NO337299B1 - Et substituert 1,2,3,4-tetrahydroisokinolinderivat og anvendelse derav som legemiddel - Google Patents

Et substituert 1,2,3,4-tetrahydroisokinolinderivat og anvendelse derav som legemiddel Download PDF

Info

Publication number
NO337299B1
NO337299B1 NO20064347A NO20064347A NO337299B1 NO 337299 B1 NO337299 B1 NO 337299B1 NO 20064347 A NO20064347 A NO 20064347A NO 20064347 A NO20064347 A NO 20064347A NO 337299 B1 NO337299 B1 NO 337299B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
acid
ethyl
dimethoxy
sleep
dihydro
Prior art date
Application number
NO20064347A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20064347L (no
Inventor
Ralf Koberstein
Thomas Weller
Walter Fischli
Martine Clozel
Hamed Aissaoui
Original Assignee
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Actelion Pharmaceuticals Ltd filed Critical Actelion Pharmaceuticals Ltd
Publication of NO20064347L publication Critical patent/NO20064347L/no
Publication of NO337299B1 publication Critical patent/NO337299B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Description

En substituert 1. 2, 3, 4- tetrahvdroisokinolinderivat
Den foreliggende oppfinnelse angår en hittil ukjente substituerte 1,2,3,4-tetrahydroisokinolinderivat ifølge den generelle formelen (I), nemlig forbindelsen (2R)-2-{(lS)-6,7-dimetoksy-l-[2-(4-trifluorometyl-fenyl)-etyl]-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl}-N-metyl-2-fenylacetamid eller et farmasøytisk akseptabel salt derav og anvendelse av disse som legemidler. Oppfinnelsen angår også relaterte aspekter, herunder, farmasøytiske preparater som inneholder en eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen og spesielt deres anvendelse som medikament.
Oreksiner (oreksin A eller OX-A og oreksin B eller OX-B) er hittil ukjente neuropeptider oppdaget i 1998 av to forskningsgrupper, oreksin A er et 33-aminosyrepeptid og oreksin B er et 28-aminosyrepeptid (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585). Oreksiner dannes i diskrete nevroner i den laterale hypotalamus og binder til de G-proteinkoblede reseptorer (OXi- og OX2-reseptorer). Oreksin-l-reseptoren (OXi) er selektiv for OX-A, og oreksin-2-reseptoren (OX2) er i stand til å binde både OX-A og OX-B. Det har vist seg at oreksiner stimulerer matinntaket hos rotter, hvilket tyder på en fysiologisk rolle for disse peptidene som mediatorer i den sentrale feedbackmekanismen som regulerer spiseatferd (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585). På den annen side ble det også observert at oreksiner regulerer søvn- og våkenhetstilstander, hvilket åpner for potensielt hittil ukjente terapeutiske fremgangsmåter overfor narkolepsi så vel som søvnløshet og andre søvnforstyrrelser (Chemelli R.M. et al., Cell, 1999, 98, 437-451).
Oreksinreseptorer finnes i pattedyrhjernen og kan ha utallige implikasjoner i patologier slik som depresjon; angst; avhengigheter; tvangslidelser (OCD); affektive nevroser; depressive nevroser; angstnevroser; dystymi; sinnslidelser; seksuell dysfunksjon; psykoseksuell dysfunksjon; kjønnsforstyrrelse; schizofreni; manisk depresjon; delirium; demens; alvorlig mental retardasjon og dyskinesier slik som Huntingtons sykdom og Tourettes syndrom; spiseforstyrrelser; søvnforstyrrelser; kardiovaskulære lidelser; diabetes; appetitt-/ smaksforstyrrelser; oppkast/kvalme; astma; Parkinsons sykdom; Cushings syndrom/sykdom; basofilt adenom; prolaktinom; hyperprolaktinemi; hypopituitarisme; hypofysesvulst/-adenom; hypotalamiske sykdommer; inflammatorisk tarmsykdom; gastrisk dyskinesi; magesår; Froehlichs syndrom; hypofysesykdommer, hypotalamisk hypogonadisme; Ka lima ns syndrom (anosmi, hyposmi); funksjonell eller psykogen amenoré; hypopituitarisme; hypotalamisk hypotyroidisme; hypotalamisk-adrenal dysfunksjon; idiopatisk hyperprolaktinemi; hypotalamiske lidelser som følge av veksthormonmangel; idiopatisk vekstmangel; dvergvekst; gigantisme; akromegali; forstyrrede biologiske og cirkadiske rytmer; søvnforstyrrelser assosiert med sykdommer slik som nevrologiske forstyrrelser, nevropatisk smerte og Restless Leg Syndrome (RLS);
hjerte- og lungesykdommer, akutt og kongestiv hjertesvikt; hypotensjon; hypertensjon; vannlatningsproblemer; osteoporose; angina pectoris; myokardieinfarkt; iskemisk eller hemorragisk slag; subaraknoidal blødning; sår; allergier; godartet prostatahypertrofi; kronisk nyresvikt; nyresykdom; nedsatt glukosetoleranse; migrene; hyperalgesi; smerter; øket eller overdreven følsomhet for smerter slik som hyperalgesi, kausalgi og allodyni; akutt smerte; svie; atypisk ansiktssmerte; nevropatisk smerte; ryggsmerte; komplekst regionalt smertesyndrom I og II; artritiske smerter; idrettsskadesmerter; smerter forbundet med smitte, f.eks. HIV-smitte; smerter etter kjemoterapi; smerter etter slag; postoperativ smerte; neuralgi; tilstander forbundet med visceral smerte slik som irritabelt tarmsyndrom, migrene og angina; urininkontinens, f.eks. urgeinkontinens; toleranse overfor narkotika eller narkotikaavvenning; søvnapnoe; narkolepsi; søvnløshet; parasomnia; og nevrodegenerative lidelser, herunder nosologiske lidelser slik som disinhibisjon-demens-parkinsonisme-amyotrofikompleks; pallido-ponto-nigral degenererende epilepsi, anfallslidelser og andre lidelser relatert til generell oreksin-system disfunksjon.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer substituerte 1,2,3,4-tetrahydroisokinolinderivater som er ikke-peptidantagonister av humane oreksinreseptorer. Disse forbindelser er især potensielt anvendelige i behandlingen av f.eks. spiseforstyrrelser og søvnforstyrrelser.
Inntil nå er noen forbindelser med lav molekylvekt kjent for å ha et potensial til å antagonisere enten spesifikt OXieller OX2, eller begge reseptorene samtidig. I noen patentsøknader, f.eks. SmithKline Beecham, beskrives fenylurea-, fenyltiourea- og cinamidderivater som OXi-selektive antagonister (WO99/09024, WO00/47576 og WO00/47580). Senest foreslår SmithKline Beecham i patentsøknadene sine 2-amino-metylpiperidinderivater (WO01/96302), 3-aminometyl-morfolinderivater (WO02/44172) og N-aroylsykliske aminer (WO02/090355, WO03/002559 og WO03/002561) som oreksinreseptorantagonister. I WO01/85693 fra Banyu Pharmaceuticals beskrives N-acyltetrahydroisokinolinderivater. Andre oreksinreseptorantagonister slik som hittil ukjente benzazepinderivater er beskrevet i WO02/051838.
Actelion Pharmaceuticals Ltd. definerte 1,2,3,4-tetrahydroisokinolinderivater og deres anvendelse som aktive ingredienser i fremstillingen av farmasøytisk preparat (WO01/68609). Videre har det blitt rapportert om anvendelsen av løsningsfasekjemi til lead-optimering av 1,2,3,4-tetrahydroisokinolinderivater som potensielle oreksinreseptorantagonister (Chimia, 2003, 57, 5, 270-275).
Det er velkjent at adekvat regulering av plasmakonsentrasjoner i et legemiddel under behandlingsperioden er et av de avgjørende aspektene i behandling. En meget viktig mekanisme for denne reguleringen er oksideringen av et legemiddelstoff med cytokrom P450 (CYP)-enzymer. Legemiddeloksideringen ved CYP-enzymer må være passende i forhold til den ønskede terapeutiske indikasjon og en høy inhibering av CYP-enzymer må unngås. Dette skyldes problemet med legemiddelinteraksjoner, dvs. et legemiddels økte plasmakonsentrasjonen ved inhibering av et CYP-enzym fra et annet legemiddel.
De fremherskende legemiddelmetaboliserende CYP 450 er CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 og CYP3A4 som utgjør ca. 30% av alle CYP-enzymer. Mange legemidler transformeres ved CYP3A4, og noen legemidler har ingen annen metabolismevei enn dette spesifikke cytokromet. Som et resultat er en lav CYP3A4-inhibering helt avgjørende for at en kjemisk gruppe skal kunne bli en legemiddelkandidat.
Det har nå vist seg at forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse har lave affiniteter mot CYP3A4. Videre har det også blitt observert at disse forbindelsene var aktive etter oral administrasjon. Forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse er derfor nyttige i behandlingen av sykdommer slik som f.eks. spiseforstyrrelser og søvnforstyrrelser.
I de følgende avsnitt tilveiebringes definisjoner av de forskjellige kjemiske gruppene for forbindelsene ifølge oppfinnelsen og hensikten er at de skal anvendes ensartet i hele beskrivelsen og kravene, med mindre en på annen måte uttrykkelig angitt definisjon tilveiebringer en bredere definisjon.
Uttrykket "alkyl", alene eller i kombinasjon med andre grupper, betegner en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, fortrinnsvis en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer. Eksempler på rettkjedede og forgrenede Ci-C6-alkylgrupper er metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, heksyl, isomere pentyler, isomere heksyler, fortrinnsvis metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl eller tert-butyl.
Uttrykket "alkoksy", alene eller i kombinasjon med andre grupper, betegner en R-O-gruppe hvor R er en alkylgruppe som definert ovenfor, slik som metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, isobutoksy, sec-butoksy og tert-butoksy, fortrinnsvis metoksy og etoksy.
Uttrykket "farmasøytisk akseptable salter" omfatter enten salter med uorganiske syrer eller organiske syrer som saltsyre, hydrogenbromidsyre, hydrojodsyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, sitronsyre, maursyre, eddiksyre, maleinsyre, vinsyre, fumarsyre, benzosyre, pamosyre, stearinsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, salisylsyre, ravsyre, trifluoreddiksyre og lignende som er ikke-toksiske overfor levende organismer eller hva angår forbindelse ifølge formel (I) er syreholdig av natur med en uorganisk base som en alkalisk eller jordalkalibase, f.eks. natriumhydroksid, kaliumhydroksid, kalsiumhydroksid og lignende. For andre eksempler på farmasøytisk akseptable salter henvises det til "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
Saltdannende grupper er grupper eller radikaler som har basiske eller sure egenskaper. Forbindelser med minst en basisk gruppe eller minst en basisk radikal, f.eks. amino, en sekundær aminogruppe som ikke danner en peptidbinding eller en pyridylradikal, kan danne syreaddisjonssalter, f.eks. med uorganiske syrer. Når flere basiske grupper er til stede, kan det dannes mono- eller polysyreaddisjonssalter.
