NO324932B1 - 1,2,3,4-Tetrahydroisokinolin-derivater, fremgangsmate for fremstilling av slike, farmasoytiske preparater inneholdende slike samt slike forbindelser anvendt til fremstilling av medikament for behandling av sykdommer - Google Patents

1,2,3,4-Tetrahydroisokinolin-derivater, fremgangsmate for fremstilling av slike, farmasoytiske preparater inneholdende slike samt slike forbindelser anvendt til fremstilling av medikament for behandling av sykdommer Download PDF

Info

Publication number
NO324932B1
NO324932B1 NO20024339A NO20024339A NO324932B1 NO 324932 B1 NO324932 B1 NO 324932B1 NO 20024339 A NO20024339 A NO 20024339A NO 20024339 A NO20024339 A NO 20024339A NO 324932 B1 NO324932 B1 NO 324932B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
benzyl
dimethoxy
acetamide
dihydro
isoquinolin
Prior art date
Application number
NO20024339A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20024339L (no
NO20024339D0 (no
Inventor
Martine Clozel
Walter Fischli
Hamed Aissaoui
Michael Cappi
Ralf Koberstein
Original Assignee
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Actelion Pharmaceuticals Ltd filed Critical Actelion Pharmaceuticals Ltd
Publication of NO20024339L publication Critical patent/NO20024339L/no
Publication of NO20024339D0 publication Critical patent/NO20024339D0/no
Publication of NO324932B1 publication Critical patent/NO324932B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals
    • C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye 1,2,3,4-tetrahydroisokinolinderivater med den generelle formel I og anvendelse av dem som farmasøytiske midler. Oppfinnelsen angår også beslektede aspekter omfattende prosesser for fremstilling av forbindelsene, farmasøytiske preparater inneholdende én eller flere forbindelser med formel I og spesielt anvendelse av dem ved fremstilling av medikamenter som er orexin-reseptorantagonister.
Orexinene (hypocretiner) omfatter to neuropeptider produsert i hypothalamus: orexin A (OX-A) (et 33 aminosyrepeptid) og orexin B (OX-B) (et 28 aminosyrepeptid) (Sakurai T. et al, Cell, 1998,92, 573-585). Orexiner er funnet å stimulere matinntak hos rotter, hvilket indikerer en fysiologisk rolle for disse peptider som mediatorer i den sentrale feedback-mekanisme som regulerer foringsadferd (Sakurai T. et al, Cell, 1998,92,573-585). På den annen side ble det også foreslått at orexiner regulerer søvn- og våkentilstander som åpner for potensielt nye terapeutiske behandlinger av narkoleptiske pasienter (Chemelli R.M. et al, Cell, 1999,98,437-451). To orexin-reseptorer er klonet og karakterisert hos pattedyr som tilhører den G-proteinkoblete reseptorsuperfamilie (Sakurai T. et al, Cell, 1998,92,573-585), orexin-1-reseptoren (OXi) som er selektiv for OX-A og orexin-2 reseptoren (OX2) som er i stand til å binde OX-A så vel som OX-B.
Orexin-reseptorer er funnet hos pattedyreverter og kan være ansvarlig for mange biologiske funksjoner så som patologier omfattende, men ikke begrenset til, depresjon; angst; avhengighet; tvangsnevroser; følelsesnevrose; depressiv nevrose; angstnevrose; dysthymisk forstyrrelse; adferdsforstyrrelse; humørforstyrrelse; seksuell dysfunksjon; psykoseksuell dysfunksjon; kjønnsforstyrrelse; schizofreni; manisk depresjon; delerium; demens; alvorlig mental retardasjon og dyskinesier så som Huntington's sykdom og Tourette syndrom; spiseforstyrrelser så som anoreksi, bulimi, kakeksi og fedme; diabetes; appetitt/smaks-forstyrrelser; oppkast/kvalme; astma; kreft; Parkinson's sykdom; Cushing's syndrom/sykdom; basofil adenoma; prolactinoma; hyperprolactinemia; hypopituitarisme; hypophysis tumor/adenoma; hypothalamiske sykdommer; inflammatorisk tarmsykdom; gastrisk diskinesia; gastrisk ulcus; Froehlich's syndrom; adrenohypofysesykdom; hypofysesykdom; hypofyse-veksthormon; adrenohypofysehypofunksjon; adrenohypofysehyperfunksjon; hypothalamisk hypogonadisme; Kallman's syndrom (anosmia, hyposmia); funksjonell eller psykogen amenorrhea; hypopituitarisme; hypothalamisk hypothyroidisme; hypothalamisk-adrenal dysfunksjon; idiopatisk hyperprolactinemia; hypothalamiske forstyrrelser ved veksthormonmangel; idiopatisk vekstmangel; dvergsykdom; gigantisme; akromegali; forstyrrete biologiske og cirkadiske rytmer; søvnforstyrrelser forbundet med sykdommer så som nevrologiske forstyrrelser, nevropatisk smerte og urolig leggsyndrom; varme- og lungesykdommer, akutt og kongestiv hjertesvikt; hypotensjon; hypertensjon; urinretention; osteoporose; angina pectoris; myokardinalt infarkt; ischemisk eller blødningsslag; subaraknoidal blødning; ulcere; allergier; godartet prostatisk hypertrofi; kronisk nyresvikt; nyresykdom; svekket glukosetoleranse; migrene; hyperalgesi; smerte; øket eller overdrevet sensitivitet for smerte så som hyperalgesi, kausalgi og allodyni; akutt smerte; brannsmerte; atypisk facial smerte; nevropatisk smerte; ryggsmerte; komplekst regionalt smertesyndrom I og II; artrittisk smerte; sportsskadesmerte; smerte relatert til infeksjon f.eks. HIV, post-kjemoterapismerte; post-slagsmerte; post-operativ smerte; nevralgi; forstyrrelser forbundet med visceral smerte så som irritert tarmsyndrom, migrene og angina; urinblære- inkontinens f.eks. tvangsinkontinens; toleranse for narkotika eller opphør av narkotika; søvnforstyrrelser; søvnapné; narkolepsi; søvnløshet; parasomnia; jet-lag-syndrom; og neurodegerative forstyrrelser omfattende nosologisk entitier så som disinhibisjon-demens-parkinsonisme-amyotrofikompleks; pallido-ponto-nigral degenerasjonsepilepsi; slag- forstyrrelser og andre sykdommer relatert til med orexin.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer 1,2,3,4-tetrahydroisokinolinderivater ved fremstilling av medikamenter som er ikke-peptidantagonister for humane orexin-reseptorer, spesielt OX preseptorer. Spesielt er disse forbindelser av potensiell anvendelse ved fremstilling av medikamenter ved behandling av fedme og/eller søvnforstyrrelser.
Hittil er ikke meget kjent om forbindelser med lav molekylvekt som har et potensiale for antagonise, enten spesifikt OXi eller OX2 eller begge reseptorer samtidig. Nylig er WO 9909024 publisert hvor fenylurea- og fenyltioureaderivater som OX|-antagonister er beskrevet. Også er helt nylig WO 9958533 publisert som beskriver samme type av forbindelser som igjen er angitt fortrinnsvis å være OXi.reseptorantagonister. De nye forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse tilhører en fullstendig forskjellig klasse av forbindelser med lav molekylvekt sammenlignet med alle tidligere kjente orexin-reseptorantagonister som hittil er publisert.
Foreliggende oppfinnelse angår nye 1,2,3,4-tetrahydroisokinolinderivater med den generelle formel (I).
hvor:
R<1>, R<2>, R<3>, R<4> uavhengig representerer cyano, nitro, halogen, hydrogen, hydroksy, lavere-alkyl, lavere-alkenyl, lavere-alkoksy, lavere-alkenyloksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, cykloalkyloksy, aryloksy, aralkyloksy, heterocyklyloksy, heterocyklylalkyloksy, R11 CO-, NR<12>R,<3>CO-, R<12>R1<3N->, R<n>OOC-, R<n>S02NH- eller R<14->CO-NH- eller R2 og R<3> sammen så vel som R og R sammen og R og R sammen kan med fenylringen danne en fem-, seks- eller syv-leddet ring inneholdende ett eller to oksygenatomer;
R<5> reprensenterer aryl, aralkyl, lavere-alkenyl, trifluormetyl, cykloalkyl, heterocyklyl eller heterocyklyl-lavere-alkyl;
R<6> representerer hydrogen, aryl, aralkyl, lavere-alkyl, lavere-alkenyl, trifluormetyl, cykloalkyl, heterocyklyl eller heterocyklyl-lavere-alkyl;
R 7 og R 8uavhengig representerer hydrogen, aryl, aralkyl, lavere-alkyl, lavere-alkenyl, cykloalkyl, heterocyklyl eller heterocyklyl-lavere-alkyl;
R<9> representerer, aryl, aralkyl, lavere-alkyl, lavere-alkenyl, trifluormetyl, cykloalkyl, heterocyklyl eller heterocyklyl-lavere-alkyl;
R<10> representerer hydrogen, aryl, aralkyl, lavere-alkyl, lavere-alkenyl, trifluormetyl, cykloalkyl, heterocyklyl eller heterocyklyl-lavere-alkyl;
R<11> representerer lavere-alkyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl eller heterocyklyl-lavere-alkyl;
R<1>2 og R1<3> uavhengig representerer hydrogen, alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl,
heterocyklyl eller heterocyklyl-lavere-alkyl;
R1<4> representerer alkyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklyl, R<12>R13N-eller R<n>O-
hvor betegnelsen "lavere-alkyl", alene eller i kombinasjon, betyr en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 8 karbonatomer, betegnelsen "lavere-alkenyl", alene eller i kombinasjon, betyr en rettkjedet eller forgrenet alkenylgruppe med 2 til 5 karbonatomer, betegnelsen "cykloalkyl", alene eller i kombinasjon, betyr en cykloalkylring med 3 til 8 karbonatomer; betegnelsen "aryl", alene eller i kombinasjon, betyr en fenyl- eller naftylgruppe som eventuelt bærer én eller flere substituenter; og betegnelsen "heterocyklyl", allene eller i kombinasjon, betyr en 5- til 10-leddet monocyklisk eller bicyklisk ring, som kan være mettet, delvis umettet eller aromatisk og inneholdende 1, 2 eller 3 heteroatomer valgt fra oksygen, nitrogen og svovel som kan være like eller forskjellige og som eventuelt kan ha optil 5 substituenter; og optisk rene enantiomerer, blandinger av enantiomerer, racemater, optisk rene diastereoisomerer, blandinger av diastereoisomerer, diastereoisomere racemater, blanding av diastereoisomere racemater eller mesoformer og farmasøytisk akseptable salter derav. Forbindelsene med formel I kan inneholde ett eller flere asymmetriske sentere og kan foreligge i form av optisk rene enantiomerer, blandinger av enantiomerer så som, for eksempel, racemater, optisk rene diastereoisomerer, blandinger av diastereoisomerer, diastereoisomere racemater, blanding av diastereoisomere racemater eller mesoformer og farmasøytisk akseptable salter derav.
Om ikke spesifikt angitt i kravene gjelder følgende definisjoner:
Betegnelsen "lavere-alkyl", alene eller i kombinasjon, betyr en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 8 karbonatomer, fortrinnsvis en lineær eller forgrenet alkyl gruppe med 1-5 karbonatomer. Eksempler på rettkjedete og forgrenete Ci-Cs alkylgrupper er metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl, isobutyl, tert-butyl, de isomere pentyler, de isomere heksyler, de isomere heptyler og de isomere oktyler, fortrinnsvis metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, 2-butyl, tert-butyl og pentyl.
Betegnelsen "lavere-alkenyl", alene eller i kombinasjon, betyr en rettkjedet eller forgrenet alkenylgruppe med 2 til 5 karbonatomer, fortrinnsvis allyl og vinyl.
Betegnelsen "lavere-alkoksy", alene eller i kombinasjon, betyr en gruppe med
formel alkyl-O- hvor betegnelsen "alkyl" har den tidligere angitte betydning, slik som metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, isobutoksy, sek-butoksy og tert-butoksy, fortrinnsvis metoksy og etoksy.
Lavere-alkenyloksygrupper er fortrinnsvis vinyloksy og allyloksy.
Betegnelsen "cykloalkyl", alene eller i kombinasjon, betyr en cykloalkylring med
3 til 8 karbonatomer og fortrinnsvis en cykloalkylring med 3 til 6 karbonatomer.
Eksempler på C3-C8 cykloalkyl er cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl og cyklooktyl, fortrinnsvis cyklopropyl, cykloheksyl og spesielt cykloheksyl eller lavere-alkyl substituert cykloalkyl som fortrinnsvis kan være substituert med lavere-alkyl så som metyl-cyklopropyl, dimetyl-cyklopropyl, metyl-cyklobutyl, metyl-cyklopentyl, metyl-cykloheksyl, dimetyl-cykloheksyl.
Betegnelsen "aryl", alene eller i kombinasjon, betyr en fenyl- eller naftylgruppe
som eventuelt bærer én eller flere substituenter, fortrinnsvis én eller to substituenter,
hver uavhengig valgt fra cyano, halogen, hydroksy, lavere-alkyl, lavere-alkenyl, lavere-alkoksy, lavere-alkenyloksy, nitro, trifluormetyl, trifluormetoksy, amino,
karboksy og lignende, så som fenyl, p-tolyl, 4-metoksyfenyl, 4-tert-butoksyfenyl, 4-fluorfenyl, 2-klorfenyl, 4-hydroksyfenyl, 1-naftyl og 2-naftyl. Foretrukket er karboksyfenyl, lavere-alkoksy-fenyl, hydroksyfenyl og spesielt fenyl.
Betegnelsen "aralkyl", alene eller i kombinasjon, betyr en alkyl eller cykloalkyl gruppe som tidligere definert hvor et hydrogenatom er erstattet av en arylgruppe som tidligere er definert. Foretrukket er benzyl og benzyl substituert i fenylringen med hydroksy, lavere-alkyl, lavere-alkoksy eller halogen, fortrinnsvis klor. Spesielt foretrukket er benzyl.
For betegnelsen "heterocyklyl" og "heterocyklyl-lavere-alkyl", er heterocyklylgruppen fortrinnsvis en 5- til 10-leddet monocyklisk eller bicyklisk ring, som kan være mettet, delvis umettet eller aromatisk inneholdende for eksempel 1,2 eller 3 heteroatomer valgt fra oksygen, nitrogen og svovel som kan være like eller forskjellige. Eksempler på slike heterocyklylgrupper er pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, kinolyl, isokinolyl, tienyl, tiazolyl, isotiazolyl, furyl, imidazoyl, pyrazolyl, pyrrolyl, indazolyl, indolyl, isoindolyl, isoksazolyl, oksazolyl, kinoksalinyl, ftalazinyl, cinnolinyl, dihydropyrrolyl, pyrrolidinyl, isobenzofuranyl, tetrahydrofuranyl, dihydropyranyl. Heterocyklylgruppen kan ha opptil 5, fortrinnsvis 1,2 eller 3 eventuelle substituenter. Eksempler på egnede substituenter omfatter halogen, lavere-alkyl, amino, nitro, cyano, hydroksy, lavere-alkoksy, karboksy og lavere-alkyloksy-karbonyler.
Betegnelsen "halogen" betyr fluor, klor, brom eller jod og fortrinnsvis
klor og brom og spesielt klor.
Betegnelsen "karboksy", alene eller i kombinasjon, betyr en -COOH gruppe.
En gruppe foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er forbindelser med formel (I) hvor R<2>, R<3>, R<6>, R<7>, R<8> og R<9> er hydrogen. Eksempler på foretrukne forbindelser er: 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-5,8-dimetoksy-3,4-dihydro-l//-isokinolin-2-yl]-JV-(pyridin-2-yl-metyl)-acetamid: 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-8-etoksy-5-metoksy-3,4-dihydro^ (pyridin-2-yl-metyl)-acetamid: 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-8-propoksy-5-metoksy-3,4-dihydro-l//-isokinolin-2-yl]-A^-(pyridin-2-yl-metyl)-acetamid: 2-[ 1 -(3,4-dimetoksy-benzyl)-8-allyloksy-5-metoksy-3,4-dihydro- l//-isokinolin-2-yl]-iV-(pyridin-2-yl-metyl)-acetamid: 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-8-isopropoksy-5-metoksy-3,4-dihydro-l//-isokinolin-2-yl]-A^-(pyridin-2-yl-metyl)-acetamid: 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-5-propoksy-8-metoksy-3,4-dihydro-li/-isokinolin-2-yl]-A^-(pyridin-2-yl-rnetyl)-acetamid: En annen gruppe med foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er forbindelser med formel (II)
hvor:
R'1 and R'2 uavhengig representerer hydrogen, hydroksy, metoksy eller halogen eller kan
med fenylringen danne en fem-, seks- eller syvleddet ring inneholdende ett eller to oksygenatomer,
R'3 representerer aryl, aralkyl, lavere-alkenyl, cykloalkyl, heterocyklyl eller heterocyklyl-lavere-alkyl;
R'<4> representerer hydrogen, aryl, aralkyl, lavere-alkyl, lavere-alkenyl, cykloalkyl, heterocyklyl eller heterocyklyl-lavere-alkyl;
R'<5> representerer aryl, aralkyl, lavere-alkyl, lavere-alkenyl, cykloalkyl, heterocyklyl eller heterocyklyl-lavere-alkyl;
og optisk rene enantiomerer, blandinger av enantiomerer, racemater, optisk rene diastereoisomerer, blandinger av diastereoisomerer, diastereoisomere racemater, blanding av diastereoisomere racemater eller mesoformer og farmasøytisk akseptable salter derav.
