PT1121111E - Compostos para o tratamento de perda de peso - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "Compostos para o tratamento De perda de peso" A presente invenção refere-se à utilização de um bloqueador de receptores β no fabrico de um medicamento para o tratamento de perda de peso como definido na reivindicação 1. A perda de peso devida a uma doença subjacente, frequentemente designada "caquexia", ocorre em pacientes com uma ampla variedade de doenças incluindo sindrome da imunodeficiência adquirida (SIDA), cirrose do fígado, doença pulmonar obstrutiva crónica, insuficiência renal crónica, infecções crónicas incluindo pneumonia, cancro (caquexia cancerosa), diabetes e doença cardíaca incluindo hipertensão e insuficiência cardíaca crónica (ICC) (caquexia cardíaca). A caquexia pode também ocorrer idiopaticamente.

Em todos os casos, a caquexia pode ser um indicador de um fraco prognóstico e a sua reversão, paragem ou pelo menos retardamento, é desejável. De facto, foi observada uma forte relação entre perda de peso e mortalidade para muitas condições.

Foram discutidas alterações hormonais e desequilíbrio catabólico/anabólico na insuficiência cardíaca crónica (ICC) e a sua relevância na caquexia cardíaca, em Anker et al. (1997) Circulation 96, 526-534. Similarmente, foram medidos os níveis de catecolamina, os níveis séricos de ácido úrico, os níveis de TNFa e os níveis de outras hormonas em pacientes com ICC (veja-se, por exemplo, Anker et al. (1997) Heart 78, 39-43; Anker et al. (1998) Q J. Med. 91, 199-203; Anker (1998) Eur. Heart J. 19, (Suppl F) , F56-F61; Anker et al. (1997) J. Amer. Coll. Cardiol. 30, 997-1001; Anker et al. (1999) Eur. Heart J. 2 0, 683-693; Anker (1999) Chest 115, 836-847). Em adição, foram feitos estudos da perda de mineral ósseo em pacientes com caquexia devida a ICC (Anker et al. (1999) Am. J. Cardiol. 83, 612-615).

Contudo, ninguém sugeriu que a redução da actividade do sistema nervoso simpático e/ou a melhoria do estado dos reflexos cardiovasculares seriam benéficas para pacientes com 2 ΕΡ 1 121 111/ΡΤ caquexia cardíaca e também para pacientes com caquexia devida a qualquer causa e, de facto, com caquexia idiopática.

Um primeiro aspecto da invenção proporciona a utilização de um bloqueador de receptores β no fabrico de um medicamento para o tratamento da perda de peso devida ao processo de envelhecimento ou a doença subjacente num paciente em que a doença subjacente é qualquer uma entre SIDA, cirrose do fígado, doença pulmonar obstrutiva crónica com ou sem enfisema, insuficiência renal crónica, infecções crónicas (como pneumonia), cancro (ie caquexia cancerosa), e doença cardíaca incluindo hipertensão e insuficiência cardíaca crónica (ie caquexia cardíaca), e caquexia idiopática (ie caquexia devida a doença desconhecida).

Cremos que pelo menos alguma da informação descrita nos Exemplos indica que agentes que inibem a actividade do sistema nervoso simpático, quer directa quer indirectamente, (por exemplo por directa ou indirectamente possuírem efeitos ergorreflexos, quimiorreflexos ou barorreflexos) têm um efeito benéfico na caquexia, provavelmente por uma redução de apoptose, uma redução nas taxas metabólicas ou por vasodilatação com melhor fluxo sanguíneo para os tecidos. Proporcionamos informação de que, surpreendentemente, determinadas vias são anómalas na caquexia devido a uma ampla gama de doenças subjacentes, mas não são anómalas na perda de peso devida a falta de alimentação. 0 medicamento pode ser para utilização em qualquer mamífero e portanto o termo "paciente" inclui um paciente humano e inclui também qualquer outro mamífero incluindo animais domésticos tais como gatos e cães, e animais de criação como vacas, porcos, cavalos, ovelhas, cabras e similares. Prefere-se que o medicamento seja para o tratamento de seres humanos.

No tratamento da perda de peso devida a doença subjacente num paciente é útil que a perda de peso seja invertida ou parada ou pelo menos retardada. ΕΡ 1 121 111/ΡΤ

Os compostos supramencionados são úteis para o tratamento ou prevenção de perda de peso devida a doença subjacente (caquexia).

Os compostos que podem reduzir os niveis plasmáticos de e a actividade do sistema nervoso simpático (SNS) de receptores beta (β) incluindo acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetolol, lavobunolol, metipranolol, nadolol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, sotalol, nebivolol, carvedilol, bucindolol e catecolamina incluem:

Bloqueadores alprenolol, celiprolol, metoprolol, propanolol, timolol; preferem-se o atenolol e o bisoprolol.

As classes de compostos e procedimentos supramencionados são também úteis no tratamento ou prevenção de perda de peso devida ao processo de envelhecimento. Estes, assim como outros mencionados adiante, são também úteis na melhoria do desempenho do exercício na saúde.

Proporcionamos um método de tratamento ou prevenção de perda de peso devida ao processo de envelhecimento num paciente, o método compreendendo a estimulação eléctrica dos músculos do paciente. Tipicamente, o paciente a tratar tem >65 anos de idade. È dada uma revisão acerca da homeostasia do peso humano e da perda de peso devida ao envelhecimento em Anker et al. (1999) Chest 115, 836-847.

Além disso, as classes de compostos são também úteis na prevenção da perda de peso consequente de desordens cardiovasculares em pacientes em risco de doença cardíaca incluindo hipertensão, dislipidemia e diabetes.

Assim, um outro aspecto da invenção proporciona a utilização de um bloqueador de receptores β no fabrico de um medicamento para prevenção da perda de peso consequente de uma desordem cardiovascular num paciente em risco de doença cardíaca.

Os fármacos destinam-se a administração ao paciente em qualquer forma adequada ou por qualquer via adequada de modo a terem o efeito pretendido. 4 ΕΡ 1 121 111/ΡΤ

Os medicamentos supramencionados podem ser administrados por qualquer método convencional incluindo oral e injecção parentérica (eg subcutânea ou intramuscular ou intravenosa) e inalado e per-rectal e bucal. O tratamento pode consistir numa única dose ou numa pluralidade de doses ao longo de um período de tempo.

Embora seja possível que um composto para utilização nos métodos da invenção seja administrado individualmente, é preferível apresentá-lo na forma de uma formulação farmacêutica, juntamente com um ou mais transportadores aceitáveis. 0(s) transportador(es) têm que ser "aceitáveis" no sentido de serem compatíveis com o composto da invenção e não serem prejudiciais para os seus beneficiários. Tipicamente, os transportadores serão água ou solução salina que serão estéreis e isentos de pirogénios.

