SK14442003A3 - Deriváty fenylmočoviny substituované karbamoylovými zvyškami a liečivá s ich obsahom - Google Patents

Deriváty fenylmočoviny substituované karbamoylovými zvyškami a liečivá s ich obsahom Download PDF

Info

Publication number
SK14442003A3
SK14442003A3 SK1444-2003A SK14442003A SK14442003A3 SK 14442003 A3 SK14442003 A3 SK 14442003A3 SK 14442003 A SK14442003 A SK 14442003A SK 14442003 A3 SK14442003 A3 SK 14442003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
group
moiety
alkylene
Prior art date
Application number
SK1444-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Elisabeth Defossa
Thomas Klabunde
Hans-Joerg Burger
Andreas Herling
Roedern Erich Von
Stefan Peukert
Alfons Enhsen
Armin Bauer
Berd Neises
Karl Ulrich Wendt
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10125567A external-priority patent/DE10125567B4/de
Priority claimed from DE10207369A external-priority patent/DE10207369A1/de
Application filed by Aventis Pharma Deutschland Gmbh filed Critical Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Publication of SK14442003A3 publication Critical patent/SK14442003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
    • C07C275/48—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C275/54—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. benzoylureas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/42—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)

Description

Deriváty fenylmočoviny substituované karbamoylovými zvyškami a liečivá s ich obsahom
Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov fenylmočoviny substituovaných karbamoylovými zvyškami, ako aj ich fyziologicky prijatelnvch solí a fyziologicky funkčných derivátov.
Doterajší stav techniky
V doterajšom stave techniky sa už nylmočoviny, a to ako insekticídy (EP DE 29 26 480, J. Agric. Food Chem. 1999, opísali deriváty acylfe0 136 745, EP 0 167 197, 47, 3116 až 3424:.
Vynález si kladie za ciel poskytnúť k dispozícii zlúčeniny, ktoré vykazujú terapeuticky využiteľné účinky v zmysle znižovania krvného cukru.
Podstata vynálezu
Vynález sa tak týka zlúčenín všeobecného vzorca I
v ktorom
A znamená fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, pričom fenylová alebo naftylová skupina môže byť až trikrát subscicuovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, hydroxyskupinou, skupinou CF3, skupinou NO2, skupinou CN, skupinou OCF3, 0-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, O-al2 kenylovou skupinou obsahujúcou 2 až 6 uhlíkových atómov, O-alkinylovou skupinou obsahujúcou 2 až 6 uhlíkových atómov, S-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, S-alkenylovou skupinou obsahujúcou 2 až 6 uhlíkových atómov, S-alkinylovou skupinou obsahujúcou 2 až 6 uhlíkových atómov, SO-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, SCk-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkovýcn atómov, skupinou SO2-NH2, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, alkenylovou skupinou obsahujúcou 2 až 6 uhlíkových atómov, alkinylovou skupinou obsahujúcou 2 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 3 až 7 uhlíkových atómov, cykloalkylalkylénovou skupinou obsahujúcou 3 až 7 uhlíkových atómov v cykloalkylovej časoi a 1 až 4 uhlíkové atómy v alkylénovej časti, skupinou alkylén-COOH obsahujúcou 0 až 6 uhlíkových atómov v alkylénovej časti, alkylén-COO-alkylovou skupinou obsahujúcou 0 až 6 uhlíkových atómov v alkylénovej časti a 1 až 7 uhlíkových, atómov v alkylovej časti, alkylén-COO-alkenylovou skupinou obsahujúcou 0 až 6 uhlíkových atómov v alkylénovej časti a 2 až 7 uhlíkových atómov v alkenylovej časti, skupinou CCNH2, CONH-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových, atómov v alkylovej časti, skupinou CON-(alkyl)2 obsahujúcou vždy 1 až 6 uhlíkových atómov v každej z alkylových. častí, CONH-cykioalkýlovou skupinou obsahujúcou 3 až 6 uhlíkových atómov v cykloalkylovej častí, skupinou alkyién-Nŕl· obsahujúcou 0 až 6 uhlíkových atómov v alkylénovej časti, alkylén-NH-alkylovou skupinou obsahujúcou 0 až 6 uhlíkových atómov v alkylénovej časti a 2 až 6 uhlíkových, atóme/ v alkylovej časti, skupinou alkylén-N(alkyl)2 obsahujúcou 0 až 6 uhlíkových atómov v alkylénovej časti a 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, NH-CO-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, NH-CO-fenylovou skupinou, NH-SO2-fenylovou skupinou, kde môže byť fenylový kruh až dvakrát substituovaný atómom fluóru, aoómom chlóru, skupinou CN, skupinou OH, alkylovou skupinou obsahu3 júcou 1 až 6 uhlíkových atómov, O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, skupinou CF3, skupinou OCF3, skupinou COOH, COO-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti alebo skupinou CONH?;
Rl, R2 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov CO-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, COO-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti;
R3, R4, R5, R6 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, skupinu OH, skupinu CF3, skupinu NO2, skupinu CN, skupinu OCF3, O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, O-alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 uhlíkových atómov, O-aikinyiovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 uhlíkových atómov, S-alkylovú skupinu obsahu 1 až 6 uhlíkových atómov, S-alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 uhlíkových atómov, S-alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 uhlíkových atómov, SO-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, S02-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, skupinu SO2-NH2, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 uhlíkových atómov, alkinylcvú skupinu obsahujúcu 2 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkylová skupinu obsahujúcu 3 až 7 uhlíkových atómov, cykloalkylalkylénovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 uhlíkových atómov v cykloalkylovej časti a 1 až 4 uhlíkové atómy v alkylénovej časti, skupinu COOH, COO-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, skupinu CONH2, CO-NH-alkylovu skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových aoómov v alkylovej časti, skupinu CO-N-(alkyl)2 obsahujúcu vždy 1 až 6 uhlíkových atómov v každej z alkylových častí, CO-NH-cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 uhlíkových aoómov v cykloalkylovej časti, skupinu NH2, NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíko4 vých atómov, skupinu N-(alkyl)2 obsahujúcu vždy 1 až 6 uhlíkových atómov v každej z alkylových častí, NH-CO-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, NH-CO-fenylovú skupinu, NH-SO2-fenylovú skupinu, kde môže byť fenylový kruh až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, skupinou CN, skupinou OH, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, skupinou CF3, skupinou OCF3, skupinou COOH, COO-alkylovou skupinou obsahujúcou i až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti alebo skupinou CO-NH2;
R7 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, CO-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti;
R8 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 uhlíkových atómov, pričom alkylová skupina môže byť až trikrát substituovaná skupinou OH, skupinou CF3, skupinou CN, skupinou COOH, COO-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, skupinou CO-NH:, skupinou NH2, NH-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, skupinou N-(alkyl)2 obsahujúcou vždy 1 až c uhlíkových atómov v každej z alkylových častí, NCO-alkylovcu skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, NCOO-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, NCOO-alkenylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkenylovej časti, NCOO-alkinylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkinylovej časti alebo NCOO-alkylénarylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy v alkylénovej časti a 6 až 10 uhlíkových atómov v arylovej časti;
(CH2)--arylovú skupinu, kde m znamená 0 až 6 a arylovou skupinou môže byť fenylová skupina, O-fenylová skupina, CO-fenylová skupina, benzo[1,3]dioxolylová skupina, heterocykloalkylová skupina, pyridylová skupina, indolylová skupina, piperidinylová skupina, tetrahydronaftylová skupina, naftylová skupina, 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxinyicvá skupina, benzo[1,2,5]tiadiazolylová skupina, pyroiidinyiová skupina, morfolinylová skupina, pričom môže byť arylová skupina raz alebo viackrát substituovaná skupinou R9;
R9 znamená atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, skupinu OH, skupinu NO2, skupinu CF3, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, skupinu alkyl-OH obsahujúcu 1 až c uhlíkových atómov, O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, S-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alkylfenylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy v alkylovej časti, skupinu COOH, COO-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časnú;
ako aj ich fyziologicky prijateľných solí.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
A znamená fenylovú skupinu, pričom fenylová skupina môže byť až trikrát substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu;
Rl, R2 znamenajú atóm vodíka;
R3, R4, R5, R6 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm odíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, skupinu N02, 1-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov;
R7 znamená atóm vodíka, skupinu CH3;
R8 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 uhlíkových atómov, pričom alkylová skupina môže byť až crikrát substituovaná skupinou OH, skupinou CF3, skupinou CN, skupinou COOH, COO-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 5 uhlíkových atómov v alkylovej časti, skupinou CO-NH2, skupinou NH2, NH-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, skupinou N-(alkyl)2 obsahujúcou vždy 1 až 5 uhlíko6 vých atómov v každej z alkylových častí, NCO-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, NCOO-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, NCOO-alkenylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkenylovej časti, NCOO-alkinylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkinvlovej časti alebo NCOO-alkylénarylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy v alkylénovej časti a 6 až 10 uhlíkových atómov v arylovej časti;
(CH2)m- arylovú skupinu, kde m znamená 0 až 6 a arylovou skupinou môže byť fenylová skupina, O-fenylová skupina, CO-fenylová skupina, benzo[1,3]dioxolylová skupina, heterocykloalkylová skupina, pyridylová skupina, indolylová skupina, piperidinylová skupina, tetrahydronaftylová skupina, naftylová skupina, 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxinylová skupina, benzo[1,2,5]tiadiazolylová skupina, pyrolidinylová skupina, morfolinylová skupina, pričom môže byť arylová skupina raz alebo viackrát substituovaná skupinou R9;
R9 znamená atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, skupinu OH, skupinu NO2, skupinu CF3, skupinu OCF3, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, skupinu alkyl-OH obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, S-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alkylfenylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4
uhlíkové atómy v alkylovej čas ti, skupinu COOH, COO-alkylovú
skupinu obsahujúcu 1 až 6 : uhlíkových atómov v alkylovej
časti;
ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
A znamená fenylovú skupinu, pričom fenylová skupina môže byť až trikrát substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, ató7 mom brómu;
Rl, R2 znamenajú atóm vodíka;
R3, R4, R5, R6 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, skupinu N02, O-aikylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov;
R7 znamená atóm vodíka, skupinu CH3;
R8 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 uhlíkových atómov, pričom alkylová skupina môže byť až trikrát substituovaná skupinou OH, skupinou Cľ3, skupinou CN, skupinou COOH, COO-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, skupinou CO-NH2, skupinou NH2, NH-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, skupinou N-(alkyl)2 obsahujúcou vždy 1 až 6 uhlíkových atómov v každej z alkylových častí, NCO-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, NCOO-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, NCOO-alkenylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkenylovej časti, NCOO-alkinylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkinylovej časti alebo NCOO-alkylénarylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy v alkylénovej časti a 6 až 10 uhlíkových atómov v arylovej časti;
(CH2)m- arylovú skupinu, kde m znamená 0 až 6 a arylovou skupinou môže byť fenylová skupina, O-fenyiová skupina, CO-fenylová skupina, benzo[1,3]dioxolylová skupina, heterocykloalkylová skupina, pyridylová skupina, índclylová skupina, piperidinylová skupina, tetrahydronaftylová skupina, naftylová skupina, 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxinylová skupina, benzo[1,2,5]tiadiazolylová skupina, pyrolidinylová skupina, morfolinylová skupina, pričom môže byť arylová skupina raz alebo viackrát substituovaná skupinou R9;
R9 znamená atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, skupinu OH, skupinu N02, skupinu CF3, skupinu OCF3, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, skupinu alkyl-OH obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, S-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alkylfenylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy v alkylovej časti, skupinu COOH, COC-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej častí;
ako aj ich fyziologicky pŕijatelné soli.
Vynález sa ďalej týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca I
R6 R5 v ktorom
A znamená fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, pričom fenylová alebo naftylová skupina môže byť až trikrát subsoituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, hydroxyskupinou, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou 00F2, O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, O-alkenylovou skupinou obsahujúcou 2 až 6 uhlíkových atómov, O-alkinylovou skupinou obsahujúcou 2 až 6 uhlíkových atómov, S-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, S-alkenylovou skupinou obsahujúcou 2 až 6 uhlíkových atómov,
S-alkinylovou skupinou obsahujúcou 2 až 6 uhlíkových atómov,
SO-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov,
S02-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, skupinou SO2-NH2, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, alkenylovou skupinou obsahujúcou 2 až 6 uhlíkových atómov, alkinylovou skupinou obsahujúcou 2 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 3 až 7 uhlíkových atómov, cykloalkylalkylénovou skupinou obsahujúcou 3 až 7 uhlíkových atómov v cykloalkylovej časti a 1 až 4 uhlíkové atómy v alkylénovej časti, skupinou alkylén-COOH obsahujúcou 0 až 6 uhlíkových atómov v alkylénovej časti, alkylén-COO-alkylovou skupinou obsahujúcou 0 až 6 uhlíkových atómov v alkylénovej časti a 1 až 7 uhlíkových atómov v alkylovej časti, alkylén-COO-alkenylovou skupinou obsahujúcou 0 až 6 uhlíkových atómov v alkylénovej časti a 2 až 7 uhlíkových atómov v alkenylovej časti, skupinou CONH2, CONH-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, skupinou CON-(alkyl)2 obsahujúcou vždy 1 až 6 uhlíkových atómov v každej z alkylových častí, CONH-cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 3 až 6 uhlíkových atómov v cykloalkylovej časti, skupinou alkylén-NH? obsahujúcou 0 až 6 uhlíkových atómov v alkylénovej časti, alkylén-NH-alkylovou skupinou obsahujúcou 0 až 6 uhlíkových atómov v alkylénovej časti a 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, skupinou alkylén-N(alkyl)2 obsahujúcou 0 až 6 uhlíkových atómov v alkylénovej časti a 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, NH-CO-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, NH-CO-fenylovou skupinou, NH-SO2-Íenylovou skupinou, kde môže byť fenylový kruh až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, skupinou CN, skupinou OH, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, skupinou CF3, skupinou OCF3, skupinou COOH, COO-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti alebo skupinou CONH2;
Rl, R2 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov CO-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, COO-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti;
R3, R4, R5, R6 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, skupinu OH, skupinu CF3, skupinu NO?, skupinu CN, skupinu OCF3, O-alkylcvá skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, O-alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 uhlíkových atómov, O-alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 uhlíkových atómov, S-alkylovú skupinu ob-
sahu 1 až 6 uhlíkových atómov, S-alkenylovú skupinu cbsahu-
j úcu 2 až 6 uhlíkových atómov, S-alkinylovú skupinu cbsahu-
júcu 2 až 6 uhlíkových atómov, SO-alkylovú skupinu cbsahu-
j úcu 1 až 6 uhlíkových atómov, S02-alkylovú skupinu cbsahu-
júcu 1 až 6 uhlíkových atómov, skupinu SO2-NH2, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 uhlíkových atómov, alkinylová skupinu obsahujúcu 2 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkylová skupinu obsahujúcu 3 až 7 uhlíkových atómov, cykloalkylalkylénovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 uhlíkových atómov v cyklealkýlovéj časti a 1 až 4 uhlíkové atómy v alkylénovej časti, skupinu COOH, COO-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, skupinu CONH2, CO-NH-alkylová skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časnú, skupinu CO-N-(alkyl)2 obsahujúcu vždy 1 až 6 uhlíkových atómov v každej z aikyiových častí, CO-NH-cykloalkylová skupinu obsahujúcu 3 až 7 uhlíkových atómov v cykloalkylová; časti, skupinu NH2, ΝΗ-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, skupinu N-(alkyl)2 obsahujúcu vždy 1 až 6 uhlíkových atómov v každej z aikyiových častí, NH-CC--ikylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, NH-CO-fenylovú skupinu, NH-SO2-fenylovú skupinu, kde môže byť fenylový kruh až dvakrát substituovaný atómov. fluóru, atómom chlóru, skupinou CN, skupinou OH, aikyiovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, skupinou CF3, skupinou OCF3, skupinou COOH, COO-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti alebo skupinou CO-NH2;
R7 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu i až 6 uhlíkových atómov, CO-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti;
R8 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 uhlíkových atómov, pričom alkylová skupina môže byť až trikrát substituovaná skupinou OH, skupinou CF3, skupinou CN, skupinou COOH, COO-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, skupinou CO-NH2, skupinou NH2, NH-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, skupinou N-(alkyl)2 obsahujúcou vždy 1 až 6 uhlíkových atómov v každej z alkylových častí, NCO-alkylcvou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylc.'ej časti, NCOO-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, NCOO-alkenylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkenylovej časti, NCOO-alkinylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkinylovej časti alebo NCOO-alkylénarylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy v alkylénovej časti a 6 až 10 uhlíkových atómov v arylovej časti;
(CH2)m-arylovú skupinu, kde m znamená 0 až 6 a arylovou skupinou môže byť fenylová skupina, O-fenyltvá skupina, CO-fenylová skupina, benzo[1,3]dioxolylová skupina, heterocykloalkylová skupina, pyridylová skupina, ir.dolylová skupina, piperidinylová skupina, tetrahydronaftylová skupina, naftylová skupina, 2,3-dihydrobenzo[1,4 jdioxinyicvá skupina, benzo[1,2,5]tiadiazolylová skupina, pyrolidinylová skupina, morfolinylová skupina, pričom môže byť arylová skupina raz alebo viackrát substituovaná skupinou R9;
R9 znamená atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, skupinu OH, skupinu NO2, skupinu CF3, skupinu OCF3, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, skupinu alkyl-CH obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, O-alkylovú skupinu obsahu12 júcu 1 až 6 uhlíkových atómov, S-alkylovú skupinu obsahujúcu až 6 uhlíkových atómov, alkylfenylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy v alkylovej časti, skupinu COOH, COO-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti;
ako aj ich fyziologicky prijateľných solí, na prípravu liečiva na znižovanie hladiny krvného cukru a ošetrovanie diabenu typu II.