Eksempler på foretrukne forbindelser med formel (II) er: 2- [ 1 -(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1 #-isokinolin-2-yl] - N-benzyl-acetamid
2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-l//-isokinolin-2-yl]-A?-naftalen-1 -ylmetyl-acetamid
2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-l//-isokinolin-2-yl]-A^-(2-metoksy-benzyl)-acetamid
2-[ 1 -(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro- l//-isokinolin-2-yl]-Af-(4-fluor-benzyl)-acetamid
2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-l//-isokinolin-2-yl]-A^-(6-metoksy-naftalen-2-ylmetyl)-acetamid
2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-l/f-isokinolin-2-yl]-A^-(4-metoksy-naftalen-2-ylmetyl)-acetamid
2-[ 1 -(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro- lH-isokinolin-2-yl] - N-(3,6)-difluor-benzyl)-acetamid
2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-l//-isokinolin-2-yl]-AT-(1 -fenyl-etyl)-acetamid
2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-l//-isokinolin-2-yl]-AT-(pyridin-3-ylmetyl)-acetamid
2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-l/f-isokinolin-2-yl]-iV-(2-metyl-benzyl)-acetamid
2-[ 1 -(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro- lH-isokinolin-2-yl] - N-(3-metyl-benzyl)-acetamid
2-{l-[4-(pyrimidin-2-yloksy)-3-metoksy-benzyl]-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-l//-isokinolin-2-yl} -Af-benzyl-acetamid
2-[ l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-7-( ^ ^ 2-yl]-A^-benzyl-acetamid
2-[ 1 -(3,4-dimetoksy-benzyl)-6-metoksy-7-isopropoksy-3,4-dihydro- 1 Jf-isokinolin-2-yl]-iV-benzyl-acetamid
2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-7-etoksy-6-metoksy-3,4-dihydro-l/f-isokinolin-2-yl]-A^-benzyl-acetamid
2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-7-propoksy-6-metoksy-3,4-dihydro-l//-isokinolin-2-yl]-iV'-benzyl-acetamid
2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-7-allyloksy-6-metoksy-3,4-dihydro-l//-isokinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid
A^-benzyl-2-[l-(3,4-dimetyl-benzyl)-6J-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-acetam A^-benzyl-2-[l-(3,4-dietyl-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-acetarru^
2-[ 1 -(3,4-dietyl-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro- lH-isokinolin-2-yl]-A^-(pyridin-2-yl-metyl)-acetamid
2-[l-(3,4-dietyl-benzyl)-6J-dimetoks<y>-3,4-dihydro-l^-isokinolin-2-yl]-A^-(pyridin-3-yl-metyl)-acetamid
2-[l-(3,4-dietyl-benzyl)-6J-dimetoksy-3,4-dihydro-l//-isokinolin-2-yl]-A^-(pyridin-4-yl-metyl)-acetamid
2-[l-(3,4-diklor-benzyl)-6J-dimetoksy-3,4-dihydro-l//-i^^ metyl)-acetamid
Eksempler på spesielt foretrukne forbindelser med formel (II) er: 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-A^-benzyl-acetamid
2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-l//-isokinolin-2-yl]-A^-
naftalen-1 -ylmetyl-acetamid
2-[ 1 -(3,4-dimetoksy-benzyl)-7-( 1 -metyl-prop-2-oksy)-6-metoksy-3,4-dihydro-1//-isokinolin-2-yl]-iV-benzyl-acetamid
2-[l-(3,4-dirnetoksy-benzyl)-6-metoksy-7-isopropoksy-3,4-dihydro-l//-isokinolin-2-yl]-Ar-benzyl-acetamid
2-[ 1 -(3,4-dimetoksy-benzyl)-7-etoksy-6-metoksy-3,4-dihydro- l/f-isokinolin-2-yl]-iV-benzyl-acetamid
2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-7-propoksy-6-metoksy-3,4-dihydro-l//-isokinolin-2-yl]-Ar<->benzyl-acetamid
2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-7-allyloksy-6-metoksy-3,4-dihydro-l//-isokinolin-2-yl]-^V-benzyl-acetamid
Af-benzyl-2-[ 1 -(3,4-dimetyl-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro- l/f-isokinolin-2-yl]-acetamid AT-benzyl-2-[ 1 -(3,4-dietyl-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro- 1//-i sokinolin-2-yl]-acetamid
2-[l-(3,4-dietyl-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-l/f-isokinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-yl-metyl)-acetamid
2-[l-(3,4-dietyl-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-l//-isokinolin-2-yl]-iV-(pyridin-3-yl-metyl)-acetamid
2-[l-(3,4-dietyl-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-A^-(pyridin-4-yl-metyl)-acetamid
2-[l-(3,4-diklor-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-l//-isokinolin-2-yl]-A^-(pyridin-3-yl-metyl)-acetamid
Eksempler på fysiologisk anvendelige eller farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formel (I) er salter med fysiologisk kompatible mineralsyrer slik
som saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre; eller med organiske syrer så som metansulfonsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, sitronsyre, fumarsyre, maleinsyre
syre, vinsyre, ravsyre eller salisylsyre. Forbindelsene med formel (I) med frie karboksygrupper kan også danne salter med fysiologisk kompatible baser.
Eksempler på slike salter er alkalimetall-, jordalkalimetall-, ammonium- og alkylammoniumsalter så som Na, K, Ca eller tetraalkylammoniumsalt. Forbindelsene med formel (I) kan også foreligge i form av et zwitterion.
Forbindelsene med formel (I) kan inneholde mange asymmetriske sentere og kan foreligge i form av optisk rene enantiomerer, blandinger av enantiomerer så som,
for eksempel racemater, optisk rene diastereoisomerer, blandinger av diastereoisomerer, diasteroisomere racemater eller blandinger av diastereoisomere racemater og meso-
formene.
Foretrukne forbindelser som beskrevet ovenfor har ICso-verdier under 1000 nM; spesielt foretrukne forbindelser har ICso-verdier under 100 nM som bestemmes ved FLIPR (Fluormetric Imaging Plate Reader) metoden beskrevet på begynnelsen av den eksperimentelle del.
Forbindelsene med den generelle formel (I) og deres farmasøytisk anvendelige
salter kan anvendes for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdommer eller forstyrrelser hvor en antagonist for en human orexin-reseptor er nødvendig så som fedme, diabetes, prolactinoma, narkolepsi, søvnløshet, søvnapné, parasomnia, depresjon, angst, avhengigheter, schizofreni og demens.
Forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytisk anvendelige salter er spesielt anvendelige for fremstilling av medikamenter for behandling av fedme og søvnforstyrrelser.
Forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytisk anvendelige salter kan anvendes som medikament (f.eks. i form av farmasøytiske preparater). De farmasøytiske preparater kan administreres internt, så som oralt (f.eks. i form av tabletter, belagte tabletter, drasjeer, harde og myke gelatinkapsler, løsninger, emulsjoner eller suspensjoner), nasalt (f.eks. i form av nesespray-preparater) eller rektalt (f.eks. i form av suppositorier). Imidlertid kan administreringen også utføres parentalt, så som intramuskulært eller intravenøst (f.eks. i form av injeksj onsløsninger).
Forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytisk anvendelige salter kan behandles med farmasøytisk inerte, uorganiske eller organiske tilsetningsmidler for produksjon av
tabletter, belagte tabletter, drasjéer og harde gelatinkapsler. Laktose, maisstivelse eller derivater derav, talkum, stearinsyre eller dens salter etc. kan anvendes, for eksempel, som sådanne tilsetningsmidler for tabletter, drasjéer og harde gelatinkapsler.
Egnede tilsetningsmidler for myke gelatinkapsler, er for eksempel vegetabilske oljer, vokser, fett, halvfaste substanser og flytende polyoler, etc.
Egnede tilsetningsmidler for fremstilling av løsninger og siruper er for eksempel
vann, polyoler, sakkarose, invertsukker, glukose, etc.
Egnede tilsetningsmidler for injeksjonsløsninger er for eksempel vann, alkoholer, polyoler, glycerol, vegetabilske oljer, etc.
Egnede tilsetningsmidler for suppositorier er for eksempel naturlige eller herdede oljer, vokser, fett, halvfast eller flytende polyoler, etc.
Videre kan farmasøytiske preparater inneholde konserveringsmidler, solubiliserings-midler, viskositetsøkende substanser, stabiliseringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, søtningsmidler, fargemidler, smaksmidler, salter for å variere det osmotiske trykket, buffere, maskeringsmidler eller antioksydasjonsmidler. De kan også inneholde enda andre terapeutisk verdifulle substanser. Oppfinnelsen angår også fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel I.
Forbindelsene med den generelle formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse blir fremstilt i henhold til den generelle sekvens av reaksjoner beskrevet i skjemaene nedenfor, hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R7, R8, R1<0> er som definert i formel (I) ovenfor. Avhengig av forbindelsen som blir oppnådd med ett eller flere optisk aktive karbonatomer kan den oppløses i rene enantiomerer eller diastereomerene, blandinger av enantiomerer eller diastereomerene, diastereomere racemater og meso-formene på en i og for seg kjent måte.
Forbindelsene som oppnås kan også omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt derav på en i seg selv kjent måte.
Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles som enkeltforbindelser eller som biblioteker av forbindelser omfattende minst 2, f.eks. 5 til 1000 forbindelser med formel (I).
Forbindelsesbiblioteker kan fremstilles ved en kombinatorisk metode eller ved multippel parallelsyntese ved anvendelse av løsningsfasekjemi. For den kombinatoriske metode blir forbindelsene med den generelle formel (I) hvor R<6>, R<7>, R<9> er hydrogen, fremstilt ved anvendelse av en Ugi-tre-komponent-kondenseringsreaksjon (Ugi-3-CC) som involverer én-satsreaksjon mellom et 1,2,3,4-tetrahydroisokinolinderivat, et aldehyd og et isocyanid ( Skjema 1).
Isocyanider som ikke er kommersielt tilgjengelig kan fremstilles fra de tilsvarende aminer ved N-formylering fulgt av behandling med POCI3 (se f.eks. J. March, fjerde utgave, Wiley-Interscience publikasjon, s. 1042).
Forbindelsene med den generelle formel (I) hvor R<6> og R<7> er hydrogen, kan
også fremstilles ved forskjellige prosedyrer. Synteseveien avhenger av siste kjemiske transformasjon som må utføres.
I alle tilfeller hvor koblingen av tetrahydroisokinolinet med amidsidekjeden er det siste trinn ble standardprosedyren vist i ( Skjema2) fulgt. Tetrahydroisokinolinene så vel som aminene (R<9>R,<0>NH) kan være enten kommersielt tilgjengelig eller syntetiseres.
Tetrahydroisokinoliner som ikke er kommersielt tilgjengelige kan fremstilles fra de tilsvarende fenyletylaminer ved kobling med den ønskede karboksylsyre fulgt av behandling med POCI3 og til slutt NaBH4 (se eksperimentell del). Forbindelser med den generelle formel (I) hvor én substituent i 1 -benzyl-tetrahydro-isokinolinstrukturen er en karbamoyloksy-, heteroaryloksy- eller alkoksy-rest (ikke metoksy) blir syntetisert i henhold til ( Skjema 3). De benzyl-beskyttete fenoler blir fremstilt ved metoden vist i ( Skjema 2).
I tilfellet R<5> (generelle formel I) er en heterocyklyl-metylsubstituent er det siste trinn substitusjon av en mesylatgruppe med den tilsvarende nitrogenholdige nukleofil i henhold til ( Skjema 4). Det nødvendige utgangsmateriale ble syntetisert ved samme prosedyre som beskrevet tidligere ( Skjema 2).
Stereokjemisk rene forbindelser med den generelle formel I blir oppnådd ved kinetisk spaltning av tetrahydroisokinolinet (Corrodi H., Hardegger E., Heiv. Chim. Acta, 1956, 39, 889-897) og kobling av den rene enantiomer med amidbindinger i henhold til Skjema 2.
Eksperimentell del
I. Biologi
Bestemmelse av OXi reseptorantagonistaktivitet
OXi reseptorantagonistaktiviteten til forbindelsene med formel (I) ble
bestemt i henhold til den følgende eksperimentelle metode.
Eksperimentell metode:
Intracellulære kalsiummålinger
Kinesisk hamstereggstokk(CHO)celler som uttrykker henholdsvis den humane orexin-1 reseptor og den humane orexin-2 reseptor, ble dyrket i dyrkningsmedium (Ham F-12 med L-Glutamin) inneholdende 300 |ig/ml G418, 100 U/ml penicillin, 100 (lg/ml streptomycin og 10 % inaktivert føtalt kalveserum (FCS).
Cellene ble podet ved 80 000 celler / brønn into 96-brønners sorte klarbunnete sterile plater (Costar) som hadde blitt forut belagt med 1% gelatin i Hanks' Balanced saltløsning (HBSS). Alle reagenser var fra Gibco BRL.
De podete plater ble inkubert natten over ved 37°C i 5% CO2.
Human orexin-A som en agonist ble fremstilt som 1 mM stamløsning i metanohvann (1:1), fortynnet i HBSS inneholdende 0,1 % bovint serumalbumin (BSA) og 2 mM HEPES for anvendelse i forsøket i en sluttkonsentrasjon på 10 nM.
Antagonister ble fremstilt som 10 mM lagerløsning i DMSO, deretter fortynnet i 96-brønners plater, først i DMSO, deretter i HBSS inneholdende 0,1 % bovint serumalbumin (BSA) og 2
mM HEPES.
På målingsdagen ble 100 |il tilført medium (HBSS inneholdende 1% FCS, 2 mM HEPES, 5 mM probenecid (Sigma) og 3 (iM av den fluorescerende kalsiumindikator fluo-3 AM (1 mM stamløsning i DMSO med 10% pluronsyre) (Molecular Probes) satt til hver brønn.
96-brønnersplatene ble inkubert i 60 min ved 37° C i 5% CO2. Den tilførte løsning ble deretter avdampet og cellene ble vasket 3 ganger med 200 til HBSS inneholdende 2,5 mM probenecid, 0,1% BSA, 2 mM HEPES. 100 ul av den samme buffer var tilbake i hver brønn.
I Fluorescerent Imaging Plate Reader (FLTPR, Molecular Devices), sattes antagonister til platen i et volum på 50 ble inkubert i 20 min og til slutt ble 100 |il agonist tilsatt. Fluorescens ble målt for hver brønn med 1 sekunds intervaller og høyden av hver fluorescenstopp ble sammenlignet med høyden til fluorescenstoppen fremkalt med 10 nM orexin-A med buffer istedenfor antagonist. For hver antagonist ble IC50-verdien (konsentrasjonen av forbindelse som er nødvendig for å å hemme 50 % av de agonistiske respons) bestemt.
II. Kiemi
De følgende eksempler illustrerer fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse. Alle temperaturer er angitt i °C.
Alle hydrokloridsalter ble fremstilt ved oppløsning av den fri-base i diklormetan
og behandling med et overskudd av HC1 i eter (2M).
Generelle fremgangsmåter:
A. Generell fremgangsmåte A: l-[(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-eddiksyre-benzylester
Til en hvit suspensjon av l-(4,5-dimetoksybenzyl)-6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-hydroklorid (lg, 2,632 mmol) i en blanding av toluen/ DMF
(9/1) (10 ml), sattes trietylamin (1,1 ml, 7,896 mmol) og klorbenzylacetat (440 ul, 2,895 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved tilbakeløp under argon i 20 timer. Etter avkjøling ble blandingen fortynnet i CH2CI2 og vasket med vann.
Den vandige fasen ble ekstrahert to ganger med CH2CI2, de samlede organiske faser ble tørket over vannfritt MgSO-t, filtrert og inndampet, hvilket ga en rå brunoransje olje. Flashkromatografi (AcOEt/ heksan 1/1) ga 1,15 g (89%) av tittelproduktet som en brunoransje olje.
TLC (AcOEt/ heksan: 1/1): Rf = 0,55.
LC-MS (MeCN/ H20: 1/1): R, = 4,16 min. m/ z = 492 (M + 1).
1- (3,4-dimetoksybenzyl)-6,7-dimetoksy-(3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-eddiksyre.
Til en løsning av l-[(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-eddiksyre benzylester (1,15 g, 2,34 mmol) i tørr AcOEt (20 ml) sattes i én porsjon Pd-C 10%
(250 mg). Den resulterende sorte suspensjon ble hydrogenert ved normaltrykk og romtemperatur i 20 timer. Blandingen ble deretter filtrert over celite og inndampet i vakuum, hvilket ga brune krystaller.
LC-MS (MeCN/ H20: 1/1): R, = 3,34 min. m/ z = 402 (M + 1).
Eksempel 1
2- [l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-l//-isokinolin-2-yl]-A^-benzyl-acetamid
Til en løsning av l-(4,5-dimetoksybenzyl)-6,7-dimetoksy-(3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-eddiksyre (100 mg, 0,249 mmol) i 4 ml tørt DMF sattes
129,6 mg (0,249 mmol) PyBOP, 29,9 jxl (0,226 mmol) benzylamin og dråpevis 110 (il (0,521 mmol) diisopropyletylamin (Hiinig's base). Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT under argon i 20 timer. Blandingen ble deretter oppløst i CH2CI2 og vasket med vann. Den vandige fasen ble ekstrahert to ganger med CH2CI2, de samlede organiske ekstrakter ble tørket over MgS04, filtrert og inndampet, hvilket ga en rå brun rest. Flash- kromatografi (AcOEt/ heksan 8/2) ga 126 mg (94%) av tittelforbindelsen som en brun viskøs olje.
TLC (AcOEt/ heksan: 8/2): Rf = 0,65.
LC-MS (MeCN/ H20: 1/1): Rt= 4,83 min. m/ z = 491 (M + 1).
Eksempel 2
2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-l^-isokinolin-2-yl]-Ar-naftalen-l-ylmetyl-acetamid
Analogt med Eksempel 1, men for det siste trinn, omsetning av l-(4,5-dimetoksybenzyl)-6,7-dimetoksy-(3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-eddiksyre med 1-naftlalenmetylamin, hvilket ga tittelforbindelsen som den fri base (brun viskøs olje) og hydrokloridsaltet (brune krystaller)
-TLC (AcOEt): Rf = 0,55.
-LC-MS (MeCN/H20: 1/1): R, = 5,97 min. m/ z = 541(M + 1).
Eksempel 3
2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-l^-isokinolin-2-yl]-iV-(6-metoksy-naftalen-2-ylmetyl)-acetamid
Analogt med Eksempel 1, men for det siste trinn, omsetning av l-(4,5-dimetoksybenzyl)-6,7-dimetoksy-(3,4-dihydro- lH-isokinolin-2-yl)-eddiksyre med 6-metoksynaftalen-2-metylamin, hvilket ga tittelforbindelsen som den fri base (brun olje). -TLC (AcOEt): Rf = 0,40 -LC-MS (MeCN/H20: 1/1): Rt = 4,68 min. m/ z = 571(M + 1).
