DE10125567B4 - Carbonamid substituierte Phenylharnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

Carbonamid substituierte Phenylharnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel Download PDF

Info

Publication number
DE10125567B4
DE10125567B4 DE10125567A DE10125567A DE10125567B4 DE 10125567 B4 DE10125567 B4 DE 10125567B4 DE 10125567 A DE10125567 A DE 10125567A DE 10125567 A DE10125567 A DE 10125567A DE 10125567 B4 DE10125567 B4 DE 10125567B4
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
phenyl
coo
alkylene
alkenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE10125567A
Other languages
English (en)
Other versions
DE10125567A1 (de
Inventor
Elisabeth Dr. Defossa
Thomas Dr. Klabunde
Hans-Joerg Dr. Burger
Andreas Dr. Herling
Erich von Dr. Roedern
Stefan Dr. Peukert
Alfons Dr. Enhsen
Armin Dr. Bauer
Bernd Dr. Neises
Karl Ulrich Dr. Wendt
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Deutschland GmbH filed Critical Aventis Pharma Deutschland GmbH
Priority to DE10125567A priority Critical patent/DE10125567B4/de
Priority to PE2002000376A priority patent/PE20021091A1/es
Priority to HU0400052A priority patent/HUP0400052A3/hu
Priority to NZ529697A priority patent/NZ529697A/en
Priority to KR10-2003-7015334A priority patent/KR20040003007A/ko
Priority to CNB028105974A priority patent/CN1218936C/zh
Priority to EEP200300581A priority patent/EE200300581A/xx
Priority to RU2003137222/04A priority patent/RU2291858C2/ru
Priority to AU2002344151A priority patent/AU2002344151B2/en
Priority to PCT/EP2002/005205 priority patent/WO2002096864A1/de
Priority to PL02363871A priority patent/PL363871A1/xx
Priority to CZ20033200A priority patent/CZ20033200A3/cs
Priority to MXPA03009840A priority patent/MXPA03009840A/es
Priority to SK1444-2003A priority patent/SK14442003A3/sk
Priority to EP02774016A priority patent/EP1404650B1/de
Priority to BR0210008-8A priority patent/BR0210008A/pt
Priority to CA002448023A priority patent/CA2448023A1/en
Priority to AT02774016T priority patent/ATE386017T1/de
Priority to JP2003500044A priority patent/JP4167592B2/ja
Priority to DE50211685T priority patent/DE50211685D1/de
Priority to IL15903102A priority patent/IL159031A0/xx
Priority to ARP020101919A priority patent/AR036029A1/es
Priority to US10/153,597 priority patent/US6812250B2/en
Publication of DE10125567A1 publication Critical patent/DE10125567A1/de
Priority to ZA200308308A priority patent/ZA200308308B/en
Priority to BG108318A priority patent/BG108318A/xx
Priority to HR20030971A priority patent/HRP20030971A2/xx
Priority to NO20035220A priority patent/NO20035220D0/no
Publication of DE10125567B4 publication Critical patent/DE10125567B4/de
Application granted granted Critical
Priority to HK04107930A priority patent/HK1065027A1/xx
Priority to US10/978,674 priority patent/US20050143456A1/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
    • C07C275/48—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C275/54—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. benzoylureas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/42—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Abstract

Verbindungen der Formel I,
Figure 00000001
worin bedeuten
A Phenyl, Naphthyl, wobei der Phenyl- oder Naphthylrest bis zu dreifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, O-(C2-C6)-Alkenyl, O-(C2-C6)-Alkinyl, S-(C1-C6)-Alkyl, S-(C2-C6)-Alkenyl, S-(C2-C6)-Alkinyl, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-NH2, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-Cr)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkylen, (C0-C6)-Alkylen-COON, (C0-C6)-Alkylen-COO-(C1-C7)-alkyl, (C0-C6)-Alkylen-COO-(C2-C7)alkenyl, CONH2, CONH-(C1-C6)-Alkyl, CON-[(C1-C6)-Alkyl]2, CONH(C3-C6)-Cycloalkyl, (Co-C6)-Alkylen-NH2, (C1-C6)-Alkylen-NH-(C1-C6)alkyl, (C0-C6)-Alkylen-N-[(C1-C6)-alkyl]2, NH-CO-(C1-C6)-Alkyl, NH-CO-Phenyl, NH-SO2-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CF3, OCF3, COOH, COO(C1-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann;
R1, R2 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CO-(C1-C6)-Alkyl, COO-(C1-C6)-Alkyl;
R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, O-(C2-C6)-Alkenyl, O-(C2-C6)-Alkinyl, S-(C1-C6)-Alkyl, S-(C2-C6)-Alkenyl, S-(C2-C6)-Alkinyl, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-NH2, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkylen, COOH, COO(C1-C6)-Alkyl, CO-NH2, CO-NH-(C1-C6)-Alkyl, CO-N-[(C1-C6)-Alkyl]2, CO-NH-(C3-C7)-Cycloalkyl, NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N-[(C1-C6)-Alkyl]2, NH-CO-(C1-C6)-Alkyl, NH-CO-Phenyl, NN-SO2-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CF3, OCF3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl oder...

