BR112021009589A2 - inibidores de semialdeído descarboxilase de ácido alfa-amino-beta-carboximucônico - Google Patents

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Roberto Pellicciari
Paride LISCIO
Nicola GIACCHE
Francesca De Franco
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Abstract

INIBIDORES DE SEMIALDEÍDO DESCARBOXILASE DE ÁCIDO ALFA-AMINO-BETA-CARBOXIMUCÔNICO. A presente invenção refere-se a compostos capazes de modular a atividade de inibidores de semialdeído descarboxilase de ácido a amino-ß-carboximucônico (ACMSD), que são úteis para a prevenção e/ou o tratamento de doenças e distúrbios associados a defeitos na biossíntese de NAD+, por exemplo, distúrbios metabólicos, doenças neurodegenerativas, doenças inflamatórias crônicas, doenças renais e doenças associadas ao envelhecimento. O presente pedido também descreve composições farmacêuticas que compreendem os ditos compostos e o uso de tais compostos como um medicamento.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORES DE SEMIALDEÍDO DESCARBOXILASE DE ÁCIDO alfa-AMINO-beta- CARBOXIMUCÔNICO".
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório nº U.S. 62/769.959, depositado em 20 de novembro de 2018, cujo conteúdo é incor- porado no presente documento por referência em sua totalidade.
CAMPO DA DIVULGAÇÃO
[0002] A presente invenção refere-se a compostos capazes de modular a atividade de semialdeído descarboxilase de ácido a-amino-B-carboximucô- nico (ACMSD). Os compostos da divulgação podem ser usados em métodos para a prevenção e/ou o tratamento de doenças e distúrbios associados a defeitos na biossíntese de NAD*, por exemplo, distúrbios metabólicos, doen- ças neurodegenerativas, doenças inflamatórias crônicas, doenças renais e doenças associadas ao envelhecimento.
ANTECEDENTES DA DIVULGAÇÃO
[0003] A ACMSD é uma enzima crítica para o metabolismo do triptofano e regula a biossíntese de NAD* a partir do triptofano. A ACMSD é uma amido- hidrolase dependente de zinco que participa da homeostase do ácido picolí- nico (PA), ácido quinolínico (QA) e NAD*. A ACMSD fica em um ponto de ramificação da via biossintética de NAD* do triptofano e determina o destino final do aminoácido, ou seja, transformação em PA, oxidação completa atra- vés do ciclo do ácido cítrico ou conversão em NAD* através da síntese de QA.
[0004] A ACMSD foi purificada a partir de tecidos humanos do fígado, rim e cérebro. Existem duas isoformas ACMSD1 e ACMSD? derivadas de um corte diferencial da transcrição do gene ACMSD, mas apenas ACMSD1 é do- tado de atividade enzimática. A ACMSD1 direciona ACMS (semialdeído de ácido a-amino-w-carboximucônico) para a via acetil-CoA, e quando ACMSD1 é inibida, ACMS é não enzimaticamente convertida em ácido quinolínico (QA) levando à formação de NAD* e um aumento no nível intracelular de NAD*.
[0005] Foi demonstrado que níveis aumentados de NAD* protegem con- tra a degeneração neuronal, melhoram a função muscular e o metabolismo oxidativo em camundongos e aumentam a expectativa de vida em vermes. Embora os níveis reduzidos de NAD* tenham sido associados a uma varie- dade de estados fisiopatológicos, incluindo diabetes tipo 2 (T2D), hiperlipide- mia (colesterol elevado e TAGs), doenças mitocondriais, neutropenia, câncer e distúrbios renais.
[0006] A inibição de ACMSD, portanto, representa uma nova abordagem para aumentar os níveis de NAD* e modificar a fisiopatologia de doença as- sociada a defeitos na biossíntese de NAD*.
SUMÁRIO DA DIVULGAÇÃO
[0007] É um objetivo das modalidades da divulgação fornecer novas sé- ries de compostos capazes de modular a atividade de semialdeído descarbo- xilase de ácido a-amino-B-carboximucônico (ACMSD), cujos compostos são úteis para a prevenção e/ou o tratamento de doenças e distúrbios associados a defeitos na biossíntese de NAD*, por exemplo, distúrbios metabólicos, do- enças neurodegenerativas, doenças inflamatórias crônicas, doenças renais e doenças associadas ao envelhecimento.
[0008] Os compostos de Fórmula (1) ou (Il), como definidos no presente documento, podem ser usados no tratamento de uma doença ou distúrbio em que ACMSD desempenha um papel. A divulgação apresenta métodos de tra- tamento de uma doença ou distúrbio associado a anormalidades na biossín- tese de NAD* pela administração a indivíduos que sofrem ou são suscetíveis a desenvolver a doença ou distúrbio de uma quantidade terapeuticamente efi- caz de um ou mais compostos que aumenta NAD* intracelular por inibição de ACMSD1, em uma quantidade suficiente para ativar sirtuínas (SIRTs) e os alvos a jusante de SIRTs, como PGC-1a, FoxO1 e/ou superóxido dismutase (SOD). Os métodos da presente divulgação podem ser usados no tratamento de doenças dependentes de NAD* pela inibição de ACMSD. A inibição de ACMSD pode fornecer uma nova abordagem para a prevenção e tratamento de distúrbios metabólicos, doenças neurodegenerativas, doenças inflamató- rias crônicas, doenças renais, doenças associadas ao envelhecimento e ou- tras doenças dependentes de ACMSD, ou doenças caracterizadas por síntese defeituosa de NAD*.
[0009] A presente divulgação fornece um composto representado pela
Fórmula (1): x Rº A ão R (1) e sais e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que:
[0010] XéH,S, SR?º, NR?, NR?R?, O, OH, OR", F, Br ou CI;
[0011] WéNouC;
[0012] (i) quando W é N, então: L é -(C(Rº)))mCH=CH(C(R5)2)p-, <a ; (C(R5)2)MmY (C(R5)2)o=, (C(Rº)2)>MmY (C(R5)2)p-ciclopropil-, (C (Rº)2)QnY' CH=CH-, —“—(C(R”))mNRºC=(O)(C(R)2)J-, — (C(Ró)2)Imfenil(C(R$)2)J-, —— (C(Ró)2)mpiridinil(C(Rº)2)5— ou (C(Rº)2)mtiofenil(C(Rº)2))-;
[0013] (ii) quando W é C, então: L é -(C(R5)))JmCH=CH(C(R5)2)-, — (C(R)2)>J-, —(C(Ró)2)MmY (C(R)2)p-, Le, A(C(Rº))m Y'CH=CH-, 4(C (Rº)29mC=(O)(CH2)-, (C(R)2)mC=(0)O(C(RY)2))-, (C(R)2)mC=" (O)NRº (C(Ró)a)a-, (CIR))JmMNRºC=(O)(C(R)2)-, (C(R)2)Mmfenil((C(Rº)2)-, 4(C (R5ó)2)mpiridinil (C(R5)2))— ou -(C(Rº)2)mtiofenil(C(R$)2)p—;
[0014] Y1é O, NRº ou S(O)a;
[0015] cada Y? representa, independentemente, O, NH ou S;
[0016] R' está ausente ou C6-C10 arileno ou heteroarileno, em que o he- teroarileno compreende um ou dois anéis de 5 a 7 membros e 1 a 4 heteroá- tomos selecionados a partir de N O e S, e em que o Cs-C109 arileno ou hete- roarileno é opcionalmente substituído por um a dois Rº;
[0017] R? é H ou C1-C. alquila;
[0018] R? é H, C1-Ca alquila ou C3-C; cicloalquila; ou
[0019] R? e R? juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de heterocicloalquila de 3 a 7 membros que compre- ende 1 a 3 heteroátomos adicionais selecionados a partir de N,/ O e S;
[0020] R? é H ou C1-Ca alquila;
[0021] Rº é H ou C1-C. alquila;
[0022] cada Rº é independentemente em cada ocorrência H ou C1-Ca alquila;
[0023] cada Rº é independentemente em cada ocorrência H ou C1-Ca alquila;
[0024] RT éH,A,BouC;
[0025] A é -(C(R$)2));CO2R"“, -Y2(C(R$)2));CO2R“, -(CH>)-tetrazol, -(CH2)Yo- xadiazolona, -(CH>2):-tetrazolona, -(CH>a)-tiadiazolol, -(CH>)3isoxazol|-3-ol, - (CH2).P(O)(OH)OR”, -(CH2),S(0)2OH, -(CH2).C(O)NHCN ou -(CH2))|C(O)NHS (O)2alquila, em que -(CH>);tetrazol, -(CH2),oxadiazolona, -(CH>2);-tetrazolona, - (CH>):tiadiazolol, -(CH2);)isoxazol-3-ol são opcionalmente substituídos por C1- Cs alquila,
[0026] B é -(C(R$)2)-S(0)2OC1-Ca alquila, -O(C(R$)2),S(0)2OC1-Ca4 al- quila, -Y2(C(R6)2).C(O)NR9Rº, -Y2(C(R6)2)-S(O)aNR9Rº, -(CH2),C(O)NRºRº, - (CH2)) S(O)NRºIR, — -(CH2).C(O)NHS(O)NRºRº, —-(C(R$)).CO2R, - (C(R$)2).NH2CO2 R*, -(C(R$)2)-P(O)(OR“)2, -O(C(R$)2);P(O)(OR“)2, -(C(R$)2)-S (0)2OH, -O(C(R$)2)-S(O0)2O0H, -(C(R$)2);P(0)2OR* ou -O(C(R$º)2)-P(O0)2OR,
[0027] C é (CH2)-CN, (CH2);:OH, halogênio, -(C(R$)2));C6-C10 arila, - (C(R$)2),S-C6-C1o arila, -(C(R$)2).heteroarila, -O(C(R$)2).heteroarila, -O(C (R$)2).-heterocicloalquila, -O(C(R$)2).OH, -OR”, -(C(R$º)2)-C(O)NHCN, -CH= CHCO2R“ ou -(C(R$)2);C(O)NHS(O)2C1-C4 alquila, em que a arila e heteroarila são substituídas por um a três substituintes, cada um selecionado indepen- dentemente a partir de C1-Cs alquila, C1-Cs6 haloalquila, halogênio e OH, e em que a heterocicloalquila é substituída por um a dois =O ou =S;
[0028] Rº é H, C1-Cs6 alquila, C1-Cs haloalquila, halogênio, -CN, -OR* ou —CO2R'
[0029] Rº é metila, CF3, CR'F2, -(C(R$)2):C6-C10 arila, -(C(R$)2).--hetero- arila de 5 ou 6 membros, -(C(R$)2).--cicloalquila de 5 ou 6 membros, Ce6-C10 arila opcionalmente substituída, heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, cicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída;
[0030] cada Rº é, independentemente, em cada ocorrência, C1-Cs« al- quila, C2-Cs6 alquenila, C2-Cs6 alquinila, halogênio, C1-Cs haloalquila, -NHR?, - OH ou -CN;
[0031] R' é ausente, H ou metila;
[0032] Rº é H, C1-Cs alquila, OH, -S(O)2(C1-Cs alquila) ou S(O)2aN(C1-C6 alquila)?;
[0033] Rº' é H, C1-Cs alquila, C3-C; cicloalquila, anel de heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir deN,OeS, Cs-C1o arila ou heteroarila de 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N O e S, em que a alquila é opci- onalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente sele- cionados a partir de halogênio e -OH, e em que as cicloalquila, heterocicloal- quila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais subs- tituintes selecionados independentemente a partir de C1-Cs alquila, halogênio e -OH;
[0034] R" é H, C1-Ca alquila, ou anel de heterocicloalquila de 3 a 7 mem- bros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados a partirde N, OeS, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado a partir de NH2, C1-Ca alquilamino, C1-Ca dialquilamino, e C(O)NH>; e em que a heterocicloalquila é opcional- mente substituída por um ou mais substituintes, cada um selecionado inde- pendentemente a partir de C1-Cs alquila e C1-Cs haloalquila;
[0035] R' é (1) -(CH2);OC(O)C1-Cs alquila, em que a alquila é substituída por um ou mais NH; (ii) (CH2CH20))CH2CH2O0H; ou (iii) C1-Cs alquila substi- tuída por um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado a partir de OH e de heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de O, Nou S;
[0036] R' é ausente, H, C1-Cs alquila ou -CN;
[0037] cada R* é, independentemente, em cada ocorrência, H, C1-Cs al- quila ou Ce6-C10 arila;
[0038] cada R/ e R? é, independentemente, H, C1-Cs alquila ou C1-C6 haloalquila;
[0039] cada m, p, q, re t é, independentemente, O, 1 ou 2;
[0040] né0o, 1,20u3;
[0041] sé 1ou2;
[0042] 0oé0 1,2,3ou4;e
[0043] === representa uma ligação simples ou uma ligação dupla; e
[0044] desde que
[0045] quando X é O; Ré H; Wé C; Ré —-CN; L é —-SCH>2-; R' é fenileno ou piridina; então R? não seja -COOH;
[0046] quando X é O; Ré H; Wé C; Ré —-CN; L é —-SCH>2-; R' é fenileno ou piridina; e R7 é tetrazol; então Rº não seja H;
[0047] quando X é O; RR é H W é C; R é -CN; L é -SC(R5)2 ou — SCH2CH2-; R' está ausente; então R' não seja um grupo COOH ou tetrazol;
[0048] quando X é O, Ré H; W é N; Ri está ausente; Rº é metila, arila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída, heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída ou cicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída; L é -SCH2— ou -OCH>-; e R' é fenileno; então R? não seja — Nº Oo
NONHO NOÉ )=N EN COOH, -CHxCOOH, ou ;e quando X é O, R' é H, W é N, Ri está ausente, L é -NHCH2—, -CHaNH- ou — NH-C(O)-, e R' é fenileno, então Rº não seja fenila.
[0049] A presente divulgação fornece um composto representado pela Fórmula (Il): x Rº dd RÍ e. >” 1 Rº A Pg | R (11) e sais e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que:
[0050] XéH,S, SR?º, NR?, NR?R?, O, OH, OR", F, Br ou CI;
[0051] WéNouC;
[0052] (i) quando W é N, então: L é -(C(Rº))mCH=CH(C(R5)2)-, so <Leo, - (C(Ró)2)ImY (C(R)2)o-, (C(Rº)2)>mY'(C(R5)2)p-ciclopropil-, (C(Ró)2)J1Y'CH= CH-, (C(R)2)JaNRºC=(O)(C(R$)2)p-, (C(R”)2)1mfenil(C(Rº)2)Ji-, -(C(Rº)2)mpiri- dinil(C(R5)2))— ou -(C(R$)2)mtiofenil (C(Rº)2)p-;
[0053] (ii) quando W é C, então: L é -(C(R5)))JmCH=CH(C(R5)2)-, — (C(R5)2)an, (C(R)2)JaY (C(R)a)or, sº <lsº, (C(R)a)m Y"CH=CH-, (C(R5)2)m C=(O)(CH2)j-, AC(R)2)ImC=(0)O(C(RY)2)J-, (C(R)2)mC=(O)NRºYC(R*)2)J-,
(C(R5))NRºC=(O)(C(R)2)-, —(C(R5)2)mfenil(C(R9)2)-, —(C(R5)2)mpiridinil (C(R5)2))- ou -(C(R5)2)ntiofenil(C(Rº)2)p-;
[0054] Y1é O, NRº ou S(O)a;
[0055] cada Y? representa, independentemente, O, NH ou S;
[0056] R' está ausente, C6-C10 arileno, heteroarileno ou C3-Czg cicloalqui- leno, em que o heteroarileno compreende um ou dois anéis de 5 a 7 membros e 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de N O e S, e em que o Cs-Cio arileno, heteroarileno e C3-Cg cicloalquileno são opcionalmente substituídos por um a dois Rº;
[0057] R? é H ou C1-C. alquila;
[0058] R? é H, C1-Ca alquila ou C3-C7; cicloalquila; ou
[0059] R? e R? juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de heterocicloalquila de 3 a 7 membros que compre- ende 1 a 3 heteroátomos adicionais selecionados a partir de N,/ O e S;
[0060] R? é H ou C1-C. alquila;
[0061] Rº é H ou C1-C. alquila;
[0062] cada Rº é independentemente em cada ocorrência H ou C1-Ca alquila;
[0063] cada Rô é independentemente em cada ocorrência H ou C1-Ca alquila;
[0064] RT éH,A,BouC;
[0065] A é -(C(R9))).CO2RY -YA(C(R$)2).CO2R“ -(C(R$)2):tetrazol, - (C(R$)2).ºoxadiazolona, -(C(R$)>)-tetrazolona, -(C(R$)2)-tiadiazolol, -(C(R$)2) isoxazol-3-0l, -(C(R$)2).P(O)(OH)JORY, — -(C(R$)2).S(0)2OH, -(C(R$)2):C(O) NHCN ou -(C(R$)2).C(O)NHS(O)2alquila, em que -(C(R$)2)-tetrazol, -(C(R$)2).o- xadiazolona, -(C(R$)>)-tetrazolona, -(C(R$)2)-tiadiazolol, -(C(R$)2); isoxazol|-3-ol são opcionalmente substituídos por C1-Cs alquila,
[0066] B é -(C(R$)2)-S(0)2OC1-Ca alquila, -O(C(Rº)2).S(0)20C1-Ca al- quila, -Y2(C(R6)2).C(O)NR9Rº”, -Y2(C(R$)2),S(O)aNR9Rº;, -(C(R$)2).C(O)NR9Rº, -(C(R$)2)-S(O)ANRºR', —-(C(R$)2).C(O)NHS(O)LNRºRº, -(C(R$)).CO2R, - (C(R$)2))NH2CO2R*, -(C(R$)2);P(O)(OR“)2, -O(C(R$)2);P(O)(OR*)2, -(C(R$)2))S (0)20H, -O(C(R$)2)-S(0)2OH, -(C(R$)2))P(0)2OR* ou -O(C(R$)2).P(O0)2OR",
[0067] C é (CH2)-CN, (CH2);sOH, halogênio, -(C(R$)2))C6-C10 arila, -
(C(R$)2),.S-C6-C10 arila, -(C(R$)2).heteroarila, -O(C(R$)2).heteroarila, -O(C (R$)2).-heterocicloalquila, -O(C(R$)2).OH, -OR”, -(C(R$º)2)-C(O)NHCN, -CH= CHCO2R“ ou -(C(R$)2);C(O)NHS(O0)2C1-C4 alquila, em que a arila e heteroarila são substituídas por um a três substituintes, cada um selecionado indepen- dentemente a partir de C1-Cs alquila, C1-Cs6 haloalquila, halogênio e OH, e em que a heterocicloalquila é substituída por um a dois =O ou =S;
[0068] Rº é H, C1-Cs6 alquila, C1-Cs haloalquila, halogênio, -CN, -OR* ou —CO2R'
[0069] Rº é metila, CF3, CR'F2, -(C(R$)2):C6-C10 arila, -(C(R$)2).--hetero- arila de 5 ou 6 membros, -(C(R$)2).--cicloalquila de 5 ou 6 membros, Ce6-C10 arila opcionalmente substituída, heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, cicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída;
[0070] cada Rº é, independentemente, em cada ocorrência, C1-Cs« al- quila, C2-Cs6 alquenila, C2-Cs6 alquinila, halogênio, C1-Cs haloalquila, -NHR?, - OH ou -CN;
[0071] R' é ausente, H ou metila;
[0072] Rº é H, C1-Cs alquila, OH, -S(O0)2(C1-Cs alquila) ou S(O)2aN(C1-C6 alquila)?;
[0073] Rº' é H, C1-Cs alquila, C3-C; cicloalquila, anel de heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir deN,OeS, Cs-C1o arila ou heteroarila de 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N O e S, em que a alquila é opci- onalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente sele- cionados a partir de halogênio e -OH, e em que as cicloalquila, heterocicloal- quila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais subs- tituintes selecionados independentemente a partir de C1-Cs alquila, halogênio e -OH;
[0074] R" é H, C1-Ca alquila, ou anel de heterocicloalquila de 3 a 7 mem- bros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados a partirde N, O e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado a partir de NH2, C1-Ca alquilamino, C1-Ca dialquilamino, e C(O)NH>; e em que a heterocicloalquila é opcional-
mente substituída por um ou mais substituintes, cada um selecionado inde- pendentemente a partir de C1-Cs alquila e C1-Cs haloalquila;
[0075] R' é (1) -(CH2);OC(O)C1-Cs alquila, em que a alquila é substituída por um ou mais NH; (ii) (CH2CH20))CH2CH2O0H; ou (iii) C1-Cs alquila substi- tuída por um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado a partir de OH e de heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de O, Nou S;
[0076] R' é ausente, H, C1-Cs alquila ou -CN;
[0077] cada R* é, independentemente, em cada ocorrência, H, C1-Cs al- quila ou Ce6-C10 arila;
[0078] cada R/ e R? é, independentemente, H, C1-Cs alquila ou C1-C6 haloalquila;
[0079] cada m, p, q, re t é, independentemente, O, 1 ou 2;
[0080] né0o, 1,20u3;
[0081] sé 1ou2;
[0082] 0oé0 1,2,3ou4;e
[0083] === representa uma ligação simples ou uma ligação dupla; e
[0084] desde que
[0085] quando X é O; Ré H; Wé C; Ré —-CN; L é —-SCH>2-; R' é fenileno ou piridina; então R7 não seja -COOH;
[0086] quando X é O; Ré H; Wé C; Ré —-CN; L é —-SCH>2-; R' é fenileno ou piridina; e R7 é tetrazol; então Rº não seja H;
[0087] quando X é O; RR é H W é C; R é -CN; L é -SC(R5)2 ou — SCH2CH>2-; R' está ausente; então R? não seja um grupo COOH ou tetrazol;
[0088] quando X é O, R é H; W é N; Ri está ausente; Rº é metila, arila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída, heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída ou cicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída; L é -SCH2— ou -OCH2-; e R' é fenileno; então R? não seja — Nº NH NO j=N ANA : COOH, -CH2COOH, *& ou ;e quando X é O, R' é H, W é N, R| está ausente, L é -NHCH2—, -CHaNH- ou — NH-C(O)-, e R' é fenileno, então Rº não seja fenila.
[0089] Outro aspecto da presente divulgação fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (1) ou (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um dentre um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0090] Outro aspecto da presente divulgação fornece um composto de Fórmula (1) ou (Il) para uso como um medicamento. Outro aspecto da presente divulgação fornece uma composição farmacêutica que compreende um com- posto de Fórmula (1) ou (Il) para uso como um medicamento.
[0091] Outro aspecto da presente divulgação fornece um método para tratar uma doença ou distúrbio por inibição de descarboxilase de a-amino-B- carboximuconato-e-semialdeído (ACMSD), que compreende administrar ao indivíduo que sofre ou é suscetível a desenvolver a doença ou distúrbio uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de Fórmula (1) ou (II). Outro aspecto da presente divulgação fornece um método para preve- nir uma doença ou distúrbio por inibição de descarboxilase de a-amino-B-car- boximuconato-e-semialdeído (ACMSD), que compreende administrar ao indi- víduo que sofre ou é suscetível a desenvolver a doença ou distúrbio uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de Fórmula (1) ou (II). Outro aspecto da presente divulgação fornece um método para reduzir o risco de uma doença ou distúrbio por inibição de descarboxilase de a-amino- B-carboximuconato-e-semialdeído (ACMSD), que compreende administrar ao indivíduo que sofre ou é suscetível a desenvolver a doença ou distúrbio uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de Fórmula (1) ou (Il).
[0092] Outro aspecto da presente divulgação fornece um método para tratar uma doença ou distúrbio associado a níveis reduzidos de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD*) que compreende administrar ao indivíduo que sofre ou é suscetível a desenvolver uma doença ou distúrbio associado a ní- veis reduzidos de NAD* uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de Fórmula (1) ou (II). Outro aspecto da presente divulgação fornece um método para prevenir uma doença ou distúrbio associado a níveis reduzidos de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD*) que compreende ad- ministrar ao indivíduo que sofre ou é suscetível a desenvolver uma doença ou distúrbio associado a níveis reduzidos de NAD* uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um ou mais compostos de Fórmula (1) ou (Il). Outro aspecto da presente divulgação fornece um método para reduzir o risco de uma do- ença ou distúrbio associado a níveis reduzidos de nicotinamida adenina dinu- cleotídeo (NAD*) que compreende administrar ao indivíduo que sofre ou é suscetível a desenvolver uma doença ou distúrbio associado a níveis reduzi- dos de NAD* uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais com- postos de Fórmula (1) ou (Il).
[0093] Outro aspecto da presente divulgação fornece um método para tratar um distúrbio associado à disfunção mitocondrial que compreende admi- nistrar ao indivíduo que sofre ou é suscetível a desenvolver um distúrbio me- tabólico uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de Fórmula (1) ou (ll) que aumenta o nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD*) intracelular. Outro aspecto da presente divulgação fornece um método para prevenir um distúrbio associado à disfunção mitocondrial que compre- ende administrar ao indivíduo que sofre ou é suscetível a desenvolver um dis- túrbio metabólico uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de Fórmula (1) ou (Il) que aumenta o nicotinamida adenina dinu- cleotídeo (NAD*) intracelular. Outro aspecto da presente divulgação fornece um método para reduzir o risco de um distúrbio associado à disfunção mito- condrial que compreende administrar ao indivíduo que sofre ou é suscetível a desenvolver um distúrbio metabólico uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de Fórmula (1) ou (Il) que aumenta o nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD*) intracelular.
[0094] Outro aspecto da presente divulgação fornece um método para promover o metabolismo oxidativo que compreende administrar ao indivíduo que sofre ou é suscetível a desenvolver um distúrbio metabólico uma quanti- dade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de Fórmula (1) ou (Il) que aumenta a nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD*) intracelular.
[0095] Outro aspecto da presente divulgação fornece um composto de Fórmula (1) ou (Il) para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio por inibição de descarboxilase de a-amino-B-carboximuconato-e-semialdeído (ACMSD). Outro aspecto da presente divulgação fornece um composto de
Fórmula (1) ou (Il) para uso na prevenção de uma doença ou distúrbio por inibição de descarboxilase de a-amino-B-carboximuconato-e-semialdeído (ACMSD). Outro aspecto da presente divulgação fornece um composto de Fórmula (1) ou (Il) para uso na redução do risco de uma doença ou distúrbio por inibição de descarboxilase de a-amino-B-carboximuconato-e-semialdeído (ACMSD).
[0096] Outro aspecto da presente divulgação fornece um composto de Fórmula (1) ou (Il) para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio associ- ado a níveis reduzidos de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD*). Outro aspecto da presente divulgação fornece um composto de Fórmula (1) ou (Il) para uso na prevenção de uma doença ou distúrbio associado a níveis redu- zidos de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD*). Outro aspecto da pre- sente divulgação fornece um composto de Fórmula (1) ou (II) para uso na re- dução do risco de uma doença ou distúrbio associado a níveis reduzidos de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD*).
[0097] Outro aspecto da presente divulgação fornece um composto de Fórmula (1) ou (Il) que aumenta o nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD*) intracelular para uso no tratamento de um distúrbio associado à disfunção mi- tocondrial. Outro aspecto da presente divulgação fornece um composto de Fórmula (1) ou (Il) que aumenta o nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD*) intracelular para uso na prevenção de um distúrbio associado à disfunção mi- tocondrial. Outro aspecto da presente divulgação fornece um composto de Fórmula (1) ou (Il) que aumenta o nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD*) intracelular para uso na redução do risco de um distúrbio associado à disfun- ção mitocondrial.
[0098] Outro aspecto da presente divulgação fornece um composto de Fórmula (1) ou (Il) que aumenta o nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD*) intracelular para uso na promoção do metabolismo oxidativo.
[0099] Outro aspecto da presente divulgação fornece o uso de um com- posto de Fórmula (1) ou (Il) para tratar uma doença ou distúrbio por inibição de descarboxilase de a-amino-B-carboximuconato-e-semialdeído (ACMSD). Outro aspecto da presente divulgação fornece o uso de um composto de Fór-
mula (1) ou (Il) para prevenir uma doença ou distúrbio por inibição de descar- boxilase de a-amino-B-carboximuconato-e-semialdeído (ACMSD). Outro as- pecto da presente divulgação fornece o uso de um composto de Fórmula (|I) ou (II) para reduzir o risco de uma doença ou distúrbio por inibição de descar- boxilase de a-amino-B-carboximuconato-e-semialdeído (ACMSD).
[00100] Outro aspecto da presente divulgação fornece o uso de um com- posto de Fórmula (1) ou (Il) para tratar uma doença ou distúrbio associado a níveis reduzidos de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD*). Outro as- pecto da presente divulgação fornece o uso de um composto de Fórmula (|I) ou (ll) para prevenir uma doença ou distúrbio associado a níveis reduzidos de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD*). Outro aspecto da presente divul- gação fornece o uso de um composto de Fórmula (1) ou (II) para reduzir o risco de uma doença ou distúrbio associado a níveis reduzidos de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD*).
[00101] Outro aspecto da presente divulgação fornece o uso de um com- posto de Fórmula (1) ou (Il) que aumenta o nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD*) intracelular para tratar um distúrbio associado à disfunção mitocon- drial. Outro aspecto da presente divulgação fornece o uso de um composto de Fórmula (1) ou (ll) que aumenta o nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD*) intracelular para prevenir um distúrbio associado à disfunção mitocon- drial. Outro aspecto da presente divulgação fornece o uso de um composto de Fórmula (1) ou (ll) que aumenta o nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD*) intracelular para reduzir o risco de um distúrbio associado à disfunção mitocondrial.
[00102] Outro aspecto da presente divulgação fornece o uso de um com- posto de Fórmula (1) ou (Il) que aumenta o nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD*) intracelular para promover o metabolismo oxidativo.
[00103] Outro aspecto da presente divulgação fornece o uso de um com- posto de Fórmula (1) ou (Il) na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio por inibição de descarboxilase de a-amino-B-carboximu- conato-e-semialdeído (ACMSD). Outro aspecto da presente divulgação for- nece o uso de um composto de Fórmula (1) ou (Il) na fabricação de um medi-
camento para prevenir uma doença ou distúrbio por inibição de descarboxi- lase de a-amino-B-carboximuconato-e-semialdeído (ACMSD). Outro aspecto da presente divulgação fornece o uso de um composto de Fórmula (1) ou (Il) na fabricação de um medicamento para reduzir o risco de uma doença ou distúrbio por inibição de descarboxilase de a-amino-B-carboximuconato-e-se- mialdeído (ACMSD).
[00104] Outro aspecto da presente divulgação fornece o uso de um com- posto de Fórmula (1) ou (Il) na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio associado a níveis reduzidos de nicotinamida adenina di- nucleotídeo (NAD*). Outro aspecto da presente divulgação fornece o uso de um composto de Fórmula (1) ou (II) na fabricação de um medicamento para prevenir uma doença ou distúrbio associado a níveis reduzidos de nicotina- mida adenina dinucleotídeo (NAD*). Outro aspecto da presente divulgação fornece o uso de um composto de Fórmula (1) ou (Il) na fabricação de um medicamento para reduzir o risco de uma doença ou distúrbio associado a níveis reduzidos de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD*).
[00105] Outro aspecto da presente divulgação fornece o uso de um com- posto de Fórmula (1) ou (Il) que aumenta o nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD*) intracelular na fabricação de um medicamento para tratar um distúrbio associado à disfunção mitocondrial. Outro aspecto da presente divulgação for- nece o uso de um composto de Fórmula (1) ou (Il) que aumenta o nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD*) intracelular na fabricação de um medicamento para prevenir um distúrbio associado à disfunção mitocondrial. Outro aspecto da presente divulgação fornece o uso de um composto de Fórmula (1) ou (Il) que aumenta o nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD*) intracelular na fa- bricação de um medicamento para reduzir o risco de um distúrbio associado à disfunção mitocondrial.
[00106] Outro aspecto da presente divulgação fornece o uso de um com- posto de Fórmula (1) ou (Il) que aumenta o nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD*) intracelular na fabricação de um medicamento para promover o meta- bolismo oxidativo.
[00107] Em certos aspectos, os compostos da presente divulgação podem ser administrados sozinhos ou em combinação com outros compostos, inclu- indo outros compostos moduladores de ACMSD ou outros agentes terapêuti- Cos.
[00108] A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados no presente documento têm o mesmo significado como co- mumente entendido por alguém versado na técnica à qual esta divulgação pertence. No relatório descritivo, as formas singulares também incluem o plu- ral, a menos que o contexto indique claramente o contrário. Embora métodos e materiais semelhantes ou equivalentes aos descritos no presente docu- mento possam ser usados na prática e no teste da divulgação, métodos e materiais adequados são descritos abaixo. Todas as publicações, pedidos de patentes, patentes e outras referências mencionadas no presente documento são incorporadas por referência. As referências citadas no presente docu- mento não são admitidas como técnica anterior à divulgação reivindicada. Em caso de conflito, o presente relatório descritivo, incluindo definições, prevale- cerá. Além disso, os materiais, métodos e exemplos são apenas ilustrativos e não se destinam a ser limitantes.
[00109] Outros recursos e vantagens da divulgação serão evidentes a par- tir da seguinte descrição detalhada e reivindicações.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA DIVULGAÇÃO
[00110] Todas as referências, incluindo qualquer patente ou pedido de pa- tente, citadas neste relatório descritivo são incorporadas por meio deste por referência. Nenhuma admissão é feita que qualquer referência constitui téc- nica anterior. Além disso, nenhuma admissão é feita que qualquer parte da técnica anterior constitui parte do conhecimento geral comum na técnica.
[00111] Conforme usado ao longo desta divulgação, os seguintes termos, a menos que indicado de outra forma, devem ser entendidos como tendo os seguintes significados. Se um termo estiver faltando, o termo convencional como conhecido por um versado na técnica controla.
[00112] Conforme usado no presente documento, os termos "incluindo", "contendo" e "compreendendo" são usados em seu sentido aberto e não limi- tativo. Ao longo da descrição e reivindicações deste relatório descritivo, as palavras "compreende" e "contém" e variações das palavras, por exemplo,
"que compreende" e "compreendem", significam "incluindo, mas não limitado a" e não excluem outras porções químicas, aditivos, componentes, números inteiros ou etapas. Ao longo da descrição e reivindicações deste relatório des- critivo, o singular engloba o plural, a menos que o contexto exija de outra forma. Em particular, onde o artigo indefinido é usado, o relatório descritivo deve ser entendido como contemplando a pluralidade, bem como a singulari- dade, a menos que o contexto exija o contrário.
[00113] Os artigos "um" e "uma" conforme usados nesta divulgação po- dem se referir a um ou mais de um (ou seja, a pelo menos um) do objeto gramatical do artigo. A título de exemplo, "um elemento" pode significar um elemento ou mais de um elemento.
[00114] O termo "e/ou", conforme usado nesta divulgação, pode significar "e" ou "ou", a menos que indicado de outra forma.
[00115] Para fornecer uma descrição mais concisa, algumas das expres- sões quantitativas fornecidas no presente documento não são qualificadas com o termo "cerca de". Entende-se que, quer o termo "cerca de" seja usado explicitamente ou não, cada quantidade aqui indicada se refere ao valor real dado e também se refere à aproximação de tal valor dado que seria razoavel- mente inferido com base no versado na técnica, incluindo equivalentes e apro- ximações devido às condições experimentais e/ou de medição para tal dado valor. Sempre que um rendimento é dado como uma porcentagem, tal rendi- mento refere-se a uma massa da entidade para a qual o rendimento é dado em relação ao valor máximo da mesma entidade que poderia ser obtido sob as condições estequiométricas particulares. As concentrações apresentadas como percentagens referem-se a razões de massa, a menos que indicado de forma diferente.
[00116] O termo "alquila", tal como aqui utilizado, refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto saturada, linear ou ramificada. A cadeia de hidrocarboneto contém preferencialmente de um a oito átomos de carbono (C1-8-alquila), mais preferencialmente de um a seis átomos de carbono (C1.6-alquila), em particu- lar de um a quatro átomos de carbono (C14-alquila), incluindo metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, butila secundária, butila terciária, pentila, isopentila, neopentila, pentila terciária, hexila, iso-hexila, heptila e octila. Em uma modalidade preferida, "alquila" representa um grupo Ci1.1-alguila, que pode incluir, em particular, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, bu- tila secundária e butila terciária. Correspondentemente, o termo "alquileno" significa o birradical (-alquil-) correspondente.
[00117] O termo "cicloalquila" ou "carbociclo", tal como aqui usado, refere- se a um grupo alquila cíclico, preferencialmente contendo de três a dez áto- mos de carbono (C3-10-cicloalquila ou Ca-10-carbociclo), tal como de três a oito carbonos átomos (C3.sg-cicloalquila ou C3-10-carbociclo), preferencialmente de três a seis átomos de carbono (C3.e-cicloalquila ou C3-10-carbociclo), incluindo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e ciclo-octila. Além disso, o termo "cicloalquila", tal como aqui utilizado, também pode incluir grupos policíclicos, tais como, por exemplo, biciclo[2.2.2]octila, bici- clo[2.2.1]heptanila, decalinila e adamantila. Correspondentemente, o termo "cicloalquileno" significa o birradical (-cicloalquil-) correspondente. Os grupos alquila e cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por 1 a 4 substi- tuintes. Exemplos de substituintes em grupos alquila incluem, mas não estão limitados a, alquila, alquenila, alquinila, halogênio, haloalquila, alcóxi, hetero- arila, arila, carbociclila, hidroxila, carbamoíla, oxo e -CN.
[00118] O termo "alquenila", tal como aqui utilizado, refere-se a uma ca- deia de hidrocarboneto linear ou ramificada ou hidrocarbonetos cíclicos con- tendo uma ou mais ligações duplas, incluindo dienos, trienos e polienos. Nor- malmente, o grupo alquenila compreende de dois a oito átomos de carbono (Ca.8-alquenila), tal como de dois a seis átomos de carbono (C2.6-alquenila), em particular de dois a quatro átomos de carbono (C2.1-alquenila), incluindo pelo menos uma ligação dupla. Exemplos de grupos alquenila incluem etenila; 1- ou 2-propenila; 1-, 2- ou 3-butenila, ou 1,3-but-dienila; 1-, 2-, 3-, 4- ou 5- hexenila, ou 1,3-hex-dienila, ou 1,3,5-hex-trienila; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7- octenila, ou 1,3-octadienila, ou 1,3,5-octatrienila, ou 1,3,5,7-octatetraenila, ou ciclo-hexenila. Correspondentemente, o termo "alquenileno" significa o birra- dical (-alquenil-) correspondente. Os grupos alquenila podem ser opcional- mente substituídos por 1 a 4 substituintes. Exemplos de substituintes em gru- pos alquenila incluem, mas não estão limitados a, alquila, alquenila, alquinila,
halogênio, haloalquila, alcóxi, heteroarila, arila, carbociclila, hidroxila, car- bamoíla, oxo e -CN.
[00119] O termo "alquinila", tal como aqui utilizado, refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada contendo uma ou mais ligações triplas, incluindo di-inos, tri-inos e poli-inos. Tipicamente, o grupo alquinila compre- ende de dois a oito átomos de carbono (C>.galquinila), tais como a partir de dois a seis átomos de carbono (C2.6-alquinila), em particular de dois a quatro átomos de carbono (C2.1-alquinila), incluindo pelo menos uma ligação tripla. Exemplos de grupos alquinila preferidos incluem etinila; 1- ou 2-propinila; 1-, 2- ou 3-butinila, ou 1,3-but-diinila; 1-, 2-, 3-, 4- ou 5-hexinila, ou 1,3-hex-di- inila, ou 1,3,5-hex-tri-inila; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-octinila, ou 1,3-oct-di-inila, ou 1,3,5-oct-tri-inila, ou 1,3,5,7-oct-tetrainila. Correspondentemente, o termo "alquinileno" significa o birradical (-alquinil-) correspondente. Os grupos al- quinila podem ser opcionalmente substituídos por 1 a 4 substituintes. Exem- plos de substituintes em grupos alquinila incluem, mas não estão limitados a, alquila, alquenila, alquinila, halogênio, haloalquila, alcóxi, heteroarila, arila, carbociclila, hidroxila, carbamoíla, oxo e -CN.
[00120] Os termos "halo" e "halogênio", conforme usados no presente do- cumento, referem-se a flúor, cloro, bromo ou iodo. Assim, um grupo tri-halo- metila representa, por exemplo, um grupo trifluorometila, ou um grupo triclo- rometila. Preferencialmente, os termos "halo" e "halogênio" designam flúor ou cloro.
[00121] O termo "haloalquila", conforme usado no presente documento, refere-se a um grupo alquila, conforme definido no presente documento, que é substituído uma ou mais vezes por um ou mais halogênios. Exemplos de grupos haloalquila incluem, mas não estão limitados a, trifluorometila, difluo- rometila, pentafluoroetila, triciorometila, etc.
[00122] O termo "alcóxi", conforme usado no presente documento, refere- se a um grupo "alquil-O-", em que alquila é conforme definido acima.
[00123] O termo "hidroxialquila", tal como aqui utilizado, refere-se a um grupo alquila (como definido acima), em que o grupo alquila é substituído uma ou mais vezes por hidróxi. Exemplos de grupos hidroxialquila incluem HO- CH2-, HO-CH2-CH2- e CH3-CH(OH)-.
[00124] O termo "óxi", conforme usado no presente documento, refere-se a um grupo "-O-".
[00125] O termo "oxo", conforme usado no presente documento, refere-se a um grupo "=O".
[00126] O termo "amina", tal como aqui utilizado, refere-se a aminas pri- márias (R-NH>2, R = H), secundárias ((R)2-NH, (R)2 = H) e terciárias ((R)3-N, R z* H). Uma amina substituída pretende significar uma amina em que pelo me- nos um dos átomos de hidrogênio foi substituído pelo substituinte.
[00127] O termo "carbamoíla", tal como aqui utilizado refere-se a um grupo "HaN(C=O)-".
[00128] O termo "arila", tal como aqui utilizado, a menos que indicado de outra forma, inclui sistemas de anéis carbocíclicos aromáticos derivados de um hidrocarboneto aromático por remoção de um átomo de hidrogênio. Além disso, a arila inclui sistemas de anéis bicíclicos, tri- e policíclicos. Exemplos de porções químicas arila preferidas incluem fenila, naftila, indenila, indanila, fluorenila, bifenila, indenila, naftila, antracenila, fenantrenila, pentalenila, azu- lenila e bifenilenila. A "arila" preferida é fenila, naftila ou indanila, em particular fenila, salvo indicação em contrário. Qualquer arila usada pode ser opcional- mente substituída. Correspondentemente, o termo "arileno" significa o birradi- cal (-aril-) correspondente. Os grupos arila podem ser opcionalmente substi- tuídos por 1 a 4 substituintes. Exemplos de substituintes em grupos arila in- cluem, mas não estão limitados a, alquila, alquenila, alquinila, halogênio, ha- loalquila, alcóxi, heteroarila, arila, carbociclila, hidroxila e -CN.
[00129] O termo "heteroarila", tal como aqui utilizado, refere-se a grupos aromáticos contendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir de O, S e N, preferencialmente de um a quatro heteroátomos, e mais preferencial- mente de um a três heteroátomos. Heteroarila inclui, além disso, grupos bi-, tri- e policíclicos, em que pelo menos um anel do grupo é aromático e pelo menos um dos anéis contém um heteroátomo selecionado a partir de O, Se N. Heteroarila também inclui sistemas de anéis substituídos por uma ou mais porções químicas oxo. Exemplos de porções químicas heteroarila preferidas incluem N-hidroxitetrazolila, N-hidroxitriazolila, N-hidroximidazolila, furanila,
triazolila, piranila, tiadiazinila, benzotiofenila, di-hidro-benzo[b]tiofenila, xante- nila, isoindanila, acridinila, benzisozaxolila, quinolinila, isoquinolinila, fteri- dinila, azepinila, diazepinila, imidazolila, tiazolila, carbazolila, piridinila, pirida- zinila, pirimidinila, pirazolila, pirazinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila, indolila, benzimidazolila, benzofuranila, cinoli- nila, indazolila, indolizinila, ftalazinila, triazinila, isoindolila, purinila, oxadi- azolila, tiadiazolila, furazanila, benzofurazanila, benzotiofenila, benzotriazolila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila, di-hidro- quinolila, tetra-hidroquinolila, di-hidroisoquinolila, tetra-hidroisoquinolila, ben- zofurila, furopiridinila, pirolopirimidinila, azaindolila, pirazolinila, 1,2,4 oxadi- azol-5(4H)-ona e pirazolidinila. Exemplos não limitativos de derivados parcial- mente hidrogenados são 1,2,3,4-tetra-hidronafítila, 1,4-di-hidronaftila e 1-octa- lina. Correspondentemente, o termo "heteroarileno" significa o birradical (-he- teroaril-) correspondente. Os grupos heteroarila podem ser opcionalmente substituídos por 1 a 4 substituintes. Exemplos de substituintes em grupos he- teroarila incluem, mas não estão limitados a, alquila, alquenila, alquinila, ha- logênio, haloalquila, alcóxi, heteroarila, arila, carbociclila, hidroxila e -CN.
[00130] O termo "heterociclila", tal como aqui utilizado, refere-se a grupos não aromáticos cíclicos contendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir de O, S e N, preferencialmente de um a quatro heteroátomos e mais preferencialmente de um a três heteroátomos. Heterociclila inclui, além disso, grupos não aromáticos bi-, tri- e policíclicos, e pelo menos um dos anéis con- tém um heteroátomo selecionado a partir de O, S e N. Heterocíclila também inclui sistemas de anel substituídos com uma ou mais porções químicas oxo. Exemplos de grupos heterocíclicos são oxetano, pirrolidinila, pirrolila, 3H-pir- rolila, oxolanila, furanila, tiolanila, tiofenila, pirazolila, pirazolidinila, imidazolila, imidazolidinila, 3H-pirazolila, 1,2-oxazolila, 1,3-oxazolila, 1,2-tiazolila, 1,3-ti- azolila, 1,2,5-oxadiazolila, piperidinila, piridinila, oxanila, 2-H-piranila, 4-H-pi- ranila, tianila, 2H-tiopiranila, piridazinila, 1,2-diazinanila, pirimidinila, 1,3-diazi- nanila, pirazinila, piperazinila, 1,4-dioxinila, 1,4-dioxanila, 1,3-diazinanila, 1,4- oxazinila, morfolino, tiomorfolino, 1,4-oxatianila, benzofuranila, isobenzofura- nila, indazolila, benzimidazolila, quinolinila, isoquinolinila, cromaíla, isocroma- nila, 4H-cromenila, 1H-isocromenila, cinnolinila, quinazolinila, quinoxalinila,
ftalazinila, purinila, naftiridinila, pteridinila, indolizinila, 1H-pirrolizinila, 4H-qui- nolizinila e aza-8-biciclo[3.2.1]octano. Correspondentemente, o termo "hete- rociclileno" significa o birradical (-heterociclil-) correspondente. Os grupos he- terocíclila podem ser opcionalmente substituídos por 1 a 4 substituintes. Exemplos de substituintes em grupos heterociclila incluem, mas não estão |li- mitados a alquila, alquenila, alquinila, halogênio, haloalquila, alcóxi, hetero- arila, arila, carbociclila, hidroxila e -CN.
[00131] O termo "anel N-heterocíclico", conforme usado no presente do- cumento, refere-se a uma heterociclila ou uma heteroarila, conforme definido acima, tendo pelo menos um átomo de nitrogênio e sendo ligada por meio de um átomo de nitrogênio. Exemplos de tais anéis N-heterocíclicos são pirroli- dinila, pirrolila, 3H-pirrolila, pirazolila, pirazolidinila, imidazolila, imidazolidinila, 3H-pirazolila, 1,2-oxazolila, 1,2-tiazolila, 1,3-tiazolila, piperidinila, piridinila, pi- ridazinila, pirazinila, piperazinila, morfolino, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazolila, pirazinila, tetrazolila, etc.
[00132] No presente relatório descritivo, a fórmula estrutural do composto representa um certo isômero por conveniência em alguns casos, mas a pre- sente divulgação inclui todos os isômeros, tais como isômeros geométricos, isômeros ópticos com base em um carbono assimétrico, estereoisômeros, tautômeros e semelhantes. Por conseguinte, deve ser entendido que a defini- ção de compostos de Fórmula (1) ou (II) incluem todo e qualquer isômero in- dividual correspondente à Fórmula: Fórmula (1) ou (II), incluindo isômeros cis- trans, estereoisômeros e tautômeros, bem como misturas racêmicas desses e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Portanto, a definição de compostos de Fórmula (1) ou (Il) também se destinam a abranger todos os isômeros R e S de uma estrutura química em qualquer razão, por exemplo, com enriquecimento (ou seja, excesso enantiomérico ou excesso diastereo- mérico) de um dos isômeros possíveis e razões menores correspondentes de outros isômeros. Além disso, um polimorfismo de cristal pode estar presente para os compostos representados pela Fórmula (1) ou (Il). Observa-se que qualquer forma de cristal, mistura de forma de cristal ou anidrido ou hidrato do mesmo está incluído no escopo da presente divulgação. Além disso, o deno- minado metabólito que é produzido pela degradação do presente composto in vivo está incluído no escopo da presente divulgação.
[00133] "Isomeria" significa compostos que têm fórmulas moleculares idênticas, mas diferem na sequência de ligação de seus átomos ou no arranjo de seus átomos no espaço. Os isômeros que diferem no arranjo de seus áto- mos no espaço são chamados de "estereoisômeros". Os estereoisômeros que não são imagens espelhadas uns dos outros são denominados "diastereoisô- meros", e os estereoisômeros que são imagens espelhadas não sobreponí- veis uns dos outros são denominados "enantiômeros" ou, às vezes, isômeros ópticos. Uma mistura contendo quantidades iguais de formas enantioméricas individuais de quiralidade oposta é denominada "mistura racêmica".
[00134] Um átomo de carbono ligado a quatro substituintes não idênticos é denominado um "centro quiral".
[00135] "Isômero quiral" significa um composto com pelo menos um cen- tro quiral. Os compostos com mais de um centro quiral podem existir como um diastereômero individual ou como uma mistura de diastereômeros, deno- minada "mistura diastereomérica". Quando um centro quiral está presente, um estereoisômero pode ser caracterizado pela configuração absoluta (R ou S) desse centro quiral. A configuração absoluta refere-se à disposição no espaço dos substituintes ligados ao centro quiral. Os substituintes ligados ao centro quiral em consideração são classificados de acordo com Sequence Rule de Cahn, Ingold e Prelog. (Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn e Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (Londres), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116).
[00136] Diastereoisômeros, ou seja, isômeros estereoquímicos não so- breponíveis, podem ser separados por meios convencionais, como cromato- grafia, destilação, cristalização ou sublimação. Os isômeros ópticos podem ser obtidos por resolução das misturas racêmicas de acordo com processos convencionais, por exemplo, por formação de sais diastereoisoméricos por tratamento com um ácido ou base opticamente ativo. Exemplos de ácidos apropriados incluem, sem limitação, ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoi- Itartárico, ditoluoiltartárico e canforsulfônico. A mistura de diastereômeros pode ser separada por cristalização seguida pela liberação das bases optica- mente ativas desses sais. Um processo alternativo para separação de isôme- ros ópticos inclui o uso de uma coluna de cromatografia quiral escolhida de forma otimizada para maximizar a separação dos enantiômeros. Ainda outro método disponível envolve a síntese de moléculas diastereoisoméricas cova- lentes pela reação de compostos de Fórmula (1) ou (Il) com um ácido optica- mente puro em uma forma ativada ou um isocianato opticamente puro. Os diastereoisômeros sintetizados podem ser separados por meios convencio- nais, tais como cromatografia, destilação, cristalização ou sublimação e, em seguida, hidrolisados para obter o composto enantiomericamente puro. Os compostos opticamente ativos de Fórmulas (1) podem igualmente ser obtidom utilizando materiais de partida opticamente ativos e/ou utilizando um catalisa- dor quiral. Esses isômeros podem estar na forma de um ácido livre, uma base livre, um éster ou um sal. Exemplos de técnicas de separação quirais são dadas em Chiral Separation Techniques, A Practical Approach, 2º ed. por G. Subramanian, Wiley-VCH, 2001.
[00137] "Isômero geométrico" significa os diastereômeros que devem sua existência à rotação impedida em torno de ligações duplas. Essas configura- ções são diferenciadas em seus nomes pelos prefixos cis e trans, ou Ze E, que indicam que os grupos estão no mesmo lado ou no lado oposto da ligação dupla da molécula de acordo com as regras de Cahn-Ingold-Prelog.
[00138] Além disso, as estruturas e outros compostos discutidos nesta di- vulgação incluem todos os isômeros atrópicos dos mesmos. "Isômeros atró- picos" são um tipo de estereoisômero em que os átomos de dois isômeros estão dispostos de forma diferente no espaço. Os isômeros atrópicos devem sua existência a uma rotação restrita causada pelo impedimento da rotação de grandes grupos em torno de uma ligação central. Esses isômeros atrópicos normalmente existem como uma mistura, no entanto, como resultado de avan- ços recentes nas técnicas de cromatografia; foi possível separar misturas de dois isômeros atrópicos em casos selecionados.
[00139] "Tautômero" é um de dois ou mais isômeros estruturais que exis- tem em equilíbrio e é facilmente convertido de uma forma isomérica para ou- tra. Esta conversão resulta na migração formal de um átomo de hidrogênio acompanhada por uma troca de ligações duplas conjugadas adjacentes. Os tautômeros existem como uma mistura de um conjunto tautomérico em solu- ção. Na forma sólida, geralmente um tautômero predomina. Em soluções onde a tautomerização é possível, um equilíbrio químico dos tautômeros será alcançado. A razão exata dos tautômeros depende de vários fatores, incluindo temperatura, solvente e pH. O conceito de tautômeros que são interconvertí- veis por tautomerizações é denominado tautomerismo.
[00140] Dos vários tipos de tautomerismo possíveis, dois são comumente observados. No tautomerismo ceto-enólico ocorre um deslocamento simultã- neo de elétrons e um átomo de hidrogênio. O tautomerismo de cadeia de anel surge como resultado do grupo aldeído (-CHO) em uma molécula de cadeia de açúcar reagindo com um dos grupos hidróxi (-OH) na mesma molécula para dar a ela uma forma cíclica (em forma de anel) como exibida por glicose.
[00141] Os pares tautoméricos comuns são: cetona-enol, amida-nitrila, lactama-lactima, tautomerismo de ácido amida-imídico em anéis heterocícli- cos (por exemplo, em nucleobases como guanina, timina e citosina), amina- enamina e enamina-enamina. Deve ser entendido que os compostos da presente divulgação podem ser descritos como diferentes tautômeros. Também deve ser entendido que quando os compostos têm formas tautoméricas, todas as formas tautoméricas se destinam a ser incluídas no escopo da presente divulgação e a nomenclatura dos compostos não exclui qualquer forma tautomérica.
[00142] O termo "polimorfos de cristal", "polimorfos" ou "formas de cristal" significa estruturas de cristal nas quais um composto (ou um sal ou solvato do mesmo) pode cristalizar em diferentes arranjos de empacotamento de cristal, todos os quais têm a mesma composição elementar. Diferentes formas de cristal geralmente têm diferentes padrões de difração de raios-X, espectro in- fravermelho, pontos de fusão, dureza de densidade, forma de cristal, proprieda- des ópticas e elétricas, estabilidade e solubilidade. Solvente de recristalização, taxa de cristalização, temperatura de armazenamento e outros fatores podem fazer com que uma forma de cristal domine. Os polimorfos de cristal dos com- postos podem ser preparados por cristalização em diferentes condições.
[00143] Além disso, os compostos da presente divulgação, por exemplo, os sais dos compostos, podem existir na forma hidratada ou não hidratada (a anidra) ou como solvatos com outras moléculas de solvente. Exemplos não limitativos de hidratos incluem mono-hidratos, di-hidratos, etc. Exemplos não limitativos de solvatos incluem solvatos de etanol, solvatos de acetona, etc.
[00144] "Solvato" significa formas de adição de solvente que contêm quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de solvente. Alguns compostos têm a tendência de reter uma razão molar fixa de moléculas de solvente no estado sólido cristalino, formando, assim, um solvato. Se o sol- vente for água, o solvato formado é um hidrato; e se o solvente for álcool, o solvato formado é um alcoolato. Os hidratos são formados pela combinação de uma ou mais moléculas de água com uma molécula da substância na qual a água retém seu estado molecular como H2O.
[00145] Tal como aqui utilizado, um "indivíduo" ou "indivíduo em necessi- dade da mesma" é um indivíduo com uma doença ou distúrbio associado à disfunção de descarboxilase de a-amino-B-carboximuconato-e-semialdeído (ACMSD) ou inibido por descarboxilase de a-amino-B-carboximuconato-e-se- mialdeído (ACMSD). Um "indivíduo" inclui um mamífero. O mamífero pode ser, por exemplo, qualquer mamífero, por exemplo, um ser humano, primata, pássaro, camundongo, rato, ave, cachorro, gato, vaca, cavalo, cabra, camelo, ovelha ou porco. Preferencialmente, o mamífero é um ser humano.
[00146] A presente divulgação se destina a incluir todos os isótopos de átomos que ocorrem nos presentes compostos. Os isótopos incluem aqueles átomos com o mesmo número atômico, mas com números de massa diferen- tes. A título de exemplo geral e sem limitação, os isótopos de hidrogênio in- cluem trítio e deutério, e os isótopos de carbono incluem C-13 e C-14.
COMPOSTOS
[00147] A presente divulgação se refere a compostos de Fórmula (1): x RR A Sã & O) e sais e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que os substituintes são como descrito no presente documento.
[00148] A presente divulgação se refere a compostos de Fórmula (II):
x Rº A q R (11) e sais e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que os substituintes são como descrito no presente documento.
[00149] Em certas modalidades da Fórmula (1) ou (Il), em que WéN,a presente divulgação se refere a compostos da Fórmula (1-1): * O) —R Ré | Ao Sã R (11) e sais e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que os substituintes são como descrito no presente documento para as Fórmulas (1) e(l).