Forbindelser som har sure grupper, slik som en karboksygruppe eller en fenolhydroksygruppe, kan danne metall- eller ammoniumsalter, slik som alkalimetall- eller jordalkaliske metallsalter, f.eks. natrium, kalium, magnesium eller kalsiumsalter, eller ammoniumsalter med ammoniakk eller egnede organiske aminer, slik som tertiære monoaminer, f.eks. trietylamin- eller tri-(2-hydroksyetyl)-amin eller heterosykliske baser, f.eks. /V-etyl-piperidin eller /V/W-dimetylpiperazin. Blandinger av salt er mulig.
Forbindelser med både sure og basiske grupper kan danne interne salter.
Til isolasjons- eller rensingsformål, så vel som i tilfelle av forbindelser som ytterligere anvendes intermediært, er det også mulig å anvende farmasøytisk uakseptable salter, f.eks. pikratene. Imidlertid er det kun akseptable, ikke-toksiske salter som kan anvendes til terapeutiske formål, og disse saltene er derfor foretrukket.
Foreliggende oppfinnelse er rettet kun mot de spesifikke strukturer som kravene omfatter. Alle andre strukturer utgjør referanseutførelsesformer.
Et første aspekt av oppfinnelsen består av en hittil ukjente substituerte 1,2,3,4-tetrahydroisokinolinderivat ifølge den generelle formelen (I):
som er forbindelsen (2R)-2-{(lS)-6,7-dimetoksy-l-[2-(4-trifluorometyl-fenyl)-etyl]-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl}-/V-metyl-2-fenyl-acetamid: ., eller et farmasøytisk akseptabel salt derav.
En annen aspekt av oppfinnelsen er forbindelsen ifølge føste aspekt til anvendelse som medikament.
En annen aspekt av oppfinnelsen er et farmasøytisk preparat inneholdende minst en forbindelse ifølge første aspekt og et farmasøytisk akseptabelt bæremateriale.
En annen aspekt av oppfinnelsen er anvendelsen av en forbindelse ifølge føste aspekt, for fremstilling av et medikament til forebyggingen eller behandlingen av en lidelse eller sykdom valgt fra gruppen bestående av spiseforstyrrelser og søvnforstyrrelser. Referanseutførelsesformer som beskrives heri er forbindelser med den generelle Formel (I),
hvor
R<1>og R<2>representerer uavhengig av hverandre hydrogen eller Ci-C4-alkoksy;
R<3>representerer Ci-C6-alkyl;
X representerer -CH- eller et nitrogenatom.
Forbindelser ifølge formel I og optisk rene enantiomerer, blandinger av enantiomerer, racemater, optisk rene diastereoisomer, blandinger av diastereoisomer, diastereoisomeriske racemater, blandinger av diastereoisomeriske racemater, mesoformer og farmasøytisk akseptable salter, løsningsmiddelskomplekser og morfologiske former derav, beskrives også heri.
Det skal være klart at en hvilken som helst henvisning til forbindelsen ifølge generell formell (I) også henviser til salter, især farmasøytisk akseptable salter, som passende og hensiktsmessig.
Heri beskrivs også løsningsmiddelkomplekser av forbindelser ifølge generell formell (I). Oppløsningen kan oppnås i løpet av fremstillingsprosessen eller kan finne sted separat, f.eks. som en konsekvens av hydroskopiske egenskaper av en innledningsvis vannfri forbindelse ifølge generell formel (I). Videre beskrives ulike morfologiske former, f.eks. krystallinske former av forbindelser ifølge generell formel (I) og deres salter og solvatiseringskomplekser. Visse heteromorfier kan fremvise ulike oppløsningsegenskaper, stabilitetsprofiler og lignende, og er alle innbefattet innenfor rammene av den foreliggende oppfinnelsen.
Videre beskrives forbindelser ifølge den generelle Formel (I) hvor både R<1>og R<2>representerer en Ci-C4-alkoksygruppe, især en metoksygruppe.
Videre beskrives forbindelser ifølge den generelle Formel (I) hvor X representerer -CH-. Videre beskrives forbindelser hvor X representerer et nitrogenatom.
Videre beskrives forbindelser ifølge den generelle Formel (I) hvor R<3>representerer en metylgruppe.
Videre beskrives forbindelser ifølge den generelle Formel (I) hvor R<1>og R<2>representerer en metoksygruppe, X representerer -CH- og R3 representerer Ci-C5-alkyl.
Videre beskrives følgende forbindelser:
2-{6,7-dimetoksy-l- [2-(4-trifluormetylfenyl)-etyl]-3,4-dihydro-lA<y->isokinolin-2-yl>-/V-metyl-2-fenylacetamid;
2-{6,7-dimetoksy-l-[2-(6-trifluormetylpyridin-3-yl)-etyl]-3,4-dihydro-lH-iso-kinolin-2-yl}-/V-metyl-2-fenylacetamid.
Forbindelsene i henhold til generell formel (I) er nyttige i fremstillingen av et medikament til forebyggingen eller behandlingen av sykdommer valgt fra gruppen som består av depresjon; angst; avhengigheter; tvangslidelser (OCD); affektive nevroser; depressive nevroser; angstnevroser; dystymi; sinnslidelser; seksuell dysfunksjon; psykoseksuell dysfunksjon; kjønnsforstyrrelse; schizofreni; manisk depresjon; delirium; demens; alvorlig mental retardasjon og dyskinesier slik som Huntingtons sykdom og Tourettes syndrom; diabetes; appetitt- og smaksforstyrrelser; oppkast/kvalme; astma; Parkinsons sykdom; Cushings syndrom/sykdom; basofilt adenom; prolaktinom; hyperprolaktinemi; hypopituitarisme; hypofysesvulst/-adenom; hypotalamiske sykdommer; inflammatorisk tarmsykdom; gastrisk dyskinesi; magesår; Froehlichs syndrom; hypopfysesykdommer, hypotalamisk hypogonadisme; Kallmans syndrom (anosmi, hyposmi); funksjonell eller psykogen amenoré; hypotalamisk hypotyroidisme; hypotalamisk-adrenal dysfunksjon; idiopatisk hyperprolaktinemi; hypotalamiske lidelser som følge av veksthormonmangel; idiopatisk vekstmangel; dvergvekst; gigantisme; akromegali; forstyrrede biologiske og cirkadiske rytmer; søvnforstyrrelser assosiert med sykdommer slik som nevrologiske forstyrrelser, nevropatisk smerte og Restless Leg Syndrome (RLS); hjerte- og lungesykdommer, akutt og kongestiv hjertesvikt; hypotensjon; hypertensjon; vannlatningsproblemer; osteoporose; angina pectoris; myokardieinfarkt; iskemisk eller hemorragisk slag; subaraknoidal blødning; sår; allergier; godartet prostatahypertrofi; kronisk nyresvikt; nyresykdom; nedsatt glukosetoleranse; migrene; smerter; øket eller overdreven følsomhet for smerter slik som hyperalgesi, kausalgi og allodyni; akutt smerte; svie; atypisk ansiktssmerte; nevropatisk smerte; ryggsmerte; komplekst regionalt smertesyndrom I og II; artritiske smerter; idrettsskadesmerter; smerter forbundet med infeksjon, f.eks. av HIV; smerter etter kjemoterapi; smerter etter slag; postoperativ smerte; neuralgi; tilstander forbundet med visceral smerte slik som irritabelt tarmsyndrom, migrene og angina; urininkontinens, f.eks. urgeinkontinens; toleranse overfor narkotika eller narkotikaavvenning; søvnforstyrrelser; spiseforstyrrelser; kardiovaskulære forstyrrelser; nevrodegenerative forstyrrelser, søvnapnoe; narkolepsi; søvnløshet; parasomni; og nevrodegenerative forstyrrelser, herunder nosologiske lidelser slik som disinhibisjon-demens-parkinsonisme-amyotrofikompleks; pallido-ponto-nigral degenererende epilepsi, anfallslidelser og andre lidelser relatert til generell oreksin-system disfunksjoner.
Forbindelser ifølge den generelle formel (I) er især egnet til anvendelse i behandlingen av lidelser eller forstyrrelser valgt fra gruppen som består av spiseforstyrrelser og søvnforstyrrelser.
Spiseforstyrrelser kan defineres som omfattende metabolsk dysfunksjon; dysregulert appetittkontroll; kompulsiv obesitet; emetobulimi eller anoreksia nen/osa.
Dette patologisk modifiserte inntak av mat kan være resultat av appetittforstyrrelse (mattiltrekning eller mataversjon); endret energibalanse (inntak i forhold til forbruk); forstyrret opplevelse av matkvalitet (høyt fett- eller karbohydratinnhold, høy smakelighet); forstyrret mattilgjengelighet (ubegrenset kost eller kostberøvelse) eller forstyrret vannbalanse.
Søvnsforstyrrelser innbefatter søvnløshet, narkolepsi og andre lidelser av overdreven søvnighet, søvnrelaterte dystonier, Restless Leg Syndrome, søvnapnoer, jetlag-syndrom, skiftarbeid-syndrom, forsinket eller fremskredet søvnstadiesyndrom. Søvnløsheter defineres som omfattende søvnforstyrrelser forbundet med aldring; intermitterende behandling av kronisk søvnøshet; situasjonsbetinget forbigående søvnløshet (nytt miljø, støy) eller kortvarig søvnløshet på grunn av stress; sorg; smerte eller sykdom.
Et ytterligere formål med oppfinnelsen er et farmasøytisk preparat som omfatter minst én forbindelse ifølge den generelle formelen (I) og et farmasøytisk akseptabelt bæremateriale.
I en fortrukket utførelsesform ifølge oppfinnelsen, er denne mengden mellom 1 mg og 1000 mg per dag, især fra 2 mg til 500 mg per dag, helst fra 5 mg til 200 mg per dag.
Forbindelsene ifølge generell formel (I) og deres farmasøytisk akseptable salter kan anvendes som medikament (f.eks. i form av farmasøytiske preparater). De farmasøytiske preparatene kan administreres enteralt, slik som oralt (f.eks. i form av tabletter, filmovertrukne tabletter, drasjeer, harde og myke gelatinkapsler, løsninger, emulsjoner eller suspensjoner), nasalt (f.eks. i form av nesesprayer) eller rektalt (f.eks. i form av suppositorier). Administrasjonen kan imidlertid også utføres parenteralt, slik som intramuskulært eller intravenøst (f.eks. i form av injeksjonsløsninger), eller topisk, f.eks. i form av salver, kremer eller oljer.
Forbindelsene ifølge generell formel (I) og deres farmasøytisk akseptable salter kan utføres med farmasøytisk inerte, uorganiske eller organiske adjuvanter til fremstillingen av
tabletter, filmovertrukne tabletter, drasjeer og harde gelatinkapsler. Laktose, maisstivelse eller derivater derav, talkum, stearinsyre eller dens salter osv. kan f.eks. anvendes som slike adjuvanter til tabletter, drasjeer og harde gelatinkapsler. Egnede adjuvanter for myke gelatinkapsler er f.eks. vegetabilske oljer, vokser, fettstoffer, halvfaste stoffer og flytende polyoljer osv.
Egnede adjuvanter til fremstillingen av løsninger og siruper er f.eks. vann, alkohol, polyoljer, sakkarose, invertsukker, glukose osv. Egnede adjuvanter for injeksjonsløsninger er f.eks. vann, alkoholer, polyoljer, glyserol, vegetabilske oljer osv. Egnede adjuvanter for suppositorier er f.eks. naturlige eller herdede oljer, vokser, fettstoffer, halvfaste eller flytende polyoljer osv.