Description

  • Die Erfindung betrifft Carbonamid substituierte Phenylharnstoffderivate sowie deren physiologisch verträgliche Salze und physiologisch funktionelle Derivate.
  • Es sind bereits strukturähnliche Acylphenylharnstoffderivate als Insektizide im Stand der Technik beschrieben ( EP 0 136 745 , EP 0 167 197 , DE 29 26 480 , J. Agric. Food Chem. 1999, 47, 3116-3424).
  • WO 00/56707 offenbart Diarylthioether sowie deren Verwendung als Liganden für zelluläre Rezeptoren.
  • EP 0 047 496 offenbart Sulfonylharnstoffe sowie deren blutzuckersenkende Wirkung.
  • Chemical Abstracts 54:16441 offenbart Harnstoffe und Sulfonylharnstoffe sowie deren hypoglykämischen Effekt.
    •
  • Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die eine therapeutisch verwertbare Blutzucker senkende Wirkung entfalten.
  • Die Erfindung betrifft daher Verbindungen der Formel I,
    Figure 00020001
    worin bedeuten
    A Phenyl, Naphthyl, wobei der Phenyl- oder Naphthylrest bis zu dreifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, O-(C2-C6)-Alkenyl, O-(C2-C6)-Alkinyl, S-(C1-C6)-Alkyl, S-(C2-C6)-Alkenyl, S-(C2-C6)-Alkinyl, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-NH2, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkylen, (C0-C6)-Alkylen-COON, (C0-C6)-Alkylen-COO-(C1-C7)-alkyl, (C0-C6)-Alkylen-COO-(C2-C7)-alkenyl, CONH2, CONH-(C1-C6)-Alkyl, CON-[(C1-C6)-Alkyl]2, CONH(C3-C6)-Cycloalkyl, (C0-C6)-Alkylen-NH2, (C0-C6)-Alkylen-NH-(C1-C6)-alkyl, (C0-C6)-Alkylen-N-[(C1-C6)-alkyl]2, NH-CO-(C1-C6)-Alkyl, NH-CO-Phenyl, NH-SO2-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CF3, OCF3, COON, COO-(C1-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann;
    R1, R2 unabhängig voneinander N, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CO-(C1-C6)-Alkyl, COO-(C1-C6)-Alkyl;
    R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, O-(C2-C6)-Alkenyl, O-(C2-C6)-Alkinyl, S-(C1-C6)-Alkyl, S-(C2-C6)-Alkenyl, S-(C2-C6)-Alkinyl, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-NH2, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkylen, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CO-NH2, CO-NH-(C1-C6)-Alkyl, CO-N-[(C1-C6)-Alkyl]2, CO-NH-(C3-C7)-Cycloalkyl, NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N-[(C1-C6)-Alkyl]2, NH-CO-(C1-C6)-Alkyl, NN-CO-Phenyl, NH-SO2-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)- Alkyl, CF3, OCF3, COON, COO-(C1-C6)-Alkyl oder CO-NH2 substituiert sein kann;
    R7 H, (C1-C6)-Alkyl, CO(C1-C6)-Alkyl;
    R8 (C1-C10)-Alkyl, wobei Alkyl bis zu 3 mal mit OH, CF3, CN, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CO-NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, oder N-[(C1-C6)-Alkyl]2 substituiert sein kann;
    (CH2)m-Aryl, wobei m = 0-6 sein kann und Aryl gleich Phenyl, O-Phenyl, CO-Phenyl, Benzo[1,3]dioxolyl, Heterocycloalkyl, Pyridyl, Indolyl, Piperidinyl, Tetrahydronaphthyl, Naphthyl, 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxinyl, Benzo[1,2,5]thiadiazolyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl sein kann und wobei der Arylrest ein oder mehrfach mit R9 substituiert sein kann;
    R9 F, Cl, Br; OH, NO2, CF3, OCF3, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl-0H, O-(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkyl-Phenyl, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl;
    sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
  • Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin bedeuten A Phenyl, wobei der Phenylrest bis zu dreifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br;
    R1, R2 H;
    R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, NO2, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl;
    R7 H;
    R8 (C1-C10)-Alkyl, wobei Alkyl bis zu 3 mal mit OH, CF3, CN, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CO-NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, oder N-[(C1-C6)-Alkyl]2 substituiert sein kann;
    (CH2)m-Aryl, wobei m = 0-6 sein kann und Aryl gleich Phenyl, O-Phenyl, CO-Phenyl, Benzo[1,3]dioxolyl, Heterocycloalkyl, Pyridyl, Indolyl, Piperidinyl, Tetrahydronaphthyl, Naphthyl, 2,3-Dihydrobenzo[1 ,4]dioxinyl, Benzo[1,2,5]thiadiazolyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl sein kann und wobei der Arylrest ein oder mehrfach mit R9 substituiert sein kann;
    R9 F, Cl, Br; OH, NO2, CF3, OCF3, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl-OH, O-(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkyl-Phenyl, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl;
    sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
  • Die Erfindung bezieht sich weiterhin auf die Verwendung der Verbindungen der Formel I
    Figure 00040001
    worin bedeuten
    A Phenyl, Naphthyl, wobei der Phenyl- oder Naphthylrest bis zu dreifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1- C6)-Alkyl, O-(C2-C6)-Alkenyl, O-(C2-C6)-Alkinyl, S-(C1-C6)-Alkyl, S-(C2-C6)-Alkenyl, S-(C2-C6)-Alkinyl, SO-(C2-C6)-Alkyl, SO2-(C2-C6)-Alkyl, SO2-NH2, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkylen, (C0-C6)-Alkylen-COOH, (C0-C6)-Alkylen-COO-(C1-C7)-alkyl, (C1-C6)-Alkylen-COO-(C2-C7)-alkenyl, CONH2, CONH-(C1-C6)-Alkyl, CON-[(C1-C6)-Alkyl]2, CONH(C3-C6)-Cycloalkyl, (Co-C6)-Alkylen-NH2, (C0-C6)-Alkylen-NH-(C1-C6)-alkyl, (C0-C6)-Alkylen-N-[(C1-C6)-alkyl]2, NH-CO-(C1-C6)-Alkyl, NH-CO-Phenyl, NH-SO2-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CF3, OCF3, COOH, COO(C1-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann;
    R1, R2 unabhängig voneinander N, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CO-(C1-C6)-Alkyl, COO-(C1-C6)-Alkyl;
    R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, O-(C2-C6)-Alkenyl, O-(C2-C6)-Alkinyl, S-(C1-C6)-Alkyl, S-(C2-C6)-Alkenyl, S-(C2-C6)-Alkinyl, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-NH2, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkylen, COOH, COO(C1-C6)-Alkyl, CO-NH2, CO-NH-(C1-C6)-Alkyl, CO-N-[(C1-C6)-Alkyl]2, CO-NH-(C3-C7)-Cycloalkyl, NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N-[(C1-C6)-Alkyl]2, NH-CO-(C1-C6)-Alkyl, NH-CO-Phenyl, NH-SO2-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CF3, OCF3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl oder CO-NH2 substituiert sein kann;
    R7 N, (C1-C6)-Alkyl, CO(C1-C6)-Alkyl;
    R8 H, (C1-C10)-Alkyl, wobei Alkyl bis zu 3 mal mit OH, CF3, CN, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CO-NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, oder N-[(C1-C6)-Alkyl]2 substituiert sein kann; (CH2)m-Aryl, wobei m = 0-6 sein kann und Aryl gleich Phenyl, O-Phenyl, CO-Phenyl, Benzo[1,3]dioxolyl, Heterocycloalkyl, Pyridyl, Indolyl, Piperidinyl, Tetrahydronaphthyl, Naphthyl, 2,3-Dihydro benzo[1,4]dioxinyl, Benzo[1,2,5]thiadiazolyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl sein kann und wobei der Arylrest ein oder mehrfach mit R9 substituiert sein kann;
    R9 F, Cl, Br; OH, NO2, CF3, OCF3, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl-0H, O-(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkyl-Phenyl, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl;
    sowie derer physiologisch verträglichen Salze zur Herstellung eines Medikamentes zur Senkung des Blutzuckerspiegels und Behandlung von Typ II Diabetes.
  • Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I, in Form ihrer Racemate, racemischen Mischungen und reinen Enantiomere sowie auf ihre Diastereomere und Mischungen davon.
  • Die Alkylreste in den Substituenten R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 und A können sowohl geradkettig wie verzweigt sein.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze sind aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit gegenüber den Ausgangs- bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische Anwendungen. Diese Salze müssen ein pharmazeutisch verträgliches Anion oder Kation aufweisen. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze anorgArylscher Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter- und Schwefelsäure sowie orgArylscher Säuren, wie z.B. Essigsäure, Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glykol-, Isethion-, Milch-, Lactobion-, Malein-, Äpfel-, Methansulfon-, Bernstein-, p-Toluolsulfon- und Weinsäure. Geeignete pharmazeutisch verträgliche basische Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze (wie Natrium- und Kaliumsalze) und Erdalkalisalze (wie Magnesium- und Calciumsalze).