[00150] Em certas modalidades de Fórmula (1) ou (Il), em que Wé C, a presente divulgação se refere a compostos da Fórmula (1-2): x Re SE Ré | ? Se R (1-2) e sais e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que os subs- tituintes são como descrito no presente documento para as Fórmulas (1) e (ll).
[00151] Em certas modalidades de Fórmula (1) ou (Il), em que R' é fenila, a presente divulgação se refere a compostos de Fórmula (1-3): x O —R 1 7 Ri ÃO '
EX e sais e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que os substituintes são como descrito no presente documento para as Fórmulas (1) e(l).
[00152] Em certas modalidades de Fórmula (1) ou (II), em que R' está au- sente, a presente divulgação se refere a compostos da Fórmula (1-4): x Rº A & R (1-4) e sais e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que os substituintes são como descrito no presente documento para as Fórmulas (1) e(l).
[00153] Tal como descrito acima, X é H, S, SR2?, NR?, NR?RZ, O, OH, OR", F, Br ou CI. Em certas modalidades, X é O, OH, OR", F, Br ou CI. Em certas modalidades, X é H, S, SR2, NRº ou NR?R2. Em certas modalidades, X é H. Em certas modalidades, X é S. Em certas modalidades, X é SR2. Em certas modalidades, X é NR2?. Em certas modalidades, X é NR?2R2?. Em certas moda- lidades, X é O. Em certas modalidades, X é OH. Em certas modalidades, X é OR". Em certas modalidades, X é F. Em certas modalidades, X é Br. Em cer- tas modalidades, X é CI.
[00154] Como descrito acima, R? é H ou C1-Ca alquila. Em certas modali- dades, R? é H. Em certas modalidades, R? é C1-C,a alquila. Em certas moda- lidades, R? é -CHsz.
[00155] — Talcomo descrito acima, R? é H, C1-Ca alquila ou C3-C; cicloal- quila. Em certas modalidades, R? é H. Em certas modalidades, R? é C1-C4 alquila. Em certas modalidades, R? é C3-C; cicloalquila.
[00156] Como descrito acima, R? e R? juntamente com o átomo de nitro- gênio ao qual estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 3 a 7 mem- bros que compreende 1 a 3 heteroátomos adicionais selecionados a partir de N,OeS. Em certas modalidades, R? e R? juntamente com o átomo de nitro- gênio ao qual estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 6 membros.
[00157] Como descrito acima, Rº é H, C1-Ca alquila, ou anel de heteroci- cloalquila de 3 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos seleciona- dos a partir de N, O e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado a partir de NH>2, C1-Ca alquilamino, C1-Ca dialquilamino, e C(O)NH>z; e em que a hetero- cicloalquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, cada um selecionado independentemente a partir de C1-Cs alquila e C1-Cs haloal- quila. Em certas modalidades, Rº é H. Em certas modalidades, Rº é C1-C4 alquila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais substi- tuintes, cada um independentemente selecionado a partir de NH>2, C1-C. al- quilamino, C1-Ca dialquilamino e C(O)NH2. Em certas modalidades, Rº é um anel heterocicloalquila de 3 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados a partirde N, Oe S, em que a heterocicloalquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, cada um independentemente sele- cionado a partir de C1-Cs alquila e C1-Cs6 haloalquila.
[00158] Como descrito acima, Rí é ausente, H ou metila. Em certas mo- dalidades, Rí está ausente. Em certas modalidades, Rí é H. Em certas moda- lidades, R' é metila.
[00159] Como descrito acima, W é N ou C. Em certas modalidades, W é N. Em certas modalidades, W é C.
[00160] Como descrito acima, Ri está ausente, H, C1-Cs alquila ou -CN. Em certas modalidades, Ri está ausente. Em certas modalidades, R' é H. Em certas modalidades, R! é C1-C6 alquila. Em certas modalidades, R' é -CN.
[00161] Em certas modalidades, W é N e R' está ausente. Em certas mo- dalidades, W é C e R é H, C1-Cs alquila ou -CN. Em certas modalidades, W é CeRé-CN.
[00162] Como descrito acima, Rº é H, C1-Cs« alquila, C1-Cs6 haloalquila, ha- logênio, -CN, -OR“* ou -CO2R“. Em certas modalidades, Rº é H. Em certas modalidades, Rº é C1-Cs6 alquila. Em certas modalidades, Rº é C1-C6 haloal- quila. Em certas modalidades, Rº é halogênio. Em certas modalidades, Rº é — CN. Em certas modalidades, Rº é -OR“. Em certas modalidades, Rº é -CO2R“.
[00163] Como descrito acima, R* é, independentemente, em cada ocor- rência H, C1-Cs alquila ou Cs-C10 arila. Em certas modalidades, Rº é H. Em certas modalidades, R* é C1-Cs alquila. Em certas modalidades, R* é Cs-C1o arila.
[00164] Como descrito acima, Rº é metila, CF3, CR'F2, -(C(R$)2):C6-C1o arila, -(C(R$)>)--heteroarila de 5 ou 6 membros, -(C(R$)2)--cicloalquila de 5 ou 6 membros, Cs6-C10 arila opcionalmente substituída, heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída ou cicloalquila de 5 ou 6 membros opci- onalmente substituída.
[00165] Em certas modalidades, Rº é metila. Em certas modalidades, Rº é CF3. Em certas modalidades, Rº é CR'F2. Em certas modalidades, Rº é - (C(R$)2):C6-C10 arila. Em certas modalidades, Rº é -CH2C6-C10 arila. Em certas modalidades, Rº é -CH2Cçsarila. Em certas modalidades, Rº é -(C(R$)>)--hete- roarila de 5 ou 6 membros. Em certas modalidades, Rº é -(C(R$)2)--cicloalquila de 5 ou 6 membros. Em certas modalidades, Rº é C6-C10 arila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, Rº é heteroarila de 5 ou 6 membros op- cionalmente substituída. Em certas modalidades, Rº é cicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída.
[00166] Como descrito acima, Rí é ausente, H ou metila. Em certas mo- dalidades, R' está ausente. Em certas modalidades, R' é H. Em certas moda- lidades, R' é metila.
[00167] Como descrito acima, t é 0, 1 ou 2. Em certas modalidades, t é O. Em certas modalidades, t é 1. Em certas modalidades, t é 2.
[00168] Como descrito acima, quando W é N, então L é 4C (Rº))JmCH=CH = (C(R$)2)p-, <Llo, (C(R)2)JmY (C(R5)2)), “(C(R5)2)JmÔY' (C(R5)2)p-ciclopropil-, (C(R”))JmY'CH=CH-, (C(R5))mNRC=(O)(C(R”)2)p-, (C(R5)2)Infenil(C (R5)2)J-, (C(R5)2)Mmpiridini(C(R5)))- ou —(C(Rº)2)ntiofe- niII(C(R5)2)p-.
[00169] Em certas modalidades, W é N e L é -(C(Rº)))mCH= CH(C(R5)2),- . Em certas modalidades, W é NeLé no, Em certas modalidades, W é N eL é (C(R5))M1Y(C(R)2))-. Em certas modalidades, W é Ne L é — (C(R5)2)JmY (C(R5ó)2),-ciclopropil-. Em certas modalidades, W é NeL é — (C(Ró))mY'CH=CH-. Em certas modalidades, W é N e L é - (C(R5)a)MNRºC=(O)(C(Rº)2))-. Em certas modalidades, W é Ne L é —
(C(R5)2)mfenil(C(R5)2),—. Em certas modalidades, W é N e L é -(C(R5)2)mpiri- dinil(C(R5)-).-. Em certas modalidades, W é N e L é —(C(R5)2)mtiofe- nil(C(R5)2),-. Em certas modalidades, W é N e L é -(C(R5)2)1nY (C(R5)2),, tal como -SCH>2- ou -NHCH>2-. Em certas modalidades, W é N e L é -SCH2-. Em certas modalidades, W é N e L é -NHCH>-.
[00170] Como descrito acima, quando W é C, L é (C(Rº))mCH=CH (C(R5)2), (C(R5)2)or, (C(R)2)mY (C(Ró)a)-, sl, (C(R)2)m Y'CH= CH, (CIRó))MC=(O)(CHa)p=, (C(R5)a)mC=(0)O(C(R)2)-, (C(Ró)2)MC= (OINRÁ(C(R)2))-, AC(RS)a) MNRºC=(O)(C(R5)2)-, (C(R)2)mfenil(C(R5)2)p-, (C(R5)2)mpiridinil(C(R5)2))— ou -(C(R5)2)mtiofenil(C(R5)2)p-.
[00171] —Emcertas modalidades, W é C e L é -(C(Ró))mCH=CH(C(R5)2)- . Em certas modalidades, W é C e L é -(C(Rº)2)o—. Em certas modalidades, W é CeL é -(C(R5)2)Q1AY'(C(Ró)2))-. Em certas modalidades, W é CeL é so o . Em certas modalidades, W é C e L é -(C(Rº)))m Y'CH=CH-. Em certas mo- dalidades, W é C e L é (C(R5)2)mC=(O)(CH2)y-. Em certas modalidades, W é C e L é (C(R))JMC=(0)O(C(RS)2))-. Em certas modalidades, W é CeLé- (C(Ró)2)MC=(O)NRº(C(R*)2),-. Em certas modalidades, W é Ce L é — (C(Ró)2)MNRºC=(O)(C(R*)2))-. Em certas modalidades, W é Ce L é — (C(Ró)2)mfenil(C(R5)2)-. Em certas modalidades, W é C e L é -(C(R5ó)2)mpiri- dinil(C(R9)2)-. Em certas modalidades, W é C e L é —(C(R5)2)ntiofe- niII(C(Ró)2)p-.
[00172] Como descrito acima, Y* é O, NRº ou S(O)a. Em certas modalida- des, Y' é O. Em certas modalidades, Y? é NR. Como descrito acima, Rº é H ou C1-Ca alquila. Em certas modalidades, Rº é H. Em certas modalidades, Rº é C1-C,a alquila.
[00173] Em certas modalidades, Y' é S(O)a. Como descrito acima, q é 0, 1 ou 2. Em certas modalidades, q é 0. Em certas modalidades, Y' é S. Em certas modalidades, q é 1. Em certas modalidades, q é 2.
[00174] Como descrito acima, cada Rº é independentemente em cada ocorrência H ou C1-Ca alquila. Em certas modalidades, Rº é H. Em certas mo- dalidades, Rº é C1-Ca alquila.
[00175] Como descrito acima, Rô é H ou C1-Ca alquila. Em certas modali- dades, Rº é H. Em certas modalidades, Rº é C1-Ca alquila.
[00176] Como descrito acima, cada m e p é, independentemente, O, 1 ou
2. Em certas modalidades, m é 0. Em certas modalidades, m é 1. Em certas modalidades, m é 2. Em certas modalidades, p é 0. Em certas modalidades, p é 1. Em certas modalidades, p é 2.
[00177] Como descrito acima, o é 0, 1, 2, 3 ou 4. Em certas modalidades, 0 é O. Em certas modalidades, o é 1. Em certas modalidades, o é 2. Em certas modalidades, o é 3. Em certas modalidades, o é 4.
[00178] Como descrito acima, R' está ausente ou é C6-C10 arileno ou he- teroarileno, em que o heteroarileno compreende um ou dois anéis de 5a 7 membros e 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, e em que o Cs6-C10o arileno ou heteroarileno é opcionalmente substituído por um a dois Rº. Em certas modalidades, R' está ausente. Em certas modalidades, R' é Ces- Ca1 arileno, que é opcionalmente substituído por um a dois Rº. Em certas mo- dalidades, R' é heteroarileno, em que o heteroarileno compreende um ou dois anéis de 5 a 7 membros e 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, e opcionalmente substituído por um a dois Rº. Em certas modalidades de Fórmula (II), R é Ca-Cacicloalquileno, tal como Cacicloalquileno, Cacicloalqui- leno, Cscicloalquileno, Cecicloalquileno, Crcicloalquileno ou Cgcicloalquileno.
[00179] Como descrito acima, cada Rº é, independentemente, em cada ocorrência, C1-Cs alquila, C2-Cs alquenila, C2-Cs alquinila, halogênio, C1-C6 haloalquila, -NHR?, -OH ou -CN.
[00180] Como descrito acima, R' é H, A, B ou C. Em certas modalidades, R' é H. Em certas modalidades, R? é A. Em certas modalidades, R' é B. Em certas modalidades, R é C.
[00181] Como descrito acima para a Fórmula (1), A é -(C(R6)2).CO2R", - Y2C(R$)2)).CO2R“, -(CH>2)tetrazol, -(CH2),oxadiazolona, -(CH2)-tetrazolona, - (CH>2):tiadiazolol, -(CH2))isoxazol-3-ol, -(CH2).,P(O)(OH)ORY, -(CH2),S(0)2O0H, -(CH2)) C(O)NHCN ou -(CH2));C(O)NHS(O)2alquila, em que -(CH>);tetrazol, - (CH>2),oxadiazolona, -(CH>2)-tetrazolona, -(CH>2)r-tiadiazolol, -(CH2)risoxazol|-3-ol são opcionalmente substituídos por C1-Cs alquila.
[00182] Como descrito acima para a Fórmula (II), A é -(C(R$)2).CO2R“, -
Y2AC(RS)2));CO2R“, -(C(R$)2)-tetrazol, -(C(R$6)2);oxadiazolona, -(C(R$)2)-tetrazo- lona, -(C(R$)2)-tiadiazolol, -(C(R$)2), isoxazol-3-ol, -(C(R$)2).P(O) (OH) OR“, - (C(R$)2)-S(O0)2O0H, -(C(R$)2).C(O)NHCN ou -(C(R$)2)-C(O)NHS (O)zalquila, em que -(C(R$)>)tetrazol, -(C(R$)2)º9oxadiazolona, -(C(R$9)2): tetrazolona, - (C(R$)2)-tiadiazolol, -(C(R$)2); isoxazol-3-0l são opcionalmente substituídos por C1-C6 alquila. Em certas modalidades, A é -(C(R$º)2)-tetrazol. Em certas modalidades, A é -(C(R$)2).ºoxadiazolona. Em certas modalidades, A é - (C(R$)2).tetrazolona. Em certas modalidades, A é -(C(R$)>)-tiadiazolol. Em cer- tas modalidades, A é -(C(R$)2)) isoxazol-3-0l. Em certas modalidades, À é -(C(R$)2).P(O)(OH)OR“. Em certas modalidades, A é -(C(R$)2)-S(O0)2OH. Em certas modalidades, A é -(C(R9)2)- C(O)NHCN. Em certas modalidades, A é - (C(R9)2).C(O)NHS(O)-alquila.
[00183] Em certas modalidades, A é -(C(R$)2).CO2R“. Em certas modali- dades, A é -Yº(C(R$)2);.CO2R“. Em certas modalidades, A é -(CH>);tetrazol. Em certas modalidades, A é -(CH2);oxadiazolona. Em certas modalidades, A é - (CH>2)-tetrazolona. Em certas modalidades, A é -(CH>2)-tiadiazolol. Em certas modalidades, A é -(CH>2);isoxazol-3-0l. Em certas modalidades, A é - (CH2),P(O)(OH) OR“. Em certas modalidades, A é -(CH2),S(0)2OH. Em certas modalidades, A é -(CH>)C(O)NHCN. Em certas modalidades, A é - (CH2).C(O)NHS(O)2alquila. Em certas modalidades, -(CH>2);tetrazol, -(CH>2) oxadiazolona, -(CH>)-tetrazolona, -(CH>)-tiadiazolol, -(CH2);isoxazol-3-o0l são opcionalmente substituídos por C1-Cs alquila. Em certas modalidades, A é - (C(R$)2).CO2R* ou -(CH>)-tetrazol, em que -(CH>);tetrazol está opcionalmente substituído por C1-Cs alquila. Em certas modalidades, A é -(C(Rº)2).COOH ou -(CH>2)-tetrazol, em que -(CH>)-tetrazol é opcionalmente substituído por C1-C6 alquila. Em certas modalidades, A é -COOH, -CH2COOH, tetrazol ou -(CH>2)te- trazol, em que o tetrazol e -(CH>)-tetrazol é opcionalmente substituído por C1- Cs alquila.
[00184] Como descrito acima para a Fórmula (1), B é -(C(R$9)2).S(0)20C1- Ca alquila, -O(C(R)2)-S(0)2OC1-C1 alquilay -Y2(C(RS)2)C(O)NRºRº, - Y2AC(R$)2)-S(O)ANRSRº, -(CH2).C(O)NRSRº, -(CH2),S(O)2ANRSRº, -(CH2);C(O) NHS(O)aNRSºRS, -(C(R$)2).CO2Ri, -(C(R$)2).NH2CO2R“, -(C(R)2)-P(O)(OR)2, - O(C(R)2)-P(O)(OR2, -(C(R$)2)-S(0)2OH, -O(C(R$)2)-S(0)2OH, -(C(R$)2).P
(0)2OR* ou -O(C(R$)2);*P(O0)2OR".
[00185] Como descrito acima para a Fórmula (II), é -(C(R$)2)-S(0)20C1-Ca alquila, -O(C(R$)2).S(0)2OC1-Ca —alquila, -Y2(C(R$)2)!C(O)NReR9, -YAC (R$)2)-S(O)aNRºRº', -(C(R$)2)-C(O)NR9Rº', -(C(R$)2):S(O)ANRIRº', -(C(R$)2) C(O)NHS(O)ANRºRº, -(C(R$)).CO2Ri, -(C(R$)a).NH2CO2RY -(C(R$)2)-P(O) (OR)2, -O(C(R$)2)-P(O)(ORY)2, -(C(R$)2)-S(0)2OH, -O(C(R$)2):S(0)2OH, - (C(Rô)2))*P(O0)2OR* ou -O(C(R9)2)-;P(O)2OR*. Em certas modalidades, B é - (C(R$)2).C(O)NR9Rº. Em certas modalidades, B é -(C(R$)2)-S(O)NRºRº. Em certas modalidades, B é -(C(R$)2)-C(O)NHS(O)2aNRºRº.
[00186] Em certas modalidades, B é -(C(R$)2).S(0)2OC1-Ca alquila. Em certas modalidades, B é -O(C(R$)2).S(0)20C1-Ca alquila. Em certas modalida- des, B é -Y2(C(R$)2)-C(O)NRºRº. Em certas modalidades, B é -Yº2(C(R$)2):S (O)2aNR9Rº'. Em certas modalidades, B é -(CH2),.C(O)NRºRº. Em certas moda- lidades, B é -(CH2),S(O)NRºRº. Em certas modalidades, B é -(CH2).C(O) NHS(O).NRºRº. Em certas modalidades, B é -(C(R$)2).CO2R!. Em certas mo- dalidades, B é -(C(R9)))NH2CO2R“. Em certas modalidades, B é - (C(R$)2).P(O)(OR“)2. Em certas modalidades, B é -O(C(R$)2).P(O)(OR“)2. Em certas modalidades, B é -(C(R9)2)-S(0)2OH. Em certas modalidades, B é - O(C(Rº)2)-S(0)2OH. Em certas modalidades, B é -(C(R9)2).P(O)2OR“. Em cer- tas modalidades, B é -O(C(R$)2).P(O)2OR“.
[00187] Como descrito acima, C é -(CH2))CN, -(CH2);OH, halogênio, - (C(R$)2))C6-C1o —arila, -(C(R$)2))S-C6-C1o —arila, -(C(R$)2).»heteroarila, - O(C(R$)2).-heteroarila, -O(C(R$)2)-heterocicloalquila, -O(C(R$)2)-OH, -OR, - (C(R$)2).C(O)NHCN, -CH=CHCO2R“ ou -(C(R$)2).;C(O)NHS(O0)2C1-Ca alquila, em que a arila e a heteroarila são substituídas por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado a partir de C1-Cs alquila, C1-C6 ha- loalquila, halogênio e OH, e em que a heterocicloalquila é substituída por um a dois =O ou =S;
[00188] Em certas modalidades, C é -(CH2).CN. Em certas modalidades, C é -(CH2);OH. Em certas modalidades, C é halogênio. Em certas modalida- des, C é -(C(R$)2))C6-C+10 arila. Em certas modalidades, C é -(C(R$)2),S-C6-C10 arila. Em certas modalidades, C é -(C(R$)2).heteroarila. Em certas modalida-
des, C é -O(C(R$)2).heteroarila. Em certas modalidades, C é -O(C(R$)2).hete- rocicloalquila. Em certas modalidades, C é -O(C(Rº):)-.OH. Em certas modali- dades, C é -ORY. Em certas modalidades, C é -(C(Rº)2).!C (O)NHCN. Em cer- tas modalidades, C é -CH=CHCO>2R“. Em certas modalidades, C é -(C(R$)2), C(O)NHS(O0)2C1-Ca alquila. No exemplo acima, os grupos arila e heteroarila são substituídos por um a três substituintes, cada um independentemente se- lecionado a partir de C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, halogênio e OH, e em que a heterocicloalquila é substituída por um a dois =O ou =S.
[00189] Como descrito acima, cada Rº é independentemente em cada ocorrência H ou C1-C, alquila. Em certas modalidades, Rº é H. Em certas mo- dalidades, Rô é C1-Ca alquila.
[00190] Como descrito acima, cada R* é independentemente em cada ocorrência H, C1-Cs alquila ou Ce-C1o arila. Em certas modalidades, R* é H. Em certas modalidades, R* é C1-Cs alquila. Em certas modalidades, R* é Ce- Caio arila.
[00191] Como descrito acima, cada Y? é independentemente O, NH ou S. Em certas modalidades, Y? é O. Em certas modalidades, Y? é NH. Em certas modalidades, Y? é S.
[00192] Como descrito acima, cada r é independentemente O, 1 ou 2. Em certas modalidades, r é 0. Em certas modalidades, r é 1. Em certas modalida- des, ré 2.
[00193] Como descrito acima, s é 1 ou 2. Em certas modalidades, s é 1. Em certas modalidades, s é 2.
[00194] Como descrito acima, Rº é H, C1-Cs alquila, OH, -S(0)(C1-Cs al- quil), ou -S(O)2N(C1-Cs alquil)2.
[00195] Como descrito acima, Rº é H, C1-Cs alquila, C3-C7 cicloalquila, anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, C6-C10o arila, ou heteroarila de 5 a 7 mem- bros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N,/ O e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio e -OH, e em que a cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substitu- ídas por um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir de C1-Cs alquila, halogênio e -OH.
[00196] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um composto de fórmula (1) tendo um, dois ou três dos seguintes recursos: a) WéN; b) Ré CN; c) Rºé heteroarila de 5 ou 6 membros, tal como tiofenila; d) L é -(C(R5)2)MY'(C(Ró)2)), como -SCH>2-; e) R' é fenileno; f) RM éA, tal como COOH ou tetrazol.
[00197] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um composto de fórmula (1) tendo um, dois ou três dos seguintes recursos: a) WéN; b) Rºé CF3; c) Lé-(C(R5)a)MY'(C(Ró)2)), como -SCH>2-; d) R' é fenileno; e) R'éA, tal como COOH ou tetrazol.
[00198] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um composto de fórmula (1) tendo um, dois ou três dos seguintes recursos: a) WéN; b) Ré CN; c) Ré heteroarila de 5 ou 6 membros, tal como tiofenila; d) L é -(C(R5)2)MY'(C(Ró)2)), como -SCH>2-; e) R' está ausente; f) RM éA, tal como COOH ou tetrazol.
[00199] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um composto de fórmula (1) tendo um, dois ou três dos seguintes recursos: a) WéN; b) Rºé CF3; c) Lé-(C(R5)a)>mMY'(C(R5)2)), como -SCH>-; d) R' está ausente; e) R'éA, tal como COOH ou tetrazol.
[00200] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um composto de fórmula (1) tendo um, dois ou três dos seguintes recursos:
aº Wéc; b) Rº é -(C(R$)2):Cs-C10 arila ou -(C(R$)>)--heteroarila de 5 ou 6 membros); c) Lé-(C(R5)a)>mMY'(C(R5)2)), como -SCH>-; d) R' é fenileno; e) R'éA, tal como COOH ou tetrazol.
[00201] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um composto de fórmula (1) tendo um, dois ou três dos seguintes recursos: aº Wéc; b) Rºé-CFs; c) Lé-(C(R5)a)>mMY'(C(R5)2)), como -SCH>-; d) R' é fenileno; e) R7éA, tal como COOH ou tetrazol.
[00202] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um composto de fórmula (1) tendo um, dois ou três dos seguintes recursos: a) WéN; b) Ré CN; c) Ré heteroarila de 5 ou 6 membros, tal como tiofenila; d) L é -(C(R5)a)>MY'(C(R5)2)), como -SCH>-; e) R' é fenileno; f) RMéaA, tal como -(C(R$)2).CO2R“ ou -(CH>2):tetrazol.
[00203] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um composto de fórmula (1) tendo um, dois ou três dos seguintes recursos: a) WéN; b) Rºé CF; c) Lé-(C(R5)a)>MY'(C(R5)2)), como -SCH>-; d) R' é fenileno; e) RM éA, tal como -(C(R$)2);.CO2R“ ou -(CH>):tetrazol.
[00204] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um composto de fórmula (1) tendo um, dois ou três dos seguintes recursos: a) WéN; b) Ré CN; c) Rºé heteroarila de 5 ou 6 membros, tal como tiofenila;
d) L é -(C(R5)a)>MY'(C(R5)2)), como -SCH>-; e) R' está ausente; f) RMéaA, tal como -(C(R$)2).CO2R“ ou -(CH>2):tetrazol.
[00205] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um composto de fórmula (1) tendo um, dois ou três dos seguintes recursos: a) WéN; b) Rºé CF; c) Lé-(C(R5)a)MY'(C(Ró)2)), como -SCH>2-; d) R' está ausente; e) RMéaA, tal como -(C(R$)2);.CO2R“ ou -(CH>):tetrazol.
[00206] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um composto de fórmula (1) tendo um, dois ou três dos seguintes recursos: aº Wéc; b) Rº é -(C(R5)2):Cs-C10 arila ou -(C(R$)2)1-heteroarila de 5 ou 6 membros); c) Lé-(C(R5)a)MY'(C(Ró)2)), como -SCH>2-; d) R' é fenileno; e) RM éA, tal como -(C(R$)2);.CO2R“ ou -(CH>):tetrazol.
[00207] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um composto de fórmula (1) tendo um, dois ou três dos seguintes recursos: a) Wéc; b) Rºé-CFs; c) Lé-(C(R5)a)MY'(C(Ró)2)), como -SCH>2-; d) R' é fenileno; e) RéA, tal como -(C(R$)2)-;CO2R* ou -(CH>):tetrazol.
[00208] Em certas modalidades, com certos recursos acima para a Fór- mula (|), a presente divulgação fornece um composto da fórmula (la) com pelo menos um dos seguintes recursos: X f O x R «
RN ASI R (la),
[00209] e sais e tautômeros farmaceuticamente do mesmo, em que a) Ré heteroarila de 5 ou 6 membros; b) LL é (C(R)2)JMmY (C(Ró)2)o; c) RéAoucC; d) X,Rº,R,RI,A,R”,Y', me p são definidos para a Fórmula (|).
[00210] Em certas modalidades, R$ é tiofenila. Em certas modalidades, L é -SCH>2- ou -NHCH2-. Em certas modalidades, R' é C. Em certas modalida- des, C é -(C(R$)2))C6-C10 arila, substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado a partir de C1-Cs alquila, C1-C6 haloal- quila, halogênio e OH. Em certas modalidades, R' é A. Em certas modalida- des, A é -(C(R$)2));CO2R* ou -(CH>2):-tetrazol, em que -(CH>);tetrazol é opcional- mente substituído por C1-Cs alquila. Em certas modalidades, A é - (C(R6)-).COOH ou -(CH>)-tetrazol, em que -(CH>);*tetrazol é opcionalmente substituído por C1-Cs alquila. Em certas modalidades, A é -COOH, - CH2COOH, -tetrazol ou -(CH>2)tetrazol, em que tetrazol e -(CH>);Xtetrazol são opcionalmente substituídos por C1-Cs alquila. Em certas modalidades, a Fór- mula (la) tem um, dois, três ou quatro dos recursos (a) a (d).
[00211] Em certas modalidades, com certos recursos acima para a Fór- mula (|), a presente divulgação fornece um composto da fórmula (Ib) com pelo menos um dos seguintes recursos: x f REA, IR F.ON AS R (Ib), e sais e tautômeros farmaceuticamente do mesmo, em que a) Lé-(C(R5)2)MY'(C(R$)2)p; b) R'éA; c) X,Rº,RÍRIA,R,Y!, me p são definidos para a Fórmula (1).
[00212] Em certas modalidades, L é -SCH2- ou -NHCH>2-. Em certas mo- dalidades, A é -(C(Rº)2).CO2R* ou -(CH>)-tetrazol, em que -(CH>)-tetrazol é op- cionalmente substituído por C1-C6s alquila. Em certas modalidades, A é - (C(R$)-).COOH ou -(CH>)-tetrazol, em que -(CH>);tetrazol é opcionalmente substituído por C1-Cs alquila. Em certas modalidades, A é -COOH, - CH2COOH, -tetrazol ou -(CH>)tetrazol, em que tetrazol e -(CH>);tetrazol são opcionalmente substituídos por C1-Cs alquila. Em certas modalidades, a Fór- mula (Ib) tem um, dois ou três dos recursos (a) a (c).
[00213] Em certas modalidades, com certos recursos acima para a Fór- mula (|), a presente divulgação fornece um composto da fórmula (Ic) com pelo menos um dos seguintes recursos: x 1 f
O RºCNOTLOR? Ri (lc), e sais e tautômeros farmaceuticamente do mesmo, em que a) Rºé heteroarila de 5 ou 6 membros; b) Lé (C(Rº)a)mY'(C(R*)2)p; c) RéA; d) X,Rº,R,RI,A,R”,Y', me p são definidos para a Fórmula (|).
[00214] Em certas modalidades, R$ é tiofenila. Em certas modalidades, L é -SCH2- ou -NHCH2-. Em certas modalidades, A é -(C(R$)2).CO2R* ou - (CH>2)-tetrazol, em que -(CH>);-tetrazol é opcionalmente substituído por C1-C6 alquila. Em certas modalidades, A é -(C(Rº)-).COOH ou -(CH>):tetrazol, em que -(CH>)-tetrazol é opcionalmente substituído por C1-Cs alquila. Em certas modalidades, A é -COOH, -CH2COOH, tetrazol ou -(CH2)tetrazol, em que o tetrazol e -(CH>);tetrazol é opcionalmente substituído por C1-Cs alquila. Em certas modalidades, a Fórmula (Ic) tem um, dois, três ou quatro dos recursos (a) a (d).
[00215] Em certas modalidades, com certos recursos acima para a Fór- mula (|), a presente divulgação fornece um composto da fórmula (Id) com pelo menos um dos seguintes recursos: x o L f Ox FHC UN LR? Ri (Id), e sais e tautômeros farmaceuticamente do mesmo, em que a) Lé-(C(R5)2)MY'(C(R$)2)p; b) RM éA;
c) X,R,R,RI,A,R5,Y', me p são definidos para a Fórmula (|).
[00216] Em certas modalidades, L é -SCH2- ou -NHCH>2-. Em certas mo- dalidades, A é -(C(R$9)2).CO2R* ou -(CH>)-tetrazol, em que -(CH>);tetrazol é op- cionalmente substituído por C1-C6s alquila. Em certas modalidades, A é - (C(R$)-).COOH ou -(CH>);tetrazol, em que -(CH>);tetrazol é opcionalmente substituído por C1-Cs alquila. Em certas modalidades, A é -COOH, - CH2COOH, -tetrazol ou -(CH>2)tetrazol, em que tetrazol e -(CH>);Xtetrazol são opcionalmente substituídos por C1-Cs alquila. Em certas modalidades, a Fór- mula (Id) tem um, dois ou três dos recursos (a) a (c).
[00217] Em certas modalidades, com certos recursos acima para a Fór- mula (|), a presente divulgação fornece um composto da fórmula (le) com pelo menos um dos seguintes recursos: ú f
CAS R (le), e sais e tautômeros farmaceuticamente do mesmo, em que a) Rº é -(C(R6º)2).Cs-C1o arila ou -(C(R$)>)--heteroarila de 5 ou 6 membros; b) Lé (C(Rº)a)mY'(C(R*)2)p; c) R'éaA.
d) X,Rº,R,RI,A,R”,Y', me p são definidos para a Fórmula (|).
[00218] Em certas modalidades, L é -SCH2- ou -NHCH>2-. Em certas mo- dalidades, A é -(C(R$9)2).CO2R* ou -(CH>)-tetrazol, em que -(CH>);tetrazol é op- cionalmente substituído por C1-C6s alquila. Em certas modalidades, A é - (C(R$)-).COOH ou -(CH>);tetrazol, em que -(CH>);tetrazol é opcionalmente substituído por C1-Cs alquila. Em certas modalidades, A é -COOH, - CH2COOH, -tetrazol ou -(CH>2)tetrazol, em que tetrazol e -(CH>);tetrazol são opcionalmente substituídos por C1-Cs alquila. Em certas modalidades, a Fór- mula (le) tem um, dois, três ou quatro dos recursos (a) a (d).
[00219] Em certas modalidades, com certos recursos acima para a Fór- mula (I), a presente divulgação fornece um composto da fórmula (If) tendo pelo menos um dos seguintes recursos:
x
PS R (1), e sais e tautômeros farmaceuticamente do mesmo, em que a) L é (C(R)2)MmY (C(Rº)2)p; b) RM éA; c) X,Rº,R,RI, A, Ró,Y1, me p são definidos para a Fórmula (!).
[00220] Em certas modalidades, L é -SCH2- ou -NHCH>2-. Em certas mo- dalidades, A é -(C(Rº)2).CO2R* ou -(CH>)-tetrazol, em que -(CH>)-tetrazol é op- cionalmente substituído por C1-C6s alquila. Em certas modalidades, A é - (C(R$)-).COOH ou -(CH>);tetrazol, em que -(CH>);tetrazol é opcionalmente substituído por C1-Cs alquila. Em certas modalidades, A é -COOH, - CH2COOH, -tetrazol ou -(CH>2)tetrazol, em que tetrazol e -(CH>);Xtetrazol são opcionalmente substituídos por C1-Cs alquila. Em certas modalidades, Rº é CN. Em certas modalidades, a Fórmula (If) tem um, dois ou três dos recursos (a) a (c).
[00221] Em certas modalidades, com certos recursos acima para a Fór- mula (|), a presente divulgação fornece um composto da fórmula (Ig) com pelo menos um dos seguintes recursos: x Õ L—R R (1g), e sais e tautômeros farmaceuticamente do mesmo, em que a) L é (C(R)2)MmY (C(Rº)2)p; b) RM éA; c) X,R,R,RI,A,R5,Y', me p são definidos para a Fórmula (|).
[00222] Em certas modalidades, L é -SCH2- ou -NHCH>2-. Em certas mo- dalidades, A é -(C(R$º)2).CO2R* ou -(CH>)-tetrazol, em que -(CH>)-tetrazol é op- cionalmente substituído por C1-C6s alquila. Em certas modalidades, A é - (C(R$)-).COOH ou -(CH>);tetrazol, em que -(CH>);tetrazol é opcionalmente substituído por C1-Cs alquila. Em certas modalidades, A é -COOH, -
CH2COOH, -tetrazol ou -(CH>2)tetrazol, em que tetrazol e -(CH>2).-tetrazol são opcionalmente substituídos por C1-Cs alquila. Em certas modalidades, a Fór- mula (Ig) tem um, dois ou três dos recursos (a) a (c).
[00223] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) é um com- posto selecionado a partir de: Nº do com- posto o NC. | NH Ns COEt ' ts o Ns (NA o > Ns NH, Ls o F N= oH
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CN ou um sal ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00224] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) ou (Il) é um composto selecionado a partir de:
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[00225] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) é um com- posto, ou um sal ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, sele- cionado a partir de: o | NH A “x. o ,
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H ou um sal ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00226] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) ou (II) é um composto, ou um sal ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, selecionado a partir de: o NS NC. CO es ,
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[00227] Deve ser entendido que tais referências se destinam a abranger não apenas a fórmula geral acima, mas também cada uma das modalidades, etc. discutidas a seguir. Também deve ser entendido que, a menos que indi- cado o contrário, tais referências também incluem isômeros, misturas de isô- meros, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e profármacos dos com- postos de Fórmula (1) ou (Il).
MÉTODOS PARA À PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS
[00228] Os compostos da presente divulgação (por exemplo, compostos de Fórmula (1)) podem ser preparados de várias maneiras bem conhecidas dos versados na técnica de síntese orgânica. A título de exemplo, os compos- tos da presente divulgação podem ser sintetizados usando os métodos des- critos abaixo, juntamente com métodos sintéticos conhecidos na técnica de química orgânica sintética, ou variações dos mesmos, conforme apreciado por aqueles versados na técnica. Os métodos preferidos incluem, mas não estão limitados aos métodos descritos abaixo. Os produtos finais das reações des- critas no presente documento podem ser isolados por técnicas convencionais, por exemplo, por extração, cristalização, destilação, cromatografia, etc.
[00229] Os compostos da presente divulgação podem ser sintetizados se- guindo as etapas descritas no Esquema Geral A a F, que compreendem dife- rentes sequências de intermediários de montagem la-lh e lj-lo. Os materiais de partida estão disponíveis comercialmente ou são feitos por procedimentos conhecidos na literatura relatada ou conforme ilustrado. Etapas úteis que po- dem ser usadas nas etapas de preparação dos compostos serão conhecidas do versado. O método abaixo é dado como um exemplo não limitativo de como os compostos podem ser preparados.
ESQUEMA GERAL À o Rº. Rn Re Rº Rº RO Ta Tp IT em que R', Rº, Rº e L são definidos como na Fórmula (1).
[00230] O modo geral de preparação de compostos de Fórmula (1) usando os intermediários la e Ib está delineado no Esquema Geral A. O acoplamento de la com lb usando uma base, ou seja, carbonato de potássio (KCO;3), em um solvente, ou seja, acetonitrila (CH3CN), opcionalmente à temperatura ele- vada, fornece o produto desejado de Fórmula (I). As bases que podem ser usadas incluem, mas não estão limitadas a, carbonato de sódio (Na2CO;), carbonato de potássio (K2CO3), N,N-di-isopropiletilamina (DIPEA) e trietila- mina. Os solventes usados na reação de acoplamento podem ser solventes polares ou não polares. Por exemplo, o solvente pode ser acetonitrila (CH3CN), acetona ou dimetilssulfóxido (DMSO).
ESQUEMA GERAL B o o Rº R$ O Se O A Rº NX HP RN NTER Ie Id (D em que X é um bom grupo de saída, ou seja, Cl, Br, -SCH3 ou S(O0)2CH;, e R', R?, Rº, Rº e p são definidos como na Fórmula (1).
[00231] Alternativamente, os compostos de Fórmula (1) podem ser prepa- rados usando intermediários lc e Id conforme descrito no Esquema Geral B. Aminação do Intermediário lc com le usando uma base, ou seja, hidróxido de sódio (NaOH), hidróxido de potássio (KOH), etc., em um solvente, ou seja, metanol (MeOH), etanol (EtOH), água (H2O), etc., fornece compostos de Fór- mula (1).
ESQUEMA GERAL C o o RN Se bes * nora —r Rº | Ao eg Te Da (D em que X é um bom grupo de saída, ou seja, Cl, Br, -SCH3 ou S(O0)2CH;, e R1, R2, Rº, Rº e p são definidos como na Fórmula (1).
[00232] Os compostos de Fórmula (1) também podem ser preparados usando intermediários le e If conforme descrito no Esquema Geral C. Amina- ção do intermediário le com If usando uma base, ou seja, hidróxido de sódio (NaOH), hidróxido de potássio (KOH), etc., em um solvente, ou seja, metanol (MeOH), etanol (EtOH), água (H2O), etc., fornece compostos de Fórmula (|).
ESQUEMA GERAL D Ro —> RT, ROSI Ig Ih 1j o NH o Rº gi A gta + pos —=— MOD Rº Ik Im I em que e R', Rº e Rº são definidos como na Fórmula (!).
[00233] Alternativamente, os compostos de Fórmula (1) também podem ser preparados usando intermediários Ig, lh, lj, Ik e Im conforme descrito no Esquema Geral D. A olefinação do intermediário Ig usando uma base, ou seja, carbonato de potássio (K2CO;3) e (cianometil)fosfonato de dietila em um sol- vente, ou seja, tetra-hidrofurano (THF), água (H2O), opcionalmente a uma temperatura elevada fornece o Intermediário lh. Hidrogenação de lh usando um catalisador de metal, ou seja, paládio sobre carbono (Pd/C), dióxido de platina (PtO>), etc, e gás hidrogênio (H2) em um solvente, ou seja, etanol (EtOH) e/ou tetra-hidrofurano (THF), fornece o Intermediário lj. O Intermediá- rio Ik é obtido tratando o Intermediário lj com um ácido, ou seja, ácido clorí- drico (HCl) em um solvente, ou seja, etanol (EtOH), diclorometano (CH2Cl2),
etc., e então o tratamento subsequente com uma base, ou seja, amônia (NH3). A ciclização do Intermediário Ik e Im usando uma base, ou seja, hidróxido de sódio (NaOH), hidróxido de potássio (KOH), etc., em um solvente, ou seja, dimetilacetamida (DMA), opcionalmente em temperatura elevada, fornece compostos de Fórmula (1).
ESQUEMA GERAL E o o RS NH 9 Se o AA, + er mr R$ | ANA Rg In lo (D ' em que e R', Rº e Rº são definidos como na Fórmula (1).
[00234] Alternativamente, os compostos de Fórmula (1) podem ser prepa- rados usando intermediários In e lo conforme descrito no Esquema Geral D. A acilação do intermediário In com lo com utilização de uma base, por exem- plo, hidróxido de sódio (NaOH), hidróxido de potássio (KOH), etc, em um sol- vente, por exemplo, metanol (MeOH), etanol (EtOH), água (H2O), etc., fornece compostos de Fórmula (1).
PROCEDIMENTO GERAL F ns. À í (NO, Lero SO R$ >? 'sH Re Pta Rº
CN em que e L, Rº, Rº, R' e R7 são definidos como na Fórmula (!).
[00235] O procedimento geral para a síntese de compostos (por exemplo, 1-17 a 1-30) com a Fórmula geral | inclui o acoplamento final entre um equiva- lente do correspondente derivado de 6-mercapto-2-0x0-4,5-dissubstituído- 1,2-di-hidro-piridina substituído e uma quantidade estequiométrica dos inter- mediários L-R'-R? usando dois equivalentes de DIPEA como base e acetona como solvente para fornecer o composto final.
[00236] Alternativamente, certos compostos de Fórmula (1) ou (Il) podem ser preparados usando os esquemas mostrados abaixo e compostos de Fór- mula (1) ou (Il) em geral podem ser preparados com base nos esquemas mos- trados abaixo.
Esquema Geral G, 6-Ox0-2-[4-(1H-tetrazol-5-il)-fenilamino]-4-tiofen-2-il- 1,6-di-hidro-pirimidina-S-carbonitrila o NaNz, NHACI N NC. NH H2N CN — No ? <> DMF, 140ºC HN<E DA À = La e Ne IT Do o HNN, 62.6
N THF, nc om O EtMgBr ES A ts H Esquema Geral H, 6-Ox0-2-[4-(1H-tetrazol-5-il)-ciclo-hexilamino]-4-tio- fen-2-il-1,6-di-hidro-pirimidina-5-carbonitrila BocHN, Pyr, BOC2O BocHN,, TFAA EN BocHN, NaN; NH,CI Oreoy nao Oreow DCM A DMF, 140ºC BocHN. o Ot amHOI e CL . os. THF, À. nW Dioxano Ne E WIN EtMgBr
62.6 o HNN
N EO" SS“ Esquema Geral |, 6-Ox0-2-[4-(1H-tetrazol-5-il)-piperidin-1-i1]-4-tiofen-2- il-1,6-di-hidro-pirimidina-5-carbonitrila Boc.y "o NaN; DMF, E A HCl, 41 cn 100 | N Dioxano N-N o o NC HN NC THF, Í NH HCl ONA + | XY c—,, x Na | ON ss Nó e-Me — EMMABr Si RN N-N < PE Ss Ss [| ON N-N
62.6 Esquema Geral J, 6-Ox0-2-[3-(1H-tetrazol-5-il)-azetidin-1-i1]-4-tiofen-2-
il-1,6-di-hidro-pirimidina-S5-carbonitrila ia NaN; DMF "Ra a HCI, 4mM CN 100% do Dioxano o o "E A . NC ; NH THF, AE ego Qro Ee CDA a e 626 Esquema Geral K, 4-Benzil-6-0x0-2-[2-(1H-tetrazol-5-il)-benzilsulfanil]- 1,6-di-hidro-pirimidina-S-carbonitrila N=N N=N o EN HN ON HN LN NC (NH O NaN; ELNH,ACI õ NBS, DPO e O . q Tolueno a 100ºC CH;CN 42 o No DRA, NC ' Es HN N DMSO Ns Ú y
[00237] Uma mistura de enantiômeros, diastereômeros, isômeros cis/trans resultantes do processo descrito acima pode ser separada em seus componentes únicos por técnica de sal quiral, cromatografia usando coluna quiral, de fase normal ou de fase reversa, dependendo da natureza da sepa- ração.
[00238] Deve ser entendido que na descrição e fórmula mostrada acima, os vários grupos R', R2, X, L, Y, Rê, R?, Re, R$, Re, R1, R RY, Re, m, n, p, q, º e outras variáveis são conforme definido acima, exceto onde indicado de outra forma. Além disso, para fins de síntese, os compostos dos Esquemas Gerais A a E são meramente representativos com radicais eleitos para ilustrar a me- todologia de síntese geral dos compostos de Fórmula (1) como definido no presente documento.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
[00239] O composto de Fórmula (1) ou (II) pode ser fornecido em qualquer forma adequada para a administração pretendida, em particular incluindo sais, solvatos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis do composto de Fór- mula (1) ou (Il).
[00240] Sais farmaceuticamente aceitáveis referem-se a sais dos com- postos de Fórmula (1) ou (Il) que são considerados aceitáveis para uso clínico e/ou veterinário. Os sais farmaceuticamente aceitáveis típicos incluem aque- les sais preparados pela reação dos compostos de Fórmula (1) ou (11) e um ácido mineral ou orgânico ou uma base orgânica ou inorgânica. Esses sais são conhecidos como sais de adição de ácido e sais de adição de base, res- pectivamente. Será reconhecido que o contra-íon particular que forma uma parte de qualquer sal não é de natureza crítica, desde que o sal como um todo seja farmaceuticamente aceitável e contanto que o contra-íon não contribua com qualidades indesejadas para o sal como um todo. Estes sais podem ser preparados por métodos conhecidos da pessoa versada. Os sais farmaceuti- camente aceitáveis são, por exemplo, aqueles descritos e discutidos em Re- mington's Pharmaceutical Sciences, 17. Ed. Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mack Publishing Company, Easton, PA, EUA, 1985 e edições mais recentes e em Encyclopedia of Pharmaceutical Technology.
[00241] Exemplos de sais de adição farmaceuticamente aceitáveis in- cluem sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico, iodídrico, metafosfórico ou fos- fórico; e ácidos orgânicos, por exemplo, ácido succínico, maleico, acético, fu- múárico, cítrico, tartárico, benzoico, trifluoroacético, málico, lático, fórmico, pro- piônico, glicólico, glucônico, canforsulfúrico, isotiônico, múcico, gentísico, iso- nicotínico, sacárico, glucurônico, furoico, glutâmico, ascórbico, antranílico, sa- licílico, fenilacético, mandélico, embônico (pamoico), etanossulfônico, panto- tênico, esteárico, sulfinílico, algínico e galacturônico; e ácido arilssulfônico, por exemplo, benzenossulfônico, p-toluenossulfônico, metanossulfônico ou nafta- lenossulfônico; e sais de adição de base formados com metais alcalinos e metais alcalinoterrosos e bases orgânicas tais como N N-dibenziletilenodia-
mina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-me- tilglucamina), lisina e procaína; e sais formados internamente. Deve ser en- tendido que todas as referências a sais farmaceuticamente aceitáveis incluem formas de adição de solvente (solvatos) ou formas de cristal (polimorfos) como definido no presente documento, do mesmo sal.
[00242] O composto de Fórmula (1) ou (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser fornecido em formas dissolúveis ou indissolú- veis juntamente com um solvente farmaceuticamente aceitável, como água, etanol e semelhantes. As formas dissolúveis também podem incluir formas hidratadas, tais como o mono-hidrato, o di-hidrato, o hemi-hidrato, o tri-hidrato, o tetra-hidrato e semelhantes.
[00243] O composto de Fórmula (1) ou (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser fornecido como um profármaco. O termo "pro- fármaco" usado no presente documento se destina a significar um composto que - mediante exposição a certas condições fisiológicas - irá liberar o com- posto de Fórmula (1) ou (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que então será capaz de exibir a ação biológica desejada. Um exemplo típico é um carbamato lábil de uma amina.
[00244] Uma vez que os profármacos são conhecidos por aumentar várias qualidades desejáveis de produtos farmacêuticos (por exemplo, solubilidade, biodisponibilidade, fabricação, etc.), os compostos da presente divulgação po- dem ser administrados na forma de profármaco. Assim, a presente divulgação se destina a cobrir profármacos dos compostos presentemente reivindicados, métodos de entrega dos mesmos e composições contendo os mesmos. "Pro- fármacos" se destinam a incluir quaisquer veículos covalentemente ligados que liberam um fármaco original ativo da presente divulgação in vivo quando tal profármaco é administrado a um indivíduo. Os profármacos na presente divulgação são preparados através da modificação de grupos funcionais pre- sentes no composto de tal forma que as modificações são clivadas, seja na manipulação de rotina ou in vivo, no composto original. Os profármacos in- cluem compostos da presente divulgação em que um grupo hidróxi, amino, sulfidrila, carbóxi ou carbonila está ligado a qualquer grupo que pode ser cli- vado in vivo para formar um grupo hidroxila livre, amino livre, sulfidrila livre,
carbóxi livre ou carbonila livre, respectivamente.
[00245] Exemplos de profármacos incluem, mas não estão limitados a, ésteres (por exemplo, derivados de benzoato, acetato, dialquilaminoacetatos, formatos, fosfatos e sulfatos) e carbamatos (por exemplo, N N-dimetilamino- carbonila) de grupos funcionais hidróxi, ésteres (por exemplo, ésteres de C1. 6 alquila, por exemplo, ésteres de metila, ésteres de etila, ésteres de 2-propila, ésteres de fenila, ésteres de 2-aminoetila, ésteres de morfolinoetanol, etc.) de grupos funcionais de carboxila, derivados N-acila (por exemplo, N-acetila) ba- ses de N-Mannich, bases de Schiff e enaminonas de grupos funcionais amino, oximas, acetais, cetais e ésteres de enol de grupos funcionais cetona e alde- ido em compostos da divulgação e semelhantes. Ver Bundegaard, H., Design of Prodrugs, p1 a 92, Elesevier, Nova lorque-Oxford (1985).
[00246] Os compostos, ou sais, ésteres ou profármacos farmaceutica- mente aceitáveis dos mesmos, são administrados por via oral, nasal, trans- dérmica, pulmonar, por inalação, bucal, sublingual, intraperintoneal, subcutâ- nea, intramuscular, intravenosa, retal, intrapleural, intratecal e parenteral. Em uma modalidade, o composto é administrado por via oral. Um versado na téc- nica reconhecerá as vantagens de certas vias de administração.
[00247] O regime de dosagem que utiliza os compostos é selecionado de acordo com uma variedade de fatores incluindo tipo, espécie, idade, peso, sexo e condição médica do paciente; a gravidade da condição a ser tratada; a via de administração; a função renal e hepática do paciente; e o composto particular ou sal do mesmo empregue. Um médico ou veterinário versado pode facilmente determinar e prescrever a quantidade eficaz do medicamento necessária para prevenir, contrariar ou interromper o progresso da doença.
[00248] As técnicas para a formulação e administração dos compostos di- vulgados da divulgação podem ser encontrados em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19º Edição, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995). Em uma modalidade, os compostos descritos no presente documento, e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são usados em prepa- rações farmacêuticas em combinação com um veículo ou diluente farmaceu- ticamente aceitável. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados in- cluem cargas ou diluentes sólidos inertes e soluções aquosas ou orgânicas estéreis. Os compostos estarão presentes em tais composições farmacêuti- cas em quantidades suficientes para fornecer a quantidade de dosagem de- sejada na faixa descrita no presente documento.
[00249] Em um aspecto desta divulgação, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende em, como um ingrediente ativo, pelo menos um composto de Fórmula (1) ou (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido no presente documento, e opcionalmente um ou mais excipientes, diluentes e/ou veículos farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos de Fórmula (1) ou (Il), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, podem ser administrados sozinhos ou em combinação com veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em doses únicas ou múltiplas. Os veículos, diluentes e excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem diluentes ou cargas sólidas inertes, soluções aquosas estéreis e vá- rios solventes orgânicos.
[00250] Uma "composição farmacêutica" é uma formulação contendo os compostos da presente divulgação em uma forma adequada para administra- ção a um indivíduo. As composições farmacêuticas podem ser formuladas com veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis, bem como quais- quer outros adjuvantes e excipientes conhecidos de acordo com técnicas con- vencionais, tais como as divulgadas em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21º Edição, 2000, Lippincott Williams & Wilkins.
[00251] Tal como utilizado no presente documento, a frase "farmaceutica- mente aceitável" refere-se aos compostos, materiais, composições, veículos e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo do bom julgamento mé- dico, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica ou outro pro- blema ou complicação, compatível com uma razão risco/benefício razoável.
[00252] "Excipiente farmaceuticamente aceitável" significa um excipiente que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente segura, não tóxica e nem biologicamente nem de outra forma indesejável, e inclui excipiente que é aceitável para uso veterinário, bem como uso farma- cêutico humano. Um "excipiente farmaceuticamente aceitável", conforme usado no relatório descritivo e nas reivindicações, inclui um e mais de um desses excipientes.
[00253] As composições farmacêuticas formadas pela combinação de um composto de Fórmula (1) ou (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido no presente documento, com veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, podem ser prontamente admi- nistradas em uma variedade de formas de dosagem, como comprimidos, pós, pastilhas, xaropes, supositórios, soluções injetáveis e semelhantes. Em pós, o veículo é um sólido finamente dividido, como talco ou amido, que está em mistura com o componente ativo finamente dividido. Em comprimidos, o com- ponente ativo é misturado com o veículo tendo as propriedades de ligação necessárias em proporções adequadas e compactado na forma e tamanho desejados.
[00254] As composições farmacêuticas podem ser preparadas especifica- mente para administração por qualquer via adequada, tal como a via oral e parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intratecal, intravenosa e in- tradérmica). Será apreciado que a via preferida dependerá da condição geral e da idade do indivíduo a ser tratado, da natureza da condição a ser tratada e do ingrediente ativo escolhido.
[00255] As composições farmacêuticas para administração oral incluem formas de dosagem sólidas, tais como cápsulas, comprimidos, drágeas, pílu- las, pastilhas, pós e grânulos. Quando apropriado, eles podem ser preparados com revestimentos, tais como revestimentos entéricos ou podem ser prepara- dos de modo a fornecer liberação controlada do ingrediente ativo, como libe- ração sustentada ou prolongada de acordo com métodos bem conhecidos na técnica.
[00256] Para administração oral na forma de um comprimido ou cápsula, um composto de Fórmula (1) ou (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido no presente documento, pode ser adequadamente combinado com um veículo oral, não tóxico, farmaceuticamente aceitável tais como etanol, glicerol, água ou semelhantes. Além disso, ligantes, lubrifican- tes, agentes desintegrantes, agentes aromatizantes e corantes adequados podem ser adicionados à mistura, conforme apropriado. Ligantes adequados incluem, por exemplo, lactose, glicose, amido, gelatina, goma acácia, goma tragacanta, alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietilenoglicol, ceras ou semelhantes. Lubrificantes incluem, por exemplo, oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio ou semelhantes. Os agentes desintegrantes incluem, por exemplo, amido, metilcelulose, ágar, bentonita, goma xantana, glicolato de amido só- dico, crospovidona, croscarmelose sódica ou semelhantes. Excipientes adici- onais para cápsulas incluem macrogéis ou lipídios.
[00257] Para a preparação de composições sólidas, como comprimidos, o composto ativo de Fórmula (1) ou (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é misturado com um ou mais excipientes, como os descritos acima, e outros diluentes farmacêuticos, como água, para fazer uma compo- sição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogênea de um com- posto de Fórmula (1) ou (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. O termo "homogêneo" é entendido como significando que o composto de Fór- mula (1) ou (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é disperso uniformemente por toda a composição de modo que a composição possa ser facilmente subdividida em formas de dosagem unitária igualmente eficazes, tais como comprimidos ou cápsulas.
[00258] As composições líquidas para administração oral ou parenteral do composto de Fórmula (1) ou (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, incluem, por exemplo, soluções aquosas, xaropes, elixires, suspen- sões aquosas ou oleosas e emulsão com óleos comestíveis, tais como óleo de semente de algodão, óleo de gergelim, óleo de coco ou óleo de amendoim. Os agentes de dispersão ou suspensão adequados para suspensões aquosas incluem gomas sintéticas ou naturais, tais como tragacanto, alginato, acácia, dextrano, carboximetilcelulose de sódio, gelatina, metilcelulose ou polivinilpir- rolidona.
[00259] As composições farmacêuticas para administração parenteral in- cluem emulsões, suspensões, dispersões ou soluções injetáveis aquosas e não aquosas estéreis, bem como pós estéreis para serem reconstituídos em soluções ou dispersões injetáveis estéreis antes do uso.
