ES2272703T3 - Derivados de piperidina acilados como agonistas de receptor de melanocortina-4. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de **fórmula** estructural o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma; en la que: r es 1 ó 2; s es 0, 1 ó 2; n es 0, 1 ó 2; p es 0, 1 ó 2; R1 está seleccionado entre el grupo constituido por: hidrógeno, amidino, alquilimidoilo de C1-4, alquilo de C1-10, (CH2)n¿cicloalquilo de C3-7, (CH2)n¿fenilo, (CH2)n¿naftilo, y (CH2)n¿heteroarilo, en el que heteroarilo está seleccionado entre el grupo constituido por: (1) piridinilo, (2) furilo, (3) tienilo, (4) pirrolilo, (5) oxazolilo, (6) tiazolilo, (7) imidazolilo, (8) pirazolilo, (9) isoxazolilo, (10) isotiazolilo, (11) pirimidinilo, (12) pirazinilo, (13) piridazinilo, (14) quinolilo, (15) isoquinolilo, (16) bencimidazolilo, (17) benzofurilo, (18) benzotienilo, (19) indolilo, (20) benztiazolilo, y (21) benzoxazolilo; en los cuales fenilo, naftilo, y heteroarilo están no substituidos o substituidos con uno hasta tres grupos independientemente seleccionados entre R3; y alquilo y cicloalquilo están no substituidos o substituidos conuno hasta tres grupos independientemente seleccionados entre R3 y oxo.
Description
Derivados de piperidina acilados como agonistas
de receptor de melanocortina-4.
La presente invención se refiere a derivados de
piperidina acilados, sus síntesis, y su uso como agonistas del
receptor de melanocortina (MC-R). Más
particularmente, los compuestos de la presente invención son
agonistas selectivos del receptor de
melanocortina-4 (MC-R4) y, por ello,
son útiles para el tratamiento de trastornos responsables de la
activación del MC-R4, tal como la obesidad,
diabetes, disfunción sexual masculina, y disfunción sexual
femenina.
Los péptidos derivados de
pro-opiomelanocortina (POMC) son conocidos por
afectar la ingesta alimentaria. Diversas líneas de evidencia
soportan la noción de que los receptores acoplados a la proteína G
(GPCRs) de la familia del receptor de melanocortina
(MC-R), varios de los cuales están expresados en el
cerebro, son las dianas de péptidos derivados de POMC implicados en
el control de la ingesta y metabolismo alimentario. Un
MC-R único específico que pueda ser dirigido para
el control de la obesidad no ha sido aún identificado, aunque se ha
presentado la evidencia de que el señalamiento del
MC-R4 es importante en la mediación del
comportamiento alimentario (S.Q. Giraudo y otros, "Efectos sobre
la alimentación de la inyección hipotalámica de ligandos del
receptor de melanocortina-4", Brain
Research, vol. 80, págs. 302-306, (1998)).
La evidencia de la implicación de los
MC-Rs en la obsidad incluye: i) el ratón agutí
(A^{vy}) el cual expresa ectópicamente un antagonismo del
MC-1R, MC-3R y -4R es obeso, lo que
indica que el bloqueo de la acción de estos tres
MC-Rs puede conducir a hiperfagia y trastornos
metabólicos; ii) los ratones ponen fuera de juego al
MC-4R (D. Huszar y otros, Cell, vol. 88,
págs. 131-141, (1997)), recapitulan el fenotipo del
ratón agutí y estos ratones son obesos; iii) el heptapéptido
cíclico MT-II (un agonista MC-1R,
-3R, -4R, y -5R no selectivo) inyectado
intracerebroventricularmente (ICV) en roedores, reduce la ingesta
alimentaria en varios modelos de alimentación animal (NPY,
ob/ob, agutí, en ayunas), mientras que el
SHU-9119 inyectado ICV (antagonista de
MC-3R y 4R; agonista de MC-1R y -5R)
invierte este efecto y puede inducir hiperfagia; iv) el tratamiento
intraperitoneal crónico de ratas obesas Zucker con un derivado
\alpha-NPD-MSH (HP228) se ha
informado que activa los MC-1R, -3R, -4R, y -5R y
atenúa la ingesta alimentaria y la ganancia de peso corporal durante
un período de 12 semanas (I. Corcos y otros, "El HP228 es un
agonista potente del receptor de melanocortina-4 y
atenúa significativamente la obesidad y la diabetes en ratas obesas
Zucker", Society for Neuroscience Abstracts, vol. 23,
pág. 673, (1997)).
De acuerdo con ello, se han identidicado hasta
cinco MC-Rs distintos, y estos están expresados en
tejidos diferentes. El MC-1R fue inicialmente
caracterizado mediante la ganancia dominante de mutaciones de
funciones en el locus Extension, que afecta al color del pelaje
mediante el control de la conversión de feomelanina a eumelanina a
través del control de tirosinasa. El MC-1R está
expresado fundamentalmente en melanocitos. El MC-2R
está expresado en la glándula adrenal y representa al receptor
ACTH. El MC-3R está expresado en el cerebro,
intestino, y placenta y puede estar implicado en el control de la
ingesta alimentaria y la termogénesis. El MC-4R
está expresado únicamente en el cerebro, y su inactivación se ha
mostrado que causa obesidad (A. Kask, y otros, "Un antagonista
selectivo para el receptor de melanocortina-4
(HS014) incrementa la ingesta alimentaria en ratas con alimentación
a voluntad", Biochem. Biophys. Res. Commun., vol. 245,
págs. 90-93, (1998)). El MC-5R está
expresado en muchos tejidos, incluyendo grasa blanca, placenta y
glándulas exocrinas. Igualmente, se ha observado un bajo nivel de
expresión en el cerebro. Los ratones con MC-5R juera
de juego revelan una producción reducida de lípidos de la glándula
sebácea (Chen y otros, Cell, vol. 91, págs.
789-798, (1997)).
La disfunción eréctil denota la afección médica
de incapacidad para lograr la erección peneal suficiente para un
intercambio sexual con éxito. El término "impotencia" es usado
frecuentemente para describir esta afección prevalente.
Aproximadamente 140 millones de hombres en el mundo, y de acuerdo
con un estudio del National Institutes of Health, aproximadamente
30 millones de hombres de Estados Unidos de América, sufren de
impotencia o disfunción eréctil. Se ha estimado que este último
número podría aumentar a 47 millones de hombres para el año 2000.
La disfunción eréctil puede provenir tanto de causas orgánicas como
psicogénicas, siendo aproximadamente el 20% de dichas causas
puramente de orígen psicogénico. La disfunción eréctil se incrementa
desde el 40% a la edad de 40 años, hasta el 67% a la edad de 75
años, ocurriendo por encima del 75% en hombres por encima de los 50
años edad. A pesar de la frecuente incidencia de esta afección,
únicamente un pequeño número de pacientes han recibido tratamiento
puesto que las alternativas de tratamiento existentes, tales como
terapias de inyección, implantación de prótesis peneal, y bombas de
vacío, han sido invariablemente desagradables [para una exposición,
véase "El ABC de la salud sexual - disfunción eréctil",
Brit. Med. J., vol. 318, págs. 387-390,
(1999)]. Unicamente más recientemente han comenzado ha estar
disponibles modalidades de tratamiento más viables, en particular
agentes activos oralmente, tal como citrato de sildenafil,
comercializado por Pzifer bajo el nombre de la marca Viagra®.
(Véase "Terapias farmacológicas emergentes para la disfunción
eréctil", Exp. Opin. Ther. Patents, vol. 9, págs.
1689-1696, (1999)). El sildenafil es un inhibidor
selectivo de fosfodiesterasa tipo V (PDE-V), una
fosfodiesterasa isozima específica de GMP cíclico [véase R.B.
Moreland y otros, "Sildenafil: un nuevo inhibidor de
fosfodiesterasa tipo 5 en células de músculo liso cavernoso del
cuerpo humano", Life Sci., vol. 62, págs.
309-318, (1998)]. Antes de la introducción de la
Viagra en el mercado, recibieron tratamiento menos del 10% de
pacientes que sufren de disfunción eréctil. El sildenafil ha sido
igualmente evaluado en clínica para el tratamiento de la disfunción
sexual
femenina.
femenina.
La aprobación reglamentaria de la Viagra® para
el tratamiento oral de la disfunción eréctil ha revigorizado los
esfuerzos para descubrir procedimientos incluso más eficaces para
tratar la disfunción eréctil. Diversos inhibidores de
PDE-V selectivos adicionales se encuentran en
ensayos clínicos. El UK-114542 es una base del
sildenafil procedente de Pzifer con propiedades supuestamente
mejoradas. El tadalafil o IC-351 (ICOS Corp.) se
reivindica que posee una mayor selectividad por el
PDE-V sobre el PDE-VI que el
sildenafil. Otros inhibidores de PDE-V incluyen
vardenafil procedente de Bayer, M-54033 y
M-50418 procedente de Mochida Pharmaceutical Co., y
E-4010 procedente de Eisai Co., Ltd.
Se han descrito otros caminos farmacológicos
para el tratamiento de la disfunción eréctil [véanse, p. ej.,
"Ultimos hallazgos sobre la diagnósis y tratamiento de la
disfución eréctil", Drug News & Perspectives, vol. 9,
págs. 572-575, (1996); "Farmacoterapia oral en la
disfunción eréctil", Current Opinion in Urology, vol. 7,
págs. 349-353, (1997)]. Un producto bajo desarrollo
clínico por Zonagen es una formulación oral del antagonista
alfa-adrenoaceptor mesilato de fentolamina bajo el
nombre comercial de Vasomax®. El Vasomax® está siendo evaluado
igualmente para el tratamiento de la disfunción sexual femenina.
Los medicamentos para tratar la disfunción
eréctil actúan o bien periféricamente o bien centralmente.
Igualmente, han sido clasificados de acuerdo a si ellos
"inician" una respuesta sexual o "facilitan" una respuesta
sexual antes de la estimulación [para una exposición, véase "Una
taxonomía terapéutica de tratamientos para la disfunción eréctil:
un imperativo evolutivo", Int. J. Impotence Res., vol. 9,
págs. 115-121, (1997)]. Mientras que el sildenafil
y la fentolamina actúan periféricamente y se consideran que son
"potenciadores" o "facilitadores" de la respuesta sexual
a la estimulación erótica, el sildenafil parece ser eficaz tanto en
la disfunción eréctil psicogénica como orgánica suave. El
sildenafil tiene un inicio de acción de 30-60
minutos después de una dosis oral con una duración del efecto de
aproximadamente 4 horas, en tanto que la fentolamina requiere
5-30 minutos para la iniciación con una duración de
2 horas. Aunque el sildenafil es eficaz en la mayoría de los
pacientes, precisa de un tiempo relativamente largo para que el
compuesto muestre los efectos deseados. La fentolamina que actúa
más rapidamente parece ser menos eficaz y tener una duración más
corta de acción que el sildenafil. El sildenafil oral es eficaz en
aproximadamente el 70% de los hombres que lo toman, en tanto que una
respuesta adecuada con la fentolamina se ha observado en únicamente
el 35-40% de los pacientes. Ambos compuestos
requieren estimulación erótica para su eficacia. Dado que el
sildenafil incrementa indirectamente el flujo de sangre en la
circulación sistémica mediante la potenciación de los efectos de
relajación del músculo liso del óxido nítrico, está contraindicado
para pacientes con afecciones cardíacas inestables o enfermedad
cardiovascular, en particular pacientes que toman nitratos, tal
como nitroglicerina, para tratar anginas. Otros efectos adversos
asociados con el uso clínico del sildenafil incluyen dolor de
cabeza, enrojecimiento, dispepsia, y "visión anormal", esta
última como resultado de la inhibición de la fosfodiesterasa isozima
tipo VI (PDE-VI), una fosfodiesterasa específica de
GMP cíclico que está concentrada en la retina. La "visión
anormal" se define como un teñido "azulado" suave y
transitorio de la visión, pero igualmente una sensibilidad
incrementada a la luz o a la visión borrosa.
Se ha encontrado que los agonistas de receptores
de melanocortina sintéticos (péptidos melanotrópicos), inician
erecciones en hombres con disfunción eréctil psicogénica [Véase, H.
Wessells y otros, "Péptido melanotrópico sintético inicia
erecciones en hombres con disfunción eréctil psicogénica: estudio
cruzado controlado con placebo, ciego doble", J. Urol.,
vol. 160, págs. 389-393, (1998); Fifteenth
American Peptide Symposium, 14-19 de Junio,
(1997) (Nashville, TN)]. La activación de receptores de
melanocortina del cerebro parece causar estimulación normal de la
activación sexual. En el estudio anterior, la actuación central del
análogo de la hormona estimulante del
\alpha-melanocito, melanotan-II
(MT-II), mostró una proporción de respuesta del
75%, similar a los resultados obtenidos con apomorfina, cuando se
inyectó intramuscularmente o subcutáneamente a varones con
disfunción eréctil psicogénica. El MT-II es un
heptapéptido cíclico sintético,
Ac-Nle-c[Asp-His-DPhe-Arg-Trp-Lys]-NH_{2},
el caul contiene la región de unión del receptor de melanocortina
4-10 común a \alpha-MSH y
adrenocorticotropina, pero con un puente lactama. Es un agonista de
MC-1R, -3R, -4R, y -5R no selectivo (Dorr y otros,
Life Sciences, vol. 58, págs. 1777-1784,
(1996)). El MT-II (también denominado como
PT-14) (Erectide®) está actualmente en desarrollo
clínico por Palatin Technologies, Inc. y TheraTech, Inc., como una
formulación para inyección subcutánea no-peneal. Se
considera que es un "iniciador" de la respuesta sexual. El
tiempo de iniciación de la erección con este medicamento es
relativamente corto (10-20 minutos) con una duración
de acción de aproximadamente 2,5 horas. Las reacciones adversas
observadas con MT-II incluyen náuseas,
enrojecimiento, pérdida de apetito, estiramientos y bostezos, y
pueden ser el resultado de la activación de MC-1R,
MC-2R, MC-3R y/o
MC-5R. El MT-II debe ser
administrado parenteralmente, tal como por vía subcutánea,
intravenosa, o intramuscular, puesto que no es absorbido dentro de
la circulación sitémica cuando se administra por la vía oral.
Las propiedades erectogénicas del
MT-II no están aparentemente limitadas a casos de
disfunción eréctil psicogénica en aquellos hombres con una
diversidad de factores de riesgo orgánicos desarrollados en
erecciones peneales debido a la inyección subcutánea del compuesto;
más aún, el nivel de deseo sexual fue significativamente más alto
después de la administración de MT-II que después
del placebo [véase, H. Wessells, "Efecto de un análogo de hormona
estimulante de alfa-melanocito sobre la erección
peneal y deseo sexual en hombres con disfunción eréctil
orgánica", Urology, vol. 56, págs.
641-646, (2000)].
\newpage
Las composiciones de péptidos melanotrópicos y
los procedimientos para el tratamiento de la disfunción eréctil
psicogénica se encuentran descritos en la Patente de EE.UU. No.
5.576.290, asignada a Competitive Technologies. Los procedimientos
de estimulación de la respuesta sexual en mujeres que usan péptidos
melanotrópicos han sido descritos en la Patente de EE.UU. No.
6.051.555.
Los derivados de espiropiperidina y piperidina
han sido descritos en las Patentes WO 99/64002 (16 de Diciembre
de1999); WO 00/74679 (14 de Diciembre de 2000); WO 01/70708 (27 de
Septiembre de 2001); WO 01/70337 (27 de Septiembre de 2001); y WO
01/91752 (6 de Diciembre de 2001), como agonistas del
receptor(es) de melanocortina y, particularmente, como
agonistas selectivos del receptor de MC-4R y, por
ello, útiles para el tratamiento de enfermedades y trastornos,
tales como obesidad, diabetes, y disfunción sexual, incluyendo la
disfunción eréctil y la disfunción sexual femenina.
Debido a las deficiencias no resueltas de los
diversos agentes farmacológicos anteriormente expuestos, existe una
necesidad continuada en las ciencias médicas de procedimiento y
composiciones mejorados para tratar individuos que sufren de
disfunción sexual psicogénica y/o orgánica. Dichos procedimientos
deberían tener más amplia aplicabilidad, conveniencia potenciada y
facilidad de adaptabilidad, corto inicio de acción, duración de
acción razonablemente larga, y efectos secundarios mínimos con
pocas contraindicaciones, en comparación con los agentes
actualmente disponibles.
De acuerdo con ello, un objeto de la presente
invención es proporcionar derivados de piperidina acilados que son
agonistas de receptores de melanocortina y, por ello, útiles para
tratar la obesidad, diabetes, disfunción sexual masculina, y
disfunción sexual femenina.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar derivados de piperidina acilados que son agonistas
selectivos del receptor de melanocortina-4
(MC-4R).
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden los
agonistas de receptores de melanocortina de la presente invención
con un vehículo aceptable farmacéuticamente.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar procedimientos para el tratamiento o la prevención de
trastornos, enfermedades o afecciones responsables de la activación
del receptor de melanocortina-4 en un sujeto que lo
necesite, mediante la administración de los compuestos y
composiciones farmacéuticas de la presente invención.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar procedimientos para el tratamiento o la prevención de
la obesidad, diabetes mellitus, disfunción sexual masculina, y
disfunción sexual femenina, mediante la administración de los
compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención a
un sujeto que lo necesite.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar procedimientos para el tratamiento de la disfunción
eréctil, mediante la administración de los compuestos y
composiciones farmacéuticas de la presente invención a un sujeto
que lo necesite.
Estos y otros objetos resultarán fácilmente
obvios a partir de la descripción detallada que sigue a
continuación.
La presente invención se refiere a nuevas
piperidina N-aciladas 4-substituidas
de fórmula estructural I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Estos derivados de piperidina acilados son
eficaces como agonistas del receptor de melanocortina y son
particularmente eficaces como agonistas del receptor de
melanocortina-4 (MC-4R) selectivo.
De acuerdo con ello, son útiles para el tratamiento y/o prevención
de trastornos responsables de la activación del
MC-4R, tales como obesidad, diabetes así como
disfunción sexual masculina y femenina, en particular la disfunción
eréctil masculina.
La presente invención se refiere, igualmente, a
composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la
presente invención y a un vehículo aceptable farmacéuticamente.
La presente invención se refiere, igualmente, a
procedimientos para el tratamiento o la prevención de trastornos,
enfermedades o afecciones responsables de la activación del receptor
de melanocortina en un sujeto que lo necesite, mediante la
administración de los compuestos y composiciones farmacéuticas de la
presente invención.
La presente invención se refiere, igualmente, a
procedimientos para el tratamiento o la prevención de la obesidad,
diabetes mellitus, disfunción sexual masculina, y disfunción sexual
femenina, mediante la administración de los compuestos y
composiciones farmacéuticas de la presente invención.
La presente invención se refiere, igualmente, a
procedimientos para el tratamiento de la disfunción eréctil,
mediante la administración de los compuestos y composiciones
farmacéuticas de la presente invención.
La presente invención se refiere, igualmente, a
procedimientos para el tratamiento de la disfunción eréctil,
mediante la administración de los compuestos de la presente
invención en combinación con una cantidad eficaz terapéuticamente
de otro agente conocido por ser útil para tratar la afección.
La presente invención se refiere, igualmente, a
procedimientos para el tratamiento o la prevención de la obesidad,
mediante la administración de los compuestos de la presente
invención en combinación con una cantidad eficaz terapéuticamente
de otro agente conocido por ser útil para tratar o prevenir la
afección.
La presente invención se refiere, igualmente, a
procedimientos para el tratamiento o la prevención de la diabetes,
mediante la administración de los compuestos de la presente
invención en combinación con una cantidad eficaz terapéuticamente
de otro agente conocido por ser útil para tratar o prevenir la
afección.
La presente invención se refiere a derivados de
piperidina N-aciladas 4-substituidas
útiles como agonistas del receptor de melanocortina, en particular
como agonistas de MC-4R selectivo. Los compuestos de
la presente invención se describen mediante la fórmula estructural
I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal aceptable
farmacéuticamente de la
misma;
en la
que:
r es 1 ó 2;
s es 0, 1 ó 2;
n es 0, 1 ó 2;
p es 0, 1 ó 2;
R^{1} está seleccionado entre el grupo
constituido por:
- hidrógeno,
- amidino,
- alquilimidoilo de C_{1-4},
- alquilo de C_{1-10},
- (CH_{2})_{n}-cicloalquilo de C_{3-7},
- (CH_{2})_{n}-fenilo,
- (CH_{2})_{n}-naftilo, y
- (CH_{2})_{n}-heteroarilo, en el que heteroarilo está seleccionado entre el grupo constituido por:
- (1) piridinilo,
- (2) furilo,
- (3) tienilo,
- (4) pirrolilo,
- (5) oxazolilo,
- (6) tiazolilo,
- (7) imidazolilo,
- (8) pirazolilo,
- (9) isoxazolilo,
- (10) isotiazolilo,
- (11) pirimidinilo,
- (12) pirazinilo,
- (13) piridazinilo,
- (14) quinolilo,
- (15) isoquinolilo,
- (16) bencimidazolilo,
- (17) benzofurilo,
- (18) benzotienilo,
- (19) indolilo,
- (20) benztiazolilo, y
- (21) benzoxazolilo;
en los cuales fenilo, naftilo, y heteroarilo
están no substituidos o substituidos con uno hasta tres grupos
independientemente seleccionados entre R^{3}; y alquilo y
cicloalquilo están no substituidos o substituidos con uno hasta
tres grupos independientemente seleccionados entre R^{3} y
oxo;
R^{2} está seleccionado entre el grupo
constituido por:
- fenilo,
- naftilo, y
- heteroarilo, en el que heteroarilo está seleccionado entre el grupo constituido por:
- (1) piridinilo,
- (2) furilo,
- (3) tienilo,
- (4) pirrolilo,
- (5) oxazolilo,
- (6) tiazolilo,
- (7) imidazolilo,
- (8) pirazolilo,
- (9) isoxazolilo,
- (10) isotiazolilo,
- (11) pirimidinilo,
- (12) pirazinilo,
- (13) piridazinilo,
- (14) quinolilo,
- (15) isoquinolilo,
- (16) bencimidazolilo,
- (17) benzofurilo,
- (18) benzotienilo,
- (19) indolilo,
- (20) benztiazolilo, y
- (21) benzoxazolilo;
en los cuales fenilo, naftilo, y heteroarilo
están no substituidos o substituidos con uno hasta tres grupos
independientemente seleccionados entre R^{3};
R^{3} está seleccionado entre el grupo
constituido por:
- alquilo de C_{1-6},
- (CH_{2})_{n}-fenilo,
- (CH_{2})_{n}-naftilo,
- (CH_{2})_{n}-heteroarilo,
- (CH_{2})_{n}-heterociclilo,
- (CH_{2})_{n}-cicloalquilo de C_{3-7},
- halógeno,
- OR^{4},
- (CH_{2})_{n}N(R^{4})_{2},
- (CH_{2})_{n}C\equivN,
- CO_{2}R^{4},
- C(R^{4})(R^{4})N(R^{4})_{2},
- NO_{2},
- (CH_{2})_{n}NR^{4}SO_{2}R^{4},
- (CH_{2})_{n}SO_{2}N(R^{4})_{2},
- (CH_{2})_{n}S(O)_{p}R^{4},
- (CH_{2})_{n}NR^{4} C(O)N(R^{4})_{2},
- (CH_{2})_{n}C(O)N(R^{4})_{2},
- (CH_{2})_{n}NR^{4} C(O)R^{4},
- (CH_{2})_{n}NR^{4} CO_{2}R^{4},
- CF_{3},
- CH_{2}CF_{3},
- OCF_{3}, y
- OCH_{2}CF_{3};
en los cuales heteroarilo es como se ha definido
anteriormente; fenilo, naftilo, heteroarilo, cicloalquilo, y
heterociclilo están no substituidos o substituidos con uno hasta
tres substituyentes independientemente seleccionados entre
halógeno, hidroxi, alquilo de C_{1-4},
trifluorometilo, y alcoxi de C_{1-4}; y
(CH_{2})_{n} está no substituido o substituido con uno
hasta dos grupos independientemente seleccionados entre halógeno,
hidroxi, y alquilo de C_{1-4};
cada R^{4} está independientemente
seleccionado entre el grupo constituido por:
- hidrógeno,
- alquilo de C_{1-6},
- (CH_{2})_{n}-fenilo,
- (CH_{2})_{n}-naftilo, y
- (CH_{2})_{n}-cicloalquilo de C_{3-7};
en el que cicloalquilo está no substituido o
substituido con uno hasta tres grupos independientemente
seleccionados entre halógeno, alquilo de C_{1-4},
y alcoxi de C_{1-4};
o dos grupos R^{4} conjuntamente con el átomo
al cual están unidos forman un sistema de anillo mono- o bicíclico
de 4 a 8 miembros conteniendo opcionalmente un heteroátomo adicional
seleccionado entre O, S, y Nalquilo de
C_{1-4};
cada R^{5} está independientemente
seleccionado entre el grupo constituido por:
- hidrógeno,
- alquilo de C_{1-8},
- (CH_{2})_{n}-fenilo,
- (CH_{2})_{n}-naftilo,
- (CH_{2})_{n}-heteroarilo, y
- (CH_{2})_{n}-cicloalquilo de C_{3-7};
en el que heteroarilo es como se ha definido
anteriormente; fenilo, naftilo, y heteroarilo están no substituidos
o substituidos con uno hasta tres grupos independientemente
seleccionadosciclo entre R^{3}; y alquilo, cicloalquilo, y
(CH_{2})_{n} están no substituidos o substituidos con uno
hasta tres grupos independientemente seleccionados entre R^{3} y
oxo; o dos grupos R^{5} conjuntamente con el átomo al cual están
unidos forman un sistema de anillo mono- o bicíclico de 5 a 8
miembros conteniendo un heteroátomo adicional seleccionado entre O,
S, y Nalquilo de C_{1-4};
X está seleccionado entre el grupo constituido
por:
- alquilo de C_{1-8},
- (CH_{2})_{n}-cicloalquilo de C_{3-8},
- (CH_{2})_{n}-fenilo,
- (CH_{2})_{n}-naftilo,
- (CH_{2})_{n}-heteroarilo,
- (CH_{2})_{n}-heterociclilo,
- (CH_{2})_{n}C\equivN,
- (CH_{2})_{n}CON(R^{5}R^{5}),
- (CH_{2})_{n}CO_{2}R^{5},
- (CH_{2})_{n}COR^{5},
- (CH_{2})_{n}NR^{5}C(O)R^{5},
- (CH_{2})_{n}NR^{5}CO_{2}R^{5},
- (CH_{2})_{n}NR^{5}C(O)N(R^{5})_{2},
- (CH_{2})_{n}NR^{5}SO_{2}R^{5},
- (CH_{2})_{n}S(O)_{p}R^{5},
- (CH_{2})_{n}SO_{2}N(R^{5})(R^{5}),
- (CH_{2})_{n}OR^{5},
- (CH_{2})_{n}OC(O)R^{5},
- (CH_{2})_{n}OC(O)OR^{5},
- (CH_{2})_{n}OC(O)N(R^{5})_{2},
- (CH_{2})_{n}N(R^{5})(R^{5}), y
- (CH_{2})_{n}NR^{5}SO_{2}N(R^{5})(R^{5});
en el que heteroarilo es como se ha definido
anteriormente; fenilo, naftilo, y heteroarilo están no substituidos
o substituidos con uno hasta tres grupos independientemente
seleccionados entre R^{3}; y alquilo, (CH_{2})_{n},
cicloalquilo, y heterociclilo están no substituidos o substituidos
con uno hasta tres grupos independientemente seleccionados entre
R^{3} y oxo;
Y está seleccionado entre el grupo constituido
por:
- alquilo de C_{1-8},
- alquenilo de C_{2-6},
- (CH_{2})_{n}-cicloalquilo de C_{3-8},
- (CH_{2})_{n}-fenilo,
- (CH_{2})_{n}-naftilo,
- (CH_{2})_{n}-heteroarilo, y
- (CH_{2})_{n}-heterociclilo;
en el que heteroarilo es como se ha definido
anteriormente y fenilo, naftilo, y heteroarilo están no substituidos
o substituidos con uno hasta tres grupos independientemente
seleccionados entre R^{3}; y alquilo, (CH_{2})_{n},
cicloalquilo, y heterociclilo están opcionalmente substituidos con
uno hasta tres grupos independientemente seleccionados entre
R^{3} y oxo.
