RU2378257C2 - Замещенные производные 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина - Google Patents

Замещенные производные 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина Download PDF

Info

Publication number
RU2378257C2
RU2378257C2 RU2006134624/04A RU2006134624A RU2378257C2 RU 2378257 C2 RU2378257 C2 RU 2378257C2 RU 2006134624/04 A RU2006134624/04 A RU 2006134624/04A RU 2006134624 A RU2006134624 A RU 2006134624A RU 2378257 C2 RU2378257 C2 RU 2378257C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
acid
ethyl
dimethoxy
trifluoromethylphenyl
methyl
Prior art date
Application number
RU2006134624/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2006134624A (ru
Inventor
Томас ВЕЛЛЕР (CH)
Томас Веллер
Ральф КОБЕРШТАЙН (DE)
Ральф КОБЕРШТАЙН
Хамед ЭССАУИ (FR)
Хамед ЭССАУИ
Мартин КЛОЗЕЛ (CH)
Мартин КЛОЗЕЛ
Вальтер ФИШЛИ (CH)
Вальтер Фишли
Original Assignee
Актелион Фармасьютиклз Лтд
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Актелион Фармасьютиклз Лтд filed Critical Актелион Фармасьютиклз Лтд
Publication of RU2006134624A publication Critical patent/RU2006134624A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2378257C2 publication Critical patent/RU2378257C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области органической химии, а именно к (2R)-2-{(1S)-6,7-диметокси-1-[2-(4-трифторметилфенил)-этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-N-метил-2-фенилацетамиду или его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение также относится к применению и фармацевтической композиции на основе указанного соединения, обладающей активностью не пептидного антагониста орексиновых рецепторов человека. Технический результат - получение нового соединения и его соли, которое может найти применение в медицине в качестве лекарственного средства для предупреждения или лечения заболеваний, таких как нарушение питания и нарушение сна. 3 н. и 8 з.п. ф-лы, 3 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к новым замещенным производным 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина общей формулы (I) и их применению в качестве лекарственных средств. Настоящее изобретение также включает родственные объекты, в том числе способы получения соединений, фармацевтические композиции, содержащие одно или большее количество соединений общей формулы (I), и предпочтительно их применение в качестве антагонистов орексинового рецептора.
Орексины (орексин А, или ОХ-А, и орексин В, или ОХ-В) являются новыми нейропептидами, обнаруженными в 1998 двумя группами исследователей, орексин А является содержащим 33 аминокислоты пептидом и орексин В является содержащим 28 аминокислот пептидом (Sakurai Т. et al., Cell, 1998, 92, 573-585). Орексины продуцируются в отдельных нейронах боковой части гипоталамуса и связываются со связанными с G-белком рецепторами (рецепторами OX1 и ОХ2). Орексиновый рецептор 1 (OX1) селективен по отношению к ОХ-А, а орексиновый рецептор 2 (ОХ2) способен связывать и ОХ-А, и ОХ-В. Обнаружено, что орексины стимулируют потребление корма крысами, что указывает на физиологическую функцию этих пептидов, как медиаторов механизма центральной обратной связи, который регулирует кормовое поведение (Sakurai Т. et al., Cell, 1998, 92, 573-585). С другой стороны, также обнаружено, что орексины регулируют состояние сна и бодрствования и тем самым создают возможность потенциально новых терапевтических способов лечения нарколепсии, а также инсомнии и других нарушений сна (Chemelli R.M. et al., Cell, 1999, 98, 437-451).
Орексиновые рецепторы обнаружены в головном мозге млекопитающих, и они могут принимать участие в патологиях, включая депрессию; тревогу; привыкания; обсессивно-компульсивное нарушение; аффективный невроз; депрессивный невроз; невроз тревоги; дистимическое нарушение; нарушение настроения; половую дисфункцию; психополовую дисфункцию; половое нарушение; шизофрению; маниакальную депрессию; белую горячку; слабоумие; тяжелую умственную отсталость и дискинезии, такие как болезнь Гентингтона и болезнь Туретта; нарушения питания; нарушения сна; сердечно-сосудистые заболевания, диабет; нарушения аппетита/чувства вкуса; тошноту/рвоту; астму; болезнь Паркинсона; синдром/болезнь Кушинга; базофильную аденому; пролактиному; гиперпролактинемию; гипопитуитаризм; опухоль/аденому гипофиза; заболевания гипоталамуса; воспалительную болезнь кишечника; желудочную дискинезию; язву желудка; синдром Фрелиха; заболевания гипофиза, гипоталамический гипогонадизм; синдром Кальмана (аносмия, гипосмия); функциональную или психогенную аменорею; гипоталамический гипотиреоз; гипоталамически-адреналиновую дисфункцию; идиопатическую гиперпролактинемию; нарушения гипоталамуса, приводящие к дефициту гормона роста; идиопатический недостаточный рост; карликовость; гигантизм; акромегалию; нарушения биологического и суточного ритма; нарушения сна, связанные с заболеваниями, такими как неврологические нарушения, невропатическая боль и синдром усталых ног; заболевания сердца и легких, острую и застойную сердечную недостаточность; гипотензию; гипертензию; задержку мочи; остеопороз; стенокардию; инфаркт миокарда; ишемический или геморрагический удар; субарахноидальное кровотечение; язвенные заболевания; аллергии; доброкачественную гиперплазию предстательной железы; хроническую почечную недостаточность; заболевание почек; нарушение переносимости глюкозы; мигрень; гиперальгезию; боль; повышенную или чрезмерную чувствительность к боли, такую как гиперальгезия, каузалгия и аллодиния; острую боль; жгучую боль; атипичную лицевую боль; невропатическую боль; боль в пояснице; комплексный регионарный болевой синдром I и II; артритную боль; боль вследствие спортивной травмы; боль, связанную с инфекцией, например HIV, боль после химиотерапии; боль после удара; послеоперационную боль; невралгию; патологические состояния, при которых проявляется висцеральная боль, такие как синдром раздраженной толстой кишки, мигрень и ангина; недержание мочи, например неотложное недержание мочи; переносимость наркотиков и отмену наркотиков; апноэ во сне; нарколепсию; инсомнию; парасомнию; и нейродегенеративные нарушения, включая нозологические проявления, такие как комплекс растормаживание-слабоумие-паркинсонизм-амиотрофия; паллидо-понто-нигральную дегенеративную эпилепсию; припадки и другие заболевания, связанные с общим нарушением функции орексиновой системы.
Настоящее изобретение относится к замещенным производным 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, которые являются непептидными антагонистами орексиновых рецепторов человека. Эти соединения перспективны для применения при лечении, например, нарушения питания или нарушения сна.
К настоящему времени известны некоторые низкомолекулярные соединения, возможно являющиеся антагонистами специфически по отношению к ОХ1 или ОХ2, или одновременно по отношению к обоим рецепторам. В некоторых заявках на патенты, например фирмы SmithKline Beecham, описаны фенилмочевиновые, фенилтиомочевиновые и циннамидные производные, как селективные антагонисты
OX1 (WO 99/09024, WO 00/47576 и WO 00/47580). Недавно в своих заявках на патенты фирма SmithKline Beecham предложила производные 2-аминометилпиперидина (WO 01/96302), 3-производные аминометилморфолина (WO 02/44172) и N-ароил-циклические амины (WO 02/090355, WO 03/002559 м WO 03/002561) в качестве антагонистов орексинового рецептора. В WO 01/85693 фирма Banyu Pharmaceuticals описала в формуле изобретения производные N-ацилтетрагилроизохинолина. Другие антагонисты орексинового рецептора, такие как новые производные бензазепина, раскрыты в WO 02/051838.
Фирма Actelion Pharmaceuticals Ltd. описала в формуле изобретения производные 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и их применение в качестве активных ингредиентов для приготовления фармацевтической композиции (WO 01/68609). Кроме того, описано применение химических реакций в жидкой фазе для предварительной оптимизации производных 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, как возможных антагонистов орексинового рецептора (Chimia, 2003, 57, 5, 270-275).
Также хорошо известно, что надлежащее регулирование концентраций лекарственных средств в плазме в период лечения является одним из критически важных аспектов лечения. Одним очень важным механизмом этого регулирования является окисление лекарственного вещества ферментами цитохрома Р450 (CYP). Окисление лекарственного вещества ферментами CYP должно соответствовать необходимому терапевтическому показанию и следует избегать сильного ингибирования ферментов CYP. Это обусловлено проблемой лекарственных взаимодействий, т.е. повышением концентрации лекарственного средства в плазме вследствие ингибирования фермента CYP другим лекарственным средством.
Основными представителями группы CYP 450, осуществляющими метаболизм лекарственны средств, являются CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4, которые составляют примерно 30% всех ферментов CYP. Многие лекарственные вещества преобразуются с помощью CYP3A4 и у многих лекарственных веществ не имеется другого пути метаболизма, кроме включающего этот конкретный цитохром. Поэтому слабое ингибирование CYP3A4 является абсолютно необходимым для того, чтобы стало возможным применение химического вещества в качестве лекарственного средства.
Согласно изобретению установлено, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают низким сродством к CYP3A4. Кроме того, также установлено, что эти соединения являются очень активными при пероральном введении. Поэтому соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для лечения, например, таких заболеваний, как нарушения питания или нарушения сна.
Ниже приведены определения различных химических фрагментов соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и они будут использоваться во всем описании и формуле изобретения, если явно не приведенное утверждение не приводит к более широкому определению.
Термин "алкил", по отдельности или в комбинации с другими группами, означает обладающую линейной или разветвленной цепью алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно - обладающую линейной или разветвленной цепью алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. Примерами обладающих линейной или разветвленной цепью C1-С6алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, вторбутил, изобутил, третбутил, пентил, гексил, изомерные пентилы, изомерные гексилы, предпочтительно - метил, этил, пропил, изопропил, бутил, вторбутил, изобутил или третбутил.
Термин "алкоксигруппа", по отдельности или в комбинации с другими группами, означает группу R-O-, в которой R обозначает алкильную группу, определенную выше, такую как метокси-, этокси-, н-пропокси-, изопропокси-, н-бутокси-, изобутокси-, вторбутокси- и третбутоксигруппу, предпочтительно - метокси- и этоксигруппу.
Выражение "фармацевтически приемлемые соли" включает соли с неорганическими кислотами или с органическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, йодисто-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, малеиновая кислота, винно-каменная кислота, фумаровая кислота, бензойной кислота, памоевая кислота, стеариновая кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, янтарная кислота, трифторуксусная кислота и т.п., которые нетоксичны для живых организмов или в случае соединений формулы (I) являются кислотными по природе, соли с неорганическим основанием, таким как основание щелочного или щелочноземельного металла, например гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция и т.п. Другие примеры фармацевтически приемлемых солей приведены в публикации "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
Солеобразующими группами являются группы или радикалы, обладающие основными или кислыми свойствами. Соединения, содержащие по меньшей мере одну основную группу или по меньшей мере один основной радикал, например аминогруппу, вторичную аминогруппу, не образующую пептидную связь, или пиридильный радикал, могут образовать молекулярные соли с кислотами, например с неорганическими кислотами. Если имеется несколько основных групп, то могут образовываться молекулярные соли с одной или несколькими кислотами.