De ovenfor beskrevne komponenter til oralt administrerte eller injiserbare preparater er kun representative eksempler. Ytterligere materialer så vel som prosesseringsteknikker og lignende er angitt i Remington' s Pharmaceutical Sciences, 20th Edition, 2001, Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvania, USA, som det hermed henvises til, og som i sin helhet skal betraktes som en del av nærværende søknad.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen kan også administreres i sustained release-form eller fra sustained release-legemiddeladministrasjonssystemer.
Som beskrevet i skjema 1 under, er nøkkelmellomprodukter i syntesen av forbindelser ifølge den generelle formelen (I) 1-substituerte 3,4-dihydroisokinolinderivater. Disse forbindelser fremstilles enten ved ringdannelse av /V-fenetyl-propionamider med POCI3eller ved alkylering av l-metyl-3,4-dihydroisokinoliner med alkylbromider. De oppnådde 3,4-dihydroisokinoliner reduseres til 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliner med natriumborhydrid for å oppnå produktene som rasemiske blandinger. Enantiomerisk meget berikede 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliner oppnås ved en overførselshydrogenering av den respektive 3,4-dihydroisokinolin i nærvær av et kiralt Ru(II)-kompleks (kiral katalysator), som opprinnelig ble beskrevet av R. Noyori et al. { J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 4916-4917 og WO 97/20789). Den kirale katalysatoren (Ru(II)-kompleks) anvendte den som følger:
Som vist i Skjema 2 og Skjema 3 nedenfor, kan 1,2,3,4-tetrahydroisokinolinmellomprodukter ifølge oppfinnelsen omdannes til forbindelser ifølge generell formel (I) ved å følge en av de tre forskjellige syntetiske veier a), b) eller c). I vei a) alkyleres 1,2,3,4-tetrahydroisokinolinet med en substituert 2-bromeddiksyremetylester. Den oppnådde ester hydrolyseres til den tilsvarende syre og omdannes til slutt til et amid ved en amidkoblingsreaksjon med den ønskede amin i nærvær av koblingsreagensen. I vei b) innføres sidekjeden ved en direkte alkylering av det respektive 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin med et 2-bromacetamidderivat:
1,2,3,4-tetrahydroisokinolinderivater ifølge generell formel (I) kan også fremstilles på en stereoselektiv måte startende fra enantiomerisk rent metyl-(S)-(+)-mandelat ved å følge vei c) (jf. følgende Skjema 3). Ved å behandle esteren med en alkoholisk aminløsning, oppnås den tilsvarende amid som kan tosyleres med p-toluensulfonylklorid. I et siste trinn kobles tosylatet med et 1,2,3,4-tetrahydroisokinolinderivat for å gi den respektive forbindelse ifølge generell formel (I).
1,2,3,4-tetrahydroisokinolinderivatene eksemplifisert i denne oppfinnelsen kan fremstilles fra lett tilgjengelige utgangsmaterialer under anvendelse av de følgende generelle fremgangsmåter og prosedyrer. Det er klart at der det er oppgitt typiske eller foretrukne forsøksbetingelser (f.eks. reaksjonstemperaturer, tid, moler av reagenser, løsemidler osv.), kan det også anvendes andre forsøksbetingelser, med mindre annet er oppgitt. Optimale reaksjonsbetingelser kan variere i forhold til de spesifikke reaktanter eller det spesifikke løsningsmiddel som anvendes, men slike betingelser kan bestemmes av fagmannen ved hjelp av rutinemessige optimeringsfremgangsmåter.
Forsøksavsnitt:
Forkortelser:
aq. vannholdig
atm atmosfære
BSA Bovint serumalbumin
CHO Kinesisk hamsterovarie
d Dag(er)
DCM Diklormetan
DIPEA Diisopropyletylamin
DMAP N,N-dimetyl-4-aminopyridin
DMF Dimetylformamid
DMSO Dimetylsulfoksid
EA Etylacetat
EDC l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid ES Elektronspray
FCS Føtalt kalveserum
FLIPR Fluorescerende visualiseringsplateleser
h time
HBSS Hanks balanserende saltløsning
HEPES 4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-l-etansulfonsyre HOBt Hydroksybenzotriazol
HPLC Høytrykksvæskekromatografi
Hex Heksan
HV Høye vakuumbetingelser
LC Væskekromatografi
LDA Litiumdiisopropylamid
MeOH Metanol
min minutter
MS Massespektroskopi
p.o. per os
prep. preparativ
PyBOP Benzotriazol-l-yl-oksy-tris-pyrrolidin-fosfonium-heksafluorfosfat Rf Tilbakeholdelsesfront
RT Romtemperatur
rt tilbakeholdelsestid:
sat. mettet
tic tynnsjiktkromatografi TH F Tetrahyd rofuran
Kiemi
De følgende eksempler illustrerer fremstillingen av farmakologisk aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen, men begrenser slett ikke oppfinnelsens rammer.
Alle temperaturer er oppgitt °C.
Alle analytiske og preparative HPLC-undersøkelser eller ikke-kirale faser utføres under anvendelse av RP-C18-baserte kolonner. Analytiske HPLC-undersøkelser utføres på to forskjellige instrumenter med syklustider på hhv.~2,5 min og~3,5 min. Til HPLC-separasjoner på kirale faser anvendes en Chiralcel OD-kolonne fra Daicel Chemical Industries. Forbindelser erkarakterisert ved<1>H-NMR (300 MHz) eller<13>C-NMR (75 MHz)
(Varian Oxford; kjemiske forskyvninger er oppgitt i ppm i forhold til det anvendte løsningsmiddel; multiplisiteter: s = sing lett, d = dublett, t = triplett; q = kvartett, m = multiplett, b = bred, koblingskonstanter er angitt i Hz); ved LC-MS, rt er oppgitt i min; ved TLC (TLC-plater fra Merck, Silica gel 60 F254); eller ved smeltepunkt.
A. Syntese av propionsyrederivater:
1. Syntese av 3-( 6- trifluormetvlpyridin- 3- vl)- propionsvre:
1.1 Syntese av 3-(6-trifluormetylpyridin-3-yl)-akrylsyremetylester:
En oppløsning av 6-trifluormetylpyridin-3-karbaldehyd (570 mg) i DCM (1,0 ml) tilsettes en oppløsning av (trifenyl-Å<5->fosfanyliden)-eddiksyremetylester (990 mg) i DCM (2,5 ml). Blandingen omrøres under nitrogen ved tilbakestrøm i 20 t og konsentreres in vacuo. Resten renses ved flash-kromatografi (EA/heptan 3/7) for å gi den ønskede umettede ester som et hvitt fast stoff.
<1>H-NMR (300MHz, CDCI3): 5 = 3,85 (s, 3H), 6,59 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8,1 Hz, J = 2,1 Hz, 1H), 8,84 (bs, 1H).
1.2 Syntese av 3-(6-trifluormetylpyridin-3-yl)-propionsyremetylester:
En oppløsning av 3-(6-trifluormetylpyridin-3-yl)-akrylsyremetylester (720 mg) i metanol (5,0 ml) behandles med Pd/C (10%, 240 mg) og omrøres under en hydrogenatmosfære (~1 bar) ved RT i 20 t. Suspensjonen filtreres gjennom kiselgur og konsentreres in vacuo for å gi propionsyreesteren som en fargeløs olje.
<1>H-NMR (300MHz, CDCI3): 5 = 2,69 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,05 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 7,60 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,71 (bd, J = 8,1 Hz, 1H), 8,58 (bs, 1H).
1.3. Syntese av 3-(6-trifluormetylpyridin-3-yl)-propionsyre:
Litiumhydroksidmonohydrat (330 mg) tilsettes i én del til en oppløsning av 3-(6-trifluormetylpyridin-3-yl)-propionsyremetylester (610 mg) i en blanding av THF (15 ml) og vann (5 ml). Blandingen omrøres i 20 t ved RT. DCM og vannholdig HCI (1,0 M) tilsettes, lagene separeres og det vannholdige laget ekstraheres to ganger med DCM. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over MgS04og konsentrert in vacuo for å gi den ønskede propionsyre som et beige fast stoff.
<1>H-NMR (300MHz, CDCI3): 5 = 2,75 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,06 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,73 (bd, J = 8,1 Hz, 1H), 8,62 (bs, 1H).
B. Syntese av 2-bromacetamidderivater:
1.Syntese av 2- brom-/ V- metvl- 2- fenvlacetamid:
1.1. Syntese av /V-hydroksy-/V-metyl-2-fenylacetamid:
Ved 0°C tilsettes fenylacetylklorid (11,2 ml) dråpevis til en oppløsning av /V-metyl-hydroksylaminhydroklorid (7,07 g) og trietylamin (59 ml) i DCM (300 ml). Etter omrøring i 90 min. tilsettes en mettet vannholdig NaHCC^-oppløsning, og lagene separeres og det vannholdige laget ekstraheres to ganger med DCM (2X200 ml). Løsningsmidlene fjernes in vacuo og resten renses ved flash-kromatografi (EA/heptan 1/1) for å gi den ønskede N-hydroksyacetamid som en fargeløs væske.
LC-MS: rt = 0,63 min, 166 (M+l, ES+).
1.2. Syntese av 2-brom-/V-metyl-2-fenylacetamid:
Ved 0°C tilsettes trietylamin (5,49 ml) til en oppløsning av N-hydroksy-N-metyl-2-fenylacetamid (6,5 g) i DCM (200 ml). Blandingen behandles dråpevis med en løsning av metansulfonylklorid (3,21 ml) i DCM (60 ml). Etter 2 t tilsettes vann (150 ml), lagene separeres og det vannholdige laget ekstraheres to ganger med EA (2X100 ml). De organiske ekstrakter kombineres og konsentreres in vacuo for å gi råmesylat som en lysegul olje.
Mesylatet oppløses i acetonitril (200 ml). Litiubromid (15,3 g) tilsettes og
reaksjonsblandingen behandles med ultralyd i 5 min. Etter tilsetning av diisopropyl-etylamin (6,78 ml) behandles blandingen igjen med ultralyd i 5 min. og omrøres i ytterligere 60 min. ved romtemperatur. Vann (150 ml) og etylacetat (200 ml) tilsettes, lagene separeres og det vannholdige laget ekstraheres to ganger med etylacetat (2x200 ml). De kombinerte organiske ekstraktene konsentreres in vacuo og renses ved flash-kromatografi (etylacetat/heptan 2:3) for å gi det ønskede bromid som et hvitt fast stoff.
LC-MS: rt = 0,75 min, 228 (M+l, ES+).
C. Syntese av toluen-4-sulfonsyre (S)-metylkarbamoylfenylmetylester:
1. Syntese av (S)-2-hydroksy-/V-metyl-2-fenylacetamid:
Metyl-(S)-(+)-mandelat (17 g) oppløses i en løsning av metylamin i metanol (230 ml, 2,0M) og holdes ved RT i 1 d. En annen del av metylamin i metanol (10 ml, 2,0M) tilsettes. En tredje del av metylamin i metanol (10 ml, 2,0M) tilsettes en dag senere. Etter ytterligere 24 t fjernes løsningsmidlene in vacuo for å gi det ønskede mandelamid som lysegule krystaller, som anvendes uten ytterligere rensing.
LC-MS: rt = 0,52 min, 166 (M+l, ES+).