Como notado acima, os compostos para utilização nos métodos da invenção podem ser formulados para utilização. As formulações podem convenientemente ser apresentadas em formas de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer dos métodos bem conhecidos na especialidade da farmácia. Estes métodos incluem o passo de associar o ingrediente activo (composto da invenção) com o transportador que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral as formulações são preparadas associando uniforme e infimamente o ingrediente activo com transportadores líquidos ou transportadores sólidos finamente divididos ou ambos, e depois, se necessário, conformando o produto.

As formulações de acordo com a presente invenção adequadas para administração oral podem ser apresentadas na forma de unidades discretas tais como cápsulas, hóstias ou comprimidos, cada um contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente activo; na forma de pó ou grânulos; na forma de uma solução ou uma suspensão num líquido aquoso ou não aquoso; ou na forma de uma emulsão líquida de óleo-em-água ou uma emulsão líquida de água-em-óleo. 0 ingrediente activo pode também ser apresentado na forma de bolus, electuário ou pasta. 5 ΕΡ 1 121 111/ΡΤ

Um comprimido pode ser preparado por prensagem ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimentos prensados podem ser preparados por prensagem numa máquina adequada do ingrediente activo numa forma de escoamento livre tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturados com um aglutinante (eg povidona, gelatina, hidroxipropilmetilcelulose), um lubrificante, um diluente inerte, um conservante, um desintegrante (eg amido-glicolato de sódio, povidona reticulada, carboximetilcelulose de sódio reticulada), um agente superficialmente activo ou dispersante. Os comprimidos moldados podem ser preparados por moldagem numa máquina adequada de uma mistura do composto em pó humidificado com um diluente liquido inerte. Os comprimidos podem opcionalmente ser revestidos ou estriados e podem ser formulados de modo a proporcionar uma libertação lenta ou controlada do ingrediente activo utilizando, por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose em várias proporções para proporcionar o perfil de libertação desejado.

As formulações adequadas para administração parentérica, incluindo intravenosa, incluem soluções estéreis para injecção aquosas e não aquosas que podem conter antioxidantes, tampões, bacterióstatos e solutos que tornam a formulação isotónica com o sangue do beneficiário pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes. As formulações podem ser apresentadas em recipientes de dose única ou de doses múltiplas, por exemplo ampolas e frascos selados, e podem ser armazenadas numa condição criodessecada (liofilizada) que requeira apenas a adição do transportador liquido estéril, por exemplo água para injecções, imediatamente antes da utilização. As soluções e suspensões extemporâneas para injecção podem ser preparadas a partir de pós, grânulos e comprimidos estéreis do tipo previamente descrito.

As formulações de dosagem unitária preferidas são aquelas que contêm uma dose diária ou unitária, uma subdose diária ou uma sua fracção apropriada, de um ingrediente activo.

Deve entender-se que em adição aos ingredientes particularmente mencionados acima as formulações da presente invenção podem incluir outros agentes convencionais na 6 ΕΡ 1 121 111/ΡΤ especialidade tendo em conta o tipo de formulação em questão, por exemplo os que são adequados para administração oral podem incluir agentes aromatizantes.

Tipicamente, o fármaco é administrado quando a caquexia é diagnosticada (duração do tratamento: durante toda a vida do paciente) ou quando se pensa que um paciente corre o risco de desenvolver caquexia. 0 fármaco é administrado a uma frequência e em quantidade suficientes para manter níveis mínimos do agente em cerca de 50% dos níveis de dosagem de pico.

Outros fármacos que podem ser adequados na prática da invenção, como acima discutido, são conhecidos na especialidade; alguns destes compostos estão listados, por exemplo, nas últimas edições do British National Formulary e na última edição de Martindale's Pharmacoepia. A invenção será agora descrita com mais detalhes com referência aos Exemplos e Figuras que se seguem, em que a Figura 1 mostra dados individuais para os níveis plasmáticos de noradrenalina que estão resumidos na Figura 2; a Figura 2 mostra que desordens debilitantes crónicas apresentam actividade aumentada do SNS (sistema nervoso simpático) como evidenciado por níveis plasmáticos aumentados de noradrenalina. Todas as desordens caquécticas marcadas (*) têm níveis plasmáticos médios de noradrenalina que são superiores aos normais; a Figura 3 mostra que, em média, os pacientes com doença debilitante activa têm níveis de aldosterona 2,5 a 13 vezes aumentados comparativamente com controlos saudáveis (sua média: 43,2 ng/ml, limite superior ou normal: 81 ng/ml). Os pacientes com perda de peso devida a malnutrição têm níveis de aldosterona normais. 7 ΕΡ 1 121 111/ΡΤ

Exemplo 1: Catecolaminas em pacientes de insuficiência cardíaca crónica Níveis plasmáticos de noradrenalina em pacientes de insuficiência cardíaca crónica A insuficiência cardíaca crónica (ICC) é uma desordem complexa que afecta um número crescente de pacientes na comunidade com uma prevalência de 10 a 30% em pessoas com idade acima de 65 anos [Cowie MR, Mostered AA, Wood DA, Deckers JW, Poole-Wilson PA, Sutton GC, Grobbee DE. "The epidemiology of heart failure". Europ Heart J 1997; 18:208- 225.]. Múltiplas vias fisiológicas são patologicamente afectadas, e foram sugeridos uma série de ciclos viciosos que podem transformar anomalias cardíacas em anomalias hemodinâmicas, endócrinas, imunológicas e musculares que contribuem todas para o quadro clínico de insuficiência cardíaca crónica [Packer M. "The neurohormonal hypothesis: A theory to explain the mechanism of disease progression in heart failure". J Am Coll Cardiol 1992; 2_0:248-254; Anker SD, Clark AL, Kemp M, Salsbury C, Teixeira MM, Hellewell PG, Coats AJS. "Tumor necrosis factor and steroid metabolism in chronic heart failure: possible relation to muscle wasting". J Am Coll Cardiol 1997; 3_0 : 997-1001; Coats AJS, Clark AL, Piepoli M,