2-(3-brom-4-metoksy-fenyl)-iV-[2-(3,4-dimetoksy)-etyl]-acetamid LC-MS (MeCN/ H20: 1/1): R, 4,28 min, 409 (M+l, ES+).
A^-[2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl]-2-(3,4-dimetyl-fenyl)-acetamid
LC-MS (MeCN/ H20: 1/1): R,4,36 min, 328 (M+l, ES+).
2-(3,4-dietyl-fenyl)-iV-[2-(3,4-dimetoksy)-etyl]-acetamid
LC-MS (MeCN/ H20: 1/1): Rt 4,18 min, 356 (M+l, ES+).
2-(3,4-diklor-fenyl)-A^-[2-(3,4-dimetoksy)-etyl]-acetamid
LC-MS (MeCN/ H20: 1/1): R, 4,12 min, 369 (M+l, ES+). l-(4-brom-3-metoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin LC-MS (MeCN/ H20: 1/1): Rt 2,96 min, 393 (M+l, ES+). l-(3,4-dimetyl-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin LC-MS (MeCN/ H20: 1/1): R, 3,19 min, 312 (M+l, ES+). l-(3,4-dietyl-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin LC-MS (MeCN/ H20: 1/1): Rt 2,25 min, 340 (M+l, ES+). l-(3,4-diklor-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin LC-MS (MeCN/ H20: 1/1): R, 3,20 min, 353 (M+l, ES+). l-[(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl]-fenyl-eddiksyre-metylester
Til en hvit suspensjon av l-(4,5-dimetoksybenzyl)-6,7-dirnetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-hydroklorid (5 g, 0,013 mol) i tørt toluen (50 ml) sattes trietylamin (5,5 ml, 0,039 mol) og brom-fenyl-eddiksyre-metylester (2,07 ml, 0,013 mol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved tilbakeløp under argon i 20 timer. Etter avkjøling ble blandingen fortynnet i CH2C12 og vasket med vann. Den vandige fasen ble ekstrahert to ganger med CH2C12, de samlede organiske faser ble tørket over vannfritt MgS04, filtrert og inndampet, hvilket ga en rå brunoransje olje. Flashkromatografi (AcOEt/ heksan 1/1) ga 5,85 g (90%) av tittelproduktet som en brunoransje olje.
TLC (AcOEt/ heksan: 1/1): Rf = 0,55.
LC-MS (MeCN/ H20: 1/1): Rt 4,00 min og Rt 4,36 min, 492 (M+l, ES+).
l-[(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl]-fenyl-eddiksyre
Til en løsning av l-[(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl]-fenyl- eddiksyre-metylester (5,85 g, 0,011 mmol) i en blanding av dioksan/ MeOH (4/3) (160 ml) sattes dråpevis 2M NaOH(Vandig) (81 ml). Den resulterende blanding ble rørt ved RT i 20 timer under nitrogen. Blandingen ble deretter inndampet i vakuum, kombinert med vann og AcOEt. Den vandige fasen ble surgjort inntil pH 1 med 2N HC1, ekstrahert tre ganger med med CH2C12, de samlede organiske faser ble tørket over vannfritt MgS04, filtrert og inndampet, hvilket ga tittelproduktet (5,55 g, 97%) som gulgrønne krystaller.
LC-MS (MeCN/ H20: 1/1): R, 3,62 min og Rt 3,65 min, 478 (M+l, ES+).
Eksempel 7
iV-benzyl-2-[l-(3,4-dimetyl-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-l£f-isokinolin-2-yl]-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetyl-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med benzylamin.
LC-MS (MeCN/ H20: 1/1): Rt = 4,35 min, 459 (M+l, ES+).
Eksempel 9
2-[l-(3,4-dimetyl-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lff-isokinolin-2-yl]-A^-pyridin-2-yl-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetyl-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2-pikolylamin.
LC-MS (MeCN/ H20: 1/1): R, = 2,99 min, 460 (M+l, ES+).
Eksempel 10
2-[l-(3,4-dimetyl-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-A^-pyridin-3-yl-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetyl-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 3-pikolylamin.
LC-MS (MeCN/H20: 1/1): Rt= 2,61 min, 460 (M+l, ES+).
Eksempel 11
iV-benzyl-2-[l-(3,4-dietyl-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lff-isokinolin-2-yl]-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dietyl-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med benzylamin.
LC-MS (MeCN/ H20: 1/1): Rt= 4,35 min, 459 (M+l, ES+).
Eksempel 12
2-[l-(3,4-dietyl-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-m-isokinolin-2-yl]-AT-(pyridin-2-yl-metyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dietyl-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisoldnolin og 2-bromacetylbromid med 2-pikolylamin.
LC-MS (MeCN/ H20: 1/1): Rt = 2,87 min, 488 (M+l, ES+).
Eksempel 13
2-[l-(3,4-dietyl-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-iV-(pyirdin-3-yl-metyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dietyl-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 3-pikolylamin.
LC-MS (MeCN/ H20: 1/1): R, = 2,85 min, 488 (M+l, ES+).
Eksempel 14
2-[l-(3,4-dietyl-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-m-isokinolin-2-yl]-iV-(pyirdin-4-yl-metyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dietyl-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 4-pikolylamin.
LC-MS (MeCN/ H20: 1/1): Rt = 2,71 min, 488 (M+l, ES+).
Eksempel 15
2-[l-(3,4-diklor-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-m-isokinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-yl-metyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-diklor-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2-pikolylamin.
LC-MS (MeCN/ H20: 1/1): Rt = 3,72 min, 501 (M+l, ES+).
Eksempel 16
2-[l-(3,4-diklor-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-li<y->isokinoIin-2-yl]-A^-(pyridin-3-yl-metyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-diklor-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 3-pikolylamin.
LC-MS (MeCN/ H20: 1/1): Rt = 3,29 min, 501 (M+l, ES+).
B Kobling av 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliner med 2-bromacetamider
B,l Utgangsmaterialer: Syntese av 1,2,3,4-tetrahydroisokinolinderivater:
B,l,l Syntese av fenyletylamidene:
Fremgangsmåte I:
En løsning av det respektive fenyletylamin (80 mmol) og av trietylamin (90 mmol) i THF (120 ml) ble avkjølt til 0°C og behandlet porsjonsvis med det respektive acetylklorid (80 mmol). Etter røring i 10 min ved 0°C og i 14 timer ved romtemperatur ble en mettet vandig NaHCC>3 løsning tilsatt, fasene ble separert, og den vandige fasen ble ekstrahert tre ganger med etylacetat (150 ml). Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet ble enten omkrystallisert fra toluen eller renset ved flashkromatografi,
hvilket ga de følgende amider:
N-[2-(3-metoksy-fenyl)-etyl]-3,4-dimetoksyfenyl-acetamid:
fremstilt ved omsetning av 3-metoksyfenyletylamin med 3,4-dimetoksyfenyl acetylklorid.
LC-MS: rt = 4,1 min, 330 (M+l, ES+).
N-[2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl]-fenyI-acetamid:
fremstilt ved omsetning av 3,4-dimetoksyfenyletylamin med fenyl acetylklorid.
N-[2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl]-3-metoksyfenyl-acetamid:
fremstilt ved omsetning av 3,4-dimetoksyfenyletylamin med 3-metoksyfenyl acetylklorid.
LC-MS: rt = 4,0 min, 330 (M+l, ES+).
N-[2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl]-4-metoksyfenyl-acetamid:
fremstilt ved omsetning av 3,4-dimetoksyfenyletylamin med 4-metoksyfenyl acetylklorid.
LC-MS: rt = 4,0 min, 330 (M+l, ES+).
N-[2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl]-2,5-dimetoksyfenyl-acetamid:
fremstilt ved omsetning av 3,4-dimetoksyfenyletylamin med 2,5-dimetoksyfenyl acetylklorid.
LC-MS: rt = 4,1 min, 360 (M+l, ES+).
N-[2-(2,5-dimetoksy-fenyl)-etyl]-3,4-dimetoksyfenyl-acetamid:
fremstilt ved omsetning av 2,5-dimetoksyfenyletylamin med 3,4-dimetoksyfenyl acetylklorid.
LC-MS: rt = 4,2 min, 360 (M+l, ES+).
N-[2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl]-3-fenyl-propionamid:
fremstilt ved omsetning av 3,4-dimetoksyfenyletylamin med 3-fenyl propionylklorid. LC-MS: rt = 4,2 min, 314 (M+l, ES+).
N-[2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl]-2-fenyl-butyramid:
fremstilt ved omsetning av 3,4-dimetoksyfenyletylamin med 2-fenylbutyrylklorid.
Rf = 0,21 (etylacetat/heptan 1/1)
N-[2-(2,5-dimetoksy-fenyl)-etyl]-difenyl-acetamid:
fremstilt ved omsetning av 2,5-dimetoksyfenyletylamin med difenylacetylklorid. LC-MS: rt = 5,3 min, 376 (M+l, ES+).
N-[2-(2,5-dimetoksy-fenyl)-etyl]-2,5-dimetoksyfenyl-acetamid:
fremstilt ved omsetning av 2,5-dimetoksyfenyletylamin med 2,5-dimetoksyfenyl acetylklorid.
LC-MS: rt = 4,6 min, 360 (M+l, ES+).
N-[2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl]-4-klorfenyl-acetamid:
fremstilt ved omsetning av 3,4-dimetoksyfenyletylamin med 4-klorfenyl acetylklorid. LC-MS: rt = 4,4 min, 334 (M+l, ES+).
N-[2-(2,5-dimetoksy-fenyl)-etyl]-fenyl-acetamid:
fremstilt ved omsetning av 2,5-dimetoksyfenyletylamin med fenylacetylklorid. LC-MS: rt = 4,5 min, 300 (M+l, ES+).
N-[2-(3-metoksy4-isopropoksy-fenyl)^tyl]-3,4-dimetoksyfenyl-acetamid:
fremstilt ved omsetning av 3-metoksy-4-isopropoksyfenyletylamin med 3,4-dimetoksyfenyl acetylklorid.
LC-MS: rt = 4,2 min, 388 (M+l, ES+).
N-[2-(3,4£-trimetoksy -fenyl)-etyl]-3,4-dimetoksyfenyl-acetamid:
fremstilt ved omsetning av 3,4,5-trimetoksyfenyletylamin med 3,4-dimetoksyfenyl acetylklorid.
LC-MS: rt = 3,8 min, 390 (M+l, ES+).
N-[2-(2^,4-trimetoksy-fenyl)^tyl]-3,4-dimetoksyfenyl-acetamid:
fremstilt ved omsetning av 2,3,4-trimetoksyfenyletylamin med 3,4-dimetoksyfenyl acetylklorid.
LC-MS: rt = 4,1 min, 390 (M+l, ES+).
N-[2-(3^^1irnetoksy-fenyl)^tyl]-3,4-dimetoksyfenyl-acetamid:
fremstilt ved omsetning av 3,5-trimetoksyfenyletylamin med 3,4-dimetoksyfenyl acetylklorid.
LC-MS: rt = 4,2 min, 360 (M+l, ES+).
N-[2-(3-benzyloksy4-metoksy^^
fremstilt ved omsetning av 3-benzyloksy-4-metoksyfenyletylamin med 3,4-dimetoksyfenyl acetylklorid.
LC-MS: rt = 4,7 min, 436 (M+l, ES+), 434 (M-l, ES-).
N-[2-(4-benzyloksy-3-metoksy-fenyl)-et^^^
fremstilt ved omsetning av 4-benzyloksy-3-metoksyfenyletylamin med 3,4-dimetoksyfenyl acetylklorid.
LC-MS: rt = 4,8 min, 436 (M+l, ES+).
N-[2-(2-benzyloksy-5-metoksy-fenyl)-etyl]-3,4-dimetoksyfenyl-acetamid:
fremstilt ved omsetning av 2-benzyloksy-5-metoksyfenyletylamin med 3,4-dimetoksyfenyl acetylklorid.
LC-MS: rt = 4,8 min, 436 (M+l, ES+).
N-[2-(5-benzyloksy-2-metoksy-fenyl)^tyl]-3,4^imetoksyfenyl-acetamid:
fremstilt ved omsetning av 5-benzyloksy-2-metoksyfenyletylamin med 3,4-dimetoksyfenyl acetylklorid.
LC-MS: rt = 4,9 min, 436 (M+l, ES+).
N-[2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl]-benzyloksy-acetamid:
fremstilt ved omsetning av 3,4-dimetoksyfenyletylamin med benzyloksy acetylklorid. LC-MS: rt = 4,2 min, 330 (M+l, ES+).
Fremgangsmåte II:
En løsning av det respektive fenyletylamin (25,0 mmol) og den respektive fenyleddiksyre (25,0 mmol) i 100 ml toluen ble tilbakeløpskokt i 24 timer i nærvær av en Dean-Stark. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet ble enten omkrystallisert fra toluen eller renset ved flashkromatografi, hvilket ga de følgende amider:
N-[2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl]-3,4-metylendioksyfenyl-acetamid:
fremstilt ved omsetning av 3,4-dimetoksyfenyletylamin og 3,4-metylendioksyfenyleddiksyre.
LC-MS: rt = 4,1 min, 344 (M+l, ES+).
N-[2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl]-4-dimetylaminofenyl-acetamid:
fremstilt ved omsetning av 3,4-dimetoksyfenyletylamin og 4-dimetyl-aminofenyleddiksyre.
LC-MS: rt = 3,1 min, 343 (M+l, ES+).
N-[2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl]-4-fluorfenyl-acetamid:
fremstilt ved omsetning av 3,4-dimetoksyfenyletylamin og 4-fluorfenyl-eddiksyre. LC-MS: rt = 4,1 min, 318 (M+l, ES+).
N-[2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl]-3,4-difluorfenyl-acetamid:
fremstilt ved omsetning av 3,4-dimetoksyfenyletylamin og 3,4-difluorfenyleddiksyre. LC-MS: rt = 4,2 min, 336 (M+l, ES+).
N-[2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl]-3,4,5-trimetoksyfenyl-acetamid:
fremstilt ved omsetning av 3,4-dimetoksyfenyletylamin og 3,4,5-trimetoksyfenyleddiksyre.
LC-MS: rt = 3,8 min, 390 (M+l, ES+).
N-[2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl]-2,3,4-trimetoksyfenyl-acetamid:
fremstilt ved omsetning av 3,4-dimetoksyfenyletylamin og 2,3,4-trimetoksyfenyleddiksyre.
LC-MS: rt = 4,1 min, 390 (M+l, ES+).
N-[2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl]-naftalen-2-yl-acetamid:
fremstilt ved omsetning av 3,4-dimetoksyfenyletylamin og 2-naftyleddiksyre. LC-MS: rt = 4,9 min, 350 (M+l, ES+).
N-[2-(2,5-dimetoksy-fenyl)-etyl]-3,4-metylendioksyfenyl-acetamid:
fremstilt ved omsetning av 2,5-dimetoksyfenyletylamin og 3,4-metylen-dioksyfenyleddiksyre.
LC-MS: rt = 4,3 min, 344 (M+l, ES+).
N-[2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyI]-4-hydroksy-3-metoksy-fenyl-acetamid:
fremstilt ved omsetning av 3,4-dimetoksyfenyletylamin og 4-hydroksy-3-metoksy-fenyleddiksyre.
LC-MS: rt = 3,6 min, 346 (M+l, ES+), 344 (M-l, ES-).
N-[2-(3,4-dimetoksy-fenyI)-etyl]-3-benzyloksy-4-metoksy-fenyl-acetamid:
fremstilt ved omsetning av 3,4-dimetoksyfenyletylamin og 3-benzyloksy-4-metoksy-fenyleddiksyre.
LC-MS: rt = 4,6 min, 436 (M+l, ES+), 434 (M-l, ES-).
B.1.2. Syntese av 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliner gjennom Bischler-Napieralski-reaksjon (generell fremgangsmåte): Til en suspensjon av det respektive acetamid (60 mmol) i acetonitril (100 ml) sattes fosforoksyklorid (16,2 ml, 177 mmol). Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 6 timer og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Den resulterende olje ble tatt opp i MeOH (70 ml), inndampet til tørrhet, oppløst i MeOH (130 ml) og avkjølt til 0°C. NaBH4 ble tilsatt i små (!) porsjoner og reaksjonsblandingen ble rørt i 14 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, diklormetan (150 ml) og vann (100 ml) ble tilsatt, fasene ble separert, og den vandige fasen ble ekstrahert tre ganger med diklormetan (100 ml). De samlede organiske faser ble inndampet i vakuum, hvilket ga de følgende tetrahydroisokinoliner, som ble renset enten ved flashkromatografi eller ved krystallisering som hydrokloridsalt:
l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6-metoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin:
fremstilt ved cyklisering av N-[2-(3-metoksy-fenyl)-etyl]-3,4-dimetoksyfenyl-acetamid.
LC-MS: rt = 3,1 min, 314 (M+l, ES+).
l-benzyl-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin:
fremstilt ved cyklisering av N-[2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl]-fenyl-acetamid.
Rf (diklormetan/metanol 5/1) = 0,51.
LC-MS: rt = 3,1 min, 284 (M+l, ES+).
l-(3-metoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin:
fremstilt ved cyklisering av N-[2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl]-3-metoksyfenyl-acetamid.
LC-MS: rt = 3,0 min, 314 (M+l, ES+).
l-(4-metoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin:
fremstilt ved cyklisering av N-[2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl]-4-metoksyfenyl-acetamid.
LC-MS: rt = 3,0 min, 314 (M+l, ES+). l-(2,5-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin: fremstilt ved cyklisering av N-[2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl]-2,5-dimetoksy-fenyl-acetamid.
LC-MS: rt = 3,2 min, 344 (M+l, ES+). l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-5,8-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin: fremstilt ved cyklisering av N-[2-(2,5-dimetoksy-fenyl)-etyl]-3,4-dimetoksy-fenyl-acetamid.
LC-MS: rt = 3,3 min, 344 (M+l, ES+).
l-(2-fenyl-etyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin:
fremstilt ved cyklisering av N-[2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl]-3-fenyl-propionamid. LC-MS: rt = 3,2 min, 298 (M+l, ES+).
l-(l-fenyl-propyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin:
fremstilt ved cyklisering av N-[2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl]-2-fenyl-butyramid.
