ES2234840T3 - Derivados de 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina. - Google Patents

Derivados de 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina.

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ES2234840T3
ES2234840T3 ES01933685T ES01933685T ES2234840T3 ES 2234840 T3 ES2234840 T3 ES 2234840T3 ES 01933685 T ES01933685 T ES 01933685T ES 01933685 T ES01933685 T ES 01933685T ES 2234840 T3 ES2234840 T3 ES 2234840T3
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acetamide
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Hamed Aissaoui
Michael Cappi
Martine Clozel
Walter Actelion Pharmaceuticals Ltd. FISCHLI
Ralf Koberstein
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Actelion Pharmaceuticals Ltd
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Abstract

Compuestos de la fórmula general (I) **(Fórmula)** en los que: R1, R2, R3, R4 representan independientemente ciano, nitro, halógeno, hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquenilo inferior, alcoxi inferior, alqueniloxi inferior, trifluorometilo, trifluorometoxi, cicloalquiloxi, ariloxi, aralquiloxi, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, R11CO-, NR12R13CO-, R12R13N-, R11OOC-, R11SO2NH- o R14-CO-NH o R2 y R3 conjuntamente así como R1 y R2 conjuntamente y R3 y R4 conjuntamente pueden formar con el anillo de fenilo un anillo de cinco, seis o siete miembros que contiene uno o dos átomos de oxígeno; R5 representa arilo, aralquilo, alquenilo inferior, trifluorometilo, cicloalquilo, heterociclilo o heterociclil-alquilo(inferior); R6 representa hidrógeno, arilo, aralquilo, alquilo inferior, alquenilo inferior, trifluorometilo, cicloalquilo, heterociclilo o heterociclil-alquilo(inferior); R7 y R8 representan independientemente hidrógeno, arilo, aralquilo, alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo o heterociclil-alquilo(inferior); R9 representa arilo, aralquilo, alquilo inferior, alquenilo inferior, trifluorometilo, cicloalquilo, heterociclilo o heterociclil-alquilo(inferior); R10 representa hidrógeno, arilo, aralquilo, alquilo inferior, alquenilo inferior, trifluorometilo, cicloalquilo, heterociclilo o heterociclil-alquilo(inferior); R11 representa alquilo inferior, arilo, aralquilo, heterociclilo o heterociclil-alquilo(inferior);R12 y R13 representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo o heterociclil-alquilo(inferior); R14 representa alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, R12R13N- o R11O-, en donde el termino ¿alquilo inferior¿, solo o en combinación, significa un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada con 1 a 8 átomos de carbono, el término ¿alquenilo inferior¿, solo o en combinación, significa un grupo alquenilo de cadena lineal o cadena ramificada con 2 a 5 átomos de carbono, el término ¿cicloalquilo¿, solo o en combinación, significa un anillo de cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, el término ¿arilo¿, solo o en combinación, significa un grupo fenilo o naftilo que opcionalmente tiene uno o más substituyentes, y el término ¿heterociclilo¿, solo o en combinación, significa un anillo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, que puede ser saturado, parcialmente insaturado o aromático, que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, que pueden ser iguales o diferentes, y que puede tener hasta 5 substituyentes opcionales; y enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisómeros, mezclas de racematos diastereoisómeros o formas meso y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

Derivados de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina de la fórmula general I y su uso como productos farmacéuticos. La invención también trata de aspectos relacionados que incluyen procesos para la preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de la fórmula I, y especialmente su uso como antagonistas del receptor de orexina.
Las orexinas (hipocretinas) comprenden dos neuropéptidos producidos en el hipotálamo: la orexina A (OX-A) (un péptido de 33 aminoácidos) y la orexina B (OX-B) (un péptido de 28 aminoácidos) (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585). Se encuentra que las orexinas estimulan el consumo de alimento en ratas sugiriendo un papel fisiológico para estos péptidos como mediadores en el mecanismo de retroalimentación central que regula el comportamiento de alimentación (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585). Por otra parte, también se propuso que las orexinas regulan etapas de sueño y desvelo, abriendo planteamientos terapéuticos potencialmente nuevos para pacientes narcolépticos (Chemelli R.M. et al., Cell, 1999, 98, 437-451). Se han clonado y caracterizado dos receptores de orexina en mamíferos, los cuales corresponden a la superfamilia de receptores acoplados a G-proteínas (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585), el receptor de orexina-1 (OX_{1}), que es selectivo para OX-A, y el receptor de orexina-2 (OX_{2}), que es capaz de unirse a OX-A así como a OX-B.
Los receptores de orexina se encuentran en el hospedador mamífero y pueden ser responsables de muchas funciones biológicas tales como patologías que incluyen, pero no se limitan a, depresión; ansiedad; adicciones; trastorno obsesivo-compulsivo; neurosis afectiva; neurosis depresiva; neurosis de ansiedad; trastorno distímico; trastorno de comportamiento; trastorno del estado de ánimo; disfunción sexual; disfunción psicosexual; trastorno sexual; esquizofrenia; depresión maniaca; delirio; demencia; retardo mental intenso y disquinesias tales como enfermedad de Huntington y síndrome de Tourette; trastornos de alimentación tales como anorexia, bulimia, caquexia y obesidad; diabetes; trastornos de apetito/sabor; vomitos/náuseas; asma; cáncer; enfermedad de Parkinson; síndrome/enfermedad de Cushing; adenoma basófilo; prolactinoma; hiperprolactinemia; hipopituitarismo; tumor/adenoma de hipófisis; enfermedades hipotalámicas; enfermedad inflamatoria del intestino; disquinesia gástrica; ulcera gástrica; síndrome de Froehlich; enfermedad de la adrenohipófisis; enfermedad de la hipófisis; hormona de crecimiento de la pituitaria; hipofunción de la adrenohipófisis; hiperfunción de la adrenohipófisis; hipogonadismo hipotalámico; síndrome de Kallman (anosmia, hiposmia); amenorrea funcional o psicogénica; hipopituitarismo; hipotiroidismo hipotalámico; disfunción hipotalámica-adrenal; hiperprolactinemia idiopática; trastornos hipotalámicos de deficiencia de hormona de crecimiento; deficiencia de crecimiento idiopático; enanismo; gigantismo; acromegalia; ritmos biológicos y circadianos perturbados; trastornos del sueño asociados con enfermedades tales como un trastorno neurológico, dolor neuropático y síndrome de piernas inquietas; enfermedades de corazón y pulmón, fallo cardíaco agudo y congestivo; hipotensión; hipertensión; retención urinaria; osteoporosis; angina de pecho; infarto de miocardio; choque isquémico o hemorrágico; hemorragia subaracnoidea; úlceras; alergias; hipertrofia prostática benigna; fallo renal crónico; enfermedad renal; tolerancia deteriorada a la glucosa; migraña; hiperalgesia; dolor; sensibilidad aumentada o exagerada al dolor, tal como hiperalgesia, causalgia y alodinia; dolor agudo; dolor por quemadura; dolor facial atípico; dolor neuropático; dolor de espalda; síndrome I y II de dolor regional complejo; dolor artrítico; dolor por lesión deportiva; dolor relacionado con una infección, por ejemplo HIV, dolor de post-quimioterapia; dolor de post-choque; dolor postoperatorio; neuralgia; condiciones asociadas con dolor visceral tales como síndrome del intestino irritable, migraña y angina; incontinencia de la vejiga urinaria, por ejemplo incontinencia impulsiva; tolerancia a narcóticos o abstinencia de narcóticos; trastornos del sueño; apnea de sueño; narcolepsia; insomnio; parasomnia; síndrome de desarreglo psicofísico y trastornos neurodegenerativos incluyendo entidades nosológicas tales como el complejo de desinhibición-demencia-parquinsonismo-amiotrofía; epilepsia por degeneración palido-ponto-nigral; trastornos convulsivos y otras enfermedades relacionadas con la orexina.
La presente invención proporciona derivados de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina que son antagonistas no peptídicos de receptores de orexina humanos, en particular receptores OX_{1}. En particular, estos compuestos son de uso potencial en el tratamiento de la obesidad y/o trastornos del sueño.
Hasta ahora, no se conoce mucho acerca de los compuestos de bajo peso molecular que tienen un potencial para antagonizar de manera específica ya sea OX_{1} u OX_{2} o ambos receptores al mismo tiempo. Recientemente, se ha publicado la WO 9909024 en donde se describen derivados de fenilurea y feniltiourea como antagonistas de OX_{1}. También de manera completamente reciente, se ha publicado la WO 9958533 que describe el mismo tipo de compuestos que nuevamente se describen preferiblemente como antagonistas del receptor OX_{1}. Los nuevos compuestos de la presente invención pertenecen a una clase completamente diferente de compuestos de bajo peso molecular en comparación a todos los antagonistas del receptor de orexina de la técnica anterior, publicados hasta la fecha.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina de la fórmula general (I).
\newpage
Fórmula (I)
1
en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} representan independientemente ciano, nitro, halógeno, hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquenilo inferior, alcoxi inferior, alqueniloxi inferior, trifluorometilo, trifluorometoxi, cicloalquiloxi, ariloxi, aralquiloxi, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, R^{11}CO-, NR^{12}R^{13}CO-, R^{12}R^{13}N-, R^{11}OOC-, R^{11}SO_{2}NH- o R^{14}-CO-NH o R^{2} y R^{3} conjuntamente así como R^{1} y R^{2} conjuntamente y R^{3} y R^{4} conjuntamente pueden formar con el anillo de fenilo un anillo de cinco, seis o siete miembros que contiene uno o dos átomos de oxígeno;
R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} representan independientemente hidrógeno, arilo, aralquilo, alquilo inferior, alquenilo inferior, trifluorometilo, cicloalquilo, heterociclilo o heterociclo-alquilo(inferior);
R^{11} representa alquilo inferior, arilo, aralquilo, heterociclilo o heterociclil-alquilo(inferior);
R^{12} y R^{13} representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo o heterociclil-alquilo(inferior);
R^{14} representa alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, R^{12}R^{13}N- o R^{11}O-;
en donde el termino "alquilo inferior", solo o en combinación, significa un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada con 1 a 8 átomos de carbono, el término "alquenilo inferior", solo o en combinación, significa un grupo alquenilo de cadena lineal o cadena ramificada con 2 a 5 átomos de carbono, el término "cicloalquilo", solo o en combinación, significa un anillo de cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, el término "arilo", solo o en combinación, significa un grupo fenilo o naftilo que opcionalmente tiene uno o más substituyentes, y el término "heterociclilo", solo o en combinación, significa un anillo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, que puede ser saturado, parcialmente insaturado o aromático, que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, que pueden ser iguales o diferentes, y que puede tener hasta 5 substituyentes opcionales.
Los compuestos de la fórmula I pueden contener uno o más centros asimétricos y se pueden presentar en la forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como, por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisómeros, mezcla de racematos diastereoisómeros o formas meso y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En la presente descripción, el termino "alquilo inferior", solo o en combinación, significa un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada con 1 a 8 átomos de carbono, de manera preferente un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1-5 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo de 1 a 8 átomos de carbono de cadena lineal y ramificada son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, isobutilo, ter-butilo, pentilos isómeros, hexilos isómeros, heptilos isómeros y octilos isómeros, de manera preferente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, 2-butilo, ter-butilo y pentilo.
En termino "alquenilo inferior", solo o en combinación, significa un grupo alquenilo de cadena lineal o cadena ramificada con 2 a 5 átomos de carbono, de manera preferente alilo y vinilo.
El termino "alcoxi inferior", solo o en combinación, significa un grupo de la fórmula alquil-O- en la cual el termino "alquilo" tiene el significado dado previamente, tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y tert-butoxi, de manera preferente metoxi y etoxi.
Los grupos alqueniloxi inferior son de manera preferente viniloxi y aliloxi.
El termino "cicloalquilo", solo o en combinación, significa un anillo de cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono de manera preferente un anillo de cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo, de manera preferente ciclopropilo, ciclohexilo y particularmente ciclohexilo o cicloalquilo sustituido con alquilo inferior que puede estar de manera preferente sustituido con alquilo inferior tal como metil-ciclopropilo, dimetil-ciclopropilo, metil-ciclobutilo, metil-ciclopentilo, metil-ciclohexilo, dimetil-ciclohexilo.
El termino "arilo" solo en combinación, significa un grupo fenilo o naftilo que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, de manera preferente uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de ciano, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquenilo inferior, alcoxi inferior, alqueniloxi inferior, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi y similares, tales como fenilo, p-tolilo, 4-metoxifenilo. 4-ter-butoxifenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 4-hidroxifenilo, 1-naftilo y 2-naftilo. Preferidos son carboxifenilo, alcoxi(inferior)-fenilo, hidroxifenilo y particularmente fenilo.
El termino "aralquilo", solo o en combinación, significa un grupo alquilo o cicloalquilo como se define previamente en el cual se ha reemplazado un átomo de hidrógeno por un grupo arilo como se define previamente. Preferidos son bencilo y bencilo sustituido en el anillo de fenilo con hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno, de manera preferente cloro. Particularmente preferido es bencilo.
Para el termino "heterociclilo" y "heterociclil-alquilo(inferior)", el grupo heterociclilo es de manera preferente un anillo monocíclico o bicíclico de cinco a diez miembros, que puede estar saturado, parcialmente insaturado o aromático, que contiene por ejemplo 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, que pueden ser los mismos o diferentes. Ejemplos de tales grupos heterociclilo son pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolino, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, furilo, imidazoilo, pirazolilo, pirrolilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, isoxazolilo, oxazolilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, cinolinilo, dihidropirrolilo, pirrolidinilo, isobenzofuranilo, tetrahidrofuranilo, dihidropiranilo. El grupo heterociclilo puede tener hasta 5, de manera preferente 1, 2 o 3 sustituyentes opcionales. Ejemplos de sustituyentes adecuados incluyen halógeno, alquilo inferior, amino, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi inferior, carboxi y alquiloxi(inferior)-carbonilos.
El termino "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo y de manera preferente cloro y bromo y particularmente cloro.
El termino "carboxi", solo o en combinación, significa un grupo -COOH.
Un grupo de compuestos preferidos de acuerdo a la presente invención son compuestos de la fórmula (I), en donde R^{2}, R^{3}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son hidrógeno. Los ejemplos de compuestos preferidos son:
2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-5,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-2-il-metil)-acetamida;
2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-8-etoxi-5-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-2-il-metil)-acetamida;
2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-8-propoxi-5-metoxi-3,4-dihidro-1H isoquinolin-2-il]-N-(piridin-2-il-metil)-acetamida;
2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-8-aliloxi-5-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-2-il-metil)-acetamida;
2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-8-isopropoxi-5-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-2-il-metil)-aceta-
mida;
2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-5-propoxi-8-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-2-il-metil)-acetamida;
Otro grupo de compuestos preferidos de acuerdo a la presente invención son compuestos de la fórmula (II)
Fórmula general II
2
en la que:
R'^{1} y R'^{2} representan independientemente hidrógeno, hidroxi, alcoxi, heteroariloxi, carbamoiloxi o halógeno o pueden formar con el anillo de fenilo un anillo de cinco, seis o siete miembros que contiene uno o dos átomos de oxígeno,
R'^{3}, R'^{4}, R'^{5} representan independientemente arilo, aralquilo, alquilo inferior, alquenilo inferior, trifluorometilo, cicloalquilo, heterociclilo o heterociclil-alquilo(inferior).