Volterrani M, Poole-Wilson PA. "Symptoms and quality of life in heart failure: the muscle hypothesis". Br Heart J 1994; 7_2: S36-S39. ] . Um dos aspectos mais estudados é a activação do sistema nervoso simpático (SNS) . A activação do SNS pode ser expressa de várias maneiras diferentes. Para além da medição das catecolaminas em circulação (particularmente noradrenalina, adrenalina e dopamina), é possível avaliar directamente a excitação nervosa simpática através da medição de impulsos nervosos [Van de Borne P, Montano N, Zimmerman B, Pagani M, Somers VK. "Relationship between repeated measures of hemodynamics, muscle sympathetic nerve activity, and their spectral oscillations". Circulation 1997; 9_6:4326-4332.] , ou indirectamente por análise da variabilidade da frequência cardíaca e da pressão sanguínea [Ponikowski P, Anker SD, Chua TP, Szelemej R, Piepoli M, Adamopoulos S, Webb-Peploe K, Harrington D, Banasiak W, Wrabec K, Coats AJS. "Depressed heart rate variability as an independent predictor of death in patients with chronic heart failure". Am J Cardiol 1997; 8 ΕΡ 1 121 111/ΡΤ 29,:1645-1650]. A técnica para avaliar os níveis de catecolamina foi também desenvolvida adicionalmente por avaliação do derrame de catecolamina utilizando traçadores radiomarcados [Coats Adamopoulos S, Radelli A, McCance A, Meyer TE, Bernardi L, Solda PL, Davey P, Ormerod O, Forfar C, Conway J, Sleight P. "Controlled trial of physical training in chronic heart failure: exercise performance, hemodynamics, ventilation, and autonomic function". Circulation 1992; 8_5: 2119-2131.] . Apesar disso, a medição dos níveis de catecolaminas em repouso é a técnica mais amplamente utilizada. A este respeito é importante notar que a noradrenalina e a adrenalina não só são libertadas pela medula supra-renal (como hormonas), mas que são igualmente neurotransmissores que são libertados para a fenda sináptica de nervos simpáticos pós-gangliónicos (portanto também denominadas adrenérgicas) . Apenas uma pequena proporção das catecolaminas libertadas sinapticamente passa para a circulação. Portanto, as concentrações medidas no plasma de noradrenalina e adrenalina podem em algumas circunstâncias subestimar grosseiramente a concentração local de catecolaminas nas sinapses adrenérgicas.

Catecolaminas: do enfarte do miocárdio à insuficiência cardíaca A activação simpática é bem reconhecida como uma contribuição importante para o desenvolvimento da isquemia do miocárdio [Heusch G. "α-Adrenergic mechanisms in myocardial ischaemia". Circulation 1990 ;8_1:1-13.] . Os receptores β cardíacos medeiam aumentos da frequência cardíaca e inotropia, que sob condições normais conduzem a dilatação coronária para corresponder à demanda de oxigénio. O efeito directo das catecolaminas sobre o vaso sanguíneo coronário é uma vasoconstrição mediada por adrenorreceptores α [Berne RM. "Effect of epinephrine and norepinephrine on coronary circulation". Circ Res 1958 ;6_: 644-655.] . Durante o exercício a vasoconstrição catecolaminérgica é principalmente mediada através das catecolaminas em circulação e não através da libertação local de hormonas [Chilian WM, Harrison DG, Haws CW, Snyder WD, Marcus ML. "Adrenergic coronary tone during submaximal exercise in the dog is produced by circulating catecholamines. Evidence for adrenergic denervation 9 ΕΡ 1 121 111/ΡΤ supersensitivity in the myocardium but not in coronary vessels". Circ Res 1986 ;5_8:68-82.] . Após o desenvolvimento de placas coronárias e estenose, a reserve de fluxo vasodilatador é reduzida e a vasodilatação metabólica é mais e mais e mais reduzida em resultado de vasoconstrição coronária a-adrenérgica [Heusch G, Deussen A. "The effects of cardiac sympathetic nerve stimulation on the perfusion of stenotic coronary arteries in the dog". Circ Res 1983;53:8-15.] .

Foram detectados aumentos drásticos dos níveis de catecolamina precocemente após o início do enfarte numa variedade de estudos. Só entre 1969 e 1980, 15 estudos com cerca de 25 000 pacientes e 5000 indivíduos de controlo (veja-se a revisão em [Goldstein DS. "Plasma noradrenaline as an indicator of sympathetic neutral activity in clinicai cardiology". Am J Cardiol 1981; 4_8:1147-1154 .] ) investigaram os níveis plasmáticos de noradrenalina após o enfarte do miocárdio. Os níveis de catecolamina apresentam um pico em minutos a algumas horas após o início dos sintomas, e continuam a aumentar durante vários dias. O grau das alterações enzimáticas durante o enfarte do miocárdio [Vetter NJ, Adams W, Strange RC, Oliver MF. "Initial metabolic and hormonal response to acute myocardial infarction". Lancet 1974;1_: 284-289.] , ie a gravidade do ataque de coração, o inicio precoce de arritmias ventriculares [McDonald L, Baker C, Bray C, McDonald A, Restieaux N. "Plasma-catecholamines after myocardial infarction". Lancet 1969 ;2_: 1021-1023.] , o desenvolvimento de choque cardiogénico [Benedict CR, Grahame-Smith DG. "Plasma adrenaline concentrations and dopamine-beta-hydrolase activity in myocardial infarction with and without cardiogenic shock". Br Heart J 1979; _42_: 214-220.] , e de insuficiência cardíaca congestiva [McDonald et al. (1969)

Lancet 2_: 1021-1023; Siggers DCM, Salter C, Fluck DC. "Serial plasma adrenaline and noradrenaline leveis in myocardial infarction using a new double isotope technique". Br Heart J 19 71; 3_3_: 878 — 883. ] estão todos relacionados com os níveis plasmáticos de catecolamina. Em pacientes com enfarte do miocárdio e insuficiência cardíaca clínica a noradrenalina permanece elevada durante cerca de 1 mês [Sigurdsson A, Held P, Swedberg K. "Short- and long-term neurohormonal activation following acute myocardial infarction". Am Heart J 1993; 126:1068-1076. ] . O tratamento sedativo com morfinas [Mueller 10 ΕΡ 1 121 111/ΡΤ HS, Gory DJ, Rao PS, Mudd G, Ayres SM. "Cardiac catecholamine response during evolving myocardial infarct in man". Circulation 1980 (Suppl III); 6_2:III-81. (abstract)], e bloqueadores β [Mueller HS, Ayres SM. "Propranolol decreases sympathetic nervous activity reflected by plasma catecholamines during evolution of myocardial infarction in man". J Clin Invest 1980; 6_5:338-346. ] há muito são conhecidos como sendo capazes de reduzir os níveis de catecolamina durante o enfarte agudo do miocárdio. A doença isquémica cardíaca é a causa mais comum de desenvolvimento de ICC.