[00260] Para administração intravenosa, os veículos adequados incluem soro fisiológico, água bacteriostática, Cremophor EL'"M (BASF, Parsippany,
NJ) ou solução salina tamponada com fosfato (PBS). Em todos os casos, a composição deve ser estéril e deve ser fluida na medida em que exista fácil seringabilidade. A mesma deve ser estável nas condições de fabricação e ar- mazenamento e deve ser preservada contra a ação contaminante de micro- organismos como bactérias e fungos. O veículo pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glice- rol, propilenoglicol e polietilenoglicol líquido e semelhantes) e misturas ade- quadas dos mesmos. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento como a lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula necessário no caso de dispersão e pelo uso de tensoativos. A pre- venção da ação de micro-organismos pode ser alcançada por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal e semelhantes. Em muitos casos, será preferível incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, poliálcoois, tais como ma- nitol, sorbitol e cloreto de sódio, na composição. A absorção prolongada das composições injetáveis pode ser conseguida incluindo na composição um agente que retarda a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.
[00261] A preparação de todas essas soluções em condições estéreis é facilmente realizada por técnicas farmacêuticas padrão bem conhecidas dos versados na técnica.
[00262] Por exemplo, soluções injetáveis estéreis podem ser preparadas incorporando o composto ativo na quantidade necessária em um solvente apropriado com um ou uma combinação dos ingredientes enumerados acima, conforme necessário, seguido por esterilização por filtração. Geralmente, as dispersões são preparadas incorporando o composto ativo em um veículo es- téril que contém um meio de dispersão básico e os outros ingredientes neces- sários daqueles enumerados acima. No caso de pós estéreis para a prepara- ção de soluções injetáveis estéreis, os métodos de preparação são a secagem a vácuo e a liofiização que produz um pó do ingrediente ativo mais qualquer ingrediente adicional desejado de uma solução previamente esterilizada por filtração. As composições injetáveis de depósito também são contempladas como estando dentro do escopo da presente divulgação.
[00263] Para administração parentérica, podem ser utilizadas soluções contendo um composto de Fórmula (1) ou (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em óleo de gergelim ou amendoim, propilenoglicol aquoso ou em solução aquosa estéril. Essas soluções aquosas devem ser adequadamente tamponadas se necessário e o diluente líquido primeiro tor- nado isotônico com solução salina ou glicose suficiente. Estas soluções aquo- sas particulares são especialmente adequadas para administração intrave- nosa, intramuscular, subcutânea e intraperitoneal. As soluções oleosas são adequadas para fins de injeção intra-articular, intramuscular e subcutânea.
[00264] Além dos ingredientes acima mencionados, as composições de um composto de Fórmula (1) ou (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, podem incluir um ou mais ingredientes adicionais, tais como diluen- tes, tampões, agentes aromatizantes, corantes, agentes tensoativos, espes- santes, conservantes, por exemplo, hidroxibenzoato de metila (incluindo anti- oxidantes), agentes emulsionantes e semelhantes.
[00265] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz", tal como aqui utili- zado, refere-se a uma quantidade de um agente farmacêutico para tratar, me- lhorar ou prevenir uma doença, distúrbio ou condição identificada ou para exi- bir um efeito terapêutico ou inibidor detectável. O efeito pode ser detectado por qualquer método de ensaio conhecido na técnica. A quantidade eficaz precisa para um indivíduo dependerá de seu peso corporal, tamanho e saúde; a natureza e extensão da condição; e a terapêutica ou combinação de tera- pêuticas selecionadas para administração. Quantidades terapeuticamente efi- cazes para uma dada situação podem ser determinadas por experimentação de rotina que está dentro da habilidade e julgamento do clínico. Em um as- pecto preferido, a doença ou distúrbio a ser tratado é uma doença ou distúrbio associado à disfunção de descarboxilase de a-amino-B-carboximuconato-e- semialdeído (ACMSD).
[00266] Para qualquer composto, a quantidade terapeuticamente eficaz pode ser estimada inicialmente em ensaios de cultura de células, por exemplo, em células, ou em modelos animais, geralmente ratos, camundongos, coe- lhos, cães ou porcos. O modelo animal também pode ser usado para determi-
nar a faixa de concentração apropriada e a via de administração. Essa infor- mação pode então ser usada para determinar doses úteis e vias de adminis- tração em humanos. A eficácia terapêutica/profilática e a toxicidade podem ser determinadas por procedimentos farmacêuticos padrão em culturas de cé- lulas ou animais experimentais, por exemplo, EDso (a dose terapeuticamente eficaz em 50% da população) e LDso (a dose letal para 50% da população). À razão da dose entre os efeitos tóxicos e terapêuticos é o índice terapêutico e pode ser expressa como a razão, LDso/EDs5o. As composições farmacêuticas que exibem grandes índices terapêuticos são preferidas. A dosagem pode va- riar dentro desta faixa dependendo da forma de dosagem empregada, sensi- bilidade do paciente e a via de administração.
[00267] A dosagem e a administração são ajustadas para fornecer níveis suficientes do agente (ou agentes) ativo ou para manter o efeito desejado. Os fatores que podem ser levados em consideração incluem a gravidade do es- tado da doença, saúde geral do indivíduo, idade, peso e gênero do indivíduo, dieta, tempo e frequência de administração, combinação (ou combinações) de fármacos, sensibilidades de reação e tolerância/resposta à terapia. As com- posições farmacêuticas de ação prolongada podem ser administradas a cada 3 a 4 dias, a cada semana ou uma vez a cada duas semanas, dependendo da meia-vida e da taxa de depuração da formulação particular.
[00268] Uma dosagem adequada do composto de Fórmula (1) ou (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, dependerá da idade e condi- ção do paciente, da gravidade da doença a ser tratada e de outros fatores bem conhecidos pelos praticantes médico. O composto pode ser adminis- trado, por exemplo, por via oral, parentérica ou tópica, de acordo com diferen- tes esquemas de dosagem, por exemplo, diariamente ou com intervalos, tais como intervalos semanais. Em geral, uma dose única estará na faixa de 0,01 a 500 mg/kg de peso corporal, preferencialmente de cerca de 0,05 a 100 mg/kg de peso corporal, mais preferencialmente entre 0,1 a 50 mg/kg de peso corporal, e mais preferencialmente entre 0,1 a 25 mg/kg de peso corporal. O composto pode ser administrado como um bolus (ou seja, toda a dose diária é administrada de uma vez) ou em doses divididas duas ou mais vezes ao dia. Variações com base nas faixas de dosagem acima mencionadas podem ser feitas por um médico de habilidade comum levando em consideração consi- derações conhecidas, como peso, idade e condição da pessoa a ser tratada, a gravidade da doença e a via de administração particular.
[00269] Os compostos de Fórmula (1) ou (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, também podem ser preparados em uma composição farmacêutica que compreende uma ou mais substâncias ativas adicionais so- zinhas, ou em combinação com veículos, diluentes ou excipientes farmaceu- ticamente aceitáveis em qualquer doses únicas ou múltiplas. Os veículos, di- luentes e excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados são como aqui descritos acima, e uma ou mais substâncias ativas adicionais podem ser quaisquer substâncias ativas, ou preferencialmente uma substância ativa como descrito na seção "tratamento de combinação" aqui abaixo.
MÉTODOS DE TRATAMENTO
[00270] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método de prevenção, redução do risco ou melhoria de uma doença ou distúrbio no qual descarboxilase de a-amino-B-carboximuconato-e-semialdeído (ACMSD) desempenha um papel que compreende administrar ao indivíduo em neces- sidade da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de Fórmula (1) ou (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[00271] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um método de prevenção, redução do risco ou melhoria de uma doença ou distúrbio no qual descarboxilase de a-amino-B-carboximuconato-e-semialdeído (ACMSD) de- sempenha um papel que compreende administrar ao indivíduo em necessi- dade da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica que compreende um ou mais compostos de Fórmula (1) ou (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um de um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00272] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um método de tratamento, prevenção, redução do risco de, ou melhoria de uma doença ou distúrbio por inibição de descarboxilase de a-amino-B-carboximuconato-e-se- mialdeído (ACMSD), que compreende administrar ao indivíduo que sofre ou é suscetível a desenvolver a doença ou distúrbio uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um ou mais compostos de Fórmula (1) ou (ll), ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo.
[00273] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um método de tratamento, prevenção, redução do risco de, ou melhoria de uma doença ou distúrbio por inibição de descarboxilase de a-amino-B-carboximuconato-e-se- mialdeído (ACMSD) que compreende administrar ao indivíduo que sofre de ou é suscetível a desenvolver a doença ou distúrbio associado a ACMSD uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica que compreende um ou mais compostos de Fórmula (1) ou (ll), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um de um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00274] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método de tratamento, prevenção, redução do risco de, ou melhoria de uma doença ou distúrbio em que a modulação do nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD*) desempenha um papel que compreende administrar ao indivíduo em necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de Fórmula (1) ou (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00275] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método de tratamento, prevenção, redução do risco de, ou melhoria de uma doença ou distúrbio em que a modulação do nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD*) desempenha um papel que compreende administrar ao indivíduo em necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica que compreende um ou mais compostos de Fór- mula (1) ou (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo me- nos um de um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00276] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método de tratamento, prevenção, redução do risco de, ou melhoria de uma doença ou distúrbio associado a níveis reduzidos de nicotinamida adenina dinucleotí- deo (NAD*), compreendendo administrar ao indivíduo que sofre ou é suscetí- vel a desenvolver um doença ou distúrbio associado a níveis reduzidos de NAD* uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de
Fórmula (1) ou (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[00277] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método de tratamento, prevenção, redução do risco de, ou melhoria de uma doença ou distúrbio associado a níveis reduzidos de nicotinamida adenina dinucleotí- deo (NAD*), que compreende administrar ao indivíduo que sofre ou é susce- tível a desenvolver um doença ou distúrbio associado a níveis reduzidos de NAD* uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farma- cêutica que compreende um ou mais compostos de Fórmula (1) ou (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, e pelo menos um de um veículo farmaceuticamente aceitável, diluente ou excipiente.
[00278] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um método de tratamento, prevenção, redução do risco ou melhoria de um distúrbio associ- ado à disfunção mitocondrial, que compreende administrar ao indivíduo que sofre ou é suscetível a desenvolver um distúrbio metabólico uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de Fórmula (1) ou (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em uma modalidade, o dis- túrbio associado à disfunção mitocondrial é uma doença mitocondrial heredi- tária, um distúrbio metabólico comum, uma doença neurodegenerativa, um distúrbio relacionado ao envelhecimento, um distúrbio renal ou uma doença inflamatória crônica. Em uma modalidade preferida, o distúrbio associado à disfunção mitocondrial é um distúrbio metabólico comum, como obesidade ou diabetes tipo |Il.
[00279] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um método de tratamento, prevenção, redução do risco ou melhoria de um distúrbio associ- ado à disfunção mitocondrial, que compreende administrar ao indivíduo que sofre ou é suscetível a desenvolver um distúrbio metabólico uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica que compreende um ou mais compostos de Fórmula (1) ou (ll), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um de um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, o distúrbio associado à disfunção mitocondrial é uma doença mitocondrial hereditária, um distúrbio metabólico comum, uma doença neurodegenerativa, um distúrbio relacionado ao envelhecimento, um distúrbio renal ou uma doença inflamatória crônica.
Em uma modalidade preferida, o distúrbio associado à disfunção mitocondrial é um distúrbio metabólico comum, como obesidade ou diabetes tipo |l.
[00280] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método de promoção do metabolismo oxidativo que compreende administrar ao indi- víduo que sofre ou é suscetível a desenvolver um distúrbio metabólico uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de Fórmula (1) ou (II), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, que aumenta o nicotina- mida adenina dinucleotídeo (NAD*) intracelular.
[00281] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método de promoção do metabolismo oxidativo que compreende administrar ao indi- víduo que sofre ou é suscetível a desenvolver um distúrbio metabólico uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica que compreende um ou mais compostos de Fórmula (1) ou (ll), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um de um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável, que aumenta o nicotinamida ade- nina dinucleotídeo (NAD*) intracelular.
[00282] Em ainda outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método para a fabricação de um medicamento para tratar, prevenir, reduzir o risco de, ou melhorar uma doença ou condição que pode ser mediada pela inibição de ACMSD, em que o medicamento compreende um composto de Fórmula (1) ou (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00283] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método para a fabricação de um medicamento para tratar, prevenir, reduzir o risco de, ou melhorar uma doença ou condição que pode ser mediada pela inibição de ACMSD, em que o medicamento compreende uma composição farmacêutica que compreende um ou mais compostos de Fórmula (1) ou (II), ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um de um veículo, dilu- ente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00284] Em ainda outro aspecto, a presente divulgação se refere a um composto para uso em um método para tratar, prevenir, reduzir o risco de, ou melhorar uma doença ou condição que pode ser mediada pela inibição de ACMSD, em que o composto compreende um composto de Fórmula (1) ou (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00285] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a uma compo- sição farmacêutica para uso em um método para tratar, prevenir, reduzir o risco de, ou melhorar uma doença ou condição que pode ser mediada pela inibição de ACMSD, em que a composição compreende um ou mais compos- tos de composto de Fórmula (1) ou (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um de um veículo, diluente ou excipiente farmaceu- ticamente aceitável.
[00286] Outro aspecto da presente divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (1) ou (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para tratar, prevenir, reduzir o risco de, ou melhorar uma doença ou desordem por inibição de descarboxilase de a-amino-B-carboximuconato-e-semialdeído (ACMSD).
[00287] Outro aspecto da presente divulgação se refere ao uso de uma composição farmacêutica compreendendo um ou mais compostos de Fórmula (1) ou (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um de um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável, na fa- bricação de um medicamento para tratar, prevenir, reduzir o risco de, ou me- lhorar uma doença ou distúrbio por inibição de descarboxilase de a-amino-B- carboximuconato-e-semialdeído (ACMSD).
[00288] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de um composto de um composto de Fórmula (1) ou (Il), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para tratar, pre- venir, reduzir o risco de, ou melhorar uma doença ou distúrbio associado a níveis reduzidos de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD*).
[00289] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de uma composição farmacêutica que compreende um ou mais compostos de Fór- mula (1) ou (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo me- nos um de um veículo, diluente ou excipiente, na fabricação de um medica- mento para tratar, prevenir, reduzir o risco de, ou melhorar uma doença ou distúrbio associado a níveis reduzidos de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD*).
[00290] Outro aspecto da presente divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (1) ou (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar, prevenir, reduzir o risco de, ou melhorar um distúrbio associado à disfunção mitocondrial.
[00291] Outro aspecto da presente divulgação se refere ao uso de uma composição farmacêutica que compreende um ou mais compostos de Fór- mula (1) ou (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo me- nos um dentre um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitá- vel, na fabricação de um medicamento para tratar, prevenir, reduzir o risco de, ou melhorar um distúrbio associado à disfunção mitocondrial.
[00292] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de um composto de um composto de Fórmula (1) ou (Il), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para promover o metabolismo oxidativo.
[00293] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de uma composição farmacêutica que compreende um ou mais compostos de Fór- mula (1) ou (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo me- nos um de um veículo, diluente ou excipiente, na fabricação de um medica- mento para promover o metabolismo oxidativo.
[00294] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (1) ou (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar, prevenir, reduzir o risco de, ou melhorar uma doença ou desordem por inibição de descarboxilase de a- amino-B-carboximuconato-e-semialdeído (ACMSD).
[00295] Outro aspecto da presente divulgação se refere a uma composi- ção farmacêutica que compreende um ou mais compostos de Fórmula (1) ou (11), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um de um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável, para uso na fabricação de um medicamento para tratar, prevenir, reduzir o risco de, ou melhorar uma doença ou distúrbio por inibição de descarboxilase de a-amino- B-carboximuconato-e-semialdeído (ACMSD).
[00296] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (1) ou (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como um medicamento para tratar, prevenir, reduzir o risco de, ou melho- rar uma doença ou distúrbio associado com níveis reduzidos de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD*).
[00297] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a uma compo- sição farmacêutica que compreende um ou mais compostos de Fórmula (1) ou (11), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um de um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável, para uso como um medicamento para tratar, prevenir, reduzir o risco de, ou melhorar uma doença ou distúrbio associado a níveis reduzidos de nicotinamida ade- nina dinucleotídeo (NAD*).
[00298] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (1) ou (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como um medicamento para tratar, prevenir, reduzir o risco de, ou melho- rar um distúrbio associado à disfunção mitocondrial.
[00299] Outro aspecto da presente divulgação se refere a uma composi- ção farmacêutica que compreende um ou mais compostos de Fórmula (1) ou (11), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um de um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável, para uso como um medicamento para tratar, prevenir, reduzir o risco de, ou melhorar um distúrbio associado à disfunção mitocondrial.
[00300] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (1) ou (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como um medicamento para promover o metabolismo oxidativo.
[00301] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a uma compo- sição farmacêutica que compreende um ou mais compostos de Fórmula (1) ou (11), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um de um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável, para uso como um medicamento para promover o metabolismo oxidativo.
[00302] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (1) ou (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento, prevenção, redução do risco de, ou melhoria de uma do- ença ou distúrbio associado a níveis reduzidos de nicotinamida adenina dinu- cleotídeo (NAD*).
[00303] Outro aspecto da presente divulgação se refere a uma composi- ção farmacêutica que compreende um ou mais compostos de Fórmula (1) ou
(11), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um de um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento, prevenção, redução do risco ou melhoria de uma doença ou dis- túrbio associado a níveis reduzidos de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD*).
[00304] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (1) ou (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento, prevenção, redução do risco ou melhoria de um distúrbio associado à disfunção mitocondrial.
[00305] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a uma compo- sição farmacêutica que compreende um ou mais compostos de Fórmula (1) ou (11), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um de um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento, prevenção, redução do risco ou melhoria de um distúrbio associ- ado à disfunção mitocondrial.
[00306] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (1) ou (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso na promoção do metabolismo oxidativo.
[00307] Outro aspecto da presente divulgação se refere a uma composi- ção farmacêutica que compreende um ou mais compostos de Fórmula (1) ou (11), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um de um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável, para uso na promoção do metabolismo oxidativo.
[00308] Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio associado a ní- veis reduzidos de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD*) é uma doença hepática crônica incluindo, mas não está limitada a, cirrose biliar primária (PBC), xantomatose cerebrotendínea (CTX), colangite esclerosante primária (PSC), colestase induzida por drogas, colestase intra-hepática da gravidez, colestase associada à nutrição parenteral (PNAC), supercrescimento bacteri- ano ou colestase associada à sepse, hepatite autoimune, hepatite viral crô- nica, doença hepática alcoólica, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), doença de enxerto contra hospedeiro associada a transplante de fígado, regeneração de fígado de transplante de doador vivo, fibrose hepática congênita, coledocolitíase, do- ença hepática granulomatosa, malignidade intra ou extra-hepática, síndrome de Sjogren, sarcoidose, doença de Wilson, doença de Gaucher, hemocroma- tose e deficiência de alfa 1-antitripsina. Em uma modalidade, o distúrbio me- tabólico comum é a obesidade ou diabetes tipo |l.
[00309] Em algumas modalidades, o distúrbio associado à disfunção mi- tocondrial é uma doença mitocondrial hereditária, um distúrbio metabólico co- mum, uma doença neurodegenerativa, um distúrbio relacionado ao envelhe- cimento, um distúrbio renal ou uma doença inflamatória crônica.
[00310] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método de tratamento, prevenção, redução do risco de, ou melhoria de uma doença ou distúrbio por inibição de descarboxilase de a-amino-B-carboximuconato-e- semialdeído (ACMSD), que compreende administrar a um indivíduo em ne- cessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com- posto de Fórmula (1) ou (Il) ou uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (1) ou (Il).
[00311] Conforme usado no presente documento, "tratamento" ou "tratar" descreve o manejo e os cuidados de um paciente com a finalidade de reverter, inibir ou combater uma doença, condição ou distúrbio e inclui a administração de um composto da presente divulgação (ou seja, um composto de Fórmula (1) ou (1I)), ou um sal, profármaco, metabólito, polimorfo ou solvato farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, para reverter a doença, condição ou distúrbio, eliminar a doença, condição ou distúrbio, ou inibir o processo da doença, con- dição ou distúrbio.
[00312] Um composto da presente divulgação (ou seja, um composto de Fórmula (1) ou (1I)), ou um sal, profármaco, metabólito, polimorfo ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, também pode ser usado para preve- nir uma doença, condição ou distúrbio ou um ou mais sintomas de tal doença, condição ou distúrbio. Conforme usado no presente documento, "prevenção" ou "prevenir" descreve reduzir ou eliminar o início dos sintomas ou complica- ções da doença, condição ou distúrbio.
[00313] Um composto da presente divulgação (ou seja, um composto de Fórmula (1) ou (1I)), ou um sal, profármaco, metabólito, polimorfo ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, também pode ser usado para aliviar um ou mais sintomas de tal doença, condição ou distúrbio. Conforme usado aqui, o termo "aliviar" pretende descrever um processo pelo qual a gravidade de um sinal ou sintoma de um distúrbio é diminuída. É importante ressaltar que um sinal ou sintoma pode ser aliviado sem ser eliminado. Preferencial- mente, o tratamento é curativo ou melhorador.
CONDIÇÕES CLÍNICAS E OUTROS USOS DE COMPOSTOS
[00314] Os compostos de acordo com a Fórmula (1) ou (II), ou uma forma farmaceuticamente aceitável dos mesmos, composições, medicamentos e compostos para uso, conforme definido no presente documento, são úteis para tratar uma doença ou distúrbio em que a modulação de descarboxilase de a-amino-B-carboximuconato-e-semialdeído (ACMSD) desempenha um pa- pel. Os compostos podem ser usados em medicina humana ou veterinária e o paciente pode ser qualquer mamífero, mas especialmente um ser humano. O tratamento pode incluir administrar a qualquer mamífero, mas especial- mente a um ser humano, sofrendo de uma doença ou distúrbio em que a mo- dulação de descarboxilase de a-amino-B-carboximuconato-e-semialdeído (ACMSD) desempenha um papel, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a Fórmula (1) ou (Il), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, como aqui definido.
[00315] A presente divulgação também se refere a um composto de Fór- mula (1) ou (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido no presente documento, para uso em uma doença ou distúrbio asso- ciado à disfunção de descarboxilase de a-amino-B-carboximuconato-e-semi- aldeído (ACMSD), como obesidade, diabetes tipo |l e suas complicações (por exemplo, retinopatia diabética e nefropatia), doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH) ou doença renal crônica.
[00316] O termo "doença ou distúrbio associado à disfunção de descarbo- xilase de a-amino-B-carboximuconato-e-semialdeído (ACMSD)" significa qual- quer doença caracterizada pela redução da expressão e/ou atividade do dinu- cleotídeo nicotinamida adenina (NAD*) em pelo menos alguns casos da do- ença, ou uma doença que é melhorada pela elevação dos níveis de NAD*.
[00317] Os métodos, medicamentos e compostos para uso da presente divulgação são úteis para tratar, aliviar os sintomas ou atrasar o início de um distúrbio associado à função mitocondrial aberrante. Os distúrbios associados à função mitocondrial aberrante incluem, por exemplo, distúrbios metabólicos, distúrbios neurodegenerativos, distúrbios relacionados ao envelhecimento e distúrbios inflamatórios crônicos. Os distúrbios mitocondriais também incluem doenças com disfunção mitocondrial herdada e/ou adquirida (ou seja, doença de Charcot-Marie-Tooth, tipo 2A2, encefalopatia mitocondrial, acidose láctica e acidente vascular cerebral (MELAS), síndrome de Leigh, síndrome de Barth e neuropatia óptica de Leber), distúrbios de oxidação de ácido graxo, formas hereditárias de surdez e cegueira e anormalidades metabólicas induzidas pela exposição a produtos químicos tóxicos e/ou drogas (por exemplo, surdez in- duzida por cisplatina).
[00318] Os distúrbios metabólicos incluem, por exemplo, diabetes tipo |l, obesidade, hiperglicemia, intolerância à glicose, resistência à insulina (ou seja, hiperinsulinemia, síndrome metabólica, síndrome X), hipercolesterole- mia, hipertensão, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia (por exemplo, dislipide- mia), hipertrigliceridemia, doença cardiovascular, aterosclerose, doença vas- cular periférica, doença renal, cetoacidose, distúrbios trombóticos, nefropatia, neuropatia diabética, retinopatia diabética, disfunção sexual, dermatopatia, dispepsia, hipoglicemia, câncer e edema.
[00319] Os distúrbios neurodegenerativos incluem doenças como dege- neração de fotorreceptores (ou seja, retinite pigmentosa), demência, doença de Alzheimer, doença de Parkinson e doença de Huntington.
[00320] As doenças inflamatórias crônicas incluem doenças como doença celíaca, vasculite, lúpus, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), doença do intestino irritável, aterosclerose, artrite e psoríase.
[00321] Os distúrbios relacionados ao envelhecimento incluem doenças como câncer, demência, doença cardiovascular (ou seja, arteriosclerose), hi- pertensão, diabetes mellitus (tipo | ou tipo Il), artrite, catarata, doença de Al- zheimer, degeneração macular e osteoporose.
[00322] O indivíduo pode sofrer ou ser suscetível a desenvolver um dis- túrbio metabólico. Os indivíduos que sofrem ou estão em risco de desenvolver um distúrbio metabólico são identificados por métodos conhecidos na técnica.
Por exemplo, o diabetes pode ser diagnosticado medindo os níveis de glicose ou insulina no sangue em jejum ou por teste de tolerância à glicose.
Os níveis normais de glicose em adultos estão entre cerca de 60 a 126 mg/dl.
Os níveis normais de insulina são cerca de 7 mU/ml + 3mU.
A hipertensão pode ser diagnosticada por uma leitura da pressão arterial de forma consistente em ou acima do nível de 140/90. A doença cardiovascular pode ser diagnosticada medindo os níveis de colesterol.
Por exemplo, colesterol LDL acima de cerca de 137 ou colesterol total acima de cerca de 200 é indicativo de doença car- diovascular.
A hiperglicemia pode ser diagnosticada por um nível de glicose no sangue superior a cerca de 10 mmol/I (180 mg/dl). A intolerância à glicose pode ser diagnosticada por níveis de glicose de 140 a 199 mg por dl (7,8 a 11,0 mmol) após a realização de um teste oral de tolerância à glicose de 75 g por duas horas.
A resistência à insulina pode ser diagnosticada por um nível de insulina sérica em jejum superior a aproximadamente 60 pmol/l.
A hipogli- cemia pode ser diagnosticada por um nível de glicose no sangue inferior a cerca de 2,8 a 3,0 mmol/I (50 a 54 mg/dl). A obesidade pode ser diagnosti- cada, por exemplo, pelo índice de massa corporal.
O índice de massa corporal (IMC) é medido em kg/m? (ou Ib/pol? x 704,5). Alternativamente, a circunfe- rência da cintura (estima a distribuição da gordura), a razão cintura-quadril (estima a distribuição da gordura), a espessura das dobras cutâneas (se me- dida em vários locais, estima a distribuição da gordura) ou bioimpedância (com base no princípio de que a massa magra conduz a corrente melhor do que a massa gorda (ou seja, a massa gorda impede a corrente), estima a % de gordura) podem ser medidas.
Os parâmetros para indivíduos normais, com sobrepeso ou obesos são os seguintes: Baixo peso: IMC <18,5; Normal: IMC cerca de 18,5 a cerca de 24,9; Sobrepeso: IMC = cerca de 25 a cerca de 29,9. Indivíduos com sobrepeso são caracterizados como tendo circunferência da cintura > 94 cm para homens ou > 80 cm para mulheres e razão cintura/quadril > 0,95 nos homens e > 0,80 nas mulheres.
Indivíduos obesos são caracteri- zados por ter IMC de 30 a 34,9, estar acima de 20% do peso "normal" para estatura, ter percentual de gordura corporal > 30% para mulheres e 25% para homens e ter circunferência da cintura > 102 cm (40 polegadas) para homens ou 88 cm (35 polegadas) para mulheres. Indivíduos com obesidade grave ou mórbida são caracterizados como tendo IMC > 35.
[00323] Os métodos descritos no presente documento podem levar a uma redução na gravidade ou ao alívio de um ou mais sintomas de um distúrbio metabólico. Por exemplo, os sintomas de diabetes incluem níveis elevados de glicose no sangue em jejum, pressão arterial igual ou superior a 140/90 mm/Hg; níveis anormais de gordura no sangue, como lipoproteínas de alta densidade (HDL) menores ou iguais a 35 mg/dl, ou triglicerídeos maiores ou iguais a 250 mg/dl (mg/dl = miligramas de glicose por decilitro de sangue). À eficácia do tratamento é determinada em associação com qualquer método conhecido para diagnosticar o distúrbio metabólico. O alívio de um ou mais sintomas do distúrbio metabólico indica que o composto confere um benefício clínico.
[00324] Os métodos da presente divulgação são úteis para tratar, aliviar os sintomas ou atrasar o início de um distúrbio renal. Os distúrbios renais in- cluem lesão renal aguda (AKI) e doença renal crônica (CKD).
[00325] O indivíduo pode estar sofrendo ou ser suscetível a desenvolver lesão renal aguda (AKI). A lesão renal aguda pode ser caracterizada por um ou mais critérios ou condições clínicas (ou seja, uma diminuição abrupta na capacidade dos rins de excretar resíduos nitrogenados do sangue, resultando em azotemia). Os indivíduos que sofrem ou estão em risco de desenvolver lesão renal aguda (AKI) são identificados por métodos conhecidos na técnica. Por exemplo, a lesão renal aguda pode ser caracterizada por um aumento na creatinina sérica em pelo menos 50% em relação à linha de base, um aumento absoluto na creatinina sérica de pelo menos 0,3 mg/dl em relação à linha de base, uma redução na taxa de filtração glomerular de pelo menos 25% em comparação com a linha de base, uma diminuição na produção de urina para 0,5 ml por quilograma de peso corporal ou menos por hora persistindo por pelo menos 6 horas, ou qualquer combinação dos mesmos. Uma lesão renal aguda pode ser causada por isquemia, fármacos ou agentes tóxicos (ou seja, meio de radiocontraste, um anti-inflamatório não esteroidal (NSAID), álcool ou um agente quimioterápico), vírus e obstrução.
[00326] O indivíduo pode estar sofrendo ou ser suscetível a desenvolver doença renal crônica (CKD). A doença renal crônica (CKD) é definida como (1) tendo dano renal, conforme definido por anormalidades estruturais ou fun- cionais do rim por 3 meses ou mais, com ou sem uma diminuição da taxa de filtração glomerular (GFR) ou (2) tendo uma taxa de filtração glomerular de menos de 60 ml/min/1,73 m? por 3 meses ou mais, com ou sem lesão renal. Os indivíduos que sofrem ou estão em risco de desenvolver uma doença renal crônica (CKD) são identificados por métodos conhecidos na técnica. Anorma- lidades estruturais ou funcionais são manifestadas por sintomas tais como anormalidades patológicas ou marcadores de danos renais, incluindo anor- malidades identificadas em estudos de imagem ou na composição do sangue ou da urina.
[00327] Por exemplo, a CKD pode ser diagnosticada por meio do teste de um marcador específico. Por exemplo, os marcadores de lesão renal incluem uma concentração de creatinina no plasma acima de cerca de 1,6 mg/dl e uma concentração de nitrogênio da ureia no sangue (BUN) acima de cerca de 20 mg/dl. Normalmente, esses dois marcadores estão elevados em indivíduos com CKD. Os marcadores adicionais de dano renal podem incluir hematúria (ou seja, qualquer quantidade detectável de sangue na urina), proteinúria (ou seja, concentrações de proteínas na urina acima de cerca de 100 mg/dl), al- buminúria (ou seja, concentrações de albumina na urina acima de cerca de 100 mg/dl), uma concentração intacta de hormônio da paratireoide (PTH) no sangue acima de cerca de 150 pg/ml, ou níveis de fosfato no sangue acima de cerca de 4,5 mg/dl. Um marcador específico de doença renal é uma taxa de GFR acima do normal (ou seja, uma GFR acima de cerca de 90 ml/min/1,73 m?), no entanto, uma GFR abaixo do normal também indica CKD.
[00328] Os métodos da presente divulgação são úteis para tratar, aliviar os sintomas ou atrasar o início da doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) e/ou esteato-hepatite não alcoólica (NASH). O indivíduo pode sofrer ou ser suscetível a desenvolver doença hepática gordurosa não alcoólica (NA- FLD) e/ou esteato-hepatite não alcoólica (NASH). Os indivíduos que sofrem ou estão em risco de desenvolver uma doença hepática gordurosa não alcoó- lica (NAFLD) e/ou esteato-hepatite não alcoólica (NASH) são identificados por métodos conhecidos na técnica. Por exemplo, NAFLD e/ou NASH pode ser diagnosticado por biópsia hepática.
[00329] A doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), conforme definido no presente documento, é uma doença com deposição de gordura no fígado, que ocorre em pacientes cujo histórico de ingestão de álcool não é longo o suficiente para causar lesão hepática. A doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) pode ainda ser classificada em esteatose hepática sim- ples, esteato-hepatite e cirrose. A esteato-hepatite não alcoólica (NASH) re- fere-se a uma patologia associada à inflamação, necrose das células do fí- gado, balonamento e fibrose. O aparecimento de fígado gorduroso simples não alcoólico é induzido pela deposição de gordura nas células do fígado, e esse acúmulo de gordura é definido pelo equilíbrio entre fatores crescentes (influxo e síntese de gorduras nas células do fígado) e fatores decrescentes (catabolismo das gorduras e sua liberação do fígado células). Uma vez que ocorre dano às células do fígado, além dessa deposição de gordura, o fígado gorduroso simples não alcoólico progride para esteato-hepatite não alcoólica. A esteato-hepatite não alcoólica é progressiva e pode finalmente progredir para cirrose e carcinoma hepatocelular.
TRATAMENTO COMBINADO
[00330] Em outro aspecto, a divulgação inclui um composto de Fórmula (1) ou (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em uma terapia de combinação. Um composto, composições, medicamentos e com- postos para uso da Fórmula (1) ou (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, também podem ser usados com vantagem em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos. Esses agentes terapêuticos incluem, mas não estão limitados a outros inibidores de ACMSD; agentes antidiabéti- cos, como agonistas PPARy, agonistas duplos PPARa/y, agonistas PPARO, biguanidas, proteína tirosina fosfatase-1B (PTP-1B), inibidores de dipeptidil peptidase IV (DPP-IV), sulfonilureias, meglitinidas, inibidores de alfa glucosí- deo hidrolase, inibidores de alfa-amilase, secreatagogos de insulina, antago- nistas de A2, insulina ou miméticos de insulina, inibidores de glicogênio fosfo- rilase, agonistas de GLP-1, não tiazolidinedionas, glicocinase e inibidor de 11 B HSD-1; agentes antiobesidade, como os ativadores da Proteína desacopla- dora (UCP-1, UCP-2 e UCP-3), receptor adrenérgico B3 (B3), agonistas de hormônio da tireoide B, inibidores da sintase de ácidos graxos (PAS), inibido- res da fosfodieterase (PDE), inibidores da lipase, inibidores da recaptação da serotonina, inibidores da recaptação da monoamina, agonistas Mc4r, agonis- tas 5HT2c, agonistas do secretagogo do hormônio do crescimento (GHS), de- rivados do CNTF, fatores neurotróficos ciliares (CNTF), agonistas de colecis- tocinina-A (CCK-A), antagonistas de opioides, antagonistas de orexina, aci- lestrogênios, leptina, antagonistas de NPY 5, antagonistas de neuropeptídeo Y5 (NPYS5), agonistas de neuropeptídeo Y2 (NPY2), antagonistas de receptor de hormônio concentrador de melanina (MCHLR) e receptor de hormônio de concentração de melanina 2 (MCH2R), antagonistas de MCH1R, neuropeptí- deo Y1, antagonistas de grelina, receptor de canabinoide 1 (CB-1), inibidores de transporte de serotonina (5SHT), agonistas de CCK-A e antagonista de his- tamina 3 (H3)/agonistas inversos; agentes para baixar o colesterol, como ini- bidores da redutase 3-hidróxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG CoA), inibido- res da sintase de HMG-COoA, inibidores da esqualeno epoxidase, ácidos fíbri- cos, resinas de ligação aos ácidos biliares probucol e niacina (ácido nicotí- nico); compostos que aumentam os níveis de NAD*, tais como precursores de NAD* (ou seja, nicotinamida ribose (NA), mononucleotídeo de nicotinamida (NMN), ácido nicotínico (NA) e nicotinamida); e compostos que inibem o con- sumo de NAD*, tais como inibidores de PARP e inibidores de CD38.
[00331] Os agonistas PPARy úteis na presente divulgação incluem, mas não estão limitados a, glitazonas (por exemplo, balaglitazona, ciglitazona, dar- glitazona, englitazona, isaglitazona (MCC-555), pioglitazona, rosiglitazona, troglitazona, CLX-0921, 5-BTZD, e o Como); GW-0207, LG-100641, LY- 300512, LY-519818, R483 (Roche), T131 (Tularik) e compostos divulgados em W097/27857, 97/28115, 97/28137 e 97/27847; e sais ou ésteres farma- ceuticamente aceitáveis dos mesmos. Agonistas duplos PPARa/y úteis na presente divulgação incluem, mas não estão limitados a, CLX-0940, GW- 1536, GW1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90, MK-0767, SB 219994 e muraglitazar, e sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. KRP-297 é 5-[(2,4-Dioxo-S5-tiazolidinil)metil]-2-metóxi-N-[[4-(trifluorometil )fe- nil]metil]lbenzamida e sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos mes- mos. Agonistas PPARRB úteis na presente divulgação incluem, mas não estão limitados a, GW 501516, GW 590735 e compostos divulgados nos documen- tos JP 10237049, WO 02/14291 e WO 2018/125983; e sais ou ésteres farma- ceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00332] Biguanidas úteis na presente divulgação incluem, mas não estão limitados a, buformina, metformina e fenformina e sais ou ésteres farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos. A metformina (GlucophageO) é indicada para pacientes com diabetes mellitus não insulino-dependente, principal- mente aqueles com obesidade refratária. Physician's Desk Reference pági- nas 1.080 a 1.086, (56º ed. 2002).
[00333] Os inibidores da proteína tirosina fosfatase-1B (PTP-1B) úteis na presente divulgação incluem, mas não estão limitados a, A-401.674, KR 61639, OC-060062, OC-83839, OC-297962, MC52445, MC52453 e os com- postos divulgados nos documentos WO 02/26707, WO 02/26743, JP 2002114768, e sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00334] Os inibidores da dipeptidil peptidase IV (DPP-IV), tais como iso- leucina tiazolidida; NVP-DPP728; P32/98; e LAP 237, P 3298, TSL 225, valina pirrolidida, TMC-2A/2B/2C, inibidores de CD-26, FE 999011, P9310/K364, VIP 0177, DPPA4, SDZ 274A444; e os compostos divulgados nos documentos WO 03/00449; WO 03/004496; EP 1 258 476; WO 02/083128; WO 021062764; WO 03/000250; WO 03/002530; WO 03/002531; WO 03/002553; WO 03/002593; WO 03/000180; e WO 03/000181.
[00335] As sulfonilureias úteis na presente divulgação incluem, mas não estão limitadas a, aceto-hexamida, cloropropamida, diabinese, glibenclamida, glipizida, gliburida, glimepirida, gliclazida, glipentida, gliquidona, glisolamida, tolazamida e tolbutamida, sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. As medlitinidas úteis na presente divulgação incluem, mas não estão limitadas a, repaglinida e nateglinida, e sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00336] Os inibidores de alfa glucosídeo hidrolase (ou inibidores de gluco- sídeo) úteis na presente divulgação incluem, mas não estão limitados a, acar- bose, adiposina, camiglibose, emiglitado, miglitol, voglibose, pradimicina-Q, salbostatina, CKD-711, MDL-25,637, MDL- 73.945 e MOR 14, e sais ou éste- res farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e os compostos divulgados nas Patentes US 4.062.950, 4.174.439, 4.254.256, 4.701.559, 4.639.436,
5.192.772, 4.634.765, 5.157.116, 5.504.078, 5.091.418, 5.217.877 e
5.091.524. Os inibidores de alfa-amilase úteis na presente divulgação in- cluem, mas não estão limitados a, tendamistat, trestatina e A1-3688, e sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e os compostos divulga- dos nas Patentes nº U.S. 4.451.455, 4.623.714 e 4.273.765.
[00337] Os secreatagogos de insulina úteis na presente divulgação in- cluem, mas não estão limitados a, linoglirida e A-4166, e sais e ésteres farma- ceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00338] Os inibidores da oxidação de ácidos graxos úteis na presente di- vulgação incluem, mas não estão limitados a, clomoxir e etomoxir e sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Os antagonistas A2 úteis na presente divulgação incluem, mas não estão limitados a, midaglizol, isagli- dol, deriglidol, idazoxan, earoxan, fluparoxan e sais e ésteres farmaceutica- mente aceitáveis dos mesmos. A insulina ou miméticos de insulina úteis na pre- sente divulgação incluem, mas não estão limitados a, biota, LP-100, novarapid, insulina detemir, insulina lispro, insulina glargina, suspensão de insulina zinco (lenta e ultralenta), insulina Lys-Pro, GLP-1 (73-7) (insulintropina) e GLP-1 (7- 36)-NH2), e seus sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
[00339] Os inibidores de glicogênio fosforilase úteis na presente divulgação incluem, mas não estão limitados a, CP-368, 296, CP-316,819, BAYR3401 e compostos divulgados nos documentos WO 01/94300 e WO 02/20530 e sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Os agonistas de GLP-1 úteis na presente divulgação incluem, mas não estão limitados a, exendina-3 e exendina-4 e compostos divulgados nos documentos US 2003087821 e NZ 504256 e sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00340] As não tiazolidinedionas úteis na presente divulgação incluem, mas não estão limitados a, JT-501 e farglitazar (GW-2570/GI-262579) e sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Os ativadores de gli- cocinase úteis nesta divulgação incluem, mas não estão limitados a, compos- tos heteroaromáticos fundidos, tais como aqueles divulgados no documento US 2002103199, e compostos de propionamida substituída por isoindolin-1- ona, tais como aqueles divulgados no documento WO 02/48106.
[00341] Os inibidores de transporte de serotonina (SHT) úteis nesta divul- gação incluem, mas não estão limitados a, paroxetina, fluoxetina, fenflura- mina, fluvoxamina, sertralina e imipramina. Os inibidores de transporte de no- repinefrina (NE) úteis nesta divulgação incluem, mas não estão limitados a, GW 320659, despiramina, talsupram e nomifensina. O antagonista/agonista inverso do receptor de canabinoide 1 (CB-1) útil na presente divulgação inclui: Pat. nº U.S. 5.532.237, 4.973.587, 5.013.837, 5.081.122, 5.112.820,
5.292.736, 5.624.941 e US Pat. No. 6.028.084 e Pedidos PCT Nos. WO 96/33159, WO 98/33765, WO98/43636, WO98/43635, WO 01/09120, WO 98/31227, WO 98/41519, WO 98/37061, WO 00/10967, WO 00/10968, WO 97/29079, WO 99/02499, WO 01/58869, WO 02/076949, WO 01/64632, WO 01/64633, WO 01/64634 e WO 03/007887 e Pedido EPO nº EP-658546. An- tagonistas/agonistas inversos de CB-1 específicos úteis na presente divulga- ção incluem, mas não estão limitados a, rimonabant (Sanofi Synthelabo), SR- 147778 (Sanofi Synthelabo), BAY 65-2520 (Bayer) e SLY 319 (Solvay). Os agonistas de CCK-A úteis na presente divulgação incluem GI 181771 e SR
146.131. Antagonistas da grelina úteis na presente divulgação, incluem: Pe- didos PCT nºs WO 01/87335 e WO 02/08250. Antagonista/agonista inverso de histamina 3 (H3) úteis na presente divulgação incluem: Pedido PCT nº WO 02/15905 e O-[3-(1H-imidazol4-il )|oropanol] carbamatos (Kiec-Kononowicz, K. et al., Pharmazie, 55: 349 a 355 (2000)), antagonistas do receptor H3 de his- tamina contendo piperidina (Lazewska, D. et al., Pharmazie, 56: 927 a 932 (2001), derivados de benzofenona e compostos relacionados (Sasse, A. et al., Arch. Pharm. (Weinheim) 334: 45 a 52 (2001)), N-fenil carbamatos substituí- dos (Reidemeister, S. et al., Pharmazie, 55: 83 a 86 (2000)) e derivados de proxifan (Sasse, A. et al., J. Med. Chem. 43: 3.335 a 3.343 (2000)). Antago- nistas/agonistas inversos de H3 específicos úteis na presente divulgação in- cluem, mas não estão limitados a, tioperamida, 3-(1H-imidazol-4-il)propil N-4- pentenil)|carbamato, clobenpropit, iodofenpropit, imoproxifan, GT2394 (Glia- tech) e A331440.
[00342] Antagonistas do receptor de hormônio de concentração de mela- nina (MCHLR) e agonista/antagonista de receptor de hormônio de concentra- ção de melanina 2 (MCH2R) úteis na presente divulgação incluem os Pedidos de Patente PCT nºº WO 01/82925, WO 01/87834, WO 02/06245, WO 02/04433 e WO 02/51809 e Pedido de Patente Japonesa nº JP 13226269. Antagonistas de MCH1R específicos úteis na presente divulgação incluem, mas não estão limitados a, T-226296 (Takeda), SB 568849 e SNAP 7941. Antagonistas do neuropeptídeo Y1 (NPY1) úteis na presente divulgação, in- cluem: Patente nº U.S. 6.001.836 e Pedidos PCT nº WO 96/14307, WO 01/23387, WO 99/51600, WO 01/85690, WO 01/85098, WO 01/85173 e WO 01/89528. Exemplos específicos de antagonistas de NPY1 úteis na presente divulgação incluem, mas não estão limitados a, BIBP3226, J-115814, BIBO 3304, LY-357897, CP-671906 e Gl-264879A. Os agonistas do neuropeptídeo Y2 (NPY2) úteis na presente divulgação incluem, mas não estão limitados a, peptídeo YY (PYY) e PYY3 36, análogos do peptídeo YY, agonistas PYY e os compostos divulgados nos documentos WO 03/026591, WO 03/057235 e WO 03/027637. Antagonistas do neuropeptídeo Y5 (NPYB5) úteis na presente divulgação incluem, mas não estão limitados a, os compostos descritos em: Patentes nº* U.S. 6.140.354, 6.191.160, 6.258.837, 6.313.298, 6.337.332,
6.329.395 e 6.340.683, Pat. nº* 6.326.375, 6.329.395, 6.337.332, 6.335.345, Patentes Europeias nº* EP-01010691 e EP 01044970, e Publicação de Pa- tente Internacional PCT nº* WO 97/19682, WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822, WO 97/20823, WO 98/27063, WO 00/107409, WOO00/185714, WO 00/185730, WO 00/64880, WO 00/68197, WO 00/69849, WO 01/09120, WO 01/85714, WO 01/85730, WO 01/07409, WO 01/02379, WO 01/02379, WO 01/23388, WO 01/23389, WO 01/44201, WO 01/62737, WO 01/62738, WO 01/09120, WO 02/20488, WO 02/22592, WO 02/48152, WO 02/49648 e WO 01/14376. Antagonistas NPY5 específicos úteis nas combinações da presente divulgação incluem, mas não estão limitados a GW-569180A, GW-594884A, GW-587081X, GW-548118X, FR 235.208, FR226928, FR 240662, FR252384, 1229U91, GI-264879A, CGP71683A, LY-377897, LY366377, PD-160170, SR- 120562A, SR-120819A, JCF-104 e H409/22. Antagonistas NPY5 específicos adicionais úteis nas combinações da presente divulgação incluem, mas não estão limitados aos compostos descritos em Norman et al., J. Med. Chem. 43: 42884312 (2000). A leptina inclui, mas não está limitada a, leptina humana recombinante (PEG-OB, Hoffman La Roche) e leptina metionil humana recom- binante (Amgen). Derivados de leptina (por exemplo, formas truncadas de lep- tina) úteis na presente divulgação incluem: Pat. nºs 5.552.524, 5.552.523,
5.552.522, 5.521.283 e Publicações Internacionais PCT nº* WO 96/23513, WO 96/23514, WO 96/23515, WO 96/23516, WO 96/23517, WO 96/23518, WO 96/23519 e WO 96/23520.
[00343] Antagonistas opioides úteis na presente divulgação incluem: Pe- dido PCT nº WO 00/21509. Antagonistas opioides específicos úteis na pre- sente divulgação incluem, mas não estão limitados a, nalmefeno (RevexO), 3- metoxinaltrexona, naloxona e naltrexona. Antagonistas de Orexina úteis na presente divulgação incluem: Pedidos de Patente PCT nº* WO 01/96302, WO 01/68609, WO 02/51232, WO 02/51838 e WO 03/023561. Antagonistas de orexina específicos úteis na presente divulgação incluem, mas não estão limi- tados a, SB-334867-A. Acil-estrogênios úteis na presente divulgação incluem oleoil-estrona (del Mar-Grasa, M. et al., Obesity Research, 9: 202 a 209 (2001)). Os agonistas da colecistoquinina-A (CCK-A) úteis na presente divul- gação incluem a Pat. nº 5.739.106. Os agonistas CCK-A específicos incluem, mas não estão limitados a, AR-R 15849, GI181771, JMv-180, A-71378, A- 71623 e SR146131. Fatores neurotróficos ciliares específicos (CNTh) úteis na presente divulgação incluem, mas não estão limitados a, GI-181771 (GlaxoS- mithKline), SR146131 (Sanofi Synthelabo), butabindide, PD170,292, PD 149164 (Pfizer). Derivados de CNTF úteis na presente divulgação incluem, mas não estão limitados a, axocina (Regeneron) e Pedidos PCT nº WO 94/09134, WO 98/22128 e WO 99/43813. Os agonistas do secretagogo do hormônio do crescimento (GHS) úteis na presente divulgação incluem: Pat. nº
6.358, 951 e os Pedidos de Patente U.S. nº* 2002/049196 e 2002/022637, e os Pedidos PCT nºs WO 01/56592 e WO 02/32888. Os agonistas de GHS específicos incluem, mas não estão limitados a, NN703, hexarelina, MK-0677, SM-130686, CP424 391, L-692,429 e L-163,255.
[00344] Os agonistas de 5SHT2c úteis na presente divulgação incluem: Pat. nº 3.914.250 e Pedidos PCT nº* WO 02/36596, WO 02/48124, WO 02/10169, WO 01/66548, WO 02/44152, WO 02/51844, WO 02/40456 e WO 02/40457.
Agonistas de 5SHT2c específicos úteis nesta divulgação incluem, mas não es- tão limitados a, BVT933, DPCA37215, 1K264, PNU 22394, WAY161503, R- 1065 e YM 348.
[00345] Os agonistas de Mc4r úteis na presente divulgação incluem: Pe- didos PCT nº* WO 99/64002, WO 00/74679, WO 01/991752, WO 01/74844, WO 01/70708, WO 01/70337, WO 01/91752, WO 02/059095, WO 02/059107, WO 02/059108, WO 02/059117, WO 02/12166, WO 02111715, WO 02/12178, WO 02/15909, WO 02/068387, WO 02/068388, WO 02/067869, WO 03/007949 e WO 03/009847. Agonistas Mc4r específicos úteis na presente divulgação incluem CIR86036 (Chiron), ME-10142 e ME-10145 (Melacure).
[00346] Os inibidores de reabsorção de monoamina úteis na presente di- vulgação incluem: Pedidos PCT Nos. WO 01/27068 e WO 01/62341. Os inibi- dores de recaptação de monoamina específicos úteis na presente divulgação incluem, mas não estão limitados a, sibutramina (Meridia O/Reductil&) divul- gada na Pat. nºº 4.746.680, 4.806.570 e 5.436.272, e Publicação de Patente nº U.S. 2002/0006964.
[00347] Os inibidores e liberadores da recaptação da serotonina úteis na presente divulgação incluem: dexfenfluramina, fluoxetina e outros inibidores da recaptação da serotonina, incluindo, mas não se limitando àqueles na Pa- tente US No. 6.365.633, e Pedidos de Patente PCT nº* WO 01/27060 e WO 01/162341.
[00348] O inibidor de 11 B HSD-1 útil na presente divulgação inclui, mas não está limitado a, BVT 3498, BVT 2733 e aqueles compostos divulgados nos documentos WO 01/90091, WO 01/90090, WO 01/90092. Os ativadores da proteína de desacoplamento (UCP-1, UCP-2 e UCP-3) úteis na presente divulgação incluem: Pedido de Patente PCT nº WO 99/00123. Ativadores de proteína de desacoplamento específico (UCP-1, UCP-2 e UCP-3) úteis na pre- sente divulgação incluem, mas não estão limitados a, ácido fitânico, ácido 4- [(E)-2-(5,6,7,8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)-1-propenil]benzoico (TTNPB) e ácido retinoico.
[00349] Agonistas de receptor B3 adrenérgico (83) úteis na presente di- vulgação incluem: Pat. nº U.S. 5.705.515 e Pat. nº U.S. 5.451.677 e Pedidos de Patente PCT nº* WO 01/74782 e WO 02/32897. Agonistas B específicos úteis na presente divulgação incluem, mas não estão limitados a, AD9677/TAK677 (Dainippon/Takeda), CL-316.243, SB 418790, BRL-37344, L-796568, BMS-196085, BRL-35135A, CGP12177A, BTA-243, GW 427353, Trecadrina, Zeneca D7114 e SR 59119A.
[00350] Agonistas B de hormônio da tiroide úteis na presente divulgação incluem: Pedido PCT nº WO 02/15845 e Pedido de Patente Japonesa nº JP
2000256190. Agonistas B de hormônio específico da tireoide úteis na presente divulgação incluem, mas não estão limitados a, KB-2611 (KaroBioBMS). Os inibidores específicos da sintase de ácidos graxos (PAS) úteis na presente divulgação incluem, mas não estão limitados a, Cerulenina e C75. Os inibido- res específicos da fosfodieterase (PDE) úteis na presente divulgação incluem, mas não estão limitados a, teofilina, pentoxifilina, zaprinast, sildenafil, arnri- nona, milrinona, cilostamida, rolipram e cilomilaste.
[00351] Os inibidores de lipase úteis na presente divulgação incluem, mas não estão limitados a, aqueles divulgados no Pedido PCT nº WO 01/77094 e Patente nº*º U.S. 4.598.089, 4.452.813, 5.512.565, 5.391.571, 5.602.151,
4.405.644, 4.189.438 e 4.242.453. Inibidores de lipase específicos úteis na presente divulgação incluem, mas não estão limitados a, tetra-hidrolipstatina (orlistat/XenicalO), Triton WR1339, RHC80267, lipstatina, teasaponina e fos- fato de dietilumbeliferila, FL-386, WAY-121898, Bay-N-3176, valilactona, es- teracina, ebelactona A, ebelactona B e RHC 80267.
[00352] Exemplos de inibidores da HMG-CoA redutase incluem, mas não estão limitados a, lovastatina, sinvastatina, pravastatina e fluvastatina. Exem- plos de inibidores da HMG-CoA sintase são os derivados da beta-lactona di- vulgados nas Patentes U.S. 4.806.564, 4.816.477, 4.847.271 e 4.751.237; os derivados de beta-lactama divulgados nos documentos U.S. 4.983.597 e U.S.S.N. 07/540.992 depositado em 20 de junho de 1990; e os análogos de oxaciclopropano substituídos divulgados na Publicação de Patente Europeia EP 0 411 703. Exemplos de inibidores de esqualeno epoxidase são divulga- dos na Publicação de Patente Europeia EP O 318 860 e na Publicação de Patente Japonesa JO2 169-571A. Exemplos de moléculas indutoras do gene do receptor de LDL são divulgados na Patente U.S. 5.182.298 depositada em 18 de março de 1991. Outros agentes de redução do colesterol que podem ser administrados incluem niacina, probucol, ácidos fíbricos (ou seja, clofibrato e gemtfibrozil) e indutores do gene do receptor de LDL.
[00353] Exemplos de inibidores de PARP incluem, mas não estão limita- dos a, iodonitocumarina, 5-iodo-6-nitrocumarina, 3,4-di-hidro-5-metil-isoqui- nolinona, 4-amino-1,8-naftalimida, 3-metoxibenzamida, 8- hidróxi-2-metil-3-hi- dro-quinazolin-4-0na, 2-(3-[4-(4-fluorofenil)-3,6-di-hidro-1(2h)-piridinil]propil)- 8-metil-4(3h)-quinazolinona, B-fluoro-1-[4-(4-fenil-3,6-di-hidropiridin-1(bu- tiljquinazolina-2,4(1h,3h)-diona, 3-(4-clorofenil)quinoxalina-5-carboxamida, 2- (3'-metoxifenil)benzirnidazol-4-carboxam, benzamida, 3-aminobenzamida, 3- aminoftal-hidrazida e 1,5-di-hidróxi-isoquinolina.
[00354] Os compostos mencionados acima, que podem ser usados em combinação com um composto de Fórmula (1) ou (II), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, podem ser preparados e administrados conforme descrito na técnica, tal como nos documentos citados acima.
[00355] Os compostos acima são apenas ilustrativos dos inibidores de ACMSD, agentes antidiabéticos, agentes antiobesidade, agente de redução do colesterol, compostos que aumentam os níveis de NAD*, compostos que inibem o consumo de NAD* que podem ser usados nas composições da pre- sente divulgação. Como esta lista de compostos não se destina a ser abran- gente, os métodos da presente divulgação podem empregar qualquer agente antiobesidade e qualquer agente antidiabético e não estão limitados a qual- quer classe estrutural particular de compostos.
[00356] Como usado no presente documento, "terapia de combinação" in- clui a administração de um composto da presente divulgação, ou um sal, pro- fármaco, metabólito, polimorfo ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um segundo agente como parte de um regime de tra- tamento específico destinado a fornecer o efeito benéfico da coação desses agentes terapêuticos. O efeito benéfico da combinação inclui, mas não está limitado a, um efeito cooperativo, por exemplo, sinérgico e/ou uma coação farmacocinética ou farmacodinâmica, ou qualquer combinação dos mesmos, resultante da combinação de agentes terapêuticos. A administração desses agentes terapêuticos em combinação normalmente é realizada ao longo de um período de tempo definido (geralmente minutos, horas, dias ou semanas,
dependendo da combinação selecionada). "Terapia de combinação" pode ser, mas geralmente não é, destinada a abranger a administração de dois ou mais desses agentes terapêuticos como parte de regimes de monoterapia separa- dos que acidentalmente e arbitrariamente resultam nas combinações da pre- sente divulgação.
