KR100510794B1 - 살진균 카르복스아미드 - Google Patents

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더 보드 오브 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 아칸소
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Abstract

살진균제로서 유용한 화학식 I의 화합물이 개시되어 있다.
<화학식 I>
상기 식에서,
Q는 이고,
Z는
이고,
X는 -O-, -CH(R11)- 또는 =C(R11)-이고;
R1은 H 또는 C1-C2 알킬이고;
R2는 H; C1-C6 알킬; C3-C6 시클로알킬; 또는 할로겐, 시아노, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 알콕시로 임의로 치환된 페닐이고;
R3 내지 R11은 본 명세서에 정의한 바와 같다.
또한, 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물, 및 유효량의 화학식 I의 화합물의 사용을 포함하는, 진균성 식물 병원체에 의하여 유발되는 식물 질병의 억제 방법에 대해서도 개시하고 있다.

Description

살진균 카르복스아미드{Fungicidal Carboxamides}
본 발명은 특정 N-(아릴프로필), N-(아릴옥시에틸) 및 N-(아릴알릴)-카르복스아미드, 이들의 농업적으로 적절한 염 및 조성물, 및 살진균제로서 이들의 용도에 관한 것이다.
진균성 식물 병원체로부터 유발되는 식물 질병의 억제 방법은 높은 경작 효율을 얻는데 있어 매우 중요하다. 장식용 식물, 야채, 밭 작물, 곡물 및 과일 작물에 피해를 입히는 식물 질병은 생산성을 현저하게 감소시킴으로써, 최종 소비자의 구매 비용을 증가시킬 수 있다. 이러한 식물 질병을 억제하는 데 사용되는 많은 제품들이 상업적으로 시판되고 있으나, 보다 효과적이고, 보다 저가이고, 독성이 적으며, 환경친화적으로 보다 안전하거나 다양한 작용 기작을 갖는 신규한 화합물이 지속적으로 요구되고 있다.
미국 특허 제4,710,518호에는 화학식 i의 화합물 및 살진균제로서 이의 조성물이 개시되어 있다 :
<화학식 i>
상기 식에서,
X는 할로겐이고;
n은 1 또는 2이고;
R1은 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이고;
R2는 저급 알킬, 할로겐-치환 저급 알킬 또는 수소이고;
R3는 수소 또는 저급 알킬이다.
미국 특허 제4,946,867에는 화학식 ii의 화합물 및 살진균제로서 이의 조성물 및 이용 방법이 개시되어 있다 :
<화학식 ii>
상기 식에서,
R은 C2-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
X는 Cl, Br, CF3 또는 저급 플루오로알콕시기이다.
<발명의 요약>
본 발명은 화학식 (1)의 화합물 (모든 기하학적 이성질체 및 입체이성질체를 포함함), 이를 함유하는 농업용 조성물 및 살진균제로서 이들의 용도에 관한 것이다:
<화학식 I>
상기 식에서,
Q는
이고,
Z는 이고,
X는 -O-, -CH(R11)- 또는 =C(R11)-이고;
R1은 H 또는 C1-C2 알킬이고;
R2는 H; C1-C6 알킬; C3-C6 시클로알킬; 또는 할로겐, 시아노, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 알콕시로 임의로 치환된 페닐이고;
R3는 H; 또는 할로겐 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고;
R4는 H 또는 C1-C2 알킬이거나;
R3 및 R4는 함께 -CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH 2CH2CH2-일 수 있고;
R5는 H; 또는 할로겐 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-C2 알킬이고;
R6는 각각 할로겐으로 임의로 치환된 C2-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 알키닐알케닐 또는 C3-C8 시클로알킬이고;
R7은 H, CN, 할로겐, C1-C2 할로알콕시 또는 C1-C2 할로알킬티오; 또는 각각 할로겐 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐 또는 C2-C4 알키닐이고;
R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, 또는 Si(CH3)3이고;
R11은 H, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐 또는 C2 -C5 알키닐이다.
상기에서, "할로알킬"과 같은 화합물명에 사용되는 "알킬"이라는 용어는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 i-프로필을 포함한다. "알킬"이라는 용어는 단독으로 사용되면 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 또는 다양한 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 또는 옥틸 이성질체를 포함한다. "알케닐"은 직쇄 또는 분지쇄 알켄, 예를 들어, 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 및 다양한 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐 및 옥테닐 이성질체를 포함한다. 또한, "알케닐"은 폴리엔, 예를 들어, 1,2-프로파디에닐 및 2,4-헥사디에닐을 포함한다. "알키닐"은 직쇄 또는 분지쇄 알킨, 예를 들어, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 및 다양한 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐 및 옥티닐 이성질체를 포함한다. 또한, "알키닐"은 다중 삼중 결합을 포함하는 잔기, 예를 들어, 2,5-헥사디이닐을 포함할 수 있다. "시클로알킬"은, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다. "알키닐알케닐"은 직쇄 또는 분지쇄 알켄 상에서 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킨을 포함하는 화합물명이다. "알키닐알케닐"의 예는 H2C=CHC(CH3)(C≡CH) 및 HC≡CCH=CHC(CH3)2을 포함한다.
상기에서, "할로알콕시" 또는 "할로알킬티오"와 같은 화합물명에 사용되는 "알콕시"라는 용어는 메틸 및 에틸을 포함한다. "할로알콕"시의 예는 CF3CH2 O, CF3O, CHF2CF2O, HF2CO 및 CCl3CCl2O를 포함한다. "할로알킬티오"의 예는 CF3S, HF2CS, CCl3S, CHF2CF2S 및 CF3CH2S를 포함한다.
단독으로, 하나의 기가 "할로겐으로 임의로 치환된" 경우, 또는 "할로알킬", "할로알콕시" 또는 "할로알킬티오"와 같은 화합물명에 사용되는 할로겐이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 포함한다. 또한, "할로알킬"과 같은 화합물명에 사용될 때 또는 하나의 기가 "할로겐으로 임의로 치환된"경우에, 상기 알킬 또는 기는 동일하거나 상이할 수 있는 할로겐 원자로 부분적으로 또는 완전하게 치환될 수 있다. 할로알킬의 예는 F3C, ClCH2, CF3CH2 및 CF3 CCl2를 포함한다. 할로겐으로 임의로 치환된 알킬의 예는 CH(F)=CHC(CH3)(CH2F) 및 CH2=CHC(CH3 )(CH2F)를 포함한다.
치환기 중 탄소 원자의 총 수는 i 및 j가 1 내지 6의 수인 접두사 Ci-Cj 로 지시된다. 예를 들어, C1-C3 알킬은 메틸 내지 프로필을 나타낸다. 기가 수소일 수 있는 치환체, 예를 들어 R1 또는 R3를 함유하고, 이 치환체가 수소일 때, 이는 비치환된 상기 기와 등가라고 여겨진다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 다양한 입체이성질체는 에난티오머, 부분입체이성질체, 아트로프이성질체 및 기하이성질체를 포함한다. 당업계의 숙련자들에게는 하나의 입체이성질체가 다른 입체이성질체(들)에 비하여 농도가 높을 때 또는 다른 입체이성질체(들)과 분리되었을 때 보다 활성이고(이거나) 유익한 효과를 나타낼 수 있다는 사실이 이해될 것이다. 또한, 당업계의 숙련자들은 상기 입체이성질체를 어떻게 분리하고, 농도를 높이고(하거나) 선택적으로 제조할 수 있는가 하는 방법을 알 것이다. 따라서, 본 발명은 화학식 (I)로부터 선택된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 입체이성질체의 혼합물, 개별적인 입체이성질체, 또는 광학 활성 형태로서 존재할 수 있다.
중요한 것은 특히, Z가 Z-1일 때 R7이 H 이외의 것인 화합물이다. 또한, 중요한 것은 R7이 수소이고, R8이 수소 이외의 것이고 Z가 Z-1일 때 R7 치환된 탄소에 인접한 탄소에 부착된 기인 화합물이다. 또한, 중요한 것은 R1 에 부착된 탄소가 (R) 구조를 갖는 화합물이다.
또한, 중요한 것은 R1이 H 또는 CH3 이고, R2가 H 또는 CH3이고, R6가 각각 할로겐으로 임의로 치환된 C2-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2 -C6 알키닐 또는 C3-C6 시클로알킬이고, R7이 H, CN, 할로겐, 각각 할로겐 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-C4 할로알킬, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐 또는 C2-C4 알키닐인 화합물이다.
본 발명의 화합물은 화학식 (Ia), (Ib) 및 (Ic)의 화합물을 포함한다.
<화학식 Ia>
<화학식 Ib>
<화학식 Ic>
보다 활성이 우수하고(하거나) 합성이 보다 손쉽다는 이유에서 바람직한 화합물은 하기와 같다 :
1. Q가 Q-1이고, R1이 CH3이고, R2가 H이고, R3가 CH2 CH3이며, R4가 CH3인 상기 화학식 (I)의 화합물 및 농업용으로 적절한 이들의 염.
2. Z가 Z-1 또는 Z-4이고, R7이 H, 할로겐, CN, C1-C4 알킬 또는 C2 -C4 알케닐이고, R8이 H 또는 F이고 Z가 Z-1일 때 X에 대하여 파라 위치에 있으며, R9가 Z가 Z-1일 때 R7에 대하여 파라 위치있는 상기 1의 화합물.
3. Z가 Z-2 또는 Z-3이고, R7이 H, 할로겐, CN, C1-C3 알킬 또는 C2 -C4 알케닐인 상기 1의 화합물.
4. Q가 Q-2이고, R1이 CH3이고, R2가 H, 또는 할로겐, 시아노, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 알콕시으로 임의로 치환된 페닐이고, R6가 각각 할로겐으로 임의로 치환된 C2-C6 알킬 또는 C2-C6 알케닐인 상기 화학식 (I)의 화합물 및 이들의 농업용으로 적절한 염.
5. Z가 Z-1 또는 Z-4이고, R7이 H, 할로겐, C1-C3 알킬, C2-C4 알케닐 또는 C2-C4 알키닐이고, R8이 H 또는 F이고 Z가 Z-1일 때 X에 대하여 파라 위치에 있으며, R9가 Z가 Z-1일 때 R7에 대하여 파라 위치있는 상기 4의 화합물.
6. Z가 Z-2 또는 Z-3이고, R7이 H, 할로겐, CN, C1-C4 알킬 또는 C2-C4 알케닐인 상기 4의 화합물.
또한, 본 발명은 살진균 유효량의 본 발명의 화합물 및 1 종 이상의 계면활성제, 고체 희석제 또는 액체 희석제를 포함하는 살진균 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 바람직한 조성물은 상기의 바람직한 화합물을 포함하는 것들이다.
또한, 본 발명은 식물 또는 그의 일부, 또는 식물 종자 또는 모종에 살진균 유효량의 본 발명의 화합물(예를 들어, 상기에 기술한 조성물)을 사용하는 것을 포함하는, 진균성 식물 병원체에 의해 유발되는 식물 질병의 억제 방법에 관한 것이다. 바람직한 사용 방법은 상기의 바람직한 화합물을 사용하는 방법이다.
<합성 방법에 대한 상세한 설명>
화학식 (I)의 화합물은 하기의 방법 중 하나 이상의 방법 및 반응식 (I)로 기술한 바와 같은 변형된 방법으로 제조할 수 있다. 하기의 화학식 (I) 내지 (XXXIII)의 화합물에 있어서 Q, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, X 및 Z에 대한 정의는 상기의 본 발명의 요약에 정의한 바와 같다.
<반응식 1>
A가 OH일 때, 화학식 (II)의 아민을 불활성 용매 및 탈수제, 예를 들어, N,N-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 또는 카르보닐 디이미다졸의 존재하에 화학식 (III)의 카르복실산과 축합한다. 이 방법은 광범위한 용매중에서 다양한 온도 범위에 걸쳐 수행할 수 있다. 일반적으로, 축합은 20 ℃ 내지 반응 혼합물의 비점, 바람직하게는, 약 100 ℃에서 0.1 내지 72 시간 동안 수행된다. 적절한 용매의 예는 메틸렌 클로라이드, 톨루엔, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 아세톤 및 아세토니트릴을 포함한다.
A가 염소일 때, 화학식 (II)의 아민을 트리에틸아민과 같은 산 수용체 및 불활성 용매의 존재하에 화학식 (III)의 카르복실산 클로라이드와 축합한다. 적절한 반응 온도, 시간, 용매 및 압력은 A가 OH인 축합 반응에 기술한 것과 동일하다.