Los compuestos de la fórmula (II) pueden contener uno o más centros asimétricos y pueden estar presentes en la forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como por ejemplo, racematos diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisómeros, mezcla de racematos diastereoisómeros o formas meso y sales farmacéuticamente aceptables de los mismo.
Ejemplos de compuestos preferidos de la fórmula (II) son:
2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-acetamida;
2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-naftalen-1-ilmetil-acetamida:
2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(2-metoxi-bencil)-acetamida;
2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(4-fluoro-bencil)-acetamida;
2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(6-metoxi-naftalen-2-ilmetil)-aceta-
mida;
2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(4-metoxi-naftalen-2-ilmetil)-aceta-
mida;
2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(3,6)-difluoro-bencil)-acetamida;
2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(1-fenil-etil)-acetamida;
2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-3-ilmetil)-acetamida;
2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(2-metil-bencil)-acetamida;
2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(3-metil-bencil)-acetamida;
2-{1-[4-(pirimidin-2-iloxi)-3-metoxi-bencil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-N-bencil-acetamida;
2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-7-(1-metil-prop-2-oxi)-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-acetamida;
2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6-metoxi-7-isopropoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-acetamida;
2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-7-etoxi-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-acetamida;
2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-7-propoxi-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-acetamida;
2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-7-aliloxi-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-acetamida;
N-bencil-2-[1-(3,4-dimetil-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-acetamida;
N-bencil-2-[1-(3,4-dietil-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-acetamida;
2-[1-(3,4-dietil-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-2-il-metil)-acetamida;
2-[1-(3,4-dietil-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-3-il-metil)-acetamida;
2-[1-(3,4-dietil-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-4-il-metil)-acetamida;
2-[1-(3,4-dicloro-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-3-il-metil)-acetamida.
Ejemplos de compuestos particularmente preferidos de la fórmula (II) son:
2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-acetamida,
2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-naftalen-1-ilmetil-acetamida,
2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-7-(1-metil-prop-2-oxi)-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-acetamida,
2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6-metoxi-7-isopropoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-acetamida,
2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-7-etoxi-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-acetamida,
2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-7-propoxi-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-acetamida,
2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-7-aliloxi-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-acetamida,
N-bencil-2-[1-(3,4-dimetil-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-acetamida,
N-bencil-2-[1-(3,4-dietil-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-acetamida,
2-[1-(3,4-dietil-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-2-il-metil)-acetamida,
2-[1-(3,4-dietil-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-3-il-metil)-acetamida,
2-[1-(3,4-dietil-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-4-il-metil)-acetamida,
2-[1-(3,4-dicloro-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-3-il-metil)-acetamida.
Ejemplos de sales fisiológicamente útiles o farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) son sales con ácidos minerales fisiológicamente compatibles tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico; o con ácidos orgánicos tales como ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido succínico o ácido salicílico. Los compuestos de la fórmula (I) con grupos carboxi libres también pueden formar sales con bases fisiológicamente compatibles.
Ejemplos de estas sales son sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, amonio y alquilamonio tales como sal de Na, K, Ca o tetraalquilamonio. Los compuestos de la fórmula (I) también pueden estar presentes en la forma de un zwitterión.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden contener varios centros asimétricos y pueden estar presentes en la forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como, por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisómeros o mezclas de racematos diastereoisómeros y las formas meso.
Compuestos preferidos que se describen anteriormente tienen valores de IC_{50} por debajo de 1000 nM; compuestos especialmente preferidos tienen valores de IC_{50} por debajo de 100 nM que se han determinado con el método de FLIPR (Lector de Placas de Formación de Imágenes Fluorométricas) descrito al comienzo de la sección experimental.
Los compuestos de la fórmula general (I) y sus sales farmacéuticamente útiles se pueden usar para el tratamiento de enfermedades o trastornos donde se requiere un antagonista de un receptor humano de orexina tales como obesidad, diabetes, prolactinoma, narcolepsia, insomnio, apnea del sueño, parasomnia, depresión, ansiedad, adicciones, esquizofrenia y demencia.
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente útiles son particularmente útiles para el tratamiento de la obesidad y trastornos del sueño.
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente útiles se pueden usar como medicamento (por ejemplo en la forma de preparaciones farmacéuticas). Las preparaciones farmacéuticas se pueden administrar de manera interna, tal como de forma oral (por ejemplo en la forma de tabletas, tabletas revestidas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones), nasalmente (por ejemplo en la forma de aspersiones nasales) o rectalmente (por ejemplo en la forma de supositorios). Sin embargo, la administración también se puede efectuar de forma parenteral, tal como de forma intramuscular o intravenosa (por ejemplo en la forma de soluciones para inyección).
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente útiles se pueden procesar con adyuvantes inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes para la producción de tabletas, tabletas revestidas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sus sales se pueden usar, por ejemplo, como tales adyuvantes para tabletas, grageas y cápsulas de gelatina dura.
Adyuvantes adecuados para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, sustancias semisólidas y polioles líquidos, etc.
Adyuvantes adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, etc.
Adyuvantes adecuados para soluciones para inyección son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, etc.
Adyuvantes adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semisólidos o líquidos, etc.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, sustancias que incrementan la viscosidad, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, amortiguadores, agentes de enmascaramiento o antioxidantes. También pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas adicionales. La invención también se refiere a procesos para la preparación de los compuestos de la fórmula I.
Los compuestos de la fórmula general (I) de la presente invención se preparan de acuerdo a la secuencia general de reacciones resumida de los esquemas de reacción posteriores, en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{10} son como se definen en la fórmula (I) anterior. Según sea el caso, cualquier compuesto obtenido con uno o más átomos de carbono ópticamente activos se puede resolver en enantiómeros o diastereisómeros puros, mezclas de enantiómeros o diastereisómeros, racematos diastereoisómeros y las formas meso de una manera conocida de por sí.
Los compuestos obtenidos también se pueden convertir en una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos de una manera conocida de por sí.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar como compuestos individuales o como conjuntos de compuestos que comprenden al menos 2, por ejemplo de 5 a 1000 compuestos de la fórmula (I).
Se pueden preparar conjuntos de compuestos mediante un sistema combinatorio o mediante múltiples síntesis paralelas usando química de fase de solución.
Para el sistema combinatorio, los compuestos de la fórmula general (I) en donde R^{6}, R^{7}, R^{9} son hidrógeno, se preparan usando una reacción de condensación de tres componentes de Ugi (Ugi-3-CC) que comprende la reacción en un recipiente entre un derivado de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, un aldehído y un isocianuro (Esquema de reacción 1).
Esquema 1
3
Podrían prepararse isocianuros no disponibles comercialmente a partir de las aminas correspondientes por N-formilación seguido por tratamiento con POCl_{3} (veáse, por ejemplo, J. March, cuarta edición, publicación de Wiley-Interscience, p. 1042).
Los compuestos de la fórmula general (I), en donde R^{6} y R^{7} son hidrógeno, también se pueden preparar por diferentes procedimientos. La ruta de síntesis depende de la última transformación química que se ha llevado a cabo.
En todos los casos en los cuales el acoplamiento de la tetrahidroisoquinolina con la cadena lateral de amina es el paso final, se sigue el procedimiento normal, mostrado en el esquema de reacción (Esquema de reacción 2). Las tetrahidroisoquinolinas así como las aminas (R^{9}R^{10}NH) pueden estar comercialmente disponibles o se sintetizan.
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Esquema 2
4
Se pueden preparar tetrahidroisoquinolinas comercialmente no disponibles a partir de las feniletilaminas correspondientes por acoplamiento con el ácido carboxílico deseado seguido por el tratamiento con POCl_{3} y finalmente NaBH_{4} (veáse la parte experimental).
Los compuestos de la fórmula general (I) en los que un sustituyente del andamio de 1-bencil-tetrahidro-isoquinolina es un residuo carbamoiloxi, heteroariloxi o alcoxi (no metoxi) se sintetizan de acuerdo con el (Esquema 3). Los fenoles protegidos con bencilo se preparan por el procedimiento mostrado en el (Esquema 2).
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 3
5
En el caso de que R^{5} (fórmula general I) sea un sustituyente de heterociclil-metilo el paso final es la sustitución de función de mesilato por el nucléofilo que contiene nitrógeno correspondiente de acuerdo con el (Esquema 4). El material de partida requerido se sintetizó por el mismo procedimiento que se escribe anteriormente (Esquema 2).
Esquema 4
6
Se obtienen compuestos estereoquímicamente puros de la fórmula general I por resolución cinética de la tetrahidroisoquinolina (Corrodi H., Hardegger E., Helv. Chim. Acta, 1956, 39, 889-897) y el acoplamiento del enantiómero puro con el ligador de amida de acuerdo con el Esquema 2.
Sección Experimental I- Biología Determinación de la actividad antagonista del receptor OX_{1}
La actividad antagonista para el receptor OX_{1} de los compuestos de la fórmula (I) se determinó de acuerdo al siguiente método experimental.
Método experimental Mediciones de calcio intracelular
Células de ovario de hámster chino (CHO) que expresan el receptor humano de orexina-1 y el receptor humano de orexina-2, respectivamente, se cultivaron en medio de cultivo (Ham F-12 con L-glutamina) que contiene 300 \mug/ml de G418, 100 U/ml de penicilina, 100 \mug/ml de estreptomicina y suero de ternero fetal inactivado al 10% (FCS).
Las células se sembraron a 80,000 células/pocillo en placas estériles negras de fondo transparente de 96 pocillos (Costar) que se han prerrevestido con gelatina al 1% en solución salina equilibrada de Hanks (HBSS). Todos los reactivos eran de Gibco BRL.
Las placas sembradas se incubaron durante la noche a 37ºC en CO_{2} al 5%.
Se preparó orexina-A humana como un agonista como solución concentrada 1 mM en metanol:agua (1:1), se diluyó en HBSS que contenía 0,1% de albúmina de suero bovino (BSA) y HEPES 2 mM para el uso en el ensayo a una concentración final de 10 nM.
Se prepararon antagonistas como solución de reserva 10 mM en DMSO, a continuación se diluyeron en placas de 96 pocillos, primero en DMSO y a continuación en HBSS que contenía 0,1% de albúmina de suero bovino (BSA) y HEPES 2 mM.
En el día del ensayo, se añadieron a cada pocillo 100 \mul de medio de carga (HBSS que contenía 1% de FCS, HEPES 2 mM, probenecid 5 mM (Sigma) y 3 \muM del indicador de calcio fluorescente fluo-3 AM (solución de reserva 1 mM en DMSO con ácido plurónico al 10%) (Molecular Probes).
Las placas de 96 pocillos se incubaron durante 60 minutos a 37ºC en CO_{2} al 5%. La solución de carga se aspiró y las células se lavaron 3 veces con 200 \mul de HBSS que contenía probenecid 2.5 mM, BSA al 0.1%, HEPES 2mM. Se dejaron en cada pocillo 100 \mul de ese mismo amortiguador. Dentro del Lector de Placas por Formación de Imágenes Fluorescente (FLIPR, Molecular Devices), se añadieron los antagonistas a la placa en un volumen de 50 \mul, se incubaron durante 20 minutos y finalmente se añadieron 100 \mul de agonista. Se midió la fluorescencia para cada pocillo a intervalos de un segundo, y la altura de cada pico presente se comparó con la altura del pico fluorescente inducido por orexina-A 10 nM con amortiguador en lugar de antagonista. Para cada antagonista, se determinó el valor IC_{50} (la concentración de compuesto necesaria para inhibir 50% de la respuesta agonística).
II. Química
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de compuestos farmacológicamente activos de la invención pero no limitan en absoluto el alcance de la misma. Todas las temperaturas se indican en ºC.
Todas las sales de hidrocloruro se prepararon al disolver la base libre en diclorometano y tratar con un exceso de HCl etéreo (2M).
Procedimientos generales
A. Procedimiento general A
Éster bencílico de ácido 1-[(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-acético
A una suspensión blanca de hidrocloruro de 1-(4,5-dimetoxibencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (1 g, 2,632 mmoles) en una mezcla de tolueno/DMF (9/1) (10 ml), se añadieron trietilamina (1,1 ml, 7,896 mmoles) y acetatto de clorobencilo (440 \mul, 2,895 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a reflujo bajo argón durante 20 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se diluyó en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, se filtraron y se concentraron para dar un aceite marrón-naranja en bruto. La cromatografía instantánea (AcOEt/hexano 1/1) dio 1,15 g (89%) del producto del título como un aceite marrón-naranja.
TLC-(AcOEt/hexano: 1/1): R_{f}= 0,55.
LC-MS (MeCN/H_{2}O:1/1): R_{t} = 4,16 min. m/z = 492 (M + 1).
Ácido 1-(3,4-dimetoxibencil)-6,7-dimetoxi-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-acético
A una solución del éster bencílico de ácido 1-[(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-acético (1,15 g, 2,34 mmoles) en AcOEt seco (20 ml) se añadió en una porción Pd-C al 10% (250 mg). La suspensión negra resultante se hidrogenó a presión normal y temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla entonces se filtró sobre celita y se concentró para dar cristales marrones.
LC-MS (MeCN/H_{2}O:1/1): R_{t} = 3,34 min. m/z = 402 (M + 1).
Ejemplo 1 2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-acetamida
A una solución del ácido 1-(4,5-dimetoxibencil)-6,7-dimetoxi-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-acético (100 mg, 0,249 mmoles) en 4 ml de DMF seca se añadieron 129,6 mg (0,249 mmoles) de PyBOP, 29,9 \mul (0,226 mmoles) de bencilamina y, gota a gota, 110 \mul (0,521 mmoles) de diisopropiletilamina (base de Hünig). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 20 horas. La mezcla entonces se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}, los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron para dar un residuo marrón en bruto. La cromatografía instantánea (AcOEt/hexano 8/2) dio 126 mg (94%) del compuesto del título como un aceite viscoso marrón.
TLC (AcOEt/hexano:8/2): R_{f}= 0,65.
LC-MS (MeCN/H_{2}O:1/1): R_{t} = 4,83 min. m/z = 491(M + 1).
Ejemplo 2 2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-naftalen-1-ilmetil-acetamida
En analogía al Ejemplo 1, pero para el paso final, la reacción del ácido 1-(4,5-dimetoxibencil)-6,7-dimetoxi-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-acético con 1-naftalenometilamina para dar el compuesto del título como la base libre (aceite viscoso marrón) y la sal de hidrocloruro (cristales marrones).
-TLC (AcOEt): R_{f}= 0,55.
-LC-MS (MeCN/H_{2}O:1/1): R_{t} = 5,97 min. m/z = 541 (M + 1).