LC-MS: rt = 3,3 min, 312 (M+l, ES+).
l-(difenylmetyI)-5,8-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin:
fremstilt ved cyklisering av N-[2-(2,5-dimetoksy-fenyl)-etyl]-difenyl-acetamid. LC-MS: rt = 3,7 min, 360 (M+l, ES+).
l-(2,5-dimetoksy-benzyl)-5,8-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin:
fremstilt ved cyklisering av N-[2-(2,5-dimetoksy-fenyl)-etyl]-2,5-dimetoksy-fenyl-acetamid.
LC-MS: rt = 3,6 min, 344 (M+l, ES+).
l-(4-klor-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin:
fremstilt ved cyklisering av N-[2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl]-4-klor-fenyl-acetamid. LC-MS: rt = 3,2 min, 318 (M+l, ES+).
l-benzyl-5,8-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin:
fremstilt ved cyklisering av N-[2-(2,5-dimetoksy-fenyl)-etyl]-fenyl-acetamid. LC-MS: rt = 3,4 min, 284 (M+l, ES+). l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6-metoksy-7-isopropoksy-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin: fremstilt ved cyklisering av N-[2-(3-metoksy-4-isopropoksy-fenyl)-etyl]-3,4-dimetoksy-fenyl-acetamid.
LC-MS: rt = 3,32 min, 372 (M+l, ES+). l-(3,4-metylendioksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin: fremstilt ved cyklisering av N-[2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl]-3,4-metylendioksy-fenyl-acetamid.
LC-MS: rt = 3,0 min, 328 (M+l, ES+). l-(4-dimetylamino-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin: fremstilt ved cyklisering av N-[2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl]-4-dimetyl-amino-fenyl-acetamid.
LC-MS: rt = 2,6 min, 327 (M+l, ES+).
l-(4-fluor-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin:
fremstilt ved cyklisering av N-[2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl]-4-fluor-fenyl-acetamid. LC-MS: rt = 3,1 min, 302 (M+l, ES+).
l-(3,4-difluor-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin:
fremstilt ved cyklisering av N-[2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl]-3,4-difluor-fenyl-acetamid.
LC-MS: rt = 3,1 min, 320 (M+l, ES+). l-(3,4,5-trimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin: fremstilt ved cyklisering av N-[2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl]-3,4,5-trimetoksy-fenyl-acetamid.
LC-MS: rt = 3,0 min, 374 (M+l, ES+).
l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7,8-trimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-
isokinolin:
fremstilt ved cyklisering av N-[2-(3,4,5-trimetoksy-fenyl)-etyl]-3,4-dimetoksy-fenyl-acetamid.
LC-MS: rt = 3,2 min, 374 (M+l, ES+).
l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-5,6,7-trimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-
isokinolin:
fremstilt ved cyklisering av N-[2-(2,3,4-trimetoksy-fenyl)-etyl]-3,4-dimetoksy-fenyl-acetamid.
LC-MS: rt = 3,2 min, 374 (M+l, ES+).
l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,8-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-
isokinolin:
fremstilt ved cyklisering av N-[2-(3,5-dimetoksy-fenyl)-etyl]-3,4-dimetoksy-fenyl-acetamid.
LC-MS: rt = 3,5 min, 344 (M+l, ES+).
l-(2,3,4-trimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-
isokinolin:
fremstilt ved cyklisering av N-[2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl]-2,3,4-trimetoksy-fenyl-acetamid.
LC-MS: rt = 3,2 min, 374 (M+l, ES+).
l-(naftalen-2-yl-metyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-
isokinolin:
fremstilt ved cyklisering av N-[2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl]-naftalen-2-yl acetamid. LC-MS: rt = 3,6 min, 334 (M+l, ES+).
l-(3,4-metylendioksy-benzyl)-5,8-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-
isokinolin:
fremstilt ved cyklisering av N-[2-(2,5-dimetoksy-fenyl)-etyl]-3,4-metylendioksy-fenyl-acetamid.
LC-MS: rt = 3,2 min, 328 (M+l, ES+). l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6-benzyloksy-7-metoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin: fremstilt ved cyklisering av N-[2-(3-benzyloksy-4-metoksy-fenyl)-etyl]-3,4-dimetoksy-fenyl-acetamid.
LC-MS: rt = 3,7 min, 420 (M+l, ES+). l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-7-benzyloksy-6-metoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin: fremstilt ved cyklisering av N-[2-(4-benzyloksy-3-metoksy-fenyl)-etyl]-3,4-dimetoksy-fenyl-acetamid.
LC-MS: rt = 3,6 min, 420 (M+l, ES+).
l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-5-benzyloksy-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin: fremstilt ved cyklisering av N-[2-(2-benzyloksy-5-metoksy-fenyl)-etyl]-3,4-dimetoksy-fenyl-acetamid.
LC-MS: rt = 4,1 min, 420 (M+l, ES+). l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-8-benzyloksy-5-metoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin: fremstilt ved cyklisering av N-[2-(5-benzyloksy-2-metoksy-fenyl)-etyl]-3,4-dimetoksy-fenyl-acetamid.
LC-MS: rt = 3,9 min, 420 (M+l, ES+). l-(4-hydroksy-3-metoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin: fremstilt ved cyklisering av N-[2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl]-4-hydroksy-3-metoksy-fenyl-acetamid.
LC-MS: rt = 2,8 min, 330 (M+l, ES+). l-(3-benzyIoksy-4-metoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin: fremstilt ved cyklisering av N-[2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl]-3-benzyloksy-4-metoksy-fenyl-acetamid.
LC-MS: rt = 3,6 min, 420 (M+l, ES+). l-benzyloksymetyl-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin: fremstilt ved cyklisering av N-[2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl]-benzyloksy-acetamid.
B.2. Alkylering av 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliner med 2-brom-acetamider
(generell fremgansmåte)
Ved -15°C ble en løsning av de respektive amin i THF (250 |il, 0,40 M) satt til en løsning av 2-bromacetylbromid i THF (500 0,20 M). Reaksjonsblandingen ble behandlet med en løsning av diisopropyletylamin i THF (250 uj, 2,0 M), fikk oppvarmes opp til romtemperatur og ble rørt i 30 min. En løsning av det respektive tetrahydroisokinolin i DMSO (500 |il, 0,20 M) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet til 75°C i 18 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble vann (2,0 ml) og etylacetat (2,0 ml) tilsatt, fasene ble separert, og den vandige fasen ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De samlede organiske faser ble inndampet i vakuum, hvilket ga de følgende tetrahydroisokinolinderivater: Eksempel 17
2-(l-benzyl-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-iV-(2-metyl-benzyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-benzyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2-metylbenzylamin
LC-MS: rt = 4,6 min, 385 (M+l, ES+).
Eksempel 18
2-(l-benzyl-3,4-dihydro-lff-isokinolin-2-yl)-<y>V-(2-klor-benzyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-benzyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2-klorbenzylamin
LC-MS: rt = 4,7 min, 405 (M+l, ES+).
Eksempel 19
2-(l-benzyl-3,4-dihydro-l^-isokinolin-2-yl)-iV-(l-naftalen-l-yl-etyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-benzyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 1-naftaleneetylamin
LC-MS: rt = 4,7 og 4,8 min, 435 (M+l, ES+).
Eksempel 20
2-(l-benzyl-3,4-dihydro-l£f-isokinolin-2-yl)-iV-benzyl-iV-metyl-acetamid: fremstilt ved omsetning av 1-benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med N-benzylmetylamin
LC-MS: rt = 3,9 min, 385 (M+l, ES+).
Eksempel 21
2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6-metoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-A^-(2-metoksy-benzyl)-acetamid:
fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6-metoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2-metoksybenzylamin LC-MS: rt = 4,0 min, 491 (M+l, ES+). Eksempel 22 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6-metoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-iV-benzyl-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6-metoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med benzylamin LC-MS: rt = 3,9 min, 461 (M+l, ES+). Eksempel 23 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6-metoksy-3,4-dihydro-l£T-isokinolin-2-yl]-iV-(4-metoksy-benzyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6-metoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 4-metoksybenzylamin LC-MS: rt = 3,9 min, 491 (M+l, ES+). Eksempel 24 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6-metoksy-3,4-dihydro-m-isokinolin-2-yl]-A^-(naftalen-l-yl-metyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 1-naftalenmetylamin LC-MS: rt = 4,3 min, 511 (M+l, ES+). Eksempel 25 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6-metoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-A^-(3-metyl-benzyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6-metoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 3-metylbenzylamin LC-MS: rt = 4,1 min, 475 (M+l, ES+).
Eksempel 28
2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6-metoksy-3,4-dihydro-m-isokinolin-2-yl]-Ar<->
(pyridin-3-yl-metyl)-acetamid:
fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6-metoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 3-pikonylamin LC-MS: rt = 3,1 min, 462 (M+l, ES+). Eksempel 29 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6-metoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-iV-(pyridin-4-yl-metyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6-metoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 4-pikonylamin LC-MS: rt = 3,1 min, 462 (M+l, ES+). Eksempel 30 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6-metoksy-3,4-dihydro-l^-isokinolin-2-yl]-Ar-(2-fluor-benzyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6-metoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2-fluorbenzylamin LC-MS: rt = 4,0 min, 479 (M+l, ES+).
Eksempel 31
2-(l-benzyl-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-<y>V-benzyl-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-benzyl-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med benzylamin
LC-MS: rt = 3,9 min, 431 (M+l, ES+).
Eksempel 34
2-(l-benzyl-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-l£f-isokinolin-2-yl)-iV-(pyridin-3-yl-metyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-benzyl-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 3-pikonylamin
LC-MS: rt = 3,0 min, 432 (M+l, ES+).
Eksempel 35
2-(l-benzyl-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-N-(2-metyl-benzyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-benzyl-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2-metylbenzylamin
LC-MS: rt = 4,1 min, 445 (M+l, ES+).
Eksempel 36
2-(l-benzyl-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-l//-isokinolin-2-yl)-/V-(2,5-difluor-benzyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-benzyl-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2,5-difluorbenzylamin
LC-MS: rt = 4,1 min, 467 (M+l, ES+).
Eksempel 37
2-(l-benzyl-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-iV-(4-fluor-benzyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-benzyl-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 4-fluorbenzylamin
LC-MS: rt = 4,0 min, 449 (M+l, ES+).
Eksempel 38
2-(l-benzyl-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lff-isokinolin-2-yl)-iV-(2-klor-benzyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-benzyl-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2-klorbenzylamin
LC-MS: rt = 4,2 min, 465 (M+l, ES+).
Eksempel 39
2-(l-benzyl-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-l£f-isokinolin-2-yl)-A^-(l-naftalen-l-yl-etyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-benzyl-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin og 2-bromacetylbromid med 1-naftaleneetylamin
LC-MS: rt = 4,3 og 4,4 min, 495 (M+l, ES+).
Eksempel 40
2-(l-benzyl-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lff-isokinolin-2-yl)-iV-benzyl-iV-metyl-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-benzyl-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med N-benzylmetylamin
LC-MS: rt = 3,8 min, 445 (M+l, ES+).
Eksempel 41
2-[l-(3-metoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-l^-isokinolin-2-yl]-A^-(2-metoksy-benzyl)-acetamid:
fremstilt ved omsetning av l-(3-metoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2-metoksybenzylamin LC-MS: rt = 4,0 min, 491 (M+l, ES+). Eksempel 42 2-[l-(3-metoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-A^-benzyl-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3-metoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med benzylamin
LC-MS: rt = 3,9 min, 461 (M+l, ES+).
Eksempel 43
2-[l-(3-metoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-l^-isokinolin-2-yl]-iV-(naftalen-l-yl-metyl)-acetamid:
fremstilt ved omsetning av l-(3-metoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med naftalen-1-yl-metylamin LC-MS: rt = 4,3 min, 511 (M+l, ES+). Eksempel 44 2-[l-(3-metoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-iV-(3-metyl-benzyO-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3-metoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 3-metyl-benzylamin LC-MS: rt = 4,1 min, 475 (M+l, ES+). Eksempel 47 2-[l-(3-metoksy-benzyI)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-iV-(pyridin-3-yl-metyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3-metoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 3-aminometyl-pyridin LC-MS: rt = 3,1 min, 462 (M+l, ES+). Eksempel 48 2-[l-(3-metoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-m-isokinolin-2-yl]W-(2-fluor-benzyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3-metoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2-fluor-benzylamin
LC-MS: rt = 4,0 min, 479 (M+l, ES+).
Eksempel 49
2-[l-(4-metoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-llf<r->isokinolin-2-yl]-A^-benzyl-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(4-metoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med benzylamin
LC-MS: rt = 3,9 min, 461 (M+l, ES+).
Eksempel 50
2-[l-(4-metoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-17/-isokinolin-2-yl]-A?<->
(naftalen-1 -yl-metyl)-acetamid:
fremstilt ved omsetning av l-(4-metoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med naftalen-1-yl-metylamin LC-MS: rt = 4,2 min, 511 (M+l, ES+). Eksempel 53 2-[l-(4-metoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-l//-isokinolin-2-yl]-Ar<->(2-fluor-benzyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(4-metoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2-fluor-benzylamin
LC-MS: rt = 3,9 min, 479 (M+l, ES+).
Eksempel 54
2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-m-isokinolin-2-yl]-A^-(2-metoksy-benzyl)-acetamid:
fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2-metoksybenzylamin LC-MS: rt = 3,7 min, 521 (M+l, ES+). Eksempel 55 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-iV-(4-metoksy-benzyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 4-metoksybenzylamin LC-MS: rt = 3,7 min, 521 (M+l, ES+). Eksempel 56 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-iV-(3-metyl-benzyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 3-metylbenzylamin LC-MS: rt = 3,8 min, 505 (M+l, ES+). Eksempel 58 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-N-(4-metyl-benzyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 4-metylbenzylamin LC-MS: rt = 3,8 min, 505 (M+l, ES+). Eksempel 60 241-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lff-isokinolin-2-yl]-A^-(pyridin-3-yl-metyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 3-pikonylamin LC-MS: rt = 2,9 min, 492 (M+l, ES+). Eksempel 61 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lff-isokinolin-2-yl]-iV-(pyridin-4-yl-metyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 4-pikonylamin LC-MS: rt = 2,9 min, 492 (M+l, ES+). Eksempel 62 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-l//-isokinolin-2-yl]-A^-fenyl-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med anilin
LC-MS: rt = 3,7 min, 477 (M+l, ES+).
Eksempel 63
2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-A^-(2-fluor-benzyl)-acetamid:
fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2-fluorbenzylamin LC-MS: rt = 3,7 min, 509 (M+l, ES+). Eksempel 64 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-A^-[2-(4-metoksy-fenyl)-etyl] -acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 4-metoksyfenyletyl-amin LC-MS: rt = 3,8 min, 535 (M+l, ES+). Eksempel 65 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-l^-isokinolin-2-yl]-^-(2-metyl-benzyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2-metylbenzylamin LC-MS: rt = 3,9 min, 505 (M+l, ES+). Eksempel 66 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-m-isokinolin-2-yl]-N-(2-trifluormetyl-benzyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2-trifluorbenzylamin LC-MS: rt = 4,0 min, 559 (M+l, ES+). Eksempel 67 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-7V-(2,5-difluor-benzyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2,5-difluorbenzylamin LC-MS: rt = 3,8 min, 527 (M+l, ES+). Eksempel 68 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-iV-(4-fluor-benzyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 4-fluorbenzylamin LC-MS: rt = 3,8 min, 509 (M+l, ES+). Eksempel 69 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinoIin-2-yl]-iV-(2-klor-benzyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2-klorbenzylamin LC-MS: rt = 3,9 min, 525 (M+l, ES+). Eksempel 70 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lff-isokinolin-2-yl]-A^-(2,4-dimetoksy-benzyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2,4-dimetoksybenzylamin LC-MS: rt = 3,8 min, 551 (M+l, ES+). Eksempel 71 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-l^-isokinolin-2-yl]-iV-(l-fenyl-etyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 1-fenyletylamin LC-MS: rt = 3,7 min, 505 (M+l, ES+). Eksempel 72 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-m-isokinolin-2-yl]-A^-(l-naftalen-l-yl-etyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 1-naftaleneetylamin LC-MS: rt = 4,0 min, 555 (M+l, ES+). Eksempel 73 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-m-isokinolin-2-yl]-A^-benzyl-<y>V-metyl-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med N-benzylmetylamin LC-MS: rt = 3,6 min, 505 (M+l, ES+). Eksempel 74 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-17/-isokinolin-2-yl]-jV-furan-2-yl-metyl-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 1-aminometylfuran LC-MS: rt = 3,5 min, 481 (M+l, ES+). Eksempel 75 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-m-isokinolin-2-yl]-AT-but-2-yl-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2-butylamin LC-MS: rt = 0,57 min, 457 (M+l, ES+). Eksempel 76 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-m-isokinoIin-2-yl]-N-(pyridin-2-yl-metyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2-pikolylamin LC-MS: rt = 0,46 min, 492 (M+l, ES+). Eksempel 89 2-[(lS)-l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-iV-benzyl-acetamid: fremstilt ved omsetning av (lS)-l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med benzylamin LC-MS: rt = 3,7 min, 491 (M+l, ES+). Eksempel 90 2-[(lS)-l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-iV-(naftalen-l-yl-metyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av (lS)-l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med naftalen-1-yl-metylamin LC-MS: rt = 4,0 min, 541 (M+l, ES+). Eksempel 91 2-[(lS)-l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-iV-(2-metoksy-benzyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av (lS)-l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2-metoksy-benzylamin LC-MS: rt = 3,7 min, 521 (M+l, ES+). Eksempel 92 2-[(lS)-l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-iV-(2-etoksy-benzyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av (lS)-l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2-etoksy-benzylamin LC-MS: rt = 4,0 min, 535 (M+l, ES+). Eksempel 93 2-[(lS)-l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-iV-benzyl-iV-metyl-acetamid: fremstilt ved omsetning av (lS)-l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med iV-benzyl-iV-metylamin LC-MS: rt = 3,7 min, 505 (M+l, ES+). Eksempel 96 2-[(lS)-l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-iV-(pyridin-2-yl-metyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av (lS)-l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2-pikolylamin LC-MS: rt = 3,1 min, 492 (M+l, ES+). Eksempel 97 2-[(lS)-l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-A^-(2-fenyl-etyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av (lS)-l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2-fenyl-etylamin LC-MS: rt = 3,8 min, 505 (M+l, ES+). Eksempel 99 2-[l-(2,5-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-l»-isokinolin-2-yl]-A^-(4-metoksy-benzyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(2,5-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 4-metoksybenzylamin LC-MS: rt = 3,9 min, 521 (M+l, ES+). Eksempel 100 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-5,8-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-iV-(2-metoksy-benzyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-5,8-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2-metoksybenzylamin LC-MS: rt = 4,3 min, 521 (M+l, ES+). Eksempel 101 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-5,8-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-7V-benzyl-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-5,8-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med benzylamin LC-MS: rt = 4,3 min, 491 (M+l, ES+). Eksempel 102 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-5,8-dimetoksy-3,4-dihydro-l^-isokinolin-2-yl]-iV-[2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl] -acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-5,8-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 3,4-dimetoksyfenyl-etylamin LC-MS: rt = 4,3 min, 565 (M+l, ES+). Eksempel 104 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-5,8-dimetoksy-3,4-dihydro-l£f-isokinolin-2-yl]-iV-(pyridin-3-yl-metyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-5,8-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 3-pikolylamin LC-MS: rt = 3,4 min, 492 (M+l, ES+). Eksempel 105 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-5,8-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-iV-butyl-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-5,8-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med n-butylamin LC-MS: rt = 4,2 min, 457 (M+l, ES+). Eksempel 106 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-5,8-dimetoksy-3,4-dihydro-m-isokinolin-2-yl]-^-(2-fluor-benzyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-5,8-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2-fluorbenzylamin LC-MS: rt = 4,4 min, 509 (M+l, ES+). Eksempel 107 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-5,8-dimetoksy-3,4-dihydro-l^-isokinolin-2-yl]-iV-(pyridin-2-yl-metyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-5,8-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2-pikolylamin LC-MS: rt = 3,7 min, 492 (M+l, ES+). Eksempel 108 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-5,8-dimetoksy-3,4-dihydro-l^-isokinolin-2-yl]-^V-[l,3,4]tiadiazol-2-yl-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-5,8-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2-amino-l,3,4-tiadiazol LC-MS: rt = 3,8 min, 485 (M+l, ES+). Eksempel 109 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-5,8-dimetoksy-3,4-dihydro-m-isokinolin-2-yl]-Ar-(l/7-benzoimidazol-2yl-metyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-5,8-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2-(aminometyl)-benzimidazol LC-MS: rt = 3,4 min, 531 (M+l, ES+). Eksempel 110 2-[l-(2-fenyl-etyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-m-isokinolin-2-yl]-A^-(pyridin-3-yl-metyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(2-fenyl-etyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 3-pikolylamin
LC-MS: rt = 2,7 min, 446 (M+l, ES+).