2. Syntese av toluen-4-sulfonsyre (S)-metylkarbamoylfenylmetylester:
Ved RT tilsettes DIPEA (2,74 ml) og DMAP (145 mg) til en oppløsning av (S)-2-hydroksy-N-metyl-2-fenylacetamid (2,4 g) i DCM (50 ml). Blandingen behandles porsjonsvis med p-toluensulfonylklorid (2,75 g) og holdes ved RT i 2 timer. Løsningsmiddelet fjernes in vacuo og resten oppløses i etylacetat. Oppløsningen vaskes to ganger med mettet NaHC03-oppløsning og en gang med lake, løsningsmidlene fjernes in vacuo og resten omkrystalliseres fra etylacetat/tert-butylmetyleter for å gi tosylatet som hvite krystaller. LC-MS: rt = 0,93 min, 320 (M+l, ES+). D. Syntese av JV-((lR,2R)-2-amino-l,2-difenyl-etyl)-2,4,6-trimetylbenzensulfonamid (katalysatorprecursor):
Ved 0°C tilsettes en oppløsning av mesitylensulfonylklorid (3,09 g) i THF (150 ml) dråpevis til en suspensjon av (IR, 2R)-l,2-difenyl-etan-l,2-diamin (3,00 g), diisopropyletylamin (3,87 ml) og kaliumkarbonat (3,12 g) i en blanding av THF (120 ml) og DMF (30 ml). Etter 3 t tilsettes vann (300 ml) og etylacetat (300 ml), lagene separeres og det vannholdige laget ekstraheres tre ganger med etylacetat (3x300 ml). Løsningsmidlene fjernes in vacuo og resten renses ved preparativ HPLC-kromatografi. For å fjerne maursyren ekstraheres det oppnådde produkt med mettet NaHCC^-oppløsning/etylacetat for å gi monosulfonamidet som et hvitt fast stoff.
LC-MS: rt = 0,82 min, 395 (M+l, ES+).
E. Syntese av fenyletylamider (generell fremgangsmåte):
En oppløsning av det respektive fenyletylamin (110 mmol) i toluen (350 ml) behandles med det respektive propionsyrederivatet (110 mmol), tilbakestrømt i 90 t i nærvær av en Dean-Stark felle og langsomt avkjølt til romtemperatur. Presipitatet filtreres av og tørkes under vakuum for å gi det ønskede amid.
1. Syntese av /V-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etyl]-3-(4-trifluormetylfenyl)-propionamid:
Denne forbindelse fremstilles ved reaksjon av 3,4-dimetoksyfenyletylamin og 4-(trifluormetyl)-hydrokanelsyre.
LC-MS: rt = 0,97 min, 382 (M+l, ES+).
2. Syntese av /V-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etyl]-3-(6-trifluormetylpyridin-3-yl)-propionamid:
Denne forbindelse fremstilles ved reaksjon av 3,4-dimetoksyfenyletylamin og 3-(6-trifluormetylpyridin-3-yl)-propionsyre.
LC-MS: rt = 0,88 min, 383 (M+l, ES+).
F. Syntese av 3,4-dihydroisokinolinderivater via amidringslutning { generelt fremgangsmåte) : Fosforoksyklorid (123 mmol) tilsettes til en suspensjon av det respektive amid (55,3 mmol) i acetonitril (300 ml). Blandingen tilbakestrømmes i 90 min og løsningsmidlene fjernes in vacuo. Metanol (100 ml) tilsettes og avdampes igjen. Det oppnådde produkt rekrystalliseres fra dioksan eller dioksan/etanol. Etter filtrering omdannes det oppnådde hydrokloridsalt til den frie base ved tilsetting av mettet vannholdig NaHCC^-oppløsning og ekstraksjon med diklormetan. Løsningsmidlene fjernes in vacuo for å gi det respektive dihydroisokinolin.
1. Syntese av 6,7-dimetoksy-l-[2-(4-trifluormetylfenyl)-etyl]-3,4-dihydroisokinolin:
Denne forbindelse fremstilles ved ringslutning av /V-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etyl]-3-(4-trifluormetylfenyl)-propionamid.
LC-MS: rt = 0,81 min, 364 (M+l, ES+).
2. Syntese av 6,7-dimetoksy-l-[2-(6-trifluormetylpyridin-3-yl)-etyl]-3,4-dihydroisokinolin:
Denne forbindelse fremstilles ved ringslutning av /V-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etyl]-3-(6-trifluormetylpyridin-3-yl)-propionamid.
LC-MS: rt = 0,73 min, 365 (M+l, ES+)
G. Syntese av 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliner:
1. Syntese av 1, 2, 3, 4- tetrahydroisokinoliner via Bischler- Napieralski- reaksion ( generell fremgangsmåte) : Til en suspensjon av det respektive amid (44,8 mmol) i acetonitril (500 ml) tilsettes fosforoksyklorid (224 mmol). Blandingen varmes opp til ringslutning i 2 t og løsningsmidlet fjernes in vacuo. Den resulterende oljen tas opp enten i toluen eller MeOH (20 ml), inndampes til tørrhet, oppløses i MeOH (200 ml) og avkjøles til 0°C. NaBH4(135 mmol) tilsettes i små porsjoner, og reaksjonsblandingen omrøres i 2 h. Løsningsmiddelet fjernes in vacuo, EA (400 ml) og vann (400 ml) tilsettes, lagene separeres og det vannholdige laget ekstraheres tre ganger med EA (3x200 ml). De kombinerte organiske ekstraktene konsentreres in vacuo for å gi de følgende 1,2,3,4-tetra-hydroisokinoliner som rasemiske blandinger som renses ved krystallisering av hydrokloridsaltet fra isopropanol. 1.1. Syntese av rac-6,7-dimetoksy-l-[2-(4-trifluormetylfenyl)-etyl]-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin:
Denne forbindelse fremstilles ved reaksjon av /V-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etyl]-3-(4-trifluormetylfenyl)-propionamid.
LC-MS: rt = 0,85 min, 366 (M+l, ES+).
1.2. Syntese av 6,7-dimetoksy-l-[2-(6-trifluormetylpyridin-3-yl)-etyl]-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin:
Denne forbindelse fremstilles ved reaksjon av /V-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etyl]-3-(6-trifluormetylpyridin-3-yl)-propionamid.
LC-MS: rt = 0,73 min, 367 (M+l, ES+).
2. Syntese av 1, 2, 3, 4- tetrahydroisokinoliner via overførselshvdroqenerinq ( generell fremgangsmåtet: Diklor-(p-cymen)rutenium (II) dimer (0,20 mmol) tilsettes en oppløsning av /V-((lR,2R)-2-amino-l,2-difenyl-etyl)-2,4,6-trimetylbenzen-sulfonamid (0,40 mmol) og trietylamin (0,80 mmol) i acetonitril (3,0 ml). Blandingen omrøres i 11 ved 80°C og tilsettes til en oppløsning av det respektive dihydroisokinolin (28,0 mmol) i diklormetan (30 ml). En azeotropisk blanding av maursyre og trietylamin (5:2, 14 ml) tilsettes (gassutvikling). Etter 90 min tilsettes en mettet vannholdig NaHCC^-oppløsning (200 ml) til den mørkerøde oppløsningen. Lagene separeres, det vannholdige laget ekstraheres to ganger med DCM (2x200 ml) og de kombinerte organiske ekstraktene konsentreres in vacuo. Resten oppløses i isopropanol (1600 ml) og behandles med en oppløsning av HCI i isopropanol (5-6 M, 10 ml). Det oppnådde hydrokloridsalt rekrystalliseres for å gi det respektive 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin med høyt enantiomert overskudd som bestemt ved kiral HPLC. Hydrokloridsalt omdannes til den frie base ved ekstrahering med mettet NaHCC^-oppløsning/diklormetan. Den absolutte konfigurasjon av det respektive produkt tildeles i analogi med litteraturen (N. Uematsu, A. Fujii, S. Hashiguchi, T. Ikariya, R. Noyori, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 4916-4917). 2.1 Syntese av (lS)-6,7-dimetoksy-l-[2-(4-trifluormetylfenyl)-etyl]-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin:
Denne forbindelse fremstilles ved overførselshydrogenering av 6,7-dimetoksy-l-[2-(4-trifluormetylfenyl)-etyl]-3,4-dihydroisokinolin.
LC-MS: rt = 0,80 min, 366 (M+l, ES+).
kiral HPLC: rt = 12,0 min (heksan/etanol 9/1; enantiomer: rt = 17,1 min).
2.2 Syntese av (lS)-6,7-dimetoksy-l-[2-(6-trifluormetylpyridin-3-yl)-etyl]-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin:
Denne forbindelse fremstilles ved overførselshydrogenering av 6,7-dimetoksy-l-[2-(6-trifluormetylpyridin-3-yl)-etyl]-3,4-dihydroisokinolin.
LC-MS: rt = 0,73 min, 367 (M+l, ES+).
kiral HPLC: rt = 10,9 min (heksan/etanol 4/1; enantiomer: rt = 24,4 min).
3. Syntese av 1, 2, 3, 4- tetrahydroisokinoliner via alkvlerinq av l- metvl- 3, 4-dihvdroisokinoliner ( generell fremgangsmåte) : Ved 0°C tilsettes en oppløsning av n-BuLi i heksan (1,6M, 0,63 mmol) dråpevis til en blanding av 6,7-dimetoksy-l-metyl-3,4-dihydroisokinolin (0,50 mmol) og diisopropylamin (0,63 mmol) i THF (1,0 ml). Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 11 og tilsettes ved 0°C til en oppløsning av det respektive benzylbromid (0,50 mmol) i THF (1,0 ml). Oppløsningen omrøres i 1 h, varmes opp til romtemperatur og fortynnes med DCM (3,0 ml).
I en andre kolbe tilsettes diklor-(p-cymen)rutenium(II)dimer (0,15 mmol) til en oppløsning av /V-((lR,2R)-2-amino-l,2-difenyl-etyl)-2,4,6-trimetylbenzensulfonamid (0,30 mmol) og trietylamin (0,60 mmol) i acetonitril (3,3 ml). Blandingen omrøres i 11 ved 80°C. En del av denne oppløsningen (0,10 ml) tilsettes til oppløsningen av det respektive dihydroisokinolin (beskrevet ovenfor). En azeotropisk blanding av maursyre og trietylamin (5:2, 0,3 ml) tilsettes (gassutvikling). Etter 2 dager konsentreres blandingen in vacuo og renses ved preparativ HPLC for å gi en respektiv 1,2,3,4-tetra-hydroisokinolin.
Det enantiomere overskuddet bestemmes ved kiral HPLC.
Den absolutte konfigurasjon av det respektive produkt tildeles i analogi med litteraturen (N. Uematsu, A. Fujii, S. Hashiguchi, T. Ikariya, R. Noyori, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 4916-4917).
3.1. Syntese av (lS)-6,7-dimetoksy-l-[2-(4-trifluormetylfenyl)-etyl]-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin:
Denne forbindelse fremstilles ved alkylering av 6,7-dimetoksy-l-metyl-3,4-dihydroisokinolin med l-brommetyl-4-trifluormetylbenzen.
LC-MS: rt = 0,80 min, 366 (M+l, ES+).
kiral HPLC: rt = 12,0 min (heksan/etanol 9/1; enantiomer: rt = 17,1 min).
