97 mg，0.82 mmol)。在回流下繼續攪拌隔夜。用碎冰及水稀釋混合物。藉由添加3N HCl將pH調節至3。用EtOAc (3×30 mL)萃取混合物。將經合併之有機相用鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥。在藉由逆相急驟層析純化，用5至80%之H2 O/MeOH溶離之後獲得呈白色粉末之化合物I-32 (58 mg，0.18 mmol)。產率20%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.90 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 7.13-7.21 (m, 5H)；HPLC：98.9%。實例 53 ： [3-(4- 苯甲基 -5- 氰基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫 - 嘧啶 -2- 基硫基甲基 )- 苯基 ]- 乙酸 ( 化合物 I-33)
Figure 02_image299
向中間物4.2 (150 mg，0.62 mmol)及DIPEA (0.12 mL，0.68 mmol)於丙酮(10 mL)中之經攪拌溶液中添加中間物11.2 (146 mg，0.68 mmol)。於回流下繼續攪拌隔夜。使混合物冷卻至室溫且將其用碎冰及水稀釋。藉由添加AcOH將pH調節至5。收集沈澱且在真空下乾燥。獲得呈白色固體之標題化合物I-33 (80 mg，0.2 mmol)。產率：33%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.5 (s, 2H), 4.0 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 7.12-7.32 (m, 9H)；13 C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 34.2, 42.6, 54.1, 95.2, 116, 127.5, 127.8, 128.9, 129, 129.1, 129.1, 129.6, 129.6, 130.4, 135.7, 136.8, 137.5, 161, 166.7, 172.6, 173.1；HPLC：90.2%實例 54 ： 4- 苯甲基 -6- 側氧基 -2-[3-(1H- 四唑 -5- 基 )- 苯甲基硫基 ]-1,6- 二氫 - 嘧啶 -5 甲腈 ( 化合物 I-34)
Figure 02_image301
向中間物4.2 (150 mg，0.62 mmol)及DIPEA (0.12 mL，0.68 mmol)於丙酮(10 mL)中之經攪拌溶液中添加18.1 (162 mg，0.68 mmol)。繼續攪拌隔夜回流。使混合物冷卻至室溫且將其用碎冰及水稀釋。藉由添加AcOH將pH調節至5。收集沈澱且在真空下乾燥。將粗產物懸浮於水中，藉由添加3N HCl溶液酸化至pH 3且用EtOAc (3×20 mL)萃取。將經合併之有機相用鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥。獲得呈淡黃色固體之標題化合物I-34 (125 mg，0.31 mmol)。產率：50%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.0 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 7.17-7.28 (m, 5H), 7.41-7.47 (2H), 7.90 (d, J = 6.82 Hz, 1H), 8.06 (s, 2H)；13 C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 33.7, 42.5, 95.5, 115.5, 124.7, 126.2, 127.3, 128.8, 128.9, 128.9, 129.4, 129.4, 129.9, 132.1, 136.5, 139, 158, 160.6, 166.2, 172.7；HPLC：93%。實例 55 ： 3-(4- 苯甲基 -5- 氰基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫 - 嘧啶 -2- 基硫基甲基 )- 苯甲酸 ( 化合物 I-35)
Figure 02_image303
向中間物4.2 (150 mg，0.62 mmol)及DIPEA (0.14 mL，0.82 mmol)於丙酮(10 mL)中之經攪拌溶液中添加3(2-氯甲基)苯甲酸13.1 (116 mg，0.68 mmol)。在室溫下繼續攪拌隔夜。使混合物冷卻至室溫且將其用碎冰及水稀釋。藉由添加3N HCl將pH調節至3。收集沈澱且在真空下乾燥。獲得呈淡黃色固體之標題化合物I-35 (160 mg，0.42 mmol)。產率：68%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.0 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 7.25-7.36 (m, 5H), 7.44 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.0 (s, 1H), 13.1 (brs, 1H)；13 C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ  33.7, 42.5, 95.5, 115.5, 127.4, 128.6, 129, 129, 129.1, 129.4, 129.4, 130.3, 131.2, 133.8, 136.5, 138.1, 160.5, 166.2, 167.4, 172.7；HPLC：98%。HPLC：98%。實例 56 ： [3-(3- 氰基 -6- 側氧基 -4- 三氟甲基 -1,6- 二氫 - 吡啶 -2- 基硫基甲基 )- 苯基 ]- 乙酸 ( 化合物 I-36)
Figure 02_image305
向中間物7.1 (164 mg，0.63 mmol)及DIPEA (0.12 mL，0.71 mmol)於DMSO (5 mL)中之經攪拌溶液中添加中間物11.2 (150 mg，0.71 mmol)。在室溫下繼續攪拌隔夜。用碎冰及水稀釋混合物。藉由添加3N HCl，隨後用EtOAc (3×20 mL)萃取將pH調節至3。將經合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥。粗產物藉由逆相層析純化，針對產物使用8%至40%之H2 O/MeOH溶離。獲得呈白色粉末之標題化合物I-36 (85 mg，0.23 mmol)。產率：37%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.55 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 12.2 (brs, 1H)。13 C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 34.1, 40.8, 91.5, 105.3, 113.8, 121.5 (q, JCF = 2.7 Hz), 127.8, 128.8, 129, 130.6, 135.7, 137.1, 142 (q, JCF = 0.3 Hz), 164.6, 165.6, 173；HPLC：97.8%。實例 57 ： [3-(5- 氰基 -6- 側氧基 -4- 噻吩 -2- 基 -1,6- 二氫 - 嘧啶 -2- 基硫基 )- 丙酸 ( 化合物 I-37)
Figure 02_image307
向中間物1.4 (200 mg，0.84 mmol)及DIPEA (0.16 mL，0.93 mmol)於丙酮(10 mL)中之經攪拌溶液中添加3-溴-丙酸(57.1 ) (142 mg，0.93 mmol)。在室溫下繼續攪拌隔夜。接著用碎冰及水稀釋混合物且藉由添加3N HCl將pH調節至3。收集所得沈澱且在真空下乾燥。獲得呈淡黃色固體之標題化合物I-37 (180 mg，0.58 mmol)。產率：69%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.75-2.80 (m, 2H), 3.34-3.39 (m, 2H), 7.32-7.36 (m, 1H), 8.0-8.24 (m, 1H), 8.24-8.27 (m, 1H), 12.18 (brs, 1H), 13.72 (brs, 1H)；13 C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 26.2, 33.8, 40.7, 88.4, 1116.6, 130.1, 131.9, 135.4, 139.9, 158.9, 161.1, 165.6, 173.1；HPLC：96.6 %。 實例58：3-(6-側氧基-4-三氟甲基-1,6-二氫-嘧啶-2-基硫基)-丙酸(化合物I-38)
Figure 02_image309
向中間物2.2 (150 mg，0.69 mmol)及DIPEA (0.13 mL，0.75 mmol)於DMSO(5 mL)中之經攪拌溶液中添加3-溴-丙酸(57.1) (115 mg，0.75 mmol)。在室溫下繼續攪拌隔夜。用碎冰及水稀釋混合物且藉由添加3N HCl將pH調節至3。用EtOAc (3×20 mL)萃取水相。將經合併之有機相用鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥。獲得呈白色粉末之標題化合物I-38 (65 mg，0.24 mmol)。產率：35%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.69 (t, J = 6.68 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 12.9 (brs, 2H)；HPLC：98.8 %。 實例59：2-(3,5-二氟-4-羥基-苯甲基硫基)-6-側氧基-4-噻吩-2-基-1,6-二氫-嘧啶-5-甲腈(化合物I-39)
Figure 02_image311
步驟 1 ： 2-(3,5-二氟-4-甲氧基-苯甲基硫基)-6-側氧基-4-噻吩-2-基-1,6-二氫-嘧啶-5-甲腈(59.2)
向中間物1.4 (150 mg，0.64 mmol)於DMSO (5 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.12 mL，0.7 mmol)及中間物59.1 (135 mg，0.7 mmol)。在室溫下繼續攪拌16 h。將粗產物倒入水中，藉由3N HCl溶液酸化至pH 3。用EtOAc (3×20 mL)萃取水相。將經合併之有機相用鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥。獲得呈橙色粉末之中間物59.2 (168 mg，0.42 mmol)。產率：67%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.87 (s, 2H), 4.5 (s, 3H), 7.28 (d,J = 9.1 Hz, 2H), 7.36 (t,J = 4.6 Hz, 1H), 8.1 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 8.28 (d,J = 3.8 Hz, 1H)。步驟 2 ： 2-(3,5-二氟-4-羥基-苯甲基硫基)-6-側氧基-4-噻吩-2-基-1,6-二氫-嘧啶-5-甲腈(I-39)
在0℃下向中間物59.2 (160 mg，0.41 mmol)於DCM (10 mL)中之經攪拌懸浮液中添加1 M BBr3 於DCM (0.5 mL，0.45 mmol)中之溶液。在室溫下繼續攪拌16 h。用MeOH淬滅反應物且在真空下移除溶劑。藉由急驟層析純化粗產物，針對產物使用0至6%之DCM/MeOH溶離。用Et2 O濕磨之後獲得呈白色粉末之標題化合物I-39 (68 mg，0.18 mmol)。產率：44%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.47 (s, 2H), 7.17 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.36 (t,J = 4.6 Hz, 1H), 8.28 (d,J = 3.9 Hz, 1H), 10.25 (s, 1H), 13.9 (brs, 1H)；13 C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 33.3, 88.7, 112.7 (d,JCF = 28.6 Hz), 112.9 (d,JCF = 28.6 Hz), 116.5, 127.8 (t,JCF = 32.8 Hz), 130, 132.1, 133.4 (t,JCF = 63.7 Hz), 135.4, 139.7, 151.0 (d,JCF = 28.9 Hz), 153.4 (d,JCF = 28.6 Hz), 158.9, 161.2, 165.2；HPLC：95.7%。 實例60：2-(3,5-二氟-4-羥基-苯甲基硫基)-6-三氟甲基-3H-嘧啶-4-酮(化合物I-40)
Figure 02_image313
步驟 1 ： 2-(3,5- 二氟 -4- 甲氧基 - 苯甲基硫基 )-6- 三氟甲基 -3H- 嘧啶 -4- 酮 (60.1)
遵循實例59之程序(步驟1)且以含中間物2.2 (200 mg，0.91 mmol)、59.1 (211.8 mg，1.1 mmol)及DIPEA (0.19 mL，1.1 mmol)之DMSO (5 mL)為起始物質，獲得呈白色粉末之標題中間物60.1 (200 mg，0.56 mmol)。產率62%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.88 (s, 2H), 4.33 (s, 3H), 6.63 (s, 1H), 7.21 (d,J = 9.2 Hz, 2H)。步驟 2 ： 2-(3,5- 二氟 -4- 羥基 - 苯甲基硫基 )-6- 三氟甲基 -3H- 嘧啶 -4- 酮 (I-40)
在0℃下向中間物60.1 (190 mg，0.54 mmol)於DCM (10 mL)中之經攪拌懸浮液中添加1 M BBr3 於DCM中之溶液(0.6 mL，0.59 mmol)。在室溫下繼續攪拌16 h。用MeOH淬滅反應物。在真空下移除溶劑。藉由急驟層析純化粗產物，針對產物使用0至6%之DCM/MeOH溶離。用Et2 O濕磨之後獲得呈白色粉末之標題化合物I-40 (61 mg，0.18 mmol)。產率：33%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 4.29 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 7.11 (d,J = 7.82 Hz, 2H), 10.19 (s, 1H), 13.15 (brs, 1H)；13 C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 33.3, 113,1 (d,JCF = 28.2 Hz), 113.2 (d,JCF = 28.4 Hz), 119.6, 122.3, 128.2, 133.3 (t,JCF = 64.1 Hz), 150.9 (d,JCF = 28.3 Hz), 153.3 (d,JCF = 28.4 Hz)；HPLC：98.3 %。實例 61 ： 4- 苯甲基 -2-(3,5- 二氟 -4- 羥基 - 苯甲基硫基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫 - 嘧啶 -5- 甲腈 ( 化合物 I-41)
Figure 02_image315
步驟 1 ： 4- 苯甲基 -2-(3,5- 二氟 -4- 甲氧基 - 苯甲基硫基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫 - 嘧啶 -5- 甲腈 (61.1)
遵循實例59之程序(步驟1)且以含中間物4.2 (200 mg，0.82 mmol)、59.1 (189.9 mg，0.98 mmol)及DIPEA (0.17 mL，0.98 mmol)之DMSO (5 mL)為起始物質，獲得呈白色粉末之標題中間物60.1 (200 mg，0.5 mmol)。產率61%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.87 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 7.0 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.3 (m, 5H)。步驟 2 ： 4- 苯甲基 -2-(3,5- 二氟 -4- 羥基 - 苯甲基硫基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫 - 嘧啶 -5- 甲腈 ( 化合物 I-41)
在0℃下向中間物61.1 (190 mg，0.54 mmol)於DCM (10 mL)中之經攪拌懸浮液中添加1 M BBr3 於DCM中之溶液(0.5 mL，0.52 mmol)。在室溫下繼續攪拌16 h。用MeOH淬滅反應物。在真空下移除溶劑。藉由急驟層析純化粗產物，針對產物使用0至6%之DCM/MeOH溶離。用Et2 O濕磨之後獲得呈白色粉末之標題化合物I-41 (40 mg，0.1 mmol)。產率：22%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 4.02 (s, 2H), 4.3 (s, 2H), 6.93 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.27 (m, 4H), 7.9 (brs, 1H), 10.2 (s, 1H), 13.92 (bras, 1H)；HPLC 96.7%。實例 62 ： 6- 側氧基 -2-{[4-(1H- 四唑 -5- 基 )- 環己基甲基 ]- 胺基 }-4- 噻吩 -2- 基 -1,6- 二氫 - 嘧啶 -5- 甲腈 ( 化合物 I-42)
Figure 02_image317
步驟 1 ：(4- 胺甲醯基 - 環己基甲基 )- 胺基甲酸第三丁酯 (62.2)
向起始中間物62.1 (1.3 g，5.1 mmol)於CH3 CN (20 mL)中之溶液添加吡啶(0.45 mL，5.55 mmol)、Boc2 O (1.67 g，7.65 mmol)及碳酸氫銨(605 mg，7.65 mmol)。在室溫下繼續攪拌16 h。將粗產物倒入水中。用EtOAc (3×20 mL)萃取水相。將經合併之有機相用鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥。獲得呈白色粉末之標題化合物62.2 (1 g，3.9 mmol)。產率：76%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 0.8 (q,J = 2.6 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.63 (s, 2H), 1.86 (d,J = 13.3 Hz, 2H), 1.97 (d,J = 13.4 Hz, 2H), 2.11 (t,J = 3.4 Hz, 1H), 2.99 (m, 2H), 4.5 (s, 1H), 5.38 (m, 2H)。步驟 2 ：(4- 氰基 - 環己基甲基 )- 胺基甲酸第三丁酯 (62.3)
向起始中間物62.2 (200 mg，0.78 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液添加Et3 N (0.3 mL，1.95 mmol)。在0℃下冷卻混合物且逐滴添加TFAA (0.14 mL，0.98 mmol)。在室溫下繼續攪拌16h。將反應物倒入水中，用DCM (3×20 mL)萃取。將經合併之有機相用鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥，得到呈黃色油狀物之標題化合物62.3 (150 mg，0.62 mmol)。產率84%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 0.98-1 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.52 (m, 2H), 1.57-1.61 (m,1H), 1.75-1.77 (m, 1H), 1.83-1.87 (m, 2H), 2.12-2.16 (m, 2H), 2.35-2.42 (m, 1H), 2.98 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.58 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 4.61 (brs, 1H)。步驟 3 ：[4-(1H- 四唑 -5- 基 )- 環己基甲基 ]- 胺基甲酸第三丁酯 (62.4)
向起始中間物62.3 (200 mg，0.84 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(164 mg，2.52 mmol)及NH4Cl (135 mg，2.52 mmol)。在140℃下繼續攪拌25h。將粗產物倒入水中，藉由添加3M HCl溶液酸化至pH3。用EtOAc (3×20 mL)萃取水相。將經合併之有機相用鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥。獲得呈白色粉末之標題化合物62.4 (160 mg，0.56 mmol)。產率：67%。1 H NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.01 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 1.36-1.52 (m, 11H), 1.76 (d,J = 11.7 Hz, 2H), 2.01 (d,J = 11.0 Hz, 2H), 2.72-2.96 (m, 3H), 6.59-6.87 (m, 1H), 14.1 (brs, 1H)。步驟 4 ：C-[4-(1H- 四唑 -5- 基 )- 環己基 ]- 甲胺 (62.5)
