CZ147098A3 - Hemoregulačně účinná sloučenina - Google Patents
Hemoregulačně účinná sloučenina Download PDFInfo
- Publication number
- CZ147098A3 CZ147098A3 CZ981470A CZ147098A CZ147098A3 CZ 147098 A3 CZ147098 A3 CZ 147098A3 CZ 981470 A CZ981470 A CZ 981470A CZ 147098 A CZ147098 A CZ 147098A CZ 147098 A3 CZ147098 A3 CZ 147098A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- compound
- group
- bis
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 59
- 230000000694 effects Effects 0.000 title abstract description 8
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 title 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- -1 -N (R 5 ) 2 Chemical group 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- CEDPFUBKQVASAL-UHFFFAOYSA-N n-[3,3-dimethyl-5-(pyridine-2-carbonylamino)pentyl]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(=O)NCCC(C)(C)CCNC(=O)C1=CC=CC=N1 CEDPFUBKQVASAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ALKQRPKONXAHIX-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[(pyridine-2-carbonylamino)methyl]cyclopropyl]methyl]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(=O)NCC1(CNC(=O)C=2N=CC=CC=2)CC1 ALKQRPKONXAHIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WNLAWVLLXBUXNG-UHFFFAOYSA-N n-[[4-[(pyridine-2-carbonylamino)methyl]oxan-4-yl]methyl]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(=O)NCC1(CNC(=O)C=2N=CC=CC=2)CCOCC1 WNLAWVLLXBUXNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 claims description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011651 chromium Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 claims description 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims 1
- 125000004929 pyrrolidonyl group Chemical group N1(C(CCC1)=O)* 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 10
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 abstract description 5
- 208000024386 fungal infectious disease Diseases 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 11
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 7
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 5
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- NTAMMMSNLCFADQ-UHFFFAOYSA-N n-[[3-[(pyridine-2-carbonylamino)methyl]oxetan-3-yl]methyl]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(=O)NCC1(CNC(=O)C=2N=CC=CC=2)COC1 NTAMMMSNLCFADQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 229940081066 picolinic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 3
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 230000003525 myelopoietic effect Effects 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 231100001018 bone marrow damage Toxicity 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl) benzenesulfonate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDHUNHGZUHZNKB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropane-1,3-diamine Chemical compound NCC(C)(C)CN DDHUNHGZUHZNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWZRPXFKQDWXMN-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylpentane-1,5-diamine Chemical compound NCCC(C)(C)CCN VWZRPXFKQDWXMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000010000 Agranulocytosis Diseases 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000018240 Bone Marrow Failure disease Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102100030497 Cytochrome c Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010075031 Cytochromes c Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 1
- 208000037194 Fever of Unknown Origin Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- GEHJHDIWXQAIOS-UHFFFAOYSA-N O[S+]1C2=CC=CC=C2N=C1.O Chemical compound O[S+]1C2=CC=CC=C2N=C1.O GEHJHDIWXQAIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- PHRUVWQLCGKEKY-UHFFFAOYSA-N [1-(aminomethyl)cyclopropyl]methanamine Chemical compound NCC1(CN)CC1 PHRUVWQLCGKEKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHCVKPZYUOAYDK-UHFFFAOYSA-N [3-(aminomethyl)oxetan-3-yl]methanamine;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.NCC1(CN)COC1 DHCVKPZYUOAYDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000003138 coordinated effect Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000011393 cytotoxic chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000000777 hematopoietic system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002607 hemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005438 isoindazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003039 myelosuppressive effect Effects 0.000 description 1
- QYULNPRBAOUZIZ-UHFFFAOYSA-N n-[2,2-dimethyl-3-(pyridine-2-carbonylamino)propyl]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(=O)NCC(C)(C)CNC(=O)C1=CC=CC=N1 QYULNPRBAOUZIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- BZWZQQPETNQTFG-UHFFFAOYSA-N oxane-4,4-dicarbonitrile Chemical compound N#CC1(C#N)CCOCC1 BZWZQQPETNQTFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001778 pluripotent stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Amplifiers (AREA)
- Microwave Amplifiers (AREA)
- Junction Field-Effect Transistors (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká nových sloučenin, které mají hemoregulační účinky a mohou být použity pro stimulaci krvetvorby a pro léčbu virových, plísňových a bakteriálních infekčních onemocnění.
Dosavadní stav techniky
Krvetvorný systém zajištuje celoživotní průběh obnovy buněk, při kterém definovaná populace kmenových buněk poskytuje větší populaci různých zralých krevních buněk [Dexter T.
M., Stem cells in normál growth and disease, Br. Med. J., 195, 1192-1194 (1987)] nejméně devíti různých buněčných linií (erytrocyty, destičky, eosinofily, basofily, neutrofily, monocyty/makrofágy, osteoklasty a lymfocyty) [Metcalf D., The Molecular Control of Blood Cells, 1988, Harvard University Press, Cambridge, MA]. Kmenové buňky jsou též rozhodujícím způsobem odpovědné za regeneraci kostní dřeně po léčbě cytotoxickými prostředky nebo po transplantaci kostní dřeně.
Značné toxicity omezující dávku většiny standardních antineoplastických léků se týkají útlumu kostní dřeně, který, pokud je závažný a dlouho trvající, může způsobit infekční a krvácivé komplikace ohrožující život. Útlum kostní dřeně lze předvídat a uvádí se, že omezuje použitou dávku u více než 50 % jednosložkových látek, které jsou cytotoxické ve fázi zkoušek I [(Merrouche Y., Catimel G., Glavel M., Hematopoietic growth factors and chemoprotectants, should we move toward a two-step process for phase I clinical trials in oncology?, Ann. Oncol., 4, 471-474 (1993)]. Riziko infekce se přímo týká stupně útlumu dřeně hodnoceného podle závažnosti a trvání neutropenie [Brody G. P., Buckley M., Sathe Y. S., Freireich E. J., Quantitative relationship between circulating leukocytes and infections with acute leukemia, Ann. In. Med., 64, 328-334 (1965)].
Řízení krvetvorby zahrnuje vzájemnou souhru řady cytokinů a růstových faktorů během různých stádií kaskády krvetvorby včetně časných pluripotentních kmenových buněk a zralých cirkulujících efektorových buněk. Tyto regulační molekuly zahrnují faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF), faktor stimulující granulocyty-makrofágy (GM-CSF), faktor stimulující kolonie makrofágů (M-CSF) a řadu interleukinů, které mají překrývající se aditivní a synergní účinky hrající hlavní role při obraně hostitele. Mechanisticky se toto umožňuje zvýšením tvorby granulocytů a makrofágů stejně tak jako aktivací funkcí efektorových buněk [Moore M. A. S., Hemopoietic growth factor interactions: in vitro and in vivo preclinical evaluation, Cancer Surveys, 9., 7-80 (1990)]. Tyto koordinované účinky podporují obranu hostitele při boji s bakteriálními, virovými a plísňovými infekcemi.