Vynález sa tiež vzťahuje na zlúčeniny všeobecného vzorca I vo forme ich racemátov, racemických zmesí a čistých enantiomérov, ako aj na ich diastereoméry a ich zmesi.
Alkylové zvyšky vo význame substituentov Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 a A môžu byť ako priame tak rozvetvené.
Farmaceutický prijateľné soli sú vďaka ich vyššej nosti vo vode, oproti východiskovým prípadne zásaditým nám, obzvlášť vhodné na lekárske použitie. Tieto soli m sahovať farmaceutický prijateľný anión alebo katión, farmaceutický prijateľnými adičnými soľami zlúčenín pod lezu s kyselinou sú soli anorganických kyselín ako sú chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosfore selina metafosforečná, kyselina dusičná a kyselina sír: aj organických kyselín, ako sú napr. kyselina octová, benzénsulfónová, kyselina benzoová, kyselina citrónová, etánsulfónová, kyselina fumarová, kyselina glukónová, glykolová, kyselina izetiónová, kyselina mliečna, kyseli tobiónová, kyselina maleínová, kyselina jablčná, kyselir.í sulfónová, kyselina jantárová, kyselina p-toluénsulfóncu selina vínna. Vhodnými farmaceutický prijateľnými zásadi: ľami sú amóniové soli, soli alkalických kovov (ako s a draselné soli) a soli kovov alkalických zemín (ako sú : té a vápenaté soli).
ľozpustliúčenísia ob'hodnýmí a vynáyselina ná, kyvá, ako ryselina r/selina :yselina na lakmetáná a kyými soŕ sodné .orečnaSoli s farmaceutický neprijateľným aniónom, ako je napríklad trifluóracetát, spadajú tiež do rámca tohto vynálezu, ako užitočné medziprodukty na výrobu alebo čistenie farmaceutický prijateľných soli alebo/a na použitie u neterapeutických, napríklad in vitro, aplikáciách.
Výraz fyziologicky funkčný derivát používaný v rámci predkladaného vynálezu označuje každý fyziologicky prijateľný derivát zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu, napr. ester, ktorý je pri podaní cicavcovi, ako napr. človeku, schopný (priamo alebo nepriamo) vytvoriť zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej aktívny metabolit.
K fyziologicky funkčným derivátom patria tiež profarmaká zlúčenín podľa vynálezu, ako sú opísané napr. v H. Okada a kol., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Tieto profarmaká môžu byť in vivo metabolizované na zlúčeninu podľa vynálezu. Tieto profarmaká môžu byť samotné účinné alebo nie.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu vyskytovať tiež v rôznych polymorfných formách, napríklad v amorfných a kryštalických polymorfných formách. Všetky polymorfné formy zlúčenín podľa vynálezu náležia do rámca vynálezu a predstavujú ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu.
V nasledujúcom sa všetky odkazy na zlúčeninu(y) vzorca I týkajú zlúčenín(y) všeobecného vzorca I, skôr opísané(á), ako aj ich(jej) soli, solvátu a funkčného derivátu, ako sú tu opísané.
všeobecného ako sú (je) fyziologicky
Zlúčeninu(y) všeobecného vzorca I je v kombinácii s ďalšími účinnými látkami.
tiež možné podávať
Množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré je potrebné na dosiahnutie požadovaného biologického účinku, je závislé od radu faktorov, napr. od konkrétnej zvolenej zlúčeniny, zamýšľaného použitia, spôsobu podávania a od klinického stavu pacienta. Všeobecne sa denná dávka pohybuje v rozsahu od 0,3 mg do 100 mg (typicky od 3 mg do 50 mg) denne na kilogram telesnej hmotnosti, napr. 3 až 10 mg/kg/deň. Intravenózna dávka sa môže pohybovať napríklad v rozsahu od 0,3 do 1,0 mg/kg, vhodne sa môže podávať v podobe infúzie od 10 ng do 100 ng na kilogram za minútu. Vhodné infúzne roztoky pre tieto potreby môžu obsahovať napr. od 0,1 ng do 10 mg, typicky od 1 ng do 10 mg na mililiter. Jednotlivé dávky môžu obsahovať napr. od 1 mg do 10 g účinnej zlúčeniny. Tak môžu ampuly pre injekcie napríklad obsahovať od 1 mg do 100 mg, a prípravky jednotkovej dávky na orálne podávanie, ako napríklad tablety alebo kapsuly, môžu napríklad obsahovať od 1,0 do 1000 mg, typicky od 10 do 600 mg. Na terapiu skôr uvedených stavov je možné zlúčeniny všeobecného vzorca I použiť ako samotné zlúčeniny, výhodne sa však predkladajú s prijateľným nosičom vo forme farmaceutickej kompozície. Nosič musí byť prirodzene prijateľný v tom zmysle, že musí byť kompatibilný s dalšími zložkami kompozície a nesmie byť zdraviu škodlivý pre pacientov. Nosičom môže byť pevná látka alebo kvapalina alebo obidve a je výhodne formulovaný so zlúčeninou ako jednotková dávka, napríklad ako tableta, ktorá môže obsahovať od 0,05% do 95% hmotn. účinnej látky. Ďalšie farmaceutický aktívne látky môžu byť tiež obsiahnuté, vrátane ďalšej zlúčeniny všeobecného vzorca I. Farmaceutické kompozície podľa vynálezu je možné pripravovať pomocou známych farmaceutických metód, ktoré v podstate sccčívajú v tom, že sa zložky zmiešajú s farmakologicky prijateľnými nosnými alebo/a pomocnými látkami.
Farmaceutickými kompozíciami podľa vynálezu sú kompozície, ktoré sú vhodné na orálne podávanie, rektálne podávanie, ropické podávanie, perorálne podávanie (napr. sublinguálne) a parenterálne (napr. subkutánne, intramuskulárne, intradermálne alebo intravenózne) podávanie, pričom najvhodnejší spôsob podávania v každom jednotlivom prípade je závislý od druhu a závažnosti liečeného stavu a od druhu použitej zlúčeniny všeobecného vzorca I. Do rámca predloženého vynálezu spadajú tiež prípravky vo forme dražé a retardované prípravky vo forme dražé. Výhodné sú pri15 pravky rezistentné proti kyselinám a žalúdočným šťavám. Vhodné povlaky rezistentné proti žalúdočným šťavám zahŕňajú acetátftalát celulózy, polyvinylacetátftalát, ftalát hydroxyprooylmetylcelulózy a aniónové polyméry kyseliny metylakrylovej a metylesteru kyseliny metakrylovej.
Vhodné farmaceutické zlúčeniny na orálne podávanie je možné predkladať v oddelených jednotkách, ako napríklad kapsulách, oblátkových kapsulách, cmúlacích tabletách alebo tabletách, ktoré obsahujú určité množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I; ako prášok alebo granulát; ako roztok alebo suspenziu vo vodnej alebo inej ako vodnej kvapaline; alebo ako emulziu typu olej vo vode alebo voda v oleji. Tieto kompozície je možné, ako už bolo uvedené, pripravovať ľubovoľnou vhodnou farmaceutickou metódou, ktorá zahŕňa stupeň, pri ktorom sa účinná látka a nosič (ktorý môže pozostávať z jednej alebo viacerých prídavných zložiek) uvedú do kontaktu. Všeobecne sa kompozície pripravujú pomocou rovnomerného a homogénneho premiešania účinnej látky s kvapalným alebo/a jemne rozdrobeným tuhým nosičom, potom sa, ak je zo žiaduce, vytvorí produkt. Tak je možné napríklad pripraviť zabletu, a to tak, že sa stlačí alebo tvaruje prášok alebo granulát zlúčeniny, prípadne s jednou alebo viacerými prídavnými zložkami. Stlačené tablety je možné pripravovať tabletovaním zlúčeniny vo volne tečúcej forme, ako je napríklad prášok alebo granulát, prípadne zmiešané so spojivom, lubrikantom, inertným riedidlom alebo/a jedným (viacerými) povrchovo aktívnym(i)/dispergačným (i) činidlom(mi) vo vhodnom zariadení. Tvarované tablety je možné pripravovať formovaním zlúčeniny v práškovej forme zvlhčenej inertným kvapalným riedidlom vo vhodnom zariadení.
Farmaceutické kompozície, ktoré sú vhodné na perorálne (sublinguálne) podávanie, zahŕňajú cmúlacie tablety, ktoré obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca I s ochuťovadlami, obvykle sacharózou a arabskou gumou alebo tragantom, a pastilky, ktoré obsahujú zlúčeninu v inertnej báze, ako je želatína a glycerín alebo sacharóza a arabská guma.
Vhodné farmaceutické kompozície na parenterálne podávanie výhodne zahŕňajú sterilné vodné prípravky zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sú výhodne izotonické s krvou zamýšľaného príjemcu. Tieto prípravky sa výhodne podávajú intravenózne, aj keď je možné podávanie uskutočňovať tiež subkutánne, intramuskulárne alebo íntradermálne ako injekcie. Tieto prípravky je možné výhodne pripravovať tak, že sa zlúčenina zmieša s vodou a získaný roztok sa sterilizuje a spraví izotonickým s krvou. Injikovatelné kompozície podľa vynálezu všeobecne obsahujú od 0,1 do 5% hmotn. aktívnej zlúčeniny.
Vhodné farmaceutické kompozície na rektálne podávanie sa výhodne predkladajú v podobe čapíkov obsahujúcich jednotkovú dávku. Tie je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca I zmieša s jedným alebo viacerými bežnými pevnými nosičmi, napríklad s kakaovým maslom, a vzniknutá zmes sa vnesie do formy.
Vhodné farmaceutické kompozície na topické použitie na kožu sa výhodne predkladajú v podobe masti, krému, lotiónu, pasty, spreja, aerosólu alebo oleja. Ako nosič je možné použiť vazelínu, lanolín, polyetylénglykoly, alkoholy a kombinácie dvoch alebo viacerých týchto látok. Účinná látka je všeobecne prítomná v koncentrácii od 0,1 do 15% hmotn. kompozície, napríklad od 0,5 do 2 % .
Je tiež možné transdermálne podávanie. Vhodné farmaceutické kompozície na transdermálne podávanie je možné predkladať v podobe jednotlivých náplastí, ktoré sú vhodné pre dlhodobý tesný kontakt s epidermis pacienta. Tieto náplasti vhodne obsahujú účinnú látku prípadne v pufrovanom vodnom roztoku, rozpustenú alebo/a dispergovanú v adhezíve alebo dispergovanú v polyméri. Vhodná koncentrácia účinnej látky predstavuje asi 1% až 35%, výhodne asi 3% až 15%. Ako zvláštna možnosť môže byť účinná látka uvoľňovaná pomocou elektrotransportu alebo ionoforézy, ako je napríklad opísané v Pharmaeeutical Research, 2(6): 318 (1986).
Ako ďalšie účinné látky sú pre kombinované prípravky vhodné:
Všetky antidiabetiká, ktoré sú uvedené v Roten Liste 2001, kapizola 12. Je možné ich kombinovať so zlúčeninami všeobecného vzorca I podľa vynálezu najmä s cieľom synergicky zlepšiť účinok. Kombináciu účinných látok je možné pacientovi podávať buď v podobe oddeleného podania účinných látok alebo vo forme kombinovaných prípravkov, kde sa nachádza viac účinných látok v jednom farmaceutickom prípravku.
Antidiabetiká zahŕňajú inzulín a deriváty inzulínu, ako napr. Lantus® alebo HMR 1964, GLP-l-derivát, ako napr. derivát opísaný v dokumente WO 98/08871 od Novo Nordisk A/S, ako aj orálne účinné hypoglykemické látky.
Orálne účinné hypoglykemické látky zahŕňajú najmä sulfonylmočoviny, biguanidy, meglitinid, oxadiazolidíndión, tiazolidíndión, inhibítory giukozidázy, antagonisty glukagónu, GLP-l-agonisty, otvárače draslíkových kanálov, ako napr. tie opísané v dokumentoch WO 97/26265 a WO 99/03861 od Novo Nordisk A/S, inzulínové senzitizéry, inhibítory pečeňových enzýmov, ktoré sa podieľajú na stimulácii glukoneogenézy alebo/a glykcgenolýzy, modulátory príjmu glukózy, zlúčeniny upravujúce metabolizmus lipidov, ako antihyperlipidemické účinné látky a antilipidemické účinné látky, zlúčeniny, ktoré znižujú príjem potravy, PPARa PXR-agonisty a účinné látky, ktoré pôsobia na ATP dependentnom draslíkovom kanále β buniek.
Podľa jedného uskutočnenia predloženého vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podávajú v kombinácii s inhibítorom HMGCoA-reduktázy, ako sú simvastatín, fluvastatín, pravastatín, lovastatín, atorvastatín, cerivastatín, rozuvastatín.
Podlá ďalšieho uskutočnenia predloženého vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podávajú v kombinácii s inhibítorom resorpcie cholesterolu, ako sú napr. ezetimib, Tiquesid, pamaouesid.
Podlá ďalšieho uskutočnenia predloženého vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podávajú v kombinácii s PPAR γ agonistom, ako sú napríklad rosiglitazón, pioglitazón, JTT-501, GI 262570.
Podlá ďalšieho uskutočnenia predloženého vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podávajú v kombinácii s PPAR a agonistom, ako sú napr. GW 9578, GW 7647.
Podľa ďalšieho uskutočnenia predloženého vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podávajú v kombinácii so zmiešaným PPAR α/γ agonistom, ako sú napr. GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847.
Podľa ďalšieho uskutočnenia predloženého vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podávajú v kombinácii s fibrátom, ako sú napr. fenofibrát, clofibrát, bezafibrát.
Podľa ďalšieho uskutočnenia predloženého vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podávajú v kombinácii s MTP-inhibítorom, ako sú napr. Bay 13-9952, BMS-201038, R-103757.
Podľa ďalšieho uskutočnenia predloženého vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podávajú v kombinácii s inhibítorom resorpcie žlčových kyselín, ako je napr. HMR 1453.
Podľa ďalšieho uskutočnenia predloženého vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podávajú v kombinácii s CETP-inhibítorom, ako je napr. Bay 194789.
Podľa ďalšieho uskutočnenia predloženého vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podávajú v kombinácii s polymérnym adsorbentom žlčových kyselín, ako sú napr. cholestyramín, colesevelam.
Podľa ďalšieho uskutočnenia predloženého vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podávajú v kombinácii s induktorom LDL-receptorov, ako sú napr. HMR 1171, HMR 1586.
Podlá ďalšieho uskutočnenia predloženého vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podávajú v kombinácii s ACAT-inhibítorom, ako je napr. avasimib.