Соединения, содержащие кислотные группы, такие как карбоксигруппа или фенольная гидроксигруппа, могут образовывать соли с металлами или аммониевые соли, такие как соли со щелочными металлами или щелочноземельными металлами, например натриевые, калиевые, магниевые или кальциевые соли, или аммониевые соли с аммиаком или подходящими органическими аминами, такими как третичные моноамины, например триэтиламин или три(2-гидроксиэтил)-амин, или гетероциклические основания, например N-этилпиперидин или N,N'-диметилпиперазин. Возможные смеси солей.
Соединения, содержащие и кислотные, и основные группы, могут образовывать внутренние соли.
Для выделения или очистки, а также в случае соединений, которые затем будут использоваться в качестве промежуточных продуктов, можно использовать фармацевтически неприемлемые соли, например пикраты. Однако для терапевтических целей можно использовать только фармацевтически приемлемые нетоксичные соли, и поэтому такие соли являются предпочтительными.
Первым объектом настоящего изобретения являются новые замещенные производные 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина следующей общей формулы (I):
Figure 00000001
в которой
R1 и R2 независимо обозначают водород или С1-С4-алкоксигруппу;
R3 обозначает С1-С6-алкил;
Х обозначает -СН- или атом азота.
Настоящее изобретение также включает соединения формулы I и их оптически чистые энантиомеры, смеси энантиомеров, рацематы, оптически чистые диастереоизомеры, смеси диастереоизомеров, рацематы диастереоизомеров, смесь рацематов диастереоизомеров, мезоформы и фармацевтически приемлемые соли, комплексы с растворителями и морфологические формы.
Любое указание на соединение общей формулы (I) следует понимать как указание и на конфигурационные изомеры, смеси энантиомеров, такие как рацематы, диастереоизомеры, смеси диастереоизомеров, рацематы диастереоизомеров и смеси рацематов диастереоизомеров, а также соли, предпочтительно - фармацевтически приемлемые соли, комплексы с растворителями и морфологические формы в соответствии с тем, что является целесообразным и подходящим.
Как отмечено выше, настоящее изобретение также включает сольватированные комплексы соединений общей формулы (I). Сольватация может происходить во время приготовления или может происходить отдельно, например вследствие гигроскопичности исходного безводного соединения общей формулы (I). Настоящее изобретение также включает различные морфологические формы, например кристаллические формы соединений общей формулы (I) и их соли и сольватированные комплексы. В частности, гетероморфные формы могут обладать другими характеристиками растворения, характеристиками стабильности и т.п., и все они включены в объем настоящего изобретения.
Предпочтительными замещенными производными 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина являются такие, в которых R1 и R2 оба обозначают С1-С4-алкоксигруппу, предпочтительно - метоксигруппу.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения Х обозначает -СН-. В другом предпочтительном варианте осуществления Х обозначает атом азота.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения R3 обозначает метильную группу.
В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения R1 и R2 обозначают метоксигруппу, Х обозначает -СН- и R3 обозначает С1-С6-алкил.
Примеры предпочтительных соединений выбираются из группы, включающей:
2-{6,7-диметокси-1-[2-(4-трифторметилфенил)-этил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-N-метил-2-фенилацетамид;
2-{6,7-диметокси-1-[2-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-этил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-N-метил-2-фенилацетамид.
Соединения общей формулы (I) применимы для приготовления лекарственного средства, предназначенного для предупреждения или лечения заболеваний, выбранных из группы, включающей депрессию; тревогу; привыкания; обсессивно-компульсивное нарушение; аффективный невроз; депрессивный невроз; невроз тревоги; дистимическое нарушение; нарушение настроения; половую дисфункцию; психополовую дисфункцию; шизофрению; маниакальную депрессию; белую горячку; слабоумие; тяжелую умственную отсталость и дискинезии, такие как болезнь Гентингтона и болезнь Туретта; диабет; нарушения аппетита/чувства вкуса; тошноту/рвоту; астму; болезнь Паркинсона; синдром/болезнь Кушинга; базофильную аденому; пролактиному; гиперпролактинемию; гипопитуитаризм; опухоль/аденому гипофиза; заболевания гипоталамуса; воспалительную болезнь кишечника; желудочную дискинезию; язву желудка; синдром Фрелиха; заболевания гипофиза, гипоталамический гипогонадизм; синдром Кальмана (аносмия, гипосмия); функциональную или психогенную аменорею; гипоталамический гипотиреоз; гипоталамически-адреналиновую дисфункцию; идиопатическую гиперпролактинемию; нарушения гмпоталамуса, приводящие к дефициту гормона роста; идиопатический недостаточный рост; карликовость; гигантизм; акромегалию; нарушения биологического и суточного ритма; нарушения сна, связанные с заболеваниями, такими как неврологические нарушения, невропатическая боль и синдром усталых ног; заболевания сердца и легких, острую и застойную сердечную недостаточность; гипотензию; гипертензию; задержку мочи; остеопороз; стенокардию; инфаркт миокарда; ишемический или геморрагический удар; субарахноидальное кровотечение; язвенные заболевания; аллергии; доброкачественную гиперплазию предстательной железы; хроническую почечную недостаточность; заболевание почек; нарушение переносимости глюкозы; мигрень; боль; повышенную или чрезмерную чувствительность к боли, такую как гипералгезия, каузалгия и аллодиния; острую боль; жгучую боль; атипичную лицевую боль; невропатическую боль; боль в пояснице; комплексный регионарный болевой синдром I и II; артритную боль; боль вследствие спортивной травмы; боль, связанную с инфекцией, например с ВИЧ; боль после химиотерапии; боль после удара; послеоперационную боль; невралгию; патологические состояния, при которых проявляется висцеральная боль, такие как синдром раздраженной толстой кишки; мигрень и ангина; недержание мочи, например неотложное недержание мочи; переносимость наркотиков и отмену наркотиков; нарушения сна; нарушения питания; сердечно-сосудистые нарушения; нейродегенеративные нарушения; апноэ во сне; нарколепсию; инсомнию; парасомнию; и нейродегенеративные нарушения, включая нозологические проявления, такие как комплекс растормаживание-слабоумие-паркинсонизм-амиотрофия; паллидо-понто-нигральную дегенеративную эпилепсию; припадки и другие заболевания, связанные с общими нарушениями функции орексиновой системы.
Соединения общей формулы (I) являются особенно подходящими для применения при лечении заболеваний или нарушений, выбранных из группы, включающей нарушения питания и нарушения сна.
Нарушения питания можно определить, как включающие нарушения метаболизма; нарушение регуляции аппетита; компульсивные ожирения; эметобулимию или нервную анорексию. Это патологически измененное потребление пищи может быть обусловлено нарушением аппетита (тягу к пище или отвращение к пище); изменением энергетического баланса (потребления по сравнению с расходом); нарушением восприятия качества пищи (высокого содержания жиров или углеводов, высокой вкусовой привлекательности); нарушением доступности пищи (неограниченный рацион или голодание) или нарушением водного баланса.
Нарушения сна включают инсомнии, нарколепсию и другие нарушения, такие как чрезмерная сонливость, связанные со сном дистонии; синдром усталых ног; апноэ во сне; синдром десинхронизации физиологических циклов после трансмеридиональных перелетов; синдром посменной работы, синдром задержки или опережения фазы сна. Инсомнии определяются, как включающие нарушения сна, связанные с возрастом; периодическое лечение хронической инсомнии; ситуационную преходящую инсомнию (новое окружение, шум) или кратковременную инсомнию, обусловленную стрессом; чувство горя; боль или болезненное состояние.
Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение общей формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель.
Еще одним объектом настоящего изобретения является способ лечения или профилактики заболеваний, которые связаны с орексиновыми рецепторами, таких как нарушения питания или нарушения сна, включающее введение пациенту терапевтически эффективного количества производного 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина общей формулы (I).
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения это количество составляет от 1 до 1000 мг в сутки, предпочтительно - от 2 до 500 мг в сутки, более предпочтительно - от 5 до 200 мг в сутки.
Настоящее изобретение также относится к способу получения фармацевтической композиции, включающей производное 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина общей формулы (I), путем смешивания одного или большего количества ингредиентов общей формулы (I) с носителем, выполняемого способом, который сам по себе известен, энтерально, например перорально (например, в виде таблеток, таблеток с покрытием, драже, капсул из твердого или мягкого желатина, растворов, эмульсий или суспензий), назально (например, в виде назальных аэрозолей) или ректально (например, в виде суппозиториев). Однако введение можно проводить и парентерально, например внутримышечно или внутривенно (например, в виде растворов для инъекций) или местно, например в виде мазей, кремов или масел.
Соединения общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно приготовить совместно с фармацевтически инертными неорганическими или органическими вспомогательными веществами, предназначенными для изготовления таблеток, таблеток с покрытием, драже и капсул из твердого или мягкого желатина. В качестве таких вспомогательных веществ для изготовления таблеток, драже и капсул из твердого желатина можно использовать, например, лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и т.п. Для капсул из мягкого желатина подходящими вспомогательными веществами являются, например, растительные масла, воски, жиры, полужидкие вещества и жидкие полиолы и т.п.
Для приготовления растворов и сиропов подходящими вспомогательными веществами являются, например, вода, спирт, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т.п. Для растворов для инъекций подходящими вспомогательными веществами являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.п. Для суппозиториев подходящими вспомогательными веществами являются, например, натуральные или отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и т.п.
Описанные выше компоненты для вводимых перорально или предназначенных для инъекций композиций являются просто типичными примерами. Другие материалы, а также методики обработки и т.п. приведены в публикации Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition, 2001, Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvania, которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно вводить в виде форм замедленного выделения путем использования известных систем доставки лекарственных препаратов замедленного выделения.
Другим объектом настоящего изобретения является способ получения производных 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина общей формулы (I). Соединения общей формулы (I), предлагаемые в настоящем изобретении, получают по общей последовательности реакций, представленной на приведенных ниже схемах, на которых X, R1, R2 и R3 являются такими, как определено для общей формулы (I). Полученные соединения также можно превратить в их фармацевтически приемлемые соли способом, который сам по себе известен.