Strategie pro zabránění či snížení závažnosti neutropenie a myelotoxicity zahrnují použití krvetvorných růstových faktorů a/nebo jiných krvetvorných cytokinů. Tyto způsoby léčby se stávají běžnou praxí v tom smyslu, že nabízejí možnost použití zvýšených dávek cytotoxických prostředků, které mohou zlepšovat terapeutickou účinnost antineoplastických látek a snižovat morbiditu spojenou s jejich použitím [Steward W. P., Granulocyte and granulocyte-macrophage colo ny stimulating factors, Lancet, 342, 153-157 (1993)]. Klinické studie ukázaly, že G-, GM- a/nebo M-CSF mohou zkracovat trvání neutropenie, zrychlovat obnovu kostní dřeně a snižovat infekce spojené s neutropenií a ostatní infekční komplikace u nemocných se zhoubnými onemocněními, kteří dostávají cytotoxickou chemoterapii nebo u nemocných s vysokým rizikem infekce po transplantaci kostní dřeně [Steward W. P. , Granulocyte and granulocyte-macrophage colony stimulating factors, Lancet, 342, 153-157 (1993) a Munn D. H., Cheung N. K. V. , Preclinical and clinical studies of macrophage colony-stimulating factor, Semin. Oncol., 19, 395-407 (1992) ] .
Uvádí se, že syntetické peptidy indukují syntézu a uvolňování krvetvorných mediátorů včetně M-CSF z elementů stromatu kostní dřeně, viz US patentová přihláška č. 08/001 905.
Nyní jsme nalezli určité nepeptidové sloučeniny, které mají stimulační účinky na myelopoetické buňky. Jsou použitelné při stimulaci myelopoezy u nemocných trpících sníženou myelopoetickou aktivitou včetně poškození kostní dřeně, agranulocytózy a aplastické anémie včetně pacientů s útlumem funkce kostní dřeně následkem imunosupresivní léčby pro potlačení tkáňových reakcí, to jest při chirurgické transplantaci kostní dřeně. Mohou se též použít pro podporu rychlejší regenerace kostní dřeně po chemoterapii cytostatiky a po radiační terapii při neoplastických a virových onemocněních. Mohou být zvláště cenné v případě závažných infekcí pacientů následkem nedostatečné imunitní odpovědi po selhání funkce kostní dřeně. Jsou též použitelné při léčbě a prevenci virových, plísňových a bakteriálních onemocnění.
- 4 ·· ·
Podstata vynálezu
Tento vynález zahrnuje sloučeniny, které jsou dále vyjádřeny obecným vzorcem I, které mají hemoregulační účinky, a které mohou být použity pro stimulaci krvetvorby a při prevenci a léčbě bakteriálních, virových a plísňových onemocnění.
Tyto sloučeniny jsou použitelné při obnově leukocytů u nemocných se sníženým počtem krvinek následkem různých klinických situací, jako je chirurgicky indukovaný útlum kostní dřeně, AIDS, ARDS, kongenitální myelodysplasie, transplantace kostní dřeně a orgánů, při ochraně nemocných s leukopénií před infekcí, při léčbě závažně popálených nemocných a při zlepšování útlumu kostní dřeně pozorovaného při použití určitých antivirových prostředků specifických pro buněčný cyklus a při léčbě infekcí u pacientů po transplantacích kostní dřeně, zejména u takových, kteří trpí chorobou na základě reakce štěpu proti příjemci, při léčbě tuberkulózy a při léčbě horeček neznámého původu u lidí a zvířat. Tyto sloučeniny jsou též použitelné při léčbě a prevenci virových, plísňových a bakteriálních infekčních onemocnění, zejména kandidózy a herpetitického onemocnění u jedinců s imunosupresí i u normálních subjektů. Jsou použitelné v léčbě sepse způsobené gramnegativními a grampozitivními organismy.
Tyto sloučeniny se mohou též použít v kombinaci s myelosupresivními prostředky současně podávané US patentové přihlášky č. 07/799 465 a US patentu č. 4 499 081, které se zde uvádějí formou odkazu, pro zajištění střídání vrcholů vysoké a nízké aktivity v buňkách kostní dřeně, čímž se zesiluje přirozený denní rytmus krvetvorby. Tímto způsobem
- 5 může být cytostatická terapie podávána v obdobích nízké aktivity kostní dřeně, čímž se snižuje riziko poškození kostní dřeně, přičemž regenerace se podporuje v následném vrcholu aktivity. Předmětem tohoto vynálezu je též farmaceutický prostředek, který zahrnuje sloučeninu obecného vzorce II a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.
Tento vynález dále poskytuje způsob stimulace myelopoetického systému živočicha včetně člověka, při kterém se živočichovi, který tuto léčbu potřebuje, podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I.
Tento vynález též tvoří způsob prevence a léčby virových, plísňových a bakteriálních infekcí u živočichů včetně lidí s potlačenou imunitou i u normálních jedinců, která zahrnuje podávání živočichovi, který tuto léčbu potřebuje, účinného množství sloučeniny obecného vzorce I.
Tento vynález dále tvoří způsob prevence a léčby sepse způsobené grampozitivními a gramnegativními organismy u živočichů včetně člověka, který zahrnuje podávání živočichovi, který potřebuje tuto prevenci či léčbu, účinného množství sloučeniny obecného vzorce I.