  • Salze mit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion, wie zum Beispiel Trifluoracetat, gehören ebenfalls in den Rahmen der Erfindung als nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung oder Reinigung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung in nicht-therapeutischen, zum Beispiel in-vitro-Anwendungen.
  • Der hier verwendete Begriff "physiologisch funktionelles Derivat" bezeichnet jedes physiologisch verträgliche Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I, z.B. einen Ester, der bei Verabreichung an einen Säuger, wie z.B. den Menschen, in der Lage ist, (direkt oder indirekt) eine Verbindung der Formel I oder einen aktiven Metaboliten hiervon zu bilden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z.B. als amorphe und kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.
  • Nachfolgend beziehen sich alle Verweise auf "Verbindung(en) gemäß Formel I" auf Verbindungen) der Formel I wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate wie hierin beschrieben.
  • Die Menge einer Verbindung gemäß Formel I, die erforderlich ist, um den gewünschten biologischen Effekt zu erreichen, ist abhängig von einer Reihe von Faktoren, z.B. der gewählten spezifischen Verbindung, der beabsichtigten Verwendung, der Art der Verabreichung und dem klinischen Zustand des Patienten. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 0,3 mg bis 100 mg (typischerweise von 3 mg und 50 mg) pro Tag pro Kilogramm Körpergewicht, z.B. 3-10 mg/kg/Tag. Eine intravenöse Dosis kann z.B. im Bereich von 0,3 mg bis 1,0 mg/kg liegen, die geeigneterweise als Infusion von 10 ng bis 100 ng pro Kilogramm pro Minute verabreicht werden kann. Geeignete Infusionslösungen für diese Zwecke können z.B. von 0,1 ng bis 10 mg, typischerweise von 1 ng bis 10 mg pro Milliliter, enthalten. Einzeldosen können z.B. von 1 mg bis 10 g des Wirkstoffs enthalten. Somit können Ampullen für Injektionen beispielsweise von 1 mg bis 100 mg, und oral verabreichbare Einzeldosisformulierungen, wie zum Beispiel Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 1,0 bis 1000 mg, typischerweise von 10 bis 600 mg enthalten. Zur Therapie der oben genannten Zustände können die Verbindungen gemäß Formel I selbst als Verbindung verwendet werden, vorzugsweise liegen sie jedoch mit einem verträglichen Träger in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor. Der Träger muß natürlich verträglich sein, in dem Sinne, daß er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und nicht gesundheitsschädlich für den Patienten ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosis formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis 95 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer Verbindungen gemäß Formel I. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, die im wesentlichen darin bestehen, daß die Bestandteile mit pharmakologisch verträglichen Träger- und/oder Hilfsstoffen gemischt werden.
  • Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen sind solche, die für orale, rektale, topische, perorale (z.B. sublinguale) und parenterale (z.B. subkutane, intramuskuläre, intradermale oder intravenöse) Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabreichungsweise in jedem Einzelfall von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der Art der jeweils verwendeten Verbindung gemäß Formel I abhängig ist. Auch dragierte Formulierungen und dragierte Retardformulierungen gehören in den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure- und magensaftresistente Formulierungen. Geeignete magensaftresistente Beschichtungen umfassen Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und Arylonische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester.
  • Geeignete pharmazeutische Verbindungen für die orale Verabreichung können in separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapseln, Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge der Verbindung gemäß Formel I enthalten; als Pulver oder Granulate; als Lösung oder Suspension in einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen Flüssigkeit; oder als eine Öl-in-Wasser- oder Wasser-in Öl-Emulsion. Diese Zusammensetzungen können, wie bereits erwähnt, nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden, die einen Schritt umfaßt, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen des Wirkstoffs mit einem flüssigen und/oder feinverteilten festen Träger hergestellt, wonach das Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulat der Verbindung verpreßt oder geformt wird, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Gepreßte Tabletten können durch tablettieren der Verbindung in frei fließender Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünner und/oder einem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierenden Mittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen der pulverförmigen, mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine perorale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, umfassen Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel I mit einem Geschmacksstoff enthalten, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, die die Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.
  • Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung umfassen vorzugsweise sterile wäßrige Zubereitungen einer Verbindung gemäß Formel I, die vorzugsweise isotonisch mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers sind. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise intravenös verabreicht, wenngleich die Verabreichung auch subkutan, intramuskulär oder intradermal als Injektion erfolgen kann. Diese Zubereitungen können vorzugsweise hergestellt werden, indem die Verbindung mit Wasser gemischt wird und die erhaltene Lösung steril und mit dem Blut isotonisch gemacht wird. Injizierbare erfindungsgemäße Zusammensetzungen enthalten im allgemeinen von 0,1 bis 5 Gew.-% der aktiven Verbindung.
  • Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung liegen vorzugsweise als Einzeldosis-Zäpfchen vor. Diese können hergestellt werden, indem man eine Verbindung gemäß Formel I mit einem oder mehreren herkömmlichen festen Trägern, beispielsweise Kakaobutter, mischt und das entstehende Gemisch in Form bringt.
  • Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die topische Anwendung auf der Haut liegen vorzugsweise als Salbe, Creme, Lotion, Paste, Spray, Aerosol oder Öl vor. Als Träger können Vaseline, Lanolin, Polyethylenglycole, Alkohole und Kombinationen von zwei oder mehreren dieser Substanzen verwendet werden. Der Wirkstoff ist im allgemeinen in einer Konzentration von 0,1 bis 15 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden, beispielsweise von 0,5 bis 2%.
  • Auch eine transdermale Verabreichung ist möglich. Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für transdermale Anwendungen können als einzelne Pflaster vorliegen, die für einen langzeitigen engen Kontakt mit der Epidermis des Patienten geeignet sind. Solche Pflaster enthalten geeigneterweise den Wirkstoff in einer gegebenenfalls gepufferten wäßrigen Lösung, gelöst und/oder dispergiert in einem Haftmittel oder dispergiert in einem Polymer. Eine geeignete Wirkstoft-Konzentration beträgt ca. 1% bis 35%, vorzugsweise ca. 3% bis 15%. Als eine besondere Möglichkeit kann der Wirkstoff, wie beispielsweise in Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986) beschrieben, durch Elektrotransport oder Iontophorese freigesetzt werden.
  • Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der Formel I so gewinnt, daß gemäß dem folgenden Reaktionsschema vorgegangen wird:
    Figure 00110001
  • Dazu werden Verbindungen der allgemeinen Formel II,
    Figure 00110002
    in denen