[00357] "Terapia de combinação" se destina a abranger a administração desses agentes terapêuticos de uma maneira sequencial, em que cada agente terapêutico é administrado em um momento diferente e em qualquer ordem, ou em alternância e em qualquer ordem, bem como a administração desses agentes terapêuticos, ou pelo menos dois dos agentes terapêuticos, de maneira substancialmente simultânea. A administração substancialmente simultânea pode ser realizada, por exemplo, administrando ao indivíduo uma única cápsula tendo uma razão fixa de cada agente terapêutico, ou em múlti- plas cápsulas únicas para cada um dos agentes terapêuticos. A administração sequencial ou substancialmente simultânea de cada agente terapêutico pode ser efetuada por qualquer via apropriada incluindo, mas não se limitando a, vias orais, vias intravenosas, vias intramusculares e absorção direta através dos tecidos da membrana mucosa. Os agentes terapêuticos podem ser admi- nistrados pela mesma via ou por vias diferentes. Por exemplo, um primeiro agente terapêutico da combinação selecionada pode ser administrado por inje- ção intravenosa, enquanto os outros agentes terapêuticos da combinação po- dem ser administrados por via oral. Alternativamente, por exemplo, todos os agentes terapêuticos podem ser administrados por via oral ou todos os agentes terapêuticos podem ser administrados por injeção intravenosa. A sequência na qual os agentes terapêuticos são administrados não é estritamente crítica.
ENSAIOS BIOLÓGICOS E ESTUDOS COM ANIMAIS MÉTODO DE TRIAGEM DE INIBIÇÃO DE ACMSD1
[00358] A atividade dos compostos como inibidores de ACMSD1 é deter- minada em um ensaio espectrofotométrico in vitro. A mistura de pré-ensaio é incubada e um composto de Fórmula (1) ou (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e solução de ACMSD1 são então adicionados. O efeito da concentração de ACMS na atividade da enzima é investigado pela variação da concentração de ácido 3-hidroxiantranílico (SOH-HA) na mistura pré-en- saio. Os parâmetros cinéticos são calculados a partir dos dados de velocidade inicial usando um gráfico Lineweaver-Burk.
MÉTODOS DE ENSAIO CELULAR
[00359] As linhagens celulares de hepatócitos de camundongo são culti- vadas e semeadas. As células são mantidas em cultura a 37 ºC e uma vez que as células são anexadas, diferentes concentrações de um composto de Fórmula (1) ou (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou DMSO são adicionadas. Os hepatócitos primários são colhidos cerca de 24 horas depois. DETERMINAÇÃO DA MODULAÇÃO ACMSD-1 EM CÉLULAS HEK293T.
[00360] As células HEK293T são semeadas e transfectadas para expres- sar transitoriamente ACMSD. As células são então estimuladas com diferen- tes concentrações de um composto de Fórmula (1) ou (Il) e, em seguida, lisa- das para medir a atividade de ACMSD em um ensaio espectrofotométrico in vitro. A quantidade de todo o teor de proteína em lisados celulares é detectada por análise de Bradford e usada para obter a atividade de especificidade da enzima normalizada em todas as amostras. DETERMINAÇÃO DO TEOR DE NAD* EM HEPATÓCITOS PRIMÁ-
RIOS HUMANOS
[00361] Os hepatócitos primários são tratados com diferentes concentra- ções de um composto de Fórmula (1) ou (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou MEHP (controle) após a semeadura. O composto é substituído a cada 24 horas e, em seguida, as células são diretamente colhi- das e lisadas para detectar o teor de NAD* por meio de LC MS/MS (espectro- metria de massa/espectroscopia de massa de cromatografia líquida). MODULAÇÃO DA ATIVIDADE DE SOD2 EM CÉLULAS AML12 E HE-
PATÓCITOS PRIMÁRIOS MURINOS
[00362] Os hepatócitos primários ou células AML-12 são lisados e a con- centração de proteína total é determinada usando o ensaio de Bradford. À atividade de SOD2 é determinada nos momentos indicados após o tratamento com um composto de Fórmula (1) ou (Il), ou um sal farmaceuticamente acei-
tável do mesmo, usando um Kit de Ensaio de SOD. A absorvância é determi- nada e os resultados são expressos em U/ml/mg de proteína de acordo com a curva padrão e a concentração de proteína medida. DETERMINAÇÃO DO TEOR DE NAD* EM HEPATÓCITOS PRIMÁ-
RIOS MURINOS
[00363] O NAD* é extraído usando o método de extração ácido e as amos- tras são coletadas e homogeneizadas. Após as partes da proteína insolúvel serem peletizadas, as amostras são separadas por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) e analisadas por espectrometria de massa. As proteí- nas no pélete são quantificadas pelo ensaio de Bradford e são usadas para normalização. PREPARAÇÃO DE RNA E ANÁLISE RT-gPCR DE GENES REGULA- DOS POR ACMSD E SIRT1 EM CÉLULAS
[00364] As células (AML-12, Hepa-1.6, HEK-293, hepatócitos primários humanos e murinos) são tratadas com diferentes concentrações de um com- posto de Fórmula (1) ou (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e a expressão gênica de ACMSD, Pgc1a, Sod1 e Sod2 (MnNSOD) é determi- nada usando RT-gPCR. O RNA total é extraído das células e o RNA extraído é tratado com DNase e usado para a transcrição reversa (RT). MODULAÇÃO DA ATIVIDADE DA CASPASE 3/7 EM CÉLULAS MDCK
[00365] As células MDCK são cultivadas em meio básico até uma concen- tração final de 10%. As células são plaqueadas em 96 poços e 24 horas após o plaqueamento das células, o meio é trocado com meio fresco suplementado com FBS a 1%. A cisplatina é então usada para induzir lesão celular. Diferen- tes concentrações de Fórmula (1) ou (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo (em DMSO), são adicionadas em combinação com cisplatina ou antes da adição de cisplatina. A atividade da caspase 3/7 (Promega) é determinada de acordo com procedimentos padrão usando uma leitura de si- nal luminescente em um leitor de placa. Cada experimento/condição é reali- zada em triplicado. A atividade da caspase é analisada como efeito percentual normalizado para a cisplatina sozinha e células tratadas com veículo.
CITOTOXICIDADE E TRIAGEM DE hERG
[00366] As células HEPG2 e AML-12 são semeadas e uma resposta à dose do composto é realizada em várias concentrações. As células são esti- muladas e o sobrenadante é usado para realizar a liberação de LDH como uma medida de necrose enquanto as células são lisadas para detectar os ní- veis de ATP para determinar a viabilidade celular.
[00367] O kit de ensaio Preditor hERG é transfectado de forma estável com canal de potássio hERG e um ligante de canal hERG fluorescente ver- melho de alta afinidade e é usado para a determinação da ligação de afinidade ao canal hERG de compostos de Fórmula (1) ou (Il), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo. Os compostos que se ligam à proteína do canal hERG (competidores) são identificados por sua capacidade de deslocar o traça- dor, o que resulta em uma polarização de fluorescência mais baixa. EXPERIMENTOS DE C. elegans - SILENCIAMENTO ACMSD1, EN- SAIOS DE TEMPO DE VIDA, AVALIAÇÃO DE MOBILIDADE E QUAN-
TIFICAÇÃO DE GFP
[00368] Silenciamento de ACMSD1: experimentos de RNAi de alimenta- ção bacteriana para determinar os efeitos da regulação negativa ou silencia- mento de acmsd-1 na expressão e sobrevivência do gene são realizados no nematoide Caenorhabditis elegans (C. elegans). Os clones usados para os experimentos de alimentação bacteriana são acmsd-1, SIR-2.1 e DAF-16. O RNA total é extraído das células e o RNA extraído é tratado com DNase e usado para a transcrição reversa (RT).
[00369] Os vermes são cultivados em placas de ágar NGM contendo adi- cionalmente carbenicilina e IPTG e semeados com culturas bacterianas. Após o tratamento com RNAi, os vermes são transferidos para placas contendo pa- raquat e semeados com a bactéria RNAi. Os animais de controle são cultivados em bactérias RNAi contendo um vetor vazio (controle) e, em seguida, transferi- dos para placas contendo paraquat e semeadas com bactérias RNAi. Quantifi- cação da expressão gênica de sod-3 em níveis de mMRNA e níveis de proteína usando RT-qgPCR e análises de sobrevivência são realizadas. O movimento dos vermes é registrado nos dias 1, 3 e 5 da idade adulta.
ESTUDOS DE EFEITOS ANTIDIABÉTICOS EM CAMUNDONGOS C57BL/6J E KK-Ay
[00370] Os camundongos são alimentados com ração regular ou dieta rica em gordura (HFD). Um composto de Fórmula (|), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, é dosado diariamente, e o sangue e os tecidos são colhidos para isolamento de RNA, medições de lipídios e histologia. O consumo de oxigênio é medido e são realizadas análises histológicas e mi- croscopia eletrônica de transmissão. Um teste de tolerância à glicose oral e um teste de tolerância à insulina intraperitoneal também são realizados para quantificar a glicose e medir as concentrações plasmáticas de insulina. ESTUDOS ANTIDIABÉTICOS E ANTIOBESIDADE EM CAMUNDON- GOS DB/DB COM MUTAÇÃO LepR
[00371] Os animais são alimentados com uma dieta rica em gordura (HFD). Para intervenção subcrônica, os animais são tratados uma vez/dia com um composto de Fórmula (1) ou (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, durante 14 dias. Amostras de sangue são coletadas e as concentra- ções de glicose de cada amostra de sangue são determinadas. Para interven- ção aguda, amostras de sangue iniciais são coletadas e, em seguida, com- postos de Fórmula (1) ou (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mes- mos, são administrados. O acesso à dieta é então restrito e uma segunda amostra de sangue é coletada. Os camundongos são submetidos a um teste oral de tolerância à glicose e são determinadas as concentrações de glicose no sangue.
[00372] Para o ensaio de pinças euglicêmicas-hiperinsulinêmicas, os ani- mais recebem uma infusão contínua de [3-º%H]glicose preparada e uma amos- tra de sangue é então coletada para determinar as concentrações plasmáticas de insulina, glicose e [3-º?H]glicose e para calcular as taxas de aparecimento de glicose endógena basal. Os camundongos recebem então veículo ou um composto de Fórmula (1) ou (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por meio de gavagem. Subsequentemente, os animais recebem uma infusão de [3-%H]glicose contendo insulina, provocando um aumento mode- rado líquido em concentrações de insulina no plasma. As concentrações de glicose no sangue são medidas e a glicemia alvo é estabelecida ajustando a taxa de infusão de glicose. 2-desóxi-D-[1-"C] glicose é em seguida adminis- trado por via intravenosa e as amostras de sangue são recolhidas. Os camun- dongos são então sacrificados. O músculo gastrocnêmio e o tecido adiposo epididimal são coletados e a radioatividade plasmática [39H] e [ºC] é determi- nada em plasma desproteinizado.
[00373] Os pesos corporais são avaliados e o tecido adiposo marrom (BAT) e o tecido adiposo branco gonadal (WAT) são dissecados e pesados. O volume de oxigênio (VO>z) e o volume de produção de dióxido de carbono (VCO>) são medidos e relatados como VO2 médio por hora normalizado para o peso corporal (ml/h/kg). As contagens de atividades por interrupções do feixe infravermelho e ingestão de alimentos são medidas simultaneamente.
ESTUDOS DE DOENÇA HEPÁTICA GORDUROSA NÃO ALCOÓLICA NAFLD) E ESTEATO-HEPATITE NÃO ALCOÓLICA (NASH) EM CA- MUNDONGOS C57BL/6J MACHO
[00374] Os camundongos são alimentados com HF-HSD (dieta rica em gordura e sacarose) ou dieta de ração normal (NCD) como controle. Os ani- mais são então tratados com um composto de Fórmula (1) ou (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por 4, 12 ou 20 semanas, e então sacrificados. O peso corporal e a ingestão de alimentos são monitorados se- manalmente e a massa gorda total é analisada. Um teste de tolerância à gli- cose intraperitoneal (IPGTT) também é realizado e os níveis de glicose na veia da cauda são medidos após a administração de glicose. A resistência à insulina é calculada usando o modelo de resistência à insulina da homeos- tase. Os camundongos são então sacrificados por amostragem de sangue por punção cardíaca. O plasma é obtido e os tecidos foram coletados juntamente com o plasma para análises bioquímicas e moleculares adicionais ou para análise histológica.
ESTUDOS DE DOENÇA HEPÁTICA GORDUROSA NÃO ALCOÓLICA NAFLD) E ESTEATO-HEPATITE NÃO ALCOÓLICA (NASH) EM CA- MUNDONGOS COM DEFICIÊNCIA DE METIONINA E COLINA
[00375] Camundongos pesando 25 g são alimentados com dieta defici- ente em metionina e colina (MCD para induzir NASH) ou dieta de ração (como controle). Experimentos com animais e avaliação de NAFLD e NASH são re- alizados como descrito acima em para camundongos C57BL/6J alimentados com dieta rica em gordura e sacarose.
ESTUDOS DE ATEROSCLEROSE EM CAMUNDONGOS KNOCKOUT PARA LDL-R ALIMENTADOS COM COLESTEROL ALTO
[00376] Camundongos knockout para LDL-R (KO) são sacrificados cerca de 12 semanas após o início da dieta aterogênica, após o que o coração e a aorta são perfundidos com PBS e subsequentemente fixados. Os parâmetros de aterosclerose e bioquímica são medidos com os kits apropriados disponíveis no mercado. Para o estudo de lipopolissacarídeo (LPS) in vivo, os camundongos são injetados intraperitonealmente com LPS e o sangue é retirado da veia da cauda. Os níveis de TNFa são quantificados com um ensaio ELISA de TNFa de Camundongo. As contagens de células sanguíneas são determinadas. ESTUDOS DE DOENÇA MITOCONDRIAL HERDADA EM CAMUN- DONGOS Sco2K9'K!
[00377] Compostos de Fórmula (1) ou (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, são dissolvidos em água e adicionados a uma dieta em pó padrão na concentração apropriada. O suprimento da dieta é trocado a cada três dias e administrado ad libitum por um mês. Tecidos são coletados para análise histológica. Para as amostras do quadríceps muscular, a ativi- dade espectrofotométrica de cl, cll, clll e clV, bem como CS, é medida. O NAD* é extraído de tecidos usando métodos de extração ácida e alcalina, res- pectivamente, e analisado por espectrometria de massa. ESTUDOS DE DOENÇA MITOCONDRIAL HERDADA EM CAMUN-
DONGOS DELETOR
[00378] Camundongos machos Deletor e WT são administrados com dieta de ração (CD) ou um composto de Fórmula (1) ou (Il), ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo misturado com a CD. Os camundongos são mo- nitorados regularmente para peso, consumo de comida e resistência física e sua capacidade de exercício é medida. O consumo de oxigênio e a produção de dióxido de carbono, bem como as atividades de movimentação e alimen-
tação espontâneas, são registrados. As seções de tecido são coletadas e pre- paradas a partir do quadríceps, fígado e BAT. Seções congeladas de quadríi- ceps são testadas para atividades histoquímicas COX e succinato desidroge- nase (SDH) in situ, o teor de crista em ambos BAT e músculo é determinado a partir de micrografias eletrônicas e amostras de músculo esquelético são analisadas para atividade de citrato sintase.
ESTUDOS DE DOENÇAS RENAIS
[00379] Camundongos C57BL/6J WT são alimentados com uma dieta co- mercial padrão e divididos em quatro grupos: controle; cisplatina; um com- posto de Fórmula (1) ou (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sozinho. Os camundongos são sacrificados e amostras de tecido e soro são coletados. Os níveis séricos de creatinina e BUN são medidos e as citocinas pró-inflamatórias TNF-a, IL-1b e IL-6 do soro ou homogenatos do tecido renal são quantificados. Rins de camundongos são coletados e corados para aná- lise. O dano tubular é examinado e classificado com base na porcentagem de necrose tubular cortical. A infiltração de neutrófilos é avaliada quantitativa- mente no tecido manchado pela contagem do número de neutrófilos por campo de grande aumento.
[00380] Alternativamente, camundongos C57BL/6J WT são numerados e mantidos em aclimatação por um período e então randomizados em diferentes grupos de tratamento com base em seu peso corporal. Grupos diferentes são mantidos em uma dieta específica por um período de tempo. As medições do peso corporal são feitas e o consumo de alimentos é avaliado. O sangue é coletado por punção retro-orbital sob anestesia leve e usado para análise dos níveis basais de nitrogênio da ureia (BUN) no sangue.
[00381] Os camundongos são anestesiados e colocados em uma plata- forma cirúrgica. Ambos os rins são expostos por meio de incisões e os pedí- culos renais são ocluídos com pinças vasculares. A pinça é então removida e o sítio cirúrgico é suturado. O grupo sham-operado é submetido a procedi- mentos cirúrgicos semelhantes, exceto que a pinça de oclusão não é aplicada. Os animais são monitorados até a recuperação da anestesia e devolvidos à sua gaiola. Os animais são observados todos os dias quanto a sinais e sinto- mas clínicos gerais e mortalidade.
[00382] Um dia antes do término, os animais são alojados individualmente em gaiolas metabólicas e a urina é coletada para estimativa de ureia, creati- nina, sódio e potássio. O sangue também é coletado por punção retro-orbital sob anestesia leve e o plasma é usado para análise dos níveis de nitrogênio da ureia no sangue (BUN) e creatinina sérica. Os animais são então sacrificados e os órgãos são coletados. Um rim é fixado e o outro é congelado rapidamente e usado para estimar os níveis de peroxidação lipídica, GSH, MPO e SOD. ESTUDOS DE LESÃO RENAL AGUDA INDUZIDA POR ISQUE- MIA/REPERFUSÃO
[00383] Camundongos CD-1 (ICR) são tratados com um composto de Fór- mula (1) ou (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por gava- gem oral uma vez por dia. Os camundongos CD-1 são divididos em quatro grupos: (1) camundongos jovens com lesão simulada; (2) camundongos jo- vens com lesão isquêmica/reperfusão (I/R); (3) camundongos adultos com le- são simulada; e (4) camundongos adultos com lesão de I/R. 27 camundongos adultos adicionais são randomizados em dois grupos: camundongos que re- cebem um composto de Fórmula (1) ou (Il), ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo, e camundongos que recebem o veículo como controle. O nível de creatinina sérica é medido e as medições de BUN são registradas. O tecido renal é então avaliado e a lesão tubular é avaliada.
ESTUDOS DE LESÃO RENAL AGUDA INDUZIDA POR CISPLATINA
[00384] Camundongos C57BL6 são tratados com compostos de Fórmula (1) ou (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo por gavagem oral uma vez por dia. Permite-se que os animais se recuperem, e então os mes- mos são sacrificados 48,72 e 96 horas após a injeção de cisplatina.
[00385] O nível de creatinina sérica é medido como um desfecho primário. A lesão tubular é pontuada em uma escala de O a 4 com base na porcentagem de túbulos com necrose, dilatação ou inchaço celular: 0, menos de 5%; 1,5 a 25%; 2, 25 a 50%; 3, 50 a 75%; e 4, mais de 75%. Todos os campos de alta potência (x 400) no córtex e medula externa são avaliados por um patologista de maneira cega.
EFEITOS NA LESÃO RENAL AGUDA INDUZIDA POR SEPSE
[00386] Camundongos C57BL6 (12 a 15 semanas de idade). são tratados com compostos de Fórmula (1) ou (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por meio de injeção IP após ligadura cecal e sepse induzida por punção.
[00387] Os tecidos sanguíneos e renais são coletados no momento do sa- crifício para medição dos desfechos primários e secundários. Desfecho pri- mário (em 48 horas): creatinina sérica. Os desfechos secundários (em 48 ho- ras) incluem: Marcador de fenótipo de macrófago (coloração IF), NGAL de Plasma, marcadores de inflamação de fígado e de plasma (IL-6, IL-18, TNF) e marcadores de Lesão Renal (KIM-1, NGAL, TIMP2 e IGFBP7). Os desfe- chos de adição incluem; morte celular (IF: Anexina V e lodeto de Propídio; Caspase 3/7), autofagia, biogênese (PGC-1a, DNA mitocondrial), OXPHOS (atividade do Complexo |, III, IV), expressão de Sirt1 e Sirt3, AMPK (Total, P- AMPK, P-ACC e HIF-1a.
[00388] A análise histológica é realizada com Coloração H&E e PAS usando protocolos padrão. As imagens são coletadas e analisadas usando um microscópio de luz (IX71, Olympus, Tóquio, Japão) com software analisador DP (DP70-BSW, Tóquio, Japão). O dano tubular em cortes renais corados com PAS é classificado com base na porcentagem de necrose tubular cortical: O = normal, 1=1a10,2=11a25,3=26a45,4=46a75e5=76a100%. A pontuação de lesão tubular será usada para avaliar a proteção contra danos renais.
DETERMINAÇÃO DOS EFEITOS NOS NÍVEIS DE FOSFORILAÇÃO DE FoxO1
[00389] As células AML-12 são tratadas com diferentes concentrações de um composto de Fórmula (1) ou (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. As células são então lisadas e analisadas por SDS-PAGE/Western blot. O bloqueio e as incubações de anticorpos são então feitos e cada prote- ína presente é detectada com seu anticorpo específico.
EFEITO INIBITÓRIO
[00390] A presente divulgação também se refere a um composto de Fór- mula (1) ou (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido no presente documento, em um método para inibir a atividade de AC- MSD. O método inclui o contato de uma célula com um composto de Fórmula
(1) ou (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma moda- lidade relacionada, o método fornece ainda que o composto está presente em uma quantidade eficaz para produzir uma concentração suficiente para inibir seletivamente ACMSD na célula.
[00391] Assim, preferencialmente em um ensaio para a inibição de AC- MSD (ou seja, um ensaio de ACMSD descrito no presente documento, por exemplo, Exemplo Biológico 1, ou ensaios de ACMSD conhecidos na litera- tura), os compostos preferidos de Fórmula (1) ou (Il), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, são compostos capazes de reduzir ou preferenci- almente inibir ACMSD e aumentar os níveis de NAD* e/ou ativar SIRTs e os alvos a jusante de SIRTs, tais como PGC-1a, FoxO1 e/ou SOD. Preferencial- mente, a dita inibição é determinada como o IC5o do dito composto de Fórmula (1) ou (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em relação ao dito ensaio de inibição ACMSD. Os compostos preferidos de Fórmula (1) ou (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, têm um ICs5o igual ou inferior a 1 UM, mais preferencialmente inferior a 300 nM, por exemplo inferior a 100 nM, tal como inferior a 50 nM com respeito à inibição de ACMSD.
MODALIDADES EXEMPLIFICATIVAS
[00392] Algumas modalidades desta divulgação são a Modalidade |, como segue:
[00393] Modalidade |-1. Um composto representado pela Fórmula (1): x Rº A Rã R (1) ou um sal ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[00394] XéH,S, SRº, NR?, NR?R?, O, OH, OR", E, Br ou CI;
[00395] WéNouC;
[00396] (i) quando W é N, então:
[00397] L é (C(Rº9))IMmMCH=CH(C(R)2)p-, elos (C(R)2)nmY (C(R)2)o=, (C(Ró)2)»mY (C(Ró)2),-ciclopropil-, (C(Rº))JmY 'CH=CH-, -(C(Rº))nNRºC=
(O)(C(Ró)a)-, —(C(R5)2)mfenil(C(R%)2)j-, (C(R5)2)mpiridinil(C(R5))- ou — (C(R5)2)ntiofenil(C(R$)2)p-;
[00398] (ii) quando W é C, então:
[00399] L é H(C(Ró))IIMCH=CH(C(R5)a)9J-, H(C(R5))>, —(C(Ró)a)DMY' (C(R5)2)p-, 2 <L, (C(R5))m Y'CH=CH-, H(C(R5))9mC=(O)(CHa)-, — (C(Ró)2)MmC=(0)O(C(Ró)2)J-, (C(R)2)JMC=(O)NRAC(R)2)j-, (C(Rº)2)m NRº CA(O)(C(R5)2)p-, (C(R$)2)mfenil(C(R5)2)p-, -(C(R5)2)mpiridinil[(C(R5)2)—- ou — (C(R5)2)ntiofenil(C(R$)2)p-;
[00400] Y1é O, NRº ou S(O)a;
[00401] cada Y? representa, independentemente, O, NH ou S;
[00402] R' está ausente ou Cs-C10 arileno ou heteroarileno, em que o he- teroarileno compreende um ou dois anéis de 5 a 7 membros e 1 a 4 heteroá- tomos selecionados a partir de N O e S, e em que o Cs-C109 arileno ou hete- roarileno é opcionalmente substituído por um a dois Rº;
[00403] R? é H ou C1-C. alquila;
[00404] R? é H, C1-Ca alquila ou C3-C7; cicloalquila; ou
[00405] R? e R? juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de heterocicloalquila de 3 a 7 membros que compre- ende 1 a 3 heteroátomos adicionais selecionados a partir de N,/ O e S;
[00406] R? é H ou C1-C. alquila;
[00407] Rº é H ou C1-C. alquila;
[00408] cada Rº é independentemente em cada ocorrência H ou C1-Ca alquila;
[00409] cada Rô é independentemente em cada ocorrência H ou C1-Ca alquila;
[00410] R' éH,A,BouC;
[00411] A é -(C(R$)2));CO2R“, -Y2(C(R$)2).CO2R“, -(CH>)-tetrazol, -(CH2),Yo- xadiazolona, -(CH>);tetrazolona, -(CH>)-tiadiazolol, -(CH>);isoxazol-3-ol, - (CH2).P(O)(OH)OR"”, -(CH2),S(0)2OH, -(CH2).C(O)NHCN ou -(CH2))|C(O)NHS (O)2alquila, em que -(CH>):tetrazol, -(CH2),oxadiazolona, -(CH>2);-tetrazolona, - (CH>):tiadiazolol, -(CH2);)isoxazol-3-ol são opcionalmente substituídos por C1- Cs alquila,
[00412] B é -(C(R$)2)-S(0)2OC1-Ca alquila, -O(C(R$)2),S(0)2OC1-Ca4 al- quila, -Y2(C(R6)2).C(O)NR9Rº, -Y2(C(R6)2)-S(O)aNR9Rº, -(CH2),C(O)NRºRº, - (CH2),S(O)ANRºRº, -(CH2).C(O)NHS(O)aNR9Rº, -(C(R$)2).CO2Ri, -(C(R$)2), NH2CO2R“, -(C(R$)2)-;P(O)(OR“)2, -O(C(R$)2)-P(O)(OR*)2, -(C(R$)2)-S(0)2OH, - O(C(R$)2)-S(0)2OH, -(C(R$)2)-P(0)2OR* ou -O(C(R$)2).P(O0)2OR",
[00413] C é (CH2)-CN, (CH2);:OH, halogênio, -(C(R$)2));C6-C10 arila, - (C(R$)2),S-C6-C1o arila, -(C(R$)2).heteroarila, -O(C(R$)2).heteroarila, -O(C (R$)2).heterocicloalquila, -O(C(R$)2)-OH, -OR”, -(C(R$)2)-C(O)NHCN, -CH= CHCO2R* ou -(C(R$)2)-;C(O)NHS(O)2C1-C4 alquila, em que a arila e heteroarila são substituídas por um a três substituintes, cada um selecionado indepen- dentemente a partir de C1-Cs alquila, C1-Cs6 haloalquila, halogênio e OH, e em que a heterocicloalquila é substituída por um a dois =O ou =S;
[00414] Rº é H, C1-Cs6 alquila, C1-C6 haloalquila, halogênio, -CN, -OR* ou —CO2R'
[00415] Rº é metila, CF3, CR'F2, -(C(R$)2):C6-C10 arila, -(C(R$)2).--hetero- arila de 5 ou 6 membros, -(C(R$)2)--cicloalquila de 5 ou 6 membros, Ce6-Ci1o arila opcionalmente substituída, heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, cicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída;
[00416] cada Rº é, independentemente, em cada ocorrência, C1-Cs« al- quila, C2-Cs6 alquenila, C2-Cs6 alquinila, halogênio, C1-Cs haloalquila, -NHR?, - OH ou -CN;
[00417] R' é ausente, H ou metila;
[00418] Rº é H, C1-Cs alquila, OH, -S(O)2(C1-Cs alquila) ou S(O)2aN(C1-C6 alquila)?;
[00419] Rº é H, C1-Cs alquila, C3-C; cicloalquila, anel de heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir deN,OeS, Cs5-C1o arila ou heteroarila de 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N O e S, em que a alquila é opci- onalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente sele- cionados a partir de halogênio e -OH, e em que as cicloalquila, heterocicloal- quila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais subs- tituintes selecionados independentemente a partir de C1-Cs alquila, halogênio e -OH;
[00420] R" é H, C1-Ca alquila, ou anel de heterocicloalquila de 3 a 7 mem- bros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados a partirde N, OeS, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado a partir de NH2, C1-Ca alquilamino, C1-Ca dialquilamino, e C(O)NH>; e em que a heterocicloalquila é opcional- mente substituída por um ou mais substituintes, cada um selecionado inde- pendentemente a partir de C1-Cs alquila e C1-Cs haloalquila;
[00421] Ri é (1) -(CH2):OC(O)C1-Cs alquila, em que a alquila é substituída por um ou mais NH; (ii) (CH2CH20))CH2CH2O0H; ou (iii) C1-Cs alquila substi- tuída por um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado a partir de OH e de heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de O, Nou S;
[00422] R' é ausente, H, C1-Cs alquila ou -CN;
[00423] cada R* é, independentemente, em cada ocorrência, H, C1-Cs al- quila ou Ce6-C10 arila;
[00424] cada R/ e R? é, independentemente, H, C1-Cs alquila ou C1-C6 haloalquila;
[00425] cada m, p, q, re t é, independentemente, O, 1 ou 2;
[00426] né0o, 1,20u3;
[00427] sé 1lou2,
[00428] 0é0,1,2,3ou4e
[00429] === representa uma ligação simples ou uma ligação dupla; e
[00430] desde que
[00431] quando X é O; Ré H; W é C; Ré —CN; L é —-SCH>2-; R' é fenileno ou piridina; então R? não seja -COOH;
[00432] quando X é O; Ré H; Wé C; Ré —-CN; L é —-SCH>2-; R' é fenileno ou piridina; e R é tetrazol; então Rº não seja H;
[00433] quando X é O; RR é H; W é C; Ri é -CN; L é -SC(R5), ou — SCH2CH>2-; R' está ausente; então R? não seja um grupo COOH ou tetrazol;
[00434] quando X é O, R é H; W é N; Ri está ausente; Rº é metila, arila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída, heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída ou cicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída; L é -SCH2>— ou -OCH>-; e R' é fenileno; então R' não seja —
Nº NA NO )=N DEN | COOH, -CHCOOH, * ou ;e
[00435] quando X é O, R é H, W é N, Ri está ausente, L é -NHCH2, — CHaNH- ou -NH-C(O)-, e R' é fenileno, então Rº não seja fenila.
[00436] Modalidade |-2. O composto da Modalidade |-1, em que Xé O, OH, OR", F, Br ou CI.
[00437] Modalidade |-3. O composto da Modalidade |-1, em que Xé H, S, SR?, NR? ou NRºR?.
[00438] Modalidade |-4. O composto de qualquer uma das Modalidades |- 1 a 1-3, em que R' está ausente.
[00439] Modalidade |-5. O composto de qualquer uma das Modalidades |- 1 a 1-3, em que R' é H ou metila.
[00440] Modalidade |-6. O composto de qualquer uma das modalidades |- 1 a |-5, em que W é N.
[00441] Modalidade |-7. O composto das Modalidade |-6, em que R' é au- sente.
[00442] Modalidade |-8. O composto de qualquer uma das Modalidades |- 1al-5, em que WéC.
[00443] Modalidade |-9. O composto da Modalidade 1-8, em que Ri é H, C1-Cs alquila ou -CN.
[00444] Modalidade |-10. O composto da Modalidade |-8 ou |-9, em que Ri é -CN.
[00445] Modalidade |-11. O composto de qualquer uma das Modalidades 1-1 a |-10, em que Rº é C1-Cs alquila, -CN ou halogênio.
[00446] Modalidade |-12. O composto de qualquer uma das Modalidades 1-1 a |-11, em que Rº é -CN ou halogênio.
[00447] Modalidade |-13. O composto de qualquer uma das Modalidades 1-1 a 1-12, em que Rº é -CN.
[00448] Modalidade |-14. O composto de qualquer uma das modalidades 1-1 a -13, em que Rº é metila.
[00449] Modalidade |-15. O composto de qualquer uma das Modalidades 1-1 a -13, em que Rº é arila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída.
[00450] Modalidade |-16. O composto de qualquer uma das Modalidades 1-1 a -13, em que Rº é heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substi- tuída.
[00451] Modalidade |-17. O composto de qualquer uma das Modalidades 1-1 a 1-13, em que Rº é cicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substi- tuída.
[00452] Modalidade |-18. O composto de qualquer uma das Modalidades 1-1 a -13, em que Rº é metila, ciclo-hexila, piridinila, tiazolila, fenila ou tienila.
[00453] 19. O composto de qualquer uma das Modalidades |-1 a 1-13, em que R$ é metila, ciclo-hexila, piridinila, tiazolila, tienila ou fenila opcionalmente substituída.
[00454] Modalidade |-20. O composto de qualquer uma das Modalidades 1-1 a 1-13, em que Rº é metila.
[00455] Modalidade |-21. O composto de qualquer uma das Modalidades 1-1 a -13, em que Rº é -CF3.
[00456] Modalidade 1-22. O composto de qualquer uma das Modalidades |-1 a -13, em que Rº é CR'F>2.
[00457] Modalidade 1-23. O composto de qualquer uma das Modalidades 1-1 a 1-13, em que Rº é -(C(R$)2).C6-C10 arila, -(C(R$)2).-heteroarila de 5 ou 6 membros, -(C(R$)2).--cicloalquila de 5 ou 6 membros.
[00458] Modalidade |-24. O composto de qualquer uma das Modalidades 1-1 a -13, em que Rº é -(C(R$)2).C6-C10 arila.
[00459] Modalidade |-25. O composto de qualquer uma das Modalidades 1-1 a 1-24, em que L é (C(R5)2)1mY (C(R5)2)p-.
[00460] Modalidade 1-26. O composto da Modalidade |-25, em que Y' é S.
[00461] Modalidade 1-27. O composto de qualquer uma das Modalidades 1-1 a 1-24, em que L é —(C(R5))aNRºC=(O)(C(Rº)2)J- ou —(C(R5)a)>NAY(C (R5)2)p-ciclopropil-.
[00462] Modalidade |-28. O composto de qualquer uma das Modalidades 1-1 a 1-27, em que R' é Cs-C10 arileno.
[00463] Modalidade |-29. O composto de qualquer uma das Modalidades 1-1 a 1-27, em que R' é heteroarileno.
[00464] Modalidade 1-30. O composto de qualquer uma das modalidades
1-1 a 1-27, em que R' está ausente.
[00465] Modalidade |-31. O composto de qualquer uma das Modalidades 1-1 a 1-30, emque RN É A.
[00466] Modalidade 1-32. O composto da Modalidade |-31, em que A é - (C(R$)2).CO2R* ou -(CH>)-tetrazol, em que -(CH>)-tetrazol é opcionalmente substituído por C1-Cs alquila.
[00467] Modalidade 1-33. O composto de qualquer uma das Modalidades 1-1 a 1-30, em que RN é B.
[00468] Modalidade |-34. O composto da Modalidade |-31, em que B é - (CH2).C(O)NRº9Rº' ou -(CH2),S(O)aNR9Rº”.
[00469] Modalidade |-35. O composto de qualquer uma das Modalidades 1-1 a -30, emque RN é C.
[00470] Modalidade |-36. O composto da Modalidade |-31, em que C é — (CH2).CN, -(CH2);OH ou -(C(R$)2))C6-C10 arila, em que a arila é substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado a partir de C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, halogênio e OH.
[00471] Modalidade 1-37. Um composto, ou um sal ou tautômero farma- ceuticamente aceitável do mesmo, selecionado a partir do grupo que consiste em: [sms | sm o NC. NH o | VS ADA ? Ns o to sm |
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[00472] Modalidade |-38. Um composto, ou um sal ou tautômero farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, selecionado a partir do grupo que consiste em:
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[00473] Modalidade |-39. Uma composição farmacêutica que compreende um composto de qualquer uma das Modalidades |-1 a 1-38, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um de um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00474] Modalidade |-40. A composição farmacêutica de acordo com a Modalidade 1-39, que compreende um ou mais agentes terapêuticos adicio- nais.
[00475] Modalidade |-41. Um método de tratamento, prevenção ou redu- ção do risco de uma doença ou distúrbio inibido por descarboxilase de a- amino-B-carboximuconato-e-semialdeído (ACMSD), que compreende admi- nistrar ao indivíduo que sofre ou é suscetível a desenvolver a doença ou dis- túrbio uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de qualquer uma das Modalidades |-1 a 1-38, ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo.
[00476] Modalidade |-42. Um método de tratamento, prevenção ou redu- ção do risco de uma doença ou distúrbio associado a níveis reduzidos de ni- cotinamida adenina dinucleotídeo (NAD*) que compreende administrar ao in- divíduo que sofre ou é suscetível a desenvolver uma doença ou distúrbio as- sociado a níveis reduzidos de NAD* uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de qualquer uma das Modalidades |-1 a 1-38, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00477] Modalidade |-43. O método de qualquer uma das Modalidades |-
41 a |-42, em que a doença é doença hepática crônica selecionada dentre cirrose biliar primária (PBC), xantomatose cerebrotendinosa (CTX), colangite esclerosante primária (PSC), colestase induzida por drogas, colestase intra- hepática de gravidez, colestase associada à nutrição parenteral (PNAC), su- percrescimento bacteriano ou colestase associada à sepse, hepatite autoi- mune, hepatite viral crônica, doença hepática alcoólica, doença hepática gor- durosa não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), doença do enxerto contra hospedeiro associada a transplante de fígado, regeneração hepática de transplante de doador vivo, fibrose hepática congênita, coledoco- littase, doença hepática granulomatosa, malignidade intra ou extra-hepática, síndrome de Sjógren, sarcoidose, doença de Wilson, doença de Gaucher, he- mocromatose e deficiência de alfa 1-antitripsina.
[00478] Modalidade |-44. Um método de tratamento de um distúrbio asso- ciado à disfunção mitocondrial que compreende administrar ao indivíduo que sofre ou é suscetível a desenvolver um distúrbio metabólico uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de qualquer uma das Mo- dalidades |-1 a 1-38, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que aumenta o nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD*) intracelular.
[00479] Modalidade |-45. O método da Modalidade |-44, em que o dito distúrbio associado à disfunção mitocondrial é uma doença mitocondrial here- ditária, um distúrbio metabólico comum, uma doença neurodegenerativa, um distúrbio relacionado ao envelhecimento, um distúrbio renal ou uma doença inflamatória crônica.
[00480] Modalidade |-46. O método da Modalidade |-45, em que o distúr- bio metabólico comum é obesidade ou diabetes tipo Il.
[00481] Modalidade 1-47. Um método de promoção do metabolismo oxi- dativo que compreende administrar ao indivíduo que sofre ou é suscetível a desenvolver um distúrbio metabólico uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de qualquer uma das Modalidades |-1 a 1-38, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que aumenta o nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD*) intracelular.
[00482] Modalidade |-48. Um composto de qualquer uma das Modalida- des |-1 a 1-38, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como um medicamento.
[00483] Modalidade |-49. Um composto de qualquer uma das Modalida- des |-1 a 1-38, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento, prevenção ou redução do risco de uma doença ou distúrbio asso- ciado a níveis reduzidos de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD*).
[00484] Modalidade |-50. Um composto de qualquer uma das Modalida- des |-1 a 1-38, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento, prevenção ou redução do risco de um distúrbio associado à dis- função mitocondrial.
[00485] Modalidade |-51. Um composto de qualquer uma das Modalida- des |-1 a 1-38, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na promoção do metabolismo oxidativo.
[00486] Modalidade |-52. Uso de um composto de qualquer uma das Mo- dalidades |-1 a 1-38, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratar, prevenir ou reduzir o risco de uma doença ou distúrbio associado à disfunção de descarboxilase de a-amino-B-carboximuconato-e-semialdeído (ACMSD).
[00487] Modalidade |-53. Uso de um composto de qualquer uma das Mo- dalidades |-1 a 1-38, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratar, prevenir ou reduzir o risco de uma doença ou distúrbio associado a níveis reduzidos de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD*).
[00488] Modalidade |-54. Uso de um composto de qualquer uma das Mo- dalidades |-1 a 1-38, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratar, prevenir ou reduzir o risco de um distúrbio associado à disfunção mito- condrial.
[00489] Modalidade |-55. Uso de um composto de qualquer uma das Mo- dalidades |-1 a 1-38, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para promover o metabolismo oxidativo.
[00490] Modalidade |-56. Uso de um composto de qualquer uma das Mo- dalidades |-1 a 1-38, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar, prevenir ou reduzir o risco de uma doença ou distúrbio associado à disfunção de descarboxilase de a-amino-B- carboximuconato-e-semialdeído (ACMSD).
[00491] Modalidade |-57. Uso de um composto de qualquer uma das Mo- dalidades |-1 a 1-38, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar, prevenir ou reduzir o risco de uma doença ou distúrbio associado a níveis reduzidos nicotinamida adenina dinu- cleotídeo (NAD*).
[00492] Modalidade |-58. Uso de um composto de qualquer uma das Mo- dalidades |-1 a 1-38, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar, prevenir ou reduzir o risco de um distúrbio associado à disfunção mitocondrial.
[00493] Modalidade |-59. Uso de um composto de qualquer uma das Mo- dalidades |-1 a 1-38, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para promover o metabolismo oxidativo.
[00494] Modalidade |-60. Um método de tratamento, prevenção ou redu- ção do risco de uma doença ou distúrbio inibido por descarboxilase de a- amino-B-carboximuconato-e-semialdeído (ACMSD) que compreende adminis- trar ao indivíduo que sofre ou é suscetível a desenvolver a doença ou distúrbio uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica da Modalidade 1-39.
[00495] Modalidade |-61. Um método de tratamento, prevenção ou redu- ção do risco de uma doença ou distúrbio associado a níveis reduzidos de ni- cotinamida adenina dinucleotídeo (NAD*) que compreende administrar ao in- divíduo que sofre ou é suscetível a desenvolver uma doença ou distúrbio as- sociado a níveis reduzidos de NAD* a quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica da Modalidade 1-39.
[00496] Modalidade |-62. O método de qualquer uma das Modalidades |- 60 a |-61, em que a doença é doença hepática crônica selecionada dentre cirrose biliar primária (PBC), xantomatose cerebrotendinosa (CTX), colangite esclerosante primária (PSC), colestase induzida por drogas, colestase intra- hepática de gravidez, colestase associada à nutrição parenteral (PNAC), su- percrescimento bacteriano ou colestase associada à sepse, hepatite autoi- mune, hepatite viral crônica, doença hepática alcoólica, doença hepática gor- durosa não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), doença do enxerto contra hospedeiro associada a transplante de fígado, regeneração hepática de transplante de doador vivo, fibrose hepática congênita, coledoco- littase, doença hepática granulomatosa, malignidade intra ou extra-hepática, síndrome de Sjógren, sarcoidose, doença de Wilson, doença de Gaucher, he- mocromatose e deficiência de alfa 1-antitripsina.
[00497] Modalidade 1-63. Um método de tratamento de um distúrbio asso- ciado à disfunção mitocondrial que compreende administrar ao indivíduo que sofre ou é suscetível a desenvolver um distúrbio metabólico uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica da Modalidade |-
39.
[00498] Modalidade |-64. O método da Modalidade |-63, em que o dito distúrbio associado à disfunção mitocondrial é uma doença mitocondrial here- ditária, um distúrbio metabólico comum, uma doença neurodegenerativa, um distúrbio relacionado ao envelhecimento, um distúrbio renal ou uma doença inflamatória crônica.
[00499] Modalidade |-65. O método, de acordo com a reivindicação 64, em que o distúrbio metabólico comum é obesidade ou diabetes tipo Il.
[00500] Modalidade |-66. Um método de promoção do metabolismo oxi- dativo, que compreende administrar ao indivíduo que sofre ou é suscetível a desenvolver um distúrbio metabólico uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica da Modalidade 1-39.
[00501] Modalidade |-67. Uma composição farmacêutica da Modalidade |- 39 para uso como um medicamento.
[00502] Modalidade |-68. Uma composição farmacêutica da Modalidade |- 39 para uso no tratamento, prevenção ou redução do risco de uma doença ou distúrbio associado a níveis reduzidos de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD*).
[00503] Modalidade |-69. Uma composição farmacêutica da Modalidade |- 39 para uso no tratamento, prevenção ou redução do risco de um distúrbio associado à disfunção mitocondrial.
[00504] Modalidade |-70. Uma composição farmacêutica da Modalidade |- 39 para uso na promoção do metabolismo oxidativo.
[00505] Modalidade |-71. Uso da composição farmacêutica da Modalidade
1-39 para tratar, prevenir ou reduzir o risco de uma doença ou distúrbio asso- ciado à disfunção de descarboxilase de a-amino-B-carboximuconato-e-semi- aldeído (ACMSD).
[00506] Modalidade |-72. Uso de uma composição farmacêutica da Moda- lidade 1-39 para tratar, prevenir ou reduzir o risco de uma doença ou distúrbio associado a níveis reduzidos de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD*).
[00507] Modalidade |-73. Uso da composição farmacêutica da Modalidade 1-39 para tratar, prevenir ou reduzir o risco de um distúrbio associado à dis- função mitocondrial.
[00508] Modalidade |-74. Uso da composição farmacêutica da Modalidade 1-39 para promover o metabolismo oxidativo.
[00509] Modalidade |-75. Uso da composição farmacêutica da Modalidade 1-39 na fabricação de um medicamento para tratar, prevenir ou reduzir o risco de uma doença ou distúrbio associado à disfunção de descarboxilase de a- amino-B-carboximuconato-e-semialdeído (ACMSD).
[00510] Modalidade |-76. Uso da composição farmacêutica da Modalidade 1-39 na fabricação de um medicamento para tratar, prevenir ou reduzir o risco de uma doença ou distúrbio associado a níveis reduzidos de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD*).
[00511] Modalidade |-77. Uso da composição farmacêutica da Modalidade 1-39 na fabricação de um medicamento para tratar, prevenir ou reduzir o risco de um distúrbio associado à disfunção mitocondrial.
[00512] Modalidade |-78. Uso da composição farmacêutica da Modalidade 1-39 na fabricação de um medicamento para promover o metabolismo oxida- tivo.
[00513] Modalidade 11|-1. Um composto representado pela Fórmula (Il): x Rº Ao Rã RW (11) ou um sal ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[00514] XéH,S, SR?º, NR?, NR?R?, O, OH, OR", F, Br ou CI;
[00515] WéNouC;
[00516] (i) quando W é N, então: L é -(C(Rº)))mCH=CH(C(R5)2)p-, s<Lbo, (C(Ró)2)»mY (C(Ró)2)J=, (C(Ró)2)ImY (C(R$)2),-ciclopropil-, -(C(Rº))1mY'CH= CH-, (C(Ró)2)MNRC=(O)(C(R”)2)p-, (C(Ró)2)mfenil(C(R$)2)p—, -(C(Rº)2)mpiri- dinil(C(R5)2))— ou -(C(R$)2)mtiofenil (C(Rº)2)p-;
[00517] (ii) quando W é C, então: L é -(C(R5)))JmCH=CH(C(R5)2)-, — (C(R2)o, ACIR)2)ImY (CIR), <br, CIR) YVICH=CH, — (C(Ró)2IMmC=(O)(CH2))-, — (C(R5)aImC=(0)O(C(Ró)a)J-, — (C(R)2)mC=(O) NRº$(C(Rº)2)J=, (C(Rº))MNRºC=(O)(C(R$)2)J-, (C(Rº)2)Imfenil(C(R$)2)J-, — (C(Ró)2)mpiridinil(C(Rº)2)5— ou (C(Rº)2)mtiofenil(C(Rº)2))-;
[00518] Y'é O, NRº ou S(O)«;
[00519] cada Y? representa, independentemente, O, NH ou S;
[00520] R' está ausente, Ce6-C10 arileno, heteroarileno ou C3-Cs cicloalqui- leno, em que o heteroarileno compreende um ou dois anéis de 5 a 7 membros e 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de N O e S, e em que o Cs-Cio arileno, heteroarileno e C3-Cg cicloalquileno são opcionalmente substituídos por um a dois Rº;
[00521] R? é H ou C1-C. alquila;
[00522] R? é H, C1-Ca alquila ou C3-C7; cicloalquila; ou
[00523] R? e R? juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de heterocicloalquila de 3 a 7 membros que compre- ende 1 a 3 heteroátomos adicionais selecionados a partir de N,/ O e S;
[00524] R? é H ou C1-C. alquila;
[00525] Rº é H ou C1-C. alquila;
[00526] cada Rº é independentemente em cada ocorrência H ou C1-Ca alquila;
[00527] cada Rº é independentemente em cada ocorrência H ou C1-Ca alquila;
[00528] R' éH,A,BouC;
[00529] A é -(C(R$))CO2RY -YA(C(R$)2).CO2R“, -(C(R$)2)tetrazol, - (C(R$)2).ºoxadiazolona, -(C(R$)>):-tetrazolona, -(C(R$)2)-tiadiazolol, -(C(R$)2): isoxazol-3-0l, -(C(R$)2).P(O)(OH)JORY, — -(C(R$)2).S(0)2OH, -(C(R$)2):C(O)
NHCN ou -(C(Rº)2)- C(O)NHS(O)2alquila, em que -(C(R$)2)-tetrazol, -(C(R$)2).o- xadiazolona, -(C(R$)2);tetrazolona, -(C(R$)2)-tiadiazolol, -(C(R$)2); isoxazol|-3-ol são opcionalmente substituídos por C1-Cs alquila,
[00530] B é -(C(R$)2)-S(0)2OC1-Ca alquila, -O(C(R$)2),S(0)2OC1-Ca4 al- quila, -Yº(C(R6)2)-C(O)NR9R9, -Y2(C(R$)2).-S(O)aNR9R9, -(C(R$)2)-;C(O)NRºRº, -(C(R$)2)-S(O)ANRºR, —-(C(R$)2).C(O)NHS(O)ANRºIR, -(C(R$)).CO2RI, - (C(Rô)2a)):NH2CO2R", -(C(R$)2)-P(O)(OR“)2, -O(C(R$)2);*P(O)(OR“)2, -(C(Rº)2))S (0)2O0H, -O(C(R$)2)-S(O0)2O0H, -(C(R$)2);P(0)2OR* ou -O(C(R$º)2)-P(O0)2OR,
[00531] C é (CH2)-CN, (CH2);:OH, halogênio, -(C(R$)2));C6-C10 arila, - (C(R$)2),.S-C6-C10 arila, -(C(R$)2).heteroarila, -O(C(R$)2).heteroarila, -O(C (R$)2).-heterocicloalquila, -O(C(R$)2).OH, -OR”, -(C(R$º)2)-C(O)NHCN, -CH= CHCO2R“ ou -(C(R$)2);C(O)NHS(O)2C1-C4 alquila, em que a arila e heteroarila são substituídas por um a três substituintes, cada um selecionado indepen- dentemente a partir de C1-Cs alquila, C1-Cs6 haloalquila, halogênio e OH, e em que a heterocicloalquila é substituída por um a dois =O ou =S;
[00532] Rº é H, C1-Cs6 alquila, C1-Cs haloalquila, halogênio, -CN, -OR* ou —CO2R'
[00533] Rº é metila, CF3, CR'F2, -(C(R$)2):C6-C10 arila, -(C(R$)2)--hetero- arila de 5 ou 6 membros, -(C(R$)2).--cicloalquila de 5 ou 6 membros, Ce6-C10 arila opcionalmente substituída, heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, cicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída;
[00534] cada Rº é, independentemente, em cada ocorrência, C1-Cs« al- quila, C2-Cs6 alquenila, C2-Cs6 alquinila, halogênio, C1-Cs haloalquila, -NHR?, - OH ou -CN;
[00535] R' é ausente, H ou metila;
[00536] Rº é H, C1-Cs alquila, OH, -S(O)2(C1-Cs alquila) ou S(O)2aN(C1-C6 alquila)?;
[00537] Rº' é H, C1-Cs alquila, C3-C; cicloalquila, anel de heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir deN,OeS, Cs5-C1o arila ou heteroarila de 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N O e S, em que a alquila é opci- onalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente sele-
cionados a partir de halogênio e -OH, e em que as cicloalquila, heterocicloal- quila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais subs- tituintes selecionados independentemente a partir de C1-Cs alquila, halogênio e -OH;
[00538] R" é H, C1-Ca alquila, ou anel de heterocicloalquila de 3 a 7 mem- bros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados a partirde N, OeS, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado a partir de NH2, C1-Ca alquilamino, C1-Ca dialquilamino, e C(O)NH>; e em que a heterocicloalquila é opcional- mente substituída por um ou mais substituintes, cada um selecionado inde- pendentemente a partir de C1-Cs alquila e C1-Cs haloalquila;
[00539] R' é (1) -(CH2);OC(O)C1-Cs alquila, em que a alquila é substituída por um ou mais NH; (ii) (CH2CH20))CH2CH2O0H; ou (iii) C1-Cs alquila substi- tuída por um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado a partir de OH e de heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de O, Nou S;
[00540] R' é ausente, H, C1-Cs alquila ou -CN;
[00541] cada R* é, independentemente, em cada ocorrência, H, C1-Cs al- quila ou Ce6-C10 arila;
[00542] cada R/ e R? é, independentemente, H, C1-Cs alquila ou C1-C6 haloalquila;
[00543] cada m, p, q, re t é, independentemente, O, 1 ou 2;
[00544] né0o, 1,20u3;
[00545] sé 1lou2,
[00546] 0é0,1,2,3ou4e
[00547] === representa uma ligação simples ou uma ligação dupla; e
[00548] desde que
[00549] quando X é O; Ré H; Wé C; Ré —-CN; L é —-SCH>2-; R' é fenileno ou piridina; então R? não seja -COOH;
[00550] quando X é O; Ré H; W é C; Ré —CN; L é —-SCH>2-; R' é fenileno ou piridina; e R7 é tetrazol; então Rº não seja H;
[00551] quando X é O; RéH WédC;Ré-CN L é -SC(Ró), ou — SCH2CH>2-; R' está ausente; então R? não seja um grupo COOH ou tetrazol;
[00552] quando X é O, Ré H; W é N; Ri está ausente; Rº é metila, arila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída, heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída ou cicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída; L é -SCH2— ou -OCH>-; e R' é fenileno; então R? não seja — Nº Oo
NONHO NOÉ J=N ANA COOH, -CH2COOH, *& ou ;e quando X é O, R' é H, W é N, Ri está ausente, L é -NHCH2—, -CHaNH- ou — NH-C(O)-, e R' é fenileno, então Rº não seja fenila.