En una realización de los compuestos de fórmula
estructural I, R^{1} está seleccionado entre el grupo constituido
por hidrógeno, alquilo de C_{1-6},
(CH_{2})_{0-1}-cicloalquilo
de C_{3-6}, y
(CH_{2})_{0-1}-fenilo;
en el que fenilo está no substituido o substituido con uno hasta
tres grupos independientemente seleccionados entre R^{3}; y
alquilo y cicloalquilo están opcionalmente substituidos con uno
hasta tres grupos independientemente seleccionados entre R^{3} y
oxo.
\newpage
En una segunda realización de los compuestos de
fórmula estructural I, R^{2} es fenilo o tienilo opcionalmente
substituido con uno hasta tres grupos independientemente
seleccionados entre R^{3}. En una clase de esta realización,
R^{2} es fenilo opcionalmente substituido con uno hasta tres
grupos independientemente seleccionados entre R^{3}.
En una tercera realización de los compuestos de
fórmula estructural I, X está seleccionado entre el grupo
constituido por alquilo de C_{1-6},
(CH_{2})_{n}-fenilo,
(CH_{2})_{n}-naftilo,
(CH_{2})_{n}-heteroarilo,
(CH_{2})_{n}-heterociclilo,
(CH_{2})_{n}C(O)N(R^{5})(R^{5}),
(CH_{2})_{n}CO_{2}R^{5},
(CH_{2})_{n}S(O)_{p}R^{5},
(CH_{2})_{n}OR^{5},
(CH_{2})_{n}NR^{5}C(O)(R^{5}), y
(CH_{2})_{n}NR^{5}SO_{2}R^{5}; en el que
heteroarilo es como se ha definido anteriormente y fenilo, naftilo,
y heteroarilo están opcionalmente substituidos con uno hasta tres
grupos independientemente seleccionados entre R^{3}; alquilo y
heterociclilo están opcionalmente substituidos con uno hasta tres
grupos independientemente seleccionados entre R^{3} y oxo; y el
grupo (CH_{2})_{n} está opcionalmente substituido con uno
hasta tres grupos independientemente seleccionados entre R^{4},
halógeno S(O)_{p}R^{4},
N(R^{4})_{2}, y OR^{4}. En una clase de esta
realización, X está seleccionado entre el grupo constituido por
alquilo de C_{1-6},
(CH_{2})_{0-1}-fenilo,
(CH_{2})_{0-1}-heteroarilo,
(CH_{2})_{0-1}-heterociclilo,
(CH_{2})_{0-1}NHC(O)R^{5},
(CH_{2})_{0-1}CO_{2}R^{5}, y
(CH_{2})_{0-1}C(O)N(R^{5})(R^{5});
en el que fenilo y heteroarilo están opcionalmente substituidos con
uno hasta tres grupos independientemente seleccionados entre
R^{3}; y alquilo y heterociclilo están opcionalmente substituidos
con uno hasta tres grupos independientemente seleccionados entre
R^{3} y oxo. En una subclase de esta clase, heteroarilo está
seleccionado entre el grupo constituido por piridilo, pirazinilo,
pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo,
pirazolilo, e imidazolilo.
En una cuarta realización de los compuestos de
fórmula estructural I, Y está seleccionada entre el grupo
constituido por alquilo de C_{1-8}, alquenilo de
C_{2-6},
(CH_{2})_{n}-cicloalquilo de
C_{3-8}, (CH_{2})-fenilo,
(CH_{2})-naftilo,
(CH_{2})-heterociclilo, y
(CH_{2})-heteroarilo, en el que fenilo, naftilo, y
heteroarilo están opcionalmente substituidos con uno hasta tres
grupos independientemente seleccionados entre R^{3}; y
(CH_{2})_{n}, alquilo, cicloalquilo, y heterociclilo
están opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos
independientemente seleccionados entre R^{3} y oxo. En una clase
de esta realización, Y está seleccionada entre el grupo
constituido por alquilo de C_{1-8}, alquenilo de
C_{2-6}, cicloalquilo de
C_{5-7}, y fenilo; en el que fenilo está no
substituido o substituido con uno hasta tres grupos
independientemente seleccionados entre R^{3}; y alquilo y
cicloalquilo están no substituidos o substituidos con uno hasta tres
grupos independientemente seleccionados entre R^{3} y oxo. En una
subclase de esta clase, Y es ciclohexilo o alquilo de
C_{1-6}; en el que los grupos ciclohexilo y
alquilo están no substituidos o substituidos con uno hasta tres
grupos independientemente seleccionados entre R^{3} y oxo.
En una realización adicional aún de los
compuestos de fórmula estructural I, r es 1 ó 2 y s es 1.
En una realización adicional aún de los
compuestos de la presente invención, se proporcionan compuestos de
fórmulas estructurales IIa ó IIb de las configuraciones
estereoquímicas relativas indicadas que tienen la orientación
trans de R^{2} y substituyentes piperidinocarbonilo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal aceptable
farmacéuticamente de los
mismos;
en los
que:
r es 1 ó 2;
n es 0, 1 ó 2;
p es 0, 1 ó 2;
R^{1} es hidrógeno, amidino, alquilamidoilo de
C_{1-4}, alquilo de C_{1-6},
cicloalquilo de C_{5-6},
(CH_{2})_{0-1}-fenilo,
(CH_{2})_{0-1}-heteroarilo; en el que fenilo y heteroarilo están no substituidos o substituidos con uno hasta tres grupos independientemente seleccionados entre R^{3}, y alquilo y cicloalquilo están no substituidos o substituidos con uno hasta tres grupos independientemente seleccionados entre R^{3} y oxo;
(CH_{2})_{0-1}-heteroarilo; en el que fenilo y heteroarilo están no substituidos o substituidos con uno hasta tres grupos independientemente seleccionados entre R^{3}, y alquilo y cicloalquilo están no substituidos o substituidos con uno hasta tres grupos independientemente seleccionados entre R^{3} y oxo;
R^{2} es fenilo o tienilo opcionalmente
substituidos con uno hasta tres grupos independientemente
seleccionados entre R^{3};
R^{3} está seleccionado entre el grupo
constituido por:
- alquilo de C_{1-6},
- (CH_{2})_{n}-fenilo,
- (CH_{2})_{n}-naftilo,
- (CH_{2})_{n}-heteroarilo,
- (CH_{2})_{n}-heterociclilo,
- (CH_{2})_{n}-cicloalquilo de C_{3-7},
- halógeno,
- OR^{4},
- (CH_{2})_{n}N(R^{4})_{2},
- (CH_{2})_{n}C\equivN,
- CO_{2}R^{4},
- C(R^{4})(R^{4})N(R^{4})_{2},
- NO_{2},
- (CH_{2})_{n}NR^{4}SO_{2}R^{4},
- (CH_{2})_{n}SO_{2}N(R^{4})_{2},
- (CH_{2})_{n}S(O)_{p}R^{4},
- (CH_{2})_{n}NR^{4} C(O)N(R^{4})_{2},
- (CH_{2})_{n}C(O)N(R^{4})_{2},
- (CH_{2})_{n}NR^{4} C(O)R^{4},
- (CH_{2})_{n}NR^{4} CO_{2}R^{4},
- CF_{3},
- CH_{2}CF_{3},
- OCF_{3}, y
- OCH_{2}CF_{3};
en los cuales heteroarilo es como se ha definido
anteriormente; fenilo, naftilo, heteroarilo, cicloalquilo, y
heterociclilo están no substituidos o substituidos con uno hasta dos
substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno,
hidroxi, alquilo de C_{1-4}, trifluorometilo, y
alcoxi de C_{1-4}; y (CH_{2})_{n} está
no substituido o substituido con uno hasta dos grupos
independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxi, y alquilo
de C_{1-4};
cada R^{4} está independientemente
seleccionado entre el grupo constituido por:
- hidrógeno,
- alquilo de C_{1-8}, y
- cicloalquilo de C_{3-6};
en el que cicloalquilo está no substituido o
substituido con uno hasta tres grupos independientemente
seleccionados entre halógeno, alquilo de C_{1-4},
y alcoxi de C_{1-4};
o dos grupos R^{4} conjuntamente con el átomo
al cual están unidos forman un sistema de anillo mono- o bicíclico
de 4 a 8 miembros conteniendo opcionalmente un heteroátomo adicional
seleccionado entre O, S, y Nalquilo de
C_{1-4};
Y está seleccionado entre el grupo constituido
por:
- alquilo de C_{1-8},
- alquenilo de C_{2-6},
- (CH_{2})_{0-1}-cicloalquilo de C_{3-8},
- (CH_{2})_{0-1}-fenilo,
- (CH_{2})_{0-1}-naftilo, y
- (CH_{2})_{0-1}-heteroarilo;
en el que fenilo, naftilo, y heteroarilo están
no substituidos o substituidos con uno hasta tres grupos
independientemente seleccionados entre R^{3}; y alquilo,
(CH_{2}), y cicloalquilo, están no substituidos o substituidos con
uno hasta tres grupos independientemente seleccionados entre
R^{3} y oxo; y
X está seleccionado entre el grupo constituido
por:
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En una realización adicional aún de los
compuestos de la presente invención, se proporcionan compuestos de
las fórmulas estructurales IIIa o IIIb de las configuraciones
estereoquímicas relativas indicadas que tienen la orientación
trans del fenilo y substituyentes piperidinocarbonilo:
o una sal aceptable
farmacéuticamente de los
mismos;
en los
que:
r es 1 ó 2;
R^{1} es hidrógeno, alquilo de
C_{1-4}, o
(CH_{2})_{0-1}-fenilo;
cada R^{3} está independientemente
seleccionado entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno,
alquilo de C_{1-4}, trifluorometilo, y alcoxi de
C_{1-4};
Y es ciclohexilo o fenilo; y
X está seleccionado entre el grupo constituido
por:
Ejemplos ilustrativos pero no limitativos de
compuestos de la presente invención que son útiles como agonistas
de melanocortina, son los siguientes:
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o una sal aceptable
farmacéuticamente de los
mismos.
Los compuestos de fórmula estructural I son
eficaces como agonistas del receptor de melanocortina y son
particularmente eficaces como agonistas selectivos del
MC-4R. De acuerdo con ello, son útiles para el
tratamiento y/o prevención de trastornos responsables de la
activación del MC-4R, tales como obesidad, diabetes
así como disfunción sexual masculina y/o femenina, en particular,
disfunción eréctil, y además en particular, la disfunción eréctil
masculina.
Otro aspecto de la presente invención
proporciona un procedimiento para el tratamiento o la prevención de
la obesidad o diabetes en un sujeto que lo precise, el cual
comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad eficaz
terapéuticamente o profilácticamente de un compuesto de fórmula
estructural I.
Otro aspecto de la presente invención
proporciona un procedimiento para el tratamiento o prevención de la
disfunción sexual masculina o femenina, incluyendo la disfunción
eréctil, el cual comprende la administración a un sujeto que
precise de dicho tratamiento o prevención, de una cantidad eficaz
terapéuticamente o profilácticamente de un compuesto de fórmula
estructural I.
Otro aspecto de la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de fórmula estructural I y un vehículo aceptable
farmacéuticamente.
Otro aspecto aún de la presente invención
proporciona un procedimiento para el tratamiento o prevención de la
disfunción sexual en masculina o femenina, incluyendo la disfunción
eréctil, el cual comprende la administración a un sujeto que
precise de dicho tratamiento o prevención, de una cantidad eficaz
terapéuticamente o profilácticamente de un compuesto de fórmula
estructural I en combinación con una cantidad eficaz
terapéuticamente de otro agente conocido por ser útil para el
tratamiento de estas afecciones.
Otro aspecto aún de la presente invención
proporciona un procedimiento para el tratamiento o prevención de la
obesidad, el cual comprende la administración a un sujeto que
precise de dicho tratamiento o prevención, de una cantidad eficaz
terapéuticamente o profilácticamente de un compuesto de fórmula
estructural I en combinación con una cantidad eficaz
terapéuticamente de otro agente conocido por ser útil para el
tratamiento de esta afección.
A lo largo de la presente solicitud, los
términos siguientes tienen los significados indicados:
Los grupos alquilo especificados anteriormente
están destinados a incluir aquellos grupos alquilo de la longitud
designada tanto de configuración recta como ramificada. Ejemplos de
dichos grupos alquilo son metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, sec-butilo, butilo terciario, pentilo,
isopentilo, hexilo, isohexilo, y similares.
El término "halógeno" está destinado a
incluir los átomos de halógeno flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "alquilimidoilo" de
C_{1-4}, significa
C_{1-3}C(=NH)-.
El término "arilo" incluye fenilo y
naftilo.
El término "heteroarilo" incluye anillos
aromáticos mono- y bicíclicos conteniendo desde 1 hasta 4
heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
"Heteroarilo de 5 ó 6 miembros" representa un anillo
heteroaromático monocíclico; los ejemplos de los mismos incluyen
tiazol, oxazol, tiofeno, furano, pirrol, imidazol, isoxazol,
pirazol, triazol, tiadiazol, tetrazol, oxadiazol, piridina,
piridazina, pirimidina, pirazina, y similares. Los anillos
heteroaromáticos bicíclicos incluyen, pero sin limitarse a ellos,
benzotiadiazol, indol, benzotiofeno, benzofurano, benzimidazol,
benzisoxazol, benzotiazol, quinoleína, benzotriazol, benzoxazol,
isoquinoleína, purina, furopiridina y
tienopiridina.
tienopiridina.
El término "carbociclilo de 5 ó 6 miembros"
está destinado a incluir anillos no aromáticos conteniendo
únicamente átomos de carbono tales como ciclopentilo y
ciclohexilo.
El término "heterociclilo de 5 y 6
miembros" está destinado a incluir heterociclos no aromáticos
conteniendo uno hasta cuatro heteroátomos seleccionados entre
nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de heterociclilo de 5 ó 6
miembros incluyen piperidina, morfolina, tiamorfolina, pirrolidina,
imidazolidina, tetrahidrofurano, piperazina, y similares.
Algunos de los términos anteriormente definidos
pueden estar presentes más de una vez en las fórmulas anteriores y,
en dichos casos, cada término debería definirse independientemente
uno del otro; así, por ejemplo, NR^{4}R^{4} puede representar
NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})CH_{2}CH_{3}, y
similares.
Una realización del término "mamífero que lo
precise", es un "humano que lo precise", siendo dicho humano
tanto masculino como femenino.
El término "composición", como en una
composición farmacéutica, está destinado a abarcar un producto que
comprende el ingrediente(s) activo, y el
ingrediente(s) inerte que configuran el vehículo, así como
cualquier producto que resulte, directamente o indirectamente, de
la combinación, acomplejamiento o agregación de uno o más de los
ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes,
o a partir de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o
más de los ingredientes. De acuerdo con ello, las composiciones
farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier
composición formada mediante la mezcla de un compuesto de la
presente invención y un vehículo aceptable farmacéuticamente.
"Disfunción eréctil" es un trastorno que
implica el fallo de un mamífero masculino para lograr la erección,
eyaculación, o ambos. Los síntomas de la disfunción eréctil incluyen
la incapacidad para lograr o mantener la erección, fallo
eyaculatorio, eyaculación prematura, o incapacidad para lograr un
orgasmo. Frecuentemente, un incremento en la disfunción eréctil
está asociada con la edad y, generalmente, está causada por un a
enfermedad física o como un efecto secundario del tratamiento con
medicamentos.
Por un "agonista" del receptor de
melanocortina, se entiende un medicamento, substancia o compuesto
endógeno que puede interactuar con un receptor de melanocortina e
iniciar una respuesta farmacológica característica del receptor de
melanocortina. Por un "antagonista" del receptor de
melanocortina, se entiende un medicamento o un compuesto que se
opone a las respuestas asociadas con el receptor de melanocortina
normalmente inducidas por otro agente bioactivo. Las propiedades
"agonísticas" de los compuestos de la presente invención se
midieron en el ensayo funcional descrito más adelante. El ensayo
funcional discrimina un agonista del receptor de melanocortina de
un antagonista del receptor de melanocortina.
Por "afinidad de unión", se entiende la
capacidad de un compuesto/medicamento para unirse a su diana
biológica; en el caso presente, la capacidad de un compuesto de
fórmula estructural I para unirse a un receptor de melanocortina.
Las afinidades de unión para los compuestos de la presente invención
se midieron en el ensayo de unión descrito más adelante y están
expresadas como IC_{50}.
Por "eficacia" se describe la intensidad
relativa con la cual los agonistas varían en la respuesta que ellos
producen incluso cuando ocupan el mismo número de receptores y con
la misma afinidad. La eficacia es la propiedad que permite que los
medicamentos produzcan respuestas. Las propiedades de los
compuestos/medicamentos pueden dividirse en dos grupos de
categorias, aquellos que causan la asociación con los receptores
(afinidad de unión) y aquellos que producen un estímulo (eficacia).
El término "eficacia" se usa para caracterizar el nivel de
respuestas máximas inducidas por agonistas. No todos los agonistas
de un receptor son capaces de inducir niveles idénticos de
respuestas máximas. La respuesta máxima depende de la eficacia de
acoplamiento del receptor, es decir, a partir de la cascada de
episodios, que, a partir de la unión del medicamento al receptor,
conducen al efecto biológico deseado.
Las actividades funcionales expresadas como
EC_{50} y la "eficacia del agonista" para los compuestos de
la presente invención a una concentración particular, se midieron en
el ensayo funcional descrito más adelante.
Los compuestos de fórmula estructural I
contienen uno o más centros asimétricos y, por ello, pueden
presentarse como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros
sencillos, mezclas diastereómeras y diastereómeros individuales. La
presente invención se entiende que comprende todas dichas formas
isómeras de los compuestos de fórmula estructural I.
Algunos de los compuestos aquí descritos
contienen enlaces dobles olefínicos, y, salvo que se especifique lo
contrario, se entiende que incluyen tanto los isómeros geométricos E
como Z.
Algunos de los compuestos aquí descritos pueden
existir como tautómeros tales como tautómeros
ceto-enol. Los tautómeros individuales, así como
las mezclas de los mismos, están abarcados dentro de los compuestos
de fórmula estructural I.
Los compuestos de fórmula estructural I pueden
separarse en sus diastereoisómeros individuales mediante, por
ejemplo, cristalización fraccionada a partir de un disolvente
adecuado, por ejemplo metanol o acetato de etilo o una mezcla de
los mismos, o mediante cromatografía quiral usando una fase
estacionaria activa ópticamente. La estereoquímica absoluta puede
determinarse mediante cristalografía de rayos X de productos
cristalinos o compuestos intermedios cristalinos, los cuales se
obtienen por derivación, si es necesario, con un reactivo que
contiene un centro asimétrico de configuración absoluta
conocida.
Como alternativa, cualquier estereoisómero de un
compuesto de las fórmulas generales I, IIa, IIb, IIIa, y IIIb puede
obtenerse mediante síntesis estereoespecífica usando materiales de
partida puros ópticamente o reactivos de configuración absoluta
conocida.
El término "sales aceptables
farmacéuticamente", se refiere a sales preparadas a partir de
bases o ácidos no tóxicos aceptables farmacéuticamente, incluyendo
bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos u orgánicos.
Las sales derivadas a partir de bases inorgánicas incluyen aluminio,
amonio, calcio, cobre, férrico, ferroso, litio, magnesio, sales
mangánicas, manganosas, potasio, sodio, cinc, y similares.
Particularmente preferidas son las sales de amonio, calcio, litio,
magnesio, potasio, y sodio. Las sales derivadas a partir de bases
no tóxicas orgánicas aceptables farmacéuticamente, incluyen sales de
aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas substituidas
incluyendo aminas substituidas que se producen de manera natural,
aminas cíclicas, y resinas de intercambio de iones básicas, tales
como arginina, betaína, cafeína, colina,
N,N'-dibenciletilenodiamina, dietilamina,
2-dietilaminoetanol,
2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina,
N-etil-morfolina,
N-etilpiperidina, glicamina, glucosamina,
histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina,
morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína,
purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina,
trometamina, y similares.
Cuando el compuesto de la presente invención es
básico, las sales pueden prepararse a partir de ácidos no tóxicos
aceptables farmacéuticamente, incluyendo ácidos inorgánicos y
orgánicos. Dichos ácidos incluyen acético, bencenosulfónico,
benzoico, alcanforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fórmico,
fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico,
isetiónico, láctico, maléico, málico, mandélico, metanosulfónico,
malónico, múcico, nítrico, pamóico, pantoténico, fosfórico,
propiónico, succínico, sulfúrico, tartárico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido trifluoroacético, y
similares. Los particularmente preferidos son los ácidos cítrico,
fumárico, bromhídrico, clorhídrico, maléico, fosfórico, sulfúrico,
y tartárico.
Se da por sobreentendido que, tal como aquí se
usa, las referencias a los compuestos de fórmula I se entiende que
incluyen igualmente las sales aceptables farmacéuticamente.