    R9, R10, R11, R12 unabhängig voneinander N, F, Cl, Br, O-(PG-1), CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, O-(C2-C6)-Alkenyl, O-(C2-C6)-Alkinyl, S-(C1-C6)-Alkyl, S-(C2-C6)-Alkenyl, S-(C2-C6)-Alkinyl, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-N-(PG-2)2, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl(C1-C4)-alkylen, COO-(PG-3), COO-(C1-C6)-Alkyl, CON-(PG-2)2, CO-NH-(C1-C6)-Alkyl, CO-N-[(C1-C6)-Alkyl]2, CO-NH-(C3-C7)-Cycloalkyl, N-(PG-2)2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N-[(C1-C6)-Alkyl]2, NH-CO-(C1-C6)-Alkyl, NN-CO-Phenyl, NH-SO2-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, O-(PG-1), (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CF3, OCF3, COO-(PG-3), COO-(C1-C6)-Alkyl oder CON-(PG-2)2 substituiert sein kann; darstellt, worin R2 die oben beschriebene Bedeutung hat und
    PG-1 eine allgemein bekannte Schutzgruppe für Alkohole, wie zum Beispiel Benzyl, Allyl, Tetrahydropyranyl oder Tetrahydrofuranyl;
    PG-2 eine allgemein bekannte Schutzgruppe für Aminogruppen, wie zum Beispiel (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkyloxycarbonyl oder (C6-C1 2)-Aryl-(C1-C4)alkyloxycarbonyl, die entweder beide Wasserstoffe oder nur ein Wasserstoffatom der Aminogruppe ersetzt;
    PG-3 eine allgemein bekannte Schutzgruppe für Ester, wie zum Beispiel (C1-C6)-Alkyl, Benzyl oder p-Methoxybenzyl; darstellt; mit Isocyanaten der allgemeinen Formel III
    Figure 00120001
    worin
    A' Phenyl, Naphthyl, wobei der Phenyl- oder Naphthylrest bis zu dreifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, O-PG-1, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, O-(C2-C6)-Alkenyl, O-(C2-C6)-Alkinyl, S-(C1-C6)-Alkyl, S-(C2-C6)-Alkenyl, S-(C2-C6)-Alkinyl, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-N-(PG-2)2, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl(C1-C4)-alkylen, (Co-C6)-Alkylen-COO-(PG-3), (C0-C6)-Alkylen-COO-(C1-C7)-alkyl, (C0-C6)-Alkylen-COO-(C2-C7)-akenyl, CO-N-(PG-2)2, CO-NH-(C1-C6)-Alkyl, CO-N-[(C1-C6)-Alkyl]2, CONH-(C3-C6)-Cycloalkyl, (Co-C6)-Alkylen-N-(PG-2)2, (C0-C6)-Alkylen-NH(C1-C6)-alkyl, (C0-C6)-Alkylen-N-[(C1-C6)-alkyl]2, NH-CO-(C1-C6)-Alkyl, NH-CO-Phenyl, NH-SO2-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, O-(PG-1), (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)- Alkyl, CF3, OCF3, COO-(PG-3), COO-(C1-C6)-Alkyl oder CO-N-(PG-2)2 substituiert sein kann;
    in denen PG-3, PG-2 und PG-1 die oben beschriebene Bedeutung haben,
    in wasserfreien orgArylschen Lösungsmitteln wie zum Beispiel Benzol, Toluol oder Acetonitril, unter Schutzgasatmosphäre bei Reaktionstemperaturen zwischen 10°C und der Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV
    Figure 00130001
    in denen R2, R9, R10, R11, R12, und A' die oben beschrieben Bedeutung haben, umgesetzt,
    Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden mit in der Peptid Synthese üblichen Kopplungsreagenzien, wie zum Beispiel Carbodiimide wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder Diisopropylcarbodiimid, Carbonyldiazole wie Carbonyldiimidazol und ähnliche Reagenzien, Propylphosphonsäureanhydride, O((Cyano-(ethoxycarbonyl)-methylen)amino)-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborat (TOTU) und viele andere, oder unter Ausbildung des Säurechlorides, zum Beispiel unter Verwendung von Thionylchlorid, mit Verbindungen der allgemeinen Formel V
    Figure 00130002
    worin R7 die oben beschriebene Bedeutung hat und
    R13 (C1-C10)-Alkyl, wobei Alkyl bis zu 3 mal mit O-(PG-1), CF3, CN, COO-(PG-3), COO-(C1-C6)-Alkyl, CO-N-(PG-2)2, NH-(C1-C6)-Alkyl, oder N-[(C1-C6)-Alkyl]2 substituiert sein kann; Phenyl, O-Phenyl, CO-Phenyl, Benzo[1,3]dioxolyl, Heterocycloalkyl, Pyridyl, Indolyl, Piperidinyl, Tetrahydronaphthyl, Naphthyl, 2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxinyl, Benzo[1,2,5]thiadiazolyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, wobei die Ringe jeweils ein oder mehrfach mit R14 substituiert sein können;
    R14 F, Cl, Br; O-(PG-1), NO2, CF3, OCF3, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl-OH, O-(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkyl-Phenyl, COO-(PG-3), COO-(C1-C6)-Alkyl;
    bedeuten
    zu Verbindungen der allgemeinen Formel VI
    Figure 00140001
    umgesetzt;
    die Verbindungen der allgemeinen Formel VI können, falls R1 in Verbindungen der allgemeinen Formel I kein Wasserstoffatom darstellt, durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel VII
    R15-LG (VII)
    worin
    LG eine allgemein bekannte Austrittsgruppe, wie zum Beispiel Halogen, Arylsulfonyloxy oder Alkylsulfonyloxy;
    und
    R15 (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CO-(C1-C6)-Alkyl, COO-(C1-C6)-Alkyl,
    unter Verwendung einer Base, wie zum Beispiel 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, in orgArylschen Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Dichlormethan oder Acetonitril, zu Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
    Figure 00150001
    in denen R2, R7, R9, R10, R11, R12, R13, R15 und A' die oben beschrieben Bedeutung haben,
    alkyliert werden,
    und nach literaturbekannter Abspaltung aller eventuell vorhandenen Schutzgruppen in den Resten R9, R10, R11, R12, R13, R14, und A' erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel I. Die Überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in deren Salze erfolgt durch Zugabe eines Äquivalentes der entsprechenden Säure oder Base in einem orgArylschen Lösungsmittel wie zum Beispiel Acetonitril oder Dioxan oder in Wasser und durch anschließende Entfernung des Lösungsmittels.
  • Eine weitere Möglichkeit Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R2 ein Wasserstoffatom darstellt, herzustellen ist im folgenden Schema dargestellt:
    Figure 00160001
    dabei werden Verbindungen der allgemeinen Formel XII,
    Figure 00160002
    in denen R9, R19, R11, R12 und PG-3 die oben beschriebene Bedeutung haben, in Isocyanate der allgemeinen Formel X
    Figure 00170001
    nach bekannten Methoden, wie zum Beispiel der Umsetzung mit Oxalylchlorid in orgArylschen Lösungsmitteln, wie zum Beispiel 1,2-Dichlorethan oder Dichlormethan, bei Reaktionstemperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels umgewandelt, die Isocyanate der allgemeinen Formel X bringt man mit Amiden der allgemeinen Formel XI
    Figure 00170002
    in denen A' die oben beschriebene Bedeutung hat, zur Reaktion und erhält Verbindungen der allgemeinen Formel XII
    Figure 00170003
    in denen R9, R10, R11, R12 und PG-3 die oben beschriebene Bedeutung haben, Verbindungen der allgemeinen Formel XII können, wenn R1 kein Wasserstoffatom darstellt, wie bereits oben beschrieben durch Alkylierung mit Verbindungen der allgemeinen Formel VII zu Verbindungen der allgemeinen Formel XIII, selektiver Entschützung der COO-(PG-3)-Gruppe und anschließende Amidkopplung mit Verbindungen der allgemeinen Formel V zu Verbindungen der allgemeinen Formel XIV und, falls notwendig, durch anschließende Abspaltung der Schutzgruppen in Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt werden. Die Überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in deren Salze erfolgt durch Zugabe eines Äquivalentes der entsprechenden Säure oder Base in einem orgArylschen Lösungsmittel wie zum Beispiel Acetonitril oder Dioxan oder in Wasser und durch anschließende Entfernung des Lösungsmittels.
  • Die nachfolgend aufgeführten Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne diese jedoch einzuschränken. Die gemessenen Fest-, bzw. Zersetzungspunkte (Fp.) wurden nicht korrigiert und sind generell von der Aufheizgeschwindigkeit abhängig.
    Figure 00190001
    Figure 00200001
    Figure 00210001
    Figure 00220001
    Figure 00230001
    Figure 00240001
    Figure 00250001
    Figure 00260001
    Figure 00270001
    Figure 00280001
    Figure 00290001
    Figure 00300001
    Figure 00310001
    Figure 00320001
    Figure 00330001
    Figure 00340001
    Figure 00350001
    Figure 00360001
    Figure 00370001
    Figure 00380001
    Figure 00390001
    Figure 00400001