H. Syntese av (3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-fenyleddiksyremetylesterderivater (generell fremgangsmåte): DIPEA (43,0 mmol) og a-bromfenyleddiksyremetylester (21,5 mmol) tilsettes suksessivt til en oppløsning av det respektive 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin (21,5 mmol) i enten THF, dioksan eller toluen (150 ml). Blandingen tilbakestrømmes i 20 t og las nå romtemperatur. Vann (250 ml) og EA (200 ml) tilsettes, lagene ble separert og det vannholdige laget ekstraheres to ganger med EA (2x100 ml). De kombinerte organiske ekstraktene konsentreres in vacuo og enten renses ved flash-kromatografi eller anvendes uten ytterligere rensing. De følgende nedenfor beskrevne esterderivatene oppnås.
1. Syntese av {6,7-dimetoksy-l-[2-(4-trifluormetylfenyl)-etyl]-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl}-fenyleddiksyremetylester.
Denne forbindelse fremstilles ved reaksjon av 6,7-dimetoksy-l-[2-(4-trifluormetylfenyl)-etyl]-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin med a-bromfenyleddiksyremetylester.
LC-MS: rt = 0,93 min, 514 (M+l, ES+).
2. Syntese av {6,7-dimetoksy-l-[2-(6-trifluormetylpyridin-3-yl)-etyl]-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl}-fenyleddiksyremetylester.
Denne forbindelse fremstilles ved reaksjon av 6,7-dimetoksy-l-[2-(6-trifluormetylpyridin-3-yl)-etyl]-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin med a-bromfenyleddiksyremetylester.
LC-MS: rt = 1,68 min, 515 (M+l, ES+).
3. Syntese av {(lS)-6,7-dimetoksy-l-[2-(4-trifluormetylfenyl)-etyl]-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl}-fenyleddiksyremetylester:
Denne forbindelse fremstilles ved reaksjon av (lS)-6,7-dimetoksy-l-[2-(4-trifluormetylfenyl)-etyl]-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin med a-bromfenyleddiksyremetylester. LC-MS: rt = 0,93 min, 514 (M+l, ES+). I. Syntese av (3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-fenyleddiksyrederivater (generell fremgangsmåte): En oppløsning av natriumhydroksid i vann (2,OM, 50 ml) tilsettes en oppløsning av den respektive ester (21,5 mmol) i metanol (400 ml). Blandingen varmes opp til 60°C og omrøres i 20 t. Det meste av metanolen fjernes in vacuo og resten tas opp i natriumhydroksidoppløsning (2,OM, 20 ml), vann (100 ml) og DCM (100 ml). Lagene separeres og det vannholdige laget ekstraheres tre ganger med DCM (3x100 ml). De kombinerte organiske ekstraktene konsentreres in vacuo for å gi den respektive karboksylsyre som anvendes uten ytterligere rensing: 1. Syntese av {6,7-dimetoksy-l-[2-(4-trifluormetylfenyl)-etyl]-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl>-fenyleddiksyre:
Denne forbindelsen fremstilles ved forsåpning av {6,7-dimetoksy-l-[2-(4-trifluormetylfenyl)-etyl]-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl>-fenyleddiksyremetylester. LC-MS: rt = 0,88 min, 500 (M+l, ES+).
2. Syntese av {6,7-dimetoksy-l-[2-(6-trifluormetylpyridin-3-yl)-etyl]-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl}-fenyleddiksyre:
Denne forbindelsen fremstilles ved forsåpning av {6,7-dimetoksy-l-[2-(6-trifluormetylpyridin-3-yl)-etyl]-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl}-fenyleddiksyremetylester. LC-MS: rt = 1,18 min, 499 (M-l, ES-), 501 (M+l, ES+).
3. Syntese av {(lS)-6,7-dimetoksy-l-[2-(4-trifluormetylfenyl)-etyl]-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl>-fenyleddiksyre:
Denne forbindelse fremstilles ved forsåpning av {(lS)-6,7-dimetoksy-l-[2-(4-trifluormetylfenyl)-etyl]-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl}-fenyleddiksyremetylester. LC-MS: rt = 0,88 min, 500 (M+l, ES+).
Referanse eksempel 1: Syntese av 2- f S^- dimetoksv- l-^-^- trifluormetylfenyO- etvll- S^-dihvdro- lAV- isokinolin^- vlV/ V- metvl^- fenylacetamid
Ved 0°C tilsettes metylaminhydroklorid (15,0 mmol) og NaHC03(20,0 mmol) til en oppløsning av {6,7-dimetoksy-l-[2-(4-trifluormetylfenyl)-etyl]-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl}-fenyleddiksyre (10,0 mmol) i DMF (200 ml). Etter 15 min tilsettes HOBt (12,0 mmol) og EDC-hydroklorid (22,0 mmol). Blandingen omrøres i 10 min. og holdes ytterligere 14 t ved 0°C uten omrøring. Vann (1000 ml) og EA (300 ml) og cykloheksan (100 ml) tilsettes, lagene separeres og det vannholdige laget ekstraheres to ganger med EA/cykloheksan 3:1 (2x150 ml). De kombinerte organiske ekstraktene vaskes med en mettet vannholdig NaHC03-oppløsning (100 ml) og lake (100 ml) og tørkes over Na2S04- Løsningsmidlene fjernes in vacuo og resten renses ved flash-kromatografi (gradient: EA/heptan V2til EA/etanol/heptan 2/1/2) for å gi de ønskede amider som blanding av alle 4 mulige stereoisomerer.
LC-MS: rt = 0,89 min, 513 (M+l, ES+).
Eksempel 2: Syntese av ( 2R) 2- f( lS)- 6, 7- dimetoksy- l- r2-( 4- trifluormetvlfenvl)- etyll- 3, 4-dihvdro- lH- isokinolin- 2- vlV/ V- metvl- 2- fenylacetamid
a) Fremgangsmåte I (via amidkobling):
Ved 0°C tilsettes metylaminhydroklorid (23,7 mmol) og NaHC03(2,01 g, 23,9 mmol) til en
oppløsning av {(lS)-6,7-dimetoksy-l-[2-(4-trifluormetylfenyl)-etyl]-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl}-fenyleddiksyre (21,5 mmol) i DMF (300 ml). Etter 5 min tilsettes HOBt (23,8 mmol) og EDC-hydroklorid (47,6 mmol). Blandingen omrøres i 2 t og holdes ytterligere 14 t ved 0°C uten omrøring. Vann (300 ml) og EA (300 ml) tilsettes, lagene separeres og det vannholdige laget ekstraheres tre ganger med EA (2x150 ml). De kombinerte organiske ekstraktene vaskes med vann (3x100 ml) og lake (100 ml). Løsningsmidlene fjernes in vacuo og resten renses ved flash-kromatografi (EA/heptan 3/2) for å gi de ønskede amider som separerte diastereoisomerer.
b) Fremgangsmåte II (via alkylering med et brom id derivat):
DIPEA (119 mmol) tilsettes en oppløsning av 2-brom-N-N-metyl-2-fenylacetamid (59,6
mmol) i THF (150 ml). En oppløsning av (lS)-6,7-dimetoksy-l-[2-(4-trifluormetylfenyl)-
etyl]-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin (62,7 mmol) i THF (200 ml) tilsettes, og reaksjonsblandingen omrøres ved 60°C i 7dager. Etylacetat (200 ml) og en mettet vannholdig NaHCC^-oppløsning (200 ml) tilsettes, lagene separeres og det vannholdige laget ekstraheres to ganger med etylacetat (2x100 ml). De kombinerte organiske ekstraktene vaskes med vann (3x50 ml) tørkes over MgS04og konsentreres in vacuo. Resten renses ved flash-kromatografi (etylacetat/heptan 3/2) for å gi de ønskede amider som separerte diastereoisomerer.
b) Fremgangsmåte III (via alkylering med tosylatderivat):
En oppløsning av (lS)-6,7-dimetoksy-l-[2-(4-trifluormetylfenyl)-etyl]-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin (100 mg), toluen-4-sulfonsyre (s)-metylkarbamoylfenylmetylester (100 mg) og DIPEA (0,065 ml) i butanon (5,0 ml) oppvarmes til ringslutning i 3 d og avkjøles til RT. Etylacetat tilsettes, og blandingen vaskes med mettet vannholdig NaHCC^-oppløsning og lake. Det organiske laget tørkes over Na2S04og løsningsmidlene fjernes in vacuo. THF (2,0 ml) og en oppløsning av HCI i isopropanol (5-6 M, 0,10 ml) tilsettes til råproduktet, og løsningsmidlene fjernes in vacuo. Det oppnådde faste stoffet rekrystalliseres fra THF (2,0 ml) for å gi det ønskede amid som hvite krystaller.
Data er gitt for den frie base av de mer aktive diastereoisomer (IC50, FLIPR).
Rf = 0,21 (EA/heptan 2/1);
LC-MS: rt = 0,90 min, 513 (M+l, ES+);
Kiral HPLC: rt = 18,9 min (heksan/etanol 95/5; diastereoisomer: rt = 22,3 min; de to andre mulige stereoisomerer med en motsatt konfigurasjon av 1,2,3,4-tetrahydro-isokinolinringsystemet fremstilles i analogi med den ovenfor beskrevne syntese under anvendelse av /V-((lS,2S)-2-amino-l,2-difenyl-etyl)-2,4,6-trimetyl-benzen-sulfonamid (trinn G.2) for overførselshydrogeneringen: disse isomerene har tilbakeholdelsestid på: rt = 26,2 min, 33,8 min);
<1>H-NMR (300MHz, CDCI3): 5 = 1,74-1,87 (m, 1H), 2,04-2,19 (m, 1H), 2,40-2,52 (m, 1H), 2,59-2,72 (m, 1H), 2,86 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,86-3,01 (m, 1H), 3,03-3,18 (m, 2H), 3,30-3,41 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 4,25 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,87 (q, J = 4,8 Hz, 1H), 7,10-7,16 (m, 2H), 7,19-7,28 (m, 5H), 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 2H);
<13>C-NMR (75MHz, CDCI3): 5 = 21,9, 26,1, 33,4, 37,8, 40,7, 55,8, 55,9, 57,0, 70,1, 110,0, 111,4, 124,2 (q,<J>CfF<=>271 Hz), 124,9, 125,1 (q, JCfF= 4 Hz), 128,0 (q, JCfF<=>32 Hz), 128,1, 128,4, 128,5, 129,0, 137,0, 146,2, 147,1, 147,6, 172,2.
Referanse eksempel 3: Syntese av 2- f e^- dimetoksy- l-^-^- trifluormetvlpvridin- S- vO-etyll- S^- dihydro- lH- iso- kinolin^- vlV/ V- metvl^- fenylacetamid.
En blanding av {6,7-dimetoksy-l-[2-(6-trifluormetylpyridin-3-yl)-etyl]-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl}-fenyleddiksyre (0,20 mmol), metylaminhydroklorid (0,20 mmol), PyBOP (0,20 mmol) og DIPEA (0,46 mmol) i DMF (1,0 ml) omrøres ved RT i 20 t. Vann og EA tilsettes, lagene separeres og det vannholdige laget ekstraheres med EA. De kombinerte organiske ekstraktene tørkes over MgS04og konsentreres in vacuo. Resten renses ved flash-kromatografi (EA) for å gi det ønskede produkt som en viskøs olje.
LC-MS: rt = 1,17 min, 514 (M+l, ES+).