Quando a insuficiência cardíaca está completamente desenvolvida é difícil estabelecer o que exactamente induz activação neuro-hormonal, pois tanto o próprio processo de doença subjacente como a medicação contribuem para as complexas alterações hormonais. Medições em pacientes não tratados revelaram que o sistema simpático é activado (níveis de catecolamina aumentados), mas que, pelo contrário, o sistema renina-angiotensina usualmente não é activado [Francis GS, Benedict C, Johnstone DE, Kirlin PC, Nicklas J, Liang CS, Kubo SH, Rudin-Toretsky E, Yusuf S. "Comparison of neuroendocrine activation in pacients with left ventricular dysfunction with and without congestive heart failure. A substudy of Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD)". Circulation 19 9 0 ; 8_2 :172 4-172 9; Remes J, Tikkanen I, Fyhrquist F, Pyorala K. "Neuroendocrine activity in untreated heart failure". Br Heart J 1991; 6_5:249-255.] . 0 sensor inicial para activar estas alterações permanece por esclarecer, mas sabe-se que na ausência de uma resposta corporal neuro-hormonal, a pressão sanguínea irá cair, ie a perfusão de sangue nos tecidos seria insuficiente [Harris P. "Congestive cardiac failure: central role of the arterial blood pressure". Br Heart J 1987; 5_8 :190-203 . ] . Portanto, os gatilhos iniciais da activação neuro-hormonal na insuficiência cardíaca podem ser barorreceptores no coração e na aorta. Quando a insuficiência cardíaca progride, outros mecanismos podem ganhar mais importância. As respostas barorreflexas estão limitadas na insuficiência cardíaca crónica estável, enquanto a sensibilidade quimiorreflexa periférica e central [Pomikowski P, Chua TP, Piepoli M, Ondusova D, Webb-Peploe K, Harrington D, Anker SD, Volterrani M, Colombo R, Mazzuero G, Giordano A, Coats AJ. "Augmented peripheral chemosensitivity as a 11 ΕΡ 1 121 111/ΡΤ potential input to baroreflex impairment and autonomic imbalance in chronic heart failure". Circulation 1997 Oct 21; 9_6 (8) : 2586-2594; Chua TP, Clark AL, Amadi AA, Coats AJ. "Relation between chemosensitivity and the ventilatory response to exercise in chronic heart failure". J Am Coll Cardiol 1996; 2_7: 650-657. ] assim como o reflexo de metabo-ergoreceptores (aferentes sensíveis à carga de trabalho do músculo-esquelético) [Piepoli M, Clark AL, Volterrani M, Adamopoulos S, Sleight P, Coats AJ. "Contribution of muscle afferents to the hemodynamic, autonomic, and ventilatory responses to exercise in patients with chronic heart failure: effects of physical training". Circulation 1996 Mar 1; 93(5): 940-952.] entregam um forte input nervoso simpático que pode ultimamente também conduzir a níveis de catecolamina cronicamente aumentados em insuficiência cardíaca crónica grave.

Catecolaminas e perda de peso em pacientes de ICC

Apenas recentemente, documentámos [Anker SD, Chua TP, Swan JW, Ponikowski P, Harrington D, Kox WJ, Poole-Wilson PA, Coats AJS. "Hormonal changes and catabolic/anabolic imbalance in chronic heart failure: The importance for heart cachexia". Circulation 1997; 9_6:526-534. ] que, quando se consideravam os marcadores de gravidade de doença convencionais, picos de consumo de oxigénio, fracção de ejecção ventricular esquerda (LVEF), e classe NYHA, nenhum destes marcadores se relacionava muito fortemente com os níveis de noradrenalina e adrenalina em repouso. Contudo, a presença de caquexia cardíaca, ie perda de peso significativa não intencional e não edematosa (>7,5% do peso normal prévio), relacionava-se estreitamente com a presença de níveis aumentados de catecolamina. Os pacientes não caquécticos com ICC não tinham em média níveis elevados de catecolamina.

As catecolaminas podem alterar o estado metabólico do corpo, ie podem contribuir para taxas metabólicas aumentadas que podem ultimamente conduzir a um estado catabólico e perda de peso. Isto nunca foi considerado como sendo um mecanismo básico para a debilitação corporal em doenças humanas em geral. 12 ΕΡ 1 121 111/ΡΤ

Catecolaminas e perda de peso em desordens debilitantes

Estudámos uma variedade de outras condições caquécticas -por exemplo devidas a SIDA, cirrose do fígado, doença pulmonar obstrutiva crónica, insuficiência renal crónica, infecções crónicas (como pneumonia) e cancro - e observámos a activação do SNS como evidenciado por níveis elevados de noradrenalina plasmática (os níveis médios plasmáticos estavam claramente acima do limite superior da gama normal, vejam-se as Figuras 1 e 2) . Isto não é dependente de nenhuma etiologia específica para a desordem caquéctica; de facto observámos níveis plasmáticos elevados de noradrenalina (ie actividade do SNS) também em casos de caquexia idiopática, ie caquexia de origem desconhecida. Apesar disso, verificámos que a activação do SNS é específica de desordens caquécticas, pois não é observada em pacientes com um grau similar de perda de peso consequente de malnutrição. Método para medir a noradrenalina:

Colheram-se amostras de sangue após repouso em supino de pelo menos 10 minutos. Inseriu-se um cateter antecúbito de polietileno e recolheram-se 10 ml de sangue venoso. Após centrifugação imediata, armazenaram-se alíquotas (amostra de plasma em EDTA) a -70°C até à análise. Mediu-se a noradrenalina por cromatografia líquida de alta pressão de (HPLC) fase inversa com detecção electroquímica. O limite detectável era: 0,2 nmol/1. O coeficiente de variância no lote de medições repetidas é inferior a 5%, o coeficiente de variância entre lotes para medições repetidas é 9%. O limite superior do normal para os indivíduos (média + 2 desvios padrões do grupo de controlo: 3,31 nmol/1).

Exemplo 2: Análise de níveis séricos de aldosterona em indivíduos caquécticos com desordens debilitantes crónicas

Os níveis séricos de aldosterona foram analisados em vários indivíduos com estas desordens comparativamente com controlos saudáveis, pacientes com perda de peso devida a malnutrição (ie sem doença debilitante activa), e pacientes de ICC sem caquexia (veja-se a Tabela adiante e a Figura 3) . Os pacientes com doença debilitante activa têm em média níveis de 13 ΕΡ 1 121 111/ΡΤ aldosterona aumentados 2,5 a 13 vezes comparativamente com indivíduos de controlo saudáveis (a sua média: 43,2 ng/ml, limite superior do normal: 81 ng/ml). Os pacientes com perda de peso devida a malnutrição têm níveis de aldosterona normais. Isto suporta o nosso ponto de vista de que níveis elevados de aldosterona estão patofisiologicamente ligados à presença de debilitação corporal activa crónica devida, ie caquexia, e que o tratamento com antagonistas de aldosterona pode ser benéfico.

Tabela: Níveis médios de aldosterona sérica em ng/ml.

Tabela de Médias para Aldosterona ng/ml Efeito: Caquexia diag. -AIdost Contagem Média Desvio Padrão Erro padrão SIDA 4 105,25 124,14 62, 07 Cancro 7 163,57 59,59 22,52 ICCc 17 168,18 102,83 24, 94 Controlo 16 43,19 18,87 4, 72 Infecção 11 184,91 398,17 120,05 Fígado/cirrose + Caquexia 6 578,17 297,16 121,32 Malnutrição 6 55, 50 39,56 16, 15 ICCnc 16 98, 12 59, 07 14, 77 Caquexia de insuficiência renal 2 456,00 2, 83 2,00 ICCc é ICC caquéctica e ICCnc é ICC não caquéctica.

Concluímos que ocorrem anomalias de vias metabólicas ligadas à aldosterona em desordens caquécticas independentemente da etiologia específica para a desordem caquéctica. Apesar disso, observámos que a alteração da via da aldosterona é específica para desordens caquécticas, pois não é observada em pacientes com um grau similar de perda de peso consequente de malnutrição. Método para medir a aldosterona:

Colheram-se amostras de sangue após repouso em supino de pelo menos 10 minutos. Inseriu-se um cateter antecúbito de polietileno e retiraram-se 10 ml de sangue venoso. Após centrifugação imediata armazenaram-se alíquotas a -70°C até à análise. A aldosterona foi medida utilizando um 14 ΕΡ 1 121 111/ΡΤ radioimunoensaio competitivo disponível comercialmente (DPC, Los Angeles, EUA, sensibilidade de 10 ng/ml). Este teste é um ensaio em tubo revestido utilizando um traçador radioiodado. Separam-se as fases ligada e livre por decantação. A radioactividade nas fracções ligadas é medida e pode ser gerada uma curva padrão típica. O teste tem uma reactividade cruzada com espironolactona e metabolitos de aldosterona <1% e um coeficiente de variância no teste <7% e a variabilidade entre testes é <10%.

Exemplo 3: Actividade de endotelina-1 (ET-1), TNF e xantina-oxidase

Sugerimos anteriormente que o reflexo de metabo-ergorreceptores (aferentes sensíveis à carga de trabalho do músculo-esquelético) [Piepoli M, Clark AL, Volterrani M, Adamopoulos S, Sleight P, Coats AJ (1996) "Contribution of muscle afferents to the hemodynamic, autonomic, and ventilatory responses to exercise in patients with chronic heart failure: effects of physical training" Circulation 9_3(5), 940-952] pode entregar um forte input nervoso simpático que pode ultimamente conduzir a níveis de catecolamina cronicamente aumentados, ie que através deste mecanismo pode ocorrer activação do sistema nervoso simpático (SNS). Apresentámos dados no Exemplo 2 de que os níveis de catecolamina são especificamente aumentados em muitas síndromes caquécticas. A sensibilidade da resposta do reflexo de metabo-ergorreceptores é determinada pelo estado metabólico geral da musculatura, sendo a principal determinante deste último o fluxo sanguíneo para a musculatura, pois através do fluxo sanguíneo a musculatura recebe o seu fornecimento de oxigénio e nutrientes.

É uma característica de pacientes caquécticos com ICC ter um fraco fluxo sanguíneo periférico [Anker SD, Swan JW, Volterrani M, Chua TP, Clark AL, Poole-Wilson PA, Coats AJS (1997) "The influence of muscle mass, strength, fatiguability and blood flow on exercise capacity in cachectic and non-cachectic patients with chronic heart failure" Europ Heart J 18, 259-269]. Publicámos anteriormente que níveis elevados de 15 ΕΡ 1 121 111/ΡΤ ácido úrico [Anker SD, Leyva F, Poole-Wilson, Kox WJ, Stevenson JC, AJS Coates (1997) "Relationship between serum uric acid and lower limb blood flow in patients with chronic heart failure" Heart 78, 39-43] e TNFa [Anker SD, Volterrani M, Egerer KR, Felton CV, Kox WJ, Poole-Wilson PA, Coats AJS (1998) "Tumor necrosis factor - α as a predictor of peak leg blood flow in patients with chronic heart failure" Q J Med 91, 199-203] correlacionam-se muito fortemente com um fluxo se sangue periférico debilitado em pacientes de ICC. Propomos agora que o tratamento dos níveis elevados de TNFa (com anticorpos contra TNFa ou outros fármacos para reduzir os níveis de TNF biologicamente activo - como construções receptoras de TNF solúveis) e/ou dos níveis elevados de ácido úrico (com inibidores de xantina-oxidase) pode melhorar o fluxo sanguíneo do músculo-esquelético, e desse modo o estado metabólico do músculo e então a resposta do reflexo de metabo-ergorreceptores, e finalmente o estado do SNS, e a desordem debilitante melhora.

Outra possibilidade para tratar a caquexia surge quando se considera a endotelina-1 (ET-1), a mais forte hormona vasoconstritora endógena. Os seus níveis nunca foram determinados em pacientes caquécticos. Apresentamos dados de que a ET-1 é significativamente mais elevada em pacientes de ICC caquéctica (p < 0,05 vs controlos e pacientes de ICC não caquéctica, respectivamente), embora a classe NYHA e a fracção de ejecção ventricular esquerda (LVEF) não fossem diferentes entre os grupos de pacientes. Também a idade não era diferente entre os grupos. Os pacientes de ICC sem caquexia não apresentam níveis anómalos de ET-1.

Tabela: Características clínicas e níveis de endotelina-1 (ET-1) em pacientes de ICC com e sem caquexia e indivíduos de controlo saudáveis. parâmetro controlos n=7 ICC não caquéctica n=ll ICC caquéctica n=12 idade (anos) 7 0±2 6 6 ±3 6 7±3 classe NYHA 2,3±0, 1 2,7±0,3 LVEF (%) 3 4±5 3 0±6 ET-1 (pmol/1) 1, 97±0,38 2,22±0,28 2,98±0,20 16 ΕΡ 1 121 111/ΡΤ

Embora não estando ligados a qualquer teoria, um mecanismo de acção proposto é: a) inibição da bioactividade de ET-1 através de bloqueio de receptores de ET-1, depois indução de vasodilatação, melhoria do fluxo sanguíneo muscular e assim do estado metabólico, depois menos estimulação de activação do SNS, efeitos positivos na caquexia; b) bloqueio da bioactividade de TNFa, menos danos na vasculatura e menos danos em células musculares directamente (inibição de efeitos directamente detrimentais do TNF) e indirectamente (inibição da geração de radicais livres de oxigénio devido à acção do TNF), desse modo melhoria do fluxo sanguíneo muscular e da função das células musculares e assim do estado metabólico do músculo, então menos estimulação da activação do SNS, efeitos positivos na caquexia e na debilitação em geral; c) bloqueio da actividade da xantina-oxidase, menos produção de radicais livres de oxigénio derivados da xantina-oxidase, portanto menos danos na vasculatura e nas células musculares, e assim melhoria do fluxo sanguíneo muscular e da função das células musculares e portanto do estado metabólico do músculo, então menos estimulação da activação do SNS, efeitos positivos na caquexia e na debilitação em geral. A melhoria do fluxo sanguíneo muscular, da função das células musculares e do estado metabólico do músculo que se crê ser originada pelo bloqueio da actividade do TNFa, é considerada benéfica para melhorar o desempenho do exercício num paciente saudável.

Exemplo 4: Reflexos cardiorrespiratórios em pacientes de insuficiência cardíaca crónica (ICC) com caquexia cardíaca A caquexia cardíaca em pacientes com insuficiência cardíaca crónica (ICC) faz prever um fraco prognóstico e está ligada a activação neuro-hormonal e a um equilíbrio alterado entre catabolismo e anabolismo (a favor do catabolismo). 17 ΕΡ 1 121 111/ΡΤ

Um balanço simpático-vagal deteriorado na ICC é uma parte importante da super-actividade neuroendócrina, está ligado a um fraco resultado e os mecanismos subjacentes permanecem inexplicados, mas o sistema ergorreflexo muscular super-activo é um estimulo possível.

Tendo em mente as alterações neuro-hormonais e a elevada mortalidade nos pacientes de ICC com caquexia cardíaca, colocámos a hipótese de que nestes pacientes está presente um padrão particularmente anormal de reflexos cardiorrespiratórios. 0 objective do estudo aqui descrito foi o de avaliar se o controlo do reflexo deteriorado no interior do sistema cardiorrespiratório (como evidenciado por padrões de inibição de barorreflexos, super-actividade quimiorreflexa periférica, e variabilidade anómala da frequência cardíaca [VFC]) está associado à presença de caquexia cardíaca e não a marcadores convencionais da gravidade da ICC.

Pacientes

Estudaram-se 39 pacientes de ICC estáveis: todos homens, idade de 60 anos, classe NYHA: II-IV, pico de VO2: 17 ml/kg/min, LVEF: 24%

Pacientes divididos em 2 grupos: • 13 pacientes com caquexia cardíaca vs 26 pacientes de ICC não caquéctica

• Fizeram-se corresponder os pacientes caquécticos e não caquécticos em termos de idade e gravidade da doença ICC

Caquexia cardíaca: perda de peso documentada não intencional, não edematosa, >7,5% do peso normal prévio ao longo de um período >6 meses, e um IMC (=peso/altura2) <24 kg/m2 (para excluir obesos em regime de dieta) 18 ΕΡ 1 121 111/ΡΤ

Indivíduos de Controlo

Para a comparação dos resultados de VFC e sensibilidade dos barorreflexos, estudaram-se 11 controlos saudáveis (todos homens, idade média: 60±7 anos).

Para a comparação dos resultados de quimiossensibilidade periférica e medições hormonais utilizaram-se os resultados de indivíduos de controlo saudáveis dos seguintes estudos: • CHEMO periférico (sensibilidade dos quimiorreflexos): Chua TP et al. (1995) Eur J Clin Invest 25, 887 • medições hormonais: Anker SD et al. (1997) Circulation 96, 526 Métodos (1) 1. Avaliação do controlo dos reflexos cardiorrespiratórios

Avaliação do controlo simpático-vagal da frequência cardíaca na análise espectral de potência da VFC derivada de 20 minutos registados identificaram-se as seguintes bandas espectrais: muito baixa frequência (0,003-0,04 Hz, VLF), baixa frequência (0,05-0,14Hz, LF), e alta frequência (0,15-0,40Hz, HF)

Avaliação da quimiossensibilidade periférica método hipóxico transiente (a resposta ventilatória a hipoxia utilizando inalações transientes de azoto puro) Métodos (2)

Sensibilidade dos barorreflexos Método da fenilefrina 2. Medições hormonais

Amostras de sangue venoso em jejum colhidas de manhã (9 e 10 am) após repouso dos pacientes em supino de pelo menos 20 min níveis de epinefrina e norepinefrina medidos utilizando HPLC (sensibilidade de 0,1 ng/ml para ambas) 19 ΕΡ 1 121 111/ΡΤ

Resultados (1)

Tabela: medições de VFC em controlos, pacientes não caquécticos (ICCnc) e caquécticos (ICCc)

Controlos ICCnc (n=26) ICCc (n=13) valor ] 0 Média RR (ms) 1009 ± 133 875 ± 125 790 ± 181 ICCc vs ICCnc NS ICCc vs cont 0,0008 ICCnc vs cont 0, 01 PT (em ms2) 7,1 ± 0,6 6,7 ± 1,2 6,1 ± 0,7 NS VLF (%PT) 63 ± 12 76 ± 12 85 ± 10 ICCc vs ICCnc 0, 07 ICCc vs cont 0,0002 ICCnc vs cont 0, 004 LF (em ms2) 5,6 ± 0,9 4,2 ± 1,4 1,7 ± 1,5 ICCc vs ICCnc <0,0001 ICCc vs cont <0,0001 ICCnc vs cont 0, 008 LF (unidades 64 ± 19 42 ± 21 155 ± 18 ICCc vs ICCnc 0, 002 normalizadas) ICCc vs cont <0,0001 ICCnc vs cont 0, 009 HF (em ms2) 4, 7 ± 1,1 4,1 ± 1,3 3,3 ± 0,9 NS

Resultados (2)

Tabela: Sensibilidade de barorreflexos, quimiossensibilidade periférica e medições hormonais em controlos, pacientes não caquécticos (ICCnc) e caquécticos (ICCc)

Controlos ICCnc ICCc valor p (n=26) (n=13) Sensibilidade de barorreflexos (ms/mmHg) 9,2 ± 4,9 5,5 ± 3,5 1,5 ± 1,9 ICCc vs ICCnc ICCc vs cont ICCnc vs cont 0,04 0,0005 0,02 Quimios sensibilidade periférica (L/min/%Sa02) 0,29 ± 0,21 0,47 ± 0,20 0,91 ± 0,37 ICCc vs ICCnc ICCc vs cont ICCnc vs cont <0,0001 <0,0001 0, 05 Epinefrina (nmol/L) 0,51 ± 0,16 0,68 ± 0,23 2, 46 ± 1,74 ICCc vs ICCnc ICCc vs cont ICCnc vs cont <0,0001 <0,0001 NS Norepinefrina (nmol/L) 1,94 ± 0,68 2,34 ± 0,16 4,61 ± 3,92 ICCc vs ICCnc ICCc vs cont ICCnc vs cont 0,02 <0,003 NS 20 ΕΡ 1 121 111/ΡΤ

Conclusões 1. Pacientes com insuficiência cardíaca crónica que desenvolveram caquexia cardíaca demonstram controlo dos reflexos particularmente anómalo no interior dos sistemas cardiovascular e respiratório. 2. A natureza da ligação entre este fenómeno e as alterações hormonais e o fraco prognóstico de pacientes de ICC caquéctica cria potencial para novas estratégias terapêuticas que tenham como alvo o processo debilitante em pacientes de ICC caquéctica por alteração do estado de reflexos de pacientes que pode conduzir a menos activação do sistema nervoso simpático e melhor estado sintomático.

Exemplo 5: Tratamento com atenolol

Um paciente hipertenso apresentou-se pesando 85,6 kg. Foi tratado com Losartan 50 mg OD, Bendrof luazida 2-5 mg OD, Doxazosin 1 mg OD e Atenolol, um bloqueador β, 50 mgs OD. Em 11 meses o seu peso aumentou para 94,3 kg.

Exemplo 6: A presença de activação do sistema nervoso simpático e balanço simpático-vagal anómalo em doença debilitante relacionada com a SIDA A activação do sistema nervoso simpático (SNS) e balanço simpático-vagal anómalo não só está presente em pacientes com caquexia cardíaca (Exemplo 4) , como também em pacientes com caquexia devida a outra doença na ausência de insuficiência cardíaca ou qualquer outra doença cardíaca. A avaliação do controlo dos reflexos cardiorrespiratórios em 19 pacientes com doença de SIDA documentada e perda de peso documentada de >10 % (média de 22,3 ± 1,7%) e índice de massa corporal <20 kg/m2 foi comparada com 9 pacientes de SIDA não caquécticos. A tabela apresenta os resultados de análises espectrais de potência de variabilidade da frequência cardíaca (VFC, vejam-se os métodos no Exemplo 4). Teste estatístico: teste t desemparelhado. Estão indicados os valores p. 21 ΕΡ 1 121 111/ΡΤ

Teste t desemparelhado para IMC em kg/m2 Variável do grupo: cach?AIDS Diferença Hipotética = 0

Exclusão de Fila: 10/99-StV adaptado para VFC de SIDA Média Dif. DF valor t valor p SIDAc, SIDAnc —5,466 26 -7,349 <0,0001

Info de Grupo para IMC em kg/m2 Variável do agrupamento: cach?AIDS

Exclusão de Fila: 10/99-StV adaptado para VFC de SIDA

Contagem Média Variância Desvio Padrão Erro Padrão SIDAc 19 17,410 3,438 1,854 0, 425 SIDAnc 9 22,875 3,243 1,801 0,60

Teste t desemparelhado para IDADE em anos Variável do agrupamento: cach?AIDS Diferença Hipotética = 0

Exclusão de Fila: 10/99-StV adaptado para VFC de SIDA Média Dif. DF valor t valor p SIDAc, SIDAnc -4,474 26 -1,475 0,1522

Info de Grupo para AGE em anos Variável do agrupamento: cach?AIDS

Exclusão de Fila: 10/99-StV adaptado para VFC de SIDA

Contagem Média Variância Desvio Padrão Erro Padrao SIDAc 19 38,526 58,041 7,618 1, 748 SIDAnc 9 43,000 52,000 7,211 2, 404

Teste t desemparelhado para em HRV-PT (em ms2) Variável do agrupamento: cach?AIDS Diferença Hipotética = 0

Exclusão de Fila: 10/99-StV adaptado para VFC de SIDA Média Dif. DF valor t valor p SIDAc, SIDAnc -0,949 26 -1,897 0,0690

Info de Grupo para em HRV-PT (em ms2)

Variável do agrupamento: cach?AIDS

Exclusão de Fila: 10/99-StV adaptado para VFC de SIDA 22 ΕΡ 1 121 111/ΡΤ

Contagem Média Variância Desvio Padrao Erro Padrão SIDAc 19 5, 357 1,230 1, 109 0,254 SIDAnc 9 6,306 2,200 1, 483 0,494

Dos resultados pode concluir-se: 1. Pacientes de SIDA caquécticos apresentam balanço simpático-vagal anómalo (LF independentemente de ser analisado em unidades absolutas ou normalizadas) comparativamente com pacientes de SIDA não caquécticos e controlos saudáveis (veja-se os resultados no Exemplo 4) . Também a VFC global (potência total: PT) foi inferior em pacientes de SIDA caquécticos vs não caquécticos (p < 0,07). Embora a HF não fosse significativamente inferior em pacientes de SIDA caquécticos vs não caquécticos (p=0,16), foi muito inferior à de indivíduos saudáveis ou pacientes com insuficiência cardíaca (compare-se com os resultados no Exemplo 4). 2. a ligação entre balanço simpático-vagal anómalo e anomalias hormonais/metabólicas - em pacientes de SIDA caquécticos indica que os tratamentos que alteram estas anomalias como aqui descrito podem ter efeitos favoráveis no estados debilitante destes pacientes e assim exercer efeitos globais benéficos.

Exemplo 7: Tratamento de um paciente caquéctico com insuficiência cardíaca crónica com um exemplo de bloqueador beta (carvedilol)

Divulgamos aqui que o bloqueio de receptores beta tem benefício para pacientes caquécticos - mesmo se esses pacientes são previamente tratados com um inibidor de ACE. Para o exemplificar, tratámos um paciente com caquexia devida a insuficiência cardíaca crónica (ICC) com uma etiologia de cardiomiopatia dilatada idiopática (idade de 60 anos, sexo masculino, peso de 69,2 kg, altura de 183 cm, perda de peso prévia de 10,0 kg [11,6%] em 2 anos, indicativa de perda de peso crónica) com Carvedilol (3,125 mg a 12,5mg duas vezes por dia). Estudámos o peso corporal, o estado clínico, parâmetros de capacidade de exercício na passadeira e composição 23 ΕΡ 1 121 111/ΡΤ corporal, na linha de base e durante o seguimento. 0 paciente tinha evidências de ICC com capacidade de exercício debilitada e função ventricular esquerda debilitada (encurtamento fraccional de 17%) e dilatação ventricular esquerda (LVEDD 60 mm) na linha de base. O paciente apresentou boa aceitação da tomada do carvedilol. Métodos Utilizados: A composição corporal foi estudada utilizando análise de impedância bioeléctrica na posição erecta utilizando um analisador de gordura corporal (TANITA TBF-305, Tanita Corporation, IL, EUA). Analisaram-se automaticamente a massa magra e gorda com base em equações fornecidas e programadas na máquina pelo fabricante. Estas equações são baseadas numa comparação com medições numa população saudável.

Teste de exercício na passadeira: Os pacientes foram submetidos a teste de exercício em passadeira limitado pelos sintomas. Utilizou-se um protocolo Bruce padrão com a adição de uma "etapa 0" consistindo em 3 min a uma velocidade de 1 milha por hora com um gradiente de 5%. Os pacientes respiravam através de válvula de uma via ligada a um espectrómetro de massa respiratório (Amis 2000, Odense, Dinamarca) e calcularam-se a ventilação-minuto, o consumo de oxigénio e a produção de dióxido de carbono em linha a cada 10 segundos utilizando uma técnica padrão de diluição em gás inerte. Os pacientes foram encorajados efectuar o exercício até à exaustão. Mediram-se o tempo de exercício e o consumo de oxigénio no pico do exercício ajustados para o peso corporal total (pico de VO2 em ml/kg/min) como um índice da capacidade de exercício.

Resultado:

Os resultados mostram que o paciente teve uma melhoria na capacidade de exercício (aumento do pico de VO2 de 15%) e em eficiência respiratória indicada por uma melhoria no declive VE/VCO2, que diminuiu em 15,5%. O aumento na capacidade de exercício estava associado a um aumento no tecido muscular magro (aumentado em 1,8 kg). A melhoria em declive VE/VCO2 indica que o estado metabólico do músculo e o estado dos 24 ΕΡ 1 121 111/ΡΤ reflexos podem ter adicionalmente melhorados. Neste paciente o peso corporal aumentou em 2,1 kg (3,1%), sem desenvolvimento de edema. 0 paciente tolerou bem o tratamento.

Conclusão: 0 tratamento com bloqueadores beta mostrou-se benéfico num paciente caquéctico.

Exemplo de Referência 8: Tratamento de pacientes com caquexia com um antagonista de aldosterona (espironolactona)

Divulgamos aqui que o bloqueio da via da aldosterona tem beneficio para pacientes caquécticos - mesmo se esses pacientes são previamente tratados com um inibidor de ACE.

Para o exemplificar, tratámos um paciente com caquexia devida a insuficiência cardíaca crónica (ICC) no cenário de doença das artérias coronárias (idade de 76 anos, sexo masculino, peso de 76,0 kg, altura de 182 cm, perda de peso prévia de 10,0 kg [11,6%] em 3 anos, indicativa de perda de peso crónica) com espironolactona (25 mg uma vez por dia).

Estudámos o peso corporal, o estado clínico e parâmetros de capacidade de exercício em passadeira na linha de base e durante o seguimento. O paciente tinha evidências de ICC com capacidade de exercício debilitada e fracção de ejecção ventricular esquerda debilitada (LVEF 34%) e dimensão termino-diastólica ventricular esquerda (LVEDD 72 mm) na linha de base. O paciente teve boa aceitação da toma de espironolactona. Métodos Utilizados:

Teste de exercício em passadeira: O paciente foi submetido a teste de exercício em passadeira limitado pelos sintomas. Utilizou-se um protocolo Bruce padrão. O paciente respirou através de uma válvula de uma via ligada a um analisador de gás respiratório comercialmente disponível (MedGraphics Inc., EUA) e registaram-se a ventilação-minuto e o consumo de oxigénio em linha a cada 15 segundos. O paciente foi encorajado a efectuar o exercício até à exaustão. Mediram-se o tempo de exercício e o consumo de oxigénio no pico de exercício ajustados para o peso corporal total (pico de VO2 em 25 ΕΡ 1 121 111/ΡΤ ml/kg/min) como um índice da capacidade de exercício. Um dia antes do teste de exercício de linha de base programado realizou-se um teste de exercício adicional para familiarizar o paciente com o procedimento do teste.

Resultados:

Os resultados mostram que o paciente teve uma drástica melhoria na capacidade de exercício (aumento do pico de VO2 de 79%, aumento do tempo de exercício em 53%), a classe funcional sintomática da New York Heart Association (classe NYHA) melhorou de sintomas de classe III para sintomas de classe II. Temos evidências de que neste paciente o peso corporal aumentou em 1,5 kg (2%), sem desenvolvimento de qualquer edema. Não observámos efeitos secundários do tratamento. A melhoria de capacidade de exercício e o aumento no consumo de oxigénio foram conseguidos com base numa ventilação de pico estável, ie pode concluir-se que também a eficiência ventilatória aumentou.

Conclusão: É bem conhecido que o consumo de pico de oxigénio de pacientes de ICC se correlaciona muito significativamente com a massa de tecido do músculo da perna (magro) (Anker et al. (1998) Am J. Cardiol. 83, 612-615) . 0 forte aumento no consumo de pico de oxigénio é indicativo do aumento de peso reflectindo principalmente um aumento de tecido de músculo da perna. Adicionalmente, o aumento na eficiência ventilatória indica um estado de reflexos ventilatórios melhorado que, pensamos, se deve a um estado metabólico do músculo melhorado. 0 tratamento com antagonistas de aldosterona mostrou-se benéfico num paciente caquéctico.

Lisboa, 2010-05-10

Claims (6)

1. ΕΡ 1 121 111/ΡΤ 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um bloqueador de receptores β no fabrico de um medicamento para tratamento da perda de peso devida ao processo de envelhecimento ou a doença subjacente num paciente em que a doença subjacente é qualquer uma entre SIDA, cirrose do figado, doença pulmonar obstrutiva crónica com ou sem enfisema, insuficiência renal crónica, infecções crónicas, cancro, doença cardiaca incluindo hipertensão e insuficiência cardiaca crónica, ou em que o paciente tem caquexia idiopática.
2. 2. Bloqueador de receptores β para utilização no tratamento de perda de peso devida ao processo de envelhecimento ou a doença subjacente num paciente em que a doença subjacente é qualquer uma entre SIDA, cirrose do figado, doença pulmonar obstrutiva crónica com ou sem enfisema, insuficiência renal crónica, infecções crónicas, cancro, doença cardiaca incluindo hipertensão e insuficiência cardiaca crónica ou em que o paciente tem caquexia idiopática
3. 3. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou bloqueador de receptores β para utilização de acordo com a reivindicação 2, em que o bloqueador de receptores β é qualquer um entre acebutolol, alprenolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, carteolol, celiprolol, esmolol, labetolol, lavobunolol, metipranolol, metoprolol, nadolol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, propanolol, sotalol, timolol, nebivolol, carvedilol e bucindolol.
4. 4. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou bloqueador de receptores β para utilização de acordo com a reivindicação 2 em que a doença subjacente é insuficiência cardiaca crónica e o paciente tem caquexia cardiaca.
5. 5. Utilização de um bloqueador de receptores β no fabrico de um medicamento para prevenção de perda de peso consequente de uma desordem cardiovascular num paciente com risco de doença cardiaca. ΕΡ 1 121 111/ΡΤ 2/2
6. 6. Bloqueador de receptores β para utilização na prevenção de perda de peso consequente de uma desordem cardiovascular num paciente com risco de doença cardíaca. Lisboa, 2010-05-10