    * "Na" bedeutet das Natriumsalz der entsprechenden Verbindung mit R1 = H
    ** In der Spalte "Amid" wird die Position der Carbonamidgruppe -(C=0)-N(R7(R8) am Phenylrest angegeben.
    *** Sind bei R8 Strukturformeln angegeben, so erfolgt die Bindung von R8 an den Stickstoff über die verkürzt dargestellte Bindung
    **** Unter der Angabe "MS ist ok" wird verstanden, daß ein Massenspektrum gemessen wurde und in diesem der Molpeak (Molmasse + H+) nachgewiesen wurde.
  • Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch günstige Wirkungen auf den Zuckerstoffwechsel aus, sie senken insbesondere den Blutzuckerspiegel und sind zur Behandlung von Typ II Diabetes geeignet. Die Verbindungen können allein oder in Kombination mit weiteren Blutzucker senkenden Wirkstoffen (Antidiabetika) eingesetzt werden. Solche weiteren Blutzucker senkenden Wirkstoffe sind zum Beispiel Sulfonylharnstoffe (wie zum Beispiel Glimepirid, Glibenclamid, Gliclazid, Glibornurid, Gliquidon, Glisoxepid), Metformin, Tolbutamid, Glitazone (wie zum Beispiel Troglitazon, Rosiglitazon, Pioglitazon, Repaglinid), alpha-Glucosidase-Hemmer (wie zum Beispiel Acarbose, Miglitol) oder Insuline. Alle Antidiabetika, die in der Roten Liste 2001, Kapitel 12 genannt sind, können mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I zur Wirkungsverbesserung kombiniert werden. Die Verabreichung der Wirkstoftkombination kann entweder durch getrennte Gabe der Wirkstoffe an den Patienten oder in Form von Kombinationspräparaten, worin mehrere Wirkstoffe in einer pharmazeutischen Zubereitung vorliegen, erfolgen.
  • Die Wirksamkeit der Verbindungen wurde wie folgt getestet:
  • Glykogenphophorylase a Aktivitätstest
  • Der Effekt von Verbindungen auf die Aktivität der aktiven Form der Glykogenphosphorylase (GPa) wurde in der umgekehrten Richtung, durch Verfolgen der Glykogensynthese aus Glukose-1-Phosphat an Hand der Bestimmung der Freisetzung von anorgArylschem Phosphat, gemessen. Alle Reaktionen wurden als Doppelbestimmungen in Mikrotiterplatten mit 96-Vertiefungen (Half Area Plates, Costar Nr. 3696) durchgeführt, wobei die Änderung der Absorption auf Grund der Bildung des Reaktionsprodukts bei der weiter unten spezifizierten Wellenlänge in einem Multiskan Ascent Elisa Reader (Lab Systems, Finnland) gemessen wurde.
  • Um die GPa Enzymaktivität in der umgekehrten Richtung zu messen, wurde die Umwandlung von Glukose-1-Phosphat in Glykogen und anorgArylsches Phosphat nach der allgemeinen Methode von Engers et al. (Engers HD, Shechosky S, Madsen NB, Can J Biochem 1970 Jul ;48(7):746-754) mit folgenden Modifikationen gemessen: Humane Glykogenphosphorylase a (zum Beispiel mit 0,76 mg Protein / ml (Aventis Pharma Deutschland GmbH), gelöst in Pufferlösung E (25 mM ß-Glyzerophosphat, pH 7,0, 1 mM EDTA und 1 mM Dithiotreitol) wurde mit Puffer T (50 mM Hepes, pH 7,0, 100 mM KCl, 2,5 mM EDTA, 2,5 mM MgCl2·6H2O) und Zusatz von 5 mg/ml Glykogen auf eine Konzentration von 10 μg Protein/ml verdünnt. Prüfsubstanzen wurden als 10 mM Lösung in DMSO zubereitet und auf 50 μM mit Pufferlösung T verdünnt. Zu 10 μl dieser Lösung wurden 10 μl 37,5 mM Glukose, gelöst in Pufferlösung T und 5 mg/mL Glykogen, sowie 10 μl einer Lösung von humaner Glykogenphosphorylase a (10 μg Protein/ml) und 20 μl Glukose-1-Phosphat, 2,5 mM zugegeben. Der basale Wert der Glykogenphosphorylase a Aktivität in Abwesenheit von Prüfsubstanz wurde durch Zugabe von 10 μl Pufferlösung T (0,1 % DMSO) bestimmt. Die Mischung wurde 40 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert und das freigesetzte anorganische Phosphat mittels der allgemeinen Methode von Drueckes et al. (al (Drueckes P, Schinzel R, Palm D, Anal Biochem 1995 Sep 1;230(1):173-177) mit folgenden Modifikationen gemessen: 50 μl einer Stop-Lösung von 7,3 mM Ammoniummolybdat, 10,9 mM Zinkacetat, 3,6 % Askorbinsäure, 0,9 % SDS werden zu 50 μl der Enzymmischung gegeben. Nach 60 Minuten Inkubation bei 45 °C wurde die Absorption bei 820 nm gemessen. Zur Bestimmung der Hintergrundsabsorption wurde in einem separaten Ansatz die Stop-Lösung unmittelbar nach Zugabe der Glukose-1-Phosphatlösung zugegeben.
  • Dieser Test wurde mit einer Konzentrationen von 10 μM der Prüfsubstanz durchgeführt, um die jeweilige Hemmung der Glykogenphosphorylase a in vitro durch die Prüfsubstanz zu bestimmen.
  • Tabelle 2: Biologische Aktivität
    Figure 00440001
  • Aus der Tabelle ist abzulesen, daß die Verbindungen der Formel I die Aktivität der Glykogenphosphorylase a hemmen und dadurch zur Senkung des Blutzuckerspiegels gut geeignet sind.
  • Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch günstige Wirkungen auf den Zuckerstoffwechsel aus, sie senken insbesondere den Blutzuckerspiegel und sind zur Behandlung von Typ II Diabetes geeignet. Die Verbindungen können allein oder in Kombination mit weiteren Blutzucker senkenden Wirkstoffen eingesetzt werden. Solche weiteren Blutzucker senkenden Wirkstoffe sind zum Beispiel Sulfonylharnstoffe (wie zum Beispiel Glimepirid, Glibenclamid), Glitazone (wie zum Beispiel Troglitazon, Rosiglitazon), alpha-Glucosidase-Hemmer (wie zum Beispiel Acarbose, Miglitol) oder Insuline.
  • Nachfolgend wird die Herstellung einiger Beispiele detailliert beschrieben, die übrigen Verbindungen der Formel I wurden analog erhalten:
  • Experimenteller Teil:
  • Beispiel 1:
  • a) 2-Chlorbenzoylisocyanat
  • 2-Chlorbenzamid wurde in Dichlormethan gelöst, mit 1,5 eq. Oxalylchlorid versetzt und 16 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde am Hochvakuum eingeengt und ohne weitere Reinigung in Stufe b umgesetzt.
  • b) 4-Chlor-3-[3-(2-chlor-benzoyl)-ureido]-benzoesäure
  • 1 g (5,8 mmol) 3-Amino-4-chlor-benzoesäure wurden mit 0,75 g (5,8 mmol) Düsopropylethylamin und 1,06 g (5,8 mmol) 2-Chlorobenzoylisocyanat in 5 ml Dichlormethan umgesetzt und 12 Stunden bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht. Das Lösungsmittel wurde eingeengt, der Rückstand mit 5%iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt, zweimal mit Diethylether extrahiert und die wässrige Phase mit HCl auf pH 3 gestellt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt.
  • c) 4-{4-Chlor-3-[3-(2-chlor-benzoyl)-ureido]-benzoylamino}-piperidin-1-carbonsäureethylester
  • 100 mg (0,28 mmol) 4-Chloro-3-[3-(2-chloro-benzoyl)-ureido]-benzoesäure, 93 mg (0,28 mmol) TOTU und 37 mg (0,28 mmol) Düsopropylethylamin wurden in 1 ml Dimethylformamid gekoppelt. Die Reaktionslösung wurde je einmal mit 5%iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 10%iger Zitronensäure-Lösung gewaschen, die orgArylsche Phase getrocknet und eingeengt.
  • Die Beispiele 2–52 und 188–220 wurden analog Beispiel 1 synthetisiert.
  • Beispiel 94:
  • a) 4-[3-(2,4-Dichloro-benzoyl)-ureido]-3-methoxy-benzoesäure
  • Zu einer Lösung von 20 g (119,6 mmol) 4-Amino-3-methoxy-benzoesäure in 400 ml Acetonitril gab man 36,1 g (167,5 mmol) 2,4-Dichlorbenzoylisocyanat, das analog Beispiel 1 a hergestellt wurde. Es wurde 2 Stunden auf Rückfluss erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Niederschlag wurde abgesaugt, mit Acetonitril und Methanol gewaschen, mit 5%iger Kaliumhydrogensulfat-Lösung verrührt, erneut abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 44 g (96 %) des gewünschten Produktes.
  • b) 4-[3-(2,4-Dichloro-benzoyl)-ureido]-3-methoxy-benzoyl chlorid
  • 11,25 g (37,2 mmol) 4-[3-(2,4-Dichloro-benzoyl)-ureido]-3-methoxy-benzoesäure aus Stufe a wurde mit 150 ml Thionylchlorid 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt und im Hochvakuum einrotiert. Der Rückstand wurde 2 mal mit Toluol versetzt und erneut im Hochvakuum eingeengt und man erhielt 10,88 g (27,09 mmol, 73%) Säurechlorid (Verlust durch überschäumen). Das so erhaltene Produkt wurde ohne weitere Reinigung in der nächste Stufe eingesetzt.
  • c) 3-[3-(2,4-Dichlor-benzoyl)-ureido]-4-methoxy-N-(2,2,6,6-tetramethyl-piperidin-4-yl)-benzamid Natriumsalz
  • Eine Suspension von 157 mg (0,39 mmol) Säurechlorid aus Stufe b und 4 ml Dichlormethan gab man zu einer Lösung von 65 μl (0,8 mmol) Pyridin und 63 mg (0,4 mmol) 2,2,6,6-Tetramethyl-piperidin-4-ylamine in 2 ml Dichlormethan und brachte das Reaktiongemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur zur Reaktion. Das reaktionsgemisch wurde mit 2,5 ml Acetonitril verdünnt, filtriert, mit 5 ml Acetonitril nachgewaschen und das Filtrat evaporiert. Nach Aufnahme des Rückstandes in einem Gemisch aus 2 n Natronlauge, Acetonitril und Dimethylformamid (1/2/2) fiel das Produkt aus.
  • Die Beispiele 95–152 wurden analog Beispiel 94 synthetisiert. Bei Bedarf wurden die Produkte über eine präparative HPLC/MS über reverse phase (Acetonitril/Wasser/TFA) gereinigt.
    •