Vynález se podrobně popisuje níže.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu představuje strukturní obecný vzorec I
(I) ve kterém
Rj_ je nezávisle na sobě 4- až 10-členný mono- či bicyklický heterocyklický kruhový systém obsahující až čtyři heteroatomy dusíku, kyslíku, síry v kruhu, ve kterém nejméně jedním heteroatomem je atom dusíku a tento kruh je substituován nebo nesubstituován jednou nebo dvěma C1-4 alkylovými skupinami, atomy fluoru, chloru, bromu, jodu, Cj__4 alkoxyskupinami, skupinami -(CH2)mR6, oxoskupinami, skupinami oximu, -0-C1_4 alkyloximu, hydroxyskupinami, skupinami -N(R5)2/ acylaminoskupinami nebo aminoacylovými skupinami, s vyloučením 8-, 9- a 10-členných monocyklických kruhových systémů,
R2 je nezávisle atom vodíku, skupina (C1-4 alkyl)-C(O)R6, C1-4 alkylová skupina nebo je R2 benzylová skupina, která může být popřípadě substituovaná jednou či dvěma C1-4 alkylovými skupinami, C1-4 alkoxyskupinami, atomy fluoru, chloru, jodu, bromu, hydroxyskupinami nebo skupinami -N(R5)2,
Y je -(CH2)n-, ve kterém je nejméně jeden atom uhlíku geminálně substituován substituenty R3 a R4,
R3 a R4 jsou nezávisle na sobě C-j__4 alkylová skupina, C2_4 alkenylová skupina, C2_4 alkinylová skupina, které
- 7 mohou být všechny substituovány jednou či dvěma Cx_4 alkylovými skupinami, hydroxyskupinami, atomy fluoru, chloru, bromu, jodu, skupinami -N(R5)2, (R5)2NC(O)-, -(CH2)mR6, -(CH2)mR5, - (CH) 2 ) jjjCORg nebo - (CH2 )mC(0 )R5 , nebo r3 a R4 jsou atomy fluoru, chrómu či bromu, nebo
R3 a R4 mohou společně tvořit cyklický či heterocyklický kruh obecného vzorce Ia
X / \ (ch,)b (cty, \ / (Ia) ve kterém p a q jsou nezávisle celá čísla od nuly do 3,
X je atom kyslíku, síry, -CH2~ nebo -N(R5)~,
R5 je nezávisle atom vodíku, C1-4 alkylová skupina nebo benzylová skupina,
R6 je nezávisle skupina -0R5, -N(R5)2 nebo -SR5 a n je celé číslo od 3 do 8, m je celé číslo od 0 do 4,
- 8 nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny, s podmínkou, že p a q nejsou současně 0 a jestliže R3 a R4 jsou atomy fluoru, chloru či bromu, nejsou připojeny na uhlík přilehlý k dusíku.
cl-4 alkylové skupiny mohou být přímé nebo rozvětvené.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou obsahovat jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku a mohou existovat v racemické i opticky aktivní formě. Všechny tyto sloučeniny a diastereomery jsou uvažovány v rámci tohoto vynálezu.
R-L v obecném vzorci I výše označuje případně substituovanou pyrrolylovou skupinu, isopyrrolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, isoimidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, oxadiazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, triazinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, indolylovou skupinu, indoleninylovou skupinu, isobenzazolylovou skupinu, isoindazolylovou skupinu, indoxazinylovou skupinu, benzoxazolylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, cinnolinylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu, naftyridinylovou skupinu, pyridopyridylovou skupinu, tetrahydrochinolylovou skupinu, tetrahydroisochinolylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, indolinylovou skupinu, 2-pyrrolidonylovou sku-
pinu, imidazolylovou skupinu, imidazolidinylovou skupinu, imidazolinylovou skupinu, piperidylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, chinuklidinylovou skupinu, azetidinylovou skupinu nebo purinylovou skupinu.
Preferovanými sloučeninami jsou ty, ve kterých je R1 pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, chinolylová skupina, tetrahydrochinolylová skupina, azetidinylová skupina nebo pyrrolidinylová skupina, n je 3 až 5, R3 a R4 jsou C-|__4 alkylové skupiny, substituované C1-4 alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, skupinou -N(R5)^2· -^CH2^mR6 nebo -(CH2)mC(O)R5, nebo mohou R3 a R4 vytvářet společně cyklický či heterocyklický kruh obecného vzorce Ia, ve kterém X je atom kyslíku, síry nebo skupina -CH2-, a p a q jsou 1 až 3, R5 je atom vodíku nebo C-|__4 alkylová skupina a Rg je skupina —ORg nebo N(Rg) ·
Ještě výhodnějšími skupinami jsou ty, ve kterých R-j_ je 2-pyridylová skupina, 2-pyrimidinylová skupina,
2-pyrazinylová skupina, 2-pyrrolidon-5-ylová skupina nebo
2-pyrrolidinylová skupina, n je 3 nebo 5, R3 a R4 jsou 01-2 alkylová skupina, substituovaná 01-2 alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, skupinou -N(Rg)2 nebo nebo mohou
R3 a R4 společně vytvářet heterocyklický kruh obecného vzorce Ia, ve kterém X je atom kyslíku, p a q jsou 1 či 2, R5 je atom vodíku nebo C1-4 alkylová skupina a Rg je -ORg nebo -N(R5)γ_2·
Výhodnějšími sloučeninami jsou:
3.3- bis(pikolinamidomethyl)oxetan,
4.4- bis(pikolinamidomethyl)tetrahydro-4H-pyran,
·· ·· ·· • · · · • · ·· • ·· ··· · · • · · ·· ··
2,2-bis(pikolinoylamidomethyl)-1,3-propandiol,
N,N'-bis(pikolinoyl)-1,5-diamino-2,2-dimethylpropan,
N,N'-bis(pikolinoyl)-1,5-diamino-3,3-dimethylpentan a
1,1-bis(pikolinamidomethyl)cyklopropan.
Předmětem tohoto vynálezu je též farmaceutický prostředek obsahující jako účinnou složku jednu nebo více sloučenin obecného vzorce I spolu s farmaceutickou nosnou či pomocnou látkou.
Vynálezem je též způsob stimulace myelopoezy u živočicha včetně člověka, který tuto stimulaci potřebuje, podáváním účinného množství sloučeniny obecného vzorce I.
Tímto vynálezem je dále způsob prevence nebo léčby virových, plísňových či bakteriálních infekcí na základě podávání zvířeti či člověku, který tuto léčbu či prevenci potřebuje, účinného množství sloučeniny obecného vzorce I.
Způsoby přípravy
Sloučenina obecného vzorce I
O
N-Y-N
O
R.
ve kterém
Rj, R2 a Y mají význam jako je uveden pro obecný vzorec I, (I)
-lise připraví podle schématu I.
Schéma I
RrCOOH +
-Y-x r2nh nhr2 (Π)
Aktivační činidlo
-Katalyzátor
R-j-COOH ~gPgclo> R1.COCI
-Y^ R2NH NHRg
Tato sloučenina se připraví reakcí vhodné aktivované kyseliny (R^-COOH) vhodným diaminem (R2-NH-Y-NH-R2) nebo jeho solí ve vhodném rozpouštědle, jako je methylenchlorid (CH2-C12) nebo Ν,Ν-dimethylformamid (DMF) s poskytnutím konečného produktu. Karboxylová kyselina se aktivuje vhodným aktivačním činidlem, jako je 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (DCC), benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorofosfát (činidlo BOP) nebo 2-(l,H-benzotriazol-l-y1)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborát (činidlo TBTU). Tato reakce se katalýzuje vhodným katalyzátorem, jako je 1-hydroxybenzotriazolhydrát (HOBt) nebo 4-dimethylaminopyridin (DMAP). Jestliže je amin ve formě své soli, musí se neutralizovat vhodnou bází, jako je triethylamin, Hunigova báze nebo N-methylmorfolin.
Alternativně se kyselina převede na halogenid kyseliny, který reaguje s aminem v přítomnosti vhodné báze,
- 12 ·· ···· jako je triethylamin, Hunigova báze nebo N-methylmorfolin, ve vhodném rozpouštědle, jako je methylenchlorid, benzen nebo dimethylformamid, s poskytnutím sloučeniny obecného vzorce I.
Aminy obecného vzorce II (R2-NH-Y-NH-R2) se mohou obdržet podle schématu II.
Schéma II
| R, R, 1 1 | |||
| NaH, Rn-CI, | 1 1 __ H+ nebo | nh-y-nh | |
| PG-NH-Y—NH—PG | -- ΠΜΡ | —s* PG-N Y N PG ..... - | |
| Hydrogenace |
PG = chránící skupina t-BOC nebo Z
Tato sloučenina se obdrží reakcí příslušně chráněného diaminu (NH2-Y-NH2) s některým alkylhalogenidem v přítomnosti báze, jako je natriumhydrid. Reakce se může provést v dioxanu nebo dimethylformamidu. Nejběžněji užívanými chránícími skupinami jsou terc.butyloxykarbonylová skupina (t-Boc-) nebo karbobenzyloxyskupina (Z-). Metody odstranění těchto chránících skupin jsou v oboru dobře známy.
Aminy obecného vzorce II, ve kterém R2 je C2_4 alkylová skupina nebo skupina (C2_4 alkyl)-C(0)Rg, se mohou připravit podle schématu III.
| • · • · | • • | ·· | ···· | ·· | ♦ · |
| • | • ♦ | • · | • | • · | • · |
| • • ···· | ···· • • | • · · • · • · | • • • | • · • ··· • ·· | ·· ♦ · • · • * |
Schéma III
| H Ή O | + | NHjY—NH2 | NaBH^CN MeOH, pH6 | r2 nh-y-nh r2 |
| III | II |
Sloučenina se připraví reakcí aminů obecného vzorce III nebo IV s aldehydem (R2-CHO) a vhodným redukčním činidlem, jako je natriumkyanborhydrid, ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol.
Aminy obecného vzorce III (NH2-Y-NH2) lze obdržet komerčně nebo se připraví reakcí vhodného bisalkylhalogenidu s amoniakem.
Aminy obecného vzorce III nebo IV lze též připravit redukcí bisalkylnitrilů nebo bisalkylazidů podle schématu IV.
Schéma IV
X-Y-X
X = I nebo Br nebo Cl kapalný NH3
---------->
nh2-y-nh2 (III)
| X-Y-X X = -n3 | Raneyův nikl | nh2-y-nh2 (III) |
| nebo aluminiový nikl | ||
| X-Y-X X = -CN | Raneyův nikl | nh2-y-nh2 (IV) |
| nebo aluminiový nikl |
·· 9
- 14 Sloučeniny obecného vzorce VI se připraví podle
0.1 N HCI, p^<3
5% NaHCO3,pH8
(V) (VI)
Sloučenina se dostane postupnou obecného vzorce V s vodnou kyselinou a s poskytnutím žádaných sloučenin.
reakcí vodnou sloučenin bází
Pro použití sloučeniny obecného vzorce
I nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro léčbu lidí a dalších savců se běžným způsobem zhotovuje farmaceutický prostředek v souladu se standardní farmaceutickou praxí.
Prostředky podle tohoto vynálezu mohou být například poskytnuty ve formě vhodné pro perorální, nasální, parenterální či rektální podávání.
Termín farmaceutický” tak, jak se používá, zahrnuje veterinární použití tohoto vynálezu. Tyto sloučeniny mohou být enkapsulovány, tabletovány nebo připraveny v emulzi či sirupu pro perorální podávání. Je možno přidat farmaceuticky přijatelné pevné či kapalné nosné látky pro zlepšení vlastností či stabilizace prostředku nebo pro usnadnění jeho
- 15 přípravy. Kapalné nosné látky zahrnují sirup, podzemnicový olej, olivový olej, glycerol, fyziologický roztok a vodu. Pevné nosné látky zahrnují škrob, laktózu, dihydrát síranu vápenatého, bílou hlinku, stearát horečnatý nebo kyselinu stearovou, mastek, pektin, akáciovou klovatinu, agar nebo želatinu. Tato nosná látka může též zahrnovat materiál pro retardované uvolňování, jako je glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát, samotný nebo spolu s voskem. Množství nosné pevné látky je proměnlivé, avšak přednostně je mezi 20 mg a zhruba 1 g na dávkovou jednotku. Farmaceutické prostředky se zhotovují podle konvenčních farmaceutických způsobů včetně mletí, míšení, granulování a lisování v případě potřeby do formy tablet nebo mletí, míšení a plnění pro přípravu tvrdých želatinových tobolek. Je možno připravovat tobolky obsahující jednu nebo více účinných složek, například smísením aktivních složek s inertními nosiči, jako je laktóza či sorbitol a plněním směsi do želatinových tobolek. Při použití kapalné nosné látky bude prostředek ve formě sirupu, elixíru, emulze nebo vodné či nevodné suspenze. Takový kapalný prostředek se může podávat přímo perorálně nebo může být plněn do měkké želatinové tobolky. Lze též použít nosné systémy specifické pro určité orgány.
Alternativně lze farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo jejich deriváty připravovat jako roztoky z lyofilizovaného prášku pro parenterální podávání. Prášky se mohou rekostituovat přídavkem vhodného zřeďovacího činidla nebo jiné farmaceuticky přijatelné nosné látky před použitím. Kapalný přípravek je obecně pufrovaný, isotonický, vodný roztok. Příklady vhodných zředovacích činidel jsou normální fyziologický roztok, standardní 5% vodný roztok dextrózy nebo pufrovaný roztok • ·
- 16 octanu sodného či amonného. Takový prostředek je zvláště vhodný pro parenterální podávání, avšak může být též použit pro perorální podávání nebo může být obsažen v odměřené dávce pro inhalátor či rozprašovací zařízení pro insuflaci. Může být žádoucí přídavek pomocných látek, jako je polyvinylpyrrolidon, želatina, hydroxycelulóza, akáciová klovatina, polyethylenglykol, manitol, chlorid sodný nebo citrát sodný.
Pro rektální podávání lze kombinovat rozmělněný prášek sloučenin podle tohoto vynálezu s pomocnými látkami, jako je kakaové máslo, glycerol, želatina nebo polyethylenglykoly, který se tvaruje do formy čípků. Rozmělněné prášky se mohou též smísit s olejovým přípravkem, gelem, krémem nebo emulzí, pufrovanými nebo nepufrovanými a podávat pomocí transdermální náplasti.
Nasální spreje mohou být podobně připraveny ve vodném roztoku a baleny do nádobek rozprašovače, buď s hnacím plynem aerosolu nebo pomocí zařízení pro ruční stlačování.
Dávkové jednotky obsahující sloučeniny podle tohoto vynálezu přednostně obsahují 0,05 až 50 mg, například 0,05 až 5 mg sloučeniny obecného vzorce I a II nebo jejich soli.
Ještě další znak tohoto vynálezu poskytuje způsob stimulace myelopoezy zahrnující podávání účinného množství farmaceutického prostředku s obsahem sloučeniny obecného vzorce II uvedeného výše určenému subjektu.
Při podávání sloučenin podle tohoto vynálezu v souladu s tímto vynálezem se neočekávají žádné nepřijatelné toxikologické účinky.
···»
- 17 Biologická účinnost sloučeniny obecného vzorce I se prokazuje následujícími zkouškami.
Indukce krvetvorné synergní účinnosti v buňkách stromatu
Linie buněk stromatu C6.4 odvozená od myši kostní dřeně se pěstuje na 12-jamkových deskách v RPMI 1640 s 10 % fetálního bovinního sére (FBS). Při dosažení splynutí se buňky C6.4 promyjí a média se obmění čerstvým RPMI 1640 bez fetálního bovinního séra. Spojené buněčné vrstvy myších buněk C6.4 se zpracují se sloučeninou. Supernatanty prosté buněk se odebírají po 18 hodinách. Supernatanty se frakcionují pomocí membrány Centricon-30 pro oddělení na základě molekulové hmotnosti. Aktivita hematopoetického synergního faktoru buněk C6.4 (HSF) se měří pomocí testu pro myší materiál CFU-C.
Zkouška CFU-C
Buňky kostní dřeně se obdrží od myších samic C57B1/6 a suspendují v RPMI 1640 s 10 % FBS. Buňky kostní dřeně (7,5xl04 buněk/ml) se pěstují se suboptimálními hladinami CFU plus zředění zkušebních supernatantů 30K-E buněk C6.4 popsaných výše ve standardní testovací soupravě CFU-C na měkkém agaru pro myší materiál. Agregáty buněk >50 buněk se počítají jako kolonie. Počet nalezených agarových kolonií je přímo úměrný množství přítomného HSF v supernatantu stromální linie kostní dřeně C6.4.
Zkouška funkce efektorových buněk
Myším samicím C57B1 se podává zkušební látka intraperitoneálně nebo perorálně denně po dobu 8 dnů. Buňky peritoneálního exsudátu (PEC) použité ex vivo z ošetřovaných nebo • ·
- 18 neošetřovaných myší se sbírají do chladného DPBS bez vápníku a hořčíku s přídavkem heparinu a antibiotik po dobu 2 až 4 hodin po poslední injekci. Adherentní populace PEM se připraví inkubací standardizovaných suspenzí PEC v mikrotitračních miskách po dobu 2 hodin při 37 °C (5 % oxidu uhličitého) a neadherující buňky se odstraní promytím jamek teplým pufrem.
Superoxid inhibitovatelný superoxidovou dismutázou (SOD) uvolňovaný efektorovými buňkami v odpověd' na stimulaci in vitro forbolmyristátem-acetátem (PMA) (100 až 200 nM) nebo pre-opsonizovaná (autologní séra) živá C. albicans (E:T = 1:10) se stanoví kvantitativně pomocí mikrotitrační redukční soupravy s fericytochromem c. Zkouška se provede v přítomnosti 1 % želatiny/HBSS a 80 μΜ fericytochromu c v celkovém objemu 200 μΐ/jamka. Množství redukovaného cytochromu v nmol/jamka se vypočítají z spektrofotometrických čtení (550 nm) po 1 hodině inkubace při 37 °C (5 % oxidu uhličitého). Množství redukovaného cytochromu c inhibitovatelného SOD se určí s použitím jamek obsahujících SOD (200 jednotek/jamka). Počáteční uvolňování superoxidu se určí v nepřítomnosti stimulů. Experimentální údaje se vyjádří jako procento z hodnot kontrolní skupiny.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady jsou ilustrativní a neomezují sloučeniny podle tohoto vynálezu.
Veškeré teploty se udávají ve stupních celsia.
Příklad 1
3,3-Bis(pikolinamidomethyl)oxetan
K roztoku 3,3-bisaminomethyloxetandihydrobromidu (0,05 g, 0,18 mmol) v dimethylformamidu (3 ml) se přidá kyselina pikolinová (0,07 g, 0,56 mmol), činidlo BOP (benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorofosfát, 0,24 g, 0,54 mmol), hydrát HOBt (1-hydroxybenzotřiazolhydrát, 0,07 g, 0,52 mmol) a diisopropylethylamnin (0,16 ml, 0,92 mmol). Po 24 hodinách se reakce přeruší nalitím do 50% roztoku chloridu sodného (10 ml) a provede se extrakce ethylacetátem (3x15 ml). Spojené organické extrakty se suší síranem sodným a odpaří s poskytnutím žlutého oleje (0,82 g). Mžiková chromátografie (gradient 50 % ethylacetátu v hexanu až 100 % ethylacetátu, silikagel) poskytuje 0,02 g (34 %) svrchu jmenované sloučeniny ve formě bílé pevné látky.
XH NMR (CDC13, 250 MHz) δ: 8,82 (t, 2H, J = 7 Hz), 8,61 (m, 2H), 8,23 (dd, 2H, J = 7,7, 1 Hz), 7,87 (dt, 2H, J = 7,7, 1,6 HZ), 7,45 (m, 2H), 4,59 (s, 4H), 3,87 (d, 4H, J = 7 HZ).
MS (ES+) m/e 327,4 [M+H]+.
Příklad 2
2,2-Bis(pikolinoylamidomethyl)-1,3-propandiol
3,3-Bis(pikolinamidomethyl)oxetan (příklad 1) (25,6 mg, 0,078 mmol) se rozpustí v 8 ml O,1N vodné kyseliny chlorovodíkové a míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Reakční směs se zalkalizuje (pH 8) 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a odpaří do sucha. Odparek se rozpustí v 10% směsi methylalkoholu s chloroformem, zfiltruje a odpaří a výsledný materiál se čistí mžikovou chromátografií (silikagel, 3x20 cm, 2% methanolu v chloroformu) s poskytnutím dvou frakcí. První frakce obsahuje 5 mg (0,015 mmol, 19 %) zpětně získaného výchozího materiálu.
MS (ES+) m/e 327 [M+H]+.
Druhá frakce obsahuje 19,3 mg (0,056 mmol, 72 %) výše jmenované sloučeniny.
1H NMR (CĎC13, 250 MHz) δ: 8,77 (t, 2H, J = 7 Hz), 8,61 (m, 2H), 8,21 (dd, 2H, J = 7,8, 1 Hz), 7,88 (t, d, 2H, J = 7,8, 1,7 Hz), 7,47 (m, 2H), 4,44 (t, 1H, J = 7 Hz), 3,48 (d, 4H, J = 7 Hz), 3,37 (d, 4H, J = 7 Hz).
MS (ES+) m/e 345 [M+H]+.
Příklad 3
4,4-Bis(pikolinamidomethyl)tetrahydro-4H-pyran
K míchané směsi tetrahydro-4H-pyran-4,4-dikarbonitrilu (0,33 g, 0,002 mol) v methanolu (10 ml) a 2N roztoku hydroxidu sodného (9 ml) se při 0 °C přidává po dílech aluminioniklový katalyzátor (0,59 g, 0,01 mol). Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. pH ochlazené směsi se upraví na 2 přikapáváním koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se potom odpaří za sníženého tlaku při 40 °C a poskytuje bělavou pevnou látku.
K roztoku kyseliny pikolinové (0,59 g, 0,0048 mol) v benzenu (25 ml) s jednou kapkou dimethylformamidu se přidá pod argonovou atmosférou oxalylchlorid (0,64 g, 0,0048 mol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin a potom se ochladí na 0 °C. K reakční směsi se přidá jeden díl suspenze diaminotetrahydropyrandihydrochloridu (0,35 g, 0,0016 mol) v chloroformu (5 ml) obsahující diisopropylethylamin (2,06 g, 0,016 mol). Reakční směs se míchá pod atmosférou argonu při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Směs se vylije do 50 ml roztoku chloridu sodného a extrahuje dvakrát ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se suší s použitím síranu sodného, filtrují a odpaří při 40 °C na hnědý olej. Olej se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu s elucí ethylacetátem a poskytne 22,5 mg výše jmenované sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
NMR (CDC13) δ: 8,9 (široký t, 2H), 8,6 (m, 2H) ,
8,3 (m, 2H), 7,8 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 3,9 (t, 4H), 3,5 (d,
4H), 1,6 (t, 4H).
MS (ES+) m/e 355 [M+H]+, 377 [M+H+Na]+.
Příklad 4
1,1-Bis(pikolinamidomethyl)cyklopropan
Způsobem analogickým příkladu 3 poskytují
1,1-diaminomethylcyklopropan (0,53 g, 3,09 mmol), kyselina pikolinová (1,14 g, 9,26 mmol), činidlo BOP (4,10 g, 9,26 mmol), 1-hydroxybenzotriazolhydrát (1,25 g, 9,25 mmol) a triethylamin (2,60 ml, 18,6 mmol) 0,83 g (87 %) výše jmenované sloučeniny ve formě bílé pěny.
MS (ES+) m/e 311,4 [M+H]+.
Příklad 5
N,N'-Bis(pikolinoyl)-1,5-diamino-3,3-dimethylpentan • · • · · ·
Způsobem analogickým příkladu 1 poskytují
3,3-dimethyl-l,5-diaminopentan (0,22 g, 1,70 mmol), kyselina pikolinová (0,46 g, 3,74 mmol), činidlo BOP (1,65 g, 3,74 mmol), 1-hydroxybenzotriazolhydrát (0,50 g, 3,74 mmol) a Ν,Ν-diisopropylethylamin (2,96 ml, 17,0 mmol) žlutou olejovitou kapalinu. Po trituraci horkým ethylacetátem se získá 0,24 g (42 %) výše jmenované sloučeniny ve formě bílých krystalů.
MS (ES+) m/e 341,0 [M+H]+.
Příklad 6
N, N' -Bis(pikolinoyl)-1,3-diamino-2,2-dimethylpropan
Roztok 2,2-dimethyl-l,3-propandiaminu (5,00 g, 48,9 mmol) v dimethylformamidu (500 ml) se zpracuje s kyselinou ikolinovou (12,6 g, 0,10 mol), 1-hydroxybenzotriazolhydrátem (13,9, 0,10 mol), l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridem (19,7 g, 0,10 mol) a iPr2NEt (17,9 ml, ·« ····
0,10 mol) při teplotě místnosti. Po 18 hodinách se reakčni směs odpaří ve vakuu a odparek se čistí mžikovou chromatografií (75% ethylacetátu v hexanech, silikagel) s poskytnutím 13,95 g (91 %) výše jmenované sloučeniny jako čiré tuhé látky. Frakce tohoto produktu (5,63 g) se rekrystalizuje z ethylacetátu a hexanu pomalým odpařením s poskytnutím 3,92 g čistého produktu ve formě bílých jehliček.
MS (ES+) m/e 313 [M+H]+.
Příklad 7
Prostředky pro farmaceutické použití zahrnující sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou připravit v různých formách a s četnými pomocnými látkami. Příklady takových prostředků se uvádějí níže.
Tablety/složky Na tabletu
| 1. | Aktivní složka (sloučenina obecného vzorce I) | 0,5 mg |
| 2. | Kukuřičný škrob | 20 mg |
| 3 . | Kyselina alginová | 20 mg |
| 4. | Alginát sodný | 20 mg |
| 5. | Stearát hořečnatý | 1,3 mg |
Způsob přípravy tablet:
Krok 1 Smíchají se složky 1, 2, 3 a 4 ve vhodném mísícím zařízení.
·· ···· • ·
- 25 Krok 2 Přidá se po dílech dostatečné množství vody ke směsi z kroku 1 s pečlivým promísením po každém přídavku.
Voda se takto přidává a mísí tak dlouho, až se obdrží konzistence hmoty umožňující převedení na vlhké granule.
Krok 3 Vlhká hmota se převede na granule tak, že se ponechá projít oscilačním granulátorem s použitím síta s rozměrem částice 2,38 mm (8 mesh).