[00553] Modalidade 11-2. Um composto representado pela Fórmula (1): x Rº d R x ” 1 Rº Ao Pg | R (1) ou um sal ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo,
[00554] em que:
[00555] XéH,S, SR?º, NR?, NR?R?, O, OH, OR", F, Br ou CI;
[00556] WéNouC;
[00557] (i) quando W é N, então:
[00558] L é (C(Rº)))ImCH=CH(C(Rº)2)p-, elo" (C(R)2)nmY (C(R)2)o=, (C(Ró)2)»mY (C(Ró)2),-ciclopropil-, —(C(Ró))=mY 'CH=CH-, —(C(Rº))NRºC =(O)(C(R”)2)J-, (C(R5)2)mfenil(C(Rº)2)j-, —(C(R5)2)mpiridinil((C(R5)2)—- ou — (C(R5)2)ntiofenil(C(R$)2)p-;
[00559] (ii) quando W é C, então:
[00560] L é (C(Ró))IMCH=CH(C(R5)2)9J-, (C(R5)a)>-, (C(Ró)a)MY(C (Rós, —e<l, CR YCH=CH, (C(R9))9MC=(O)(CHo)y-, (C(R5)a)JmC=(0)O(C(Ró)a)a-, — AC(R)2)JmC=(O)NRÁC(RY2))-, — (C(R)2)m NRºC=(O)(C(R”)2)J-, —(C(R5)2)Imfenil(C(Rº)2)9J-, —(C(R5)2)mpiridinil(C(Rº)2)- ou -(C(R5)2)nmtiofenil(C(R5)2)p-;
[00561] Y1é O, NRº ou S(O)a;
[00562] cada Y? representa, independentemente, O, NH ou S;
[00563] R' está ausente ou C6-C10 arileno ou heteroarileno, em que o he- teroarileno compreende um ou dois anéis de 5 a 7 membros e 1 a 4 heteroá- tomos selecionados a partir de N O e S, e em que o Cs-C109 arileno ou hete- roarileno é opcionalmente substituído por um a dois Rº;
[00564] R? é H ou C1-C. alquila;
[00565] R? é H, C1-Ca alquila ou C3-C; cicloalquila; ou
[00566] R? e R? juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de heterocicloalquila de 3 a 7 membros que compre- ende 1 a 3 heteroátomos adicionais selecionados a partir de N,/ O e S;
[00567] R? é H ou C1-Ca alquila;
[00568] Rº é H ou C1-Ca alquila;
[00569] cada Rº é independentemente em cada ocorrência H ou C1-Ca alquila;
[00570] cada Rº é independentemente em cada ocorrência H ou C1-Ca alquila;
[00571] RT éH,A,BouC;
[00572] A é -(C(R$)2));CO2R"“, -Y2(C(R$)2));CO2R“, -(CH>)-tetrazol, -(CH2)Yo- xadiazolona, -(CH>2):-tetrazolona, -(CH>a)-tiadiazolol, -(CH>)3isoxazol|-3-ol, - (CH2).P(O)(OH)ORY, -(CH2),S(0)2OH, -(CH2)JC(O)NHCON ou -(CH2).C(O) NHS(O)-alquila, em que -(CH>);tetrazol, -(CH2);oxadiazolona, -(CH>);tetrazo- lona, -(CH>)-tiadiazolol, -(CH2);isoxazol-3-0l são opcionalmente substituídos por C1-Cs alquila,
[00573] B é -(C(R$)2)-S(0)2OC1-Ca alquila, -O(C(R$)2),S(0)2OC1-Ca4 al- quila, -Y2(C(R6)2).C(O)NR9R9, -Y2(C(R6)2)-S(O)aNR9Rº, -(CH2),C(O)NRºRº, - (CH2),S(O)ANRºRº, -(CH2)ºC(O)NHS(O)2aNRºRº, -(C(R$)2).CO2R, -(C(R$)2): NH2CO2R, -(C(R$)2)-;P(O)(ORY)2, -O(C(R$)2))*P(O)(OR“)2, -(C(R$)2)-S(0)20H, - O(C(R$)2)-S(O0)2OH, -(C(R$)2)-P(O0)2OR* ou -O(C(R$)2).P(O0)2OR",
[00574] C é (CH2)-CN, (CH2);:OH, halogênio, -(C(R$)2));C6-C10 arila, - (C(R$)2),.S-C6-C10 arila, -(C(R$)2).heteroarila, -O(C(R$)2).heteroarila, -O(C (R$)2).-heterocicloalquila, -O(C(R$)2).OH, -OR”, -(C(R$º)2)-C(O)NHCN, -CH= CHCO2R“ ou -(C(R$)2);C(O)NHS(O)2C1-C4 alquila, em que a arila e heteroarila são substituídas por um a três substituintes, cada um selecionado indepen- dentemente a partir de C1-Cs alquila, C1-Cs6 haloalquila, halogênio e OH, e em que a heterocicloalquila é substituída por um a dois =O ou =S;
[00575] Rº é H, C1-Cs6 alquila, C1-Cs haloalquila, halogênio, -CN, -OR* ou —CO2R'
[00576] Rº é metila, CF3, CR'F2, -(C(R$)2):C6-C10 arila, -(C(R$)2)--hetero- arila de 5 ou 6 membros, -(C(R$)2)--cicloalquila de 5 ou 6 membros, Ce6-Ci1o arila opcionalmente substituída, heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, cicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída;
[00577] cada Rº é, independentemente, em cada ocorrência, C1-Cs« al- quila, C2-Cs6 alquenila, C2-Cs6 alquinila, halogênio, C1-C6 haloalquila, -NHR?, - OH ou -CN;
[00578] R' é ausente, H ou metila;
[00579] Rº é H, C1-Cs alquila, OH, -S(O0)2(C1-Cs alquila) ou S(O)2aN(C1-C6 alquila)?;
[00580] Rº é H, C1-Cs alquila, C3-C7 cicloalquila, anel de heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir deN,OeS, Cs-C1o arila ou heteroarila de 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N O e S, em que a alquila é opci- onalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente sele- cionados a partir de halogênio e -OH, e em que as cicloalquila, heterocicloal- quila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais subs- tituintes selecionados independentemente a partir de C1-Cs alquila, halogênio e -OH;
[00581] R" é H, C1-Ca alquila, ou anel de heterocicloalquila de 3 a 7 mem- bros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N,/ O e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado a partir de NH2, C1-Ca alquilamino, C1-Ca dialquilamino, e C(O)NH>; e em que a heterocicloalquila é opcional- mente substituída por um ou mais substituintes, cada um selecionado inde- pendentemente a partir de C1-Cs alquila e C1-Cs6 haloalquila;
[00582] R' é (1) -(CH2);OC(O)C1-Cs alquila, em que a alquila é substituída por um ou mais NH;>z; (ii) (CH2CH20 )hNCH2CH2O0H; ou (ii) C1-Cs6 alquila substi- tuída por um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado a partir de OH e de heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a
3 heteroátomos selecionados a partir de O, Nou S;
[00583] R' é ausente, H, C1-Cs alquila ou -CN;
[00584] cada R* é, independentemente, em cada ocorrência, H, C1-Cs al- quila ou Ce6-C10 arila;
[00585] cada R/ e R? é, independentemente, H, C1-Cs alquila ou C1-C6 haloalquila;
[00586] cada m, p, q, re t é, independentemente, O, 1 ou 2;
[00587] né0o, 1,20u3;
[00588] sé 1lou2,
[00589] 0é0,1,2,3ou4e
[00590] === representa uma ligação simples ou uma ligação dupla; e
[00591] desde que
[00592] quando X é O; Ré H; Wé C; Ré —-CN; L é —-SCH>2-; R' é fenileno ou piridina; então R? não seja -COOH;
[00593] quando X é O; Ré H; W é C; Ré —CN; L é —-SCH>2-; R' é fenileno ou piridina; e R7 é tetrazol; então Rº não seja H;
[00594] “quando X é O; Ré H;WéC;Ré-CN;L é -SC(R): ou — SCH2CH>2-; R' está ausente; então R? não seja um grupo COOH ou tetrazol;
[00595] quando X é O, Ré H; W é N; Ri está ausente; Rº é metila, arila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída, heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída ou cicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída; L é -SCH> ou -OCH7>-; e R' é fenileno; então R' não seja — Nº NH OO j=N FA | COOH, -CH2COOH, * ou ;e quando X é O, R' é H, W é N, Ri está ausente, L é -NHCH2—, -CH2aNH- ou — NH-C(O)-, e R' é fenileno, então Rº não seja fenila.
[00596] Modalidade 11-3. O composto da Modalidade 11-1 ou 11-2, em que Xé O, OH, OR", F, Brou CI.
[00597] Modalidade 1|-4. O composto da Modalidade 11-1 ou 11-2, em que XéH,S, SR?, NR? ou NR?R?.
[00598] Modalidade 11|-5. O composto de qualquer uma das Modalidades I1-1 a 11-4, em que R' está ausente.
[00599] Modalidade 11-6. O composto de qualquer uma das Modalidades 1-1 a 1I-4, em que R' é H ou metila.
[00600] Modalidade 11-7. O composto de qualquer uma das Modalidades 11-1 a 11-6, em que W é N.
[00601] Modalidade 11-8. O composto da Modalidade 11-7, em que Ri está ausente.
[00602] Modalidade 11-9. O composto de qualquer uma das Modalidades 11-1 a 11-6, em que Wé C.
[00603] Modalidade 11-10. O composto da Modalidade 1l- 9, em que R é H, C1-Cs alquila ou -CN.
[00604] Modalidade 11-11. O composto das Modalidades 11-9 ou 11-10, em que Ri é -CN.
[00605] Modalidade 11-12. O composto de qualquer uma das Modalidades 11-1 a 11-11, em que Rº é C1-Cs alquila, -ON ou halogênio.
[00606] Modalidade 11-13. O composto de qualquer uma das Modalidades 11-1 a 11-12, em que Rº é -CN ou halogênio.
[00607] Modalidade 11-14. O composto de qualquer uma das Modalidades 11-1 a 11-12, em que Rº é -CN.
[00608] Modalidade 11-15. O composto de qualquer uma das Modalidades 11-1 a 11-14, em que Rº é metila.
[00609] Modalidade 11-16. O composto de qualquer uma das Modalidades |1l- 1 a 11-14, em que Rº é arila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída.
[00610] Modalidade 11-17. O composto de qualquer uma das Modalidades 11-1 a 11-14, em que Rº é heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente subs- tituída.
[00611] Modalidade 11-18. O composto de qualquer uma das Modalidades 11-1 a 11-14, em que R$ é cicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente subs- tituída.
[00612] Modalidade 11-19. O composto de qualquer uma das Modalidades |1l- 1 a 11-14, em que Rº é metila, ciclo-hexila, piridinila, tiazolila, fenila ou tienila.
[00613] Modalidade 11-20. O composto de qualquer uma das Modalidades I1-1 a 11-14, em que Rº é metila, ciclo-hexila, piridinila, tiazolila, tienila ou fenila opcionalmente substituída.
[00614] Modalidade 11-21. O composto de qualquer uma das Modalidades 11-1 a 11-14, em que Rº é metila.
[00615] Modalidade 11-22. O composto de qualquer uma das Modalidades 11-1 a 11-14, em que Rº é -CF3.
[00616] Modalidade 11-23. O composto de qualquer uma das Modalidades I1-1 a 11-14, em que Rº é CRF>.
[00617] Modalidade 11-24. O composto de qualquer uma das Modalidades I1-1 a 11-14, em que Rº é -(C(R$)2)-C6-C10 arila, -(C(R$)2)--heteroarila de 5 ou 6 membros, -(C(R$)2).--cicloalquila de 5 ou 6 membros.
[00618] Modalidade 11-25. O composto de qualquer uma das Modalidades 11-1 a 11-14, em que Rº é -(C(R6)2).C6-C10 arila.
[00619] Modalidade 11-26. O composto de qualquer uma das Modalidades 11-1 a 11-25, em que L é -(C(R”)2a)1nY(C(R5)2)p-.
[00620] Modalidade 11-27. O composto da Modalidade 11-26, em que Y' é S.
[00621] Modalidade 11-28. O composto de qualquer uma das Modalidades 1-1 a 11-25, em que L é (C(R5)2)JNRºC=(O)(C(R)2)J= ou (C(Rº)2)JQnY' (C(Ró)2)p-ciclopropil-.
[00622] Modalidade 11-29. O composto de qualquer uma das Modalidades 11-1 a 11-28, em que R' é C6-C10 arileno.
[00623] Modalidade 11-30. O composto de qualquer uma das Modalidades 11-1 a 11-28, em que R' é heteroarileno.
[00624] Modalidade 11-31. O composto de qualquer uma das Modalidades 11-1 a 11-28, em que R' está ausente.
[00625] Modalidade 11-32. O composto de qualquer uma das Modalidades 1-1 a 11-31, em que RN é A.
[00626] Modalidade 11-33. O composto da Modalidade 11-32, em que A é - (C(R$)2))CO2R* ou -(CH>)-tetrazol, em que o -(CH>);tetrazol é opcionalmente substituído com C1-Cs alquila.
[00627] Modalidade 11-34. O composto de qualquer uma das Modalidades 11-1 a 11-31, em que R é B.
[00628] Modalidade 11-35. O composto da Modalidade 11-32, em que B é - (CH2).C(O)NRº9Rº ou -(CH2),S(O)aNRºRº”.
[00629] Modalidade 11-36. O composto de qualquer uma das Modalidades
I11-1 a 11-31, em que RN é C.
[00630] Modalidade 11-37. O composto da Modalidade 11-32, em que C é — (CH2)-CN, -(CH2);:OH ou -(C(R$)2));C6-C10 arila, em que a arila é substituída por um a três substituintes, cada um selecionado independentemente a partir de C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, halogênio e OH.
[00631] Modalidade 11-38. Um composto, ou um sal ou tautômero farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, selecionado a partir do grupo que consiste em:
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[00632] Modalidade 11-39. Um composto, ou um sal ou tautômero farma- ceuticamente aceitável do mesmo, selecionado a partir do grupo que consiste em:
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[00633] Modalidade 11-40. Um composto, ou um sal ou tautômero farma- ceuticamente aceitável do mesmo, selecionado a partir do grupo que consiste em: o
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[00634] Modalidade 11-41. Uma composição farmacêutica que compre- ende um composto de qualquer uma das Modalidades 11-1 a 11-40, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um de um veículo, di- luente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00635] Modalidade 11-42. A composição farmacêutica de acordo com a Modalidade 11-41, que compreende um ou mais outros agentes terapêuticos.
[00636] Modalidade 11-43. Um método de tratamento, prevenção ou redu- ção do risco de uma doença ou distúrbio inibido por descarboxilase de a- amino-B-carboximuconato-e-semialdeído (ACMSD), que compreende admi- nistrar ao indivíduo que sofre ou é suscetível a desenvolver a doença ou dis- túrbio uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de qualquer uma das Modalidades Il-1 a 11-40, ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo.
[00637] Modalidade 11-44. Um método de tratamento, prevenção ou redu- ção do risco de uma doença ou distúrbio associado a níveis reduzidos de ni- cotinamida adenina dinucleotídeo (NAD*) que compreende administrar ao in- divíduo que sofre ou é suscetível a desenvolver uma doença ou distúrbio as- sociado a níveis reduzidos de NAD* uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de qualquer uma das Modalidades 1-1 a 11-40, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00638] Modalidade 11-45. O método de qualquer uma das Modalidades |l- 43 a 11--44, em que a doença é doença hepática crônica selecionada dentre cirrose biliar primária (PBC), xantomatose cerebrotendinosa (CTX), colangite esclerosante primária (PSC), colestase induzida por drogas, colestase intra- hepática de gravidez, colestase associada à nutrição parenteral (PNAC), su- percrescimento bacteriano ou colestase associada à sepse, hepatite autoi- mune, hepatite viral crônica, doença hepática alcoólica, doença hepática gor- durosa não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), doença do enxerto contra hospedeiro associada a transplante de fígado, regeneração hepática de transplante de doador vivo, fibrose hepática congênita, coledoco- littase, doença hepática granulomatosa, malignidade intra ou extra-hepática, síndrome de Sjógren, sarcoidose, doença de Wilson, doença de Gaucher, he- mocromatose e deficiência de alfa 1-antitripsina.
[00639] Modalidade 11-46. Um método de tratamento de um distúrbio as- sociado à disfunção mitocondrial que compreende administrar ao indivíduo que sofre ou é suscetível a desenvolver um distúrbio metabólico uma quantidade te- rapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de qualquer uma das Modali- dades 1l-1 a 11-40, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que au- menta o nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD*) intracelular.
[00640] Modalidade 11-47. O método da Modalidade 11-46, em que o dito distúrbio associado à disfunção mitocondrial é uma doença mitocondrial here- ditária, um distúrbio metabólico comum, uma doença neurodegenerativa, um distúrbio relacionado ao envelhecimento, um distúrbio renal ou uma doença inflamatória crônica.
[00641] Modalidade 11-48. O método da Modalidade 11-47, em que o distúr- bio metabólico comum é obesidade ou diabetes tipo Il.
[00642] Modalidade 11-49. Um método de promoção do metabolismo oxi- dativo que compreende administrar ao indivíduo que sofre ou é suscetível a desenvolver um distúrbio metabólico uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de qualquer uma das Modalidades 1-1 a 11-40, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que aumenta o nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD*) intracelular.
[00643] Modalidade 11-50. Um composto de qualquer uma das Modalida- des 1l-1 a 11-40, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como um medicamento.
[00644] Modalidade 11-51. Um composto de qualquer uma das Modalida- des 1l-1 a 11-40, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento, prevenção ou redução do risco de uma doença ou distúrbio associado a níveis reduzidos de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD*).
[00645] Modalidade 11-52. Um composto de qualquer uma das Modalida- des 1l-1 a 11-40, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento, prevenção ou redução do risco de um distúrbio associado à disfunção mitocondrial.
[00646] Modalidade 11-53. Um composto de qualquer uma das Modalida- des 1l-1 a 11-40, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na promoção do metabolismo oxidativo.
[00647] Modalidade 11-54. Uso de um composto de qualquer uma das Mo- dalidades 1-1 a 11-40, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratar, prevenir ou reduzir o risco de uma doença ou distúrbio associado com disfunção de descarboxilase de a-amino-B-carboximuconato-e-semialdeído (ACMSD).
[00648] Modalidade 11-55. Uso de um composto de qualquer uma das Mo- dalidades 1-1 a 11-40, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratar, prevenir ou reduzir o risco de uma doença ou distúrbio associado a níveis reduzidos de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD*).
[00649] Modalidade 11-56. Uso de um composto de qualquer uma das Mo- dalidades 1-1 a 11-40, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratar, prevenir ou reduzir o risco de um distúrbio associado à disfunção mito- condrial.
[00650] Modalidade 11-57. Uso de um composto de qualquer uma das Mo- dalidades 1-1 a 11-40, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para promover o metabolismo oxidativo.
[00651] Modalidade 11-58. Uso de um composto de qualquer uma das Mo- dalidades 1I|-1 a 11-40, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar, prevenir ou reduzir o risco de uma doença ou distúrbio associado a disfunção de descarboxilase de a-amino-B- carboximuconato-e-semialdeído (ACMSD).
[00652] Modalidade 11-59. Uso de um composto de qualquer uma das Mo- dalidades 1I|-1 a 11-40, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar, prevenir ou reduzir o risco de uma doença ou distúrbio associado a níveis reduzidos de nicotinamida adenina di- nucleotídeo (NAD*).
[00653] Modalidade 11-60. Uso de um composto de qualquer uma das Mo- dalidades 1I|-1 a 11-40, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar, prevenir ou reduzir o risco de um distúrbio associado à disfunção mitocondrial.
[00654] Modalidade 11-61. Uso de um composto de qualquer uma das Mo- dalidades 1I|-1 a 11-40, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para promover o metabolismo oxidativo.
[00655] Modalidade 11-62. Um método de tratamento, prevenção ou redu- ção do risco de uma doença ou distúrbio inibido por descarboxilase de a- amino-B-carboximuconato-e-semialdeído (ACMSD) que compreende adminis- trar ao indivíduo que sofre ou é suscetível a desenvolver a doença ou distúrbio uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica da Modalidade 11-41.
[00656] Modalidade 11-63. Um método de tratamento, prevenção ou redu- ção do risco de uma doença ou distúrbio associado a níveis reduzidos de ni- cotinamida adenina dinucleotídeo (NAD*), que compreende administrar ao in- divíduo que sofre ou é suscetível a desenvolver uma doença ou distúrbio as- sociado a níveis reduzidos de NAD* uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica da Modalidade 11-41.
[00657] Modalidade 11-64. O método de qualquer uma das Modalidades |l- 62 a 11-63, em que a doença é doença hepática crônica selecionada dentre cirrose biliar primária (PBC), xantomatose cerebrotendinosa (CTX), colangite esclerosante primária (PSC), colestase induzida por drogas, colestase intra- hepática de gravidez, colestase associada à nutrição parenteral (PNAC), su- percrescimento bacteriano ou colestase associada à sepse, hepatite autoi-
mune, hepatite viral crônica, doença hepática alcoólica, doença hepática gor- durosa não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), doença do enxerto contra hospedeiro associada a transplante de fígado, regeneração hepática de transplante de doador vivo, fibrose hepática congênita, coledoco- littase, doença hepática granulomatosa, malignidade intra ou extra-hepática, síndrome de Sjógren, sarcoidose, doença de Wilson, doença de Gaucher, he- mocromatose e deficiência de alfa 1-antitripsina.
[00658] Modalidade 11-65. Um método de tratamento de um distúrbio as- sociado à disfunção mitocondrial, que compreende administrar ao indivíduo que sofre ou é suscetível a desenvolver um distúrbio metabólico uma quanti- dade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica da Modali- dade 11-41.
[00659] Modalidade 11-66. O método da Modalidade 11-65, em que o refe- rido distúrbio associado à disfunção mitocondrial é uma doença mitocondrial hereditária, um distúrbio metabólico comum, uma doença neurodegenerativa, um distúrbio relacionado ao envelhecimento, um distúrbio renal ou uma do- ença inflamatória crônica.
[00660] Modalidade 11-67. O método da Modalidade 11-66, em que o distúr- bio metabólico comum é obesidade ou diabetes tipo Il.
[00661] Modalidade 11-68. Um método de promoção do metabolismo oxi- dativo, que compreende administrar ao indivíduo que sofre de ou é suscetível a desenvolver um distúrbio metabólico uma quantidade terapeuticamente efi- caz de uma composição farmacêutica da Modalidade 11-41.
[00662] Modalidade 11-69. Uma composição farmacêutica da Modalidade 11-41 para uso como um medicamento.
[00663] Modalidade 11-70. Uma composição farmacêutica da modalidade 11-41 para uso no tratamento, prevenção ou redução do risco de uma doença ou distúrbio associado a níveis reduzidos de nicotinamida adenina dinucleotí- deo (NAD*).
[00664] Modalidade 11-71. Uma composição farmacêutica da modalidade 11-41 para uso no tratamento, prevenção ou redução do risco de um distúrbio associado à disfunção mitocondrial.
[00665] Modalidade 11-72. Uma composição farmacêutica da Modalidade
11-41 para uso na promoção do metabolismo oxidativo.
[00666] Modalidade 11-73. Uso da composição farmacêutica da Modali- dade 11|-41 para tratar, prevenir ou reduzir o risco de uma doença ou distúrbio associado a disfunção de descarboxilase de a-amino-B-carboximuconato-e- semialdeído (ACMSD).
[00667] Modalidade 11-74. Uso de uma composição farmacêutica da Mo- dalidade 11-41 para tratar, prevenir ou reduzir o risco de uma doença ou dis- túrbio associado a níveis reduzidos de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD*).
[00668] Modalidade 11-75. Uso da composição farmacêutica da Modali- dade |1|-41 para tratar, prevenir ou reduzir o risco de um distúrbio associado à disfunção mitocondrial.
[00669] Modalidade 11-76. Uso da composição farmacêutica da Modali- dade |1|-41 para promover o metabolismo oxidativo.
[00670] Modalidade 11-77. Uso da composição farmacêutica da Modali- dade 11-41 na fabricação de um medicamento para tratar, prevenir ou reduzir o risco de uma doença ou distúrbio associado à disfunção de descarboxilase de a-amino-B-carboximuconato-e-semialdeído (ACMSD).
[00671] Modalidade 11-78. Uso da composição farmacêutica da Modali- dade 11-41 na fabricação de um medicamento para tratar, prevenir ou reduzir o risco de uma doença ou distúrbio associado a níveis reduzidos de nicotina- mida adenina dinucleotídeo (NAD*).
[00672] Modalidade 11-79. Uso da composição farmacêutica da Modali- dade 11-41 na fabricação de um medicamento para tratar, prevenir ou reduzir o risco de um distúrbio associado à disfunção mitocondrial.
[00673] Modalidade 11-80. Uso da composição farmacêutica da Modali- dade 11-41 na fabricação de um medicamento para promover o metabolismo oxidativo.
EXEMPLOS
[00674] Todas as percentagens e razões utilizadas no presente docu- mento, salvo indicação em contrário, são em peso. Outros recursos e vanta- gens da presente divulgação se tornarão evidentes a partir dos diferentes exemplos. Os exemplos fornecidos ilustram diferentes componentes e meto- dologia úteis na prática da presente divulgação. De um modo geral, a divulga- ção se estende a qualquer recurso novo, ou qualquer combinação nova, dos recursos divulgados neste relatório descritivo (incluindo as reivindicações e desenhos anexos). Os exemplos não limitam a divulgação reivindicada. As- sim, recursos, números inteiros, características, compostos ou porções quími- cas descritos em conjunto com um aspecto, modalidade ou exemplo especí- fico da divulgação devem ser entendidos como aplicáveis a qualquer outro aspecto, modalidade ou exemplo descrito no presente documento, a menos que seja incompatível com os mesmos. Com base na presente divulgação, o versado na técnica pode identificar e empregar outros componentes e meto- dologia úteis para praticar a presente divulgação. Além disso, a menos que indicado de outra forma, qualquer recurso divulgado no presente documento pode ser substituído por um recurso alternativo que serve ao mesmo propósito ou a um propósito semelhante.
[00675] A divulgação será agora descrita a título de exemplo apenas com referência aos exemplos abaixo:
EXEMPLIFICAÇÃO PREPARAÇÃO DO COMPOSTO MÉTODOS E MATERIAIS GERAIS
[00676] Todos os produtos químicos foram adquiridos da Sigma-Aldrich, Alfa Aesar. Os espectros de RMN de *H foram registrados a 200 e 400 MHz e os espectros de RMN de *ºC foram registrados a 100,6 e 50,3 MHz usando os solventes deuterados indicados abaixo. As TLC foram realizadas em pla- cas de sílica com revestimento de alumínio (sílica gel 60 F254). Todas as re- ações foram realizadas sob atmosfera de nitrogênio usando solventes desti- lados. Verificou-se que todos os compostos testados tinham pureza> 95% de- terminada por análise de HPLC. Água de grau de HPLC foi obtida a partir de um aparelho tandem Milli-Ro/Milli-Q. As medições analíticas de HPLC foram feitas em um Shimadzu LC-20AProminence equipado com um módulo de bar- ramento de comunicação CBM-20A, duas bombas de pistão duplo LC-20AD, um detector de matriz de fotodiodo SPD-M20A e um injetor Rheodyne 7725i com um circuito de aço inoxidável de 20 ul.
[00677] As abreviações usadas nos seguintes exemplos e em outros lu- gares no presente documento são: Ac2O anidrido acético AcOH ácido acético AIBN Azobisisobutironitrila atm atmosfera br amplo DIPEA N N-di-isopropiletilamina DCM diclorometano DME dimetoxietano DMF N N-dimetilformamida DMSO dimetilssulfóxido BPO Dibenzoilperóxido EDC cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-imida ES| ionização por eletroaspersão EtOAc acetato de etila EtO> éter dietílico EtoH etanol EtoNa* — etóxido de sódio EtaNH*CI" cloridrato de trietilamina h horas HPLC cromatografia líquida de alta performance LCMS cromatografia líquida - espectrometria de massa m multipleto Mel iodeto de metila MeOH metanol MHz mega-hertz min minutos MS peneiras moleculares MTBE 2-metóxi-2-metilpropano MW micro-ondas
NBS N-bromossuccinamida RMN ressonância magnética nuclear PET éter de petróleo ppm partes por milhão p-TSA ácido para-toluenossulfônico [04 temperatura ambiente TLC cromatografia em camada fina EXEMPLO 1: INTERMEDIÁRIO 1.4. 4-0X0-6-TIOFEN-2-IL-2-TIOXO- 1,2,34-TETRA-HIDRO-PIRIMIDINA-5-CARBONITRILA o Ss s o K2CO 3, EtOH Ne NH NCÓVCOEt * Nº A, + CA, RRUNDS E. 11 12 13 : 14
[00678] A uma solução agitada do composto 1.1 (0,96 g, 8,8 mmol), 1.2 (672 mg, 8,8 mmol) e 1.3 (1g, 0,83 ml) em etanol (55 ml) foi adicionado KCO;3 (1,57 g, 11,44 mmol). A agitação continuou em refluxo durante a noite. O só- lido amarelado formado foi recolhido após o resfriamento, retomado com água quente e filtrado novamente. A fase aquosa foi acidificada a pH 1, o precipi- tado foi filtrado e seco sob pressão reduzida. O composto título 1.4 foi obtido como um sólido amarelado (1 g, 4,25 mmol). Rendimento de 49%. RMN de 1H (200 MHz, DMSO-ds) 5 7,22 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,85 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H). EXEMPLO 2: INTERMEDIÁRIO 2.2. SÓDIO; 6-0X0-4-TRIFLUORO- METIL-1,6-DI-HIDRO-PIRIMIDINA-2-TIOLATO o o r
FC NÔTSNA 21 22
[00679] Sódio (0,35 g, 16,29 mmol) foi dissolvido em EtOH abs. (25 ml) sob atmosfera de Na. À solução resultante, trifluoroacetoacetato de etila 2.1 (1,59 ml, 10,86 mmol) e tioureia 1.2 (0,91 g, 11,94 g) foram adicionados. À mistura foi agitada e refluxada durante 4 h. Uma vez resfriado à temperatura ambiente, o precipitado obtido foi coletado por filtração sob vácuo e lavado com EtOH frio (2 x 5 ml), para proporcionar (1,34 g, 6,14 mmol) do intermedi- ário 2.2. Rendimento de 38%. MS-ESI (-) m/z: 194,8 [M-H]. EXEMPLO 3: INTERMEDIÁRIO 3.3. 2-MERCAPTO-6-OXO-4-FENIL- 1,6-DI-HIDRO-PIRIDINA-3-CARBONITRILA o o NH NH (Ton "To — ão Refluxo CN 31 3.2 3.3
[00680] A uma solução agitada de KOH (0,58 g, 10,41 mmol) em EtoH abs. (20 ml), 3-0x0-3-fenil-propionato de etila 3.1 (1,80 ml, 10,41 mmol) e 2- cianotioacetamida 3.2 (1,04 9, 10,41 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada e refluxada por 3 horas. Em seguida, foi resfriado à tem- peratura ambiente e concentrado sob pressão reduzida. O produto em bruto foi vertido em H2O (20 ml) e lavado com AcOEt (2 x 15 ml). A fase orgânica foi acidificada até pH = 2 pela adição de HCl aq. a 37%, e o precipitado resul- tante foi recolhido por filtração sob vácuo e lavado com H2O (2x5 ml). O sólido foi então triturado com AcMe, para dar o intermediário 3.3 (0,49 g, 2,14 mmol) como um sólido amarelado. Rendimento de 21%. MS-ESI (-) m/z: 227,3 [IM-HY EXEMPLO 4: INTERMEDIÁRIO 4.2. 4-BENZIL-2-MERCAPTO-6-0X0O- 1,6-DI-HIDRO-PIRIMIDINA-5-CARBONITRILA mens ada, EL aà Or NE” "Com HoaN "NH? O, 41 1141 12 42
[00681] A uma solução de fenil acetaldeído 4.1 (1,5 g, 16,65 mmol), etilci- anoacetato 1.1 (1,41 g, 16,65 mmol) e tioureia 1.2 (950 mg, 16,65 mmol) em EtOH (35 ml) foi adicionado K2CO; (2,2 g, 21,6 mmol). A agitação continuou em refluxo durante 16 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente O sólido branco foi recolhido, dissolvido em água. O pH foi ajustado para 3 pela adição de HCI 3N. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SOa. anidro. O intermediário título 4.2 (800 mg, 3,28 mmol) foi obtido como um sólido amarelo claro. Rendimento: 20%. RMN de *H (200 MHz, DMSO-ds) 5 3,93 (s, 2H), 7,26-7,41 (m, 5H), 13,15 (brs, 1H). EXEMPLO 5: INTERMEDIÁRIO 5.2. 2-MERCAPTO-6-O0X0-4-TIOFEN- 2-1L-1,6-DI-HIDRO-PIRIDINA-3-CARBONITRILA o UV : Tiro UI cn ” 51 32 5.2
[00682] A uma solução agitada de KOH (0,28 g, 5,04 mmol) em EtOH abs. (10 ml), 3-0x0-3-tiofen-2-il-propionato de etila 5.1 (0,77 ml, 5,04 mmol) e 2- cianotioacetamida 3.2 (0,50 g, 5,04 mmol) foram adicionados, e a mistura resul- tante foi agitada em refluxo por 8 horas. Em seguida, foi resfriada à temperatura ambiente e o precipitado formado foi coletado por filtração sob vácuo e lavado com EtOH (2 x 5 ml), para dar o intermediário 5.2 (0,17 g, 0,72) como um sólido amarelado. Rendimento de 12%. MS-ESI(-) m/z: 233,3 [M-H]. EXEMPLO 6: INTERMEDIÁRIO 6.4. 6-MERCAPTO-2-0X0-4-TIOFEN- 2-1L-1,2-DI-HIDRO-PIRIDINA-3,5-DICARBONITRILA o so q ne À ” ET" * NCVCOEt EA EXTGÇOO + nem Te e 13 14 61 32 62 Etapa 1: éster etílico de ácido 2-ciano-3-tiofen-2-il-acrílico (6.1)
[00683] A uma solução de tiofeno-2-carboxaldeído 1.3 (1 g, 8,9 mmol), etilcianoacetato 1.1 (0,94 ml, 8,9 mmol) em EtOH (20 ml) foi adicionada pipe- ridina (3 gotas). A agitação foi continuada à temperatura ambiente por 16 h. O solvente foi removido sob vácuo. O produto em bruto foi retomado com água, extraído com EtOAc (3 x 50 ml). A fase orgânica foi recolhida, lavada com salmoura e seca sobre Na2SO;. anidro. O intermediário título 6.1 (1,3 9, 6,27 mmol) foi obtido como um sólido branco. Rendimento de 70%. Etapa 2: 6-Mercapto-2-o0x0-4-tiofen-2-il-1,2-di-hidro-piridina-3,5-di- carbonitrila (6.2)
[00684] A uma solução do intermediário 6.1 (1,2 g, 5,79 mmol) em EtoOH (15 ml) foi adicionada piperidina (4 gotas). A agitação continuou em refluxo durante 16 h. Após o resfriamento, formou-se um precipitado vermelho. O pre- cipitado foi recolhido, lavado com EtOH frio e seco sob vácuo. O intermediário título 6.2 (640 mg, 2,46 mmol) como um pó vermelho. Rendimento de 42%. RMN de *H (200 MHz, DMSO-ds) 5 7,24-7,27 (m, 1H), 7,53-7,55 (m, 1H), 7,94- 7,95 (m, 1H), 13,0 (brs, 1H). EXEMPLO 7: INTERMEDIÁRIO 7.1. POTÁSSIO; 3-CIANO-6-0X0-4- TRIFLUOROMETIL-1,6-DI-HIDRO-PIRIDINA-2-TIOLATO o o s j A$6 TS ont E) Tm nele en 21 32 71
[00685] A uma solução agitada de KOH (0,91 g, 16,29 mmol) em EtoH ab.s (32 ml), triluoroacetoacetato de etila 2.1 (2,38 ml, 16,29 mmol) e 2-cia- notioacetamida 3.2 (1,63 g, 16,29 mmol) foram adicionados e a mistura resul- tante foi agitada e refluxada durante 7 horas. Depois, foi resfriado à tempera- tura ambiente e deixado em repouso durante a noite. O precipitado copioso assim formado foi recolhido por filtração sob vácuo e lavado com EtOH (2x5 ml), para dar o intermediário 7.1 (2,01 g, 7,78 mmol) como um sólido branco. Rendimento de 48%. MS-ESI(-) m/z: 218,9 [M-H] EXEMPLO 8: INTERMEDIÁRIO 8.3. ÉSTER ETÍLICO DE ÁCIDO (3- BROMOMETIL-FENIL)-ACÉTICO TJ)» a ea OA BE ea 81 s2 EX) Etapa 1: Éster etílico de ácido m-tolil-acético (8.2)
[00686] A uma solução de 8.1 (15 g, 99,88 mmol) em EtOH (absoluto) (400 ml) foi adicionado HCI (conc.) (0,3 ml, 9,9 mmol) e a agitação continuou em refluxo durante 4 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O produto em bruto foi retomado com DCM (200 ml), seco sobre Na2SO,. e eva- porado sob pressão reduzida. O composto título 8.2 foi obtido como um óleo incolor (17 g, 95,39 mmol). Rendimento de 96%. RMN de *H (200 MHz, CDCI3) 1,28 (t, J=7,1 Hz, 3H), 2,37 (s, 2H), 3,6 (s, 2H), 4,18 (q, J=7,11 Hz, 2H), 7,20 -7,35 (m, 4H). GC/MS m/z 178,1 (M+).
Etapa 2: Éster etílico de ácido (3-bromometil-fenil)-acético (8.3)
[00687] NBS (10,1 g, 58,9 mmol) e BPO (70%) (68 mg, 0,28 mmol) foram adicionados a uma solução do intermediário 8.2 (10 g, 56,11 mmol) em CH3CN (300 ml). A agitação continuou em refluxo durante 4 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo em bruto foi particionado entre EtOAc (300 ml) e uma solução aquosa saturada de NaHCO; (300 ml). A fase orgânica foi recolhida e seca sobre Na2SO,. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (carga seca) eluindo com PET/Et2O de 2% a 4% para o produto. O composto título 8.3 (10 g, 38,89 mmol) foi obtido como um óleo amarelado. Rendimento de 66%. RMN de *H (200 MHz, CDCI3) 5 1,27 (t, J=7,1 Hz, 3H), 3,62 (s, 2H), 4,17 (q, J = 7,13 Hz, 2H), 4,50 (s, 2H), 7,09-7,13 (m, 3H), 7,21-7,28 (m, 1H). EXEMPLO 9: INTERMEDIÁRIO 9.3. 3-BROMOMETIL-BENZAMIDA o o DO NaHCO3 H2O Of e
MW 91 92 93 Etapa 1: 3-Metil-benzamida (9.2)
[00688] Uma solução de composto 9.1 (1,54 ml, 12,8 mmol) e KCO; (707 mg, 5,12 mmol) em H2O (5 ml) foi aquecida sob irradiação de micro-ondas a 130 ºC, 13,78 bar (200 psi), 200 W durante 20 minutos. Após resfriamento, o precipitado branco resultante foi recolhido e seco sob pressão reduzida para proporcionar o composto título 9.2 como cristais brancos (870 mg, 6,4 mmol). Rendimento de 50%. GC-MS (m/z) 135,1 (M+). Etapa 2: 3-bromometil-benzamida (9.3)
[00689] NBS (434,6 mg, 2,4 mmol) e BPO (70%) (8 mg, 0,022 mmol) fo- ram adicionados a uma solução do intermediário 9.2 (300 mg, 2,22 mmol) em CH3CN (20 ml). A agitação continuou em refluxo durante 4 h. Os voláteis fo- ram removidos sob pressão reduzida. O produto em bruto foi particionado en- tre EtOAc (300 ml) e uma solução aquosa saturada de NaHCO; (300 ml). À fase orgânica foi recolhida e seca sobre Na2SOa. O composto título 9.3 (250 mg, 1,16 mmol) foi obtido como um sólido amarelado. Rendimento de 53%.
EXEMPLO 10: INTERMEDIÁRIO 10.4. 3-BROMOMETIL-3,5-DIFLU- ORO-4-METÓXI-BIFENILA
F SS * e Tetracis, NaHCO; TO DME, Refluxo F Br F O
10.1 10.2 10.3
F NBS, BPO, o. emo eo,
10.4 Etapa 1: 3,5-Difluoro-4-metóxi-3'-metil-bifenila (10.3)
[00690] A uma solução do composto 10.1 (0,18 ml, 1,33 mmol) em DME (15 ml) foi adicionado tetracis de paládio (50 mg, 0,039 mmol). A agitação continuou à temperatura ambiente durante 5 min. Ácido borônico m-Tolila 10.2 (202 mg, 1,35 mmol) e K2CO;3 (745 mg, 3,56 mmol) foram adicionados suces- sivamente. A agitação continuou em refluxo durante 4 h. O solvente foi remo- vido sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi retomado em água e extraído com DCM (3 x 20 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na>2SO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O composto título puro
10.3 (282 mg, 1,22 mmol) foi obtido como um óleo incolor e foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Rendimento de 91%. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 2,43 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 7,14 (d, J = 9,3, 2H), 7,32-7,33 (m, 4H). Etapa 2: 3'-bromometil-3,5-difluoro-4-metóxi-bifenila (10.4)
[00691] A uma solução do intermediário 10.3 (260 mg, 1,1 mmol) em CH3CN (15 ml) foi adicionado BPO (4 mg, 0,0055 mmol) e NBS (210 mg, 1,22 mmol). A agitação continuou em refluxo durante a noite. O solvente foi remo- vido sob pressão reduzida. A reação foi dividida entre NaHCO;3(ss) e DOM. À fase orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO.. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash, eluindo com PET/Et2O proporcio- nando o composto título 10.4 (250 mg, 0,77 mmol) como um óleo amarelo.
Rendimento de 72%. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 4,06 (d, J = 3,7 Hz, 3H), 4,55 (s, 2H), 7,14 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,41-7,47 (m, 3H), 7,54 (s, 1H). EXEMPLO 11: INTERMEDIÁRIO 11.2. ÁCIDO (3-BROMOMETIL-FE- NIL)-ACÉTICO Br O e NBS, CCI, o es ui u2
[00692] A uma suspensão do composto 11.1 (750 mg, 5 mmol) em CCla (15 ml) foram adicionados AIBN (41 mg, 0,25 mmol) e NBS (933,7 mg, 5,24 mmol). A agitação continuou em refluxo durante a noite. O solvente foi remo- vido sob pressão reduzida. A reação foi retomada com água, extraída com EtOAc (3 x 20 ml), lavada com salmoura e seca sobre Na2SO.a. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash, eluindo com CH2CI2/MeOH (3% para o produto) proporcionando o intermediário título 11.2 (800 mg, 3,49 mmol) como um sólido branco. Rendimento de 70%. GC/MS (m/z) 227,9 (M+). EXEMPLO 12: INTERMEDIÁRIO 12.2. ÁCIDO [3-(4-CLORO-5-CIANO- 6-TIOFEN-2-IL-PIRIMIDIN-2-ILSULFANILMETIL)-FENIL -ACÉTICO o o . + AJ DMSO e... Ud ns 9 DIPEA CL " SAO er 14 11.2 11 e POC e. CJ N QoS Se
12.2 Etapa 1: Ácido [3-(5-ciano-6-0x0-4-tiofen-2-il-1,6-di-hidro-pirimidin- 2-ilsulfanilmetil)-fenil]-acético (12.1)
[00693] A uma suspensão agitada do intermediário 1.4 (500 mg, 2,12 mmol) e DIPEA (0,4 ml, 2,12 mmol) em DMSO (5 ml) foi adicionado o inter- mediário 11.2 (487 mg, 2,12 mmol). A agitação continuou durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação em bruto foi vertida em água e a mistura aquosa resultante foi lavada com EtOAc, acidificada a pH 3 e extraída com EtOAc (3 x 50 ml). Foi obtido o intermediário em epígrafe 12.1 (200 mg, 0,52 mmol) na forma de um sólido amarelado puro após purificação por cro- matografia flash eluindo com CH2CIl2/MeOH (10% de produto) e trituração com uma mistura de EtO7/acetona. Rendimento de 25%. RMN de '*H (400 MHz, DMSO-ds) 5 3,49 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 7,16 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,26 (t, J=7,2 Hz, 1H), 7,36 (m, 3H), 8,05 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 12,13 (s, 1H); RMN de *ºC (100 MHz, DMSO-ds) 5 34,3, 40,9, 88,5, 116,8, 127,6, 128,9, 129,1, 129,8, 130,4, 131,9, 135,2, 135,8, 137,0, 139,9, 159,1, 161,6, 165,7, 172,9. HPLC 95,8%. Etapa 2: Ácido [3-(4-cloro-5-ciano-6-tiofen-2-il-pirimidin-2-ilsulfanil- metil)-fenil]-acético (12.2)
[00694] Uma mistura de intermediário 12.1 (300 mg, 0,78 mmol) e POCI3 (6 ml) foi aquecida a 80 ºC 4 h. A mistura de reação em bruto foi então vertida em gelo. O precipitado amarelo resultante foi recolhido e seco sob pressão reduzida, proporcionando o intermediário título 12.2 (250 mg, 0,62 mmol) como um sólido amarelado. Rendimento de 79%. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 3,53 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 7,16 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,27 (tl J=7,4 Hz, 1H), 7,36-7,39 (m, 3H), 8,13 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,3 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 12,25 (brs, 1H). RMN de *ºC (100 MHz, DMSO-ds) 5 35,1, 40,9, 97,7, 115,5, 127,6, 128,8, 129, 130,2, 130,4, 133,3, 135,7, 136, 137, 138,6, 160,3, 163,2, 172,9, 174. EXEMPLO 13: INTERMEDIÁRIO 13.3. ÁCIDO [3-(4-CLORO-5-CIANO- 6-TIOFEN-2-IL-PIRIMIDIN-2-ILSULFANILMETIL)-BENZOICO o o ONE O, OH — cnon, " wu eso AS ão QE 14 131 132 Cc SI " O 133 Etapa 1: ácido 3-(5-ciano-6-o0x0-4-tiofen-2-il-1,6-di-hidro-pirimidin-
2-ilsulfanilmetil)-benzoico (13.2)
[00695] A uma suspensão agitada do intermediário 1.4 (250 mg, 1,06 mmol) e K2CO;3 (440 mg, 3,18 mmol) em CH3CN (15 ml) foi adicionado ácido 3-(clorometil)benzoico 13.1 (180 mg, 1,06 mmol). A agitação continuou du- rante a noite em refluxo. Os voláteis foram então removidos sob pressão re- duzida. O produto em bruto foi retomado em água, lavado com EtOAc, acidi- ficado a pH 1 e extraído com EtOAc (3 x 50 ml). A trituração com acetona quente proporcionou o intermediário título 13.2 (45 mg, 0,12 mmol) como um sólido amarelado. Rendimento de 12%. RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 4,62 (s, 2H), 7,33 (t, J = 4,3 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J=7,5 Hz, 1H), 8,05 (m, 2H), 8,26 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 12,99 (s, 1H); RMN de *ºC (100 MHz, DMSO) 5 33,9, 88,7, 116,5, 128,8, 129,3, 129,9, 130,2, 131,5, 132,1, 133,7, 135,4, 137,9, 139,7, 159,0, 161,2, 165,3, 167,4. HPLC: 97,2% Etapa 2: Ácido 3-(4-cloro-5-ciano-6-tiofen-2-il-pirimidin-2-ilsulfanil- metil)-benzoico (13.3)
[00696] Uma mistura de intermediário 13.2 (300 mg, 0,81 mmol) e POCI3 (6 ml) foi aquecida a 80 ºC durante 4 h. A mistura de reação foi então vertida em gelo. O precipitado amarelo resultante foi coletado e purificado por croma- tografia flash eluindo com DCM/MeOH (3% para o produto) para fornecer o intermediário 13.3 (120 mg, 0,3 mmol) como um sólido amarelado. Rendi- mento de 79%. RMN de *ºC (100 MHz, DMSO-ds) 5 33,8, 88,7, 116,5, 128,8, 129,3, 129,9, 130,2, 131,4, 132,1, 133,7, 135,5, 137,9, 139,6, 159, 161,1, 165,2, 167,3; EXEMPLO 14: INTERMEDIÁRIO 14.2. 3-BROMOMETIL-BENZONI-
TRILA “ º cn NBS, CCI, sr AJ
14.1 14.2
[00697] A uma solução do composto 14.1 (2 ml, 17,07 mmol) em CCI, foi adicionada uma mistura de NBS (2,9 g, 17,1 mmol) e BPO (16 mg, 0,06 mmol). A agitação continuou em refluxo por 16 h e a reação foi então deixada aquecer até a temperatura ambiente. O sólido resultante foi recolhido, lavado com CCla e seco sob pressão reduzida. O composto título 14.2 foi obtido como um sólido branco (2,84 g, 14,5 mmol). Rendimento de 85%. GC-) 196,9 (M+). EXEMPLO 15: INTERMEDIÁRIO 15.1. 2-(3-BROMOMETIL-FENIL)-
ETANOL Br O complexo de BH;THF Br AJA COH — —ãúD——
11.2 15.1
[00698] A uma solução do intermediário 11.2 (500 mg, 2,17 mmol) em THF (10 ml) a 0 ºC foi adicionado BH3-THF (1 M em THF, 2,8 ml) gota a gota. À mistura foi agitada a O ºC durante 1 h e depois à temperatura ambiente durante 12 h. A mistura foi diluída com THF/H2O (1:1 v:v, 15 ml) e lavou-se com uma solução aquosa saturada de K2CO;. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 20 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO2.. A purificação por cromatografia flash do produto em bruto (eluindo com DCM/MeOH) proporcionou o interme- diário título 15.1 (400 mg, 1,85 mmol) como um sólido branco. Rendimento de 85%. GC/MS (m/z) 214 (M+). EXEMPLO 16: INTERMEDIÁRIO 16.2. 2 (3-BROMOMETIL-FENIL)-
ACETONITRILA VI “ss emb cel; 161 16.2
[00699] NBS (338 mg, 1,9 mmol) e BPO (70%) (28,7 mg, 0,11 mmol) fo- ram adicionados a uma solução do intermediário 16.1 (0,5 ml, 2,37 mmol) em CH3CN (15 ml). A agitação continuou em refluxo durante 4 h. Os voláteis fo- ram removidos sob pressão reduzida. O produto em bruto foi particionado en- tre EtOAc (100 ml) e uma solução aquosa saturada de NaHCO; (100 ml). À fase orgânica foi recolhida e seca sobre Na2SOa. O composto título 16.2 (250 mg, 1,18 mmol) foi obtido como um sólido amarelado após purificação por cromatografia flash (eluindo com PET/EtOAc). Rendimento de 50%. EXEMPLO 17: INTERMEDIÁRIO 17.3. 5-(38-BROMOMETIL-FENIL)-2- METIL-2H-TETRAZOL CN — Nan; Tolueno ao NaOH, Mel go TV Refluxo OA. Cr” 141 17.1 17.2 Nn=N
17.3 Etapa 1: 5-m-Tolil-2H-tetrazol (17.1)
[00700] Uma mistura do composto 14.1 (1,02 ml, 8,54 mmol), NaN; (832 mg, 12,8 mmol) e EtadN-HCI (1,76 g, 12,8 mmol) em tolueno (20 ml) foi aque- cida a refluxo durante 4 h. O solvente foi então removido sob pressão redu- zida. O produto em bruto foi vertido em água e a solução aquosa resultante foi acidificada a pH 1 com HCI 3N e extraída com EtOAc (3 x 20 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO, e concentrada sob pressão reduzida. O composto título 17.1 (1,22 g, 7,6 mmol) foi obtido como um sólido branco. Rendimento de 89%. RMN de *H (200 MHz, DMSO-ds) 5 2,39 (s, 3H), 7,39 (m, 1H), 7,48 (t, J=7,58 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,85 (m, 1H); GC/MS (m/z) 160,1 (M +). Etapa 2: 2-Metil-5-m-tolil-2H-tetrazol (17.2)
[00701] A uma solução do intermediário 17.1 (1 g, 6,2 mmol) em água (5 ml) e NaOH (500 mg, 12,5 mmol) foi adicionada uma solução de Mel (0,38 ml, 6,1 mmol) em acetona (10 ml). A agitação continuou em refluxo durante 6 h. O solvente foi então removido sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi retomado em EtOAc e H2O. A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO; e evaporada até a secura in vacuo. A purificação do produto em bruto proporcionou o intermediário título 17.2 (500 mg, 2,87 mmol) como um sólido branco. Rendimento de 46%. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 4,37 (s, 3H), 7,26-7,39 (m, 1H), 7,35-7,39 (m, 1H), 7,91-7,96 (m, 2H). Etapa 3: 5-(3-bromometil-fenil)-2-metil-2H-tetrazol (17.3)
[00702] A uma suspensão do composto 17.2 (200 mg, 1,45 mmol) em CH3CN (15 ml) foi adicionado BPO (21 mg, 0,057 mmol) e NBS (163,5 mg, 0,92 mmol). A agitação continuou a 92 ºC durante a noite. O solvente foi re- movido sob pressão reduzida. A mistura de reação foi retomada em água, extraída com EtOAc (3 x 20 ml), lavada com salmoura e seca sobre Na2SO2.. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash eluindo-se com CH2CI2/MeOH (7% para o produto) para produzir o composto título 17.3 (261 mg, 1,03 mmol) como um sólido branco. Rendimento de 90%. RMN de '*H (400 MHz, CDCI3) 5 4,41 (s, 3H), 4,56 (s, 2H), 7,46-7,52 (m, 1H), 8,07-8,09 (m, 1H), 8,19 (s, 1H). EXEMPLO 18: INTERMEDIÁRIO 18.1. 5-(3-BROMOMETIL-FENIL)-1H-
TETRAZOL nº, NAN o NBS, BPO, AJ CH3CN, refluxo; 171 181
[00703] A uma suspensão do composto 17.1 (300 mg, 1,87 mmol) em CH3CN (15 ml) foram adicionados AIBN (31 mg, 0,18 mmol) e NBS (333 mg, 1,87 mmol). A agitação continuou em refluxo durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida. A reação foi retomada com água, extraída com EtOAc (3 x 20 ml), lavada com salmoura e seca sobre Na2SOa.. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash, eluindo com CH2CIl/MeOH (7% para o produto) proporcionando o composto título 18.1 (150 mg, 0,62 mmol) como um sólido amarelo claro. Rendimento de 34%. EXEMPLO 19: INTERMEDIÁRIO 19.5. 3-BROMOMETIL-BENZENOS-
SULFONAMIDA j CISO3H %N nom —Q XL O — e — eo
19.1 19.2 19.3 o" O"
19.4 19.5
Etapa 1: ácido 3-clorossulfonil-benzoico (19.2)
[00704] Uma mistura do composto 19.1 (1g, 8,13 mmol) e ácido clorossul- fônico (4 ml) foi agitada a 125 ºC durante 2 h. A mistura foi vertida em água gelada gota a gota. O sólido resultante foi recolhido, solubilizado em EtOAc e lavado com água (3 x 20 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO. e evaporada sob pressão reduzida. O intermediário título 19.2 (1,19 g, 5,39 mmol) foi obtido como um sólido branco. Rendimento de 65%. RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,45 (t, J = 7,69 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,1 (s, 1H), 13,9 (brs, 1H). Etapa 2: ácido 3-sulfamoil-benzoico (19.3)
[00705] A uma solução fria de NHOH (10 ml) a 25% foi adicionado em porções o intermediário 19.2 (1,10 g, 5,39 mmol). A agitação continuou à tem- peratura ambiente durante 2 h e a mistura resultante foi concentrada. O pro- duto em bruto foi suspenso em água (4 ml) e solução de HCl a 37% foi então adicionada gota a gota à mistura. O precipitado resultante foi recolhido e seco sob pressão reduzida para proporcionar o intermediário título 19.3 (943 mg, 4,6 mmol) como um sólido branco. Rendimento de 87%. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,50 (brs, 2H), 7,71 (t, J=7,78 Hz, 1H), 8,04 (d, J=7,8 Hz, 1H), 8,13 (d, J=7,7 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 13,4 (brs, 1H). Etapa 3: 3-Hidroximetil-benzenossulfonamida (19.4)
[00706] A uma solução agitada do intermediário 19.3 (940 mg, 4,67 mmol) foi adicionado gota a gota a O ºC complexo BH3-THF (14 ml, 14,01 mmol) e a agitação foi continuada por 4 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi então resfriada a O ºC e extinta pela adição gota a gota de MeOH. Após 15 min, uma solução 3N de HCI (37 ml) foi adicionada à mistura e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 20 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre Na>2SO; para dar o intermediário título 19.4 (785 mg, 4,2 mmol) como um óleo incolor. Rendimento de 89%. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 4,51 (s, 2H), 7,34 (s, 2H), 7,5 (d, J = 5 Hz, 2H), 7,68 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,8 (s, 1H). Etapa 4: 3-bromometil-benzenossulfonamida (19.5)
[00707] A uma suspensão agitada do intermediário 19.4 (200 mg, 1,07 mmol) em DCM (3,5 ml) foi adicionado PBr;3 e a agitação foi continuada a 20
ºC durante 16 h. Água foi então adicionada cuidadosamente à mistura e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2SO; para dar o intermediário título 19.5 (120 mg, 0,47 mmol) como um óleo incolor. Rendimento de 45%. RMN de '!H (400 MHz, CDCI3) 5 4,53 (s, 2H), 7,54 (t, J= 10,7 Hz, 1H), 7,69 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H). EXEMPLO 20: INTERMEDIÁRIO 20.2. 4-BENZIL-2-MERCAPTO-6- OXO-1,6-DI-HIDRO-PIRIDINA-3-CARBONITRILA o
CN
20.1 32 20.2
[00708] A uma solução de intermediário 20.1 (1,2 g, 6,24 mmol) e terc butóxido de potássio (764 mg, 6,24 mmol) em DMF (15 ml) foi adicionado o composto 3.2 (31 mg, 0,18 mmol). A agitação continuou a 85 ºC durante a noite. A reação foi vertida em água. O pH foi acidificado a 5 pela adição de AcOH seguido por lavagem com EtOAc (3 x 20 ml). Em seguida, o pH foi ajustado para 3 pela adição de solução de HCI 3N. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 30 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO. anidro. O composto título (600 mg, 2,47 mmol) foi obtido como um sólido amarelo claro. Rendimento de 40%. RMN de * H (400 MHz, DMSO-ds) 3,63 (s, 2H), 5,81 (s, 1H), 7,17-7,36 (m, 5H), 13,1 (brs, 1H). EXEMPLO 21: ÉSTER ETÍLICO DE ÁCIDO [3-(5-CIANO-6-0X0-4-T]- OFEN-2-IL-1,6-DI-HIDRO-PIRIMIDIN-2-ILSULFANILMETIL)-FENIL]- ACÉTICO (COMPOSTO |-1) nec. f nc. X e. ASS” fMbcteça: Eq FP” sa "
[00709] A uma suspensão agitada do intermediário 1.4 (2,13 g, 9,1 mmol) e K2CO; (1,88 g, 13,6 mmol) em CH3CN (80 ml) foi adicionado o intermediário
8.3 (2,45 g, 9,52 mmol) e a agitação continuou em um refluxo suave por 16 h. O solvente foi então removido sob pressão reduzida. O produto em bruto foi retomado em água e a solução aquosa resultante foi neutralizada com solução de HCI 3N. O sólido amarelo pálido resultante foi recolhido, lavado com água gelada e seco sob pressão reduzida. O composto título 1-1 (3,1 g, 7,46 mmol) foi obtido na forma de um sólido cinzento após trituração com Et2O0. Rendi- mento de 82%. RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,15 (d, J = 7,03 Hz, 3H), 3,62 (s, 2H), 4,03 (q, J = 7,16 Hz, 2H), 4,55 (s, 2H), 7,17 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,28 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,38 (m, 3H), 8,1 (d, J= 4,7 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 3,35 Hz, 1H). RMN de *ºC (100 MHz, DMSO-ds) 5 14,4, 34,2, 60,7, 88,6, 116,6, 127,8, 129,1, 129,1, 129,9, 130,3, 132,1, 135,2, 135,5, 137,1, 139,7, 159,1, 161,1, 165,3, 171,4. HPLC > 97,9%. EXEMPLO 22: 3-(5-CIANO-6-0XO0-4-TIOFEN-2-IL-1,6-DI-HIDRO-PIRI- MIDIN-2-ILSULFANILMETIL)-BENZAMIDA (COMPOSTO |-2) o Ns o fr. * en ds, E x 14 ss n
[00710] A uma suspensão agitada do intermediário 1.4 (182 mg, 0,78 mmol) e intermediário 9.3 (200 mg, 0,65 mmol) em CH3CN (20 ml) foi adicio- nado K2CO;3 (119 mg, 0,86 mmol) e a agitação continuou em um refluxo suave por 16 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O produto em bruto foi retomado em água e a mistura aquosa resultante foi acidificada a pH 3 com uma solução de HCI 3N e extraída com EtOAc (3 x 20 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2SO. para dar o composto título 1-2 (120 mg, 0,24 mmol) como um sólido amarelado após trituração com Et2O quente. Rendimento de 42%. RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 4,61 (s, 2H), 7,3 (m, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,63 (d, J=7,12 Hz, 1H), 7,76 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,97 (s, 2H), 8,01 (d, J = 4,47 Hz, 1H), 8,3 (d, J= 2,8 Hz, 1H). RMN de *ºC (100 MHz, DMSO-ds) 5 34,5, 88,1, 117,1, 127,3, 129,1, 129,3, 130,4, 132,5, 132,5, 135,5, 135,9, 137,7, 140,2, 159,4, 161,6, 165,7, 168,4. HPLC > 94,2%.