Claims (9)

  1. Verbindungen der Formel I,
    Figure 00480001
    worin bedeuten A Phenyl, Naphthyl, wobei der Phenyl- oder Naphthylrest bis zu dreifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, O-(C2-C6)-Alkenyl, O-(C2-C6)-Alkinyl, S-(C1-C6)-Alkyl, S-(C2-C6)-Alkenyl, S-(C2-C6)-Alkinyl, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-NH2, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-Cr)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkylen, (C0-C6)-Alkylen-COON, (C0-C6)-Alkylen-COO-(C1-C7)-alkyl, (C0-C6)-Alkylen-COO-(C2-C7)alkenyl, CONH2, CONH-(C1-C6)-Alkyl, CON-[(C1-C6)-Alkyl]2, CONH(C3-C6)-Cycloalkyl, (Co-C6)-Alkylen-NH2, (C1-C6)-Alkylen-NH-(C1-C6)alkyl, (C0-C6)-Alkylen-N-[(C1-C6)-alkyl]2, NH-CO-(C1-C6)-Alkyl, NH-CO-Phenyl, NH-SO2-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CF3, OCF3, COOH, COO(C1-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann; R1, R2 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CO-(C1-C6)-Alkyl, COO-(C1-C6)-Alkyl; R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, O-(C2-C6)-Alkenyl, O-(C2-C6)-Alkinyl, S-(C1-C6)-Alkyl, S-(C2-C6)-Alkenyl, S-(C2-C6)-Alkinyl, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-NH2, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkylen, COOH, COO(C1-C6)-Alkyl, CO-NH2, CO-NH-(C1-C6)-Alkyl, CO-N-[(C1-C6)-Alkyl]2, CO-NH-(C3-C7)-Cycloalkyl, NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N-[(C1-C6)-Alkyl]2, NH-CO-(C1-C6)-Alkyl, NH-CO-Phenyl, NN-SO2-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CF3, OCF3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl oder CO-NH2 substituiert sein kann; R7 H, (C1-C6)-Alkyl, CO(C1-C6)-Alkyl; R8 (C1-C10)-Alkyl, wobei Alkyl bis zu 3 mal mit OH, CF3, CN, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CO-NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, oder N-[(C1-C6)-Alkyl]2 substituiert sein kann; (CH2)m-Aryl, wobei m = 0-6 sein kann und Aryl gleich Phenyl, O-Phenyl, CO-Phenyl, Benzo[1,3]dioxolyl, Heterocycloalkyl, Pyridyl, Indolyl, Piperidinyl, Tetrahydronaphthyl, Naphthyl, 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxinyl, Benzo[1,2,5]thiadiazolyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl sein kann und wobei der Arylrest ein oder mehrfach mit R9 substituiert sein kann; R9 F, Cl, Br; OH, NO2, CF3, OCF3, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl-OH, O-(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkyl-Phenyl, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl; sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
  2. Verbindungen der Formel I, gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß darin bedeuten A Phenyl, wobei der Phenylrest bis zu dreifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br; R1, R2 H; R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, NO2, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl; R7 H; R8 (C1-C10)-Alkyl, wobei Alkyl bis zu 3 mal mit OH, CF3, CN, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CO-NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, oder N-[(C1-C6)-Alkyl]2 substituiert sein kann; (CH2)m-Aryl, wobei m = 0-6 sein kann und Aryl gleich Phenyl, O-Phenyl, CO-Phenyl, Benzo[1,3]dioxolyl, Heterocycloalkyl, Pyridyl, Indolyl, Piperidinyl, Tetrahydronaphthyl, Naphthyl, 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxinyl, Benzo[1,2,5]thiadiazolyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl sein kann und wobei der Arylrest ein oder mehrfach mit R9 substituiert sein kann; R9 F, Cl, Br; OH, NO2, CF3, OCF3, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl-ON, O-(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkyl-Phenyl, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl; sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
  3. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2.
  4. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2 und ein oder mehrere Blutzucker senkende Wirkstoffe.
  5. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2 in Kombination mit mindestens einem weiteren Blutzucker senkenden Wirkstoff zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung des Typ II Diabetes.
  6. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2 in Kombination mit mindestens einem weiteren Blutzucker senkenden Wirkstoff zur Herstellung eines Medikamentes zur Blutzuckersenkung.
  7. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger vermischt wird und diese Mischung in eine für die Verabreichung geeignete Form gebracht wird.
  8. Verwendung der Verbindung der Formel I
    Figure 00510001
    worin bedeuten A Phenyl, Naphthyl, wobei der Phenyl- oder Naphthylrest bis zu dreifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, O-(C2-C6)-Alkenyl, O-(C2-C6)-Alkinyl, S-(C1-C6)-Alkyl, S-(C2-C6)-Alkenyl, S-(C2-C6)-Alkinyl, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-NH2, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkylen, (C0-C6)-Alkylen-COON, (C0-C6)-Alkylen-COO-(C1-C7)-alkyl, (C0-C6)-Alkylen-COO-(C2-C7)alkenyl, CONH2, CONH-(C1-C6)-Alkyl, CON-[(C1-C6)-Alkyl]2, CONH(C3-C6)-Cycloalkyl, (Co-C6)-Alkylen-NH2, (C0-C6)-Alkylen-NH-(C1-C6)alkyl, (C0-C6)-Alkylen-N-[(C1-C6)-alkyl]2, NH-CO-(C1-C6)-Alkyl, NH-CO-Phenyl, NH-SO2-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CF3, OCF3, COON, COO(C1-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann; R1, R2 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CO-(C1-C6)-Alkyl, COO-(C1-C6)-Alkyl; R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, O-(C2-C6)-Alkenyl, O-(C2-C6)-Alkinyl, S-(C1-C6)-Alkyl, S-(C2-C6)-Alkenyl, S-(C2-C6)-Alkinyl, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-NH2, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkylen, COON, COO(C1-C6)-Alkyl, C0-NH2, CO-NH-(C1-C6)-Alkyl, CO-N-[(C1-C6)-Alkyl]2, CO-NH-(C3-C7)-Cycloalkyl, NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N-[(C1-C6)-Alkyl]2, NH-CO-(C1-C6)-Alkyl, NH-CO-Phenyl, NH-SO2-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CF3, OCF3, COON, COO-(C1-C6)-Alkyl oder CO-NH2 substituiert sein kann; R7 H, (C1-C6)-Alkyl, CO(C1-C6)-Alkyl; R8 H, (C1-C10)-Alkyl, wobei Alkyl bis zu 3 mal mit OH, CF3, CN, COON, COO-(C1-C6)-Alkyl, CO-NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, oder N-[(C1-C6)-Alkyl]2 substituiert sein kann; (CH2)m-Aryl, wobei m = 0-6 sein kann und Aryl gleich Phenyl, O-Phenyl, CO-Phenyl, Benzo[1,3]dioxolyl, Heterocycloalkyl, Pyridyl, Indolyl, Piperidinyl, Tetrahydronaphthyl, Naphthyl, 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxinyl, Benzo[1,2,5]thiadiazolyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl sein kann und wobei der Arylrest ein oder mehrfach mit R9 substituiert sein kann; R9 F, Cl, Br; OH, NO2, CF3, OCF3, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl-OH, O-(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkyl-Phenyl, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl; sowie derer physiologisch verträglichen Salze zur Herstellung eines Medikamentes zur Senkung des Blutzuckerspiegels.
  9. Verwendung der Verbindung der Formel I
    Figure 00530001
    worin bedeuten A Phenyl, Naphthyl, wobei der Phenyl- oder Naphthylrest bis zu dreifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, O-(C2-C6)-Alkenyl, O-(C2-C6)-Alkinyl, S-(C1-C6)-Alkyl, S-(C2-C6)-Alkenyl, S-(C2-C6)-Alkinyl, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-NH2, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkylen, (C0-C6)-Alkylen-COOH, (C0-C6)-Alkylen-COO-(C1-C7)-alkyl, (C1-C6)-Alkylen-COO-(C2-C7)alkenyl, CONH2, CONH-(C1-C6)-Alkyl, CON-[(C1-C6)-Alkyl]2, CONH(C3-C6)-Cycloalkyl, (C0-C6)-Alkylen-NH2, (C0-C6)-Alkylen-NH-(C1-C6)-alkyl, (C0-C6)-Alkylen-N-[(C1-C6)-alkyl]2, NH-CO-(C1-C6)-Alkyl, NH-CO-Phenyl, NH-SO2-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CF3, OCF3, COOH, COO(C1-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann; R1, R2 unabhängig voneinander N, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CO-(C1-C6)-Alkyl, COO-(C1-C6)-Alkyl; R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, O-(C2-C6)-Alkenyl, O-(C2-C6)-Alkinyl, S-(C1-C6)-Alkyl, S-(C2-C6)-Alkenyl, S-(C2-C6)-Alkinyl, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO2(C1-C6)-Alkyl, SO2-NH2, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkylen, COOH, COO(C1-C6)-Alkyl, CO-NH2, CO-NH-(C1-C6)-Alkyl, CO-N-[(C1-C6)-Alkyl]2, CO-NH-(C3-C7)-Cycloalkyl, NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N-[(C1-C6)-Alkyl]2, NH-CO-(C1-C6)-Alkyl, NH-CO-Phenyl, NH-SO2-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CF3, OCF3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl oder CO-NH2 substituiert sein kann; R7 H, (C1-C6)-Alkyl, CO(C1-C6)-Alkyl; R8 H, (C1-C10)-Alkyl, wobei Alkyl bis zu 3 mal mit OH, CF3, CN, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CO-NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, oder N-[(C1-C6)-Alkyl]2 substituiert sein kann; (CH2)m-Aryl, wobei m = 0-6 sein kann und Aryl gleich Phenyl, O-Phenyl, CO-Phenyl, Benzo[1,3]dioxolyl, Heterocycloalkyl, Pyridyl, Indolyl, Piperidinyl, Tetrahydronaphthyl, Naphthyl, 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxinyl, Benzo[1,2,5]thiadiazolyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl sein kann und wobei der Arylrest ein oder mehrfach mit R9 substituiert sein kann; R9 F, Cl, Br; OH, NO2, CF3, OCF3, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl-ON, O-(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkyl-Phenyl, COON, COO-(C1-C6)-Alkyl; sowie derer physiologisch verträglichen Salze zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Typ II Diabetes.
DE10125567A 2001-05-25 2001-05-25 Carbonamid substituierte Phenylharnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel Expired - Fee Related DE10125567B4 (de)