Ejemplo 3 2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(6-metoxi-naftalen-2-ilmetil)-acetamida
En analogía al Ejemplo 1, pero para el paso final, la reacción del ácido 1-(4,5-dimetoxibencil)-6,7-dimetoxi-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-acético con 6-metoxinaftaleno-2-metilamina para dar el compuesto del título como la base libre (aceite marrón).
-TLC-(AcOEt): R_{f}= 0,40-LC-MS (MeCN/H_{2}O:1/1): R_{t}= 4,68 min. m/z = 571(M + 1).
2-(3-Bromo-4-metoxi-fenil)-N-[2-(3,4-dimetoxi)-etil]-acetamida
LC-MS (MeCN/H_{2}O:1/1): R_{t} 4,28 min, 409 (M+1, ES+).
N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-2-(3,4-dimetil-fenil) acetamida
LC-MS-(MeCN/H_{2}O:1/1): R_{t}4,36 min, 328 (M+1, ES+).
2-(3,4-Dietil-fenil)-N-[2-(3,4-dimetoxi)-etil]-acetamida
LC-MS-(MeCN/H_{2}O: 1/1): R_{t}4,18 min, 356 (M+1, ES+).
2-(3,4-Dicloro-fenil)-N-[2-(3,4-dimetoxi)-etil]-acetamida
LC-MS (MeCN/H_{2}O:1/1): R_{t} 4,12 min, 369 (M+1, ES+).
1-(4-Bromo-3-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
LC-MS (MeCN/H_{2}O:1/1): R_{t} 2,96 min, 393 (M+1, ES+).
1-(3,4-Dimetil-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
LC-MS (MeCN/H_{2}O:1/1): R_{t} 3,19 min, 312 (M+1, ES+).
1-(3,4-Dietil-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
LC-MS (MeCN/H_{2}O:1/1): R_{t} 2,25 min, 340 (M+1, ES+).
1-(3,4-Dicloro-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
LC-MS (MeCN/H_{2}O:1/1): R_{t} 3,20 min, 353 (M+1, ES+).
Éster metílico del ácido 1-[(3,4-Dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il]-fenil-acético
A una suspensión blanca de hidrocloruro de 1-(4,5-dimetoxibencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (5g, 0,013 moles) en tolueno seco (50 ml) se añadieron trietilamina (5,5 ml, 0,039 moles) y éster metílico de ácido bromo-fenil-acético (2,07 ml, 0,013 moles). La mezcla de reacción se agitó a reflujo bajo argón durante 20 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se diluyó en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, se filtraron y se concentraron para dar una aceite marrón-naranja en bruto. La cromatografía instantánea (AcOEt/hexano 1/1) dio 5,85 g (90%) del producto del título como un aceite marrón-naranja.
TLC (AcOEt/hexano:1/1): R_{f}= 0,55.
LC-MS (MeCN/H_{2}O:1/1): R_{t} 4,00 min y R_{t} 4,36 min, 492 (M+1, ES+).
Ácido 1-[(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il]-fenil-acético
A una solución del éster metílico de ácido 1-[(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il]-fenilacético (5,85 g, 0,011 mmoles) en una mezcla de dioxano/MeOH (4/3)(160 ml) se añadió gota a gota NaOH_{(acuoso)} (81 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas bajo nitrógeno. La mezcla entonces se concentró a vacío, se combinó con agua y AcOEt. La fase acuosa se acidificó hasta pH 1 con HCl 2N, se extrajo tres veces con CH_{2}Cl_{2}, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, se filtraron y concentraron para dar el producto del título (5,55 g, 97%) como cristales amarillo-verde.
LC-MS (MeCN/H_{2}O:1/1): R_{t} 3,62 min y R_{t} 3,65 min, 478 (M+1, ES+).
Ejemplo 4 N-Bencil-2-[1-(3,4-dimetil-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetil-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con bencilamina.
LC-MS (MeCN/H_{2}O:1/1): R_{t} = 4,35 min, 459 (M+1, ES+).
Ejemplo 5 2-[1-(3,4-Dimetil-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-piridin-2-il-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetil-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro 2-bromoacetilo con 2-picolilamina.
LC-MS (MeCN/H_{2}O:1/1): R_{t}=2,99 min, 460 (M+1, ES+).
Ejemplo 6 2-[1-(3,4-Dimetil-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-piridin-3-il-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetil-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 3-picolilamina.
LC-MS (MeCN/H_{2}O:1/1): R_{t}= 2,61 min, 460 (M+1, ES+).
Ejemplo 7 N-Bencil-2-[1-(3,4-dietil-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dietil-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con bencilamina.
LC-MS (MeCN/H_{2}O:1/1): R_{t}= 4,35 min, 459 (M+1, ES+).
Ejemplo 8 2-[1-(3,4-Dietil-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-2-il-metil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dietil-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-picolilamina.
LC-MS (MeCN/H_{2}O:1/1): R_{t} =2,87 min, 488 (M+1, ES+).
Ejemplo 9 2-[1-(3,4-Dietil-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-3-il-metil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dietil-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 3-picolilamina.
LC-MS (MeCN/H_{2}O:1/1): R_{t}=2,85 min, 488 (M+1, ES+).
Ejemplo 10 2-[1-(3,4-Dietil-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-4-il-metil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dietil-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 4-picolilamina.
LC-MS (MeCN/H_{2}O:1/1): R_{t} = 2,71 min, 488 (M+1, ES+).
Ejemplo 11 2-[1-(3,4-Dicloro-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-2-il-metil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dicloro-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-picolilamina.
LC-MS (MeCN/H_{2}O:1/1): R_{t} = 3,72 min, 501 (M+1, ES+).
Ejemplo 12 2-[1-(3,4-Dicloro-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-3-il-metil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dicloro-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 3-picolilamina.
LC-MS (MeCN/H_{2}O:1/1): R_{t} = 3,29 min, 501 (M+1, ES+).
B. Acoplamiento de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinas con 2-bromoacetamidas B.1 Materiales de partida: síntesis de derivados de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
7
B.1.1 Síntesis de las feniletilamidas
Procedimiento I
Una solución de la feniletilamina respectiva (80 mmoles) y de trietilamina (90 mmoles) en THF (120 ml) se enfrió hasta 0ºC y se trató en porciones con el cloruro de acético respectivo (80 mmoles). Después de la agitación durante 10 minutos a 0ºC y durante 14 horas a temperatura ambiente se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo (150 ml). El disolvente se retiró a vacío y el residuo se recristalizó en tolueno o se purificó por cromatografía instantánea para dar las siguientes amidas:
N-[2-(3-Metoxi-fenil)-etil]-3,4-dimetoxifenil-acetamida
Preparada por reacción de 3-metoxifeniletilamina con cloruro de 3,4-dimetoxifenil-acetilo.
LC-MS: rt = 4,1 min, 330 (M+1, ES+).
N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-fenil-acetamida
Preparada por reacción de 3,4-dimetoxifeniletilamina con cloruro de fenil-acetilo.
N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-3-metoxifenil-acetamida
Preparada por reacción de 3,4-dimetoxifeniletilamino con cloruro de 3-metoxifenil-acetilo.
LC-MS: rt = 4,0 min, 330 (M+1, ES+).
N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-4-metoxifenil-acetamida
Preparada por reacción de 3,4-dimetoxifeniletilamino con cloruro de 4-metoxifenil-acetilo.
LC-MS: rt = 4,0 min, 330 (M+1, ES+).
N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-2,5-dimetoxifenil-acetamida
Preparada por reacción de 3,4-dimetoxifeniletilamino con cloruro d 2,5-dimetoxifenil-acetilo.
LC-MS: rt = 4,1 min, 360 (M+1, ES+).
N-[2-(2,5-Dimetoxi-fenil)-etil]-3,4-dimetoxifenil-acetamida
Preparada por reacción de 2,5-dimetoxifeniletilamino con cloruro de 3,4-dimetoxifenil-acetilo.
LC-MS: rt = 4,2 min, 360 (M+1, ES+).
N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-3-fenil-propionamida
Preparada por reacción de 3,4-dimetoxifeniletilamino con cloruro de 3-fenil-propionil.
LC-MS: rt = 4,2 min, 314 (M+1, ES+).
N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-2-fenil-butiramida
Preparada por reacción de 3,4-dimetoxifeniletilamino con cloruro de 2-fenilbutiril.
R_{f}= 0,21-(acetato de etilo/heptano 1/1)
N-[2-(2,5-Dimetoxi-fenil)-etil]-difenil-acetamida
Preparada por reacción de 2,5-dimetoxifeniletilamino con cloruro de difenilacetilo
LC-MS: rt = 5,3 min, 376 (M+1, ES+).
N-[2-(2,5-Dimetoxi-fenil)-etil]-2,5-dimetoxifenil-acetamida
Preparada por reacción de 2,5-dimetoxifeniletilamino con cloruro de 2,5-dimetoxifenil-acetilo.
LC-MS: rt = 4,6 min, 360 (M+1, ES+).
N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-4-clorofenil-acetamida
Preparada por reacción de 3,4-dimetoxifeniletilamino con cloruro de 4-clorofenil-acetilo.
LC-MS: rt = 4,4 min, 334 (M+1, ES+).
N-[2-(2,5-Dimetoxi-fenil)-etil]-fenil-acetamida
Preparada por reacción de 2,5-dimetoxifeniletilamino con cloruro de fenilacetilo
LC-MS: rt = 4,5 min, 300 (M+1, ES+).
N-[2-(3-metoxi-4-isopropoxi-fenil)-etil]-3,4-dimetoxifenil-acetamida
Preparada por reacción de 3-metoxi-4-isopropoxifeniletilamina con cloruro de 3,4dimetoxifenil-acetilo.
LC-MS: rt = 4,2 min, 388 (M+1, ES+).
N-[2-(3,4,5-Trimetoxi-fenil)-etil]-3,4-dimetoxifenil-acetamida
Preparada por reacción de 3,4,5 trimetoxifeniletilamina con cloruro de 3,4-dimetoxifenil-acetilo.
LC-MS: rt = 3,8 min, 390 (M+1, ES+).
N-[2-(2,3,4-Trimetoxi-fenil)-etil]-3,4-dimetoxifenil-acetamida
Preparada por reacción de 2,3,4-trimetoxifeniletilamina con cloruro de 3,4-dimetoxifenil-acetilo.
LC-MS: rt = 4,1 min, 390 (M+1, ES+).
N-[2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-etil]-3,4-dimetoxifenil-acetamida
Preparada por reacción de 3,5-trimetoxifeniletilamina con cloruro de 3,4-dimetoxifenil-acetilo.
LC-MS: rt = 4,2 min, 360 (M+1, ES+).
N-[2-(3-Benciloxi-4-metoxi-fenil)-etil]-3,4-dimetoxifenil-acetamida
Preparada por reacción de 3-benciloxi-4-metoxifeniletilamina con cloruro de 3,4-dimetoxifenil-acetilo.
LC-MS: rt = 4,7 min, 436 (M+1, ES+), 434 (M-1, ES-).
N-[2-(4-Benciloxi-3-metoxi-fenil)-etil]-3,4-dimetoxifenil-acetamida
Preparada por reacción de 4-benciloxi-3-metoxifeniletilamina con cloruro de 3,4-dimetoxifenil-acetilo.
LC-MS: rt = 4,8 min, 436 (M+1, ES+).
N-[2-(2-Benciloxi-5-metoxi-fenil)-etil]-3,4-dimetoxifenil-acetamida
Preparada por reacción de 2-benciloxi-5-metoxifeniletilamina con cloruro de 3,4-dimetoxifenil-acetilo.
LC-MS: rt = 4,8 min, 436 (M+1, ES+).
N-[2-(5-Benciloxi-2-metoxi-fenil)-etil]-3,4-dimetoxifenil-acetamida
Preparada por reacción de 5-benciloxi-2-metoxifeniletilamina con cloruro de 3,4-dimetoxifenil-acetilo.
LC-MS: rt = 4,9 min, 436 (M+1, ES+).
N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-benciloxi-acetamida
Preparada por reacción de 3,4-dimetoxifeniletilamina con cloruro de benciloxi-acetilo
LC-MS: rt = 4,2 min, 330 (M+1, ES+).
\newpage
Procedimiento II
Una solución de la feniletilamina respectiva (25,0 mmoles) y el ácido fenilacético respectivo (25,0 mmoles) en 100 ml de tolueno se sometió a reflujo durante 24 horas en presencia de un separador Dean-Stark. El solvente se retiró a vacío y el residuo se recristalizó en tolueno o se purificó por cromatografía instantánea para dar las siguientes amidas:
N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-3,4-Metilendioxifenil-acetamida
Preparada por reacción de ácido 3,4-dimetoxifeniletilamina y ácido 3,4-metilendioxifenilacético.
LC-MS: rt = 4,1 min, 344 (M+1, ES+).
N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-4-dimetilaminofenil-acetamida
Preparada por reacción de ácido 3,4-dimetoxifeniletilamino y ácido 4-dimetil-aminofenilacético.
LC-MS: rt = 3,1 min, 343 (M+1, ES+).
N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-4-fluorofenil-acetamida
Preparada por reacción de ácido 3,4-dimetoxifeniletilamina y ácido 4-fluorofenil-acético.
LC-MS: rt = 4,1 min, 318 (M+1, ES+).
N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-3,4-difluorofenil-acetamida
Preparada por reacción de ácido 3,4-dimetoxifeniletilamina y ácido 3,4-difluorofenilacético.
LC-MS: rt = 4,2 min, 336 (M+1, ES+).
N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-3,4,5-trimetoxifenil-acetamida
Preparada por reacción de ácido 3,4 dimetoxifeniletilamina ácido y 3,4,5-trimetoxifenilacético.
LC-MS: rt = 3,8 min, 390 (M+1, ES+).
N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-2,3,4-trimetoxifenil-acetamida
Preparada por reacción de ácido 3,4-dimetoxifeniletilamina y ácido 2,3,4-trimetoxifenilacético.
LC-MS: rt = 4,1 min, 390 (M+1, ES+).
N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-naftalen-2-il-acetamida
Preparada por reacción de ácido 3,4-dimetoxifeniletilamina y ácido 2-naftilacético.
LC-MS: rt = 4,9 min, 350 (M+1, ES+).
N-[2-(2,5-Dimetoxi-fenil)-etil]-3,4-Metilendioxifenil-acetamida
Preparada por reacción de ácido 2,5-dimetoxifeniletilamino y ácido 3,4-metilen-dioxifenilacético.
LC-MS: rt = 4,3 min, 344 (M+1, ES+).
N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-4-hidroxi-3-metoxi-fenil-acetamida
Preparada por reacción de ácido 3,4-dimetoxifeniletilamina y ácido 4-hidroxi-3-metoxi-fenilacético.
LC-MS: rt = 3,6 min, 346 (M+1, ES+), 344 (M-1, ES-).
N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-3-benciloxi-4-metoxi-fenil-acetamida
Preparada por reacción de ácido 3,4-dimetoxifeniletilamina y ácido 3-benciloxi-4-metoxi-fenilacético.