EXEMPLO 23: 2-(1[3-(3,5-DIFLUORO-4-HIDROXIFENIL)FENIL] ME- TILYISULFANIL)-6-O0XO0-4-(TIOFEN-2-IL)-1,6-DI-HIDROPIRIMIDINA-5- CARBONITRILA (COMPOSTO 1-3)
F nc. t º Ns x x o. 4 104 sã "s Lu 5 Ou BBr, DOM mes AA 1 Etapa 1: 2-(([3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)fenil]metil)sulfanil)-6-oxo -4-(tiofen-2-il)-1,6-di-hidropirimidina-S-carbonitrila (22.1)
[00711] A uma solução agitada de intermediário 1.4 (152 mg, 0,65 mmol) e intermediário 10.4 (250 mg, 0,77 mmol) em DMSO (6 ml) foi adicionado DI- PEA (0,13 ml, 0,72 mmol) e a agitação continuou à temperatura ambiente du- rante 4 h. A mistura em bruto foi vertida em água e a mistura aquosa resultante foi lavada com EtOAc, acidificada a pH 3 e extraída com EtOAc (3 x 50 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2SO; para gerar o intermediário 22.1 (180 mg, 0,0,38 mmol) como um pó amarelo pálido após purificação por cromatografia flash eluindo com CH2Cl2/MeOH (4% para o produto). Rendimento de 55%. RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6s) 5 3,93 (s, 3H), 4,60 (s, 2H), 7,34-7,43 (m, 4H), 7,5 (d, J= 4,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,0 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,29 (d, J=4,9 Hz, 1H), 13,9 (brs, 1H). Etapa 2: 2-(([3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)fenil]metil)sulfanil)-6-oxo -A4-(tiofen-2-il)-1,6-di-hidropirimidina-S-carbonitrila (Composto 1-3)
[00712] A uma suspensão agitada do intermediário 22.1 (170 mg, 0,36 mmol) em DCM (25 ml) foi adicionada uma solução a 1 M de BBr; em DCM (0,72 ml, 0,72 mmol) e a agitação continuou em refluxo durante 16 h. A mistura de reação foi extinta pela adição de MeOH e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash eluindo com DCM/MeOH (5% para o produto). O composto título 1-3 (90 mg, 0,2 mmol) foi obtido na forma de um sólido branco após trituração com Et2O quente. Rendimento de 42%. RMN de *H (400 MHz, DMSO) 3 4,59 (s, 3H), 7,31 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,39 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,07 (d, J= 5 Hz, 1H), 8,3 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 10,34 (s, 1H). RMN de *ºC (100 MHz, DMSO-ds) 5 88,7, 110,3 (cr =15,1 Hz), 110,3 (2Jcr = 15,5 Hz), 125,8, 127,4, 128,5, 129,7. 130, 130,5, 132,1, 133,5 (fUJcr = 16 Hz), 133,7 (*Jcr = 16 Hz), 135,3, 138,1, 138,4, 139,7, 152,9 ((Jcr = 239,9 Hz), 153,01 ((Jce = 240,1 MHz), 159,0, 161,3, 165,5. HPLC: 98,4%. EXEMPLO 24: ÁCIDO [3-(5-CIANO-4-METÓXI-6-TIOFEN-2-IL-PIRIMI- DIN-2-ILSULFANILMETIL)-FENIL--ACÉTICO (COMPOSTO 1-4) cr “o NE A, K3CO;, DMF Ne AN je. COM MOR er: 122 14
[00713] A uma solução agitada do intermediário 12.2 (80 mg, 0,19 mmol) e MeOH (0,04 ml, 0,95 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionado K2CO; (60 mg, 0,43 mmol) e a agitação continuou à temperatura ambiente durante 16 h. À mistura de reação foi vertida em água e a mistura aquosa resultante foi extra- ída com EtOAc (3 x 20 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com sal- moura e seca sobre Na2SO2. A purificação por cromatografia flash do produto em bruto (eluindo com DCM/MeOH, 1,5% para o produto) proporcionou o composto título 1-4 (45 mg, 0,11 mmol) como um sólido branco. Rendimento de 58%; RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6s) 5 3,56 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 7,17 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,27 (t J=7,6 Hz, 1H), 7,33-7,38 (m, 3H), 8,07 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 3,6 Hz, 1H). RMN de ºC (100 MHz, DMSO-ds) 5 34,2, 40,3, 52,1, 88,5, 116,6, 127,8, 129, 129,1, 129,8, 130,3, 132, 135,1, 135,3, 137,1, 139,8, 159,1, 161,4, 165,5, 171,8. HPLC > 97,1%. EXEMPLO 25: ÁCIDO [3-(4-BROMO-5-CIANO-6-TIOFEN-2-IL-PIRIM!- DIN-2-ILSULFANILMETIL)-FENIL -ACÉTICO (COMPOSTO |-5) cl Br er AcOH, HBr e. qe N ÁS G NÓ “RS SS 122 15
[00714] A uma solução agitada do intermediário 12.2 (30 mg, 0,051 mmol)
em AcOH (3,0 ml) foi adicionado HBr (solução de 36% em AcOH, 0,17 ml, 1,029 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 60 ºC durante 72 h. A mistura de reação foi então diluída com DCM (10 ml), lavada com H2O (3 x 10 ml), salmoura (10 ml), seca sobre Na2SO. e concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (DCM/ MeOH/AcOH, de 99:1:0,1 92:8:0,1) para se obter o composto título 1-5 (17 mg, 0,038 mmol) como um sólido amarelo. Rendimento de 75%. MS/MS ESI (+): 447,8, 401,9, 338,3. RMN de *H (CDCl3, 400 MHz) 5: 3,63 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,70 (brs, 1H), 8,45 (brs, 1H). RMN de **C (CDCl3, 100 MHz) 5: 29,3, 40,7, 100,1, 116,0, 127,9, 128,7, 128,9, 129,4, 130,1, 133,1, 133,6, 134,6, 136,6, 138,7, 155,8, 159,7, 174,3, 177,1. HPLC > 95%. EXEMPLO 26: ÁCIDO [3-(5-CIANO-4-CICLOPROPILAMINO-6-TIO- FEN-2-IL-PIRIMIDIN-2-ILSULFANILMETIL)-FENIL -ACÉTICO (COM- POSTO |-6) e xs o. DMF, [>-NH, o. So NºS CcoH Ps ES CcOoH
12.2 16
[00715] A uma solução agitada do intermediário 12.2 (200 mg, 0,49 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionada ciclopropilamina (0,037 ml, 0,55 mmol) e a agi- tação continuou à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi extinta com salmoura, vertida em água e a mistura aquosa resultante foi ex- traída com EtOAc (3 x 20 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2SO.,. O composto título 1-6 (80 mg, 0,2 mmol) foi obtido na forma de um sólido branco após trituração com Et2O. Rendimento de 39%. RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 0,73 (m, 4H), 2,95 (m, 1H), 3,53 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 7,13 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,23-7,29 (m, 2H), 7,33-7,35 (m, 2H), 7,93 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 12,3 (s, 1H). RMN de "ºC (100 MHz, DMSO-ds) 5 6,6, 6,6, 25, 34,3, 40,8, 79,7, 116,7, 127,3,128,5, 128,6, 129,2, 130,1, 130,7, 133,2, 135,4, 138,3, 140,1, 158,7, 162,8, 172,8, 172,8. HPLC > 99,3%.
EXEMPLO 27: ÁCIDO [3-(4-AMINO-5-CIANO-6-TIOFEN-2-IL-PIRIMI- DIN-2-ILSULFANILMETIL)-FENIL--ACÉTICO (COMPOSTO 1-7) cl NH? .. NH THE .. CT N “To TJ N ço 122 17
[00716] Ácido —[3-(4-Cloro-5-ciano-6-tiofen-2-il-pirimidin-2-ilsulfanilmetil)- fenil]-acético (12.2) (100 mg, 0,248 mmol) foi dissolvido em NH3 a 0,4 M em THF (18 ml, 7,466 mmol) e a solução opalescente resultante foi agitada à tem- peratura ambiente durante 72 horas. Em seguida, a mistura foi vertida em AcOEt (15 ml), lavada com HCl a 3 M (5 ml), NaHCO; aq. ss (10 ml), salmoura (10 ml) seca sobre Na2SO. e concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl/MeOH/AcOH, 99:1:0,1 90:10:0,1) para proporcionar o composto título 1-7 (86 mg, 0,22 mmol) como um sólido branco. Rendimento de 94%; MS/MS ESI (+): 382,9. RMN de '*H (400 MHz, DMSO-d6s) 5 3,53 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 7,13 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,24 (t, J=7,1 Hz, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,8 (brs, 1H), 7,94 (d, J= 4,3 Hz, 1H), 8,20 (m, 1H), 12,32 (brs, 1H). RMN de *ºC (100 MHz, DMSO-ds) 34,3, 40,9, 78,9, 116,9, 127,6, 128,6, 128,7, 129,3, 130,4, 130,8, 133,4, 135,5, 138,3, 140,4, 159,1, 163,7, 173. HPLC > 97,9%. EXEMPLO 28: ÁCIDO [3-(5-CIANO-6-TIOFEN-2-IL-PIRIMIDIN-2- ILSULFANILMETIL)-FENIL -ACÉTICO (COMPOSTO |-8) ne; Í À EtN, PAC, H; Fr Pero SS Si õ “O SS
12.2 18
[00717] Et3N (0,15 ml, 1,119 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do intermediário 12.2 (150 mg, 0,373 mmol) em THF (3,7 ml). A solução re- sultante foi hidrogenada continuamente por 12 h usando o Hidrogenador Tha- les Nano H-Cub (Cartucho: Pd/C 10%, Pressão de H2: 8 bar, temperatura: 40 ºC, solvente de transporte: THF, taxa de fluxo: 1,0 ml/min). A mistura de rea- ção resultante (cerca de 5 ml) foi diluída com EtOAc (15 ml), lavada com HCI a 3 M (5 ml) e salmoura (10 ml), seca sobre Na2SO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash de fase inversa (coluna: RP-18, eluindo com H2O/MeOH 80/20 para 10/90) para dar o composto título 1-8 como um pó branco. Rendimento de 34%. MS/MS ES! (+): 368,1. RMN de *H (DMSO-ds, 400 MHz) ô: 3,60 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,36 (m, 4H), 8,06 (br-s, 1H), 8,30 (ps-s, 1H), 9,03 (s, 1H). EXEMPLO 29: ÁCIDO [3-(5-CIANO-4-METILAMINO-6-TIOFEN-2-IL-PI- RIMIDIN-2-ILSULFANILMETIL)-FENIL -ACÉTICO (COMPOSTO |-9) e Me fe + MeNH; DMF a 122 19
[00718] A uma solução agitada do intermediário 12.2 (100 mg, 0,25 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionada uma solução de MeNH> a 33% (0,03 ml, 0,27 mmol) em etanol e a agitação continuou à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi extinta com salmoura, vertida em água, acidificada a pH 6 pela adição de uma solução de HCl a 3 M e, em seguida, extraída com EtOAc (3 x 20 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO. para dar o composto título 1-9 (80 mg, 0,2 mmol) como um só- lido branco. Rendimento de 80%. RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,93 (d, J=4,5 Hz, 3H), 3,53 (s, 2H), 2,92 (s, 2H), 7,13 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,24 (d, J =7,5 Hz, 1H), 7,27-7,29 (m, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,94 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 8,1 (q, J=4,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J= 3,8 Hz, 1H), 12,33 (s, 1H). RMN de ºC (100 MHz, DMSO-ds) 5 28,6, 34,5, 40,9, 79,6, 116,9, 127,4, 128,6, 128,7, 129,3, 130,2, 130,7, 133,3, 135,5, 138,3, 140,3, 158,5, 161,9, 172,9, 173,1. HPLC > 98,1%. EXEMPLO 30: ÁCIDO 3-(5-CIANO-4-METILAMINO-6-TIOFEN-2-1L-PI- RIMIDIN-2-ILSULFANILMETIL)-BENZOICO (COMPOSTO 1-10) NC. Ly e Ú MeNHy DMF * PA —U———. PE 133 110
[00719] A uma solução agitada do intermediário 13.3 (90 mg, 0,23 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionada uma solução de 33% de MeNH,> (0,03 ml, 0,25 mmol) em etanol e a agitação continuou à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi extinta com salmoura, vertida em água, acidificada a pH 6 pela adição de uma solução de HCl a 3 M e, em seguida, extraída com EtOAc (3 x 20 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO.a. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash elu- indo com DCM/MeOH (4% para o produto) para se obter o composto título 1- (45 mg, 0,12 mmol) como um sólido branco. Rendimento de 51%. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,94 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 4,49 (s, 2H), 7,28 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 7,44 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,81 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,92 (d, J= 5. Hz, 1H), 8,04 (q, J = 4,5 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H)), 8,18 (d, J=3,8 Hz, 1H), 12,92 (s, 1H). RMN de ºC (100 MHz, DMSO-ds) 5 28,6, 34,2, 79,8, 116,8, 128,3, 129,1, 129,2, 130, 130,7, 131,3, 133,3, 133,5, 139,3, 140,2, 158,5, 161,9, 167,4, 172,9. HPLC > 95,1%.
EXEMPLO 31: 2-(3-CIANO-BENZILSULFANIL)-6-0XO0-4-TIOFEN-2-IL- 1,6-DI-HIDRO-PIRIMIDINA-5-CARBONITRILA (COMPOSTO |1-11) o E E E en K2CO;, Acetona NC. d a CT ns AJ — E en Ls AO 14 14.2 11
[00720] A uma solução agitada do intermediário 1.4 (200 mg, 0,85 mmol) e K2CO;3 (133 mg, 0,93 mmol) em acetona (20 ml) foi adicionado o intermedi- ário 14.2 (133 mg, 0,93 mmol) e a agitação continuou à temperatura ambiente durante 16 h. O solvente foi então removido sob pressão reduzida. A mistura resultante foi vertida em água, acidificada a pH 6 pela adição de uma solução de HCl a 3 M e depois extraída com EtOAc (3 x 20 ml). A fase orgânica com- binada foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO2.. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash eluindo com DCM/MeOH para fornecer o composto título 1-11 (50 mg, 0,17 mmol) como um sólido branco. Rendimento de 17%. RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 4,60 (s, 2H), 7,35 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,1 (d, J = 5,02 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 13,80 (brs, 1H). RMN de *ºC (100 MHz, DMSO-ds) 5 33,2, 88,8, 111,8, 116,5, 118,9, 130, 130,2, 131,6, 132,1, 132,8, 134,1, 135,4, 139,3, 139,6, 159, 161,2, 165,1.
HPLC > 99,1%. EXEMPLO 32: 2- 3-(2-HIDRÓXI-ETIL)-BENZILSULFANIL -6-0X0-4- TIOFEN-2-IL-1,6-DI-HIDROPIRIMIDINA-5-CARBONITRILA (COM- POSTO |-12) o " | WA + OH —DIPEA, Acetona NC. À e. AS” Ep % Ss 14 151 112
[00721] A uma solução agitada de intermediário 1.4 (200 mg, 0,85 mmol) e DIPEA (0,16 ml, 0,93 mmol) em acetona (15 ml) foi adicionado o intermedi- ário 15.1 (201 mg, 0,93 mmol) e a agitação continuou à temperatura ambiente durante 16 h. O solvente foi então removido sob pressão reduzida. A mistura resultante foi vertida em água, acidificada a pH 6 pela adição de uma solução de HCl a 3 M e depois extraída com EtOAc (3 x 20 ml). A fase orgânica com- binada foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO2.. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash eluindo com DCM/MeOH para fornecer o composto título 1-12 (120 mg, 0,32 mmol) como um sólido branco. Rendimento de 38%. RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,47, (t, J = 8,35 Hz, 2H), 2,67 (t, J=7,01 Hz, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,51 (brs, 1H), 7,11 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,22 (t, J =7,5 Hz, 1H), 7,29 (d, J =7,7 Hz, 1H), 7,32-7,36 (m, 2H), 8,06 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 13,80 (brs, 1H). RMN de “ºC (100 MHz, DMSO-d6s) 5 34,3, 62,3, 62,3, 88,3, 116,9, 126,8, 128,5, 128,8, 129,8, 129,9, 131,8, 135,1, 136,9, 139,9, 140,3, 159, 162, 165,9. HPLC > 96,1%. EXEMPLO 33: 2-(3-CIANOMETIL-BENZILSULFANIL)-6-0X0-4-TIO- FEN-2-IL-1,6-DI-HIDRO-PIRIMIDINA-5-CARBONITRILA (COMPOSTO 1-13) o a É es en — DIPEA, Acetora Ne x UU nº O e. en TAS” 14 16.2 113
[00722] A uma solução agitada do intermediário 1.4 (200 mg, 0,85 mmol) e DIPEA (0,2 ml, 0,94 mmol) em acetona (20 ml) foi adicionado o intermediário
16.2 (196 mg, 0,94 mmol) e a agitação continuou à temperatura ambiente du- rante 16 h. O solvente foi então removido sob pressão reduzida. A mistura resultante foi vertida em água, acidificada a pH 6 pela adição de uma solução de HCl a 3 M e depois extraída com EtOAc (3 x 20 ml). A fase orgânica com- binada foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO.a. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash eluindo com DCM/MeOH (2,5% para o pro- duto) para fornecer o composto título 1-13 (300 mg, 0,82 mmol) como um só- lido amarelo. Rendimento de 96%. RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 4,01 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 7,24 (d, J = 7,49 Hz, 1H), 7,31-7,36 (m, 2H), 7,43- 7,45 (m, 2H), 8,0 (d, J= 5 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 13,80 (brs, 1H). RMN de 13C (100 MHz, DMSO-ds) 5 22,6, 33,9, 87,9, 117,5, 119,5, 127,5, 128,5, 128,9, 129,6, 129,6, 131,3, 131,9, 134,5, 138,6, 140,3, 159,1, 164,1, 166,7. HPLC > 97,7%. EXEMPLO 34: 2-[3-(2-METIL-2H-TETRAZOL-5-IL)-BENZILSULFA- NIL]--6-0X0-4-TIOFEN-2-IL-1,6-DI-HIDRO-PIRIMIDINA-5-CARBONI- TRILA (COMPOSTO |-14) e. x NH le DIPEA, Acetona Ne À NH Nn=N es ' SO SS e ção 14 17.3 114
[00723] A uma solução agitada do intermediário 1.4 (200 mg, 0,85 mmol) e DIPEA (0,17 ml, 0,93 mmol) em acetona (15 ml) foi adicionado o intermedi- ário 17.3 (236 mg, 0,93 mmol) e a agitação continuou à temperatura ambiente durante 16 h. O solvente foi então removido sob pressão reduzida. O sólido resultante foi recolhido e seco sob pressão reduzida para dar o composto título 1-14 (200 mg, 0,49 mmol) como um sólido amarelado. Rendimento de 58%. RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 4,40 (s, 3H), 4,66 (s, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,51 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 7,94 (d, J=7,2 Hz, 1H), 8,08 (d, J= 4,1 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 13,80 (s, 1H). RMN de ºC (100 MHz, DMSO-d6s) 5 33,9, 40,5, 88,7, 116,5, 125,7, 127,2, 127,5, 129,9, 130, 131,3, 132,1, 135,4, 138,6, 139,7, 159,1, 161,1, 164,2, 165,2. HPLC > 99,3%.
EXEMPLO 35: ÁCIDO [3-(5-CIANO-4-MORFOLIN-4-IL-6-TIOFEN-2-IL -PIRIMIDIN-2-ILSULFANILMETIL)-FENIL-ACÉTICO (COMPOSTO |-15) o. Cc no fa CH; CN, Morfolina no. S CS ONE eo ————————€ e. s CT N qo SS
12.2 15
[00724] A uma suspensão agitada do intermediário 12.2 (100 mg, 0,25 mmol) em CH3CN (10 ml) foi adicionada morfolina (0,023 ml, 0,27 mmol) e a agitação foi continuada à temperatura ambiente durante 16 h. O solvente foi então removido sob pressão reduzida. O produto em bruto foi retomado em água e a mistura aquosa resultante foi extraída com EtOAc (3 x 20 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO. para dar o composto título 1-15 (80 mg, 0,18 mmol) como um sólido branco. Rendi- mento de 71%. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 3,60 (s, 2H), 3,79 (m, 4H), 3,93 (m, 4H), 4,41 (s, 2H), 7,17-7,20 (m, 2H), 7,27- 7,36 (m, 2H), 7,37 (d, J= 8,23 Hz, 2H), 7,61 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 3,5 Hz, 1H). RMN de "ºC (100 MHz, CDCI3) 5 35,1, 40,6, 47,7, 47,7, 66,5, 66,5, 80,6, 118,4, 127,7, 128,3, 128,6, 128,8, 129,7, 131,7, 132,4, 133,5, 137,6, 139,9, 161,6, 162,9, 172,6, 176,3. HPLC > 98,1%. EXEMPLO 36: ÁCIDO [3-(5-CIANO-4-PIPERAZIN-1-IL-6-TIOFEN-2-IL -PIRIMIDIN-2-ILSULFANILMETIL)-FENIL-ACÉTICO (COMPOSTO 1-16) Res Cc e. eso AH " AO fes Cco2H
FAS
12.2 35.1
N s A Ns co VU ES ? 116
Etapa 1. Éster terc-butílico de ácido 4-[2-(3-carboximetil-benzilsul- fanil)-5-ciano-6-tiofen-2-il-pirimidin-4-il] -piperazina-1-carboxílico (36.1).
[00725] A uma suspensão agitada do intermediário 12.2 (250 mg, 0,62 mmol) e K2CO;3 (128 mg, 0,93 mmol) em DMF (4 ml) foi adicionada 1-boc- piperazina (127 mg, 0,68 mmol) e a agitação foi continuada à temperatura ambiente por 16 h. O solvente foi então removido sob pressão reduzida. À mistura resultante foi retomada em água e a mistura aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 20 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO.a. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash elu- indo com DCM/MeOH (4% para o produto) para fornecer o intermediário título
35.1 (60 mg, 0,11 mmol) como um sólido amarelado. Rendimento de 18%. Etapa 2. Ácido [3-(5-ciano-4-piperazin-1-il-6-tiofen-2-il-pirimidin-2- ilsulfanilmetil)-fenil]-acético (1-16).
[00726] A uma solução agitada do intermediário 35.1 (65 mg, 0,12 mmol) em DCM (15 ml) foi adicionado TFA (0,28 ml, 3,6 mmol) e a agitação continuou à temperatura ambiente durante 16 h. O solvente foi então removido sob pres- são reduzida. A mistura em bruto foi retomada em água e a mistura aquosa resultante foi extraída com EtOAc (3 x 20 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO.. O composto título 1-16 (20 mg, 0,044 mmol) foi obtido na forma de um sólido branco após trituração com Et2O quente. Rendimento de 37%. RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,83 (m, 4H), 3,51 (s, 2H), 3,81 (m, 4H), 4,39 (s, 3H), 7,13 (d, J = 7,03 Hz, 1H), 7,24-7,33 (m, 4H), 7,95 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2,8 Hz, 1H). RMN de “ºC (100 MHz, DMSO-ds) 5 34,6, 41,2, 45,5, 45,5, 48,4, 48,4, 118,7, 127,2, 128,6, 128,7, 129,2, 130,1, 131,8, 133,7, 135,8, 138,1, 140,1, 161,5, 162,4, 172, 173,1. HPLC > 90,9%.
EXEMPLO 37. ÉSTER ETÍLICO DE ÁCIDO [3-(5-CIANO-1-METIL-4- OXO-6-TIOFEN-2-IL-1,4-DI-HIDRO-PIRIMIDIN-2-ILSULFANILMETIL)- FENIL-ACÉTICO (COMPOSTO |-17). NC. d NC À ua. 'COZEt er Ed es 'COZEt n H7
[00727] A uma suspensão agitada do composto 1-1 (300 mg, 0,73 mmol) e K2CO;3 (151 mg, 1,09 mmol) em DMF (15 ml) foi adicionado Mel (0,047 ml, 0,77 mmol) gota a gota e a agitação continuou à temperatura ambiente du- rante 16 h. A mistura resultante foi vertida em água e depois extraída com EtOAc (3 x 20 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO. para dar o composto título 1-17 (298 mg, 0,7 mmol) como um sólido amarelado. Rendimento de 96%. RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 0,14 (t, J = 7,12 Hz, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 4,03 (q, J=7,1 Hz, 2H), 4,64 (s, 2H), 7,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,27-7,31 (m, 1H), 7,35 (t, J= 4,1 Hz, 1H), 7,40 (m, 2H), 8,08 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 3,8 Hz, 1H). RMN de 13C (100 MHz, DMSO-ds) 5 14,4, 31,1, 36,1, 40,5, 60,6, 87,5, 116,5, 127,9, 129,1, 129,2, 130, 130,4, 132,1, 135,3, 135,4, 136,2, 139,5, 157,1, 160,1, 166,4, 171,3. HPLC > 95,1%. EXEMPLO 38. 3-(5-CIANO-6-O0XO0-4-TIOFEN-2-IL-1,6-DI-HIDRO-PIRI- MIDIN-2-ILSULFANILMETIL)-BENZENOSSULFONAMIDA (COM- POSTO |-18) ne À oo SO 14 195 118
[00728] A uma solução agitada do intermediário 1.4 (107 mg, 0,45 mmol) e DIPEA (0,08 ml, 0,49 mmol) em acetona (15 ml) foi adicionado o intermedi- ário 19.5 (125 mg, 0,49 mmol) e a agitação foi continuada à temperatura am- biente por 16 h. O solvente foi então removido sob pressão reduzida. A mis- tura em bruto foi retomada em água e, em seguida, extraída com EtOAc (3 x ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre
Na2SO2. O composto título 1-18 (50 mg, 0,12 mmol) foi obtido na forma de um sólido amarelado após trituração com Et2O quente. Rendimento de 28%. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 4,65 (s, 2H), 7,34 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,52 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,72 (t, J= 6,1 Hz, 2H), 7,94 (s, 1H), 8,06 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 13,8 (s, 1H). RMN de *ºC (100 MHz, DMSO-ds) 5 33,7, 88,6, 116,6, 125,2, 126,1, 129,7, 129,9, 132, 132,5, 135,4, 138,4, 139,7, 144,8, 159,1, 161,4, 165,3. HPLC > 95,1%. EXEMPLO 39: ÁCIDO [3-(3-CIANO-6-OXO-4-FENIL-1,6-DI-HIDRO-PI- RIDIN-2-ILSULFANILMETIL)-FENIL--ACÉTICO (COMPOSTO 1-19) o o CE com EEE Os 33 u2 119
[00729] A uma suspensão agitada do intermediário 3.3 (100 mg, 0,44 mmol) e DIPEA (0,09 ml, 0,53 mmol) em acetona (15 ml) foi adicionado o intermediário 11.2 (94 mg, 0,44 mmol). A agitação continuou durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com gelo picado e água. O pH foi ajustado para 5 pela adição de ACOH. O precipitado foi recolhido, lavado com água fria e seco sob vácuo. O Composto 1-19 (60 mg, 0,16 mmol) foi obtido como um pó acastanhado. Rendimento de 37%. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 3,55 (s, 2 H), 4,5 (s, 2H), 6,51 (s, 1H), 7,16 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,27 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,51-7,53 (m, 3H), 7,55-7,56 (m, 2H), 12,17 (brs, 2H); RMN de "ºC (100 MHz, DMSO-ds) 5 33,5, 40,6, 95,9, 108, 116,2, 127,6, 128,3, 128,3, 128,5, 128,5, 128,9, 128,9, 130, 130,3, 135,4, 135,9, 137,5, 155,9, 162,1, 164,9, 172,7; HPLC: 96,88%. EXEMPLO 40: ÁCIDO 3-(3-CIANO-6-0X0-4-TIOFEN-2-IL-1,6-DI-HlI- DRO-PIRIDIN-2-ILSULFANILMETIL)-FENIL-ACÉTICO (COMPOSTO 1-20) o o | lo + Br CcOoH Ase E G& Ss sH AJ ti d& o s2 12 1-20
[00730] A uma suspensão agitada do intermediário 5.2 (153 mg, 0,56 mmol) e DIPEA (0,12 ml, 0,67 mmol) em DMSO/acetona (15/4 ml) foi adicio- nado o intermediário 11.2 (121 mg, 0,56 mmol). A agitação continuou durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com gelo picado e água. O pH foi ajustado para 5 pela adição de ACOH. O precipitado foi recolhido, lavado com água fria e seco sob vácuo. O Composto 1-20 (90 mg, 0,22 mmol) foi obtido como um pó acastanhado. Rendimento de 42%. RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 3,55 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 7,15 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,24-7,28 (m, 2H), 7,35 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 12,1 (brs, 1H); RMN de *ºC (100 MHz, DMSO-d6s) 5 33,6, 40,6, 93,8, 104,5, 116,5, 127,6, 128,6, 128,6, 128,7, 128,7, 129,5, 130,3, 130,3, 135,4, 136,6, 137,4, 147,4, 165,1, 172,7; HPLC: 96,5%. EXEMPLO 41: ÁCIDO [3-(3,5-DICIANO-6-OXO0-4-TIOFEN-2-IL-1,6-DI- HIDRO-PIRIDIN-2-ILSULFANILMETIL)-FENIL -ACÉTICO (COM- POSTO |-21) o o (NL 8 'coH tora SE 33 u2 119
[00731] A uma solução agitada do intermediário 6.2 (200 mg, 0,77 mmol) e DIPEA (0,16 ml, 0,92 mmol) em acetona (15 ml) foi adicionado o intermedi- ário 11.2 (165 mg, 0,77 mmol). A agitação continuou durante a noite à tempe- ratura ambiente. A mistura foi diluída com gelo picado e água. O pH foi ajus- tado para 5 pela adição de ACOH. O precipitado foi recolhido, lavado com água fria e seco sob vácuo. O composto 1-21 (110 mg, 0,27 mmol) foi obtido como um pó acastanhado. Rendimento de 35%. RMN de '*H (400 MHz, DMSO-ds) 5 3,56 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 7,63 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,24-7,28 (m, 2H), 7,38- 7,40 (m, 2H), 7,54 (dd, J= 1,1 Hz, J=3,6 Hz, 1H), 7,93 (dd, J= 1,1 Hz, J = 5 Hz, 1H), 8,12 (brs, 1H), 12,29 (brs, 1H); RMN de *ºC (100 MHz, DMSO-d6s) 5 33,3, 40,6, 85,8, 93,1, 115,5, 127,8, 128, 128, 128,6, 130,5, 130,9, 131,4, 131,4, 132,9, 135,3, 137,4,, 150,8, 159,8, 166,9, 172,8,; HPLC: 97,5%.
EXEMPLO 42: 2-0X0-6-[3-(1H-TETRAZOL-5-IL)-BENZILSULFANIL]- 4-TIOFEN-2-IL-1,2-DI-HIDRO-PIRIDINA-3,5-DICARBONITRILA (COM- POSTO |-22) o E NÓ SH W — « aos N FS cn Ss CN 62 181 12
[00732] A uma solução agitada do intermediário 6.2 (150 mg, 0,57 mmol) e DIPEA (0,18 ml, 0,68 mmol) em acetona (15 ml) foi adicionado o intermedi- ário 18.1 (138 mg, 0,57 mmol). A agitação continuou durante a noite à tempe- ratura ambiente. A mistura foi diluída com gelo picado e água. O pH foi ajus- tado para 5 pela adição de ACOH. O precipitado foi recolhido, lavado com água fria e seco sob vácuo. O Composto 1-22 (90 mg, 0,27 mmol) foi obtido como um pó amarelado. Rendimento de 38%. RMN de *H (400 MHz, DMSO- des) 5 4,6 (s, 2H), 7,26 (dd, J = 5,0 Hz, J = 3,6 Hz, 1H), 7,54-7,56 (m, 2H), 7,76 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,90-7,94 (m, 2H), 8,1 (s, 1H); RMN de *ºC (100 MHz, DMSO-ds) 5 33,2, 86,2, 93,4, 115,7, 124,9, 126,2, 128,1, 128,2, 129,8, 131,2, 131,6, 131,6, 132,5, 133, 139,5, 151,1, 155,8, 160,1, 166,8; HPLC: 96,7% EXEMPLO 43: ÁCIDO [3-(4-BENZIL-3-CIANO-6-O0XO-1,6-DI-HIDRO- PIRIDIN-2-ILSULFANILMETIL)-FENIL-ACÉTICO (COMPOSTO 1-23) o o OC, : EO er pero OO; co
20.2 12 123
[00733] A uma solução agitada do intermediário 20.2 (154 mg, 0,63 mmol) e DIPEA (0,12 ml, 0,7 mmol) em acetona (15 ml) foi adicionado o intermediário
11.2 (150 mg, 0,7 mmol). A agitação continuou durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com gelo picado e água. O pH foi ajustado para pela adição de ACOH. O precipitado foi recolhido, lavado com água fria e seco sob vácuo. O Composto 1-23 (100 mg, 0,25 mmol) foi obtido como um pó amarelado. Rendimento de 40%. RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,37 (s, 2H), 3,98 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 6,34 (s, 1H), 7,13-7,32 (m, 9H), 12,1 (brs,
1H); HPLC: 98,5%. EXEMPLO 44: ÁCIDO (5-CIANO-6-0X0-4-TIOFEN-2-I1L-1,6-DI-HI- DRO-PIRIMIDIN-2-ILSULFANIL)-ACÉTICO (COMPOSTO 1-24) o o os. + CcIcoH peso E A Pr fa s " i DMSO E N S “COoH R Ss Ácido cloroacético X Ss 14 1-24
[00734] A uma solução agitada de intermediário 1.4 (200 mg, 0,85 mmol) e DIPEA (0,18 ml, 1,02 mmol) em acetona/DMSO (20:2 ml) foi adicionado ácido cloroacético (80 mg, 0,85 mmol). A agitação continuou durante a noite à temperatura ambiente. 0,3 equivalente adicional de DIPEA e de ácido cloro- acético foi então adicionado para completar a reação. A mistura foi diluída com gelo picado e água. O pH foi ajustado para 3 pela adição de HCI 3N. O precipitado foi recolhido e purificado por cromatografia flash reversa, eluindo com H2O/MeOH de 10 a 80%. O Composto 1-24 (210 mg, 0,71 mmol) foi obtido como um pó amarelado. Rendimento de 83%. RMN de *H (400 MHz, DMSO- des) 5 4,0 (s, 2H), 7,33 (t, Jy = 4,7 Hz, 1H), 8,1 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 12,8 (brs, 1H); RMN de *ºC (100 MHz, DMSO-ds) 5 33,4, 88,5, 116,5, 129,8, 132,3, 135,6, 139,5, 159, 161,1, 165,2, 169,3; HPLC: 99,6%. EXEMPLO 45: 6-0X0-2-(1H-TETRAZOL-5-ILMETILSULFANIL)-4-T1IO- FEN-2-IL-1,6-DI-HIDRO-PIRIMIDINA-5-CARBONITRILA (COMPOSTO 1-25) o o E Ns N DIPEA Er ON SP 7” ts * Ls HN-N 14 5-Clorometil- 1H-tetrazol 125
[00735] A uma solução agitada do intermediário 1.4 (200 mg, 0,85 mmol) e DIPEA (0,18 ml, 1,02 mmol) em acetona/DMSO (20:2 ml) foi adicionado o intermediário 5-clorometil-1H-tetrazol (101 mg, 0,85 mmol). A agitação conti- nuou durante a noite à temperatura ambiente. 0,3 equivalente adicional de
DIPEA e de 5-clorometil-1H-tetrazol foi então adicionado para completar a re- ação. A mistura foi diluída com gelo picado e água. O pH foi ajustado para 3 pela adição de HCI 3N. O precipitado foi recolhido e purificado por cromato- grafia flash reversa, eluindo com H2O/MeOH de 10 a 80%. O Composto 1-25 (120 mg, 0,37 mmol) foi obtido como um pó amarelado. Rendimento de 44%. RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 4,82 (s, 2H), 7,31 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 8,0 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 3,8 Hz, 1H); RMN de *ºC (100 MHz, DMSO- des) 5 23,6, 88,7, 116,4, 129,9, 132,2, 135,6, 139,4, 157,1, 159,0, 161,4, 164,4; HPLC: 94,6%. EXEMPLO 46: 2-(1H-TETRAZOL-5-ILMETILSULFANIL)-6-TRIFLUO- ROMETIL-3H-PIRIMIDIN-4-ONA (COMPOSTO 1-26) o o FC NÓ >SNa N DPEA RCONOSONASW, HN-N 21 5-Clorometil- 1H-tetrazol 1-26
[00736] A uma solução agitada do intermediário 2.1 (100 mg, 0,56 mmol) e DIPEA (0,13 ml, 0,73 mmol) em acetona (5 ml) foi adicionado 5-clorometil- 1H-tetrazol (87 mg, 0,73 mmol). A agitação continuou durante a noite à tem- peratura ambiente. A mistura foi diluída com gelo picado e água. O pH foi ajustado para 3 pela adição de HCI 3N. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 20 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SOa4. O Composto 1-26 (60 mg, 0,19 mmol) foi obtido como um pó branco. Rendimento de 35%. RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 4,69 (s, 2H), 6,67 (s, 1H), 15,1 (brs, 1H); RMN de *ºC (100 MHz, DMSO-ds) 5 23,1, 107,7, 120,6 (a, Jcr = 2,7 Hz), 152, 154,3, 163,9, 164,8; HPLC: 97,9% EXEMPLO 47: ÁCIDO (6-0X0-4-TRIFLUOROMETIL-1,6-DI-HIDRO- PIRIMIDIN-2-ILSULFANIL)-ACÉTICO (COMPOSTO |-27) o o F;C” Nº "SNa F;C” “NUTS CCO Ácido cloroacético 21 127
[00737] A uma solução agitada do intermediário 2.1 (200 mg, 0,85 mmol)
e DIPEA (0,16 ml, 0,94 mmol) em DMSO (5 ml) foi adicionado ácido cloroacé- tico (89 mg, 0,94 mmol). A agitação continuou durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com gelo picado e água. O pH foi ajustado para 3 pela adição de HCI 3N. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 20 ml). À fase orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO,. O produto em bruto da reação foi purificado por cromatografia flash reversa elu- indo com H2O/MeOH a 5 a 65% para o produto. O Composto 1-27 (125 mg, 0,49 mmol) foi obtido como um pó branco. Rendimento de 58%. RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 3,96 (s, 2H), 6,63 (s, 1H); RMN de *ºC (100 MHz, DMSO-ds) 5 33,1, 108, 120,6 (q, JOCF = 2,7 Hz), 163,1, 165,4, 169,5; HPLC: 95,9%.
EXEMPLO 48: ÁCIDO [3-(6-0X0-4-TRIFLUOROMETIL-1,6-DI-HIDRO -PIRIMIDIN-2-ILSULFANILMETIL)-FENIL -ACÉTICO (COMPOSTO 1-28) o o
NH DMSO NH Ne ' O aca — Eee 21 112 128
[00738] A uma solução agitada do intermediário 2.1 (150 mg, 0,64 mmol) e DIPEA (0,12 ml, 0,71 mmol) em DMSO (5 ml) foi adicionado o intermediário
11.2 (152 mg, 0,71 mmol). A agitação continuou durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com gelo picado e água. O pH foi ajustado para 3 pela adição de HCI 3N. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 20 ml). À fase orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO,. O produto em bruto da reação foi purificado por cromatografia flash reversa elu- indo com H2O/MeOH de 5 a 80% para o produto. O Composto 1-28 (100 mg, 0,29 mmol) foi obtido como um pó branco. Rendimento de 45%. RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6s) 5 3,54 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 6,87 (s, 1H), 7,16 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,33-7,35 (m, 2H), 12,18 (brs, 1H); HPLC: 98,1%.
EXEMPLO 49: 2-[3-(1H-TETRAZOL-5-IL)-BENZILSULFANIL]-6-TRI- FLUOROMETIL-3H-PIRIMIDIN-4-ONA (COMPOSTO |1-29) x X DMSO x NAN ne ' en = FC : ESA 21 181 129
[00739] A uma solução agitada do intermediário 2.1 (150 mg, 0,64 mmol) e DIPEA (0,12 ml, 0,71 mmol) em DMSO (5 ml) foi adicionado o intermediário
18.1 (152 mg, 0,64 mmol). A agitação continuou durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com gelo picado e água. O pH foi ajustado para 3 pela adição de HCI 3N. O sólido branco foi recolhido e caracterizado como o composto título. O Composto 1-29 (160 mg, 0,45 mmol) foi obtido como um pó branco. Rendimento de 70%. RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 4,50 (s, 2H), 6,63 (s, 1H), 7,54 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,9 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 13,3 (brs, 1H); HPLC: 95,2%. EXEMPLO 50: ÁCIDO (4-BENZIL-5-CIANO-6-0X0O-1,6-DI-HIDRO-PI- RIMIDIN-2-ILSULFANIL)-ACÉTICO (COMPOSTO 1-30) q DIPEA q Nó sH NS COH Ácido cloroacético 42 1-30
[00740] A uma solução agitada do intermediário 4.2 (110 mg, 0,45 mmol) e DIPEA (0,086 ml, 0,5 mmol) em acetona (10 ml) foi adicionado ácido cloro- acético (43 mg, 0,45 mmol). A agitação continuou em refluxo durante a noite. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e foi diluída com gelo picado e água. O pH foi ajustado para 3 pela adição de HCI 3N. A fase aquosa foi ex- traída com EtOAc (3 x 20 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com sal- moura e seca sobre Na2SO.. O produto em bruto da reação foi purificado por cromatografia flash de fase reversa eluindo com H2O/MeOH de 5 a 80% para o produto. O Composto 1-30 (95 mg, 0,32 mmol) foi obtido como um pó branco. Rendimento de 69%. RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6s) 5 3,92 (s, 2H), 4,0 (s, 2H), 7,24-7,28 (m, 1H), 7,31-7,32 (4H); RMN de "ºC (100 MHz, DMSO-ds) 5
33,4, 42,6, 95,0, 115,4, 127,4, 129, 129, 129,3, 129,3, 136,4, 160,7, 166,3, 169,4, 169,4; HPLC: 98,9%. EXEMPLO 51: ÁCIDO 3-(6-0X0-4-TRIFLUOROMETIL-1,6-DI-HIDRO- PIRIMIDIN-2-ILSULFANILMETIL)-BENZOICO (COMPOSTO 1-31) o o F;C "NÚ DSNa* FC NOUS 21 131 “o
[00741] A uma solução agitada do intermediário 2.1 (200 mg, 0,92 mmol) e DIPEA (0,19 ml, 1,4 mmol) em DMSO (5 ml) foi adicionado ácido 3(2-cloro- metil) benzoico 13.1 (170 mg, 1 mmol). A agitação continuou durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com gelo picado e água. O pH foi ajustado para 3 pela adição de HCI 3N. O precipitado branco foi recolhido e seco sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa, eluindo com H2O0/MeOH de 4 a 80%. O Composto 1-31 (120 mg, 0,36 mmol) foi obtido como um pó branco. Rendimento de 40%. RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6s) 5 2,5 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 6,61 (s, 1H), 7,42 (t J = 7,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,58 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 13,12 (brs, 1H); RMN de ºC (100 MHz, DMSO-ds) 5 33,8, 107,7, 120,6 (q, Jcr=2,7 Hz), 128,6, 128,9, 130,4, 131,3, 134, 138,3, 150, 163, 165, 167,4; HPLC: 98,8%. EXEMPLO 52: ÁCIDO 3-(6-0X0-4-TRIFLUOROMETIL-1,6-DI-HIDRO- PIRIMIDIN-2-ILSULFANILMETIL)-BENZOICO (COMPOSTO |1-32) NC. t DIPEA NC. OX, Í ef = CA, Nx
4.2 S-Clorometil-1H-tetrazol 132
[00742] A uma solução agitada do intermediário 4.2 (200 mg, 0,92 mmol) e DIPEA (0,16 ml, 0,9 mmol) em acetona (10 ml) foi adicionado 5 clorometil- 1H-tetrazol (97 mg, 0,82 mmol). A agitação continuou durante a noite em re- fluxo. A mistura foi diluída com gelo picado e água. O pH foi ajustado para 3 pela adição de HCI 3N. A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 30 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO,. O com-
posto 1-32 (58 mg, 0,18 mmol) foi obtido na forma de um pó branco após pu- rificação por cromatografia flash de fase inversa, eluindo com H2O/MeOH de a 80%. Rendimento de 20%. RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 3,90 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 7,13-7,21 (m, 5H); HPLC: 98,9%. EXEMPLO 53: ÁCIDO [3-(4-BENZIL-5-CIANO-6-0X0O-1,6-DI-HIDRO-PI- RIMIDIN-2-ILSULFANILMETIL)-FENIL; -ACÉTICO (COMPOSTO 1-33) Ne. À Aetioma és Oq, Mo = OU OCS a 42 12 133
[00743] A uma solução agitada do intermediário 4.2 (150 mg, 0,62 mmol) e DIPEA (0,12 ml, 0,68 mmol) em acetona (10 ml) foi adicionado o intermedi- ário 11.2 (146 mg, 0,68 mmol). A agitação continuou em refluxo durante a noite. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e foi diluída com gelo picado e água. O pH foi ajustado para 5 pela adição de ACOH. O precipitado foi recolhido e seco sob vácuo. O composto título 1-33 (80 mg, 0,2 mmol) foi obtido como um sólido branco. Rendimento: 33%. RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 3,5 (s, 2H), 4,0 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 7,12-7,32 (m, 9H); RMN de 13C (100 MHz, DMSO-d6s) 5 34,2, 42,6, 54,1, 95,2, 116, 127,5, 127,8, 128,9, 129, 129,1, 129,1, 129,6, 129,6, 130,4, 135,7, 136,8, 137,5, 161, 166,7, 172,6, 173,1; HPLC: 90,2% EXEMPLO 54: 4-BENZIL-6-0X0-2-[3-(1H-TETRAZOL-5-IL)-BENZIL- SULFANIL]-1,6-DI-HIDRO-PIRIMIDINA-5 CARBONITRILA (COMPOS- TO 1-34) x EN: ma no À
[00744] A uma solução agitada do intermediário 4.2 (150 mg, 0,62 mmol) e DIPEA (0,12 ml, 0,68 mmol) em acetona (10 ml) foi adicionado o intermedi- ário 18.1 (162 mg, 0,68 mmol). A agitação continuou em refluxo durante a noite. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e foi diluída com gelo picado e água. O pH foi ajustado para 5 pela adição de ACOH. O precipitado foi recolhido e seco sob vácuo. O produto em bruto foi suspenso em água,
acidificado a pH 3 pela adição de solução de HCI 3N e extraído com EtOAc, (3 x 20 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO2a. O composto título 1-34 (125 mg, 0,31 mmol) foi obtido como um sólido amarelo claro. Rendimento: 50%. RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6s) 5 4,0 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 7,17-7,28 (m, 5H), 7,41-7,47 (2H), 7,90 (d, J = 6,82 Hz, 1H), 8,06 (s, 2H); RMN de *ºC (100 MHz, DMSO-ds) 5 33,7, 42,5, 95,5, 115,5, 124,7, 126,2, 127,3, 128,8, 128,9, 128,9, 129,4, 129,4, 129,9, 132,1, 136,5, 139, 158, 160,6, 166,2, 172,7; HPLC: 93%. EXEMPLO 55: ÁCIDO 3-(4-BENZIL-5-CIANO-6-0X0-1,6-DI-HIDRO- PIRIMIDIN-2-ILSULFANILMETIL)-BENZOICO (COMPOSTO 1-35) o o med q Ae DRE O CO, of” E Er 2 n1 135
[00745] A uma solução agitada de intermediário 4.2 (150 mg, 0,62 mmol) e DIPEA (0,14 ml, 0,82 mmol) em acetona (10 ml) foi adicionado ácido 3(2- clorometil) benzoico 13.1 (116 mg, 0,68 mmol). A agitação continuou durante a noite à temperatura ambiente A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e foi diluída com gelo picado e água. O pH foi ajustado para 3 pela adição de HCI 3N. O precipitado foi recolhido e seco sob vácuo. O composto título 1-35 (160 mg, 0,42 mmol) foi obtido como um sólido amarelo claro. Rendimento: 68%. RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 4,0 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 7,25-7,36 (m, 5H), 7,44 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,0 (s, 1H), 13,1 (brs, 1H); RMN de *ºC (100 MHz, DMSO-ds) 5 33,7, 42,5, 95,5, 115,5, 127,4, 128,6, 129, 129, 129,1, 129,4, 129,4, 130,3, 131,2, 133,8, 136,5, 138,1, 160,5, 166,2, 167,4, 172,7; HPLC: 98%. HPLC: 98%. EXEMPLO 56: ÁCIDO [3-(3-CIANO-6-0XO0-4-TRIFLUOROMETIL-1,6- DI-HIDRO-PIRIDIN-2-ILSULFANILMETIL)-FENIL--ACÉTICO (COM- POSTO 1-36) o o | x + B 'CcoH = e. ese AS ne ú PÇS o 71 11.2 136
[00746] A uma solução agitada do intermediário 7.1 (164 mg, 0,63 mmol)
e DIPEA (0,12 ml, 0,71 mmol) em DMSO (5 ml) foi adicionado o intermediário
11.2 (150 mg, 0,71 mmol). A agitação continuou durante a noite à temperatura ambiente A mistura foi diluída com gelo picado e água. O pH foi ajustado para 3 pela adição de HCI 3N seguido por extração com EtOAc, (3 x 20 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO.. O produto em bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa eluindo com H2O/MeOH de 8% a 40% para o produto. O composto título 1-36 (85 mg, 0,23 mmol) foi obtido como um pó branco. Rendimento: 37%. RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,55 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 6,87 (s, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 12,2 (brs, 1H). RMN de ºC (100 MHz, DMSO-d6s) 5 34,1, 40,8, 91,5, 105,3, 113,8, 121,5 (q, JOF = 2,7 Hz), 127,8, 128,8, 129, 130,6, 135,7, 137,1, 142 (q, JOF = 0,3 Hz), 164,6, 165,6, 173; HPLC: 97,8%. EXEMPLO 57: ÁCIDO [3-(5-CIANO-6-0X0-4-TIOFEN-2-IL-1,6-DI-HI- DRO-PIRIMIDIN-2-ILSULFANIL)-PROPIÔNICO (COMPOSTO |-37) o o NES NH acetona — NEON Es * ge COM - Econ Vs UU 14 571 137
[00747] A uma solução agitada do intermediário 1.4 (200 mg, 0,84 mmol) e DIPEA (0,16 ml, 0,93 mmol) em acetona (10 ml) foi adicionado ácido 3- bromo-propiônico (57.1) (142 mg, 0,93 mmol). A agitação continuou durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi então diluída com gelo picado e água e o pH foi ajustado para 3 pela adição de HCI 3N. O precipitado resul- tante foi recolhido e seco sob vácuo. O composto título 1-37 (180 mg, 0,58 mmol) foi obtido como um sólido amarelo claro. Rendimento: 69%. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,75-2,80 (m, 2H), 3,34-3,39 (m, 2H), 7,32-7,36 (m, 1H), 8,0-8,24 (m, 1H), 8,24-8,27 (m, 1H), 12,18 (brs, 1H), 13,72 (brs, 1H); RMN de *ºC (100 MHz, DMSO-d6s) 5 26,2, 33,8, 40,7, 88,4, 1116,6, 130,1, 131,9, 135,4, 139,9, 158,9, 161,1, 165,6, 173,1; HPLC: 96,6%.
EXEMPLO 58: ÁCIDO 3-(6-0X0-4-TRIFLUOROMETIL-1,6-DI-HIDRO- PIRIMIDIN-2-ILSULFANIL)-PROPIÔNICO (COMPOSTO 1-38) n DMSO j or A AAÇA = Ao co 22 s71 138
[00748] A uma solução agitada do intermediário 2.2 (150 mg, 0,69 mmol) e DIPEA (0,13 ml, 0,75 mmol) em DMSO (5 ml) foi adicionado ácido 3-bromo- propiônico (57,1) (115 mg, 0,75 mmol). A agitação continuou durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com gelo picado e água e o pH foi ajustado para 3 pela adição de HCI 3N. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 20 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO.. O composto título 1-38 (65 mg, 0,24 mmol) foi obtido como um pó branco. Rendimento: 35%. RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6s) 5 2,69 (t, J = 6,68 Hz, 2H), 3,27 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 6,61 (s, 1H), 12,9 (brs, 2H); HPLC: 98,8%. EXEMPLO 59: 2-(3 5-DIFLUORO-4-HIDRÓXI-BENZILSULFANIL)-6- OXO-4-TIOFEN-2-IL-1,6-DI-HIDRO-PIRIMIDINA-5-CARBONITRILA COMPOSTO 1-39) o . : re . e. s “ Es nes — Ene E Ex,
F É Etapa 1: 2-(3,5-Difluoro-4-metóxi-benzilsulfanil)-6-ox0-4-tiofen-2-il-1,6- di-hidro-pirimidina-5-carbonitrila (59.2)
[00749] A uma solução de intermediário 1.4 (150 mg, 0,64 mmol) em DMSO (5 ml) foi adicionado DIPEA (0,12 ml, 0,7 mmol) e intermediário 59.1 (135 mg, 0,7 mmol). A agitação continuou à temperatura ambiente durante 16 h. O produto em bruto foi vertido em água, acidificado a pH 3 por uma solução 3N de HCl. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 20 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO.. O intermediário
59.2 (168 mg, 0,42 mmol) foi obtido como um pó laranja. Rendimento: 67%. RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 3,87 (s, 2H), 4,5 (s, 3H), 7,28 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,36 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 8,1 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 3,8 Hz,
1H). Etapa 2: 2-(3,5-Difluoro-4-hidróxi-benzilsulfanil)-6-ox0-4-tiofen-2-il-1,6- di-hidro-pirimidina-5-carbonitrila (1-39)
[00750] A uma suspensão agitada do intermediário 59.2 (160 mg, 0,41 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionada a O ºC uma solução a 1 M de BBr; em DCM (0,5 ml, 0,45 mmol). A agitação continuou à temperatura ambiente du- rante 16 horas. A reação foi extinta com MeOH e os solventes foram removi- dos sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash elu- indo com DCM/MeOH de 0 a 6% para o produto. O composto título 1-39 (68 mg, 0,18 mmol) foi obtido na forma de um pó branco após trituração com Et2O. Rendimento: 44%. RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 4,47 (s, 2H), 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,36 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 10,25 (s, 1H), 13,9 (brs, 1H); RMN de *ºC (100 MHz, DMSO-d6s) 5 33,3, 88,7, 112,7 (d, Jcr= 28,6 Hz), 112,9 (d, Jcr = 28,6 Hz), 116,5, 127,8 (t, JcFr = 32,8 Hz)), 130, 132,1, 133,4 (t, Jor = 63,7 Hz), 135,4, 139,7, 151,0 (d, Jcr = 28,9 Hz), 153,4 (d, Jcr = 28,6 Hz), 158,9, 161,2, 165,2; HPLC: 95,7%. EXEMPLO 60: 2-(3,5-DIFLUORO-4-HIDRÓXI-BENZILSULFANIL)-6- TRIFLUOROMETIL-3H-PIRIMIDIN-4-ONA (COMPOSTO 1-40) Í o í 'oH 22 591 60.1 140 Etapa 1: 2-(3,5-Difluoro-4-metóxi-benzilsulfanil)-6-trifluorometil-3H- pirimidin-4-ona (60.1)
[00751] Seguindo o procedimento do Exemplo 59 (Etapa 1) e partindo do intermediário 2.2 (200 mg, 0,91 mmol), 59,1 (211,8 mg, 1,14 mmol) e DIPEA (0,19 ml, 1,4 mmol) em DMSO (5 ml), o intermediário título 60.1 (200 mg, 0,56 mmol) foi obtido como um pó branco. Rendimento de 62%. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6s) 5 3,88 (s, 2H), 4,33 (s, 3H), 6,63 (s, 1H), 7,21 (d, J= 9,2 Hz, 2H).