Eksempel 111
2-[l-(2-fenyl-etyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-m-isokinolin-2-yl]-AT-(2-fluor-benzyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(2-fenyl-etyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2-fluorbenzylamin
LC-MS: rt = 4,0 min, 463 (M+l, ES+).
Eksempel 112
2-[l-(2-fenyl-etyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-m-isokinolin-2-yl]-^-cykloheksyl-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(2-fenyl-etyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med cykloheksylamin
LC-MS: rt = 4,0 min, 437 (M+l, ES+).
Eksempel 113
2-[l-(l-fenyl-propyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-A^-benzyl-acetamid:
fremstilt ved omsetning av l-(l-fenyl-propyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med benzylamin LC-MS: rt = 4,4 min, 459 (M+l, ES+). Eksempel 114 2-[l-(l-fenyl-propyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-iV-(pyridin-2-yl-metyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(l-fenyl-propyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2-pikolylamin LC-MS: rt = 3,7 min, 460 (M+l, ES+). Eksempel 118 2-[l-(2,5-dimetoksy-benzyl)-5,8-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-iV-benzyl-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(2,5-dimetoksy-benzyl)-5,8-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med benzylamin LC-MS: rt = 4,4 min, 491 (M+l, ES+). Eksempel 119 2-[l-(2,5-dimetoksy-benzyl)-5,8-dimetoksy-3,4-dihydro-m-isokinolin-2-yl]-iV-(2-metoksy-benzyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(2,5-dimetoksy-benzyl)-5,8-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2-metoksy-benzyl-amin
LC-MS: rt = 4,5 min, 521 (M+l, ES+).
Eksempel 120
2-[l-(2,5-dimetoksy-benzyl)-5,8-dimetoksy-3,4-dihydro-l//-isokinolin-2-yI]-A^-(2-etoksy-benzyl)-acetamid:
fremstilt ved omsetning av l-(2,5-dimetoksy-benzyl)-5,8-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2-etoksy-benzyl-amin LC-MS: rt = 4,6 min, 535 (M+l, ES+). Eksempel 123 2-[l-(2,5-dimetoksy-benzyl)-5,8-dimetoksy-3,4-dihydro-lff-isokinolin-2-yl]-A^-(pyridin-2-yl-metyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(2,5-dimetoksy-benzyl)-5,8-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2-pikolylamin LC-MS: rt = 3,8 min, 492 (M+l, ES+). Eksempel 126 2-[l-(4-klor-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-m-isokinolin-2-yl]-Ar<->benzyl-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(4-klor-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med benzylamin
LC-MS: rt = 4,4 min, 465 (M+l, ES+).
Eksempel 127
2-[l-(4-klor-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-m-isokinolin-2-yl]-A^-(2-etoksy-benzyl)-acetamid:
fremstilt ved omsetning av l-(4-klor-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2-etoksy-benzylamin LC-MS: rt = 4,7 min, 509 (M+l, ES+). Eksempel 129 2-[l-(4-klor-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-l£f-isokinolin-2-yl]-iV-(pyridin-2-yl-metyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(4-klor-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2-pikolylamin
LC-MS: rt = 3,6 min, 466 (M+l, ES+).
Eksempel 134
2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6-metoksy-7-isopropoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-iV-benzyl-acetamid:
fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6-metoksy-7-isopropoksy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med benzylamin LC-MS: rt = 3,9 min, 519 (M+l, ES+). Eksempel 135 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6-metoksy-7-isopropoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-iV-(naftalen-l-yl-metyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6-metoksy-7-isopropoksy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med naftalen-1-yl-metylamin LC-MS: rt = 4,3 min, 569 (M+l, ES+). Eksempel 136 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6-metoksy-7-isopropoksy-3,4-dihydro-lH-isokinoIin-2-yl]-iV-(2-metoksy-benzyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dirnetoksy-benzyl)-6-metoksy-7-isopropoksy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2-metoksy-benzylamin LC-MS: rt = 4,0 min, 549 (M+l, ES+). Eksempel 137 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6-metoksy-7-isopropoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-iV-(2-etoksy-benzyI)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6-metoksy-7-isopropoksy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2-etoksy-benzylamin LC-MS: rt = 4,2 min, 563 (M+l, ES+). Eksempel 139 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6-metoksy-7-isopropoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-iV-benzyl-iV-metyl-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6-metoksy-7-isopropoksy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med N-benzyl-A^-metyl-amin LC-MS: rt = 3,9 min, 533 (M+l, ES+). Eksempel 141 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6-metoksy-7-isopropoksy-3,4-dihydro-li<y->isokinolin-2-yl]-ZV-(pyridin-2-yl-metyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6-metoksy-7-isopropoksy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2-pikolylamin LC-MS: rt = 3,4 min, 520 (M+l, ES+). Eksempel 143 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6-metoksy-7-isopropoksy-3,4-dihydro-l^-isokinolin-2-yl]-iV-(2-fenyl-etyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6-metoksy-7-isopropoksy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2-fenyl-etylamin LC-MS: rt = 4,0 min, 533 (M+l, ES+). Eksempel 160 2-[l-(3,4-metylendioksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-l^-isokinolin-2-yl]-iV-benzyl-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-metylendioksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med benzylamin LC-MS: rt = 4,0 min, 475 (M+l, ES+). Eksempel 161 2-[l-(3,4-metylendioksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-iV-(2-etoksy-benzy l)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-metylendioksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2-etoksy-benzylamin LC-MS: rt = 4,2 min, 519 (M+l, ES+). Eksempel 166 2-[l-(4-dimetylamino-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-l^-isokinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(4-dimetylamino-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med benzylamin LC-MS: rt = 3,5 min, 474 (M+l, ES+). Eksempel 167 2-[l-(4-dimetylamino-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-l^-isokinolin-2-yl]-iV-(naftalen-1 -yl-metyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(4-dimetylamino-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med naftalen-1-yl-metylamin LC-MS: rt = 4,0 min, 524 (M+l, ES+). Eksempel 168 2-[l-(4-dimetylamino-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-iV-(2-metoksy-benzyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(4-dimetylamino-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2-metoksy-benzylamin LC-MS: rt = 3,6 min, 504 (M+l, ES+). Eksempel 169 2-[l-(4-dimetylamino-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-l^-isokinolin-2-yl]-N-(2-etoksy-benzyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(4-dimetylamino-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2-etoksy-benzylamin LC-MS: rt = 3,8 min, 518 (M+l, ES+). Eksempel 171 2-[l-(4-dimetylamino-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-l£T-isokinolin-2-yl]-A^-(pyridin-2-yl-metyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(4-dimetylamino-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2-pikolylamin LC-MS: rt = 2,9 min, 475 (M+l, ES+). Eksempel 174 2-[l-(4-fluor-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-A^-(2-etoksy-benzyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(4-fluor-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2-etoksy-benzylamin LC-MS: rt = 4,3 min, 493 (M+l, ES+). Eksempel 175 2-[l-(4-fluor-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-l^-isokinolin-2-yl]-A^-benzyl-A^-metyl-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(4-fluor-benzyl)-6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med A^-benzyl-A^-metylamin LC-MS: rt = 3,8 min, 463 (M+l, ES+). Eksempel 176 2-[l-(3,4-difluor-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-l//-isokinolin-2-yl]-<y>V-benzyl-iV-metyl-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-difluor-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med AT-benzyl-iV-metylamin
LC-MS: rt = 3,9 min, 481 (M+l, ES+).
Eksempel 180
2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7,8-trimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-A^-benzyl-acetamid:
fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7,8-trimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med benzylamin LC-MS: rt = 4,4 min, 521 (M+l, ES+). Eksempel 181 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7,8-trimetoksy-3,4-dihydro-l£f-isokinolin-2-yl]-A^-(naftalen-l-yl-metyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7,8-trimetoksy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med naftalen-1-yl-metylamin LC-MS: rt = 4,8 min, 571 (M+l, ES+). Eksempel 182 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7,8-trimetoksy-3,4-dihydro-ljff-isokinolin-2-yl]-A^-(2-metoksy-benzyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7,8-trimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2-metoksy-benzyl-amin LC-MS: rt = 4,4 min, 551 (M+l, ES+). Eksempel 183 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7,8-trimetoksy-3,4-dihydro-l^-isokinolin-2-yl]-iV-(2-etoksy-benzyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7,8-trimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2-etoksy-benzyl-amin LC-MS: rt = 4,6 min, 565 (M+l, ES+). Eksempel 184 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6J,84rimetoksy-3,4-dihydro-m-isokinolin-2-yl]-N-benzyl-iV-metyl-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7,8-trimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med iV-benzyl-iV-metylamin LC-MS: rt = 4,0 min, 535 (M+l, ES+). Eksempel 187 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7,8-trimetoksy-3,4-dihydro-lf/-isokinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-yl-metyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7,8-trimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2-pikolylamin LC-MS: rt = 3,7 min, 522 (M+l, ES+). Eksempel 188 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7,8-trimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-iV-(2-fenyl-etyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7,8-trimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2-fenyl-etylamin LC-MS: rt = 4,5 min, 535 (M+l, ES+). Eksempel 192 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-5,6,7-t^imetoksy-3,4-dihyd^o-lH-isokinolin-2-yl]-A',-benzyl-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-5,6,7-trimetoksy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med benzylamin LC-MS: rt = 4,1 min, 521 (M+l, ES+). Eksempel 193 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-5,6,7-trimetoksy-3,4-dihydro-l^-isokinolin-2-yl]-A^-(naftalen-l-yl-metyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-5,6,7-trimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med naftalen- 1-yl-metylamin LC-MS: rt = 4,5 min, 571 (M+l, ES+). Eksempel 194 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-5,6,7-trimetoksy-3,4-dihydro-l^-isokinolin-2-yl]-iV-(2-metoksy-benzyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-5,6,7-trimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2-metoksy-benzyl-amin LC-MS: rt = 4,2 min, 551 (M+l, ES+). Eksempel 195 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-5,6,7-trimetoksy-3,4-dihydro-l^-isokinolin-2-yl]-A^-(2-etoksy-benzyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-5,6,7-trimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2-etoksy-benzyl-amin LC-MS: rt = 4,3 min, 565 (M+l, ES+). Eksempel 196 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-5,6,7-trimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-iV-benzyl-iV-metyl-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-5,6,7-tximetoksy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med Af-benzyl-iV-metyl-amin LC-MS: rt = 3,9 min, 535 (M+l, ES+). Eksempel 199 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-5,6,7-trimetoksy-3,4-dihydro-lÆT-isokinolin-2-yl]-iV-(pyridin-2-yl-metyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-5,6,7-trimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2-pikolylamin LC-MS: rt = 3,4 min, 522 (M+l, ES+). Eksempel 200 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-5,6,7-trimetoksy-3,4-dihydro-m-isokinolin-2-yl]-iV-(2-fenyl-etyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-5,6,7-trimetoksy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2-fenyl-etylamin LC-MS: rt = 4,2 min, 535 (M+l, ES+). Eksempel 206 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,8-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-iV-benzyl-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,8-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med benzylamin LC-MS: rt = 4,2 min, 491 (M+l, ES+). Eksempel 207 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,8-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-iV-(naftalen-l-yl-metyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,8-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med naftalen-1-yl-metylamin LC-MS: rt = 4,5 min, 541 (M+l, ES+). Eksempel 208 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,8-dimetoksy-3,4-dihydro-l//-isokinolin-2-yl]-jV-(2-metoksy-benzyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,8-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2-metoksy-benzyl-amin LC-MS: rt = 4,2 min, 521 (M+l, ES+). Eksempel 209 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,8-dimetoksy-3,4-dihydro-l//-isokinolin-2-yl]-A^-(2-etoksy-benzyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,8-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2-etoksy-benzyl-amin LC-MS: rt = 4,4 min, 535 (M+l, ES+). Eksempel 210 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,8-dimetoksy-3,4-dihydro-m-isokinolin-2-yl]-A^-(pyridin-2-yl-metyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,8-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2-pikolylamin LC-MS: rt = 4,2 min, 492 (M+l, ES+). Eksempel 215 2-[l-(2,3,4-trimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-A^-benzyl-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(2,3,4-trimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med benzylamin LC-MS: rt = 3,9 min, 521 (M+l, ES+). Eksempel 216 2-[l-(2,3,4-trimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-iV-(naftalen-1 -yl-metyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(2,3,4-trimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med naftalen-1-yl-metylamin LC-MS: rt = 4,3 min, 571 (M+l, ES+). Eksempel 217 2-[l-(2,3,4-trimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lfl<r->isokinolin-2-yl]-A^-(2-metoksy-benzyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(2,3,4-trimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2-metoksy-benzyl-amin LC-MS: rt = 4,0 min, 551 (M+l, ES+). Eksempel 218 2-[l-(2,3,4-trimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-N-(2-etoksy-benzyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(2,3,4-trimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2-etoksy-benzyl-amin LC-MS: rt = 4,1 min, 565 (M+l, ES+). Eksempel 220 2-[l-(2,3,4-trimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-l//-isokinolin-2-yl]-A^-(2-fenyl-etyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(2,3,4-trimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2-fenyl-etylamin LC-MS: rt = 4,0 min, 535 (M+l, ES+). Eksempel 224 2-[l-(Naftalen-2-yl-metyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-m-isokinolin-2-yl]-iV-benzyl-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(Naftalen-2-yl-metyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med benzylamin LC-MS: rt = 4,5 min, 481 (M+l, ES+). Eksempel 225 2-[l-(Naftalen-2-yl-metyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-l//-isokinolin-2-yl]-iV-(naftalen-1 -yl-metyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(Naftalen-2-yl-metyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med naftalen-1-yl-metylamin LC-MS: rt = 4,8 min, 531 (M+l, ES+). Eksempel 226 2-[l-(Naftalen-2-yl-metyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-m-isokinolin-2-yl]-iV-(2-metoksy-benzyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(Naftalen-2-yl-metyl)-6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2-metoksy-benzyl-amin LC-MS: rt = 4,5 min, 511 (M+l, ES+). Eksempel 227 2-[l-(Naftalen-2-yl-metyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-m-isokinolin-2-yl]-iV-(2-etoksy-benzyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(Naftalen-2-yl-metyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2-etoksy-benzyl-amin LC-MS: rt = 4,7 min, 525 (M+l, ES+). Eksempel 228 2-[l-(Naftalen-2-yI-metyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-m-isokinolin-2-yl]-^-benzyl-iV-metyl-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(Naftalen-2-yl-metyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med iV-benzyl-iV-metyl-amin LC-MS: rt = 4,2 min, 495 (M+l, ES+). Eksempel 230 2-[l-(Naftalen-2-yl-metyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-m-isokinolin-2-yl]-^V-(pyridin-2-yl-metyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(Naftalen-2-yl-metyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2-pikolylamin LC-MS: rt = 4,4 min, 482 (M+l, ES+). Eksempel 236 2-[l-(3-brom-4-metoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-iV-benzyl-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3-brom-4-metoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med benzylamin LC-MS: rt = 4,3 min, 539 (M+l, ES+). Eksempel 237 2-[l-(3-brom-4-metoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-l^-isokinolin-2-yl]-iV-(naftalen-l-yl-metyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3-brom-4-metoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med naftalen-1-yl-metylamin LC-MS: rt = 4,7 min, 589 (M+l, ES+). Eksempel 238 2-[l-(3-brom-4-metoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-l£f-isokinolin-2-yl]-iV-(2-etoksy-benzyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3-brom-4-metoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2-etoksy-benzylamin LC-MS: rt = 4,6 min, 583 (M+l, ES+). Eksempel 239 2-[l-(3-brom-4-metoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-iV-(pyridin-2-yl-metyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3-brom-4-metoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2-pikolylamin LC-MS: rt = 3,6 min, 541 (M+l, ES+). Eksempel 241 2-[l-(3,4-metylendioksy-benzyl)-5,8-dimetoksy-3,4-dihydro-llf<r->isokinolin-2-yl]-iV-(pyridin-2-yl-metyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-metylendioksy-benzyl)-5,8-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2-pikolylamin LC-MS: rt = 3,8 min, 476 (M+l, ES+). Eksempel 242 2-[l-(3,4-metylendioksy-benzyl)-5,8-dimetoksy-3,4-dihydro-l^-isokinolin-2-yl]-iV-(2-metoksy-benzyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av 1-(3,4-metylendioksy-benzyl)-5,8-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2-metoksy-benzylamin
LC-MS: rt = 4,6 min, 505 (M+l, ES+).