向中間物62.4 (450 mg，1.60 mmol)於二噁烷(5 mL)中之溶液中添加4M HCl於二噁烷中之溶液(13.2 mL)。在室溫下繼續攪拌16h。在真空下移除溶劑，得到呈白色粉末之標題中間物(水合氯鹽)62.5 (378 mg，1.73 mmol)。產率95%。1 H NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.0-1.14 (m, 2H), 1.46-1.52 (m, 3H), 1.84 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 2.01 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 2.64-2.70 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 8.05 (brs, 3H)。步驟 5 ：6- 側氧基 -2-{[4-(1H- 四唑 -5- 基 )- 環己基甲基 ]- 胺基 }-4- 噻吩 -2- 基 -1,6- 二氫 - 嘧啶 -5- 甲腈 ( 化合物 I-42)
向中間物62.6 (250 mg，0.88 mmol)於DMSO (5 mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA (0.3 mL，1.76 mmol)及中間物62.5 (211 mg，0.97 mmol)。在80℃下繼續攪拌4 h。將粗產物倒入水中，酸化至pH 3且用EtOAc (3×20 mL)萃取。藉由急驟層析純化來自反應之粗產物，用DCM/MeOH (針對產物使用6%)溶離。獲得呈微黃色固體之標題化合物I-42 (24 mg，0.06 mmol)。產率7 %。MS-ESI (-) m/z：381.4 (M-H)。HPLC：88%實例 63 ：製備中間物 1b.3
Figure 02_image319
步驟 1 ： 製備中間物 1b.2
向化合物1b.1 (500 mg，2.13 mmol)於H2 O/EtOH混合物(2 mL+4 mL)中之經攪拌溶液中添加NaOH (85 mg，2.13 mmol)及MeI (0.12 mL，2.13 mmol)。在60℃下繼續攪拌30分鐘。在自反應介質過濾後，收集呈黃色粉末之標題化合物1b.2 (491 mg，4.9 mmol)。產率92%。步驟 2 ： 製備中間物 1b.3
向化合物1b.2 (200 mg，0.8 mmol)於CHCl3 (6 mL)中之經攪拌溶液中添加mCPBA (207 mg，1.2 mmol)。在室溫下繼續攪拌16h。收集黃色固體且用DCM及Et2 O洗滌。獲得呈淺黃色固體之標題化合物1b.3 (190 mg，0.67 mmol)。產率84%。實例 64 ：製備中間物 2b.2
Figure 02_image321
步驟 1 ： 製備中間物 2b.2
向起始中間物2b.1 (200 mg，0.83 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加30%氨水溶液(2 mL)。在室溫下繼續攪拌24h。接著在真空下移除溶劑。未經進一步純化即獲得呈微黃色粉末之標題中間物2b.2 (143 mg，0.74 mmol)。產率90%。實例 65 ：製備中間物 3b.6
Figure 02_image323
步驟 1 ： 製備中間物 3b.2
向3b.1 (1.00 g，7.62 mmol)於MeCN (30 mL)中之經攪拌及沸騰溶液中逐滴添加NBS (1.42 g)及BPO 70% (13 mg，0.04 mmol)於MeCN (10 mL)中之溶液。30 min後，使混合物緩慢冷卻至室溫且倒入NaHCO3 水溶液(15 mL)中。將混合物用AcOEt (3×30 mL)萃取，用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4乾燥且在減壓下濃縮。將標題中間物3b.2 (1.60 g)直接用於下一步驟。步驟 2 ： 製備中間物 3b.3
將中間物3b.2 (1.60 g，前一步驟之粗產物)於MeOH (15 mL)中之溶液用28% NH3 水溶液(15 mL)處理且攪拌所得混合物16 h。在減壓下移除揮發物且將粗產物倒入H2 O (30 mL)中並用AcOEt (3×30 mL)洗滌。在減壓下濃縮水相。將標題中間物3b.3 (1.17 g)用作下一步驟之粗產物。步驟 3 ： 製備中間物 3b.4
向中間物3b.3 (1.17 g，前一步驟之粗產物)於CH2 Cl2 (30 mL)中之經攪拌懸浮液中添加Boc2 O (1.99 g，9.14 mmol)及DIPEA (3.32 mL，19.06 mmol)，且在室溫下使混合物反應2 h以獲得乳白色溶液。添加H2 O (20 mL)，分離兩相且將有機相用0.5 M檸檬酸水溶液(2×20 mL)、H2 O (20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由層析純化(9:1至7:3之石油醚/AcOEt)來純化粗產物，以3.1 為起始物質得到呈緻密油狀物之標題中間物3b.4 ，產率為28%。MS-ESI (+) m/z：247.2 (M+H)。步驟 4 ： 製備中間物 3b.5
攪拌中間物3b.4 (525 mg，2.13 mmol)、疊氮化鈉(415 mg，6.39 mmol)及氯化三乙銨(880 mg，6.39 mmol)於甲苯(40 mL)中之混合物且回流18 h。在室溫下冷卻後，添加NaHCO3 水溶液(15mL)，且劇烈攪拌混合物10 min。分離兩相且用H2 O (3×30)萃取有機相。將所有水相收集在一起且藉由添加0.5 M檸檬酸酸化至pH=3。將所得酸水相用CH2 Cl2 (3×50 mL)萃取，用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。獲得呈白色固體之標題中間物3b.5 (214 mg，0.74 mmol)。產率：35%。MS-ESI (-) m/z：288.2 (M-H)。步驟 5 ： 製備中間物 3b.6
將中間物3b.5 (205 mg，0.71 mmol)溶解於MeOH (10 mL)中且在50℃下用37% HCl (0.29 mL，3.35 mmol)處理2 h。在減壓下移除揮發物，得到呈鹽酸鹽形式之幾乎定量產率的中間物3b.6 。MS-ESI (+) m/z：190.3 (M+H)；MS-ESI (-) m/z：188.2 (M-H)。實例 66 ：製備中間物 4b.4
Figure 02_image325
步驟 1 ： 製備中間物 4b.2
向中間物4b.1 (2 g，11.86 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加TEA (1.99 mL，14.2 mmol)及BOC2 O (2.717 g，12.45 mmol)。在室溫下繼續攪拌5h。將粗產物倒入水中且用DCM萃取。將有機相用鹽水洗滌且經Na2 SO4乾燥。獲得呈白色固體之標題中間物4b.2 (2 g，8.61 mmol)。產率72%。步驟 2 ： 製備中間物 4b.3
向起始中間物4b.2 (2 g，7.26 mmol)於DMF (6 mL)中之溶液中添加NaN3 (839 mg，12.91 mmol)及氯化銨(689 mg，12.91 mmol)。在140℃下繼續攪拌6 h。將粗產物倒入水及鹽水中，隨後用pH=3之EtOAc萃取。有機相經Na2 SO4 乾燥且在真空下蒸發。獲得呈白色固體之標題中間物4b.3 (2.2 g，8.0 mmol)。產率93%。步驟 3 ： 製備中間物 4b.4
在4 M二噁烷於HCl (10 mL)中之溶液中攪拌起始中間物4b.3 (1.5 g，5.48 mmol)隔夜。在真空下移除溶劑。獲得呈白色固體之標題中間物4b.4 (1.14 g，5.38 mmol)。產率98%。實例 67 ：製備中間物 5b.2
Figure 02_image327
向中間物5b.1 (1 g，6.1 mmol)於EtOH (10 mL)中之溶液中添加NH2 CN (0.7 mL，9.1 mmol)及HNO3 (0.25 mL，6.1 mmol)。在回流下繼續攪拌16 h。將混合物冷卻至0℃且添加Et2O。收集白色沈澱。因此獲得呈HNO3 鹽形式之呈白色固體之標題中間物5b.2 (1 g，3.7 mmol)。產率60%。實例 68 ：製備中間物 6b.2
Figure 02_image329
向中間物6b.1 (1 g，6.1 mmol)於EtOH (10 mL)中之溶液中添加NH2 CN (0.7 mL，9.1 mmol)及HNO3 (0.25 mL，6.1 mmol)。在回流下繼續攪拌16 h。將混合物冷卻至0℃且添加Et2O。收集白色沈澱。獲得呈HNO3 鹽形式之呈微黃色固體之標題中間物6b.2 (1.2 g，4.4 mmol)。產率72%。實例 69 ：製備化合物 I-43
Figure 02_image331
向中間物1b.3 (200 mg，0.85 mmol)於DMSO (5 mL)中之經攪拌懸浮液中添加DIPEA (0.29 mL，1.7 mmol)及中間物2b.2 (164 mg，0.94 mmol)。在80℃下繼續攪拌4 h。將粗產物倒入水中，酸化至pH 3且用EtOAc (3×20 mL)萃取。藉由急驟層析來純化反應之粗產物，用DCM/MeOH (針對產物使用3%)溶離。獲得呈微黃色固體之標題化合物I-43 (50 mg，0.13 mmol)。產率15 %。1 H NMR (400 MHz, DMSOd6 ) δ 4.69 (2H), 7.25 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.91 (m, 2H), 8.0 (s, 1H), 8.16 (m ,1H), 11.94 (brs, 1H)；13 C NMR (100 MHz, DMSOd6 ) δ 44.2, 81.8, 117.8, 124.6, 126.1, 126.3, 129.3, 129.9, 130.7, 130.9, 130.9, 133.9, 140.5, 141.1, 154.4, 161.6, 162.1. HPLC 96.3%。實例 70 ：製備化合物 I-44
Figure 02_image333
步驟 1 ： 合成中間物 8b.2
向中間物8b.1 (195 mg，0.72 mmol)及中間物5b.2 (150 mg，0.72 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加哌啶(0.14 mL，1.45 mmol)。將混合物密封於Q-套管設備中且在120℃下加熱16h。將混合物冷卻至室溫，倒入水中，用EtOAc萃取，且藉由急驟層析來純化，用DCM/MeOH (針對產物使用5%)溶離。獲得呈淺棕色粉末之標題中間物8b.2 (200 mg，0.39 mmol)。產率54%步驟 2 ： 合成化合物 I-54
向中間物8b.2 (150 mg，0.41 mmol)於EtOH (10 mL)中之溶液中添加1 M NaOH溶液(1.2 mL)。在回流下繼續平緩地攪拌16 h。藉由過濾收集沈澱且將其溶解於水中。藉由添加3N HCl溶液將pH調節至3。收集沈澱且在真空下乾燥，得到呈棕色固體之標題化合物I-44 (100 mg，0.295 mmol)。產率72%。1 H NMR (400 MHz, DMSOd6 ) δ 7.31 (t,J = 4.22 Hz, 1H), 7.50 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 7.48 Hz, 1H), 7.88 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.99 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 8.25 (m, 2H), 10.1 (s, 1H), 11.9 (brs, 1H)；13 C NMR (100 MHz, DMSOd6 ) δ 83.5, 117.4, 122.4, 125.3, 125.7, 129.5, 129.6, 131.2, 131.8, 134.3, 137.9, 140.8, 152.5, 161.4, 161.9, 167.3. HPLC：98.4%實例 71 ：製備化合物 I-45
Figure 02_image335
步驟 1 ： 合成中間物 9b.1
向中間物8b.1 (990 mg，0.72 mmol)及中間物6b.2 (1.18 g，4.34 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加哌啶(0.86 mL，8.68 mmol)。在150℃下加熱混合物16h。將混合物冷卻至室溫，倒入水中，藉由添加HCl (3N)將pH調節至3。收集固體且用丙酮洗滌。獲得呈灰色粉末之標題中間物9b.1 (250 mg，0.68 mmol)。產率14%步驟 2 ： 合成化合物 I-45
向中間物9b.1 (150 mg，0.41 mmol)於EtOH (10 mL)中之溶液中添加1 M NaOH溶液(1.2 mL)。在回流下繼續平緩地攪拌16 h。在真空下移除溶劑。使固體懸浮於EtOH (5 mL)，進行超聲處理且過濾。將鈉鹽溶解於水及冰中，藉由添加3N HCl溶液將pH調節至3。收集膠質沈澱且在真空下乾燥，得到呈棕色固體之標題化合物I-45 (90 mg，0.21 mmol)。產率65%。1 H NMR (400 MHz, DMSOd6 ) δ 7.32 (d,J = 4.1 Hz, 1H), 7.79 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.96 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 8.0 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 8.24 (d,J = 3.8 Hz, 1H), 10.23 (s, 1H), 11.9 (brs, 1H)；13 C NMR (100 MHz, DMSOd6 ) δ 83.9, 117.2, 120.5, 120.5, 126.2, 129.7, 130.7, 130.7, 131.3, 134.5, 140.7, 141.9, 152.5, 161.3, 167.2；HPLC：95.56%。實例 72 ：製備化合物 I-46
Figure 02_image337
向中間物1b.3 (100 mg，0.36 mmol)於DMSO (3 mL)中之溶液中添加1,4-反式胺基環己烷(51 mg，0.36 mmol)。在80℃下繼續攪拌16 h。將混合物倒入水中，藉由添加HCl (3N溶液)將pH調節至3。收集膠質沈澱且在真空下乾燥。歸因於低化合物溶解度，粗產物藉由急驟層析純化，用DCM/MeOH 15%及丙酮溶離。獲得呈微黃色粉末之標題化合物I-46 (40 mg，0.12 mmol)。產率32%。1 H NMR (200 MHz, DMSOd6 ) δ 1.34 (m, 4H), 1.92 (m, 4H), 2.20 (brs, 1H), 3.73 (brs, 1H), 7.27 (t,J = 4.2 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.91 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 8.15 (m, 1H), 12.0 (brs, 1H)。13 C NMR (100 MHz, DMSOd6 ) δ 27.8, 27.8, 31.1, 31.1, 41.7, 41.7, 50.2, 81.05, 118.0, 129.4, 130.7, 133.9, 141.3, 153.9, 161.6, 176.8；HPLC：96.3%。實例 73 ：製備化合物 I-47
Figure 02_image339
向中間物1b.3 (150 mg，0.53 mmol)於DMSO (5 mL)中之溶液中添加1,4-順式胺基環己烷(76 mg，0.53 mmol)。在80℃下繼續攪拌16 h。在攪拌下將冰添加至混合物中。收集白色固體且接著藉由急驟層析純化，用DCM/MeOH溶離。獲得呈白色固體之標題化合物I-47 (70 mg，0.2 mmol)。產率38%。1 H NMR (400 MHz, DMSOd6 ) δ 1.71 (m, 8H), 2.4 (brs, 1H), 4.05 (s, 1H), 7.28 (t,J = 4.2 Hz, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.93 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 8.18 (d,J = 3.23 Hz, 1H), 10.9 (brs, 1H), 12.1 (brs, 1H)；13 C NMR (100 MHz, DMSOd6 ) δ 24.6, 28.8, 47.6, 48.9, 55.3, 55.3, 81.2, 117.8, 129.4, 130.8, 133.9, 141.2, 153.6, 161.6, 161.7, 176.5；HPLC：98.51%。實例 74 ：製備化合物 I-48
Figure 02_image341
步驟 1 ： 合成中間物 12b.2
向起始中間物1b.3 (400 mg，1.42 mmol)於DMSO (5 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.36 mL，2.13 mmol)及中間物12b.1 (344 mg，1.7 mmol)。在80℃下繼續攪拌16 h。將粗產物倒入水中。藉由添加HCl (3N溶液)將溶液調節至pH3。用EtOAc萃取水相。混合物藉由急驟層析純化，用DCM/MeOH溶離。獲得呈微黃色粉末之標題中間物12b.2 (200 mg，0.54 mmol)。產率38%。步驟 2 ： 合成化合物 I-48
向中間物12b.2 (200 mg，0.52 mmol)於MeOH (15 mL)中之溶液中添加1 M NaOH溶液(3 mL)。在回流下繼續平緩地攪拌16 h。在真空下移除溶劑。將鈉鹽溶解於水及冰中，藉由添加3N HCl溶液將pH調節至3。收集膠狀沈澱且在真空下乾燥，在用Et2 O濕磨之後得到呈微黃色固體之標題化合物I-48 (150 mg，0.42 mmol)。產率82%。MS-ESI (+) m/z：353.3 (M+H)。實例 75 ：製備化合物 I-49
Figure 02_image343
向中間物1b.3 (150 mg，0.53 mmol)於DMF (10 mL)中之經攪拌溶液中添加中間物3b.6 (120 mg，0.53 mmol)及DIPEA (0.46 mL，2.65 mmol)，且在105℃下使混合物反應6 h。在室溫下冷卻後，將其倒入H2 O (25 mL)中且用Et2 O (2×20 mL)洗滌。將3.0 M HCl添加至高達pH=1之水溶液且用CH2 Cl2 /MeOH 9:1 (vol/vol，3×30 mL)萃取混合物。在減壓下濃縮所收集之有機相，且藉由RP-急驟層析(8:2至1:9之H2 O/MeCN)純化粗產物。用低溫丙酮濕磨所收集之不純化合物(15 mg)，得到10 mg純化合物I-49 (產率：5%)。MS-ESI (-) m/z：389.4 (M-H)。1 H NMR (400 MHz, DMSOd6 ) δ 4.25 (s, 2H), 4.55 (d,J = 4.74 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.26 (m, 4H), 7.91 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.94 (brs, 1H), 8.16 (d,J = 3.3 Hz, 1H)；13 C NMR (100 MHz, DMSOd6 ) δ 29.4, 44.3, 81.5, 117.9, 126.5, 127.9, 128.2, 129.1, 129.3, 130.8, 133.9, 136.8, 139.4, 141.1, 154.6, 155.8, 161.6, 162.4；HPLC：99.5%。實例 76 ： 製備化合物 I-50
Figure 02_image345
步驟 1 ： 合成中間物 14b.2
向中間物1b.3 (200 mg，0.71 mmol)於DMSO (5 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.18 mL，1.07 mmol)及中間物14b.1 (164 mg，0.85 mmol)。在80℃下繼續攪拌16 h。將混合物倒入水中且用EtOAc (3×20 mL)萃取。混合物藉由急驟層析純化，針對產物使用1.5%之DCM/MeOH溶離。獲得呈黃色固體之標題中間物14b.2 (173 mg，0.43 mmol)。產率62%。1 H NMR (400 MHz, DMSOd6 ) δ 1.13 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 3.63 (s, 2H), 4.02 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 4.56 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.27 (m ,4H), 7.93 (m, 1H), 7.94 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 8.17 (d,J = 3.8 Hz, 1H), 11.91 (brs, 1H)。步驟 2 ： 合成化合物 I-50