Etapa 2: 2- (3,5-Difluoro-4-hidróxi-benzilsulfanil)-6-trifluorometil- 3H-pirimidin-4-ona (1-40)
[00752] A uma suspensão agitada do intermediário 60.1 (190 mg, 0,54 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionada a O ºC uma solução a 1 M de BBr; em DCM (0,6 ml, 0,59 mmol). A agitação continuou à temperatura ambiente du- rante 16 horas. A reação foi extinta com MeOH. Os solventes foram removidos sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash eluindo com DCM/MeOH de O a 6% para o produto. O composto título 1-40 (61 mg, 0,18 mmol) foi obtido na forma de um pó branco após trituração com Et2O. Rendimento: 33%. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 4,29 (s, 2H), 6,63 (s, 1H), 7,11 (d, J = 7,82 Hz, 2H), 10,19 (s, 1H), 13,15 (brs, 1H); RMN de *ºC (100 MHz, DMSO-ds) 5 33,3, 113,1 (d, Jce= 28,2 Hz), 113,2 (d, Jce= 28,4 Hz), 119,6, 122,3, 128,2, 133,3 (t, JcF = 64,1 Hz), 150,9 (d, Jcr = 28,3 Hz), 153,3 (d, Jcr = 28,4 Hz); HPLC: 98,3%. EXEMPLO 61: 4-BENZIL-2-(3,5-DIFLUORO-4-HIDRÓXI-BENZILSUL- FANIL)-6-0X0-1,6-DI-HIDRO-PIRIMIDINA-5-CARBONITRILA (COM- POSTO |-41) o NC. x BBr,, DCM ? NC. cr F NS ( NH 12 ne NH dE Ma. DE E
F F 42 591 611 141 Etapa 1: 4-Benzil-2-(3,5-difluoro-4-metóxi-benzilsulfanil)-6-0x0-1,6- di-hidro-pirimidina-5-carbonitrila (61.1)
[00753] Seguindo o procedimento do Exemplo 59 (Etapa 1) e partindo do intermediário 4.2 (200 mg, 0,82 mmol), 59,1 (189,9 mg, 0,98 mmol) e DIPEA (0,17 ml, 0,98 mmol) em DMSO (5 ml), o intermediário título 60.1 (200 mg, 0,5 mmol) foi obtido como um pó branco. Rendimento de 61%. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 3,87 (s, 2H), 4,02 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 7,0 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,3 (m, 5H).
Etapa 2: 4-Benzil-2-(3,5-difluoro-4-hidróxi-benzilsulfanil)-6-0x0-1,6- di-hidro-pirimidina-5-carbonitrila (Composto 1-41)
[00754] A uma suspensão agitada do intermediário 61.1 (190 mg, 0,54 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionada a O ºC uma solução a 1 M de BBr; em DCM (0,5 ml, 0,52 mmol). A agitação continuou à temperatura ambiente du- rante 16 horas. A reação foi extinta com MeOH. Os solventes foram removidos sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash eluindo com DCM/MeOH de O a 6% para o produto. O composto título 1-41 (40 mg, 0,1 mmol) foi obtido na forma de um pó branco após trituração com Et2O. Rendimento: 22%. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6s) 4,02 (s, 2H), 4,3 (s, 2H), 6,93 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,27 (m, 4H), 7,9 (brs, 1H), 10,2 (s, 1H), 13,92 (bras, 1H); HPLC 96,7%. EXEMPLO 62: 6-0X0-2-([4-(1H-TETRAZOL-5-IL)-CICLO-HEXILME- TIL-AMINO])-4-TIOFEN-2-IL-1,6-DI-HIDRO-PIRIMIDINA-5-CARBONI- TRILA (COMPOSTO |-42) BocHN” Pyr, Boc;O BocHN” TFAA, ELN te, laNs, NH Oreow NC Oreows DCM 7 e Ox E
62.1 i 622 623 A, A, o No Dioxano NR & NS DIPEA 64 62.5 62.6 o CT" Ot 142 No Etapa 1: Éster terc-butílico do ácido (4-carbamoil-ciclo-hexilmetil)- carbâmico (62.2)
[00755] A uma solução do intermediário de partida 62.1 (1,3 g, 5,1 mmol) em CH3CN (20 ml) foram adicionados piridina (0,45 ml, 5,55 mmol), Boc2O (1,67 g, 7,65 mmol) e bicarbonato de amônio (605 mg, 7,65 mmol). A agitação continuou à temperatura ambiente durante 16 h. O produto em bruto foi vertido em água. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 20 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO.a. O composto título
62.2 (1 g, 3,9 mmol) foi obtido como um pó branco. Rendimento: 76%. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 5 0,8 (q, J = 2,6 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,63 (s, 2H), 1,86 (d, JU = 13,3 Hz, 2H), 1,97 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 2,11 (t, J = 3,4 Hz, 1H), 2,99 (m, 2H), 4,5 (s, 1H), 5,38 (m, 2H). Etapa 2: Éster terc-butílico de ácido (4-ciano-ciclo-hexilmetil)-car- bâmico (62.3)
[00756] Uma solução do intermediário de partida 62.2 (200 mg, 0,78 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado Et3N (0,3 ml, 1,95 mmol). A mistura foi resfriada a O ºC e TFAA (0,14 ml, 0,98 mmol) foi adicionado gota a gota. À agitação continuou à temperatura ambiente durante 16 h. A reação foi vertida em água, extraída com DCM (3 x 20 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura e foram secas sobre Na2SO. para dar o composto título 62.3 (150 mg, 0,62 mmol) como um óleo amarelo. Rendimento de 84%. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 5 0,98-1 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,52 (m, 2H), 1,57-1,61 (m, 1H), 1,75-1,77 (m, 1H)), 1,83-1,87 (m, 2H), 2,12-2,16 (m, 2H), 2,35-2,42 (m, 1H), 2,98 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,58 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,61 (brs, 1H). Etapa 3: Éster terc-butílico de ácido [4-(1H-tetrazol-5-il)-ciclo-hexil- metil]-carbâmico (62.4)
[00757] A uma solução do intermediário de partida 62.3 (200 mg, 0,84 mmol) em DMF (3 ml) foi azida de sódio (164 mg, 2,52 mmol) e NH4CI (135 mg, 2,52 mmol). A agitação continuou a 140 ºC durante 25 h. O produto em bruto foi vertido em água, acidificado a pH 3 pela adição de solução de HCl a 3 M. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3x 20 ml). A fase orgânica com- binada foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO.,. O composto título 62.4 (160 mg, 0,56 mmol) foi obtido como um pó branco. Rendimento: 67%. RMN de *H (200 MHz, DMSO-d6) 5 1,01 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,36-1,52 (m, 11H), 1,76 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 2,01 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 2,72-2,96 (m, 3H), 6,59-6,87 (m, 1H), 14,1 (brs, 1H). Etapa 4: C-[4-(1H-Tetrazol-5-il)-ciclo-hexil]-metilamina (62.5)
[00758] A uma solução do intermediário 62.4 (450 mg, 1,680 mmol) em dioxano (5 ml) foi adicionada uma solução 4M de HCI em dioxano (13,2 ml). A agitação foi continuada à temperatura ambiente por 16 h. O solvente foi removido sob vácuo para dar o intermediário título 62.5 (378 mg, 1,73 mmol) como um sal cloro-hidrato de pó branco. Rendimento de 95%. RMN de *H (200 MHz, DMSO-ds) 5 1,0-1,14 (m, 2H), 1,46-1,52 (m, 3H), 1,84 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 2,01 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 2,64-2,70 (m, 2H), 2,93 (m, 1H), 8,05 (brs, 3H). Etapa 5: 6-Ox0-2-([4-(1H-tetrazol-5-il)-ciclo-hexilmetil]-amino)-4-tio- fen-2-il-1,6-di-hidro-pirimidina-5-carbonitrila (Composto 1-42)
[00759] A uma solução agitada do intermediário 62.6 (250 mg, 0,88 mmol) em DMSO (5 ml) foi adicionado DIPEA (0,3 ml, 1,76 mmol) e intermediário
62.5 (211 mg, 0,97 mmol). A agitação continuou a 80 “C por 4 h. O produto em bruto foi vertido em água, acidificado a pH 3 e extraído com EtOAc (3 x 20 ml). O produto em bruto da reação foi purificado por cromatografia flash elu- indo com DCM/MeOH (6% para o produto). O composto título 1-42 (24 mg, 0,06 mmol) foi obtido como um sólido amarelado. Rendimento de 7%. MS-ESI (-) m/z: 381,4 (M-H). HPLC: 88% EXEMPLO 63: PREPARAÇÃO DO INTERMEDIÁRIO 1b.3 o o o CT NS HO, Mel CI Ns CH CJ N do 1b.1 1b.2 1b.3 Etapa 1: Preparação do intermediário 1b.2
[00760] A uma solução agitada de composto 1B.1 (500 mg, 2,13 mmol), em uma mistura de H2O/EtOH (2 ml + 4 ml) adicionou-se NaOH (85 mg, 2,13 mmol) e Mel (0,12 ml, 2,13 mmol). A agitação continuou a 60 ºC durante 30 minutos. O composto título 1b.2 foi coletado como pó amarelo após filtração do meio de reação (491 mg, 4,9 mmol). Rendimento de 92%. Etapa 2: Preparação do intermediário 1b.3
[00761] A uma solução agitada de composto 1b.2 (200 mg, 0,8 mmol), em CHCI3 (6 ml) foi adicionado mCPBA (207 mg, 1,2 mmol). A agitação continuou à temperatura ambiente durante 16 h. O sólido amarelo foi recolhido e lavado com DCM e Et2O. O composto título 1b.3 foi obtido (190 mg, 0,67 mmol) como um sólido amarelo pálido. Rendimento de 84%. EXEMPLO 64: PREPARAÇÃO DO INTERMEDIÁRIO 2b.2
HN-N NH mn, Br AI NH40H, 30% oO MeOH 2b.1 2b.2 Etapa 1: Preparação do intermediário 2b.2
[00762] A uma solução do intermediário de partida 2b.1 (200 mg, 0,83 mmol) em MeOH (3 ml) foi adicionada uma solução de amônia a 30% em água (2 ml). A agitação continuou à temperatura ambiente durante 24 h. O solvente foi então removido sob vácuo. O intermediário título 2b.2 (143 mg, 0,74 mmol) foi obtido como um pó amarelado sem purificações adicionais. Rendimento de 90%. EXEMPLO 65: PREPARAÇÃO DO INTERMEDIÁRIO 3b.6 301 3b.2 3b.3 er H = 376 H Bem NOJO"! item renas NOIS ON mona OO 3,4 3b.5 3b.6 Etapa 1: Preparação do intermediário 3b.2
[00763] Para uma solução agitada e em ebulição de 3b.1 (1,00 g, 7,62 mmol) em MeCN (30 ml), uma solução de NBS (1,42 g) e BPO 70% (13 mg, 0,04 mmol) em MeCN (10 ml) foi adicionada gota a gota. Após 30 min, a mis- tura foi lentamente resfriada até a temperatura ambiente e vertida em NaHCO; ss aq. (15 ml). A mistura foi extraída com ACOEt (3 x 30 ml), lavada com sal- moura (50 ml), seca sobre Na2SO. e concentrada sob pressão reduzida. O intermediário título 3b.2 foi usado diretamente (1,60 g) para a próxima etapa. Etapa 2: Preparação do intermediário 3b.3
[00764] Uma solução do intermediário 3b.2 (1,60 g, produto em bruto da etapa anterior) em MeOH (15 ml) foi tratada com NH;3 aq. a 28% (15 ml) e a mistura resultante foi agitada durante 16 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o produto em bruto foi vertido em H2O (30 ml) e lavado com AcOEt (3 x 30 ml). A fase aquosa foi concentrada sob pressão reduzida. O intermediário título 3b.3 (1,17 g) foi usado como produto em bruto para a próxima etapa.
Etapa 3: Preparação do intermediário 3b.4
[00765] Uma suspensão agitada do intermediário 3b.3 (1,17 g, produto em bruto da etapa anterior) em CH2Cl2 (30 ml), Boc2O (1,99 g, 9,14 mmol) e DI- PEA (3,32 ml, 19,06 mmol) foi adicionada, e a mistura foi reagida à tempera- tura ambiente por 2 h obtendo uma solução opalescente. H2O (20 ml) foi adi- cionada, as duas fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com solução aq. de ácido cítrico a 0,5 M (2 x 20 ml), H2O (20 ml), salmoura (20 ml), seca sobre Na2SO. e concentra sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por purificação cromatográfica (éter de petróleo/ACOEt de 9:1 a 7:3) para dar o intermediário título 3b.4 como óleo denso em 28% de rendimento a partir de 3.1. MS-ESI (+) m/z: 247,2 (M+H). Etapa 4: Preparação do intermediário 3b.5
[00766] Uma mistura de intermediário 3b.4 (525 mg, 2,13 mmol), azida de sódio (415 mg, 6,39 mmol) e cloreto de trietilamônio (880 mg, 6,39 mmol) em tolueno (40 ml) foi agitada e refluxada durante 18 h. Uma vez resfriado à tem- peratura ambiente, NaHCO;3 ss aq. (15 ml) foi adicionado e a mistura foi vigo- rosamente agitada durante 10 min. As duas fases foram separadas e a fase orgânica foi extraída com H2O (3 x 30). Todas as fases aquosas foram cole- tadas juntas e acidificadas até pH = 3 pela adição de ácido cítrico a 0,5 M. À fase aquosa ácida resultante foi extraída com CH2CI2 (3 x 50 ml), lavada com salmoura (50 ml), seca sobre Na2SO. e concentrada sob pressão reduzida. O intermediário título 3b.5 (214 mg, 0,74 mmol) foi obtido como um sólido branco. Rendimento: 35%. MS-ESI (-) m/z: 288,2 (M-H). Etapa 5: Preparação do intermediário 3b.6
[00767] O intermediário 3b.5 (205 mg, 0,71 mmol) foi dissolvido em MeOH (10 ml) e tratado com HCI 37% (0,29 ml, 3,35 mmol) a 50 ºC durante 2 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, para proporcionar o interme- diário 3b.6 com um rendimento quase quantitativo como sal cloridrato. MS- ESI (+) m/z: 190,3 (M+H); MS-ESI (-) m/z: 188,2 (M-H).
EXEMPLO 66: PREPARAÇÃO DO INTERMEDIÁRIO 4b.4
40.1 40.2 2a ' HCI 4M Dioxano O He! Cs
40.4 Etapa 1: Preparação do intermediário 4b.2
[00768] A uma solução do intermediário 4B.1 (2 g, 11,86 mmol) em DCM (20 ml) foram adicionados TEA (1,99 ml, 14,2 mmol) e BOC2O (2,717 g, 12,45 mmol). A agitação continuou à temperatura ambiente durante 5 h. O produto em bruto foi vertido em água e extraído com DCM. A fase orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO.. O intermediário título 4b.2 (2 g, 8,61 mmol) foi obtido como um sólido branco. Rendimento de 72%. Etapa 2: Preparação do intermediário 4b.3
[00769] A uma solução do intermediário 4B.2 de partida (2 9, 7,26 mmol) em DMF (6 ml) foram adicionados NaN; (839 mg, 12,91 mmol) e cloreto de amónio (689 mg, 12,91 mmol). A agitação continuou a 140 ºC durante 6 h. O produto em bruto foi vertido em água e salmoura seguido de extração com EtOAc a pH = 3. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO, e evaporada sob vácuo. O intermediário título 4b.3 (2,2 g, 8,0 mmol) foi obtido como um sólido branco. Rendimento de 93%. Etapa 3: Preparação do intermediário 4b.4
[00770] O intermediário de partida 4b.3 (1,5 g, 5,48 mmol) foi agitado du- rante a noite em uma solução de dioxano a 4 M de HCI (10 ml). O solvente foi removido sob vácuo. O intermediário título 4b.4 (1,14 9, 5,38 mmol) foi obtido como um sólido branco. Rendimento de 98%. EXEMPLO 67: PREPARAÇÃO DO INTERMEDIÁRIO 5b.2 HaN COEt NHSCN,HNO;s HAN N COLEt 5b.1 5b.2
[00771] A uma solução de 5b.1 intermediário (1 g, 6,1 mmol) em EtoH (10 ml) foram adicionados NH2CN (0,7 ml, 9,1 mmol) e HNO;3 (0,25 ml, 6,1 mmol). A agitação continuou em refluxo durante 16 h. A mistura foi resfriada a 0 "Ce foi adicionado Et20O. O precipitado branco foi recolhido. O intermediário título 5b.2 (1 g, 3,7 mmol) foi assim obtido como um sólido branco como sal de HNO;. Rendimento de 60%. EXEMPLO 68: PREPARAÇÃO DO INTERMEDIÁRIO 6b.2 HoN NH25CN, HNOz HN- > N Qro EtoH HNos e Aco 6h1 6b.2
[00772] A uma solução de intermediário 6b.1 (1 g, 6,1 mmol) em EtoH (10 ml) foram adicionados NH2CN (0,7 ml, 9,1 mmol) e HNO;3 (0,25 ml, 6,1 mmol). A agitação continuou em refluxo durante 16 h. A mistura foi resfriada a 0 "Ce foi adicionado Et20O. O precipitado branco foi recolhido. O intermediário título 6b.2 (1,2 g, 4,4 mmol) foi obtido como um sólido amarelado como sal de HNO;. Rendimento de 72%. EXEMPLO 69: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 1-43 o -N o CT N Fo ss DIPEA, 80ºC & N OO 1b.3 2b.2 143
[00773] A uma suspensão agitada do intermediário 1b.3 (200 mg, 0,85 mmol) em DMSO (5 ml) foram adicionados DIPEA (0,29 ml, 1,7 mmol) e inter- mediário 2b.2 (164 mg, 0,94 mmol). A agitação continuou a 80 ºC durante 4 h. O produto em bruto foi vertido em água, acidificado a pH 3 e extraído com EtOAc (3 x 20 ml). O produto em bruto da reação foi purificado por cromato- grafia flash eluindo com DCM/MeOH (3% para o produto). O composto título 1-43 (50 mg, 0,13 mmol) foi obtido como um sólido amarelado. Rendimento de 15%. RMN de 1H (400 MHz, DMSOds) 5 4,69 (2H), 7,25 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,91 (m, 2H), 8,0 (s, 1H), 8,16 (m, 1H)), 11,94 (brs, 1H); RMN de *ºC (100 MHz, DMSOds) 5 44,2, 81,8, 117,8, 124,6, 126,1, 126,3, 129,3, 129,9, 130,7, 130,9, 130,9, 133,9, 140,5, 141,1, 154,4, 161,6, 162,1. HPLC 96,3%.
EXEMPLO 70: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 1-44 o NC HNLON CoxEt Piperidina ne 2 ' to, 6 i e 120 m Era 8b.1 5b.2 o 8b.2 NaOH. nc. NH Etor PED 144 Etapa 1: Síntese do intermediário 8b.2
[00774] Uma solução de intermediário 8b.1 (195 mg, 0,72 mmol) e inter- mediário 5b.2 (150 mg, 0,72 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionada de piperidina (0,14 ml, 1,45 mmol). A mistura foi selada em um aparelho de tubo Q e aque- cida a 120 ºC por 16 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, vertida em água, extraída com EtOAc e purificada por cromatografia flash eluindo com DCM/MeOH (5% para o produto). O intermediário título 8b.2 (200 mg, 0,39 mmol) foi obtido como um pó acastanhado. Rendimento de 54% Etapa 2: Síntese do composto 1-54
[00775] A uma solução do intermediário 8b.2 (150 mg, 0,41 mmol) em EtOH (10 ml) foi adicionada uma solução a 1 M de NaOH (1,2 ml). A agitação continuou em refluxo suavemente durante 16 h. O precipitado foi recolhido por filtração e foi dissolvido em água. O pH foi ajustado para 3 pela adição de solução de HCI 3N. O precipitado foi recolhido e seco sob vácuo para dar o composto título 1-44 (100 mg, 0,295 mmol) como um sólido castanho. Rendi- mento de 72%. RMN de *H (400 MHz, DMSOds) 5 7,31 (t, Jy = 4,22 Hz, 1H), 7,50 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J= 7,48 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,99 (d, J=4,7 Hz, 1H), 8,25 (m, 2H), 10,1 (s, 1H), 11,9 (brs, 1H); RMN de ºC (100 MHz, DMSOds) 5 83,5, 117,4, 122,4, 125,3, 125,7, 129,5, 129,6, 131,2, 131,8, 134,3, 137,9, 140,8, 152,5, 161,4, 161,9, 167,3. HPLC: 98,4%
EXEMPLO 71: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 1-45 o nc HNLON Piperidina Ne NH CO2Et 2 No, rá Qro - 1500 SEO 81 6b.2 rs o 91 NaOH, es. LS EtoH GQ nº N 145 Etapa 1: Síntese do intermediário 9b.1
[00776] A uma solução de intermediário 8b.1 (990 mg, 0,72 mmol) e inter- mediário 6b.2 (1,18 g, 4,34 mmol) em DMF (10 ml), foi adicionada piperidina (0,86 ml, 8,68 mmol). A mistura foi aquecida a 150 ºC durante 16 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, vertida em água, o pH foi ajustado para 3 pela adição de HCI (3N). O sólido foi recolhido e lavado com acetona. O intermediário título 9b.1 (250 mg, 0,68 mmol) foi obtido como um pó cinza. Rendimento de 14% Etapa 2: Síntese do composto |-45
[00777] A uma solução do intermediário 9b.1 (150 mg, 0,41 mmol) em EtOH (10 ml) foi adicionada uma solução a 1 M de NaOH (1,2 ml). A agitação continuou em refluxo suavemente durante 16 h. O solvente foi removido sob vácuo. O sólido foi suspenso em EtOH (5 ml), sonicado e filtrado. O sal de sódio foi dissolvido em água e gelo, o pH foi ajustado para 3 pela adição de solução de HCI 3N. O precipitado gomoso foi recolhido e seco sob vácuo para dar o composto título 1-45 (90 mg, 0,21 mmol), sólido castanho. Rendimento de 65%. RMN de *H (400 MHz, DMSOds) 5 7,32 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J =8,6 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,0 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,24 (d J= 3,8 Hz, 1H), 10,23 (s, 1H), 11,9 (brs, 1H); RMN de *ºC (100 MHz, DMSOds) 5 83,9, 117,2, 120,5, 120,5, 126,2, 129,7, 130,7, 130,7, 131,3, 134,5, 140,7, 141,9, 152,5, 161,3, 167,2; HPLC: 95,56%.
EXEMPLO 72: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 1-46 o " o NC No 2! DMSO. nc NH co e... Ou mao EO
10.3 trans amino ciclo-hexano 146 ácido carboxílico
[00778] A uma solução do intermediário 1b.3 (100 mg, 0,36 mmol) em DMSO (3 ml) foi adicionado 1,4-trans amino ciclo-hexano (51 mg, 0,36 mmol). A agitação continuou a 80 ºC durante 16 h. A mistura foi vertida em água, o pH foi ajustado a 3 pela adição de HCI (solução 3N). O precipitado gomoso foi recolhido e seco sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatogra- fia flash eluindo com DCM/MeOH a 15% e acetona devido à baixa solubilidade do composto. O composto título 1-46 (40 mg, 0,12 mmol) foi obtido como um pó amarelado. Rendimento de 32%. RMN de *H (200 MHz, DMSOds) 5 1,34 (m, 4H), 1,92 (m, 4H), 2,20 (brs, 1H), 3,73 (brs, 1H), 7,27 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,91 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,15 (m, 1H), 12,0 (brs, 1H). RMN de 13C (100 MHz, DMSOds) 5 27,8, 27,8, 31,1, 31,1, 41,7, 41,7, 50,2, 81,05, 118,0, 129,4, 130,7, 133,9, 141,3, 153,9, 161,6, 176,8; HPLC: 96,3%. EXEMPLO 73: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO |1-47 o o NC NH HAN, DMSO, NC NH .COH E ' O -cou DEAR dC ” e... O L$ õo Ló H
10.3 Cis-amino ciclo-hexano 147 ácido carboxílico
[00779] A uma solução do intermediário 1b.3 (150 mg, 0,53 mmol) em DMSO (5 ml) foi adicionado 1,4-cis aminociclo-hexano (76 mg, 0,53 mmol). À agitação continuou a 80 ºC durante 16 h. Foi adicionado gelo à mistura sob agitação. O sólido branco foi recolhido e depois purificado por cromatografia flash, eluindo com DCM/MeOH. O composto título 1-47 (70 mg, 0,2 mmol) foi obtido como um sólido branco. Rendimento de 38%. RMN de *H (400 MHz, DMSOds) 5 1,71 (m, 8H), 2,4 (brs, 1H), 4,05 (s, 1H), 7,28 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 7,3 (m, 1H)), 7,93 (d, J= 4,6 Hz, 1H), 8,18 (d, JU = 3,23 Hz, 1H), 10,9 (brs, 1H), 12,1 (brs, 1H); RMN de 1ºC (100 MHz, DMSOds) 5 24,6, 28,8, 47,6, 48,9, 55,3,
55,3, 81,2, 117,8, 129,4, 130,8, 133,9, 141,2, 153,6, 161,6, 161,7, 176,5; HPLC: 98,51%. EXEMPLO 74: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 1-48 o o Es + ao Do us. co O Me DIPEA, 80ºC CT N Oj: 1b.3 12b.1 12b.2 o EtoH CJ N O 1-48 Etapa 1: Síntese do intermediário 12b.2
[00780] A uma solução do intermediário de partida 1b.3 (400 mg, 1,42 mmol) em DMSO (5 ml) foram adicionados DIPEA (0,36 ml, 2,13 mmol) e in- termediário 12b.1 (344 mg, 1,7 mmol). A agitação continuou a 80 ºC durante 16 h. O produto em bruto foi vertido em água. A solução foi ajustada a pH 3 pela adição de HCI (solução 3N). A fase aquosa foi extraída com EtOAc. À mistura foi purificada por cromatografia flash, eluindo com DCM/MeOH. O in- termediário título 12b.2 (200 mg, 0,54 mmol) foi obtido como um pó amare- lado. Rendimento de 38%. Etapa 2: Síntese do composto |-48
[00781] A uma solução do intermediário 12b.2 (200 mg, 0,52 mmol) em MeOH (15 ml) foi adicionada uma solução a 1 M de NaOH (3 ml). A agitação continuou em refluxo suavemente durante 16 h. O solvente foi removido sob vácuo. O sal de sódio foi dissolvido em água e gelo, o pH foi ajustado para 3 pela adição de solução de HCI 3N. O precipitado gelatinoso foi recolhido e seco sob vácuo para dar o composto título 1-48 (150 mg, 0,42 mmol) como um sólido amarelado após trituração com Et2O. Rendimento de 82%. MS-ESI (+) m/z: 353,3 (M+H).
EXEMPLO 75: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 1-49 j H NC. it NC. NH N DIPEA NH 1b.3 3b.6 149
[00782] A uma solução agitada de Intermediário 1b.3 (150 mg, 0,53 mmol) em DMF (10 ml), Intermediário 3b.6 (120 mg, 0,53 mmol) e DIPEA (0,46 ml, 2,65 mmol) foram adicionados, e a mistura reagiu a 105 ºC durante 6 h. Uma vez resfriada à temperatura ambiente, foi vertida em H2O (25 ml) e lavada com Et2O (2 x 20 ml). HCI a 3,0 M foi adicionado à solução aquosa até pH=1ea mistura foi extraída com CH2CIl2/MeOH 9:1 (vol/vol, 3 x 30 ml). As fases orgâ- nicas recolhidas foram concentradas sob pressão reduzida, e o produto em bruto foi purificado por cromatografia flash -RP (H2O/MeCN de 8:2 a 1:90) O composto impuro recolhido (15 mg) foi triturado com acetona fria, para pro- porcionar 10 mg de Composto 1-49 puro (Rendimento: 5%). MS-ESI (-) m/z: 389,4 (M-H). RMN de *H (400 MHz, DMSOds) 5 4,25 (s, 2H), 4,55 (d, J = 4,74 Hz, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,26 (m, 4H), 7,91 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,94 (brs, 1H), 8,16 (d, Jy = 3,3 Hz, 1H); RMN de *ºC (100 MHz, DMSOds) 5 29,4, 44,3, 81,5, 117,9, 126,5, 127,9, 128,2, 129,1, 129,3, 130,8, 133,9, 136,8, 139,4, 141,1, 154,6, 155,8, 161,6, 162,4; HPLC: 99,5%. EXEMPLO 76: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 1-50 ne Lo DMSO, ne A E, ' MB eos DEE 80ºC Pee, 1b.3 14b.1 14b.2 o EtoH CT N NO ser 1-50 Etapa 1: Síntese do intermediário 14b.2
[00783] A uma solução de intermediário 1b.3 (200 mg, 0,71 mmol) em DMSO (5 ml) foram adicionados DIPEA (0,18 ml, 1,07 mmol) e intermediário 14b.1 (164 mg, 0,85 mmol). A agitação continuou a 80 ºC durante 16 h. À mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc (3 x 20 ml). A mistura foi purificada por cromatografia flash eluindo com DCM/MeOH 1,5% para o pro- duto. O intermediário título 14b.2 (173 mg, 0,43 mmol) foi obtido como um sólido amarelo. Rendimento de 62%. RMN de *H (400 MHz, DMSOds) 5 1,13 (t, J=7,1 Hz, 3H), 3,63 (s, 2H), 4,02 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,56 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,16 (m, 1H), 7,27 (m, 4H), 7,93 (m, 1H), 7,94 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,17 (d, J=3,8 Hz, 1H), 11,91 (brs, 1H). Etapa 2: Síntese do composto 1-50
[00784] A uma solução do intermediário 14b.2 (165 mg, 0,42 mmol) em EtOH (6 ml) foi adicionada uma solução a 1 M de NaOH (1,3 ml). A agitação continuou em refluxo suavemente durante 16 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e o precipitado foi recolhido. O sal de sódio foi dissol- vido em água e gelo, o pH foi ajustado para 1 pela adição de solução de HCI 3N. O precipitado foi recolhido e seco sob vácuo para dar o composto título I- 50 (75 mg, 0,21 mmol) como um sólido branco. Rendimento de 49%. RMN de 1H (400 MHz, DMSOds) 5 3,55 (s, 2H), 4,57 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,16 (m, 1H), 7,27 (m, 4H), 7,84 (m, 1H), 7,92 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 11,73 (brs, 1H), 12,49 (brs, 1H); RMN de *ºC (100 MHz, DMSOd6) 5 41,0, 44,3, 81,6, 117,8, 126,3, 128,7, 129,1, 129,1, 129,3, 130,9, 134,0, 135,5, 138,8, 141,1, 154,3, 161,7, 161,9, 173,0; HPLC: 95,2%. EXEMPLO 77: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 1-51 o Ee HN DMSO, A Ka Aa, meo CO “O. UI do He! neo s AN N=N 1b.3 40.2 151
[00785] A uma solução do intermediário 4b.2 (211,6 mg, 1 mmol) em DMSO (5 ml) foi adicionado DIPEA e a agitação continuou à temperatura am- biente durante 10 minutos. Em seguida, foi adicionada uma solução do com- posto 1b.3 em DMSO. A agitação continuou a 90 ºC durante 16 h. O produto em bruto foi recolhido, seco e purificado por cromatografia flash eluindo com DCM/MeOH-6% para o produto. O composto título 1-51 foi obtido (25 mg, 0,06 mmol) como um sólido amarelo após trituração com EtOAc. Rendimento de 7%. RMN de *H (400 MHz, DMSOds) 5 4,68 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 7,27 (tl J =
4,1 Hz, 1H), 7,60 (d, J=7,7 Hz, 2H), 7,9 (d, J= 4,9 Hz, 1H), 8,0 (d, J=7,7 Hz, 2H), 8,18 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 12,1 (brs, 1H); RMN de *ºC (100 MHz, DMSOds) 44,2, 53,9, 81,7, 117,8, 123,6, 127,4, 127,4, 128,7, 129,3, 130,9, 134,0, 141,0, 142,2, 154,5, 155,7, 161,6, 162,1; HPLC: 96,6%.
ATIVIDADE BIOLÓGICA EXEMPLO BIOLÓGICO 1: DETERMINAÇÃO DA INIBIÇÃO DE AC- MSD1
[00786] A atividade dos compostos 1 a 36 como inibidores de ACMSD1 foi determinada medindo a conversão de 3OH-ácido antranílico em produto (ou seja, ACMS) em um ensaio espectrofotométrico in vitro.
[00787] A mistura pré-ensaio consistindo em ácido 3-hidroxiantranílico (S3OH-HA), ácido 3-hidroxiantranílico, 3,4-diOxigenase (HAO) e um extrato bruto dialisado de células de E. coli BL21 (DE3) que expressam a enzima recombinante, foi incubada a 25 ºC com monitoramento do aumento da ab- sorbância a 360 nm devido à formação de ACMS a partir de 32O0H-HA. Depois que a reação foi concluída em — 2 minutos, uma alíquota de solução de AC- MSD1 (preparada e purificada a partir de Pichia Pastoris superexpressando a enzima recombinante) foi adicionada e a diminuição na absorvância em 360 nm foi seguida em intervalos de 15 segundos. O efeito da concentração de ACMS na atividade da enzima foi investigado variando a concentração de 3O0H-HA de 2 a 20 uM. Os parâmetros cinéticos foram calculados a partir dos dados de velocidade inicial usando o gráfico Lineweaver-Burk.
[00788] A taxa de diminuição na absorvância causada por ACMSD1 foi calculada subtraindo aquela da mistura de reação de controle sem ACMSD daquela descrita acima. Uma unidade de atividade ACMSD foi indicada como a quantidade de enzima que converte 1 mmol de ACMS por minuto a 25 ºC. A ausência ou redução da atividade de ACMSD1 (por exemplo, usando inibi- dores de ACMSD) resulta em uma lenta degradação espontânea de ACMS (por exemplo, ciclização para formar ácido quinólico).
[00789] A atividade enzimática foi determinada em uma concentração de HAA de 10 uM na presença dos compostos na Tabela 1 abaixo. Os compostos foram testados na concentração de cerca de 5 uM e 10 uM e o ICso foi calcu- lado para compostos que apresentam atividade inibitória superior a 50%. Os resultados são mostrados na Tabela 1. Na Tabela 1, A é <0,1 uM; B é de 0,1 a 1UM; Cé de 1a 10 UM; e D é> 10 UM. TABELA 1: Nº do Atividade composto hACMSD ICsº o NC.
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[00790] As células HEK293T (ATCC) são semeadas em placas de seis poços e transfectadas usando Fugene HD para expressar transitoriamente
ACMSD. 24 horas após a transfecção, as células são estimuladas durante 48 horas a 72 horas com diferentes concentrações de um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e então lisadas para medir a atividade ACMSD, medindo a conversão de ácido 3OH-antranílico em produto (ou seja, a-amino-B-carboximuconato-e-semialdeído, ACMS) em um ensaio espectrofotométrico in vitro. A quantidade de todo o teor de proteína nos lisados celulares é detectada por análise de Bradford. Este valor é usado para obter a atividade de especificidade da enzima normalizada em todas as amostras (mU/ml ou AE/At/mg de proteína total).
[00791] A enzima ACMSD-1 é conhecida por ser expressa no fígado, rim e cérebro; as linhagens celulares disponíveis para estes tipos de células fo- ram, portanto, testadas para determinar os níveis de expressão de ACMSD. Determinamos se ACMSD-1 não é expresso em linhagens celulares transfor- madas de fígado e rim, como HepG2, HEK293T, Hep3B, etc. A transfecção de ACMSD foi realizada para expressar a enzima em diferentes origens celulares, como COS-7, HEK293T e HepG2. O antecedente celular HEK293T provou ser o melhor sistema, com a maior produção de proteína, permitindo uma medição robusta da atividade da enzima ACMSD1. Isso provavelmente se deve à me- lhor eficácia de transfecção observada no HEK293T.
[00792] Tendo determinado o tempo de estimulação ideal e as células do protocolo de transfecção são estimuladas com diferentes concentrações de um composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (cerca de 50 nM a cerca de 5 uM). EXEMPLO BIOLÓGICO 3: DETERMINAÇÃO DO TEOR DE NAD* EM HEPATÓCITOS PRIMÁRIOS HUMANOS TRATADOS COM UM COM-
POSTO DA DIVULGAÇÃO
[00793] A concentração ou teor de NAD* é determinada em hepatócitos primários humanos tratados com um composto de Fórmula (|) ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, . Veículo (NT) foi usado como controle.
[00794] Pelo menos três experimentos são executados tratando hepatóci- tos primários com diferentes concentrações de um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (0,5 uM e 5 uM) após 48 horas da semeadura. Os compostos são substituídos cada 24 horas, e, em seguida, as células são colhidas e lisadas diretamente com ACN/H2O (razão 5:1). LCMS/MS é usado para detectar e medir a concentração/teor de NAD*. EXEMPLO BIOLÓGICO 4: DETERMINAÇÃO DO TEOR DE NAD* EM HEPATÓCITOS PRIMÁRIOS HUMANOS TRATADOS COM UM COM -
POSTO DA DIVULGAÇÃO
[00795] A concentração ou teor de NAD* é determinado em hepatócitos primários humanos tratados com um composto de Fórmula (|) ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, e MEHP, um conhecido inibidor de AC- MSD. MEHP é usado como um controle.
[00796] Pelo menos três experimentos são executados tratando hepatóci- tos primários com diferentes concentrações de um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (0,5 uM, 5 uM e 50 UM) após 48 horas da semeadura. Os compostos são substituídos a cada 24 ho- ras, e, em seguida, as células são colhidas e lisadas diretamente com ACN/H2O (razão 5:1). LCMS/MS é usado para detectar e medir a concentra- ção/teor de NAD*. EXEMPLO BIOLÓGICO 5: MODULAÇÃO DA ATIVIDADE SOD2 EM CÉLULAS AML-12 E HEPATÓCITOS PRIMÁRIOS MURINOS
[00797] A modulação da atividade de SOD-2 em células AML-12 e hepa- tócitos primários murinos tratados com um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é medida.
[00798] A linhagem celular de hepatócitos de camundongo AML-12 (fí- gado de camundongo alfa 12) é obtida da ATCC e cultivada a 37 ºC em uma atmosfera umidificada de 5% de CO2/95% de ar em meio Eagle modificado por Dulbecco/mistura de nutrientes F-12 (DMEM/F-12) suplementado com 0,005 mg/ml de insulina, 0,005 mg/ml de transferrina, 5 ng/ml de selênio, 40 ng/ml de dexametasona e 1% de gentamicina. Os inibidores de ACMSD são inicialmente diluídos do pó em DMSO para uma concentração de estoque de 1 mM. Este estoque é posteriormente diluído com água para uma concentra- ção de 100 uM que foi usada para os tratamentos de células.
[00799] Os hepatócitos primários são preparados a partir de camundon- gos C57BL/6J com 8 a 12 semanas de idade pelo método de perfusão com colagenase. Fígados de camundongos são perfundidos com solução salina balanceada de Hank (HBSS, KCl, 5,4 MM; KH2PO2, 0,45 mM; NaCl, 138 mM; NaHCO;, 4,2 mM; Na2HPO:, 0,34 mM; glicose, 5,5 mM; HEPES, 1 M; EGTA, 50 mM; CaCl2, 50 mM; pH 7,4). Os fígados são então lavados a uma taxa de ml/min através da veia porta. Após a lavagem, os fígados são perfundidos com solução de colagenase (0,025%). A viabilidade celular é avaliada pelo método do azul de tripano. Os hepatócitos primários isolados são semeados com meio DMEM (Gibco) incluindo 10% de FCS, 10 unidades por ml de peni- cilina e HEPES para tamponamento. As células são mantidas em cultura a 37 ºC em uma atmosfera umidificada de 5% de CO2/95% ar. Após 6 a 8 horas de fixação, este meio é substituído por meio contendo diferentes concentrações de um inibidor de ACMSD (ou seja, composto de Fórmula (1) ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo) ou com a concentração correspondente de DMSO (como um controle). Os hepatócitos primários são colhidos cerca de 24 horas depois, se não houver indicação diferente.
[00800] Os hepatócitos primários ou células AML-12 são então lisados em um tampão HEPES a 20 mM (Gibco), pH 7,2, contendo EGTA a 1 mM (Sigma), manitol a 210 mM (Sigma) e sacarose a 70 mM (AMRESCO). A con- centração total de proteína é determinada usando o ensaio de Bradford (Bio- Rad). A atividade de SOD-2 é determinada em vários momentos após o trata- mento com o inibidor ACMSD pelo SOD Assay Kit (Cayman Chemical) de acordo com as instruções do fabricante. A fim de detectar especificamente a atividade de SOD?2, cianeto de potássio 2 mM é adicionado ao ensaio, que inibe Cu/Zn-SOD e SOD extracelular, resultando na detecção apenas de ati- vidade de Mn-SOD (SOD-2). A absorvância é determinada com um leitor de placas multirrótulo Victor X4 (Perkin-Elmer) a 450 nm. Os resultados são ex- pressos em U/ml/mg de proteína de acordo com a curva padrão e a concen- tração de proteína medida.
[00801] A via de resistência ao estresse oxidativo é explorada medindo a atividade de SOD?2. EXEMPLO BIOLÓGICO 6: DETERMINAÇÃO DO TEOR DE NAD* EM
HEPATÓCITOS PRIMÁRIOS MURINOS
[00802] Os níveis de NAD* são determinados em hepatócitos primários humanos tratados com um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.
[00803] NAD* é extraído usando o método de extração ácido. As amostras são coletadas e homogeneizadas em ácido perclórico 70% gelado (HCIO2,). Após as partes da proteína insolúvel serem peletizadas pela adição de carbo- nato de potássio (KCO;3), as amostras são separadas por cromatografia lí- quida de alta eficiência (HPLC) e analisadas por espectrometria de massa. As proteínas no pélete são quantificadas pelo ensaio de Bradford e foram usadas para normalização.
[00804] A exposição de hepatócitos primários a 5 nM, 10 nM e 50 nM de um inibidor de ACMSD de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, durante 24 horas é examinado para aumentos significativos e de- pendentes da dose nos níveis de NAD* intracelular. EXEMPLO BIOLÓGICO 7: ANÁLISE RT-9PCR DE GENES REGULA- DOS POR SIRT1 EM CÉLULAS AML-12, CÉLULAS HEPA-1.6 E HE- PATÓCITOS MURINOS PRIMÁRIOS TRATADOS COM UM COM-
POSTO DA DIVULGAÇÃO
[00805] A expressão gênica de ACMSD e genes conhecidos por serem regulados por SIRT1, (uma enzima que é estritamente dependente de NAD*), como Pgc1a, Sod1, Sod2 (MnNSOD), são analisados em células AML-12, cé- lulas Hepa-1.6 e hepatócitos murinos primários tratados com um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00806] As células (AML-12, Hepa-1.6, HEK-293, hepatócitos primários humanos e murinos) são tratadas com diferentes concentrações de um com- posto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. O RNA total é extraído das células usando TRlzol (Invitrogen) de acordo com as instruções do fabricante. O RNA é tratado com DNase e 2 ug de RNA são usados para a transcrição reversa (RT). O cDNA diluído 50X é usado para reações de PCR quantitativa RT (RT-GPCR). As reações RT-gPCR são reali- zadas usando o sistema Light-Cycler (Roche Applied Science) e um qPCR Supermix (QIAGEN) com os iniciadores indicados. A média de pelo menos três repetições técnicas é usada para cada ponto de dados biológicos.
[00807] Um aumento dependente da dose nos níveis de expressão de mMRNA de genes é conhecido por ser regulado por SIRT1, (uma enzima que é estritamente dependente de NAD*), como Pgc71a, Sod2 (MNSOD), mas não Sod1 (Cu-Zn SOD). Hepatócitos de camundongo primário são tratados por 24 horas com um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo, (faixa de 5 nM a 500 nM) e são observados para mudanças nos níveis de expressão e níveis de MRNA de Pgc1a e Sod2 (MnNSOD). Alte- rações na expressão de mRNA são compatíveis com a ativação de SIRT1, subsequente à indução nos níveis de NAD* pela inibição da atividade de AC- MSD1. EXEMPLO BIOLÓGICO 8: MODULAÇÃO DA ATIVIDADE DA CAS- PASE 3/7 EM CÉLULAS MDCK
[00808] Um estudo in vitro é realizado para determinar os efeitos dos com- postos de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, so- bre Lesão Renal Aguda em Células MDCK.
[00809] Células MDCK (MDCK (NBL-2) ATCCO CCL-347TY) são cultivadas em meio básico Eagle's Minimum Essential Medium formulado por ATCC, Nº de catálogo 30-2003 com soro fetal bovino (FBS) até uma concentração final de 10%. 10.000 células são plaqueadas em 96 poços e 24 horas após o pla- queamento das células, o meio é trocado com meio fresco suplementado com FBS a 1%. A cisplatina (50 UM por 16 horas) é então usada para induzir lesão celular. Diferentes concentrações (cerca de 1 uM a cerca de 125 uM) de um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (em DMSO a 1%) são adicionados em combinação com cisplatina ou 1 hora antes da adição de cisplatina.
[00810] A atividade da caspase 3/7 (Promega) é determinada de acordo com procedimentos padrão usando uma leitura de sinal luminescente em um leitor de placas Victor V (PerkinElmer). Cada experimento/condição é reali- zada em triplicado.
[00811] A atividade da caspase é analisada como efeito percentual nor- malizado para a cisplatina sozinha (100%) e células tratadas com veículo como 0% da atividade da caspase. Os dados são analisados por GraphPad Software. A análise de variância unilateral (teste de comparação múltipla de Dunnett) é usada para análises estatísticas.
[00812] As células MDCK são tratadas com diferentes concentrações de um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. EXEMPLO BIOLÓGICO 9: CITOTOXICIDADE E TRIAGEM DE hERG
[00813] Citotoxicidade: 20.000 células HEPG2 e AML-12 são semeadas em placa de 96 poços (Viewplate PerkinElmer). Resposta à dose de um com- posto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é re- alizado usando dispensador digital HP D300, variando de 10 nM a 300 uM com DMSO constante a 1% no meio. As células são estimuladas durante 4 horas a 37 ºC; o sobrenadante é usado para realizar a liberação de LDH (Cyto- tox-one, Promega) como uma medida de necrose enquanto as células são lisadas para detectar o nível de ATP para determinar a viabilidade celular (Celltiter-glo, Promega) de acordo com as instruções do fabricante.
[00814] O kit de ensaio Predictor hERG (Invitrogen), contendo prepara- ções de membrana de células de ovário de hamster chinês estavelmente transfectadas com canal de potássio hERG, e um ligante de canal hERG flu- orescente vermelho de alta afinidade (traçador) é usado para a determinação da ligação de afinidade ao canal hERG dos compostos da Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Os compostos que se ligam à proteína do canal hpERG (competidores) são identificados por sua capacidade de deslocar o traçador, resultando em uma polarização de fluorescência mais baixa. A concentração final de DMSO em cada poço é mantida a 1%. Os en- saios são realizados de acordo com o protocolo do fabricante (Invitrogen). EXEMPLO BIOLÓGICO 10: EFEITOS ANTIDIABÉTICOS EM CAMUN- DONGOS C57BL/6J E KK-Ay
[00815] Um teste de tolerância à glicose é realizado em camundongos machos C57BL/6J e KK-Ay para determinar os efeitos dos compostos de Fór- mula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, nos níveis de gli- cose e insulina.
[00816] Camundongos machos C57BL/6J e KK-Ay, 6 a 7 semanas de idade, são obtidos, por exemplo, de Charles River Laboratories France e CLEA Japan, respectivamente. Os camundongos são alimentados a partir das 8 semanas de idade com ração regular (CD-Harlan 2018), uma dieta rica em gordura (HFD-Harlan 06414). Um composto de Fórmula (1) ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, é misturado com o HFD a 180 mg kg” de alimento. Com base na ingestão diária de alimentos, isso resulta em uma dose diária de cerca de 15 mg kg” de peso corporal. Os camundongos são manti- dos em jejum por 4 horas antes de o sangue e os tecidos serem colhidos para isolamento de RNA, medições de lipídios e histologia. O consumo de oxigênio é medido com o aparelho Oxymax (Columbus Instruments). São realizadas análises histológicas e microscopia eletrônica de transmissão.
[00817] Um teste de tolerância à glicose oral é realizado nos animais que estão em jejum durante a noite. A glicose é administrada por gavagem na dose de 2 g/kg. Um teste de tolerância à insulina intraperitoneal é realizado em animais em jejum por 4 horas. A insulina é injetada na dose de 0,75 U/kg de peso corporal. A glicose é quantificada com o Maxi Kit Glucometer 4 (Bayer Diagnostic) ou Glucose RTU (bioMerieux Inc.) e as concentrações de insulina no plasma são medidas por ELISA (Cristal Chem Inc.). As diferenças estatís- ticas são determinadas por ANOVA ou teste t de Student. EXEMPLO BIOLÓGICO 11: EFEITOS ANTIDIABÉTICOS E DE OBESI- DADE EM CAMUNDONGOS db/db COM MUTAÇÃO LepR
[00818] Um estudo dos efeitos antidiabéticos dos compostos de Fórmula (1) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável é conduzido em camundon- gos Leprdb/J (db/db) geneticamente obesos.
[00819] Os animais são criados e alojados em um ambiente com tempe- ratura e umidade controladas de acordo com os protocolos da FELASA. A partir das três semanas de idade, os camundongos são alimentados com uma dieta rica em gordura (HFD) (Harlan 06414). A maioria dos estudos farmaco- lógicos são iniciados em referências de db/db de oito semanas de idade para diabéticos e de tipo selvagem (wt).
INTERVENÇÃO SUBCRÔNICA
[00820] Camundongos db/db são tratados uma vez/dia com um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por 14 dias entre 5 a 6 da tarde antes do início da fase escura (6 da tarde). Amostras de sangue são coletadas após 4 horas de jejum dos camundongos antes da pri- meira dose e 18 + 2 horas após a última dose. As concentrações de glicose de cada amostra de sangue são determinadas.
GLICOSE DE INTERVENÇÃO AGUDA
[00821] Amostras de sangue iniciais são coletadas em camundongos db/db alimentados aleatoriamente entre 6 e 8 da manhã após o início da fase de luz (6 da manhã), em seguida, os compostos de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados, o acesso à dieta é restrito, e a segunda amostra de sangue é coletada 4 horas após o trata- mento. Posteriormente, os camundongos são submetidos a um teste de tole- rância à glicose oral (OGTT1: 1 g de glicose/kg de massa corporal) e as con- centrações de glicose no sangue são determinadas a 0,5, 1, 2, 3 e 4 horas após cada desafio de glicose. ENSAIO DE PINÇAS EUGLICÊMICO-HIPERINSULINÊMICO
[00822] Camundongos db/db recebem um cateter de veia jugular perma- nente sob anestesia com cetamina/xilazina. Por seis a sete dias, o acesso mais tardio aos alimentos (depois das 6 da manhã) é restrito. Camundongos conscientes são colocados em recipientes grandes e aquecidos por almofa- das de aquecimento. As extremidades do cateter são então conectadas a se- ringas em bombas CMA402 (Axel Semrau, Sprockhoevel, Alemanha). Após 110 minutos de infusão contínua de [3-º?H]glicose preparada (1,85 kBq/min), uma amostra de sangue é coletada para determinar as concentrações plas- máticas de insulina, glicose e [3-º?H]glicose e para calcular as taxas de apare- cimento de glicose endógena basal. Os camundongos recebem então veículo ou um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por meio de gavagem.
[00823] Posteriormente, as pinças de glicose-1 são iniciadas com uma in- fusão de [3-?H]glicose (3,7 kBq/min) contendo insulina (36 pmol/kg*min'; Hu- mulinR, Lilly, EUA) causando um aumento líquido moderado nas concentra- ções de plasma de insulina. As concentrações de glicose no sangue são me- didas a cada 10 minutos e a glicemia alvo é estabelecida ajustando a taxa de infusão de glicose a 20% (GIR). No minuto 120, D-2-desóxi-[1-""C]glicose (370 kBq) é administrada por via intravenosa. Amostras de sangue são coletadas nos minutos 30, 60, 90, 100, 110, 120, 122, 125, 130 e 140. Os camundongos são então sacrificados (ou seja, através de uma overdose intravenosa de ce- tamina/xilazina). O músculo gastrocnêmio e o tecido adiposo epididimal são coletados, imediatamente congelados em nitrogênio líquido e armazenados a -80 ºC. O 2-[*C]desoxiglicose-6-fosfato é extraído do tecido e as taxas de captação de glicose (Rg) são calculadas.
[00824] A radioatividade de [?H] e [ºC] no plasma é determinada em plasma desproteinizado após a evaporação de [?H2O]. Fluxos de glicose sob condições basais e entre os minutos 60 a 90 e 90 a 120 de pinças de glicose são estimados da seguinte forma: taxa de desaparecimento de glicose de todo o corpo (Rd) = [3-º9H]GIR (dbm/min)/atividade específica de [3-?H] glicose de plasma (dbpm/min*mol); basal Endo Ra = [3-º?H]GIR (dom/min)/atividade espe- cífica de [3-ºH]glicose de plasma (dbm/min*mol); pinça-glicose Endo Ra = GIR-Rd. O coquetel de cintilação Ultima-Gold, radioisótopos e um Tri- Carb2910TR são obtidos de Perkin Elmer (Alemanha). ENSAIOS DE SANGUE, PLASMA, URINA
[00825] Amostras de sangue são coletadas das veias laterais da cauda. À glicose no sangue é medida com um glicosímetro (Contour, Bayer Vital, Ale- manha), a glicose na urina e no plasma com um Glicose LabAssay colorimé- trico (Wako, Alemanha) e a HDAlc com A1lcNow+ (Bayer Vital) ou Clover Analyzer (Inopia, Coreia do Sul).
ANÁLISES DO INÍCIO DA DOENÇA E SOBREVIVÊNCIA
[00826] O início da doença é definido como o último dia do pico de peso corporal individual antes que ocorra a perda gradual. Os estágios da doença são definidos como segue: o estágio inicial da doença é definido como a du- ração de tempo entre o pico de peso corporal até a perda de 10% do pico de peso corporal. O estágio final da doença é definido como a duração de tempo entre a perda de 10% do pico de peso corporal até o estágio final da doença. O estágio final da doença é definido como o dia em que um animal não pode mais se endireitar em 30 segundos por três tentativas consecutivas quando colocado de lado. Os animais são sacrificados na fase final da doença.
MEDIDAS DE COMPOSIÇÃO CORPORAL
[00827] Os pesos corporais são avaliados semanalmente durante pelo menos 13 semanas. Tecido adiposo marrom (BAT) e tecido adiposo branco gonadal (WAT) são dissecados e pesados na idade indicada. Massa magra total, %o de WAT e BMD (densidade mineral óssea) são determinados por DEXA (PlIXImus DEXA; GE). CALORIMETRIA INDIRETA, INGESTÃO ALIMENTAR E ATIVIDADE
[00828] Os animais são inicialmente pesados e aclimatados na gaiola de teste. Volume de oxigênio (VO>) e volume de produção de dióxido de carbono (VCO>) são medidos a cada 20 minutos usando o Oxymax Comprehensive Laboratory Animal Monitoring System (CLAMS) (Columbus Instruments) e são relatados como VO>2 médio por hora normalizado para o peso corporal (ml/h/kg). Usando a máquina CLAMS, as contagens de atividades por inter- rupções do feixe infravermelho e a ingestão de alimentos são medidas simul- taneamente. Mais especificamente, a ingestão de alimentos é medida dedu- zindo o peso dos péletes de alimentos em pó no final da experimentação do peso inicial no início da experimentação. Para complementar este experi- mento e para controlar um novo ambiente que pode afetar o comportamento alimentar, também realizamos um experimento mais "manual", em que um conjunto de peso de péletes de comida é colocado na mesma hora todos os dias em uma gaiola limpa, que contém um camundongo. No dia seguinte, o peso dos péletes restantes é registrado e deduzido do peso inicial. Este ex- perimento é realizado por 14 dias seguidos. O peso corporal de cada camun- dongo também é registrado diariamente. Os resultados para cada genótipo são semelhantes aos adquiridos do CLAMS. ANÁLISE ESTATÍSTICA.
[00829] Considerando um 1-8 maior que 0,9 estatisticamente poderoso, estimamos os números de grupos apropriados a partir de estudos piloto a pri- ori. São realizadas análises de variância de uma ou duas vias (pós-testes de Bonferroni) ou testes t. EXEMPLO BIOLÓGICO 12: EFEITOS NA DOENÇA HEPÁTICA GOR- DUROSA NÃO ALCOÓLICA (NAFLD) E ESTEATO-HEPATITE NÃO ALCOÓLICA (NASH) EM CAMUNDONGOS
[00830] Um estudo é realizado para determinar os efeitos dos compostos de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) e esteato-hepatite não alcoólica
(NASH) em macho C57BL/6J alimentado com uma dieta rica em gordura e sacarose.
[00831] Camundongos machos C57BL/6J (The Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine, EUA) são alojados sob um ciclo de 14 horas, luz - 10 horas, escuro a 21 a 23 ºC e têm acesso ad libitum à água durante todo o experi- mento. A partir das 6 semanas de idade, os camundongos são alimentados com um HF-HSD "Western" com 44,6% de kcal derivado de gordura (dos quais 61% de ácidos graxos saturados) e 40,6% de kcal derivado de carboi- dratos (dieta principalmente de sacarose 340 g/kg) (TD.08811, 45% kcal Fat Diet, Harlan Laboratories Inc., Madison, Wisconsin, EUA) ou dieta de ração normal (NCD) como controle (V1534-000 ssniff R/MH, ssniff Spezialdiáten GmbH, Soest, Alemanha). Os animais são então tratados com um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um con- trole por 4, 12 ou 20 semanas (n = 8 por grupo para cada momento), após o que são sacrificados.
[00832] O peso corporal e a ingestão alimentar são monitorados semanal- mente no mesmo dia. Após sedação com pentobarbital sódico (injeção intraperi- toneal, 50 mg/kg de peso corporal), a massa gorda total é analisada por absor- tometria de raios-X de dupla energia (DEXA) (densitômetro PIXImus, Lunar Corp., Madison, Wisconsin, EUA). O teste de tolerância à glicose intraperitoneal (IPGTT) é realizado em camundongos em jejum de 6 horas. Os níveis de glicose na veia da cauda são medidos com um glicosímetro Bayer Contour imediata- mente antes (ponto de tempo O min) e 15, 30, 60, 90 e 150 min após a adminis- tração de glicose (1 g de glicose/kg de peso corporal). A resistência à insulina é calculada usando o índice do Modelo de Homeostase de Resistência à Insulina (HOMA-IR): (insulina em jejum (ng/ml) x glicose em jejum (mg/dl))/405.