LC-MS: rt = 4,6 min, 436 (M+1, ES+), 434 (M-1, ES-).
B.1.2. Síntesis de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinas a través de reacción de Bischler-Napieralski (procedimiento general)
A una suspensión de la acetamida respectiva (60 mmoles) en acetonitrilo (100 ml) se añadió oxicloruro de fósforo (16,2 ml, 177 mmoles). La mezcla se calentó hasta reflujo durante 6 horas y el disolvente se retiró a vacío. El aceite resultante se recogió en MeOH (70 ml), se evaporó hasta sequedad, se disolvió en MeOH (130 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió NaBH_{4} en porciones pequeñas y la mezcla de reacción se agitó durante 14 horas. El disolvente se retiró a vacío, se añadieron diclorometano (150 ml) y agua (100 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano (100 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentraron a vacío para dar las siguientes tetrahidroisoquinolinas, que se purificaron por cromatografía instantánea o por cristalización como sal de hidrocloruro:
1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparada por ciclación de N-[2-(3-Metoxi-fenil)-etil]-3,4-dimetoxifenil-acetamida.
LC-MS: rt = 3,1 min, 314 (M+1, ES+).
1-Bencil-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Preparada por ciclación de N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-fenil-acetamida.
R_{f}(diclorometano/metanol 5/1) = 0,51,
LC-MS: rt = 3,1 min, 284 (M+1, ES+).
1-(3-Metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparada por ciclación de N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-3-metoxifenil-acetamida.
LC-MS: rt = 3,0 min, 314 (M+1, ES+).
1-(4-Metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparada por ciclación de N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-4-metoxifenil-acetamida.
LC-MS: rt = 3,0 min, 314 (M+1, ES+).
1-(2,5-Dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparada por ciclación de N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-2,5-dimetoxi-fenil-acetamida.
LC-MS: rt = 3,2 min, 344 (M+1, ES+).
1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-5,8-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparada por ciclación de N-[2-(2,5-Dimetoxi-fenil)-etil]-3,4-dimetoxi-fenil-acetamida.
LC-MS: rt = 3,3 min, 344 (M+1, ES+).
1-(2-Fenil-etil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparada por ciclación de N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-3-fenil-propionamida.
LC-MS: rt = 3,2 min, 298 (M+1, ES+).
1-(1-Fenil-propil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-soquinolina
Preparada por ciclación de N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-2-fenil-butiramida.
LC-MS: rt = 3,3 min, 312 (M+1, ES+).
1-(Difenilmetil)-5,8-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparada por ciclación de N-[2-(2,5-Dimetoxi-fenil)-etil]-difenil-acetamida.
LC-MS: rt = 3,7 min, 360 (M+1, ES+).
1-(2,5-Dimetoxi-bencil)-5,8-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparada por ciclación de N-[2-(2,5-Dimetoxi-fenil)-etil]-2,5-dimetoxi-fenil-acetamida.
LC-MS: rt = 3,6 min, 344 (M+1, ES+).
1-(4-Cloro-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparada por ciclación de N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-4-cloro-fenil-acetamida.
LC-MS: rt = 3,2 min, 318 (M+1, ES+).
1-Bencil-5,8-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Preparada por ciclación de N-[2-(2,5-Dimetoxi-fenil)-etil]-fenil-acetamida.
LC-MS: rt = 3,4 min, 284 (M+1, ES+).
1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6-metoxi-7-isopropoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparada por ciclación de N-[2-(3-Metoxi-4-isopropoxi-fenil)-etil]-3,4-dimetoxi-fenil-acetamida.
LC-MS: rt = 3,32 min, 372 (M+1, ES+).
1-(3,4-Metilendioxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparada por ciclación de N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-3,4-metilendioxi-fenil-acetamida.
LC-MS: rt = 3,0 min, 328 (M+1, ES+).
1-(4-Dimetilamino-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparada por ciclación de N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-4-dimetil-amino-fenil-acetamida.
LC-MS: rt = 2,6 min, 327 (M+1, ES+).
1-(4-Fluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparada por ciclación de N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-4-fluoro-fenil-acetamida.
LC-MS: rt = 3,1 min, 302 (M+1, ES+).
1-(3,4-Difluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparada por ciclación de N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-3,4-difluoro-fenil-acetamida.
LC-MS: rt = 3,1 min, 320 (M+1, ES+).
1-(3,4,5-Trimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparada por ciclación de N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-3,4,5-trimetoxi-fenil-acetamida.
LC-MS: rt = 3,0 min, 374 (M+1, ES+).
1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6,7,8-trimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparada por ciclación de N-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-etil]-3,4-dimetoxi-fenil-acetamida.
LC-MS: rt = 3,2 min, 374 (M+1, ES+).
1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-5,6,7-trimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparada por ciclación de N-[2-(2,3,4-trimetoxi-fenil)-etil]-3,4-dimetoxi-fenil-acetamida.
LC-MS: rt = 3,2 min, 374 (M+1, ES+).
1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6,8-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparada por ciclación de N-[2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-etil]-3,4-dimetoxi-fenil-acetamida.
LC-MS: rt = 3,5 min, 344 (M+1, ES+).
1-(2,3,4-Trimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparada por ciclación de N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-2,3,4-trimetoxi-fenil-acetamida.
LC-MS: rt = 3,2 min, 374 (M+1, ES+).
1-(Naftalen-2-il-metil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparada por ciclación de N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-naftalen-2-il-acetamida.
LC-MS: rt = 3,6 min, 334 (M+1, ES+).
1-(3,4-Metilendioxi-bencil)-5,8-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparada por ciclación de N-[2-(2,5-Dimetoxi-fenil)-etil]-3,4-metilendioxi-fenil-acetamida.
LC-MS: rt = 3,2 min, 328 (M+1, ES+).
1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6-benciloxi-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparada por ciclación de N-[2-(3-Benciloxi-4-metoxi-fenil)-etil]-3,4-dimetoxi-fenil-acetamida.
LC-MS: rt = 3,7 min, 420 (M+1, ES+).
1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-7-benciloxi-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparada por ciclación de N-[2-(4-Benciloxi-3-metoxi-fenil)-etil]-3,4-dimetoxi-fenil-acetamida.
LC-MS: rt = 3,6 min, 420 (M+1, ES+).
1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-5-benciloxi-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparada por ciclación de N-[2-(2-Benciloxi-5-metoxi-fenil)-etil]-3,4-dimetoxi-fenil-acetamida.
LC-MS: rt = 4,1 min, 420 (M+1, ES+).
1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-8-benciloxi-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparada por ciclación de N-[2-(5-Benciloxi-2-metoxi-fenil)-etil]-3,4-dimetoxi-fenil-acetamida.
LC-MS: rt = 3,9 min, 420 (M+1, ES+).
1-(4-Hidroxi-3-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparada por ciclación de N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-4-hidroxi-3-metoxi-fenil-acetamida.
LC-MS: rt = 2,8 min, 330 (M+1, ES+).
1-(3-Benciloxi-4-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparada por ciclación de N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-3-benciloxi-4-metoxi-fenil-acetamida.
LC-MS: rt = 3,6 min, 420 (M+1, ES+).
1-Benciloximetil-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Preparada por ciclación de N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-benciloxi-acetamida.
B.2, Alquilación de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinas con 2-Bromo-acetamidas (procedimiento general)
8
A -15ºC una solución de la amina respectiva en THF (250 \muL, 0,40 M) se añadió a una solución de bromuro de 2-bromoacetilo en THF (500 \muL, 0,20 M). La mezcla de reacción se trató con una solución de diisopropiletilamina en THF (250 \muL, 2,0 M), se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Una solución de la tetrahidroisoquinolina respectiva en DMSO (500 \muL, 0,20 M) se añadió y la mezcla se calentó hasta 75ºC durante 18 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente se añadieron agua (2,0 ml) y acetato de etilo (2,0 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se concentraron a vacío para dar los siguientes derivados de tetrahidroisoquinolina:
Ejemplo 13 2-(1-Bencil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-N-(2-metil-bencil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-bencil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-metilbencilamina
LC-MS: rt = 4,6 min, 385 (M+1, ES+).
Ejemplo 14 2-(1-Bencil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-N-(2-cloro-bencil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-bencil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-clorobencilamina
LC-MS: rt = 4,7 min, 405 (M+1, ES+).
Ejemplo 15 2-(1-Bencil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-N-(1-naftalen-1-il-etil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-bencil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 1-naftalenetilamina
LC-MS: rt = 4,7 y 4,8 min, 435 (M+1, ES+).
Ejemplo 16 2-(1-Bencil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-N-bencil-N-metil-acetamida
Preparada por reacción de 1-bencil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con N-bencilmetilamina
LC-MS: rt = 3,9 min, 385 (M+1, ES+).
Ejemplo 17 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(2-metoxi-bencil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-metoxibencilamina
LC-MS: rt = 4,0 min, 491 (M+1, ES+).
Ejemplo 18 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con bencilamina
LC-MS: rt = 3,9 min, 461 (M+1, ES+).
Ejemplo 19 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(4-metoxi-bencil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 4-metoxibencilamina
LC-MS: rt = 3,9 min, 491 (M+1, ES+).
Ejemplo 20 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(naftalen-1-il-metil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 1-naftalenmetilamina
LC-MS: rt = 4,3 min, 511 (M+1, ES+).
Ejemplo 21 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(3-metil-bencil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 3-metilbencilamina
LC-MS: rt = 4,1 min, 475 (M+1, ES+).
Ejemplo 22 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-3-il-metil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 3-piconilamina
LC-MS: rt = 3,1 min, 462 (M+1, ES+).
Ejemplo 23 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-4-il-metil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 4-piconilamina
LC-MS: rt = 3,1 min, 462 (M+1, ES+).
Ejemplo 24 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(2-fluoro-bencil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-fluorobencilamina
LC-MS: rt = 4,0 min, 479 (M+1, ES+).
\newpage
Ejemplo 25 2-(1-Bencil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-N-bencil-acetamida
Preparada por reacción de 1-bencil-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con bencilamina
LC-MS: rt = 3,9 min, 431 (M+1, ES+).
Ejemplo 26 2-(1-Bencil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-N-(piridin-3-il-metil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-bencil-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 3-piconilamina
LC-MS: rt = 3,0 min, 432 (M+1, ES+).
Ejemplo 37 2-(1-Bencil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-N-(2-metil-bencil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-bencil-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-metilbencilamina
LC-MS: rt = 4,1 min, 445 (M+1, ES+).
Ejemplo 38 2-(1-Bencil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-N-(2,5-difluoro-bencil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-bencil-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2,5-difluorobencilamina
LC-MS: rt = 4,1 min, 467 (M+1, ES+).
Ejemplo 39 2-(1-Bencil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-N-(4-fluoro-bencil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-bencil-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 4-fluorobencilamina
LC-MS: rt = 4,0 min, 449 (M+1, ES+).
Ejemplo 40 2-(1-Bencil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-N-(2-cloro-bencil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-bencil-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-clorobencilamina
LC-MS: rt = 4,2 min, 465 (M+1, ES+).
Ejemplo 41 2-(1-Bencil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-N-(1-naftalen-1-il-etil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-bencil-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 1-naftalenetilamina
LC-MS: rt = 4,3 y 4,4 min, 495 (M+1, ES+).
\newpage
Ejemplo 42 2-(1-Bencil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-N-bencil-N-metil-acetamida
Preparada por reacción de 1-bencil-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con N-bencilmetilamina
LC-MS: rt = 3,8 min, 445 (M+1, ES+).
Ejemplo 43 2-[1-(3-Metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(2-metoxi-bencil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-metoxibencilamina
LC-MS: rt = 4,0 min, 491 (M+1, ES+).
Ejemplo 44 2-[1-(3-Metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con bencilamina
LC-MS: rt = 3,9 min, 461 (M+1, ES+).
Ejemplo 45 2-[1-(3-Metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(naftalen-1-il-metil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con naftalen-1-il-metilamina
LC-MS: rt = 4,3 min, 511 (M+1, ES+).
Ejemplo 46 2-[1-(3-Metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(3-metil-bencil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 3-metil-bencilamina
LC-MS: rt = 4,1 min, 475 (M+1, ES+).
Ejemplo 47 2-[1-(3-Metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-3-il-metil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 3-aminometil-piridina
LC-MS: rt = 3,1 min, 462 (M+1, ES+).
Ejemplo 48 2-[1-(3-Metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(2-fluoro-bencil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-fluoro-bencilamina
LC-MS: rt = 4,0 min, 479 (M+1, ES+).
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Ejemplo 49 2-[1-(4-Metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-acetamida
Preparada por reacción de 1-(4-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con bencilamina
LC-MS: rt = 3,9 min, 461 (M+1, ES+).
Ejemplo 50 2-[1-(4-Metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(naftalen-1-il-metil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(4-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con naftalen-1-il-metilamina
LC-MS: rt = 4,2 min, 511 (M+1, ES+).
Ejemplo 51 2-[1-(4-Metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(2-fluoro-bencil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(4-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-fluoro-bencilamina
LC-MS: rt = 3,9 min, 479 (M+1, ES+).
Ejemplo 52 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(2-metoxi-bencil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-metoxibencilamina
LC-MS: rt = 3,7 min, 521 (M+1, ES+).
Ejemplo 53 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(4-metoxi-bencil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 4-metoxibencilamina
LC-MS: rt = 3,7 min, 521 (M+1, ES+).
Ejemplo 54 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(3-metil-bencil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 3-metilbencilamina
LC-MS: rt = 3,8 min, 505 (M+1, ES+).
Ejemplo 55 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(4-metil-bencil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 4-metilbencilamina
LC-MS: rt = 3,8 min, 505 (M+1, ES+).
\newpage
Ejemplo 56 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-3-il-metil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 3-piconilamina
LC-MS: rt =2,9 min, 492 (M+1, ES+).
Ejemplo 57 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-4-il-metil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 4-piconilamina
LC-MS: rt = 2,9 min, 492 (M+1, ES+).
Ejemplo 58 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-fenil-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con anilina
LC-MS: rt = 3,7 min, 477 (M+1, ES+).
Ejemplo 59 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(2-fluoro-bencil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-fluorobencilamina
LC-MS: rt = 3,7 min, 509 (M+1, ES+).
Ejemplo 60 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 4-metoxifeniletil-amina
LC-MS: rt = 3,8 min, 535 (M+1, ES+).
Ejemplo 61 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(2-metil-bencil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-metilbencilamina
LC-MS: rt = 3,9 min, 505 (M+1, ES+).
Ejemplo 62 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(2-trifluorometil-bencil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-trifluorobencilamina
LC-MS: rt = 4,0 min, 559 (M+1, ES+).
\newpage
Ejemplo 63 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(2,5-difluoro-bencil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2,5-difluorobencilamina
LC-MS: rt = 3,8 min, 527 (M+1, ES+).
Ejemplo 64 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(4-fluoro-bencil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 4-fluorobencilamina
LC-MS: rt = 3,8 min, 509 (M+1, ES+).
Ejemplo 65 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(2-cloro-bencil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-clorobencilamina
LC-MS: rt = 3,9 min, 525 (M+1, ES+).