화학식 (II)의 아민은 공지된 것이거나, 다양한 방법으로 제조할 수 있다. 화학식 (II)의 아민은 R12가 전형적으로는 t-부틸 또는 벤질인 카르바메이트 (IV) 및 Y가 전형적으로는 페닐 (프탈이미드 고리를 형성함) 또는 비스-t-부톡시카르보닐 (비스-t-부톡시카르보닐 보호기를 형성함)인 화합물 (V)로부터 제조할 수 있다. 화학식 (II)의 화합물을 제조하기 위한 카르바메이트 (IV) 및 프탈이미드 보호기 (V)의 제거는 문헌[Greene, T.W. Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, New York, NY, (1991), Chapter 7]에 개시되어 있는 방법을 사용하여 수행할 수 있다.
<반응식 2>
X가 이중 결합을 갖는 탄소인 화학식 (IVa) 및 (Va)의 화합물은 화학식 (IV) 및 (V) 화합물에 포함되고, 각각 화학식 (VIa) 및 (VIb)의 보호된 아민을 각각 화학식 (VII) 방향족 브로마이드 또는 요오드 (이 경우 Z는 페닐 또는 티오펜임) 및 1-10 mole %의 적절한 Pd (II) 촉매로 처리하여 제조할 수 있다. 적절한 촉매는 2-4 배 과량의 포스핀 리간드, 예를 들어, 트리페닐포스핀과 PdCl2 및 Pd(OAc)2의 착물을 포함한다. 이 반응은 0 ℃ 내지 100 ℃에서 1-3 몰 당량의 염기, 예를 들어 K2CO3 또는 트리에틸아민을 사용하여 수행한다. 때때로 10-50 몰 %의 암모늄 상 전이 촉매가 반응 혼합물중에 사용된다. 전형적인 용매는 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드를 포함한다.
<반응식 3>
화학식 (VI)의 화합물은 문헌[Greene, T.W., Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, New York, NY, (1991), Chapter 7]에 개시되어 있는 방법에 의하여 상응하는 비보호된 아민으로부터 제조된다. 다른 방법으로는, 이들은 염기, 예를 들어, 알콕시드염(예를 들어, 칼륨 t-부톡시드), 히드라이드염(예를 들어, 수소화 나트륨), 또는 아민 염기(예를 들어, 디이소프로필 에틸아민)의 존재하에 화학식 (VIII)의 화합물로부터 이탈기 (LG)를 화학식 (IXa) 또는 (IXb)의 카르바메이트 또는 디이미드로 치환하여 제조할 수 있다. 전형적인 이탈기(LG)는 염소, 브롬, 요오드, (메틸술포닐)옥시 또는 [(4-메틸페닐)술포닐]옥시를 포함한다.
<반응식 4>
화학식 (VII), (VIII) 및 (IX)의 화합물은 상업적으로 시판되거나 문헌에 개시되어 있는 방법에 의하여 합성할 수 있다.
다른 방법으로는, 화학식 (IVa)의 화합물(이 경우 Z는 페닐 또는 티오펜임) 은 화학식 (XXXVI)의 방향족 알데히드 및 케톤의 존재하에 화학식 (XXXV)의 화합물을 포스핀, 예를 들어, 트리페닐포스핀으로 처리하여 제조할 수 있다. 이 반응은 20 내지 150 ℃에서 에테르성 용매, 예를 들어, 글라임 또는 테트라히드로푸란, 탄화수소 용매, 예를 들어, 톨루엔 또는 양성자성 용매, 예를 들어, 이소프로필 알콜 또는 에탄올중에서 수행된다. 화학식 (XXXV) 및 (XXXVI)는 각각 상업적으로 시판되거나, 문헌에 개시되어 있는 방법으로 손쉽게 합성된다.
<반응식 5>
화학식 (IVb) 및 (Vb)의 화합물은 X가 단일 결합을 갖는 탄소인 화학식 (IV) 및 화학식 (V)의 화합물에 포함되고, 각각 적절한 전이 금속 촉매, 예를 들어, 팔라듐, 백금 또는 로듐상에서 화학식 (IVa) 및 (Va)의 화합물을 수소화시켜 제조할 수 있다. 전형적으로는, 촉매는 불활성 지지체, 예를 들어, 탄소, 알루미나 또는 탄산 칼슘상에 침착된다. 수소화는 양성자성 용매, 예를 들어, 에탄올 또는 비양성자성 용매, 예를 들어, 테트라히드로푸란 또는 에틸 아세테이트중에서 수행된다. 1-10 토르 압력의 수소가 필요하다. 수소화는 25 ℃에서 수행되나, 100 ℃이하의 온도에서 수행될 수도 있다.
<반응식 6>
다른 방법으로는, Z가 페닐 또는 티오펜이고 X가 단일 결합을 갖는 탄소인 화학식 (IIb)의 화합물은 화학식 (X)의 화합물을 1-10 당량의 수소화물 환원제, 예를 들어, 나트륨 또는 테트라부틸 시아노보로히드로이드 또는 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드의 존재하에 과량의 할로겐화 암모늄 또는 아세트산염으로 환원적 아민화시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 양성자성 용매, 예를 들어, 메탄올 또는 비양성자성 용매, 예를 들어, 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄중에서 수행될 수 있다. 종종 산 촉매, 예를 들어, HCl 또는 p-톨루엔술폰산을 적가하여 pH 계측기 또는 지시약, 예를 들어, 브로모크레졸 그린 또는 메틸 오렌지로 측정시 pH를 3 내지 5로 유지시킨다. 환원성 아민화의 전형적인 온도 범위는 -5 내지 60 ℃이다.
<반응식 7>
화학식 X의 화합물은 화합물 IVb 및 Vb로의 화합물 IVa 및 Va의 전환에 대하여 기술한 조건하에서 Z가 페닐 또는 티오펜인 화학식 XI의 화합물을 수소화시켜 제조할 수 있다. 화학식 XI의 화합물은 Z가 페닐 또는 티오펜 화학식 XII의 화합물을 적절한 트리페닐포스포늄 일리드 또는 적절한 포스포네이트 음이온으로 올레핀화시켜 제조할 수 있다. 올레핀화 반응은 전형적으로는 0 내지 100 ℃의 온도 범위에서 에테르성 용매, 예를 들어, 테트라히드로푸란 또는 디메톡시에탄 또는 극성 비양성자성 용매, 예를 들어, 디메틸술폭시드 또는 디메틸포름아미드중에서 수행된다. 일리드 및 포스포네이트 음이온은 각각 알콕시드 또는 히드라이드 염기를 사용하여 생성되고, 그렇지 않으면 문헌(March J. Advanced Organic Chemistry; John Wiley & Sons: New York, (1992); 4th Ed., pp 956-963 참조)에 개시되어 있는 방법에 의하여 생성된다.
<반응식 8>
Z가 피롤릴인 화학식 IVb 또는 Vb의 화합물은 3 급 아민, 예를 들어 트리에틸아민, 알콕시드, 예를 들어, 포타슘 t-부톡시드 또는 카르보네이트, 예를 들어, 탄산 칼륨일 수 있는 산 수용체의 존재하에 화학식 XIIIa 또는 XIIIb 화합물의 이탈기 LG를 치환하여 제조할 수 있다. 이탈기 LG 는 화학식 VIII의 화합물에 대하여 기술한 바와 같은 것이다. 이 치환은 극성 비양성자성 용매, 예를 들어, 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드, 에테르성 용매, 예를 들어, 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 또는 양성자성 용매, 예를 들어, 에탄올중에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 20 ℃ 내지 150 ℃로 다양할 수 있다.
<반응식 9>
화학식 XIII의 화합물은 할라이드로로의 알콜의 전환(March, J. Advanced Organic Chemistry; John Wiley & Sons: New York, (1992); 4th Ed., pp 431-433) 및 술포네이트로의 알콜의 전환(March, J. Advanced Organic Chemistry; John Wiley & Sons: New York, (1992); 4th Ed., pp 498-499)에 대한 표준 방법에 의하여 화학식 XIVa 또는 XIVb의 화합물로부터 제조할 수 있다. 화합물 XIV는 문헌[Greene, T.W. Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, New York, NY, (1991), Chapter 7]에 기술되어 있는 방법에 의하여 아미노알콜로부터 제조할 수 있다.
<반응식 10>
화학식 IVc 및 Vc의 화합물은 X가 O인 화학식 IV의 화합물에 포함되고 화학식 IVb의 화합물 및 화학식 Vb의 화합물로의 화합물 XIII 전환에 대하여 기술한 바와 같은 조건하에서 각각 화학식 XVa 및 XVb의 화합물의 이탈기 LG를 화학식 XVI의 화합물로 치환하여 제조할 수 있다. 이탈기 LG는 화학식 VIII 화합물에 대하여 기술되어 있는 바와 같다. 화학식 XVa 및 XVb의 화합물은 화학식 XIII 화합물에 대하여 기술한 바와 같이 상응하는 알콜 XVIIa 및 XVIIb로부터 제조할 수 있다. 다른 방법으로는, IVc 및 Vc는 1 내지 2 당량의 트리페닐포스핀 및 1 내지 2 당량의 디에틸아조디카르복실레이트의 존재하에 각각 XVIIa 및 XVIIb, 및 XVI로부터 직접 제조할 수 있다. 이 반응은 일반적으로 0 ℃ 내지 100 ℃에서 불활성 용매, 예를 들어, 메틸렌 클로라이드 또는 테트라히드로푸란중에서 수행된다. 화학식 XVI의 화합물은 일반적으로 상업적으로 시판되거나, 문헌에 기술되어 있는 방법에 의하여 제조할 수 있다. Z가 피롤릴일 때의 방법은 문헌[Achesson, R.M. Adv. Heterocycl. Chem. (1990), 51, 115-119 참조]에 기술되어 있다. 화학식 XVII의 화합물은 화학식 XIV의 화합물의 제조에 대하여 기술한 바와 같은 상응하는 아미노알콜로부터 제조된다.
<반응식 11>
다른 방법으로는, Z가 페닐 또는 티오펜인 화학식 IVc의 화합물은 화합물 XVIIa와 염기 및 화학식 XVIII의 활성화된 아릴 플루오라이드를 반응시켜 제조할 수 있다. 적절한 염기는 수소화물, 예를 들어, 수소화 나트륨, 아민염, 예를 들어, 리튬 디이소프로필아민, 및 알콕시드, 예를 들어, 칼륨 t-부톡시드를 포함한다. 반응용 용매는 에테르성 용매, 예를 들어, 테트라히드로푸란 또는 극성 비양성자성 용매, 예를 들어, 디메틸포름아미드를 포함할 수 있다. 반응 온도는 -20 ℃ 내지 150 ℃로 다양할 수 있다. 반응은 R7, R8, R9, 또는 R10중 하나 이상이 전자 제거기, 예를 들어, CN 또는 할로겐인 XVIII의 경우 촉진된다..
<반응식 12>
A가 OH인 화학식 III 화합물에 포함되는 화학식 IIIa의 화합물은 R13이 C1-C5 알킬 또는 임의로 치환된 벤질인 화학식 XIX의 상응하는 에스테르로부터 표준 에테르 가수분해 방법[Greene, T.W. Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, New York, NY, (1991), pp 227-260 참조]을 통해 제조할 수 있다.
<반응식 13>
화학식 XIX의 화합물에 포함되는 화학식 XIXa의 화합물은 화학식 XX의 화합물을 과량의 디클로로카르벤으로 처리하여 제조할 수 있다. 디클로로카르벤은 클로로포름 용매중에 생성되고, 1-20 몰 %의 테트라알킬 암모늄 할라이드 또는 크라운 에테르 상 전이 촉매로 촉진된 5-20 당량의 수산화 나트륨 또는 수산화칼륨을 함유하는 2 상 혼합물중에서 XX와 반응할 수 있다. 반응은 0 ℃ 내지 60 ℃의 온도에서 수행된다. 또한, XIXa로의 XX의 전환은 에테르성 용매, 예를 들어, 디글라임 또는 디옥산 또는 방향족 탄화수소 용매, 예를 들어, 벤젠 또는 톨루엔중에서 또는 온화한 조건하에서 1-5 당량의 트리클로로아세트산의 알칼리성 금속염으로 처리하여 수행할 수 있다. 반응 온도는 60 ℃ 내지 150 ℃로 다양할 수 있다. 1-20 몰 %의 상 전이 촉매, 예를 들어, 18-크라운-6 또는 테트라부틸 암모늄 클로라이드의 첨가는 반응을 증진시킬 수 있다. 다른 방법으로는, XIX로의 XX의 전환은 1-5 당량의 나트륨 메톡시드 또는 나트륨 에톡시드의 존재하에 1-5 당량의 트리클로로아세트산의 메틸 또는 에틸 에스테르로 처리하여 수행할 수 있다. 적절한 용매는 탄화수소, 예를 들어, 펜탄 또는 시클로헥산, 에테르, 예를 들어, 테트라히드로푸란 또는 디메톡시에탄, 또는 방향족 탄화수소, 예를 들어, 벤젠 또는 톨루엔을 포함한다. 반응의 온도는 -20 ℃ to 120 ℃로 다양할 수 있다.