Eksempel 243
2-[l-(3,4-metylendioksy-benzyl)-5,8-dimetoksy-3,4-dihydro-lff-isokinolin-2-yl]-iV-[l,3,4]tiadiazol-2-yl-acetamid:
fremstilt ved omsetning av l-(3,4-metylendioksy-benzyl)-5,8-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2-amino-l,3,4-tiadiazol LC-MS: rt = 4,4 min, 469 (M+l, ES+). Eksempel 244 2-[l-(3,4-metylendioksy-benzyl)-5,8-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-N-(lJJ-benzoimidazol-2-yl-metyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-metylendioksy-benzyl)-5,8-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2-(aminometyl)-benzimidazol LC-MS: rt = 3,8 min, 515 (M+l, ES+). Eksempel 245 2-[l-(3,4-metylendioksy-benzyl)-5,8-dimetoksy-3,4-dihydro-l^-isokinoIin-2-yI]-iV-(iZ<y->indazol-6-yl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-metylendioksy-benzyl)-5,8-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 6-aminoindazol LC-MS: rt = 4,4 min, 501 (M+l, ES+).
Analogt med ovennevnte fremgangsmåte, men i større skala, ble de følgende tetrahydroisokinolinderivater syntetisert:
Eksempel 246 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6-benzyloksy-7-metoksy-3,4-dihydro-l£f-isokinolin-2-yl]-iV-benzyI-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6-benzyloksy-7-metoksy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med benzylamin LC-MS: rt = 4,5 min, 567 (M+l, ES+). Eksempel 247 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-7-benzyloksy-6-metoksy-3,4-dihydro-l^-isokinolin-2-yl] -iV-benzyl-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-7-benzyloksy-6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med benzylamin LC-MS: rt = 4,4 min, 567 (M+l, ES+). Eksempel 248 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-5-benzyloksy-8-metoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-iV-(pyridin-2-yl-metyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-5-benzyloksy-8-metoksy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2-pikolylamin LC-MS: rt = 4,4 min, 568 (M+l, ES+). 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-8-benzyloksy-5-metoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-A^-(pyridin-2-yl-metyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-8-benzyloksy-5-metoksy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med 2-pikolylamin
LC-MS: rt = 4,4 min, 568 (M+l, ES+).
Eksempel 249
2-[l-(4-hydroksy-3-metoksy-benzyI)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lJ7-isokinolin-2-yl]-iV-benzyl-acetamid:
fremstilt ved omsetning av l-(4-hydroksy-3-metoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med benzylamin LC-MS: rt = 3,4 min, 477 (M+l, ES+). 2-[l-(3-benzyloksy-4-metoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-AM>enzyl-acetamid: fremstilt ved omsetning av l-(3-benzyloksy-4-metoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-bromacetylbromid med benzylamin LC-MS: rt = 4,4 min, 567 (M+l, ES+).
C Kobling av fenoler med alkylbromider, heteroarylklorider, heteroaryl-metylsulfoner og karbamoylklorider
Cl Utgangsmaterialer: Avbeskyttelse av benzyliske etere:
Til en blanding av MeOH (60 ml) og maursyre (11,0 ml) sattes palladium (10% Pd/C, våt, 274 mg). Den respektive benzyleter (4,0 mmol) ble tilsatt porsjonsvis og blandingen ble rørt i 40 timer. I løpet av dette tidsrom ble ytterligere porsjoner av Pd/C ble tilsatt inntil utgangsmaterialet var oppbrukt. Blandingen ble filtrert, løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet ble renset ved flashkromatografi, hvilket ga de følgende fenoler: Eksempel 250 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6-hydroksy-7-metoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl] -N-benzyl-acetamid: fremstilt ved avbeskyttelse av 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6-benzyloksy-7-metoksy-3,4-dihydro-l//-isokinolin-2-yl]-A^-benzyl-acetamid
LC-MS: rt = 3,5 min, 477 (M+l, ES+).
Eksempel 251
2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-7-hydroksy-6-metoksy-3,4-dihydro-lff-isokinolin-2-yl]-iV-benzyl-acetamid: fremstilt ved avbeskyttelse av 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-7-benzyloksy-6-metoksy-3,4-dihydro-l//-isokinolin-2-yl]-A^-benzyl-acetamid
LC-MS: rt = 3,5 min, 477 (M+l, ES+).
Eksempel 252
2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-5-hydroksy-8-metoksy-3,4-dihydro-l^-isokinolin-2-yl]-iV-(pyridin-2-yl-metyl)-acetamid:
fremstilt ved avbeskyttelse av 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-5-benzyloksy-8-metoksy-3,4-dihydro-l/f-isokinolin-2-yl]-A^-(pyridin-2-yl-metyl)-acetamid LC-MS: rt = 3,2 min, 478 (M+l, ES+), 476 (M-l, ES-). 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-8-hydroksy-5-metoksy-3,4-dihydro-l^-isokinolin-2-yl]-iV-(pyridin-2-yl-metyl)-acetamid: fremstilt ved avbeskyttelse av 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-8-benzyloksy-5-metoksy-3,4-dihydro-l/f-isokinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-yl-metyl)-acetamid LC-MS: rt = 3,3 min, 478 (M+l, ES+), 476 (M-l, ES-). Eksempel 253 2-[l-(3-hydroksy-4-metoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-l//-isokinolin-2-y 1] -ZV-benzy 1-acetamid: fremstilt ved avbeskyttelse av 2-[l-(3-benzyloksy-4-metoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-l#-isokinolin-2-yl]-AMjenzyl-acetamid:
LC-MS: rt = 3,5 min, 477 (M+l, ES+), 475 (M-l, ES-).
C.2 Alkylering av fenoler med alkylbromider (generell fremgangsmåte):
ved RT ble en løsning av de respektive fenol i DMF (250 ul, 0,40 M) satt til K2CO3 (70 mg). Reaksjonsblandingen ble behandlet med en løsning av det respektive alkylbromid i DMF (150 ul, 1,00 M), ristet ved 100°C i 90 min og avkjølt til romtemperatur. Etter tilsetning av en andre porsjon av alkylbromid (150 ul, 1,00 M), risting (100°C, 90 min) og avkjøling til romtemperatur ble en løsning av trietylamin i THF (250 ul, 2,0 M) tilsatt, og blandingen ble ristet i 14 timer. Vann (2,0 ml) og etylacetat (2,0 ml) ble tilsatt, fasene ble separert, og den vandige fasen ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De samlede organiske faser ble inndampet i vakuum, hvilket ga de følgende tetrahydroisokinolinderivater: Eksempel 254 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6-etoksy-7-metoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-iV-benzyl-acetamid: fremstilt ved omsetning av 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6-hydroksy-7-metoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid med etyljodid LC-MS: rt = 3,8 min, 505 (M+l, ES+). Eksempel 255 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6-propoksy-7-metoksy-3,4-dihydro-l^-isokinolin-2-y 1] -iV-benzy 1 -acetamid: fremstilt ved omsetning av 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6-hydroksy-7-metoksy-3,4-dihydro-l//-isokinolin-2-yl]-AM>enzyl-acetamid med propylbromid LC-MS: rt = 4,1 min, 519 (M+l, ES+). Eksempel 256 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6-allyloksy-7-metoksy-3,4-dihydro-l£T-isokinolin-2-yl]-iV-benzyI-acetamid: fremstilt ved omsetning av 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6-hydroksy-7-metoksy-3,4-dihydro-l/f-isokinolin-2-yl]-A^-benzyl-acetamid med allylbromid LC-MS: rt = 4,0 min, 517 (M+l, ES+). Eksempel 260 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-7-etoksy-6-metoksy-3,4-dihydro-lff-isokinolin-2-yl]-iV-benzyl-acetamid: fremstilt ved omsetning av 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-7-hydroksy-6-metoksy-3,4-dihydro-li/-isokinolin-2-<y>l]-N-benzyl-acetamid med etyljodid LC-MS: rt = 3,8 min, 505 (M+l, ES+). Eksempel 261 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-7-propoksy-6-metoksy-3,4-dihydro-l^-isokinolin-2-yl]-iV-benzyl-acetamid: fremstilt ved omsetning av 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-7-hydroksy-6-metoksy-3,4-dihydro-l//-isokinolin-2-yl]-A^-benzyl-acetamid med propylbromid LC-MS: rt = 4,0 min, 519 (M+l, ES+). Eksempel 262 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-7-butoksy-6-metoksy-3,4-dihydro-lff-isokinolin-2-yl] -N-benzy 1-acetamid: fremstilt ved omsetning av 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-7-hydroksy-6-metoksy-3,4-dihydro-l//-isokinolin-2-yl]-A^-benzyl-acetamid med butylbromid LC-MS: rt = 4,2 min, 533 (M+l, ES+). Eksempel 263 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-7-allyloksy-6-metoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid: fremstilt ved omsetning av 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-7-hydroksy-6-metoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid med allylbromid LC-MS: rt = 3,9 min, 517 (M+l, ES+). Eksempel 279 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-5-etoksy-8-metoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-iV-(pyridin-2-yl-metyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-5-hydroksy-8-metoksy-3,4-dihydro- l/f-isokinolin-2-yl]-A^-(pyridin-2-yl-metyl)-acetamid med etyljodid LC-MS: rt = 0,61 min, 506 (M+l, ES+). Eksempel 280 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-5-propoksy-8-metoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-iV-(pyridin-2-yl-metyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-5-hydroksy-8-metoksy-3,4-dihydro- l//-isokinolin-2-yl]-iV-(pyridin-2-yl-metyl)-acetarnid med propylbromid LC-MS: rt = 0,66 min, 520 (M+l, ES+). Eksempel 281 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-5-allyloksy-8-metoksy-3,4-dihydro-liy-isokinolin-2-yl]-iV-(pyridin-2-yl-metyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-5-hydroksy-8-metoksy-3,4-dihydro-l//-isokinolin-2-yl]-A^-(pyridin-2-yl-metyl)-acetamid med allylbromid
LC-MS: rt = 0,63 min, 518 (M+l, ES+).
Eksempel 282
2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyI)-5-isopropoksy-8-metoksy-3,4-dihydro-l^-isokinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-yl-metyl)-acetamid:
fremstilt ved omsetning av 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-5-hydroksy-8-metoksy-3,4-dihydro- l//-isokinolin-2-yl]-AT-(pyridin-2-yl-metyl)-acetamid med isopropylbromid LC-MS: rt = 0,64 min, 520 (M+l, ES+). Eksempel 283 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-5-butoksy-8-metoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl] -iV-(py ridin-2-yl-metyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-5-hydroksy-8-metoksy-3,4-dihydro- l//-isokinolin-2-yl]-A^-(pyridin-2-yl-metyl)-acetamid med butylbromid LC-MS: rt = 0,70 min, 534 (M+l, ES+). Eksempel 284 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-5-isobutoksy-8-metoksy-3,4-dihydro-lff-isokinolin-2-yl] -iV-(py ridin-2-yl-metyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-5-hydroksy-8-metoksy-3,4-dihydro- l//-isokinolin-2-yl]-A^-(pyridin-2-yl-metyl)-acetamid med l-brom-2-metyl-propan
LC-MS: rt = 0,70 min, 534 (M+l, ES+).
Eksempel 285
2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-5-(but-2-oksy)-8-metoksy-3,4-dihydro-l^-isokinolin-2-yl]-iV-(pyridin-2-yl-metyl)-acetamid:
fremstilt ved omsetning av 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-5-hydroksy-8-metoksy-3,4-dihydro-l//-isokinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-yl-metyl)-acetamidmed2-brom-butan LC-MS: rt = 0,68 min, 534 (M+l, ES+). Eksempel 291 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-8-etoksy-5-metoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-iV-(pyridin-2-yl-metyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-8-hydroksy-5-metoksy-3,4-dihydro- l//-isokinolin-2-yl]-A^-(pyridin-2-yl-metyl)-acetamid med etyljodid LC-MS: rt = 0,62 min, 506 (M+l, ES+). Eksempel 292 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-8-propoksy-5-metoksy-3,4-dihydro-lff-isokinolin-2-yl]-iV-(pyridin-2-yl-metyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-8-hydroksy-5-metoksy-3,4-dihydro- l//-isokinolin-2-yl]-A^-(pyridin-2-yl-metyl)-acetamid med propylbromid LC-MS: rt = 0,66 min, 520 (M+l, ES+). Eksempel 293 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-8-allyloksy-5-metoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-y 1] -N-(pyridin-2-yl-metyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-8-hydroksy-5-metoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-A^-(pyridin-2-yl-metyl)-acetamid med allyl- bromid LC-MS: rt = 0,63 min, 518 (M+l, ES+). Eksempel 294 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-8-isopropoksy-5-metoksy-3,4-dihydro-lff-isokinoIin-2-yl]-iV-(pyridin-2-yl-metyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-8-hydroksy-5-metoksy-3,4-dihydro- lH-isokinolin-2-yl]-Af-(pyridin-2-yl-metyl)-acetamid med isopropylbromid LC-MS: rt = 0,64 min, 520 (M+l, ES+). Eksempel 295 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-8-butoksy-5-metoksy-3,4-dihydro-l^-isokinolin-2-yl]-AT-(pyridin-2-yl-metyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-8-hydroksy-5-metoksy-3,4-dihydro- l//-isokinolin-2-yl]-A^-(pyridin-2-yl-metyl)-acetamid med butylbromid LC-MS: rt = 0,69 min, 534 (M+l, ES+). Eksempel 296 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-8-isobutoksy-5-metoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-yl-metyI)-acetamid: fremstilt ved omsetning av 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-8-hydroksy-5-metoksy-3,4-dihydro-l//-isokinolin-2-yl]-A^-(pyridin-2-yl-metyl)-acetamid med l-brom-2-metyl-propan
LC-MS: rt = 0,69 min, 534 (M+l, ES+).
Eksempel 297
2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-8-(but-2-oksy)-5-metoksy-3,4-dihydro-l^-isokinolin-2-yl]-ZV-(pyridin-2-yl-metyl)-acetamid:
fremstilt ved omsetning av 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-8-hydroksy-5-metoksy-3,4-dihydro- lH-isokinolin-2-yl]-A^-(pyridin-2-yl-metyl)-acetamid med 2-brom-butan LC-MS: rt = 0,68 min, 534 (M+l, ES+). Eksempel 299 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-8-cykloheksyloksy-5-metoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-iV-(pyridin-2-yl-metyl)-acetamid: fremstilt ved omsetning av 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-8-hydroksy-5-metoksy-3,4-dihydro- l//-isokinolin-2-yl]-A^-(pyridin-2-yl-metyl)-acetamid med cykloheksyl-bromid
LC-MS: rt = 0,73 min, 560 (M+l, ES+).