Ejemplo 66 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(2,4-dimetoxi-bencil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2,4-dimetoxibencilamina
LC-MS: rt = 3,8 min, 551 (M+1, ES+).
Ejemplo 67 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(1-fenil-etil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 1-feniletilamina
LC-MS: rt = 3,7 min, 505 (M+1, ES+).
Ejemplo 68 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(1-naftalen-1-il-etil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 1-naftalenetilamina
LC-MS: rt = 4,0 min, 555 (M+1, ES+).
Ejemplo 69 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il-N-bencil-N-metil-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con N-bencimetilamina
LC-MS: rt = 3,6 min, 505 (M+1, ES+).
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Ejemplo 70 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-furan-2-il-metil-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 1-aminometilfurano
LC-MS: rt = 3,5 min, 481 (M+1, ES+).
Ejemplo 71 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-but-2-il-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-butilamina
LC-MS: rt = 0,57 min, 457 (M+1, ES+).
Ejemplo 72 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-2-il-metil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-picolilamina
LC-MS: rt = 0,46 min, 492 (M+1, ES+).
Ejemplo 73 2-[(1S)-1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-acetamida
Preparada por reacción de (1S)-1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con bencilamina
LC-MS: rt = 3,7 min, 491 (M+1, ES+).
Ejemplo 74 2-[(1S)-1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(naftalen-1-il-metil)-acetamida
Preparada por reacción de (1S)-1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con naftalen-1-il-metilamina
LC-MS: rt = 4,0 min, 541 (M+1, ES+).
Ejemplo 75 2-[(1S)-1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(2-metoxi-bencil)-acetamida
Preparada por reacción de (1S)-1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-metoxi-bencilamina
LC-MS: rt = 3,7 min, 521 (M+1, ES+).
Ejemplo 76 2-[(1S)-1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(2-etoxi-bencil)-acetamida
Preparada por reacción de (1S)-1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-etoxi-bencilamina
LC-MS: rt = 4,0 min, 535 (M+1, ES+).
\newpage
Ejemplo 77 2-[(1S)-1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-N-metil-acetamida
Preparada por reacción de (1S)-1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con N-bencil-N-metilamina
LC-MS: rt = 3,7 min, 505 (M+1, ES+).
Ejemplo 78 2-[(1S)-1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-2-il-metil)-acetamida
Preparada por reacción de (1S)-1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-picolilamina
LC-MS: rt = 3,1 min, 492 (M+1, ES+).
Ejemplo 79 2-[(1S)-1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(2-fenil-etil)-acetamida
Preparada por reacción de (1S)-1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-fenil-etilamina
LC-MS: rt = 3,8 min, 505 (M+1, ES+).
Ejemplo 80 2-[1-(2,5-Dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(4-metoxi-bencil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(2,5-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 4-metoxibencilamina
LC-MS: rt = 3,9 min, 521 (M+1, ES+).
Ejemplo 81 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-5,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(2-metoxi-bencil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetoxi-bencil)-5,8-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-metoxibencilamina
LC-MS: rt = 4,3 min, 521 (M+1, ES+).
Ejemplo 82 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-5,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetoxi-bencil)-5,8-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con bencilamina
LC-MS: rt = 4,3 min, 491 (M+1, ES+).
Ejemplo 83 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-5,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetoxi-bencil)-5,8-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 3,4-dimetoxifenil-etilamina
LC-MS: rt = 4,3 min, 565 (M+1, ES+).
\newpage
Ejemplo 84 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-5,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-3-il-metil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetoxi-bencil)-5,8-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 3-picolilamina
LC-MS: rt = 3,4 min, 492 (M+1, ES+).
Ejemplo 85 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-5,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-butil-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetoxi-bencil)-5,8-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con n-butilamina
LC-MS: rt = 4,2 min, 457 (M+1, ES+).
Ejemplo 86 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-5,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(2-fluoro-bencil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetoxi-bencil)-5,8-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-fluorobencilamina
LC-MS: rt = 4,4 min, 509 (M+1, ES+).
Ejemplo 87 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-5,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-2-il-metil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetoxi-bencil)-5,8-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-picolilamina
LC-MS: rt = 3,7 min, 492 (M+1, ES+).
Ejemplo 88 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-5,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-[1,3,4]tiadiazol-2-il-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetoxi-bencil)-5,8-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-amino-1,3,4-tiadiazol
LC-MS: rt = 3,8 min, 485 (M+1, ES+).
Ejemplo 89 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-5,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(1H-benzoimidazol-2-il-metil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetoxi-bencil)-5,8-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-(aminometil)-bencimidazol
LC-MS: rt = 3,4 min, 531 (M+1, ES+).
Ejemplo 90 2-[1-(2-Fenil-etil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-3-il-metil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(2-fenil-etil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 3-picolilamina
LC-MS: rt = 2,7 min, 446 (M+1, ES+).
Ejemplo 91 2-[1-(2-Fenil-etil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(2-fluoro-bencil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(2-fenil-etil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-fluorobencilamina
LC-MS: rt = 4,0 min, 463 (M+1, ES+).
Ejemplo 92 2-[1-(2-Fenil-etil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-ciclohexil-acetamida
Preparada por reacción de 1-(2-fenil-etil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con ciclohexilamina
LC-MS: rt = 4,0 min, 437 (M+1, ES+).
Ejemplo 93 2-[1-(1-Fenil-propil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-acetamida
Preparada por reacción de 1-(1-fenil-propil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con bencilamina
LC-MS: rt = 4,4 min, 459 (M+1, ES+).
Ejemplo 94 2-[1-(1-Fenil-propil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-2-il-metil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(1-fenil-propil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo 2-picolilamina
LC-MS: rt = 3,7 min, 460 (M+1, ES+).
Ejemplo 95 2-[1-(2,5-Dimetoxi-bencil)-5,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-acetamida
Preparada por reacción de 1-(2,5-dimetoxi-bencil)-5,8-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con bencilamina
LC-MS: rt = 4,4 min, 491 (M+1, ES+).
Ejemplo 96 2-[1-(2,5-Dimetoxi-bencil)-5,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(2-metoxi-bencil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(2,5-dimetoxi-bencil)-5,8-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-metoxi-bencil-amino
LC-MS: rt = 4,5 min, 521 (M+1, ES+).
Ejemplo 97 2-[1-(2,5-Dimetoxi-bencil)-5,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(2-etoxi-bencil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(2,5-dimetoxi-bencil)-5,8-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-etoxi-bencil-amino
LC-MS: rt = 4,6 min, 535 (M+1, ES+).
\newpage
Ejemplo 98 2-[1-(2,5-Dimetoxi-bencil)-5,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-2-il-metil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(2,5-dimetoxi-bencil)-5,8-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-picolilamina
LC-MS: rt = 3,8 min, 492 (M+1, ES+).
Ejemplo 99 2-[1-(4-Cloro-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-acetamida
Preparada por reacción de 1-(4-cloro-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con bencilamina
LC-MS: rt = 4,4 min, 465 (M+1, ES+).
Ejemplo 100 2-[1-(4-Cloro-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(2-etoxi-bencil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(4-cloro-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-etoxi-bencilamina
LC-MS: rt = 4,7 min, 509 (M+1, ES+).
Ejemplo 101 2-[1-(4-Cloro-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-2-il-metil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(4-cloro-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-picolilamina
LC-MS: rt = 3,6 min, 466 (M+1, ES+).
Ejemplo 102 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6-metoxi-7-isopropoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6-metoxi-7-isopropoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con bencilamina
LC-MS: rt = 3,9 min, 519 (M+1, ES+).
Ejemplo 103 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6-metoxi-7-isopropoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(naftalen-1-il-metil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6-metoxi-7-isopropoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con naftalen-1-il-metilamina
LC-MS: rt = 4,3 min, 569 (M+1, ES+).
Ejemplo 104 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6-metoxi-7-isopropoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(2-metoxi-bencil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6-metoxi-7-isopropoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-metoxi-bencilamina
LC-MS: rt = 4,0 min, 549 (M+1, ES+).
\newpage
Ejemplo 105 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6-metoxi-7-isopropoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(2-etoxi-bencil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6-metoxi-7-isopropoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-etoxi-bencilamina
LC-MS: rt = 4,2 min, 563 (M+1, ES+).
Ejemplo 106 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6-metoxi-7-isopropoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-N-metil-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6-metoxi-7-isopropoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con N-bencil-N-metil-amina
LC-MS: rt = 3,9 min, 533 (M+1, ES+).
Ejemplo 107 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6-metoxi-7-isopropoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-2-il-metil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6-metoxi-7-isopropoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-picolilamina
LC-MS: rt = 3,4 min, 520 (M+1, ES+).
Ejemplo 108 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6-metoxi-7-isopropoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(2-fenil-etil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6-metoxi-7-isopropoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-fenil-etilamina
LC-MS: rt = 4,0 min, 533 (M+1, ES+).
Ejemplo 109 2-[1-(3,4-Metilendioxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-metilendioxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con bencilamina
LC-MS: rt = 4,0 min, 475 (M+1, ES+).
Ejemplo 110 2-[1-(3,4-Metilendioxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(2-etoxi-bencil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-metilendioxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-etoxi-bencilamina
LC-MS: rt = 4,2 min, 519 (M+1, ES+).
Ejemplo 111 2-[1-(4-Dimetilamino-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-acetamida
Preparada por reacción de 1-(4-dimetilamino-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con bencilamina
LC-MS: rt = 3,5 min, 474 (M+1, ES+).
\newpage
Ejemplo 112 2-[1-(4-Dimetilamino-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(naftalen-1-il-metil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(4-dimetilamino-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con naftalen-1-il-metilamina
LC-MS: rt = 4,0 min, 524 (M+1, ES+).
Ejemplo 113 2-[1-(4-Dimetilamino-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(2-metoxi-bencil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(4-dimetilamino-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-metoxi-bencilamina
LC-MS: rt = 3,6 min, 504 (M+1, ES+).
Ejemplo 114 2-[1-(4-Dimetilamino-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(2-etoxi-bencil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(4-dimetilamino-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-etoxi-bencilamina
LC-MS: rt = 3,8 min, 518 (M+1, ES+).
Ejemplo 115 2-[1-(4-Dimetilamino-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-2-il metil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(4-dimetilamino-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-picolilamina
LC-MS: rt =2,9 min, 475 (M+1, ES+).
Ejemplo 116 2-[1-(4-Fluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(2-etoxi-bencil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(4-fluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-etoxi-bencilamina
LC-MS: rt = 4,3 min, 493 (M+1, ES+).
Ejemplo 117 2-[1-(4-Fluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-N-metil-acetamida
Preparada por reacción de 1-(4-fluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con N-bencil-N-metilamina
LC-MS: rt = 3,8 min, 463 (M+1, ES+).
Ejemplo 118 2-[1-(3,4-Difluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-N-metil-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-difluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con N-bencil-N-metilamina
LC-MS: rt = 3,9 min, 481 (M+1, ES+).
\newpage
Ejemplo 119 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6,7,8-trimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7,8-trimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con bencilamina
LC-MS: rt = 4,4 min, 521 (M+1, ES+).
Ejemplo 120 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6,7,8-trimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(naftalen-1-il-metil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7,8-trimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con naftalen-1-il-metilamina
LC-MS: rt = 4,8 min, 571 (M+1, ES+).
Ejemplo 121 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6,7,8-trimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(2-metoxi-bencil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7,8 trimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-metoxi-bencil-amina
LC-MS: rt = 4,4 min, 551 (M+1, ES+).
Ejemplo 122 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6,7,8-trimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(2-etoxi-bencil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7,8-trimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-etoxi-bencil-amina
LC-MS: rt = 4,6 min, 565 (M+1, ES+).
Ejemplo 123 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6,7,8-trimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-N-metil-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7,8-trimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con N-bencil-N-metilamina
LC-MS: rt = 4,0 min, 535 (M+1, ES+).
Ejemplo 124 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6,7,8-trimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-2-il-metil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7,8-trimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-picolilamina
LC-MS: rt = 3,7 min, 522 (M+1, ES+).
Ejemplo 125 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6,7,8-trimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(2-fenil-etil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7,8-trimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-fenil-etilamina
LC-MS: rt = 4,5 min, 535 (M+1, ES+).
\newpage
Ejemplo 126 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-5,6,7-trimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetoxi-bencil)-5,6,7-trimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con bencilamina
LC-MS: rt = 4,1 min, 521 (M+1, ES+).
Ejemplo 127 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-5,6,7-trimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(naftalen-1-il-metil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetoxi-bencil)-5,6,7-trimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con naftalen-1-il-metilamina
LC-MS: rt = 4,5 min, 571 (M+1, ES+).
Ejemplo 128 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-5,6,7-trimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(2-metoxi-bencil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetoxi-bencil)-5,6,7-trimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-metoxi-bencil-amina
LC-MS: rt = 4,2 min, 551 (M+1, ES+).
Ejemplo 129 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-5,6,7-trimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(2-etoxi-bencil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetoxi-bencil)-5,6,7-trimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-etoxi-bencil-amina
LC-MS: rt = 4,3 min, 565 (M+1, ES+).
Ejemplo 130 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-5,6,7-trimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-N-metil-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetoxi-bencil)-5,6,7-trimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con N-bencil-N-metil-amina
LC-MS: rt = 3,9 min, 535 (M+1, ES+).
Ejemplo 131 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-5,6,7-trimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-2-il-metil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetoxi-bencil)-5,6,7-trimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-picolilamina
LC-MS: rt = 3,4 min, 522 (M+1, ES+).
Ejemplo 132 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-5,6,7-trimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(2-fenil-etil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetoxi-bencil)-5,6,7-trimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-fenil-etilamina
LC-MS: rt = 4,2 min, 535 (M+1, ES+).
\newpage
Ejemplo 133 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,8-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con bencilamina
LC-MS: rt = 4,2 min, 491 (M+1, ES+).
Ejemplo 134 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(naftalen-1-il-metil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,8-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con naftalen-1-il-metilamina
LC-MS: rt = 4,5 min, 541 (M+1, ES+).
Ejemplo 135 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(2-metoxi-bencil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,8-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-metoxi-bencil-amina
LC-MS: rt = 4,2 min, 521 (M+1, ES+).
Ejemplo 136 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(2-etoxi-bencil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,8-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-etoxi-bencil-amina
LC-MS: rt = 4,4 min, 535 (M+1, ES+).
Ejemplo 137 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-2-il-metil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,8-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-picolilamina
LC-MS: rt = 4,2 min, 492 (M+1, ES+).
Ejemplo 138 2-[1-(2,3,4-Trimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-acetamida
Preparada por reacción de 1-(2,3,4-trimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con bencilamina
LC-MS: rt = 3,9 min, 521 (M+1, ES+).
Ejemplo 139 2-[1-(2,3,4-Trimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(naftalen-1-il-metil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(2,3,4-trimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con naftalen-1-il-metilamina
LC-MS: rt = 4,3 min, 571 (M+1, ES+).