<반응식 14>
화학식 XX의 화합물은 화학식 XXI와 XXII의 화합물을 축합시켜 제조할 수 있다. 이러한 축합 조건은 문헌[March, J. Advanced Organic Chemistry; John Wiley & Sons: New York, (1992); 4th Ed., pp 944-945]에 기술되어 있다.
<반응식 15>
다른 방법으로는, 화학식 IIIa 화합물에 포함되는 화학식 IIIb의 화합물은 , 산으로의 알콜의 산화에 대한 문헌[Larock, R.C. Comprehensive Organic transformations; VCH Publishers: New York, (1989), pp 834-837 참조]에 개시되어 있는 다양한 방법을 통하여 화학식 XXIII의 화합물을 산화시켜 제조할 수 있다. XXIII의 디클로로시클로프로판을 XIXa로의 XX의 전환에 대하여 기술되어 있는 조건을 통하여 화학식 XXIV 화합물의 반응에 의하여 도입할 수 있다. .
<반응식 16>
XXIII로의 XXIV의 전환은 때때로 보호기를 사용하여 보다 효율적으로 매개할 수 있다. 따라서, XXIV의 알콜을 PG가 알킬, 벤질 또는 실릴 보호기일 수 있는 에테르 XXV로 전환시킬 수 있다. XXIII로의 전환은 IIIa로의 XIX의 전환에 대하여 기술한 조건을 통하여 XXVI을 시클로프로판화시킨 후 보호기를 제거함으로써 수행한다. 적절한 보호기 PG, 및 이들의 도입 및 제거 조건은 문헌[Greene, T.W. Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, New York, NY, (1991), pp 10-86]에 기술되어 있다.
<반응식 17>
화학식 XXIV의 화합물은, 화학식 XXVII의 화합물에 2-5 당량의 그리냐드 시약 XXVIII을 가하고, 용해된 양성자 공여체, 예를 들어, 염화 암모늄 또는 염화 수소를 임의로 함유하는 과량의 양성자성 용매, 예를 들어, 물, 메탄올 또는 아세트산을 적가하거나, 또는 LG가 화학식 VIII 화합물에 대하여 기술한 바와 같은 이탈기인 화학식 XXIX의 시약을 적가하여 켄칭함으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 에테르성 용매, 예를 들어, 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란 중에서 0 ℃ 내지 60 ℃의 온도 범위에서 수행하고, 켄칭은 -20 ℃ 내지 30 ℃의 온도 범위에서 수행한다.
<반응식 18>
다른 방법으로는, 화학식 XXIV의 화합물은 화학식 XXX의 화합물을 1-10%의 전이 금속 촉매, 예를 들어, ((C6H5)3P)2NiCl2 또는 ((C6H5)3P)4Pd의 존재하에 2-5 당량의 그리냐드 시약 또는 화학식 XXXI (M은 할로겐화 마그네슘 또는 할로겐화 아연임)의 아연 유기금속성 시약으로 처리하여 제조할 수 있다. 이 반응은 전형적으로는 에테르성 용매, 예를 들어, 에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란, 또는 극성 비양성자성 용매, 예를 들어, 디메틸포름아미드 중에서 -20 ℃ 내지 60 ℃의 온도 범위에서 수행한다,
<반응식 19>
화학식 XXX의 화합물은 반응 혼합물을 선택된 반응 용매에 적가된 과량의 I2 또는 Br2로 켄칭하는 변형을 가한, 화학식 XXIV의 화합물의 제조에 대하여 기술되어 있는 방법으로 제조할 수 있다.
<반응식 20>
화학식 XIX 화합물에 포함되는 화학식 XIXb의 화합물은 문헌[Alexander, E.R.; McCollum, J.D. and Pour, D.E. J. Org. Chem. (1950), 72, 4791-4972; Stevens, R. V.; Christenson, C. G.; Edmonson, W. L.; Kaplan, M.; Reid, E. B.; Wentlant, M. P. J. Am. Chem. Soc. (1971), 93, 6624-6637; and Anonymous, USA Res. Discl. (1985), 55, 249 참조]에 공지되어 있고, R16이 CN으로 임의로 치환된 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐 또는 C2-C4 알키닐인 화학식 XXXII의 알킬 마그네슘, 구리, 아연 또는 리튬 시약 1-2 당량을 화학식 XXXIII의 화합물에 가하여 제조할 수 있다. XXXIII중의 R14 및 R15는 독립적으로 H; 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐 또는 C3-C6 시클로알킬이다. 이 반응은 전형적으로는 -20 ℃ 내지 60 ℃의 온도 범위에서 에테르성 용매, 예를 들어, 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란중에서 수행된다. 임의로는, Cu (I) 촉매(1-10 몰 %), 예를 들어, 할로겐화 구리 (I)를 가하여 반응을 촉진시킬 수 있다. 다른 방법으로는, IVb 및 Vb로의 IVa 및 Va의 전환에 대하여 기술한 조건하에서 XXXIII를 XIXb로 수소화시킬 수 있다. 화학식 XXXIII의 화합물은 문헌에 공지되어 있고, 시아노아세트산 에스테르를 알데히드 및 케톤과 뇌베나글(Knoevenagle) 축합시켜 제조할 수 있다[Jones, G. Organic Reactions John Wiley & Sons: New York, (1967); Vol. 15 pp 238-244 참조].
<반응식 21>
Q가 Q-2이고; R14 및 R15는 상기한 바와 같으며; R17, R18, R19는 독립적으로 할로겐, 각각 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C2 알킬, C2 알케닐, C2 알키닐인, 화학식 IIIa 화합물에 포함되는 화학식 IIIc의 화합물은 화학식 XXXIV의 화합물로부터 제조할 수 있다. 화학식 IIIc 화합물로의 화학식 XXXIV 화합물의 전위 반응은 문헌[March, J. Advanced Organic Chemistry; John Wiley & Sons: New York, (1992); 4th Ed., pp 1136-1141 참조]에 기술되어 있는 방법으로 수행할 수 있다. 전형적으로는 XXXXIV를 불활성 용매, 예를 들어, 테트라히드로푸란 또는 톨루엔의 존재하에 -78 ℃ 내지 150 ℃의 온도에서 1 당량의 아미드화 리튬 또는 칼륨 아미드 또는 알콕시드 염기, 예를 들어, 리튬 디이소프로필 아민 또는 칼륨 t-부톡시드로 처리한다. 또한, 실릴 케톤 아세탈의 중간체는 1-10 당량의 헥사메틸디실라잔의 존재하에 용매, 예를 들어, 헥사메틸디실라잔 또는 불활성 용매, 예를 들어, 벤젠 또는 톨루엔중에서 XXXIV를 환류 가열하여 전환 방법에 포함시킬 수 있다. 실릴 케톤 아세탈을 매개로한 전위 반응 생성물은 산 또는 염기 가수분해로 산으로 전환시킬 수 있는 실릴 에스테르이다.
<반응식 22>
화학식 XXXIV의 화합물은 표준 에스테르화 조건[March, J. Advanced Organic Chemistry; John Wiley & Sons: New York, (1992); 4th Ed., pp 392-401 참조]에 의하여 화학식 XXXV의 화합물로부터 제조할 수 있다. 화학식 XXXV 화합물은 일반적으로 상업적으로 시판되거나 문헌에 공지되어 있는 방법으로 손쉽게 합성된다.
<반응식 23>
화학식 I의 화합물을 제조하기 위하여 상기에 기술한 몇몇의 시약 및 반응 조건은 중간체중에 존재하는 특정 관능기와 상용성이지 않을 수 있다. 이러한 경우에, 합성 공정에 보호/탈보호 순서 또는 관능기의 상호 전환을 포함시키는 것이 목적하는 생성물을 수득하는데 도움이 될 것이다. 보호기의 사용 및 선택은 화학 합성 분야의 숙련자들에게 자명할 것이다[Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991 참조]. 당업계의 숙련자들은, 몇몇의 경우, 임의의 개별적인 반응 공정에 서술한 바와 같이 주어진 시약을 도입한 후, 자세하게 기술하지 않은 통상의 합성 단계를 추가로 수행하여 화학식 I의 화합물의 합성을 완성시키는 것이 필요할 수 있다는 사실을 이해할 것이다. 당업계의 숙련자들은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위하여 제공된 특정 순서에 포함되는 것 이외의 순서로 상기의 반응 공정에 예시되어 있는 단계들의 조합을 수행하는 것이 필요할 수 있다는 사실을 이해할 것이다.
또한, 당업계의 숙련자들은 본 명세서에 기술되어 있는 화학식 I의 화합물 및 중간체를 다양한 친전자성, 친핵성, 라디칼, 유기금속성, 산화, 및 환원 반응시켜 치환체를 추가하거나 존재하는 치환체를 변형시킬 수 있다는 사실을 이해할 것이다.
당업계의 숙련자들은 더 상세하게 설명하지 않아도, 상기한 설명을 사용하여 본 발명을 가장 완전한 정도로 사용할 수 있다고 여겨진다. 따라서, 하기의 실시예는 단지 예시를 위한 것으로 파악되고, 본 발명을 어떤 식으로든 제한 하려고 하는 것은 아니다. 크로마토그래피 용매 혼합물을 제외하고 또는 다른 지시가 없으면 %는 중량 %이다. 크로마토그래피 용매 혼합물에 대한 부 및 %는 다른 지시가 없으면 부피부 및 부피 %이다. 1H NMR 스펙트럼은 테트라메틸실란으로부터 낮은 쪽으로 ppm으로 나타낸다; s = 단일선, = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, m = 다중선, dd = 이중 이중선, dt = 이중 삼중선, br s = 넓은 단일선.
<실시예 1>
단계 A : (시스)-2-에틸-2-부텐-1-올의 제조
에테르중의 3.0 M 에틸마그네슘 브로마이드 800 mL의 용액을 0 ℃로 냉각된 에테르 1 L중의 프로파르길알콜 40 ml (690 mmol)와 요오드화 구리 13.1 g (69 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고 3 일 동안 교반하였다. 0 ℃까지 냉각한 후, 요오드 295 g을 조금씩 가하였다. 혼합물을 농축된 HCl로 산성화시키고 에테르와 물 사이에 분배하였다. 에테르를 분리하고 포화된 수성 NaHSO3, 물 및 염수로 세척하였다. 이를 건조하고(MgSO4) 용매를 제거하여 오일을 수득하고, 이를 5 torr에서 증류시켰다. 74 내지 81 ℃로부터 비등하는 분획은 생성물인 (트랜스)-2-(요오드메틸렌)-1-부탄올 49 g이었다. 이 분획을 비스-트리페닐포스핀 니켈(II) 클로라이드 7.8 g (12 mmol)과 함께 에테르 500 mL에 용해시키고 0 ℃까지 냉각하였다. 에테르중의 3.0 M 메틸마그네슘 브로마이드 231 mL의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고 밤새 교반하였다. 우선 1N HCl로 켄칭한 후 농축된 HCl로 켄칭하고 에테르와 물사이에 분배하였다. 에테르를 분리하고 물, 수성 NaHSO3, 물 및 염수로 세척하였다. 이를 건조하고(MgSO4) 용매를 제거하여 오일을 수득하고 이를 0.5 torr에서 증류하였다. 83 내지 96 ℃로부터 비등하는 분획은 생성물인 (시스)-2-에틸-2-부텐-1-올, 9.6 g이었다.
단계 B : (시스)-2,2-디클로로-1-에틸-3-메틸시클로프로판카르복실산의 제조
클로로포름 200 mL중의 (시스)-2-에틸-2-부텐-1-올 9.6 g (96 mmol), 및 벤질트리에틸 암모늄 클로라이드 0.44 g의 용액을 0 ℃까지 냉각하고 50% 수산화 나트륨 95.5 mL 용액을 적가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물로 희석하고 에테르로 3 회 추출하였다. 에테르를 건조시키고(MgSO4) 스트리핑하여 오일 19.4 g을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. 오일 16.7 g (91.7 mmol)의 용액을 아세톤 100 mL중에 용해시키고 0 ℃까지 냉각하였다. 25 % H2SO4 125 mL 중의 CrO3 18.3 g (183 mmol)의 용액을 적가하였다. 5 분 동안 교반한 후, 포화된 수성 NaHSO3의 용액을 적가하였다. 혼합물을 에테르로 추출하였다. 에테르를 물로 세척하고 1N 수산화 나트륨으로 3 회 세척하였다. 염기성 추출물을 산성화시키고 에테르로 3 회 추출하였다. 에테르를 건조시키고 (MgSO4) 스트리핑하여 서서히 고화하는 오일로서 생성물 (시스)-2,2-디클로로-1-에틸-3-메틸시클로프로판카르복실산을 수득하였다. 융점 68-70 ℃, 1H NMR (CDCl3): δ 1.0 (t, 3H), 1.25 (d, 3H), 1.25 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.35 (q, 1H).