Priority Applications (29)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10125567A DE10125567B4 (de) 2001-05-25 2001-05-25 Carbonamid substituierte Phenylharnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PE2002000376A PE20021091A1 (es) 2001-05-25 2002-05-03 Derivados de fenilurea sustituidos con carbonamida y procedimiento para su preparacion
SK1444-2003A SK14442003A3 (sk) 2001-05-25 2002-05-11 Deriváty fenylmočoviny substituované karbamoylovými zvyškami a liečivá s ich obsahom
KR10-2003-7015334A KR20040003007A (ko) 2001-05-25 2002-05-11 카복스아미드 치환된 페닐우레아 유도체 및 약물로서의이의 제조방법
CNB028105974A CN1218936C (zh) 2001-05-25 2002-05-11 甲酰胺取代的苯基脲衍生物以及用于将其作为药物的制备方法
EEP200300581A EE200300581A (et) 2001-05-25 2002-05-11 Karboksamiid-asendatud fenüüluurea derivaadid ja nende kasutamine, ravim ja selle valmistamismeetod
RU2003137222/04A RU2291858C2 (ru) 2001-05-25 2002-05-11 Замещенные амидом карбоновой кислоты производные фенилмочевины и их применение в качестве лекарственных средств
JP2003500044A JP4167592B2 (ja) 2001-05-25 2002-05-11 カルボキサミド置換フェニル尿素誘導体、及び医薬としてのそれらの製造方法
PCT/EP2002/005205 WO2002096864A1 (de) 2001-05-25 2002-05-11 Carbonsäureamid substituierte phenylharnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung als arzneimittel
PL02363871A PL363871A1 (en) 2001-05-25 2002-05-11 Carboxamide-substituted phenylurea derivatives and method for production thereof as medicaments
CZ20033200A CZ20033200A3 (cs) 2001-05-25 2002-05-11 Deriváty fenylmočoviny substituované karbamoylovými zbytky a léčiva s jejich obsahem
MXPA03009840A MXPA03009840A (es) 2001-05-25 2002-05-11 Derivados de fenilurea sustituidos con carboxamida y metodo para la produccion de los mismos como farmacos.
NZ529697A NZ529697A (en) 2001-05-25 2002-05-11 Carboxamide-substituted phenylurea derivatives and method for production thereof as medicaments
EP02774016A EP1404650B1 (de) 2001-05-25 2002-05-11 Carbonsäureamid substituierte phenylharnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung als arzneimittel
HU0400052A HUP0400052A3 (en) 2001-05-25 2002-05-11 Carboxamide-substituted phenylurea derivatives and pharmaceutical compositions containing them and their use
BR0210008-8A BR0210008A (pt) 2001-05-25 2002-05-11 Derivados de feniluréia substituìdos com carboxamida, processos para produção dos mesmos como medicamentos
CA002448023A CA2448023A1 (en) 2001-05-25 2002-05-11 Carboxamide-substituted phenylurea derivatives and method for production thereof as medicaments
AU2002344151A AU2002344151B2 (en) 2001-05-25 2002-05-11 Carboxamide-substituted phenylurea derivatives and method for production thereof as medicaments
DE50211685T DE50211685D1 (de) 2001-05-25 2002-05-11 Carbonsäureamid substituierte phenylharnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung als arzneimittel
IL15903102A IL159031A0 (en) 2001-05-25 2002-05-11 Carboxamide-substituted phenylurea derivatives and method for production thereof as medicaments
AT02774016T ATE386017T1 (de) 2001-05-25 2002-05-11 Carbonsäureamid substituierte phenylharnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung als arzneimittel
ARP020101919A AR036029A1 (es) 2001-05-25 2002-05-23 Derivados de fenilurea sustituidos con carbonamida, procedimiento para preparacion, medicamentos y su empleo para la preparacion de medicamentos para el tratamiento de la diabetes tipo ii
US10/153,597 US6812250B2 (en) 2001-05-25 2002-05-24 Carboxamide-substituted phenylurea derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
ZA200308308A ZA200308308B (en) 2001-05-25 2003-10-24 Carboxamide-substituted phenylurea derivatives and method for production thereof as medicaments.
BG108318A BG108318A (en) 2001-05-25 2003-11-05 Carboxamide-substituted phenylurea derivatives and method for the production and use thereof as medicaments
HR20030971A HRP20030971A2 (en) 2001-05-25 2003-11-24 Carboxamide-substituted phenylurea derivatives and method for production thereof as medicaments
NO20035220A NO20035220D0 (no) 2001-05-25 2003-11-24 Karboksamidsubstituerte fenylureaderivater og fremgangsmåter for fremstilling av disse som legemidler
HK04107930A HK1065027A1 (en) 2001-05-25 2004-10-14 Carboxamide-substituted phenylurea derivatives andmethod for production thereof as medicaments
US10/978,674 US20050143456A1 (en) 2001-05-25 2004-11-01 Carboxamide-substituted phenylurea derivatives, process for their preparation and their use as medicaments

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10125567A DE10125567B4 (de) 2001-05-25 2001-05-25 Carbonamid substituierte Phenylharnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE10125567A1 DE10125567A1 (de) 2002-12-05
DE10125567B4 true DE10125567B4 (de) 2004-08-26

Family

ID=7686150

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE10125567A Expired - Fee Related DE10125567B4 (de) 2001-05-25 2001-05-25 Carbonamid substituierte Phenylharnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Country Status (2)

Country Link
DE (1) DE10125567B4 (de)
ZA (1) ZA200308308B (de)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10309929B4 (de) * 2003-03-07 2006-02-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte Benzoylureidopyridyl-piperidin- und -pyrrolidin-carbonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0047496A1 (de) * 1980-09-10 1982-03-17 Hoechst Aktiengesellschaft Sulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen und ihre Verwendung
WO2000056707A1 (en) * 1999-03-24 2000-09-28 Sepracor, Inc. Diaryl thioethers, compositions and uses thereof
WO2001094300A1 (de) * 2000-06-09 2001-12-13 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Acylphenylharnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0047496A1 (de) * 1980-09-10 1982-03-17 Hoechst Aktiengesellschaft Sulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen und ihre Verwendung
WO2000056707A1 (en) * 1999-03-24 2000-09-28 Sepracor, Inc. Diaryl thioethers, compositions and uses thereof
WO2001094300A1 (de) * 2000-06-09 2001-12-13 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Acylphenylharnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chemical Abstract 54:16441 *

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200308308B (en) 2004-07-28
DE10125567A1 (de) 2002-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1294682B1 (de) Acylphenylharnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
EP1404650B1 (de) Carbonsäureamid substituierte phenylharnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung als arzneimittel
EP1218341B1 (de) Sulfonylcarboxamidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE2951135A1 (de) Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung
DE10139416A1 (de) Aminoalkyl substituierte aromatische Bicyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE3005580C2 (de)
WO2001032638A1 (de) Indeno-, naphtho- und benzocyclohepta-dihydrothiazol derivate, deren herstellung und deren verwendung als anorektische arzneimittel
EP0030650A1 (de) 1-Piperidinsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie ihre Verwendung
DE10125567B4 (de) Carbonamid substituierte Phenylharnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0727417B1 (de) Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung pharmazeutischer Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie sie enthaltende Heilmittel
DE2621958A1 (de) Benzolsulfonylharnstoffe und verfahren zu ihrer herstellung
EP0073507B1 (de) Sulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen und ihre Verwendung
EP0728741B1 (de) Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate und sie enthaltende Medikamente
EP0089597A2 (de) Sulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen und ihre Verwendung
DE2238870B2 (de) Benzolsulfonylharnstoffe
DE10116768A1 (de) Acylphenylharnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0031088A1 (de) Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie ihre Verwendung
DE1937759A1 (de) Benzolsulfonylsemicarbazide und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10207369A1 (de) Carbonamid substituierte Phenylharnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CH374984A (de) Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
EP0462150B1 (de) Neue aryloxy-alkylamine, deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE2948522A1 (de) Benzolsulfonylharnstoffe und verfahren zu ihrer herstellung
AT361502B (de) Verfahren zur herstellung von neuen n-methyl-n' -acylaminoaethylbenzolsulfonylharnstoffen
EP0029982A1 (de) Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie ihre Verwendung
AT361498B (de) Verfahren zur herstellung von neuen n-methyl-n' -acylaminoaethylbenzolsulfonylharnstoffen und deren salzen

Legal Events

Date Code Title Description
OP8 Request for examination as to paragraph 44 patent law
8364 No opposition during term of opposition
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH, 65929 FRANKFURT,

8339 Ceased/non-payment of the annual fee