Referanse eksempel 4: Syntese av ( 2R) 2-- f ( lS)- 6, 7- dimetoksy- l- T2-( 6-trifluormetvlpvridin- 3- vn- etyll- 3, 4- dihvdro- lH- isokinolin- 2- vl>-/ V- metvl- 2- fenylacetamid
DIPEA (20,8 mmol) tilsettes en oppløsning av (lS)-6,7-dimetoksy-l-[2-(6-trifluormetylpyridin-3-yl)-etyl]-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin (10,0 mmol) i THF (40 ml). 2-brom-/V-metyl-2-fenylacetamid (10,4 mmol) tilsettes, og blandingen omrøres ved 60°C i 5 dager. Vann (100 ml) og etylacetat (200 ml) tilsettes, lagene separeres og det vannholdige laget ekstraheres to ganger med etylacetat (2x100 ml). De kombinerte organiske ekstraktene konsentreres in vacuo og resten renses ved flash-kromatografi (etylacetat/heptan 3/1) for å gi de ønskede amider som separerte diastereoisomerer.
Data er gitt for den mest aktive diastereoisomer (IC5Q, FLIPR).
Rf = 0,15 (EA/heptan 3/1);
LC-MS: rt = 0,81 min, 514 (M+l, ES+);
<1>H-NMR (300MHz, CDCI3): 5 = 1,73-1,86 (m, 1H), 2,02-2,16 (m, 1H), 2,41-2,52 (m, 1H),
2,59-2,71 (m, 1H), 2,87 (d, 3 = 5,1 Hz, 3H), 2,88-3,03 (m, 1H), 3,04-3,17 (m, 2H), 3,26-3,36 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,23 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,74 (q, J = 5,1 Hz, 1H), 7,10-7,16 (m, 2H), 7,19-7,27 (m, 3H), 7,51-7,61 (m, 2H), 8,52 (s, 1H).
Biologiske assavs
In wtro-assay
Den oreksinreseptorantagonistiske aktivitet av forbindelsene ifølge generell formel (I) bestemmes i overensstemmelse med den følgende forsøksfremgangsmåte.
Forsøksfremaanasmåte:
• Intracellulære kalsiummålinger:
Kinesisk hamsterovaria (CHO)-celler som uttrykker henholdsvis den humane oreksin-1-reseptor og den humane oreksin-2 reseptor, dyrkes i dyrkningsmedium (Ham F-12 med L-glutamin) som inneholder 300 ug/ml G418, 100 U/ml penicillin, 100 ug/ml streptomycin og 10% inaktivert føtalt kalveserum (FCS). Cellene podes med 80 000 celler pr. brønn i sterile plater med sort, gjennomsiktig bunn og 96 brønner (Costar) som på forhånd har blitt overtrukket med 1% gelatin i Hanks' Balanced Salt Solution (HBSS). Alle reagenser er fra Gibco BRL. De podede platene inkuberes natten over ved 37°C i 5% C02.
Humant oreksin-A som en agonist fremstilles som ImM stamoppløsning i metanol: vann (1:1) fortynnet i HBSS inneholdende 0,1% bovint serumalbumin (BSA) og 2 mM HEPES til anvendelse i assayet ved en endelig konsentrasjon på 10nM.
Antagonister fremstilles som 10 mM stamoppløsning i DMSO, fortynnes deretter i plater med 96 brønner, først i DMSO, deretter i HBSS inneholdende 0,1% bovint serumalbumin (BSA) og
2 mM HEPES.
På dagen for assayet, tilsettes 100 \ i\ metningsmedium (HBSS inneholdende 1% FCS, 2 mM HEPES, 5 mM probenecid (Sigma) og 3 jxM av den fluorescerende kalsiumindikator fluo-3 AM (1 mM stamoppløsning i DMSO med 10% pluronic-syre) (Molecular Probes) til hver brønn.
Platene med 96 brønner inkuberes i 60 min. ved 37° i 5% C02. Deretter aspireres metningsoppløsningen og cellene vaskes 3 ganger med 200 \ i\ HBSS inneholdende 2,5 mM probenecid, 0,1% BSA, 2 mM HEPES. 100 jil av den samme bufferen etterlates i hver brønn.
I plateleseren (Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR), Molecular Devices), tilsettes antagonister til platen i et volumen på 50 inkuberes i 20 min og til slutt tilsettes 100 jj.1 agonist. Fluorescens måles for hver brønn ved intervaller på 1 sekund, og hver fluorescens-topps høyde sammenlignes med høyden på fluorescens-toppen indusert av 10 nM oreksin-A med buffer i stedet for antagonist. For hver antagonist bestemmes IC5o-verdi (den konsentrasjon av forbindelse som er nødvendig for å hindre 50% av den agonistiske respons). Forbindelsenes antagonistiske aktiviteter er i det nanomolære område.
• Målinger av inhiberende potens mot forskjellige CYP:
CYP-inhiberingsundersøkelser utføres under anvendelse av humane levermikrosomer (pool på 10 individer), CYP-isoformselektive substrater og kvantifisering som fastslått i litteraturen ved enten LC-MS/MS (for CYP3A4 og CYP2C9) eller konvensjonell HPLC med fluorimetrisk påvisning (for CYP2D6). De spesifikke probene var midazolam 1'-hydroksylering for CYP3A4, dekstrometorfan 3-hydroksylering for CYP2D6 og diclofenac 4'-hydroksylering for CYP2C9. Eksperimenter ble utført to ganger i plater med 96 brønner med substratkonsentrasjoner omkring de respektive Km-verdiene (Tabell 1 viser en oversikt over forsøksbetingelsene) og 7 inhibitorkonsentrasjoner opptil 50 jxM. Parallelt ble det kjørt kontroller (sulfafenazol for CYP2C9, fluoksetin for CYP2D6 og nicardipin for CYP3A4) i hver plate.
Som illustrert i tabell 2 nedenfor, utviser forbindelsene beskrevet i referanse eksemplene 1, 3 og 4, og i eksempel 2 bemerkelsesverdig lave affiniteter mot CYP3A4.
In v/Vo-assay:
Spontan hiemmeburaktivitet og kroppstemperatur målt ved radiotelemetri på laboratorierotter: Målet med den foreliggende testen er å måle rotters cirkadiske atferdsaktivitet etter oral administrasjon av en forbindelse ifølge generell formel (I) ifølge oppfinnelsen.
Nedsatt hjemmeburaktivitet målt ved telemetri hos Wistar-hanrotter ble betraktet som en indikasjon på søvninduksjonspotensialet til et begrenset antall meget optimerte 1,2,3,4-tetrahydroisokinolinderivater.
Psykotropiske legemidler slik som antidepressiva, antipsykotika, søvninduserende midler eller psykostimulanser er velkjente for å redusere eller øke hjemmeburaktivitet og kroppstemperatur etter oral administrasjon til laboratoriedyr. Termoregulering er en kompleks fremgangsmåte som bidrar til homeostase ved å koordinere metabolisme, energibalanse og atferd. Kroppstemperaturen endres ved cirkadisk atferdsaktivitet og øker når bevegelsen øker. Disse to parametrene ble målt ved telemetri på bevisste, fritt bevegende Wistar-rotter. Bedøvde dyr ble implantert, under aseptiske betingelser, med en kroppstemperaturs-/aktivitetstelemetrisk anordning inn i peritonealhulen.
Mer enn to uker etter implanteringen av telemetrisystemet, ble data innsamlet i 96 timer ved intervaller på 96 timer.
Hver time ble gjennomsnittet for hver rotte beregnet.
De første 48 timene ble anvendt som et internt kontrollspor og legemiddelvirkninger ble sammenlignet med vehikkel-placebo. Denne fremgangsmåten valideres farmakologisk ved å måle amplitude og tidsforløp av både hypoaktivitet og hypotermi indusert av GABA-A-reseptormodulatorer slik som zolpidem.
Som illustrert i tabell 3 nedenfor, er oreksinreseptorantagonister ifølge den foreliggende oppfinnelsen slik som de som er beskrevet i referanse eksemplene 1, 3 og 4, og i eksempel 2, oralt aktive.

Claims (11)

1. Forbindelsen (2R)-2-{(lS)-6,7-dimetoksy-l-[2-(4-trifluorometyl-fenyl)-etyl]-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl>-N-metyl-2-fenylacetamid:
eller et farmasøytisk akseptabel salt derav.
2. Forbindelsen ifølge krav 1 som er (2R)-2-{(lS)-6,7-dimetoksy-l-[2-(4-trifluorometyl-fenyl)-etyl]-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl>-N-metyl-2-fenyl-acetamide i form av den frie base.
3. Forbindelsen ifølge krav 1 som er (2R)-2-{(lS)-6,7-dimetoksy-l-[2-(4-trifluorometyl-fenyl)-etyl]-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl}-N-metyl-2-fenylacetamid; i farmasøytisk akseptabel syreaddisjonssalt form; hvor syrekomponenten av nevnt farmasøytisk akseptabel salt er valgt fra gruppen som består av saltsyre, hydrogenbromidsyre, hydrojodsyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, sitronsyre, maursyre, eddiksyre, maleinsyre, vinsyre, fumarsyre, benzosyre, pamosyre, stearinsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, salisylsyre, ravsyre og trifluoreddiksyre.
4. Forbindelse ifølge krav 1 som er (2R)-2-{(lS)-6,7-dimetoksy-l-[2-(4-trifluorometyl-fenyl)-etyl]-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl}-N-metyl-2-fenyl-acetamid saltsyre salt.
5. En forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4 til anvendelse som medikament.
6. Et farmasøytisk preparat inneholdende minst en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4 og et farmasøytisk akseptabelt bæremateriale.
7. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, for fremstilling av et medikament til forebyggingen eller behandlingen av en lidelse eller sykdom valgt fra gruppen bestående av spiseforstyrrelser og søvnforstyrrelser.
8. Anvendelse ifølge krav 7, hvor de nevnte spiseforstyrrelsene omfatter metabolsk dysfunksjon, dysregulert appetittkontroll, kompulsiv obesitet, emetobulimi eller anorexia nervosa.
9. Anvendelse ifølge krav 7, hvor lidelsen eller sykdommen er en søvnforstyrrelse.
10. Anvendelse ifølge krav 9, hvor nevnt søvnforstyrrelse omfatter søvnløsheter, narkolepsi og andre lidelser av overdreven søvnighet, søvnrelaterte dystonier, Restless Leg Syndrome, søvnapnoer, jetlag-syndrom, skiftarbeid-syndrom, forsinket eller fremskreden søvnstadie-syndrom.