Podľa ďalšieho uskutočnenia predloženého vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podávajú v kombinácii s antioxidantom, ako je napr. OPC-14117.
Podlá ďalšieho uskutočnenia predloženého vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podávajú v kombinácii s inhibítorom lipoproteínovej lipázy, ako je napr. NO-1886.
Podlá ďalšieho uskutočnenia predloženého vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podávajú v kombinácii s inhibítorom ATP-citrátlyázy, ako je napr, SB-204990.
Podľa ďalšieho uskutočnenia predloženého vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podávajú v kombinácii s inhibítorom skvalensyntázy, ako je napr. BMS-188494.
Podľa ďalšieho uskutočnenia predloženého vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podávajú v kombinácii s antagonistom lipoproteínu (a), ako je napr. CI-1027 alebo kyselina nikotínová .
Podľa ďalšieho uskutočnenia predloženého vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podávajú v kombinácii s inhibítorom lipázy, ako je napr. orlistat.
Podlá ďalšieho uskutočnenia predloženého vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podávajú v kombinácii s inzulínom.
Podľa ďalšieho uskutočnenia predloženého vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podávajú v kombinácii so sulfonylmočovinou, ako sú napr. tolbutamid, glibenclamid, glipizid alebo gliclazid.
Podľa ďalšieho uskutočnenia predloženého vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podávajú v kombinácii s biguanidom, ako je napr. metformín.
Podľa ďalšieho uskutočnenia predloženého vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podávajú v kombinácii s meglitinidom, ako je napr. repaglinid.
Podlá ďalšieho uskutočnenia predloženého vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podávajú v kombinácii s tiazolidíndiónom, ako sú napr. troglitazón, ciglitazón, pioglitazón, rosiglitazón alebo zlúčeniny opísané v dokumente WO 97/41097 oo Dr. Reddy's Research foundation, najmä 5-[[4-[(3,4-dihydro-3-metyl-4-oxo-2-chinazoiinylmetoxy]fenyl]metyl]-2, 4-tiazolidíndicn.
Podľa ďalšieho uskutočnenia predloženého vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podávajú v kombinácii s inhibítorom α-glukoziázy, ako je napr. miglitol alebo akarbóza.
Podľa ďalšieho uskutočnenia predloženého vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podávajú v kombinácii s účinnou látkou, ktorá pôsobí na ATP-dependentný draslíkový kanál β buniek, ako sú napr. tolbutamid, glibenclamid, glipizid, gliclazoo alebo repaglinid.
Podľa ďalšieho uskutočnenia predloženého vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podávajú v kombinácii s viac an.o jednou zo skôr uvedených zlúčenín, napr. v kombinácii so sulfonylmočovinou a metformínom, sulfonylmočovinou a akarbózou, repaglinidom a metformínom, inzulínom a sulfonylmočovinou, inzulínom a metformínom, inzulínom a troglitazónom, inzulínom a lovastatínom, atď..
Podľa ďalšieho uskutočnenia predloženého vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podávajú v kombinácii s CART-agznistami, NPY-agonistami, MC4-agonistami, agonistami orexínu, H3-agonistami, TNF-agonistami, CRF-agonistami, CRF BP-antagcnistami, agonistami urocortínu, p3-agonistami, agonistami MSH (meianocyty stimulujúceho hormónu), CCK-agonistami, inhibítormi reaosorpcie serotonínu, zmiešanými serotonín- a noradrenergnými zlúčeninami, 5HT-agonistami, agonistami bombezínu, antagonistami calanínu, rastovým hormónom, zlúčeninami uvoľňujúcimi rastový hormón, TRH-agonistami, kopulovanými modulátormi proteínu 2 alebo 3, agonistami leptínu, DA-agonistami (bromocriptín, doprexín), inhibítormi lipázy/amylázy, PPAR-modulátormi, RXR-modulátcrmi alebo TR-p-agonistami.
Podľa jedného uskutočnenia predloženého vynálezu je ďalšou účinnou látkou leptín.
Podľa ďalšieho uskutočnenia predloženého vynálezu je ďalšou účinnou látkou dexamfetamín alebo amfetamín.
Podľa ďalšieho uskutočnenia predloženého vynálezu je ďalšou účinnou látkou fenfluramín alebo dexfenfluramín.
Podľa ešte ďalšieho uskutočnenia predloženého vynálezu je ďalšou účinnou látkou sibutramín.
Podľa ďalšieho uskutočnenia predloženého vynálezu je ďalšou účinnou látkou orlistat.
Podľa ďalšieho uskutočnenia predloženého vynálezu je ďalšou účinnou látkou mazindol alebo fentermín.
Podľa jedného uskutočnenia predloženého vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podávajú v kombinácii s balastr.ými látkami, výhodne nerozpustnými balastnými látkami, ako je napr. Caromax®. Kombináciu s Caromax® je možné dosiahnuť v jednom prípravku alebo v podobe oddelenej dávky zlúčeniny všeobecného vzorca I a Caromax®. Caromax® je pritom možné podávať ziež vo forme potravín, ako napr. v podobe pečiva alebo mušli tyčiniek.
Rozumie sa, že do rozsahu ochrany predloženého vynálezu spadá ľubovoľná vhodná kombinácia zlúčenín podlá vynálezu s jednou alebo viacerými zo skôr uvedených zlúčenín a prípadne s jednou alebo viacerými ďalšími farmakologicky účinnými látkami.
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca I získa podľa nasledujúcej reakčnej schémy:
H
O=C=N^/A’ ¥
111
R13
R8 R4 R3 R2 R1
R7—N
R6 R5
K tomu sa zlúčeniny všeobecného vzorca II
R10 R9 R2 HO
Z o
R12 R11 v ktorom
R9, RIO, Rll, R12 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, skupinu O-(PG-l), skupinu CF3, skupinu NO?, skupinu CN, skupinu OCF3, O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov,
O-alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 uhlíkových atómov,
O-alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 uhlíkových atómov,
S-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov,
S-alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 uhlíkových atómov,
S-alkínylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 uhlíkových atómov,
SO-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov,
S02-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, skupinu SO2-N-(PG-2) 2, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 uhlíkových atómov, alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 uhlíkových atómov, cykloalkylalkylénovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 uhlíkových atómov v cykloalkylovej časti a 1 až 4 uhlíkové atómy v alkylénovej časti, skupinu COO-(PG-3), COO-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, skupinu CON-(PG-2)2, CO-NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, skupinu CO-N-(alkyl)2 obsahujúcu vždy 1 až 6 uhlíkových atómov v každej z alkylových častí, CO-NH-cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 uhlíkových atómov v cykloalkylovej časti, skupinu N-(PG-2) 2, NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, skupinu N-(alkyl)2 obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov v každej z alkylových častí, NH-CC-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, NH-CO-fenylovú skupinu, NH-SO2-fenylovú skupinu, kde môže byť fenylový kruh až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, skupinou CN, skupinou O-(PG-1 , alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, skupinou CF3, skupinou OCF3, skupinou COO-(PG-3), COO-aikylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti alebo skupinou CO-N-(PG-2)2;
R2 má významy definované skôr a
PG-1 znamená všeobecne známu ochrannú skupinu pre alkohol, ako napr. benzylovú skupinu, alylovú skupinu, tetrahydrcpyranylovú skupinu alebo tetrahydrofuranylovú skupinu;
PG-2 znamená všeobecne známu ochrannú skupinu pre amir.cskupinu, ako napr. alkylkarbonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, aikyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu 1 až β uhlíkových atómov alebo arylalkyloxykarbonylovú skupinu ob24 sahujúcou β až 12 uhlíkových atómov v arylovej časti a 1 až 4 uhlíkové atómy v alkyloxykarbonylovej časti, ktorá nahrádza buď obidva alebo jeden vodíkový atóm aminoskupiny;
PG-3 znamená všeobecne známu ochrannú skupinu pre ester, ako napr. alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, benzylovú skupinu alebo p-metoxybenzylovú skupinu;
podrobia reakcii s izokyanátmi všeobecného vzorca lil
O=C=N
III) , v ktorom
A' znamená fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, pričom fenylová alebo naftylová skupina môže byť až trikrát substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou C-PG-1, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, O-alkenylovou skupinou obsahujúcou 2 až 6 uhlíkových atómov, O-alkinylovou skupinou obsahujúcou 2 až 6 uhlíkových atómov, S-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, S-alkenylovou skupinou obsahujúcou 2 až 6 uhlíkových atómov,
S-aikinylovou skupinou obsahujúcou 2 až 6 uhlíkových atómov,
SO-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov,
S02-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, skupinou SO2-N-(PG-2)2, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až uhlíkových atómov, alkenylovou skupinou obsahujúcou 2 až 6 uhlíkových atómov, alkinylovou skupinou obsahujúcou 2 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 3 až uhlíkových atómov, cykloalkylalkylénovou skupinou obsahujúcou 3 až 7 uhlíkových atómov v cykloalkylovej časti a 1 až 4 uhlíkové atómy v alkylénovej časti, skupinou alkylén-COO-(PG-3) obsahujúcou 0 až 6 uhlíkových atómov v alkylénovej časti, alkylén-COO-alkylovou skupinou obsahujúcou 0 až 6 uhlíkových atómov v alkylénovej časti a 1 až 7 uhlíkových atómov v alkylovej časti, alkylén-COO-alkenylovou skupinou obsahujúcou 0 až 6 uhlíkových atómov v alkylénovej časti a 2 až 7 uhlíkových atómov v alkenylovej časti, skupinou CON-(PG-2) 2, CONH-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, skupinou CON-(alkyl)2 obsahujúcou vždy 1 až 6 uhlíkových atómov v každej z alkylových častí, CONH-cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 3 až 6 uhlíkových atómov v cykloalkylovej časti, skupinou alkylén-N-(PG-2) 2 obsahujúcou 0 až 6 uhlíkových atómov v alkylénovej časti, alkylén-NH-alkylovou skupinou obsahujúcou 0 až 6 uhlíkových atómov v alkylénovej časti a 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, skupinou alkylén-N(alkyl)? obsahujúcou 0 až 6 uhlíkových atómov v alkylénovej časti s 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, NH-CO-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, NH-CO-fenylovou skupinou, NH-S02-fenylovou skupinou, kde môže byť fenylový kruh až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, skupinou CN, skupinou O-(PG-1), alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, skupinou CF3, skupinou OCF3, skupinou COO-(PG-3), COO-alkyiovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časní alebo skupinou CON-(PG-2)2;
kde PG-3, PG-2 a PG-1 nadobúdajú skôr opísané významy, v organických rozpúšťadlách bez vody, ako napríklad benzéne, toluéne alebo acetonitrile, za atmosféry ochranného plynu, pri reakčných teplotách pohybujúcich sa v rozsahu 10°C a nsplotou varu použitého rozpúšťadla, čím vzniknú zlúčeniny všeobecného vzorca IV
HO
R10
R9 R2
H
O
R11 (iv),
R12 v ktorom
R2, R9, RIO, Rll, R12 a A' nadobúdajú skôr opísané významy, zlúčeniny všeobecného vzorca IV sa podrobia pomocou bežných kopulačných činidiel pre peptidovú syntézu, ako napr. karbcdiimidu, ako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC) alebo diizopropylkarbodiimid, karbonyldiazolu, ako je karbonyldiimidazol a podobné činidlá, anhydridu kyseliny propylfosfónovej, O-((kyano-(ercxykarbonyl) metylén) amino) -N, N, N', N'-tetrametylurónium-tetrafluórborátu (TOTU) a mnohých ďalších, alebo vzniknú chloridy kyselín, napríklad za použitia tionylchloridu, reakciou so zlúčeninami všeobecného vzorca V
R13
I
R7-NH v ktorom
R7 nadobúda skôr opísané významy, a
R13 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 uhlíkových atómov, pričom alkylová skupina môže byť až trikrát substituovaná skupinou O-(PG-l), skupinou CF3, skupinou CN, skupinou COO-(PG-3), COO-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, skupinou CO-N-(PG-2) 2, skupinou NH-(PG-2), NH-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, skupinou N-(alkyl)2 obsahujúcou vždy 1 až 6 uhlíkových atómov v každej z alkylových častí; fenylovú skupinu, O-fenylovú skupinu, CO-fenylovú skupinu, benzo [1,3]dioxolylovú skupinu, heterocykloalkýlovú skupinu, pyridylovú skupinu, indolylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, tetrahydronaftylovú skupinu, naftylovú skupinu, 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxinylovú skupinu, benzo[1,2,5]tiadiazolylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, pričom môžu byť kruhy raz alebo viackrát substituované skupinou R14;
R14 znamená atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, skupinu O-(PG-l), skupinu N02, skupinu CF3, skupinu OCF3, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, skupinu alkyl-OH obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, S-alkyiovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alkylfenylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy v alkylovej časti, skupinu COO-(PG-3), COO-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti;
čím vzniknú zlúčeniny všeobecného vzorca VI
(VI) , zlúčeniny všeobecného vzorca VI je možné, ak Rl v zlúčeninách všeobecného vzorca I nepredstavuje vodíkový atóm, reakciou so zlúčeninami všeobecného vzorca VII
R15-LG (VII), v ktorom
LG znamená všeobecne známu odstupujúcu skupinu, ako napríklad atóm halogénu, arylsulfonyloxyskupinu alebo alkylsulfonyloxyskupinu; a
R15 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov,
CO-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, COO-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, za použitia zásady, ako napríklad 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-énu, v organickom rozpúšťadle, ako napríklad dichlórmetáne alebo acetonitrile, alkyluje, čím vzniknú zlúčeniny všeobecného vzorca VIII
v ktorom
R2, R7, R9,
RIO, Rll, R12,
R13, R15 a A' nadobúdajú skôr opísané významy, a po odštiepení, známom z literatúry, niekolkých alebo všetkých prípadných ochranných skupín vo zvyškoch R9, RIO, Rll, R12, R13, R14 a A' sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Prevedenie zlúčenín všeobecného vzorca I na ich soli sa uskutočňuje pomocou pridania ekvivalentu zodpovedajúcej kyseliny alebo zásady v organickom rozpúšťadle, ako napríklad acezonitrile alebo dioxáne, alebo vo vode a následného odstránenia rozpúšťadla .
Ďalšiu možnosť, ako pripraviť zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R2 znamená atóm vodíka, predstavuje nasledujúca schéma:
(R2 = H) pričom sa zlúčeniny všeobecného vzorca IX
R10 R9 (PG-3)-0
NH, &
R12 R11 v ktorom
R9, RIO, Rll, R12 a PG-3 nadobúdajú skôr opísané významy, prevedú na izokyanáty všeobecného vzorca X ;X) ,
pomocou známych metód, ako napríklad reakciou s oxalyld v organickom rozpúšťadle, ako napr. v 1, 2-dichlóretár. dichlórmetáne, pri reakčných teplotách pohybujúcich sa v izbovej teploty a teploty varu použitého rozpúšťadla, izokyanáty všeobecného vzorca X sa potom podrobia s amidmi všeobecného vzorca XI
r.ioridom e alebo rozsahu reakcii v ktorom
A' nadobúda skôr opísané významy, čím vzniknú zlúčeniny všeobecného vzorca XII
XII) , v ktorom
R9, RIO, Rll, R12 a PG-3 nadobúdajú skôr opísané významy, zlúčeniny všeobecného vzorca XII je možné, ak Rl nepre atóm vodíka, alkyláciou pomocou zlúčenín všeobecného vzc ako je opísané skôr, na zlúčeniny všeobecného vzorca X( lektívnou deprotekciou skupiny COO-(PG-3) a následnou stavuj e ca VII, II, seimidovou kopuláciou so zlúčeninami všeobecného vzorca V na zlúčeniny všeobecného vzorca XIV a, ak je to potrebné, následným odštiepením ochranných skupín previesť na zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Prevedenie zlúčenín všeobecného vzorca I na ich soli sa uskutočňuje pomocou pridania ekvivalentu zodpovedajúcej kyseliny alebo zásady v organickom rozpúšťadle, ako napr. acetónitrile alebo dioxáne, alebo vo vode a následného odstránenia rozpúšťadla .