Как показано ниже на схеме 1, основными промежуточными продуктами при синтезе соединений общей формулы (I) являются 1-замещенные производные 3,4-дигидроизохинолина. Эти соединения получают или путем циклизации N-фенетилпропионамидов с помощью POCl3, или путем алкилирования 1-метил-3,4-дигидроизохинолинов алкилбромидами. Полученные 3,4-дигидроизохинолины восстанавливают в 1,2,3,4-тетрагидроизохинолины с помощью борогидрида натрия и получают продукты в виде рацемических смесей. Энантиомерно высокообогащенные 1,2,3,4-тетрагидроизохинолины получают путем гидрирования с переносом соответствующего 3,4-дигидроизохинолина в присутствии хирального комплекса Ru(II) (хирального катализатора), который впервые был описан в публикациях R.Noyori et al. (J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 4916-4917 и WO 97/20789). Используемый хиральный катализатор (комплекс Ru(II)) имеет вид:
Figure 00000002
Как показано ниже на схеме 2 и схеме 3, промежуточные 1,2,3,4-тетрагидроизохинолины, предлагаемые в настоящем изобретении, можно превратить в соединения общей формулы (I) с помощью одного из трех разных путей синтеза, а), b) или с). На пути а) 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин алкилируют замещенным метиловым эфиром 2-бромуксусной кислоты. Полученный сложный эфир гидролизуют в соответствующую кислоту и в заключение превращают в амид по реакции сочетания, предназначенной для получения амида, с необходимым амином в присутствии реагента реакции сочетания. На пути b) боковую цепь вводят путем прямого алкилирования соответствующего 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина с помощью производного 2-бромацетамида:
Figure 00000003
Производные 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина общей формулы (I) также можно получить по стереоселективной схеме, используя в качестве исходного вещества энантиомерно чистый метил-(S)-(+)-манделат, по пути с) (см. ниже схему 3). Путем обработки сложного эфира спиртовым раствором амина получают соответствующий амид, который можно тозилировать п-толуолсульфонилхлоридом. На последней стадии тозилат вводят в реакцию сочетания с производным 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и получают соответствующее соединение общей формулы (I).
Figure 00000004
Производные 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, представляемые в качестве примера в настоящем изобретении, можно получить из легко доступных исходных веществ с помощью приведенных ниже общих методик и процедур. Следует понимать, что если указаны типичные или предпочтительные условия проведения эксперимента (т.е. температуры, длительность проведения реакций, молярные количества реагентов, растворителей и т.п.), то, если не указано иное, можно использовать другие условия проведения эксперимента. Оптимальные условия проведения реакции меняются в зависимости от конкретных использующихся реагентов или растворителей, но специалист в данной области техники может определить такие условия с помощью стандартных методик оптимизации.
Экспериментальный раздел
Аббревиатуры:
атм атмосфера
БСА бычий сывороточный альбумин
ЯКХ яичник китайского хомячка
ДХМ дихлорметан
ДИПЭА диизопропилэтиламин
ДМАП N,N-диметил-4-аминопиридин
ДМФ диметилформамид
ДМСО диметилсульфоксид
ЭА этилацетат
EDC 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид
ЭР электронное распыление
ФТС фетальная телячья сыворотка
СУПВФ считывающее устройство для планшетов с визуализацией флуоресценции
ч часы
ССРХ сбалансированный солевой раствор Хенкса
ГЭПЭС 4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-этансульфоновая кислота
HOBt гидроксибензотриазол
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
Hex гексан
ВВ в условиях высокого вакуума
ЖХ жидкостная хроматография
ДИЛ диизопропиламид лития
МеОН метанол
мин минуты
МС масс-спектроскопия
РуВОР бензотриазол-1-илокси-трис-пирролидинофосфонийгексафторфосфат
Rf коэффициент удерживания
КТ комнатная температура
ВУ время удерживания
ТСХ тонкослойная хроматография
ТГФ тетрагидрофуран
Химический раздел
Приведенные ниже примеры иллюстрируют получение фармакологически активных соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, но не ограничивают его объем.
Все температуры приведены в °С.
Все исследования с помощью аналитической и препаративной ВЭЖХ на нехиральных фазах проведены с использованием колонок на основе RP-C18. Исследования с помощью аналитической ВЭЖХ выполнены с помощью 2 разных приборов с длительностью цикла, равной ~2,5 мин и ~3,5 мин соответственно. Для разделения с помощью ВЭЖХ на хиральных фазах использовали колонку Chiralcel OD, выпускающуюся фирмой Daicel Chemical Industries. Соединения охарактеризованы с помощью 1Н-ЯМР (300 МГц) или 13С-ЯМР (75 МГц) (Varian Oxford; химические сдвиги приведены в мас.ч./млн относительно использованного растворителя; мультиплетности: s = синглет, d = дублет, t = триплет; q = квартет, m = мультиплет, b = широкий, константы спин-спинового взаимодействия приведены в Гц); с помощью ЖХ-МС, значения ВУ приведены в минутах; с помощью ТСХ (пластины для ТСХ, выпускающиеся фирмой Merck, силикагель 60 F254); или с помощью температуры плавления.
А. Синтез производных пропионовой кислоты:
1. Синтез 3-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-пропионовой кислоты:
1.1 Синтез метилового эфира 3-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-акриловой кислоты:
Figure 00000005
Раствор 6-трифторметилпиридин-3-карбальдегида (570 мг) в ДХМ (1,0 мл) прибавляют к раствору метилового эфира (трифенил-λ5-фосфанилиден)-уксусной кислоты (990 мг) в ДХМ (2,5 мл). Смесь перемешивают в атмосфере азота при кипячении с обратным холодильником в течение 20 ч и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (ЭА/гептан 3/7) и получают искомый ненасыщенный сложный эфир в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=3,85 (s, 3Н), 6,59 (d, J=16,2 Гц, 1Н), 7,70 (d, J=16,2 Гц, 1Н), 7,71 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 7,98 (dd, J=8,1 Гц, J=2,1 Гц, 1Н), 8,84 (bs, 1Н).
1.2 Синтез метилового эфира 3-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-пропионовой кислоты:
Figure 00000006
Раствор метилового эфира 3-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-акриловой кислоты (720 мг) в метаноле (5,0 мл) обрабатывают с помощью Pd/C (10%, 240 мг) и перемешивают в атмосфере азота (~1 бар) при КТ в течение 20 ч. Суспензию фильтруют через целит и концентрируют в вакууме и получают эфир пропионовой кислоты в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=2,69 (t, J=7,4 Гц, 2Н), 3,05 (t, J=7,4 Гц, 2Н), 3,68 (s, 3Н), 7,60 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,71 (bd, J=8,1 Гц, 1H), 8,58 (bs, 1H).
1.3. Синтез 3-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-пропионовой кислоты:
Figure 00000007
Моногидрат гидроксида лития (330 мг) одной порцией прибавляют к раствору метилового эфира 3-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-пропионовой кислоты (610 мг) в смеси ТГФ (15 мл) с водой (5 мл). Смесь перемешивают в течение 20 ч при КТ. Прибавляют ДХМ и водный раствор HCl (1,0 М), слои разделяют, и водный слой дважды экстрагируют с помощью ДХМ. Объединенные органические экстракты сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме и получают искомую пропионовую кислоту в виде бежевого твердого вещества.
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=2,75 (t, J=7,4 Гц, 2Н), 3,06 (t, J=7,4 Гц, 2Н), 7,62 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,73 (bd, J=8,1 Гц, 1H), 8,62 (bs, 1H).
В. Синтез производных 2-бромацетамида:
1. Синтез 2-бром-N-метил-2-фенилацетамида:
1.1. Синтез N-гидрокси-N-метил-2-фенилацетамида:
Figure 00000008
При 0°С фенилацетилхлорид (11,2 мл) по каплям прибавляют к раствору N-метилгидроксиламингидрохлорида (7,07 г) и триэтиламина (59 мл) в ДХМ (300 мл). После перемешивания в течение 90 мин прибавляют насыщенный водный раствор NaHCO3, слои разделяют, и водный слой дважды экстрагируют с помощью ДХМ (2×200 мл). Растворители удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (ЭА/гептан 1/1) и получают искомый N-гидрокси-ацетамид в виде бесцветной жидкости.
ЖХ-МС: ВУ = 0,63 мин, 166 (М+1, ЭР+).
1.2. Синтез 2-бром-N-метил-2-фенилацетамида:
Figure 00000009
При 0°С триэтиламин (5,49 мл) прибавляют к раствору N-гидрокси-N-метил-2-фенилацетамида (6,5 г) в ДХМ (200 мл). Смесь по каплям обрабатывают раствором метансульфонилхлорида (3,21 мл) в ДХМ (60 мл). Через 2 ч прибавляют воду (150 мл), слои разделяют и водный слой дважды экстрагируют с помощью ЭА (2×100 мл). Органические экстракты объединяют и концентрируют в вакууме и получают неочищенный мезилат в виде бледно-желтого масла.
Мезилат растворяют в ацетонитриле (200 мл). Прибавляют бромид лития (15,3 г) и реакционную смесь обрабатывают ультразвуком в течение 5 мин. После прибавления диизопропилэтиламина (6,78 мл) смесь повторно обрабатывают ультразвуком в течение 5 мин и перемешивают в течение еще 60 мин при комнатной температуре. Прибавляют воду (150 мл) и этилацетат (200 мл), слои разделяют и водный слой дважды экстрагируют этилацетатом (2×200 мл). Объединенные органические экстракты концентрируют в вакууме и очищают с помощью флэш-хроматографии (этилацетат/гептан 2:3) и получают искомый бромид в виде белого твердого вещества.
ЖХ-МС: ВУ = 0,75 мин, 228 (М+1, ЭР+).
С. Синтез (S)-метилкарбамоил-фенил-метилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты:
1. Синтез (S)-2-гидрокси-N-метил-2-фенилацетамида:
Figure 00000010
Метил-(S)-(+)-манделат (17 г) растворяют в раствор метиламина в метаноле (230 мл, 2,0 М) и выдерживают при КТ в течение 1 дня. Прибавляют еще одну порцию метиламина в метаноле (10 мл, 2,0 М). Еще через день прибавляют третью порцию метиламина в метаноле (10 мл, 2,0 М). Еще через 24 ч растворители удаляют в вакууме и получают искомый манделамид в виде бледно-желтых кристаллов, которые используют без дополнительной очистки.
ЖХ-МС: ВУ = 0,52 мин, 166 (М+1, ЭР+).
2. Синтез (S)-метилкарбамоил-фенил-метилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты:
Figure 00000011
При КТ ДИПЭА (2,74 мл) и ДМАП (145 мг) прибавляют к раствору (S)-2-гидрокси-N-метил-2-фенилацетамида (2,4 г) в ДХМ (50 мл). Смесь обрабатывают порциями п-толуолсульфонилхлорида (2,75 г) и выдерживают в течение 2 ч при КТ. Растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в этилацетате. Раствор дважды промывают насыщенным раствором NaHCO3 и один раз рассолом, растворители удаляют в вакууме и остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетат/третбутилметиловый эфир и получают тозилат в виде белых кристаллов.
ЖХ-МС: ВУ = 0,93 мин, 320 (М+1, ЭР+).
D. Синтез N-((1R,2R)-2-амино-1,2-дифенилэтил)-2,4,6-триметилбензолсульфонамида (предшественник катализатора):
Figure 00000012
При 0°С раствор мезитиленсульфонилхлорида (3,09 г) в ТГФ (150 мл) по каплям прибавляют к суспензии (1R, 2R)-1,2-дифенилэтан-1,2-диамина (3,00 г), диизопропилэтиламина (3,87 мл) и карбоната калия (3,12 г) в смеси ТГФ (120 мл) и ДМФ (30 мл). Через 3 ч прибавляют воду (300 мл) и этилацетат (300 мл), слои разделяют и водный слой трижды экстрагируют этилацетатом (3×300 мл). Растворители удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ. Для удаления муравьиной кислоты полученный продукт экстрагируют смесью насыщенный раствор NaHCO3/этилацетат и получают моносульфонамид в виде белого твердого вещества.
ЖХ-МС: ВУ = 0,82 мин, 395 (М+1, ЭР+).
Е. Синтез фенилэтиламинов (общая методика):
Раствор соответствующего фенилэтиламина (110 ммоль) в толуоле (350 мл) обрабатывают с помощью соответствующего производного пропионовой кислоты (110 ммоль), кипятят с обратным холодильником в течение 90 ч с использованием ловушки Дина-Штарка и медленно охлаждают до КТ. Осадок отфильтровывают и сушат в вакууме и получают искомый амид.
1. Синтез N-[2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-3-(4-трифторметилфенил)-пропионамида:
Figure 00000013
Это соединение получают по реакции 3,4-диметоксифенилэтиламина и 4-(трифторметил)-гидрокоричной кислоты.
ЖХ-МС: ВУ = 0,97 мин, 382 (М+1, ЭР+).
2. Синтез N-[2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-3-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-пропионамида:
Figure 00000014
Это соединение получают по реакции 3,4-диметоксифенилэтиламина и 3-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-пропионовой кислоты.