Krok 4 Vlhké granule se potom suší v sušárně při 60 °C (140 °F ) do sucha.
Krok 5 Suché granule se opatří složkou 5 jako mazivem.
Krok 6 Granule s mazivem se lisují na vhodném tabletovacím lisu.
Parenterální přípravek
Farmaceutický prostředek pro parenterální podávání se připraví rozpuštěním příslušného množství sloučeniny vzorce I v polyethylenglykolu při zahřívání. Získaný roztok se potom zředí vodou pro injekce podle Evropského lékopisu na 100 ml. Roztok se potom sterilizuje filtrací membránovým filtrem 0,22 μιη a uzavře se zatavením ve sterilních nádobkách .
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina obecného vzorce IO (i) ve kterémR^ představuje nezávisle na sobě 4-členný až 10-členný monocyklický nebo bicyklický heterocyklický kruhový systém obsahující až čtyři heteroatomy dusíku, kyslíku nebo síry v kruhu, ve kterém nejméně jedním heteroatomem je atom dusíku a tento kruh je substituován nebo nesubstituován jednou či dvěma cl-4 alkylovými skupinami, atomy fluoru, chloru, bromu, jodu, C1-4 alkoxyskupinami, skupinami “(CH2^mR6/ oxoskupinami, skupinami oximu, ~0-C1_4 alkyloximu, hydroxyskupinami, skupinami -N(R5)2, acylaminoskupinami nebo aminoacylovými skupinami, s vyloučením 8-, 9- nebo 10-členných monocyklických kruhových systémů,R2 je nezávisle na sobě atom vodíku, skupina (C1_4 alkyl)-C(O)R6, C1-4 alkylová skupina nebo je R2 benzylová skupina, která může být popřípadě substituovaná jednou či dvěma 01-4 alkylovými skupinami, c1-4 alkoxyskupinami, atomy fluoru, chloru, jodu, bromu, hydroxyskupinami nebo skupinami -N(R5)2, • · · · * · · · ·· · je -(CH2)n-, ve kterém je nejméně jeden atom uhlíku geminálně substituován substituenty R3 a R4,R3 a R4 jsou nezávisle na sobě Cx_4 alkylová skupina, C2_4 alkenylová skupina, C2_4 alkinylová skupina, které mohou být všechny substituovány jednou či dvěma Cx_4 alkylovými skupinami, hydroxyskupinami, atomy fluoru, chloru, bromu, jodu, skupinami -N(R5)2, (R5)2NC(O)-, -(CH2)mR6, -(CH2)mR5, -(CH)2)mCOR6 nebo -(CH2)mC(O)R5, neboR3 a R4 jsou atomy fluoru, chrómu či bromu, neboR3 a R4 mohou společně tvořit cyklický či heterocyklický kruh obecného vzorce IaX {CH2>P R)<(Ia) ve kterém jsou nezávisle celá čísla od nuly do 3 je atom kyslíku, síry, -CH2- nebo -N(R5)-, je nezávisle atom vodíku, Cx_4 alkylová skupina nebo benzylová skupina, ·· ···· • · · · • · ·· je nezávisle skupina -0R5, -N(R5)2 nebo -SR5 a je celé číslo od 3 do 8 je celé číslo od 0 do 4 nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny, s podmínkou, že p a q nejsou současně 0 a jestliže R3 a R4 jsou atomy fluoru, chloru či bromu, nejsou připojeny na uhlík přilehlý k dusíku.
- 2. Sloučenina podle nároku 1, ve které R1 le pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, chinolylová skupina, tetrahydrochinolylová skupina nebo pyrrolidonylová skupina , n je 3 až 5,R3 a R4 jsou C]__4 alkylová skupina, substituovaná C1-4 alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, skupinou -N(R5)]__2, -(CH^^Rg nebo -(CH2)mC(O)R5, nebo mohou R3 a R4 vytvářet společně cyklický či heterocyklický kruh obecného vzorce Ia, ve kterém X je atom kyslíku, síry nebo skupina -CH2- a p a q jsou 1 až 3,R5 je atom vodíku nebo C1-4 alkylová skupina a ····- 29 R6 je skupina -0R5 nebo -N(R5 )^.-2'
- 3. Sloučenina podle nároku 2, ve kteréRx je 2-pyridylová skupina, 2-pyrimidinylová skupina,2-pyrazinylová skupina, 2-pyrrolidon-5-ylová skupina nebo2-pyrrolidinylová skupina, n je 3 nebo 5,R3 a R4 jsou C]__2 alkylové skupiny, substituované C1_2 alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, skupinou -N(R5)2 nebo -(CH2)mRg, nebo R3 a R4 mohou společné vytvářet heterocyklický kruh obecného vzorce Ia, ve kterém X je atom kyslíku a p a q jsou 1 nebo 2,R5 je atom vodíku nebo C1-4 alkylová skupina aR6 je -0R5 nebo -N(R5)1_2-
- 4. Sloučenina podle nároku 1, která je zvolena ze skupiny obsahuj ící:3.3- bis(pikolinamidomethyl)oxetan,4.4- bis(pikolinamidomethyl)tetrahydro-4H-pyran,2,2-bis(pikolinoylamidomethyl)-1,3-propandiol,N,N'-bis(pikolinoyl)-1,5-diamino-2,2-dimethylprppan,N,N'-bis(pikolinoyl)-1,5-diamino-3,3-dimethylpentan a1,1-bis(pikolinamidomethyl)cyklopropan.·· · • ·· ·
- 5. Sloučenina podle nároku 1, kterou je N,N'-bis- (pikolinoyl)-1,3-diamino-2,2-hydroxymethylpropan.
- 6. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 a farmaceutickou nosnou látku nebo pomocnou látku.
- 7. Způsob prevence či léčby virových, plísňových či bakteriálních onemocnění, vyznačující se tím, že se živočichovi, který potřebuje tuto léčbu či prevenci, podává účinné množství látky obecného vzorceI podle nároku 1.
- 8. Způsob stimulace myelopoezy u živočicha, který potřebuje tuto stimulaci, vyznačující se tím, že se podává sloučenina podle nároku 1.
- 9. Způsob léčby nebo prevence sepse u živočicha, který potřebuje tuto léčbu či prevenci, vyznačuj ící se t í m, že se podává sloučenina podle nároku 1.