Los compuestos de fórmula I son agonistas del
receptor de melanocortina y, como tal, son útiles en el tratamiento,
control o prevención de enfermedades, trastornos o afecciones
responsables de la activación de uno o más de los receptores de
melanocortina, incluyendo, pero sin limitarse a ellos,
MC-1, MC-2, MC-3,
MC-4 o MC-5. Dichas enfermedades,
trastornos o afecciones incluyen, pero sin limitarse a ellas,
obesidad (mediante la reducción del apetito, incremento de la
velocidad metabólica, reducción de la ingesta de grasa o reducción
de la ansiedad por carbohidratos), diabetes mellitus (mediante la
potenciación de la tolerancia de glucosa, disminución de
resistencia a la insulina), hipertensión, hiperlipidemia,
osteoartritis, cáncer, enfermedad de la vesícula biliar, apnea del
sueño, depresión, ansiedad, compulsión, neurosis,
insomnio/trastornos del sueño, abuso de substancias, dolor,
disfunción sexual masculina y femenina (incluyendo impotencia,
pérdida de líbido y disfunción eréctil), fiebre, inflamación,
inmunomoduolación, artritis reumatoide, bronceado de la piel, acné y
otros trastornos de la piel, potenciación neuroprotectora y
cognitiva y de memoria incluyendo el tratamiento de la enfermedad
de Alzheimer. Algunos compuestos abarcados por la fórmula I muestran
afinidad altamente selectiva por el receptor de
melanocortina-4 con relación al
MC-1, MC-2, MC-3, y
MC-5, lo que les hace especialmente útiles en la
prevención y tratamiento de la obesidad, así como para la disfunción
sexual masculina y femenina, incluyendo la disfunción eréctil.
La "disfunción sexual masculina" incluye la
impotencia, pérdida de líbido, y disfunción eréctil.
La "disfunción eréctil" es un trastorno que
implica el fallo de un mamífero masculino para lograr la erección,
eyaculación, o ambas. Los síntomas de disfunción eréctil incluyen
una incapacidad para lograr o mantener una erección, fallo
eyaculatorio, eyaculación prematura, o incapacidad para lograr un
orgasmo. Un incremento en la disfunción eréctil y disfunción sexual
puede tener numerosas causas subyacentes, incluyendo pero sin
limitarse a ellas, (1) edad, (2) una disfunción física subyacente,
tal como un trauma, cirugía, enfermedad vascular periférica, y (3)
efectos secundarios resultantes del tratamiento con medicamentos,
depresión, y otros trastornos del SNC.
La "disfunción sexual femenina" puede ser
considerada como resultante de múltiples componentes que incluyen
disfunción en el deseo, activación sexual, receptividad sexual, y
orgasmo relacionado con alteraciones en el clítoris, vagina, glande
periuretral, y otros puntos iniciadores de la función sexual. En
particular, la modificación anatómica y funcional de dichos puntos
iniciadores puede disminuir el potencial orgásmico en el cáncer de
pecho y en pacientes con cáncer ginecológico. El tratamiento de la
disfunción sexual femenina con un agonista del receptor de
MC-4 puede dar como resultado un flujo de sangre
mejorado, lubricación mejorada, sensación mejorada, mayor facilidad
para alcanzar el orgasmo, reducción en el período refractario entre
orgasmos, y mejoras en la activación y el deseo. En un sentido más
amplio, la "disfunción sexual femenina" incorpora igualmente
el dolor sexual, el parto prematuro, y la dismenorrea.
Cualquier vía adecuada de administración puede
usarse para proporcionar a un mamífero, especialmente un humano,
una dosificación eficaz de un compuesto de la presente invención.
Por ejemplo, puede usarse la oral, rectal, tópica, parenteral,
ocular, pulmonar, nasal, y similares. Las formas de dosificación
incluyen comprimidos, trociscos, dispersiones, suspensiones,
soluciones, cápsulas, cremas, ungüentos, aerosoles, y similares.
Preferiblemente, los compuestos de fórmula I se administran
oralmente o tópicamente.
La dosificación eficaz de ingrediente activo
usado puede variar dependiendo del compuesto particular usado, el
modo de administración, la afección a ser tratada y la severidad de
la afección a ser tratada. Dicha administración puede ser
determinada fácilmente por una persona experta en la técnica.
Cuando se trata la obesidad, conjuntamente con
la diabetes y/o la hiperglucemia, o sola, generalmente se obtienen
resultados satisfactorios cuando los compuestos de la presente
invención se administran a una dosificación diaria de desde
aproximadamente 0,001 miligramos hasta aproximadamente 100
miligramos por kilogramo de peso corporal animal, preferiblemente
administrados en una única dosis o en dosis divididas dos a seis
veces al día, o en forma de liberación sostenida. En el caso de un
humano adulto de 70 kg, la dosis diaria total será generalmente de
desde aproximadamente 0,07 miligramos hasta aproximadamente 3500
miligramos. Este régimen de dosificación puede ajustarse para
proporcionar la respuesta terapéutica óptima.
Cuando se trata la diabetes mellitus y/o la
hiperglucemia, así como otras enfermedades o trastornos para los
cuales son útiles los compuestos de fórmula I, generalmente se
obtienen resultados satisfactorios cuando los compuestos de la
presente invención se administran a una dosificación diaria de desde
aproximadamente 0,001 miligramos hasta aproximadamente 100
miligramos por kilogramo de peso corporal animal, preferiblemente
administrados en una única dosis o en dosis divididas dos a seis
veces al día, o en forma de liberación sostenida. En el caso de un
humano adulto de 70 kg, la dosis diaria total será generalmente de
desde aproximadamente 0,07 miligramos hasta aproximadamente 350
miligramos. Este régimen de dosificación puede ajustarse para
proporcionar la respuesta terapéutica óptima.
Para el tratamiento de la disfunción sexual, los
compuestos de la presente invención se administran en un intervalo
de dosis de 0,001 miligramos hasta aproximadamente 100 miligramos
por kilogramo de peso corporal, preferiblemente como una dosis
única oralmente o como un espray nasal.
Los compuestos de fórmula I pueden usarse en
combinación con otros medicamentos que se usan en el
tratamiento/prevención/supresión o mejora de las enfermedades o
afecciones para las cuales son útiles los compuestos de fórmula I.
Dichos otros medicamentos pueden administrarse, por una vía y en
una cantidad comúnmente usada para ello, contemporáneamente o
secuencialmente con un compuesto de fórmula I. Cuando un compuesto
de fórmula I se usa contemporáneamente con uno o más de otros
medicamentos, se prefiere una composición farmacéutica conteniendo
dichos otros medicamentos además del compuesto de fórmula I. De
acuerdo con ello, las composiciones farmacéuticas de la presente
invención incluyen aquellas que contienen igualmente uno o más de
otros ingredientes activos, además de un compuesto de fórmula
I.
\newpage
Los ejemplos de otros ingredientes activos que
pueden combinarse con un compuesto de fórmula I para el tratamiento
o prevención de la obesidad y/o diabetes, tanto administrados
separadamente como en las mismas composiciones farmacéuticas,
incluyen, pero sin limitarse a ellos:
(a) sensibilizadores de insulina incluyendo (i)
agonistas de PPAR\gamma tales como las glitazonas (p. ej.,
troglitazona, pioglitazona, englitazona, MCC-555,
BRL49653 y similares), y compuestos descritos en las Patentes
WO97/27857, 97/28115, 97/28137 y 97/27847; (ii) biguanidas tal como
metformina y fenformina;
(b) insulina o miméticos de insulina;
(c) sulfonilureas, tal como tolbutamida y
glipizida;
(d) inhibidores de
\alpha-glucosidasa (tal como acarbosa);
(e) agentes reductores del colesterol tal como
(i) inhibidores de la HMG-CoA reductasa
(lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina,
atorvastatina, y otras estatinas), (ii) secuentrantes
(colestiramina, colestipol y unos derivados dialquilaminoalquilo de
un dextrano reticulado), (ii) ácido nicotinil alcohol nicotínico o
una sal del mismo, (iii) agonistas del
proliferador-activador receptor \alpha tal como
derivados del ácido fenofíbríco (gemfibrozilo, clofibrato,
fenofibrato y benzafibrato), (iv) inhibidores de la absorción del
colesterol, por ejemplo beta-sitosterol e
inhibidores (acil CoA:colesterol aciltransferasa), por ejemplo
melinamida, (v) probucol, (vi) vitamina E, y (vii)
tiromiméticos;
(f) agonistas de PPAR\delta, tal como los
descritos en la Patente WO97/28149;
(g) agentes serotonérgicos
anti-obesidad, tal como fenfluramina,
dexfenfluramina, fentermina, y sibutramina;
(h) agonistas del adrenoreceptor \beta3;
(i) inhibidores de la lipasa pancreática, tal
como orlistat;
(j) agentes modificadores del comportamiento
alimentario, tales como antagonistas del neuropéptido Y, Y1 e Y5,
tales como los descritos en las Patentes WO97/19682, WO97/20820,
WO97/20821, WO97/20822, WO97/20823, WO01/14376, y la Patente de
EE.UU. No. 6.191.160;
(k) antagonistas del receptor
orexina-1;
(l) agonistas de PPAR\alpha, tales como los
descritos en la Patente WO97/36579 de Glaxo;
(m) antagonistas de PPAR\gamma, como los
descritos en la Patente WO97/10813;
(n) inhibidores de la readmisión de serotonina
tales como fluoxetina, paroxetina, y sertralina;
(o) secretagogos de la hormona del crecimiento,
tal como MK-0677;
(p) ligandos del receptor cannabinoide, tal como
antagonistas del receptor cannabinoide CB_{1} o agonistas
inversos; y
(q) inhibidores de la proteína tirosina
fosfatasa-1B (PTP-1B).
Los ejemplos de agentes
anti-obesidad que pueden usarse en combinación con
un compuesto de fórmula I se describen en "Enfoque de patentes
sobre nuevos agentes anti-obesidad", Exp.
Opin. Ther. Patents, vol. 10, págs. 819-831,
(2000); "Nuevos medicamentos anti-obesidad",
Exp. Opin. Invest. Drugs, vol. 9, págs.
1317-1326, (2000); y "Recientes avances en
agentes supresores de la alimentación: estrategia terapéutica
potencial para el tratamiento de la obesidad", Exp. Pin.
Ther. Patents, vol. 11, págs. 1677-1692, (2001).
En Exp. Opin. Invest. Drugs, vol. 9, págs.
1327-1346, (2000), se expone el papel del
neuropéptido Y en la obesidad. En Exp. Opin. Invest. Drugs,
vol. 9, págs. 1553-1571, (2000), se exponen ligandos
de receptores cannabinoides.
Los ejemplos de otros ingredientes activos que
pueden combinarse con un compuesto de fórmula I para el tratamiento
o prevención de la disfunción sexual masculina o femenina, en
particular, la disfunción eréctil masculina, tanto administrados
separadamente como en las mismas composiciones farmacéuticas,
incluyen, pero sin limitarse a ellos (a) inhibidores de
fosfodiesterasa específica de GMP cíclica (PDE-V),
incluyendo sildenafil y
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilenodioxifenil)-pirazino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona
(IC-351); (b) antagonistas del receptor
alfa-adrenérgico, incluyendo fentolamina y yohimbina
o sales aceptables farmacéuticamente de las mismas; (c) agonistas
del receptor de dopamina, tal como apomorfina o sales aceptables
farmacéuticamente de la misma; y (d) donantes de óxido nítrico
(NO).
\newpage
Otro aspecto de la presente invención
proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto
de fórmula I y un vehículo aceptable farmacéuticamente. Las
composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un
compuesto de fórmula I como un ingrediente activo o una sal
aceptable farmacéuticamente del mismo, e igualmente pueden contener
un vehículo aceptable farmacéuticamente y, opcionalmente, otros
ingredientes terapéuticos. El término "sales aceptables
farmacéuticamente" se refiere a sales preparadas a partir de
bases o ácidos no tóxicos aceptables farmacéuticamente incluyendo
bases o ácidos inorgánicos y bases o ácidos orgánicos.
Las composiciones incluyen composiciones
adecuadas para administración oral, rectal, tópica, parenteral
(incluyendo subcutánea, intramuscular, e intravenosa), ocular
(oftálmica), pulmonar (inhalación nasal o bucal), o nasal, aunque
la vía la más adecuada en cualquier caso dado dependerá de la
naturaleza y severidad de las afecciones a ser tratadas y de la
naturaleza del ingrediente activo. De manera conveniente, estas
pueden presentarse en forma de dosificación unitaria y preparada
mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la
técnica farmacéutica.
En su uso práctico, los compuestos de la fórmula
I pueden combinarse como el ingrediente activo en mezcla íntima con
un vehículo farmacéutico de acuerdo con las técnicas de composición
farmacéuticas convencionales. El vehículo puede adoptar una amplia
variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada
para administración, p. ej., oral o parenteral (incluyendo
intravenosa). En la preparación de las composiciones para forma de
dosificación oral, puede usarse cualquiera de los medios
farmacéuticos usuales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles,
aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes
colorantes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales,
tales como, por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones; o
vehículos tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina,
diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglomerantes,
agentes desintegrantes y similares en el caso de preparaciones
sólidas orales tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas duras y
blandas y comprimidos, siendo preferidas las preparaciones orales
sólidas sobre las preparaciones líquidas.
Debido a su facilidad de administración, los
comprimidos y cápsulas representan la forma unitaria de dosificación
oral la más ventajosa, en cuyo caso, obviamente se usan vehículos
farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden
recubrirse mediante técnicas acuosas o no acuosas estándar. Dichas
composiciones y preparaciones deberían contener al menos 0,1 por
ciento de compuesto activo. El porcentaje de compuesto activo en
estas composiciones puede, por supuesto, variarse y, de manera
conveniente estar comprendido entre aproximadamente 2 por ciento
hasta aproximadamente 60 por ciento en peso de la unidad. La
cantidad del compuesto activo en dichas composiciones útiles
terapéuticamente será una tal que se obtenga una dosificación
eficaz. Igualmente, los compuestos activos pueden administrarse
intranasalmente en forma de, por ejemplo, gotas líquidas o
espray.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas, y
similares, pueden contener, igualmente, un aglomerante tal como goma
tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; excipientes
tales como fosfato dicálcico; un agente desintegrante tal como
almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico; un lubricante
tal como estearato magnésico; y un agente edulcorante tal como
sacarosa, lactosa o sacarina. Cuando una forma unitaria de
dosificación es una cápsula, esta puede contener, además de
materiales del tipo anterior, un vehículo líquido tal como un
aceite graso.
Otros diversos materiales pueden estar presentes
como recubrimientos o para modificar la forma física de la unidad
de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos pueden recubrirse con
shellac, azúcar o ambos. Un jarabe o elixir puede contener, además
del ingrediente activo, sacarosa como un agente edulcorante, metil y
propilparabenos como conservantes, un colorante y un agente
aromatizante tal como aroma de cereza o naranja.
Los compuestos de fórmula I pueden
administrarse, igualmente, parenteralmente. Las soluciones o
suspensiones de estos compuestos activos pueden prepararse en agua,
mezclados de manera adecuada con un tensioactivo tal como
hidroxipropilcelulosa. Igualmente, pueden prepararse dispersiones en
glicerol, polietileno glicoles líquidos y mezclas de los mismos en
aceites. Bajo condiciones normales de almacenamiento y uso, estas
preparaciones contienen un conservante para prevenir el desarrollo
de microorganismos.
Las formas farmacéuticas adecuadas para uso
inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y
polvos estériles para la preparación extenporánea de soluciones o
dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma
debe ser estéril y debe ser flúida hasta un grado tal que exista una
fácil aplicabilidad mediante jeringa. Debe ser estable bajo las
condiciones de fabricación y almacenamiento y debe preservarse
contra la acción contaminante de microorganismos tales como
bacterias y hongos. El vehículo puede ser un disolvente o un medio
de dispersión conteniendo, por ejemplo, agua, etanol, poliol (p.
ej., glicerol, propileno glicol y polietileno glicol líquido),
mezclas adecuadas de los mismos, y aceites vegetales.
Los compuestos de fórmula estructural I de la
presente invención pueden prepararse de acuerdo con los
procedimientos de los Esquemas y Ejemplos siguientes, usando
materiales apropiados y ejemplificados además mediante los ejemplos
específicos siguientes. Más aún, usando los procedimientos descritos
en detalle en las Publicaciones de Solicitudes Internacionales PCT
WO99/64002 (16 de Diciembre de 1999) y WO00/74679 (14 de Diciembre
de 2000), las cuales se incorporan aquí como referencia en su
totalidad, conjuntamente con la descripción contenida aquí, un
experto normal en la técnica puede preparar fácilmente compuestos
adicionales de la presente invención reivindicados aquí. No
obstante, los compuestos ilustrados en los ejemplos, no deben
considerarse como formadores del único género que se considera como
la invención. Los Ejemplos ilustran adicionalmente detalles para la
preparación de los compuestos de la presente invención. Los
expertos en la técnica entenderán fácilmente que pueden usarse
variaciones conocidas de las condiciones y procesos de los
procedimientos de preparación siguientes para preparar estos
compuestos. Los compuestos actuales se aislan generalmente en la
forma de sus sales aceptables farmacéuticamente, tales como las
descritas previamente aquí anteriormente. Las bases de amina libre
que corresponden a las sales aisladas pueden generarse mediante
neutralización con una base adecuada, tal como bicarbonato sódico
acuoso, carbonato sódico, hidróxido sódico, e hidróxido potásico, y
extracción de la base libre de amina liberada dentro de un
disolvente orgánico seguido de evaporación. La base libre de amina
aislada de esta manera puede convertirse posteriormente en otra sal
aceptable farmacéuticamente mediante disolución en un disolvente
orgánico seguido de adición del ácido apropiado y subsiguiente
evaporación, precipitación, o cristalización. Salvo que se indique
lo contrario, todas las temperaturas son en grados Celsius. Los
espectros de masa (MS) se midieron mediante espectroscopía de masa
de iones por pulverización de electrones.
La frase "condiciones de reacción de
acoplamiento de péptidos estándar", siginifica el acoplamiento de
un ácido carboxílico con una amina usando un agente de activación
tal como EDC, DCC, y BOP en un disolvente inerte tal como cloruro
de metileno en la presencia de un catalizador tal como HOBT. El uso
de grupos de protección para las funcionalidades amina y ácido
carboxílico con el fin de facilitar la reacción deseada y minimizar
las reacciones no deseadas está bien documentada. Las condiciones
requeridas para eliminar los grupos de protección se encuentran en
libros de texto estándar tales como Greene, T. y Wuts, P.G.M.,
Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley &
Sons, Inc., New York, NY, (1991). El CBZ y BOC se usan comúnmente
como grupos de protección en síntesis orgánica, y sus condiciones
de eliminación son conocidas para los expertos en la técnica. Por
ejemplo, el CBZ puede eliminarse mediante hidrogenación catalítica
en la presencia de un metal noble o su óxido tal como paladio sobre
carbón activado en un disolvente prótico tal como metanol o etanol.
En los casos en que la hidrogenación catalítica esté contraindicada
debido a la presencia de otras funcionalidades potencialmente
reactivas, la eliminación de los grupos CBZ puede lograrse
igualmente mediante tratamiento con una solución de bromuro de
hidrógeno en ácido acético o mediante tratamiento con una mezcla de
TFA y dimetilsulfuro. La eliminación de los grupos de protección
BOC se lleva a cabo con un ácido fuerte, tal como ácido
trifluoroacético, ácido clorhídrico, o cloruro de hidrógeno
gaseoso, en un disolvente tal como cloruro de metileno, metanol, o
acetato de etilo.
- BOC (boc)
- t-butiloxicarbonilo
- BOP
- hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris-(dimetilamino)- fosfonio
- Bu
- butilo
- calc.
- calculado
- CBZ (Cbz)
- benciloxicarbonilo
- c-hex
- ciclohexilo
- c-pen
- ciclopentilo
- c-pro
- ciclopropilo
- DEAD
- azodicarboxilato de dietilo
- DIEA
- diisopropiletilamina
- DMAP
- 4-dimetilaminopiridina
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- EDC
- 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida HCl
- eq.
- equivalente(s)
- ES-MS
- espectroscopía de masa de iones por pulverización de electrones
- Et
- etilo
- EtOAc
- acetato de etilo
- HATU
- hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanamonio N-óxido
- HOAt
- 1-hidroxi-7-azabenzotriazol
- HOBt
- 1-hidroxibenzotriazol hidrato
- HPLC
- cromatografía líquida de alta eficacia
- LDA
- diisopropilamida de litio
- MC-xR
- receptor de melanocortina (siendo x un número)
- Me
- metilo
- MF
- fórmula molecular
- MS
- espectro de masa
- Ms
- metanosulfonilo
- OTf
- trifluorometanosulfonilo
- Ph
- fenilo
- Phe
- fenilalanina
- Pr
- propilo
- prep.
- preparado
- PyBrop
- hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio
- t.a.
- temperatura ambiente
- TFA
- ácido trifluoroacético
- THF
- tetrahidrofurano
- TLC
- cromatografía de capa fina.
Los Esquema de reacción A-L
ilustran los procedimientos usados en las síntesis de los compuestos
de la presente invención de fórmula estructural I. Salvo que se
indique lo contrario, todos los substituyentes son tal como se han
definido anteriormente.
El Esquema de reacción A ilustra una etapa clave
en la síntesis de los nuevos compuestos de fórmula estructural I de
la presente invención. Tal como se muestra en el Esquema de reacción
A, la reacción de una piperidina 4-substituida de 1
con un derivado de ácido carboxílico de fórmula 2 proporciona un
compuesto del epígrafe de fórmula estructural I, en el que R^{1}
es un grupo N-terc-butoxicarbonilo (N-BOC).
La reacción de acoplamiento del enlace amida ilustrada en el
Esquema de Reacción A se lleva a cabo en un disolvente inerte
apropiado tal como cloruro de metileno, dimetilformamida (DMF) o
similar, y puede realizarse con una diversidad de reactivos
adecuados para reacciones de acoplamiento de amidas tal como
clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC) o hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio
(PyBOP). Las condiciones preferidas para la reacción de
acoplamiento del enlace amida mostradas en el Esquema de reacción A
son conocidas para los expertos en la síntesis orgánica. Dichas
modificaciones pueden incluir, pero sin limitarse a ellas, el uso
de reactivos básicos tal como trietilamina (TEA) o
N-metilmorfolina (NMM), o la adición de una aditivo
tal como 1-hidroxibenzotriazol (HOBt). Como
alternativa, las piperidinas 4-substituidas de
fórmula 1 pueden tratarse con un éster o cloruro de ácido activo
derivado a partir del ácido carboxílico 2, lo cual proporciona,
igualmente, compuestos de fórmula estructural I (R^{1}= BOC). El
acoplamiento del enlace amida mostrado en el Esquema de reacción A
se lleva a cabo, usualmente, a temperaturas entre 0ºC y temperatura
ambiente, ocasionalmente a temperaturas elevadas, y la reacción de
acoplamiento se lleva a cabo, típicamente, durante un período de 1
a 24 horas.
Si se desea producir un compuesto de fórmula
estructural I en el que R^{1} es un hidrógeno, los compuestos
protegidos por N-BOC de fórmula estructural I son
desprotegidos, en ese caso, bajo condiciones ácidas, por ejemplo
usando ácido trifluoroacético en un disolvente del tipo cloruro de
metileno a temperatura ambiente.
Cuando se desea preparar compuestos de fórmula
estructural I en los que R^{1} no es un hidrógeno, los compuestos
de fórmula general I (R^{1} = H) pueden modificarse
adicionalmenteusando la metodología descrita más adelante en el
Esquema de reacción L.
\newpage
Los Esquemas de reacción B-I
ilustran procedimientos para la síntesis de los ácidos carboxílicos
de fórmula general 2, que son usados en la reación de acoplamiento
del enlace amida en el Esquema de reacción A. Los Esquemas de
reacción J-K ilustran procedimientos adicionales
para la síntesis de piperidinas 4-substituidas de
fórmula general 1, que son usados en dicha misma etapa. Los
compuestos de fórmula estructural I en los cuales el substituyente
R^{1} es un grupo distinto de un átomo de hidrógeno, se preparan,
generalmente, a partir de compuestos de fórmula estructural I en
los que R = H, usando una diversidad de procedimientos de síntesis
conocidos en la lietratura de síntesis orgánica. Ejemplos
específicos de dichas transformaciones se describen en los Esquemas
de reacción y se proporcionan en los procedimientos para los
Ejemplos presentados más adelante.
Esquema
A
El Esquema de reacción B ilustra un
procedimiento preferido para la síntesis de compuestos de fórmula
general 2 en los que r es 2 y s es 1, de manera tal que el
heterociclo resultante es un derivado de ácido
3-aril-4-piperidino
carboxílico 10. La síntesis de 10 empieza con un
\beta-ceto éster comercialmente disponible tal
como 3. Generalmente, se lleva a cabo inicialmente un intercambio
de grupo de protección de un grupo N-BOC por el
grupo N-bencilo. De acuerdo con ello, un
\beta-ceto éster de fórmula 3 se somete a
desbencilación mediante hidrogenolisis usando un catalizador de
paladio sobre carbón en un sistema disolvente tal como
etanol-agua 1:1, bajo una atmósfera de hidrógeno. A
continuación, la piperidona 4 resultante se desprotege en forma de
su carbamato de terc-butilo usando anhidrido BOC en la
presencia de una base y un disolvente adecuado. Por ejemplo, esto
puede llevarse a cabo en una mezcla de dos fases de cloroformo y
bicarbonato sódico acuoso tal como se muestra. A continuación, se
realiza la incorporación del substituyente 3-arilo
en dos etapas. En primer lugar, el grupo
\beta-ceto éster se convierte al triflato de
vinilo 6 correspondiente usando anhidrido trifluorometanosulfónico
y una base orgánica tal como
N,N-diisopropiletilamina en un disolvente aprótico
tal como cloruro de metileno. A continuación, el triflato de vinilo
6 resultante se somete a una reacción de acoplamiento por
reticulación catalizada por paladio con un ácido aril borónico (7)
usando un catalizador de paladio(II) tal como
[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio(II).
Las condiciones preferidas para esta reacción son el uso de un
sistema disolvente de
tolueno-etanol-carbonato sódico
acuoso a una temperatura elevada, por ejemplo
50-100ºC, durante un período de 2-24
horas. El derivado tetrahidropiridina
aril-substituido 8 resultante puede reducirse a una
piperidina tal como 9 usando una diversidad de técnicas conocidas y
el procedimiento seleccionado estará determinado por el resultado
estereoquímico del producto. Por ejemplo, la hidrogenación de 8 con
un catalizador de paladio sobre carbón en un disolvente tal como
etanol, proporciona piperidinas
cis-3,4-disubstituidas de fórmula general 9.
Como alternativa, una reducción de metal disolvente usando un
metal, tal como magnesio en metanol, reduce el doble enlace de 8 y
produce una mezcla de piperidinas
3,4-disubstituidas tanto cis como
trans de fórmula 9. La mezcla resultante de los
diastereoisómeros cis y trans puede separarse
cromatográficamente o bien puede posteriormente epimerizarse para
proporcionar el isómero trans puro de 9, mediante
tratamiento de la mezcla con una base del tipo metóxido sódico en
metanol. Finalmente, la hidrólisis del éster
3-aril-4-piperidino
carboxílico tanto cis como trans 9, proporciona un
ácido
3-aril-4-piperidino
carboxílico tanto cis como trans de fórmula general
10, correspondiente a un ácido de fórmula general 2 en la que r es
2 y s es 1. Los ácidos carboxílicos cis o trans de
fórmula general 10 se producen como racematos y ambos pueden
resolverse para proporcionar compuestos puros enantioméricamente
mediante procedimientos conocidos en síntesis orgánica. Los
procedimientos preferidos incluyen la resolución mediante
cristalización de sales diastereoisómeras derivadas a partir de
ácidos 10 y una base amina quiral o el uso de columnas de
cromatografía líquida de fase estacionaria quiral.
\newpage
Esquema
B
El Esquema de reacción C ilustra un
procedimiento preferido para la síntesis de compuestos de fórmula
general 2 en los que r es 1 y s es 2, de manera tal que el
heterociclo resultante es un derivado de ácido
4-aril-3-piperidino
carboxílico 17. La síntesis de 17 es similar a la mostrada en el
Esquema de reacción B, y puede empezar con algunos de los
\beta-ceto éster 11 ó 12 comercialmente
disponibles. La conversión de uno de estos materiales de partida a
la piperidina N-BOC-protegida 13 se
lleva a cabo tal como se muestra y el \beta-ceto
éster resultante se somete al protocolo de arilación de dos etapas
anteriormente descrito, para proporcionar 15. La reducción del
doble enlace de 15 usando condiciones apropiadas para la obtención
de 17 tanto cis como trans está seguida de la
hidrólisis del éster, lo cual proporciona un ácido
4-aril-3-piperidino
carboxílico tanto cis como trans de fórmula general
17, el cual corresponde a un ácido de fórmula general 2 en la que r
es 1 y s es 2. Los ácidos carboxílicos cis o trans de
fórmula general 17 se producen como racematos y ambos pueden
resolverse para proporcionar compuestos puros enantioméricamente
mediante procedimientos conocidos en síntesis orgánica. Los
procedimientos preferidos incluyen la resolución mediante
cristalización de sales diastereoisómeras derivadas a partir de
ácidos 17 y una base amina quiral o el uso de columnas de
cromatografía líquida de fase estacionaria quiral.
\newpage
Esquema
C
Las síntesis de los ácidos carboxílicos
N-BOC protegidos de fórmula general 10 y 17
ilustrados en los Esquemas de reacción B y C son útiles para la
preparación de los compuestos del epígrafe de fórmula estructural I
que portan una diversidad de substituyentes R^{1} tal como se ha
indicado anteriormente. Para la síntesis de ciertos compuestos del
epígrafe de fórmula estructural I, por ejemplo cuando se desea que
R^{1} sea un grupo terc-butilo, es preferible incorporar
dicho substituyente R^{1} en una fase más temprana de la síntesis.
La síntesis de un éster
1-substituido-3-cetopiperidino-4-carboxílico
(21) se muestra en el Esquema de reacción D. Una amina primaria 18
que porta un substituyente R^{1} deseado tal como un grupo
terc-butilo, se hace reaccionar con
4-bromobutirato de etilo a temperatura elevada en la
ausencia de un disolvente, para proporcionar el
4-aminobutirato de etilo
N-substituido 19. A continuación, el éster amino 19
se alquila una segunda vez con bromoacetato de etilo en un
disolvente inerte de alto punto de ebullición tal como tolueno y en
la presencia de una base tal como carbonato potásico en polvo. A
continuación, los aminodiésteres resultantes de fórmula general 20
se ciclan usando una reacción de Dieckmann intramolecular para
proporcionar piperidinas tal como 21. La reacción de Dieckmann se
lleva a cabo usando una base fuerte tal como terc-butóxido
potásico o similar, en un disolvente aprótico tal como THF a
temperaturas comprendidas entre la temperatura ambiente y el punto
de ebullición del disolvente. El éster
1-substituido-3-cetopiperidino-4-carboxílico
21 resultante, corresponde a un compuesto de fórmula general 5
mostrado en el Esquema de reacción B, en el que el grupo BOC ha sido
reemplazado con el substituyente R^{1} deseado. A continuación,
los compuestos de fórmula general 21 pueden convertirse en
compuestos de fórmula general 2 en los que el substituyente R^{1}
reemplaza al grupo BOC usando la secuencia de reacción ilustrada en
el Esquema de reacción B.
Esquema
D
Cuando es deseable sintetizar un compuesto de
fórmula general 17 en el que el grupo BOC ha sido reemplazado con
un grupo R^{1} substituyente, puede usarse una secuencia de
reacción similar a la ilustrada en el Esquema de reacción C, tal
como se muestra en el Esquema de reacción E. En primer lugar, una
amina 18 que porta el substituyente R^{1} deseado se somete a una
adición de Michael con exceso de acrilato de etilo en la presencia
de un disolvente tal como THF o etanol. A continuación, el diéster
22 resultante se convierte en un éster
1-substituido-4-cetopiperidino-3-carboxílico
23 usando una reacción de Dieckmann intramolecular bajo condiciones
similares a la ilustradas en el Esquema de reacción C. La piperidina
substituida 23 corresponde a un compuesto de fórmula general 13
mostrado en el esquema de reacción C, en el que el grupo BOC ha sido
reemplazado con el substituyente R^{1} deseado. A continuación,
los compuestos de fórmula general 23 pueden convertirse en
compuestos de fórmula general 2 en los que el substituyente R^{1}
reemplaza el grupo BOC usando la metodología ilustrada en el
Esquema de reacción C.
Esquema
E
El Esquema de Reacción F ilustra una estrategia
para la síntesis de compuestos de fórmula general 2 cuando los
valores de r y s se seleccionan de manera tal que el heterociclo
resultante es un derivado de ácido
3-aril-4-pirrolidino
carboxílico (29). El procedimiento preferido para la síntesis de
compuestos de fórmula general 29 implica la reacción de
cicloadición 3+2 del compuesto azometina de un precursor del
compuesto azometina de fórmula general 25 y un éster cinnámico
substituido 24. La reacción de cicloadición de azometina de 24 y 25
proporciona la pirrolidina 3,4-disubstituida 26, y
la relación estereoquímica de los substituyentes sobre el anillo
pirrolidino recién formado se determina mediante la estereoquímica
del doble enlace en el éster cinnamato 24. De acuerdo con ello, el
éster trans 24 proporciona una pirrolidina trans
3,4-disubstituida de fórmula 26 tal como se
muestra. El éster cinnamato cis correspondiente proporciona
una pirrolidina cis 3,4-disubstituida de
fórmula general 26. Los ésteres cis o trans
3-arilpirrolidino-4-carboxílicos
de fórmula general 26 pueden resolverse para proporcionar
compuestos enantioméricamente puros usando un procedimiento tal como
resolución mediante cristalización de las sales diastereoisómeras
derivadas a partir de 26 y un ácido carboxílico quiral, o
directamente mediante el uso de columnas de cromatografía líquida
de fase estacionaria quiral. El Esquema de reacción F ilustra el
caso en que un éster trans cinnamico 24 se convierte en una
pirrolidina trans 3,4-disubstituida 26 y su
subssiguiente resolución proporciona los ésteres trans
pirrolidino enantioméricamente puros 27 y 28. Finalmente, los
ésteres de fórmula general 26 (o sus enantiómeros puros 27 y 28) se
hidrolizan a los clorhidratos de aminoácido correspondientes de
fórmula general 29 tal como se muestra en la parte inferior del
Esquema de reacción F.
Los aminoácidos de fórmula general 29 son
zwiteriónicos. De acuerdo con ello, en algunos casos es dificil
lograr la eficaz separación y purificación de estos compuestos a
partir de reacciones acuosas o tratamientos. En estos casos, se
prefiere efectuar la hidrólisis usando un reactivo tal como
trimetilsilanolato potásico en éter dietílico. Bajo esas
condiciones, se produce la sal potásica del ácido carboxílico, la
cual proporciona un precipitado fácilmente aislado en éter. A
continuación, la sal resultante se convierte en el clorhidrato de
aminoácido correspondiente mediante tratamiento con exceso de ácido
clorhídrico en un disolvente adecuado tal como acetato de etilo.
Como alternativa, pueden convertirse ésteres tales como 26
directamente en los clorhidratos de aminoácido 29 bajo condiciones
de hidrólisis ácida. La hidrólisis del éster 26 se logra mediante
reacción prolongada con ácido clorhídrico concentrado a una
temperatura elevada. Por ejemplo, esta reacción puede llevarse a
cabo en ácido clorhídrico 8 M a reflujo durante una noche. A
continuación, la mezcla de reacción se enfria y evapora en vacío,
proporcionando el clorhidrato de aminoácido 29. Los clorhidratos de
aminoácido de fórmula general 29 corresponden a un clorhidrato de
aminoácido de fórmula general 2, en la que tanto r como s son 1 y
pueden usarse directamente en la etapa de acoplamiento del enlace
amida ilustrada en el Esquema de reacción A, para producir los
compuestos de la presente invención de fórmula estructural I.
Esquema
F
Otro procedimiento preferido para la síntesis de
derivados de ácido
3-arilpirrolidino-4-carboxílico
enantioméricamente puros se ilustra en el Esquema de reacción G. En
este procedimiento de síntesis, se deriva, en primer lugar, un
ácido cinnámico substituido de fórmula general 29 con un auxiliar
quiral tal como
(S)-(-)-4-bencil-2-oxazolidinona
(30). La acilación del auxiliar quiral 30 con ácidos cinnámicos de
fórmula 29 se lleva a cabo mediante activación inicial del ácido
para proporcionar un anhídrido mezclado. Típicamente, los ácidos de
fórmula general 29 se hacen reaccionar con un cloruro de ácido tal
como cloruro de pivaloilo en la presencia de una base tal como
trietilamina y en un disolvente aprótico adecuado tal como THF. El
compuesto intermedio de anhídrido de
cinnamilo-pivaloilo se convierte en el producto 31
mediante reacción con la oxazolidinona 30 en la presencia de cloruro
de litio, una base amina tal como trietilamina y en un disolvente
tal como THF, y la reacción se lleva a cabo a temperaturas
comprendidas entre -20ºC y la temperatura ambiente durante períodos
de 1-24 horas. Como alternativa, la oxazolidinona
30 puede ser desprotonada con una base fuerte tal como
n-butillitio en THF a bajas temperaturas tal como
-78ºC y, a continuación, hacerse reaccionar con un anhídrido
mezclado obtenido a partir del ácido 29 y un cloruro de ácido del
tipo de cloruro de pivaloilo tal como se ha indicado anteriormente.
La cinnamil oxiazolidinona de fórmula general 31, la cual se
produce mediante cualquiera de estos procedimientos, se hace
reaccionar, a continuación, con el precursor del compuesto
azometina 25 de una manera similar a la descrita en el Esquema de
reacción F, y los productos de la reacción son las pirrolidinas
substituidas de las fórmulas generales 33 y 34 tal como se muestra.
Los productos 33 y 34 son diastereómeros uno del otro y, por ello,
pueden separarse mediante procedimientos estándar tal como
recristalización o mediante cromatografía líquida sobre un soporte
sólido tal como gel de sílice. Tal como se ha expuesto
anteriormente, si el isómero cis del ácido cinnámico de
fórmula general 29 se usa en la primera etapa del Esquema de
reacción G, produciéndose, en ese caso, un isómero cis de la
cinnamil oxazolidinona substituida 31. Si una cis cinnamil
oxazolidinona de este tipo se somete, a continuación, a la
cicloadición del compuesto azometina con un precursor del compuesto
azometina de fórmula 25, los productos son las pirrolidina
cis-disubstituidas diastereoisómeras referidas en 33 y
34.
Esquema
G
Las reacciones de cicloadición del compuesto
azometina mostradas en los Esquemas de reacción F y G se llevan a
cabo, generalmente, con el precursor del compuesto azometina
disponible comercialmente
N-(metoximetil)-N-(trimetilsilil-metil)-bencilamina
(25, R^{1} = -CH_{2}Ph). Cuando el substituyente R^{1} en los
compuestos del epígrafe de fórmula estructural I se elige de manera
tal que sea un grupo diferente de bencilo, generalmente es
preferible eliminar el grupo bencilo del compuesto pirrolidino
substituido en este punto, y reemplazarlo con un grupo de protección
más fácilmente eliminable tal como un grupo N-BOC.
El Esquema de reacción H ilustra este procedimiento con una
pirrolidina 3,4-disubstituida general de fórmula 32.
El procedimiento preferido para la eliminación del grupo
N-bencilo de compuestos de fórmula general 32
dependerá de la identidad de los substituyentes R^{3}. Si estos
substituyentes no están afectados por las condiciones de
hidrogenación, en ese caso, el grupo N-bencilo
puede eliminarse mediante hidrogenolisis usando un catalizador de
paladio sobre carbón en un disolvente tal como etanol y en la
presencia de hidrógeno gaseoso o un donante de hidrógeno tal como
ácido fórmico. Ocasionalmente, puede ser preferido que uno de los
substituyentes R^{3} sea un halógeno u otro substituyente definido
anteriormente el cual podría ser reactivo bajo las condiciones de
hidrogenación. En estos casos, el compuesto de fórmula general 32
se hace reaccionar con cloroformiato de 1-cloroetilo
en un disolvente inerte tal como tolueno a temperaturas
comprendidas entra la temperatura ambiente y 110ºC (Olafson, R.A. y
otros, J. Org. Chem., vol. 48, pág. 2081, (1984)). A
continuación, se elimina el tolueno, y el residuo se calienta en
metanol durante un período de 15-60 minutos, y el
producto es la pirrolidina desbencilada de fórmula general 35. A
continuación, la pirrolidina 35 resultante se protege en forma de
su carbamato de terc-butilo (36) usando anhídrido de BOC en
la presencia de una base y un disolvente adecuado. Por ejemplo, esto
puede realizarse en una mezcla de dos fases de cloroformo y
bicarbonato sódico acuoso tal como se muestra en el Esquema de
reacción H.
A continuación, el compuesto auxiliar quiral
oxazolidinona se hidroliza a partir de las pirrolidinas de fórmula
general 36 tal como se muestra en la parte inferior del Esquema de
reacción H. La reacción de hidrólisis se lleva a cabo usando
hidroperóxido de litio generado in situ a partir de hidróxido
de litio y peróxido de hidrógeno acuoso al 30%. Típicamente, la
reacción se lleva a cabo en un sistema disolvente tal como THF
acuoso, y la reacción se realiza a temperaturas comprendidas entre
0ºC y la temperatura ambiente durante un perído de
1-6 horas. Los ácidos carboxílicos resultantes de
fórmula general 37 corresponden a los ácidos carboxílicosde fórmula
general 2 en los que tanto r como s son 1. Usando la metodología
presentada en el Esquema de reacción A, los compuestos de fórmula
general 37 pueden, a continuación, convertirse en los compuestos de
la presente invención de fórmula estructural I.
Esquema
H
Tal como se ha indicado anteriormente en la
exposición del Esquema de reacción D, puede ser preferible
ocasionalmente incorporar el substituyente R^{1} dentro de la
pirrolidina substituida de fórmula general 37 en una fase más
prematura de la síntesis, por ejemplo cuando se desea que R^{1}
sea un grupo terc-butilo. En dichos casos, es posible usar
un precursor del compuesto azometina (25) que porta el substituyente
R^{1} deseado en las reacciones de cicloadición ilustradas en los
Esquemas de reacción F y G. El Esquema de reacción I ilustra la
preparación de precursores de azometina de fórmula 25 partiendo de
aminas de fórmula general 18. La reacción de la amina de fórmula 18
con clorometiltrimetil-silano a alta temperatura y
en la ausencia de disolvente proporciona la amina
N-trimetilsilmetil-substituida de
fórmula general 38. La posterior reacción de 38 con formaldehido
acuoso en la presencia de metanol y una base tal como carbonato
potásico, proporciona, a continuación, el precursor del compuesto
general 25, el cual puede usarse en las reacciones de cicloadición
anteriormente expuestas.
Esquema
I
Los Esquemas de reacción J y K ilustran
procedimientos adicionales para la síntesis de las piperidinas
4-substituidas de fórmula general 1 que se
requieren en la etapa de acoplamiento del enlace amida ilustrada en
el Esquema de reacción A. Tal como se muestra en el Esquema de
reacción J, el tratamiento de una solución en etanol del ácido
carboxílico 39, en el que R es hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{6} o polifluoroalquilo de
C_{1}-C_{3}, con un agente de cloración tal
como cloruro de tionilo a una temperatura de
65-78ºC, preferiblemente 78ºC, durante un período
de 12-24 horas, proporciona el derivado de éster
etílico 40 correspondiente. El éster 40 puede adicionalmente
hacerse reaccionar con un agente de reducción fuerte tal como
hidruro de aluminio y litio, hidruro de diisobutilaluminio o
fuentes de hidruro equivalentes en un disolvente orgánico inerte tal
como tetrahidrofurano a 0-25ºC durante un período
de 2-12 horas, para proporcionar el alcohol 41. La
hidrogenación del anillo aromático en 41 se efectúa mediante
tratamiento a una presión de 10,5 N/mm^{2} en un disolvente
inerte tal como metanol ácido a una temperatura de 100ºC durante un
período de 15-24 horas. Los catalizadores adecuados
para esta reacción de hidrogenación incluyen rodio y alúmina y el
producto es un derivado ciclohexil substituido de fórmula general
42. La protección de la amina en forma de carbamato de
terc-butilo mediante tratamiento con dicarbonato de
di-terc-butilo y una base amina tal como trietilamina,
N,N-diisopropiletilamina o similares, en un
disolvente orgánico inerte tal como metanol a temperatura ambiente
durante un período de 10-14 horas, proporciona
43.
Esquema
J
Tal como se muestra en el esquema de Reacción K,
los alcoholes de fórmula general 44 pueden convertirse en los
aldehidos 45 correspondientes mediante tratamiento con un agente
oxidante suave tal como perrutenato de tetrapropilamonio (TPAP) en
cantidades catalíticas conjuntamente con un
re-oxidante tal como
N-metilmorfolina N-óxido (NMMO) en un disolvente
orgánico inerte tal como cloruro de metileno a una temperatura de
0-25ºC durante un período de 2-6
horas. Los aldehidos 45 pueden condensarse con una amina tal como
2-amino-2-metil-1-propanol
mezclando los dos agentes en un disolvente tal como tolueno,
benceno o similar, conjuntamente con un catalizador ácido tal como
ácido acético, ácido p-toluenosulfónico o similar, a
temperatura de reflujo, para permitir la eliminación azeotrópica
del agua formada en la reacción, lo cual proporciona la imina 46. La
reducción de 46 al amino alcohol 47 puede efectuarse mediante
tratamiento con hidrógeno y un catalizador apropiado tal como óxido
de platino sobre carbón, paladio sobre carbón, hidróxido de paladio
sobre carbón o similares, con o sin un catalizador ácido tal como
ácido acético, en un disolvente orgánico inerte tal como ácido
acético, metanol, y etanol a temperatura ambiente durante un
período de 8-24 horas. El compuesto 47 puede
convertirse en la oxazolidinona 48 correspondiente mediante
tratamiento con un agente acilante apropiado tal como trifosgeno
conjuntamente con una base amina tal como
N,N-diisopropiletilamina, trietilamina o similar, y
un catalizador tal como 4-dimetilaminopiridina en
un disolvente orgánico inerte tal como cloruro de metileno a una
temperatura de 0-25ºC durante un período de
2-4 horas. Finalmente, la desprotección del
nitrógeno piperidino mediante tratamiento con un ácido prótico tal
como ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético o similar en un
disolvente orgánico inerte tal como cloruro de metileno a o
alrededor de la temperatura ambiente durante un período de
8-24 horas, proporciona la amina 49 deseada.
\newpage
Esquema
K
El esquema de reacción L ilustra procedimientos
generales para la elaboración de un substituyente R^{1} después
del ensamblado de un compuesto de fórmula estructural I (en el que
R^{1} = BOC) tal como se describe en el Esquema de reacción A. En
primer lugar, el compuesto N-BOC protegido de
fórmula estructural I se desprotege bajo condiciones ácidas, por
ejemplo mediante tratamiento con ácido clorhídrico en acetato de
etilo o usando ácido trifluoroacético en cloruro de metileno. A
continuación, el compuesto heterocíclico resultante de fórmula
estructural I (R^{1} = H) puede someterse a una de las varias
estrategias de alquilación conocidas en química orgánica. Por
ejemplo, los compuestos (I) (R^{1} = H) pueden usarse en una
reacción de aminación reductora con un carbonilo adecuado
conteniendo una pareja (50). La aminación reductora se lleva a cabo
mediante la formación inicial de una imina entre la amina de
fórmula I (R^{1} = H) y o bien un aldehido o bien una cetona de
fórmula 50. A continuación, la imina intermedia se trata con un
agente de reducción capaz de reducir los dobles enlaces
carbono-nitrógeno tal como cianoborohidruro sódico o
triacetoxi-borohidruro sódico y se produce un
producto alquilado de fórmula estructural I. Como alternativa, puede
alquilarse directamente un compuesto heterocíclico de fórmula
estructural (I) (R^{1} = H) usando un agente de alquilación tal
como 51 en un disolvente aprótico polar tal como DMF. En esta
reacción, el substituyente Z del compuesto 51 es un buen grupo de
cesión tal como un haluro, mesilato o triflato y el producto es el
compuesto de fórmula estructural I que porta el substituyente
R^{1}.
\newpage
Esquema
L
La preparación de otros compuestos intermedios
de piperidina 4-substituidos de fórmula general 1
para acoplamiento con los ácidos carboxílicos de fórmula general 2
tal como se muestra en el Esquema A más adelante, se describe en la
Solicitud Internacional PCT WO 00/74679 (14 de Diciembre de 2000),
la cual se incorpora aquí como referencia en su totalidad. La
preparación de compuestos intermedios de piperidina
4-substituidos necesarios para derivar los
compuestos de la presente invención se proporciona más adelante:
A una solución de 4-ciclohexil
4-formil-N-(terc-butiloxicarbonil)piperidina
(2,56 g, 8,68 mmol) en tolueno (100 ml), se agregó ácido acético (2
ml) y
1-amino-1-ciclopentanometanol
(1,0 g, 8,68 mmol). Después de mantenerla a reflujo mediante el uso
de un aparato Dean-Stark durante 11 horas, la mezcla
de reacción se concentró. El residuo se disolvió en ácido acético
(70 ml) y se hidrogenó durante una noche en la presencia de óxido de
platino (500 mg) bajo un balón con atmósfera de gas hidrógeno. El
catalizador se separó por filtración y el disolvente se eliminó,
proporcionando un aceite incoloro, el cual se disolvió en metanol y
se basificó mediante la adición de NaOH (5 N, 4 ml) y se concentró.
El residuo se repartió entre agua y CH_{2}Cl_{2}, las dos capas
se separaron, y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron
sobre MgSO_{4} y se concentraron, proporcionando el compuesto del
epígrafe en forma de un aceite incoloro (2,1 g).
MS: calc. para C_{23}H_{42}N_{2}O_{3}:
394,3; Encontrado: 395 (M+1), 417 (M+Na).
A una solución del Compuesto Intermedio 1 (2,1
g, 5,33 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (70 ml) a 0ºC, se agregó DMAP
(0,65 g, 5,33 mmol), DIEA (3,76 ml, 21,3 mmol), seguido de adición
lenta de fosgeno (4,1 ml, 8,0 mmol). Después de agitar la mezcla de
reacción durante una hora a 0ºC, se retiró el baño de
hielo-agua y la mezcla de reacción se continuó
agitando durante una noche. La mezcla se diluyó con
CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró, proporcionando producto bruto, el cual se
purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice
(EtOAc al 2%/CH_{2}Cl_{2} hasta EtOAc al 5%/CH_{2}Cl_{2}),
proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido de
color blanco (1,2 g).
MS: calc. para C_{24}H_{40}N_{2}O_{4}:
420,3; Encontrado: (M+1), (M+Na).
Al Compuesto Intermedio 2 (1,2 g) se agregó
cloruro de hidrógeno (4,0 M en dioxano). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y el disolvente se
eliminó en vacío, proporcionando el compuesto del epígrafe (1,2
g).
MS: calc. para C_{19}H_{32}N_{2}O_{2}:
320,3; Encontrado: 321,1 (M+H).
El Compuesto Intermedio 4 se preparó a partir de
(S)-(+)-2-amino-1-propanol
de una manera análoga a la descrita para la preparación del
Compuesto Intermedio 1.
MS: calc. para C_{20}H_{38}N_{2}O_{3}:
354; Encontrado: 355 (M+H).
El Compuesto Intermedio 5 se preparó a partir
del Compuesto Intermedio 4 de una manera análoga a la descrita para
la preparación del Compuesto Intermedio 2.
MS: calc. para C_{21}H_{36}N_{2}O_{4}:
380,3; Encontrado: 381 (M+H).
El Compuesto Intermedio 6 se preparó a partir
del Compuesto Intermedio 5 de una manera análoga a la descrita para
la preparación del Compuesto Intermedio 3.
MS: calc. para C_{16}H_{28}N_{2}O_{2}:
280,3; Encontrado: 281 (M+H).
A un suspensión de ácido
1-aminociclopropano-1-carboxílico
(2,8 g, 27,7 mmol) en THF (20 ml), se agregó complejo de
borano-tetrahidrofurano (100 ml, 100 mmol)
lentamente bajo nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se agitó a 70ºC durante una noche y, a continuación, se
enfrió a 0ºC. Después de la adición de metanol (12,2 ml, 300 mmol),
la mezcla se dejó en agitación durante 30 minutos. A continuación,
se agregó ácido acético (1,6 ml, 27,7 mmol). La mezcla de reacción
se concentró, proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de
un aceite incoloro (3,0 g).
El Compuesto Intermedio 8 se preparó a partir
del Compuesto Intermedio 7 de una manera análoga a la descrita para
la preparación del Compuesto Intermedio 1.
MS: calc. para C_{21}H_{38}N_{2}O_{3}:
366,3; Encontrado: 367 (M+H).
A una solución del Compuesto Intermedio 8 (0,8
g, 2,18 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml) a 0ºC, se agregó DMAP
(0,266 g, 2,18 mmol), DIEA (1,52 ml, 8,74 mmol) y trifosgeno (0,648
g, 2,18 mmol). Después de agitar la mezcla de reacción durante una
hora a 0ºC, se retiró el baño de hielo-agua y la
mezcla de reacción se dejó en agitación a t.a. durante una noche.
La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua y
salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró, proporcionando
producto bruto, el cual se purificó mediante cromatografía de
columna sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2} al 10%/ EtOAc),
proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de un aceite
incoloro (0,13 g).
ESI-MS: calc. para
C_{22}H_{36}N_{2}O_{4}: 392; Encontrado: 393 (M+1).
El Compuesto Intermedio 10 se preparó a partir
del Compuesto Intermedio 9 de una manera análoga a la descrita para
la preparación del Compuesto Intermedio 3.
MS: calc. para C_{17}H_{28}N_{2}O_{2}:
292,2; Encontrado: 293 (M+H).
A una solución del alcohol (9,41 g, 31,6 mmol)
en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) a 0ºC, conteniendo tamices moleculares
(2 g) y 4-metilmorfolina N-óxido (NMMO) (4,449 g,
37,98 mmol), se agregó TPAP (1,12 g, 3,16 mmol). Después de agitar
la mezcla de reacción a 0ºC durante 0,5 horas, mezcla de reacción se
calentó a temperatura ambiente y se agitó durante otras 5 horas
más. La mezcla de reacción se concentró hasta la mitad de su
volúmen, se diluyó con hexano (250 ml), se filtró a través de un
lecho de gel de sílice y se concentró, proporcionando compuesto del
epígrafe puro (9,4 g).
A una solución del aldehido (2 g, 6,7 mmol) en
tolueno (50 ml), se agregó ácido acético (500 \mul). Después de
agitar la mezcla de reacción a reflujo usando un aparato
Dean-Stark durante 8 horas, la mezcla se concentró
y se disolvió en ácido acético (30 ml).A la mezcla se agregó
PtO_{2} (500 mg), agitándose bajo una atmósfera de H_{2}
durante una noche. La mezcla de reacción se hizo fluir con
nitrógeno, se filtró y se concentró, proporcionando el compuesto
del epígrafe (2 g).
A una solución del amino alcohol (4,96 g, 13,47
mmol) en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC, conteniendo DIEA (6,98 g, 53,9
mmol), DMAP (1,64 g, 13,47 mmol), se agregó lentamente una solución
en tolueno de fosgeno (1,93 M, 10,47 ml, 20,21 mmol). Después de
agitar la mezcla de reacción durante 1 hora a 0ºC, la temperatura se
elevó a la temperatura ambiente y se agitó durante otras 2 horas
más. La mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó
con agua y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó
mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (EtOAc al
5%/CH_{2}Cl_{2}), proporcionando producto puro (3,95 g).
A una solución del Compuesto Intermedio 13 (3,95
g) en CH_{2}Cl_{2}, se agregaron 5 ml de una solución de HCl
saturada en EtOAc. Después de agitar la mezcla de reacción durante
30 minutos a temperatura ambiente, se eliminó el disolvente y el
residuo se liofilizó a partir de una solución de benceno/metanol,
proporcionando el compuesto del epígrafe (3,85 g).
\newpage
Esquema
M
Etapa
A
A un matraz de fondo redondo de 500 ml equipado
con una trampa Dean-Stark y agitador magnético, se
agregó
1-Boc-4-piperidona
(M-1) (20,0 g, 100 mmol), éster etílico del ácido
cianoacético (10,6 ml, 100 mmol), NH_{4}OAc (0,77 g, 10 mmol),
HOAc (0,57 ml, 10 mmol) y benceno (200 ml). La mezcla se agitó a
temperatura de reflujo durante una noche. Después de enfriamiento a
temperatura ambiente, los volátiles se eliminaron bajo presión
reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna
rápida con EtOAc al 20% en hexano como eluyente, proporcionando
M-2 en forma de un sólido de color blanco (21,6
g).
ESI-MS: calc. para
C_{15}H_{22}N_{2}O_{4}: 294; Encontrado: 317
(M^{+}+Na).
Etapa
B
A una suspensión de CuCN (3,28 g, 36,3 mmol) en
THF seco (100 ml), se agregó cloruro de ciclohexilmagnesio (36,6
ml, 73,2 mmol, 2,0 N en éter). La suspensión resultante se agitó a
-50ºC durante 30 minutos y, a continuación, se calentó hasta
temperatura ambiente. Después de agitación durante 1 hora, se
introdujo mediante una cánula dentro de la mezcla a lo largo de 2
minutos una solución del compuesto M-1 (5,40 g, 18,3
mmol) en 50 ml de THF. La mezcla se agitó a -50ºC durante 1 hora y,
a continuación, se mantuvo a -25ºC durante una noche. La mezcla se
calentó lentamente a -10ºC y se interrumpió con NH_{4}Cl acuoso
saturado (50 ml) y agua (50 ml), y se extrajo con EtOAc (2x250 ml).
Los extractos orgánicos combinados se lavaron tres veces con agua,
HCl 1 N, NaHCO_{3} acuoso saturado, se secaron sobre MgSO_{4},
se filtró, y se evaporaron, proporcionando el compuesto
M-3 en forma de un aceite incoloro
(7,12 g).
(7,12 g).
ESI-MS: calc. para
C_{21}H_{34}N_{2}O_{4}: 378; Encontrado: 401
(M^{+}+Na).
Etapa
C
Una mezcla de M-3 (6,91 g, 18,3
mmol), LiCl (1,09 g, 25,6 mmol), agua (1,4 ml), y DMSO (100 ml) se
agitó a 160ºC durante 1 hora. Después de enfriamiento a temperatura
ambiente, la mezcla se vertió en agua (800 ml) y se extrajo con
Et_{2}O (4x250 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y se
concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de
columna rápida con EtOAc al 20% en hexano como eluyente,
proporcionando el compuesto M-4 en forma de un
aceite incoloro (2,83 g).
ESI-MS: calc. para
C_{18}H_{30}N_{2}O_{2}: 306; Encontrado: 329
(M^{+}+Na).
Etapa
D
A una solución de HCl 4,0 N en dioxano (30 ml,
120 mmol), se agregó M-4 (2,60 g, 8,48 mmol). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y los
volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se
disolvió en HCl concentrado (100 ml). La mezcla se agitó durante una
noche a temperatura de reflujo. Después de enfriamiento a
temperatura ambiente, los volátiles se eliminaron bajo presión
reducida, proporcionando el compuesto M-5 en forma
de un sólido de color amarillo (2,42 g).
ESI-MS: calc. para
C_{13}H_{23}NO_{2}: 225; Encontrado: 226 (M^{+}+1).
Etapa
E
A una solución del compuesto M-5
(1,91 g, 8,48 mmol) en dioxano (50 ml) y agua (50 ml, conteniendo
5,0 ml de NaOH 5,0 N, 25 mmol), se agregó dicarbonato de
di-terc-butilo (2,22 g, 10,2 mmol).
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y los
volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se
interrumpió con una mezcla de EtOAc (200 ml) y HCl 1 N (50 ml). Las
capas se separaron y la capa acuosa se extrajo tres veces con
EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron, y se evaporaron,
proporcionando M-6 en forma de un sólido de color
blanco (2,97 g).
ESI-MS: calc. para
C_{18}H_{31}NO_{4}: 325; Encontrado: 326 (M^{+}+1).
Etapa
F
Se disolvió compuesto M-6 (1,0
g, 3,07 mmol), en 30 ml de cloruro de metileno y, a continuación, se
agregó dietilamina (0,38 ml, 3,68 mmol), DMAP(0,037 g, 0,307
mmol) y EDC (1,18 g, 6,14 mmol). La mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante una noche y, a continuación, se diluyó
con 20 ml de CH_{2}Cl_{2} y se lavó con 20 ml de solución HCl 1
N, 20 ml de solución de NaHCO_{3}, 20 ml de H_{2}O, y 20 ml de
solución de NaCl saturada. La fase orgánica se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró, y se evaporó, proporcionando el compuesto
M-7 (1,16 g).
ESI-MS: calc. para
C_{22}H_{40}N_{2}O_{3}: 380; Encontrado: 381
(M^{+}+1).
Etapa
G
A una solución de HCl 4,0 N en dioxano (30 ml,
120 mmol), se agregó M-7 (1,16 g, 3,07 mmol). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y los
volátiles se eliminaron bajo presión reducida, proporcionando
M-8 (0,99 g).
ESI-MS: calc. para
C_{17}H_{32}N_{2}O: 280; Encontrado: 281 (M^{+}+1).
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
N
Etapa
A
A una solución de M-6 (0,18 g,
0,554 mmol) en 8,0 ml de THF seco, se agregó complejo de
borano-sulfuro de dimetilo (1,10 ml, 2,0 N en THF,
2,20 mmol). La mezcla se agitó durante una noche y, a continuación,
se interrumpió con MeOH. Los volátiles se eliminaron bajo presión
reducida, proporcionando N-1 (0,11 g).
ESI-MS: calc. para
C_{18}H_{33}NO_{3}: 311; Encontrado: 334 (M^{+}+Na).
Etapa
B
A una suspensión de N-1 (0,11
g, 0,347 mmol), 4-metilmorfolina N-óxido (0,049 mg,
0,416 mmol), y tamiz molecular en cloruro de metileno seco (5,0
ml), se agregó perrutenato de tetrapropilamonio (0,012 g, 0,035
mmol). Después de agitación durante 30 minutos, la mezcla se filtró
a través de un lecho de gel de sílice y se lavó con éter. La
solución orgánica se evaporó, proporcionando el compuesto
N-2 en forma de un aceite (0,11 g).
ESI-MS: calc. para
C_{18}H_{31}NO_{3}: 309; Encontrado: 332 (M^{+}+Na).
Etapa
C
A una solución de N-2 (0,11 g,
0,35 mmol) en 3,0 ml de cloruro de metileno, se agregó dietilamina
(0,072 ml, 0,70 mmol) y tamices moleculares. Después de agitación
durante aproximadamente 5 minutos, se agregó
Na(OAc)_{3}BH (0,22 mg, 1,05 mmol) y la mezcla se
agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. Después de filtración
de los tamices moleculares, la mezcla se diluyó con cloruro de
metileno, se lavó dos veces con solución de NaHCO_{3} acuosa
saturada, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se evaporó,
proporcionando N-3 (0,080 g).
ESI-MS: calc. para
C_{22}H_{42}N_{2}O_{2}: 366; Encontrado: 367
(M^{+}+1).
Etapa
D
A una solución de HCl 4,0 N en dioxano (10 ml,
40 mmol), se agregó el compuesto N-3 (0,080 g, 0,218
mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y
los volátiles se eliminaron bajo presión reducida, proporcionando
N-4 (0,075 g).
ESI-MS: calc. para
C_{17}H_{34}N_{2}: 266; Encontrado: 227 (M^{+}+1).
Esquema
O
Etapa
A
A una solución agitada de
4-ciclohexil-4-{[(metilsulfonil)oxi]metil}piperidino-1-carboxilato
de terc-butilo (O-1) (3 g, 8,0 mmol) en DMF
(30 ml) a temperatura ambiente, se agregó
2-metil-2-propanotiolato
sódico (0,78 g, 8,0 mmol). La suspensión resultante se agitó a 60ºC
durante 18 horas y, a continuación, se vertió en agua (150 ml) y se
extrajo con éter dietílico (3x100 ml). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentraron. La cromatografía rápida sobre
gel de sílice (EtOAc al 5% en hexano), proporcionó
O-2 (W = iPr) en forma de un aceite incoloro claro
(2,4 g).
Espectro de masa (ESI): calc. para
C_{20}H_{37}NO_{2}S: 355,25; Encontrado: 378 (M^{+}+Na).
Etapa
B
A una solución agitada de (O-2)
(W = iPr) (2,4 g, 6,7 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) a
temperatura ambiente, se agregó HCl (5 N en dioxano) (50 ml). La
solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora.
Los volátiles se eliminaron en vacío, proporcionando
O-3 (W = iPr) en forma de una goma incolora clara
(1,9 g).
Espectro de masa (ESI): calc. para
C_{15}H_{29}NS: 255,20; Encontrado: 256 (M^{+}+1).
Los compuestos intermedios de piperidina
O-3 ( W = Me, Et, n-Pr,
ciclopropilmetilo, y ciclobutilo), se prepararon de una manera
análoga a la descrita en la preparación de cloruro de
4-ciclohexil-4-[(isopropiltio)metil]piperidinio
(O-3, W = iPr).
O-3 (W = Et): Espectro de masa
(ESI): calc. para C_{14}H_{27}NS: 241,19; Encontrado: 242
(M^{+}+1).
O-3 (W = Me): Espectro de masa
(ESI): calc. para C_{13}H_{25}NS: 227,17; Encontrado: 228
(M^{+}+1).
O-3 (W = n-Pr):
Espectro de masa (ESI): calc. para C_{15}H_{29}NS: 255,20;
Encontrado: 256 (M^{+}+1).
O-3 (W = ciclopropilmetilo):
Espectro de masa (ESI): calc. para C_{16}H_{29}NS: 267,20;
Encontrado: 268 (M^{+}+1).
O-3 (W = ciclobutiltio):
Espectro de masa (ESI): calc. para C_{16}H_{29}NS: 267,20;
Encontrado: 268 (M^{+}+1).
\newpage
Esquema
P
Etapa
A
A una solución de P-1 (0,745 g,
2,072 mmol) en cloruro de metileno (40 ml) a 0ºC se agregó DMF (1
ml), seguido de la adición gota a gota de cloruro de oxalilo (1,14
ml de solución 2 M en cloruro de metileno, 2,28 mmol). La reacción
se calentó a temperatura ambiente durante una hora y, a
continuación, se volvió a enfriar a 0ºC antes de transferirla a una
solución de hidróxido amónico acuosa saturada (15 ml) agitando
rápidamente. A continuación, la mezcla resultante se vertió en
cloruro de metileno (40 ml) y se diluyó con NaOH 1 N (40 ml). Las
capas se separaron y la fase acuosa se extrajo tres veces con
cloruro de metileno. A continuación los extractos orgánicos se
lavaron con agua y salmuera, se secaron (sulfato sódico) y los
volátiles se eliminaron en vacío. La cromatografía rápida sobre
sílice (acetona al 25%/cloruro de metileno), proporcionó
P-2 en forma de una espuma de color blanco (0,615
g).
Espectro de masa (ESI): calc. para
C_{21}H_{30}N_{2}O_{3}: 358,23; Encontrado: 359
(M^{+}+1).
Etapa
B
Una solución de P-2 (0,150 g,
0,84 mmol) en N,N-dimetilformamida dimetil acetal (1
ml), se mantuvo a reflujo a 120ºC durante 2 horas y, a
continuación, se enfrió a temperatura ambiente. A continuación, la
reacción se concentró y el residuo se disolvió en ácido acético (1
ml). A continuación, se agregó etil hidrazina y la reacción se
calentó a 95ºC durante 3,5 horas. A continuación, los volátiles se
eliminaron en vacío y la reacción se repartió entre bicarbonato
sódico y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se recogieron, se
lavaron con agua y salmuera, se secaron (sulfato sódico) y los
volátiles se eliminaron en vacío. La purificación mediante
cromatografía rápida (acetona al 0-15% en cloruro de
metileno), proporcionó P-3 en forma de un aceite de
color amarillo pálido (79 mg).
Espectro de masa (ESI): calc. para
C_{24}H_{34}N_{4}O_{2}: 410,27; Encontrado: 411
(M^{+}+1).
Etapa
C
A una solución de P-3 (79 mg) en
cloruro de metileno se agregó HBr al 30% en ácido acético (5 ml) y
la reacción se agitó durante dos horas. Los volátiles se eliminaron
y la reacción se repartió entre NaOH 1 N y cloruro de metileno. Los
extractos orgánicos se secaron (sulfato sódico) y se evaporaron,
proporcionando P-4 en forma de un aceite (59
mg).
Espectro de masa (ESI): calc. para
C_{16}H_{28}N_{4}: 276,23; Encontrado: 277 (M^{+}+1).
Esquema
Q
Etapa
A
A una solución agitada de Q-1
(1,33 g, 4,5 mmol) en cloruro de metileno (12 ml), se agregó DMAP
(0,14 g, 1,1 mmol ) y cloruro de 2-cloropivaloilo
(0,87 g, 5,6 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora, se diluyó con
cloruro de metileno, se lavó con HCl 1 N, la capa orgánica se secó
sobre MgSO_{4} y el disolvente se eliminó en vacío,
proporcionando 2,1 g de Q-2 en forma de un
aceite.
ESI-MS: calc. para
C_{22}H_{39}ClN_{2}O_{3}: 414; Encontrado: 415 (M+H).
Etapa
B
A una solución agitada de Q-1
(2,25 g, 5,42 mmol) en DMF (15 ml), se agregó NaH (0,52 g, 21,7 mmol
) y se calentó a 70ºC durante 16 horas. La mezcla se interrumpió
con MeOH y, a continuación, agua. La mezcla se concentró, se diluyó
con EtOAc, se lavó con HCl 2 N y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}
y se evaporó. El producto se purificó mediante HPLC preparativa
(C18, 20x100 mm, acetonitrilo al 50-100%),
proporcionando 850 mg de Q-3 en forma de un sólido
de color amarillo.
ESI-MS: calc. para
C_{22}H_{38}N_{2}O_{3}: 378; Encontrado: 379 (M+H).
Etapa
C
El compuesto Q-3 (1,05 g, 1,92
mmol) se trató con solución de HCl-EtOAc a
temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se evaporó,
proporcionando 690 mg de Q-4 en forma de un
sólido.
ESI-MS: calc. para
C_{17}H_{30}N_{2}O: 278; Encontrado: 279 (M+H).
\newpage
Esquema
R
Etapa
A
El compuesto R-1 se sintetizó de
una manera similar a Q-2, pero usando cloruro de
3-cloropropionilo.
ESI-MS: calc. para
C_{20}H_{35}ClN_{2}O_{3}: 386; Encontrado: 387 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El compuesto R-2 se sintetizó a
partir de R-1 de una manera similar a
Q-3.
ESI-MS: calc. para
C_{20}H_{34}N_{2}O_{3}: 350; Encontrado: 351 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El compuesto R-3 se sintetizó a
partir de R-2 de una manera similar a
Q-4.
ESI-MS: calc. para
C_{15}H_{26}N_{2}O: 250; Encontrado: 251 (M+H).
\newpage
Esquema
S
Etapa
A
El compuesto S-1 se sintetizó de
una manera similar a Q-2, pero usando cloruro de
4-clorobutirilo.
ESI-MS: calc. para
C_{21}H_{37}ClN_{2}O_{3}: 400; Encontrado: 401 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El compuesto S-2 se sintetizó a
partir de S-1 de una manera similar a
Q-3.
ESI-MS: calc. para
C_{21}H_{36}N_{2}O_{3}: 364; Encontrado: 365 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El compuesto S-3 se sintetizó a
partir de S-2 de una manera similar a
Q-4.
ESI-MS: calc. para
C_{16}H_{28}N_{2}O: 264; Encontrado: 265 (M+H).
\newpage
Esquema
T
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución agitada de S-2
(2,3 g, 6,3 mmol) en THF (20 ml) enfriada a -78ºC, se agregó
diisopropilamida de litio (LDA) (solución 2 M en THF) (3 eq.)
lentamente mediante una jeringa a lo largo de 20 minutos y la
agitación se continuó durante 1 hora. Se agrgó yodometano y la
mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se calentó a
temperatura ambiente y la agitación se continuó un tiempo adicional
de 30 minutos. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió
nuevamente a -45ºC y se agregaron otros 1,5 eq. de LDA, la mezcla
se agitó durante 15 minutos y, a continuación, se introdujo 1 eq.
adicional de yodometano a la mezcla de reacción y la agitación
continuó 1 hora. La reacción se interrumpió con agua, se concentró y
se repartió entre EtOAc/HCl 2 N, se lavó con salmuera, se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se
cromatografió (sílice, EtOAc/hexano, 1:4), proporcionando 720 mg de
T-1 en forma de un sólido de color blanco.
ESI-MS: calc. para
C_{23}H_{40}N_{2}O_{3}: 392; Encontrado: 393 (M+H).
Etapa
B
El compuesto T-2 se preparó a
partir de T-1 de una manera similar a
Q-4.
ESI-MS: calc. para
C_{18}H_{32}N_{2}O: 292; Encontrado: 293 (M+H).
Los Ejemplos siguientes se proporcionan con el
fin de ilustrar la invención, no debiendo ser considerados de
ninguna manera como limitadores del alcance de la invención.
Etapa
A
Se agregó clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(47,7 mg, 0,249 mmol) a una mezcla agitada de cloruro de
4-ciclohexil-4-[(4,4-dimetil-2-oxo-1,3-oxazolidin-1-il)metil]piperidinio
(54,9 mg, 0,166 mmol), ácido
(\pm)-trans-1-(terc-butoxicarbonil)-3-(4-fluorofenil)piperidino-4-carboxílico
(70,7 mg, 0,216 mmol),
1-hidroxi-benzotriazol (33,6 mg,
0,249 mmol) y N-metilmorfolina (54,8 \mul, 0,498
mmol) en cloruro de metileno (2,1 ml) a temperatura ambiente.
Después de aproximadamente 18 horas, la mezcla de reacción se vertió
en bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo tres veces con
cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se lavaron
con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron en
vacío. El residuo bruto se usó sin purificación adicional en la
reacción siguiente.
Etapa
B
Se agregó una solución saturada de cloruro de
hidrógeno en acetato de etilo (2,0 ml) a una solución del producto
bruto procedente de la Etapa A en cloruro de metileno (1,0 ml) a
temperatura ambiente. Después de 18 horas, los volátiles se
evaporaron en vacío, y el residuo bruto se purificó mediante
cromatografía líquida de alta presión de fase inversa preparativa
sobre columna YMC Pack Pro C18 (gradiente de elución: acetonitrilo
al 0-100%/agua como eluyente, TFA al 0,1% como
modificador), proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de
un sólido blanquecino [MS: m/z 500 (MH^{+})].
Etapa
C
Se agregó cianoborohidruro sódico (12,6 mg,
0,200 mmol) a una suspensión vigorosamente agitada del producto de
la Etapa B (20,0 mg, 0,040 mmol), paraformaldehido (20,0 mg),
tamices de 4 Å (20,0 mg) y ácido acético (45,8 \mul, 0,800 mmol)
en tetrahidrofurano/metanol (1:3, 400 \mul) a temperatura
ambiente. Después de 18 horas, la mezcla de reacción se vertió en
bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo tres veces con
cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se lavaron
con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron en
vacío. La purificación del residuo bruto mediante cromatografía
líquida de alta presión de fase inversa preparativa sobre columna
YMC Pack Pro C18 (gradiente de elución: acetonitrilo al
0-100%/agua como eluyente, TFA al 0,1% como
modificador), proporcionó el compuesto del epígrafe (12 mg) en forma
de un sólido blanquecino (12,0 mg); MS: m/z 514
(MH^{+}).
\newpage
Siguiendo un procedimiento similar al descrito
anteriormente para el Ejemplo 1, pueden prepararse los compuestos
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Una mezcla de clorhidrato de
1-bencil-3-oxopiperidino-4-carboxilato
de etilo (20,0 g, 67,0 mmol) y Pd al 10%/C (2,00 g; Degussa Tipo
E101) en etanol/agua (1:1, 300 ml), se hidrogenó a 0,35 N/mm^{2}
durante 4 horas. La mezcla resultante se filtró a través de Celite®
y el filtrado se evaporó en vacío, proporcionando el compuesto del
epígrafe en forma de un sólido de color pardo (67,0 mmol).
Etapa
B
Se agregó dicarbonato de di-terc-butilo
(17,5 g, 80,4 mmol) en una sola porción a una mezcla agitada del
producto bruto de la Etapa A (67,0 mmol), bicarbonato sódico (6,20
g, 73,7 mmol) y cloruro sódico (11,7 g, 201 mmol) en
agua/cloroformo (1:2, 300 ml) y la mezcla resultante se calentó a
60ºC durante 3 horas. Después de enfriamiento a temperatura
ambiente, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo
tres veces con cloroformo. Los extractos orgánicos combinados se
lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron en
vacío. El residuo bruto (27,1 g) se usó sin purificación adicional
en la reacción siguiente.
Etapa
C
Se agregó anhídrido trifluorometanosulfónico
(12,4 ml, 73,7 mmol) a lo largo de aproximadamente 0,1 horas,
mediante una jeringa, a una solución agitada del producto de la
Etapa B (27,1 g, 67,0 mmol) y
N,N-diisopropiletilamida (14,0 ml, 80,4 mmol) en
cloruro de metileno (250 ml) a -78ºC. Después de dejarla calentar a
temperatura ambiente durante una noche, la mezcla de reacción se
interrumpió con bicarbonato sódico acuoso saturado, se vertió en
agua y se extrajo tres veces con cloruro de metileno. Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron en vacío. La purificación del residuo
mediante cromatografía rápida sobre gel de sílice (gradiente de
elución: acetato de etilo al 0-20%/hexanos como
eluyente), proporcionó el compuesto del epígrafe en forma de un
aceite de color ámbar (17,6 g).
Etapa
D
Una suspensión vigorosamente agitada del
producto de la Etapa C (1,00 g, 2,48 mmol), ácido
4-clorofenilborónico (0,427 g, 2,73 mmol) y
[1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)
(0,102 g, 0,124 mmol) en tolueno/etanol (3:2, 24,0 ml), se
desgasificó mediante tres ciclos de entrada de vacío/nitrógeno y, a
continuación, se calentó a aproximadamente 80ºC. Se agregó gota a
gota, mediante una jeringa, carbonato sódico 2 M acuoso (3,10 ml,
6,20 mmol) y la mezcla resultante se mantuvo a reflujo durante una
noche. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de
reacción se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de
Celite®. El filtrado se vertió en agua y se extrajo tres veces con
acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con
salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron en vacío. La
purificación del residuo mediante cromatografía líquida de media
presión sobre gel de sílice (gradiente de elución: acetato de etilo
al 0-15%/hexanos como eluyente), proporcionó el
compuesto del epígrafe en forma de un aceite incoloro (0,828
g).
Etapa
E
Se agregó magnesio metal (1,23 g, 51,0 mmol) en
tres porciones a lo largo de aproximadamente 0,3 horas a una
solución agitada del producto de la Etapa D (1,85 g, 5,1 mmol) en
metanol (40 ml) a temperatura ambiente. Después de agitación
durante una noche, la mezcla de reacción se vertió en ácido
clorhídrico 1 N (100 ml) y se extrajo tres veces con acetato de
etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato
sódico saturado y salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron en vacío. La purificación del residuo mediante
cromatografía líquida de media presión sobre gel de sílice
(gradiente de elución: acetato de etilo al
0-25%/hexanos como eluyente), proporcionó el
compuesto del epígrafe (mezcla de los diastereoisómeros
cis/trans) en forma de un aceite incoloro (1,5 g).
Etapa
F
Se agregó sodio metal en exceso a una solución
agitada del producto de la Etapa E (1,5 g, 4,1 mmol) en metanol
(20 ml) a temperatura ambiente, y la solución resultante se calentó
a 75ºC. Después de aproximadamente 1 hora, se agregó hidróxido
sódico 5 M (5,0 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 100ºC
durante un período adicional de una hora. Después de enfriamiento a
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se acidificó a pH 5 con
ácido clorhídrico 2 N y se extrajo tres veces con cloruro de
metileno. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con
salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron en vacío,
proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido
incoloro (1,3 g). El producto bruto se usó sin purificación
adicional en la reacción siguiente.
Etapa
G
Se agregó clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,034 g, 0,177 mmol) a una mezcla agitada del producto bruto de la
Etapa F (0,040 g, 0,118 mmol), cloruro de
4-ciclohexil-4-(etoxicarbonil)piperidinio
(0,049 g, 0,177 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,024
g, 0,177 mmol) y N-metilmorfolina (0,020 ml, 0,177
mmol) en cloruro de metileno (0,5 ml) a temperatura ambiente.
Después de aproximadamente 18 horas, la mezcla de reacción se
vertió en agua/bicarbonato sódico saturado (1:1) y se extrajo tres
veces con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados
se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
concentraron en vacío. Una solución saturada de ácido clorhídrico
en acetato de etilo (1,0 ml) se agregó a una solución de la amida
bruta en cloruro de metileno (1,0 ml) a temperatura ambiente.
Después de 18 horas, los volátiles se evaporaron en vacío, y el
residuo bruto se purificó mediante cromatografía líquida de alta
presión de fase inversa preparativa sobre fase YMC Pack Pro C18
(gradiente de elución; acetonitrilo al 0-100%/agua
como eluyente, TFA al 0,1% como modificador), proporcionando el
compuesto del epígrafe (0,034 g) en forma de un sólido blanquecino
[MS: m/z 461 (MH^{+})].
Etapa
H
Se agregó triacetoxiborohidruro sódico (34,5 mg,
0,163 mmol) a una solución agitada del producto bruto de la Etapa G
(25,0 mg, 54,2 mmol), acetona (23,9 ml, 0,325 mmol) y ácido acético
(9,3 ml, 0,163 mmol) en cloruro de metileno (0,5 ml) a temperatura
ambiente. Después de 18 horas, la mezcla de reacción se vertió en
bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo tres veces con
cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se lavaron
con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron en
vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía líquida
de alta presión de fase inversa preparativa sobre fase YMC Pack Pro
C18 (gradiente de elución; acetonitrilo al
0-100%/agua como eluyente, TFA al 0,1% como
modificador), proporcionó el compuesto del epígrafe en forma de un
sólido blanquecino [MS: m/z 503 (MH^{+})].
\newpage
Siguiendo un procedimiento similar al descrito
anteriormente para el Ejemplo 50, pueden prepararse los compuestos
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se suspendió clorhidrato de
N-metil-bis-(2'-cloroetil)amina
(8,36 g, 43,1 mmol) en 60 ml de cloruro de metileno seguido de la
adición de 1 eq. de trietilamina (6,0 ml). Después de 45 minutos, la
mezcla se filtró sobre un embudo Buchner sinterizado de poro medio
para eliminar la sal de cloruro de trietilamonio. El filtrado se
concentró en vacío, dando como resultado la precipitación de sal
adicional. La filtración se repitió 2 veces más, proporcionando
N-metil-bis-(2'-cloroetil)amina
pura. La amina se combinó con
(2-fluorofenil)acetonitrilo (8,01 g, 43,1
mmol) y sulfato de
tetra-n-butilamonio (1,46 g, 4,31
mmol) seguido de la adición de tolueno (15 ml). A esta solución se
agregó hidróxido sódico 12,5 N gota a gota a lo largo de 10 minutos.
La mezcla de reacción se calentó a 75ºC hasta que el material de
partida se hubo consumido, se vertió sobre H_{2}O (100 ml) y se
extrajo tres veces con 200 ml de cloruro de metileno. Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron en vacío. El
residuo bruto se purificó sobre gel de sílice, mediante elución, en
primer lugar, con acetato de etilo/hexanos 50:50, seguido de
cloruro de metileno/metanol (conteniendo hidróxido sódico al 10%
v/v) 95:5, proporcionando el compuesto del epígrafe.
Etapa
B
El producto de la Etapa A (4,5 g, 20,6 mmol) se
calentó a 135ºC en ácido clorhídrico concentrado (25 ml). Los
volátiles se eliminaron en vacío, lo cual proporcionó el producto
bruto. El residuo se suspendió en tolueno (20 ml) y se calentó bajo
presión reducida para eliminar el tolueno. Este procedimiento se
repitió tres veces, lo cual proporcionó el compuesto del epígrafe
en forma de un polvo.
Etapa
C
A una suspensión del producto de la etapa
anterior (1,0 g, 3,63 mmol) en cloruro de metileno (15 ml), se
agregaron 4 gotas de N,N-dimetilformamida y la
mezcla se enfrió a 0ºC. Se agregó una solución de cloruro de oxalilo
(2,0 M en cloruro de metileno; 1,25 eq., 2,27 ml) gota a gota a lo
largo de 10 minutos. Después de un tiempo adicional de 30 minutos a
0ºC, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente
durante 2 horas, al cabo de cuyo tiempo se agregó terc-butil
amina (5 eq., 1,92 ml) gota a gota. La mezcla resultante se mantuvo
a temperatura ambiente durante 18 horas y, a continuación, se
interrumpió con una solución saturada de bicarbonato sódico. La
capa acuosa se extrajo tres veces con cloruro de metileno. Los
extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron en vacío. El
residuo bruto se purificó sobre gel de sílice y se eluyó con
cloruro de metileno/metanol (conteniendo hidróxido sódico al 10%
v/v) 95:5, lo cual proporcionó 550 mg del compuesto del
epígrafe.
Etapa
D
A una solución del producto de la Etapa C (550
mg, 1,88 mmol) en tolueno (10 ml), se agregó cloroformiato de
1-cloroetilo (1,62 ml, 15 mmol) y la reacción se
calentó a reflujo durante 36 horas. Los volátiles se eliminaron en
vacío, el carbamato bruto se disolvió, a continuación, en metanol
(10 ml) y la solución resultante se calentó a reflujo durante 2
horas. Los volátiles se eliminaron en vacío, la amina bruta se
disolvió en cloruro de metileno (100 ml) y la solución se lavó con
una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera, y el
compuesto se secó (Na_{2}SO_{4}). El agente secante se eliminó
por filtración y los volátiles se eliminaron por vacío,
proporcionando el producto bruto, el cual se purificó sobre gel de
sílice usando un gradiente de elución (cloruro de metileno/metanol
(conteniendo hidróxido sódico al 10% v/v) 95:5 y, a continuación,
90:10), proporcionando el compuesto del epígrafe.
Etapa
E
El producto de la Etapa D (70 mg) se combinó con
ácido
(3R,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-3-(4-fluorofenil)piperidino-4-carboxílico
(55 mg, 0,1971 mmol), clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(57 mg) y 1-hidroxibenzotriazol (40 mg), a lo cual
se agregó cloruro de metileno (2,5 ml). La mezcla de reacción se
mantuvo a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de
reacción se diluyó con cloruro de metileno (100 ml), se lavó con una
solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera, y se secó
(Na_{2}SO_{4}). El agente secante se eliminó por filtración y
los volátiles se eliminaron por vacío, proporcionando el producto
N-BOC protegido bruto, el cual se purificó sobre
gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo/hexano, 50:50 hasta
75:25). El producto N-BOC protegido se disolvió en
acetato de etilo (2 ml) y se agregó una solución saturada de cloruro
de hidrógeno en acetato de etilo (2 ml). La mezcla de reacción se
mantuvo a temperatura ambiente durante 90 minutos. Los volátiles se
eliminaron en vacío, el producto bruto se trituró dos veces con éter
dietílico, y el producto purificado se secó en vacío,
proporcionando 55 mg del compuesto del epígrafe [MS:m/z 484
(MH^{+}) ].
Siguiendo un procedimiento similar al descrito
anteriormente para el Ejemplo 87, se prepararon los compuestos
siguientes:
Etapa
A
Una mezcla de clorhidrato de
1-bencil-4-oxopiperidino-3-carboxilato
de etilo (25,0 g, 84,0 mmol) y Pd al 10%/C (2,5 g, Degussa Tipo
E101) en etanol/agua (1:1, 300 ml) se hidrogenó a 0,35 N/mm^{2}
durante 4 horas. La mezcla resultante se filtró a través de Celite®
y el filtrado se evaporó en vacío, proporcionando el compuesto del
epígrafe en forma de un sólido de color pardo (84 mmol).
Etapa
B
Se agregó di-terc-butildicarbonato (21,2
g, 97,0 mmol) en una sola porción a una mezcla agitada del producto
bruto de la Etapa A (84,0 mmol), bicarbonato sódico (7,7 g, 92,0
mmol) y cloruro sódico (14,7 g, 252 mmol) en agua/cloroformo (1:2,
300 ml) y la mezcla resultante se calentó a 60ºC durante 3 horas.
Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la fase orgánica se
separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con cloroformo. Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron en vacío. El residuo (33,8 g) se usó
sin purificación adicional en la reacción siguiente.
Etapa
C
Se agregó anhídrido trifluorometanosulfónico
(15,5 ml, 92,0 mmol) a lo largo de aproximadamente 0,1 hora,
mediante una jeringa, a una solución agitada del producto de la
Etapa B (33,8 g, 84,0 mmol) y
N,N-diisopropiletilamina (17,6 ml, 101,0 mmol) en
cloruro de metileno (300 ml) a -78ºC. Después de dejarla calentar a
temperatura ambiente durante una noche, la mezcla de reacción se
interrumpió con bicarbonato sódico acuoso, se vertió en agua y se
extrajo tres veces con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraon en vacío. La purificación del residuo mediante
cromatografía rápida sobre gel de sílice (gradiente de elución;
acetato de etilo al 0-20%/hexanos como eluyente),
proporcionó el compuesto del epígrafe en forma de un aceite de
color ámbar (23,0 g).
Etapa
D
Una suspensión vigorosamente agitada del
producto de la Etapa C (1,00 g, 2,48 mmol), ácido
4-fluorofenilborónico (0,382 g, 2,73 mmol) y
[1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)
(0,102 g, 0,124 mmol) en tolueno/etanol (3:2, 24,0 ml), se
desgasificó mediante tres ciclos de entrada de vacío/nitrógeno y, a
continuación, se calentó a aproximadamente 80ºC. Se agregó gota a
gota, mediante una jeringa, carbonato sódico 2 M acuoso (3,10 ml,
6,20 mmol) y la mezcla resultante se mantuvo a reflujo durante una
noche. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de
reacción se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de
Celite®. El filtrado se vertió en agua y se extrajo tres veces con
acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con
salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron en vacío. La
purificación del residuo mediante cromatografía líquida de media
presión sobre gel de sílice (gradiente de elución: acetato de etilo
al 0-15%/hexanos como eluyente), proporcionó el
compuesto del epígrafe en forma de un aceite incoloro (0,762
g).
Etapa
E
Se agregó magnesio metal (0,525 g, 21,8 mmol)
en tres porciones a lo largo de aproximadamente 0,3 horas a una
solución agitada del producto de la Etapa D (0,762 g, 2,18 mmol) en
metanol a temperatura ambiente. Después de agitación durante una
noche, la mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico 1 N (100
ml) y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato sódico saturado y
salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron en vacío. La
purificación del residuo mediante cromatografía líquida de media
presión sobre gel de sílice (gradiente de elución: acetato de etilo
al 0-25%/hexanos como eluyente), proporcionó el
compuesto del epígrafe (mezcla de los diastereoisómeros
cis/trans, 3:1) en forma de un aceite incoloro
(0,651 g).
(0,651 g).
\newpage
Etapa
F
Se agregó sodio metal en exceso a una solución
agitada del producto de la Etapa E (0,651 g, 1,85 mmol) en metanol
(5,0 ml) a temperatura ambiente, y la solución resultante se calentó
a 75ºC. Después de aproximadamente 1 hora, se agregó hidróxido
sódico 5 M (3,0 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 100ºC
durante un período adicional de 1 hora. Después de enfriamiento a
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se acidificó a pH 5 con
ácido clorhídrico 2 N y se extrajo tres veces con cloruro de
metileno. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con
salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron en vacío. El
producto bruto se usó sin purificación adicional en la reacción
siguiente.
Etapa
G
Se agregó clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,0174 g, 0,091 mmol) a una mezcla agitada del producto bruto de
la Etapa F (0,0294 g, 0,091 mmol), cloruro de
4-ciclohexil-4-[(4,4-dimetil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)-metil]piperidinio
(0,025 g, 0,076 mmol), 1-hidroxibenzotriazol
(0,0123 g, 0,091 mmol) y N-metilmorfolina (0,010 ml,
0,091 mmol) en cloriro de metileno (0,500 ml) a temperatura
ambiente. Después de aproximadamente 18 horas, la mezcla de
reacción se vertió en agua/bicarbonato sódico saturado (1:1) y se
extrajo tres veces con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y
se concentraron en vacío. Una solución saturada de cloruro de
hidrógeno en acetato de etilo (1,0 ml) se agregó a una solución de
la amida bruta en cloruro de metileno (1,0 ml) a temperatura
ambiente. Después de 18 horas, los volátiles se evaporaron en
vacío, y el residuo bruto se purificó mediante cromatografía líquida
de alta presión de fase inversa preparativa sobre fase YMC Pack Pro
C18 (gradiente de elución; acetonitrilo al
0-100%/agua como eluyente, TFA al 0,1% como
modificador), proporcionando el compuesto del epígrafe (0,031 g) en
forma de un sólido blanquecino [MS: m/z 500 (MH^{+})].
Siguiendo un procedimiento similar al descrito
anteriormente para el Ejemplo 110, pueden prepararse los compuestos
siguientes:
Etapa
A
Una matraz de 3 bocas de 1 litro secado a la
llama equipado con un agitador mecánico, se cargó con ácido
(2E)-3-(4-fluorofenil)prop-2-enoico
(20,769 g, 0,125 mol) y tetrahidrofurano (275 ml). La reacción se
enfrió a -20ºC seguido de la adición secuencial de trietilamina
(16,443 g, 0,163 mol) y cloruro de trimetilacetilo (16,580 g, 0,138
mol). Después de 30 minutos, la reacción se calentó a temperatura
ambiente en la cual se mantuvo durante un período adicional de 90
minutos. Un matraz separado de 3 bocas de 2 litros, equipado con un
agitador mecánico, y un embudo filtrante, se cargó con
(S)-4-bencil-oxazolidinona
(20,20 g, 0,114 mol), cloruro de litio en polvo anhidro (5,316 g,
0,125 mol), tetrahidrofurano (500 ml) y trietilamina (14,996 g,
0,148 mol) y se enfrió a -20ºC. El anhídrido mezclado se agregó
rápidamente a la solución de oxazolidinona a través del embudo
filtrante usando un ligero vacío. Después de 30 minutos, la
reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 5 horas.
La reacción se filtró a través de un embudo sinterizado y se
concentró en vacío. El residuo bruto se diluyó con acetato de
etilo, se lavó con ácido clorhídrico 1 N, bicarbonato sódico
saturado y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró
en vacío. El producto bruto se purificó sobre una columna de
cromatografía de gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno. La
evaporación de las fracciones purificadas y el secado en vacío
proporcionó 26,36 g del compuesto del epígrafe.
Etapa
B
A una solución enfriada (0ºC) del producto bruto
de la Etapa A (12,667 g, 38,9 mmol) en cloruro de metileno (110
ml), se agregó
N-(metoximetil)-N-(trimetilsililmetil)bencilamina
(13,866 g, 58,4 mmol) seguido de una cantidad catalítica de ácido
trifluoroacético (0,15 ml). Después de 10 minutos a 0ºC, la reacción
se dejó calentar a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla
de reacción se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con
bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se concentró en vacío. El residuo bruto se purificó sobre
una columna de cromatografía de gel de sílice eluyendo con cloruro
de metileno, lo cual proporcionó 7,42 g del diastereisómero menos
polar y 7,79 g del diastereoisómero más polar.
Etapa
C
A una suspensión del producto de la Etapa B (2,0
g, 4,4 mmol) en tolueno (20 ml), se agregaron 4 eq. de cloroformiato
de 1-cloroetilo (1,33 ml, 17,5 mmol). La reacción
se calentó a 100ºC durante 6 horas, al cabo de cuyo tiempo quedaba
aún material de partida. Por ello, se agregaron 2 eq. adicionales de
cloroformiato de 1-cloroetilo (0,66 ml, 8,8 mmol) y
el calentamiento se continuó durante otras 20 horas. Los volátiles
se eliminaron en vacío y el carbamato bruto se disolvió en metanol
(20 ml). La mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 2 horas.
Los volátiles se eliminaron en vacío y la amina bruta se disolvió en
cloruro de metileno (400 ml), seguido de lavado de la solución
orgánica con bicarbonato sódico saturado y salmuera. La fase
orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró en
vacío, proporcionando la amina bruta, la cual se purificó sobre gel
de sílice usando un gradiente de elución (acetato de etilo al
50%/hexano) para eluir el material de partida, seguido de cloruro
de metileno/metanol (conteniendo hidróxido amónico al 10%) 9:1).
Esto proporcionó 720 mg de la amina deseada. La amina (720 mg, 1,96
mmol) se disolvió en cloruro de metileno (5 ml) y se agregó
bicarbonato sódico saturado (5 ml) seguido de
di-terc-butildicarbonato (533 mg, 2,45 mmol). Después de 1
hora, la mezcla se diluyó con cloruro de metileno (100 ml) seguido
de lavado de la solución orgánica con bicarbonato sódico saturado y
salmuera. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y
se concentró en vacío. El producto bruto se purificó sobre gel de
sílice (acetato de etilo al 30%/hexano), lo cual proporcionó 840 mg
del compuesto del epígrafe.
Etapa
D
A una solución enfriada (0ºC) del producto de la
Etapa C (835 mg, 1,78 mmol) e hidróxido de litio (85 mg, 3,56 mmol)
en 15 ml de una mezcla de tetrahidrofurano-agua,
4:1, se agregó una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno.
Después de 5 minutos, la solución se calentó a temperatura ambiente
y se agitó durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en una
solución acuosa al 10% de sulfito sódico y, a continuación, se
acidificó a pH 3 con ácido clorhídrico 1 N. La solución acuosa se
extrajo tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó
con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró en
vacío, y el ácido bruto se purificó sobre gel de sílice (acetato de
etilo al 30%/hexano con ácido acético al 1%), lo cual proporcionó
520 mg del compuesto del epígrafe.
Etapa
E
A una suspensión de cloruro de
4-ciclohexil-4-[(4,4-dimetil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)metil]piperidinio
(150 mg, 0,4532 mmol) en cloruro de metileno (4,0 ml), se agregó
N-metilmorfolina (183 mg, 0,2 ml). Después de 20
minutos, se agregaron secuencialmente los siguientes reactivos:
clorhidrato de
1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida
(130 mg, 0,6798 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (92
mg, 0,6798 mmol) y el producto de la Etapa D (154 mg, 0,4985 mmol).
La mezcla de reacción final se mantuvo a temperatura ambiente
durante 48 horas. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de
metileno (100 ml) seguido de lavado de la solución orgánica con
bicarbonato sódico saturado y salmuera. La fase orgánica se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró en vacío,
proporcionando la pirrolidina N-BOC protegida
bruta, la cual se purificó sobre gel de sílice (acetato de etilo al
50%/hexano como el disolvente de elución). A continuación, la
pirrolidina N-BOC protegida bruta se disolvió en
acetato de etilo (2 ml) seguido de la adición de una solución
saturada de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (2 ml). La
mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 2
horas, al cabo de cuyo tiempo los volátiles se eliminaron en vacío.
El producto bruto se trituró hasta alta pureza con éter dietílico,
lo cual proporcionó 204 mg del compuesto del epígrafe en forma de
una sal clorhidrato.
Etapa
F
Una solución del producto de la Etapa E (100 mg,
0,1916 mmol) en cloruro de metileno (100 ml), se convirtió en la
base libre mediante lavado con bicarbonato sódico saturado. La fase
orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se
filtró y los volátiles se eliminaron en vacío. El residuo se
disolvió en cloruro de metileno (2 ml) y se enfrió a 0ºC. Se agregó
acetona (111 mg, 0,14 mmol), seguido de ácido acético (57 mg,
0,9579 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (0,575 mmol). La mezcla
de reacción se agitó y se dejó calentar a temperatura ambiente a lo
largo de 36 horas, al cabo de cuyo tiempo la reacción se interrumpió
con bicarbonato sódico saturado. Después de extraerla tres veces
con cloruro de metileno, la solución orgánica se lavó con salmuera,
se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró en vacío,
proporcionando el residuo bruto, el cual se purificó sobre gel de
sílice (cloruro de metileno/metanol (conteniendo hidróxido sódico al
10% v/v, 93:7). El producto se disolvió en acetato de etilo (2 ml)
y se convirtió en la sal clorhidrato mediante la adición de una
solución saturada de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (2
ml). La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente
durante 30 minutos, al cabo de cuyo tiempo los volátiles se
eliminaron en vacío. El sólido se trituró hasta alta pureza con
éter dietílico, lo cual proporcionó 95 mg del compuesto del
epígrafe en forma de la sal clorhidrato [MS: m/z 528
(MH^{+})].
\newpage
Siguiendo un procedimiento similar al descrito
anteriormente para el Ejemplo 121, se prepararon los compuestos
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Una mezcla de terc-butilamina (18,0 ml,
171 mmol) y (clorometil)trimetil-silano (7,00
mg, 57,1 mmol), se calentó en un tubo de vidrio de paredes gruesas
a 200ºC durante una noche. Después de enfriamiento a temperatura
ambiente, la mezcla de reacción se vertió en hidróxido sódico 1 N y
se extrajo tres veces con éter dietílico. Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), y los
volátiles se evaporaron en vacío. La destilación (presión
atmosférica; \sim135ºC) del líquido residual proporcionó el
compuesto del epígrafe en forma de un líquido incoloro (7,67
g).
Etapa
B
Se agregó
N-terc-butil-N-(trimetilsililmetil)amina
(8,47 g, 53,1 mmol), gota a gota la lo largo de aproximadamente 30
minutos, mediante un embudo de adición de igualación de presión, a
una solución agitada de formaldehido acuoso (5,98 ml de una
solución al 37% en peso en agua, 79,7 mmol) a 0ºC (enfriamiento en
hielo). Después de 45 minutos, se agregó metanol (6,45 ml, 159,3
mmol) y la solución resultante se saturó con carbonato potásico.
Después de agitación vigorosa durante aproximadamente 5 horas, se
eliminó la fase acuosa. La fase orgánica se saturó con carbonato
potásico y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se
vertió en agua y se extrajo tres veces con éter dietílico. Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron
(MgSO_{4}), y los volátiles se evaporaron en vacío. La destilación
(alto vacío; \sim70ºC) del líquido residual proporcionó el
compuesto del epígrafe en forma de un líquido incoloro (3,50 g).
Etapa
C
Se agregó ácido trifluoroacético (38,9 ml, 0,505
mmol) a una solución del producto de la Etapa B (1,03 g, 5,05 mmol)
y
(2E)-3-(4-fluorofenil)prop-2-enoato
de metilo (1,00 g, 5,05 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) a
temperatura ambiente. Después de 18 horas, la mezla de reacción se
vertió en bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo tres
veces con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se
lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
concentraron en vacío. La purificación del residuo bruto con
cromatografía líquida de media presión sobre gel de sílice
(gradiente de elución, metanol al 0-9% (conteniendo
hidróxido sódico al 10% v/v)/cloruro de metileno como eluyente),
proporcionó el compuesto del epígrafe en forma de un líquido
incoloro (1,06 g).
Etapa
D
Una solución del producto de la Etapa C (50,0
mg, 0,179 mmol) en ácido clorhídrico 8 N (1,0 ml), se calentó a
reflujo durante una noche. Después de enfriamiento a temperatura
ambiente, los volátiles se evaporaron y el sólido residual se usó
sin purificación adicional en la reacción siguiente.
Etapa
E
Se agregó clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(51,5 mg, 0,269 mmol) a una mezcla agitada de cloruro de
4-ciclohexil-4-[(4,4-dimetil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)metil]piperidinio
(54,9 mg, 0,166 mmol), producto bruto de la Etapa D (0,179 mmol),
1-hidroxibenzotriazol (36,3 mg, 0,269 mmol) y
N-metilmorfolina (59,0 l, 0,537 mmol) en cloruro de
metileno (1,8 ml) a temperatura ambiente. Después de aproximadamente
18 horas, la mezcla de reacción se vertió en bicarbonato sódico
acuoso saturado y se extrajo tres veces con cloruro de metileno.
Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron en vacío. La
purificación del residuo mediante cromatografía líquida de alta
presión de fase inversa preparativa sobre fase YMC Pack Pro C18
(gradiente elución; acetonitrilo al 0-100%/agua como
eluyente, TFA al 0,1% como modificador), proporcionó el compuesto
del epígrafe en forma de un sólido blanquecino [MS: m/z 542
(MH^{+})].
\newpage
Siguiendo un procedimiento similar al descrito
anteriormente para el Ejemplo 154, se prepararon los compuestos
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se combinó 4-bromobutirato de
etilo (20 g, 102,6 mmol) con terc-butilamina (37,2 g, 0,514
mol) y se calentó a 100ºC en un tubo sellado durante 24 horas. Los
contenidos de la reacción se enfriaron a temperatura ambiente, los
volátiles se eliminaron en vacío y el producto bruto se disolvió en
ácido clorhídrico 1 N. La capa acuosa se extrajo dos veces con éter
dietílico y la capa orgánica se descartó. La capa acuosa se ajustó a
pH 9 con hidróxido sódico 2,5 N. La capa acuosa se extrajo tres
veces con éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados
(procedentes de la capa acuosa de pH 9) se lavaron con salmuera, se
secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y el disolvente se eliminó
en vacío, proporcionando el compuesto del epígrafe (14,2 g).
Etapa
B
A una solución del producto de la Etapa A (14,2
g, 75,5 mmol) en tolueno (150 ml), se agregó carbonato potásico
(20,8 g, 151,1 mmol) y bromoacetato de etilo (18,9 g, 113,3 mmol).
La reacción se calentó a 120ºC durante 24 horas. La mezcla de
reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre ácido
clorhídrico 1 N y éter dietílico. La capa acuosa se extrajo dos
veces con éter dietílico y la capa orgánica se descartó. La capa
acuosa se ajustó a pH 9 con hidróxido sódico 2,5 N y se extrajo tres
veces con éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados
(procedentes de la capa acuosa de pH 9) se lavaron con salmuera, se
secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron en
vacío, proporcionando el compuesto del epígrafe (19,2 g).
Etapa
C
A una solución del producto de la Etapa B (14,0
g, 50,9 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml), se agregaron 1,05 eq.
de terc-butóxido potásico (6,0 g, 53,5 mmol). La reacción se
mantuvo a temperatura ambiente durante 2 horas y, a continuación,
se interrumpió con una cantidad suficiente de cloruro amónico acuoso
saturado para llevar la solución a pH 8. El tetrahidrofurano se
eiliminó en vacío y la capa acuosa se extrajo tres veces con éter
dietílico. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con
salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se
concentraron en vacío, proporcionando el compuesto del epígrafe
(7,15 g).
Etapa
D
A una solución enfriada (-78ºC) del producto de
la Etapa C (7,15 g, 31,2 mmol) en cloruro de metileno (100 ml), se
agregó diisopropiletilamina (5,04 g, 39,0 mmol). A continuación, se
agregó anhídrido tríflico (9,69 g, 34,3 mmol) gota a gota a lo
largo de 10 minutos y la mezcla de reacción se dejó calentar a
temperatura ambiente a lo largo de 16 horas. La mezcla se concentró
hasta aproximadamente el 50% del volúmen inicial y se cargó
directamente sobre gel de sílice, eluyéndose con acetato de etilo al
50%/hexano. La evaporación de las fracciones purificadas
proporcionó 5,05 g del compuesto del epígrafe.
Etapa
E
El producto de la Etapa D (5,05 g, 14,4 mmol),
ácido 2,4-difluorofenil-borónico
(2,85 g, 18,0 mmol) y
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)
(0,589 g, 0,7 mmol), se combinaron y disolvieron en una mezcla 2:1
de tolueno:etanol (54 ml). La reacción se calentó a 80ºC seguido de
la adición gota a gota de carbonato sódico acuoso 2 M a lo largo de
10 minutos. La reacción se mantuvo a 80ºC durante 2 horas. La
reacción se interrumpió con bicarbonato sódico acuoso saturado y la
capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron en vacío. El
residuo bruto se purificó sobre gel de sílice usando un gradiente
de elución (acetato de etilo al
30%\rightarrow40%\rightarrow60%/hexano), lo cual proporcionó el
compuesto del epígrafe (2,8 g).
Etapa
F
El producto de la Etapa E (1 g, 3,1 mmol), se
disolvió en etanol (20 ml) y se trató con ácido acético (280 mg,
4,6 mmol) y catalizador de hidróxido de paladio al 20% sobre carbón
(0,760 g). La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas bajo 1
atmósfera de gas hidrógeno. La reacción se filtró a través de
Celite® y la tora del filtro se lavó con cantidades copiosas de
metanol. Los disolventes se evaporaron y el residuo bruto se
disolvió en cloruro de metileno. La solución orgánica se lavó con
bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}),
se filtró y se concentró en vacío. El residuo bruto se purificó
sobre gel de sílice usando metanol al 10%/cloruro de metileno,
proporcionado predominantemente la piperidina
cis-disubstituida. El isómero cis, acumulado a partir
de varios experimentos tal como se ha descrito anteriormente (5,5 g,
17,0 mmol), se disolvió en metanol (75 ml) seguido de la adición de
metal sodio recién cortado (1,27 g, 55,3 mmol). La mezcla de
reacción se calentó a 70ºC durante 12 horas. La reacción se
interrumpió con cloruro amónico acuoso saturado y la capa acuosa se
extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se
secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron en
vacío. El residuo bruto se purificó sobre gel de sílice (acetato de
etilo al 50%/hexano), lo cual proporcionó el compuesto del
epígrafe.
Etapa
G
El producto de la Etapa F (160 mg, 0,515 mmol),
se calentó a 100ºC en ácido clorhídrico concentrado durante 16
horas. Los volátiles se eliminaron en vacío y el residuo bruto se
suspendió en tolueno y se evaporó hasta sequedad. Este
procedimiento se repitió tres veces, proporcionando 170 mg del
compuesto del epígrafe.
Etapa
H
A una suspensión de cloruro de
4-ciclohexil-4-[(4,4-dimetil-2-oxo-1,3-oxa-zolidin-3-il)metil]piperidinio
(45 mg, 0,136 mmol) en cloruro de metileno (2,0 ml), se agregó
N-metilmorfolina (35 mg, 0,036 ml). Un matraz
separado se cargó con el producto de la Etapa G (50 mg, 0,1497
mmol), cloruro de metileno (2,0 ml), y se agregó
N-metilmorfolina (35 mg, 0,036 mmol). Después de 20
minutos, se agregaron secuencialmente los siguientes reactivos al
matraz que contenía el producto de la Etapa G: clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(39 mg, 0,204 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (28 mg,
0,204 mmol), seguido de la adición gota a gota de la solución de
piperidina procedente del primer matraz. La mezcla de reacción final
se mantuvo a temperatura ambiente durante 48 horas. La reacción se
diluyó con cloruro de metileno (100 ml) y, a continuación, se lavó
con bicarbonato sódico saturado y salmuera. La mezcla se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró en vacío,
proporcionando un producto bruto, el cual se purificó sobre gel de
sílice (eluyendo primeramente con acetato de etilo al 75%/hexano,
seguido de cloruro de metileno/metanol (conteniendo hidróxido
amónico al 10% v/v), 95:5). El producto purificado se disolvió en
acetato de etilo (2 ml) y se convirtió a la sal clorhidrato mediante
tratamiento con una solución saturada de cloruro de hidrógeno en
acetato de etilo (2 ml). La mezcla de reacción se mantuvo a
temperatura ambiente durante 1 hora, al cabo de cuyo tiempo los
volátiles se eliminaron en vacío. La sal clorhidrato bruta se
trituró hasta alta pureza con éter dietílico, lo cual proporcionó 50
mg del compuesto del epígrafe [MS: m/z 574 (MH^{+})].
\newpage
Siguiendo un procedimiento similar al descrito
anteriormente para el Ejemplo 202, pueden prepararse los compuestos
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se agregó clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(1,09 ml de una solución 0,25 M en cloruro de metileno, 0,272 mmol)
a una mezcla agitada de cloruro de
4-ciclohexil-4-(etoxicarbonil)piperidinio
(50,0 mg, 0,181 mmol), ácido
(\pm)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-fenilpirrolidino-3-carboxílico
(68,6 mg, 0,235 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (36,7
mg, 0,272 mmol) y N-metilmorfolina (59,7 \mul,
0,543 mmol) en cloruro de metileno (0,7 ml) a temperatura ambiente.
Después de aproximadamente 18 horas, la mezcla de reacción se vertió
en bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo tres veces con
cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinadosse lavaron
con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron en
vacío. El residuo bruto se usó sin purificación adicional en la
reacción siguiente.
Etapa
B
Se agregó una solución saturada de cloruro de
hidrógeno en acetato de etilo (2,0 ml) a una solución del producto
bruto de la Etapa A en cloruro de metileno (1,0 ml) a temperatura
ambiente. Después de 18 horas, los volátiles se eliminaron en
vacío, y el residuo bruto se purificó mediante cromatografía líquida
de alta presión de fase inversa preparativa sobre fase YMC Pack Pro
C18 (gradiente de elución: acetonitrilo al
0-100%/agua como eluyente, TFA al 0,1% como
modificador), proporcionando el compuesto del epígrafe (59,1 mg)
como un sólido blanquecino [MS: m/z 413 (MH^{+})].
Siguiendo un procedimiento similar al descrito
anteriormente para el Ejemplo 214, se prepararon los compuestos
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
El ensayo de unión de membrana se usó para
identificar los inhibidores competitivos de la unión
^{125}I-NDP-alfa-MSH
a MCRs humanos clonados expresados en células de ovario de hamster
chino (CHO) o L de ratón.
Las líneas de células que expresan receptores de
melanocortina se desarrollaron en matraces T-180 que
contenían medio selectivo de la composición: 1 litro de Medio
Eagles modificado de Dulbecco (DMEM) con 4,5 g de
L-glucosa, 25 mM de Hepes, sin piruvato sódico,
(Gibco/BRI); 100 ml de suero bovino fetal inactivado térmicamente al
10% (Sigma); 10 ml de 10.000 unidades/ml de penicilina y 10.000
\mug/ml de estreptomicina (Gibco/BRI); 10 ml de
L-glutamina 200 mM (Gibco/BRI); 1 mg/ml de
geneticina (G418) (Gibco/BRI). Las células se desarrollaron a 37ºC
con CO_{2} y control de humedad, hasta que se obtuvo la densidad
de celúlas y el número de células deseadas.
El medio se retiró por vertido y se agregaron 10
ml/monocapa de medio de de disociación libre de enzima (Specialty
Media Inc.). Las células se incubaron a 37ºC durante 10 minutos o
hasta que las células se desmenuzaron cuando el matraz se golpeó
contra la mano.
Las células se recolectaron en tubos de
centrífuga de 200 ml y se giraron a 1000 rpm, a 4ºC, durante 10
minutos. El sobrenadante se descartó y las células se volvieron a
suspender en 5 ml/monocapa de tampón de preparación de membrana que
contenía la composición: Tris 10 mM pH 7,2-7,4; 4
\mug/ml de Leupeptina (Sigma); Phosphoramidon 10 \muM
(Boehringer Mannheim); 40 \mug/ml de Bacitracina (Sigma); 5
\mug/ml de Aprotinina (Sigma); Pefabloc 10 mM (Boehringer
Mannheim). Las células se homogeneizaron con un equipo impulsado por
un motor (Talboy, fijado a 40), usando 10 impulsos y el homogenato
se centrifugó a 6000 rpm, a 4ºC, durante 15 minutos.
Los gránulos se resuspendieron en 0,2
ml/monocapa de tampón de preparación de membrana y se introdujeron
partes alícuotas en tubos (500-1000 \mul/tubo) y
se congelaron rápidamente en nitrógeno líqiuido y, a continuación,
se almacenaron a -80ºC.
Se agregaron compuestos de ensayo o
NDP-\alpha-MSH no marcados a 100
\mul de tampón de unión de membrana hasta una concentración final
de 1 \muM. El tampón de unión de membrana tenía la composición:
Tris 50 mM pH 7,2; CaCl_{2} 2 mM; MgCl_{2} 1 mM; KCl 5 mM; BSA
al 0,2%; 4 \mug/ml de Leupeptina (Sigma); Phosphoramidon 10
\muM (Boehringer Mannheim); 40 \mug/ml de Bacitracina (Sigma); 5
\mug/ml de Aprotinina (Sigma); y Pefabloc 10 mM (Boehringer
Mannheim). Se agregaron 100 \mul de tampón de unión de membrana
que contenía 10-40 \mug de proteína de membrana,
seguido de
^{125}I-NDP-\alpha-MSH
100 \muM hasta una concentración final de 100 pM. La mezcla
resultante se batió brevemente y se incubó durante
90-120 minutos a temperatura ambiente mientras se
sacudía.
La mezcla se filtró con un aparato filtrante
Packard Microplate 196 usando un filtro de GF/C de 96 cavidades
Packard Unifilter con polietilenimina al 0,1% (Sigma). El filtro se
lavó (5 veces con un total de 10 ml por cavidad) a temperatura
ambiente con lavados de filtro que tenían la compomposición:
Tris-HCl 50 mM pH 7,2 y NaCl 20 mM. El filtro se
secó, y la parte del fondo se selló y se agregaron a cada cavidad 50
\mul de Packard Microscint-20. La parte superior
se selló y la radioactividad se cuantificó en un contador de
centelleo Packard Topcount Microplate.
Los ensayos basados en células funcionales se
desarrollaron para discriminar los agonistas de receptores de
melanocortina de los antagonistas.
Se disociaron células (por ejemplo, células CHO
o L u otras células eucarióticas) que expresan un receptor de
melanocortina humano (véase, p. ej., Yang, YK.; Ollmann, MM.;
Wilson, BD.; Dickinson, C.; Yamada, T.; Barsh, GS.; Gantz, I.;
Mol. Endocrinol., vol. 11, (no. 3), págs.
274-80, (Marzo 1997)), a partir de matraces de
cultivo de tejidos mediante lavado con solución salina tamponada
con fosfota libre de Ca y Mg (14190-136, Life
technologies, Gaithersburg, MD) y se separaron después de 5 minutos
de incubación a 37ºC con tampón de disociación libre de enzima
(S-014-B, Specialty Media,
Lavallette, NJ). Las células se recolectaron mediante centrifugación
y se resuspendieron en solución salina compensada de Earle
(14015-069, Life technologies, Gaithersburg, MD)
con adiciones de HEPES 10 mM pH 7,5, MgCl_{2} 5 mM, glutamina 1 mM
y 1 mg/ml de albúmina de suero bovino. Las células se contaron y se
diluyeron hasta 1 a 5x10^{6}/ml. A las células, se agregó
inhibidor de fosfodiesterasa
3-isobutil-1-metilxantina
hasta 0,6 mM.
Los compuestos de nesayo se diluyeron en
dimetilsulfóxido (DMSO) (10^{-5} hasta 10-8 M) y
se agregaron 0,1 volúmenes de solución de compuesto a 0,9 volúmenes
de suspensión de células; la concentración de DMSO final fue del
1%. Después de incubación a temperatura ambiente durante 45 minutos,
las células se lisaron mediante incubación a 100ºC durante 5
minutos para liberar la cAMP acumulada.
La cAMP se midió en una parte alícuota del
lisato de células con el ensayo de detección de cAMP (RP556) de
Amersham (Arlington Heigts, IL). La cantidad de producción de cAMP
que resultó de un compuesto desconocido se comparó con la cantidad
de cAMP producida en respuesta a alfa-MSH, lo que se
definió como un agonista 100%. La EC_{50} se define como la
concentración de compuesto que da como resultado la mitad de la
estimulación máxima, cuando se compara con su propio nivel máximo
de estimulación.
La actividad antagonista se definió como la
capacidad de un compuesto para bloquear la producción de cAMP en
respuesta a alfa-MSH. La solución de los compuestos
de nesayo y la suspensión de células que contenían el receptor se
prepararon y mezclaron tal como se ha descrito anteriormente; la
mezcla se incubó durante 15 minutos, y se agregaron a las células
una dosis EC_{50} (aproximadamente alfa-MSH 10
nM). El ensayo se terminó a los 45 minutos y la cAMP se cuantificó
tal como anteriormente. El por ciento de inhibición se determinó
comparando la cantidad de cAMP producida en la presencia de la
producida en la ausencia del compuesto de ensayo.
Se inyectaron introcerebroventricularmente ratas
Sprague Dawley con un compuesto de ensayo en 400 nl de propileno
glicol al 50/flúido cerebroespinal artificial una hora antes del
inicio del ciclo de oscuridad (12 horas). La ingesta alimentaria se
determinó usando un sistema por ordenador, en el cual el alimento de
cada rata se colocó sobre una báscula monitorizada por ordenador.
Se midió la ingesta alimentaria acumulativa para 16 horas
post-administración del compuesto.
Se dosificaron intraperitonealmente con
compuesto de ensayo ratones C57/B16J machos mantenidos bajo una
dieta alta en grasa (60% de calorias grasas) durante 6,5 meses a
partir de 4 semanas de edad. La ingesta alimentaria y el peso
corporal se midieron durante un período de ocho días. Se
determinaron los parámetros bioquímicos relativos a la obesidad,
los cuales incluían niveles de leptina, insulina, triglicérido,
ácido graso libre, colesterol y glucosa en
suero.
suero.
Se usaron ratas Spregue Dawley nacidas por
cesárea (CD) macho, sexualmente maduras, con el ligamento
suspensorio quirúrgicamente eliminado para prevenir la retracción
del pene dentro de la vaina peneal durante las evaluaciones ex
cópula. Los animales recibieron alimento y agua sin limitación y se
mantuvieron dentro de un ciclo normal de luz/oscuridad. Los
estudios se realizaron durante el ciclo de luz.
Este acondicionamiento llevó \sim4 días. El
Día 1, los animales se colocaron en un sujetador en la oscuridad y
se dejaron durante 15-30 minutos. El Día 2, los
animales se sujetaron en una posición supina en el sujetador
durante 15-30 minutos. El Día 3, los animales se
sujetaron en la posición supina con la vaina peneal retraída
durante 15-30 minutos. El Día 4, los animales se
sujetaron en la posición supina con la vaina peneal retraída hasta
que se observaron respuestas peneales. Algunos animales requirieron
días adicionales de acondicionamiento antes de aclimatarse
completamente a los procedimientos; los que no respondieron se
eliminaron para evaluación posterior. Después de cualquier
manipulación o evaluación, a los animales se les administró un
tratamiento para asegurar un reforzamiento positivo.
Las ratas se sujetaron suavemente en una
posición supina con su torso anterior situado dentro de un cilindro
de tamaño adecuado para permitir el normal cuidado de cabeza y
garras. Para una rata de 400-500 gramos, el
diámetro del cilindro es aproximadamente de 8 cm. El torso inferior
y las patas traseras se sujetaron con un material no adhesivo
(Vetrap). Una pieza adicional de Vetrap con un agujero en ella, a
través del cual se pasaron el glande del pene, se sujetó sobre el
animal para mantener la vaina del prepucio en una posición
retraída. Se observaron las respuestas peneales, típicamente
denominadas ensayos reflejo genital ex copula. Típicamente, se
produjeron espontáneamente una serie de erecciones peneales dentro
de unos pocos minutos después de la retracción de la vaina. Los
tipos de respuestas eréctiles reflexogénicas incluyen alargamiento,
estancamiento, copa y expulsión. Un alargamiento se define como una
extensión del cuerpo peneal. El estancamiento es una dilatación del
glande del pene. Una copa se define como una erección intensa en la
que el borde distal del glande del pene se ensancha momentaneamente
abriéndose para formar una copa. Una expulsión es una dorsiflexión
del cuerpo peneal.
Se realizaron las evaluaciones de la línea basal
y/o del vehículo con el fin de determinar de qué forma respondió un
animal y si lo hizo. Algunos animales tienen una larga duración
desde la primera respuesta, en tanto que otros son totalmente no
respondedores. Durante esta evaluación de la línea basal, se
registraron la latencia a la primera respuesta, el número y tipo de
respuestas. El marco de tiempo de ensayo es de 15 minutos después
de la primera
respuesta.
respuesta.
Después de un mínimo de 1 día entre
evaluaciones, a estos animales se les administró el compuesto de
ensayo a una concentración de 20 mg/kg y se evaluaron los reflejos
peneales. Todas las evaluaciones se registraron en vídeo y se
puntuaron posteriormente. Los datos se recogieron y analizaron
usando ensayos T de doble medida pareados para evaluaciones de
líneas basales y/o vehículos comparadas a evaluaciones tratadas con
medicamentos para animales individuales. Con el fin de reducir la
variabilidad, se usaron grupos de un mínimo de 4 animales.
En cada estudio, se introdujeron controles de
referencia positivos con el fin de asegurar la validez del estudio.
Los animales pueden dosificarse usando un cierto número de vías de
administración, dependiendo de la naturaleza del estudio a
realizar. Las vías de administración incluyen la intravenosa (IV),
intraperitoneal (IP), subcutánea (SC) y intracerebral ventricular
(ICV).
Los ensayos en roedores adecuados a la
receptividad sexual en hembras incuyen el modelo de comportamiento
de lordosis y observaciones directas de actividad copulatoria.
Igualmente, existe un modelo reflejo uretrogenital en ratas
transeccionadas espinalmente anestesiadas para la medición de
orgasmos tanto en ratas machos como hembras. Estos y otros modelos
animales establecidos de disfunción sexual en hembras se encuentran
descritos por McKenna KE. Y otros, en "Un modelo para el estudio
de la función sexual en ratas machos y hembras anestesiadas",
Am. J. Physiol. (Regulatory Integrative Comp. Physiol 30),
págs. R1276-R1285, (1991); McKenna KE: y otros, en
"Modulación mediante serotonina periférica del umbral para
reflejos sexuales en ratas hembras", Pharm. Bioch.
Behav., vol. 40, págs. 151-156, (1991); y
Takahashi, LK. Y otros, "Acción estradiol dual en el diencéfalo y
la regulación del comportamiento sociosexual en hamster dorados
hembras", Brain Res., vol. 359, págs.
194-207, (1985).
Los compuestos representativos de esta invención
se usaron y se encontró que se unian al receptor de
melanocortina-4. De manera general, se encontró que
estos compuestos tienen valores IC_{50} menores de 2 \muM.
Igualmente, los compuestos representativos de la presente invención
se ensayaron en el ensayo funcional, encontrándose que, de manera
general, activan el receptor de melanocortina-4 con
valores de IC_{50} menores de 1 \muM.
Como una realización específica de una
composición oral de una composición de la presente invención, se
formularon 5 mg del Ejemplo 169 con lactosa finamente dividida
suficiente para proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg
para llenar una cápsula de gelatina dura de tamaño O.
Como otra realización específica de una
composición oral de una composición de la presente invención, se
formularon 10 mg del Ejemplo 174 con lactosa finamente dividida
suficiente para proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg
para llenar una cápsula de gelatina dura de tamaño O.
Aunque la invención se ha descrito e ilustrado
con referencia a ciertas realizaciones específicas de la misma, los
expertos en la técnica comprenderán que pueden hacerse en ella
diversos cambios, modificaciones y substituciones sin apartarse del
espíritu y alcance de la invención. Por ejemplo, pueden ser
aplicables dosificaciones eficaces diferentes de las dosis
preferidas tal como se han establecido aquí anteriormente, como una
consecuencia de variaciones en las respuestas del mamífero a ser
tratado por la severidad de trastornos óseos causados por
resorción, o para otras indicaciones por los compuestos de la
invención indicadas anteriormente. De igual manera, las respuestas
farmacológicas específicas observadas pueden variar de acuerdo con,
y dependiendo, del compuesto activo particular seleccionado o
cuando se encuentren presentes vehículos farmacéuticos, así como el
tipo de formulación y el modo de administración usado, y dichas
variaciones o diferencias esperadas en los resultados están
contempladas de acuerdo con los objetos y prácticas de la presente
invención. De acuerdo con ello, se dá por supuesto que la invención
está únicamente limitada por el alcance de las reivindicaciones que
siguen a continuación y que dichas reivindicaciones estén
interpretadas de una manera tan amplia como sea razonable.
Claims (21)
1. Un compuesto de fórmula estructural I:
o una sal aceptable
farmacéuticamente de la
misma;
en la
que:
r es 1 ó 2;
s es 0, 1 ó 2;
n es 0, 1 ó 2;
p es 0, 1 ó 2;
R^{1} está seleccionado entre el grupo
constituido por:
- hidrógeno,
- amidino,
- alquilimidoilo de C_{1-4},
- alquilo de C_{1-10},
- (CH_{2})_{n}-cicloalquilo de C_{3-7},
- (CH_{2})_{n}-fenilo,
- (CH_{2})_{n}-naftilo, y
- (CH_{2})_{n}-heteroarilo, en el que heteroarilo está seleccionado entre el grupo constituido por:
- (1) piridinilo,
- (2) furilo,
- (3) tienilo,
- (4) pirrolilo,
- (5) oxazolilo,
- (6) tiazolilo,
- (7) imidazolilo,
- (8) pirazolilo,
- (9) isoxazolilo,
- (10) isotiazolilo,
- (11) pirimidinilo,
- (12) pirazinilo,
- (13) piridazinilo,
- (14) quinolilo,
- (15) isoquinolilo,
- (16) bencimidazolilo,
- (17) benzofurilo,
- (18) benzotienilo,
- (19) indolilo,
- (20) benztiazolilo, y
- (21) benzoxazolilo;
en los cuales fenilo, naftilo, y heteroarilo
están no substituidos o substituidos con uno hasta tres grupos
independientemente seleccionados entre R^{3}; y alquilo y
cicloalquilo están no substituidos o substituidos con uno hasta
tres grupos independientemente seleccionados entre R^{3} y
oxo;
R^{2} está seleccionado entre el grupo
constituido por:
- fenilo,
- naftilo, y
- heteroarilo, en el que heteroarilo está seleccionado entre el grupo constituido por:
- (1) piridinilo,
- (2) furilo,
- (3) tienilo,
- (4) pirrolilo,
- (5) oxazolilo,
- (6) tiazolilo,
- (7) imidazolilo,
- (8) pirazolilo,
- (9) isoxazolilo,
- (10) isotiazolilo,
- (11) pirimidinilo,
- (12) pirazinilo,
- (13) piridazinilo,
- (14) quinolilo,
- (15) isoquinolilo,
- (16) bencimidazolilo,
- (17) benzofurilo,
- (18) benzotienilo,
- (19) indolilo,
- (20) benztiazolilo, y
- (21) benzoxazolilo;
en los cuales fenilo, naftilo, y heteroarilo
están no substituidos o substituidos con uno hasta tres grupos
independientemente seleccionados entre R^{3};
R^{3} está seleccionado entre el grupo
constituido por:
- alquilo de C_{1-6},
- (CH_{2})_{n}-fenilo,
- (CH_{2})_{n}-naftilo,
- (CH_{2})_{n}-heteroarilo,
- (CH_{2})_{n}-heterociclilo,
- (CH_{2})_{n}-cicloalquilo de C_{3-7},
- halógeno,
- OR^{4},
- (CH_{2})_{n}N(R^{4})_{2},
- (CH_{2})_{n}C\equivN,
- CO_{2}R^{4},
- C(R^{4})(R^{4})N(R^{4})_{2},
- NO_{2},
- (CH_{2})_{n}NR^{4}SO_{2}R^{4},
- (CH_{2})_{n}SO_{2}N(R^{4})_{2},
- (CH_{2})_{n}S(O)_{p}R^{4},
- (CH_{2})_{n}NR^{4} C(O)N(R^{4})_{2},
- (CH_{2})_{n}C(O)N(R^{4})_{2},
- (CH_{2})_{n}NR^{4} C(O)R^{4},
- (CH_{2})_{n}NR^{4} CO_{2}R^{4},
- CF_{3},
- CH_{2}CF_{3},
- OCF_{3}, y
- OCH_{2}CF_{3};
en los cuales heteroarilo es como se ha definido
anteriormente; fenilo, naftilo, heteroarilo, cicloalquilo, y
heterociclilo están no substituidos o substituidos con uno hasta
tres substituyentes independientemente seleccionados entre
halógeno, hidroxi, alquilo de C_{1-4},
trifluorometilo, y alcoxi de C_{1-4}; y
(CH_{2})_{n} está no substituido o substituido con uno
hasta dos grupos independientemente seleccionados entre halógeno,
hidroxi, y alquilo de C_{1-4};
cada R^{4} está independientemente
seleccionado entre el grupo constituido por:
- hidrógeno,
- alquilo de C_{1-6},
- (CH_{2})_{n}-fenilo,
- (CH_{2})_{n}-naftilo, y
- (CH_{2})_{n}-cicloalquilo de C_{3-7};
en el que cicloalquilo está no substituido o
substituido con uno hasta tres grupos independientemente
seleccionados entre halógeno, alquilo de C_{1-4},
y alcoxi de C_{1-4};
o dos grupos R^{4} conjuntamente con el átomo
al cual están unidos forman un sistema de anillo mono- o bicíclico
de 4 a 8 miembros conteniendo opcionalmente un heteroátomo adicional
seleccionado entre O, S, y Nalquilo de
C_{1-4};
cada R^{5} está independientemente
seleccionado entre el grupo constituido por:
- hidrógeno,
- alquilo de C_{1-8},
- (CH_{2})_{n}-fenilo,
- (CH_{2})_{n}-naftilo,
- (CH_{2})_{n}-heteroarilo, y
- (CH_{2})_{n}-cicloalquilo de C_{3-7};
en el que heteroarilo es como se ha definido
anteriormente; fenilo, naftilo, y heteroarilo están no substituidos
o substituidos con uno hasta tres grupos independientemente
seleccionadosciclo entre R^{3}; y alquilo, cicloalquilo, y
(CH_{2})_{n} están no substituidos o substituidos con uno
hasta tres grupos independientemente seleccionados entre R^{3} y
oxo; o dos grupos R^{5} conjuntamente con el átomo al cual están
unidos forman un sistema de anillo mono- o bicíclico de 5 a 8
miembros conteniendo un heteroátomo adicional seleccionado entre O,
S, y Nalquilo de C_{1-4};
X está seleccionado entre el grupo constituido
por:
- alquilo de C_{1-8},
- (CH_{2})_{n}-cicloalquilo de C_{3-8},
- (CH_{2})_{n}-fenilo,
- (CH_{2})_{n}-naftilo,
- (CH_{2})_{n}-heteroarilo,
- (CH_{2})_{n}-heterociclilo,
- (CH_{2})_{n}C\equivN,
- (CH_{2})_{n}CON(R^{5}R^{5}),
- (CH_{2})_{n}CO_{2}R^{5},
- (CH_{2})_{n}COR^{5},
- (CH_{2})_{n}NR^{5}C(O)R^{5},
- (CH_{2})_{n}NR^{5}CO_{2}R^{5},
- (CH_{2})_{n}NR^{5}C(O)N(R^{5})_{2},
- (CH_{2})_{n}NR^{5}SO_{2}R^{5},
- (CH_{2})_{n}S(O)_{p}R^{5},
- (CH_{2})_{n}SO_{2}N(R^{5})(R^{5}),
- (CH_{2})_{n}OR^{5},
- (CH_{2})_{n}OC(O)R^{5},
- (CH_{2})_{n}OC(O)OR^{5},
- (CH_{2})_{n}OC(O)N(R^{5})_{2},
- (CH_{2})_{n}N(R^{5})(R^{5}), y
- (CH_{2})_{n}NR^{5}SO_{2}N(R^{5})(R^{5});
en el que heteroarilo es como se ha definido
anteriormente; fenilo, naftilo, y heteroarilo están no substituidos
o substituidos con uno hasta tres grupos independientemente
seleccionados entre R^{3}; y alquilo, (CH_{2})_{n},
cicloalquilo, y heterociclilo están no substituidos o substituidos
con uno hasta tres grupos independientemente seleccionados entre
R^{3} y oxo;
Y está seleccionado entre el grupo constituido
por:
- alquilo de C_{1-8},
- alquenilo de C_{2-6},
- (CH_{2})_{n}-cicloalquilo de C_{3-8},
- (CH_{2})_{n}-fenilo,
- (CH_{2})_{n}-naftilo,
- (CH_{2})_{n}-heteroarilo, y
- (CH_{2})_{n}-heterociclilo;
en el que heteroarilo es como se ha definido
anteriormente y fenilo, naftilo, y heteroarilo están no substituidos
o substituidos con uno hasta tres grupos independientemente
seleccionados entre R^{3}; y alquilo, (CH_{2})_{n},
cicloalquilo, y heterociclilo están opcionalmente substituidos con
uno hasta tres grupos independientemente seleccionados entre
R^{3} y oxo.
2. El compuesto de la Reivindicación 1, en el
que R^{1} está seleccionado entre el grupo constituido por
hidrógeno, alquilo de C_{1-6},
(CH_{2})_{0-1}-cicloalquilo
de C_{3-6}, y
(CH_{2})_{0-1}-fenilo;
en el que fenilo está no substituido o substituido con uno hasta
tres grupos independientemente seleccionados entre R^{3}; y
alquilo y cicloalquilo están opcionalmente substituidos con uno
hasta tres grupos independientemente seleccionados entre R^{3} y
oxo.
3. El compuesto de la Reivindicación 1 ó 2, en
el que R^{2} es fenilo o tienilo opcionalmente substituido con
uno hasta tres grupos independientemente seleccionados entre
R^{3}.
4. El compuesto de la Reivindicación 3, en el
que R^{2} es fenilo opcionalmente substituido con uno hasta tres
grupos independientemente seleccionados entre R^{3}.
5. El compuesto de cualquier Reivindicación
precedente, en el que X está seleccionado entre el grupo constituido
por:
- alquilo de C_{1-6},
- (CH_{2})_{n}-fenilo,
- (CH_{2})_{n}-naftilo,
- (CH_{2})_{n}-heteroarilo,
- (CH_{2})_{n}-heterociclilo,
- (CH_{2})_{n}C(O)N(R^{5})(R^{5}),
- (CH_{2})_{n}CO_{2}R^{5},
- (CH_{2})_{n}S(O)_{p}R^{5},
- (CH_{2})_{n}OR^{5},
- (CH_{2})_{n}NR^{5}C(O)(R^{5}), y
- (CH_{2})_{n}NR^{5}SO_{2}R^{5};
en el que fenilo, naftilo, y heteroarilo están
opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos
independientemente seleccionados entre R^{3}; alquilo y
heterociclilo están opcionalmente substituidos con uno hasta tres
grupos independientemente seleccionados entre R^{3} y oxo; y el
grupo (CH_{2})_{n} está opcionalmente substituido con
uno hasta tres grupos independientemente seleccionados entre
R^{4}, halógeno S(O)_{p}R^{4},
N(R^{4})_{2}, y OR^{4}.
6. El compuesto de la Reivindicación 5, en el
que X está seleccionado entre el grupo constituido por:
- alquilo de C_{1-6},
- (CH_{2})_{0-1}-fenilo,
- (CH_{2})_{0-1}-heteroarilo,
- (CH_{2})_{0-1}-heterociclilo,
- (CH_{2})_{0-1}NHC(O)R^{5},
- (CH_{2})_{0-1}CO_{2}R^{5}, y
- (CH_{2})_{0-1}C(O)N(R)^{5}(R^{5});
en el que fenilo y heteroarilo están
opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos
independientemente seleccionados entre R^{3}; y alquilo y
heterociclilo están opcionalmente substituidos con uno hasta tres
grupos independientemente seleccionados entre R^{3} y oxo.
7. El compuesto de la Reivindicación 6, en el
que heteroarilo está seleccionado entre el grupo constituido por
piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo,
tiadiazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo, e imidazolilo.
8. El compuesto de cualquier Reivindicación
precedente, en el que Y está seleccionada entre el grupo constituido
por:
- alquilo de C_{1-8},
- alquenilo de C_{2-6},
- (CH_{2})_{n}-cicloalquilo de C_{3-8},
- (CH_{2})-fenilo,
- (CH_{2})-naftilo,
- (CH_{2})-heterociclilo, y
- (CH_{2})-heteroarilo,
en el que fenilo, naftilo, y heteroarilo están
opcionalmente substituidos con uno hasta tres grupos
independientemente seleccionados entre R^{3}; y (CH_{2}),
alquilo, cicloalquilo, y heterociclilo están opcionalmente
substituidos con uno hasta tres grupos independientemente
seleccionados entre R^{3} y oxo.
9. El compuesto de la Reivindicación 8, en el
que Y está seleccionada entre el grupo constituido por:
- alquilo de C_{1-8},
- alquenilo de C_{2-6},
- cicloalquilo de C_{5-7}, y
- fenilo;
en el que fenilo está no substituido o
substituido con uno hasta tres grupos independientemente
seleccionados entre R^{3}; y alquilo y cicloalquilo están no
substituidos o substituidos con uno hasta tres grupos
independientemente seleccionados entre R^{3} y oxo.
10. El compuesto de la Reivindicación 9, en el
que Y es ciclohexilo o alquilo de C_{1-6}; en el
que los grupos ciclohexilo y alquilo están no substituidos o
substituidos con uno hasta tres grupos independientemente
seleccionados entre R^{3} y oxo.
11. El compuesto de cualquier Reivindicación
precedente, en el que r es 1 ó 2 y s es 1.
12. El compuesto de la Reivindicación 1 de
fórmula estructural IIa ó IIb de la configuración estereoquímica
relativa trans indicada:
o una sal aceptable
farmacéuticamente de los
mismos;
en los
que:
r es 1 ó 2;
n es 0, 1 ó 2;
p es 0, 1 ó 2;
R^{1} es hidrógeno, amidino, alquilamidoilo de
C_{1-4}, alquilo de C_{1-6},
cicloalquilo de C_{5-6},
(CH_{2})_{0-1}-fenilo, o
(CH_{2})_{0-1}-heteroarilo;
en el que fenilo y heteroarilo están no substituidos o substituidos
con uno hasta tres grupos independientemente seleccionados entre
R^{3}, y alquilo y cicloalquilo están no substituidos o
substituidos con uno hasta tres grupos independientemente
seleccionados entre R^{3} y oxo;
R^{2} es fenilo o tienilo opcionalmente
substituidos con uno hasta tres grupos independientemente
seleccionados entre R^{3};
R^{3} está seleccionado entre el grupo
constituido por:
- alquilo de C_{1-6},
- (CH_{2})_{n}-fenilo,
- (CH_{2})_{n}-naftilo,
- (CH_{2})_{n}-heteroarilo,
- (CH_{2})_{n}-heterociclilo,
- (CH_{2})_{n}-cicloalquilo de C_{3-7},
- halógeno,
- OR^{4},
- (CH_{2})_{n}N(R^{4})_{2},
- (CH_{2})_{n}C\equivN,
- CO_{2}R^{4},
- C(R^{4})(R^{4})N(R^{4})_{2},
- NO_{2},
- (CH_{2})_{n}NR^{4}SO_{2}R^{4},
- (CH_{2})_{n}SO_{2}N(R^{4})_{2},
- (CH_{2})_{n}S(O)_{p}R^{4},
- (CH_{2})_{n}NR^{4} C(O)N(R^{4})_{2},
- (CH_{2})_{n}C(O)N(R^{4})_{2},
- (CH_{2})_{n}NR^{4} C(O)R^{4},
- (CH_{2})_{n}NR^{4} CO_{2}R^{4},
- CF_{3},
- CH_{2}CF_{3},
- OCF_{3}, y
- OCH_{2}CF_{3};
en los cuales heteroarilo es como se ha definido
anteriormente; fenilo, naftilo, heteroarilo, cicloalquilo, y
heterociclilo están no substituidos o substituidos con uno hasta dos
substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno,
hidroxi, alquilo de C_{1-4}, trifluorometilo, y
alcoxi de C_{1-4}; y (CH_{2})_{n} está
no substituido o substituido con uno hasta dos grupos
independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxi, y alquilo
de C_{1-4};
cada R^{4} está independientemente
seleccionado entre el grupo constituido por:
- hidrógeno,
- alquilo de C_{1-8}, y
- cicloalquilo de C_{3-6};
en el que cicloalquilo está no substituido o
substituido con uno hasta tres grupos independientemente
seleccionados entre halógeno, alquilo de C_{1-4},
y alcoxi de C_{1-4};
o dos grupos R^{4} conjuntamente con el átomo
al cual están unidos forman un sistema de anillo mono- o bicíclico
de 4 a 8 miembros conteniendo opcionalmente un heteroátomo adicional
seleccionado entre O, S, y Nalquilo de
C_{1-4};
Y está seleccionado entre el grupo constituido
por:
- alquilo de C_{1-8},
- alquenilo de C_{2-6},
- (CH_{2})_{0-1}-cicloalquilo de C_{3-8},
- (CH_{2})_{0-1}-fenilo,
- (CH_{2})_{0-1}-naftilo, y
- (CH_{2})_{0-1}-heteroarilo;
en el que fenilo, naftilo, y heteroarilo están
no substituidos o substituidos con uno hasta tres grupos
independientemente seleccionados entre R^{3}; y alquilo,
(CH_{2}), y cicloalquilo, están no substituidos o substituidos con
uno hasta tres grupos independientemente seleccionados entre
R^{3} y oxo; y
X está seleccionado entre el grupo constituido
por:
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13. El compuesto de la Reivindicación 1 de
fórmula estructural IIIa o IIIb de la configuración estereoquímica
relativa trans indicada
o una sal aceptable
farmacéuticamente de los
mismos;
en los
que:
r es 1 ó 2;
R^{1} es hidrógeno, alquilo de
C_{1-4}, o
(CH_{2})_{0-1}-fenilo;
cada R^{3} está independientemente
seleccionado entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno,
alquilo de C_{1-4}, trifluorometilo, y alcoxi de
C_{1-4};
Y es ciclohexilo o fenilo; y
\newpage
X está seleccionado entre el grupo constituido
por:
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14. El compuesto de la Reivindicación 13
seleccionado entre el grupo constituido por:
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o una sal aceptable
farmacéuticamente de los
mismos.
15. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de cualquier Reivindicación precedente o una sal
aceptable farmacéuticamente del mismo y un vehículo aceptable
farmacéuticamente.
16. Una combinación de un compuesto de acuerdo
con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 14 o una sal
aceptable farmacéuticamente del mismo y un segundo ingrediente
activo seleccionado entre el grupo constituido por un
sensibilizador de la insulina, un mimético de la insulina, una
sulfonilurea, un inhibidor de \alpha-glucosidasa,
un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un agente
serotonérgico anti-obesidad, un agonista del
adrenoreceptor \beta3, un antagonista del neuropéptido Y1 o Y5,
un inhibidor de lipasa pancreática, y un antagonista del receptor
cannabinoide CB_{1} o agonista inverso para administración
simultánea, separada o secuencial.
17. Una combinación de un compuesto de acuerdo
con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 14 o una sal
aceptable farmacéuticamente del mismo y un segundo ingrediente
activo seleccionado entre el grupo constituido por un inhibidor
fosfodiesterasa selectivo de GMP cíclica tipo V, un antagonista del
receptor adrenérgico \alpha_{2}, y un agente dopaminérgico para
administración simultánea, separada o secuencial.
18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las Reivindicaciones 1 a 14 o una sal aceptable farmacéuticamente
del mismo, para uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo
humano o animal mediante terapia.
19. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 14 o una sal aceptable
farmacéuticamente del mismo, para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento o prevención de trastornos, enfermedades o
afecciones responsables de la activación del receptor de
melanocortina; obesidad; diabetes mellitus; disfunción sexual
masculina o femenina; o disfunción eréctil.
20. El uso de una combinación de la
Reivindicación 17, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de la disfunción eréctil.
21. El uso de una combinación de la
Reivindicación 16, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de la diabetes o la obesidad.
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