Nasledujúce príklady uskutočnenia vynálezu slúžia na objasnenie vynálezu, bez toho aby vynález obmedzovali. Zistené teploty topenia prípadne rozkladu (Fp.) nie sú korigované a sú všeobecne závislé od rýchlosti zahrievania.
Príklady uskutočnenia vynálezu
ΓΟ
CO
* « * * ω s s* o o v-Z o O 2<i O ώί o Q O •g JSÍ Q o O O \-z σ
| o A u §· o / o x o o x x m δ o o <•5 N Ô v—» J b o / $ z ď f»5 X o t tg x o x o Jn x o X o 1 <a OM x o h o / 0 / ^A> 2 n ä ô
BĹ x X x s x X x x x x x x X —
* * “C s < CO CO CO CO n CO CO CO 03 CO CO CO CO CO
tn ΟΧ X 1 CO 1 CO f CO x <0 X có X 1 CO x 1 CO X 1 CO X 1 CO X 1 CO X 1 CO X I CO 1 CO CC
I R6 ló x ιό X ló X tn X in x ιό X 1 IO x 1 vo x « to X 1 VO x 1 tQ X 1 m X 1 to ť i to
rr QĹ X X ’T •r 1 1 ”T -T· í V X 1 T X ’T X I ΤΓ ô 1 Ό- Ô 1 o 1 -r o 1 ^r ô < Ό- 9Í
1 R3 X 1 CM x 1 CM x 1 OJ -r » CM Ol X 1 CM X l CM -r- i CM 1 04 x t CM X OJ X 1 CM X 1 OJ 1 OJ
2 Τ’ X x X T- X = x X X X X X 1
* T· OĹ x — x x s x — X X x X x X -r' “1
< c 1 04 1 >. c ω H— č CJ > C 0) ô ( CJ c Q) >-· ô t . CJ c φ Η» ô 1 OJ > c Φ H— ϋ ( CJ r > c Φ ô t CJ c £ Ô r OJ 1 > C Φ H— Ô 1 OJ „ 1 >C Q) Q r CM .. · > 1 ô 1 CJ 1 >- c Φ H— ô ( CM 1 >> C «Ä Ô 1 OJ 1 >. C Φ M— ô 1 OJ t >· c ,Φ
>ó oľ CO a o s— t— CM r- CO TT v* IO v· CO v K- V» co v es t· O CJ T· CM
φ ro
í « to ' 2 x o X . o ώ£ . O \Z O O id O vy Q vy O Q ô vy· O 1 1 i ( id 1 o ! í !
* -f « ca K h 2 d* τ- Ο VI M X o X O t_. •v x o h 0 / o o \ = í 0 o ft u ď o / O X S 2 o / ! ld x <* σ ! j
t-. κ X x x x x x x •Ť* u· x = — i í
·* 73 E <c U3 IO m U3 w w w in in m ΙΩ in í
IO K X 1 CQ X 1 tO 1 to X ώ x 1 to X 1 co x 1 to ώ ώ S l to X ! ώ j
CO ac X í *7 TT xr 1 T 1 T X *ŕ -ŕ X 'T é r T ί
K có x có CC X co x 1 CO cô cô m j CO c6 có CO i
co OZ Ό “T“ o 1 CM Γ5 X u CM c* o t λ x o CM co x o CM en C 1 CM O C 1 CM y> G CM rt o 1 CM Λ C 1 CM en U 1 CM :*> *— ί e ! CM i
CM £K x x x s X — — — x χ x X i
* T x T — = — — — — JL. ! 1
«í ô ( CM 1 >. c Φ c 1 Cjl > c φ +- c ( CM l * > C Φ O CM > C 0 C dl C <D s— C CM v >- c >2 ô l CM f Ôš e CM «=·» >. c © ô t CM 3> C x£ C CM í >~ c (U v— ô CM f >v c ω G CM >- C O
< lá i CM ;CN J <0 C\ 'M c* ’ to l CM CO CM b- CM 03 CM o CM o CO r- CO CM CO g?
* í « ω s o C o O vz Q Q 2έ o sz a O o o O
1 o o ~ x X o 1 m CM O Q 1 jca CM X o P? o ío o -r O 0 O ''n X o -r O o O x o 8° ú Q o v H
b- <X x x x x x x x X x x x =
4 4c Τ3 E < CO CO CO CO CO tn 10 m tn tn tn in
m Dl t co x ώ T 1 <o CO 1 CO X 1 CO X ώ x ώ X 1 CO X ώ X 1 CO -t- CO
co Dl ώ X 1 m Χ- ιό ώ X ώ X ’T X t M* 1 Ό· X ’é T X ΤΓ *0
T CC ΓΜ ’g c* +g CM Y§ N -S x 1 M* CO 27 j co t CO T“ 1 CO có r CO T CO
cn 01 x CM *T CM x t CM • t CM r CM <n T- O o 1 CM n x o O CM r> Τ’ U Q 1 CM ô o CM σ> x o o f CM m x a o 1 CM n č o 1 CM
CM IX x x X x x X x 27 X X X
4 r- K x x x — x x x x x X — i
< o 1 CM I >. r- δ Q CM t >. c Q I CM 1 >. c 0 ô 1 CM C o CM 1 > C Φ ô 1 CM C Ä CM O » CO CM S C Φ M— CM O 1 CO cm' 1 > c (D M— N O ώ cm' . r_ >· c ä ( CM 1 >- c (D M— ô 1 CM S c 0) C CM ' ) <- 1 Φ ! ! 1 I
XJ k. Q. b* CO •'T* 0) c io x· IO CM in CO IQ '’T U5 tn w CO 1O b- lO CO U3
CO
CQ
4 t s MX o o o O o o o O O Q ) 1 í v < oí i i
4 4 4 CO £2 O k?2 o / h o / y u u» ΓΪ li. kj, X o \ \7 O 0 \ / -K b í _d 9! P4 P4 Ô i í
CC x X X X x X X x X X ! i
* 4 Ό S < m cn m U3 ia m cn to IO «3 mi í
to C2 có CD t CO 1 CO z: ώ 1 CO X ώ X ώ x ώ X 1 co CC!
CO K iô ώ r* I 'M- < *r 'M X 1 •n· -—-- ^sr T ’T I T -T'
a fÓ 4Z CN -g có X cô X co 1 cn X cn cn co Γ3Ι
en a Γ5 Ô o CM t CM 1 04 m ô o CM o Ô o 1 CM rj X o o CM r> C o i CM cn -r o o » CM n C o CM P) ô o CM cnt eí C! CMÍ
CM CC X X X X X 22 X X X 22 i
* v £2 X — X x X x 22 X -r- 22;
< ô t CM 1 >- C Φ Ľ 1 CM > C ω 9 CM 1 >. c <u 4-* 9 CM >- C OJ 9 CM I >- C £ C CM > C a) **-» c CM 1 c a 1 CM 1 >- c. ΰ 1 CM >- C _ω 9 CM >. C í ci CM j >. r—· 0i U—. | í
>ύ IX 0) CO O b· V* b- CM r*- cn b* s m b- co b- b- ce b- ai b-*
ο rf
w Ξ ο o .X o O x O X Q X a 32 □ -X O O
«Η « •Κ C0 01 “Ή0> O \ s XX ? x J-s o / o y 5 2> /ϊ h 8 tí
ν- ο: X x x = x x
* * ε < U3 in IO 1O W m 113 U3 U3 m
ιο α: ~τ ιω X ) CO ώ X ώ ώ X ώ ώ X ώ cô 5
<ο!χ ΤΓ ΤΓ x 1 rf X ^r rf ΤΓ X NT •4 1 NT
ττ 01 ή X 1 CO x 1 CO x rt • X có CO r? *T CO x l CO x -
ΡΟ 01 η ô ο CM «n x o o 1 CM n x o o CM n ô o 1 CN n τ- Ο Q CM n Q O CM CO Q o CM Γ5 -r c o f CN en n- Q O i CM f? X o 9 CM
CN Κ — x x X — — X 1
* V Κ — s X x — X ra X cn X ra X ΠΪ j x
< ο CN ι >C φ H— 9 CM 1 >. c >2 c CM >· C OJ ô 1 CM 1 > C Φ *4— u l CM 3 > c <D >+— ô CN >. C Φ <r 9 •M- CM S c ω ŕM O f CN 1 *>* C OJ (N O cí >. C tí! !M 9 rf CM* t >- c o u—
. *9 CX CO CO 03 CO O 05 r— 03 CM 03 Γ5 03 oa IO 05 <Q 03 b- ca
* * * * CO s X o X O x Q X o •m* c o x o X O X o ^si o x o ώί c
* * CO d: b o \ °\/° b o uľ \ H o \ °\/ o / 2 O rs x o U- u. s b §
1 R7 x x X x = x x x x x x x
* % s < U3 UO in >o U3 w «3 IÍ3 to m «3 U3
j R5 X có X có X » CO X 1 CO 1 to X có x 1 CO X 1 CO X 1 CO ώ l CO “T CO
co x T l ΤΓ. I •*r x 1 X j ''T “T X ŕ x x 1 TT x ( ”0· X t Τ’ x rŕ x ττ
rr K X có X t co » cn X 1 CO x 1 cn T cn x 1 cn x cn x 1 CO X có x cn có
cn K n ó o CM Γ» ô o ( CM n ô o ( CM n -Τ- Ο O CM n ô O CM e> ô o 1 CM O -r o o 1 CM σϊ x' o o 1 CM <n x o o 1 CM n X o o CM x o o CM n ~r ô o i CM
CN IX x — X X X X X x x = X X
«* τ- ο: <0 2 ca 2 cn 2 cn 2 ra 2 ra 2 ra 2 ra 2 ra 2 ra 2 ra 2 ro 2
< Cŕ ϋ T cm' 3- c <D M— ΓΜ O 1 ’T CM 3- c Ä N O 1 TT CM* r *> C Ä N U 1 *3* of t 3- c Φ N O 1 T CM 3- c (D H- CM O t n- cm‘ 1 3· c -2 tv o 1 T CM 3- c Q) IM O 1 of 1 >4 c Φ CM O t -T cm' I >- C Ä 04 O 1 of < >T c Φ H— d o 1 ΤΓ OÍ 1 c Φ *— CS o 4- cm' 1 >. c >s
«υ áľ co C3 Ci a o o v v· O CM O .T— CO o T •o* o T· m o t- co o T” N- O T- CO O Τ» O o
CN
k ·» * * ω 2 24 O *5 O o 44 O 44 O 44 O 24 Q š
<».8H 1 h u. h 2 ď Έ LL Y) u. '=^ 0 \ Ψ 0 uľ
b- 01 — Z x x x x x T
* * £ < w IO io U3 ia 10 1X3 m 1X3
W d 1 CO X ώ •Ί» ώ 1 CO X 1 CO x 1 co “T“ 1 <0 X t CO X ώ
CO x -7* X 1 T X I T -r· *4· x 1 •<r T -ô· l Ό-
yt X CO X CO X có x T co x J CO » CO T CO T CO có
co ΣΖ en ô o. CM -3 5 O CM cn Q O i CM en U o t CM n x o O 1 CM n -L. O O CM rt -r c 0 1 CM rt x 0 0 CM rt G O CM
CN X x X X X X X = X
·« Y- Ľ (0 Z <u Z (0 Z «I Z <0 Z (U Z nj Z CU Z C3 Z
< <N O 1 ’T CN 1 > c 42 M G ŕ CM ~ c (U s— m 9 ŕ cm >- c Φ o/ 9 ŕ CM >. C Φ <*>· <n o t •v CM 5. C ω H— A/ 9 -ŕ CM >- Z (D M— IM 9 -ŕ CM l >- C (Ľ H— M C •0* CN > C ω N 9 •ΥΓ CN 1 *> C !
•ó £ O y— Y* Y— CN Y* CO v Y** *3· T* Y* UO Y— CO Y-* h· r· v· CO Y*
ΓΌ
ST
* « * to s o O .X o Ä O O O Q o ^d O O
* * * CO CC <ζ U“ b Q. 0 o o \s ď b o \ ď b o ) / o b z o / o b š· x b 2· ka
N- ^r· x x x -r· x X x x x
* « T3 ε < U3 to U3 «3 m U3 to m to to
X 1 CO 1 CO X 1 CO X CQ 1 CO ( CO X < cs X cô X 1 CO X 1 CO
co X X 1 *^r x 4 X t rr 1 TT x c Ό* 1 X 1 Ό X 1 ’M x t 1 T
n· x 1 cn x t cn í cn x 1 CO có T CO j CO x 1 CO x 1 w X T CO
w cnl<3 KÍQ 1 (CM <n x o o t CM 07 Τ’ o o 1 CM J? e o CM <*> x o o CM n <3 o CM <*> x o o CM en O* O O t CM cn x o o t CM <n x o o CM
CM ce, X X — ~7- X X x X X
* x- x CC 2 CC 2 ra 2 ra 2 O 2 ra 2 ra 2 ra X ro 2 ra 2
< CM e 1 T CM >· C Q) N U 1 t CM >. C tu H— 04 C 1 rr CM 1 > c Φ 04 C 1 T CM 1 >· c N O ΜΓ CM >- C 0 Mm 04 O f •5Γ cm' I c Φ CM O t •n; cm I >- c Q) CM O 1 n- cm' t >- c Φ H— CM O t T CM* f >- c Φ H— CM O 1 cm’ c Ä
1 Pr.č. CS P o CM T“ CM •e— CM CM O CM T· ’M” CM v· to CM T— CO CM o- CM M“ CQ CM r·
* * * * w s O O \_x o o a a Lsl a O j 1 o !
W0H 1 -d v_) \ ac '—o uľ O b U- 0 u. z o Q u. P o o <a S Ŕ C
N- K x x -r· X X x X X x
* * 3 ε < m io m m to in IO LO J CO
to q: 1 co X 1 CO 1 tO X 1 co x t CO x 1 CO t CO V cô <0
co £X -r X *T 1 -r X T X ŕ x Ό· X -ô- 1 TT
”T K X > CO cô cô “ŕ· T CO x 1 CO X 1 CO 1 CO X l CO 1 CO
CO !£ co x o O CM en g O CM n -ΐ- Ο O 1 CM n ϋ o 1 CM en G O CM <n Ó o CM m x G O ( CM <n τ- Ο O i CN <n G O CM '
CN K x X -r X — X X x
* t- OĹ ta Z ro Z Cfl Z G5 Z (Ú Z to Z GJ z ro Z cn : Z
< N G TT CM* 1 > c ω s— OJ o í T cm >- c 0) H— OJ o q- CM >· C Φ G 1 T CN 1 >- C <D ψ- N O 1 T CN t >- C (D H— ŕ* c 1 -r CN > >- c Φ H— CM G 1 rr CN 1 “>* C Φ *+— <v o ( *T CN t C Q) s— ry G 1 T CN c ! Q) >— i 1
xj CL o CM o CO T* t· CO V“ CN CO CO CO v •T“ CO to CO V*· CO CO T·» 1 £ i 1
m
-M1
í * * ω s Q o ič o O O o -X o O o
* * * CO K / o 0 o \ '•p o / '04 ——O <3 / 0 °\ /° Z O ó* / x x o 0 o o o 31 2 5
Ν- α: y y x x x x x X x
I Amid** LQ to to- IO to to IO IO to
j Ŕ5 X 1 CO X 1 CO X 1 co 4 CO x i CO 1 CO x i CO x 1 CO X 1 CO
CO ns X » y x 1 y X 1 y x 1 y t y x 1 T y y x 1 y 1 x f y
y Qí y » co x J m có x co C3 X 1 CO x t CO x t CO x > CO
eo X n Ô . o CM rt x c o CM c*> y o o CM Π» y o o CM to o o t CM r> y o o 1 CM <n y o o 1 CM r> x o o CM C5 x o O CM j
2 — X X — X X X X X
* 5 (0 2 ro 2 CO X ra 2 ra 2 ra X ra X ra X ra X
< CM o T CM' t >- C -S N O i y cm 1 >* /— Φ M. CM O t y CM t > C Φ M— ÍM O t y cm » > C Ä CM C 1 y CM < •c Φ M— CM O r y CM 1 >- C Φ M— CM O 1 y cm 4 C Φ H— CM O i y CM 5. c (D '♦w CM O t y CN i >» c Φ
1 Pr.č. CO CO T— 03 CO o Τ’ v— y y y CM ΜΓ V en T v y y y to *cr T- CO y y-
CO
1 W*SIN I o \x o Jsí o -X O .X o .x O V* o «X O .X Q MX O .x α
0 O \ o uľ 0 O / £ 0 O Ϊ \ o Q-“· Y” α “·~Ο uľ o 3 X O JP CS x c X o t _ta CM X o S 2 zx o f Q ) \ o
i*· x — x x X x X x x x x
* * T3 E < LC m w to U3 to CO CO co CO CO
in fX x í CO X 1 CO X 1 •co X CC X l CO “T CO X 1 CO -r 1 CO X ώ CO X ώ
co £X “ľ- •^r > •sr ! V 1 'T 1 T “T CM O x 1 to C* N OIO XX tójtn Ν O x i U3 υ- ιό
TT cx t CO x có 1 cn f CO CO cn x í •sf Τ- ι 1 T *T J
<n CX ΓΪ -J- o o CM í»J x o o CM C5 X o o CM o -t- Ô o CM CO J- c o i CM <n -r o O CM T· CJ CM CM x l Cl u. CM
(N (X X X X X S 22 X — x X
* T™ £X <u <TJ X cu X ÍU X (0 X CO Z x x X x
c ΛΙ O t T CÍ 1 >- c Φ m o 1 •sa- cí >· C Q) M— rv o 1 ”U- CÍ t >- C OJ ΰ í cí > c <D ťM U 1 CJ 1 >* C G) ÍM o cm' I >. C S ô CM 1 >- c Φ M— o Cl 1 c >2 u Cl 1 >- c Φ H— o Cl I >- c Φ .'fc— o ) I Cl 3. ' Φ : i í
xJ a. H- 'T CO T r— cn •^r «r· α to Λ— r* m T“ CM to r- c*> LQ f» rr in in w r- CO m v* c- w ST·
T
* * * * w 5 Jxí O ϋ o O O O O o O MIC o ^í. Q o í O , 3i i
« * * CO CC o / $ 2 cM O b b b 0 o x o o o OJ T o x o o o bí OJ x o b α x b' o -r“ 'k —o o / o o o t CM X o '•w·' ó o o CM Ô bli \. / . Ό H !3i ,-*·—«7 i J j ;
b* X x -r· x x -f x X X x x x j i ! ; i í
«* c š < rt in ID IO rt rt in to 1O to IO i I in. jirjj
in OZ X J CO X CO T CO x > CO X 1 CO X k CO “T* 1 CO X CO ώ ώ ώ f CD !e,
co c: x 1 tj· X TT t? -Ť· X 1 T x J tt 1 'T X ΤΓ 1 ΤΓ Ň· i 4 j~:
TJ· X rt rt » rt x t rt x 1 rt x í CO T CO 1 CO T CO X co có X X,' CO CO!
rt K U- Ri LL rt e*> x ο- α rt <75 ó o rt <n Ô o 1 CN O) x o o l rt 75 T* α o rt 05 O o rt n o o J rt 75 x o o í CN -r Č O rt n .-?« O- iči O :C! rt : rt i
2 X X x x x X x x X 1
í- K X X x x x = — = ί
< N O 1 «· rt >. C (D M— <M O 79- rt' 1 >7 c Φ H— Ο» O 1 'T rt c Q) H— «Μ O 1 CN >* C 0) 04 O 79· rt >- c Φ t— Oj C Ť rt 5. c Q) *- Ô 1 rt >. c 0) .H— ! o J 79- rt >. c o Cl o 4 rt' I C Φ H— CM O 1 ΤΓ CN « >-. C Q M—· CM O ΤΓ CN >- C Φ M— : I O jC' 4 H >- : >4 c ,□ ' ί < í
<5 i rt 7— CO b* r* •e b- τ~· m b* r* CO b* T- N- 7— C3 b* T*· OJ r- 7- σ ¢0 r- 5· 00 •e· CN CO v co M CO i CO i «Γ· ; v»* í
41 41 4» 41 ω s o .x O -X o .x o .x o -X •O -X o O O -X o .x o .x o j !
»«8Μ 1 q o x x o 0 o υ o o 2 o ~jn CM X o x o jg n ’T G h o / O 0 \ = £ 0 o y) σ š· O o / o x Ä g g i c / 1 i
b- Ľ. X X x x x x x x x X x -í x
41 % S < to tn ΤΓ V •O” T «r -tr -r
to DL x 1 co x « CO T l CC Τ- ι CO x CC X l CO x 1 CO x 4 CO X. 1 CO X r CO x CO 1 i co |
CO X 1 x •o* 1 to rr ló x 1 tn X ώ 1 to x 1 tn x ( tn X t m X 1 to í ώ | 1
(X -T- 1 CO x 1 CO S) X cô X 1 CO X 1 CO x 1 co x 1 CO x 1 CO x 1 CO T* có x 1 < í CO !
co ÍX «Π ô o Si n T G o Si fM O 2 1 CM Al o 2 1 CN CM O 2 1 CM fM O 2 t CN N O 2 Si * A| O 2 f CM Al O 2 1 CM CM O 2 t 04 A| o 2 < CM fM i § i 1 CN j
CM ΣΧ X X x - X X X x x = X X j
* 'r- IX X x — x X S x x — x X í í 1
< tM O t cn >. c Q) H— M O 1 ^r ci 1 3- C <D .s— G 1 CN 1 > C Ä Ô ŕ CN > C 0 >*-· G Si ZŠ. S H— G 1 CN t >. C Q) G 1 CN l > c o ô >- c Φ H— G 1 CN >. c Ä G 1 CN >> C «2 G l CN >. C Ä G t CN >· i— Ô5
xj dZ W 00 T— CO 00 •C— b- eo v CO CO Ύ— 03 CO T“· a OS t— r- CS r· CN cn Τ» σ> 03 T- o- co r* m os CO os T*
ο
LC
4 ·* * ω 2 C C o o O O O O O MZ a C O o 1
* » * CO 0 o > X o tô M I u 0 2 í 0 ô i m rs G x#* X o <5 Γ. G s·/ h 7° °\-§ ť 0 Q M o / o . o' o x x
b- 0£ ΣΧ T· x x = x X x X x X 27 x
Ss ε < ΤΓ M- v T M T T TT τ M·
m fX 22 ώ -r CD X ó X l co ώ t CO X l CO X “T CO ώ ó X ώ X i CO X 1 CD
tc CC ιό X ιή x ( m 1 m ώ ιό X LC X ιή ώ ιό x I LO X 1 U3 x ιό
Tf cx G CO G 1 CO ä m G 1 co 1 CO l CO CO T* CO CO . 1 CO 1 CO 1 CO X
D £ l CM T CM 1 CM ~r CM CM CM j CM T CM t CM I CM j CM X CM cm í J
CM cx x X x x X x X X X x X ?
4 τ— <x x x χ — χ X x = — x x x ” í
< G CN >. C & G cý > c Φ H— G 1 CM >- c Φ H— G CM >. C Φ C CM £ Ä G CM t > c Φ G i CM r >. C Φ M— c CM >- C (D o CM 1 “>· C s G CM l >- c Φ G í CM i >- C Φ o CM 1 >- c ô í ! — ! Φ j *- í 1 1 1
,03 b* C5 CO π T- O o r· σ o CM r· O CM CM O CM co o CM rr o CM in o CM CO o CM b* O CM CO o CM cn o CM
* * * * w s o o o ϋ a JSC o Q a 2aS O 0 0 O o
4» 4 4 CO 01 o / x o J o e*x x o X O ^Jo ex x Q X O UJ x o X O □ľ o h 0 f ? δ ô § í 0 0 / 0 x h z ď h §·
b- K I x X x x x x x x X X x
4 % s < m- 4- Ό· O“ M* Φ T 'T -'T ΤΓ
JO oi 1 <o a 1 CO o 1. CO x 1 CO x 1 CO ca CO x 1 CO x 1 CO T* CO X 1 CO x 1 CO
«s CC -r· 1 IO X 1 IO x 1 IO ej ιό O O ej X «ό O O ej ιό O O e> χ ιό <3 O « , x 10 o 0 ej , x in O O ej · . x 10 0 0 x 10 X 1 to
Tf 01 I » CO x 1 CO X 1 CO X 1 CO X 1 CO X 1 CO X 1 <0 x “r CO X í CO x t m rr^ T* CO > CO
CO 01 x 1 CM o CM o CM ô 1 CM ä CM ô l CM o l CM u J CM <3 1 CM Č3 1 CM w 0 2 1 CM x CM
CM CC X X X x X X X — x x X
4 T K X x x x x x x X x x. x x
4 ô I CM i >- C CU ô 1 CM t > c Q) ô >- c Ä o t CM >- C Q) 4— ϋ 1 CM t >C 0) ô 1 CM 1 >- c Φ H— č3 CM >- C (D <3 1 CM 1 >. c ω ·+— č3 >- c (U >— ô 1 CM Ž ô » CM i >~ C Ä 9 CM 1 >· C <u H—
XJ ,oZ o CM V r· CM CM T“ CM CO f~ CM rr r* CM U) r- CM CO T— CM b- T— CM co T“ CM ra CM ra CM CM T* CM CM
CN
IT)
* * * * w s X o X O O Mx a X O 0 «X 0 -X 0 -X O 0 X 0 MX O M* O x 0 1 í 1
* < * CO a: $ z fM o X O 1 e« -τ- α a 0 CM G b 0 h 0 / -r 0 to CM X G x 0 ja <N X g 0 0 z z 0 h 0 / c ‘ 1 m m O- g X 0 U3 G 0 ja CM G θ ΓΛ o °
r- tt x r x x x x X x x x x X x X
* * •c š < ΤΓ rr T rr T T ΤΓ T 'r T T ΤΓ T rT
tn X 'Τ- ι CO x t co cô x ώ rt— ώ ώ X ώ X t <0 ώ có u. » CO T— có CQ X J CO x i CO
co X X ώ tn *«» ώ ιό x ιό l ΙΟ TT ώ x 1 m ιό ιό u. 1 10 X lô X ώ ιό : x 1° 1
Ό· X X ó x 1 CO X co X có “T“ 1 CO x có •M·» m x có có e? U.Jx CJJcÓ «L» có -r cô —Η» ” 1
CO X CM ΓΪ -r o o CM es -r G 0 CM n T“ u o CM | ra ô o CM č f CN e CM Ô t CM ô CM Ô CM u. CM rt Ú 0 CM g? G O 1 CM rt G O 1 CM rt G O í CM i
CN X X X x 2Q X X X X X X x 1 ! }
* r· X — -k· X x X X X X — X i
< G 1 CN t C 0 g CM 3 C Φ G CM 3- C Q) G i CM 1 >- C Ä G l CM 3- C 0> ä cú _ 1 3. C O G CM 1 3- C (D U— G CM 3- C Q) a CN 1 >- c ω G CM 3- c «2 G CM 3- c Φ OJ G T cm 1 > c (D ,+- ,-u G M cm í 3. c OJ CN G 1 rr CN >> C jr 1 -2* 1 9 i ? í >- ' 1 í 1
xj Qľ CN CN CN ro CN CN -9· CM CM OT CM CM CO CM CM Τ'- cm cm ta CM CM 05 CN CN o CO CM CO CN CN CO CN CO CO CM rr CO CN tn co CN co i cn 1 CM [
* * to 2 o Q -id o Jd o 2d O Š -id o -id o o o KX o -id o
* « 4 co K h o t J k o / ~h 5 x o jg CM X o x o to CM X o o o s x o o \ = o x h o / o / P 2 ď x o CM T· u
b- Oí x x X x x x. x x x x X x
* S < T TT n- T TT n- t- TT 'V
w K ώ X i CO X r CO X 1 CO. x 1 CO CO X t CO x 1 CO 1 CO t co 1 CO ώ
C3 £ w -7— to X 1 to x 1 to x t to 1 1X3 1 to U3 1 to U3 to 1 to
•v CĹ CO 1 m x 1 cn x f cn x t cn X 1 cn f cn 1 cn r cn 1 cn • cn ?! cnj
cn CČ ^rt G o CM rt U. O o t CM rt o o 1 CM ô ( CM Č 1 CM ô < CM G 1 CM G CM G 1 CM G » CM G I CM ô 1 CM
CM {£ — x x x x X X x T* 2: x —
« t— K — x x x x x = x X x x
< CM O •ŕ CM 3~ C Q) c« o 1 T CM >- c Q) CM G 1 T cm I >- C o *+— CM O 1 MT CM > C ω H— CM Ô 1 T cm 1 >- c Q) CM C 1 cm“ 1 >» c Φ M— o o MT CM* r >- C Ä CM O i **T cm“ t >» c 0) CM C 1 •«r <m' t >- c Q) CM O 1 T cm I >- C ω u* CM O I cm“ i > C Φ *- N O 1 M· CMI > C Ä
í Pr.č. b· cn CM CO cn CM a cn CM O n· CM •C“ n· CM CM n- CM cn Mr CM •^r CM «3 -T CM CO n- CM b- n- CM CO T CM
w * * * ω 2 MX Q O sz O C o Q O o o G
t 03 JX 2 —0 o / —0 o / Ύ —a a / '-d —O Q / x o Q_ ^=O —o x x <n Ó <r> g
I*· Di X x X X x X X X
* * š < '«r M“ M* LO tt rr •3- T
<o X T* ώ x 1 <a (O n ώ X có X· ώ x J CO X r CO x V CO
<O QX ώ X ώ in X ώ x 1 to X l o- r LO ló 'V to .—U ( IO
tj· QX -r- CO X CO CO m CO x 1 CO x 1 CO f T CO x 1 CO cô
co t£ CM O X 1 CM Lff o o CM n o c CM G 1 CM o 1 CM r, x o O i CM r> X o o CM CO T- G O t CM rt g o CM .í: Ô c CM
CM K X x X X X X X X X χΙ
* T· ox X — x X X· X x —
< fM O í tt CÍ t >- C v£ o CM Ά C Φ H* ÍM U tt ci >» c Jí c CM >- C N O >- c (D M— CM O t ΤΓ ci t >- c LL· •ψ ΰ 1 CM 1 >. C ω s— <M C 1 ci >. c Ä LL· t y a L CM “S c Φ s-. 1 _2i G M CM Ί>- C Θ
’C A o tt CM O in CM *r* in CM CM m CM CO IO CM TT to CM IO IO CM CO IO CM >- io CM eo to CM
* * * Η CZ5 5 \x o o o O Q o O o Sí a O ώί o ώί O g O O O ^xs a
ŕ· JZ
G. Q. 1 PM T
c< -r <*> x PM Ρ» PM X
o o 1 o o O X . x t e c« PM G
* 41 * 00 K o o g X 1 Ρ» X o Λ G σ> g Ρ» T* O ó o x x Λ PM •r x-511. χ=Ή G n x G Λ X G X X 5£ Jn H· PM X T -<ť x S I-* PM T Ó O x G G X^. ^G PM T* ? < -aru. -2Ή -j- G PM X 4iu_ τ* H G <M X -ΊΗ G
x G o -τ?
u. x g
o o C
b. oz x x n x o n x o x « c x X X o X G X X 22 x x X X
* * T3
E T T T T T T T T T XT xr xr T τ xr Ό· xr
<
I R5 x x 1 x x x x X x X X x x 22 X t CO X
<o co CO CO co CO CO CO CD CO có CD CO co 1 CC CO
1 R6 x 1 X 1 X X X X X X X X x X ”7* x X 1 to -r
m m to to to to to to to to to to to to t to 1 to
τ CČ I X 1 X i 22 X x x x X X x X X t CO -r x
CO CO CO CO CO CO CO CO CO CO có có CO có cô có
R3 Ρ» T ô o » <n x c o 1 n X o o 1 n x o o <n g o • Ρ» x o o J0 x G O m x G O G 1 CM G CM G có BI X G O n x o o 1 CM G 1 CM « x G O G t CM n G O
CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
CM 01 T T* X X X X X X x — X X x X X X S
* T- CZ x x x X X x x 22 * X X x x X — s
u. PM 0» t u. i T ô 1 CM LU N U. uľ uľ LU PM U. UU LU 1 LO T 1 o PM G 1 T CN PM U»
< *Ť o 1 CM in τ 1 o 1 o Xľ CM* 1 to_ T 1 O tn τ 1 c IO T 1 G IO xŕ ú to T » O <Ó T 1 O ιό Ό* Ú ΙΩ T 1 O t CN 1 IO M* G pm G » T CN T É
>. CM 1 >· CM 1 CM 1 CM CM 1 CM CM CM 1 CM 1 CM » >4 CM
c >» c c Φ >- >- >- >- >. >: >· c C >* <-
L» Ä Φ H- >- c Q) H— c Φ C (D H— c Ä C Ä c ω M— c (D H— c (D H— c Q) Φ ·*-» c Q) H— <D W·»
Ό ŕ <35 W CM a co CM CO CM CM CO CM CO CO CM τ co CM to CO CM CO CO CM t (O CM co co CM O CO CM a b- CM t— b. CM CM b. CM co í- CM XT· b- <M to l·- CM
d
LD
1 ,„,sw | o O x 0 X O -X 0 Q ώ: o O MX C X 0 X O xZ C
*n n
« CO IX n C _n ô 0 T· ô X ô ó 0 o 1 N X 0· d ó 0 9 _N U 0 ó 0 9 CM CM Č d ó 0 9 CM 0 ô 0 9 fM Ô ô 0 9 CM d 0 0 9 PM CM d ô 0 d w PM d
N- XX s — n ô = n d x — O X
« TJ CN
X T y CN y y y y y y y y
<
m X — zx X x X — — —
CD ώ CO ώ CO CD ώ ώ CO ώ ώ CD
co IX ,· OR 1X3 O to O ώ ώ ID ώ ώ X ώ lÔ ľS ώ ώ
y n* X có • X x X X = X — X =
ΤΓ cô y CO cô có CO co có có cô
o n u. n u. uľ n U. n LL uľ n U- to LL <0 LL n U.
—- 0 0 0 0 0 0 ' o d O O
c. n 0 0 có O 0 0 0 CN 0 CN 0 0 0
CN CN CN CN CN CN CM CN
CN IX X — x — — X — _ —
*
v· CX —· — — X y — — = =
ŕ* LL uľ >Ŕ (M u. tv LL PM LL uľ ' CM LL uľ uľ c u. CM LL ts LL
vô ώ ώ ώ iô CD ID ώ ώ ώ ώ
T y y y y y y y y y O y
< 9 O o~ d 9 ó ó ô ď ď ď
CN CN CN CM CN CM CM CM CN CM CN CN
>- >- r” X c X r· ľĹE r- 3- c *>- r· >. *>- ,
0 í 0 Φ 0 <5 0 δ δ δ 0 jô
*ύ CO o- 03 O) O r* CN r? •e- V) r*. CO CN
□ľ h* CN CN f*· CN h* CN CO CN cs CN es CN es tco CN ICN e CN « CN
•m (1> '>»
CD •ΓΊ c
> 3 E
C >C N
t—i >U Έ
O X
c d
Φ 3 0
X d
W c.
3
‘D: E
3 ž.
d >—
ω >
P\P m
X· 3
____ Ό '-'t
r·»»
'-v' E
'M—' Ό T
X d
l 3
-—«.
0 [í 3 -
0 C ·/
00 0 ,**!
1 CZ rf)
3
Σ Ό
N 0
X :3
> —
X
ω 3
~E CO E
•y, x
II ώ > d Ό
X Q 3 —
rv X d <5
•r—i )-t
CO E 0
<3 (D E
>1 X U O
C C 3 E
•H X O
C L. N 0
(D E > > —'
><D X Xi
X N
1—i E Φ :3
N C > Ό
X 3 >N
U '3 d
(L) -H X o
C >ω 0 Xdt x E c Φ CD
3 M N E
p—f ω X 3 3
CO N >to 3 N
Ή Ό Ό
E Έ 'CD O — y
X > c N
—* CD d “T*
ŕ-H Ό Φ
Q CD C 'X
CO >u CO > Φ í CO
□ d X 0
Έ '3 0 c
C í 3 x
Ό Ό CO d D 0
0 ar, W ··—1 £
co —;
< • P“í S= E'
'CO í Li Ô Σ
c Q_ > i 1—i
Θ >L d 0
E , , ϋ E E
L O ,r-
E X CO c —1
N E d
í ω Φ r; x ω 3 O srH a-
“v. •H r*<( d
X a m -c
i 3 -x 0 -< r—1
-k d -x 3 -< 0
-< -k CO -K a -< E
Zlúčeniny všeobecného vzorca I vykazujú priaznivé účinky na metabolizmus cukrových látok, najmä znižujú hladinu krvného cukru a sú vhodné na liečenie diabetu typu II. Zlúčeniny je možné použiť samotné alebo v kombinácii s ďalšími účinnými látkami znižujúcimi krvný cukor (antidiabetiká). Týmito ďalšími účinnými látkami znižujúcimi krvný cukor môžu byť napríklad sulfcnylmočoviny (ako napríklad glimepirid, glibenclamid, gliclazid, glibornurid, gliquidon, glisoxepid) , metformín, tolbutamid, glitazóny (ako napríklad troglitazón, rosiglitazón, picglitazón, repaglinid), inhibítory α-glukozidázy (ako napríklad akarbóza, miglitol) alebo inzulín. Kombinovať so zlúčeninami všeobecného vzorca I podlá vynálezu je možné s cieľom zlepšiť účinok všetkých antidiabetík, ktoré sú uvedené v Roten Liste 2001, kapitola 12. Kombináciu účinných látok je možné pacientovi podávať buď v podobe oddeleného podania účinných látok alebo vo forme kombinovaných prípravkov, kde sa nachádza viac účinných látok v jednom farmaceutickom prípravku.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú ďalej vhodné na ošetrovanie neskorých diabetických komplikácií, ako sú napr. nefropatia, retinopatia, neuropatia, ako aj srdcový infarkt, infarkr myokardu, uzáverové ochorenie periférnych artérií, trombózy, artérioskleróza, syndróm X, obezita, zápaly, imunitné ochorenie, autoimunitné ochorenie, ako napr. AIDS, astma, osteoporóza, rakovina, psoriáza, Alzheimerova choroba, schizofrénia a infekčné ochorenie.
Účinnosť zlúčenín sa testovala nasledujúcim spôsobom:
Glykogénfosforylázový aktivitný test
Účinok zlúčenín na aktivitu aktívnej formy glykogéníosforylázy (GPa) sa meral v obrátenom smere, prostredníctvom hodnotenia syntézy glykogénu z glukóza-l-fosfátu pomocou stanovenia uvoľňovaného anorganického fosfátu. Všetky reakcie sa uskutočňo58 vali ako dvojité pokusy na mikrotitračných doskách s 96 jamkami (Half Area Plates, Costar Nr. 3696), pričom sa merala zmena absorpcie na základe tvorby reakčných produktov pri ďalej špecifikovanej vlnovej dĺžke v zariadení Multiskan Ascenz Elisa Reader (Lab Systems, Fínsko).
Na meranie enzýmovej aktivity GPa v obrátenom smere sa merala premena glukóza-l-fosfátu na glykogén a anorganický fosfát podlá všeobecnej metódy Engersa a kol. (Engers H.D., Schechosky S., Madsen N.B., Can. J. Biochem. 1970, júl 48(7), 746 až 754) s nasledujúcimi modifikáciami: Ľudská glykogénfosforyláza a (napr. 0,76 mg proteínu/ml, Aventis Pharma Deutschland GmbH), rozpustená v roztoku pufra E (25 mmol β-glycerofosfát, pH 7,0, 1 mmol EDTA a 1 mmol ditiotreitol) sa zriedila pufrom T '50 mmol Hepes, pH 7,0, 100 mmol KC1, 2,5 mmol EDTA, 2,5 mmol MgCl2-6H2O) a prídavkom 5 mg/ml glykogénu na koncentráciu 10 μα proteínu/ml. Testované látky sa pripravili v podobe 10 mM roztokov v DMSO a zriedili sa na 50 μΜ roztokom pufra T. K 10 μΐ tohto roztoku sa pridalo 10 μΐ 37,5 mM glukózy rozpustenej v roztoku pufra T a 5 mg/ml glykogénu, ako aj 10 μΐ roztoku ludskej glykogénfosforylázy (10 μς protein/ml) a 20 μΐ glukóza-l-fosfátu, 2,5 mM. Bazálna hodnota aktivity glykogénfosforylázy a v neprízomnosti testovanej zlúčeniny sa určila pomocou pridania 10 μΐ pufrovacieho roztoku T (0,1% DMSO) . Zmes sa inkubovala 40 minút pri izbovej teplote a uvolnený anorganický fosfát sa meral pomocou všeobecnej metódy Drueckesa a kol. (Drueckes P., Schínzel R., Palm D., Anál. Biochem. 1995, 1. septembra, 230(1): 173 až 177) s nasledujúcimi modifikáciami: 50 μΐ stop roztoku 7,3 mmol molybdátu amónneho, 10,9 mmol acetátu zinočnatého, 3,6% kyseliny askorbovej, 0,9% SDS sa pridalo k 50 μΐ enzýmovej zmesi. Po 60 minútach inkubácie pri 45°C sa zmerala absorpcia pri 620 nm. Na zistenie absorpcie pozadia sa v oddelenom pokuse pridal stop roztok bezprostredne po prídavku roztoku glukóza-i-fosfátu.
Tento test sa uskutočnil s 10 μΜ koncentráciou testovanej látky, predstavujúcou, s cieľom stanoviť inhibíciu glykcgénfosforylázy a in vitro pomocou testovanej látky.
Tabuľka 2: Biologická aktivita
Príklad % inhibície pri 10 pmol
1 87
2 73
3 ^5
4 7 9
5 77
12 92
20 35
29 78
30 76
31 86
41 50
44 11
46 36
47 46
49 13
51 36
53 22
60 36
70 86
75 41
80 50
84 44
89 90
90 34
100 78
101 93
102 14
106 35
111 88
112 100
116 100
117 99
118 70
119 97
120 40
122 12
128 95
147 88
149 76
Z tabuľky je zrejmé, že zlúčeniny všeobecného vzorca I inhi60 bujú aktivitu glykogénfosforylázy a preto sú vhodné na znižovanie hladín krvného cukru.
Ďalej je detailnejšie opísaná príprava niekolkých príkladov, ostatné zlúčeniny všeobecného vzorca I sa získajú analogicky.
Experimentálna časť
Príklad 1
a) 2-chlórbenzoylizokyanát
2-Chlórbenzamid sa rozpustí v dichlórmetáne, zmieša s 1,5 ekv. oxalylchloridu a 16 hodín zahrieva pri teplote varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa koncentruje za vysokého vákua a bez ďalšieho čistenia sa použije v stupni b) .
b) Kyselina 4-chlór-3-[3-(2-chlórbenzoyl)ureido]benzoová g (5,8 mmol) kyseliny 3-amino-4-chlórbenzoovej sa zmieša s 0,75 g (5,8 mmol) diizopropyletylamínu a 1,06 (5,3 mmol)
2-chlórbenzoylizokyanátu v 5 ml dichlórmetánu a 12 hodín sa nechá reagovať pri izbovej teplote. Rozpúšťadlo sa odparí, rezíduum sa zmieša s 5% roztokom hydrogénuhličitanu sodného, dvakrát extrahuje dietyléterom a pH vodnej fázy sa upraví pomocou HCl na hodnotu 3. Vzniknutá zrazenina sa odsaje.
c) Etylester kyseliny 4-{4-chlór-3-[3-(2-chlórbenzoyl)ureido]benzoylamino}piperidín-l-karboxylovéj
100 mg (0,28 mmol) ureido]benzoovej, 93 mg kyseliny 4-chlór-3-[3-(2-chlórbenzoyl)(0,28 mmol) TOTU a 37 mg (0,23 mmol) diizopropyletylamínu sa kopuluje v 1 ml dimetylformamidu. Reakčný roztok sa raz premyje 5% roztokom hydrogénuhličitanu sodného a raz 10% roztokom kyseliny citrónovej, organická fáza sa suší a koncentruje.
Príklady 2 až 52 a 188 až 220 sa syntetizujú analogicky k príkladu 1.
Príklad 94
a) Kyselina 4-[3-(2,4-dichlórbenzoyl)ureido]-3-metoxybenzoová
K roztoku 20 g (119,6 mmol) kyseliny 4-amino-3-metoxybenzoovej v 400 ml acetonitrilú sa pridá 36,1 g (167,5 mmol) 2,4-dichlórbenzoylizokyanátu, ktorý sa pripraví analogicky k príkladu 1. Reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva pri teplote varu pod spätným chladičom a ochladí sa na izbovú teplotu. Zrazenina sa odsaje, premyje acetonitrilom a metanolom, zmieša sa s 5% roztokom hydrogénuhličitanu sodného, znova sa odsaje a suší vo vysokom vákuu. Získa sa 44 g (96%) požadovaného produktu.
c) 4- [3- (2,4-dichlórbenzoyl)ureido]-3-metoxybenzoylchlorid
11,25 g (37,2 mmol) kyseliny 4-[3-(2,4-dichlórbenzoyl)ureido] -3-metoxybenzoove j zo stupňa a) sa 3 hodiny zahrieva so 150 ml tionylchloridu pri teplote varu pod spätným chladičom a potom sa odparí vo vysokom vákuu. Rezíduum sa avakrár zmieša s toluénom a znova sa odparí vo vysokom vákuu a získa sa 10,88 g (27,09 mmol, 73%) chloridu kyseliny (strata prostredníctvom prepenenia). Takto získaný produkt sa bez ďalšieho čistenia použije v ďalšom stupni.
d) Sodná soľ 3-[3-(2,4-dichlórbenzoyl)ureido]-4-metoxy-N-(2,2,6,6-tetrametylpiperidin-4-yl)benzamidu
Suspenzia 157 mg (0,39 mmol) chloridu kyseliny zo stupňa b) a 4 ml dichlórmetánu sa pridajú k roztoku 65 μΐ (0,8 mmol) pyridínu a 63 mg (0,4 mmol) 2,2,6,6-tetrametylpiperidin-4-ylamínu v 2 ml dichlórmetánu a reakčná zmes sa 16 hodín nechá reagovať pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa zriedi 2,5 ml acetonitrilú, filtruje, potom sa premyje 2,5 ml acetonitrilú a filtrát sa odparí. Po vložení rezídua do zmesi z 2N roztoku hydroxidu sodné62 ho, acetonitrilu a dimetylformamidu (1/2/2) vypadne produkt.
Príklady 95 až 152 a 188 sa syntetizujú analogicky k príkla du 94. Ak je to potrebné, je možné produkty čistiť pomocou pre paratívnej HPLC/MS cez reverznú fázu (acetonitril/voda/TFA .