- 10. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, vyznačující se tím, že zahrnuje buď (a) bisacylaci diaminu obecného vzorce II hn(r2)-y-(r2)nh (II) ve kterémR2 a Y mají význam jako je vymezen u obecného vzorce I a- 31 ·· ·Y může být navíc chráněno vhodnou chránící skupinou, sloučeninou obecného vzorce IVR1-CO2H (IV) ve kterémRx má význam jako je vymezen u obecného vzorce I, s použitím vhodného aktivačního činidla ve vhodném polárním aprotickém rozpouštědle s následujícím odstraněním všech chránících skupin a, v případě požadavku, vytvoření soli, nebo alternativně (b) přeměnu kyseliny obecného vzorce IV na halogenid kyseliny obecného vzorceRXCOX' ve kterémRx má význam jako je vymezen u obecného vzorce I aX' je atom halogenu, který se nechá reagovat s diaminem obecného vzorce IIHN(R2)-Y-(R2)NH (II) ve kterémR2 a Y mají význam jako je definován u obecného vzorce I nebo- 32 Y může být navíc chráněn vhodnou chránící skupinou, v přítomnosti vhodné báze ve vhodném rozpouštědle s následujícím odstraněním všech chránících skupin a, v případě potřeby, vytvoření soli.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US657395P | 1995-11-13 | 1995-11-13 | |
| US657195P | 1995-11-13 | 1995-11-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ147098A3 true CZ147098A3 (cs) | 1999-02-17 |
Family
ID=26675804
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ981470A CZ147098A3 (cs) | 1995-11-13 | 1996-11-12 | Hemoregulačně účinná sloučenina |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0861077B1 (cs) |
| JP (1) | JP2000500751A (cs) |
| KR (1) | KR19990067506A (cs) |
| CN (1) | CN1209061A (cs) |
| AT (1) | ATE212839T1 (cs) |
| AU (1) | AU711239B2 (cs) |
| BR (1) | BR9611520A (cs) |
| CZ (1) | CZ147098A3 (cs) |
| DE (1) | DE69619123D1 (cs) |
| IL (1) | IL124354A0 (cs) |
| NO (1) | NO310656B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ323207A (cs) |
| PL (1) | PL326631A1 (cs) |
| TR (1) | TR199800850T2 (cs) |
| WO (1) | WO1997017964A1 (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0861080A4 (en) * | 1995-11-13 | 1999-01-20 | Smithkline Beecham Corp | HEMOREGULATORY COMPOUNDS |
| DK1008380T3 (da) * | 1998-12-07 | 2004-07-12 | Dsm Ip Assets Bv | Fremgangsmåde og indretning til blanding eller dispergering af væsker |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3917626A (en) * | 1971-03-29 | 1975-11-04 | Ici Ltd | 3,6-Dioxa-1,8-octandiamido bis (pyridinium) compounds |
| ZA838780B (en) * | 1982-11-26 | 1985-01-30 | Nyegaard & Co As | Peptide compounds |
| US4544661A (en) * | 1983-09-23 | 1985-10-01 | Chevron Research Company | Fungicidal N-pyridyloxy alkyl amines |
| JPH0381222A (ja) * | 1989-08-22 | 1991-04-05 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 制癌剤 |
| JP2994182B2 (ja) * | 1992-07-23 | 1999-12-27 | 石原産業株式会社 | アミド系化合物又はその塩、それらの製造方法及びそれらを含有する有害動物防除剤 |
| AU7044994A (en) * | 1993-05-24 | 1994-12-20 | Nycomed Pharma | Hemoregulatory peptides |
-
1996
- 1996-11-12 CZ CZ981470A patent/CZ147098A3/cs unknown
- 1996-11-12 JP JP9519005A patent/JP2000500751A/ja active Pending
- 1996-11-12 DE DE69619123T patent/DE69619123D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-12 AT AT96940390T patent/ATE212839T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-11-12 BR BR9611520-3A patent/BR9611520A/pt active Search and Examination
- 1996-11-12 NZ NZ323207A patent/NZ323207A/xx unknown
- 1996-11-12 IL IL12435496A patent/IL124354A0/xx unknown
- 1996-11-12 WO PCT/US1996/018126 patent/WO1997017964A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-11-12 KR KR1019980703528A patent/KR19990067506A/ko not_active Withdrawn
- 1996-11-12 EP EP96940390A patent/EP0861077B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-12 AU AU77282/96A patent/AU711239B2/en not_active Ceased
- 1996-11-12 CN CN96199489A patent/CN1209061A/zh active Pending
- 1996-11-12 TR TR1998/00850T patent/TR199800850T2/xx unknown
- 1996-11-12 PL PL96326631A patent/PL326631A1/xx unknown
-
1998
- 1998-05-12 NO NO19982151A patent/NO310656B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO310656B1 (no) | 2001-08-06 |
| KR19990067506A (ko) | 1999-08-25 |
| AU7728296A (en) | 1997-06-05 |
| EP0861077B1 (en) | 2002-02-06 |
| EP0861077A4 (en) | 1999-03-03 |
| DE69619123D1 (de) | 2002-03-21 |
| AU711239B2 (en) | 1999-10-07 |
| TR199800850T2 (xx) | 1998-09-21 |
| IL124354A0 (en) | 1998-12-06 |
| WO1997017964A1 (en) | 1997-05-22 |
| NO982151D0 (no) | 1998-05-12 |
| JP2000500751A (ja) | 2000-01-25 |
| EP0861077A1 (en) | 1998-09-02 |
| NO982151L (no) | 1998-07-03 |
| PL326631A1 (en) | 1998-10-12 |
| ATE212839T1 (de) | 2002-02-15 |
| BR9611520A (pt) | 1999-12-28 |
| CN1209061A (zh) | 1999-02-24 |
| NZ323207A (en) | 1999-11-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6077857A (en) | Hemoregulatory compounds | |
| US6194413B1 (en) | Hemoregulatory compounds | |
| US6191146B1 (en) | Hemoregulatory compounds | |
| US6200986B1 (en) | Hemoregulatory compounds | |
| US6107309A (en) | Hemoregulatory compounds | |
| CZ147098A3 (cs) | Hemoregulačně účinná sloučenina | |
| US6077855A (en) | Hemoregulatory compounds | |
| US6197793B1 (en) | Hemoregulatory compounds | |
| US6030989A (en) | Hemoregulatory compounds | |
| US6054465A (en) | Hemoregulatory compounds | |
| EP0865279A1 (en) | Hemoregulatory compounds | |
| US6046197A (en) | Hemoregulatory compounds | |
| US6046198A (en) | Hemoregulatory compounds | |
| US6114357A (en) | Hemoregulatory compounds | |
| MXPA98003773A (en) | Hemoregulated compounds | |
| EP0877611A1 (en) | Hemoregulatory compounds | |
| CA2237301A1 (en) | Hemoregulatory compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |