SK17252002A3 - Deriváty acylfenylmočoviny, spôsoby ich výroby a použitie ako liečivo - Google Patents

Deriváty acylfenylmočoviny, spôsoby ich výroby a použitie ako liečivo Download PDF

Info

Publication number
SK17252002A3
SK17252002A3 SK1725-2002A SK17252002A SK17252002A3 SK 17252002 A3 SK17252002 A3 SK 17252002A3 SK 17252002 A SK17252002 A SK 17252002A SK 17252002 A3 SK17252002 A3 SK 17252002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
alkylene
conh
group
phenyl
Prior art date
Application number
SK1725-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Elisabeth Defossa
Thomas Klabunde
Hans-Joerg Burger
Andreas Herling
Karl-Heinz Baringhaus
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE2001116768 external-priority patent/DE10116768A1/de
Application filed by Aventis Pharma Deutschland Gmbh filed Critical Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Publication of SK17252002A3 publication Critical patent/SK17252002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
    • C07C275/48—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C275/54—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. benzoylureas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov acylfenylmočoviny, ako aj ich fyziologicky prijateľných soli a fyziologicky funkčných derivátov.
Doterajší stav techniky
V doterajšom stave techniky sa opísali deriváty acylfenylmočovín ako insekticídy (EP 0 136 745, EP 0 167 197, DE 29 26 480, J. Agric. Food Chem. 47, 3116-3424 (1999)).
Podstata vynálezu
Úlohou vynálezu je poskytnúť zlúčeniny, ktoré by sa mohli použiť pre ich terapeutický účinok na znižovanie krvného cukru.
Vynález sa zaoberá zlúčeninami všeobecného vzorca .1,
kde
A znamená fenyl, naftyl, kde fenylový alebo naftylový zvyšok môže byť až trikrát substituovaný s F, Cl, Br, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou NO2, skupinou CN, skupinou OCF3, O- (Ci-Cg) -alkylovou skupinou, 0- (Ci-Cg) -alkenylovou skupinou, O- (C1-C6) -alkinylovou skupinou, S-(Ci-Cg)-alkylovou skupinou, S-(C1-C6) alkenylovou skupinou, S-(Ci-C6) -alkinylovou skúpi2 nou, SO- (0χ-0£) -alkylovou skupinou, S02- (0χ-0£) -alkýlovou skupinou, skupinou SO2NH2, (Ci-C£) -alkylovou skupinou, (Ci~C£) -alkenylovou skupinou, (Ci~C£) -alkinylovou skupinou, (C3-C7) -cykloalkylovou skupinou, (C3-C7) -cykloalkyl- (C1-C4) -alkylénovou skupinou, skupinou (Co-C£)-alkylén-COOH, (Co~C£)-alkylén-COO (0χ-07)-alkylovou skupinou,· skupinou CONH2, CONH (0χ-0£)-alkylovou skupinou, skupinou
CON [ (Ci—Ce) -alkyl j 2, CONH (C3-C5) -cykloalkylovou skupinou, skupinou (C0-C6)-alkylén-NH2, (Co-C6)-alkylén-NH (C2-C£)-alkylovou skupinou, skupinou (Co-C£) -alkylén-N [ (Ci-Cg) -alkyl ] 2, NHCO-(Ci~C6)-alkylovou skupinou, NHCO-fenylovou skupinou, NHS02-fenylovou skupinou, kde fenylový kruh môže byť až dvakrát substituovaný s F, Cl, skupinou CN, skupinou OH, (Ci~C£)-alkylovou skupinou, 0- (Ci-C£) -alkylovou skupinou, skupinou CF3, skupinou 0CF3, skupinou COOH, 000(0χ-0£)-alkylovou skupinou alebo skupinou CONH2;
R1, R2 sú nezávisle od seba vodík, (Ci~C£) -alkylová skupina, 0-(Ci~C£)-alkylová skupina, CO- (0χ-0£) alkylová skupina, C00 (Ci-C£)-alkylová skupina, skupina (Οχ-Οθ)-alkylén-COOH, (Ci~C£) -alkylén-COO (Ci~C£) -alkylová skupina;
R3, R4, R5, R° sú nezávisle od seba H, F, Cl, Br, skupina OH, skupina CF3, skupina N02, skupina CN, skupina OCF3,
0-(Ci-C£)-alkylová skupina, 0- (0χ-06) -alkenylová skupina, 0- (Ci-C£) -alkinylová skupina, S-(0χ-0£) alkylová
S- (Ci-C£) -alkenylová skupina, S-(Ci-C£) -alkinylová skupina, skupina, skupina, skupina,
S02 — (Ci-C£) alkylová
SO- (Ci-C£) -alkylová skupina SO2NH2, (Ci-C£)-alkylová skupina, (Ci~C£)-alkenylová skupina, (0χ-0£) alkinylová skupina, (C3-C7) cykloalkylová skupina, (C3-C7) -cykloalkyl-(C1-C4) -alkylénová skupina, skupina COOH, C00 (Ci-C£)-alkylová skupina, skupina CONH2, CONH (Ci-C£) -alkylová skupina, skupina CON [ (Ci-C£)-alkyl j 2, CONH (C3—C7) -cykloalkylová skupina, skupina NH2, NH(Ci-C£)-alkylová skupina, skupina N [ (0χ-0£) -alkyl] 2, NHCO- (Ci~C£) -alkylová skupina, NHCO-fenylová skupina, NHS02-fenylová skupina, kde fenylový kruh môže byť až dvakrát substituovaný s F, Cl, skupinou CN, skupinou OH, (Ci~C6) alkylovou skupinou, 0- (Cx-Cg) -alkylovou skupinou, skupinou CF3, skupinou 0CF3, skupinou COOH, C00 (Ci-C6) -alkylovou skupinou alebo skupinou CONH2;
X je 0, S;
R7 je (C1-C10)-alkylén-COOH skupina, (Οβ-Οχο) -alkylén-COO (C2-Ce) -alkylová skupina, skupina (C1-C10)-alkylén-CONH2, (C1—C10) — -alkylén-CONH (Οχ-Οβ)-alkylová skupina, skupina (Ci-Cig)-alkylén-CON [ (Ci-Cg)-alkyl] 2, skupina (C1-C10) -alkylén-NH2, (C1-C10)-alkylén-NH (C1-C6)-alkylová skupina, skupina (C1-C10)-alkylén-N [ (Ci-C6)-alkyl] 2, skupina (C1-C10)-alkylén-5;
B je (C3-C7)-cykloalkyl, pyrolyl, imidazolyl, tiazolyl, azetidinyl, tienyl, piperidyl, pyrolidinyl, morfolinyl, pyridylmetyl alebo furyl, kde cykloalkylová, fenylová, pyrclylová, imidazolylová, tiazolylová, azetidinylová, tienylmetylová, piperidylová, pyrolidinylová, morfolinylová, pyridylová alebo furylová skupina môže byť až dvakrát substituovaná s Cl, F, skupinou CN, skupinou CF3, skupinou OCF3, skupinou COOH, COO (Ci-Cô) -alkylovou skupinou, skupinou CONH2, CONH(Ci-Cg)-alkylovou skupinou, skupinou CON [ (Ci-Cô)-alkyl] 2, (C1-C5)-alkylovou skupinou, skupinou OH, 0-(Ci-Cg)alkylovou skupinou;
ako aj ich fyziologicky prijateľné soli, s výnimkou zlúčenín vzorca
HO
Cl ako aj zlúčenín všeobecného vzorca I, kde substituenty súčasne znamenaj ú
A fenyl;
X O;
R1 H;
R7 (Ci-C4) -alkyl-B;
B (C3-C7)-cykloalkyl, heteroaryl.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
A znamená fenyl, naftyl, kde fenylový alebo naftylový zvyšok môže byť až trikrát substituovaný s F, Cl, Br, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, 0-(Ci-C6) alkylovou skupinou, 0- (Οχ-Οε) -alkenylovou skupinou, 0- (Ci-C6) -alkinylovou skupinou, S-(0χ-06)-alkylovou skupinou, S- (C1-C6) alkenylovou skupinou, S-(Οχ-Οε) -alkinylovou skupinou, SO-(Οχ-Οθ)-alkylovou skupinou, S02-(C1-C5)-alkylovou skupinou, skupinou SO2NH2, (0χ-06)-alkylovou skupinou, (Οχ-Οβ) -alkenylovou skupinou, (Οχ-Οε) -alkinylovou skupinou, (C3-C7)-cykloalkylovou skupinou, (C3-C7)-cykloalkyl-(0χ-04)-alkylénovou skupinou, skupinou (C0-C6) -alkvlén-COOH, (Οο-Οβ)-alkylén-COO (Οχ-Οβ)-alkylovou skupinou, skupinou CONH2, CONH (Cx-Cg) -alkylovou skupinou, skupinou CON [ (Οχ-Οε·) -alkyl]2z CONH(C3-C7)-cykloalkylovou skupinou, skupinou (0ο-0β)-alkylén-NH2, (Co-Οε) alkylén-NH (C2-C6) -alkylovou skupinou, skupinou (C0-C6)-alkylén-N [ (0χ-06)-alkyl] 2, NHCO-(Οχ-Οε) -alkylovou skupinou, NHCO-fenylovou skupinou, NHSO2-fenylovou skupinou, kde fenylový kruh môže byť až dvakrát substituovaný s F, Cl, skupinou CN, skupinou OH, (Οχ-Οε) -alkylovou skupinou, O- (Οχ-Ο6) -alkylovou skupinou, skupinou Cľ3, skupinou OCF3, skupinou COOH, COO (Οχ-Οδ) -alkylovou skupinou alebo skupinou CONH2;
R1, R2 sú nezávisle od seba vodík, (0χ-06)-alkylová skupina, 0- (Οχ-Οε) -alkylová skupina, CO- (0χ-06) alkylová skupina, COO (Οχ-Οε) -alkylová skupina, skupina (Οχ-Οε) -alkylén-COOH, (Οχ—Cô) -alkylén-COO (Ci~Cg) -alkylová skupina;
R4, R5, R6 sú nezávisle od seba H, F, Cl, Br, skupina OH, skupina CF3, skupina N02, skupina CN, skupina OCF3, O- (Ci-Cg) -alkylová skupina, O- (Ci-Cô) -alkenylová skupina, O-(Οχ-Cg)-alkinylová skupina, S-(Οχ-Cg)-alkylová
S-(Ci-C6)-alkenylová skupina, SO-(Ci-Cg)-alkylová skupina, s«upína, skupina,' skupina,
S- (Οχ-Cg) -alkinylová S02- (Ci-C6) -alkylová skupina SO2NH2, (Ci-Cg)-alkylová skupina, (Ci~Cg)-alkenylová skupina, (Ci-Cg)-alkinylová skupina, (C3-C7) -cykloalkylová skupina, (C3-C7) -cykloalkyl-(C1-C4) -alkylénová skupina, skupina COOH, C00 (Ci-Cg) -alkylová skupina, skupina CONH2, CONH (Ci-Cg)-alkylová skupina, skupina CON [ (Cx-Cg) -alkyl] 2, CONH (C3-C7) -cykloalkylová skupina, skupina NH2, NH'/Ci-Cg)-alkylová skupina, skupina N [ (Οχ-Cg)-alkyl] 2, NHCO-.Ci-Čg) -alkylová skupina, NHCO-fenylová skupina, NHSO;-fsnylová skupina, kde fenylový kruh môže byť až dvakrát substituovaný s F, Cl, skupinou CN, skupinou OH,
O- (Ci-Cg) -alkylovou skupinou, (Ci~Cg) -alkylovou skupiskupinou CF3, skupinou nou,
OCF3, skupinou COOH, C00 (Ci-Cg)-alkylovou skupinou alebo skupinou CONH2;
X je O, S;
R7 je skupina (Ci-C20) -alkylén-COOH, (Cg-Cio)-alkylén-COO Οχ-Cg)-alkylová skupina, skupina (Cx-Cio) -alkylén-CONH2, (C;-Ci0)-alkylén-CONH-(C;-Cg)-alkylová skupina, skupina (Ci-O;o)-alkylén-CON [ (Ci-Cg)-alkyl ] 2, skupina (C1-C10)-alkylen-NH?, (Οχ-Οχο)-alkylén-NH (Ci-Cg)-alkylová skupina, skupina (Οχ-Cio)-alkylén-N [ (Ci-Cg)-alkyl] 2, skupina (C1-C10) -alkylén-B;
B je (C3-C7)-cykloalkyl, pyrolyl, imidazolyl, tiazolyl, azetidinyl, tienylmetyl, piperidyl, pyrolidinyl, morfolinyl, pyridylmetyl alebo furyl, kde cykloalkylová, fenylová, pyrolylová, imidazolylová, tiazolylová, azetidinylová, tienylová, piperidylová, pyrolidinylová, morfolinylová, pyridylová alebo furylová skupina môže byť až dvakrát substituovaná s Cl, F, skupinou CN, skupinou CF3, skupinou OCF3, skupinou
COOH, COO (Ci-C6)-alkylovou skupinou, skupinou CONH2, CONH- (Ci-Cô) -alkylovou skupinou, skupinou CON [ (Ci-C6) -alkyl] 2, (Ci-Cô)-alkylovou skupinou, skupinou OH, O- (Ci-C6) -alkylovou skupinou;
ako aj ich fyziologicky prijateľné soli, s výnimkou zlúčenín vzorca
ako aj zlúčenín všeobecného vzorca I, kde substituenty súčasne znamenaj ú
A fenyl;
X 0;
R1 H;
R7 (C1-C4)-alkyl-B;
B (C3-C7)-cykloalkyl, heteroaryl.
Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
A je fenyl, kde fenylový zvyšok môže byť až dvakrát substituovaný s F, Cl, Br, 0-(Ci-Cg)-alkylovou skupinou;
R1, R2 sú nezávisle od seba vodík, (Ci-Cé) -alkylová skupina, C0-(C1-C6)-alkylová skupina;
R3, R4, R5, R6 sú nezávisle od seba vodík, Cl, F, (C — Cs)-alkylová skupina, 0- (C1-C5) -alkylová skupina, -COO(Ci-C6) -alkylová skupina;
X je 0;
R7 je skupina (C1-C10) -alkylén-COOH, (C6-C10) -alkylén-COO (Οχ-Οβ) 7
-alkylová skupina, skupina (Οχ-Ο10) -alkylén-CONH2;
ako aj ich fyziologicky prijatelné soli, s výnimkou zlúčenín vzorca
Vynález sa ďalej ného vzorca I zaoberá spôsobom použitia zlúčenín všeobec-
kde
A je fenyl, naftyl, kde fenylový alebo naftylový zvyšok môže byt až trikrát substituovaný s F, Cl, Br, skupinou CH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, O- (Ci-Cô) -alkylovou skupinou, O- (Ci-Cg) -alkenylovou skupinou, 0- (C1-C6) -alkinylovou skupinou, S-(Cx-C6) -alkylovou skupinou, S- (Ci-Cô) -alkenylovou skupinou, S-(Ci-C6) -alkinylovou skupinou, SO- (Ci-C6) -alkylovou skupinou, S02-(Ci-Cg)-alkylovou skupinou, skupinou SO2NH2, (Οχ-Οε) -alkylovou skupinou, (Οχ-Οε)-alkenylovou skupinou, (Ci~C6)-alkinylovou skupinou, (C3-C7)-cykloalkylovou skupinou, (C3-C7) -cykloalkyl-(Οχ-Cj) -alkylénovou skupinou, skupinou (C0-C6)-alkyién-COOH, (Co-C6)-alkylén-COO (Cx-C6)-alkylovou skupinou, skupinou CONH2, CONH (Cx-Cg) -alkylovou skupinou, skupinou CON [(Cx-Cg)-alkyl]2, CONH(C3-C7)-cykloalkylovou skupinou, skupinou (Co-C6) -alkylén-NH2, (C0-Cg)-alkylén-NH (Οχ-Cg)-alkylovou skupinou, skupinou (C0-Cg)-alkylén-N [ (Cx-Cg)-alkyl ] 2, NHCO- (Οχ-Cg)-alkylovou skupinou, NHCO-fenylovou skupinou,
NHSO2-fenylovou skupinou, kde fenylový kruh môže byť až dvakrát substituovaný s F, Cl, skupinou CN, skupinou OH, (Ci-C6) -alkylovou skupinou, O- (Ci~C6) -alkylovou skupinou,, skupinou CF3, skupinou OCF3, skupinou COOH, COO (C;-C6) -alkylovou skupinou alebo skupinou CONH2;
R1, R2 sú nezávisle od seba vodík, (Οχ-Οβ) -alkylová skupina, O-(Cx-Cg)-alkylová skupina, CO-(Οχ-Οβ) alkylová skupina, COO (Cx-Cg)-alkylová skupina, skupina (Ci-Cô) -alkylén-COOH, (Οχ-Cg) -alkylén-COO- (Cx~C6) -alkylová skupina;
R3, R4, R5, R6 sú nezávisle od seba H, F, Cl, Br, skupina OH, skupina CF3, skupina N02, skupina CN, skupina OCF3,
O- (Cx-Cg) - alkylová skupina, O-(Οχ-Cg)-alkenylová skupina, 0- (Cx-C6) -alkinylová skupina, S- (Οχ-Οβ) -alkylová skupina, S-(Cx-Cg)-alkenylová skupina, S-(Cx-Cg)-alkinylová skupina, SO-(Cx-Cg)-alkylová skupina, SO2-(Οχ-Cg)-alkylová skupina, skupina SO2NH2, (Οχ-Cg)-alkylová skupina, (Οχ-Cg)-alkenylová skupina, (Οχ-Cg)-alkinylová skupina, (C3-C7) -cykloalkylová skupina, (C3-C7) -cykloalkyl-(Cx~C4) -alkylénová skupina, skupina COOH, COO (Οχ-Cg)-alkylová skupina, skupina CONH2, CONH (Cx-Cg)-alkýlová skupina, skupina CON [ (Οχ-Cg) -alkyl ] 2, CONH (C3-C7)-cykloalkylová skupina, skupina NH2, NH (Οχ-Cg). -alkylová skupina, skupina N [ (Οχ-Cg)-alkyl] 2, NHCC-(Οχ-Cg) -alkylová skupina, NHCO-fenylová skupina, NHSO?-fenylbvá skupina, kde fenylový kruh môže byť až dvakrát substituovaný s F, Cl, skupinou CN, skupinou OH, (Οχ-Οδ) alkylovou skupinou, 0-(Οχ-Cg)-alkylovou skupinou, skupinou CF3, skupinou 0CF3, skupinou COOH, COO (Οχ-Cg)-alkylovou skupinou alebo skupinou CONH2;
X je 0, S;
R7 je skupina (Cx-Cxo) -alkylén-COOH, (Cg-Cxo) -alkylén-COO (Cx-Cg) -alkylová skupina, skupina (Οχ-Οχο) -alkylén-CONH2, (Cx-Cxo)9
-alkylén-CONH (Ci-Cg)-alkylová skupina, skupina (Ci-Cio)-alkylén-CON [ (C1-C6)-alkyl] 2, skupina (C1-C10)-alkylén-NH2, (C1-C10)-alkylén-NH (Ci~Cg)-alkylová skupina, skupina (C1-C10)-alkylén-N [ (Ci-C6)-alkyl] 2, skupina (Cx-Cio)-alkylén-B;
B je (C3-C7)-cykloalkyl, fenyl, pyrolyl, imidazolyl, tiazolyl, azetidinyl, tienyl, piperidyl, pyrolidinyľ, morfolinyl, pyridyl alebo furyl, kde cykloalkylová, fenylová, pyrolylová, imidazolylová, tiazolylová, azetidinylová, tienylové, piperidylová, pyrolidinylová, morfolinylová, pyridylová alebo furylová skupina môže byť až dvakrát substituovaná s Cl, F, skupinou CN, skupinou CF3, skupinou OCF3, skupinou COOH, COO (Ci-Cg) -alkylovou skupinou, skupinou CONH2, CONH(Ci-Cg)-alkylovou skupinou, skupinou CON [ (Ci-Cg) -alkyl] 2, (Ο—Οβ)-alkylovou skupinou, skupinou OH, O-(Ci-Cg)-alkylovou skupinou;
ako aj ich fyziologicky prijateľné soli na výrobu liečiv na znižovanie hladiny krvného cukru a liečenie diabetes typu II.
Vynález zahŕňa zlúčeniny všeobecného, vzorca I v ich racemických formách, zmesiach racemátov a ich enantiomérnych formách, ako aj ich diastereoizoméry a ich zmesi.
Alkylové zvyšky v substituentoch R1, R2, R3, R4, R5, Rc, R', A a B môžu byť rovné alebo rozvetvené.
Farmaceutický prijateľné soli sú vďaka ich zvýšenej rozpustnosti vo vode na medicinálne využitie vhodnejšie než východiskové pripadne bázické zlúčeniny. Tieto soli musia obsahovať farmaceutický prijateľný anión alebo katión. Vhodné farmaceutický prijateľné soli zlúčenín pódia tohto vynálezu zahŕňajú soli anorganických kyselín ako sú kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina metafosforečná, kyselina dusičná, kyselina sulfónová, kyselina sírová, ako aj soli organických kyselín, ako napríklad kyselina octová, kyselina benzénsulfónová, kyselina benzoová, kyselina citrónová, kyselina etánsulfónová, kyselina fumarová, kyselina glukónová, kyselina glykolová, kyselina izetiónová, kyselina mliečna, kyselina laktobiónová, kyselina maleínová, kyselina mliečna, kyselina metánsulfónová, kyselina jantárová, kyselina p-toluénsulfónová a kyselina vínna. Vhodné farmaceutický prijateľné bázické soli sú i ( amónne soli, soli alkalických kovov (ako napríklad sodné alebo draselné soli) a soli kovov alkalických zemín (ako horečnaté a vápenaté soli).
Soli s farmaceutický neprijateľným aniónom, ako napríklad trifluóracetát, takisto spadajú do rámca tohto vynálezu ako užitočné medziprodukty na výrobu alebo čistenie farmaceutický prijateľných solí a/alebo na použitie pri neterapeutických napríklad in vitro aplikáciách.
Výraz „fyziologicky funkčný derivát používaný v tomto vynáleze znamená každý fyziologicky prijateľný derivát zlúčeniny všeobecného vzorca I pódia tohto vynálezu, napríklad ester, ktorý po podaní cicavcom, ako napríklad ľuďom, je schopný prevedenia (priamo alebo nepriamo) na zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej aktívny metabolit.
K fyziologicky funkčným derivátom patria aj proliečivá zlúčenín pódia tohto vynálezu, ako napríklad tie, ktoré sa opisujú v H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 42, 57-61 (1994). Tieto proliečivá sa môžu in vivo metabolizovať na zlúčeniny podľa tohto vynálezu. Tieto proliečivá môžu byť samotné účinné alebo neúčinné.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť aj v rôznych polymorfných formách, ako napríklad v amorfných a kryštalických polymorfných formách. Všetky polymorfné formy zlúčenín pódia tohto vynálezu patria do rámca tohto vynálezu a sú ďalším aspektom tohto vynálezu.
Ďalej sa všetky formy zlúčenín všeobecného vzorca I opisujú ako „zlúčeniny podlá všeobecného vzorca I, čo zahŕňa všetky ich soli, solváty a fyziologicky funkčné deriváty týchto zlúčenín.
Množstvo zlúčeniny podlá vzorca I potrebné na dosiahnutie požadovaného biologického pôsobenia závisí od mnohých faktorov, napríklad od konkrétnej zvolenej zlúčeniny, zamýšľaného použitia, spôsobu podávania a od klinického stavu pacienta. Vo všeobecnosti sa denné dávky pohybujú v rozsahu od 0,3 mg do 100 mg (typicky od 3 mg do 50 mg) denne na kilogram telesnej hmotnosti, napríklad 3 až 10 mg/kg/deň. Intravenózna dávka sa môže pohybovať od 0,3 do 1,0 mg/kg, vhodné množstvo na infúziu sa môže pohybovať od 10 do 100 ng/kg za minútu. Vhodné infúzr.e roztoky môžu obsahovať napríklad od 0,1 ng do 10 mg, typicky cd 1 ng do 10 mg, zlúčeniny na mililiter. Jedna dávka môže obsahovať od 1 mg do 10 g účinnej zlúčeniny. Preto môžu ampule pre injekcie obsahovať od 1 mg až do 100 mg, jediná dávková forma formulácie na orálne podávanie, ako napríklad tablety alebo kapsule, môže napríklad obsahovať od 1,0 do 1000 mg, typicky od 10 cc 600 mg. Na terapiu uvedených stavov sa môžu použiť zlúčeniny pcdla všeobecného vzorca I ako samotné zlúčeniny alebo sa výhodne môžu použiť s nejakým prijateľným nosičom vo forme farmaceutickej formulácie, kde nosič musí byť prirodzene prijatelný v tom zmysle, že musí byť kompatibilný s ďalšími zložkami formulácie a nesmie byť zdraviu škodlivý pre pacientov. Nosičom môže byť tuhá látka alebo kvapalina alebo obidve a môže sa výhodne formulovať so zlúčeninou ako dávková forma, napríklad ako tableta obsahujúca od 0,05 % do 95 % hmotnosti účinnej látky. Môže byť zahrnutá ďalšia farmaceutický aktívna látka, vrátane ďalšej zlúčeniny podľa všeobecného vzorca I. Farmaceutické prípravky podľa tohto vynálezu sa môžu pripraviť pomocou známych farmaceutických metód, ktoré sa vyznačujú tým, že sa zlúčenina podľa tohto vynálezu zmieša so zložkou farmakologicky prijateľného nosiča a/alebo pomocnou látkou.
Farmaceutické prípravky podľa tohto vynálezu sú také, ktoré sú vhodné na orálne podávanie, rektálne podávanie, topické podávanie, perorálne podávanie (napr. sublingválne) a parenterálne (napríklad.subkutánne, intramuskulárne, intradermálne alebo intravenózne) podávanie, pričom najvhodnejší spôsob podávania bude závisieť od každého jednotlivého prípadu a závažnosti liečených okolností a ojd druhu použitej zlúčeniny podlá všeobecného vzorca I. Aj prípravky vo forme dražé a prípravky vo forme dražé s predĺženým časom pôsobenia spadajú do'rámca tohto vynálezu. Výhodné sú prípravky rezistentné voči kyselinám a žalúdočným šťavám. Vhodné povlaky rezistentné voči žalúdočným šťavám zahŕňajú celulózaacetftalát, polyvinylacetftalát, hydroxypropylmetylcelulózaftalát a anionické polyméry kyseliny metylakrylovej a metylesteru kyseliny metakrylovej .
Farmaceutické zlúčeniny vhodné na orálne podávanie sa môžu predložiť v oddelených jednotkách, ako napríklad kapsuliach, oblátkových kapsuliach, cmúlacích tabletách alebotabletách, ktoré obsahujú známe množstvo zlúčeniny podľa všeobecného vzorca I, ako prášky alebo granuláty, ako roztoky alebo suspenzie vo vodných alebo nevodných kvapalinách, alebo ako emulzie typu olej vo vode alebo voda v oleji. Ako sa už uviedlo, tieto prípravky sa môžu pripraviť ľubovoľnou vhodnou farmaceutickou metódou, zahŕňajúcou krok kontaktovania účinnej látky s nosičom (ktorý môže pozostávať z jednej alebo niekolkých zložiek). Vo všeobecnosti sa prípravky podľa tohto vynálezu vyrábajú rovnomerným a homogénnym premiešaním účinnej zložky s kvapalným a/alebo jemne mletým tuhým nosičom, čím vznikne potrebný produkt. Tak sa môžu vyrobiť . napríklad tablety, v ktorých sa stláča prášok alebo granulát zlúčeniny s jedným alebo viacerými prídavnými zložkami. Stlačené tablety sa môžu vyrábať tabletovaním zlúčeniny vo voľnej forme, ako napríklad prášku alebo granulátu, so spájadlom, klzným prostriedkom, inertným riedidlom a/alebo jedným či viacerými povrchovo aktívnymi činidlami/dispergačnými činidlami vo vhodnom stroji. Formované tablety sa môžu vyrobiť formovaním práškovej formy s inertným kvapalným riedidlom vo vhodnom tvarovacom stroji.
Farmaceutické prípravky vhodné na perorálne (sublingválne) podávanie zahŕňajú cmúlacie tablety obsahujúce zlúčeninu podľa všeobecného vzorca I s chuťovými látkami, zvyčajne sacharózou a arabskou gumou alebo tragantom, a pastilky obsahujúce zlúčeninu v inertnej báze, ako je želatína a glycerín alebo sacharóza a arabská guma.
Farmaceutické prípravky vhodné na parenterálne podávanie zahŕňajú výhodne sterilné vodné prípravky zlúčeniny podľa všeobecného vzorca I, ktoré sú výhodne izotonické s krvou zamýšľaného príjemcu. Tieto prípravky sa výhodne podávajú intravenózne, aj keď sa môžu podávať aj subkutánne, intramuskulárne alebo intradermálne ako injekcie. Tieto prípravky sa môžu výhodne vyrobiť tak, že sa zlúčenina zmieša s vodou a takto vzniknutý roztok sa sterilizuje a pripraví sa ako izotonický s krvou. Injikovatelné prípravky podľa tohto vynálezu obsahujú vo všeobecnosti od 0,1 do 5 hmotnostných % aktívnej zložky.
Farmaceutické prípravky vhodné na rektálne podávanie predstavujú výhodne čapíky obsahujúce jedinú dávku. Tie sa môžu vyrobiť tak, že sa zlúčenina podľa všeobecného vzorca ľ zmieša s jednou alebo viacerými zvyčajnými tuhými nosičmi, ako napríklad kakaovým maslom, a takto vzniknutá zmes sa prevedie do vhodnej formy.
Farmaceutické prípravky vhodné na topické podávanie na kožu zahŕňajú masti, krémy, lotiony, pasty, spreje, aerosóly alebo oleje. Ako nosič sa môže použiť vazelína, lanolín, pciyetylénglykol, alkohol a' kombinácie dvoch alebo viacerých týchto látok. Účinná látka je vo všeobecnosti prítomná v koncentráciách od 0,1 do 15 hmotnostných % celého prípravku, výhodne od 0,5 do 2 hmotnostných %.
Možné je aj transdermálne podávanie. Farmaceutické prípravky vhodné na transdermálne podávanie môžu byť vo forme náplastí, ktoré sú vhodné pre dlhodobý kontakt s epidermis pacienta. Tieto náplasti obsahujú vhodnú účinnú látku v prípadne pufrovanom vodnom roztoku, rozpustenú a/alebo dispergovanú v spájacom činidle alebo dispergovanú v polyméri. Vhodné koncentrácie účinnej látky predstavujú od 1 do 35 %, výhodne od 3 do 15 %. Ako zvláštna možnosť sa môže účinná látka uvoľňovať pomocou elektrotransportu alebo ionoforézou podľa spôsobu opísaného v Pharmaceutical Research, 2 (6) , 318 (1986).
i
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca I vyrába podľa nasledovnej reakčnej schémy:
r8—lg + (II)
O=C = N.^.A
T (VI)
R13
Pri tom sa zlúčenina všeobecného vzorca II,
R8—LG (II) kde
R8 predstavuje skupinu (Ci-Ci0) -alkylén-COO (PG-1) , (Cg-Cio) -alky15 lén-COO (Ci-Cô)-alkylovú skupinu, skupinu (C1-C10)-alkylén-CON(PG-2)2, (Ci-Cio)-alkylén-CONH (Ci-C6)-alkylovú skupinu, skupinu (Cx-C10) alkylén-CON [ (C!-C5)-alkyl] 2, skupinu (C1-C10)-alkylén-N (PG-2 ) 2, (Ci-C10) -alkylén-NH (Ci—Cg) -alkylovú skupinu, skupinu (Ci-Cio)-alkylén-N [ (Ci-C6)-alkyl] 2, skupinu (Ci-Cio)-alkylén-B ', kde
PG-1 znamená vo všeobecnosti známu ochrannú skupinu pre ester, ako napríklad (Ci~C6)-alkylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo p-metoxybenzylovú skupinu, a
PG-2 znamená vo všeobecnosti známu ochrannú skupinu aminoskupiny, ako napríklad (Ci-Cô) -alkylkarbonylovú skupinu, (Ci.—Cg) -alkyloxykarbonylovú skupinu alebo (C6-C12)-aryl-(Ci-C4)-al[ kyloxykarbonylovú skupinu, ktorá nahrádza buď oba alebo jeden atóm vodíka aminoskupiny, a
B' je (C3-C7) -cykloalkylová skupina, (C3-C7)-cykloalkyl-(C1-C4) -alkylénová skupina, fenylová skupina, pyrolylová skupina, imidazolylová skupina, tiazolylová skupina, azetidinylová skupina, tienylová skupina, piperidylová skupina, pvrolidinylová skupina, morfolinylová skupina, pyridylová skupina a furylová skupina kde cykloalkylová, fenylová, pyrolylová, imidazolylová, tiazolylová, azetidinylová, tienylová, piperidylová, pyrolidinylová, morfolinylová, pyridylová a furylová skupina môže byť až dvakrát substituovaná s Cl, F, skupinou CN, skupinou CF3, skupinou OCF3, skupinou C00(PG-1), COO (Ci-Cé) -alkylovou skupinou, skupinou CON(PG-2)2, CONH (Ci—Cg) alkylovou skupinou, skupinou CON [ (Ci-Cg) -alkyl] 2, (Οι-Οβ) -alkylovou skupinou, skupinou O-(PG-3), O- (Ci-Cg) -alkylovou skupinou, kde
PG-3 znamená vo všeobecnosti známu ochrannú skupinu pre alkohol, ako napríklad benzylovú skupinu, alylovú skupinu, tetrahydropyranylovú skupinu alebo tetrahydrofurylovú skupinu, a
LG znamená vo všeobecnosti známu odstupujúcu skupinu, ako napríklad halogén, arylsulfonyloxyskupinu alebo alkylsulfonyl16 oxyskupinu, nechá reagovať s anilínom všeobecného vzorca III
R13
R10, R’ J, H — X-j,Μ 'PG-2 (III) kde X a PG-2 majú rovnaký význam, ako sa už opísalo, a
R12 sú nezávisle od seba vodík, F, Cl, Br, skupina O-(PG-3), skupina CF3, skupina N02, skupina CN, skupina OCF3, O-(Ci-C6) -alkylová skupina, 0- (Οχ-Οβ) -alkenylová skupina, 0-(Ci-C6)-alkinylová skupina, S-(Ci-C6) -alkylová skupina, skupina',
R9,
R10,
S- (Ci-C6) -alkenylová SO- (Ci-C6) -alkylová
S- (Ci~C6) -alkinylová S02 — (Ci-Cé) -alkylová skupina, skupina, s kupina, >13 skupina SO2-N (PG-2) 2, (Ci-Cé)-alkylová skupina, (C1-C5) -alkenylová skupina, (Ci-Cg)-alkinylová skupina, (C3-C7) -cykloalkylová skupina, (C3-C7)-cykloalkyl-(C1-C4)-alkylénová skupina, skupina COO(PG-l), COO (Ci-Cô) -alkylová skupina, skupina CON(PG-2)2, CONH(Ci-Cg)-alkylová skupina, skupina CON[ (Ci-Cg)-alkyl] 2, CONH (C3-C7)-cykloalkylová skupina, skupina N (PG-2) 2, NH (Ci-C6) -alkylová skupina, skupina N[(Ci-Cg)-alkyl]2, NHCO-(Ci-Cg)-alkylová skupina, NHCO-fenylová skupina, NHSO2-fenylová skupina, kde fenylový kruh môže byť až dvakrát substituovaný s F, Cl, skupinou CN, skupinou 0-(PG-3), (Ci-C5)-alkylovou skupinou, 0- (Cj.—Cs)-alkylovou skupinou, skupinou CF3, skupinou OCF3, skupinou COO(PG-l), COO (Ci-Cg)-alkylovou skupinou alebo skupinou CON(PG-2)2;
je vodík, (Ci-Cô)-alkylová skupina, 0- (Ci-C6) -alkylová skupina, CO- (Ci~C6) -alkylová skupina, COO (Ci-Cs) -alkylová skupina, skupina (Ci~C6)-alkylén-COO (PG-1) , (Ci-C6)-alkylén-COO (C^Cô) -alkylová skupina, kde PG-1, PG-2 a PG-3 majú rovnaký význam, ako sa už opísalo, pričom sa pôsobí bázou, ako napríklad uhličitanom draselným alebo céznym, v organickom rozpúšťadle, ako napríklad acetóne alebo dimetylformamide, a vznikne zlúčenina všeobecného vzorca IV Rl0\ r9 Á
R8—X—t'PG-2 (IV) kde X, R8, R9, R10, R11, R12, R13 a PG-2 majú už opísaný význam, pričom alkylácia prebieha počas 2 až 24 hodín a teplota reakcie je medzi 10 °C a teplotou varu použitého rozpúšťadla, a na záver sa odštiepením ochrannej skupiny PG-2 prevedú na zlúčeninu všeobecného vzorca V
R13
R18 R9 I
R8—X—(V) kde X, R®, R9, R10, R11, R12 a R13 majú rovnaký význam, ako sa už uviedlo, zlúčeniny všeobecného vzorca V sa prevedú reakciou s izokyanátmi všeobecného vzorca VI
O=C=N. A' (VI) kde
A' je fenylová skupina, naftylová skupina, kde fenylový alebo naftylový zvyšok môže byť až trikrát substituovaný s F, Cl,
Br, skupinou O-(PG-3), skupinou CF3, skupinou NO2, skupinou CN, skupinou OCF3, 0-(Ci~Cg)-alkylovou skupinou, O-(Ci-Ce)-alkenylovou skupinou, 0-(Ci-C6) -alkinylovou skupinou,
S-(Οχ-Οβ)-alkylovou skupinou, S- (Ci-Cg) alkenylovou skupinou, S-(Ci-Ce) -alkinylovou skupinou, SO- (Ci-Cg) -alkylovou skupinou, S02- (Ci-Cg) -alkylovou skupinou, skupinou SO2-N (PG-2) 2, (Ci-C6) -alkylovou skupinou, (Ci-C6)-alkenylovou skupinou, (Ci-Cg) -alkinylovou skupinou, (C3-C7) -cykloalkylovou skupinou, (C3-C7)-cykloalkyl-(C1-C4)-alkylénovou skupinou, skupinou (Co-C6) -alkylén-COO(PG-1), (C0-C6)-alkylén-COO (Ci-Cs)-alkylovou skupinou, skupinou CON(PG-2)2, CONH (Ci-C6) -alkylovou skupinou, skupinou CON [ (C^-Cg)-alkyl] 2, CONH (C3-C7)-cykloalkylovou skupinou, skupinou (C0-C6)-alkylén-N-(PG-2) 2, (Co-Cé)-alkylén-NH (Ci-C6)-alkylovou skupinou, skupinou (C0-C6)-alkylén-N [ (Ci-C6)-alkyl] 2, NHCO- (Ci-Cg) -alkylovou skupinou, NHCO-fenylovou skupinou, NHSO2-fenylovou skupinou, kde fenylový kruh môže byť až dvakrát substituovaný s F, Cl, skupinou CN, skupinou 0-(PG-3), (Ci-C6)-alkýlovou skupinou,
0-(Ci-Cô)-alkylovou skupinou, skupinou CF3, skupinou OCF3, skupinou COO(PG-1), COO(Ci-Cg) -alkylovou skupinou alebo skupinou CON(PG-2)2/ kde PG-1, PG-2 a PG-3 majú už uvedený význam, v bezvodom organickom rozpúšťadle, ako napríklad benzéne, toluéne alebo acetonitrile pod inertnou atmosférou pri teplotách od 10 °C do teploty varu 'použitého rozpúšťadla, na zlúčeniny všeobecného vzorca VII
R10x R?
l(W>
R8—X—-
(VII) kde X, Rs, R9, R10, R11, R12, R13 a A' majú rovnaký význam, ako sa už uviedlo, zlúčeniny všeobecného vzorca VII sa môžu previesť, ak R1 v zlúčenine všeobecného vzorca I nepredstavuje atóm vodíka, reakciou so zlúčeninami všeobecného vzorca VIII
R14—LG (VIII) kde LG má už uvedený význam, a
R14 je vodík, (Ci-Cg) -alkylová skupina, 0- (Ci-C6) -alkylová skupina, CO- (Ci-Cô) -alkylová skupina, COO (Ci-Cg) -alkylová skupina, skupina (Ci-Cg) -alkylén-COO (PG-1) , (Ci-C5)-alkylén-COO (Ci-Cé)-alkylová skupina, pričom sa pôsobí bázou, ako napríklad 1, 8-diazabicyklo[5.4.0 ]-undec-7-énom v organickom rozpúšťadle, ako napríklad dichlórmetáne alebo acetonitrile, na zlúčeninu všeobecného vzorca IX
kde X, R8, R9, R10, R11, sa už uviedlo,'
R1
R14 a A' majú rovnaký význam, ako a pomocou v literatúre známeho odštiepenia všetkých eventuálnych ochranných skupín v zvyškoch R8, R9, R10, R11, R12, R13, Ri4, A' a B' sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca I. Prevedenie zlúčenín všeobecného vzorca I na ich soli sa uskutočňuje prídavkom ekvivalentov zodpovedajúcej kyseliny alebo bázy v organickom rozpúšťadle, ako napríklad acetonitrile alebo dioxáne, alebo vo vode a následným odstránením rozpúšťadla.
Ďalšia možnosť výroby zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje atóm vodíka, sa môže uskutočniť pomocou nasledovnej schémy:
(V)
R2 = H
R14—LG (VIII)
R14
ΥΎ o o pričom sa zlúčenina všeobecného vzorca V, kde R2 je atóm vodíka,
R2 Rl°\ R9 L
R8—X(V)
R12
Sod
R11 a X, R8, R9, R10, R11 a R12 majú rovnaký význam, ako sa už uviedlo, prevedie na izokyanát všeobecného vzorca X
R10 r9 >%/N=c=0 R8—X—írÍ^R11 (X) pomocou známych metód, ako napríklad reakciou s oxalylchloridom v organickom rozpúšťadle, ako napríklad v 1,2-dichloretáne alebo dichlórmetáne, pri teplotách od teploty miestnosti do teploty varu použitého rozpúšťadla, izokyanát všeobecného vzorca X sa potom nechá reagovať s amidom všeobecného vzorca XI :
Hotk .A' (XI kde A' má už uvedený význam, pričom vzniknú zlúčeniny všeobecného vzorca VII, kde R‘ predstavuje atóm vodíka,
R10, r9 m R8—X—fM
H .N.
A' (X) >12 a X, Ra, Ry, R10, R11 a RiZ majú rovnaký význam ako sa už uviedlo, zlúčeniny všeobecného vzorca VII sa môžu, ak R1 nie je aróm vodíka, . podľa už uvedeného opisu previesť alkyláciou so zlúčeninami všeobecného vzorca VIII na zlúčeniny všeobecného vzorca IX, a ak je to potrebné, môžu sa záverečným odštiepením ochranných skupín previesť na zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Prevedenie zlúčenín všeobecného vzorca I na ich soli sa uskutočňuje prídavkom ekvivalentov zodpovedajúcej kyseliny alebo bázy v organickom rozpúšťadle, ako napríklad acetónitrile alebo dioxáne alebo vo vode a následným odstránením rozpúšťadla.
Nasledovné príklady uskutočnenia slúžia na objasnenie vynálezu bez toho, aby vynález obmedzovali. Uvedené teploty topenia prípadne varu nie sú korigované a vo všeobecnosti závisia od rýchlosti zohrievania.
Príklady uskutočnenia vynálezu
m
C\l
* ω 2 0 Λί 0 ok ok Λί O Aí 0 aí 0 ok Ai 0 Aí 0 as 0 ok Q ok
Teplota topenia [’C]
i- Sol L <c Du P < ω H 1 1 1 1 1 1 > 1 x P 0 >1 P P Ό Φ > ε c x: >5 1 X S 2í 2 š 1 n S. > £ 1 o * 1 2 χ ä 0 1 V4 —Ό rH >1 X P l Φ rn 1 >Ί 1 X P 0 > P P Ό Φ > g c ť X 'g 2í 2 j -i > ä 1 -z o > 1 2 X Q, 0 1 S-l , Ό r-l > > X 4-> 1 <D m 1 >1 1 x P 0 >1 P P Ό Φ >i £ c -c >J= i x 3 2í 2 * 1 Ό > > s 1 £ o >· 1 2 * --1 ä o i Vj Ό <-1 > > X 4-) i ω n 1 > 1 X ι-H 0 >1 P -P Ό Φ 1 x g 2í 2 * Λ 1 > 1 2 X 3 o 1 M — Ό Ή > >1 X P 1 Φ m 1 >1 1 X p 0 >1 P P Ό Φ > e r X >1 5 i * '3 - 1 13 ’i '—i > £ 1 £ n >· 1 2 X 1-1 n O 1 V4 Ό Ή > >, X P 1 Φ cn 1 >1 1 X 1—í 0 > i4 4-1 73 (U >1 e c -C >5 1 * e CM 0 ~ ~ u, 2, 1 > g- x Λ £ 0 1 Ό <—i > > X 4J 1 Q) m 1 > 1 X P 0 > P P Ό Φ > S c 1 x 3 2Í 2 1 £ >, ^ >’ Ž 1 0 1 2 X Γ-H ” 0 1 V4 Ό rH > > X 4J 1 tu m
x O l O 1 •ŠT o O 1 ’T O l ^r o 1 T O l O l O l ’šT O l O 1 ’T O 1 0 1 0 1
t* Ctí 0 1 04 04 X U 0 1 04 04 X U x O O υ 1 m 04 X O x O O U TJ· 04 X u x O O O 1 OJ X O x o o u 1 04 X o x O O U ď) 04 x o x O O O 1 m Ol X O x O O u 1 04 X O x O O U 1 VO Ol X U X O O U 1 r- CN X u x O O U 1 m Ol X O c 0 Ο- ι x’ O x 0 0 U 1 VX) O! X u
w Pi 1—1 o 1 lO i—1 u LD P U LO r—1 U l t_o r—1 u 1 LO P LO P U 1 lO H O 1 iO P O 1 LO P U 1 LO i—l u 1 lO Ή U 1 LO C 1 p u 1 lO
m X X Ό X LO X LO x LO X 1 to X LO X 1 LD X 1 LO x l LO x 1 LO X 1 LD X 1 LO 1 LO X 1 LO
*» Pi r—1 U ΓΏ f—t U cn 1—1 u CO P U m «Ρ u m «—1 u cn í—1 O cn r-| O cn 1-1 o cn i—l O cn P O 1 m 1—1 u cn i—í O 1 m P 0 1 rn
m o; X CN x (N X CN x CN x 1 CN x CN x 1 CN x 1 CN x 1 CN x 1 CN x l CN x 1 CN i CN x 1 (N
Ol Pi X x X X x X X X X X X X = X
H Ctí X x X x x X m X u X X X X X x X
< m X o o 'T 1 P > C G) Lx-i m X o o CN r—j > C ω Cl4 P O CN i—1 > C 0) ÍX-I r-H O 1 <N 1 (—1 >1 C ω ω 1—1 u CN P > c ω Uj i—1 u CN r—1 >, C Φ ω i—1 U CN 1—1 >1 C ω ω í—) o CN P C Φ u. <—1 U CN t—i >1 C Φ ω i—1 u CN 1 P >1 C Φ ω r—1 U 1 CN 1 I—1 >1 C Φ [l4 04 ip u <3, CN P >1 C Φ [14 Γ 1 •p O 1 CN 1 P > c Φ [14 P U 1 ''T CN 1 P >, q Φ [14
Príklad O m r—1 n CN n cn cn cn lO cn LO cn Γ- ΓΟ CO m CTs cn O ΤΓ P CN 5· rn
LT>
CM
MS* ok ok 1_ ok Λί 0 0 Λί O ok O ok O 0
Teplota topenia [’C] x «Ρ CN P P
r—1 O ω 1 > 1 X P 0 > P P Ό O > £ f 2Í 2 j 1 C Ú. rH > ? 1 o > 1 g * n, o I u —. t) -H > > X 4J 1 (U m r—I O x 1—1 O X 1 >1 1 X P 0 > P -P Ό Φ > £ c 1 X í 2ί 2 1 f ť <-< > £ 1 n > 1 2 * g, o I M —Ό -H X P 1 Φ m 1 >. 1 X P 0 >1 M P Ό Φ > E C z > F 1 X í 2Í 2 « 1 Ό > 1 -c n > 1 g * o O I α P — Ό Ή > > X 4-J • 1 φ n 1 >. 1 X —1 o > s-i 4-J Ό 0) >1 £ c ,c > 5 i x d Úí 2 j 1 f >. -h > n 1 o > 1 2 x -H S O 1 Ό -1 > > X P 1 Φ ro 1 >1 X «Ρ 0 > P P Ό Φ 1 X c 2i 2 j 1 73 >, -I > £ 2 o 7 o- P — Ό P > > X P 1 Φ ro 1 >1 1 X r-1 O > M 4-i Ό d) > g c £ >,g 1 X Ó 2Í g 1 1 13 > Ή > n 1 -c O > 1 g x -H H 0 I 11 í-j _ Ό »—i > > X 4-> ι ω m 1 1 > 1 X p 0 >1 P P Ό Φ > e r x > 2íg| 1 i > n 1 O 1 2 X p S 0 1 U P — Ό P > >1 X P 1 Φ ro l > 1 x 0 > P ΙΌ C >1 Ξ x >,5 l x 2 CN C c ts r ω Λ Ví a 2 0 1 P Ό ^> > x x1 Φ ro
X O 1 o 1 o 1 ^r O 1 O 1 rr O 1 O O 1 ’T O 1 rr O 1 P z- 1 ΤΓ
r- (4 X O O o n X U Q 1 CN CN X o 0 1 ΓΜ x o x O O o 1 ΜΊ CN 0 X O O a N~l CN X U X O o u 1 en X* U X O o o ΜΊ n x u x o o u 1 in CN X U sc o o υ 1 tfl D X u X O O O 1 Zi f 1 X u č c ť 1 č-
vo tí rp U lT) f—1 o lO P a LD P O 1 un <—l O LT) P O 1 m <P o LT) P o 1 iD P U 1 lO P o 1 tr» c 1 lT
m tí X 1 LO X LO x LO x 1 LO X LO x 1 LO X LO X 1 LO X 1 LO x 1 LO 1
tí P a 1 m Ή (J 1 ro ι—1 u l ro P U 1 ro 1—1 o m P u ro P (J ro •P O ro rp U ro P O 1 ro 1
m tí x 1 (N x CN x 1 CN x 1 CN x CN X 1 CN x CN X 1 CN X CN X 1 CN 1 CN
w tí x X X X x x X X X x -
~tí x x x x x x x x X x -
< CN P CJ 1 'T CN 1 r—| C Φ íl· rp U 1 CN 1 r—1 C Φ Ui CN P U 1 CN ) <P C Φ tl· cr X O 1 CN 1 ι—1 C Φ u. 1*1 X O rr 1 P >1 C Φ Ui ro X o 1 ro 1 P C Φ U. Ui rr l P > c Φ Uj P O ro 1 P >1 c Φ Cr-i P U CN P >1 C Φ Um P ω ’T P >1 C Φ Uj > 5
Príklad lT) *3* LO rr r* rP CO rr CTt rr o lT) P in CN lO ro in L.0
vo
CM
* w s Ai 0 ac 0 Aí 0 AC 0 Λί 0 -X 0 Ai 0 -X 0 AC 0 A! 0 Aí 0 .X 0 -X 0 _X 0 ok A! 0 AC O 0 úk! 0
Teplota topenia [’C] O r- t—4 Oh r—1 cH O CD t-i r- o CN Γ- CD r-1 uo 00 rH CO UO «—4
H 0 ω 1 > X -4 O >1 M 4-J O ω >7 E h -c i x S ~ 2 « 1 Ό > > £ 1 o >i 2 X ä 0 C-l — Ό Ή >n > X 4-1 1 Φ CO 1 >. X rH 0 > μ -u Ό ω > S r x: > F 1 X c 2 j Λ > £ ? 2 X rí O kM -— Ό Ή > > X 4—1 1 Φ ro 1 > 1 X r-i 0 >1 i-4 4-» Ό Φ >1 £ c f X 2| 1 73 t, -< >, £ 1 0 H a o i '-k u — Ό -H X 4J 1 <u m 1 >1 X r-4 0 > M 4J Ό Φ > £ c ΐ ™ 2 ω 1 Ot! Ή > £ 1 o > 1 2 X rl t O i i-l — Ό Ή >, >1 X 4-1 1 Φ CO 1 >1 X Ή O >1 4-1 Ό Φ x: > 5 i * p £Í2 j - 1 o > 2 o μ — Ό r-4 >1 >1 X 4-1 1 Φ CO 1 1 l
K O •^ľ O ’T O l *3 O O 1 ’T O O O 31 O 1 o l o 1 ’T O ’T O 'T o O ro O 1 ro c ro O ro O 1 ro
r> (t X O O (J .Ί x' CJ X O O U 1 ďl n X O x O O υ 1 ιΠ (M X o x O O o 1 ul x’ o x O O u l_ f 1 x U x O O U 1 O Cl X u x O O U 1 C 1 X U X O o u 1 v£> Cl x u x O O u 1 r- Cl X O x o o u 1 n M X u x o O CJ 1 n X CJ x O O u 1 _n x u x O O u 1 vo CM X U x O O O 1 r~ f-J X CJ x o o o 1 <-Ί CM X CJ x o o u 1 CJ X u č c Ό l_ ΰ x O O υ 1 \O Γ 1 x CJ x O O CJ 1 Γ- η X CJ
vo eä i-H O UO t—1 O 1 uo Ή υ I uo t—{ u uo rH CJ UO r—4 U m rH U UO rH U 1 UO i—1 u 1 uo x l uo x l uo x 1 uo T uo x 1 UO x 1 uo x 1 uo UO X UO x 1 uo
m x kD x kD x 1 CD x CD x 1 D x 1 CD x D x 1 D x 1 CD x 1 CD X 1 CD x 1 D X 1 D x 1 CD x 1 CD 1 CD x D x 1 kD
cň r-í O 1 CO r—4 CJ 1 co r—I U 1 CO >—í U 1 CO i—4 U 1 CO »—4 U 1 CO 1—1 υ 1 CO <—4 CJ 1 CO P“1 CJ 1 CO Cu t CO Cu l CO Cu 1 ro Cu l CO Cu 1 CO X 1 ’V X 1 ’cr T *3· X 1 X 1 *3*
<*> a X 1 CN X 1 CN x 1 CN X l CN x 1 CN x 1 CN x 1 CN x 1 CN x 1 CN X 1 CN X 1 CN x 1 CN x 1 CN X 1 CN n X CJ 1 CN n X U 1 CN r ' l CN x CJ 1 CN rr X U 1 CN
CM tí X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
x X X x x x x x x x x x x x X X X x x
c Cu 1 co 1 r-4 > C Φ Cu ΓΊ X u o » CN 1 r—1 >1 C Φ Cu CM r—| O 1 ro CN r—1 >1 c Φ Cu 1—4 o 1 ’C 1 i—4 >1 C Φ Cu r-4 CJ 1 *3 CN l iH > C Φ Cu x u 1 CN 1 i-H > C Φ Cu x u 1 CN 1 i—4 C Φ Cu m X U 1 CN 1 í—4 >1 C Φ Cu ΡΊ x CJ l CN 1 r—4 > C Φ Cu CM r-4 U 1 *r CN 4 rH > C Φ Cu n <-H U 1 *3* CN 1 *—4 >1 C Φ Cu <Ί i-l CJ 1 CN l rH > C Φ Cu CM i—H CJ 1 CN 1 H >1 C Φ Cu CM r—4 CJ 1 ’O’ CN 1 r—f >1 C Φ Cu CM r—4 CJ 1 tr CN 1 Ή > C Φ Cu Γ 1 ó 1 *3· CN l i—1 >1 c Φ Cu l CN 1 (—J, > c Φ Cu f 1 i—4 CJ 1 CN 1 r—4 > C Φ Cu Cm r—4 U 1 CN 1 <—4 >1 C Φ Cu
Príklad tO UO CD UO Γ- ιο CO ' uo CTk UO O CD rH CD CN CD CO CO CD UO CD CD CO Γ- kO 00 CD σ» CD o r- r- CN r*- CO r~~
σ>
CN
MS* 44 Aí 44 44 44 4Í 44 44 44 44 a; 44 Aí 44 44 44 44 44 44 44 44 44 44 44
o O O o o o 0 0 0 0 0 0 0 o o 0 O O O O O O o O
η) m
-P
0 rd c w υ
& ti ? .
0) 0
ε-ι +j
H
0 1 1 1 1 1 1 1 1 t 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
cn
M o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o O |
sp SP sp Sp Sp CO Λ sp sp sp SP v ro ro 'T ST SP SP SP sp ro ΓΟ Sp sp
X X X CJ x x x x x x x x x X x x X x x X x X
o o o 2 o o o o o o o o o o o o o G o o o o o o o
o o o o o o o o o o n o o o G G o o G o G o o
u u u o u u CJ u u u u u u G u G G G G G G O G u
oi L.C in Zl «Τ v N· •T J0 lT) G in -G in uG in C- C» C c-
s s. s ___» «—» ——· «—.