向中間物14b.2 (165 mg，0.42 mmol)於EtOH (6 mL)中之溶液中添加1 M NaOH溶液(1.3 mL)。在回流下繼續平緩地攪拌16 h。使混合物冷卻至室溫且收集沈澱。將鈉鹽溶解於水及冰中，藉由添加3N HCl溶液將pH調節至1。收集沈澱且在真空下乾燥，得到呈白色固體之標題化合物I-50 (75 mg，0.21 mmol)。產率49%。1 H NMR (400 MHz, DMSOd6 ) δ 3.55 (s, 2H), 4.57 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.27 (m, 4H), 7.84 (m, 1H), 7.92 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 8.17 (d,J = 3.7 Hz, 1H), 11.73 (brs, 1H), 12.49 (brs, 1H)；13 C NMR (100 MHz, DMSOd6 ) δ 41.0, 44.3, 81.6, 117.8, 126.3, 128.7, 129.1, 129.1, 129.3, 130.9, 134.0, 135.5, 138.8, 141.1, 154.3, 161.7, 161.9, 173.0；HPLC：95.2%。實例 77 ：製備化合物 I-51
Figure 02_image347
向中間物4b.2 (211.6 mg，1 mmol)於DMSO (5 mL)中之溶液中添加DIPEA且在室溫下繼續攪拌10分鐘。隨後添加化合物1b.3於DMSO中之溶液。在90℃下繼續攪拌16h。收集粗產物，乾燥且藉由急驟層析純化，用DCM/MeOH (針對產物使用6%)溶離。用EtOAc濕磨之後獲得呈黃色固體之標題化合物I-51 (25 mg，0.06 mmol)。產率7%。1 H NMR (400 MHz, DMSOd6 ) δ 4.68 (d,J = 5.7 Hz, 2H), 7.27 (t,J = 4.1 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 7.7 Hz, 2H), 7.9 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 8.0 (d,J = 7.7 Hz, 2H), 8.18 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 12,1 (brs, 1H)；13 C NMR (100 MHz, DMSOd6 ) δ 44.2, 53.9, 81.7, 117.8, 123.6, 127.4, 127.4, 128.7, 129.3, 130.9, 134.0, 141.0, 142.2, 154.5, 155.7, 161.6, 162.1；HPLC：96.6 %。生物活性 生物實例 1 ： 測定 ACMSD1 抑制
作為ACMSD1抑制劑之化合物1至36之活性係藉由在分光光度活體外分析中量測3OH-鄰胺基苯甲酸成為產物(亦即ACMS)之轉化率來測定。
在25℃下培育由3-羥基鄰胺基苯甲酸(3OH-HA)、3-羥基鄰胺基苯甲酸、3,4-二加氧酶(HAO及表現重組酶之大腸桿菌BL21 (DE3)細胞之經滲析粗萃取物組成的預分析混合物，同時歸因於ACMS由3OH-HA形成而監測在360 nm下之吸光度增加。在約2 min內完成反應之後，添加等分試樣之ACMSD1溶液(自過度表現重組酶之甲醇酵母(Pichia Pastoris )製備及純化)，且以15秒的間隔追蹤360 nm處之吸光度降低。藉由改變自2至20 μM之3OH-HA濃度來研究ACMS濃度對酶活性之作用。藉由使用Lineweaver-Burk曲線自初始速度資料計算動力學參數。
由ACMSD1引起之吸光度降低速率係藉由自上述吸光度減去不具有ACMSD之對照反應混合物之吸光度來計算。一個ACMSD活性單位經指示為在25℃下每分鐘轉化1 mmol ACMS之酶的量。ACMSD1活性不存在或降低(例如藉由使用ACMSD抑制劑)導致緩慢的ACMS自發性降解(亦即環化形成喹啉酸)。
在下表1中之化合物存在下，在10μM之HAA濃度下測定酶活性。在約5 μM及10μM之濃度下測試化合物且計算展示高於50%之抑制活性之化合物的IC50 。結果展示於表1中。在表1中，A＜0.1 μM；B為0.1至1 μM；C為1至10 μM；且D＞10 μM。表 1 ：
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生物實例 2 ： HEK293T 細胞中之 ACMSD-1 調節之測定
將HEK293T細胞(ATCC)接種在六孔培養盤中且使用Fugene HD轉染以短暫表現ACMSD。在轉染後24小時，利用不同濃度之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽將細胞刺激48小時至72小時，且接著溶解，以藉由在分光光度活體外分析中量測3OH-鄰胺基苯甲酸成為產物(亦即α-胺基-β-羧基己二烯二酸酯-ε-半醛，ACMS)之轉化率來量測ACMSD活性。藉由布拉福分析偵測細胞溶解物中之全蛋白質含量之量。此值用於獲得所有樣本中所標準化之酶之特異性活性(mU/ml或ΔE/Δt/mg總蛋白質)。
已知ACMSD-1酶在肝臟、腎臟及大腦中表現；因此測試此等細胞類型之可用細胞株以測定ACMSD之表現量。吾等判定ACMSD-1是否並未表現於來自肝臟及腎臟之經轉型細胞株中，諸如HepG2、HEK293T、Hep3B等。進行ACMSD轉染以在諸如COS-7、HEK293T及HepG2之不同細胞背景中表現酶。證明HEK293T細胞背景為最佳系統，其中最高蛋白質產生允許穩定量測ACMSD1酶活性。此可能歸因於在HEK293T中觀測到之較佳轉染功效。
在測定了最佳刺激時間及轉染方案的情況下，用不同濃度之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(約50 nM至約5 uM)刺激細胞。生物實例 3 ： 用本發明化合物處理之人類初級肝細胞中之 NAD+ 含量之測定
在用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽處理之人類初級肝細胞中測定NAD+ 濃度或含量。媒劑(NT)用作對照。
進行至少三個實驗，在接種48小時之後用不同濃度之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(0.5 μM及5 μM)處理初級肝細胞。每24小時替換化合物，且隨後直接採集細胞並用ACN/H2 O (比率5:1)溶解。LCMS/MS用於偵測及量測NAD+ 濃度/含量。生物實例 4 ： 用本發明化合物處理之人類初級肝細胞中之 NAD+ 含量之測定
在用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及MEHP (已知ACMSD抑制劑)處理之人類初級肝細胞中測定NAD+ 濃度或含量。MEHP用作對照。
進行至少三個實驗，在接種48小時之後用不同濃度之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(0.5 μM、5 μM及50 μM)處理初級肝細胞。每24小時替換化合物，且隨後直接採集細胞並用ACN/H2 O (比率5:1)溶解。LCMS/MS用於偵測及量測NAD+ 濃度/含量。生物實例 5 ： AML-12 細胞及鼠類初級肝細胞中之 SOD2 活性之調節
量測在用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽處理之AML-12細胞及鼠類初級肝細胞中之SOD-2活性的調節。
小鼠肝細胞細胞株AML-12 (α小鼠肝12)係獲自ATCC，且在37℃下，於5% CO2 /95%空氣的潮濕氛圍下，在補充有0.005 mg/ml胰島素、0.005 mg/ml運鐵蛋白、5 ng/ml硒、40 ng/ml地塞米松(dexamethasone)及1%慶大黴素(gentamycin)之達爾伯克氏改良伊格爾培養基/營養混合物F-12 (DMEM / F-12)中生長。最初將ACMSD抑制劑於DMSO中自粉末稀釋至1 mM之儲備液濃度。此儲備液進一步用水稀釋至100 μM之濃度，其用於細胞處理。
初級肝細胞係藉由膠原酶灌注方法由8至12週齡的C57BL/6J小鼠製備。小鼠肝臟經灌注有漢克氏平衡鹽溶液(HBSS，KCl，5.4 mM；KH2 PO4 ，0.45 mM；NaCl，138 mM；NaHCO3 ，4.2 mM；Na2 HPO4 ，0.34 mM；葡萄糖，5.5 mM；HEPES，1 M；EGTA，50 mM；CaCl2 ，50 mM；pH 7.4)。隨後經由門靜脈以5 ml/min之速率洗滌肝臟。在洗滌之後，用膠原酶(0.025%)溶液灌注肝臟。藉由錐蟲藍方法評定細胞存活力。用包括10% FCS、10個單位/毫升青黴素及HEPES之DMEM培養基(Gibco)來鋪設經分離初級肝細胞以用於緩衝。將細胞維持在處於37℃、5% CO2 /95%空氣之潮濕氛圍下的培養基中。在6至8小時附著之後，用含有不同濃度之ACMSD抑制劑(亦即，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或具有相應濃度之DMSO (作為對照)的培養基替換此培養基。若未以不同方式指示，則在約24小時後採集初級肝細胞。
初級肝細胞或AML-12細胞隨後溶解於20 mM HEPES緩衝液(Gibco)中(pH 7.2)，其含有1 mM EGTA (Sigma)、210 mM甘露糖醇(Sigma)及70 mM蔗糖(AMRESCO)。總蛋白質濃度係使用布拉福分析(BioRad)測定。在ACMSD抑制劑處理之後各種時間，根據製造商說明，藉由SOD分析套組(Cayman Chemical)測定SOD-2活性。為了專門偵測SOD-2活性，將2 mM氰化鉀添加至分析中，其抑制Cu/Zn-SOD及細胞外SOD兩者，從而導致僅偵測到Mn-SOD (SOD-2)活性。在450 nm下用Victor X4多標記盤式讀取器(Perkin-Elmer)測定吸光度。結果係根據標準曲線及經量測蛋白質濃度以U/ml/mg蛋白質形式表示。
藉由量測SOD2之活性來探究抗氧化應激路徑。生物實例 6 ：鼠類初級肝細胞中之 NAD+ 含量之測定
在用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽處理之人類初級肝細胞中測定NAD+ 含量。
使用酸性萃取方法萃取NAD+ 。收集樣本且於70%冰冷過氯酸(HClO4 )中均質化。在藉由添加碳酸鉀(K2 CO3 )使不可溶蛋白質部分成集結粒之後，藉由高效液相層析(HPLC)分離樣本且藉由質譜分析法分析。呈集結粒形式之蛋白質藉由布拉福分析定量且用於標準化。
檢查初級肝細胞暴露於5 nM、10 nM及50 nM之式(I)之ACMSD抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽24小時後在細胞內NAD+ 含量方面之顯著及劑量依賴性增加。生物實例 7 ： 用本發明化合物處理之 AML-12 細胞、 Hepa-1.6 細胞及初級鼠類肝細胞中之 SIRT1- 調節之基因的 RT-qPCR 分析
在AML-12細胞、Hepa-1.6細胞及經式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽處理之初級鼠類肝細胞中分析ACMSD之基因表現及已知藉由SIRT1 (嚴格為NAD+ 依賴之酶) (諸如Pgc1a 、Sod1、Sod2 (MnSOD))調節之基因。
細胞(AML-12、Hepa-1.6、HEK-293、初級人類及鼠類肝細胞)係用不同濃度之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽處理。根據製造商說明，使用TRIzol (Invitrogen)自細胞提取總RNA。用DNase處理RNA，且將2 μg RNA用於逆轉錄(RT)。將50×稀釋之cDNA用於RT-定量PCR (RT-qPCR)反應。使用Light-Cycler系統(Roche Applied Science)及具有所指示引子之qPCR Supermix (QIAGEN)執行RT-qPCR反應。將至少三個技術重複序列之平均值用於各生物資料點。
已知基因之mRNA表現量之劑量依賴型增加藉由SIRT1 (嚴格為NAD+ 依賴性的酶) (諸如Pgc1a 、Sod2 (MnSOD)而非Sod1 (Cu-Zn SOD))調節。將初級小鼠肝細胞用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(5 nM至500 nM範圍)處理24小時且觀測Pgc1a 及Sod2 (MnSOD)之表現量及mRNA含量之變化。mRNA表現之變化與SIRT1活化相容，隨後藉由抑制ACMSD1活性來誘導NAD+ 含量。生物實例 8 ： MDCK 細胞中之 凋亡蛋白酶 3/7 活性之調節
進行活體外研究以測定MDCK細胞中式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽對急性腎損傷之作用。
在基礎培養基，即具有胎牛血清(FBS)之ATCC調配之伊格爾氏最低必需培養基(目錄號30-2003)中培養MDCK細胞(MDCK (NBL-2) ATCC® CCL-34™)，達到10%之最終濃度。將10,000個細胞鋪設至96孔中且在細胞鋪設之後24小時，用補充有1% FBS之新鮮培養基改變培養基。接著使用順鉑(50µM，16小時)誘發細胞損傷。不同濃度(約1µM至約125µM)之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(於1% DMSO中)係與順鉑組合添加或在添加順鉑之前1小時添加。
根據標準程序，使用Victor V盤式讀取器上之發光信號讀數測定凋亡蛋白酶3/7活性(Promega)。各實驗/條件一式三份地進行。
由於凋亡蛋白酶活性為0%，凋亡蛋白酶活性經分析為標準化至單獨的順鉑(100%)及經媒劑處理之細胞的百分比效應。藉由GraphPad軟體分析資料。使用單向方差分析(鄧尼特氏多重比較測試)來進行統計分析。
用不同濃度之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽處理MDCK細胞。生物實例 9 ：細胞毒性及 hERG 篩選
細胞毒性：將20000個HePG2及AML-12細胞接種於96孔盤(Viewplate PerkinElmer)中。在含有恆定1% DMSO之培養基中使用HP D300數位分配器進行式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之劑量反應，其範圍為10 nM至300 μM。在37℃下刺激細胞4小時；使用清液層進行LDH釋放(Cytotox-one, Promega)作為壞死之量度，而細胞溶解以偵測ATP含量以用於根據製造商說明測定細胞存活力(Celltiter-glo, Promega)。
使用含有來自經hERG鉀通道及高親和力紅色螢光hERG通道配位體(示蹤劑)穩定轉染之中國倉鼠卵巢細胞之膜製劑的預測子hERG分析套組(Invitrogen)來測定式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之hERG通道親和力結合。結合至hERG通道蛋白(競爭者)之化合物係藉由其置換導致較低螢光偏振之示蹤劑之能力鑑別。各孔中之DMSO之最終濃度維持在1%下。根據製造商方案(Invitrogen)進行分析。生物實例 10 ： C57BL/6J 及 KKK-Ay 小鼠中之抗糖尿病效果
對雄性C57BL/6J及KK-Ay小鼠進行葡萄糖耐受性測試以測定式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽對葡萄糖及胰島素含量之影響。
6至7週齡之雄性C57BL/6J及KK-Ay小鼠係例如分別獲自Charles River Laboratories France及CLEA Japan。自8週齡開始給小鼠餵食常規食物(CD-Harlan 2018)、高脂膳(HFD-Harlan 06414)。式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與180 mg kg-1 食物下之HFD混合。基於其每日攝食量，此產生約15 mg kg-1 體重之日劑量。在採集血液及組織用於RNA分離、脂質量測及組織學之前將小鼠禁食4小時。用Oxymax設備(Columbus Instruments)量測氧氣消耗。執行組織學分析及穿透式電子顯微鏡術。
在禁食隔夜之動物中進行口服葡萄糖耐受性測試。藉由管飼以2 g/kg之劑量投與葡萄糖。在禁食4小時之動物中進行腹膜內胰島素耐受性測試。以0.75 U/kg體重之劑量注射胰島素。用Maxi套組血糖儀4 (Bayer Diagnostic)或葡萄糖RTU (bioMerieux Inc.)定量葡萄糖且藉由ELISA (Cristal Chem Inc.)量測血漿胰島素濃度。藉由ANOVA或史都登氏試驗(Student's t-test)測定統計學差異。生物實例 11 ： 在具有 LepR 突變之 db/db 小鼠中之抗糖尿病及抗肥胖效果
在遺傳性肥胖之Leprdb/J (db/db)小鼠中進行式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之抗糖尿病效果的研究。
根據FELASA-方案，將動物飼養且圈養在溫度及濕度受控環境中。自三週齡開始，向小鼠餵食高脂肪飲食(HFD) (Harlan 06414)。大部分藥理學研究在患糖尿病的八週齡db/db及野生型(wt)參考中開始。 亞慢性干預
在黑暗期發病(6 PM)之前，將db/db小鼠每天一次用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽處理，持續14天，介於5至6 PM之間。在第一次給藥之前及在最後一次給藥之後18±2小時收集使小鼠禁食4小時之後的血液樣本。測定各血液樣本之葡萄糖濃度。 急性干預葡萄糖
在光亮期發病(6 AM)之後，收集6至8 AM之間的隨機餵養之db/db小鼠中之初始血液樣本，隨後投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，飲食獲取受限，且在處理後4小時收集第二血液樣本。其後，對小鼠進行口服葡萄糖耐受性測試(OGTT1：1 g葡萄糖/kg體重)且在各葡萄糖攻擊之後0.5、1、2、3及4小時測定血糖濃度。 正常血糖 - 高胰島素血鉗制分析
db/db小鼠在氯胺酮/甲苯噻嗪麻醉下接受永久性頸靜脈導管。隨後(在6 AM之後)，食物獲取受限，持續六至七天。將清醒的小鼠置放於過大尺寸之大鼠阻擋器中且藉由升溫墊來升溫。隨後將導管末端連接至CMA402泵(Axel Semrau, Sprockhoevel, Germany)中之注射器。在110分鐘預致敏連續[3-3 H]葡萄糖輸注(1.85 kBq/min)之後，收集血液樣本來測定血漿胰島素、葡萄糖及[3-3 H]葡萄糖濃度且計算基礎內源性葡萄糖出現率。小鼠隨後經由管飼接受媒劑或式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
隨後，以含有胰島素(36 pmol/kg*min-1 ；HumulinR, Lilly, USA)之[3-3 H]葡萄糖輸注(3.7 kBq/min)開始葡萄糖-1鉗制，引起血漿胰島素濃度之適度淨增加。每10分鐘量測血糖濃度且藉由調節20%葡萄糖輸注之速率(GIR)來確立目標血糖。在120分鐘，經靜脈內給與2-去氧-D-[1-14 C]葡萄糖(370 kBq)。在30、60、90、100、110、120、122、125、130及140分鐘收集血液樣本。接著處死小鼠(亦即經由靜脈內氯胺酮/甲苯噻嗪過量)。收集腓腸肌及附睾脂肪組織，立即在液氮中急凍，且儲存在-80℃下。自組織提取2-[14 C]去氧葡萄糖-6-磷酸鹽，且計算葡萄糖吸收速率(Rg)。
在[3 H2 O]蒸發之後，在去蛋白化血漿中測定血漿[3 H]-及[14 C]-放射性。在基礎條件下且在葡萄糖鉗制60至90及90至120分鐘之間的葡萄糖通量估計如下：全身葡萄糖消失速率(Rd) = [3-3 H]GIR (dpm/min)/血漿[3-3 H]葡萄糖特異性活性(dpm/min*mol)；基礎內Ra=[3-3 H]GIR (dpm/min)/血漿[3-3 H]葡萄糖特異性活性(dpm/min*mol)；葡萄糖-鉗制內Ra = GIR-Rd。Ultima-Gold閃爍雞尾酒式混合物、放射性同位素及Tri-Carb2910TR係獲自Perkin Elmer (Germany)。 來自血液、血漿、尿液之分析
自側尾靜脈收集血液樣本。用血糖儀(Contour, Bayer Vital, Germany)量測血糖，用色度葡萄糖LabAssay (Wako, Germany)量測尿液及血漿葡萄糖且用A1cNow+ (Bayer Vital)或Clover分析儀(Inopia, South Korea)量測HbA1c。 疾病發作及存活之分析
疾病發作經定義為在逐步損失出現之前的個體峰值體重之最後一天。疾病階段定義如下：疾病早期經定義為直至峰值體重損失10%為止的峰值體重之間的持續時間。疾病晚期定義為直至疾病末期為止峰值體重損失10%之間的持續時間。疾病末期經定義為在三個連續試驗中動物以其一側置放時在30秒內不能再自我調整之天數。在疾病末期將動物安樂死。 身體組成量測
每週評定體重，持續至少13週。解剖棕色脂肪組織(BAT)及性腺白色脂肪組織(WAT)且在指定年齡稱重。WAT及BMD (骨礦物質密度)之總瘦肉量%係藉由DEXA (PIXImus DEXA；GE)測定。 間接熱量測定、攝食量及活性
最初稱量動物且使其適應測試籠。使用Oxymax全面實驗室動物監測系統(CLAMS) (Columbus Instruments)每20 min量測體積氧(VO2 )及體積二氧化碳產生(VCO2 )且報導為按體重標準化之每小時平均VO2 (mL/h/kg) 使用CLAMS機器，同時量測藉由紅外線光束中斷進行之活動計數及攝食量。更具體言之，藉由自實驗開始時之起始重量扣除實驗結束時之粉末狀食物糰粒重量來量測攝食量。為了補充此實驗且為了控制可影響餵食行為之新穎環境，吾人亦執行更「手動」實驗，其中每日同時將固定重量的食物糰粒置放於固持小鼠之乾淨飼養籠中。次日，記錄剩餘糰粒之重量且自起始重量扣除該重量。此實驗直接進行14天。亦每日記錄各小鼠之體重。各基因型之結果與自CLAMS獲取之結果類似。 統計分析 .