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    Zlúčeniny všeobecného vzorca v ktorom
    A znamená fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, pričom fenylová alebo naftylová skupina môže byť až trikrát substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, hydroxyskupinou, skupinou CF3, skupinou NO2, skupinou CN, skupinou OCF3, O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, O-alkenylovou skupinou obsahujúcou 2 až 6 uhlíkových atómov, O-alkinylovou skupinou obsahujúcou 2 až 6 uhlíkových atómov, S-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, S-alkenylovou skupinou obsahujúcou 2 až 6 uhlíkových atómov,
    S-alkinylovou skupinou obsahujúcou 2 až 6 uhlíkových atómov,
    SO-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov,
    S02-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, skupinou SO2-NH2, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, alkenylovou skupinou obsahujúcou 2 až 6 uhlíkových atómov, alkinylovou skupinou obsahujúcou 2 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 3 až 7 uhlíkových atómov, cykloalkylalkylénovou skupinou obsahujúcou 3 až 7 uhlíkových atómov v cykloalkylovej časti a 1 až 4 uhlíkové atómy v alkylénovej časti, skupinou alkylén-COOH obsahujúcou 0 až 6 uhlíkových atómov v alkylénovej časti, alkylén-COO-alkylovou skupinou obsahujúcou 0 až 6 uhlíkových atómov v alkylénovej časti a 1 až 7 uhlíkových atómov v alkylovej časti, alkylén-COO-alkenylovou skupinou obsahujúcou
    O až 6 uhlíkových atómov v alkylénovej časti a 2 až 7 uhlíkových atómov v alkenylovej časti, skupinou CONH2, CONH-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, skupinou CON-(alkyl)2 obsahujúcou vždy 1 až 6 uhlíkových atómov v každej z alkylových častí, CONH-cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 3 až 6 uhlíkových atómov v cykloalkylovej časti, skupinou alkylén-NH? obsahujúcou 0 až 6 uhlíkových atómov v alkylénovej časti, alkylén-NH-alkýlovou skupinou obsahujúcou 0 až 6 uhlíkových atómov v alkylénovej časti a 2 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, skupinou alkylén-N(alkyl)2 obsahujúcou 0 až 6 uhlíkových atómov v alkylénovej časti a 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, NH-CO-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, NH-CO-fenylovou skupinou, NH-SO2-fenylovou skupinou, kde môže byť fenylový kruh až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, skupinou CN, skupinou OH, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, skupinou CF3, skupinou OCF3, skupinou COOH, COO-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti alebo skupinou CONH2;
    Rl, R2 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, CO-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej častí, COO-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti;
    R3, R4, R5, R6 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, skupinu OH, skupinu CF3, skupinu N02, skupinu CN, skupinu OCF3, O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, O-alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 uhlíkových atómov, O-alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 uhlíkových atómov, S-alkylovú skupinu obsahu 1 až 6 uhlíkových atómov, S-alkenylovú skupinu obsahu65
    júcu 2 až 6 uhlíkových atómov, S-alkinylovú skupinu obsahu- j úcu 2 až 6 uhlíkových atómov, SO-alkylovú skupinu obsahu- j úcu 1 až 6 uhlíkových atómov, S02-alkylovú skupinu obsahu-
    júcu 1 až 6 uhlíkových atómov, skupinu SO2-NH2, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 uhlíkových atómov, alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 uhlíkových atómov, cykloalkylalkylénovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 uhlíkových atómov v cykloalkylovej časti a 1 až 4 uhlíkové atómy v alkylénovej časti, skupinu COOH, COO-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, skupinu CONH2, CO-NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, skupinu CO-N-(alkyl)2 obsahujúcu vždy 1 až 6 uhlíkových atómov v každej z alkylových častí, CO-NH-cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 uhlíkových atómov v cykloalkylovej časti, skupinu NH2, NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, skupinu N-(alkyl)2 obsahujúcu vždy 1 až 6 uhlíkových atómov v každej z alkylových častí, NH-CO-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, NH-CO-fenylovú skupinu, NH-SO2-fenylovú skupinu, kde môže byť fenylový kruh až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, skupinou CN, skupinou OH, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, skupinou CF3, skupinou OCF3, skupinou COOH, COO-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti alebo skupinou CO-NH2;
    R7 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu i až 6 uhlíkových atómov, CO-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti;
    R8 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 uhlíkových atómov, pričom alkylová skupina môže byť až trikrát substituovaná skupinou OH, skupinou CF3, skupinou CN, skupinou COOH, COO-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, skupinou CO-NH2, skupinou NH2, NH-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, skupinou N-(alkyl)2 obsahujúcou vždy 1 až 6 uhlíkových atómov v každej z alkylových častí, NCO-alkylcvou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, NCOO-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, NCOO-alkenylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkenylovej časti, NCOO-alkinylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkinylovej časti alebo NCOO-alkylénarylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy v alkylénovej časti a 6 až 10 uhlíkových atómov v arylovej časti;
    (CH2)m-arylovú skupinu, kde m znamená 0 až 6 a arylovou skupinou môže byť fenylová skupina, O-fenyiová skupina, CO-fenylová skupina, benzo[1,3]dioxolylová skupina, heterocykloalkylová skupina, pyridylová skupina, incciylová skupina, piperidinylová skupina, tetrahydronaftylová skupina, naftylová skupina, 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxinylcvá skupina, benzo[1,2,5]tiadiazolylová skupina, pyrolióinylová skupina, morfolinylová skupina, pričom môže byť arylcvá skupina raz alebo viackrát substituovaná skupinou R9;
    R9 znamená atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, skupinu OH, skupinu NO2, skupinu CF3, OCF3, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, skupinu alkyl-OH obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, S-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alkylfenylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy v alkylovej časti, skupinu COOH, COO-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti;
    ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
  2. 2. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde
    A znamená fenylovú skupinu, pričom fenylová skupina môže byť až trikrát substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu;
    Rl, R2 znamenajú atóm vodíka;
    R3, R4, R5, R6 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm: vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, skupinu N02, C-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov;
    R7 znamená atóm vodíka, skupinu CH3;
    R8 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 uhlíkových atómov, pričom alkylová skupina môže byť až trikrát substituovaná skupinou OH, skupinou CF3, skupinou CN, skupinou COOH, COO-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, skupinou CO-NH2, skupinou NH2, NH-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, skupinou N-(alkyl)2 obsahujúcou vždy 1 až 6 uhlíkových atómov v každej z alkylových častí, NCO-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, NCOO-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, NCOO-alkenylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkenylovej časti, NCOO-alkinylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkinylovej časti alebo NCOO-alkylénarylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy v alkylénovej časti a 6 až 10 uhlíkových atómov v arylovej časti;
    (CH2)m- arylovú skupinu, kde m znamená 0 až 6 a arylovou skupinou môže byť fenylová skupina, O-fenylová skupina, CO-fenylová skupina, benzo[1,3]dioxolylová skupina, heterocykloalkylová skupina, pyridylová skupina, indolylová skupina, piperidinylová skupina, tetrahydronaftylová skupina, naftylová skupina, 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxinylová sku68 pina, benzo[1,2, 5]tiadiazolylová skupina, pyrolidinylová skupina, morfolinylová skupina, pričom môže byť arylová skupina raz alebo viackrát substituovaná skupinou R9;
    R9 znamená atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, skupinu OH, skupinu N02, skupinu CF3, skupinu OCF3, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, skupinu alkyl-OH obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, S-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alkylfenylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy v alkylovej časti, skupinu COOH, COO-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti;
    ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
  3. 3. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde
    A znamená fenylovú skupinu, pričom fenylová skupina môže byť až trikrát substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu;
    Rl, R2 znamenajú atóm vodíka;
    R3, R4, R5, R6 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, skupinu N02, O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov;
    R7 znamená atóm vodíka, skupinu CH3;
    R8 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 uhlíkových atómov, pričom alkylová skupina môže byť až trikrát substituovaná skupinou OH, skupinou CF3, skupinou CN, skupinou COOH, COO-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, skupinou CO-NH2, skupinou NH2, NH-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, skupinou N-(alkyl)2 obsahujúcou vždy 1 až 6 uhlíkových atómov v každej z alkylových častí, NCO-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, NCOO-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, NCOO-alkenylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkenylovej časti, NCOO-alkinylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkinylovej časti alebo NCOO-alkylénarylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy v alkylénovej časti a 6 až 10 uhlíkových atómov v arylovej časti;
    (CH2)m- arylovú skupinu, kde m znamená 0 až 6 a arylovou skupinou môže byť fenylová skupina, O-fenylová skupina, CO-fenylová skupina, benzo[1,3]dioxolylová skupina, heterocykloalkyiová skupina, pyridylová skupina, indolylová skupina, piperidinylová skupina, tetrahydronaftylová skupina, naftylová skupina, 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxinylová skupina, benzo[1,2,5]tiadiazolylová skupina, pyrolidinylová skupina, morfolinylová skupina, pričom môže byť arylová skupina raz alebo viackrát substituovaná skupinou R9;
    R9 znamená atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, skupinu OH, skupinu N02, skupinu CF3, skupinu OCF3, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, skupinu alkyl-OH obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, S-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alkylfenylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy v alkylovej časti, skupinu COOH, COO-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti;
    ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
  4. 4. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje jednu alebo viac zlúčenín podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až
    3.
    ΊΟ
  5. 5. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje jednu alebo viac zlúčenín podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 3 a jednu alebo viac účinných látok znižujúcich krvný cukor.
  6. 6. Použitie zlúčenín podlá jedného alebo viacerých nárekov 1 až 3 na prípravu liečiva na ošetrovanie diabetu typu II.
  7. 7. Použitie zlúčenín podľa jedného alebo viacerých nárekov 1 až 3 na prípravu liečiva na znižovanie krvného cukru.
  8. 8. Použitie zlúčenín podľa jedného alebo viacerých nárekov 1 až 3 v kombinácii s aspoň jednou ďalšou účinnou látkou znižujúcou krvný cukor na prípravu liečiva na ošetrovanie diabetu typu II.
  9. 9. Použitie zlúčenín podľa jedného alebo viacerých nárekov 1 až 3 v kombinácii s aspoň jednou ďalšou účinnou látkou znižujúcou krvný cukor na prípravu liečiva na znižovanie krvného cukru.
  10. 10. Spôsob prípravy liečiva obsahujúceho jednu alebo viac zlúčenín podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že sa účinná látka zmieša s farmaceutický vhodným nosičom a táto zmes sa vnesie do formy vhodnej na podávanie.
  11. 11. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I
    R8
    R4
    R3
    R2 R1 i ί
    Y
    R6
    R5 v ktorom
    A znamená fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, pričom fenylová alebo naftylová skupina môže byť až trikrát substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, hydroxyskupinou, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, O-alkenylovou skupinou obsahujúcou 2 až 6 uhlíkových atómov, O-alkinylovou skupinou obsahujúcou 2 až 6 uhlíkových atómov, S-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, S-alkenylovou skupinou obsahujúcou 2 až 6 uhlíkových atómov, S-alkinylovou skupinou obsahujúcou 2 až 6 uhlíkových atómov, SO-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, S02-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, skupinou SO2-NH2, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, alkenylovou skupinou obsahujúcou 2 až 6 uhlíkových atómov, alkinylovou skupinou obsahujúcou 2 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 3 až 7 uhlíkových atómov, cykloalkylalkylénovou skupinou obsahujúcou 3 až 7 uhlíkových atómov v cykloalkylovej časti a 1 až 4 uhlíkové atómy v alkylénovej časti, skupinou alkylén-COOH obsahujúcou 0 až 6 uhlíkových atómov v alkylénovej časti, alkylén-COO-alkylovou skupinou obsahujúcou 0 až 6 uhlíkových atómov v alkylénovej časti a 1 až 7 uhlíkových atómov v alkylovej časti, alkylén-COO-alkenylovou skupinou obsahujúcou 0 až 6 uhlíkových atómov v alkylénovej časti a 2 až 7 uhlíkových atómov v alkenylovej časti, skupinou CONH2, CONH-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, skupinou CON-(alkyl)2 obsahujúcou vždy 1 až 6 uhlíkových atómov v každej z alkylových častí, CONH-cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 3 až 6 uhlíkových atómov v cykloalkylovej časti, skupinou alkylén-NH2 obsahujúcou 0 až 6 uhlíkových atómov v alkylénovej časti, alkylén-NH-alkylovou skupinou obsahujúcou 0 až 6 uhlíkových atómov v alkylénovej časti a 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, skupinou alkylén-N(alkyl)2 obsahujúcou 0 až 6 uhlíkových atómov v alkylénovej časti a 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, NH-CO-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, NH-CO-fenylovou skupinou, NH-S02-fenylovou skupinou, kde môže byť fenylový kruh až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, skupinou CN, skupinou OH, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, skupinou CF3, skupinou OCF3, skupinou COOH, COO-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti alebo skupinou CONH?;
    Rl, R2 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, CO-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, COO-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti;
    R3, R4, R5, R6 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, skupinu OH, skupinu CF3, skupinu NO2, skupinu CN, skupinu OCF3, O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, O-alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 uhlíkových atómov, O-alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 uhlíkových atómov, S-alkylovú skupinu ob-
    sahu 1 až 6 uhlíkových atómov, S-alkenylovú s kupinu obsahu- j úcu 2 až 6 uhlíkových atómov, S-alkinylovú s kupinu cbsahu- júcu 2 až 6 uhlíkových atómov, SO-alkylovú skupinu cbsanu- j úcu 1 až 6 uhlíkových atómov, S02-alkylovú s kupinu cbsahu-
    júcu 1 až 6 uhlíkových atómov, skupinu SO2-NH2, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 uhlíkových atómov, alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 uhlíkových atómov, cykloalkylalkylénovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 uhlíkových atómov v cykloalkylovej časti a 1 až 4 uhlíkové atómy v alkylénovej časti, skupinu COOH, COO-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, skupinu CONH2, CO-NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, skupinu CO-N-(alkyl) 2 obsahujúcu vždy 1 až 6 uhlíkových atómov v každej z alkylových častí, CO-NH-cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 uhlíkových atómov v cykloalkylovej časti, skupinu NH2, NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, skupinu N-(alkyl)2 obsahujúcu vždy 1 až 6 uhlíkových atómov v každej z alkylových častí, NH-CO-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, NH-CO-fenylovú skupinu, NH-S02-fenylovú skupinu, kde môže byť fenylový kruh až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, skupinou CN, skupinou OH, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, skupinou CF3, skupinou OCF3, skupinou COOH, COO-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti alebo skupinou CO-NH2;
    R7 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, CO-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti;
    R8 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 uhlíkových atómov, pričom alkylová skupina môže byť až trikrát substituovaná skupinou OH, skupinou CF3, skupinou CN, skupinou COOH, COO-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, skupinou CO-NK?, skupinou NH2, NH-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, skupinou N-(alkyl)2 obsahujúcou vždy 1 až € uhlíkových atómov v každej z alkylových častí, NCO-alkylcvou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, NCOO-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, NCOO-alkenylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkenylovej časti, NCOO-alkinylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkinylovej časti alebo NCOO-alkylénarylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy v alkylénovej časti a 6 až 10 uhlíkových atómov v arylovej časti;
    (CH2)m-arylovú skupinu, kde m znamená O až 6 a arylovou skupinou môže byť fenylová skupina, O-fenyiová skupina, CO-fenylová skupina, benzo[1,3]dioxolylová skupina, heterocyklcalkylová skupina, pyridyiová skupina, ir.dolylová skupina, piperidinylová skupina, tetrahydronaftylová skupina, naftylová skupina, 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxinylová skupina, benzo[1,2,5]tiadiazolylová skupina, pyrolidinylová skupina, morfolinylová skupina, pričom môže byť arylová skupina raz alebo viackrát substituovaná skupinou R9;
    R9 znamená atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, skupinu OH, skupinu N02, skupinu CF3, skupinu OCF3 alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, skupinu alkyl-OH obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, S-alkylovú skupinu obsahujúcu i až 6 uhlíkových atómov, alkylfenylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy v alkylovej časti, skupinu COOH, COC-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti;
    ako aj ich fyziologicky prijateľných solí, na prípravu liečiva na znižovanie hladiny krvného cukru.
  12. 12. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I
    R1
    I v ktorom
    A znamená fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, pričom fenylová alebo naftylová skupina môže byť až trikrát substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, hydroxyskupinou, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, O-alkenylovou skupinou obsahujúcou 2 až 6 uhlíkových atómov, O-alkinylovou skupinou obsahujúcou 2 až 6 uhlíkových atómov, S-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, S-alkenylovou skupinou obsahujúcou 2 až 6 uhlíkových atómov, S-alkinylovou skupinou obsahujúcou 2 až 6 uhlíkových atómov, SO-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, S02-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, skupinou SO2-NH2, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, alkenylovou skupinou obsahujúcou 2 až 6 uhlíkových atómov, alkinylovou skupinou obsahujúcou 2 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 3 až 7 uhlíkových atómov, cykloalkylalkylénovou skupinou obsahujúcou 3 až 7 uhlíkových atómov v cykloalkylovej časti a 1 až 4 uhlíkové atómy v alkylénovej časti, skupinou alkylén-COOH obsahujúcou 0 až 6 uhlíkových atómov v alkylénovej časti, alkylén-COO-alkylovou skupinou obsahujúcou 0 až 6 uhlíkových atómov v alkylénovej časti a 1 až 7 uhlíkových atómov v alkylovej časti, alkylén-COO-alkenylovou skupinou obsahujúcou 0 až 6 uhlíkových atómov v alkylénovej časti a 2 až 7 uhlíkových atómov v alkenylovej časti, skupinou CONH2, CONH-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, skupinou CON-(alkyl)2 obsahujúcou vždy 1 až 6 uhlíkových atómov v každej z alkylových častí, CONH-cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 3 až 6 uhlíkových atómov v cykloalkylovej časti, skupinou alkylén-NH2 obsahujúcou 0 až 6 uhlíkových atómov v alkylénovej časti, alkylén-NH-alkylovou skupinou obsahujúcou 0 až 6 uhlíkových atómov v alkylénovej časti a 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, skupinou alkylén-N(alkyl)2 obsahujúcou 0 až 6 uhlíkových atómov v alkylénovej časti a 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, NH-CO-alkylovou skupinou obsahujú76 cou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, NH-CO-fenylovou skupinou, NH-SO2-fenylovou skupinou, kde môže byť fenylový kruh až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, skupinou CN, skupinou OH, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, skupinou CF3, skupinou OCF3, skupinou COOH, COO-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti alebo skupinou CONH?;
    Rl, R2 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov CO-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylové” časti, COO-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti;
    R3, R4, R5, R6 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, skupinu OH, skupinu CF3, skupinu N02, skupinu CN, skupinu OCF3, O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, O-alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 uhlíkových atómov, O-alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 uhlíkových atómov, S-alkylovú skupinu obsahu 1 až 6 uhlíkových atómov, S-alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 uhlíkových atómov, S-alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 uhlíkových atómov, SO-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, S02-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, skupinu SO2-NH2, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 uhlíkových atómov, alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 uhlíkových atómov, cykloalkylaikylénovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 uhlíkových atómov v cykloalkýlovéj časti a 1 až 4 uhlíkové atómy v alkylénovej časti, skupinu COOH, COO-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, skupinu CONH2, CO-NH-alkýlovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časui, sku7Ί pinu CO-N-(alkyl)2 obsahujúcu vždy 1 až 6 uhlíkových atómov v každej z alkylových častí, CO-NH-cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 uhlíkových atómov v cykloalkylovej časti, skupinu NH2, NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, skupinu N-(alkyl)2 obsahujúcu vždy 1 až 6 uhlíkových atómov v každej z alkylových častí, NH-CO-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, NH-CO-fenylovú skupinu, NH-S02-fenylovú skupinu, kde môže byť fenylový kruh až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, skupinou CN, skupinou OH, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, skupinou CF3, skupinou OCF3, skupinou COOH, COO-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti alebo skupinou CO-NH2;
    R7 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, CO-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti;
    R8 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 uhlíkových atómov, pričom alkylová skupina môže byť až trikrát substituovaná skupinou OH, skupinou CF3, skupinou CN, skupinou COOH, COO-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, skupinou CO-NH2, skupinou NH2, NH-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, skupinou N-(alkyl)2 obsahujúcou vždy 1 až 6 uhlíkových atómov v každej z alkylových častí, NCO-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, NCOO-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, NCOO-alkenylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkenylovej častí, NCOO-alkinylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov v alkinylovej časti alebo NCOO-alkylénarylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy v alkylénovej časti a 6 až 10 uhlíkových atómov v arylovej časti;
    (CH2)ra-arylovú skupinu, kde m znamená O až 6 a arylovou skupinou môže byť fenylová skupina, O-fenylová skupina, CO-fenylová skupina, benzo[1,3]dioxolylová skupina, heterocykloalkylová skupina, pyridylová skupina, indolylová skupina, piperidinylovú skupina, tetrahydronaftylová skupina, naftylová skupina, 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxinylová skupina, benzo[1,2,5]tiadiazolylová skupina, pyrolidinylová skupina, morfolinylová skupina, pričom môže byť arylová skupina raz alebo viackrát substituovaná skupinou R9;
    R9 znamená atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, skupinu OH, skupinu N02, skupinu CF3, skupinu OCF3, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, skupinu alkyl-OH obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, S-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alkylfenylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy v alkylovej časti, skupinu COOH, COO-aikylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti;
    ako aj ich fyziologicky prijateľných solí, na prípravu liečiva na ošetrovanie diabetu typu II.
SK1444-2003A 2001-05-25 2002-05-11 Deriváty fenylmočoviny substituované karbamoylovými zvyškami a liečivá s ich obsahom SK14442003A3 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10125567A DE10125567B4 (de) 2001-05-25 2001-05-25 Carbonamid substituierte Phenylharnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10207369A DE10207369A1 (de) 2002-02-21 2002-02-21 Carbonamid substituierte Phenylharnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP2002/005205 WO2002096864A1 (de) 2001-05-25 2002-05-11 Carbonsäureamid substituierte phenylharnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK14442003A3 true SK14442003A3 (sk) 2004-05-04

Family

ID=26009397

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1444-2003A SK14442003A3 (sk) 2001-05-25 2002-05-11 Deriváty fenylmočoviny substituované karbamoylovými zvyškami a liečivá s ich obsahom

Country Status (26)

Country Link
US (2) US6812250B2 (sk)
EP (1) EP1404650B1 (sk)
JP (1) JP4167592B2 (sk)
KR (1) KR20040003007A (sk)
CN (1) CN1218936C (sk)
AR (1) AR036029A1 (sk)
AT (1) ATE386017T1 (sk)
AU (1) AU2002344151B2 (sk)
BG (1) BG108318A (sk)
BR (1) BR0210008A (sk)
CA (1) CA2448023A1 (sk)
CZ (1) CZ20033200A3 (sk)
DE (1) DE50211685D1 (sk)
EE (1) EE200300581A (sk)
HK (1) HK1065027A1 (sk)
HR (1) HRP20030971A2 (sk)
HU (1) HUP0400052A3 (sk)
IL (1) IL159031A0 (sk)
MX (1) MXPA03009840A (sk)
NO (1) NO20035220D0 (sk)
NZ (1) NZ529697A (sk)
PE (1) PE20021091A1 (sk)
PL (1) PL363871A1 (sk)
RU (1) RU2291858C2 (sk)
SK (1) SK14442003A3 (sk)
WO (1) WO2002096864A1 (sk)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0205162D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205175D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205176D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205170D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205165D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205166D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE10215908B4 (de) * 2002-04-11 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Acyl-3-carboxyphenyl-harnstoffderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
US7223796B2 (en) 2002-04-11 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acyl-4-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use
DE10215907A1 (de) * 2002-04-11 2003-11-06 Aventis Pharma Gmbh Acyl-4-carboxyphenyl-harnstoffderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
ATE443041T1 (de) * 2002-07-11 2009-10-15 Sanofi Aventis Deutschland Harnstoff- und urethan-substituierte acylharnstoffe, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US7262220B2 (en) * 2002-07-11 2007-08-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Urea- and urethane-substituted acylureas, process for their preparation and their use
BR0312697A (pt) * 2002-07-12 2005-04-26 Aventis Pharma Gmbh Benzoiluréias substituìdas heterociclicamente, processo para a sua preparação e sua aplicação como medicamento
DE10302452B4 (de) * 2003-01-23 2005-02-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Carbonylamino-substituierte Acyl-phenyl-harnstoffderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
DE10306502B4 (de) * 2003-02-17 2005-03-17 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte 3-(Benzoylureido)-thiophenderivate und sie enthaltende Arzneimittel
DE10308355A1 (de) 2003-02-27 2004-12-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
US7148246B2 (en) 2003-02-27 2006-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE10308352A1 (de) 2003-02-27 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
US7173151B2 (en) 2003-02-27 2007-02-06 Sanofi-Aventisdeutschand Gmbh Cycloalkyl-substituted alkanoic acid derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE10308353A1 (de) 2003-02-27 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308351A1 (de) 2003-02-27 2004-11-25 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7501440B2 (en) 2003-03-07 2009-03-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted benzoylureidopyridylpiperidine-and-pyrrolidinecarboxylic acid derivatives, processes for preparing them and their use
DE10309929B4 (de) * 2003-03-07 2006-02-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte Benzoylureidopyridyl-piperidin- und -pyrrolidin-carbonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
DE10335092B3 (de) * 2003-08-01 2005-02-03 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte Benzoylureido-o-benzoylamide, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
CA2534428A1 (en) * 2003-08-13 2005-03-03 Paul A. Tempest Melanin concentrating hormone receptor antagonists
US7241787B2 (en) 2004-01-25 2007-07-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-cycloexylimidazolinones, process for their preparation and their use as medicaments
DE602004004631D1 (de) 2004-04-01 2007-03-22 Sanofi Aventis Deutschland Oxadiazolone, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Pharmazeutika
US7795448B2 (en) 2004-05-06 2010-09-14 Cytokinetics, Incorporated Imidazoyl-benzamide anti-cancer agents
US7504413B2 (en) 2004-05-06 2009-03-17 Cytokinetics, Inc. N-(4-(imidazo[1,2A]pyridin-YL)phenethyl)benzamide inhibitors of the mitotic kinesin CENP-E for treating certain cellular proliferation diseases
US7618981B2 (en) 2004-05-06 2009-11-17 Cytokinetics, Inc. Imidazopyridinyl-benzamide anti-cancer agents
WO2006126695A1 (ja) * 2005-05-23 2006-11-30 Japan Tobacco Inc. ピラゾール化合物及びそれらピラゾール化合物を含んでなる糖尿病治療薬
DE102005026762A1 (de) 2005-06-09 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
US20080045289A1 (en) * 2006-08-10 2008-02-21 Wayne Odom System and device for conducting a game of chance
US8375455B2 (en) 2006-08-10 2013-02-12 Wayne Odom System, method, and device for storing and delivering data
WO2008062739A1 (fr) * 2006-11-20 2008-05-29 Japan Tobacco Inc. Pyrazoles et leur utilisation en tant que médicaments
US8634162B2 (en) * 2007-03-08 2014-01-21 HGST Netherlands B.V. Perpendicular write head having a stepped flare structure and method of manufacture thereof
DE102007012284A1 (de) 2007-03-16 2008-09-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CL2008000979A1 (es) * 2007-04-11 2008-10-17 Sumitomo Chemical Co Proceso para producir un compuesto derivado de 2-piridin-2-il-2h-pirazol-3-fenilamida; compuestos intermediarios; el compuesto en si; composicion plaguicida que contiene a dicho compuesto; uso de dicho compuesto como plaguicida; y metodo para control
DE102007035333A1 (de) 2007-07-27 2009-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102007035334A1 (de) 2007-07-27 2009-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102007042154A1 (de) 2007-09-05 2009-03-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Arylsulfonylaminomethyphosphonsäure-Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
FR2930552B1 (fr) * 2008-04-24 2012-10-12 Centre Nat Rech Scient N-acylthiourees et n-acylurees inhibiteurs de la voie de signalisation des proteines hedgehog
US9378339B2 (en) 2012-04-06 2016-06-28 Wayne Odom System, method, and device for delivering communications and storing and delivering data
US9043934B2 (en) 2012-04-06 2015-05-26 Wayne Odom System, method, and device for delivering communications and storing and delivering data
US8448236B1 (en) 2012-12-07 2013-05-21 Wayne Odom System, method, and device for storing and delivering data
US8844054B2 (en) 2012-04-06 2014-09-23 Wayne Odom System, method, and device for communicating and storing and delivering data
US8572720B1 (en) 2013-05-20 2013-10-29 Wayne Odom System, method, and device for communicating and storing and delivering data
US8677510B2 (en) 2012-04-06 2014-03-18 Wayne Odom System, method, and device for communicating and storing and delivering data

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA793186B (en) 1978-07-06 1981-02-25 Duphar Int Res New urea and thiourea compounds, method of preparing the new compounds, as well as insecticidal compositions on the basis of these compounds
ATE43788T1 (de) 1983-09-01 1989-06-15 Duphar Int Res Benzoylharnstoffe mit antitumoraler wirkung.
ATE40111T1 (de) 1984-07-05 1989-02-15 Duphar Int Res Benzoylharnstoffverbindungen sowie solche enthaltende insektizide und akarizide zusammensetzungen.
CN1158290C (zh) 1996-01-17 2004-07-21 诺沃挪第克公司 稠合1,2,4-噻二嗪与稠合1,4-噻嗪衍生物、其制备方法及用途
BRPI9711437B8 (pt) 1996-08-30 2021-05-25 Novo Nordisk As derivados de glp-1
DK0958296T3 (da) 1996-12-31 2003-08-18 Reddys Lab Ltd Dr Heterocykliske forbindelser, fremgangsmåde til deres fremstilling og farmaceutiske præparater, der indeholder dem, og deres anvendelse i behandlingen af diabetes og beslægtede sygdomme
KR20010021936A (ko) 1997-07-16 2001-03-15 한센 핀 베네드, 안네 제헤르, 웨이콥 마리안느 융합된 1,2,4-티아디아진 유도체, 그의 제조와 사용
TWI234557B (en) * 1999-05-26 2005-06-21 Telik Inc Novel naphthalene ureas as glucose uptake enhancers
NZ523034A (en) * 2000-06-09 2004-07-30 Aventis Pharma Gmbh Acylphenyl urea derivatives, methods for the production thereof and use thereof as a medicament

Also Published As

Publication number Publication date
EP1404650B1 (de) 2008-02-13
HK1065027A1 (en) 2005-02-08
RU2291858C2 (ru) 2007-01-20
CN1218936C (zh) 2005-09-14
AR036029A1 (es) 2004-08-04
HUP0400052A2 (hu) 2004-04-28
NO20035220D0 (no) 2003-11-24
AU2002344151B2 (en) 2007-01-18
BR0210008A (pt) 2004-08-10
RU2003137222A (ru) 2005-05-20
PL363871A1 (en) 2004-11-29
CN1525955A (zh) 2004-09-01
IL159031A0 (en) 2004-05-12
CA2448023A1 (en) 2002-12-05
ATE386017T1 (de) 2008-03-15
WO2002096864A1 (de) 2002-12-05
DE50211685D1 (de) 2008-03-27
MXPA03009840A (es) 2004-04-02
KR20040003007A (ko) 2004-01-07
EP1404650A1 (de) 2004-04-07
CZ20033200A3 (cs) 2004-02-18
US6812250B2 (en) 2004-11-02
HRP20030971A2 (en) 2005-08-31
US20030176497A1 (en) 2003-09-18
JP4167592B2 (ja) 2008-10-15
US20050143456A1 (en) 2005-06-30
EE200300581A (et) 2004-02-16
NZ529697A (en) 2005-12-23
JP2004529194A (ja) 2004-09-24
HUP0400052A3 (en) 2008-12-29
BG108318A (en) 2005-01-31
PE20021091A1 (es) 2003-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK14442003A3 (sk) Deriváty fenylmočoviny substituované karbamoylovými zvyškami a liečivá s ich obsahom
NZ523034A (en) Acylphenyl urea derivatives, methods for the production thereof and use thereof as a medicament
JPH01151553A (ja) １−デスオキシノジリマイシン及び１−デスオキシマンノノジリマイシンのｎ−置換された誘導体
EP1399423B9 (de) Anthranilsäureamide mit heteroarylsulfonyl-seitenkette und ihre verwendung als antiarrhythmische wirkstoffe
JP5189595B2 (ja) 新規なジチオロピロロンおよびそれらの治療的応用
ZA200608832B (en) Novel fluoroglycoside derivatives of pyrazoles, medicaments containing these compounds, and the use thereof
EP1760071A1 (en) Compound having s1p receptor binding potency and use thereof
DE10139416A1 (de) Aminoalkyl substituierte aromatische Bicyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE60214569T2 (de) Harnstoffverbindungen mit antiproteolytischer wirkung
WO2002085869A1 (de) Arylsulfonamide als antivirale mittel
EP1206447B1 (de) Selektive inhibitoren des urokinase-plasminogen aktivators
EP1414790A1 (de) Substituierte n-acyl-anilinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US2830008A (en) Amines
WO2005030706A1 (ja) アミド型カルボキサミド誘導体
US20040171683A1 (en) Method and materials for treatment of Alzheimer&#39;s disease
ZA200308308B (en) Carboxamide-substituted phenylurea derivatives and method for production thereof as medicaments.
US5294708A (en) Guanidine derivatives
AU2003273913A1 (en) Carboxyalkoxy-substituted acyl-carboxyphenyl-urea derivatives, production method and use thereof as medicine
KR102034899B1 (ko) Ν１-고리아민-ν５-치환된 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물
DE10207369A1 (de) Carbonamid substituierte Phenylharnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
KR20150051016A (ko) 구아니딘 화합물 및 이의 용도
CZ147098A3 (cs) Hemoregulačně účinná sloučenina