\newpage
Ejemplo 140 2-[1-(2,3,4-Trimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(2-metoxi-bencil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(2,3,4-trimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-metoxi-bencil-amina
LC-MS: rt = 4,0 min, 551 (M+1, ES+).
Ejemplo 141 2-[1-(2,3,4-Trimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(2-etoxi-bencil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(2,3,4-trimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-etoxi-bencil-amina
LC-MS: rt = 4,1 min, 565 (M+1, ES+).
Ejemplo 142 2-[1-(2,3,4-Trimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(2-fenil-etil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(2,3,4-trimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-fenil-etilamina
LC-MS: rt = 4,0 min, 535 (M+1, ES+).
Ejemplo 143 2-[1-(Naftalen-2-il-metil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-acetamida
Preparada por reacción de 1-(naftalen-2-il-metil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con bencilamina
LC-MS: rt = 4,5 min, 481 (M+1, ES+).
Ejemplo 144 2-[1-(Naftalen-2-il-metil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(naftalen-1-il-metil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(naftalen-2-il-metil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con naftalen-1-il-metilamina
LC-MS: rt = 4,8 min, 531 (M+1, ES+).
Ejemplo 145 2-[1-(Naftalen-2-il-metil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(2-metoxi-bencil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(naftalen-2-il-metil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-metoxi-bencil-amina
LC-MS: rt = 4,5 min, 511 (M+1, ES+).
Ejemplo 146 2-[1-(Naftalen-2-il-metil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(2-etoxi-bencil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(naftalen-2-il-metil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-etoxi-bencil-amina
LC-MS: rt = 4,7 min, 525 (M+1, ES+).
\newpage
Ejemplo 147 2-[1-(Naftalen-2-il-metil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-N-metil-acetamida
Preparada por reacción de 1-(naftalen-2-il-metil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con N-bencil-N-metil-amina
LC-MS: rt = 4,2 min, 495 (M+1, ES+).
Ejemplo 148 2-[1-(Naftalen-2-il-metil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-2-il-metil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(naftalen-2-il-metil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-picolilamina
LC-MS: rt = 4,4 min, 482 (M+1, ES+).
Ejemplo 149 2-[1-(3-Bromo-4-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3-bromo-4-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con bencilamina
LC-MS: rt = 4,3 min, 539 (M+1, ES+).
Ejemplo 150 2-[1-(3-Bromo-4-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(naftalen-1-il-metil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3-bromo-4-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con naftalen-1-il-metilamina
LC-MS: rt = 4,7 min, 589 (M+1, ES+).
Ejemplo 151 2-[1-(3-Bromo-4-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(2-etoxi-bencil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3-bromo-4-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-etoxi-bencilamina
LC-MS: rt = 4,6 min, 583 (M+1, ES+).
Ejemplo 152 2-[1-(3-Bromo-4-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-2-il-metil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3-bromo-4-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-picolilamina
LC-MS: rt = 3,6 min, 541 (M+1, ES+).
Ejemplo 153 2-[1-(3,4-Metilendioxi-bencil)-5,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-2-il-metil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-metilendioxi-bencil)-5,8-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-picolilamina
LC-MS: rt = 3,8 min, 476 (M+1, ES+).
\newpage
Ejemplo 154 2-[1-(3,4-Metilendioxi-bencil)-5,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(2-metoxi-bencil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-metilendioxi-bencil)-5,8-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-metoxi-bencilamina
LC-MS: rt = 4,6 min, 505 (M+1, ES+).
Ejemplo 155 2-[1-(3,4-Metilendioxi-bencil)-5,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-[1,3,4]tiadiazol-2-il-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-metilendioxi-bencil)-5,8-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-amino-1,3,4-tiadiazol
LC-MS: rt = 4,4 min, 469 (M+1, ES+).
Ejemplo 156 2-[1-(3,4-Metilendioxi-bencil)-5,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(1H-benzoimidazol-2-il-metil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-metilendioxi-bencil)-5,8-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-(aminometil)-bencimidazol
LC-MS: rt = 3,8 min, 515 (M+1, ES+).
Ejemplo 157 2-[1-(3,4-Metilendioxi-bencil)-5,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(1H-indazol-6-il)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-metilendioxi-bencil)-5,8-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 6-aminoindazol
LC-MS: rt = 4,4 min, 501 (M+1, ES+).
Análogamente al procedimiento mencionado anteriormente, pero a mayor escala, se sintetizaron los siguientes derivados de tetrahidroisoquinolina:
Ejemplo 158 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6-benciloxi-7-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6-benciloxi-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con bencilamina
LC-MS: rt = 4,5 min, 567 (M+1, ES+).
Ejemplo 159 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-7-benciloxi-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetoxi-bencil)-7-benciloxi-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con bencilamina
LC-MS: rt = 4,4 min, 567 (M+1, ES+).
Ejemplo 160 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-5-benciloxi-8-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-2-il-metil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetoxi-bencil)-5-benciloxi-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-picolilamina
LC-MS: rt = 4,4 min, 568 (M+1, ES+).
2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-8-benciloxi-5-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-2-il-metil)-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3,4-dimetoxi-bencil)-8-benciloxi-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-picolilamina
LC-MS: rt = 4,4 min, 568 (M+1, ES+).
Ejemplo 161 2-[1-(4-Hidroxi-3-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-acetamida
Preparada por reacción de 1-(4-hidroxi-3-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con bencilamina
LC-MS: rt = 3,4 min, 477 (M+1, ES+).
2-[1-(3-Benciloxi-4-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-acetamida
Preparada por reacción de 1-(3-benciloxi-4-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con bencilamina
LC-MS: rt = 4,4 min, 567 (M+1, ES+).
C Acoplamiento de Fenoles con Bromuros de Alquilo, Cloruros de Heteroarilo, Heteroaril-metil-sulfonas y Cloruros de Carbamoílo C.1 Materiales de partida: Desprotección de Éteres Bencílicos
A una mezcla de MeOH (60 ml) y ácido fórmico (11,0 ml) se añadió paladio (Pd al 10%/C, húmedo, 274 mg). El éster bencílico respectivo (4,0 mmoles) se añadió en porciones y la mezcla se agitó durante 40 horas. Después de este periodo se añadieron porciones adicionales de Pd/C hasta que se consumió el material de partida. La mezcla se filtró, el solvente retiró a vacío y el residuo se purifico por cromatografía instantánea para dar los siguientes fenoles:
Ejemplo 162 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6-hidroxi-7-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-acetamida
Preparada por desprotección de 2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6-benciloxi-7-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-acetamida
LC-MS: rt = 3,5 min, 477 (M+1, ES+).
Ejemplo 163 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-7-hidroxi-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-acetamida
Preparada por desprotección de 2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-7-benciloxi-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-acetamida
LC-MS: rt = 3,5 min, 477 (M+1, ES+).
2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-5-hidroxi-8-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-2-il-metil)-acetamida
Preparada por desprotección de 2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-5-benciloxi-8-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-2-il-metil)-acetamida
LC-MS: rt = 3,2 min, 478 (M+1, ES+), 476 (M-1, ES-).
2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-8-hidroxi-5-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-2-il-metil)-acetamida
Preparada por desprotección de 2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-8-benciloxi-5-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-2-il metil)-acetamida
LC-MS: rt = 3,3 min, 478 (M+1, ES+), 476 (M-1, ES-).
Ejemplo 164 2-[1-(3-Hidroxi-4-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-acetamida
Preparada por desprotección de 2-[1-(3-benciloxi-4-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-acetamida:
LC-MS: rt = 3,5 min, 477 (M+1, ES+), 475 (M-1, ES-).
C.2 Alquilación de fenoles con bromuros de alquilo (procedimiento general)
A temperatura ambiente, una solución de fenol respectivo en DMF (250 \muL, 0,40 M) se añadió a K_{2}CO_{3} (70 mg). La mezcla de reacción se trató con una solución del bromuro de alquilo respectivo en DMF (150 \muL, 1,00 M), se agitó a 100ºC durante 90 minutos y se enfrío a temperatura ambiente. Después de la adición de otra porción de bromuro de alquilo (150 \muL, 1,00 M), agitación (100ºC, 90 minutos) y enfriamiento a temperatura ambiente, se añadió una solución de trietilamina en THF (250 \muL, 2,0 M) y la mezcla se agitó durante 14 horas. Se añadieron agua (2,0 ml) y acetato de etilo (2,0 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se concentraron a vacío para dar los siguientes derivados de tetrahidroisoquinolina:
Ejemplo 165 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6-etoxi-7-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-acetamida
Preparada por reacción de 2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6-hidroxi-7-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-ben-
cil-acetamida con yoduro de etilo
LC-MS: rt = 3,8 min, 505 (M+1, ES+).
Ejemplo 166 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6-propoxi-7-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-acetamida:
Preparada por reacción de 2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6-hidroxi-7-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-ben-
cil-acetamida con bromuro de propilo
LC-MS: rt = 4,1 min, 519 (M+1, ES+).
Ejemplo 167 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6-aliloxi-7-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-acetamida
Preparada por reacción de 2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6-hidroxi-7-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-ben-
cil-acetamida con bromuro de alilo
LC-MS: rt = 4,0 min, 517 (M+1, ES+).
Ejemplo 168 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-7-etoxi-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-acetamida
Preparada por reacción de 2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-7-hidroxi-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-ben-
cil-acetamida con yoduro de etilo
LC-MS: rt = 3,8 min, 505 (M+1, ES+).
Ejemplo 169 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-7-propoxi-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-acetamida
Preparada por reacción de 2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-7-hidroxi-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-ben-
cil-acetamida con bromuro de propilo
LC-MS: rt = 4,0 min, 519 (M+1, ES+).
Ejemplo 170 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-7-butoxi-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-acetamida
Preparada por reacción de 2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-7-hidroxi-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-ben-
cil-acetamida con bromuro de butilo
LC-MS: rt = 4,2 min, 533 (M+1, ES+).
Ejemplo 171 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-7-aliloxi-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-acetamida
Preparada por reacción de 2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-7-hidroxi-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-ben-
cil-acetamida con bromuro de alilo
LC-MS: rt = 3,9 min, 517 (M+1, ES+).
Ejemplo 172 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-5-etoxi-8-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-2-il-metil)-acetamida
Preparada por reacción de 2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-5-hidroxi-8-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(pi-
ridin-2-il-metil)-acetamida con yoduro de etilo
LC-MS: rt = 0,61 min, 506 (M+1, ES+).
Ejemplo 173 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-5-propoxi-8-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-2-il-metil)-acetamida
Preparada por reacción de 2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-5-hidroxi-8-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(pi-
ridin-2-il-metil)-acetamida con bromuro de propilo
LC-MS: rt = 0,66 min, 520 (M+1, ES+).
Ejemplo 174 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-5-aliloxi-8-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-2-il-metil)-acetamida
Preparada por reacción de 2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-5-hidroxi-8-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(pi-
ridin-2-il-metil)-acetamida con bromuro de alilo
LC-MS: rt = 0,63 min, 518 (M+1, ES+).
Ejemplo 175 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-5-isopropoxi-8-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-2-il-metil)-acetamida
Preparada por reacción de 2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-5-hidroxi-8-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(pi-
ridin-2-il-metil)-acetamida con bromuro de isopropilo
LC-MS: rt = 0,64 min, 520 (M+1, ES+).
Ejemplo 176 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-5-butoxi-8-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-2-il-metil)-acetamida
Preparada por reacción de 2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-5-hidroxi-8-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(pi-
ridin-2-il-metil)-acetamida con bromuro de butilo
LC-MS: rt = 0,70 min, 534 (M+1, ES+).
\newpage
Ejemplo 177 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-5-isobutoxi-8-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-2-il-metil)-acetamida
Preparada por reacción de 2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-5-hidroxi-8-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(pi-
ridin-2-il-metil)-acetamida con 1-bromo-2-metil-propano
LC-MS: rt = 0,70 min, 534 (M+1, ES+).
Ejemplo 178 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-5-(but-2-oxi)-8-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-2-il-metil)-acetamida
Preparada por reacción de 2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-5-hidroxi-8-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(pi-
ridin-2-il-metil)-acetamida con 2-bromo-butano
LC-MS: rt = 0,68 min, 534 (M+1, ES+).
Ejemplo 179 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-8-etoxi-5-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-2-il-metil)-acetamida
Preparada por reacción de 2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-8-hidroxi-5-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(pi-
ridin-2-il-metil)-acetamida con yoduro de etilo
LC-MS: rt = 0,62 min, 506 (M+1, ES+).
Ejemplo 180 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-8-propoxi-5-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-2-il-metil)-acetamida
Preparada por reacción de 2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-8-hidroxi-5-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(pi-
ridin-2-il-metil)-acetamida con bromuro de propilo
LC-MS: rt = 0,66 min, 520 (M+1, ES+).
Ejemplo 181 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-8-aliloxi-5-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-2-il-metil)-acetamida
Preparada por reacción de 2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-8-hidroxi-5-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(pi-
ridin-2-il-metil)-acetamida con bromuro de alilo
LC-MS: rt = 0,63 min, 518 (M+1, ES+).
Ejemplo 182 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-8-isopropoxi-5-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-2-il-metil)-acetamida
Preparada por reacción de 2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-8-hidroxi-5-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(pi-
ridin-2-il-metil)-acetamida con bromuro de isopropilo
LC-MS: rt = 0,64 min, 520 (M+1, ES+).
Ejemplo 183 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-8-butoxi-5-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-2-il-metil)-acetamida
Preparada por reacción de 2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-8-hidroxi-5-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(pi-
ridin-2-il-metil)-acetamida con bromuro de butilo
LC-MS: rt = 0,69 min, 534 (M+1, ES+).
\newpage
Ejemplo 184 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-8-isobutoxi-5-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-2-il-metil)-acetamida
Preparada por reacción de 2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-8-hidroxi-5-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(pi-
ridin-2-il-metil)-acetamida con 1-bromo-2-metil-propano
LC-MS: rt = 0,69 min, 534 (M+1, ES+).
Ejemplo 185 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-8-(but-2-oxi)-5-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-2-il-metil)-acetamida
Preparada por reacción de 2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-8-hidroxi-5-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(pi-
ridin-2-il-metil)-acetamida con 2-bromo-butano
LC-MS: rt = 0,68 min, 534 (M+1, ES+).
Ejemplo 186 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-8-ciclohexiloxi-5-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-2-il-metil)-acetamida
Preparada por reacción de 2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-8-hidroxi-5-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(pi-
ridin-2-il-metil)-acetamida con bromuro de ciclohexilo
LC-MS: rt = 0,73 min, 560 (M+1, ES+).
Ejemplo 187 2-[1-(4-etoxi-3-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-acetamida
Preparada por reacción de 2-[1-(4-hidroxi-3-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-ben-
cil-acetamida con yoduro de etilo
LC-MS: rt = 3,9 min, 505 (M+1, ES+).
Ejemplo 188 2-[1-(4-propoxi-3-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-acetamida
Preparada por reacción de 2-[1-(4-hidroxi-3-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-ben-
cil-acetamida con bromuro de propilo
LC-MS: rt = 4,2 min, 519 (M+1, ES+).
Ejemplo 189 2-[1-(4-butoxi-3-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-acetamida
Preparada por reacción de 2-[1-(4-hidroxi-3-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-ben-
cil-acetamida con bromuro de butilo
LC-MS: rt = 4,4 min, 533 (M+1, ES+).
Ejemplo 190 2-[1-(4-aliloxi-3-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-acetamida
Preparada por reacción de 2-[1-(4-hidroxi-3-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-ben-
cil-acetamida con bromuro alilo
LC-MS: rt = 4,0 min, 517 (M+1, ES+).
Ejemplo 191 2-[1-(4-isopropoxi-3-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-acetamida
Preparada por reacción de 2-[1-(4-hidroxi-3-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-ben-
cil-acetamida con bromuro de isopropilo
LC-MS: rt = 4,0 min, 519 (M+1, ES+).
Ejemplo 192 2-[1-(4-isobutoxi-3-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-acetamida
Preparada por reacción de 2-[1-(4-hidroxi-3-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-ben-
cil-acetamida con 1-bromo-2-metil-propano
LC-MS: rt = 4,5 min, 533 (M+1, ES+).
Ejemplo 193 2-[1-(4-(ciclopropil-metoxi)-3-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-acetamida
Preparada por reacción de 2-[1-(4-hidroxi-3-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-ben-
cil-acetamida con bromuro de ciclopropil-metilo
LC-MS: rt = 4,2 min, 531 (M+1, ES+).
Ejemplo 194 Éster etílico de ácido {4-[2-(bencilcarbamoil-metil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-ilmetil]-2-metoxi-fenoxi}-acético
preparado por reacción de 2-[1-(4-hidroxi-3-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-ben-
cil-acetamida con bromoacetato de etilo
LC-MS: rt = 3,9 min, 563 (M+1, ES+).
Ejemplo 195 2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-acetamida
Preparada por reacción de 2-[1-(3-hidroxi-4-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-ben-
cil-acetamida con yoduro de etilo
LC-MS: rt = 3,8 min, 505 (M+1, ES+).
Ejemplo 196 2-[1-(3-propoxi-4-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-acetamida
Preparada por reacción de 2-[1-(3-hidroxi-4-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-ben-
cil-acetamida con bromuro de propilo
LC-MS: rt = 4,1 min, 519 (M+1, ES+).
Ejemplo 197 2-[1-(3-aliloxi-4-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-acetamida
Preparada por reacción de 2-[1-(3-hidroxi-4-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-ben-
cil-acetamida con bromuro de alilo
LC-MS: rt = 4,0 min, 517 (M+1, ES+).
Ejemplo 198 2-[1-(3-isopropoxi-4-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-acetamida
Preparada por reacción de 2-[1-(3-hidroxi-4-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-ben-
cil-acetamida con bromuro de isopropilo
LC-MS: rt = 4,0 min, 519 (M+1, ES+).
Ejemplo 199 2-[1-(3-butoxi-4-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-acetamida
Preparada por reacción de 2-[1-(3-hidroxi-4-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-ben-
cil-acetamida con bromuro de butilo
LC-MS: rt = 4,3 min, 533 (M+1, ES+).
Ejemplo 200 2-{1-[3-(but-2-oxi)-4-metoxi-bencil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-N-bencil-acetamida
Preparada por reacción de 2-[1-(3-hidroxi-4-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-ben-
cil-acetamida con 2-bromo-butano
LC-MS: rt = 4,2 min, 533 (M+1, ES+).
Ejemplo 201 2-{1-[3-(ciclopropil-metoxi)-4-metoxi-bencil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-N-bencil-acetamida
Preparada por reacción de 2-[1-(3-hidroxi-4-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-ben-
cil-acetamida con bromuro de ciclopropil-metilo
LC-MS: rt = 4,0 min, 531 (M+1, ES+).
Ejemplo 202 2-{1-[3-(3-fluoro-propoxi)-4-metoxi-bencil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-N-bencil-acetamida
Preparada por reacción de 2-[1-(3-hidroxi-4-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-ben-
cil-acetamida con 1-bromo-3-fluoro-propano
LC-MS: rt = 3,9 min, 537 (M+1, ES+).
Ejemplo 203 2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-7-(1-metil-prop-2-oxi)-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-acetamida
A temperatura ambiente, se añadió 2,2,2 tricloroacetimidato de ter-butilo (437 mg, 0,36 ml, 2,0 mmoles) a una solución de 2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-7-hidroxi-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-acetamida (95,3 mg, 0,2 mmoles) en diclorometano (5,0 ml) y ciclohexano (5,0 ml). La mezcla de reacción se trató con una solución de eterato dietílico de trifloruro de boro (50 \muL, 0,4 mmoles) en 10 ml de diclorometano y se agitó durante 22 horas. Se añadió otra porción de 2,2,2-tricloroacetimidato de tet-butilo (244 mg, 0,20 ml, 1,1 mmoles). Después de la agitación durante tres días, se añadieron una solución saturada de NaHC0_{3} (10 ml), agua (10 ml) y acetato de etilo (40 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo (30 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentraron a vacío y se purificaron por cromatografía instantánea para dar el producto del título (80,4 mg, 75%) como un aceite amarillo claro.
LC-MS: rt = 4,2 min, 533 (M+1, ES+).
C.3 Reacción de fenoles con cloruros de heteroarilo o heteroaril-metil-sulfonas (procedimiento general)
Una solución del cloruro del heteroarilo o la heteroaril-metil-sulfona respectivos en DMF (1,0 ml, 0,20 M) se añadió a una mezcla del fenol respectivo (0,15 mmoles) y K_{2}C0_{3} (75 mg). La mezcla de reacción se agitó a 100ºC durante 16 horas. Se añadieron agua (2,0 ml) y acetato de etilo (2,0 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se concentraron a vacío para dar los siguientes derivados de tetrahidroisoquinolina:
Ejemplo 204 2-{1-[3-(pirimidin-2-iloxi)-4-metoxi-bencil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-N-bencil-acetamida
Preparada por reacción de 2-[1-(3-hidroxi-4-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-ben-
cil-acetamida con 2-cloro-pirimidina
LC-MS: rt = 0,60 min, 555 (M+1, ES+).
Ejemplo 205 2-{1-[4-(pirimidin-2-iloxi)-3-metoxi-bencil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-N-bencil-acetamida
Preparada por reacción de 2-[1-(4-hidroxi-3-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-ben-
cil-acetamida con 2-cloro-pirimidina
LC-MS: rt = 0,60 min, 555 (M+1, ES+).
C.4 Reacción de fenoles con cloruros de carbamoílo (procedimiento general)
Una solución del fenol respectivo (0,20 mmoles) y trietilamina (0,30 ml, 2,15 mmoles) en THF (1,0 ml) se trató con el cloruro de carbamoílo respectivo (2,2 mmoles) y se agitó a reflujo durante 16 horas. Se añadieron agua (2,0 ml) y acetato de etilo (2,0 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se concentraron a vacío para dar los siguientes derivados de tetrahidroisoquinolina:
Ejemplo 206 2-{1-[4-Metoxi-3-(N,N-dimetilcarbamoiloxi)bencil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-N-bencil-acetamida
Preparada por reacción de 2-[1-(3-hidroxi-4-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-ben-
cil-acetamida con cloruro de N,N-dimetil-carbamoílo
LC-MS: rt = 0,62 min, 548 (M+1, ES+).
Ejemplo 207 2-{1-[3-Metoxi-4-(N,N-dimetilcarbamoiloxi)-bencil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-N-bencil-aceta-mida
Preparada por reacción de 2-[1-(4-hidroxi-3-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-ben-
cil-acetamida con cloruro de N,N-dimetil-carbamoílo
LC-MS: rt = 0,63 min, 548 (M+1, ES+).
Ejemplo 208 2-{1-[3-Metoxi-4-(4-morfolina-carboniloxi)-bencil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-N-bencil-acetamida
Preparada por reacción de 2-[1-(4-hidroxi-3-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-ben-
cil-acetamida con cloruro de 4-morfolino-carbonilo
LC-MS: rt = 0,61 min, 590 (M+1, ES+).
D. Procedimiento general para la preparación de los derivados de isonitrilo
Se han preparado isonitrilos (o isocianuros) por la reacción de N-alquil-formamidas (formadas por reacción de la amina correspondiente con éster etílico fórmico) con POCl_{3}.
Abreviaturas
BSA Albumina de suero bovino
CHO Ovario de hámster chino
DMF Dimetilformamida
DMSO Dimetilsulfóxido
ES Pulverización de electrones
FCS Suero de ternero fetal
FLIPR Lector de placas por formación de imágenes fluorescente
HBSS Solución salina equilibrada de Hank
HEPES Ácido 4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-etanosulfónico
MeOH Metanol
MS Espectroscopía de masas
LC Cromatografía de líquidos
PyBOP Hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio
R_{f} Frente de retención
R_{t} Tiempo de retención
RT Temperatura ambiente
THF Tetrahidrofurano

Claims (9)

1. Compuestos de la fórmula general (I)
Fórmula (I)
9
en los que:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} representan independientemente ciano, nitro, halógeno, hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquenilo inferior, alcoxi inferior, alqueniloxi inferior, trifluorometilo, trifluorometoxi, cicloalquiloxi, ariloxi, aralquiloxi, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, R^{11}CO-, NR^{12}R^{13}CO-, R^{12}R^{13}N-, R^{11}OOC-, R^{11}SO_{2}NH- o R^{14}-CO-NH o R^{2} y R^{3} conjuntamente así como R^{1} y R^{2} conjuntamente y R^{3} y R^{4} conjuntamente pueden formar con el anillo de fenilo un anillo de cinco, seis o siete miembros que contiene uno o dos átomos de oxígeno;
R^{5} representa arilo, aralquilo, alquenilo inferior, trifluorometilo, cicloalquilo, heterociclilo o heterociclil-alquilo(inferior);
R^{6} representa hidrógeno, arilo, aralquilo, alquilo inferior, alquenilo inferior, trifluorometilo, cicloalquilo, heterociclilo o heterociclil-alquilo(inferior);
R^{7} y R^{8} representan independientemente hidrógeno, arilo, aralquilo, alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo o heterociclil-alquilo(inferior);
R^{9} representa arilo, aralquilo, alquilo inferior, alquenilo inferior, trifluorometilo, cicloalquilo, heterociclilo o heterociclil-alquilo(inferior);
R^{10} representa hidrógeno, arilo, aralquilo, alquilo inferior, alquenilo inferior, trifluorometilo, cicloalquilo, heterociclilo o heterociclil-alquilo(inferior);
R^{11} representa alquilo inferior, arilo, aralquilo, heterociclilo o heterociclil-alquilo(inferior);
R^{12} y R^{13} representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo o heterociclil-alquilo(inferior);
R^{14} representa alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, R^{12}R^{13}N- o R^{11}O-,
en donde el termino "alquilo inferior", solo o en combinación, significa un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada con 1 a 8 átomos de carbono, el término "alquenilo inferior", solo o en combinación, significa un grupo alquenilo de cadena lineal o cadena ramificada con 2 a 5 átomos de carbono, el término "cicloalquilo", solo o en combinación, significa un anillo de cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, el término "arilo", solo o en combinación, significa un grupo fenilo o naftilo que opcionalmente tiene uno o más substituyentes, y el término "heterociclilo", solo o en combinación, significa un anillo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, que puede ser saturado, parcialmente insaturado o aromático, que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, que pueden ser iguales o diferentes, y que puede tener hasta 5 substituyentes opcionales;
y enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisómeros, mezclas de racematos diastereoisómeros o formas meso y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Compuestos de la fórmula general (II) de acuerdo con la fórmula general (I) de la reivindicación 1
\newpage
Fórmula general II
10
en los que:
R'^{1} y R'^{2} representan independientemente hidrógeno, hidroxi, metoxi o halógeno o pueden formar con el anillo de fenilo un anillo de cinco, seis o siete miembros que contiene uno o dos átomos de oxígeno,
R'^{3} representa arilo, aralquilo, alquenilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo o heterociclil-alquilo(inferior);
R'^{4} representa hidrógeno, arilo, aralquilo, alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo o heterociclil-alquilo(inferior);
R'^{5} representa arilo, aralquilo, alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo o heterociclil-alquilo(inferior)
y enantiómeros óptimamente puros, mezclas de enantiómeros, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisómeros, mezclas de racematos diastereoisómeros o formas meso y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
3. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, seleccionado del grupo que consiste en:
2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-5,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-2-il-metil)-acetamida;
2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-8-(ciclopropil-metoxi)-5-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-2-il-me-
til)-acetamida;
2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-8-(2-fluoro-etoxi)-5-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-2-il-metil)-
acetamida;
2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-8-(2,2-difluoro-etoxi)-5-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-2-il-me-
til)-acetamida;
2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-8-etoxi-5-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-2-il-metil)-acetamida;
2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-8-propoxi-5-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-2-il-metil)-acetamida;
2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-8-aliloxi-5-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-2-il-metil)-acetamida;
2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-8-isopropoxi-5-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-2-il-metil)-aceta-
mida;
2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-5-propoxi-8-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-2-il-metil)-acetamida;
2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-acetamida;
2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-naftalen-1-ilmetil-acetamida;
2-{1-[4-(pirimidin-2-iloxi)-3-metoxi-bencil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-N-bencil-acetamida;
2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-7-(1-metil-prop-2-oxi)-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-acetamida;
2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6-metoxi-7-isopropoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-acetamida;
2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-7-etoxi-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-acetamida;
2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-7-propoxi-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-acetamida;
2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-7-aliloxi-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-bencil-acetamida;
N-bencil-2-[1-(3,4-dimetil-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-acetamida;
N-bencil-2-[1-(3,4-Dietil-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-acetamida;
2-[1-(3,4-dietil-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-2-il-metil)-acetamida;
2-[1-(3,4-dietil-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-3-il-metil)-acetamida;
2-[1-(3,4-dietil-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-4-il-metil)-acetamida;
2-[1-(3,4-dicloro-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-(piridin-3-il-metil)-acetamida.
4. Un proceso para la preparación combinatoria de compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{6}, R^{7}, y R^{9} son hidrógeno, al usar una reacción de condensación de tres componentes de Ugi, que comprende la reacción en un recipiente de un compuesto de la fórmula III
Fórmula III
11
en donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} tienen el significado dado en la fórmula I anterior y R_{6} representa hidrógeno,
con un compuesto de la fórmula IV
Fórmula IV
12
en donde R_{7} representa hidrógeno y R_{8} tiene el significado dado en la fórmula I anterior, y un compuesto de la fórmula V
Fórmula V
R_{10} - N \equiv C
en donde R_{10} tiene el significado dado en la fórmula I anterior,
si se desea, aislando los compuestos farmacológicamente activos de una manera conocida de por sí, si se desea, resolviendo un racemato obtenido de una manera conocida de por sí y, si se desea, convirtiendo un compuesto o compuestos obtenidos en una sal de una manera conocida de por sí.
5. Un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula I anterior, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula III',
Fórmula III'
13
en donde los sustituyentes R_{1} a R_{6} tienen el significado dado en la fórmula I anterior, con un compuesto de la fórmula VI
Fórmula VI
14
en donde R_{7} a R_{10} tienen el significado dado en la fórmula I anterior
6. Un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula I anterior, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula III',
Fórmula III'
15
en donde los sustituyentes R_{1} a R_{6} tienen el significado dado en la fórmula I anterior, con
a) un compuesto de la fórmula IX
Fórmula IX
16
en donde R_{7}, R_{8} y R_{11} tienen el significado dado en la fórmula I anterior
b) escindir un éster obtenido de una manera conocida de por sí y hacer reaccionar el ácido formado con
c) un compuesto de la fórmula X
Fórmula X
17
en donde los sustituyentes R_{9} y R_{10} tienen el significado dado en la fórmula I anterior, si se desea, resolviendo un racemato o obtenido de una manera conocida de por sí y, si se desea, convirtiendo un compuesto obtenido en una sal de una manera conocida de por sí.
7. Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos que se asocian con el papel de la orexina, especialmente trastornos tales como obesidad y trastornos del sueño, que contienen un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y materiales portadores y adyuvantes habituales.
8. Los compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el uso como medicamentos para el tratamiento de trastornos que se asocian con un papel de orexina especialmente obesidad y trastornos del sueño.
9. Un proceso para la elaboración de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos asociados con el papel de la orexina, especialmente obesidad y trastornos del sueño, que contiene uno o más compuestos según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, como ingredientes activos, proceso que comprende mezclar uno o más ingredientes activos con excipientes y adyuvantes farmacéuticamente aceptables de una manera conocida de por sí.
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CA (1) CA2402431C (es)
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IL (2) IL150986A0 (es)
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WO (1) WO2001068609A1 (es)
ZA (1) ZA200206467B (es)

Families Citing this family (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6943160B2 (en) * 2000-11-28 2005-09-13 Smithkline Beecham Plc Morpholine derivatives as antagonists of orexin receptors
GB0126292D0 (en) * 2001-11-01 2002-01-02 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0130388D0 (en) * 2001-12-19 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Compounds
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
US7279578B2 (en) * 2002-10-11 2007-10-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Sulfonylamino-acetic acid derivatives
GB0225884D0 (en) * 2002-11-06 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
AU2004215409B2 (en) * 2003-02-24 2008-11-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminocyclopentyl fused heterotricylicamide modulators of chemokine receptor activity
DE602004021786D1 (de) * 2003-03-26 2009-08-13 Actelion Pharmaceuticals Ltd Tetrahydroisochinolylacetamidderivate zur verwendung als orexinrezeptorantagonisten
US7321065B2 (en) * 2003-04-18 2008-01-22 The Regents Of The University Of California Thyronamine derivatives and analogs and methods of use thereof
WO2004096780A1 (en) * 2003-04-28 2004-11-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd Quinoxalinone-3- one derivatives as orexin receptor antagonists
EP1669350B1 (en) 2003-09-22 2012-02-29 Msd K.K. Piperidine derivatives
US20100048513A1 (en) 2008-08-20 2010-02-25 Hawkins Michael J Novel inhibitors of chymase
CA2554205C (en) * 2004-01-23 2013-08-27 Michael J. Hawkins Novel inhibitors of chymase
SI1751111T1 (sl) * 2004-03-01 2015-04-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Substituirani 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinski derivati
EP1734963A4 (en) 2004-04-02 2008-06-18 Merck & Co Inc METHOD FOR TREATING PEOPLE WITH METABOLIC AND ANTHROPOMETRIC DISORDER
EP1814590B2 (en) 2004-11-01 2013-12-11 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Treatment of obesity and related disorders
US20060178307A1 (en) * 2005-01-26 2006-08-10 The Regents Of The University Of California Modulation of NMDA receptor currents via orexin receptor and/or CRF receptor
US7501395B2 (en) 2005-04-25 2009-03-10 Eisai R & D Management Co., Ltd. Method of screening for antianxiety drugs
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
ES2574014T3 (es) 2005-05-30 2016-06-14 Msd K.K. Derivado de piperidina novedoso
US20100216758A1 (en) 2005-08-10 2010-08-26 Makoto Ando Pyridone Compounds
EP1922336B1 (en) 2005-08-11 2012-11-21 Amylin Pharmaceuticals, LLC Hybrid polypeptides with selectable properties
BRPI0614649A2 (pt) 2005-08-11 2011-04-12 Amylin Pharmaceuticals Inc polipeptìdeos hìbridos com propriedades selecionáveis
WO2007024004A1 (ja) 2005-08-24 2007-03-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. フェニルピリドン誘導体
US20090264426A1 (en) 2005-09-07 2009-10-22 Shunji Sakuraba Bicyclic aromatic substituted pyridone derivative
RU2008116844A (ru) 2005-09-29 2009-11-10 Мерк энд Ко., Инк. (US) Ацилированные производные спиропиперидина как модуляторы рецептора меланокортина-4
CA2625416A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Novartis Ag Combination of a renin-inhibitor and an anti-dyslipidemic agent and/or an antiobesity agent
WO2007049798A1 (ja) 2005-10-27 2007-05-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 新規ベンゾオキサチイン誘導体
AU2006312557B2 (en) 2005-11-10 2011-12-08 Msd K.K. Aza-substituted spiro derivative
ES2376488T3 (es) * 2006-01-26 2012-03-14 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Antibióticos de tetrahidropirano.
EA015256B1 (ru) * 2006-03-15 2011-06-30 Актелион Фармасьютикалз Лтд. Производные тетрагидроизохинолина для повышения функции памяти
PL2010493T3 (pl) * 2006-04-12 2016-08-31 Merck Sharp & Dohme Pirydyloamidy jako antagoniści kanałów wapniowych typu t
US7834028B2 (en) 2006-04-26 2010-11-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Pyrazolo-tetrahydro pyridine derivatives as orexin receptor antagonists
WO2008008517A2 (en) 2006-07-14 2008-01-17 Merck & Co., Inc. Bridged diazepan orexin receptor antagonists
WO2008026149A1 (en) * 2006-08-28 2008-03-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd 1,4,5,6, 7,8-hexahydro-i^1s-triaza-azulene derivatives as orexin receptor antagonists
EP2698157B1 (en) 2006-09-22 2015-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
JPWO2008038692A1 (ja) 2006-09-28 2010-01-28 萬有製薬株式会社 ジアリールケチミン誘導体
PE20081229A1 (es) 2006-12-01 2008-08-28 Merck & Co Inc Antagonistas de receptor de orexina de diazepam sustituido
JP2010513466A (ja) * 2006-12-22 2010-04-30 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド ５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン誘導体
US8106086B2 (en) 2007-04-02 2012-01-31 Msd K.K. Indoledione derivative
MX2009010727A (es) * 2007-04-04 2009-10-26 Hoffmann La Roche Heterociclos como antagonistas de orexina.
JP2010527924A (ja) 2007-05-18 2010-08-19 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション オキソ架橋ジアゼパンオレキシン受容体アンタゴニスト
PL2152690T3 (pl) 2007-05-23 2012-06-29 Merck Sharp & Dohme Pirydylo piperydynowi antagoniści receptora oreksyny
AU2008260647A1 (en) 2007-05-23 2008-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclopropyl pyrrolidine orexin receptor antagonists
US8034782B2 (en) 2008-07-16 2011-10-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
PE20091010A1 (es) * 2007-10-10 2009-08-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de tetrahidroquinolina
RU2010120671A (ru) * 2007-10-24 2011-11-27 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. (Us) Гетероциклические фениламидные антагонисты кальциевых каналов т-типа
EP2227455B1 (en) * 2007-12-28 2011-10-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Trisubstituted 3,4-dihydro-1h-isoquinolin compound, process for its preparation, and its use
AU2009220605A1 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Msd K.K. Alkylaminopyridine derivative
EP2272841A1 (en) 2008-03-28 2011-01-12 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diarylmethylamide derivative having antagonistic activity on melanin-concentrating hormone receptor
BRPI0912820A2 (pt) 2008-05-20 2015-10-13 Neurogesx Inc pró-fármacos de relação hepatoprotetora de acetaminofeno
AU2009261248A1 (en) 2008-06-19 2009-12-23 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spirodiamine-diarylketoxime derivative
CN102076694A (zh) * 2008-06-25 2011-05-25 埃科特莱茵药品有限公司 5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪化合物
CA2731358A1 (en) 2008-07-30 2010-02-04 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 5/5-or 5/6-membered condensed ring cycloalkylamine derivative
EP2161266A1 (en) 2008-08-22 2010-03-10 EVOTEC Neurosciences GmbH Benzofuran derivatives as orexin receptor antagonists
CN102264228A (zh) 2008-10-22 2011-11-30 默沙东公司 用于抗糖尿病药的新的环状苯并咪唑衍生物
CN102271509A (zh) 2008-10-31 2011-12-07 默沙东公司 用于抗糖尿病药的新型环苯并咪唑衍生物
WO2010064212A1 (en) 2008-12-05 2010-06-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Method for obtaining an optically pure 1,2,3,4 tetrahydro-isoquinoline derivative
EP2379547A1 (en) 2008-12-16 2011-10-26 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
US20110243940A1 (en) 2008-12-16 2011-10-06 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives and methods of use thereof
WO2011061318A1 (en) 2009-11-23 2011-05-26 N.V. Organon Heterocylic compounds as antagonists of the orexin receptors
CA2786314A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2011138265A2 (en) 2010-05-03 2011-11-10 Evotec Ag Indole and indazole derivatives as orexin receptor antagonists
WO2011138266A1 (en) 2010-05-03 2011-11-10 Evotec Ag Indolizine and imidazopyridine derivatives as orexin receptor antagonists
EP2402322A1 (en) 2010-07-02 2012-01-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivative and its use as orexin receptor antagonist
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CN103476258B (zh) 2011-02-25 2017-04-26 默沙东公司 用作抗糖尿病药剂的新的环状氮杂苯并咪唑衍生物
DK2758060T3 (en) 2011-09-19 2018-03-05 Eth Zuerich ROR gamma modulators for the treatment of diabetes II complications
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
WO2013078413A1 (en) * 2011-11-22 2013-05-30 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Modulators of lipid storage
JP2015525782A (ja) 2012-08-02 2015-09-07 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 抗糖尿病性三環式化合物
PT2935222T (pt) 2012-12-21 2018-12-10 Epizyme Inc Inibidores de prmt5 e seus usos
MX2015010935A (es) 2013-02-22 2015-10-29 Merck Sharp & Dohme Compuestos biciclicos antidiabeticos.
US9650375B2 (en) 2013-03-14 2017-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Indole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP2781217A1 (en) 2013-03-18 2014-09-24 ETH Zurich ROR gamma modulators
AU2014274812B2 (en) 2013-06-05 2018-09-27 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
ES2901114T3 (es) 2014-08-29 2022-03-21 Tes Pharma S R L Inhibidores de ácido alfa-amino-beta-carboximucónico semialdehído descarboxilasa
CN105198809A (zh) * 2015-09-24 2015-12-30 绍兴文理学院 一种2-（1-酰亚胺基甲基）-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物及其合成方法与应用
CN105418498A (zh) * 2015-12-30 2016-03-23 绍兴文理学院 一种1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物及其合成方法与应用
US20190151304A1 (en) 2016-05-10 2019-05-23 Inserm (Institut National De La Santé Et De La Rechercjae Médicale Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of autoimmune inflammatory
AU2017342083A1 (en) 2016-10-14 2019-04-11 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
US10968232B2 (en) 2016-12-20 2021-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
AU2019385644A1 (en) 2018-11-20 2021-06-03 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of α-Amino-β-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
CN112538100B (zh) * 2020-12-16 2022-06-24 河南中医药大学 一种从黄柏中提取的具有抗炎活性的异喹啉生物碱苷类化合物及其制备方法与应用
US20230391726A1 (en) * 2022-02-25 2023-12-07 The Katholieke Universiteit Leuven Dihydroquinazolinones and related analogs for inhibiting yap/taz-tead

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA205079A (en) * 1920-10-26 Nelson Lionel Gas producer
DE204917C (es)
DE258817C (es)
DE261158C (es)
CA110459A (en) * 1907-12-09 1908-02-25 Charles Albert Keller Electric furnace
CA173523A (en) * 1916-04-01 1916-11-28 Raymond B. Price Textile material
CA170679A (en) * 1916-05-26 1916-07-11 Edwin W. Webb Car brake
US3480714A (en) * 1966-02-07 1969-11-25 Ciba Geigy Corp N-substituted isoquinolines as antiprotozoal agents
DD204917A1 (de) * 1981-12-31 1983-12-14 Gerhard Kempter Verfahren zur herstellung phenylsubstituierter und benzkondensierter cycloalkylaminoacetanilide
JPS6153268A (ja) * 1984-08-24 1986-03-17 Hokuriku Seiyaku Co Ltd アントラニルアミド誘導体
DD261158A1 (de) * 1987-01-08 1988-10-19 Univ Halle Wittenberg Verfahren zur herstellung von 2-aminoalkyl-3,4-dihydro-4-oxo-7h-pyrrolo 2.3-d pyrimidinen
DD258817A1 (de) * 1987-01-19 1988-08-03 Univ Halle Wittenberg Verfahren zur herstellung von 2-(aminoalkyl) -pyrimido-4,5'-5,4 pyrrolo 3,2-f 1,4 thiazepinderivaten
CA2100258C (en) * 1991-01-11 1999-12-14 Bernard Andre Dumaitre Acridine derivatives
ES2116601T3 (es) * 1993-06-22 1998-07-16 Knoll Ag Derivados de isoquinolina como agentes terapeuticos.
JPH07267961A (ja) * 1994-03-30 1995-10-17 Taisho Pharmaceut Co Ltd ベンゾフロ［３，２−ｄピリミジン−４−オン誘導体
JPH1095766A (ja) * 1996-09-19 1998-04-14 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd アセトアミド誘導体、及びその用途
YU23499A (sh) 1996-11-27 2001-07-10 Pfizer Inc. Inhibitorski amidi apo-b-sekrecije/mtp-a
AR016817A1 (es) 1997-08-14 2001-08-01 Smithkline Beecham Plc Derivados de fenilurea o feniltiourea, procedimiento para su preparacion, coleccion de compuestos, compuestos intermediarios, composicion farmaceutica,metodo de tratamiento y uso de dichos compuestos para la manufactura de un medicamento
US6372757B1 (en) * 1998-05-08 2002-04-16 Smithkline Beecham P.L.C. Phenylurea and phenylthio urea derivatives
WO2000029399A1 (en) * 1998-11-12 2000-05-25 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Antiherpes compounds
GB9827467D0 (en) 1998-12-15 1999-02-10 Zeneca Ltd Chemical compounds
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GB9914025D0 (en) 1999-06-17 1999-08-18 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP2003503480A (ja) 1999-07-06 2003-01-28 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ニューロン活性を有するｎ−ヘテロ環誘導体

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