考慮到在統計學上有意義地，1-β大於0.9，吾人憑經驗評估來自先期研究之適當群組編號。進行單向或雙向方差分析(Bonferroni事後檢驗)或t檢驗。生物實例 12 ： 對小鼠中之非酒精性脂肪肝病 (NAFLD) 及非酒精性脂肪變性肝炎 (NASH) 的作用
進行研究以測定在餵食高脂及高蔗糖飲食之雄性C57BL/6J中之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽對非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)之作用。
將雄性C57BL/6J小鼠(The Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine, USA)在21℃至23℃下圈養在14小時亮10小時暗循環且在整個實驗期間隨意獲取水。向6週齡的小鼠餵養具有源自脂肪之44.6%千卡(其中飽和脂肪酸61%)及源自碳水化合物之40.6%千卡之「西方」HF-HSD (主要為340 g/kg蔗糖飲食) (TD.08811, 45%千卡脂肪飲食，Harlan Laboratories Inc., Madison, Wisconsin, USA)或正常飲食(NCD)作為對照(V1534-000 ssniff R/M-H, ssniff Spezialdiäten GmbH, Soest, Germany)。隨後將動物用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或對照物處理4、12或20週(在每個時間點每組n=8)，其後將其處死。
每週在同一天監測體重及攝食量。在用戊巴比妥鈉(pentobarbital) (腹膜內注射，50 mg/kg體重)鎮靜之後，藉由雙能量X射線吸光測定法(DEXA) (PIXImus densitometer, Lunar Corp., Madison, Wisconsin, USA)分析總脂肪量。在禁食6小時之小鼠中進行腹膜內葡萄糖耐受性測試(IPGTT)。緊接在葡萄糖投與(1 g葡萄糖/kg體重)之後(時間點0 min)及15、30、60、90及150 min利用Bayer Contour血糖儀量測尾靜脈葡萄糖含量。胰島素抗性係使用胰島素抗性(HOMA-IR)指數之內穩定模型計算：(空腹胰島素(ng/mL) ×空腹葡萄糖(mg/dL))/405。 處死
在禁食6小時期之後，將小鼠用戊巴比妥鈉(腹膜內注射，50 mg/kg體重)麻醉且藉由經心臟穿刺血液取樣處死。藉由將肝素化針筒中所收集之血液離心(在4℃下，6000 rpm，持續5 min)獲得血漿。將組織在液氮中急凍或與血漿一起儲存在-80℃下，直至進一步進行生物化學及分子分析或保藏以供組織學分析。 組織學分析
肝臟樣本常規地固定在緩衝福馬林(4%)中且包埋於石蠟中。用H&E及天狼星紅(picrosirius red)將連續4 mm厚切片染色以評定纖維化。用油紅O將冷凍的肝臟切片染色以評定脂質積聚。所有肝活檢體係由肝病理學專家在對飲食條件或手術干預不知情的情況下分析。根據NASH-臨床研究網路標準對脂肪變性、活性及纖維化進行半定量評分。脂肪變性量(含有脂肪滴之肝細胞之百分比)經評分為0 (＜5%)、1 (5-33%)、2 (＞33-66%)及3 (＞66%)。肝細胞膨大分經類為0 (無)、1 (極少)或2 (許多細胞/顯著膨大)。小葉炎症之病灶評分為0 (無病灶)、1 (每200×視野＜2個病灶)、2 (每200×視野2至4個病灶)及3 (每200×視野＞4個病灶)。纖維化經評分為階段F0 (無纖維化)、階段F1a (輕度、區域3、竇周纖維化)、階段F1b (中度、區域3、竇周纖維化)、階段F1c (門靜脈/門靜脈周纖維化)、階段F2 (竇周及門靜脈/門靜脈周纖維化)、階段F3 (橋連纖維化)及階段F4 (肝硬化)。NASH之診斷係基於可接受之組織學標準。疾病嚴重程度係使用NAS (NAFLD活性評分)評定為脂肪變性、肝細胞膨大及小葉發炎之評分的未加權總和。纖維化百分比係藉由使用Aperio系統在視覺控制下調節纖維化偵測之臨限值之後自數位化經天狼星紅染色之切片之形態測定來定量。結果表示為膠原蛋白成比例區域。生物實例 13 ： 對甲硫胺酸及膽鹼缺乏小鼠中之非酒精性脂肪肝病 (NAFLD) 及非酒精性脂肪變性肝炎 (NASH) 之作用
進行研究以測定式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽對餵食甲硫胺酸及膽鹼缺乏飲食之雄性野生型小鼠中之非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)的作用。
使用以12小時光/暗循環圈養、自由獲取食物及水之野生型小鼠。分析每個時間點至少5隻動物。所有實驗重複至少三次。對於飲食治療，向重量為25 g之8至12週齡雄性小鼠餵食甲硫胺酸及膽鹼缺乏飲食(MCD誘發NASH)或標準飼料(作為對照)。如上文實例55中針對餵食高脂及高蔗糖飲食之小鼠之說明，進行NAFLD及NASH之動物實驗及評估。生物實例 14 ： 對高膽固醇餵食型 LDL-R 基因剔除小鼠中之動脈粥樣硬化的作用
進行研究以測定式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽對高膽固醇餵養型LDL-R基因剔除小鼠中之動脈粥樣硬化的作用。
LDL-R基因剔除(KO)小鼠與C57BL/6J品系回交十代，產生同源C57BL/6J動物。所使用之對照在所有實驗中為同胎仔畜。用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或對照處理動物。將小鼠在開始致動脈粥樣硬化飲食(TD94059；Harlan)後12週處死，其後用PBS灌注心臟及主動脈且隨後固定(Shandon Formal Fixx, Thermo Scientific)。動脈粥樣硬化係藉由主動脈根部之油紅O染色評定且用MetaMorph軟體定量。用COBAS C111 (Roche)中之適當套組量測生物化學參數。對於活體內脂多醣(LPS)研究，經腹膜內向小鼠注射100 mg LPS，且血液取自尾靜脈。用小鼠TNFα ELISA Ready-SET-Go! (eBioscience)分析來定量TNFα含量。用Advia2120 (Siemens Healthcare Diagnostics)測定血球計數。
使用史都登氏試驗計算統計顯著性。在多重測試(亦即，比較超過兩組)之情況下，此測試之前為ANOVA測試。P＜0.05視為統計學上顯著的。結果表示平均值±SEM。生物實例 15 ： 對 Sco2KO/KI 小鼠中之遺傳性粒線體疾病之作用
進行研究以測定式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽對Sco2KO/KI 小鼠中之遺傳性粒線體疾病之作用。
抗COI、抗COX5a、抗Ndufa9、抗SDH-HA及抗核心2來自Invitrogen；抗GAPDH來自Millipore；抗FoxO1及抗乙醯化FoxO1分別來自Signaling及Santa Cruz。抗小鼠二級抗體來自Amersham。化學品來自Sigma。寡核苷酸來自PRIMM, Italy。
將式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽溶解於水中且以50 mg/Kg/天之適當濃度添加至標準粉末飲食(Mucedola, Italy)中。含有式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或媒劑之糰粒藉由人工復原且在需要時保持冷凍在-20℃下。每三天改變飲食供應，且每次僅解凍所需量且每月任意投與。將Sco2KO/KI 小鼠維持在溫度及濕度受控之動物護理設施中，其處於12小時光/暗循環且自由獲取水及食物。藉由頸椎脫位術處死動物。形態分析
對於組織化學分析，將組織冷凍於氮液預冷之異戊烷中。將8 mm厚切片之系列染色用於COX及SDH。 對 MRC 複合物之生物化學分析
將儲存於液氮中之四頭肌樣本在10 mM磷酸鹽緩衝液(pH 7.4)中均質化，且如所描述來量測cI、cII、cIII及cIV以及CS之分光光度活性。應注意，在所有圖中，為了觀測清楚起見，將cII之活性乘以10。 NAD+ 測定
分別使用酸性及鹼性萃取方法萃取NAD+ 。使用如先前所描述之質譜分析來分析組織NAD+ 。生物實例 16 ：對基因清除小鼠中之遺傳性粒線體疾病之作用
進行研究以測定式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽對基因清除小鼠之遺傳性粒線體疾病之作用。
基因清除小鼠模型係在C57BL/6同源背景下產生且先前已經表徵(Tyynismaa等人，2005)；WT小鼠係來自同一同源小鼠品系C57BL/6J之同胎仔畜。向基因清除及WT雄性小鼠投與飲食(CD)或式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其在適當濃度下與CD摻合。食物糰粒係藉由將式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽混合至如針對實例58中之Sco2KO/KI 小鼠所描述之粉末狀食品中以人工方式製備並儲存在-20℃下。在12小時暗/光循環下將小鼠圈養在標準動物設施中。其任意獲取食物及水。預表現組由12個基因清除小鼠及12個WT小鼠組成，且後表現組由24個基因清除小鼠及24個WT小鼠組成，其接受式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或CD飲食。在干預期間，定期監測小鼠之體重、食物消耗及身體忍耐力。其運動能力係藉由在飲食開始及結束時進行跑步機運動測試(Exer-6M跑步機，Columbus Instruments)量測兩次。運動測試方案由7 m/s之初始跑步速度組成，該初始跑步速度每2 min增加2 m/s，且繼續增加直至動物在部位受刺激的情況下不能奔跑或反覆地自履帶跌落為止。
氧氣消耗及二氧化碳產生以及自發移動及餵食活動係藉由Oxymax Lab Animal Monitoring System (CLAMS；Columbus Instruments, OH, USA)記錄。將小鼠保持在CLAMS腔室內部之獨立籠中3天；第一天及夜晚為非記錄調整時段，接著在熱中性(+30℃)下進行24小時記錄。使用O2 消耗及CO2 產生之結果來計算呼吸交換率且分別由當天之光亮(非活動)週期及黑暗(活動)週期分析。 形態分析
組織切片係由四頭肌、肝臟及BAT製備。樣本係用OCT化合物包埋培養基(Tissue-Tek)包埋且在液氮中之2-甲基丁烷中急凍。同時分析來自四頭肌之冷凍切片(12 lm)之原位組織化學COX及丁二酸去氫酶(SDH)活性。計算來自四頭肌切片、COX陰性及COX陰性加SDH陽性及正常纖維之活性。對來自各小鼠樣本之大致2000個纖維計數。用Image J軟體量測來自四頭肌中之氧化與非氧化纖維之COX組織化學活性之強度。將來自肝臟及BAT之冷凍切片(8 μm)用油紅O染色。對於塑膠包埋，將四頭肌、肝臟及BAT樣本固定於2.5%戊二醛中，用1%四氧化鋨處理，在乙醇中脫水且包埋於環氧樹脂中。將半薄(1 μm)切片用甲基藍(0.5% w/v)及硼酸(1% w/v)染色。藉由檢驗光學顯微鏡切片選擇用於超微結構分析之受關注區域。對於穿透式電子顯微鏡法，將超薄(60 nm至90 nm)切片切成柵格且用醋酸鈾醯及檸檬酸鉛染色，並用穿透式電子顯微鏡術檢視。自電子顯微圖，利用垂直於板狀突起置放之1 μm「粒線體內量測棒」來測定BAT及肌肉中之板狀突起含量。亦分析骨胳肌樣本之檸檬酸合成酶活性。生物實例 17 ：對腎病之作用
進行研究以測定式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽對C57BL/6J WT小鼠之腎病之作用。(Wei, Q.等人， 「Mouse model of ischemic acute kidney injury ： technical notes and tricks 」 American Journal of Physiology-Renal Physiology, 303(11), F1487-F1494)
C57BL/6J WT小鼠係購自Charles-River。向所有小鼠餵食標準商業飲食，同時將其在相對濕度為50±5%之20℃至22℃之環境溫度下，在12/12小時光-暗循環下圈養在無特異性病原體設施中。實驗小鼠為8週齡且分成四組：(1)對照(n=5)；(2)順鉑(20 mg/kg；Sigma Chemical, St Louis, MO；n = 5)；(3)式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及順鉑(n=5)；及(4)單獨的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(40 mg/kg；n = 5)。根據所公佈方法選擇用於腎毒性之順鉑治療之劑量及時間。式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係一天一次經口投與，持續4天。在第一次投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之後12小時注射順鉑一次。在單次順鉑注射之後72小時處死小鼠。用於腎功能性標記及促炎性細胞介素之分析
對於腎功能分析，分離血清且儲存在-80℃下直至使用。根據製造商說明，使用分析套組(BioVision, Milpitas, CA)量測血清肌酐及BUN含量。另外，根據製造商說明，藉由ELISA (Quantikine試劑盒；R&D Systems, Minneapolis, MN)來定量來自血清之促炎性細胞介素TNF-α、IL-1b及IL-6或來自腎臟組織之勻漿。為了量測細胞激素，在含有0.05% Tween-20之磷酸鹽緩衝生理食鹽水中均質化腎臟組織。使用含有300 mg總蛋白質之等分試樣。使用代謝籠來收集尿液以分析尿液細胞介素之含量。各組之樣本尺寸為五。 對腎病之作用之替代研究
可替代地，在開始實驗之前，將C57BL/6J WT小鼠編號且使其適應環境達5至7天之時段。(Wei, Q.等人，「Mouse model of ischemic acute kidney injury ： technical notes and tricks 」 American Journal of Physiology-Renal Physiology, 303(11), F1487-F1494) 小鼠基於其體重隨機分成不同處理組。使不同組保持Harlan飲食2916。隨後，雙側局部缺血腎損傷之前使小鼠保持各別飲食10天。在隨機分組時進行一次體重量測且在第7天進行一次體重量測。在第7天對食物消耗評估一次。在第9天在輕度異氟醚麻醉下藉由眼眶後穿刺收集血液且用於分析基礎血尿素氮含量(BUN)。
將小鼠用氯胺酮(80 mg/kg i.p.)及/或甲苯噻嗪(10 mg/kg，i.p.)麻醉且仰臥式置放於手術台上。兩個腎臟經由側腹切口暴露且使用血管鉗夾使腎蒂閉合25分鐘。隨後移除鉗夾且縫合手術部位。在傷口閉合之後以腹膜內投與1 ml生理食鹽水以防止脫水。除不應用咬合鉗夾以外，使假手術組經受類似手術程序。監測動物直至自麻醉恢復且返回至其飼養籠。每天觀測動物之一般臨床徵兆及症狀及死亡率。
終止前一天，將動物獨立地圈養於代謝籠中12h且收集尿液以用於評估尿素、肌酐、鈉及鉀。
在第12天、在第14天及第16天，亦藉由後眼眶穿刺在輕度異氟醚麻醉下收集血液，且將血漿用於分析血尿素氮含量(BUN)及血清肌酐。隨後藉由吸入CO2 使動物安樂死且收集器官。一個腎臟固定於10%中性緩衝福馬林中且另一個在液氮中急凍，儲存在-80℃下且用於評估脂質過氧化、GSH、KIM1、MPO、NGAL及SOD含量。 組織學分析及嗜中性球計數
將小鼠腎固定於4%甲醛中且包埋於石蠟中。將5-mm厚切片在二甲苯中脫蠟且經由分級濃度之乙醇復水。使用標準方案進行H&E及PAS染色。使用具有DP分析儀軟體(DP70-BSW, Tokyo, Japan)之光學顯微鏡(IX71, Olympus, Tokyo, Japan)收集影像並分析。在光學顯微鏡下檢查經PAS染色之腎臟切片中之小管損傷且基於皮質小管壞死之百分比進行評分：0 = 正常，1 = 1-10，2 = 11-25，3 = 26-45，4 = 46-75及5 = 76-100%。以盲檢方式對載玻片進行評分，且結果為10個代表性視野/組之平均值±標準偏差。使用呈現近端小管刷狀緣之損失及鑄塑形成的小管壞死之嚴重程度標準對樣本進行分類。各組之樣本尺寸為10。藉由對每個高倍視野(×400)嗜中性球之數目計數，對PAS染色組織定量地評估嗜中性球浸潤。在用於每一載波片的外部髓質之外紋中對至少10個視野進行計數。
所有值均表示為平均值±標準偏差。使用單向方差分析計算所有分析之結果之統計顯著性且P值＜0.05視為統計學上顯著的。生物實例 18 ：對局部缺血 / 再灌注誘發之急性腎損傷之作用
進行研究以測定式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽對CD-1 (ICR)小鼠中之局部缺血/再灌注誘發(I/R誘發)之急性腎損傷的作用。
CD-1 (ICR)小鼠係購自Charles River Laboratory (Wilmington, MA)。將小鼠圈養在具有12:12小時光-暗循環之溫度及濕度受控環境中，且使其自由使用標準嚙齒動物食物(TekLad, Madison, WI)及自來水。
對小鼠進行中線背部切口，且用微動脈瘤鉗夾將兩個腎蒂鉗制45 min (00396-01；Fine Science Tools, Foster City, CA)。在移除鉗夾之後，檢驗腎以便恢復血流。使動物恢復，且在再灌注之後48小時將其處死。藉由每天一次經口管飼，用100 mg/kg式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽處理小鼠。CD-1小鼠分成四組：(1)具有假損傷之幼齡小鼠(n=4) (6至7週齡)；(2)具有I/R損傷之幼齡小鼠(n=8)；(3)具有假損傷之成年小鼠(n=4) (20至24週齡)；及(4)具有I/R損傷之成年小鼠(n=11)。將另外27隻成年小鼠(20至24週齡)隨機分成兩組：13隻小鼠接受式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，且另14隻小鼠接受媒劑作為對照。
使用QuantiChrom肌酐分析套組(DICT-500, BioAssay Systems, Hayward, CA)量測血清肌酐。使用Infinity尿素(氮)液體穩定試劑(TR12421；ThermoTrace, Victoria, AU)記錄BUN量測值。 評估腎組織
腎臟固定於4%多聚甲醛中，嵌入於石蠟中且用蘇木精(hematoxylin)及曙紅(eosin) (4 mm厚)染色。基於具有壞死、擴張或細胞腫脹之小管的百分比，按0至4之等級對小管損傷評分：0，小於5%；1，5-25%；2，25-50%；3，50-75%；及4，超過75%。由病理學家以盲檢方式評估皮質及外部髓質中之所有高倍視野(×400)。
所有值均表示為平均值±標準誤差。使用GraphPad稜鏡4.00 (San Diego, CA)進行統計分析，其中針對兩組資料進行非配對史都登氏試驗且針對多組進行利用Bonferroni事後檢驗之方差分析。P＜0.05視為顯著的。生物實例 19 ：對順鉑誘發之急性腎損傷之作用
進行研究以測定式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽對C57BL6小鼠中之順鉑誘發之急性腎損傷的作用。
C57BL6小鼠係購自Charles River Laboratory (Wilmington, MA)。將小鼠圈養在具有12:12小時光-暗循環之溫度及濕度受控環境中，且使其自由使用標準嚙齒動物食物(TekLad, Madison, WI)及自來水。
對小鼠進行中線背部切口，且用微動脈瘤鉗夾將兩個腎蒂鉗制45 min (00396-01；Fine Science Tools, Foster City, CA)。以20 mg/kg體重經腹膜內注射順鉑。使動物恢復，且在順鉑注射後48、72及96小時將其處死。藉由每天一次經口管飼用100 mg/kg式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽處理小鼠。C57BL6小鼠分成四組：(1)具有假損傷之幼齡小鼠(n=4) (6至7週齡)；(2)具有順鉑損傷之幼齡小鼠(n=8)；(3)具有假損傷之成年小鼠(n=4) (20至24週齡)；及(4)具有順鉑損傷之成年小鼠(n=11)。將另外27隻成年小鼠(20至24週齡)隨機分成兩組：13隻小鼠接受式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，且另14隻小鼠接受媒劑作為對照。
使用QuantiChrom肌酐分析套組(DICT-500, BioAssay Systems, Hayward, CA)量測血清肌酐。使用Infinity尿素(氮)液體穩定試劑(TR12421；ThermoTrace, Victoria, AU)記錄BUN量測值。 評估腎組織
腎臟固定於4%多聚甲醛中，嵌入於石蠟中且用蘇木精(hematoxylin)及曙紅(eosin) (4 mm厚)染色。基於具有壞死、擴張或細胞腫脹之小管的百分比，按0至4之等級對小管損傷評分：0，小於5%；1，5-25%；2，25-50%；3，50-75%；及4，超過75%。由病理學家以盲檢方式評估皮質及外部髓質中之所有高倍視野(×400)。
所有值均表示為平均值±標準誤差。使用GraphPad稜鏡4.00 (San Diego, CA)進行統計分析，其中針對兩組資料進行非配對史都登氏試驗且針對多組進行利用Bonferroni事後檢驗之方差分析。P＜0.05視為顯著的。生物實例 20 ：對敗血症誘發之急性腎損傷之作用