SACRIFÍCIO
[00833] Após um período de jejum de 6 horas, os camundongos são anes- tesiados com pentobarbital de sódio (injeção intraperitoneal, 50 mg/kg de peso corporal) e sacrificados por amostragem de sangue por punção cardíaca. O plasma é obtido por centrifugação de sangue (6.000 rpm por 5 min a 4 ºC) que é coletado em seringas heparinizadas. Os tecidos são congelados em nitro-
gênio líquido ou armazenados a —80 ºC junto com o plasma até análises bio- químicas e moleculares posteriores ou preservados para análise histológica.
ANÁLISES HISTOLÓGICAS
[00834] As amostras de fígado são rotineiramente fixadas em formalina tamponada (4%) e embebidas em parafina. Cortes em série de 4 mm de es- pessura são corados com H&E e picrosirius red para avaliar a fibrose. As se- ções de fígado congeladas são coradas com Oil Red O para avaliar a acumu- lação de lipídios. Todas as biópsias do fígado são analisadas por um patolo- gista especialista em fígado, cego para a condição alimentar ou intervenção cirúrgica. A esteatose, a atividade e a fibrose são pontuadas semiquantitati- vamente de acordo com os critérios da NASH-Clinical Research Network. À quantidade de esteatose (porcentagem de hepatócitos contendo gotículas de gordura) é classificada como 0 (<5%), 1 (5 a 33%), 2 (> 33 a 66%) e 3 (> 66%). Balonismo de hepatócitos é classificado como O (nenhum), 1 (poucos) ou 2 (muitas células/balonismo proeminente). Os focos de inflamação lobular são pontuados como O (sem focos), 1 (<2 focos por campo de 200 x), 2(2a 4 focos por campo de 200 x) e 3 (> 4 focos por campo de 200 *). A fibrose é classificada como estágio FO (sem fibrose), estágio F1a (leve, zona 3, fibrose perisinusoidal), estágio F1b (moderado, zona 3, fibrose perisinusoidal), está- gio Fic (fibrose portal/periportal), estágio F2 (perisinusoidal e portal/fibrose periportal), estágio F3 (fibrose em ponte) e estágio F4 (cirrose). O diagnóstico de NASH é baseado em critérios histológicos aceitos. A gravidade da doença é avaliada usando o NAS (pontuação de atividade NAFLD) como a soma não ponderada das pontuações de esteatose, balonismo de hepatócitos e inflama- ção lobular. A percentagem de fibrose é quantificada por morfometria de se- ções coradas com sirius red digitalizadas utilizando o sistema Aperio após ajustar o limiar de detecção de fibrose sob controle visual. Os resultados são expressos como área proporcional do colágeno. EXEMPLO BIOLÓGICO 13: EFEITOS NA DOENÇA HEPÁTICA GOR- DUROSA NÃO ALCOÓLICA (NAFLD) E ESTEATO-HEPATITE NÃO ALCOÓLICA NASH) EM CAMUNDONGOS DE DEFICIÊNCIA DE ME-
TIONINA E COLINA
[00835] Um estudo é realizado para determinar os efeitos dos compostos de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) e esteato-hepatite não alcoólica (NASH) em camundongos machos de tipo selvagem alimentados com uma dieta deficiente em metionina e colina.
[00836] São usados camundongos do tipo selvagem alojados em ciclos de luz/escuridão de 12 horas, com livre acesso a comida e água. São anali- sados pelo menos 5 animais por ponto de tempo. Todos os experimentos são repetidos pelo menos três vezes. Para o tratamento dietético, camundongos machos de 8 a 12 semanas de idade pesando 25 g são alimentados com dieta deficiente em metionina e colina (MCD para induzir NASH) ou dieta de ração (como controle). Experimentos com animais e avaliação de NAFLD e NASH como descrito acima no Exemplo 55 para camundongos alimentados com di- eta rica em gordura e sacarose. EXEMPLO BIOLÓGICO 14: EFEITOS NA ATEROSCLEROSE EM CA- MUNDONGOS KNOCKOUT PARA LDL-R ALIMENTADOS COM CO-
LESTEROL ALTO
[00837] Um estudo é realizado para determinar os efeitos dos compostos de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na ateros- clerose em camundongos knockout para LDL-R alimentados com colesterol alto.
[00838] Camundongos knockout para LDL-R (KO) são retrocruzados por dez gerações com a cepa C57BL/6J, produzindo animais C57BL/6J congêni- cos. Os controles usados são irmãos de ninhada em todos os experimentos. Os animais são tratados com um composto de Fórmula (1) ou seu sal farma- ceuticamente aceitável, ou um controle. Os camundongos são sacrificados 12 semanas após o início da dieta aterogênica (TD94059; Harlan), após o que o coração e a aorta são perfundidos com PBS e posteriormente fixados (Shan- don Formal Fixx, Thermo Scientific). A aterosclerose é avaliada por uma co- loração com óleo vermelho O da raiz aórtica e quantificada com software Me- taMorph. Os parâmetros bioquímicos são medidos com os kits apropriados no COBAS C111 (Roche). Para o lipopolissacarídeo(LPS) in vivo, os camundon- gos são injetados intraperitonealmente com 100 mg de LPS e o sangue é re- tirado da veia da cauda. Os níveis de TNF/) são quantificados com ensaio de
TNF) de camundongo ELISA Ready-SET-Go! (eBioscience). As contagens de células sanguíneas são determinadas com Advia2120 (Siemens Heal- thcare Diagnostics).
[00839] O teste t de Student é usado para calcular a significância estatís- tica. Em caso de teste múltiplo (ou seja, a comparação de mais de dois gru- pos), esse teste é precedido pelo teste ANOVA. P <0,05 é considerado esta- tisticamente significativo. Os resultados representam a média + SEM. EXEMPLO BIOLÓGICO 15: EFEITOS NA DOENÇA MITOCONDRIAL HERDADA EM CAMUNDONGOS Sco2K9'K
[00840] Um estudo é realizado para determinar os efeitos dos compostos de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na doença mitocondrial hereditária em camundongos Sco2<9'K,
[00841] Anti-COI, anti-COX5a, anti-Ndufa9, anti-SDH-HA e anti-Core 2 são da Invitrogen; anti- GAPDH é da Millipore; o anti-FoxO1 e o anti-acetilado- FoxO1 são da Cell Signaling e da Santa Cruz, respectivamente. Os anticorpos secundários anticamundongo são da Amersham. Os produtos químicos são da Sigma. Os oligonucleotídeos são de PRIMM, Itália.
[00842] Compostos de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, são dissolvidos em água e adicionados a uma dieta em pó padrão (Mucedola, Itália) na concentração apropriada de 50 mg/Kg/dia. Péletes con- tendo os compostos de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou os veículos, são reconstituídos manualmente e mantidos conge- lados a - 20 ºC até serem necessários. O suprimento da dieta é trocado a cada três dias, e apenas a quantidade necessária é descongelada a cada vez e administrada ad libitum por um mês. Os camundongos Sco2Kº'K! são mantidos em uma instalação de cuidado animal com temperatura e umidade controlada, com um ciclo claro/escuro de 12 horas e livre acesso a água e comida. Os animais são sacrificados por deslocamento cervical.
ANÁLISE MORFOLÓGICA
[00843] Para análise histoquímica, os tecidos são congelados em isopen- tano pré-resfriado com nitrogênio líquido. Série de seções de 8 mm de espes- sura são tingidas para COX e SDH.
ANÁLISE BIOQUÍMICA DE COMPLEXOS DE MRC
[00844] Amostras de quadríceps musculares armazenadas em nitrogênio líquido são homogeneizadas em tampão de fosfato a 10 mM (pH 7,4) e a ati- vidade espectrofotométrica de cl, cll, clll e clV, bem como CS, é medida con- forme descrito. Observe que em todos os painéis a atividade de cll é multipli- cada por 10 para maior clareza de visualização. DETERMINAÇÃO DE NAD*
[00845] O NAD* é extraído usando métodos de extração ácidos e alcali- nos, respectivamente. O tecido de NAD* é analisado com espectrometria de massa conforme descrito anteriormente. EXEMPLO BIOLÓGICO 16: EFEITOS NA DOENÇA MITOCONDRIAL
HERDADA EM CAMUNDONGOS DELETOR
[00846] Um estudo é realizado para determinar os efeitos dos compostos de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na doença mitocondrial hereditária em camundongos Deletor.
[00847] O modelo de camundongo Deletor é gerado no contexto congê- nico C57BL/6 e foi previamente caracterizado (Tyynismaa et al, 2005); os ca- mundongos WT são irmãos de ninhada da mesma cepa congênica de camun- dongos C57BL/6J. Camundongos machos Deletor e WT são administrados com dieta de ração (CD) ou um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, misturado por adição com o CD na concentra- ção apropriada. Os péletes de alimentos são preparados manualmente pela mistura de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo, no alimento em pó como descrito para os camundongos Sco2KK! no Exemplo 58 e armazenado a -20 ºC. Os camundongos são alo- jados em instalações padrão para animais, sob um ciclo claro/escuro de 12 horas. Eles têm acesso ad libitum a comida e água. O grupo de pré-manifes- tação consiste em 12 Deletores e 12 camundongos WT, e o grupo de pós- manifestação de 24 Deletores e 24 camundongos WT, recebendo um com- posto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou dieta CD. Durante a intervenção, os camundongos são monitorados regular- mente para peso, consumo de comida e resistência física. Sua capacidade de exercício é medida duas vezes por teste de exercício em esteira (esteira Exer-
6M, Columbus Instruments) no início e no final da dieta. O protocolo do teste de exercício consiste na velocidade inicial de corrida de 7 m/s, que é aumen- tada a cada 2 minutos em 2 m/s e continuada até que o animal seja incapaz de correr ou caia repetidamente da esteira no local do estímulo.
[00848] O consumo de oxigênio e a produção de dióxido de carbono, bem como as atividades de movimentação e alimentação espontâneas, são regis- trados pelo Oxymax Lab Animal Monitoring System (CLAMS; Columbus Ins- truments, OH, EUA). Os camundongos são mantidos em gaiolas individuais dentro de uma câmara CLAMS por 3 dias; o primeiro dia e noite é um período de ajuste sem gravação seguido por uma gravação de 24 horas em termoneu- tralidade (+30 ºC). Os resultados do consumo de O, e da produção de CO> são usados para calcular a taxa de troca respiratória e analisados separada- mente dos períodos claro (inativo) e escuro (ativo) do dia.
ANÁLISE MORFOLÓGICA
[00849] As seções de tecido são preparadas a partir do quadríceps, fígado e BAT. As amostras são incorporadas com meio de incorporação de composto OCT (Tissue-Tek) e congeladas em 2-metilbutano em nitrogênio líquido. Se- ções congeladas (12 Im) do quadríceps são testadas para atividades histoquíi- micas COX in situ e succinato desidrogenase (SDH) simultaneamente. As ati- vidades das seções de quadríceps, as fibras COX-negativas e COX-negativas mais SDH positivas e normais são calculadas. Aproximadamente 2.000 fibras são contadas de cada amostra de camundongo. A intensidade da atividade histoquímica COX do quadríceps para fibras oxidativas e não oxidativas é me- dida com o software Image J. Seções congeladas (8 um) do fígado e BAT são corados com Oil Red O. Para inclusão de plástico, quadríceps, fígado e amos- tras de BAT são fixados em glutaraldeído 2,5%, tratadas com tetróxido de ós- mio 1%, desidratadas em etanol e incorporadas em resina epóxi. As seções semifinas (1 um) são coradas com azul de metila (0,5% p/v) e ácido bórico (1% p/v). As áreas de interesse para as análises ultraestruturais são selecio- nadas pela inspeção das seções microscópicas de luz. Para microscopia ele- trônica de transmissão, seções ultrafinas (60 a 90 nm) são cortadas em gra- des e coradas com acetato de uranila e citrato de chumbo e visualizadas com um microscópio eletrônico de transmissão. O teor de crista tanto no BAT quanto no músculo é determinado a partir de micrografias eletrônicas, utili- zando uma "vareta de medição intramitocondrial", de 1 um colocada perpen- dicularmente às cristas. As amostras de músculo esquelético também são analisadas quanto à atividade da citrato sintase. EXEMPLO BIOLÓGICO 17: EFEITOS NA DOENÇA RENAL
[00850] Um estudo é realizado para determinar os efeitos dos compostos de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na doença renal em camundongos C57BL/6J WT. (Wei, Q., et al., "Mouse model of is- chemic acute kidney injury: technical notes and tricks" American Journal of Physiology-Renal Physiology, 303(11), F1487 a F1494).
[00851] Os camundongos C57BL/6J WT são adquiridos junto à Charles- River. Todos os camundongos são alimentados com uma dieta comercial pa- drão, enquanto alojados em uma temperatura ambiente de 20 a 22 ºC com uma umidade relativa de 50 + 5% sob ciclo claro-escuro de 12/12 horas em uma instalação livre de patógenos específica. Os camundongos experimen- tais têm 8 semanas de idade e são divididos em quatro grupos: (1) controle (n = 5); (2) cisplatina (20 mg/kg; Sigma Chemical, St Louis, MO; n = 5); (3) um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cisplatina (n = 5); e (4) um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, sozinho (40 mg/kg; n = 5). A dose e o tempo de tratamento com cisplatina para nefrotoxicidade são escolhidos de acordo com um método publicado. Um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo é administrado por via oral uma vez por dia durante 4 dias. A cisplatina é injetada uma vez 12 horas após a primeira administração de um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Os camundongos são sacrificados 72 horas após a injeção única de cisplatina.
ENSAIOS PARA MARCADORES FUNCIONAIS RENAIS E CITOCINAS PRÓ-INFLAMATÓRIAS
[00852] Para análise da função renal, o soro é isolado e armazenado a - 80 ºC até o uso. Os níveis de creatinina sérica e BUN são medidos usando um kit de ensaio de acordo com as instruções do fabricante (BioVision, Milpi- tas, CA). Além disso, as citocinas pró-inflamatórias TNF-a, IL-1b e IL-6 do soro ou homogenatos do tecido renal são quantificados por ELISA (Quantikine Kit; R&D Systems, Minneapolis, MN) de acordo com as instruções do fabricante. Para medir as citocinas, o tecido renal é homogeneizado em solução salina tamponada com fosfato contendo Tween-20 a 0,05%. São utilizadas alíquotas contendo 300 mg de proteína total. Uma gaiola metabólica é usada para co- letar a urina e analisar o nível de citocinas urinárias. O tamanho da amostra para cada grupo é cinco.
ESTUDO ALTERNATIVO DOS EFEITOS SOBRE A DOENÇA RENAL
[00853] Alternativamente, camundongos C57BL/6J WT são numerados e mantidos em aclimatação por um período de 5 a 7 dias antes do início do experimento. (Wei, Q., et al. "Mouse model of ischemic acute kidney injury: technical notes and tricks" American Journal of Physiology-Renal Physiology, 303(11), F1487 a F1494). Os camundongos são randomizados em diferentes grupos de tratamento com base em seu peso corporal. Diferentes grupos são mantidos na dieta Harlan 2916. Os camundongos são então mantidos nas respectivas dietas por 10 dias antes da lesão renal isquêmica bilateral. A me- dição do peso corporal é feita uma vez na randomização e uma vez no dia 7. O consumo de alimentos é avaliado uma vez no dia 7. O sangue é coletado por punção retro-orbital sob anestesia leve com isoflurano e usado para aná- lise dos níveis basais de nitrogênio da ureia (BUN) no sangue no dia 9.
[00854] Os camundongos são anestesiados com cetamina (80 mg/kg i.p) e/ou xilazina (10 mg/kg, i.p.) e colocados em uma plataforma cirúrgica em po- sição dorsal. Ambos os rins são expostos por meio de incisões no flanco e os pedículos renais são ocluídos com pinças vasculares por 25 minutos. A pinça é então removida e o sítio cirúrgico é suturado. 1 ml de soro fisiológico é ad- ministrado intraperitonealmente após o fechamento da ferida para prevenir a desidratação. O grupo sham-operado é submetido a procedimentos cirúrgicos semelhantes, exceto que a pinça de oclusão não é aplicada. Os animais são monitorados até a recuperação da anestesia e devolvidos à sua gaiola. Os animais são observados todos os dias quanto a sinais e sintomas clínicos ge- rais e mortalidade.
[00855] Um dia antes do término, os animais são alojados individualmente em gaiolas metabólicas por 12 h e a urina é coletada para estimativa de ureia,
creatinina, sódio e potássio.
[00856] Nos dias 12, 14 e 16, o sangue é coletado por punção retro-orbital sob anestesia leve com isoflurano e o plasma é usado para análise dos níveis de nitrogênio da ureia no sangue (BUN) e creatinina sérica. Os animais são então sacrificados por inalação de CO,» e os órgãos são coletados. Um rim é fixado em formalina tamponada neutra a 10% e o outro é congelado rapida- mente em nitrogênio líquido, armazenado a -80 ºC e usado para a estimativa da peroxidação lipídica, níveis de GSH, KIM1, MPO, NGAL e SOD.
ANÁLISE HISTOLÓGICA E CONTAGEM DE NEUTRÓFILOS
[00857] Rins de camundongos são fixados em formaldeído a 4% e incluí- dos em cera de parafina. As seções de 5 mm de espessura são desparafini- zadas em xileno e reidratadas em concentrações graduadas de etanol. A co- loração de H&E e PAS é realizada usando protocolos padrão. As imagens são coletadas e analisadas usando um microscópio de luz (IX71, Olympus, Tó- quio, Japão) com software analisador DP (DP70-BSW, Tóquio, Japão). O dano tubular em cortes renais corados com PAS é examinado sob um micros- cópio de luz e classificado com base na porcentagem de necrose tubular cor- tical: O = normal, 1= 1a 10,2=11a25,3=26a45,4=46a75e5=76a 100%. Os slides são pontuados de maneira cega e os resultados são médias + dp de 10 campos representativos/grupo. O critério de gravidade para ne- crose tubular exibindo a perda da borda em escova tubular proximal e a for- mação de gesso são usados para classificar as amostras. O tamanho da amostra para cada grupo é 10. A infiltração de neutrófilos é avaliada quantita- tivamente no tecido corado com PAS por um patologista renal, contando o número de neutrófilos por campo de grande potência (x400). Pelo menos 10 campos são contados na faixa externa da medula externa para cada lâmina.
[00858] Todos os valores são representados como média + s.d. A análise de variância de uma via é usada para calcular a significância estatística dos resultados de todos os ensaios e os valores P <0,05 são considerados esta- tisticamente significativos. EXEMPLO BIOLÓGICO 18: EFEITOS SOBRE LESÃO RENAL AGUDA INDUZIDA POR ISQUEMIA/REPERFUSÃO
[00859] Um estudo é realizado para determinar os efeitos dos compostos de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sobre Lesão renal aguda induzida por isquemia/reperfusão (induzida por I/R) em camun- dongos CD-1 (ICR).
[00860] Os camundongos CD-1 (ICR) são adquiridos junto à Charles River Laboratory (Wilmington, MA). Os camundongos são alojados em um ambiente com temperatura e umidade controlada com um ciclo claro-escuro de 12:12 horas e têm acesso livre a ração padrão para roedores (TekLad, Madison, WI) e água da torneira.
[00861] Os camundongos são submetidos a uma incisão na linha média nas costas e ambos os pedículos renais são pinçados por 45 min com pinças de microaneurisma (00396-01; Fine Science Tools, Foster City, CA). Após a remoção da pinça, os rins são inspecionados para a restauração do fluxo san- guíneo. Permite-se que os animais se recuperem, e então os mesmos são sacrificados 48 horas após a reperfusão. Os camundongos são tratados com 100 mg/kg de um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo, por gavagem oral uma vez por dia. Os camundongos CD-1 são divididos em quatro grupos: (1) camundongos jovens com lesão simulada (n = 4) (6 a 7 semanas de idade); (2) camundongos jovens com lesão de I/R (n = 8); (3) camundongos adultos com lesão simulada (n = 4) (20 a 24 sema- nas de idade); e (4) camundongos adultos com lesão de I/R (n = 11). Outros 27 camundongos adultos (20 a 24 semanas de idade) são randomizados em dois grupos: 13 camundongos receberam um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e os outros 14 camundongos re- ceberam o veículo como controle.
[00862] O nível de creatinina sérica é medido usando o QuantiChrom Cre- atinine Assay Kit (DICT-500, BioAssay Systems, Hayward, CA). As medições de BUN são registradas usando o Reagente Estável Líquido Infinity Urea (Ni- trogen) (TR12421; ThermoTrace, Victoria, AU).
AVALIAÇÃO DO TECIDO RENAL
[00863] Os rins são fixados em paraformaldeído a 4%, embebidos em pa- rafina e corados com hematoxilina e eosina (4 mm de espessura). A lesão tubular é pontuada em uma escala de O a 4 com base na porcentagem de túbulos com necrose, dilatação ou inchaço celular: 0, menos de 5%; 1,5 a
25%; 2, 25 a 50%; 3, 50 a 75%; e 4, mais de 75%. Todos os campos de alta potência (x 400) no córtex e medula externa são avaliados por um patologista de maneira cega.
[00864] Todos os valores são expressos como média + s.e. A análise es- tatística é realizada usando GraphPad Prism 4.00 (San Diego, CA) com teste t de Student não pareado para dois conjuntos de dados e uma análise de variância com um pós-teste de Bonferroni para vários grupos. P <0,05 foi con- siderado significativo. EXEMPLO BIOLÓGICO 19: EFEITOS SOBRE LESÃO RENAL AGUDA
INDUZIDA POR CISPLATINA
[00865] Um estudo é realizado para determinar os efeitos dos compostos de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sobre Lesão Renal Aguda induzida por Cisplatina em camundongos C57BL6.
[00866] Os camundongos C57BL6 são adquiridos junto à Charles River Laboratory (Wilmington, MA). Os camundongos são alojados em um ambiente com temperatura e umidade controlada com um ciclo claro-escuro de 12:12 horas e têm acesso livre a ração padrão para roedores (TekLad, Madison, WI) e água da torneira.
[00867] Os camundongos são submetidos a uma incisão na linha média nas costas e ambos os pedículos renais são pinçados por 45 min com pinças de microaneurisma (00396-01; Fine Science Tools, Foster City, CA). A cispla- tina foi injetada por via intraperitoneal de 20 mg/kg de peso corporal. Permite- se que os animais se recuperem, e então os mesmos são sacrificados 48,72 e 96 horas após a injeção de cisplatina. Os camundongos são tratados com 100 mg/kg de um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo, por gavagem oral uma vez por dia. Os camundongos C57BL6 são divididos em quatro grupos: (1) camundongos jovens com lesão simulada (n = 4) (6 a 7 semanas de idade); (2) camundongos jovens com lesão de cis- platina (n = 8); (3) camundongos adultos com lesão simulada (n = 4) (20 a 24 semanas de idade); e (4) camundongos adultos com lesão de cisplatina (n = 11). Outros 27 camundongos adultos (20 a 24 semanas de idade) são rando- mizados em dois grupos: 13 camundongos receberam um composto de Fór- mula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e os outros 14 camundongos receberam o veículo como controle.
[00868] O nível de creatinina sérica é medido usando o QuantiChrom Cre- atinine Assay Kit (DICT-500, BioAssay Systems, Hayward, CA). As medições de BUN são registradas usando o Reagente Estável Líquido Infinity Urea (Ni- trogen) (TR12421; ThermoTrace, Victoria, AU).
AVALIAÇÃO DO TECIDO RENAL
[00869] Os rins são fixados em paraformaldeído a 4%, embebidos em pa- rafina e corados com hematoxilina e eosina (4 mm de espessura). A lesão tubular é pontuada em uma escala de O a 4 com base na porcentagem de túbulos com necrose, dilatação ou inchaço celular: 0, menos de 5%; 1,5 a 25%; 2, 25 a 50%; 3, 50 a 75%; e 4, mais de 75%. Todos os campos de alta potência (x 400) no córtex e medula externa são avaliados por um patologista de maneira cega.
[00870] Todos os valores são expressos como média + s.e. A análise es- tatística é realizada usando GraphPad Prism 4.00 (San Diego, CA) com teste t de Student não pareado para dois conjuntos de dados e uma análise de variância com um pós-teste de Bonferroni para vários grupos. P <0,05 foi con- siderado significativo. EXEMPLO BIOLÓGICO 20: EFEITOS SOBRE LESÃO RENAL AGUDA
INDUZIDA POR SEPSE
[00871] Um estudo é realizado para determinar os efeitos dos compostos de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, contra Le- são Renal Aguda induzida por sepse em camundongos C57BL6 (12 a 15 se- manas de idade).
[00872] Os camundongos C57BL6 são adquiridos junto à Charles River Laboratory (Wilmington, MA). Os camundongos são alojados em um ambiente com temperatura e umidade controlada com um ciclo claro-escuro de 12:12 horas e têm acesso livre a ração padrão para roedores (TekLad, Madison, WI) e água da torneira. A sepse é induzida por ligadura e punção cecal (CLP). O procedimento para CLP é o seguinte; o abdome inferior é raspado e limpo com etanol 70% e realizada laparotomia de 1 cm, onde o ceco é identificado e exteriorizado. O ceco é medido da válvula fleo-cecal até a ponta, ligado na marca de -50%, puncionado uma vez (por completo) com uma agulha calibre
21 e devolvido ao abdômen após a extração para permitir que a matéria fecal extrusão. A parede abdominal é então fechada por planos usando um Silk 4- O em execução. Os animais controle são submetidos à mesma laparotomia, identificação e externalização do ceco, mas sem ligadura ou perfuração. Os animais recebem 1 ml de solução salina e buprenorfina na nuca do gargalo por via subcutânea e são recuperados em cobertores térmicos sob monitora- mento. Os animais são tratados com ampicilina sulbactam (250 mg/kg Q12 horas IP por 3 dias) e tratamento analgésico (buprenorfina 0,05 mg/kg por 3 dias).
[00873] Um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo, são administrados em dois pontos de tempo diferentes: A. No momento da CLP (fase inicial); e B. 24 horas após a CLP via injeção |P.
[00874] Os tecidos sanguíneos e renais são coletados no momento do sa- crifício para medição dos desfechos primários e secundários.
[00875] Desfecho primário (em 48 horas): creatinina sérica. Os desfechos secundários (em 48 horas) incluem: Marcador de fenótipo de macrófago (co- loração IF), NGAL de Plasma, marcadores de inflamação de fígado e de plasma (IL-6, IL-18, TNF) e marcadores de Lesão Renal (KIM-1, NGAL, TIMP2 e IGFBP7). Os desfechos de adição incluem; morte celular (IF: Anexina V e lodeto de Propídio; Caspase 3/7), autofagia, biogênese (PGC-1a, DNA mito- condrial), OXPHOS (atividade do Complexo |, Ill, IV), expressão de Sirt1 e Sirt3, AMPK (Total, P-AMPK, P-ACC e HIF-1a.
ANÁLISE HISTOLÓGICA
[00876] Rins de camundongos são fixados em formaldeído a 4% e incluí- dos em cera de parafina. As seções de 5 mm de espessura são desparafini- zadas em xileno e reidratadas em concentrações graduadas de etanol. A co- loração de H&E e PAS é realizada usando protocolos padrão. As imagens são coletadas e analisadas usando um microscópio de luz (IX71, Olympus, Tó- quio, Japão) com software analisador DP (DP70-BSW, Tóquio, Japão). O dano tubular em cortes renais corados com PAS é examinado sob um micros- cópio de luz e classificado com base na porcentagem de necrose tubular cor- tical: O = normal, 1= 1a 10,2=11a25,3=26a45,4=46a75e5=76a 100%. Os slides são pontuados de maneira cega e os resultados são médias
+ dp de 10 campos representativos/grupo. O critério de gravidade para ne- crose tubular exibindo a perda da borda em escova tubular proximal e a for- mação de gesso são usados para classificar as amostras. O tamanho da amostra para cada grupo é (n = 6 por grupo nos grupos 2,4 a 9en=3 para o grupo 1,45 no total). Uma pontuação de lesão tubular será usada para ava- liar a proteção contra danos renais. EXEMPLO BIOLÓGICO 21: EFEITOS NOS NÍVEIS DE FOSFORILA- ÇÃO DE FoxO1
[00877] Células AML-12 são tratadas com diferentes concentrações de um composto de Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por 24 horas. As células são então lisadas em tampão de lise (Tris a 50 mM, KCI a 150 mM, EDTA a 1 mM, NP40 a 1%) contendo inibidores de protease e fosfatase e analisadas por SDS-PAGE/Western blot. O bloqueio e as incubações dos anticorpos foram feitos em leite a 5%. Cada proteína pre- sente é detectada com seu anticorpo específico. O anticorpo da tubulina é obtido da Sigma Inc, FoxO1 e os anticorpos phopho-FoxO1 (Ser256) foram obtidos da Cell Signaling. As reações de detecção de anticorpos são desen- volvidas por quimiluminescência aprimorada (Advansta, CA, EUA) usando fil- mes de raios-X.
[00878] A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados no presente documento têm o mesmo significado como co- mumente entendido por alguém versado na técnica à qual esta divulgação pertence. No relatório descritivo, as formas singulares também incluem o plu- ral, a menos que o contexto indique claramente o contrário. Embora métodos e materiais semelhantes ou equivalentes aos descritos no presente docu- mento possam ser usados na prática de teste da presente divulgação, méto- dos e materiais adequados são descritos abaixo. Todas as publicações, pedi- dos de patentes, patentes e outras referências no presente documento men- cionadas são expressamente incorporadas por referência. As referências ci- tadas no presente documento não são admitidas como técnica anterior da di- vulgação reivindicada. Em caso de conflito, o presente relatório descritivo, in- cluindo definições, prevalecerá. Além disso, os materiais, métodos e exem- plos são apenas ilustrativos e não se destinam a ser limitantes.
EQUIVALENTES
[00879] Os versados na técnica reconhecerão, ou serão capazes de de- terminar usando não mais do que experimentação de rotina, muitos equiva- lentes às modalidades e métodos específicos descritos no presente docu- mento. Tais equivalentes se destinam a ser abrangidos pelo escopo da pre- sente divulgação.

Claims (80)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto representado pela Fórmula (11): x R& SS —R CX +
RÉ DE SR R (11) ou um sal ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que: XéH,S, SR?º, NR?, NR?R?, O, OH, OR", F, Br, ou CI; WéNoucC; (i) quando W é N, então: L é ((C(R5)))JmCH=CH(C(R5)2)p-, <a, (C(R5)2)1mY (C(Ró)2)J-, (C(Ró)a)>mY (C(R5)2),-ciclopropila-, — (C(Ró)a)»MY/CH=CH-, (C(R5))amNRC=(O)(C(R”)2)-, —(C(Ró)2)nfenil(C (R5)2)-, -(C(Rº)2)Õmpiridinil(C(Rº)2)-, ou -(C (R5)2)mtiofenil(C(R5)2)p-; (ii) quando W é C, então: L é -(C(Rº))mCH=CH(C(Rº)2)p-, — (C(R5)2)oo, (C(R5)2)1Y (C(R5)2)p-, 2 <leo, (C(Rº)2)m Y'CH=CH-, — (C(Rº)2)mC=(O)(CH2)p-, (C(Rº)2)mC=(0)O(C(Rº)2)a-, (C(Rº)2)mC=(O) NR$(C(Ró)2)J=, — (C(Ró))9MNRºC=(O)(C(R)2)-, — —(C(R$)2)MÔfenil(C (R5)2)i=, -(C(R5ó)2)mpiridinil (C(R5)2)-, ou -(C(R5)2)mtiofenil(C(Rº)2)-; Y'é O, NR$, ou S(O)a; cada Y? é independentemente, O, NH ou S; R' é ausente, C6-C10o arileno, heteroarileno, ou C3-Cg cicloal- quileno, em que o heteroarileno compreende um ou dois anéis de 5a 7 membros e 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de N Oe S, e em que o Cs-C10 arileno, heteroarileno e C3-Cgcicloalquileno são opcional- mente substituídos com um a dois Rº; R? é H ou C1-C. alquila; R? é H, C1-Ca alquila ou C3-C; cicloalquila; ou R? e R? em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de heterocicloalquila de 3 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos adicionais selecionados a partir de N,OeS;
R? é H ou C1-C. alquila;
Rº é H ou C1-C. alquila;
cada R* é independentemente em cada ocorrência H ou C1-Ca alquila;
cada Rº é independentemente em cada ocorrência H ou C1-Ca alquila;
Ré H,A,B,ouC;
A é -(C(R$)2)).CO2R“, -Y2(C(R$)2))-CO2R“, -(C(R$)2)-tetrazol, - (C(R$)2).ºoxadiazolona, -(C(R$)2)-tetrazolona, -(C(R$)2)-tiadiazolol, -(C (Rô)2)) isoxazol-3-0l, -(C(R$)2).P(O)(OH)ORY, -(C(R$)2)-S(0)2OH, - (C(R$)2)-C(O)NHCN, ou -(C(R$º))C(O)NHS(O)2alquila, em que -(C (R6)2)-tetrazol, -(C(R$)>).oxadiazolona, -(C(R$º)>)-tetrazolona, -(C(R$)2), ti- adiazolol, -(C(R$)2); isoxazol-3-0l são opcionalmente substituídos por C1-Cs6 alquila,
B é -(C(R9)2)-S(0)2OC1-Ca alquila, -O(C(R$)2)-S(0)20C1-Ca alquila, -YA(C(Rd)2).C(O)NRºR', -YAC(R$)2)-S(O)NRIRS, -(C(R$)).C (O)NRºRº, -(C(R$)2):S(O)aNRºRº, -(C(R$)2).C(O)NHS (O)NRºRº, -(C (R6)2).CO2Ri, -(C(R6)2).NH2CO2R*, -(C(R$)2))P(O)(OR*)a, -O(C(R$)2);P (O)(OR*)2, -(C(R$º)2)-S(0)2OH, -O(C(R$)2)-S(0)2O0H, -(C (R$)2).P(O0)2OR* ou -O(C(R$)2).P(O0)2OR",
C é (CH2)CN, -(CH2);OH, halogênio, -(C(R$º)2)-C6-Cr10 arila, - (C(R$)2),S-C6-C1o arila, -(C(R$)2),heteroarila, -O(C(R$)2); heteroarila, -O (C(R$)2).heterocicloalquila, -O(C(R$)2)-OH, -ORY, -(C(R$)2)-C(O)NHCN, - CH=CHCO2R* ou -(C(R$)-).C(O)NHS(O0)2C1-C4 alquila, em que a arila e heteroarila são substituídas por um a três substituintes, cada um seleci- onado independentemente a partir de C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, halogênio e OH, e em que a heterocicloalquila é substituída por um a dois =O ou =S;
Rº é H, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, halogênio, -CN, — OR”, ou -CO2R“;
Rº é metila, CF3, CR'F2, -(C(R$)2):C6-C10 arila, -(C(R$)2)1-5- ou heteroarila de 6 membros, -(C(Rº)2)--5- ou cicloalquila de 6 membros, Ce6-C10 arila opcionalmente substituída, heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, cicloalquila de 5 ou 6 membros opcional- mente substituída;
cada Rº é, independentemente, em cada ocorrência, C1-C6 alquila, C2-Cs alquenila, C2-Cs alquinila, halogênio, C1-Cs haloal- quila, -NHR?, -OH, ou -CN;
Rí é ausente, H, ou metila;
Rº é H, Cr-Cs alquila, OH, -S(O)(C1-Cs alquila), ou S(O)aN(C1-Cs alquil)2;
Rº é H, C1-Cs alquila, C3-C; cicloalquila, anel heterocicloal- quila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos seleciona- dos a partir de N, O e S, C6-C10 arila, ou heteroarila de 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N,/ O e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituin- tes independentemente selecionados a partir de halogênio e -OH, e em que a cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcional- mente substituídas por um ou mais substituintes selecionados indepen- dentemente a partir de C1-Cs alquila, halogênio e -OH;
R" é H, C1-Ca alquila, ou anel heterocicloalquila de 3 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N,OeS, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado a partir de NH>, C1-C.4 alquilamino, C1-Ca4 dialquilamino, e C(O)NH>2; e em que a hetero- cicloalquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado a partir de C1-Cs alquila e C1-
Cs haloalquila; R' é (i) -(CH2);OC(O)C1-Cs alquila, em que a alquila é subs- tituída por um ou mais NH>z; (ii) (CH2CH20 ).CH2CH2O0H; ou (iii) C1-Cs6 alquila substituída por um ou mais substituintes, cada um independen- temente selecionado a partir de OH e heterocicloalquila de 4 a 7 mem- bros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de O, N ou S; Ri é ausente, H, C1-Cs alquila ou -CN; cada R* é, independentemente, em cada ocorrência, H, C1-Cs alquila, ou Ce-C10 arila; cada RY e Ré independentemente H, C1-Cs alquila, ou C1-C6 haloalquila; cada m, p, q, re t é independentemente O, 1 ou 2; né oO, 1,20u3; sé 1lou2?; 0oé0 1,2,3ou4;e === representa uma ligação simples ou dupla; e desde que quando X é O; Ré H; Wé C; Ré -CN; L é -SCH>-; R é fenileno ou piridina; então R' não é -COOH; quando X é O; RR é H Wé C; Ré -CN; L é —-SCH2>-; R' é fenileno ou piridina; e R7 é tetrazol; então Rº não é H; quando X é O; Ré H; W é C; Ré CN; L é -S-C(R”)2 ou — SCH2CH>2-; R' está ausente; então R? não é COOH ou tetrazol; quando X é O, Ré H; W é N; Ri está ausente; Rº é metila, arila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída, heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída ou cicloalquila de 5 ou 6 mem- bros opcionalmente substituída; L é -SCH2— ou -OCH>2-; e R' é fenileno;
NE E então R' não é -COOH, -CH2xCOOH, * , OU ;e quando X é O, R é H, W é N, Ri está ausente, L é -NHCH2>— , -CHaNH-, ou -NH-C(O)-, e R' é fenileno, então Rº não é fenila.
2. Composto representado pela Fórmula (|): x Rº í PÓ >R de (1) ou um sal ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que: XéH,S, SR?º, NR?, NR?R?, O, OH, OR", FE, Br, ou CI; WéNoucC; (1) quando W é N, então: L é H(C(R))IMCH=CH(C(R5)2)5-, <Leo, H(C(R5)2)mY' (C (R5)2)o=, (C(Rº)2)JmY (C(Rº)2)p-ciclopropil-, (C(R”)2)JnY'CH=CH-, (C (Ró)2)MNR$C=(O)(C(R”)2)-, (C(R5ó)2)mfenil(C(R$)2)9J-, —(C(Rº)2)mpiridi- nII(C(R)2)p-, ou -(C(R”)2)mtiofenil(C(Rº)2)p—; (ii) quando W é C, então: L é (C(Róº))I1MCH=CH(C(Ró)2)J-, (C(Rº)2)o-, (C(Ró)2)QnY' (C(Rº)2)p-, Leo, H(C(R5)2)m Y'CH=CH-, (C(R))JIMC=(O)(CH2)p-, — (C(R5)2)MmC=(0)O(C(R)2)-, AC(R))2)mC=(ONRYC(R*)2)p, AC(Rº)2)m NRºC=(O)(C(R”)2)J-, —“—(C(R5)2)Imfenil(C(R9)2))-, —“—(C(R5)2)mpiridinil(C (R)2)o-, ou -(C(R”)2)mtiofenil(C(R*)2),-; Y'é O, NR$, ou S(O)a; cada Y? é independentemente, O, NH ou S; R' é ausente ou Cs-C10 arileno ou heteroarileno, em que o heteroarileno compreende um ou dois anéis de 5 a 7 membros e 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, e em que o C65-Ca10 ari- leno ou heteroarileno são opcionalmente substituídos por um ou dois Rº;
R? é H ou C1-C. alquila;
R? é H, C1-Ca alquila ou C3-C; cicloalquila; ou
R? e R? em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de heterocicloalquila de 3 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos adicionais selecionados a partir de N,OeS;
R? é H ou C1-C. alquila;
Rº é H ou C1-C. alquila;
cada Rº é independentemente em cada ocorrência H ou C1- Ca alquila;
cada Rº é independentemente em cada ocorrência H ou C1- Ca alquila;
R' é H,A,B,ouC;
A -(C(R6)2).CO2R —-YAC(R$)).CO2R -(CH>2):“tetra- zol, -(CH2);oxadiazolona, -(CH>2);-tetrazolona, -(CH>2)-tiadiazolol, -(CH>2), isoxazol-3-0l, — -(CH2)P(O)(OH)JOR', — -(CH2).S(0)2OH, — -(CH2).C(O) NHCN, ou -(CH2);C(O)NHS(O)-2alquila, em que -(CH>);tetrazol, -(CH>2) oxadiazolona, -(CH>)-tetrazolona, -(CH>);-tiadiazolol, -(CH>2); isoxazol|-3- ol são opcionalmente substituídos por C1-Cs alquila,
B é -(C(R$)2)-S(0)20C1-C4 alquila, -O(C(R$)2)-S(0)20C1-C4 alquila, -Y2(C(R6)2).C(O)NR9Rº, -Y2(C(R$)2)-S(O)aNR9Rº, -(CH2))C (O) NRº9Rº, -(CH2),S(O)aNR9Rº', -(CH2).C(O)NHS(O)aNR9Rº, -(C(R$)2)) CO? Ri C(R) 2NHCOR — -(C(R))P(O)(OR)2 —-O(C(R$)2)P (O)(OR*)2, -(C(R6)2)-S(0)20H, -O(C(R$)2)-S(0)20H, -(C(R$)2).P(0)2OR, ou -O(C (R$º)2).P(0)2OR",
C é (CH2)-CN, -(CH2);OH, halogênio, -(C(R$º)2)-C6-C10 arila, - (C(R$)2).S-C6-C10 arila, -(C(R$)2)-heteroarila, -O(C(R$º)2)-heteroarila, -O (C(R$)2)-heterocicloalquila, -O(C(R$)2)-OH, -OR”, -(C(R$)2)-C (O)NHCN, -CH=CHCO2R* ou -(C(R$9)2).C(O)NHS(O)2C1-C4 alquila, em que a arila e heteroarila são substituídas por um a três substituintes, cada um seleci- onado independ2555;entemente a partir de C1-Cs alquila, C1-C6 haloal- quila, halogênio e OH, e em que a heterocicloalquila é substituída por um a dois =O ou =S;
Rº é H, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, halogênio, -CN, — OR”, ou -CO2R*;
Rº é metila, CF3, CR'F2, -(C(R$)2):C6-C10 arila, -(C(R$)2)1-5- ou heteroarila de 6 membros, -(C(R$)2))-5- ou cicloalquila de 6 membros, Ce6-C10 arila opcionalmente substituída, heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, cicloalquila de 5 ou 6 membros opcional- mente substituída;
cada Rº é, independentemente, em cada ocorrência, C1-C6 alquila, C2-Cs alquenila, C2-Cs alquinila, halogênio, C1-Cs haloal- quila, -NHR?, -OH, ou -CN;
R' é ausente, H, ou metila;
Rº é H, C1-Cs alquila, OH, -S(O0)2(C1-Cs alquila), ou S(O)2N (C1-Cs6 alquil)>;
Rº é H, C1-Cs alquila, C3-C; cicloalquila, anel heterocicloal- quila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos seleciona- dos a partir de N, O e S, C6-C10 arila, ou heteroarila de 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N,/ O e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituin- tes independentemente selecionados a partir de halogênio e -OH, e em que a cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcional- mente substituídas por um ou mais substituintes selecionados indepen- dentemente a partir de C1-Cs alquila, halogênio e -OH;
R" é H, C1-Ca alquila, ou anel heterocicloalquila de 3 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N,OeS, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado a partir de NH>,
C1-C.4 alquilamino, C1-Ca4 dialquilamino, e C(O)NH>2; e em que a hetero- cicloalquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado a partir de C1-Cs alquila e C1- Cs haloalquila;
R' é (i) -(CH2);OC(O)C1-Cs alquila, em que a alquila é subs- tituída por um ou mais NH>z; (ii) (CH2CH20 ).CH2CH2O0H; ou (iii) C1-Cs6 alquila substituída por um ou mais substituintes, cada um independen- temente selecionado a partir de OH e heterocicloalquila de 4 a 7 mem- bros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de O, N ou S;
Ri é ausente, H, C1-Cs alquila ou -CN;
cada R* é, independentemente, em cada ocorrência, H, C1-Cs alquila, ou Ce-C10 arila;
cada RY e Ré independentemente H, C1-Cs alquila, ou C1-C6 haloalquila;
cada m, p, q, re t é independentemente O, 1 ou 2;
né oO, 1,20u3;
sé 1lou2?;
0oé0 1,2,3ou4;e
=== representa uma ligação simples ou dupla; e desde que quando X é O; RR é H Wé C; Ré -CN; L é —-SCH2>-; R' é fenileno ou piridina; então R' não é -COOH;
quando X é O; RR é H Wé C; Ré -CN; L é —-SCH2>-; R' é fenileno ou piridina; e R7 é tetrazol; então Rº não é H;
quando X é O; Ré H; W é C; Ré CN; L é -S-C(R”)2 ou — SCH2CH>2-; R' está ausente; então R' não é COOH ou tetrazol;
quando X é O, RR é H; W é N; Ri está ausente; Rº é metila, arila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída, heteroarila de 5 ou
6 membros opcionalmente substituída ou cicloalquila de 5 ou 6 mem- bros opcionalmente substituída; L é -SCH2— ou -OCH>2-; e R' é fenileno; NO NA Oo A DTIAn A À )=N LN : então R' não é -COOH, -CH2xCOOH, * , OU ;e quando X é O, R é H, W é N, R está ausente, L é -NHCH>— , -CHaNH-, ou -NH-C(O)-, e R' é fenileno, então Rº não é fenila.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac- terizado pelo fato de que X é O, OH, OR", F, Br, ou Cl.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac- terizado pelo fato de que X é H, S, SR?, NR?, ou NR?R?.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R está ausente.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4, caracterizado pelo fato de que Rí é H ou metila.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 6, caracterizado pelo fato de que W é N.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que Ri está ausente.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 6, caracterizado pelo fato de que Wé C.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracteri- zado pelo fato de que R é H, C1-C6 alquila ou -CN.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, ca- racterizado pelo fato de que R' é -CN.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 11, caracterizado pelo fato de que Rº é C1-Cs alquila, -ON ou halogênio.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 12, caracterizado pelo fato de que Rº é -CN ou halogênio.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 12, caracterizado pelo fato de que Rº é -CN.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 14, caracterizado pelo fato de que Rº é metila.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 14, caracterizado pelo fato de que Rº é arila de 5a 10 membros opcionalmente substituída.
17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 14, caracterizado pelo fato de que Rº é heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída.
18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 14, caracterizado pelo fato de que Rº é cicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída.
19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 14, caracterizado pelo fato de que Rº é metila, ciclo-hexila, piridinila, tiazolila, fenila ou tienila.
20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 14, caracterizado pelo fato de que Rº é metila, ciclo-hexila, piridinila, tiazolila, tienila ou fenila opcionalmente substituída.
21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 14, caracterizado pelo fato de que Rº é metila.
22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 14, caracterizado pelo fato de que Rº é -CF3.
23. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 14, caracterizado pelo fato de que Rº é CR'F2.
24. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 14, caracterizado pelo fato de que Rº é -(C(R$)2).C6-C10 arila, - (C(R$)2), heteroarila de 5 ou 6 membros, -(C(R$)2), cicloalquila de 5 ou 6 membros.
25. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 14, caracterizado pelo fato de que Rº é -(C(R$)2).C6-C10 arila.
26. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 25, caracterizado pelo fato de que L é -(C(Rº)2a)1mY'(C(Rº)2)p-.
27. Composto, de acordo com a reivindicação 26, caracteri- zado pelo fato de que Y' é S.
28. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 25, caracterizado pelo fato de que L é —(C(R5)))lNRºC= (O)(C(Ró)2)p- ou -(C(R”)2)ImY (C(Ró)2)p-ciclopropila-.
29. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 28, caracterizado pelo fato de que R' é Cs-C10 arileno.
30. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 28, caracterizado pelo fato de que R' é heteroarileno.
31. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 28, caracterizado pelo fato de que R' está ausente.
32. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 31, caracterizado pelo fato de que R' é A.
33. Composto, de acordo com a reivindicação 32, caracteri- zado pelo fato de que A é -(C(R$)2).CO2R* ou -(CHz)-tetrazol, em que o -(CH>2)-tetrazol é opcionalmente substituído por C1-Cs alquila.
34. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 31, caracterizado pelo fato de que R' é B.
35. Composto, de acordo com a reivindicação 32, caracteri- zado pelo fato de que B é -(CH2),.C(O)NRºRº, ou -(CH2),S(O)aNRºRº,
36. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 31, caracterizado pelo fato de que RN é C.
37. Composto, de acordo com a reivindicação 32, caracteri- zado pelo fato de que C é -(CH2))/CN, -(CH2);OH, ou -(C(R$)2).C6-C1o arila, em que a arila é substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado a partir de C1-Cs alquila, C1-C6 haloal- quila, halogênio e OH.
38. Composto, ou sal ou tautômero farmaceuticamente acei- tável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em: [o
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39. Composto, ou sal ou tautômero farmaceuticamente acei- tável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em:
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40. Composto, ou sal ou tautômero farmaceuticamente acei- tável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em: o | NH DZ Po. ,
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41. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivin- dicações 1 a 40, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um dentre um veículo, diluente ou excipiente farmaceutica- mente aceitável.
42. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 41, caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais outros agentes terapêuticos.
43. Método de tratamento, prevenção ou redução do risco de uma doença ou distúrbio inibido por descarboxilase de a-amino-B- car- boximuconato-e-semialdeído (ACMSD), caracterizado pelo fato de que a administração ao sujeito que sofre ou é suscetível a desenvolver a doença ou distúrbio de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos, como definidos em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 40, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
44. Método de tratamento, prevenção ou redução do risco de uma doença ou distúrbio associado a níveis reduzidos de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD*), caracterizado pelo fato de que compre- ende a administração ao sujeito que sofre ou é suscetível a desenvolver uma doença ou distúrbio associado a níveis reduzidos de NAD* de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 40, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.
45. Método, de acordo com a reivindicação 43 ou 44, carac- terizado pelo fato de que a doença é doença hepática crônica selecio- nada a partir de cirrose biliar primária (PBC), xantomatose cerebroten- dinosa (CTX), colangite esclerosante primária (PSC), colestase induzida por fármacos, colestase intra-hepática gestacional, colestase associada à nutrição parenteral (PNAC), colestase associada à supercrescimento bacteriano ou sepse, hepatite autoimune, hepatite viral crônica, doença hepática alcoólica, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), es- teato-hepatite não alcoólica (NASH), doença do enxerto contra hospedeiro associada ao transplante de fígado, regeneração do fígado de transplante de doador vivo, fibrose hepática congênita, coledocolitíase, doença hepá- tica granulomatosa, malignidade intra ou extra-hepática, síndrome de Sjóôgren, Sarcoidose, doença de Wilson, doença de Gaucher, hemocroma- tose e deficiência de alfa 1-antitripsina.
46. Método de tratamento de um distúrbio associado à dis- função mitocondrial, caracterizado pelo fato de que compreende a ad- ministração ao sujeito que sofre ou é suscetível a desenvolver um dis- túrbio metabólico de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 40, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que aumenta o nicotinamida adenina dinucleotídeo intracelular (NAD*).
47. Método, de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que o dito distúrbio associado à disfunção mitocondrial é uma doença mitocondrial hereditária, um distúrbio metabólico comum, uma doença neurodegenerativa, um distúrbio relacionado ao envelheci- mento, um distúrbio renal ou uma doença inflamatória crônica.
48. Método, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que o distúrbio metabólico comum é obesidade ou diabetes tipo Il.
49. Método de promoção do metabolismo oxidativo, caracte- rizado pelo fato de que compreende a administração ao sujeito que sofre ou é suscetível a desenvolver um distúrbio metabólico de uma quanti- dade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 40, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que aumenta a nicotinamida adenina dinucleotídeo intracelular (NAD*).
50. Composto, como definido em qualquer uma das reivindi- cações 1 a 40, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento.
51. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 40, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que é para uso no tratamento, prevenção ou redu- ção do risco de uma doença ou distúrbio associado a níveis reduzidos de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD*).
52. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 40, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que é para uso no tratamento, prevenção ou redu- ção do risco de um distúrbio associado à disfunção mitocondrial.
53. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 40, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que é para uso na promoção do metabolismo oxi- dativo.
54. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 40, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para tratar, prevenir ou reduzir o risco de uma doença ou distúrbio associado à disfunção de descarbo- xilase de a-amino-B-carboximuconato-e-semialdeído (ACMSD).
55. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 40, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para tratar, prevenir ou reduzir oO risco de uma doença ou distúrbio associado a níveis reduzidos de ni- cotinamida adenina dinucleotídeo (NAD*).
56. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 40, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para tratar, prevenir ou reduzir o risco de um distúrbio associado à disfunção mitocondrial.
57. Uso de um composto, de acordo com qualquer das reivin- dicações 1 a 40, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que é para promover o metabolismo oxidativo.
58. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 40, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medica- mento para tratar, prevenir ou reduzir o risco de uma doença ou distúrbio associado à disfunção de descarboxilase a-amino-B-carboximuconato- e-semialdeído (ACMSD).
59. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 40, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medica- mento para tratar, prevenir ou reduzir o risco de uma doença ou distúrbio associado a níveis reduzidos de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD*).
60. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 40, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medica- mento para tratar, prevenir ou reduzir o risco de um distúrbio associado à disfunção mitocondrial.
61. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 40, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medica- mento para promover o metabolismo oxidativo.
62. Método de tratamento, prevenção ou redução do risco de uma doença ou distúrbio inibido por descarboxilase de a-amino- B-car- boximuconato-e-semialdeído (ACMSD), caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao sujeito que sofre ou é suscetível a de- senvolver a doença ou distúrbio de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica, como definida na reivindicação
41.
63. Método de tratamento, prevenção ou redução do risco de uma doença ou distúrbio associado a níveis reduzidos de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD*), caracterizado pelo fato de que compre- ende a administração ao sujeito que sofre ou é suscetível a desenvolver uma doença ou distúrbio associado a níveis reduzidos de NAD*, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica, como definida na reivindicação 41.
64. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 62 a 63, caracterizado pelo fato de que a doença é doença hepática crônica selecionada a partir de cirrose biliar primária (PBC), xantoma- tose cerebrotendinosa (CTX), colangite esclerosante primária (PSC), colestase induzida por fármacos, colestase intra-hepática gestacional, colestase associada à nutrição parenteral (PNAC), colestase associada à supercrescimento bacteriano ou sepse, hepatite autoimune, hepatite viral crônica, doença hepática alcoólica, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), doença do enxerto contra hospedeiro associada ao transplante de fígado, regene- ração do fígado de transplante de doador vivo, fibrose hepática congê- nita, coledocolitíase, doença hepática granulomatosa, malignidade intra ou extra-hepática, síndrome de Sjogren, Sarcoidose, doença de Wilson, doença de Gaucher, hemocromatose e deficiência de alfa 1-antitripsina.
65. Método de tratamento de um distúrbio associado à dis- função mitocondrial, caracterizado pelo fato de que compreende admi- nistração ao sujeito que sofre ou é suscetível a desenvolver um distúrbio metabólico de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma compo- sição farmacêutica, como definida na reivindicação 41.
66. Método, de acordo com a reivindicação 65, caracterizado pelo fato de que o dito distúrbio associado à disfunção mitocondrial é uma doença mitocondrial hereditária, um distúrbio metabólico comum, uma do- ença neurodegenerativa, um distúrbio relacionado ao envelhecimento, um distúrbio renal ou uma doença inflamatória crônica.
67. Método, de acordo com a reivindicação 66, caracterizado pelo fato de que o distúrbio metabólico comum é obesidade ou diabetes tipo Il.
68. Método de promoção do metabolismo oxidativo caracte- rizado pelo fato de que compreende a administração ao sujeito que sofre de ou é suscetível a desenvolver um distúrbio metabólico de uma quan- tidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica, como definida na reivindicação 41.
69. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 41, caracterizada pelo fato de que é para uso como um medica- mento.
70. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 41, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento, pre- venção ou redução do risco de uma doença ou distúrbio associado a níveis reduzidos de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD*).
71. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 41, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento, pre- venção ou redução do risco de um distúrbio associado à disfunção mi- tocondrial.
72. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 41, caracterizada pelo fato de que é para uso na promoção do me- tabolismo oxidativo.
73. Uso da composição farmacêutica, como definida na rei- vindicação 41, caracterizado pelo fato de que é para tratar, prevenir ou reduzir o risco de uma doença ou distúrbio associado à disfunção de descarboxilase a-amino-B-carboximuconato-e-semialdeído (ACMSD).
74. Uso de uma composição farmacêutica, como definida na reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que é para tratar, prevenir ou reduzir o risco de uma doença ou distúrbio associado a níveis redu- zidos de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD*).
75. Uso da composição farmacêutica, como definida na rei- vindicação 41, caracterizado pelo fato de que é para tratar, prevenir ou reduzir o risco de um distúrbio associado à disfunção mitocondrial.
76. Uso da composição farmacêutica, como definida na rei- vindicação 41, caracterizado pelo fato de que é para promover o meta- bolismo oxidativo.
77. Uso da composição farmacêutica, como definida na rei- vindicação 41, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para tratar, prevenir ou reduzir o risco de uma doença ou distúrbio associado à disfunção de descarboxilase a-amino-B-carboxi- muconato-e-semialdeído (ACMSD).
78. Uso da composição farmacêutica, de acordo com a rei- vindicação 41, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para tratar, prevenir ou reduzir o risco de uma doença ou distúrbio associado a níveis reduzidos de nicotinamida adenina dinucle- otídeo (NAD*).
79. Uso da composição farmacêutica, como definida na rei- vindicação 41, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para tratar, prevenir ou reduzir o risco de um distúrbio as- sociado à disfunção mitocondrial.
80. Uso da composição farmacêutica, como definida na rei- vindicação 41, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para promover o metabolismo oxidativo.
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