ЖХ-МС: ВУ = 0,88 мин, 383 (М+1, ЭР+).
F. Синтез 3,4-дигидроизохинолин производных путем циклизации амида (общая методика):
Оксихлорид фосфора (123 ммоль) прибавляют к суспензии соответствующего амида (55,3 ммоль) в ацетонитриле (300 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 90 мин и растворители удаляют в вакууме. Прибавляют метанол (100 мл) и повторно выпаривают. Полученный продукт перекристаллизовывают из диоксана или смеси диоксан/этанол. После фильтрования полученный гидрохлорид превращают в свободное основание путем прибавления насыщенного водного раствора NaHCO3 и экстракции дихлорметаном. Растворители удаляют в вакууме и получают соответствующий дигидроизохинолин.
1. Синтез 6,7-диметокси-1-[2-(4-трифторметилфенил)-этил]-3,4-дигидроизохинолина:
Figure 00000015
Это соединение получают с помощью циклизации N-[2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-3-(4-трифторметилфенил)-пропионамида.
ЖХ-МС: ВУ = 0,81 мин, 364 (М+1, ЭР+).
2. Синтез 6,7-диметокси-1-[2-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-этил]-3,4-дигидроизохинолина:
Figure 00000016
Это соединение получают с помощью циклизации N-[2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-3-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-пропионамида.
ЖХ-МС: ВУ = 0,73 мин, 365 (М+1, ЭР+).
G. Синтез 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов:
1. Синтез 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов по реакции Бишлера-Напиральского (общая методика):
К суспензии соответствующего амида (44,8 ммоль) в ацетонитриле (500 мл) прибавляют оксихлорид фосфора (224 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч и растворитель удаляют в вакууме. Полученное масло растворяют в толуоле или МеОН (20 мл), выпаривают досуха, растворяют в МеОН (200 мл) и охлаждают до 0°С. Небольшими порциями прибавляют NaBH4 (135 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч.
Растворитель удаляют в вакууме, ЭА (400 мл) и прибавляют воду (400 мл), слои разделяют и водный слой трижды экстрагируют с помощью ЭА (3×200 мл). Объединенные органические экстракты концентрируют в вакууме и получают указанные ниже 1,2,3,4-тетрагидроизохинолины в виде рацемических смесей, которые очищают путем кристаллизации гидрохлорида из изопропанола.
1.1. Синтез рацемата 6,7-диметокси-1-[2-(4-трифторметилфенил)-этил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина:
Figure 00000017
Это соединение получают по реакции N-[2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-3-(4-трифторметилфенил)-пропионамида.
ЖХ-МС: ВУ = 0,85 мин, 366 (М+1, ЭР+).
1.2. Синтез 6,7-диметокси-1-[2-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-этил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина:
Figure 00000018
Это соединение получают по реакции N-[2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-3-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-пропионамида.
ЖХ-МС: ВУ = 0,73 мин, 367 (М+1, ЭР+).
2. Синтез 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов путем гидрирования с переносом (общая методика):
Димер дихлор-(п-кумол)рутения(II) (0,20 ммоль) прибавляют к раствору N-((1R,2R)-2-амино-1,2-дифенилэтил)-2,4,6-триметилбензолсульфонамида (0,40 ммоль) и триэтиламина (0,80 ммоль) в ацетонитриле (3,0 мл). Смесь перемешивают в течение 1 ч при 80°С и прибавляют к раствору соответствующего дигидроизохинолина (28,0 ммоль) в дихлорметане (30 мл). Прибавляют азеотропную смесь муравьиной кислоты и триэтиламина (5:2, 14 мл) (происходит выделение газа). Через 90 мин к темно-красному раствору прибавляют насыщенный водный раствор NaHCO3 (200 мл). Слои разделяют, водный слой дважды экстрагируют с помощью ДХМ (2×200 мл) и объединенные органические экстракты концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в изопропаноле (1600 мл) и обрабатывают раствором HCl в изопропаноле (5-6 М, 10 мл). Полученный гидрохлорид перекристаллизовывают и получают соответствующий 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин с большим энантиомерным избытком, определенным с помощью хиральной ВЭЖХ. Гидрохлорид превращают в свободное основание путем экстракции смесью насыщенный раствор NaHCO3/дихлорметан. Абсолютную конфигурацию соответствующего продукта определяют по аналогии с литературной методикой (N.Uematsu, A.Fujii, S.Hashiguchi, Т.Ikariya, R.Noyori, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 4916-4917).
2.1 Синтез (1S)-6,7-диметокси-1-[2-(4-трифторметилфенил)-этил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина:
Figure 00000019
Это соединение получают с помощью гидрирования с переносом 6,7-диметокси-1-[2-(4-трифторметилфенил)-этил]-3,4-дигидроизохинолина.
ЖХ-МС: ВУ = 0,80 мин, 366 (М+1, ЭР+).
Хиральная ВЭЖХ: ВУ=12,0 мин (гексан/этанол 9/1; энантиомер: ВУ=17,1 мин).
2.2 Синтез (1S)-6,7-диметокси-1-[2-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-этил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина:
Figure 00000020
Это соединение получают с помощью гидрирования с переносом 6,7-диметокси-1-[2-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-этил]-3,4-дигидроизохинолина.
ЖХ-МС: ВУ = 0,73 мин, 367 (М+1, ЭР+).
Хиральная ВЭЖХ: ВУ = 10,9 мин (гексан/этанол 4/1; энантиомер: ВУ = 24,4 мин).
3. Синтез 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов путем алкилирования 1-метил-3,4-дигидроизохинолинов (общая методика):
При 0°С раствор n-BuLi в гексане (1,6 М, 0,63 ммоль) по каплям прибавляют к смеси 6,7-диметокси-1-метил-3,4-дигидроизохинолина (0,50 ммоль) и диизопропиламина (0,63 ммоль) в ТГФ (1,0 мл). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч и при 0°С прибавляют к раствору соответствующего бензилбромида (0,50 ммоль) в ТГФ (1,0 мл). Раствор перемешивают в течение 1 ч, нагревают до КТ и разбавляют с помощью ДХМ (3,0 мл).
Во второй колбе димер дихлор-(п-кумол)рутения(II) (0,15 ммоль) прибавляют к раствору N-((1R,2R)-2-амино-1,2-дифенилэтил)-2,4,6-триметилбензолсульфонамида (0,30 ммоль) и триэтиламина (0,60 ммоль) в ацетонитриле (3,3 мл). Смесь перемешивают в течение 1 ч при 80°С. Порцию этого раствора (0,10 мл) прибавляют к раствору соответствующего дигидроизохинолина (описанного выше). Прибавляют азеотропную смесь муравьиной кислоты и триэтиламина (5:2, 0,3 мл) (происходит выделение газа). Через 2 дня смесь концентрируют в вакууме и очищают с помощью препаративной ВЭЖХ и получают соответствующий 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.
Энантиомерный избыток определяют с помощью хиральной ВЭЖХ.
Абсолютную конфигурацию соответствующего продукта определяют по аналогии с литературной методикой (N.Uematsu, A.Fujii, S.Hashiguchi, T.Ikariya, R.Noyori, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 4916-4917).
3.1. Синтез (1S)-6,7-диметокси-1-[2-(4-трифторметилфенил)-этил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина:
Figure 00000019
Это соединение получают с помощью алкилирования 6,7-диметокси-1-метил-3,4-дигидроизохинолина 1-бромметил-4-трифторметилбензолом.
ЖХ-МС: ВУ = 0,80 мин, 366 (М+1, ЭР+).
Хиральная ВЭЖХ: ВУ = 12,0 мин (гексан/этанол 9/1; энантиомер: ВУ = 17,1 мин).
Н. Синтез производных метилового эфира (3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-фенилуксусной кислоты (общая методика):
ДИПЭА (43,0 ммоль) и метиловый эфир α-бромфенилуксусной кислоты (21,5 ммоль) последовательно прибавляют к раствору соответствующего 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (21,5 ммоль) в ТГФ, диоксане или толуоле (150 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч, и ей дают достичь КТ. Прибавляют воду (250 мл) и ЭА (200 мл), слои разделяют и водный слой дважды экстрагируют с помощью ЭА (2×100 мл). Объединенные органические экстракты концентрируют в вакууме и/или очищают с помощью флэш-хроматографии, или используют без дополнительной очистки. Получают описанные ниже производные сложных эфиров.
1. Синтез метилового эфира {6,7-диметокси-1-[2-(4-трифторметилфенил)-этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-фенилуксусной кислоты:
Figure 00000021
Это соединение получают по реакции 6,7-диметокси-1-[2-(4-трифторметилфенил)-этил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина с метиловым эфиром α-бромфенилуксусной кислоты.
ЖХ-МС: ВУ = 0,93 мин, 514 (М+1, ЭР+).
2. Синтез метилового эфира {6,7-диметокси-1-[2-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-фенилуксусной кислоты:
Figure 00000022
Это соединение получают по реакции 6,7-диметокси-1-[2-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-этил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина с метиловым эфиром α-бромфенилуксусной кислоты.
ЖХ-МС: ВУ = 1,68 мин, 515 (М+1, ЭР+).
3. Синтез метилового эфира {(1S)-6,7-диметокси-1-[2-(4-трифторметилфенил)-этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-фенилуксусной кислоты:
Figure 00000023
Это соединение получают по реакции (1S)-6,7-диметокси-1-[2-(4-трифторметилфенил)-этил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина с метиловым эфиром α-бромфенилуксусной кислоты.
ЖХ-МС: ВУ = 0,93 мин, 514 (М+1, ЭР+).
I. Синтез производных (3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-фенилуксусной кислоты (общая методика):
Водный раствор гидроксида натрия (2,0 М, 50 мл) прибавляют к раствору соответствующего сложного эфира (21,5 ммоль) в метаноле (400 мл). Смесь нагревают до 60°С и перемешивают в течение 20 ч. Большую часть метанола удаляют в вакууме и остаток растворяют в растворе гидроксида натрия (2,0 М, 20 мл), воде (100 мл) и ДХМ (100 мл). Слои разделяют и водный слой трижды экстрагируют с помощью ДХМ (3×100 мл). Объединенные органические экстракты концентрируют в вакууме и получают соответствующую карбоновую кислоту, которую используют без дополнительной очистки.
1. Синтез {6,7-диметокси-1-[2-(4-трифторметилфенил)-этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-фенилуксусной кислоты:
Figure 00000024
Это соединение получают с помощью омыления метилового эфира {6,7-диметокси-1-[2-(4-трифторметилфенил)-этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-фенилуксусной кислоты.
ЖХ-МС: ВУ = 0,88 мин, 500 (М+1, ЭР+).
2. Синтез {6,7-диметокси-1-[2-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-фенилуксусной кислоты:
Figure 00000025
Это соединение получают с помощью омыления метилового эфира {6,7-диметокси-1-[2-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-фенилуксусной кислоты.
ЖХ-МС: ВУ = 1,18 мин, 499 (М-1, ЭР-), 501 (М+1, ЭР+).
3. Синтез {(1S)-6,7-диметокси-1-[2-(4-трифторметилфенил)-этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-фенилуксусной кислоты:
Figure 00000026
Это соединение получают с помощью омыления метилового эфира {(1S)-6,7-диметокси-1-[2-(4-трифторметилфенил)-этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-фенилуксусной кислоты.
ЖХ-МС: ВУ = 0,88 мин, 500 (М+1, ЭР+).
Пример 1: Синтез 2-{6,7-диметокси-1-[2-(4-трифторметилфенил)-этил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-N-метил-2-фенилацетамида
Figure 00000027
При 0°С метиламингидрохлорид (15,0 ммоль) и NaHCO3 (20,0 ммоль) прибавляют к раствору {6,7-диметокси-1-[2-(4-трифторметилфенил)-этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-фенилуксусной кислоты (10,0 ммоль) в ДМФ (200 мл). Через 15 мин прибавляют HOBt (12,0 ммоль) и EDC-гидрохлорид (22,0 ммоль). Смесь перемешивают в течение 10 мин и выдерживают в течение еще 14 ч при 0°С без перемешивания. Прибавляют воду (100 мл), ЭА (300 мл) и циклогексан (100 мл), слои разделяют и водный слой дважды экстрагируют смесью ЭА/циклогексан 3:1 (2×150 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (100 мл) и рассолом (100 мл) и сушат над Na2SO4. Растворители удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (градиентный режим: от ЭА/гептан 1/2 до ЭА/этанол/гептан 2/1/2) и получают искомые амиды в виде смесей всех 4 возможных стереоизомеров.
ЖХ-МС: ВУ = 0,89 мин, 513 (М+1, ЭР+).
Пример 2: Синтез (2R)-2-{(1S)-6,7-диметокси-1-[2-(4-трифторметилфенил)-этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-N-метил-2-фенилацетамида
Figure 00000028
a) Методика I (посредством сочетания с амидом):
При 0°С метиламингидрохлорид (23,7 ммоль) и NaHCO3 (2,01 г, 23,9 ммоль) прибавляют к раствору {(1S)-6,7-диметокси-1-[2-(4-трифторметилфенил)-этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-фенилуксусной кислоты (21,5 ммоль) в ДМФ (300 мл). Через 5 мин прибавляют HOBt (23,8 ммоль) и EDC-гидрохлорид (47,6 ммоль). Смесь перемешивают в течение 2 ч и выдерживают в течение еще 14 ч при 0°С без перемешивания. Прибавляют воду (300 мл) и ЭА (300 мл), слои разделяют и водный слой трижды экстрагируют с помощью ЭА (3×150 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (3×100 мл) и рассолом (100 мл). Растворители удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (ЭА/гептан 3/2) и получают искомые амиды в виде разделенных диастереоизомеров.
b) Методика II (посредством алкилирования бромпроизводным):
ДИПЭА (119 ммоль) прибавляют к раствору 2-бром-N-метил-2-фенилацетамида (59,6 ммоль) в ТГФ (150 мл). Прибавляют раствор (1S)-6,7-диметокси-1-[2-(4-трифторметилфенил)-этил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (62,7 ммоль) в ТГФ (200 мл) и реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 7 дней. Прибавляют этилацетат (200 мл) и насыщенный водный раствор NaHCO3 (200 мл), слои разделяют и водный слой дважды экстрагируют этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (3×50 мл), сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (этилацетат/гептан 3/2) и получают искомые амиды в виде разделенных диастереоизомеров.
c) Методика III (посредством алкилирования тозилатным производным):
Раствор (1S)-6,7-диметокси-1-[2-(4-трифторметилфенил)-этил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (100 мг), (S)-метилкарбамоилфенилметилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты (100 мг) и ДИПЭА (0,065 мл) в бутаноне (5,0 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 дней и охлаждают до КТ. Прибавляют этилацетат и смесь промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 и рассолом. Органический слой сушат над Na2SO4 и растворители удаляют в вакууме. К неочищенному продукту прибавляют ТГФ (2,0 мл) и раствор HCl в изопропаноле (5-6 М, 0,10 мл) и растворители удаляют в вакууме. Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из ТГФ (2,0 мл) и получают искомый амид в виде белых кристаллов.
Данные приведены для более активного диастереоизомера свободного основания (IC50, СУПВФ).
Rf = 0,21 (ЭА/гептан 2/1);
ЖХ-МС: ВУ = 0,90 мин, 513 (М+1, ЭР+);
Хиральная ВЭЖХ: ВУ = 18,9 мин (гексан/этанол 95/5; диастереоизомер: ВУ = 22,3 мин; два других возможных стереоизомера с противоположной конфигурацией 1,2,3,4-тетрагидроизохинолиновой кольцевой системы получают по аналогии с описанным выше синтезом путем использования N-((1S,2S)-2-амино-1,2-дифенилэтил)-2,4,6-триметилбензолсульфонамида (стадия G.2) для гидрирования с переносом: эти изомеры обладают следующими временами удерживания: ВУ = 26,2 мин, 33,8 мин);
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=1,74-1,87 (m, 1H), 2,04-2,19 (m, 1H), 2,40-2,52 (m, 1H), 2,59-2,72 (m, 1H), 2,86 (d, J=4,8 Гц, 3Н), 2,86-3,01 (m, 1H), 3,03-3,18 (m, 2H), 3,30-3,41 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 4,25 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,87 (q, J=4,8 Гц, 1H), 7,10-7,16 (m, 2H), 7,19-7,28 (m, 5H), 7,50 (d, J=8,1 Гц, 2Н);
13С-ЯМР (75 МГц, CDCl3): δ=21,9, 26,1, 33,4, 37,8, 40,7, 55,8, 55,9, 57,0, 70,1, 110,0, 111,4, 124,2 (q, JC,F=271 Гц), 124,9, 125,1 (q, JC,F=4 Гц), 128,0 (q, JC,F=32 Гц), 128,1, 128,4, 128,5, 129,0, 137,0, 146,2, 147,1, 147,6, 172,2.
Пример 3: Синтез 2-{6,7-диметокси-1-[2-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-этил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-N-метил-2-фенилацетамида
Figure 00000029
Смесь {6,7-диметокси-1-[2-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-фенилуксусной кислоты (0,20 ммоль), метиламингидрохлорида (0,20 ммоль), РуВОР (0,20 ммоль) и ДИПЭА (0,46 ммоль) в ДМФ (1,0 мл) перемешивают при КТ в течение 20 ч. Прибавляют воду и ЭА прибавляют, слои разделяют и водный слой экстрагируют с помощью ЭА. Объединенные органические экстракты сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (ЭА) и получают искомый продукт в виде вязкого масла.
ЖХ-МС: ВУ = 1,17 мин, 514 (М+1, ЭР+).
Пример 4: Синтез (2R)-2-{(1S)-6,7-диметокси-1-[2-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-N-метил-2-фенилацетамида
Figure 00000030
ДИПЭА (20,8 ммоль) прибавляют к раствору (1S)-6,7-диметокси-1-[2-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-этил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (10,0 ммоль) в ТГФ (40 мл). Прибавляют 2-бром-N-метил-2-фенилацетамид (10,4 ммоль) и смесь перемешивают при 60°С в течение 5 дней. Прибавляют воду (100 мл) и этилацетат (200 мл), слои разделяют и водный слой дважды экстрагируют этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические экстракты концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (этилацетат/гептан 3/1) и получают искомые амиды в виде разделенных диастереоизомеров.
Данные приведены для более активного диастереоизомера (IC50, СУПВФ).
Rf = 0,15 (ЭА/гептан 3/1);
ЖХ-МС: ВУ = 0,81 мин, 514 (М+1, ЭР+);
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=1,73-1,86 (m, 1H), 2,02-2,16 (m, 1H), 2,41-2,52 (m, 1H), 2,59-2,71 (m, 1H), 2,87 (d, J=5,1 Гц, 3Н), 2,88-3,03 (m, 1H), 3,04-3,17 (m, 2H), 3,26-3,36 (m, 2H), 3,69 (s, 3Н), 3,83 (s, 3Н), 4,23 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,74 (q, J=5,1 Гц, 1H), 7,10-7,16 (m, 2H), 7,19-7,27 (m, 3Н), 7,51-7,61 (m, 2H), 8,52 (s, 1H).
Биологические анализы
Анализ in vitro
Антагонистическую активность соединений общей формулы (I) по отношению к орексиновому рецептору определяют по следующей экспериментальной методике.
Экспериментальная методика
Исследования внутриклеточного кальция
Клетки яичника китайского хомячка (ЯКХ), экспрессирующие орексиновый рецептор 1 человека и орексиновый рецептор 2 человека соответственно, выращивают в культуральной среде (Ham F-12 м L-глутамином), содержащей 300 мкг/мл G418, 100 Ед/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина и 10%-ной инактивированной фетальной телячьей сыворотки (ФТС). Клетки высевают по 80000 клеток/лунка в черные с прозрачным дном стерильные 96-луночные планшеты (Costar), на которые предварительно нанесено покрытие с помощью 1%-ного раствора желатина в сбалансированном солевом растворе Хенкса (ССРХ). Все реагенты получены от фирмы Gibco BRL. Засеянные планшеты инкубируют в течение ночи при 37°С в атмосфере, содержащей 5% CO2.
Орексин А человека, использующийся в качестве агониста, готовят в виде 1 мМ исходного раствора в смеси метанол:вода (1:1), разведенной в ССРХ, содержащем 0,1% бычьего сывороточного альбумина (БСА) и 2 мМ ГЭПЭС, и используют для анализа при конечной концентрации, равной 10 нМ.
Антагонисты готовят в виде 10 мМ исходного раствора в ДМСО, затем разводят в 96-луночных планшетах, сначала в ДМСО, затем в ССРХ, содержащем 0,1% бычьего сывороточного альбумина (БСА) и 2 мМ ГЭПЭС.
В день проведения анализа в каждую лунку прибавляют 100 мкл загрузочной среды (ССРХ, содержащей 1% ФТС, 2 мМ ГЭПЭС, 5 мМ пробенецида (Sigma) и 3 мкМ флуоресцентного индикатора кальция, fluo-3 AM (1 мМ исходный раствор в ДМСО с прибавлением 10%-ной плуроновой кислоты) (Molecular Probes).
96-Луночные планшеты инкубируют в течение 60 мин при 37°С в атмосфере, содержащей 5% СО2. Затем загрузочный раствор отсасывают и клетки 3 раза промывают с помощью 200 мкл ССРХ, содержащего 2,5 мМ пробенецида, 0,1% БСА, 2 мМ ГЭПЭС. В каждой лунке оставляют 100 мкл этого же буфера.
Внутри считывающего устройства для планшетов с визуализацией флуоресценции (СУПВФ, Molecular Devices) в лунки прибавляют антагонисты по 50 мкл, инкубируют в течение 20 мин и в заключение прибавляют 100 мкл агониста. Для каждой лунки с 1-секундными интервалами измеряют флуоресценцию и высоту каждого пика флуоресценции сопоставляют с высотой пика флуоресценции, вызванного с помощью 10 нМ орексина-А с буфером, прибавленного вместо антагониста. Для каждого антагониста определяют значение IC50 (концентрацию соединения, необходимую для ингибирования агонистической реакции на 50%). Антагонистическая активность соединений находится в наномолярном диапазоне.
Исследования ингибирующей активности по отношению к разным CYP
Исследования ингибировния CYP проводили с использованием микросом печени человека (смесь образцов, взятых у 10 человек), описанных в литературе селективных по отношению к изоформам CYP субстратов, и путем количественного определения посредством или ЖХ-МС/МС (для CYP3A4 и CYP2C9) или обычной ВЭЖХ с флуоресцентным детектированием (для CYP2D6). Специфическими реакциями являлись 1'-гидроксилирование мидазоламом для CYP3A4, 3-гидроксилирование декстрометорфаном для CYP2D6 и 4'-гидроксилирование диклофенаком для CYP2C9. Эксперименты проводили дважды в 96-луночных планшетах при концентрациях субстратов, близких к соответствующим значениям Km (сводка условий проведения экспериментов приведена в таблице 1), и 7 концентрациях ингибитора вплоть до 50 мкМ. В каждом планшете параллельно проводили контрольные исследования (сульфафеназол для CYP2C9, флуоксетин для CYP2D6 и никардипин для CYP3A4).
Таблица 1
Изоформа CYP Субстраты и концентрация (мкМ) Концентрация микросом (мг/мл) Длительность инкубации (мин)
CYP3A4 мидазолам (5) 0,25 5
CYP2C9 диклофенак (5) 0,10 6
CYP2D6 декстрометорфан (8) 0,20 30
Как показано ниже в таблице 2, соединения, описанные в примерах 1-4, обладают заметно меньшим сродством по отношению к CYP3A4.
Таблица 2
Примеры CYP3A4 IC50 [мкМ]
Пример 1
Figure 00000031
 32
Пример 2
Figure 00000032
 46
Пример 3
Figure 00000033
 18
Пример 4
Figure 00000034
 50
Анализ in vivo
Для лабораторных крыс с помощью радиотелеметрии в собственных клетках определяли самопроизвольную активность и температуру тела.
Задачей настоящего исследования являлась регистрация суточной поведенческой активности крыс после перорального введения соединения общей формулы (I), предлагаемого в настоящем изобретении.
Уменьшение активности в собственных клетках, зарегистрированное с помощью телеметрии у самцов крыс Wistar, рассматривали как указание на способность вызывать сонливость у ограниченного количества высокооптимизированных производных 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина.
Хорошо известно, что после перорального введения лабораторным животным психотропные лекарственные препараты, такие как антидепрессанты, нейролептики, снотворные или психостимуляторы, уменьшают или усиливают активность в собственных клетках и температуру тела. Терморегулирование является сложным процессом, который участвует в гомеостазе путем координации метаболизма, баланса энергии и поведения. Температура тела меняется с изменением суточной поведенческой активности и повышается при усилении локомоции. Эти два параметра определяют с помощью телеметрии у находящихся в сознании свободно перемещающихся крыс Wistar. При асептических условиях анестезированным животным в брюшную полость имплантируют телеметрическое устройство регистрации температуры тела/ активности. Более чем через 2 недели после имплантации телеметрической системы данные накапливают с 5-минутными интервалами в течение 96 ч. Для каждой крысы рассчитывают часовые средние значения. Данные для первых 48 ч используют в качестве внутреннего контроля и проводят сопоставление действия лекарственного препарата с действием плацебо. Эта методика прошла фармакологическую проверку путем определения амплитуды и зависимости от времени для гипоактивности и гипотермии, вызванных модуляторами рецептора GABA-A, такими как золпидем.
Как показано ниже в таблице 3, антагонисты орексинового рецептора, предлагаемые в настоящем изобретении, такие как описанные в примерах 1-4, являются активными при пероральном введении.
Таблица 3
Примеры Активность при пероральном введении
Пример 1
Figure 00000035
 Да
Пример 2
Figure 00000036
 Да
Пример 3
Figure 00000037
 Да
Пример 4
Figure 00000038
 Да

Claims (11)

1. Соединение (2R)-2-{(1S)-6,7-диметокси-1-[2-(4-трифторметилфенил)-этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-N-метил-2-фенилацетамид или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, которое представляет собой (2R)-2-{(1S)-6,7-диметокси-1-[2-(4-трифторметилфенил)-этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-N-метил-2-фенилацетамид.
3. Соединение по п.1, которое представляет собой (2R)-2-{(1S)-6,7-диметокси-1-[2-(4-трифторметилфенил)-этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-N-метил-2-фенилацетамид или его фармацевтически приемлемую соль, где кислотный компонент указанной фармацевтически приемлемой соли выбирают из группы, включающей хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, йодистоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, азотную кислоту, лимонную кислоту, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, малеиновую кислоту, виннокаменную кислоту, фумаровую кислоту, бензойную кислоту, памовую кислоту, стеариновую кислоту, метансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, салициловую кислоту, янтарную кислоту, трифторуксусную кислоту.
4. Соединение по п.1, которое представляет собой гидрохлорид (2R)-2-{(1S)-6,7-диметокси-1-[2-(4-трифторметилфенил)-этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-N-метил-2-фенилацетамида.
5. Соединение по п.1, которое представляет собой кристаллический гидрохлорид (2R)-2-{(1S)-6,7-диметокси-1-[2-(4-трифторметилфенил)-этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-N-метил-2-фенилацетамида, полученный посредством
а) нагревания раствора (1S)-6,7-диметокси-1-[2-(4-трифторметилфенил)-этил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, (1S)-метилкарбамоил-фенилметилового сложного эфира толуол-4-сульфокислоты и диизопропилэтиламина в бутаноне до кипения в течение 3 дней и охлаждения раствора до комнатной температуры;
б) добавления этилацетата и промывания смеси насыщенным водным раствором NaHCO3 и соляным раствором;
в) высушивания органического слоя над Na2SO4 и удаления растворителей под вакуумом;
г) прибавления ТГФ и раствора HCl в изопропаноле и удаления растворителей под вакуумом; и
д) перекристаллизации полученного твердого вещества из ТГФ.
6. Соединение по одному из пп.1-5, предназначенное для использования в качестве лекарственного средства, являющегося не пептидным антагонистом орексиновых рецепторов человека.
7. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью не пептидного антагониста орексиновых рецепторов человека, содержащая соединение по любому из пп.1-5 и фармацевтически приемлемый носитель.
8. Применение соединения по одному из пп.1-5 для приготовления лекарственного средства для предупреждения или лечения заболеваний, выбранных из группы, включающей нарушения питания и нарушения сна.
9. Применение по п.8, в котором указанные нарушения питания включают нарушение метаболизма, нарушение регуляции аппетита, компульсивные ожирения, эметобулимию или нервную анорексию.
10. Применение по п.8, в котором указанные нарушения являются нарушениями сна.
11. Применение по п.8 или 10, в котором указанные нарушения сна включают инсомнии, нарколепсию и другие нарушения, такие как чрезмерная сонливость, связанные со сном дистонии, синдром усталых ног, апноэ во сне, синдром десинхронизации физиологических циклов после трансмеридиональных перелетов, синдром посменной работы, синдром задержки или опережения фазы сна.
RU2006134624/04A 2004-03-01 2005-02-23 Замещенные производные 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина RU2378257C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP2004002020 2004-03-01
EPPCT/EP2004/002020 2004-03-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006134624A RU2006134624A (ru) 2008-04-10
RU2378257C2 true RU2378257C2 (ru) 2010-01-10

Family

ID=34960649

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006134624/04A RU2378257C2 (ru) 2004-03-01 2005-02-23 Замещенные производные 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

Country Status (24)

Country Link
US (2) US7763638B2 (ru)
EP (1) EP1751111B1 (ru)
JP (1) JP4094050B2 (ru)
KR (1) KR100848747B1 (ru)
CN (1) CN1926109B (ru)
AR (1) AR047823A1 (ru)
AU (1) AU2005250077B2 (ru)
BR (1) BRPI0508263B8 (ru)
CA (1) CA2557163C (ru)
CY (1) CY1116103T1 (ru)
DK (1) DK1751111T3 (ru)
ES (1) ES2533389T3 (ru)
HR (1) HRP20150371T1 (ru)
IL (1) IL177798A (ru)
MY (1) MY144992A (ru)
NO (1) NO337299B1 (ru)
NZ (1) NZ550216A (ru)
PL (1) PL1751111T3 (ru)
PT (1) PT1751111E (ru)
RU (1) RU2378257C2 (ru)
SI (1) SI1751111T1 (ru)
TW (1) TWI301129B (ru)
WO (1) WO2005118548A1 (ru)
ZA (1) ZA200606974B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9789102B2 (en) 2012-04-06 2017-10-17 Sanofi H3 receptor antagonist for use in the treatment of alzheimer's disease

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2005250077B2 (en) * 2004-03-01 2011-06-09 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives
CA2644010A1 (en) * 2006-03-15 2007-09-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd Tetrahydroisoquinoline derivatives to enhance memory function
CA2646917A1 (en) * 2006-04-11 2007-10-18 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel sulfonamide compounds
US7834028B2 (en) * 2006-04-26 2010-11-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Pyrazolo-tetrahydro pyridine derivatives as orexin receptor antagonists
AU2007272854B2 (en) 2006-07-14 2013-08-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Bridged diazepan orexin receptor antagonists
PE20081229A1 (es) 2006-12-01 2008-08-28 Merck & Co Inc Antagonistas de receptor de orexina de diazepam sustituido
WO2008078291A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Actelion Pharmaceuticals Ltd 5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazine derivatives
TW200833328A (en) * 2006-12-28 2008-08-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd 2-aza-bicyclo[3.1.0]hexane derivatives
KR101158976B1 (ko) 2007-04-04 2012-06-21 에프. 호프만-라 로슈 아게 오렉신 길항제로서의 헤테로사이클
JP2010527924A (ja) 2007-05-18 2010-08-19 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション オキソ架橋ジアゼパンオレキシン受容体アンタゴニスト
DK2152690T3 (da) * 2007-05-23 2012-05-07 Merck Sharp & Dohme Pyridylpiperidinorexin-receptorantagonister
WO2008150364A1 (en) 2007-05-23 2008-12-11 Merck & Co., Inc. Cyclopropyl pyrrolidine orexin receptor antagonists
CZ302135B6 (cs) * 2007-07-09 2010-11-10 Zentiva, A. S. Zpusob výroby 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4, 5, 6, 7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu (prasugrelu)
PE20091010A1 (es) * 2007-10-10 2009-08-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de tetrahidroquinolina
JP5100298B2 (ja) * 2007-10-11 2012-12-19 株式会社トクヤマ 光学活性α−スルホニルオキシカルボン酸アミド誘導体及びその製造方法
EP2231155A4 (en) * 2007-12-18 2011-09-14 Concert Pharmaceuticals Inc Tetrahydroisoquinoline DERIVATIVES
EP2227455B1 (en) * 2007-12-28 2011-10-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Trisubstituted 3,4-dihydro-1h-isoquinolin compound, process for its preparation, and its use
EP2227454B1 (en) * 2007-12-28 2015-09-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Process for the preparation of an enantiomeric trisubstituted 3,4-dihydro-isoquinoline derivative
JP2011524398A (ja) * 2008-06-16 2011-09-01 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー オレキシニン受容体アンタゴニストとしてのヘテロ芳香族モノアミド
CN102076694A (zh) * 2008-06-25 2011-05-25 埃科特莱茵药品有限公司 5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪化合物
CN101402643B (zh) * 2008-11-11 2012-11-28 上海现代制药股份有限公司 一种适于工业生产的普拉格雷的制备方法
JP2012510493A (ja) 2008-12-02 2012-05-10 グラクソ グループ リミテッド Ｎ−｛［（ｉｒ、４ｓ、６ｒ）−３−（２−ピリジニルカルボニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル］メチル｝−２−ヘテロアリールアミン誘導体およびその使用
WO2010064212A1 (en) 2008-12-05 2010-06-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Method for obtaining an optically pure 1,2,3,4 tetrahydro-isoquinoline derivative
GB0823467D0 (en) 2008-12-23 2009-01-28 Glaxo Group Ltd Novel Compounds
WO2010095106A1 (en) 2009-02-20 2010-08-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Solid forms of ( 2r) -2- { ( is ) -6, 7 -dimethoxy- 1- [2- (4-triflu0r0methyl-phenyl) -ethyl] -3, 4-dihydr0-1h -isoquinolin-2-yl} -n-methyl-2-phenyl-acetamide hydrochloride
CN102459229A (zh) 2009-04-24 2012-05-16 葛兰素集团有限公司 用作食欲肽拮抗剂的3-氮杂二环[4.1.0]庚烷
TW201105635A (en) 2009-06-30 2011-02-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Process for the preparation of an enantiomerically pure trisubstituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivative
WO2011005636A1 (en) * 2009-07-09 2011-01-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetrahydronapthyridine orexin receptor antagonists
WO2011023585A1 (en) 2009-08-24 2011-03-03 Glaxo Group Limited Piperidine derivatives used as orexin antagonists
WO2011023578A1 (en) 2009-08-24 2011-03-03 Glaxo Group Limited 5-methyl-piperidine derivatives as orexin receptor antagonists for the treatment of sleep disorder
CZ2009686A3 (cs) 2009-10-19 2011-04-27 Zentiva, K. S Zpusob prípravy (1S)-6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu
JP5759470B2 (ja) 2009-10-23 2015-08-05 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． オレキシン受容体調節因子としての二置換オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
CZ2009791A3 (cs) 2009-11-25 2011-06-01 Zentiva, K. S. Krystalická a amorfní forma hydrochloridu (2R)-2-{(1S)-6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluoromethyl-fenyl)-ethyl]-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-N-methyl-2-fenyl-acetamidu (almorexantu) a zpusob jejich prípravy
CZ302637B6 (cs) * 2010-01-05 2011-08-10 Zentiva, K. S Zpusob prípravy 6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu
EP2402322A1 (en) 2010-07-02 2012-01-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivative and its use as orexin receptor antagonist
CA2807000C (en) 2010-08-24 2018-12-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd Proline sulfonamide derivatives as orexin receptor antagonists
SI2626350T1 (sl) 2010-09-22 2015-09-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Spojina ciklopropana
US9242970B2 (en) 2010-11-10 2016-01-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Lactam derivatives useful as orexin receptor antagonists
WO2012085857A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd 3,8-diaza-bicyclo[4.2.0]oct-3-yl amides
WO2012089606A1 (en) 2010-12-28 2012-07-05 Glaxo Group Limited Azabicyclo [4.1.0] hept - 4 - yl derivatives as human orexin receptor antagonists
WO2012089607A1 (en) 2010-12-28 2012-07-05 Glaxo Group Limited Novel compounds with a 3a-azabicyclo [4.1.0] heptane core acting on orexin receptors
ES2541531T3 (es) 2011-02-18 2015-07-21 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Nuevos derivados de pirazol e imidazol útiles como antagonistas de orexina
WO2012114252A1 (en) 2011-02-21 2012-08-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel indole and pyrrolopyridine amides
US8980910B2 (en) * 2011-04-01 2015-03-17 Indiana University Research And Technology Corporation Treatment of glaucoma
WO2013050938A1 (en) 2011-10-04 2013-04-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane and 9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivatives
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
TWI565703B (zh) 2011-11-08 2017-01-11 艾克泰聯製藥有限公司 ２-（１，２，３-三唑-２-基）苯甲醯胺及３-（１，２，３-三唑-２-基）吡啶醯胺衍生物
ES2672732T3 (es) 2012-02-07 2018-06-15 Eolas Therapeutics Inc. Prolinas/piperidinas sustituidas como antagonistas del receptor de orexina
US9440982B2 (en) 2012-02-07 2016-09-13 Eolas Therapeutics, Inc. Substituted prolines/piperidines as orexin receptor antagonists
EP2855453B1 (en) 2012-06-04 2016-12-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Benzimidazole-proline derivatives
CN104703980B (zh) 2012-10-10 2017-09-22 埃科特莱茵药品有限公司 属于[邻双(杂)芳基]‑[2‑(间双(杂)芳基)吡咯烷‑1‑基]甲酮衍生物的食欲素受体拮抗剂
KR20150130413A (ko) 2013-03-12 2015-11-23 액테리온 파마슈티칼 리미티드 오렉신 수용체 길항제로서의 아제티딘 아미드 유도체
UA119151C2 (uk) 2013-12-03 2019-05-10 Ідорсія Фармасьютікалз Лтд КРИСТАЛІЧНА СОЛЬОВА ФОРМА (S)-(2-(6-ХЛОР-7-МЕТИЛ-1H-БЕНЗО[d]ІМІДАЗОЛ-2-ІЛ)-2-МЕТИЛПІРОЛІДИН-1-ІЛ)(5-МЕТОКСИ-2-(2H-1,2,3-ТРИАЗОЛ-2-ІЛ)ФЕНІЛ)МЕТАНОНУ ЯК АНТАГОНІСТ ОРЕКСИНОВОГО РЕЦЕПТОРА
PT3077389T (pt) 2013-12-03 2017-12-15 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Forma cristalina de (s)-(2-(6-cloro-7-metil-1hbenzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-il)(5-metoxi-2-(2h-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona e a sua utilização como como antagonistas do receptor de orexina
LT3077391T (lt) 2013-12-04 2018-10-25 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Benzimidazolo prolino darinių panaudojimas
UY36272A (es) 2014-08-13 2016-02-29 Eolas Therapeutics Inc Difluoropirrolidinas como moduladores de los receptores de orexinas
WO2016063995A1 (en) 2014-10-23 2016-04-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Compositions and methods for treating insomnia
SG11201803191VA (en) * 2015-10-29 2018-05-30 Univ Tsukuba Morphinan derivative and medical usage thereof
KR20180107232A (ko) 2016-02-12 2018-10-01 아스트라제네카 아베 오렉신 수용체 조정제로서의 할로-치환된 피페리딘
SI3426251T1 (sl) 2016-03-10 2022-07-29 Janssen Pharmaceutica Nv Postopki za zdravljenje depresije z antagonisti receptorja oreksina-2
KR101671008B1 (ko) * 2016-04-13 2016-12-01 한국과학기술원 TNP(N2-(m-Trifluorobenzyl), N6-(p-nitrobenzyl)purine) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 식욕억제용 약학적 조성물
EP3454857A1 (en) 2016-05-10 2019-03-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of autoimmune inflammatory diseases
CN110117271A (zh) * 2018-02-06 2019-08-13 中国科学院上海药物研究所 四氢异喹啉类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途
WO2020007964A1 (en) 2018-07-05 2020-01-09 Idorsia Pharmaceuticals Ltd 2-(2-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)-1h-benzimidazole derivatives
WO2020007977A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Idorsia Pharmaceuticals Ltd 7-trifluoromethyl-[1,4]diazepan derivatives
WO2020099511A1 (en) 2018-11-14 2020-05-22 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Benzimidazole-2-methyl-morpholine derivatives
TW202400149A (zh) 2022-05-13 2024-01-01 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 經噻唑并芳基-甲基取代之環狀肼-n-甲醯胺衍生物
CN117126134A (zh) * 2022-05-20 2023-11-28 中国科学院上海药物研究所 新型四氢异喹啉类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途

Family Cites Families (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3480714A (en) 1966-02-07 1969-11-25 Ciba Geigy Corp N-substituted isoquinolines as antiprotozoal agents
DD204917A1 (de) 1981-12-31 1983-12-14 Gerhard Kempter Verfahren zur herstellung phenylsubstituierter und benzkondensierter cycloalkylaminoacetanilide
DE3419642A1 (de) 1984-05-25 1985-11-28 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verfahren und reagenz zur vollenzymatischen bestimmung von harnstoff
JPS6153268A (ja) 1984-08-24 1986-03-17 Hokuriku Seiyaku Co Ltd アントラニルアミド誘導体
DD261158A1 (de) 1987-01-08 1988-10-19 Univ Halle Wittenberg Verfahren zur herstellung von 2-aminoalkyl-3,4-dihydro-4-oxo-7h-pyrrolo 2.3-d pyrimidinen
DD258817A1 (de) 1987-01-19 1988-08-03 Univ Halle Wittenberg Verfahren zur herstellung von 2-(aminoalkyl) -pyrimido-4,5'-5,4 pyrrolo 3,2-f 1,4 thiazepinderivaten
AU652996B2 (en) 1991-01-11 1994-09-15 Laboratoires Glaxo S.A. Acridine derivatives
JPH07267961A (ja) 1994-03-30 1995-10-17 Taisho Pharmaceut Co Ltd ベンゾフロ［３，２−ｄピリミジン−４−オン誘導体
EP1300381B1 (en) 1995-12-06 2006-03-08 Japan Science and Technology Agency Process for preparing optically active alcohols
CA2261565A1 (en) 1996-08-02 1998-02-12 The Scripps Research Institute Hypothalamus-specific polypeptides
JPH1095766A (ja) 1996-09-19 1998-04-14 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd アセトアミド誘導体、及びその用途
WO1998023593A1 (en) 1996-11-27 1998-06-04 Pfizer Inc. Apo b-secretion/mtp inhibitory amides
AR016817A1 (es) 1997-08-14 2001-08-01 Smithkline Beecham Plc Derivados de fenilurea o feniltiourea, procedimiento para su preparacion, coleccion de compuestos, compuestos intermediarios, composicion farmaceutica,metodo de tratamiento y uso de dichos compuestos para la manufactura de un medicamento
DE69906960T2 (de) 1998-05-08 2004-01-29 Smithkline Beecham Plc Phenylurea und phenylthio urea derivate
WO2000029399A1 (en) 1998-11-12 2000-05-25 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Antiherpes compounds
GB9827467D0 (en) 1998-12-15 1999-02-10 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9914015D0 (en) 1999-06-17 1999-08-18 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO2000047576A1 (en) 1999-02-12 2000-08-17 Smithkline Beecham Plc Cinnamide derivatives as orexin-1 receptors antagonists
US6596730B1 (en) 1999-02-12 2003-07-22 Smithkline Beecham P.L.C. Phenyl urea and phenyl thiourea derivatives
ES2199770T3 (es) 1999-02-12 2004-03-01 Smithkline Beecham Plc Nuevo uso de antagonistas de los receptores de orexina.
EP1150977B1 (en) 1999-02-12 2004-08-25 SmithKline Beecham plc Phenyl urea and phenyl thiourea derivatives as orexin receptor antagonists
GB9914025D0 (en) 1999-06-17 1999-08-18 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU6073300A (en) 1999-07-06 2001-01-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-heterocyclic derivatives with neuronal activity
AU6615300A (en) 1999-07-30 2001-02-19 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Hypocretin and hypocretin receptors in regulation of sleep and related disorders
US6319710B1 (en) 1999-08-23 2001-11-20 Decode Genetics Ehf. Human narcolepsy gene
US6410712B1 (en) 1999-10-25 2002-06-25 Decode Genetics Ehf. Human narcolepsy gene
WO2001040304A1 (en) 1999-12-01 2001-06-07 Smithkline Beecham Corporation Monkey orexin 2 receptor
WO2001040259A2 (en) 1999-12-02 2001-06-07 Smithkline Beecham Corporation Monkey orexin 1 receptor
US20020064814A1 (en) 1999-12-07 2002-05-30 Ellis Catherine E. Dog orexin 1 receptor
IL150986A0 (en) * 2000-03-14 2003-02-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd 1,2,3,4,- tetrahydroisoquinoline derivatives
AU2001251306A1 (en) 2000-04-04 2001-10-15 Siegel, Jerome M. Treatment of sleep disorders with hypocretin-1
AU779266B2 (en) 2000-05-11 2005-01-13 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. N-acyltetrahydroisoquinoline derivatives
DE60110066T2 (de) 2000-06-16 2006-02-02 Smithkline Beecham P.L.C., Brentford Piperidine zur verwendung als orexinrezeptorantagonisten
US6943160B2 (en) 2000-11-28 2005-09-13 Smithkline Beecham Plc Morpholine derivatives as antagonists of orexin receptors
AU2001297807A1 (en) 2000-12-20 2002-11-11 Sri International Modulators of the hypocretin system and methods of screening therefor
WO2002051232A2 (en) 2000-12-27 2002-07-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel benzazepines and related heterocyclic derivatives
JP2004534026A (ja) 2001-05-05 2004-11-11 スミスクライン　ビーチャム　パブリック　リミテッド　カンパニー オレキシン受容体アンタゴニストとしてのｎ−アロイルサイクリックアミン誘導体
US7432270B2 (en) 2001-05-05 2008-10-07 Smithkline Beecham P.L.C. N-aroyl cyclic amines
MXPA03011706A (es) 2001-06-28 2004-03-19 Smithkline Beecham Plc Derivados de n-aroil-amina ciclica como antagonistas del receptor de orexina.
GB0115862D0 (en) 2001-06-28 2001-08-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0124463D0 (en) 2001-10-11 2001-12-05 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0126292D0 (en) 2001-11-01 2002-01-02 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0127145D0 (en) 2001-11-10 2002-01-02 Smithkline Beecham Compounds
GB0130335D0 (en) 2001-12-19 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0130393D0 (en) 2001-12-19 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0130341D0 (en) 2001-12-19 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0130388D0 (en) 2001-12-19 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Compounds
PT1501804E (pt) 2002-04-26 2009-10-29 Hoffmann La Roche Derivados de isoquinolina
AU2003262963A1 (en) 2002-08-29 2004-03-19 The Regents Of The University Of California Hypocretin administration as a treatment for obesity
EP1539747B1 (en) 2002-09-18 2006-11-02 Glaxo Group Limited N-aroyl cyclic amines as orexin receptor antagonists
GB0225938D0 (en) 2002-11-06 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0225944D0 (en) 2002-11-06 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0225884D0 (en) 2002-11-06 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2004052876A1 (en) 2002-12-12 2004-06-24 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted 4-phenyl-[1,3]-dioxanes
DK1572133T3 (da) 2002-12-13 2008-07-14 Janssen Pharmaceutica Nv Fremgangsmåde til identificering af modulatorer af den humane orexin-2-receptor
CN100432056C (zh) * 2003-03-26 2008-11-12 埃科特莱茵药品有限公司 四氢异喹啉基乙酰胺衍生物作为阿立新受体拮抗剂的应用
AU2005250077B2 (en) * 2004-03-01 2011-06-09 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives
CA2644010A1 (en) 2006-03-15 2007-09-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd Tetrahydroisoquinoline derivatives to enhance memory function
US7834028B2 (en) 2006-04-26 2010-11-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Pyrazolo-tetrahydro pyridine derivatives as orexin receptor antagonists

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9789102B2 (en) 2012-04-06 2017-10-17 Sanofi H3 receptor antagonist for use in the treatment of alzheimer's disease

Also Published As

Publication number Publication date
AU2005250077B2 (en) 2011-06-09
IL177798A (en) 2012-08-30
TWI301129B (en) 2008-09-21
NZ550216A (en) 2009-08-28
ZA200606974B (en) 2008-04-30
IL177798A0 (en) 2006-12-31
EP1751111A1 (en) 2007-02-14
US20100256182A1 (en) 2010-10-07
CY1116103T1 (el) 2017-02-08
BRPI0508263A (pt) 2007-07-31
US20070191424A1 (en) 2007-08-16
DK1751111T3 (en) 2015-02-09
ES2533389T3 (es) 2015-04-09
BRPI0508263B8 (pt) 2021-05-25
KR20060123785A (ko) 2006-12-04
NO20064347L (no) 2006-09-26
JP4094050B2 (ja) 2008-06-04
NO337299B1 (no) 2016-03-07
CN1926109B (zh) 2011-04-13
US7763638B2 (en) 2010-07-27
PT1751111E (pt) 2015-04-01
JP2007525531A (ja) 2007-09-06
TW200533663A (en) 2005-10-16
CN1926109A (zh) 2007-03-07
RU2006134624A (ru) 2008-04-10
BRPI0508263B1 (pt) 2018-08-21
WO2005118548A1 (en) 2005-12-15
EP1751111B1 (en) 2014-12-31
SI1751111T1 (sl) 2015-04-30
PL1751111T3 (pl) 2015-06-30
CA2557163C (en) 2011-08-16
CA2557163A1 (en) 2005-12-15
MY144992A (en) 2011-12-15
AU2005250077A1 (en) 2005-12-15
AR047823A1 (es) 2006-02-22
KR100848747B1 (ko) 2008-07-25
HRP20150371T1 (hr) 2015-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2378257C2 (ru) Замещенные производные 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина
JP4637089B2 (ja) アセトアミド誘導体
JP4009460B2 (ja) １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体
EP2013209B1 (en) Pyrazolo-tetrahydropyridine derivatives as orexin receptor antagonists
AU2001260113A1 (en) 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives
US7538109B2 (en) Quinoxalin-3-one derivatives as orexin receptor antagonists
EP1630159A1 (en) 5-HT7 receptor antagonists
EP1630158A1 (en) 5-HT7 receptor antagonists
MXPA06009833A (en) Substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives
EP1274687B1 (en) 1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline derivatives
EP1620409B1 (en) Quinoxalin-3-one derivatives as orexin receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20200623