進行研究以測定式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽抗C57BL6小鼠中之敗血症誘發之急性腎損傷之作用(12至15週齡)。
C57BL6小鼠係購自Charles River Laboratory (Wilmington, MA)。將小鼠圈養在具有12:12小時光-暗循環之溫度及濕度受控環境中，且使其自由使用標準嚙齒動物食物(TekLad, Madison, WI)及自來水。藉由盲腸結紮及穿刺(CLP)誘發敗血症。CLP之程序如下；小腹刮毛，且用70%乙醇清洗，且執行1 cm剖腹術，藉此鑑別盲腸且外部化。量測自回盲腸瓣至末端之盲腸，在約50%標記處結紮，用21計量針穿刺一次(貫穿始終)並在表現後返回腹部以使糞便物擠出。隨後藉由盤片使用走絲4-0來封閉腹壁。對照動物經歷盲腸之相同剖腹術、鑑別及外部化，但未結紮或穿孔。隨後向動物皮下給予1 ml生理食鹽水及丁基原啡因至頸背中且在監測下使其在保溫毯上恢復。將動物用安比西林舒巴坦(ampicillin sulbactam)處理(250 mg/kg Q12小時IP，持續3天)且用鎮痛劑處理((丁基原啡因0.05mg/kg，持續3天)。
式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係在兩個不同時間點投與：A.在CLP(早期)之時間；及B.在CLP之後24小時經由IP注射。
在為量測主要及次要評估指標作出犧牲時收集血液及腎臟組織。
主要評估指標(在48小時)：血清肌酐。次要評估指標(在48小時)包括：巨噬細胞表型標記(IF斑)、血漿NGAL、炎症之血漿及腎臟標記(IL-6、IL-18、TNF)及腎損傷標記(KIM-1、NGAL、TIMP2及IGFBP7)。新增評估指標包括：細胞死亡(IF:磷脂結合蛋白V及碘化丙錠；凋亡蛋白酶3/7)、自體吞噬、生物合成(PGC-1α，粒線體DNA)、OXPHOS (複合物I、III IV活性)、Sirt1及Sirt3表現、AMPK (全部，P-AMPK、P-ACC及HIF-1α)。 組織學分析
將小鼠腎固定於4%甲醛中且包埋於石蠟中。將5-mm厚切片在二甲苯中脫蠟且經由分級濃度的乙醇復水。使用標準方案進行H&E及PAS染色。使用具有DP分析儀軟體(DP70-BSW, Tokyo, Japan)之光學顯微鏡(IX71, Olympus, Tokyo, Japan)收集影像並分析。在光學顯微鏡下檢查經PAS染色之腎臟切片中之小管損傷且基於皮質小管壞死之百分比進行評分：0 = 正常，1 = 1-10，2 = 11-25，3 = 26-45，4 = 46-75及5 = 76-100%。以盲檢方式對載玻片進行評分，且結果為10個代表性視野/組之平均值±標準偏差。使用呈現近端小管刷狀緣之損失及鑄塑形成的小管壞死之嚴重程度標準對樣本進行分類。各組之樣本尺寸為(在第2組、第4至9組中n=6個/組，且對於第1組，n=3，總共45個)。小管損傷評分將用於評估針對腎損傷之保護。生物實例 21 ：對 FoxO1 磷酸化含量之作用
將AML-12細胞用不同濃度之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽處理24小時。隨後將細胞溶解於含有蛋白酶及磷酸酶抑制劑之溶解緩衝液(50 mM Tris、150 mM KCl、EDTA 1 mM、NP40 1%)中，且藉由SDS-PAGE/西方墨點法分析。在5%牛奶中進行阻斷及抗體培育。所存在之各蛋白質係用其特異性抗體偵測。微管蛋白抗體係獲自Sigma Inc，FoxO1及phopho-FoxO1 (Ser256)抗體係獲自Cell Signaling。使用X射線膜，藉由增強型化學發光(Advansta, CA, USA)進行抗體偵測反應。
除非另外定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語均具有與一般熟習本發明所屬領域者通常所理解相同的含義。在本說明書中，除非上下文另外明確規定，否則單數形式亦包括複數。儘管可利用類似於或等效於本文所描述之方法及材料的方法及材料來實踐或測試本發明，但下文描述適合之方法及材料。本文中所提及之所有公開案、專利申請案、專利及其他參考文獻均特此以引用之方式併入。不承認本文中所引用之參考文獻為所主張之本發明之先前技術。倘若有衝突，將以本說明書(包括定義)為準。另外，材料、方法及實例僅為說明性的且並不意欲為限制性的。 等效物
熟習此項技術者最多使用常規實驗將認識到或能夠確定本文所描述之特定實施例及方法之許多等效物。此類等效物意欲涵蓋於本發明之範疇內。
Figure 108141950-A0101-11-0002-1

Claims (80)

  1. 一種由式(II)表示之化合物：
    Figure 03_image005
    或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中： X為H、S、SR2 、NR2 、NR2 R2' 、O、OH、ORh 、F、Br或Cl； W為N或C； (i)當W為N時，則：L為-(C(R5 )2 )m CH=CH(C(R5 )2 )p -、
    Figure 03_image019
    、-(C(R5 )2 )m Y1 (C(R5 )2 )p -、-(C(R5 )2 )m Y1 (C(R5 )2 )p -環丙基-、-(C(R5 )2 )m Y1 CH=CH-、-(C(R5 )2 )m NR3 C=(O)(C(R5 )2 )p -、-(C(R5 )2 )m 苯基(C(R5 )2 )p -、-(C(R5 )2 )m 吡啶基(C(R5 )2 )p -或-(C(R5 )2 )m 噻吩基(C(R5 )2 )p -； (ii)當W為C時，則：L為-(C(R5 )2 )m CH=CH(C(R5 )2 )p -、-(C(R5 )2 ) o -、-(C(R5 )2 )m Y1 (C(R5 )2 )p -、
    Figure 03_image011
    、-(C(R5 )2 )m Y1 CH=CH-、-(C(R5 )2 )m C=(O)(CH2 )p -、-(C(R5 )2 )m C=(O)O(C(R5 )2 )p -、-(C(R5 )2 )m C=(O)NR3 (C(R5 )2 )p -、-(C(R5 )2 )m NR3 C=(O)(C(R5 )2 )p -、-(C(R5 )2 )m 苯基(C(R5 )2 )p -、-(C(R5 )2 )m 吡啶基(C(R5 )2 )p -或-(C(R5 )2 )m 噻吩基(C(R5 )2 )p -； Y1 為O、NR4 或S(O)q ； 各Y2 獨立地為O、NH或S； R1 為不存在、C6 -C10 伸芳基、伸雜芳基或C3 -C8 伸環烷基，其中該伸雜芳基包含一個或兩個5員至7員環及1至4個選自N、O及S之雜原子，且其中該C6 -C10 伸芳基、伸雜芳基及C3 -C8 伸環烷基視情況經一至兩個Re 取代； R2 為H或C1 -C4 烷基； R2' 為H、C1 -C4 烷基或C3 -C7 環烷基；或 R2 及R2' 與其所連接之氮原子一起形成3員至7員雜環烷基環，其包含1至3個額外選自N、O及S之雜原子； R3 為H或C1 -C4 烷基； R4 為H或C1 -C4 烷基； 各R5 在每次出現時獨立地為H或C1 -C4 烷基； 各R6 在每次出現時獨立地為H或C1 -C4 烷基； R7 為H、A、B或C； A為-(C(R6 )2 )r CO2 Rx 、-Y2 (C(R6 )2 )r CO2 Rx 、-(C(R6 )2 )r 四唑、-(C(R6 )2 )r 噁二唑酮、-(C(R6 )2 )r 四唑酮、-(C(R6 )2 )r 噻二唑醇、-(C(R6 )2 )r 異噁唑-3-醇、-(C(R6 )2 )r P(O)(OH)ORx 、-(C(R6 )2 )r S(O)2 OH、-(C(R6 )2 )r C(O)NHCN或-(C(R6 )2 )r C(O)NHS(O)2 烷基，其中-(C(R6 )2 )r 四唑、-(C(R6 )2 )r 噁二唑酮、-(C(R6 )2 )r 四唑酮、-(C(R6 )2 )r 噻二唑醇、-(C(R6 )2 )r 異噁唑-3-醇視情況經C1 -C6 烷基取代， B為-(C(R6 )2 )r S(O)2 OC1 -C4 烷基、-O(C(R6 )2 )r S(O)2 OC1 -C4 烷基、-Y2 (C(R6 )2 )r C(O)NRg Rg' 、-Y2 (C(R6 )2 )r S(O)2 NRg Rg' 、-(C(R6 )2 )r C(O)NRg Rg' 、-(C(R6 )2 )r S(O)2 NRg Rg' 、-(C(R6 )2 )r C(O)NHS(O)2 NRg Rg' 、-(C(R6 )2 )r CO2 Ri 、-(C(R6 )2 )r NH2 CO2 Rx 、-(C(R6 )2 )r P(O)(ORx )2 、-O(C(R6 )2 )r P(O)(ORx )2 、-(C(R6 )2 )r S(O)2 OH、-O(C(R6 )2 )r S(O)2 OH、-(C(R6 )2 )r P(O)2 ORx 或-O(C(R6 )2 )r P(O)2 ORx ， C為-(CH2 )r CN、-(CH2 )s OH、鹵素、-(C(R6 )2 )r C6 -C10 芳基、-(C(R6 )2 )r S-C6 -C10 芳基、-(C(R6 )2 )r 雜芳基、-O(C(R6 )2 )r 雜芳基、-O(C(R6 )2 )r 雜環烷基、-O(C(R6 )2 )r OH、-ORy 、-(C(R6 )2 )r C(O)NHCN、-CH=CHCO2 Rx 或-(C(R6 )2 )r C(O)NHS(O)2 C1 -C4 烷基，其中該芳基及雜芳基經一至三個各自獨立地選自以下之取代基取代：C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素及OH，且其中該雜環烷基經一至兩個=O或=S取代； Rc 為H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素、-CN、-ORx 或-CO2 Rx ； Rd 為甲基、CF3 、CRf F2 、-(C(R6 )2 )t C6 -C10 芳基、-(C(R6 )2 )t -5員或6員雜芳基、-(C(R6 )2 )t -5員或6員環烷基、視情況經取代之C6 -C10 芳基、視情況經取代之5員或6員雜芳基或視情況經取代之5員或6員環烷基； 各Re 在每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵素、C1 -C6 鹵烷基、-NHRz 、-OH或-CN； Rf 為不存在、H或甲基； Rg 為H、C1 -C6 烷基、OH、-S(O)2 (C1 -C6 烷基)或S(O)2 N(C1 -C6 烷基)2 ； Rg' 為H、C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基、包含1至3個選自N、O及S之雜原子之4員至7員雜環烷基環、C6 -C10 芳基或包含1至3個選自N、O及S之雜原子之5員至7員雜芳基，其中該烷基視情況經一或多個獨立地選自鹵素及-OH之取代基取代，且其中該環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經一或多個獨立地選自C1 -C6 烷基、鹵素及-OH之取代基取代； Rh 為H、C1 -C4 烷基或包含1至3個選自N、O及S之雜原子之3員至7員雜環烷基環，其中該烷基視情況經一或多個各自獨立地選自以下之取代基取代：NH2 、C1 -C4 烷基胺基、C1 -C4 二烷基胺基及C(O)NH2 ；且其中該雜環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵烷基之取代基取代； Ri 為(i) -(CH2 )s OC(O)C1 -C6 烷基，其中該烷基經一或多個NH2 取代；(ii) (CH2 CH2 O)n CH2 CH2 OH；或(iii) C1 -C6 烷基，其經一或多個各自獨立地選自以下之取代基取代：OH及包含1至3個選自O、N或S之雜原子之4員至7員雜環烷基； Rj 為不存在、H、C1 -C6 烷基或-CN； 各Rx 在每次出現時獨立地為H、C1 -C6 烷基或C6 -C10 芳基； 各Ry 及Rz 獨立地為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基； 各m、p、q、r及t獨立地為0、1或2； n為0、1、2或3； s為1或2； o為0、1、2、3或4；及
    Figure 03_image369
    表示單鍵或雙鍵；及 其限制條件為 當X為O；Rf 為H；W為C；Rj 為-CN；L為-SCH2 -；R1 為伸苯基或吡啶時，則R7 不為-COOH； 當X為O；Rf 為H；W為C；Rj 為-CN；L為-SCH2 -；R1 為伸苯基或吡啶；且R7 為四唑時，則Rc 不為H； 當X為O；Rf 為H；W為C；Rj 為-CN；L為-S-C(R5 )2 或-SCH2 CH2 -；R1 不存在時，則R7 不為COOH或四唑； 當X為O；Rf 為H；W為N；Rj 不存在；Rd 為甲基、視情況經取代之5員至10員芳基、視情況經取代之5員或6員雜芳基、或視情況經取代之5員或6員環烷基；L為-SCH2 -或-OCH2 -；且R1 為伸苯基時，則R7 不為-COOH、-CH2 COOH、
    Figure 03_image024
    ；及 當X為O；Rf 為H；W為N；Rj 不存在；L為-NHCH2 -、-CH2 NH-或-NH-C(O)-；且R1 為伸苯基時，則Rd 不為苯基。
  2. 一種由式(I)表示之化合物：
    Figure 03_image003
    或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體， 其中： X為H、S、SR2 、NR2 、NR2 R2' 、O、OH、ORh 、F、Br或Cl； W為N或C； (i)當W為N時，則： L為-(C(R5 )2 )m CH=CH(C(R5 )2 )p -、
    Figure 03_image009
    、-(C(R5 )2 )m Y1 (C(R5 )2 )p -、-(C(R5 )2 )m Y1 (C(R5 )2 )p -環丙基-、-(C(R5 )2 )m Y1 CH=CH-、-(C(R5 )2 )m NR3 C=(O)(C(R5 )2 )p -、-(C(R5 )2 )m 苯基(C(R5 )2 )p -、-(C(R5 )2 )m 吡啶基(C(R5 )2 )p -或-(C(R5 )2 )m 噻吩基(C(R5 )2 )p -； (ii)當W為C時，則： L為-(C(R5 )2 )m CH=CH(C(R5 )2 )p -、-(C(R5 )2 ) o -、-(C(R5 )2 )m Y1 (C(R5 )2 )p -、
    Figure 03_image011
    、-(C(R5 )2 )m Y1 CH=CH-、-(C(R5 )2 )m C=(O)(CH2 )p -、-(C(R5 )2 )m C=(O)O(C(R5 )2 )p -、-(C(R5 )2 )m C=(O)NR3 (C(R5 )2 )p -、-(C(R5 )2 )m NR3 C=(O)(C(R5 )2 )p -、-(C(R5 )2 )m 苯基(C(R5 )2 )p -、-(C(R5 )2 )m 吡啶基(C(R5 )2 )p -或-(C(R5 )2 )m 噻吩基(C(R5 )2 )p -； Y1 為O、NR4 或S(O)q ； 各Y2 獨立地為O、NH或S； R1 不存在或為C6 -C10 伸芳基或伸雜芳基，其中該伸雜芳基包含一個或兩個5員至7員環及1至4個選自N、O及S之雜原子，且其中該C6 -C10 伸芳基或伸雜芳基視情況經一至兩個Re 取代； R2 為H或C1 -C4 烷基； R2' 為H、C1 -C4 烷基或C3 -C7 環烷基；或 R2 及R2' 與其所連接之氮原子一起形成3員至7員雜環烷基環，其包含1至3個額外選自N、O及S之雜原子； R3 為H或C1 -C4 烷基； R4 為H或C1 -C4 烷基； 各R5 在每次出現時獨立地為H或C1 -C4 烷基； 各R6 在每次出現時獨立地為H或C1 -C4 烷基； R7 為H、A、B或C； A為-(C(R6 )2 )r CO2 Rx 、-Y2 (C(R6 )2 )r CO2 Rx 、-(CH2 )r 四唑、-(CH2 )r 噁二唑酮、-(CH2 )r 四唑酮、-(CH2 )r 噻二唑醇、-(CH2 )r 異噁唑-3-醇、-(CH2 )r P(O)(OH)ORx 、-(CH2 )r S(O)2 OH、-(CH2 )r C(O)NHCN或-(CH2 )r C(O)NHS(O)2 烷基，其中-(CH2 )r 四唑、-(CH2 )r 噁二唑酮、-(CH2 )r 四唑酮、-(CH2 )r 噻二唑醇、-(CH2 )r 異噁唑-3-醇視情況經C1 -C6 烷基取代， B為-(C(R6 )2 )r S(O)2 OC1 -C4 烷基、-O(C(R6 )2 )r S(O)2 OC1 -C4 烷基、-Y2 (C(R6 )2 )r C(O)NRg Rg' 、-Y2 (C(R6 )2 )r S(O)2 NRg Rg' 、-(CH2 )r C(O)NRg Rg' 、-(CH2 )r S(O)2 NRg Rg' 、-(CH2 )r C(O)NHS(O)2 NRg Rg' 、-(C(R6 )2 )r CO2 Ri 、-(C(R6 )2 )r NH2 CO2 Rx 、-(C(R6 )2 )r P(O)(ORx )2 、-O(C(R6 )2 )r P(O)(ORx )2 、-(C(R6 )2 )r S(O)2 OH、-O(C(R6 )2 )r S(O)2 OH、-(C(R6 )2 )r P(O)2 ORx 或-O(C(R6 )2 )r P(O)2 ORx ， C為-(CH2 )r CN、-(CH2 )s OH、鹵素、-(C(R6 )2 )r C6 -C10 芳基、-(C(R6 )2 )r S-C6 -C10 芳基、-(C(R6 )2 )r 雜芳基、-O(C(R6 )2 )r 雜芳基、-O(C(R6 )2 )r 雜環烷基、-O(C(R6 )2 )r OH、-ORy 、-(C(R6 )2 )r C(O)NHCN、-CH=CHCO2 Rx 或-(C(R6 )2 )r C(O)NHS(O)2 C1 -C4 烷基，其中該芳基及雜芳基經一至三個各自獨立地選自以下之取代基取代：C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素及OH，且其中該雜環烷基經一至兩個=O或=S取代； Rc 為H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素、-CN、-ORx 或-CO2 Rx ； Rd 為甲基、CF3 、CRf F2 、-(C(R6 )2 )t C6 -C10 芳基、-(C(R6 )2 )t -5員或6員雜芳基、-(C(R6 )2 )t -5員或6員環烷基、視情況經取代之C6 -C10 芳基、視情況經取代之5員或6員雜芳基或視情況經取代之5員或6員環烷基； 各Re 在每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵素、C1 -C6 鹵烷基、-NHRz 、-OH或-CN； Rf 為不存在、H或甲基； Rg 為H、C1 -C6 烷基、OH、-S(O)2 (C1 -C6 烷基)或S(O)2 N(C1 -C6 烷基)2 ； Rg' 為H、C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基、包含1至3個選自N、O及S之雜原子之4員至7員雜環烷基環、C6 -C10 芳基或包含1至3個選自N、O及S之雜原子之5員至7員雜芳基，其中該烷基視情況經一或多個獨立地選自鹵素及-OH之取代基取代，且其中該環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經一或多個獨立地選自C1 -C6 烷基、鹵素及-OH之取代基取代； Rh 為H、C1 -C4 烷基或包含1至3個選自N、O及S之雜原子之3員至7員雜環烷基環，其中該烷基視情況經一或多個各自獨立地選自以下之取代基取代：NH2 、C1 -C4 烷基胺基、C1 -C4 二烷基胺基及C(O)NH2 ；且其中該雜環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵烷基之取代基取代； Ri 為(i) -(CH2 )s OC(O)C1 -C6 烷基，其中該烷基經一或多個NH2 取代；(ii) (CH2 CH2 O)n CH2 CH2 OH；或(iii) C1 -C6 烷基，其經一或多個各自獨立地選自以下之取代基取代：OH及包含1至3個選自O、N或S之雜原子之4員至7員雜環烷基； Rj 為不存在、H、C1 -C6 烷基或-CN； 各Rx 在每次出現時獨立地為H、C1 -C6 烷基或C6 -C10 芳基； 各Ry 及Rz 獨立地為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基； 各m、p、q、r及t獨立地為0、1或2； n為0、1、2或3； s為1或2； o為0、1、2、3或4；及
    Figure 03_image369
    表示單鍵或雙鍵；及 其限制條件為 當X為O；Rf 為H；W為C；Rj 為-CN；L為-SCH2 -；R1 為伸苯基或吡啶時，則R7 不為-COOH； 當X為O；Rf 為H；W為C；Rj 為-CN；L為-SCH2 -；R1 為伸苯基或吡啶；且R7 為四唑時，則Rc 不為H； 當X為O；Rf 為H；W為C；Rj 為-CN；L為-S-C(R5 )2 或-SCH2 CH2 ；R1 不存在時，則R7 不為COOH或四唑； 當X為O；Rf 為H；W為N；Rj 不存在；Rd 為甲基、視情況經取代之5員至10員芳基、視情況經取代之5員或6員雜芳基或視情況經取代之5員或6員環烷基；L為-SCH2 -或-OCH2 -，且R1 為伸苯基時，則R7 不為-COOH、-CH2 COOH、
    Figure 03_image024
    ；及 當X為O；Rf 為H；W為N；Rj 不存在；L為-NHCH2 -、-CH2 NH-或-NH-C(O)-；且R1 為伸苯基時，則Rd 不為苯基。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中X為O、OH、ORh 、F、Br或Cl。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中X為H、S、SR2 、NR2 或NR2 R2' 。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中Rf 不存在。
  6. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中Rf 為H或甲基。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中W為N。
  8. 如請求項7之化合物，其中Rj 不存在。
  9. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中W為C。
  10. 如請求項9之化合物，其中Rj 為H、C1 -C6 烷基或-CN。
  11. 如請求項9或10之化合物，其中Rj 為-CN。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中Rc 為C1 -C6 烷基、-CN或鹵素。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中Rc 為-CN或鹵素。
  14. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中Rc 為-CN。
  15. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中Rd 為甲基。
  16. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中Rd 為視情況經取代之5員至10員芳基。
  17. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中Rd 為視情況經取代之5員或6員雜芳基。
  18. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中Rd 為視情況經取代之5員或6員環烷基。
  19. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中Rd 為甲基、環己基、吡啶基、噻唑基、苯基或噻吩基。
  20. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中Rd 為甲基、環己基、吡啶基、噻唑基、噻吩基或視情況經取代之苯基。
  21. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中Rd 為甲基。
  22. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中Rd 為-CF3 。
  23. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中Rd 為CRf F2 。
  24. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中Rd 為-(C(R6 )2 )r C6 -C10 芳基、-(C(R6 )2 )r -5員或6員雜芳基、-(C(R6 )2 )r -5員或6員環烷基。
  25. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中Rd 為-(C(R6 )2 )r C6 -C10 芳基。
  26. 如請求項1至25中任一項之化合物，其中L為-(C(R5 )2 )m Y1 (C(R5 )2 )p -。
  27. 如請求項26之化合物，其中Y1 為S。
  28. 如請求項1至25中任一項之化合物，其中L為-(C(R5 )2 )m NR3 C=(O)(C(R5 )2 )p -或-(C(R5 )2 )m Y1 (C(R5 )2 )p -環丙基-。
  29. 如請求項1至28中任一項之化合物，其中R1 為C6 -C10 伸芳基。
  30. 如請求項1至28中任一項之化合物，其中R1 為伸雜芳基。
  31. 如請求項1至28中任一項之化合物，其中R1 不存在。
  32. 如請求項1至31中任一項之化合物，其中R7 為A。
  33. 如請求項32之化合物，其中A為-(C(R6 )2 )r CO2 Rx 或-(CH2 )r 四唑，其中該-(CH2 )r 四唑視情況經C1 -C6 烷基取代。
  34. 如請求項1至31中任一項之化合物，其中R7 為B。
  35. 如請求項32之化合物，其中B為-(CH2 )r C(O)NRg Rg' 或-(CH2 )r S(O)2 NRg Rg' 。
  36. 如請求項1至31中任一項之化合物，其中R7 為C。
  37. 如請求項32之化合物，其中C為-(CH2 )r CN、-(CH2 )s OH或-(C(R6 )2 )r C6 -C10 芳基，其中該芳基經一至三個各自獨立地選自以下之取代基取代：C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素及OH。
  38. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其選自由以下組成之群：
    Figure 03_image374
    Figure 03_image376
    Figure 03_image378
    Figure 03_image380
    Figure 03_image382
    。
  39. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其選自由以下組成之群：
    Figure 03_image384
    Figure 03_image386
    Figure 03_image388
    。
  40. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其選自由以下組成之群：
    Figure 03_image390
    Figure 03_image392
    Figure 03_image394
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    Figure 03_image400
    Figure 03_image402
    Figure 03_image404
    Figure 03_image406
    Figure 03_image408
    Figure 03_image410
    。
  41. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至40中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、或賦形劑中之至少一者。
  42. 如請求項41之醫藥組合物，其包含一或多種其他治療劑。
  43. 預防藉由α-胺基-β-羧基己二烯二酸酯-ε-半醛去羧酶(ACMSD)抑制之疾病或病症或降低該疾病或病症之風險的方法，其包含向患有或易患該疾病或病症之個體投與治療有效量之一或多種如請求項1至40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  44. 預防與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )含量降低相關之疾病或病症或降低該疾病或病症之風險的方法，其包含向患有或易患與NAD+ 含量降低相關之疾病或病症之個體投與治療有效量之一或多種如請求項1至40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  45. 如請求項43至44中任一項之方法，其中該疾病為慢性肝病，其選自原發性膽汁性肝硬化(PBC)、腦腱黃瘤症(CTX)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、藥物誘發性膽汁淤積、妊娠期肝內膽汁淤積、非經腸式營養相關膽汁淤積(PNAC)、細菌過度生長或敗血症相關膽汁淤積、自體免疫肝炎、慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、肝移植相關移植物抗宿主疾病、活體移植肝再生、先天性肝纖維化、輸膽管結石、肉芽腫性肝病、肝內或肝外惡性病、休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、類肉瘤病、威爾森氏病(Wilson's disease)、高歇氏病(Gaucher's disease)、血色沉著病及α1-抗胰蛋白酶缺乏。
  46. 一種治療與粒線體功能障礙相關之病症之方法，其包含向患有或易患代謝病症之個體投與治療有效量之一或多種如請求項1至40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其增加細胞內菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )。
  47. 如請求項46之方法，其中該與粒線體功能障礙相關之病症為遺傳性粒線體疾病、常見代謝病症、神經退化性疾病、衰老相關病症、腎臟病症或慢性發炎疾病。
  48. 如請求項47之方法，其中該常見代謝病症為肥胖症或II型糖尿病。
  49. 一種促進氧化代謝之方法，其包含向患有或易患代謝病症之個體投與治療有效量之一或多種如請求項1至40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其增加細胞內菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )。
  50. 如請求項1至40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用作藥劑。
  51. 如請求項1至40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療、預防與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )含量降低相關之疾病或病症或降低該疾病或病症之風險。
  52. 如請求項1至40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療、預防與粒線體功能障礙相關之病症或降低該病症之風險。
  53. 如請求項1至40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於促進氧化代謝。
  54. 一種如請求項1至40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於治療、預防與α-胺基-β-羧基己二烯二酸酯-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障礙相關之疾病或病症或降低該疾病或病症之風險。
  55. 一種如請求項1至40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於治療、預防與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )含量降低相關之疾病或病症或降低該疾病或病症之風險。
  56. 一種如請求項1至40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於治療、預防與粒線體功能障礙相關之病症或降低該病症之風險。
  57. 一種如請求項1至40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於促進氧化代謝。
  58. 一種如請求項1至40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造供治療、預防與α-胺基-β-羧基己二烯二酸酯-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障礙相關之疾病或病症或降低該疾病或病症之風險用的藥劑。
  59. 一種如請求項1至40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造供治療、預防與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )含量降低相關之疾病或病症或降低該疾病或病症之風險用的藥劑。
  60. 一種如請求項1至40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造供治療、預防與粒線體功能障礙相關之病症或降低該病症之風險用的藥劑。
  61. 一種如請求項1至40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造供促進氧化代謝用之藥劑。
  62. 預防藉由α-胺基-β-羧基己二烯二酸酯-ε-半醛去羧酶(ACMSD)抑制之疾病或病症或降低該疾病或病症之風險的方法，其包含向患有或易患該疾病或病症之個體投與治療有效量之如請求項41之醫藥組合物。
  63. 預防與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )含量降低相關之疾病或病症、降低該疾病或病症之風險的方法，其包含向患有或易患與NAD+ 含量降低相關之疾病或病症之個體投與治療有效量之如請求項41之醫藥組合物。
  64. 如請求項62至63中任一項之方法，其中該疾病為慢性肝病，其選自原發性膽汁性肝硬化(PBC)、腦腱黃瘤症(CTX)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、藥物誘發性膽汁淤積、妊娠期肝內膽汁淤積、非經腸式營養相關膽汁淤積(PNAC)、細菌過度生長或敗血症相關膽汁淤積、自體免疫肝炎、慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、肝移植相關移植物抗宿主疾病、活體移植肝再生、先天性肝纖維化、輸膽管結石、肉芽腫性肝病、肝內或肝外惡性病、休格連氏症候群、類肉瘤病、威爾森氏病、高歇氏病、血色沉著病及α1-抗胰蛋白酶缺乏。
  65. 一種治療與粒線體功能障礙相關之病症之方法，其包含向患有或易患代謝病症之個體投與治療有效量之如請求項41之醫藥組合物。
  66. 如請求項65之方法，其中該與粒線體功能障礙相關之病症為遺傳性粒線體疾病、常見代謝病症、神經退化性疾病、衰老相關病症、腎臟病症或慢性發炎疾病。
  67. 如請求項66之方法，其中該常見代謝病症為肥胖症或II型糖尿病。
  68. 一種促進氧化代謝之方法，其包含向患有或易患代謝病症之個體投與治療有效量之如請求項41之醫藥組合物。
  69. 如請求項41之醫藥組合物，其用作藥劑。
  70. 如請求項41之醫藥組合物，其用於治療、預防與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )含量降低相關之疾病或病症或降低該疾病或病症之風險。
  71. 如請求項41之醫藥組合物，其用於治療、預防與粒線體功能障礙相關之病症或降低該病症之風險。
  72. 如請求項41之醫藥組合物，其用於促進氧化代謝。
  73. 一種如請求項41之醫藥組合物之用途，其係用於治療、預防與α-胺基-β-羧基己二烯二酸酯-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障礙相關之疾病或病症或降低該疾病或病症之風險。
  74. 一種如請求項41之醫藥組合物之用途，其係用於治療、預防與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )含量降低相關之疾病或病症或降低該疾病或病症之風險。
  75. 一種如請求項41之醫藥組合物之用途，其係用於治療、預防與粒線體功能障礙相關之病症或降低該病症之風險。
  76. 一種如請求項41之醫藥組合物之用途，其係用於促進氧化代謝。
  77. 一種如請求項41之醫藥組合物之用途，其係用於製造供治療、預防與α-胺基-β-羧基己二烯二酸酯-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障礙相關之疾病或病症或降低該疾病或病症之風險用的藥劑。
  78. 一種如請求項41之醫藥組合物之用途，其係用於製造供治療、預防與菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )含量降低相關之疾病或病症或降低該疾病或病症之風險用的藥劑。
  79. 一種如請求項41之醫藥組合物之用途，其係用於製造供治療、預防與粒線體功能障礙相關之病症或降低該病症之風險用的藥劑。
  80. 一種如請求項41之醫藥組合物之用途，其係用於製造供促進氧化代謝用之藥劑。
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Family Cites Families (208)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6358A (en) 1849-04-17 Grate for coal-stoves
US951A (en) 1838-09-27 Improvement in the mode of extracting color from dye-woods
US2263702A (en) 1939-01-18 1941-11-25 Konstruktion Und Verwertung Au Centrifugal clutch construction
US4062950A (en) 1973-09-22 1977-12-13 Bayer Aktiengesellschaft Amino sugar derivatives
US3914250A (en) 1974-08-01 1975-10-21 American Home Prod 1,4-Diazepino{8 6,5,4-jk{9 carbazoles
JPS608117B2 (ja) 1977-02-08 1985-02-28 財団法人微生物化学研究会 新生理活性物質エステラスチンおよびその製造法
DE2719912C3 (de) 1977-05-04 1979-12-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Isolierung von 0- |4,6-Dideoxy-4- [JJl S-O,4,6/5)-4,5,6-trihydroxy-3-hydroxymethyl-2cyclohexen-1-yl] -amino] - a -D-glucopyranosyl} -(I Pfeil nach rechts 4)-0- a D-glucopyranosyl-(l Pfeil nach rechts 4)-D-glucopyranose aus Kulturbrühen
NO154918C (no) 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
JPS5953920B2 (ja) 1977-12-28 1984-12-27 東洋醸造株式会社 新規なアミノ糖化合物およびその製法
CA1121290A (en) 1978-02-14 1982-04-06 Yasuji Suhara Amino sugar derivatives
DE2928485A1 (de) 1979-07-14 1981-01-29 Bayer Ag Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen
ES8207217A1 (es) 1980-10-09 1982-09-01 Hoechst Ag Procedimiento para la preparacion de un inactivador de alfa-amilasa
EP0056194B1 (en) 1981-01-05 1984-09-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. N-substituted pseudo-aminosugars, their production and use
ZA821577B (en) 1981-04-06 1983-03-30 Boots Co Plc Therapeutic agents
US4452813A (en) 1981-05-22 1984-06-05 Taiho Pharmaceutical Company Limited Sulfonate derivatives, process for preparing same and antilipemic compositions containing the derivative
US4577376A (en) 1982-01-01 1986-03-25 Clendinen Charles D Snap fastener
CA1247547A (en) 1983-06-22 1988-12-28 Paul Hadvary Leucine derivatives
FR2549984B1 (fr) 1983-07-29 1985-10-18 Telediffusion Fse Systeme de correction d'erreurs de signaux numeriques codes en code de reed-solomon
FI844289L (fi) 1984-01-21 1985-07-22 Hoechst Ag Nya polypeptider med -amylashaemmande verkan, foerfarande foer deras framstaellning, deras anvaendning och farmaceutiska preparat.
US4634765A (en) 1984-12-18 1987-01-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Homodisaccharide hypoglycemic agents
US4751237A (en) 1986-01-27 1988-06-14 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic beta-lactones
US4847271A (en) 1986-01-27 1989-07-11 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic β-lactones
US4816477A (en) 1987-05-26 1989-03-28 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic β-lactones
US4806564A (en) 1987-05-26 1989-02-21 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic beta-lactones
NZ227042A (en) 1987-11-27 1991-05-28 Banyu Pharma Co Ltd Substituted alkylamine derivatives and pharmaceutical compositions
US5192772A (en) 1987-12-09 1993-03-09 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Therapeutic agents
US4919602A (en) 1987-12-21 1990-04-24 Janszen Arthur W Apparatus for repairing windshields
EP0344383A1 (en) 1988-06-02 1989-12-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel alpha-Glucosidase inhibitors
DE3836675A1 (de) 1988-10-28 1990-05-03 Hoechst Ag Glykosidase-inhibitor salbostatin, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung
IE61928B1 (en) 1988-11-29 1994-11-30 Boots Co Plc Treatment of obesity
JPH02169571A (ja) 1988-12-22 1990-06-29 Banyu Pharmaceut Co Ltd 置換アリルアミン誘導体
US5064856A (en) 1989-07-31 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Novel hmg-coa synthase inhibitors
US4983597A (en) 1989-08-31 1991-01-08 Merck & Co., Inc. Beta-lactams as anticholesterolemic agents
US5391571A (en) 1989-11-15 1995-02-21 American Home Products Corporation Cholesterol ester hydrolase inhibitors
US5112820A (en) 1990-03-05 1992-05-12 Sterling Drug Inc. Anti-glaucoma compositions containing 2- and 3-aminomethyl-6-arylcarbonyl- or 6-phenylthio-2,3-dihydropyrrolo-(1,2,3-de)-1,4-benzoxazines and method of use thereof
US5081122A (en) 1990-03-05 1992-01-14 Sterling Drug Inc. Antiglaucoma compositions containing 4-arylcarbonyl-1-(4-morpholinyl)-lower-alkyl)-1H-indoles and method of use thereof
US4973587A (en) 1990-03-08 1990-11-27 Sterling Drug Inc. 3-arylcarbonyl-1-aminoalkyl-1H-indole-containing antiglaucoma method
US5013837A (en) 1990-03-08 1991-05-07 Sterling Drug Inc. 3-Arylcarbonyl-1H-indole-containing compounds
US5504078A (en) 1990-06-08 1996-04-02 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. α-glucosidase inhibitors
US5091418A (en) 1990-09-28 1992-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Novel alpha-glucosidase inhibitor, pradimicin Q
US5217877A (en) 1990-09-28 1993-06-08 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of α-glucosidase inhibitor, pradimicin Q
US5182298A (en) 1991-03-18 1993-01-26 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering agents
FR2692575B1 (fr) 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US6472178B1 (en) 1998-02-27 2002-10-29 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acids encoding a modified ciliary neurotrophic factor and method of making thereof
US5349056A (en) 1992-10-09 1994-09-20 Regeneron Pharmaceuticals Modified ciliary neurotrophic factors
US5451677A (en) 1993-02-09 1995-09-19 Merck & Co., Inc. Substituted phenyl sulfonamides as selective β 3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US5292736A (en) 1993-02-26 1994-03-08 Sterling Winthrop Inc. Morpholinoalkylindenes as antiglaucoma agents
FR2714057B1 (fr) 1993-12-17 1996-03-08 Sanofi Elf Nouveaux dérivés du 3-pyrazolecarboxamide, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5705515A (en) 1994-04-26 1998-01-06 Merck & Co., Inc. Substituted sulfonamides as selective β-3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
BR9509610A (pt) 1994-11-07 1997-10-28 Pfizer Ligandos específicos de neuropeptideo Y1
US5552522A (en) 1995-01-31 1996-09-03 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
US5521283A (en) 1995-01-31 1996-05-28 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
EP0725079A1 (en) 1995-01-31 1996-08-07 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
US5605886A (en) 1995-01-31 1997-02-25 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
US5552523A (en) 1995-01-31 1996-09-03 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
JPH11501297A (ja) 1995-01-31 1999-02-02 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗肥満症タンパク質
US5552524A (en) 1995-01-31 1996-09-03 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
US5559208A (en) 1995-01-31 1996-09-24 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
US5554727A (en) 1995-01-31 1996-09-10 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
US5532237A (en) 1995-02-15 1996-07-02 Merck Frosst Canada, Inc. Indole derivatives with affinity for the cannabinoid receptor
US5831115A (en) 1995-04-21 1998-11-03 Abbott Laboratories Inhibitors of squalene synthase and protein farnesyltransferase
US20020006964A1 (en) 1995-05-16 2002-01-17 Young James W. Methods of using and compositions comprising (+) sibutramine optionally in combination with other pharmacologically active compounds
US5739106A (en) 1995-06-07 1998-04-14 Rink; Timothy J. Appetite regulating compositions
FR2741621B1 (fr) 1995-11-23 1998-02-13 Sanofi Sa Nouveaux derives de pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
AU7692896A (en) 1995-12-01 1997-06-27 Novartis Ag Quinazolin-2,4-diazirines as NPY receptor antagonist
WO1997019682A1 (en) 1995-12-01 1997-06-05 Synaptic Pharmaceutical Corporation Aryl sulfonamide and sulfamide derivatives and uses thereof
AU7692996A (en) 1995-12-01 1997-06-27 Ciba-Geigy Ag Receptor antagonists
AU7692696A (en) 1995-12-01 1997-06-27 Novartis Ag Heteroaryl derivatives
WO1997020820A1 (en) 1995-12-01 1997-06-12 Novartis Ag Heteroaryl compounds
ES2194179T3 (es) 1996-02-02 2003-11-16 Merck & Co Inc Derivados heterociclicos como agentes antidiabeticos y antiobesidad.
ATE293963T1 (de) 1996-02-02 2005-05-15 Merck & Co Inc Verfahren zur behandlung von diabetes und verwandter krankheitszustände.
ATE262334T1 (de) 1996-02-02 2004-04-15 Merck & Co Inc Antidiabetisches mittel
JP2002503202A (ja) 1996-02-02 2002-01-29 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 抗糖尿病薬
WO1997029079A1 (fr) 1996-02-06 1997-08-14 Japan Tobacco Inc. Composes chimiques et utilisation pharmaceutique
IT1288388B1 (it) 1996-11-19 1998-09-22 Angeletti P Ist Richerche Bio Uso di sostanze che attivano il recettore del cntf ( fattore neurotrofico ciliare) per la preparazione di farmaci per la terapia
DE69729315T2 (de) 1996-12-16 2005-06-23 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyrazolderivate
JPH10237049A (ja) 1996-12-24 1998-09-08 Nippon Chemiphar Co Ltd ベンズイソキサゾ−ル誘導体
DE122007000044I2 (de) 1997-01-07 2011-05-05 Amylin Pharmaceuticals Inc Verwendung von exedinen und deren antagonisten zur verminderung der lebensmittelaufnahme
US6100259A (en) 1997-01-21 2000-08-08 Smithkline Beecham Corporation Cannabinoid receptor modulators
CN1982290A (zh) 1997-02-04 2007-06-20 阿肯色大学评议会 杀菌的羧酰胺
NZ337331A (en) 1997-02-21 2001-05-25 Bayer Ag Aryl-sulfonamides and analogues thereof and their use in the treatment of neurodegenerative diseases
WO1998041519A1 (en) 1997-03-18 1998-09-24 Smithkline Beecham Corporation Novel cannabinoid receptor agonists
FR2761265B1 (fr) 1997-03-28 1999-07-02 Sanofi Sa Composition pharmaceutique pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3-pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates
FR2761266B1 (fr) 1997-03-28 1999-07-02 Sanofi Sa Composition pharmaceutique formee par granulation humide pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3- pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates
AU7079498A (en) 1997-04-23 1998-11-13 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Neuropeptide y receptor antagonist
US6001836A (en) 1997-05-28 1999-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine NPY antagonists: cyanoguanidine derivatives
SE9702457D0 (sv) 1997-06-26 1997-06-26 Pharmacia & Upjohn Ab Screening
AU8127998A (en) 1997-07-11 1999-02-08 Japan Tobacco Inc. Quinoline compounds and medicinal uses thereof
ATE383867T1 (de) 1997-11-14 2008-02-15 Amylin Pharmaceuticals Inc Neuartige exendin agonisten
EP1068207A1 (en) 1998-04-02 2001-01-17 Neurogen Corporation AMINOALKYL SUBSTITUTED 9H-PYRIDINO 2,3-b]INDOLE AND 9H-PYRIMIDINO 4,5-b]INDOLE DERIVATIVES
IL139227A0 (en) 1998-04-29 2001-11-25 Ortho Mcneil Pharm Inc N-substituted aminotetralins as ligands for the neuropeptide yy5 receptor useful in the treatment of obesity and other disorders
US6329395B1 (en) 1998-06-08 2001-12-11 Schering Corporation Neuropeptide Y5 receptor antagonists
AU742425B2 (en) 1998-06-11 2002-01-03 Merck & Co., Inc. Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
CA2338713A1 (en) 1998-07-29 2000-02-10 Graham Bank Loudspeaker drive unit having a resonant panel-form member
DE19837627A1 (de) 1998-08-19 2000-02-24 Bayer Ag Neue Aminosäureester von Arylsulfonamiden und Analoga
HN1998000027A (es) 1998-08-19 1999-06-02 Bayer Ip Gmbh Arilsulfonamidas y analagos
US7358254B2 (en) * 2001-07-13 2008-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating atherosclerosis employing an aP2 inhibitor and combination
US6337332B1 (en) 1998-09-17 2002-01-08 Pfizer Inc. Neuropeptide Y receptor antagonists
ATE457169T1 (de) 1998-10-15 2010-02-15 Imp Innovations Ltd Verbindungen für die behandlung von gewichtsverlust
DE69929235T2 (de) 1998-11-10 2006-08-24 Merck & Co., Inc. Spiro-indole als y5-rezeptor antagonisten
ES2161594B1 (es) 1998-12-17 2003-04-01 Servier Lab Nuevos derivados de la hidrazida, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen.
US6344481B1 (en) 1999-03-01 2002-02-05 Pfizer Inc. Thyromimetic antiobesity agents
JP2003519087A (ja) 1999-03-19 2003-06-17 クノール・ゲー・エム・ベー・ハー 摂食障害を治療する方法
FR2792314B1 (fr) 1999-04-15 2001-06-01 Adir Nouveaux composes aminotriazoles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6340683B1 (en) 1999-04-22 2002-01-22 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective NPY (Y5) antagonists (triazines)
JP2002543067A (ja) 1999-04-22 2002-12-17 シナプティック・ファーマスーティカル・コーポレーション 選択的なｎｐｙ（ｙ５）のアンタゴニスト
EP1177172A1 (en) 1999-05-05 2002-02-06 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. 3a,4,5,9b-TETRAHYDRO-1H-BENZ e]INDOL-2-YL AMINE-DERIVED NEUROPEPTIDE Y RECEPTORS LIGANDS USEFUL IN THE TREATMENT OF OBESITY AND OTHER DISORDERS
EP1177188B1 (en) 1999-05-12 2005-10-12 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Pyrazole carboxamides useful for the treatment of obesity and other disorders
JP2003505435A (ja) 1999-06-04 2003-02-12 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド メラノコルチン−４受容体ゴニストとしての置換ピペリジン
DK1194421T3 (da) 1999-06-30 2006-02-13 Lundbeck & Co As H Selektive NPY (Y5) antagonister
WO2001007409A1 (en) 1999-07-23 2001-02-01 Astrazeneca Uk Limited Carbazole derivatives and their use as neuropeptide y5 receptor ligands
RU2228927C2 (ru) 1999-07-28 2004-05-20 Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. Производные аминов или амидов, фармацевтическая композиция на их основе и способ антагонизирования рецептора y5 нейропептида npy
TWI279402B (en) 1999-08-20 2007-04-21 Banyu Pharma Co Ltd Spiro compounds having NPY antagonistic activities and agents containing the same
PL354982A1 (en) 1999-09-30 2004-03-22 Neurogen Corporation Amino substituted pyrazolo[1,5,-a]-1,5-pyrimidines and pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines
PL354784A1 (en) 1999-09-30 2004-02-23 Neurogen Corporation Certain alkylene diamine-substituted heterocycles
EA200200422A1 (ru) 1999-09-30 2002-10-31 Ньюроджен Корпорейшн НЕКОТОРЫЕ АЛКИЛЕНДИАМИНОЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛО[1,5-а]-1,5-ПИРИМИДИНЫ И ПИРАЗОЛО[1,5-а]-1,3,5-ТРИАЗИНЫ
DE19949319A1 (de) 1999-10-13 2001-06-13 Ruetgers Vft Ag Verfahren zur Herstellung von Arylalkylethern
KR100524159B1 (ko) 1999-10-13 2005-10-25 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 모노아민 재흡수 억제제로서 유용한 비아릴 에테르 유도체
IL149872A0 (en) 1999-12-16 2002-11-10 Schering Corp Substituted imidazole neuropeptide y y5 receptor antagonists
AU2001228325A1 (en) 2000-02-01 2001-08-14 Novo-Nordisk A/S Use of compounds for the regulation of food intake
JP2004502642A (ja) 2000-02-11 2004-01-29 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー カンナビノイドレセプターモジュレーター、それらの製造方法、および呼吸系および非呼吸系疾患の処置のためのカンナビノイドレセプターモジュレーターの使用
ES2236178T3 (es) 2000-02-22 2005-07-16 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Nuevos compuestos de imidazolina.
GB0004003D0 (en) 2000-02-22 2000-04-12 Knoll Ag Therapeutic agents
US6531478B2 (en) 2000-02-24 2003-03-11 Cheryl P. Kordik Amino pyrazole derivatives useful for the treatment of obesity and other disorders
FR2805818B1 (fr) 2000-03-03 2002-04-26 Aventis Pharma Sa Derives d'azetidine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2805810B1 (fr) 2000-03-03 2002-04-26 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques contenant des derives de 3- amino-azetidine, les nouveaux derives et leur preparation
FR2805817B1 (fr) 2000-03-03 2002-04-26 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques contenant des derives d'azetidine, les nouveaux derives d'azetidine et leur preparation
EP1132389A1 (en) 2000-03-06 2001-09-12 Vernalis Research Limited New aza-indolyl derivatives for the treatment of obesity
BRPI0109200B8 (pt) 2000-03-14 2021-05-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd compostos e composições farmacêuticas
EP1268000A4 (en) 2000-03-23 2004-12-29 Merck & Co Inc SPIROPIPERID DERIVATIVES AS MELANOCORTIN RECEPTOR AGONISTS
AU4929601A (en) 2000-03-23 2001-10-03 Merck & Co Inc Substituted piperidines as melanocortin receptor agonists
US6600015B2 (en) 2000-04-04 2003-07-29 Hoffmann-La Roche Inc. Selective linear peptides with melanocortin-4 receptor (MC4-R) agonist activity
EP1142886A1 (en) 2000-04-07 2001-10-10 Aventis Pharma Deutschland GmbH Percyquinnin, a process for its production and its use as a pharmaceutical
ATE479429T1 (de) 2000-04-28 2010-09-15 Takeda Pharmaceutical Antagonisten des melanin-konzentrierenden hormons
GB0010757D0 (en) 2000-05-05 2000-06-28 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0011013D0 (en) 2000-05-09 2000-06-28 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6432960B2 (en) 2000-05-10 2002-08-13 Bristol-Myers Squibb Company Squarate derivatives of dihydropyridine NPY antagonists
WO2001085173A1 (en) 2000-05-10 2001-11-15 Bristol-Myers Squibb Company Alkylamine derivatives of dihydropyridine npy antagonists
US6444675B2 (en) 2000-05-10 2002-09-03 Bristol-Myers Squibb Company 4-alkyl and 4-cycloalkyl derivatives of dihydropyridine NPY antagonists
US7229986B2 (en) 2000-05-16 2007-06-12 Takeda Pharmaceutical Company Ltd. Melanin-concentrating hormone antagonist
WO2001087335A2 (en) 2000-05-17 2001-11-22 Eli Lilly And Company Method for selectively inhibiting ghrelin action
US6391881B2 (en) 2000-05-19 2002-05-21 Bristol-Myers Squibb Company Thiourea derivatives of dihydropyridine NPY antagonists
SE0001899D0 (sv) 2000-05-22 2000-05-22 Pharmacia & Upjohn Ab New compounds
EP1289526A4 (en) 2000-05-30 2005-03-16 Merck & Co Inc MELANOCORTIN RECEPTOR AGONISTS
SK17252002A3 (sk) 2000-06-09 2003-05-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Deriváty acylfenylmočoviny, spôsoby ich výroby a použitie ako liečivo
EP1289955B1 (en) 2000-06-16 2005-04-13 Smithkline Beecham Plc Piperidines for use as orexin receptor antagonists
EP1299362A4 (en) 2000-07-05 2004-11-03 Synaptic Pharma Corp SELECTIVE RECEPTOR ANTAGONISTS OF MELANINE CONCENTRATING HORMON-1 (MCH1) AND THEIR USE
CA2414198A1 (en) 2000-07-06 2002-01-17 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands
GB0019357D0 (en) 2000-08-07 2000-09-27 Melacure Therapeutics Ab Novel phenyl guanidines
JP2004504406A (ja) 2000-07-24 2004-02-12 アーダナ　バイオサイエンス　リミテッド グレリンアンタゴニスト
AU2001283955B2 (en) 2000-07-31 2006-05-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperazine derivatives
US6768024B1 (en) 2000-08-04 2004-07-27 Lion Bioscience Ag Triamine derivative melanocortin receptor ligands and methods of using same
GB0019359D0 (en) 2000-08-07 2000-09-27 Melacure Therapeutics Ab Novel guanidines
US6787552B2 (en) 2000-08-11 2004-09-07 Nippon Chemiphar Co., Ltd. PPAR delta activators
WO2002015845A2 (en) 2000-08-21 2002-02-28 Merck & Co., Inc. Anti-hypercholesterolemic drug combination
US20040006120A1 (en) 2000-08-21 2004-01-08 Yates Stephen L Use of histamine h3 receptor inverse agonists for the control of appetite and treatment of obesity
EP1320366A4 (en) 2000-08-23 2005-04-06 Merck & Co Inc SUBSTITUTED PIPERIDINES AS AGONISTS OF MELANOCORTIN RECEPTORS
US6900226B2 (en) 2000-09-06 2005-05-31 Hoffman-La Roche Inc. Neuropeptide Y antagonists
GB0021831D0 (en) 2000-09-06 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1322628A2 (en) 2000-09-14 2003-07-02 Schering Corporation Substituted urea neuropeptide y y5 receptor antagonists
AU2001292480A1 (en) 2000-09-26 2002-04-08 Biovitrum Ab Novel pyridazine compounds for the treatment of diabetes
AU2001292518A1 (en) 2000-09-26 2002-04-08 Biovitrum Ab Novel compounds
JP2002114768A (ja) 2000-10-11 2002-04-16 Japan Tobacco Inc ２−（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒドロキシフェニル）アゾール化合物及びそれを含有してなる医薬組成物
CA2419388A1 (en) 2000-10-13 2002-04-25 Eli Lilly And Company Substituted dipeptides as growth hormone secretagogues
JP4047723B2 (ja) 2000-10-16 2008-02-13 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー インドリン誘導体、および５−ｈｔ２受容体リガンドとしてのその使用
BR0114836A (pt) 2000-10-20 2003-07-01 Pfizer Prod Inc Agonistas de receptores beta-3 adrenérgicos e suas aplicações
WO2002036596A2 (en) 2000-11-03 2002-05-10 Wyeth CYCLOALKYL[b][1,4]DIAZEPINO[6,7,1-hi]INDOLES AND DERIVATIVES
CA2448729A1 (en) 2000-11-20 2002-05-23 Biovitrum Ab Piperazinyl and piperidyl substituted heterocyclic compounds
CN1227237C (zh) 2000-11-20 2005-11-16 比奥维特罗姆股份公司 作为五羟色胺5－ht2受体拮抗剂的哌嗪基吡嗪化合物
BR0115999A (pt) 2000-12-06 2003-09-30 Hoffmann La Roche Composto, composição farmacêutica que compreende o mesmo, sua utilização, processo para o tratamento profilático ou terapêutico de diabetes do tipo ii e processo para a preparação do composto
MXPA03004245A (es) 2000-12-12 2003-09-22 Neurogen Corp Espiro[isobenzofuran-1,4'piperidin]-3-onas y 3h-espiroisobenzofuran-1,4'-piperidinas.
US6482951B2 (en) 2000-12-13 2002-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Isoindolin-1-one glucokinase activators
GB0030710D0 (en) 2000-12-15 2001-01-31 Hoffmann La Roche Piperazine derivatives
CN1482912A (zh) 2000-12-21 2004-03-17 ���鹫˾ 杂芳基脲神经肽yy5受体拮抗剂
JP4025200B2 (ja) 2000-12-22 2007-12-19 シェーリング コーポレイション ピペリジンｍｃｈアンタゴニストおよび肥満の処置におけるそれらの使用
MXPA03005915A (es) 2000-12-27 2003-09-10 Hoffmann La Roche Derivados de indol y su uso como ligandos receptores de 5-ht2b y 5-ht2c.
WO2002051232A2 (en) 2000-12-27 2002-07-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel benzazepines and related heterocyclic derivatives
US7186715B2 (en) 2001-01-08 2007-03-06 Eli Lilly And Company Piperazine- and piperidine-derivatives as melanocortin receptor agonists
WO2002059107A1 (en) 2001-01-23 2002-08-01 Eli Lilly And Company Substituted piperidines/piperazines as melanocortin receptor agonists
US7169777B2 (en) 2001-01-23 2007-01-30 Eli Lilly And Company Melanocortin receptor agonists
SK10802003A3 (sk) 2001-02-02 2004-05-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Kondenzovaná heterocyklická zlúčenina, jej použitie a jej farmaceutický prípravok
JP4323169B2 (ja) 2001-02-28 2009-09-02 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド メラノコルチン−４受容体作働薬としてのアシル化ピペリジン誘導体
CN1633297A (zh) 2001-02-28 2005-06-29 麦克公司 作为黑皮质素－4受体激动剂的酰化哌啶衍生物
WO2002067869A2 (en) 2001-02-28 2002-09-06 Merck & Co., Inc. Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
CZ2003698A3 (cs) 2001-03-22 2003-06-18 Solvay Pharmaceuticals B. V. 4,5-Dihydro-1H-pyrazolové deriváty mající CB1-antagonistickou účinnost
AU782148B2 (en) 2001-03-29 2005-07-07 Molecular Design International, Inc. Beta3-adrenoreceptor agonists, agonist compositions and methods of making and using the same
US6573287B2 (en) 2001-04-12 2003-06-03 Bristo-Myers Squibb Company 2,1-oxazoline and 1,2-pyrazoline-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
FR2824825B1 (fr) 2001-05-15 2005-05-06 Servier Lab Nouveaux derives d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US7253172B2 (en) 2001-06-20 2007-08-07 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
AU2002344820B2 (en) 2001-06-20 2006-12-14 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
US6684968B2 (en) 2001-06-25 2004-02-03 Kennametal Inc. Roof bit body and insert assembly
GB0115517D0 (en) 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
JP4357293B2 (ja) 2001-06-27 2009-11-04 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのフルオロピロリジン類
WO2003002593A2 (en) 2001-06-27 2003-01-09 Probiodrug Ag Peptide structures useful for competitive modulation of dipeptidyl peptidase iv catalysis
DE60223920T2 (de) 2001-06-27 2008-11-13 Smithkline Beecham Corp. Pyrrolidine als dipeptidyl-peptidase-inhibitoren
WO2003002531A2 (en) 2001-06-27 2003-01-09 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
ATE388951T1 (de) 2001-07-03 2008-03-15 Novo Nordisk As Dpp-iv-inhibierende purin-derivative zur behandlung von diabetes
JP4336196B2 (ja) 2001-07-18 2009-09-30 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド メラノコルチン受容体作動薬としての架橋ピペリジン誘導体
AU2002319627A1 (en) 2001-07-20 2003-03-03 Merck And Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
US6977264B2 (en) 2001-07-25 2005-12-20 Amgen Inc. Substituted piperidines and methods of use
US6915444B2 (en) 2001-09-12 2005-07-05 Rockwell Automation Technologies, Inc. Network independent safety protocol for industrial controller using data manipulation techniques
PL205971B1 (pl) 2001-09-24 2010-06-30 Imp Innovations Ltd Zastosowanie PYY₃-₃₆ do wytwarzania leku na ograniczanie apetytu, zmniejszenie otyłości lub do zapobiegania otyłości
CA2461454A1 (en) 2001-09-24 2003-04-03 Oregon Health And Science University Assessment of neurons in the arcuate nucleus to screen for agents that modify feeding behavior
WO2003057235A2 (en) 2002-01-10 2003-07-17 Imperial College Innovations Ltd Modification of feeding behavior
JP2013226269A (ja) 2012-04-26 2013-11-07 Maruhon Industry Co Ltd パチンコ機
MX2017002610A (es) * 2014-08-29 2017-10-11 Tes Pharma S R L INHIBIDORES DE ACIDO A-AMINO-ß-CARBOXIMUCONICO SEMIALDEHIDO DESCARBOXILASA.
US20180134667A1 (en) * 2016-10-14 2018-05-17 TES Pharma S.r.I. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
US20190367457A1 (en) * 2016-12-30 2019-12-05 Mitobridge, Inc. Oxopyridine derivatives useful as aminocarboxymuconate semialdehyde decarboxylase (acmsd) inhibitors

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Publication number Publication date
MX2021005904A (es) 2021-09-08
EP3883930A1 (en) 2021-09-29
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AU2019385644A1 (en) 2021-06-03
US20230381177A1 (en) 2023-11-30

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