Eksempel 303
2-[l-(4-etoksy-3-metoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yI]-iV-benzyl-acetamid:
fremstilt ved omsetning av 2-[l-(4-hydroksy-3-metoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-l//-isokinolin-2-yl]-A^-benzyl-acetamid med etyljodid LC-MS: rt = 3,9 min, 505 (M+l, ES+). Eksempel 304 2-[l-(4-propoksy-3-metoksy-benzyI)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-l^-isokinolin-2-yl]-iV-benzyl-acetamid: fremstilt ved omsetning av 2-[l-(4-hydroksy-3-metoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lff-isokinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid med propylbromid LC-MS: rt = 4,2 min, 519 (M+l, ES+). Eksempel 305 2-[l-(4-butoksy-3-metoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lfl<r->isokinolin-2-yl]-iV-benzyl-acetamid: fremstilt ved omsetning av 2-[l-(4-hydroksy-3-metoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-l//-isokinolin-2-yl]-iV-benzyl-acetamid med butylbromid LC-MS: rt = 4,4 min, 533 (M+l, ES+). Eksempel 306 2-[l-(4-allyloksy-3-metoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-iV-benzyl-acetamid: fremstilt ved omsetning av 2-[l-(4-hydroksy-3-metoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-l//-isokinolin-2-yl]-A^-benzyl-acetamid med allylbromid LC-MS: rt = 4,0 min, 517 (M+l, ES+). Eksempel 307 2-[l-(4-isopropoksy-3-metoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-iV-benzyl-acetamid: fremstilt ved omsetning av 2-[l-(4-hydroksy-3-metoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-l//-isokinolin-2-yl]-A^-benzyl-acetamid med isopropylbromid LC-MS: rt = 4,0 min, 519 (M+l, ES+). Eksempel 308 2-[l-(4-isobutoksy-3-metoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl] -iV-benzyl-acetamid: fremstilt ved omsetning av 2-[l-(4-hydroksy-3-metoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro- l//-isokinolin-2-yl]-A^-benzyl-acetamid med 1 -brom-2-metyl-propan LC-MS: rt = 4,5 min, 533 (M+l, ES+). Eksempel 309 2-[l-(4-(cyklopropyl-metoksy)-3-metoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-iV-benzyl-acetamid: fremstilt ved omsetning av 2-[l-(4-hydroksy-3-metoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro- l//-isokinolin-2-yl]-A^-benzyl-acetamid med cyklopropyl-metylbromid LC-MS: rt = 4,2 min, 531 (M+l, ES+). Eksempel 310 {4-[2-(Benzylkarbamoyl-metyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-l-ylmetyl]-2-metoksy-fenoksy}-eddiksyre-etylester fremstilt ved omsetning av 2-[l-(4-hydroksy-3-metoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-l^-isokinolin-2-yl]-A^-benzyl-acetamid med etylbromacetat LC-MS: rt = 3,9 min, 563 (M+l, ES+). Eksempel 311 2-[l-(3-etoksy-4-metoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-iV-benzyl-acetamid: fremstilt ved omsetning av 2-[l-(3-hydroksy-4-metoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-l#-isolrinolin-2-yl]-AM)enzyl-acetamid med etyljodid LC-MS: rt = 3,8 min, 505 (M+l, ES+). Eksempel 312 2-[l-(3-propoksy-4-metoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-y 1] -iV-benzyl-acetamid: fremstilt ved omsetning av 2-[l-(3-hydroksy-4-metoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-A^-benzyl-acetamid med propylbromid LC-MS: rt = 4,1 min, 519 (M+l, ES+). Eksempel 313 2-[l-(3-allyloksy-4-metoksy-benzyI)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-l£f-isokinolin-2-yl] -iV-benzyl-acetamid: fremstilt ved omsetning av 2-[l-(3-hydroksy-4-metoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-17y<->isokinolin-2-yl]-A^-benzyl-acetamid med allylbromid LC-MS: rt = 4,0 min, 517 (M+l, ES+). Eksempel 314 2-[l-(3-isopropoksy-4-metoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lfl<r->isokinolin-2-yl] -iV-benzyl-acetamid: fremstilt ved omsetning av 2-[l-(3-hydroksy-4-metoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-l//-isokinolin-2-yl]-A^-benzyl-acetamid med isopropylbromid LC-MS: rt = 4,0 min, 519 (M+l, ES+). Eksempel 315 2-[l-(3-butoksy-4-metoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-y I] -iV-benzyl-acetamid: fremstilt ved omsetning av 2-[l-(3-hydroksy-4-metoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihyclro-l//-isokinolin-2-yl]-Af-benzyl-acetamid med butylbromid LC-MS: rt = 4,3 min, 533 (M+l, ES+). Eksempel 316 2-{l-[3-(but-2-oksy)-4-metoksy-benzyl]-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-l£f-isokinolin-2-yl}-N-benzyl-acetamid: fremstilt ved omsetning av 2-[l-(3-hydroksy-4-metoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-l#-isokinolin-2-yl]-iV-benzyl-acetamid med 2-brom-butan LC-MS: rt = 4,2 min, 533 (M+l, ES+). Eksempel 317 2-{l-[3-(cyklopropyl-metoksy)-4-metoksy-benzyl]-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl}-iV-benzyl-acetamid: fremstilt ved omsetning av 2-[l-(3-hydroksy-4-metoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1 //-isokinolin-2-yl] -iV-benzyl-acetamid med cyklopropyl-metylbromid LC-MS: rt = 4,0 min, 531 (M+l, ES+). Eksempel 318 2-{l-[3-(3-fluor-propoksy)-4-metoksy-benzyl]-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lff-isokinolin-2-yl}-iV-benzyl-acetamid: fremstilt ved omsetning av 2-[l-(3-hydroksy-4-metoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-N-benzyl-acetamid med l-brom-3-fluor-propan LC-MS: rt = 3,9 min, 537 (M+l, ES+). Eksempel 319 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-7-(l-metyl-prop-2-oksy)-6-metoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-y 1] -iV-benzy l-acetamid: Ved romtemperatur ble ter^-butyl-2,2,2-trikloracetimidat (437 mg, 0,36 ml, 2,0 mmol) satt til en løsning av 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-7-hydroksy-6-metoksy-3,4-dihydro-l#-isokinolin-2-yl]-AM>enzyl-acetamid (95,3 mg, 0,2 mmol) i diklormetan (5,0 ml) og
cykloheksan (5,0 ml). Reaksjonsblandingen ble behandlet med en løsning av bortrifluorid-dietyleterat (50 ul, 0,4 mmol) i 10 ml diklormetan og rørt i 22 timer. En andre porsjon av ter?.-butyl-2,2,2-trikloracetimidat (244 mg, 0,20 ml, 1,1 mmol) ble tilsatt. Etter røring i tre dager ble en mettet løsning av NaHCC«3 (10 ml), vann (10 ml) og etylacetat (40 ml) tilsatt, fasene ble separert, og den vandige fasen ble ekstrahert tre ganger med etylacetat (30 ml). De samlede organiske faser ble inndampet i vakuum og renset ved flashkromatografi, hvilket ga tittelproduktet (80,4 mg, 75%) som blekgul olje.
LC-MS: rt = 4,2 min, 533 (M+l, ES+).
C.3 Reaktion av fenoler med heteroarylklorider eller heteroaryl-metylsulfoner (generell fremgangsmåte): En løsning av det respektive heteroarylklorid eller metyl-sulfon i DMF (1,0 ml, 0,20 M) ble satt til en blanding av det respektive fenol (0,15 mmol) og K2CO3 (75 mg). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 100°C i 16 timer. Vann (2,0 ml) og etylacetat (2,0 ml) ble tilsatt, fasene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De samlede organiske faser ble inndampet i vakuum, hvilket ga de følgende tetrahydroisokinolinderivater: Eksempel 320 2-{l-[3-(pyrimidin-2-yloksy)-4-metoksy-benzyl]-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl}-iV-benzyl-acetamid: fremstilt ved omsetning av 2-[l-(3-hydroksy-4-metoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-l//-isokinolin-2-yl]-A^-benzyl-acetamid med 2-klor-pyrimidin LC-MS: rt = 0,60 min, 555 (M+l, ES+). Eksempel 321 2-{l-[4-(pyrimidin-2-yloksy)-3-metoksy-benzyl]-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl}-iV-benzyl-acetamid: fremstilt ved omsetning av 2-[l-(4-hydroksy-3-metoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-l//-isokinolin-2-yl]-A^benzyl-acetamid med 2-klor-pyrimidin LC-MS: rt = 0,60 min, 555 (M+l, ES+). C.4 Reaksjon av fenoler med karbamoylklorider (generell fremgangsmåte): En løsning av den respektive fenol (0,20 mmol) og trietylamin (0,30 ml, 2,15 mmol) i THF (1,0 ml) ble behandlet med det respektive karbamoylklorid (2,2 mmol) og rørt ved tilbakeløp i 16 timer. Vann (2,0 ml) og etylacetat (2,0 ml) ble tilsatt, fasene ble separert, og den vandige fasen ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De samlede organiske faser ble inndampet i vakuum, hvilket ga de følgende
tetrahydroisokinolinderivater:
Eksempel 337 2-{l-[4-metoksy-3-(A^iV-dimetylkarbamoyloksy)-benzyl]-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lff-isokinolin-2-yl}-iV-benzyl-acetamid: fremstilt ved omsetning av 2-[l-(3-hydroksy-4-metoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro- l/f-isokinolin-2-yl]-A^-benzyl-acetamid med N, Af-dimetyl-karbamoylklorid LC-MS: rt = 0,62 min, 548 (M+l, ES+). Eksempel 338 2-{l-[3-metoksy-4-(iV,iV-dimetylkarbamoyloksy)-benzyl]-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-l//-isokinolin-2-yl}-iV-benzyl-acetamid: fremstilt ved omsetning av 2-[l-(4-hydroksy-3-metoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro- l//-isokinolin-2-yl]-A^benzyl-acetamid med N, iV-dimetyl-karbamoylklorid LC-MS: rt = 0,63 min, 548 (M+l, ES+). Eksempel 339 2-{l-[3-metoksy-4-(4-morfolin-karbonyloksy)-benzyl]-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-l/7-isokinolin-2-yl}-iV-benzyl-acetamid: fremstilt ved omsetning av 2-[l-(4-hydroksy-3-metoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro- l//-isokinolin-2-yl]-A^-benzyl-acetamid med 4-morfolin-karbonylklorid LC-MS: rt = 0,61 min, 590 (M+l, ES+).
E. Generell fremgangsmåte for fremstilling av isonitrilderivatene
Isonitriler (eller isocyanider) blir fremstilt ved omsetning av N-alkyl-formamidene (dannet ved omsetning av det tilsvarende amin med maursyre-etylester) med POCI3.
Forkortelser:
BSA Bovint serumalbumin
CHO Kinesisk hamstereggstokk
DMF Dimetylformamid
DMSO Dimetylsulfoksyd
ES Electronspray
FCS Føtalt kalveserum
FLIPR Fluorescerende imaging plate reader
HBSS Hank's balanserte saltløsning
HEPES 4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-1 -etansulfonsyre
MeOH Metanol
MS Massespektroskopi
LC Væskekromatografi
PyBOP Benzotriazol-l-yl-oksy-tris-pyrrolidino-Fosfoniumheksafluorfosfat
Rf Retensjonsfront
Rt retensjonstid
RT Romtemperatur
THF Tetrahydrofuran

Claims (9)

1. Forbindelser med den generelle formel (I) hvor: R<1>, R2, R<3>, R<4> uavhengig representerer cyano, nitro, halogen, hydrogen, hydroksy, lavere-alkyl, lavere-alkenyl, lavere-alkoksy, lavere-alkenyloksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, cykloalkyloksy, aryloksy, aralkyloksy, heterocyklyloksy, heterocyklylalkyloksy, R11 CO-, NR<12>R,<3>CO-, R12R<13>N-, R<n>OOC-, R<u>S02NH- eller R1<4->CO-NH- eller R2 og R<3> sammen så vel som R<1> og R<2> sammen og R<3> og R<4> sammen kan med fenylringen danne en fem-, seks- eller syv-leddet ring inneholdende ett eller to oksygenatomer; R<5> reprensenterer aryl, aralkyl, lavere-alkenyl, trifluormetyl, cykloalkyl, heterocyklyl eller heterocyklyl-lavere-alkyl; R<6> representerer hydrogen, aryl, aralkyl, lavere-alkyl, lavere-alkenyl, trifluormetyl, cykloalkyl, heterocyklyl eller heterocyklyl-lavere-alkyl; R7 og R8 uavhengig representerer hydrogen, aryl, aralkyl, lavere-alkyl, lavere-alkenyl, cykloalkyl, heterocyklyl eller heterocyklyl-lavere-alkyl; R<9> representerer, aryl, aralkyl, lavere-alkyl, lavere-alkenyl, trifluormetyl, cykloalkyl, heterocyklyl eller heterocyklyl-lavere-alkyl; R<10> representerer hydrogen, aryl, aralkyl, lavere-alkyl, lavere-alkenyl, trifluormetyl, cykloalkyl, heterocyklyl eller heterocyklyl-lavere-alkyl; R<11> representerer lavere-alkyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl eller heterocyklyl-lavere-alkyl; R og R uavhengig representerer hydrogen, alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl eller heterocyklyl-lavere-alkyl;R1<4> representerer alkyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklyl, R<12>R13N- eller R<ll>O-hvor betegnelsen "lavere-alkyl", alene eller i kombinasjon, betyr en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 8 karbonatomer, betegnelsen "lavere-alkenyl", alene eller i kombinasjon, betyr en rettkjedet eller forgrenet alkenylgruppe med 2 til 5 karbonatomer, betegnelsen "cykloalkyl", alene eller i kombinasjon, betyr en cykloalkylring med 3 til 8 karbonatomer; betegnelsen "aryl", alene eller i kombinasjon, betyr en fenyl- eller naftylgruppe som eventuelt bærer én eller flere substituenter; og betegnelsen "heterocyklyl", allene eller i kombinasjon, betyr en 5- til 10-leddet monocyklisk eller bicyklisk ring, som kan være mettet, delvis umettet eller aromatisk og inneholdende 1,2 eller 3 heteroatomer valgt fra oksygen, nitrogen og svovel som kan være like eller forskjellige og som eventuelt kan ha optil 5 substituenter; og optisk rene enantiomerer, blandinger av enantiomerer, racemater, optisk rene diastereoisomerer, blandinger av diastereoisomerer, diastereoisomere racemater, blanding av diastereoisomere racemater eller mesoformer og farmasøytisk akseptable salter derav.
2. Forbindelser med den generelle formel (II) hvor: R' and R' uavhengig representerer hydrogen, hydroksy, metoksy eller halogen eller kan med fenylringen danne en fem-, seks- eller syvleddet ring inneholdende ett eller to oksygenatomer,
R'<3> representerer aryl, aralkyl, lavere-alkenyl, cykloalkyl, heterocyklyl eller heterocyklyl-lavere-alkyl;
R'<4> representerer hydrogen, aryl, aralkyl, lavere-alkyl, lavere-alkenyl, cykloalkyl, heterocyklyl eller heterocyklyl-lavere-alkyl;
R'<5> representerer aryl, aralkyl, lavere-alkyl, lavere-alkenyl, cykloalkyl, heterocyklyl eller heterocyklyl-lavere-alkyl; og optisk rene enantiomerer, blandinger av enantiomerer, racemater, optisk rene diastereoisomerer, blandinger av diastereoisomerer, diastereoisomere racemater, blanding av diastereoisomere racemater eller mesoformer og farmasøytisk akseptable salter derav.
3. Forbindelse ifølge hvilket som helst av krav 1 til 2 valgt fra gruppen bestående av 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-5,8-dimetoksy-3,4-dihydro-l//-isokinolin-2-yl]-A'-(pyridin-2-yl-metyl)-acetamid: 2- [ 1 -(3,4-dimetoksy-benzyl)-8-(cyklopropyl-metoksy)-5 -metoksy-3,4-dihydro-1 if-isokinolin-2-yl] -Af-(pyridin-2-yl-mety l)-acetamid: 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-8-(2-fluor-etoksy)-5-metoksy-3,4-dihydro-l//-isokinolin-2-yl]-7V-(pyridin-2-yl-metyl)-acetamid: 2-[ 1 -(3,4-dimetoksy-benzyl)-8-(2,2-difluor-etoksy)-5-metoksy-3,4-dihydro-1 fl-isokinolin-2-yl]-N-(pyridin-2-yl-metyl)-acetamid: 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-8-etoksy-5-metoksy-3,4-dihydro-l//-isokinolin-2-yl]-A^-(pyridin-2-yl-metyl)-acetamid: 2- [ 1 -(3,4-dimetoksy-benzyl)-8-propoksy-5-metoksy-3,4-dihydro-17/-isokinolin-2-yl]-A/- (pyridin-2-yl-metyl)-acetamid: 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-8-allyloksy-5-metoksy-3,4-dihydro-l//-isokinolin-2-yl]-A'-(pyridin-2-yl-metyl)-acetamid: 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-8-isopropoksy-5-metoksy-3,4-dihydro-li/-isokinolin-2-yl]-AT-(pyridin-2-yl-metyl)-acetamid: 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-5-propoksy-8-metoksy-3,4-dihydro-li/-isokinolin-2-yl]-iv'-(pyridin-2-yl-metyl)-acetamid: 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-l//-isokinolin-2-yl]-A^-benzyl-acetamid 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-l^-isokinolin-2-yl]-iV-naftalen-1 -ylmetyl-acetamid 2-{l-[4-(pyrimidin-2-yloksy)-3-metoksy-benzyl]-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-l//-isokinolin-2-yl} -7V-benzyl-acetamid 2- [ 1 -(3,4-dimetoksy-benzyl)-7-( 1 -metyl-prop-2-oksy)-6-metoksy-3,4-dihydro-1 //-isokinolin-2-yl] -Af-benzyl-acetamid 2- [ 1 -(3,4-dimetoksy-benzyl)-6-metoksy-7-isopropoksy-3,4-dihydro-1 i/-isokinolin-2-yl]-iV-benzyl-acetamid 2- [ 1 -(3,4-dimetoksy-benzyl)-7-etoksy-6-metoksy-3,4-dihydro-1 //-isokinolin-2-yl]-7/-benzyl-acetamid 2-[l-(3,4-dimetoksy-benzyl)-7-propoksy-6-metoksy-3,4-dihydro-l//-isokinolin-2-yl]-7V-benzyl-acetamid 2- [ 1 -(3,4-dimetoksy-benzyl)-7-aliyloksy-6-metoksy-3,4-dihydro-1 //-isokinolin-2-yl] - N-benzyl-acetamid iV-benzyl-2- [ 1 -(3,4-dimetyl-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1 if-isokinolin-2-yl] -acetamid A^-benzyl-2-[l-(3,4-dietyl-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-l/f-isokinolin-2-yl]-acetamid 2- [ 1 -(3,4-dietyl-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1 //-isokinolin-2-yl] -7V-(pyridin-2-yl-mety 1)-acetamid 2- [ 1 -(3,4-dietyl-benzy l)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1 J7-isokinolin-2-yl] -JV-(pyridin-3 -yl-metyl)-acetamid 2- [ 1 -(3,4-dietyl-benzy l)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1 i/-isokinolin-2-yl] -7V-(pyridin-4-yl-metyl)-acetamid 2- [ 1 -(3,4-diklor-benzyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-1 i/-isokinolin-2-yl] -JV-(pyridin-3 -yl-metyl-acetamid
4. Fremgangsmåte for kombinatorisk fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R<6>, R<7> og R<9> er hydrogen, ved anvendelse av en Ugi-tre-komponent-kondenseringsreaksjon, omfattende én-satsreaksjon av en forbindelse med formel III hvor Ri, R2, R3, R4 og R5 har betydningen gitt i formel I ovenfor og R&representerer hydrogen, med en forbindelse med formel IV hvor R7 representerer hydrogen og R» har betydningen gitt i formel I ovenfor, og en forbindelse med formel V hvor Rio har betydningen gitt i formel I ovenfor, om ønsket, isolering av farmakologisk aktive forbindelser på en i og for seg kjent måte, hvis ønsket, oppløsning av et racemat oppnådd på en i og for seg kjent måte, og, om ønsket omdannelse av en oppnådd forbindelse eller forbindelser til et salt på en i og for seg kjent måte.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I ovenfor, omfattende omsetning av en forbindelse med formel III<1>, hvor substituentene Ri til R$ har betydningen gitt i formel I ovenfor, med en forbindelse med formel VI hvor R7 til Rio har betydningen gitt i formel I ovenfor.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I ovenfor, omfattende omsetning av en forbindelse med formel III', hvor substituentene Ri til R6 har betydningen gitt i formel I ovenfor, med a) en forbindelse med formel IX hvor R7, Rg og Ri i har betydningen gitt i formel I ovenfor, b) Spaltning av en ester oppnådd på en i og for seg kjent måte og omsetning av syren som blir dannet med c) en forbindelse med formel X hvor substituentene R9 og Rio har betydningen gitt i formel I ovenfor, om ønsket, oppløsning av et racemat oppnådd på en i og for seg kjent måte. og, om ønsket, omdannelse av en oppnådd forbindelse til et salt på en i og for seg kjent måte.