단계 C: (시스)-2,2-디클로로-1-에틸-3-메틸-N-(3-페닐프로필)시클로프로판카르복스아미드의 제조
티오닐 클로라이드 10 mL중의 (시스)-2,2-디클로로-1-에틸-3-메틸 1-시클로프로판 카르복실산 2.06 g (10.5 mmol)의 용액을 환류하에 30 분 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄 18 mL에 용해시켰다. 이 용액의 일부(5 mL, 2.55 mmol)를 디클로로메탄 25 mL중의 3-페닐-1-프로필아민 0.4 mL (2.8 mmol) 및 트리에틸아민 0.33 mL (3.05 mmol)용액에 가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고 물 및 염수로 세척하였다. 이를 건조하고(MgSO4) 용매를 제거하여 오일을 수득하고 실리카겔(2:1 헥산/에테르)상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 260 mg을 수득하였다. 융점 66-70 ℃, 1H NMR (CDCl3) δ 1.05 (t, 3H), 1.3(d, 3H), 1.5 (m, 1H), 1.8-2.0 (m, 4H), 2.65 (t, 2H), 3.3-3.5 (m, 2H), 5.6 (br s, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H).
<실시예 2>
단계 A: (트랜스)-2-에틸-2-부텐-1-올의 제조
0 ℃ 아르곤 환경하에서 에테르중의 2.0 M 에틸마그네슘 클로라이드 1070 mL (2.15 mol)의 용액을 4:1 에테르/테트라히드로푸란 1 L중의 2-부틴-1-올 50 mL (720 mmol) 및 요오드 구리 14.9 g (78 mmol)의 용액에 적가하였다. 용액을 환류하에 6 일 동안 가열하였다. 테트라히드로푸란 중의 25 중량 %의 에틸마그네슘 클로라이드 65 mL의 용액을 가하였다. 환류하에 가열을 하루 더 지속하였다. 반응을 포화된 수성 NH4Cl을 적가하여 켄칭하고 혼합물을 물과 에테르에 분배하였다. 에테르층을 분리하고 물로 세척하였다. 이를 건조하고(MgSO4) 용매를 제거하여 유동성 오일로서 (트랜스)-2-에틸-2-부텐-1-올 53.5 g을 수득하였다.
단계 B: (트랜스)-2,2-디클로로-1-에틸-3-메틸시클로프로판메탄올의 제조
이미다졸 (13.6 g, 200 mmol)을 DMF 20 mL 중의 (트랜스)-2-에틸-2-부텐-1-올 8.0 g (80 mmol) 및 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 14.5 g (96 mmol)의 용액에 조금씩 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 물에 따라 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트를 물 및 염수로 4 회 세척하였다. 이를 건조하고(MgSO4) 용매를 제거하여 유동성 오일로서 (트랜스)-(1,1-디메틸에틸)[(2-에틸-2-부테닐)옥시]디메틸실란 17 g을 수득하였다. CHCl3 100 mL 중의 오일 10 g (46.6 mmol) 및 벤질 트리에틸암모늄 클로라이드 0.21 g의 용액을 -5 ℃까지 냉각시켰다. 50% 수산화 나트륨 45 mL (85 mmol)의 용액을 적가하고 혼합물을 실온까지 가온하고 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 물, 1N HCl 및 염수로 3 회 세척하였다. 이를 건조하고(MgSO4) 용매를 제거하여 점성 오일로서 (트랜스)-[(2,2-디클로로-1-에틸-3-메틸시클로프로필)메톡시](1,1-디메틸에틸)디메틸실란 14 g을 수득하였다. 이 오일을 에탄올성 1% HCl 200 mL에 용해시키고, 이를 환류하에 2.5 시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 메틸렌 클로라이드로 희석하고 물 및 염수로 세척하였다. 이를 건조하고(MgSO4) 용매를 제거하여 (트랜스)-2,2-디클로로-1-에틸-3-메틸시클로프로판메탄올 8.95 g을 수득하였다 .
단계 C: (트랜스)-2,2-디클로로-1-에틸-3-메틸시클로프로판카르복실산의 제조
1:1 아세토니트릴/사염화탄소 100 mL 및 물 70 mL중의 (트랜스)-2,2-디클로로-1-에틸-3-메틸-시클로프로판메탄올 8.91 g (4.92 mmol) 및 RuCl3 .H20 0.22 g (1 mmol)의 용액에 과요오드산 나트륨(21 g, 98 mmol)을 조금씩 가하였다. 3 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 물 및 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4) 스트리핑하였다. 잔사를 에테르중에 용해시키고 1N 수산화 나트륨 및 물로 2 회 세척하였다. 합한 수성층을 산성화시키고 에테르로 2 회 추출하였다. 에테르를 물로 세척하고 건조하였다(MgSO4). 용매를 제거하여 서서히 고화되는 오일로서 (트랜스)-2,2-디클로로-1-에틸-3-메틸시클로프로판카르복실산 6.1 g을 수득하였다. 융점 61-63 ℃.
단계 D: (R)-2-[1-메틸-2-[(메틸술포닐)옥시]에틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온의 제조
메탄술포닐 클로라이드 (9.4 mL, 68 mmol)를 (R)-2-(2-히드록시-1-메틸에틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 12.6 g (61.5 mmol)(Becker, Y. J. Org. Chem. (1980), 45 (11), pp 2145-2151) 및 메탄술포닐 클로라이드 5.23 mL (67.6 mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 이를 물 및 염수로 세척하였다. 이를 건조하고(MgSO4) 용매를 제거하여 서서히 고화되는 황갈색 오일 17 g을 수득하였다. n-부틸클로라이드로부터 재결정화시켜 백색 고체로서 (R)-2-[1-메틸-2-[(메틸술포닐)옥시]에틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온을 수득하였다. 융점 75-77 ℃.
단계 E: 5-클로로-6-메틸-2-피리딘아민 1-옥시드 히드로클로라이드의 제조
디클로로메탄 1 L 중의 5-클로로-6-메틸-피리딘 아민 110 g (666 mmol)(Kress, T.J.; Moore, L.L.; Costantino, S.M. J. Org. Chem. (1976) 41(1), pp 93-96)의 용액에 m-클로로퍼옥시벤조산 164 g (666 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 m-클로로퍼옥시벤조산을 20 g 더 가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 포화된 수성 NaHSO3 50 mL를 가하였다. 용매를 제거하고 잔사를 1N HCl 1 L중에 용해시켰다. 불용성 고체를 여과하고 3N HCl로 세척하였다. 수성 여액으로부터 용매를 제거하여 고체를 수득하고, 이를 에탄올로부터 재결정화시켜 백색 고체로서 5-클로로-6-메틸-2-피리딘아민 1-옥시드 히드로클로라이드 56.9 g를 수득하였다. 융점 > 250 ℃.
단계 F: 4-클로로-1-히드록시-5-메틸-1H-피롤-2-카르보니트릴의 제조
10% 수성 HCl 1 L중의 5-클로로-6-메틸-2-피리딘아민-1-옥시드 히드로클로라이드 55.9 g (287 mmol)의 용액을 0 ℃까지 냉각하였다. 질산 나트륨 25.5 g (365 mmol)의 수용액을 적가하였다. 15 분 동안 교반한 후, 아지드화 나트륨 23.7 g (365 mmol)의 수용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 메틸렌 클로라이드로 3 회 세척하였다. 이를 건조하고(MgSO4) 용매를 제거하여 오렌지색 고체 35 g을 수득하고, 이를 클로로포름에 용해시키고 환류하에 4일 동안 가열하였다. 용매를 제거하여 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여(CH2Cl2에 이어서 에테르) 2 가지 성분을 분리하였다 : 4-클로로-5-메틸-1H-피롤-2-카르보니트릴로서 확인된 고급 Rf 재료 4.8 g . 1H NMR (CDCl3) δ 2.3 (s, 3H), 6.7 (s, 1H), 8.9 (br s, 1H) 및 4-클로로-1-히드록시-5-메틸-1H-피롤-2-카르보니트릴 17.8 g , 융점 91-101 ℃, 1H NMR (CDCl3) δ 2.25 (s, 3H), 6.5 (s, 1H).
단계 G: (R)-4-클로로-1-[2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)프로폭시]-5-메틸-1H-피롤-2-카르보니트릴의 제조
아세토니트릴 60 mL중의 (R)-2-[1-메틸-2-[(메틸술포닐)옥시]에틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 3.0 g (10.6 mmol), N-클로로-1-히드록시-5-메틸-1H-피롤-2-카르보니트릴 2.0 g (12.7 mmol) 및 K2CO3 1.76 g (12.7 mmol)의 용액을 환류하에 밤새 가열하였다. 용매를 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 이를 물 및 염수로 세척하였다. 이를 건조하고(MgSO4) 용매를 제거하여 오일을 수득하고, 이를 실리카겔(헥산 중 35% 에테르)상에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서 (R)-4-클로로-1-[2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)프로폭시]-5-메틸-1H-피롤-2-카르보니트릴 2.55 g을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 1.55 (d, 3H), 2.15 (s, 3H), 4.45 (m, 1H),. 4.8 (m, 2H), 6.5 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.85 (m, 2H).
단계 H: (R)-1-(2-아미노프로폭시)-4-클로로-5-메틸-1-1H-피롤-2-카르보니트릴의 제조
(R)-4-클로로-1-[2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)프로폭시]-5-메틸-1H-피롤-2-카르보니트릴 0.6 g (1.75 mmol) 및 히드라진 0.42 mL (8.7 mmol)의 용액을 환류하에 50 분 동안 가열하고 실온까지 냉각하였다. 침전된 고체를 여과하고 에테르로 세정하였다. 여액으로부터 용매를 제거하고 잔사를 에테르에 용해시켰다. 불용성 고체를 여과하고 에테르로 세정하였다. 여액을 스트리핑하여 오일로서 (R)-1-(2-아미노프로폭시)-4-클로로-5-메틸-1-1H-피롤-2-카르보니트릴 0.43 g을 수득하였다.
단계 I: [1S-[1α(S*),3β]]-2,2-디클로로-N-[2-[(3-클로로-5-시아노-2-메틸-1H-피롤-1-일)옥시]-1-메틸에틸]-1-에틸-3-메틸시클로프로판카르복스아미드와 [1R-[1α(R*),3α]]-2,2-디클로로-N-[2-[(3-클로로-5-시아노-2-메틸-1H-피롤-1-일)옥시]-1-메틸에틸]-1-에틸-3-메틸시클로프로판카르복스아미드의 1:1 혼합물의 제조
분별 플라스크에서, 티오닐 클로라이드 15 mL중의 (트랜스)-2,2-디클로로-1-에틸-3-메틸시클로프로판카르복실산 (0.34 g, 1.75 mmol)을 환류하에 30 분 동안 가열하였다. 티오닐 클로라이드를 스트리핑하고 잔사를 진공에서 건조하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 20 mL중에 용해시키고 (R)-1-(2-아미노프로폭시)-4-클로로-5-메틸-1H-피롤-2-카르보니트릴 0.43 g 및 트리에틸아민 0.25 mL (1.8 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 스트리핑하고 잔사를 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 이를 물 및 염수로 세척하였다. 이를 건조하고(MgSO4) 용매를 제거하여 오일을 수득하고, 이를 실리카겔상에서 크로마토그래피하여(헥산 중 40% 에테르) 오일로서 부분입체이성질체의 1:1 혼합물인 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 1.0 (m, 3H), 1.2 (d, 3H), 1.4 (2d, 3H, 1:1 비), 1.5-1.65 (m, 1H), 2.0-2.2 (m, 1H), 2.2 (s, 3H), 2.2-2.3 (m, 1H), 4.2-4.4 (m, 2H), 4.4-4.6 (m, 1H), 6.05 및 6.15 (2d, 1H, 1:1 비), 6.55 (2s, 1H, 1:1 비).
<실시예 3>
단계 A: 1,1-디메틸에틸[2-(2-시아노-4-플루오로페녹시)-1-메틸에틸]카르보네이트의 제조
수소화 나트륨(오일 중 60% 분산액 1.26 g, 31.5 mmol)을 헥산으로 3 회 세정하고 5 ℃에서 DMF 30 mL에 현탁하였다. 2,5-디플루오로벤조니트릴 4.5 mL (49.6 mmol)을 가한 후, (2-히드록시-1-메틸에틸)-카르밤산-1,1-디메틸에틸 에스테르 5.0 g (28.6 mmol)를 조금씩 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 포화된 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 이를 에테르와 물에 분배한 후, 에테르를 분리하고 물 및 염수로 2회 세척하였다. 이를 건조하고(MgSO4) 용매를 제거하여 고체를 수득하고, 이를 헥산으로 분쇄하여 백색 고체로서 1,1-디메틸에틸[2-(2-시아노-4-플루오로페녹시)-1-메틸에틸]카르바메이트 6.3 g을 수득하였다. 융점 77-78 ℃.
단계 B: 2-(2-아미노프로폭시)-5-플루오로벤조니트릴의 제조
메틸렌 클로라이드 10 mL 중 트리플루오로아세트산 1.0 mL 및 1,1-디메틸에틸[2-(2-시아노-4-플루오로페녹시)-1-메틸에틸]카르바메이트 1.2 g (4.08 mmol)의 용액을 주위 온도에서 3 일 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔사를 수성 Na2CO3 및 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기층을 분리하고 물 및 염수로 세척하였다. 이를 건조하고(MgSO4) 용매를 제거하여 오일로서 2-(2-아미노프로폭시)-5-플루오로벤조니트릴 650 mg을 수득하였다.
단계 C: (트랜스)-2,2-디클로로-N-[2-(2-시아노-4-플루오로페녹시-1-메틸에틸]-1-에틸-3-메틸시클로프로판카르복스아미드의 제조
분별 플라스크중에서, 티오닐 클로라이드 20 mL중의 (트랜스)-2,2-디클로로-1-에틸-3-메틸시클로프로판카르복실산 750 mg (3.8 mmol)를 환류하에 30 분 동안 가열하였다. 티오닐 클로라이드를 스트리핑하고 잔사를 진공중에서 건조하였다. 이어서, 잔사를 메틸렌 클로라이드 20 mL중에 용해시키고 2-(2-아미노프로폭시)-5-플루오로벤조니트릴 0.67 g (3.45 mmol) 및 트리에틸아민 0.55 mL (3.95 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 스트리핑하고 잔사를 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 이를 물 및 염수로 세척하였다. 이를 건조하고(MgSO4) 용매를 제거하여 오일을 수득하고 이를 실리카겔상에서 크로마토그래피하여(헥산 중 50% 에테르) 부분입체이성질체의 1:1 혼합물로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점 119-123 ℃. 1H NMR (CDCl3) δ 0.9 및 0.95 (2t, 3H, 1:1 비), 1.2 (d, 3H), 1.45 (m, 3H), 1.5-1.6 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 4.0-4.2 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.3 (m, 2H).
<실시예 4>
단계 A: 2-[1-메틸-2-[(메틸술포닐)옥시]프로필]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온의 제조
메탄술포닐 클로라이드 (9.7 mL, 56 mmol)를 2-(2-히드록시-1-메틸프로필)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 10.5 g (48 mmol)(JP 01242569 A2) 및 트리에틸아민 8.1 mL (58 mmol)의 용액에 가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에테르로 희석하고 물 및 염수로 세척하였다. 이를 건조하고(MgSO4) 용매를 제거하여 서서히 고화되는 오일을 수득하였다. 이를 헥산으로 분쇄하여 백색 고체로서 2-[1-메틸-2-[(메틸술포닐)옥시]프로필]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 11.8 g을 수득하였다. 융점 67-73 ℃.
단계 B: 4-클로로-1-[3-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)부틸]-5-메틸-1H-피롤-2-카르보니트릴의 제조
DMF 60 mL중의 2-[1-메틸-2-[(메틸술포닐)옥시]프로필]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 4.23g (14.2 mmol), 4-클로로-5-메틸-1H-피롤-2-카르보니트릴 2.05 g (14.2 mmol) 및 K2CO3 2.35 g (14.2 mmol)의 용액을 60 ℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 에테르로 희석하고 물로 4 회 세척하였다. 이를 건조하고(MgSO4) 용매를 제거하여 오일을 수득하고, 이를 실리카겔(헥산 중 15% 에틸 아세테이트)상에서 크로마토그래피하여 고상물로서 4-클로로-1-[3-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)부틸]-5-메틸-1H-피롤-2-카르보니트릴 3.2 g을 수득하였다. 1NMR (CDCl3) δ 1.5 (d, 3H), 2.2 (s, 3H 및 m, 1H), 2.7 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 6.6 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.9 (m, 2H).
단계 C: 1-(3-아미노부틸)-4-클로로-5-메틸-1H-피롤-2-카르보니트릴의 제조
에탄올 중의 4-클로로-1-[3-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)부틸]-5-메틸-1H-피롤-2-카르보니트릴 3.2 g (9.4 mmol) 및 히드라진 4.8 mL (94 mmol)의 용액을 환류하에 60 분 동안 가열하고 실온까지 냉각하였다. 침전된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세정하고 여액을 농축하여 오일로서 1-(3-아미노부틸)-4-클로로-5-메틸-1H-피롤-2-카르보니트릴을 수득하였다.
단계 D: 2-시아노-3,4,4-트리메틸펜타노산의 제조
에탄올 50 mL중의 에틸 2-시아노-3,4,4-트리메틸펜타노에이트(Clarke, N.C.; Runciman, P.J.I.; Utley, J.H.P.; Landquist, J.K. J. Chem. Soc., Perkin 트랜스. 2 (1987) (4), pp 435-439) 10 g (50 mmol) 및 수산화 칼륨 2.93 g (52 mmol)의 용액을 환류하에 3 시간 동안 가열하고 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 에테르로 2 회 추출하였다. 수성층을 농축된 HCl로 산성화시키고 에테르로 2 회 추출하고, 이를 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4) 농축하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 2-시아노-3,4,4-트리메틸펜타노산 9.6 g을 수득하였다. 융점 68-78 ℃.
단계 E: N-[3-(3-클로로-5-시아노-2-메틸-1H-피롤-1-일)-1-메틸프로필]-2-시아노-3,4,4-트리메틸펜탄아미드의 제조
티오닐 클로라이드 15 mL중의 2-시아노-3,4,4-트리메틸펜타노산 0.54 g (3.5 mmol)의 용액을 환류하에 30 분 동안 가열하였다. 티오닐 클로라이드를 스트리핑하고 잔사를 진공에서 건조하였다. 이어서, 잔사를 메틸렌 클로라이드 20 mL중에 용해시키고 1-(3-아미노부틸)-4-클로로-5-메틸-1H-피롤-2-카르보니트릴 0.66 g (3.13 mmol) 및 트리에틸아민 0.59 mL (4.2 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 스트리핑하고 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 이를 물 및 염수로 세척하였다. 이를 건조하고(MgSO4) 용매를 제거하여 오일을 수득하고, 이를 실리카겔상에서 크로마토그래피하여(헥산중의 40 % 에테르) 부분입체이성질체의 혼합물로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점 111-118 ℃. 1H NMR (CDCl3) δ 1.0 (m, 3H), 1.2-1.3 (2m, 6H), 1.4 (d, 1H), 1.6 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 2.2 (m, 3H), 4.1 (2m, 2H), 5.7 (m, 1H), 6.65 (2s, 1H).
<실시예 5>
단계 A: 비스(1,1-디메틸에틸)-1-프로페닐이미도디카르보네이트의 제조
테트라히드로푸란 100 mL 중의 상업적으로 시판되는 디-t-부틸이미노디카로복실레이트 (25.0 g, 0.115 mol)의 용액을 헥산 세정된 수소화 나트륨 (60 % 오일 현탁액 5.0 g, 0.125 mol)에 가하고 20 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 30 mL 중의 알릴 브로마이드(12.0 mL, 0.139 mol)의 용액을 적가하고 혼합물을 20 시간 동안 교반하였다. 반응을 물 100 mL로 켄칭하고, 페이스트가될 때까지 증발시키고, 물 200 mL 로 처리하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고, 포화된 암모늄 클로라이드 용액으로 세척한 후, 오일로 농축하였다. 오일을 용출제로서 5 % 에틸 아세테이트/헥산 용액을 사용하는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 무색 결정으로서 비스(1,1-디메틸에틸)-1-프로페닐이미도디카르보네이트 26.0 g (88%)을 수득하였다. 융점 44-46 ℃; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.50 (s, 18H), 4.18 (m, 2H), 5.14 (m, 2H), 6.85 (m, 1H).
단계 B: 비스(1,1-디메틸에틸)-2-프로페닐-3-(2-플루오로페닐)이미도카르복실레이트의 제조
아세토니트릴 40 mL 중의 비스(1,1-디메틸에틸)-2-프로페닐이미도디카르보네이트 (7.00 g, 27 mmol) 및 o-플루오로요오드벤젠 (8.10 g, 36.5 mmol)의 용액을 트리페닐포스핀 (2.2 g, 8.4 mmol), 테트라부틸암모늄 클로라이드 (5.30 g, 18.3 mmol), 탄산 칼륨 (12.4 g, 89.7 mmol) 및 아세트산 팔라듐(0.640 g, 2.85 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 65 ℃에서 4 시간 동안 가열한 후, 아세트산 팔라듐으로 (0.320 g, 1.43 mmol) 재차 처리하였다. 반응 혼합물을 65 ℃에서 추가로 20 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 용출제로서 5 % 에틸 아세테이트/헥산 용액을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 엷은 황색 오일로서 비스(1,1-디메틸에틸)-2-프로페닐-3-(2-플루오로페닐)이미도디카르복실레이트 4.0 g (42%)을 수득하였다: 1H NMR (CDCl3) δ 1.52 (s, 18H), 4.36 (d, 2H), 6.30 (dt, 1H), 6.70 (d, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.40 (t, 1H).
단계 C: (트랜스)-3-(2-플루오로페닐)-2-프로펜-1-아민 히드로클로라이드의 제조
메틸렌 클로라이드 30 mL 및 트리플루오로 아세트산 15 mL 중의 비스(1,1-디메틸에틸)-2-프로페닐-3-(2-플루오로페닐) 이미도디카르복실레이트 (4.0 g, 11 mmol)의 용액을 20 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트중에 희석하고 1 N 수산화 나트륨 용액으로 2 회 세척하였다. 유기층을 증발시켜 조 아민을 수득하였다. 유리 아민을 염화 수소(디에틸 에테르중 1 N)로 침전시키고 장착된 깔때기를 통하여 여과하여 백색 분말로서 (트랜스)-3-(2-플루오로페닐)-2-프로펜-1-아민 히드로클로라이드 2.42 g (91%)을 수득하였다. 융점 205-208 ℃; 1H NMR (Me2SO-d6) δ 3.66 (d, 2H), 6.40 (dt, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 8.20 (br s, 3H).
단계 D: (트랜스)-2,2-디클로로-1-에틸-N-[3-(2-플루오로페닐)-2-프로페닐]-3-메틸시클로프로판카르복스아미드의 제조
(트랜스)-2,2-디클로로-1-에틸-3-메틸시클로프로판카르복실산 (상기 참조) (5.1 g, 25.9 mmol) 및 톨루엔 40 mL의 용액을 티오닐 클로라이드 (5.0 mL, 69 mmol)로 처리하고 65 ℃에서 3 시간 동안 가온하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 5% 톨루엔/헥산중에 희석하고 활성 탄소로 처리하였다. 현탁액을 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 청정 오일로서 (트랜스)-2,2-디클로로-1-에틸-3-메틸시클로프로판카르보닐 클로라이드 5.05 g (91%)을 수득하였다. 메틸렌 클로라이드 10 mL중의 산 클로라이드 (0.33 g, 1.53 mmol)의 용액을 메틸렌 클로라이드 30 mL중의 (트랜스)-3-(2-플루오로페닐)-2-프로펜-1-아민 히드로클로라이드 (0.40 g, 2.1 mmol)의 아민과 트리에틸 아민 (1.0 mL, 7.2 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후 진공에서 농축하였다. 잔사를 용출제로서 10% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 0.480 g (95 %)을 수득하였다. 융점 103-105 ℃, 1H NMR (CDCl3) δ 1.01 (t, 3H), 1.25 (m, 3H), 1.60 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 4.11 (m, 2H), 5.90 (br s, 1H), 6.30 (dt, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.07 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.40 (t, 1H).
<실시예 6>
단계 A: 2-[2-(2-에틸페녹시)-1-메틸에틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온의 제조
무수 테트라히드로푸란 40 mL중의 2-(2-히드록시-1-메틸에틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (Y. Becker, A. Eisenstadt, J. K. Stille, J. Org. Chem., 1980, 45, 2145) 5.0 g (24.4 mmol) 및 트리페닐포스핀 (7.00 g, 27.0 mmol)의 용액을 20 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 용액에 2-에틸페놀 (3.90 g, 32.0 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (5.0 mL, 32.0 mmol)를 가하고 이 용액을 추가로 40 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔사를 디에틸 에테르중에 희석하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 진공에서 농축하고 조 생성물을 용출제로서 5 % 에틸 아세테이트/헥산 용액을 사용하는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 2-[2-(2-에틸페녹시)-1-메틸에틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 3.0 g (40%)을 수득하였다. : 1H NMR (CDCl3) δ 0.96 (t, 3H), 1.60 (d, 3H), 2.40 (m, 2H), 4.18 (dd, 1H), 4.48 (t, 1H), 4.84 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.84 (m, 2H).
단계 B: 1-(2-에틸페녹시)프로판아민 히드로클로라이드의 제조
2-[2-(2-에틸페녹시)-1-메틸에틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (3.0 g, 9.7 mmol)을 순수 에탄올 300 mL중에 용해시키고 환류하에 2 시간 동안 무수 히드라진 (3.0 mL, 96 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 장착된 깔때기를 통하여 여과한 후, 여액을 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트중에 희석하고 혼합물을 장착된 깔때기를 통하여 여과하였다. 유기층을 1 N 염화 수소 용액으로 2 회 추출하였다. 수성층을 1 N 수산화 나트륨 용액으로 처리한 후(용액 pH = 8-10가 될 때까지), 에틸 아세테이트로 추출하였다. 최종 유기층을 진공에서 농축하여 오일로서 1-메틸-2-(2-플루오로페녹시)에틸아민을 수득하였다. 유리 아민을 염화 수소(디에틸 에테르중 1 N)로 침전시키고 장착된 깔때기를 통하여 여과하여 백색 분말로서 1-(2-에틸페녹시)프로판아민 히드로클로라이드 1.30 g (62%)을 수득하였다. 융점 131-133 ℃; 1H NMR (Me2SO-d6) δ 1.18 (t, 3H), 1.40 (d, 3H), 2.75 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 8.25 (br s, 3H).
단계 C: 2-시아노-N-[2-(2-에틸페녹시)-1-메틸에틸]-3,3-디메틸부탄아미드의 제조
메틸렌 클로라이드 10 mL중의 2-시아노-3,3-디메틸부타노일 클로라이드 (E. Schaumann, H. Mrotzek; J. Org. Chem., 1979, 35, 1965) (0.364 g, 2.28 mmol)의 용액을 메틸렌 클로라이드 30 mL중의 1-(2-에틸페녹시)프로판아민 히드로클로라이드 (0.56 g, 2.6 mmol)와 트리에틸 아민 (1.0 mL, 7.2 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축하였다. 잔사를 용출제로서 20% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 플래쉬 크로마토그레피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 0.290 g (42%)을 수득하였다. 융점 94-97 ℃, 1H NMR (CDCl3) δ 1.20 (m, 12H), 1.40 (m, 3H), 2.65 (q, 2H), 3.16 (dd, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.25 (dd, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.18 (t, 2H).
<실시예 7>
단계 A: 2-플루오로-3-메틸-2-부텐일 시아노아세테이트의 제조
무수 CH2Cl2 30 mL중의 시아노 아세트산(2.25 g, 26.4 mmol)의 용액을 빙수내에서 냉각한 후, 옥살릴 클로라이드 2.3 mL (26.4 mmol) 및 DMF 3 방울을 가하였다. 혼합물을 밤새 교반하면서 실온까지 가온한 후, 2-플루오로-4-메틸-2-부텐-1-올(Cane, D. E.; Yang, G.; Xue, Q.; Shin, J.H. Biochemistry (1995), 3418, 2471-9) 2.5 g (24 mmol) 및 트리에틸아민 3.7 mL (26.4 mmol)의 빙냉 용액에 적가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반 한 후, 용매를 제거하고 잔사를 물과 에테르사이에 분배하였다. 에테르층을 분리하고 염수로 세척하였다. 합한 수성 세척액을 에테르로 추출하고 염수로 세척하였다. 합한 에테르 추출물을 건조하고(MgSO4), 용매를 제거하여 오일로서 단계 A의 표제 화합물 3.5 g을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 1.7 (m, 6H), 3.5 (s, 2H), 4.85 (d, J = 22 Hz, 2H).
단계 B: 2-시아노-4-플루오로-3,3-디메틸-4-펜테노산의 제조
헥사메틸디실라잔 25 mL중의 실시예 7, 단계 A의 생성물 (3.5 g, 20.5 mmol) 의 용액을 환류하에 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고 잔사를 1N HCl 50 mL중에 용해시켰다. 혼합물을 환류하에 20 분 동안 가열하였다. 이를 냉각한 후, 혼합물을 에테르로 추출하고, 이를 염수로 세척하고, 건조하였다(MgSO4). 용매를 제거하여 오일로서 단계 B의 표제 화합물 3.2 g을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 1.4 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 3.8 (s, 1H), 4.55 (d of d, J = 50, 4 Hz, 1H), 4.75 (d of d, J = 25, 1 Hz, 1H), 6.5 (br s, 1H).
단계 C:(R)-2-[2-(2,5-디플루오로페녹시)-1-메틸에틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온의 제조
(R)-2-(2-히드록시-1-메틸에틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 15.8 g (77 mmol) , 트리페닐포스핀 24.2 g (92 mmol) 및 2,5-디플루오로페놀 10.0 g (77 mmol)의 용액을 교반하면서 디에틸아조디카르복실레이트 18.2 mL (116 mmol)을 적가하였다. 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 에틸 아세테이트를 물 및 염수로 세척하였다. 이를 건조하고(MgSO4) 용매를 제거하여 오일을 수득하고, 이를 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 오일로서 단계 C의 표제 화합물 15.6 g을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 1.55 (d, 3H), 4.25 (m, 1H), 4.8 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.85 (m, 2H).
단계 D: 1-(2,5-디플루오로페녹시)프로폰아민 히드로클로라이드의 제조
에탄올 400 mL중의 (R)-2-[2-(2,5-디플루오로페녹시-1-메틸에틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 15.6 g (44.2 mmol) 및 무수 히드라진 7.7 mL의 용액을 환류하에 2 시간 동안 가열하였다. 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세정하였다. 용매를 제거하고 잔사를 에테르와 1N HCl (aq)사이에 분배하였다. 수성층을 분리하고, 50% 수산화 나트륨으로 염기성화시키고 에테르로 추출하였다. 에테르를 염수로 세척하고 건조하였다(MgSO4). 용매를 제거한 후, 잔사를 에테르중에 재용해시키고 에테르중의 1N HCl 45 mL를 가하여 염화수소염 침전물을 생성시켰다. 침전물을 여과하고 에테르로 세정하여 백색 고체로서 단계 D의 표제 화합물 8.5 g을 수득하였다. 융점 127-129 ℃.
단계 E: [R-(R*,R*)]-2-시아노-N-[2-(2,5-디플루오로페녹시)-1-메틸에틸]-4-플루오로-3,3-디메틸-4-펜텐아미드와 [R-(R*,S*)]-2-시아노-N-[2-(2,5-디플루오로페녹시)- 1-메틸에틸]-4-플루오로-3,3-디메틸-4-펜텐아미드의 1:1 혼합물의 제조
CH2Cl2 10 mL중의 단계 A로부터의 산 370 mg (2.16 mmol), 옥살릴 클로라이드 0.19 mL (2.15 mmol) 및 DMF 2 방울의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 CH2Cl2 10 mL중의 단계 D의 아민염 400 mg (1.8 mmol) 및 트리에틸아민 0.52 mL (3.7 mmol)의 용액에 가하였다. 이를 밤새 교반한 후, 앰버라이트 IRA-78 수지 0.3 g을 가하고 혼합물을 실리카겔을 통하여 여과하고, 에틸 아세테이트를 통하여 세정하였다. 여액을 농축하여 고체로서 단계 E의 표제 화합물 570 mg을 수득하였다. 융점 106-110 ℃.
<실시예 8>
단계 A: [R-(E)]-페닐메틸 [3-(2,5-디플루오로페닐)-1-메틸-2-프로페닐]카르바메이트의 제조
이소프로필 알콜 100 mL중의 (R)-페닐메틸 2-메틸-1-아지리딘카르복실레이트(Dellaria, J. F. Jr.; Sallin, K. J. Tetrahedron Lett. (1990), 31, 2661) 4.0 g (21 mmol), 2,5-디플루오로벤즈알데히드 (Aldrich) 5.0 g (35 mmol) 및 트리페닐포스핀(Aldrich) 6.5 g (26 mmol)의 용액을 환류하에 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 22 ℃까지 냉각하고 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 오일로 농축한 후, 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (헥산중의 5% 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체로서 시스 내지 트랜스 이성질체의 4 내지 5 혼합물인 단계 A의 표제 화합물 4.0 g 수득하였다. 융점 82-84 ℃, 1H NMR (CDCl3) δ 트랜스 이성질체: 7.35 (m, 5H), 7.10 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.25 (dd, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 1.36 (d, 3H); 시스 이성질체: 7.35 (m, 5H), 7.10 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.40 (d, 1H), 5.65 (dd, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 1.27 (d, 3H).
단계 B: [R-(E)]-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-부텐-2-아민 히드로클로라이드의 제조
소형 플라스크에서, 실시예 8, 단계 A의 생성물 3.1 g (9.8 mmol)을 아세트산중의 30 % 브롬화 수소 8 mL로 처리하였다. 반응 혼합물을 22 ℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 200 mL로 희석한 후, 1N 수산화 나트륨 100 mL로 2회 세척하고, 염수 50 mL로 다시 한 번 세척하였다. 에틸 아세테이트층을 1N HCl 100 mL로 2 회 추출하였다. 산성층을 1N 수산화 나트륨 250 mL로 처리하였다. 이어서, 이 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이 최종 유기층을 농축하여 오일로서 유리 아민을 수득하였다. 유리 아민 오일을 무수 에테르 100 mL중에서 희석한 후, 에테르중의 1N HCl 20 mL로 처리하였다. 백색 침전물을 여과하고 건조하여 시스 내지 트랜스 이성질체의 3 내지 7 혼합물인 단계 B의 표제 화합물 1.0 g을 수득하였다. 아민염은 백색 고체였다. 융점 133-136 ℃, 1H NMR ((CH3)2SO-d6) δ 트랜스 이성질체: 8.30 (br s, 3H), 7.50 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.50 (dd, 1H), 4.00 (m, 1H), 1.39 (d, 3H); 시스이성질체: 8.30 (br s, 3H), 7.50 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 6.62 (d, 1H), 5.90 (t, 1H), 4.00 (m, 1H), 1.31 (d, 3H).
단계 C: [1[R-(E)]-트랜스]-2,2-디클로로-N-[3-(2,5-디플루오로페닐)-1-메틸-2-프로페닐]-1-에틸-3-메틸시클로프로판카르복스아미드의 제조
분별 플라스크에서, 티오닐 클로라이드 20 mL중의 (트랜스)-2,2-디클로로-1-에틸-3-메틸시클로프로판카르복실산 0.50 g (2.5 mmol)을 환류하에 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 진공에서 건조하였다. 조질의 산 클로라이드를 메틸렌 클로라이드 20 mL중에서 희석하고, 메틸렌 클로라이드 20 mL중의 [R-(E)]-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-부텐-2-아민 히드로클로라이드 0.42 g (1.9 mmol) 및 트리에틸아민 1.0 mL (7.1 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 22 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드 100 mL로 희석하고 HCl 100 mL중에서 세척하였다. 유기층을 오일로 농축하였다. 조 아미드를 용출제로 헥산중의 20% 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 보다 덜 극성인 트랜스 이성질체 130 mg을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.10 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.30 (dd, 1H), 5.80 (br s, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.20 (q, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.40 (d, 3H), 1.20 (d, 3H), 1.00 (t, 3H) 및 백색 고체로서 보다 극성인 트랜스 이성질체 140 mg, 융점 102-105 ℃, 1H NMR (CDCl3) δ 7.10 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.28 (dd, 1H), 5.80 (br s, 1H), 4.85 (m, 1H), 2.23 (q, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.40 (d, 3H), 1.20 (d, 3H), 1.00 (t, 3H).
당업계에 공지되어 있는 방법과 더불어 본 명세서에 기술한 방법에 의하여 하기 표 1 내지 9의 화합물을 제조할 수 있다. 표에서는 하기의 약어를 사용하였다 : t = 3급, n = 일반, i = 이소, c = 시클로, F = 불소, Br = 브롬, Cl = 염소, I = 요오드, Me = 메틸, Et = 에틸, Pr = 프로필, i-Pr = 이소프로필, Bu = 부틸, Ph = 페닐, CF3 = 트리플루오로메틸, SCF3 = 트리플루오로메틸티오, CN = 시아노 및 SiMe3 = 트리메틸실릴.
<표 1a>
<표 1b>
<표 1c>
<표 2a>
<표 2b>
<표 2c>
<표 3a>
<표 3b>
<표 3c>
<표 4a>
<표 4b>
<표 4c>
<표 4d>
<표 4e>
<표 4f>
<표 4g>
<표 4h>
<표 5a>
<표 5b>
<표 5c>
<표 6>
<표 7a>
<표 7b>
<표 7c>
<표 8a>
<표 8b>
<표 8c>
<표 9a>
<표 9b>
<표 9c>
<표 9d>
<표 9e>
제제화/용도
본 발명의 화합물은 통상적으로 1종 이상의 액체 희석제, 고체 희석제 또는 계면활성제를 포함하는 농업용으로 적합한 담체를 갖는 제제 또는 조성물로서 사용된다. 제제 또는 조성물 성분은 활성 성분의 물리적 성질, 사용 모드 및 토양 타입, 습기 및 온도와 같은 환경적 인자에 적합하도록 선택한다. 유용한 제제는 임의로 겔로 될 수 있는 용액 (유화가능한 농축물 포함), 현탁액, 에멀젼 (마이크로에멀젼 및(또는) 서스포에멀젼 포함) 등과 같은 액체를 포함한다. 유용한 제제는 또한 수분산성 ("습윤성") 또는 수용성일 수 있는 분진, 분말, 과립, 펠렛, 정제, 필름 등과 같은 고체를 추가로 포함한다. 활성 성분은 (마이크로)캡슐화될 수 있고, 현탁액 또는 고체 제제로 형성될 수 있으며; 별법으로 활성 성분의 전체 제제는 캡슐화(또는 "코팅화")될 수 있다. 캡슐화는 활성 성분의 방출을 제어하거나 지연시킬 수 있다. 분무가능한 제제는 적합한 매질에 희석될 수 있으며 분무 용량 약 1 내지 수백 리터/ha로 사용된다. 고농도 조성물은 주로 다른 제제를 위한 중간체로서 사용된다.
제제는 통상적으로 합이 100 중량%인 다음 대략적인 범위내에서 유효량의 활성 성분, 희석제 및 계면활성제를 함유한다.
중량%
활성 성분 희석제 계면활성제
수분산성 및 수용성 과립, 정제 및 분말 5-90 0-94 1-15
현탁액, 에멀젼, 용액(유화가능한 농축물 포함) 5-50 40-95 0-15
분진 1-25 70-99 0-5
과립 및 펠렛 0.01-99 5-99.99 0-15
고농도 조성물 90-99 0-10 0-2
통상적인 고체 희석제는 문헌 [Watkins, et al., Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers, 2nd Ed., Dorland Books, Caldwell, New Jersey]에 기재되어 있다. 통상적인 액체 희석제는 문헌 [Marsden, Solvents Guide, 2nd Ed., Interscience, New York, 1950. McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual, Allured Publ. Corp., Ridgewood, New Jersey]뿐만 아니라 [Sisely and Wood, Encyclopedia and Surface Active Agents, Chemical Publ. Co., Inc., New York, 1964], 계면활성제 목록 및 추천된 용도]에 기재되어 있다. 모든 제제는 발포, 케이킹, 부식, 미생물 성장 등을 감소시키기 위한 첨가제 또는 점도를 증가시키기 위한 증점제를 소량 함유할 수 있다.
계면활성제는 예를 들어 폴리에톡실화 알콜, 폴리에톡실화 알킬페놀, 폴리에톡실화 소르비탄 지방산 에스테르, 디알킬 술포숙시네이트, 알킬 술페이트, 알킬벤젠 술포네이트, 유기 실리콘, N,N-디알킬타우레이트, 리그닌 술포네이트, 나프탈렌 술포네이트 포름알데히드 농축물, 폴리카르복실레이트, 및 폴리옥시에틸렌/폴리옥시프로필렌 블록 공중합체를 포함한다. 고체 희석제는 예를 들어 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 애터펄자이트 및 카올린, 전분, 슈거, 실리카, 탈크, 규조토, 우레아, 탄산칼슘, 탄산나트륨과 중탄산염, 및 황산나트륨을 포함한다. 액체 희석제는 예를 들어 물, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, N-알킬피롤리돈, 에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 파라핀, 알킬벤젠, 알킬나프탈렌, 올리브유, 피마자유, 아마인유, 동유(桐油), 참기름, 옥수수유, 땅콩유, 면실유, 대두유, 평지씨유 및 코코넛유, 지방산 에스테르, 케톤 (예를 들면, 시클로헥사논, 2-헵타논, 이소포론 및 4-히드록시-4-메틸-2-펜타논) 및 알콜 (예를 들면, 메탄올, 시클로헥산올, 데칸올 및 테트라히드로푸르푸릴 알콜)을 포함한다.
유화가능한 농축물을 포함하는 용액은 성분들을 단순히 혼합하여 제조할 수 있다. 분진 및 분말은 블렌딩 및 통상적으로 해머 밀 또는 유체-에너지 밀로 분쇄하여 제조할 수 있다. 현탁액은 통상적으로 습식-제분에 의해 제조된다: 예를 들면, 미국 특허 제 3,060,084호 참조. 과립 및 펠렛은 활성 물질을 예비형성된 과립형 담체 상에 분무하거나 응집 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 브라우닝(Browning)의 문헌 ["Agglomeration", Chemical Engineering, December 4, 1967, pp 147-48, Perry's Chemical Engineer's Handbook, 4th Ed., McGraw-Hill, New York, 1963, pages 8-57] 및 국제 특허 공개 WO 91/13546 참조. 펠렛은 미국 특허 제 4,172,714호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 수분산성 및 수용성 과립은 미국 특허 제 4,144,050호, 미국 특허 제 3,920,442호 및 독일 특허 출원 DE 3,246,493에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 정제는 미국 특허 제 5,180,587호, 미국 특허 제 5,232,701호 및 미국 특허 제 5,208,030호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 필름은 영국 특허 출원 GB 2,095,558 및 미국 특허 제 3,299,566호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
제제 기술에 관한 추가의 정보는 미국 특허 제 3,235,361호 칼럼 6, 16행-칼럼 17, 19행 및 실시예 10-41; 미국 특허 제 3,309,192호 칼럼 5, 43행-칼럼 7, 62행 및 실시예 8, 12, 15, 39, 41, 52, 53, 58, 132, 138-140, 162-164, 166, 167 및 169-182; 미국 특허 제 2,891,855호, 칼럼 3, 66행-칼럼 5, 17행 및 실시예 1-4; 클링만(Klingman)의 문헌 [Weed Control as a Science, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1961, pp 81-96]; 한스(Hance) 등의 문헌 [Weed Control Handbook, 8th Ed., Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1989]를 참조한다.
다음 실시예에서 모든 백분율은 중량이고 모든 제제는 통상적인 방법으로 제조된다. 화합물 번호는 색인표 A-D에 기재된 화합물을 말한다.
실시예 A
습윤성 산제
화합물 2 65.0 %
도데실페놀 폴리에틸렌 글리콜 에테르 2.0 %
소듐 리그닌술포네이트 4.0 %
소듐 실리코알루미네이트 6.0 %
몬모릴로나이트(하소됨) 23.0 %
실시예 B
과립제
화합물 13 10.0 %
애터펄자이트 과립 (저휘발성 물질,
0.71/0.30 mm; U.S.S. No. 25-50 시브) 90.0 %
실시예 C
압출된 펠렛
화합물 80 25.0 %
무수 황산나트륨 10.0 %
조 칼슘 리그닌술포네이트 5.0 %
소듐 알킬나프탈렌술포네이트 1.0 %
칼슘/마그네슘 벤토나이트 59.0 %
실시예 D
유화가능한 농축물
화합물 2 20.0 %
오일에 용해가능한 술포네이트와 폴리옥시에틸렌 에테르의 블렌드 10.0 %
이소포론 70.0 %
본 발명의 화합물은 식물병 억제제로서 유용하다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이 화합물을 함유한 살진균제 조성물의 유효량을 보호할 식물 또는 그의 일부, 또는 보호할 식물 종자 또는 모종에 사용하는 것을 포함하는, 진균성 식물 병원체에 의해 발생하는 식물병을 억제하기 위한 방법을 추가로 포함한다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 비시디오마이세테스(Basidiomycetes), 아스코마이세테스(Ascomycetes), 오오마이세테스(Oomycetes) 및 듀테로마이세테스(Deuteromycetes) 강에서 광범위한 진균성 식물 병원체에 의해 발생되는 질병의 억제를 제공한다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 광범위한 식물병, 특히 장식용 식물, 야채, 농작물, 곡물 및 과수의 잎의 병원체를 억제하는데 효과적이다. 이러한 병원체는 플라스모파라 비티콜라(plasmopara viticola), 피토프토라 인페스탄스(Phytophthora infestans), 페로노스포라 타바시나(Peronospora tabacina), 슈도페로노스포라 쿠벤시스(Pseudoperonospora cubensis), 피티움 아파니데르마툼(Pythium aphanidermatum), 알테르나리아 브라시카에(Alternaria brassicae), 셉토리아 노도룸(Septoria nodorum), 셉토리아 트리티시(Septoria tritici), 세르코스포리디움 페르소나툼(Cercosporidium personatum), 세르코스포라 아라키디콜라(Cercospora arachidicola), 슈도세르코스포렐라 헤르포트리코이데스(Pseudocercosporella herpotrichoides), 세르코스포라 베티콜라(Cercospora beticola), 보트리티스 시네리아(Botrytis cinerea), 모닐리니아 프룩티콜라(Monilinia fructicola), 피리쿨라리아 오리제(Pyricularia oryzae), 포도스파에라 루코트리차(Podosphaera leucotricha), 벤투리아 이나에쿠알리스(Venturia inaequalis), 에리시페 그라미니스(Erysiphe graminis), 운시눌라 네카투르(Uncinula necatur), 푸치니아 레콘디타 (Puccinia recondita), 푸치니아 그라미니스(Puccinia graminis), 헤밀레이아 바스타트릭스(Hemileia vastatrix), 푸치니아 스티리포르미스(Puccinia striiformis), 푸치니아 아라키디스(Puccinia arachidis), 리족토니아 솔라니(Rhizoctonia solani), 스파에로테카 풀리기네아(Sphaerotheca fuliginea), 푸사리움 옥시스포룸(Fusarium oxysporum), 벤티실리움 다리아에(Verticillium dahliae), 피티움 아파니데르마툼(Pythium aphanidermatum), 피토프토라 메가스페르마(Phytophthora megasperma), 스켈로티니아 스켈로티오룸(Sclerotinia sclerotiorum), 스켈로티움 롤프시(Sclerotium rolfsii), 에리시페 폴리고니(Erysiphe polygoni), 피레노포라 테레스(Pyrenophora teres), 가에우만노미세스 그라미니스(Gaeumannomyces graminis), 린코스포리움 세칼리스(Rynchosporium secalis), 푸사리움 로제움(Fusarium roseum), 브레미아 락투카에(Bremia lactucae) 및 이들 병원체에 밀접한 관계가 있는 다른 속 및 종을 포함한다.