11. Anvendelse ifølge krav 9, hvor nevnt søvnforstyrrelse er en søvnløshet.
NO20064347A 2004-03-01 2006-09-26 Et substituert 1,2,3,4-tetrahydroisokinolinderivat og anvendelse derav som legemiddel NO337299B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP2004002020 2004-03-01
PCT/EP2005/001879 WO2005118548A1 (en) 2004-03-01 2005-02-23 Substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20064347L NO20064347L (no) 2006-09-26
NO337299B1 true NO337299B1 (no) 2016-03-07

Family

ID=34960649

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20064347A NO337299B1 (no) 2004-03-01 2006-09-26 Et substituert 1,2,3,4-tetrahydroisokinolinderivat og anvendelse derav som legemiddel

Country Status (24)

Country Link
US (2) US7763638B2 (no)
EP (1) EP1751111B1 (no)
JP (1) JP4094050B2 (no)
KR (1) KR100848747B1 (no)
CN (1) CN1926109B (no)
AR (1) AR047823A1 (no)
AU (1) AU2005250077B2 (no)
BR (1) BRPI0508263B8 (no)
CA (1) CA2557163C (no)
CY (1) CY1116103T1 (no)
DK (1) DK1751111T3 (no)
ES (1) ES2533389T3 (no)
HR (1) HRP20150371T1 (no)
IL (1) IL177798A (no)
MY (1) MY144992A (no)
NO (1) NO337299B1 (no)
NZ (1) NZ550216A (no)
PL (1) PL1751111T3 (no)
PT (1) PT1751111E (no)
RU (1) RU2378257C2 (no)
SI (1) SI1751111T1 (no)
TW (1) TWI301129B (no)
WO (1) WO2005118548A1 (no)
ZA (1) ZA200606974B (no)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI1751111T1 (sl) * 2004-03-01 2015-04-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Substituirani 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinski derivati
MX2008011647A (es) 2006-03-15 2008-09-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de tetrahidroisoquinolina para mejorar la funcion de la memoria.
US8003654B2 (en) 2006-04-11 2011-08-23 Actelion Pharmaceuticals Ltd. N-glycinsulfonamide derivatives and uses as orexin receptor antagonists
WO2007122591A2 (en) * 2006-04-26 2007-11-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyrazolo-tetrahydro pyridine derivatives as orexin receptor antagonists
WO2008008517A2 (en) 2006-07-14 2008-01-17 Merck & Co., Inc. Bridged diazepan orexin receptor antagonists
PE20081229A1 (es) 2006-12-01 2008-08-28 Merck & Co Inc Antagonistas de receptor de orexina de diazepam sustituido
EP2125823B1 (en) 2006-12-22 2012-02-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazine derivatives
CL2007003827A1 (es) * 2006-12-28 2008-09-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de n-(2-aza-biciclo(3.1.0)hex-3-ilmetil)amida; y su uso para prevenir o tratar la depresion, neurosis, esquizofrenia, ansiedad, adicciones, epilepsia, dolor, enfermedades cardiacas, entre otras.
WO2008122513A1 (en) 2007-04-04 2008-10-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocycles as orexin antagonists
EP2150114A4 (en) 2007-05-18 2012-01-18 Merck Sharp & Dohme OXO-BRIDGED DIAZEPANOREXINE RECEPTOR ANTAGONISTS
WO2008150364A1 (en) 2007-05-23 2008-12-11 Merck & Co., Inc. Cyclopropyl pyrrolidine orexin receptor antagonists
RU2470021C2 (ru) 2007-05-23 2012-12-20 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. Пиридилпиперидиновые антагонисты рецептора орексинов
CZ302135B6 (cs) * 2007-07-09 2010-11-10 Zentiva, A. S. Zpusob výroby 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4, 5, 6, 7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu (prasugrelu)
PE20091010A1 (es) 2007-10-10 2009-08-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de tetrahidroquinolina
JP5100298B2 (ja) * 2007-10-11 2012-12-19 株式会社トクヤマ 光学活性α−スルホニルオキシカルボン酸アミド誘導体及びその製造方法
WO2009079637A1 (en) * 2007-12-18 2009-06-25 Concert Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydroisoquinoline derivatives
JP5829399B2 (ja) * 2007-12-28 2015-12-09 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッドＡｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ ３置換３，４−ジヒドロ−１ｈ−イソキノリン化合物、その製造方法及びその使用
WO2009083899A2 (en) * 2007-12-28 2009-07-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd Process for the preparation of an enantiomeric trisubstituted 3,4-dihydro-isoquinoline derivative
MX2010013192A (es) 2008-06-16 2010-12-17 Hoffmann La Roche Monoamidas heteroaromaticas como antagonistas de receptor orexinina.
CA2726834A1 (en) * 2008-06-25 2009-12-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd 5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazine compounds
CN101402643B (zh) * 2008-11-11 2012-11-28 上海现代制药股份有限公司 一种适于工业生产的普拉格雷的制备方法
EA201170741A1 (ru) 2008-12-02 2011-12-30 Глэксо Груп Лимитед Производные n-{[(1r,4s,6r)-3-(2-пиридинилкарбонил)-3-азабицикло[4.1.0]гепт-4-ил]метил}-2-гетероариламина и их применения
WO2010064212A1 (en) 2008-12-05 2010-06-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Method for obtaining an optically pure 1,2,3,4 tetrahydro-isoquinoline derivative
GB0823467D0 (en) 2008-12-23 2009-01-28 Glaxo Group Ltd Novel Compounds
WO2010095106A1 (en) 2009-02-20 2010-08-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Solid forms of ( 2r) -2- { ( is ) -6, 7 -dimethoxy- 1- [2- (4-triflu0r0methyl-phenyl) -ethyl] -3, 4-dihydr0-1h -isoquinolin-2-yl} -n-methyl-2-phenyl-acetamide hydrochloride
AU2010240871A1 (en) 2009-04-24 2011-10-27 Glaxo Group Limited 3 -azabicyclo [4.1.0] heptanes used as orexin antagonists
TW201105635A (en) 2009-06-30 2011-02-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Process for the preparation of an enantiomerically pure trisubstituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivative
EP2451281A4 (en) * 2009-07-09 2013-03-13 Merck Sharp & Dohme ANTAGONISTS OF OREXIN RECEPTORS BASED ON TETRAHYDRONAPHTHYRIDINE
JP2013502447A (ja) 2009-08-24 2013-01-24 グラクソ グループ リミテッド 睡眠障害の治療のためのオレキシン受容体アンタゴニストとしての５−メチル−ピペリジン誘導体
WO2011023585A1 (en) 2009-08-24 2011-03-03 Glaxo Group Limited Piperidine derivatives used as orexin antagonists
CZ2009686A3 (cs) 2009-10-19 2011-04-27 Zentiva, K. S Zpusob prípravy (1S)-6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu
JP5759470B2 (ja) 2009-10-23 2015-08-05 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． オレキシン受容体調節因子としての二置換オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
CZ2009791A3 (cs) 2009-11-25 2011-06-01 Zentiva, K. S. Krystalická a amorfní forma hydrochloridu (2R)-2-{(1S)-6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluoromethyl-fenyl)-ethyl]-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-N-methyl-2-fenyl-acetamidu (almorexantu) a zpusob jejich prípravy
CZ20106A3 (cs) * 2010-01-05 2011-08-10 Zentiva, K. S Zpusob prípravy 6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu
EP2402322A1 (en) 2010-07-02 2012-01-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivative and its use as orexin receptor antagonist
KR101802726B1 (ko) 2010-08-24 2017-11-29 액테리온 파마슈티칼 리미티드 오렉신 수용체 안타고니스트로서의 프롤린 술폰아미드 유도체
JP4944286B1 (ja) 2010-09-22 2012-05-30 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 シクロプロパン化合物
EP2638008B1 (en) 2010-11-10 2015-07-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Lactam derivatives useful as orexin receptor antagonists
WO2012085852A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd 3,8-diaza-bicyclo[4.2.0]oct-8-yl amides
WO2012089607A1 (en) 2010-12-28 2012-07-05 Glaxo Group Limited Novel compounds with a 3a-azabicyclo [4.1.0] heptane core acting on orexin receptors
WO2012089606A1 (en) 2010-12-28 2012-07-05 Glaxo Group Limited Azabicyclo [4.1.0] hept - 4 - yl derivatives as human orexin receptor antagonists
JP5987005B2 (ja) 2011-02-18 2016-09-06 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッドＡｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ オレキシン拮抗薬として有用な新規なピラゾール及びイミダゾール誘導体
WO2012114252A1 (en) 2011-02-21 2012-08-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel indole and pyrrolopyridine amides
WO2012135465A2 (en) * 2011-04-01 2012-10-04 Indiana University Research And Technology Corporation Treatment of glaucoma
WO2013050938A1 (en) 2011-10-04 2013-04-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane and 9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivatives
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
CN103917538B (zh) 2011-11-08 2016-08-24 埃科特莱茵药品有限公司 2-(1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺及3-(1,2,3-三唑-2-基)吡啶酰胺衍生物
US9440982B2 (en) 2012-02-07 2016-09-13 Eolas Therapeutics, Inc. Substituted prolines/piperidines as orexin receptor antagonists
WO2013119639A1 (en) 2012-02-07 2013-08-15 Eolas Therapeutics, Inc. Substituted prolines / piperidines as orexin receptor antagonists
EP2647377A1 (en) 2012-04-06 2013-10-09 Sanofi Use of an h3 receptor antagonist for the treatment of alzheimer's disease
ES2617863T3 (es) 2012-06-04 2017-06-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de bencimidazol-prolina
AU2013328301A1 (en) 2012-10-10 2015-05-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd Orexin receptor antagonists which are [ortho bi (hetero-)aryl]-[2-(meta bi (hetero-)aryl)-pyrrolidin-1-yl]-methanone derivatives
CN105051040A (zh) * 2013-03-12 2015-11-11 埃科特莱茵药品有限公司 作为食欲素受体拮抗剂的氮杂环丁烷酰胺衍生物
UA119151C2 (uk) 2013-12-03 2019-05-10 Ідорсія Фармасьютікалз Лтд КРИСТАЛІЧНА СОЛЬОВА ФОРМА (S)-(2-(6-ХЛОР-7-МЕТИЛ-1H-БЕНЗО[d]ІМІДАЗОЛ-2-ІЛ)-2-МЕТИЛПІРОЛІДИН-1-ІЛ)(5-МЕТОКСИ-2-(2H-1,2,3-ТРИАЗОЛ-2-ІЛ)ФЕНІЛ)МЕТАНОНУ ЯК АНТАГОНІСТ ОРЕКСИНОВОГО РЕЦЕПТОРА
DK3077389T3 (da) 2013-12-03 2017-11-13 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Krystallinsk form af (s)-(2-(6-chlor-7-methyl-1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-2-methylpyrrolidin-1-yl)(5-methoxy-2-(2h-1,2,3-triazol-2-yl)phenyl)methanon og dens anvendelse som orexinreceptorantagonister
US9914721B2 (en) 2013-12-04 2018-03-13 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Use of benzimidazole-proline derivatives
WO2016025669A1 (en) 2014-08-13 2016-02-18 Eolas Therapeutics, Inc. Difluoropyrrolidines as orexin receptor modulators
MX2017004950A (es) 2014-10-23 2018-01-16 Eisai R&D Man Co Ltd Composiciones y metodos para tratar el insomnio.
CA3001658A1 (en) 2015-10-29 2017-05-04 University Of Tsukuba Morphinan derivative and medical usage thereof
CN109219606B (zh) 2016-02-12 2021-10-01 阿斯利康(瑞典)有限公司 食欲素受体调节剂的卤素取代的哌啶
HRP20220642T1 (hr) 2016-03-10 2022-06-24 Janssen Pharmaceutica Nv Postupci za liječenje depresije uporabom antagonista receptora oreksina 2
KR101671008B1 (ko) * 2016-04-13 2016-12-01 한국과학기술원 TNP(N2-(m-Trifluorobenzyl), N6-(p-nitrobenzyl)purine) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 식욕억제용 약학적 조성물
US20190151304A1 (en) 2016-05-10 2019-05-23 Inserm (Institut National De La Santé Et De La Rechercjae Médicale Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of autoimmune inflammatory
CN110117271A (zh) * 2018-02-06 2019-08-13 中国科学院上海药物研究所 四氢异喹啉类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途
WO2020007964A1 (en) 2018-07-05 2020-01-09 Idorsia Pharmaceuticals Ltd 2-(2-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)-1h-benzimidazole derivatives
WO2020007977A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Idorsia Pharmaceuticals Ltd 7-trifluoromethyl-[1,4]diazepan derivatives
WO2020099511A1 (en) 2018-11-14 2020-05-22 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Benzimidazole-2-methyl-morpholine derivatives
TW202400149A (zh) 2022-05-13 2024-01-01 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 經噻唑并芳基-甲基取代之環狀肼-n-甲醯胺衍生物
CN117126134A (zh) * 2022-05-20 2023-11-28 中国科学院上海药物研究所 新型四氢异喹啉类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001068609A1 (en) * 2000-03-14 2001-09-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives

Family Cites Families (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3480714A (en) 1966-02-07 1969-11-25 Ciba Geigy Corp N-substituted isoquinolines as antiprotozoal agents
DD204917A1 (de) 1981-12-31 1983-12-14 Gerhard Kempter Verfahren zur herstellung phenylsubstituierter und benzkondensierter cycloalkylaminoacetanilide
DE3419642A1 (de) 1984-05-25 1985-11-28 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verfahren und reagenz zur vollenzymatischen bestimmung von harnstoff
JPS6153268A (ja) 1984-08-24 1986-03-17 Hokuriku Seiyaku Co Ltd アントラニルアミド誘導体
DD261158A1 (de) 1987-01-08 1988-10-19 Univ Halle Wittenberg Verfahren zur herstellung von 2-aminoalkyl-3,4-dihydro-4-oxo-7h-pyrrolo 2.3-d pyrimidinen
DD258817A1 (de) 1987-01-19 1988-08-03 Univ Halle Wittenberg Verfahren zur herstellung von 2-(aminoalkyl) -pyrimido-4,5'-5,4 pyrrolo 3,2-f 1,4 thiazepinderivaten
PL168202B1 (pl) 1991-01-11 1996-01-31 Glaxo Lab Sa S posób wytwarzania nowych pochodnych akrydyny PL PL
JPH07267961A (ja) 1994-03-30 1995-10-17 Taisho Pharmaceut Co Ltd ベンゾフロ［３，２−ｄピリミジン−４−オン誘導体
US6184381B1 (en) 1995-12-06 2001-02-06 Japan Science & Technology Corp. Process for preparing optically active compounds
US6635479B1 (en) 1996-08-02 2003-10-21 The Scripps Research Institute Hypothalamus-specific polypeptides
JPH1095766A (ja) 1996-09-19 1998-04-14 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd アセトアミド誘導体、及びその用途
YU23499A (sh) 1996-11-27 2001-07-10 Pfizer Inc. Inhibitorski amidi apo-b-sekrecije/mtp-a
AR016817A1 (es) 1997-08-14 2001-08-01 Smithkline Beecham Plc Derivados de fenilurea o feniltiourea, procedimiento para su preparacion, coleccion de compuestos, compuestos intermediarios, composicion farmaceutica,metodo de tratamiento y uso de dichos compuestos para la manufactura de un medicamento
US6372757B1 (en) 1998-05-08 2002-04-16 Smithkline Beecham P.L.C. Phenylurea and phenylthio urea derivatives
WO2000029399A1 (en) 1998-11-12 2000-05-25 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Antiherpes compounds
GB9827467D0 (en) 1998-12-15 1999-02-10 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9914015D0 (en) 1999-06-17 1999-08-18 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO2000047576A1 (en) 1999-02-12 2000-08-17 Smithkline Beecham Plc Cinnamide derivatives as orexin-1 receptors antagonists
ATE241345T1 (de) 1999-02-12 2003-06-15 Smithkline Beecham Plc Neue verwendung von orexinrezeptorantagonisten
ATE282614T1 (de) 1999-02-12 2004-12-15 Smithkline Beecham Plc Phenylharnstoff und phenylthioharnstoffderivate
ES2226785T3 (es) 1999-02-12 2005-04-01 Smithkline Beecham Plc Derivados de fenilurea como antagonistas de los receptores de orexina.
GB9914025D0 (en) 1999-06-17 1999-08-18 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU6073300A (en) 1999-07-06 2001-01-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-heterocyclic derivatives with neuronal activity
EP1252329A4 (en) 1999-07-30 2004-12-22 Univ Leland Stanford Junior HYPOCRETINE AND HYPOCRETINE RECEPTORS FOR THE REGULATION OF SLEEP AND SLEEP DISORDERS
US6319710B1 (en) 1999-08-23 2001-11-20 Decode Genetics Ehf. Human narcolepsy gene
US6410712B1 (en) 1999-10-25 2002-06-25 Decode Genetics Ehf. Human narcolepsy gene
WO2001040304A1 (en) 1999-12-01 2001-06-07 Smithkline Beecham Corporation Monkey orexin 2 receptor
WO2001040259A2 (en) 1999-12-02 2001-06-07 Smithkline Beecham Corporation Monkey orexin 1 receptor
US20020064814A1 (en) 1999-12-07 2002-05-30 Ellis Catherine E. Dog orexin 1 receptor
WO2001074162A1 (en) 2000-04-04 2001-10-11 The Regents Of The University Of California Treatment of sleep disorders with hypocretin-1
CA2408343A1 (en) 2000-05-11 2002-11-07 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. N-acyltetrahydroisoquinoline derivatives
ES2238458T3 (es) 2000-06-16 2005-09-01 Smithkline Beecham Plc Piperidinas para uso como antagonistas de los receptores de orexina.
ES2234929T3 (es) 2000-11-28 2005-07-01 Smithkline Beecham Plc Derivados de morfolina como antagonistas de los receptores de orexina.
US20020166135A1 (en) 2000-12-20 2002-11-07 Waleh Nahid S. Modulators of the hypocretin system and methods of screening therefor
WO2002051232A2 (en) * 2000-12-27 2002-07-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel benzazepines and related heterocyclic derivatives
DE60224521T2 (de) 2001-05-05 2009-01-08 Smithkline Beecham P.L.C., Brentford Cyclische N-Aroylamine
AU2002341123A1 (en) 2001-05-05 2002-11-18 Smithkline Beecham P.L.C. N-aroyl cyclic amine derivatives as orexin receptor antagonists
GB0115862D0 (en) 2001-06-28 2001-08-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
WO2003002561A1 (en) 2001-06-28 2003-01-09 Smithkline Beecham P.L.C. N-aroyl cyclic amine derivatives as orexin receptor antagonists
GB0124463D0 (en) 2001-10-11 2001-12-05 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0126292D0 (en) 2001-11-01 2002-01-02 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0127145D0 (en) 2001-11-10 2002-01-02 Smithkline Beecham Compounds
GB0130341D0 (en) 2001-12-19 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0130393D0 (en) 2001-12-19 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0130335D0 (en) 2001-12-19 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0130388D0 (en) 2001-12-19 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Compounds
ES2329354T3 (es) 2002-04-26 2009-11-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de isoquinolina.
AU2003262963A1 (en) 2002-08-29 2004-03-19 The Regents Of The University Of California Hypocretin administration as a treatment for obesity
DE60309481T2 (de) 2002-09-18 2007-06-21 Glaxo Group Ltd., Greenford Cyclische n-aroylamine als orexinrezeptorantagonisten
GB0225884D0 (en) 2002-11-06 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0225944D0 (en) 2002-11-06 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0225938D0 (en) 2002-11-06 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AU2003299648A1 (en) 2002-12-12 2004-06-30 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted 4-phenyl-(1,3)-dioxanes
JP2006518709A (ja) 2002-12-13 2006-08-17 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒトオレキシン−２受容体のモジュレーターを同定する方法
JP4637089B2 (ja) * 2003-03-26 2011-02-23 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド アセトアミド誘導体
SI1751111T1 (sl) * 2004-03-01 2015-04-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Substituirani 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinski derivati
MX2008011647A (es) 2006-03-15 2008-09-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de tetrahidroisoquinolina para mejorar la funcion de la memoria.
WO2007122591A2 (en) 2006-04-26 2007-11-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyrazolo-tetrahydro pyridine derivatives as orexin receptor antagonists

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001068609A1 (en) * 2000-03-14 2001-09-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IL177798A (en) 2012-08-30
EP1751111B1 (en) 2014-12-31
KR100848747B1 (ko) 2008-07-25
NZ550216A (en) 2009-08-28
AU2005250077A1 (en) 2005-12-15
TWI301129B (en) 2008-09-21
WO2005118548A1 (en) 2005-12-15
EP1751111A1 (en) 2007-02-14
CY1116103T1 (el) 2017-02-08
US20070191424A1 (en) 2007-08-16
CA2557163A1 (en) 2005-12-15
CN1926109B (zh) 2011-04-13
MY144992A (en) 2011-12-15
JP2007525531A (ja) 2007-09-06
ES2533389T3 (es) 2015-04-09
AU2005250077B2 (en) 2011-06-09
PT1751111E (pt) 2015-04-01
HRP20150371T1 (hr) 2015-05-08
TW200533663A (en) 2005-10-16
RU2378257C2 (ru) 2010-01-10
DK1751111T3 (en) 2015-02-09
BRPI0508263A (pt) 2007-07-31
CN1926109A (zh) 2007-03-07
US20100256182A1 (en) 2010-10-07
US7763638B2 (en) 2010-07-27
KR20060123785A (ko) 2006-12-04
BRPI0508263B1 (pt) 2018-08-21
SI1751111T1 (sl) 2015-04-30
RU2006134624A (ru) 2008-04-10
BRPI0508263B8 (pt) 2021-05-25
PL1751111T3 (pl) 2015-06-30
NO20064347L (no) 2006-09-26
AR047823A1 (es) 2006-02-22
CA2557163C (en) 2011-08-16
IL177798A0 (en) 2006-12-31
ZA200606974B (en) 2008-04-30
JP4094050B2 (ja) 2008-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO337299B1 (no) Et substituert 1,2,3,4-tetrahydroisokinolinderivat og anvendelse derav som legemiddel
JP4637089B2 (ja) アセトアミド誘導体
EP2013209B1 (en) Pyrazolo-tetrahydropyridine derivatives as orexin receptor antagonists
NO324932B1 (no) 1,2,3,4-Tetrahydroisokinolin-derivater, fremgangsmate for fremstilling av slike, farmasoytiske preparater inneholdende slike samt slike forbindelser anvendt til fremstilling av medikament for behandling av sykdommer
US7192950B2 (en) Benzazepines and related heterocyclic derivatives which are useful as orexin receptor antagonists
AU2001260113A1 (en) 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives
KR20100135962A (ko) 피페리딘 및 피롤리딘 화합물
US8674093B2 (en) Process for the preparation of an orexin receptor antagonist
US7538109B2 (en) Quinoxalin-3-one derivatives as orexin receptor antagonists
MXPA06009833A (en) Substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives
EP1620409B1 (en) Quinoxalin-3-one derivatives as orexin receptor antagonists
EP1274687B1 (en) 1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: IDORSIA PHARMACEUTICALS LTD, CH