CJ Cl CJ ' CN Cl CN CN CN CN CN CN CJ f 1 CN CJ CN CJ CJ CJ Cl CJ C J CJ
X X X X X X X X X X X X x X X X X X X x X x X
u u o u (J CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ u u G G G G G G G G G
KO x l x 1 »—1 U r—1 CJ x 1 x 1 x 1 x 1 x 1 x l x 1 x 1 x 1 x 1 x 1 X 1 fC X CJ X 1 X X X X l
n n 1 in n n n n n n n n n n n n n n 1 n n n n n n n
m m m
in Pä x x x x X x x x x x x x x x x T x x x X x x 2 x
1 1 1 CJ 1 1 1 1 1 CJ 1 1 1 1 1 1 1 G 1 1 1 1
k£> kO w kD kO kO kO kO kD kD kO kO kD k£) kD kD kD kD kD kD kD kO kD kD
tf «—1 U X CO 1—1 CJ í-H CJ x 1 CO m X CJ 1 r-i x u o n X - 8 o x 1 ro X Φ X Q m X CJ x ro n X CJ c> x u o C-) x 8 o X ro x Φ x CJ x 00 n X CJ 1 x ro m X CJ 1 0 o m X , 8 o x 1 ro
CO CO CO Sp sp CJ 1 ro ro Sp sr υ 1 ro ro ST sp u 1
PG m pg
M tf X ílu x x x x x x c—1 x x x — x x Ή X X X x X X x r—1 CJ
CJ CJ a u CJ G G G
CM CN CN CN CN CN CM CN CN CM CN CN CM CM CM CN CN CN CM CN CM CM CN CM
(Μ tf X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
X X x x X X x x X X X X X X x X X X X X x X x X
rl r i CJ CN CN CN Cl CJ CN Γ : CJ CN C) r i CJ Cl CJ CJ C|
1—1 r—1 .-c f—1 r—1 Ή »—4 r-4 í—4 r-1 >—1 <—4 f—1 Ή <—1 i—4 i—4 f—1 1—1 j—4
u U tu i-H CJ CJ u CJ u CJ CJ CJ CJ CJ G G G G G G G o G G
CJ CJ 1
ST CM sp SP sp sp Sp sp sp SP sp sp SP SP SP SP SP sp SP sp sp
«. sp ·» «. K «» «» X «. ·» ·. «·. ·»
< CN l CN r—4 i—1 CN CN 1 CN CN CN CM CN 1 CN 1 CN 1 CN CN CN 1 CN CN CM CN CM CM 1 CN CM 1
i—f f-d > >1 r~4 ·—1 f—1 r—1 c—1 r-1 «—1 r—4 í—1 f—1 1—1 r—í r—1 Γ—ΐ i—4 ·—> i—4 r—4
> > c c > >1 >, >, > > > >1 >1 >1 >, >, > > > > >1
c c a? (U c c c c c c c c c c c c c C c c c c C C
Cl) a; tu tu Φ Φ φ ω Φ Φ q) Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
ω tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu tu Lu tu tu tu
•ú
m
H m kO r- 00 σκ o i—1 CN ro Sp n kD 00 σι o <—1 CM ro SP n kD Γ· 00
44 i—1 i—1 i-H «—1 f—1 CN CM CN CN CN CN CN CN CM CN ro ro ro ro CO ro ro ro ro
^4 r—1 i—1 i—1 f—1 i—1 i—1 i—l T—1 r—1 r—t i—1 i—1 i—1 f—1 i—l i—4 r—1 t—1 i—1 r—t 1—1 i—1
H
(i
MS* JZ 0 JZ 0 0 JZ 0 JZ 0 JZ 0 JZ 0 JZ 0 JZ 0 JZ 0 JZ 0 JZ 0 JZ 0 ok ok ok JZ 0
Teplota topenia [°C]
Sol 1 1 1 1 1 l 1 1 1 1 l c Ή ε ω r—1 >1 -P Φ X 0 P Ό >1 X 1 CM 0) Ή CQ c Ή ε fO 1—1 > 4-J Φ > X O P Ό X 1 CM cn Ή ω c Ή ε Π3 «Η >1 -U Φ >1 x o P Ό >1 X 1 CM cn •H CQ 1 1
X o 1 *3’ o 1 o 1 <3* o m O rn O I •31 O t O «31 O 1 'r O 1 O 1 O 1 sr O 1 m O 1 ’T O 1 31 O 1 m 0 1 ^3*
r- a x o o u 1 r- CJ X u x o O u 1 r~ z—», CJ m u x o o o 1 i*) CN x u x o o o 1 n CN X U x o o o 1 f*> Ci X O X O O o 1 <*> CN x o x O O u 1 n CN X u x O O U 1 m CJ X CJ x O O O M CN X CJ x o o u 1 m Cl X U x O O o ιΠ CJ X CJ x O O U 1 m CJ X CJ x o o o 1 Cl x o X O O CJ n CJ X CJ X 0 0 CJ 1 m CJ X O CJ iD X CJ u z 1 Cj CJ X CJ CJ m x CJ υ z 1 CJ CJ X CJ
VO Ci m X CJ l tn x 1 tn x 1 tn x tn x m x 1 m x l m X 1 tn <*) x o 1 tn X 1 tn r—1 u 1 in 1—1 u 1 m x 1 tn x m X 1 tn X l tn x
Ifí Pd x 1 úd x ÚD r*> X o 1 ÚD x ÚD x ÚD x 1 ÚD x 1 ÚD x ÚD x 1 ÚD x 1 ÚD x 1 ÚD x 1 ÚD x 1 ÚD x 1 ÚD x 1 ÚD x 1 ÚD x
v Pd x n 1*1 o n X l m m X υ 1 *3* <*> X (J O *3 m X > 8 o u 1 X 1 m X Φ X υ 1 m x l ω rn X U 1 m 1—1 U m »—l U 1 m X 1 X l m m X CJ 1 m 0 X CJ 0 1 ^31 x
í*l m X O CM m X u CM <*> x U 1 CM X CM X CM X 1 CM i—1 CJ » CM x 1 CM Í—I x u 1 CM m X O 1 CM x CM x CM m X U 1 CM 1—1 CJ 1 CM m X U 1 CM x 1 CM x
CM tó X X X X X X X X X X X x X X X X x
e: X x x X x x X X X x X x x X X x x
r—H U CM r—1 >1 C 0 Cu CN i—1 o CM <—1 >1 c 0) 14 (N »—l U 1 CM i—1 >1 C 0) Cu CN ·—1 U •31 CM Ή C Φ Cu CN i—t CJ CM t—1 >1 c Φ Cu Cl <—1 U 1 *3* CM r—1 >1 C Φ Cu (N i—1 CJ CM r—1 > C Φ Cu CN i—i CJ •3· CM i—! > C Φ Cu (N r—1 CJ 1 CM i—1 > C Φ Cu r; í-H CJ «31 CM rH >. C Φ Cu (N r—1 CJ ÚD CM 1—1 > c Φ Cu 1 1—1 u x 1 o tn o I O >—1 1 >1 m c i Φ Cu CN r—1 CJ 1 TT CM 1 <—1 > c Φ Cu CN i—t CJ TT CM i—l >1 C Φ Cu <N 1—1 CJ CM 1—1 >1 c Φ Cu CN >—1 CJ CM »—l > C Φ Cu CJ —1 CJ 1 <3* CM l H > C Φ Cu
Príklad (Ti Γ9 r—1 O ’T r-H i—l «31 «—1 CM *3· i—1 m *3* i—l 5^1 ť—l tn *3 i—i ÚD r—1 > i—1 CO tt i—1 cn ^31 1—1 o tn i—l 1—1 in r-1 CM tn i—1 rn un i—l m t—l tn tn i—l
Γϋ ω
(U lu
4-)
ΑΖ ω
Οι co
Ο
4J ε
ο
4J >
ω >Ν ro ε
□ μ
4-) ω
ο.
ω
Ό) c
4- ) £0 Ο c
4J
Ο ε
χ:
ο »—ι ro
5- I (D ε
Ν ro tn ω
>Ν ο
•Η ε
Ν
Ο
S-t
4J tn o
c
4J o
ε x:
ro
W
Áá
O o
•m cn s
ε o
i—i ro
TJ '3
Ό o
cu x:
Ή o, >
o í-1
AZ Φ f—j o
ε
1-1 >
O
Su
O
N
O a
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa vyznačujú priaznivým vplyvom na výmenu cukorných látok, čím znižujú koncentráciu krvného cukru a sú teda vhodné na liečenie diabetes typu II. Zlúčeniny sa môžu nasadiť samotné alebo v kombinácii s ďalšou účinnou látkou znižujúcou koncentráciu krvných cukrov. Touto ďalšou aktívnou látkou znižujúcou koncentráciu krvného cukru môže byť napríklad sulfonylmočovina (ako napríklad glimepirid, glibenclamid) , glitazon (napríklad troglitazon, rosiglitazon), látky na brzdenie α-glukozidázy (napr. acarbosa, miglitol) alebo inzulín.
Účinnosť zlúčenín sa testovala nasledovným spôsobom:
Glykogénfosforylázový aktivitný test
Efekt zlúčenín na aktivitu aktívnej formy glykogénfosforylázy (GPa) sa meral prostredníctvom glykogénsyntázy z glukóza-1-fosfátu v obrátenom smere pomocou stanovenia uvoľňovaného anorganického fosfátu. Všetky reakcie sa uskutočňovali ako dvojité pokusy v mikrotitračných doskách s 96 jamkami (Half Area Plates, Costar Nr. 3696), pričom sa merala zmena absorpcie na základe vzniku reakčných produktov pri nižšie špecifikovanej vlnovej dĺžke v prístroji Multiscan Ascent Elisa Reader (Lab Systems, Fínsko). Pri meraní GPa enzymatickej aktivity obráteným smerom sa merala premena glukóza-l-fosfátu na glykogén a anorganický fosfát podlá všeobecnej metódy opísanej Engersom et al. (Engers H. D., Schechosky S., Madsen N. B., Can. J. Biochem 43 (7), 746-754 (1970)) s nasledovnými modifikáciami:
Ľudská glykogénfosforyláza (napríklad s 0,76 mg proteínu/ml (Aventis Pharma Deutschland GmbH), rozpustená v roztoku pufra E (25 mM β-glycerofosfát, pH 7,0, 1 mM EDTA a 1 mM ditiotreitol) sa zriedila s pufrom T (50 mM Hepes, pH 7,0, 100 mM KC1, 2,5 mM EDTA, 2,5 mM MgCl2.6H2O) a s prídavkom 5 mg/ml glykogénu na koncentráciu 10 μg proteínu/ml. Skúšaná látka sa pripravila ako 10 mM roztok v DMSO a zriedila sa na 50 μΜ pomocou roztoku pufra
T. K 10 μΐ tohto roztoku sa pridalo 10 μΐ 37,5 mM glukózy rozpustenej v roztoku pufra T a 5 mg/ml glykogénu, rovnako ako 10 μΐ roztoku ľudskej glykogénfosforylázy (10 μg proteínu/ml) a 20 μΐ glukóza-l-fosfátu, 2,5 mM. Bazálna hodnota glykogénfosforylázovej aktivity v neprítomnosti skúmanej zlúčeniny sa určila prídavkom 10 μΐ pufrovacieho roztoku T (0,1 % DMSO). Zmes sa inkubovala počas 40 minút pri laboratórnej teplote a uvoľnený anorganický fosfát sa meral pomocou všeobecnej metódy opísanej Drueckesom et al. (Drueckes P., Schinzel R., Palm D., Anál. Biochem. 1, 230 (1), 173-177 (1995)) s nasledovnými modifikáciami :
μΐ stop roztoku 7,3 mM molybdátu amónneho, 10,9 mM acetátu zinočnatého, 3,6 % kyseliny askorbovej, 0,9 % SDS sa pridalo k 50 μΐ enzymatickej zmesi. Po 60 minútach inkubácie pri teplote 45 °C sa zmerala absorpcia pri 820 nm. Na zistenie absorpcie pozadia sa v oddelenom pokuse pridal stop roztok bezprostredne po prídavku roztoku glukóza-l-fosfátu.
Tento test sa uskutočnil s koncentráciou skúšanej látky 10 μΜ, pričom sa určilo bránenie glykogénfosforylázy in vitro pomocou testovanej látky.
Tabuľka 2: Biologická aktivita
Príklad % bránenia pri 10 μΜ
1 87
2 73
3 75
4 79
5 77
12 92
20 35
29 78
30 76
31 36
41 50
44 11
46 36
47 46
49 13
51 36
53 22
60 36
70 86
75 41
Príklad % bránenia pri 10 μΜ
80 50
84 44
89 90
90 34
100 78
101 93
102 14
106 35
111 88
112 100
116 100
117 99
118 70
119 97
120 40
122 12
128 95
147 88
149 76
Z tabuľky je zrejmé, že zlúčeniny všeobecného vzorca I sa vyznačujú aktivitou pri bránení glykogénfosforylázy a tým sú vhodné na znižovanie koncentrácie krvného cukru.
Príklad 1 . v · i
Kyselina 6-{2,6-dichlór-4-[(2-chlórbenzoyl)aminokarbamoyl]-fenoxy}hexánová
a) Etylester kyseliny 6-(4-acetylamino-2,6-dichlórfenoxy)hexánovej
K roztoku 15,0 g (68,1 mmol) N-(3, 5-dichlór-4-hydroxyŕenyl) -acetamidu v 300 ml acetónu sa pridalo 13,3 ml (74,9 mmol) etylesteru kyseliny 6-brómhexánovej a 52,1 g (160 mmol) uhličitanu cézneho. Suspenzia sa zohrievala na teplotu varu počas 8 hodín. Potom sa pridalo 600 ml vody, extrahovalo sa dvakrát 400 ml dichlórmetánu a 400 ml MTB éteru. Spojené organické vrstvy sa premyli vodou a odparili sa na rotačnej vákuovej odparke. Produkt sa použil v ďalšom kroku bez následného čistenia. Surový výťažok: 30 g.
b) Kyselina 6-(4-acetylamino-2,6-dichlórfenoxy)hexánová g surového materiálu z kroku a) sa pridalo do 800 ml 1 M roztoku hydroxidu draselného a zmes sa miešala počas 3 dní pri laboratórnej teplote. Potom sa pridalo 600 ml vody a pH sa pomocou kyseliny octovej upravilo na hodnotu 5,5. Vylúčený produkt sa odsal a dvakrát sa premyl 40 ml vody. Zrazenina sa sušila vo vysokom vákuu a získalo sa 14,6 g požadovanej zlúčeniny.
c) Kyselina 6-(4-amino-2,6-dichlórfenoxy)hexánová
7,5 g (22,4 mmol) kyseliny 6-(4-acetylamino-2,6-dichlórfenoxy ) hexánove j sa pridalo do 140 ml 1 M roztoku hydroxidu draselného v zmesi metanol/voda (3:1) a zohrievala sa na teplotu varu cez noc. Metanol sa potom odparil na rotačnej vákuovej od35 parke, zvyšok sa zriedil asi s 35 ml vody a pomocou kyseliny octovej sa pH upravilo na hodnotu 5. Zmes sa počas 30 minút miešala v ľadovom kúpeli a na záver sa zrazenina odsala. Surový produkt sa chromatografoval na kolóne pomocou zmesi n-heptán/etylacetát (1 : 1), pričom vzniklo 4,3 g (14,7 mmol, 66 %) požadovaného produktu.
d) Kyselina 6-{2,6-dichlór-4-[(2-chlórbenzoyl)aminokarbamoyl]fenoxy}hexánová
K suspenzii 10,0 g (34,2 mmol) kyseliny 6-(4-amino-2,6-dichlórfenoxy)hexánovej v 700 ml suchého acetonitrilu sa pridal pri laboratórnej teplote pod inertnou atmosférou roztok 7,5 g (41,1 mmol) 2-chlórbenzoylizokyanátu v 300 ml acetonitrilu. Zmes sa zohrievala na teplotu varu počas 2 hodín a potom sa ochladila na laboratórnu teplotu. Vzniknutá zrazenina sa odsala a premyla sa 50 ml acetonitrilu. Zvyšok sa miešal so 100 ml metanolu, odsal sa, premyl sa s malým množstvom metanolu a potom sa sušil· cez noc pri teplote 40 °C vo vákuu. Získalo sa 13,7 g (28,9 mmol, 85 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 171-173 °C.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca I, kde
    A znamená fenyl, naftyl, kde fenylový alebo naftylový zvyšok môže byť až trikrát substituovaný s F, Cl, Br, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, 0-(Ci-Cô)-alkylovou skupinou, 0- (Cx-Cg) -alkenylovou skupinou, 0- (Ci-Cô) -alkinylovou skupinou, S-(Ci—C6) -alkylovou skupinou, S-(Ci~C6)-alkenylovou skupinou, S-(Ci-Cô) -alkinylovou skupinou, SO- (Ci-Cô) -alkylovou skupinou, SO2- (Οχ-Ce) -alkylovou skupinou, SO2NH2 skupinou, (Οχ-Οβ)-alkylovou skupinou, (Ci-C6)-alkenylovou skupinou, (Ci-C6)-alkinylovou skupinou, (C3-C7)-cykloalkylovou skupinou, (C3-C7) -cykloalkyl-(C2-CJ -alkylénovou skupinou, skupinou (Co-C6) -alkylén-COOH, (Co-Ce)-alkylén-COO (C1-C7)-alkylovou skupinou, skupinou CONH2, CONH (Οχ-Οδ)-alkylovou skupinou, skupinou CON[(Cx-Cs)-alkyl]2, CONH (C3-C6)-cykloalkylovou skupinou, skupinou (Co-C6) -alkylén-NH2, (C0-C6) alkylén-NH (C2-Cg) alkylovou skupinou, skupinou (Co-Cg)-alkylén-N [ (Ci-Cg)-alkyl] 2, NHCO-(Cx-C5) -alkylovou skupinou, NHCO-fenylovou skupinou, NHSO2-fenylovou skupinou, kde fenylový kruh môže byť až dvakrát substituovaný s F, Cl, skupinou CN, skupinou OH, (0χ-05)-alkylovou skupinou, 0-(Cx-C6)-alkylovou skupinou, skupinou CF3, skupinou OCF3, skupinou COOH, C00 (Οχ-Οβ) -alkýlovou skupinou alebo skupinou CONH2;
    R1, R2 sú nezávisle od seba vodík, (Οχ-Cg) -alkylová skupina, O-(Οχ-Cg)-alkylová skupina, CO- (Οχ-Cg) alkylová skupina, C00- (Οχ-Cg)-alkylová skupina, skupina (Ci-C6) -alkylén-COOH, (Οχ-Cg) -alkylén-COO (Οχ-Cg) -alkylová skupina;
    R , R , R ,· R sú nezávisle od seba H, F, Cl, Br, skupina OH, skui · .
    pina CF3, skupina NO2, skupina CN, skupina OCF3, O-(Cx-Cg)-alkylová skupina, 0- (Cx-Cg) -alkenylová skupina, O-(Cx-Cg)-alkinylová skupina, S-(Οχ-Cg) alkylová skupina, S-(Οχ-Cg) -alkenylová skupina, S-(Cx~Cg)-alkinylová skupina, S0- (Οχ-Cg)-alkylová skupina, S02-(Cx-Cg) alkylová skupina, skupina SO2NH2, (Οχ-Cg)-alkylová skupina, (Cx-Cg)-alkenylová skupina, (Οχ-Cg) -alkinylová skupina, (C3-C7) -cykloalkylová skupina, (C3-C7)-cykloalkyl-(Cx-C4)-alkylénová skupina, skupina COOH, COO (Οχ-Cg) -alkylová skupina, skupina CONH2, CONH- (Οχ-Cg)-alkylová ; skupina, skupina CON [ (Οχ-Cg) -alkyl ] 2, CONH- (C3-C7)-cykloalkylová skupina, skupina NH2, NH (Cx-Cg)-alkylová skupina, skupina N [ (Οχ-Cg) -alkyl] 2, NHCO-(Οχ-Cg)-alkylová skupina, NHCO-fenylová skupina, NHSO2-fenylová skupina, kde fenylový kruh môže byť až dvakrát substituovaný s F, Cl, skupinou CN, skupinou OH, (Οχ-Cg)-alkylovou skupinou, 0-(Οχ-Cg)-alkylovou skupinou, skupinou CF3, skupinou OCF3, skupinou COOH, COO(Οχ-Cg)-alkylovou skupinou alebo skupinou CONH2;
    X je O, S;
    R7 je skupina (Οχ-Ο10) -alkylén-COOH, (Cg-Cx0) -alkylén-COO (Cx'-Cg) -alkylová skupina, skupina (Cx-Cxo) -alkylén-CONH2, (Οχ-Οχο)-alkylén-CONH (Οχ-Cg)-alkylová skupina, skupina (Cx-Οχο)-alkylén-CON [ (Οχ-Cg)-alkyl] 2, skupina (Οχ-Ο10)-alkylén-NH2, (Cx-Cxo)-alkylén-NH (Οχ-Cg)-alkylová skupina, skupina (Οχ-Ο10)-alkylén-N [ (Οχ-Cg)-alkyl] 2, skupina (Οχ-Ο10) -alkylén-B;
    B je (C3-C7)-cykloalkyl, pyrolyl, imidazolyl, tiazolyl, azetidinyl, tienyl, piperidyl, pyrolidinyl, morfolinyl, pyridylmetyl alebo furyl, kde cykloalkylová, fenylová, pyrolylová, imidazolylová, tiazolylová, azetidinylová, tienylmetylová, piperidylová, pyrolidinylová, morfolinylová, pyridylová alebo furylová skupina môže byť až dvakrát substituovaná s Cl, F, skupinou CN, skupinou CF3, skupinou OCF3, skupinou COOH, COO (C1-C5)-alkylovou skupinou, skupinou CONH2, CONH(Cx-Cg)-alkylovou skupinou, skupinou CON [ (C1-C6) -alkyl] 2, (Οχ-Cg)-alkylovou skupinou, skupinou OH, 0-(Cx-Cg) alkylovou skupinou;
    ako aj ich fyziologicky prijatelné soli, s výnimkou zlúčenín vzorca
    HO
    Cl ako aj zlúčenín všeobecného vzorca I, kde substituenty súčasne znamenajú A fenyl;
    X 0;
    R1 H;
    R2 * * * * 7 (Cx-CJ-alkyl-B;
    B (C3-C7)-cykloalkyl, heteroaryl.
  2. 2. Zlúčenina všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde
    A znamená fenyl, naftyl, kde fenylový alebo naftylový zvyšok môže byť až trikrát substituovaný s F, Cl, Br, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3,
    0- (Οχ-Cg) alkylovou skupinou, 0- (Οχ-Cg) -alkenylovou skupinou,
    0- (Οχ-Cg)-alkinylovou skupinou, S-(Οχ-Cg) -alkylovou skupinou, S-(Cx-Cg) -alkenylovou skupinou, S-(Οχ-Cg)-alkinylovou skupinou, SO- (Οχ-Cg) -alkylovou skupinou, S02-(Οχ-Cg)-alkylovou skupinou, skupinou SO2NH2, (Οχ-Cg) -alkylovou skupinou, (C1-C6) -alkenylovou skupinou, (Οχ-Cg) -alkinylovou skupinou, (C3-C7) -cykloalkylovou skupinou, (C3-C7) -cykloalkyl-(Cx-C4)-alkylénovou skupinou, skupinou (Co-C6) -alkylén-COO (Οχ-Οβ) -alkylovou (C0-C6) -alkylén-COOH, skupinou, skupinou
    R1,
    CONH2, CONH (Cx-Cg)-alkylovou skupinou, skupinou CON [ (Οχ-Cg)-alkyl]2, CONH (C3-C7)-cykloalkylovou skupinou, skupinou (Co-Cg) -alkylén-NH2, (C0-C6) alkylén-NH (C2-Cg) -alkylovou skupinou, skupinou (Co-Cô)-alkylén-N [ (Cx-Cô)-alkyl] 2, NHCO- .Οχ-Cg) -alkylovou skupinou, NHCO-fenylovou skupinou, NHS0--fenylovou skupinou, kde fenylový kruh môže byť až dvakrát substituovaný s F, Cl, skupinou CN, skupinou OH, ;0χ-06)-alkylovou skupinou, O-(Cx-Cg)-alkylovou skupinou, skupinou CF3, skupinou OCF3, skupinou COOH, COO (Οχ-Cg)-alkylovou skupinou alebo skupinou CONH2;
    R2 sú nezávisle od seba vodík, (Οχ-Cg)-alkylová skupina, O-(Οχ-Cg) -alkylová skupina, CO-(Οχ-Cg)-alkylová skupina, ’COO- (Οχ-Cg)-alkylová skupina, skupina (Οχ-Cg)-alkylén-COOH, (Οχ-Cg) -alkylén-COO (Οχ-Cg) -alkylová skupina;
    R3, R4, R5, R6 sú nezávisle od seba H, F, Cl, Br, skupinä CH, skupina CF3, skupina N02, skupina CN, skupina OCF3, 0-.Οχ-Cg) -alkylová skupina, 0-(Οχ-Cg)-alkenylová skupina, 0-.Οχ-Cg) -alkinylová skupina, S-(Οχ-Cg) alkylová skupina, S-(Οχ-Cg)-alkenylová skupina, S-(Οχ-Cg)-alkinylová skupina, SO- ;Cx-Cg)-alkylová skupina, S02-(Οχ-Cg)alkylová skupina, skupina SO2NH2, (Οχ-Οβ)-alkylová skupina, (Οχ-Cg)-alkenylová skupina, (Οχ-Cg) alkinylová skupina, (C3-C7) cykloalkylová skupina, (C3-C7)-cykloalkyl-(0χ-04)-alkylénová skupina, skupina COOH, COO (Οχ-Cg)-alkylová skupina, skupina CONH2, CONH (Οχ-Cg --alkylová skupina, skupina CON [ (Οχ-Cg) -alkyl] 2, CONH (C3-C-)-cykloalkylová skupina, skupina NH2, NH (Οχ-Cg) alkylová skupina, skupina N [ (Cx-C6)-alkyl] 2, NHCO-(Οχ-Cg) alkylová skupina, NHCO-fenylová skupina, NHSO2-fenylová skupina, kde fenylový kruh môže byť až dvakrát substituovaný s F, Cl, skupinou CN, skupinou OH, (Οχ-Ο6) alkylovou skupinou, 0-(0χ-0δ)-alkylovou skupinou, skupinou CF3, skupinou OCF3, skupinou COOH, C00- (Ci-C6)-alkylovou skupinou alebo skupinou CONH2;
    X je O, S;
    R7 je. skupina. (Οχ-Ο10) -alkylén-COOH, (C6-C10)-alkylén-COO (0χ-06) -alkylová skupina, skupina (Οχ-Ο1ο) -alkylén-CONH2, (C2-Cxo)-alkylén-CONH-(Οχ-Cg)-alkylová skupina, skupina (Οχ-Οχο)-alkylén-CON [ (Ci-Cg)-alkyl] 2, skupina (Οχ-Ο10) -alkylén-NH2, (Οχ-Cio)-alkylén-NH (Οχ-Οβ)-alkylová skupina, skupina (Οχ-Οχο)-alkylén-N [ (0χ-06)-alkyl] 2, skupina (Οχ-Οχ0) -alkylén-B;
    B je (C3-C7)-cykloalkyl, pyrolyl, imidazolyl, tiazolyl, azetidinyl, tienylmetyl, piperidyl, pyrolidinyl, morfolinyl, py1 ridylmetyl alebo furyl, kde cykloalkylová, fenylová, pyrolylová, imidazolylová, tiazolylová, azetidinylóvá, tienylová, piperidylová, pyrolidinylová, morfolinylová, pyridylová alebo furylová skupina môže byť až dvakrát substituovaná s Cl, F, skupinou CN, skupinou CF3, skupinou OCF3, skupinou COOH, COO (Οχ-Cs)-alkylovou skupinou, skupinou CONH2, CONH (Οχ-Cs) -alkylovou skupinou, skupinou CON [ (Οχ-Οβ)-alkyl] 2, (Οχ-Cs)-alkylovou skupinou, skupinou OH, O-(0χ-05)-alkylovou skupinou;
    ako aj ich fyziologicky prijateľné soli, s výnimkou zlúčenín vzorca ako aj zlúčenín všeobecného vzorca I, kde substituenty súčasne označuj ú
    A fenyl;
    X O;
    R1 H;
    R7 (C1-C4) -alkyl-B;
    B je (C3-C7)-cykloalkyl, heteroaryl. '
  3. 3. Zlúčenina všeobecného vzorca I podlá nárokov 1 alebo 2, kde
    A je fenyl, kde fenylový zvyšok môže byť až dvakrát substituovaný s F, Cl, Br, 0-(Cx-Cg)-alkylovou skupinou;
    R1, R2 sú nezávisle od seba vodík, (Cx-Cg) -alkylová skupina, C0- (Cx-C6) -alkylová skupina;
    R3, R4, R5, R6 sú nezávisle od seba vodík, Cl, F, (Οχ-Cg) -alkylová skupina, 0-(Cx-Cg)-alkylová skupina, COO (Cx-Cg)-alkylová skupina;
    X j e 0 ;
    R7 je skupina (Cx-Cxo)-alkylén-COOH, (Cg-Cxo)-alkylén-COO (Οχ-Cg)-alkylová skupina, skupina (Οχ-Οχο) -alkylén-C0NH2;
    ako aj ich fyziologicky prijatelné soli, s výnimkou zlúčenín vzorca
  4. 4 .
    nu
    Liečivo, vyznač alebo viacero zlúčenín u j ú podlá c e sa nárokov 1 tým, že obsahuje jedaž 3.
  5. 5. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje jed42 nu alebo viacero zlúčenín podlá nárokov 1 až 3 a ďalšiu účinnú látku znižujúcu krvný cukor.
  6. 6. Použitie zlúčenín podlá nárokov 1 až 3 na výrobu liečiv.
  7. 7. Použitie zlúčenín podlá nárokov 1 až 3 na výrobu liečiv na znižovanie krvného cukru.
  8. 8. Použitie zlúčenín podľa nárokov 1 až 3 na výrobu liečiv na liečenie diabetes typu II.
  9. 9. Použitie zlúčenín podlá nárokov 1 až 3 v kombinácii s aspoň jednou ďalšou aktívnou látkou znižujúcou krvný cukor na výrobu liečiv.
  10. 10. Spôsob výroby liečiva obsahujúceho jednu alebo viacero zlúčenín podlá nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že sa účinná látka zmieša s farmaceutický vhodným nosičom a táto zmes sa spracuje do formy vhodnej na podávanie.
  11. 11. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I (I)
    R6 R5 kde
    A znamená fenyl, naftyl, kde fenylový alebo naftylový zvyšok môže byť až trikrát substituovaný s F, Cl, Br, skupinou OK, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, O- (Ci-Cg) alkylovou skupinou, O- (Ci-Cg) -alkenylovou skupinou, O- (C1-C6)-alkinylovou skupinou, S-(Ci-Cg) -alkylovou skupinou,
    S-(Ci~C6) alkenylovou skupinou, S-(Οχ-Οβ) -alkinylovou skupinou, SO- (C1-C6) -alkylovou skupinou, S02- (Ci-C6) -alkylovou skupinou, skupinou SO2NH2, (Ci-Cg) -alkylovou skupinou, (Ci-C6)-alkenylovou skupinou, (Ci~C6) -alkinylovou skupinou, (C3-C7) -cykloalkýlovou skupinou, (C3-C7)-cykloalkyl-(C1-C4)alkylénovou skupinou, skupinou (Co-Cé) -alkylén-COOH, (Co-Οδ) -alkylén-COO (C1-C7) -alkylovou skupinou, skupinou CONH2, CONH (C1-C6) -alkylovou skupinou, skupinou CON [ (Ci-C6)-alkyl] 2, CONH (C3-C7) -cykloalkylovou skupinou, skupinou (C0-Cg) -alkylén-NH2, (C0-C6) alkylén-NH (Ci-C6)-alkylovou skupinou, skupinou (C0“C6)-alkylén-N [ (Ci-C6)-alkyl] 2, NHCO- (Ci-Cg) -alkylovou skupinou, NHCO-fenylovou skupinou, NHS02-fenylovou skupinou, kde fenylový kruh môže byť až dvakrát substituovaný s F, Cl, skupinou CN, skupinou OH, (Ci-Cé)-alkylovou skupinou, 0-(Ci-C6)-alkylovou skupinou, skupinou CF3, skupinou OCF3, skupinou COOH, C00(Ci-C6)-alkylovou skupinou alebo skupinou CONH2;
    R1, R2 sú nezávisle od seba vodík, (Οχ-Οδ) -alkylová skupina, 0- (Ci-C6) -alkylová skupina, CO- (Οχ-Οδ) alkylová skupina, 000- (Ci-Cô)-alkylová skupina, skupina (Ci-Cô) -alkylén-COOH, (Ci-Cô) -alkylén-COO (Ci-Οδ) -alkylová skupina;
    R3, R4, R5, R6 sú nezávisle od seba H, F, Cl, Br, skupina OH, Skupina CF3, skupina N02, skupina CN, skupina OCF3, O-(Ci-Cg)-alkylová skupina, 0- (Ci-C6) -alkenylová skupina, 0- (Ci-C6) -alkinylová skupina, S-(Ci-C6)-alkylová skupina, S-(Ci-Cg)-alkeriylová skupina, S-(Ci-Ce) -alkinylová skupina, S0- (Ci-Cô)-alkylová skupina, S02-(Ci—Cg) -alkylová skupina, skupina SO2NH2, (Ci-Cô)-alkylová skupina, (Ci-C6) -alkenylová skupina, (Ci-Cô)-alkinylová skupina, (C3-C7) -cykloalkylová skupina, (C3-C7)-cykloalkyl-(C1-C4)-alkylénová skupina, skupina COOH, C00(Ci-Cg) -alkylová skupina, skupina CONH2, CONH- (Ci-Cg) -alkylová skupina, skupina CON [ (Οχ-Οθ) -alkyl] 2, CONH- (C3-C7) -cykloalkylová skupina, skupina NH2, NH (Ci-Cg)-alkylová skupina, skupina N [ (Ci-Οδ) -alkyl] 2, NHCO- (Ci-C6) -alkylo44 vá skupina, NHCO-fenylová skupina, NHSO2-fenylová skupina, kde fenylový kruh môže byť až dvakrát substituovaný s F, Cl, skupinou CN, skupinou OH, (Cx-Cg)-alkylovou skupinou, O-(Ci~C6)-alkylovou skupinou, skupinou CF3, skupinou OCF3, skupinou COOH, COO (Ci-C6)-alkylovou skupinou alebo skupinou CONH2;
    X je O, S;
    R7 je skupina (Ci-C10)-alkylén-COOH, (Cg-Cio) -alkylén-COO (C:-C5) -alkylová skupina, skupina (Cx-C10) -alkylén-CONH2, (Ci-Cio)-alkylén-CONH (Cx-Cg)-alkylová skupina, skupina (C1-C10)-alkylén-CON [ (Ci-Cg)-alkyl]2, skupina (C1-C10) -alkylén-NH2, (C1-C10)-alkylén-NH (Ci-Ce)-alkylová skupina, skupina (Cx-Cio)-alkylén-N [ (Ci-C6)-alkyl] 2, skupina (C1-C10)-alkylén-B;
    B je (C3-C7)-cykloalkyl, fenyl, pyrolyl, imidazolyl, tiazolyl, azetidinyl, tienyl, piperidyl, pyrolidinyl, morfolinyl, pyridyl· alebo furyl, kde cykloalkylová, fenylová, pyrolylová, imidazolylová, tiazolylová, azetidinylová, tienylová, piperidylová, pyrolidinylová, morfolinylová, pyridylová alebo furylová skupina môže byť až dvakrát substituovaná s Cl, F, skupinou CN, skupinou CF3, skupinou OCF3, skupinou COOH, COO (Οχ-Οβ)-alkylovou skupinou, skupinou CONH2, CONH (Cx-Cg)-alkylovou skupinou, skupinou CON[ (Ci-Cg) -alkyl]2, (C2-C5)-alkylovou skupinou, skupinou OH, O-(Ci-Cg)alkylovou skupinou;
    ako aj jej fyziologicky prijatelné soli na výrobu liečiv na znižovanie koncentrácií krvného cukru.
  12. 12. Spôsob výroby zlúčeniny podlá nárokov 1 až 3 a 11, vyznačujúci sa tým, že sa podlá nasledovnej schémy
    R13
    R13
    R8—LG + (II)
    O=C=N (VI) (VII) (V) nechá zlúčenina všeobecného vzorca II,
    R8—LG (II) kde
    R8 predstavuje skupinu (Ci-Cio)-alkylén-COO (PG-1) , (C6-C:;)-alkylén-COO (Ci-C6)-alkylovú skupinu, skupinu (Ci-Cio)-aikylén-CON(PG-2)2, (Ci-Cio)-alkylén-CONH (C1-C6)-alkylovú skupinu, skupinu (C1-C10)-alkylén-CON [ (Ci-C6)-alkyl] 2/ skupinu (C1-C10)-alkylén-N (PG-2) 2z (C1-C10) -alkylén-NH (Ci-Cg) -alkylovú skupinu, skupinu (C1-C10)-alkylén-N [ (Ci-Cg)-alkyl] 2λ skupinu (C1-C10) -alkylén-B' ;
    PG-1 znamená vo všeobecnosti známu ochrannú skupinu pre ester, ako napríklad (Cx-Cg)-alkylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo p-metoxybenzylovú skupinu;
    PG-2 znamená vo všeobecnosti známu ochrannú skupinu pre aminoskupinu, ako napríklad (Ci-C6)-alkylkarbonylovú skupinu, (Ci-C6) -alkyloxykarbonylovú skupinu alebo (C£-Ci2)-aryl-(C1-C4)-alkyloxykarbonylovú skupinu, ktorá nahrádza buď oba alebo jeden atóm vodíka aminoskupiny; .
    B' je (C3-C7) -cykloalkylová skupina, (C3-C7) -cykloalkyl- (C1-C4) -alkylénová skupina, fenylová skupina, pyrolylová skupina, imidazolylová skupina, tiazolylová skupina, azetidinylová skupina, tienylová skupina, piperidylová skupina, pyrolidinylová skupina, morfolinylová skupina, pyridylová skupina a furvlová skupina kde cykloalkylová, fenylová, pyrolylová, imidazolylová, tiazolylová, azetidinylová, tienylová, piperidylová, pyrolidinylová, morfolinylová, pyridylová a furylová skupina môže byť až dvakrát substituovaná s Cl, F, skupinou CN, skupinou CF3, skupinou OCF3, skupinou COO-(PG-1), COO (Ci-Cg) -alkylovou skupinou, skupinou CON (PG-2) 2, CONH (Cí-Cô) alkylovou skupinou, skupinou CON [ (Ci~Cg)-alkyl ] 2, (Ci-C6)-alkylovou skupinou, skupinou O-(PG-3), O-(Ci-Cs)-alkylovou skupinou;
    PG-3 znamená vo všeobecnosti známu ochrannú skupinou pre alkohol, ako napríklad benzylovú skupinu, alylovú skupina, tetrahydropyranylovú skupinu alebo tetrahydrofurylovú skupinu,
    LG znamená vo všeobecnosti známu odstupujúcu skupinu, ako napríklad halogén, arylsulfonyloxyskupinu alebo alkylsulfonyloxyskupinu, reagovať s anilínom všeobecného vzorca III
    R13
    R13 R9
    PG-2 Ri2 R11 (III) kde X a PG-2 majú rovnaký význam, ako sa už opísalo,
    R1
    R1 sú nezávisle od seba vodík, F, Cl, Br, skupina
    O-(PG-3), skupina CF3, skupina N02, skupina CN, skupina OCF3,
    0- (Ci—Cg) -alkylová skupina, 0- (Ci-Cs) -alkenylová 0- (Οχ-Cg) -alkinylová skupina, S- (Cx-Cg) -alkylová skupina, skupina,
    S- (Cx-Cg) -alkenylová SO- (Ci-C6) -alkylová skupina SO2N(PG-2)2,
    S- (Cx-Cg) -alkinylová S02- (Ci-C6) -alkylová skupina, skupina, skupina, skupina,
    Οχ-Cg) -alkylová skupina, (Οχ-Cg) -alkenylová skupina, (Οχ-Cg) -alkinylová skupina, (C3-C7) -cykloalkylová skupina, (C3-C7) -cykloalkyl-(C1-C4) -alkylénová skupina, skupina COO(PG-l), COO(Cx-Cg)-alkylová skupina, skupina CON-(PG-2)2, CONH (Cx-Cg) -alkylová skupina, skupina CON [ (Cx-Cg) -alkyl] 2, CONH(C3—C7)-cykloalkylová
    N (PG-2) 2, NH (Οχ-Cg) -alkylová skupina,
    -alkyl] 2, NHCO- (Ci~Cg) -alkylová skupina,.
    skupina, skupina skupina N [ (Cx-Cg) NHCO-fenylová skupina, NHSO2-fenylová skupina, kde fenylový kruh môže byť až dvakrát substituovaný s F, 0-(PG-3), (Cx-Cg)-alkylovou
    Cl, skupinou CN, skupinou skupinou, 0-(Οχ-Cg)-alkylovou skupinou, skupinou CF3, skupinou OCF3, skupinou COO(PG-l), COO(Ci-Cô)-alkylovou skupinou alebo skupinou CON(PG-2)?;
    R13 je vodík, (Cx-Cg) -alkylová skupina, 0- (Cx-Cg) -alkylová skupina, CO- (Ci—Cô) -alkylová skupina, COO (Οχ-Cg)-alkylová skupina, skupina (Cx-Cg)-alkylén-COO(PG-1), (Cx-Cg) -alkylén-COO- (Cx-Cg) -alkylová skupina, kde PG-1, PG-2 a PG-3 majú rovnaký význam, ako sa už opísalo;
    pričom sa pôsobí bázou, ako napríklad uhličitanom draselným alebo céznym, v organickom rozpúšťadle, ako napríklad acetóne alebo dimetylformamide, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IV
    R13
    R!° R9 I λν
    R8—X—tŔv^R11 'PG-2 (IV) kde X, R8, R9, R10, R11, R12, R13 a PG-2 majú už opísaný význam, pričom sa táto zlúčenina na záver prevádza selektívnym odštiepením ochrannej skupiny PG-2 na zlúčeninu všeobecného vzorca V
    R2
    Rio d9 I
    M/9
    R8—X—(V) kde X, R8, uviedlo;
    R9, R10, R11, R12 a R13 majú rovnaký význam, ako sa už zlúčenina všeobecného vzorca V sa potom prevedie reakciou s izokyanátom všeobecného vzorca VI
    O=C=N. A' (VI) kde
    A' je fenylová skupina, naftylová skupina, kde fenylový alebo naftylový zvyšok môže byť až trikrát substituovaný s F, Cl, Br, skupinou O-(PG-3), skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, 0- (Ci~C6) -alkylovou skupinou, O-(Ci-C5)-alkenylovou skupinou, 0-(Ci-Cô)-alkinylovou skupinou, S-(Οχ-Οε) -alkylovou skupinou, S-(0χ-06) alkenylovou skupinou, S-(Οχ-Οε) -alkinylovou skupinou, SO- (0χ-06) -alkylovou skupinou, S02- (Οχ-Οε) -alkylovou skupinou, skupinou SO2N(PG-2)2, (Cx-Cg)-alkylovou skupinou, (Οχ-Cg) -alkenylovou skupinou, (Cx-Cg)-alkinylovou skupinou, (C3-C7)-cykloalkylovou skupinou, (C3-C7)-cykloalkyl-(C1-C4)-alkylénovou skupinou, skupinou (C0-C6) -alkylén-COO(PG-l) , (Co-C6) -alkylén-COO (Ci-Cg) -alkylovou skupinou, skupinou CON(PG-2)2 skupinou, CONH- (C1-C6) -alkylovou skupinou, skupinou CON [ (Cx-C6)-alkyl] 2< CONH(C3-C7)-cykloalkylovou skupinou, skupinou (C0-C5)-alkylén-N ( PG-2 ) 2, (Co-C6) -alkylén-NH (Cx~C6) -alkylovou skupinou, skupinou (Co-Cô)-alkylén-N [ (Ci-Cô)-alkyl] 2, NHCO-(C1-C5)-alkylovou skupinou, NHCO-fenylovou skupinou, NHSO2-fenylovou skupinou, kde fenylový kruh môže byť až dvakrát substituovaný s F, Cl, skupinou CN, skupinou O-(PG-3), (Ci-C5)-alkylovou skupinou, O-(Οχ-Cg)-alkylovou skupinou, skupinou CF3, skupinou OCF3, skupinou COO(PG-l), C00 (Οχ-Cg) -alkylovou skupinou alebo skupinou CON(PG-2)2, a PG-1, PG-2 a PG-3 majú už uvedený význam, na zlúčeninu všeobecného vzorca VII
    R10v R9 R8—X—tM (VII) kde X, R3, R9, R10, Ru, R12, R13 a A' majú rovnaký význam, ako sa už uviedlo;
    a ak R1 v zlúčenine všeobecného vzorca I nepredstavuje vodíkový atóm, môžu sa tieto previesť reakciou so zlúčeninami všeobecného vzorca VIII
    R14—LG (VIII) kde LG má už uvedený význam, a
    R14 je vodík, (Ci-C6)-alkylová skupina, O- (Ci-Ce) -alkylová skupina, CO- (Ci-C6) -alkylová skupina, COO (ϋχ-Οε) -alkylová skupina, skupina (Οχ-Cg) -alkylén-COO (PG-1) , (Οχ-Cg)-alkylén-COO- (Οχ-Ο6) -alkýlová skupina;
    kde PG-1 má už uvedený význam;
    pôsobením bázy, ako napríklad 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-énom, na zlúčeninu všeobecného vzorca IX
    R13 R14
    I I bl· .A' Rl°\ r9 A (Y
    Rä-X-j(IX) kde X, R8, R9, R10, Ru, R12, R13, R14 a A majú rovnaký význam, ako sa už uviedlo, a prípadne sa odstránia ochranné skupiny v zvyškoch R , R , R , R11, Ri2, R13, R14, A' a B' a takto získané zlúčeniny, všeobecného vzorca I sa prípadne prevedú na ich soli prídavkom ekvivalentov zodpovedajúcej kyseliny alebo bázy.
SK1725-2002A 2000-06-09 2001-05-26 Deriváty acylfenylmočoviny, spôsoby ich výroby a použitie ako liečivo SK17252002A3 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10028175 2000-06-09
DE2001116768 DE10116768A1 (de) 2001-04-04 2001-04-04 Acylphenylharnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP2001/006030 WO2001094300A1 (de) 2000-06-09 2001-05-26 Acylphenylharnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK17252002A3 true SK17252002A3 (sk) 2003-05-02

Family

ID=26005991

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1725-2002A SK17252002A3 (sk) 2000-06-09 2001-05-26 Deriváty acylfenylmočoviny, spôsoby ich výroby a použitie ako liečivo

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6506778B2 (sk)
EP (1) EP1294682B1 (sk)
JP (1) JP4510372B2 (sk)
KR (1) KR20030007934A (sk)
CN (1) CN1280266C (sk)
AR (1) AR030230A1 (sk)
AT (1) ATE265424T1 (sk)
AU (2) AU6231801A (sk)
BR (1) BR0111457A (sk)
CA (1) CA2411082A1 (sk)
CZ (1) CZ20024003A3 (sk)
DE (1) DE50102147D1 (sk)
DK (1) DK1294682T3 (sk)
EE (1) EE200200634A (sk)
ES (1) ES2215902T3 (sk)
HK (1) HK1056715A1 (sk)
HR (1) HRP20020968A2 (sk)
HU (1) HUP0301749A2 (sk)
IL (1) IL153273A0 (sk)
MX (1) MXPA02011458A (sk)
NO (1) NO20025879L (sk)
NZ (1) NZ523034A (sk)
PL (1) PL359178A1 (sk)
PT (1) PT1294682E (sk)
SK (1) SK17252002A3 (sk)
TR (1) TR200401029T4 (sk)
WO (1) WO2001094300A1 (sk)
YU (1) YU91002A (sk)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20021091A1 (es) * 2001-05-25 2003-02-04 Aventis Pharma Gmbh Derivados de fenilurea sustituidos con carbonamida y procedimiento para su preparacion
DE10125567B4 (de) * 2001-05-25 2004-08-26 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Carbonamid substituierte Phenylharnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10139416A1 (de) * 2001-08-17 2003-03-06 Aventis Pharma Gmbh Aminoalkyl substituierte aromatische Bicyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
GB0205176D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205166D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205170D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205162D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205165D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205175D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7078404B2 (en) 2002-04-11 2006-07-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acyl-3-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use
IL164249A0 (en) * 2002-04-11 2005-12-18 Aventis Pharma Gmbh Acyl-3-carboxphenylurea derivatives, processes forpreparing them and their use
DE10215908B4 (de) * 2002-04-11 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Acyl-3-carboxyphenyl-harnstoffderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
US7223796B2 (en) 2002-04-11 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acyl-4-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use
DE10225635C1 (de) * 2002-06-07 2003-12-24 Aventis Pharma Gmbh N-Benzoylureido-Zimtsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US7049341B2 (en) 2002-06-07 2006-05-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh N-benzoylureidocinnamic acid derivatives, processes for preparing them and their use
US7262220B2 (en) 2002-07-11 2007-08-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Urea- and urethane-substituted acylureas, process for their preparation and their use
JP4374428B2 (ja) * 2002-07-11 2009-12-02 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 尿素置換されたおよびウレタン置換されたアシル尿素、それらの製造方法および医薬としてのそれらの使用方法
DE10231627B4 (de) * 2002-07-12 2006-03-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heterozyklisch substituierte Benzoylharnstoffe und ihre Verwendung als Arzneimittel
JP2006502247A (ja) * 2002-07-12 2006-01-19 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 複素環で置換されたベンゾイル尿素、その製造方法および医薬としてのその使用
DE10246434B4 (de) * 2002-10-04 2005-08-04 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Carboxyalkoxy-substituierte Acyl-carboxyphenyl-harnstoffderivate und ihre Verwendung als Arzneimittel
US20040157922A1 (en) 2002-10-04 2004-08-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Carboxyalkoxy-substituted acyl-carboxyphenylurea derivatives and their use as medicaments
DE10302452B4 (de) * 2003-01-23 2005-02-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Carbonylamino-substituierte Acyl-phenyl-harnstoffderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US7179941B2 (en) * 2003-01-23 2007-02-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Carbonylamino-substituted acyl phenyl urea derivatives, process for their preparation and their use
US7196114B2 (en) * 2003-02-17 2007-03-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted 3-(benzoylureido) thiophene derivatives, processes for preparing them and their use
DE10306502B4 (de) * 2003-02-17 2005-03-17 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte 3-(Benzoylureido)-thiophenderivate und sie enthaltende Arzneimittel
US7148246B2 (en) 2003-02-27 2006-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE10308351A1 (de) * 2003-02-27 2004-11-25 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308352A1 (de) 2003-02-27 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
DE10308353A1 (de) 2003-02-27 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308355A1 (de) * 2003-02-27 2004-12-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
US7501440B2 (en) 2003-03-07 2009-03-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted benzoylureidopyridylpiperidine-and-pyrrolidinecarboxylic acid derivatives, processes for preparing them and their use
DE10309929B4 (de) * 2003-03-07 2006-02-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte Benzoylureidopyridyl-piperidin- und -pyrrolidin-carbonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
DE10335092B3 (de) 2003-08-01 2005-02-03 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte Benzoylureido-o-benzoylamide, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US7241787B2 (en) 2004-01-25 2007-07-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-cycloexylimidazolinones, process for their preparation and their use as medicaments
EP1586573B1 (en) 2004-04-01 2007-02-07 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Oxadiazolones, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
US7963448B2 (en) * 2004-12-22 2011-06-21 Cognex Technology And Investment Corporation Hand held machine vision method and apparatus
JP2008536932A (ja) * 2005-04-18 2008-09-11 サイード・アール・カーン チューブリン重合阻害剤：ボンゾイルフェニル尿素（ｂｐｕ）硫黄類似体の設計及び合成
CA2609394A1 (en) * 2005-05-23 2006-11-30 Masaki Takagi Pyrazole compound and therapeutic agent for diabetes comprising the same
DE102005026762A1 (de) 2005-06-09 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
WO2008062739A1 (fr) * 2006-11-20 2008-05-29 Japan Tobacco Inc. Pyrazoles et leur utilisation en tant que médicaments
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
CN113121450A (zh) 2014-08-29 2021-07-16 Tes制药有限责任公司 α-氨基-β-羧基粘康酸半醛脱羧酶抑制剂
BR112019007543A2 (pt) 2016-10-14 2019-07-02 Tes Pharma S R L inibidores de ácido alfa-amino-beta-carboximuconico semialdeido decarboxilase
AR117122A1 (es) 2018-11-20 2021-07-14 Tes Pharma S R L INHIBIDORES DE LA ÁCIDO a-AMINO-b-CARBOXIMUCÓNICO SEMIALDEHÍDO DESCARBOXILASA

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH516578A (de) * 1967-11-02 1971-12-15 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von heterocyclische Acylaminogruppen enthaltenden Arylsulfonylharnstoffen mit blutdrucksenkender Wirkung
ZA793186B (en) * 1978-07-06 1981-02-25 Duphar Int Res New urea and thiourea compounds, method of preparing the new compounds, as well as insecticidal compositions on the basis of these compounds
EP0136745B1 (en) * 1983-09-01 1989-06-07 Duphar International Research B.V Benzoyl urea derivatives having anti-tumor activity
JPS60237056A (ja) * 1984-05-08 1985-11-25 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd Ｎ−ベンゾイル−ｎ′−フエニルウレア系化合物及びそれらを含有する殺虫剤
EP0167197B1 (en) * 1984-07-05 1989-01-18 Duphar International Research B.V Benzoylurea compounds, and insecticidal and acaricidal compositions comprising same
DE3504749A1 (de) * 1985-02-08 1986-08-14 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Acylharnstoffe, insektizide mittel enthaltend diese verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung
JPH0791248B2 (ja) * 1988-06-29 1995-10-04 富士写真フイルム株式会社 アルコキシもしくはアリールオキシベンゼン化合物の製造方法
DE4208778C1 (sk) * 1992-03-17 1993-09-23 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 13353 Berlin, De
GB9313268D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU6231801A (en) 2001-12-17
NZ523034A (en) 2004-07-30
US20020151586A1 (en) 2002-10-17
CN1434796A (zh) 2003-08-06
AR030230A1 (es) 2003-08-13
EP1294682A1 (de) 2003-03-26
TR200401029T4 (tr) 2004-06-21
CZ20024003A3 (cs) 2003-03-12
NO20025879D0 (no) 2002-12-06
BR0111457A (pt) 2003-06-24
IL153273A0 (en) 2003-07-06
YU91002A (sh) 2006-05-25
DK1294682T3 (da) 2004-08-02
CA2411082A1 (en) 2002-12-05
PL359178A1 (en) 2004-08-23
ATE265424T1 (de) 2004-05-15
PT1294682E (pt) 2004-09-30
AU2001262318B2 (en) 2005-09-08
ES2215902T3 (es) 2004-10-16
CN1280266C (zh) 2006-10-18
HRP20020968A2 (en) 2005-02-28
KR20030007934A (ko) 2003-01-23
MXPA02011458A (es) 2003-04-25
EE200200634A (et) 2004-04-15
HUP0301749A2 (hu) 2003-09-29
JP2003535843A (ja) 2003-12-02
EP1294682B1 (de) 2004-04-28
NO20025879L (no) 2003-01-29
US6506778B2 (en) 2003-01-14
HK1056715A1 (en) 2004-02-27
JP4510372B2 (ja) 2010-07-21
DE50102147D1 (de) 2004-06-03
WO2001094300A1 (de) 2001-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK17252002A3 (sk) Deriváty acylfenylmočoviny, spôsoby ich výroby a použitie ako liečivo
JP6644792B2 (ja) ベンザゼピンスルホンアミド化合物
EP3565815B1 (en) Compounds as bcl-2-selective apoptosis-inducing agents
CA2997051C (en) Novel pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound or salt thereof
CA2986930C (en) Chemical modulators of signaling pathways and therapeutic use
KR101714856B1 (ko) 치환된 피롤리딘-2-카복스아미드
KR100837420B1 (ko) 5-히드록시-인돌-3-카르복시산에스테르 유도체 및 이의용도
JP5829520B2 (ja) コルヒチン誘導体
KR102534262B1 (ko) 헤테로환형 유도체 및 이의 용도
JP2020532552A (ja) ブルトン型チロシンキナーゼＢｔｋの阻害および分解活性を有する化合物
EP1745800A1 (en) Novel blt2-mediated disease, and blt2 binding agent and compound
KR20040003007A (ko) 카복스아미드 치환된 페닐우레아 유도체 및 약물로서의이의 제조방법
BRPI0918268A2 (pt) inibores de cinase e métodos para uso dos mesmos
AU2016382372B2 (en) Sulfonamide derivative and preparation method and use thereof
WO2010029302A2 (en) Compounds for treating viral infections
WO2013138753A1 (en) Prodrugs of riluzole and their method of use
AU2012302723A1 (en) Pyrazole compound and use thereof for medical purposes
AU2009335221A1 (en) Toluidine sulfonamides and their use
WO2021238827A1 (zh) Egfr抑制剂、其制备方法及用途
KR20220066254A (ko) Nlrp3 조절제
HUT64952A (en) Benzofuranyl-methyl-thio-alkane-carboxylic acid derivatives and thiophenyl ones
WO2019079609A1 (en) SEH / PDE4 DOUBLE INHIBITORS AVAILABLE ORAL
EP4098647A1 (en) Disubstituted adamantyl derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof, and pharmaceutical composition for suppressing cancer growth comprising same as active ingredient
US9108943B2 (en) Photoreactive benzamide probes for histone deacetylase 2
KR100970670B1 (ko) 세포증식 억제제로서 유용한 벤즈아미드 유도체 및 그제조방법