본 발명의 혼합물은 하나 이상의 다른 살충제, 살진균제, 살선충제, 살균제, 살비제, 성장 조절제, 화학 불임제, 세미오케미칼(semiochemical), 퇴치제, 유인제, 페르몬, 피딩(feeding) 자극제 또는 다른 생물학적 활성 화합물과 혼합하여 넓은 범위의 농업용 방제에 이용되는 다성분 해충 박멸제를 제조할 수 있다. 이렇게 본 발명의 화합물을 사용하여 제제화할 수 있는 농업용 보호제의 예로는 아바멕틴, 아세파트, 아진포스-메틸, 비펜트린, 부프로페진, 카르보푸란, 클로르페나피르, 클로르피리포스, 클로르피리포스-메틸, 시플루트린, 베타-시플루트린, 시할로트린, 람다-시할로트린, 델타메트린, 디아펜티우론, 디아지논, 디플루벤주론, 디메토에이트, 에스펜발레레이트, 페녹시카르브, 펜프로파트린, 펜발레레이트, 피프로닐, 플루시트리네이트, 타우-플루발리네이트, 포노포스, 이미다클로프리드, 이소펜포스, 말라티온, 메트알데히드, 메타미도포스, 메티다티온, 메토밀, 메토프렌, 메톡시클로르, 메틸 7-클로로-2,5-디히드로-2-[[N-(메톡시카르보닐)-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노]카르보닐]인데노[1,2-e][1,3,4]옥사디아진-4a(3H)-카르복실레이트(DPX-JW062), 모노크로토포스, 옥사밀, 파라티온, 파라티온-메틸, 페르메트린, 포레이트, 포살론, 포스메트, 포스파미돈, 피리미카르브, 프로페노포스, 로테논, 술프로포스, 테부페노지드, 테플루트린, 테르부포스, 테트라클로르빈포스, 티오디카르브, 트랄로메트린, 트리클로르폰 및 트리플루무론과 같은 살충제; 아조옥시스트로빈, 베노밀, 블라스티시딘-S, 보르도 혼합물(삼염기 황산구리), 브로무코나졸, 캅타폴, 캅탄, 카르벤다짐, 클로로네브, 클로로탈로닐, 옥시염화구리, 구리염, 시목사닐, 시프로코나졸, 시프로디닐(CGA 219417), 디클로메진, 디클로란, 디페노코나졸, 디메토모르프, 디나코나졸, 디니코나졸-M, 도딘, 에디펜포스, 에폭시코나졸(BAS 480F), 파목사돈, 페나리몰, 펜부코나졸, 펜피클로닐, 펜프로피딘, 펜프로피모르프, 플라지남, 플루퀴나졸, 플루실라졸, 플루톨라닐, 플루트리아폴, 폴펫, 포세틸-알루미늄, 푸랄락실, 헥사코나졸, 이프코나졸, 이프로벤포스, 이프로디온, 이소프로티오란, 카수가마이신, 크레스옥심, 만코제브, 마네브, 메프로닐, 메탈락실, 메트코나졸, S-메틸 7-벤조티아졸카르보티오에이트(CGA 245704), 미클로부타닐, 네오-아소진(메탄아르손산철), 옥사딕실, 펜코나졸, 펜시큐론, 프로베나졸, 프로클로라즈, 프로피코나졸, 피리페녹스, 피로퀼론, 퀴녹시펜, 스피록사민(KWG4168), 황, 테부코나졸, 테트라코나졸, 티아벤다졸, 티오파네이트-메틸, 티람, 트리아디메폰, 트리디메놀, 트리시클라졸, 트리티코나졸, 발리다마이신 및 빈클로졸린과 같은 살진균제; 알독시카르브 및 페나미포스와 같은 살선충제; 스트렙토마이신과 같은 살균제; 아미트라즈, 키노메티오나트, 클로로벤질레이트, 시헥사틴, 디코폴, 디에노클로르, 에톡사졸, 페나자퀸, 펜부타틴 옥사이드, 펜프로파트린, 펜피록시메이트, 헥시티아족스, 프로파르자이트, 피리다벤 및 테부펜피라드와 같은 살비제; 바실루스 투린지엔시스(Bacillus thuringiensis), 바실루스 투린지엔시스 델타 엔도톡신, 바큘로바이러스, 및 곤충병원성 박테리아, 바이러스 및 진균과 같은 생물학적 제제들이 있다.
몇몇 경우에는, 비슷한 억제 범위를 가지고 있지만 다른 작용 모드를 갖는 다른 살진균제와 조합하면 내성 관리에 특히 유리할 것이다.
식물병의 억제는 일반적으로 유효한 양의 본 발명의 조성물을 감염전 또는 감염후에 뿌리, 줄기, 잎, 열매, 종자, 괴경 또는 구근과 같은 보호할 식물의 일부에, 또는 보호할 식물이 자라는 매질(토양 또는 모래)에 사용하여 수행된다. 본 발명의 조성물은 또한 종자 및 모종을 보호하기 위하여 종자에 사용될 수도 있다.
이 조성물의 사용율은 많은 환경 요인의 영향을 받기때문에 실제 사용 조건에 따라 정해져야 한다. 잎은 일반적으로 총 활성 성분 1 g/ha 내지 5,000 g/ha 미만의 비율로 처리할 때 보호될 수 있다. 종자 및 모종은 보통 종자 1 kg 당 0.1 내지 10 g의 비율로 종자를 처리할 때 보호된다.
하기의 테스트는 특정 병원체에 대한 본 발명 화합물의 억제 효율을 나타낸다. 그러나, 화합물에 의하여 부여된 병원체 억제 보호는 이 종에 제한 되지 않는다. 화합물의 설명에 대하여는 색인표 A-E를 참조할 수 있다. 아래의 색인표에서는 하기와 같은 약어를 사용하였다 : t-삼급, n = 노말, i = 이소, F = 불소, Br = 브롬, Cl = 염소, I = 요오드, Me = 메틸, Et = 에틸, Pr = 프로필, Bu = 부틸, CF3 = 트리플루오로메틸, CN = 시아노. 약어 "Ex"는 실시예를 나타내고, 이 약어 다음에 화합물이 제조되는 실시예를 나타내는 번호가 이어진다. 약어 "Config"는 "구조"을 나타낸다.
<색인표 Aa>
<색인표 Ab>
<색인표 Ac>
<색인표 Ad>
<색인표 Ae>
<색인표 Af>
<색인표 Ag>
<색인표 Ah>
<색인표 B>
<색인표 Ca>
<색인표 Cb>
<색인표 Cc>
<색인표 Cd>
<색인표 Ce>
<색인표 D>
<색인표 Da>
<색인표 Ea>
<색인표 Eb>
<색인표 Ec>
<색인표 Ed>
<색인표 Ee>
<색인표 Ef>
<색인표 Eg>
<색인표 Eh>
<색인표 Ei>
<색인표 Ej>
<색인표 Ek>
<색인표 El>
<색인표 Em>
1HNMR 데이타는 테트라메틸실란으로부터 다운필드되었다 (ppm). 커플링은 (s)-단일선, (d)-이중선, (t)-삼중선, (q)-사중선, (m)-다중선, (dd)-이중이중선, (dt)-삼중이중선, (brs)-넓은 단일선으로 나타낸다. 커플링의 앞에 있는 번호는 이 커플링을 갖는 2세트 이상의 피크를 나타낸다. 예를 들어, "2d, 3H"는 각각 3개의 양성자를 갖는 두개의 이중선을 나타낸다. 본 발명의 생물학적 실시예 시험 화합물을 우선 최종 부피의 3 %가 되는 양으로 아세톤에 용해시키고 250 ppm의 계면활성제 트렘(Trem, 등록상표) 014 (다가 알콜 에스테르)를 함유한 순수한 물 중에 200 ppm의 농도로 현탁하였다. 이어서, 생성된 시험 현탁액을 하기 실험 프로토콜에 사용하였다. 시험 식물 상에 이러한 200 ppm시험 현탁액을 흠뻑 분무할 때 사용률은 500 g/ha였다. 시험 A 시험 현탁액을 밀 모종에 흠뻑 분무하였다. 다음 날 모종을 에리시페 그라미니스 에프. 종 트리티시(Erysiphe graminis f. sp. tritici)(밀류백분병의 원인 인자)의 포자 분진으로 접종하고, 20 ℃에서 7 일간 성장 챔버에서 배양한 후, 질병율을 조사하였다. 시험 B 시험 현탁액을 밀 모종에 흠뻑 분무하였다. 다음 날 모종을 푸치니아 레콘디타(Puccinia recondita)(밀류붉은녹병의 원인 인자)의 포자 현탁액으로 접종하고 20 ℃에서 24 시간 동안 포화 대기에서 배양한 후, 성장 챔버로 옮겨 20 ℃에서 6일간 둔 후, 질병율을 조사하였다. 시험 C 시험 현탁액을 벼 모종에 흠뻑 분무하였다. 다음 날 모종을 피리큘라리아 오리재(Pyricularia oryzae)(벼 역병의 원인 인자)의 포자 현탁액으로 접종하고 27 ℃에서 24 시간 동안 포화 대기 하에 배양한 후, 성장 챔버로 옮겨 30 ℃에서 5 일간 둔 후 질병율을 조사하였다. 시험 D 시험 현탁액을 토마토 모종에 흠뻑 분무하였다. 다음 날 모종을 피토프토라 인페스탄스(Phytophthora infestance)(감자 및 토마토 후 마름병의 원인 인자)의 포자 현탁액으로 접종하고 20 ℃에서 24 시간 동안 포화 대기 하에 배양한 후, 성장 챔버로 옮겨 20 ℃에서 5 일간 둔 후 질병율을 조사하였다. 시험 E 시험 현탁액을 오이 모종에 흠뻑 분무하였다. 다음 날 모종을 보트리티스 시네레아(Botritis cinerea)(다양한 작물의 회색 곰팡이의 원인 인자)의 포자 현탁액으로 접종하고 20 ℃에서 48 시간 동안 포화 대기에서 배양한 후, 성장 챔버로 옮겨 20 ℃에서 5 일간 둔 후 질병율을 조사하였다. 시험 A-E에 대한 결과를 표 A에 나타냈다. 표에서, 100은 100 %의 질병 억제율을 나타내고 0은 (대조군에 비해) 질병 억제가 없음을 나타낸다. (-)는 시험결과가 없음을 나타낸다. ND는 식물독성에 기인하여 측정되지 않은 질병 억제를 나타낸다.<표 A>
삭제
<표 A 연속>
<표 A 연속>
<표 A 연속>
<표 A 연속>
<표 A 연속>
<표 A 연속>
<표 A 연속>
<표 A 연속>
<표 A 연속>
<표 A 연속>
<표 A 연속>
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Claims (10)

  1. 하기 화학식 (1)로 부터 선택된 화합물.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    Q는 이고,
    Z는이고,
    X는 -O-, -CH(R11)- 또는 =C(R11)-이고;
    R1은 H 또는 C1-C2 알킬이고;
    R2는 H; C1-C6 알킬; C3-C6 시클로알킬; 또는 할로겐, 시아노, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 알콕시로 임의로 치환된 페닐이고;
    R3는 H; 할로겐 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고;
    R4는 H 또는 C1-C2 알킬이거나;
    R3 및 R4는 함께 -CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2CH2-일 수 있고;
    R5는 H; 할로겐 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-C2 알킬이고;
    R6는 각각 할로겐으로 임의로 치환된 C2-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 알키닐알케닐 또는 C3-C8 시클로알킬이고;
    R7은 H, CN, 할로겐, C1-C2 할로알콕시 또는 C1-C2 할로알킬티오; 또는 각각 할로겐 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐 또는 C2-C4 알키닐이고;
    R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, 또는 Si(CH3)3이고;
    R11은 H, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐 또는 C2-C5 알키닐이다.
  2. 제1항에 있어서,
    Q가 Q-2이고;
    R1이 CH3이고;
    R2가 H, 또는 할로겐, 시아노, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 알콕시로 임의로 치환된 페닐이고;
    R6가 각각 할로겐으로 임의로 치환된 C2-C8 알킬, C2-C8 알케닐인
    화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    Z가 Z-1 또는 Z-4이고;
    R7이 H, 할로겐, CN, C1-C4 알킬, C1-C4 알케닐 또는 C2-C4 알키닐이고;
    R8이 H 또는 F이고, Z가 Z-1일 때 X에 대하여 파라 위치에 있고;
    R9이 Z가 Z-1일 때 R7에 대하여 파라 위치에 있는
    화합물.
  4. 제2항에 있어서,
    Z가 Z-2 또는 Z-3이고;
    R7이 H, 할로겐, CN, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐 또는 C2-C4 알키닐인
    화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    Q가 Q-1이고;
    R1이 CH3이고;
    R2가 H이고,
    R3가 CH2CH3이고,
    R4가 CH3인
    화합물.
  6. 제5항에 있어서,
    Z가 Z-1 또는 Z-4이고;
    R7이 H, 할로겐, CN, C1-C4 알킬 또는 C2-C4 알케닐이고;
    R8이 H 또는 F이고, Z가 Z-1일 때 X에 대하여 파라 위치에 있고;
    R9이 Z가 Z-1일 때 R7에 대하여 파라 위치에 있는
    화합물.
  7. 제5항에 있어서,
    Z가 Z-2 또는 Z-3이고;
    R7이 H, 할로겐, CN, C1-C3 알킬 또는 C2-C4 알케닐인
    화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    Q가 Q-1 또는 Q-2이고;
    R7이 H이외의 것이고;
    Z가 Z-1인
    화합물.
  9. 살진균 유효량의 제1항의 화합물 및 1 종 이상의 계면활성제, 고체 희석제 또는 액체 희석제를 포함하는 살진균제 조성물.
  10. 식물 또는 이들의 일부 또는 식물 종자 또는 모종에 살진균 유효량의 제1항의 화합물을 사용하는 것을 포함하는, 진균성 식물 병원체에 의하여 유발된 식물 질병의 억제 방법.
KR10-1999-7006969A 1997-02-04 1998-01-27 살진균 카르복스아미드 KR100510794B1 (ko)

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