7. Farmasøytiske preparater for behandling av forstyrrelser som er assosiert med rollen til orexin, spesielt forstyrrelser så som fedme og søvnforstyrrelser, inneholdende en forbindelse ifølge hvert av kravene 1 til 3, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og vanlige bærermaterialer og hjelpemidler.
8. Forbindelsene ifølge hvilket som helst én av kravene 1 til 3 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for anvendelse som medikamenter for behandling av forstyrrelser som er forbundet med en rolle av orexin, spesielt fedme og søvnforstyrrelser.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske preparater for behandling av forstyrrelser forbundet med rollen til orexin, spesielt fedme og søvnforstyrrelser, inneholdende én eller flere forbindelser som krevet i hvilket som helst av kravene 1 til 3 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller salter derav, som aktive bestanddeler, hvilken fremgangsmåte omfatter blanding av én aktiv bestanddel eller flere aktive bestanddeler med farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler og tilsetningsmidler på en i og for seg kjent måte.
NO20024339A 2000-03-14 2002-09-11 1,2,3,4-Tetrahydroisokinolin-derivater, fremgangsmate for fremstilling av slike, farmasoytiske preparater inneholdende slike samt slike forbindelser anvendt til fremstilling av medikament for behandling av sykdommer NO324932B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP0002245 2000-03-14
PCT/EP2001/002733 WO2001068609A1 (en) 2000-03-14 2001-03-12 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20024339L NO20024339L (no) 2002-09-11
NO20024339D0 NO20024339D0 (no) 2002-09-11
NO324932B1 true NO324932B1 (no) 2008-01-07

Family

ID=8163870

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20024339A NO324932B1 (no) 2000-03-14 2002-09-11 1,2,3,4-Tetrahydroisokinolin-derivater, fremgangsmate for fremstilling av slike, farmasoytiske preparater inneholdende slike samt slike forbindelser anvendt til fremstilling av medikament for behandling av sykdommer

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6703392B2 (no)
JP (1) JP4009460B2 (no)
KR (2) KR20070087103A (no)
CN (1) CN100393703C (no)
AT (1) ATE286500T1 (no)
AU (2) AU2001260113B2 (no)
BR (1) BRPI0109200B8 (no)
CA (1) CA2402431C (no)
DE (1) DE60108236T2 (no)
ES (1) ES2234840T3 (no)
HU (1) HU227811B1 (no)
IL (2) IL150986A0 (no)
MX (1) MXPA02008797A (no)
NO (1) NO324932B1 (no)
NZ (1) NZ520624A (no)
PT (1) PT1274687E (no)
WO (1) WO2001068609A1 (no)
ZA (1) ZA200206467B (no)

Families Citing this family (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2234929T3 (es) 2000-11-28 2005-07-01 Smithkline Beecham Plc Derivados de morfolina como antagonistas de los receptores de orexina.
GB0126292D0 (en) * 2001-11-01 2002-01-02 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0130388D0 (en) * 2001-12-19 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Compounds
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
WO2004033418A2 (en) 2002-10-11 2004-04-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Sulfonylamino-acetic derivatives and their use as orexin receptor antagonists
GB0225884D0 (en) * 2002-11-06 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2004076411A2 (en) * 2003-02-24 2004-09-10 Merck & Co., Inc. Aminocyclopentyl fused heterotricylicamide modulators of chemokine receptor activity
JP4637089B2 (ja) * 2003-03-26 2011-02-23 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド アセトアミド誘導体
US7321065B2 (en) * 2003-04-18 2008-01-22 The Regents Of The University Of California Thyronamine derivatives and analogs and methods of use thereof
US7538109B2 (en) 2003-04-28 2009-05-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Quinoxalin-3-one derivatives as orexin receptor antagonists
WO2005028438A1 (ja) 2003-09-22 2005-03-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 新規ピペリジン誘導体
ATE493421T1 (de) * 2004-01-23 2011-01-15 Janssen Pharmaceutica Nv Neue inhibitoren von chymase
US20100048513A1 (en) 2008-08-20 2010-02-25 Hawkins Michael J Novel inhibitors of chymase
SI1751111T1 (sl) * 2004-03-01 2015-04-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Substituirani 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinski derivati
EP2305352A1 (en) 2004-04-02 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alpha-reductase inhibitors for use in the treatment of men with metabolic and anthropometric disorders
EP1814590B2 (en) 2004-11-01 2013-12-11 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Treatment of obesity and related disorders
WO2006081522A2 (en) * 2005-01-26 2006-08-03 The Regents Of The Unversity Of California Modulation of nmda receptor currents via orexin receptor and/or crf receptor
US20090286723A1 (en) 2005-02-11 2009-11-19 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid Polypeptides with Selectable Properties
US7501395B2 (en) 2005-04-25 2009-03-10 Eisai R & D Management Co., Ltd. Method of screening for antianxiety drugs
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
ES2574014T3 (es) 2005-05-30 2016-06-14 Msd K.K. Derivado de piperidina novedoso
EP1916239A4 (en) 2005-08-10 2009-10-21 Banyu Pharma Co Ltd PYRIDONE COMPOUND
BRPI0614649A2 (pt) 2005-08-11 2011-04-12 Amylin Pharmaceuticals Inc polipeptìdeos hìbridos com propriedades selecionáveis
EP1921065B1 (en) 2005-08-24 2010-10-20 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylpyridone derivative
WO2007029847A1 (ja) 2005-09-07 2007-03-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 二環性芳香族置換ピリドン誘導体
EP1940842B1 (en) 2005-09-29 2012-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
BRPI0617621A2 (pt) 2005-10-21 2011-08-02 Novartis Ag combinação de compostos orgánicos
AU2006307046A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Msd K.K. Novel benzoxathiin derivative
MY146564A (en) 2005-11-10 2012-08-30 Msd Kk Aza-substituted spiro derivatives
CA2635126A1 (en) * 2006-01-26 2007-08-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Tetrahydropyrane antibiotics
MX2008011647A (es) * 2006-03-15 2008-09-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de tetrahidroisoquinolina para mejorar la funcion de la memoria.
MX2008013238A (es) * 2006-04-12 2008-10-21 Merck & Co Inc Antagonistas de los canales de calcio de tipo t de piridil amida.
WO2007122591A2 (en) * 2006-04-26 2007-11-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyrazolo-tetrahydro pyridine derivatives as orexin receptor antagonists
WO2008008517A2 (en) 2006-07-14 2008-01-17 Merck & Co., Inc. Bridged diazepan orexin receptor antagonists
ES2339822T3 (es) * 2006-08-28 2010-05-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de 1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,5-triaza-azuleno como antagonistas del receptor de orexina.
EP2698157B1 (en) 2006-09-22 2015-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
WO2008038692A1 (fr) 2006-09-28 2008-04-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. dÉrivÉ de diarylcÉtimine
PE20081229A1 (es) 2006-12-01 2008-08-28 Merck & Co Inc Antagonistas de receptor de orexina de diazepam sustituido
EP2125823B1 (en) 2006-12-22 2012-02-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazine derivatives
AU2008233662B2 (en) 2007-04-02 2012-08-23 Msd K.K. Indoledione derivative
WO2008122513A1 (en) * 2007-04-04 2008-10-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocycles as orexin antagonists
EP2150114A4 (en) 2007-05-18 2012-01-18 Merck Sharp & Dohme OXO-BRIDGED DIAZEPANOREXINE RECEPTOR ANTAGONISTS
WO2008150364A1 (en) 2007-05-23 2008-12-11 Merck & Co., Inc. Cyclopropyl pyrrolidine orexin receptor antagonists
RU2470021C2 (ru) 2007-05-23 2012-12-20 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. Пиридилпиперидиновые антагонисты рецептора орексинов
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
PE20091010A1 (es) 2007-10-10 2009-08-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de tetrahidroquinolina
US8637513B2 (en) * 2007-10-24 2014-01-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle phenyl amide T-type calcium channel antagonists
JP5829399B2 (ja) * 2007-12-28 2015-12-09 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッドＡｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ ３置換３，４−ジヒドロ−１ｈ−イソキノリン化合物、その製造方法及びその使用
CA2714617A1 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Alkylaminopyridine derivative
US20110015198A1 (en) 2008-03-28 2011-01-20 Banyu Pharmaceutical Co., Inc. Diarylmethylamide derivative having melanin-concentrating hormone receptor antagonism
EP2285419A4 (en) 2008-05-20 2012-05-02 Neurogesx Inc LUBRICANT MUTUAL PARACETAMOL PRODRUGS
EP2301936A1 (en) 2008-06-19 2011-03-30 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spirodiamine-diarylketoxime derivative
CA2726834A1 (en) * 2008-06-25 2009-12-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd 5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazine compounds
EP3241839B1 (en) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
EP2319841A1 (en) 2008-07-30 2011-05-11 Msd K.K. (5-membered)-(5-membered) or (5-membered)-(6-membered) fused ring cycloalkylamine derivative
EP2161266A1 (en) 2008-08-22 2010-03-10 EVOTEC Neurosciences GmbH Benzofuran derivatives as orexin receptor antagonists
CA2741125A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010051206A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010064212A1 (en) 2008-12-05 2010-06-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Method for obtaining an optically pure 1,2,3,4 tetrahydro-isoquinoline derivative
EP2379547A1 (en) 2008-12-16 2011-10-26 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
US20110243940A1 (en) 2008-12-16 2011-10-06 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives and methods of use thereof
EP2504316A1 (en) 2009-11-23 2012-10-03 MSD Oss B.V. Heterocylic compounds as antagonists of the orexin receptors
US8895596B2 (en) 2010-02-25 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2011138265A2 (en) 2010-05-03 2011-11-10 Evotec Ag Indole and indazole derivatives as orexin receptor antagonists
WO2011138266A1 (en) 2010-05-03 2011-11-10 Evotec Ag Indolizine and imidazopyridine derivatives as orexin receptor antagonists
EP2402322A1 (en) 2010-07-02 2012-01-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivative and its use as orexin receptor antagonist
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2677869B1 (en) 2011-02-25 2017-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
AU2012311599B2 (en) 2011-09-19 2017-07-06 Eth Zurich Ror gamma modulators
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
WO2013078413A1 (en) * 2011-11-22 2013-05-30 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Modulators of lipid storage
AU2013296470B2 (en) 2012-08-02 2016-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
HUE040323T2 (hu) 2012-12-21 2019-02-28 Epizyme Inc PRMT5-inhibitorok és alkalmazásaik
AU2014219020A1 (en) 2013-02-22 2015-07-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP2781217A1 (en) 2013-03-18 2014-09-24 ETH Zurich ROR gamma modulators
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
JP6769963B2 (ja) 2014-08-29 2020-10-14 ティエエッセ ファルマ ソチエタ レスポンサビリタ リミタータ α−アミノ−β−カルボキシムコン酸セミアルデヒド脱炭酸酵素の阻害剤
CN105198809A (zh) * 2015-09-24 2015-12-30 绍兴文理学院 一种2-（1-酰亚胺基甲基）-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物及其合成方法与应用
CN105418498A (zh) * 2015-12-30 2016-03-23 绍兴文理学院 一种1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物及其合成方法与应用
US20190151304A1 (en) 2016-05-10 2019-05-23 Inserm (Institut National De La Santé Et De La Rechercjae Médicale Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of autoimmune inflammatory
AU2017342083A1 (en) 2016-10-14 2019-04-11 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS
EP3558298A4 (en) 2016-12-20 2020-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC SPIROCHROMAN COMPOUNDS
KR20210111248A (ko) 2018-11-20 2021-09-10 테스 파마 에스.알.엘. α-아미노-β-카르복시뮤콘산 세미알데하이드 데카르복실라제의 저해제
CN112538100B (zh) * 2020-12-16 2022-06-24 河南中医药大学 一种从黄柏中提取的具有抗炎活性的异喹啉生物碱苷类化合物及其制备方法与应用
WO2023164596A1 (en) * 2022-02-25 2023-08-31 The Katholieke Universiteit Leuven Dihydroquinazolinones and related analogs for inhibiting yap/taz-tead

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE204917C (no)
CA205079A (en) * 1920-10-26 Nelson Lionel Gas producer
DE258817C (no)
DE261158C (no)
CA110459A (en) * 1907-12-09 1908-02-25 Charles Albert Keller Electric furnace
CA173523A (en) * 1916-04-01 1916-11-28 Raymond B. Price Textile material
CA170679A (en) * 1916-05-26 1916-07-11 Edwin W. Webb Car brake
US3480714A (en) * 1966-02-07 1969-11-25 Ciba Geigy Corp N-substituted isoquinolines as antiprotozoal agents
DD204917A1 (de) * 1981-12-31 1983-12-14 Gerhard Kempter Verfahren zur herstellung phenylsubstituierter und benzkondensierter cycloalkylaminoacetanilide
JPS6153268A (ja) * 1984-08-24 1986-03-17 Hokuriku Seiyaku Co Ltd アントラニルアミド誘導体
DD261158A1 (de) * 1987-01-08 1988-10-19 Univ Halle Wittenberg Verfahren zur herstellung von 2-aminoalkyl-3,4-dihydro-4-oxo-7h-pyrrolo 2.3-d pyrimidinen
DD258817A1 (de) * 1987-01-19 1988-08-03 Univ Halle Wittenberg Verfahren zur herstellung von 2-(aminoalkyl) -pyrimido-4,5'-5,4 pyrrolo 3,2-f 1,4 thiazepinderivaten
PL168202B1 (pl) 1991-01-11 1996-01-31 Glaxo Lab Sa S posób wytwarzania nowych pochodnych akrydyny PL PL
BR9406897A (pt) * 1993-06-22 1996-03-26 Knoll Ag Compostos de tetraidroisoquinolina composiçoes farmaceuticas processo de analgesia ou de tratamento de psicoses doença de parkinson sindrome de leschnyan distúrbio da falta de atençao ou danos cognitivos ou na supressao da dependencia de drogas ou discinesia tardia e uso de um composto
JPH07267961A (ja) * 1994-03-30 1995-10-17 Taisho Pharmaceut Co Ltd ベンゾフロ［３，２−ｄピリミジン−４−オン誘導体
JPH1095766A (ja) 1996-09-19 1998-04-14 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd アセトアミド誘導体、及びその用途
YU23499A (sh) * 1996-11-27 2001-07-10 Pfizer Inc. Inhibitorski amidi apo-b-sekrecije/mtp-a
AR016817A1 (es) 1997-08-14 2001-08-01 Smithkline Beecham Plc Derivados de fenilurea o feniltiourea, procedimiento para su preparacion, coleccion de compuestos, compuestos intermediarios, composicion farmaceutica,metodo de tratamiento y uso de dichos compuestos para la manufactura de un medicamento
US6372757B1 (en) * 1998-05-08 2002-04-16 Smithkline Beecham P.L.C. Phenylurea and phenylthio urea derivatives
WO2000029399A1 (en) 1998-11-12 2000-05-25 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Antiherpes compounds
GB9827467D0 (en) * 1998-12-15 1999-02-10 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9914015D0 (en) * 1999-06-17 1999-08-18 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9914025D0 (en) * 1999-06-17 1999-08-18 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU6073300A (en) * 1999-07-06 2001-01-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-heterocyclic derivatives with neuronal activity

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001068609A1 (en) 2001-09-20
KR20070087103A (ko) 2007-08-27
HU227811B1 (en) 2012-03-28
DE60108236T2 (de) 2005-12-22
AU2001260113B2 (en) 2006-04-06
US20030176415A1 (en) 2003-09-18
NO20024339L (no) 2002-09-11
PT1274687E (pt) 2005-04-29
DE60108236D1 (de) 2005-02-10
BRPI0109200B1 (pt) 2015-08-11
NZ520624A (en) 2004-02-27
KR20020080465A (ko) 2002-10-23
JP4009460B2 (ja) 2007-11-14
JP2003527374A (ja) 2003-09-16
ES2234840T3 (es) 2005-07-01
ZA200206467B (en) 2003-11-13
ATE286500T1 (de) 2005-01-15
CA2402431C (en) 2009-10-06
HUP0300207A2 (en) 2003-05-28
MXPA02008797A (es) 2005-09-08
HUP0300207A3 (en) 2005-07-28
AU6011301A (en) 2001-09-24
NO20024339D0 (no) 2002-09-11
BRPI0109200B8 (pt) 2021-05-25
IL150986A0 (en) 2003-02-12
WO2001068609B1 (en) 2002-02-21
KR100842698B1 (ko) 2008-07-01
CN100393703C (zh) 2008-06-11
CA2402431A1 (en) 2001-09-20
BR0109200A (pt) 2003-06-03
CN1416420A (zh) 2003-05-07
US6703392B2 (en) 2004-03-09
IL150986A (en) 2007-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO324932B1 (no) 1,2,3,4-Tetrahydroisokinolin-derivater, fremgangsmate for fremstilling av slike, farmasoytiske preparater inneholdende slike samt slike forbindelser anvendt til fremstilling av medikament for behandling av sykdommer
AU2001260113A1 (en) 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives
RU2378257C2 (ru) Замещенные производные 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина
US7192950B2 (en) Benzazepines and related heterocyclic derivatives which are useful as orexin receptor antagonists
US20060178515A1 (en) Tetrahydroisoquinolyl acetamide derivatives for use as orexin receptor antagonists
ZA200500026B (en) 7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino, 6,7,8,9-tetrahydo-pyrido and 2,3-dihydro-2H-pyrroloÄ2,1-bÜ-quinazolinone derivatives.
US7538109B2 (en) Quinoxalin-3-one derivatives as orexin receptor antagonists
EP1274687B1 (en) 1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline derivatives
US20060040977A1 (en) 5-HT7 receptor ligands
EP1620409B1 (en) Quinoxalin-3-one derivatives as orexin receptor antagonists
MXPA06009833A (en) Substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired