KR100848747B1 - 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체 - Google Patents

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마틴 클로젤
발터 피쉴리
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Abstract

본원발명은 R1, R2, R3 및 X가 특허청구범위에서 정의된 바와 같은 일반식(I)의 신규한 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체, 및 제약학적 조성물의 제조에 있어 활성 성분으로서의 이들의 용도에 관계한다. 본원발명은 또한 화합물의 제조방법, 이러한 화합물을 하나 이상 함유하는 제약학적 조성물 및 동물에 상기 조성물의 투여를 포함하는 치료 방법을 포함하는 관련된 태양에 관계한다.

Description

치환된 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체{SUBSTITUTED 1,2,3,4-TETRAHYDROISOQUINOLINE DERIVATIVES}
본원 발명은 일반식 (I)의 신규한 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체 및 이것의 의약적 용도에 관계한다. 본원 발명은 또한 일반식 (I)의 화합물을 하나 이상 함유하는 화합물, 제약학적 조성물의 제조방법, 특히 오렉신(orexin)수용체 길항제로서의 용도에 관계한다.
오렉신(오렉신 A 또는 OX-A 및 오렉신 B 또는 OX-B)은 1998년에 두 개의 연구 그룹에 의해 밝혀진 신규한 신경 펩티드이며, 오렉신 A 는 33 아미노 애시드 펩티드이고 오렉신 B 는 28 아미노 애시드 펩티드이다(Sakurai T. et al, Cell, 1998, 92, 573-585). 오렉신은 외측 시상하부의 이산 뉴런(discrete neuron)에서 생산되며 G-단백질-결합 수용체(OX1 및 OX2 수용체)와 결합되어 있다. 오렉신-1 수용체(OX1)는 OX-A에 대하여 선택성이며, 오렉신-2 수용체(OX2)는 OX-B는 물론 OX-A와 결합할 수 있다. 오렉신은 실험용쥐에서 식품 소비를 자극하는 것으로 알려져 있는데, 이것은 음식섭취행동을 조절하는 중앙 피드백 메커니즘에서 매개체로서 상기 펩티드에 대한 생리학적 역할을 제시한다(Sakurai T. et al, Cell, 1998, 92, 573-585). 다른 한편으로, 오렉신이 수면 상태 및 불면 상태를 조절하는 것으로 관찰되었는데, 불면증 및 그 밖의 다른 수면 장애뿐만 아니라 기면증에 대한 잠재적인 신규한 치료학적 접근을 가능하게 한다(Chemelli R.M. et al, Cell, 1999, 98, 437-451).
오렉신 수용체는 포유류의 뇌에서 발견되며 병리현상에 있어서 다양한 관련성을 가질 수 있으며, 이러한 병리현상에는 우울증; 불안증; 중독, 강박증; 정동 신경증; 우울성 신경증; 불안 신경증; 기분 부전장애; 기분장애; 성기능 장애; 정신성적 기능장애; 성 장애; 정신분열증; 조울증; 섬망(delirium); 치매; 헌팅턴 질병(Huntington's disease) 및 뚜렛 증후군(Tourette syndrome)과 같은 중증 정신 발육지체 및 운동장애; 섭식장애; 수면 장애; 심혈관계 질환, 당뇨병; 식욕/미각 장애; 구토/구역질; 천식; 파킨스 병; 쿠싱증후군/질환; 호염기성 선종; 프로락티노마; 고프로락틴혈증; 뇌하수체 기능 저하증; 뇌하수체 종양/선종; 시상하부 질환; 염증성 장질환 ; 위 운동장애; 위궤양; 프뢰리히 증후군; 뇌하수체 질환, 시상하부생식샘저하증; 칼만 증후군 (후각상실증, 후각감퇴증); 기능적 또는 심인성 무월경; 뇌하수체 기능 저하증; 시상하부성 기능저하증; 시상하부-부신성 기능장애; 특발성질환의 고프로락틴혈증; 성장 호르몬 부족의 시상하부성 장애; 특발성질환의 성장 지연; 왜소 발육증; 거인증; 선단 거대증; 생물학적 또는 주기적 리듬의 장애; 신경계 질환, 신경병증성 통증 및 하지불안 증후군과 같은 질환과 관계된 수면 장애; 심장 및 폐질환, 급성 및 울혈성 심부전; 저혈압; 고혈압; 요폐증; 골다공증; 협심증; 심근경색증; 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중; 거미막밑 출혈; 궤양; 알레 르기; 양성 전립성 비대증; 만성신부전; 신질환; 내당력 손상; 편두통; 통각 과민; 통증; 통각 과민, 작열통, 및 이질통과 같은 통증에 대한 증강된 또는 과장된 민감성; 급성 통증 ; 타는듯한 통증; 비정형적인 안면 통증; 신경병증성 통증; 요통; 복합부위 통증증후군 Ⅰ및Ⅱ; 관절통; 스포츠 손상 통증; 예를 들면 HIV, 화학요법-후 통증과 같은 감염에 관계된 통증; 뇌졸증-후 통증; 수술-후 통증; 신경통; 과민성 장 증후군과 같은 내장성 통증에 관계된 증상; 편두통 및 급성통증; 예를 들면 절박성 요실금과 같은 급박성 요실금; 마약에 대한 내성 또는 마약 금단증상; 수면성 무호흡; 기면증; 불면증; 사건수면; 및 비억제-치매-파킨슨증-근위축증 컴플렉스와 같은 질병분류학적 실체를 포함하는 퇴행성 신경질환; 담창구-폰토-니그랄-퇴행성 간질; 간질 및 일반적인 오렉신 시스템 기능장애와 관련된 그 밖의 질병이 있다.
본원발명은 인체 오렉신 수용체의 비-펩티드 길항제인 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체를 제공한다. 상기 화합물은 예를 들면 섭식장애 또는 수면 장애 치료에 잠재적인 용도가 있다.
현재까지, 일부 저 분자량 화합물이 특히 OX1 또는 OX2, 또는 두 수용체 모두를 동시에 상쇄시키는 잠재력을 갖는 것으로 알려져 있다. 일부 환자의 적용에 있어서, 예를 들면 SmithKline Beecham은 OX1 선택성 길항제로서 페닐유레아, 페닐티오유레아 및 신아마이드(cinnamide)를 보고하였다(WO 99/09024, WO 00/47576 및 WO 00/47580). 더욱 최근에, 환자의 적용에 있어서, SmithKline Beecham은 오렉신 수용체 길항제로서 2-아미노-메틸피페리딘 유도체(WO O1/96302), 3-아미노메틸-몰폴린 유도체(WO 02/44172) 및 N-아로일 사이클릭 아민(WO 02/090355, WO 03/002559 및 WO 03/002561)을 제안한다. WO 01/85693에서, Banyu Pharmaceuticals사는 N-아실테트라하이드로이소퀴놀린 유도체를 청구하였다. 신규한 벤즈아제핀(benzazepine) 유도체와 같은 그밖에 다른 오렉신 수용체 길항제가 WO 02/051838에 개시되어 있다.
Actelion Pharmaceuticals Ltd.사는 제약학적 조성물의 제조에 있어서 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체 및 이것의 활성 성분으로서의 용도를 청구하였다(WO 01/68609). 또한, 잠재적인 오렉신 수용체 길항제로서 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체의 최적화 유도를 위한 용액-상 화학의 용도가 보고되었다(Chimia, 2003, 57, 5, 270-275).
처리기간 동안 플라즈마 농도의 적절한 조절은 치료에 있어서 중요한 관점임은 공지이다. 이러한 조절에 대한 중요한 메커니즘 중 하나는 시토크롬 P450 (CYP) 효소에 의한 약물 물질의 산화이다. CYP 효소에 의한 약물의 산화는 바람직한 치료상의 지시와 관련하여 적절해야하며 CYP 효소의 높은 억제는 회피되어야 한다. 이것은 약물-약물 상호작용의 문제점, 즉 CYP 효소를 또다른 약물로부터 억제하여 증가된 약물의 플라즈마 농도 때문이다.
우세한 약물-대사 CYP 450은 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 및 CYP3A4이며 이들은 전체 CYP 효소의 약 30%를 나타낸다. 많은 약물은 CYP3A4에 의해서 변형되며 일부 약물은 상기 특정 시토크롬 이외의 어떠한 다른 대사작용도 갖지 않는다. 결과적으로, 낮은 CYP3A4 억제는 약물 후보물질이 되기 위한 화학적 본질에 있어서 매우 중요하다. 본원발명의 화합물이 CYP3A4에 대해 낮은 친화력을 갖는다는 것이 현재 알려져 있다. 더욱, 상기 화합물이 구강 투여 이후에 활성화된다는 것이 관찰되었다. 그러므로 본원발명의 화합물은 예를 들면 섭식장애 또는 수면 장애와 같은 질환 치료에 유용하다.
다음의 문단은 본원발명에 따르는 화합물에 대한 다양한 화학적 성분의 정의를 제공하며 상이하게 표현된 정의가 더 넓은 정의를 제공하지 않는다면 명세서 및 특허청구범위 전반에 걸쳐 균일하게 적용되는 것으로 간주한다.
단독으로 또는 그밖의 다른 그룹과 조합하는 "알킬"이라는 용어는 1 내지 6의 탄소 원자가 있는 직쇄(straight-chain) 또는 측쇄(branched-chain) 알킬 그룹, 바람직하게는 1 내지 4의 탄소 원자가 있는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 의미한다. 직쇄 및 측쇄 C1-C6 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 아이소머릭 펜틸, 아이소머릭 헥실, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이다. 단독으로 또는 그밖의 다른 그룹과 조합하는 "알콕시"라는 용어는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시, 바람직하게는 메톡시 및 에톡시와 같은 R-O- 그룹을 의미하며 여기서 R은 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹이다.
"제약학적으로 수용가능한 염"이라는 표현은 염산, 브롬산, 요오드산, 황산, 인산, 질산, 구연산, 포름산, 아세트산, 말레산, 타타르산, 푸마르산, 벤조산, 파모인산(pamoic acid), 스테아린산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산, 숙신산, 트리플루오로아세트산 등과 같은, 살아있는 유기체에 독성이 없는 무기산 또는 유기산이 있는 염을 포함하거나, 또는 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 등과 같은 알카리 또는 토알칼리 염기와 같은 무기 염기가 있는 상태에서 화학식(Ⅰ)의 화합물이 산성인 경우를 포함한다. 제약학적으로 수용가능한 염에 대한 그 밖의 다른 참조문헌으로는 "Salt selection for basic drugs", Int . J. Pharm. (1986), 33, 201-217이 있다.
염-형성 그룹은 염기성 또는 산성 성질을 갖는 그룹 또는 라디칼이다. 예를 들면 펩티디 결합을 형성하지 않는 아미노, 2차 아미노 그룹 또는 피리딜 라디칼과 같은, 하나 이상의 염기성 그룹 또는 하나 이상의 염기성 라디칼을 갖는 화합물은 예를 들면 무기산이 있는 산 부가 염(acid addition salts)을 형성할 수 있다. 몇가지 염기성 그룹이 존재할 때 모노- 또는 폴리-산 부가 염이 형성될 수 있다.
카복실 그룹 또는 페놀릭 하이드록시 그룹과 같은 산성 그룹을 갖는 화합물은 예를 들면 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염인 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염과 같은 금속 또는 암모늄 염을 형성할 수 있으며, 또는 예를 들면 트리에틸아민 또는 트리-(2-하이드록시-에틸)-아민인 3차 모노아민과 같은, 암모늄 또는 적당한 유기 아민이 있는 암모늄 염을 형성할 수 있으며, 또는 예를 들면 N-에틸-피페리딘 또는 N,N'-디메틸피페라진인 헤테로사이클릭 염기를 형성할 수 있다. 염의 혼합물도 가능하다.
산성 및 염기성 그룹을 모두 갖는 화합물은 내부 염을 형성할 수 있다.
분리 또는 정제를 위하여, 중간생성물로서도 또한 더욱 사용되는 경우의 화합물뿐만 아니라, 예를 들면 피크린산염과 같은 제약학적으로 수용 불가능한 염을 사용하는 것도 또한 가능하다. 그렇지만 단지 제약학적으로 수용가능한, 무-독성의 염이 치료 목적으로 사용될 수 있으며, 따라서 이와 같은 염이 선호된다.
본원발명의 첫번째 양상은 다음 일반식 (I)의 신규한 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체로 구성된다:
Figure 112006071258014-pct00001
여기서
R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알콕시를 나타내며;
R3은 C1-C6-알킬을 나타내며;
X는 -CH- 또는 질소 원자를 나타낸다.
본원발명에 또한 포함되는 것은 화학식(I)의 화합물 및 이것의 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 라세메이트, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체성 라세메이트, 부분입체이성질체성 라세메이트의 혼합물, 메조 폼 및 제약학적으로 수용가능한 염, 용매 착물 및 형태학상 형태(morphological form)이다.
일반식 (I)의 화합물에 대한 개시는 또한 배위 이성질체, 라세메이트와 같은 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체성 라세메이트, 및 부분입체이성질체성 라세메이트의 혼합물, 뿐만 아니라 염, 특히 제약학적으로 수용가능한 염, 용매 착물, 및 형태학상 형태를 적절하게 기재하고 있다.
전술한 바와 같이, 본원발명은 또한 일반식 (I)의 용매화 착물을 포함한다. 용매화는 제조공정 중에 영향을 받을 수 있거나 또는 예를 들면 일반식 (I)의 초기 무수 화합물의 흡습성 성질의 결과로써 별개로 발생할 수 있다. 본원발명은 예를 들면 결정형과 같은 일반식 (I) 화합물의 서로 다른 형태학상 형태 및 이것의 염 및 용매화 착물을 더욱 포함한다. 특히 헤테로모프(heteromorphs)는 서로 다른 용해성, 안정성 등을 나타내며, 모두 본원발명의 범위에 포함된다.
바람직한 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체는 R1 및 R2 모두 C1-C4 알콕시 그룹, 특히 메톡시 그룹을 나타낸다.
본원발명의 바람직한 일 사용 태양에 있어서, X는 -CH-를 나타낸다. 또다른 일 사용 태양에 있어서, X는 질소 원자를 나타낸다.
본원발명의 또다른 바람직한 일 사용 태양에 있어서, R3는 메틸 그룹을 나타낸다.
본원발명의 특히 바람직한 일 사용 태양에 있어서, R1 및 R2는 메톡시 그룹을 나타내며, X 는 -CH-를 나타내며, R3는 C1-C6-알킬을 나타낸다.
바람직한 화합물의 예는 2-{6,7-디메톡시-1- [2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드; 2-{6,7-디메톡시-1-[2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소-퀴놀린- 2-일}-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
일반식 (I)에 관계하는 화합물은 우울증; 불안증; 중독; 강박증; 정동 신경증; 우울성 신경증; 불안 신경증; 기분부전장애; 기분장애; 성기능 장애; 정신성적 기능장애; 정신분열증; 조울증; 섬망; 치매; 헌팅턴 질병 및 뚜렛 증후군과 같은 중증 정신 발육지체 및 기능장애; 당뇨병; 식욕/미각 장애; 구토/구역질; 천식; 파킨스 병; 쿠싱증후군/질환; 호염기성 선종; 프로락티노마; 고프로락틴혈증; 뇌하수체 기능 저하증; 뇌하수체 종양/선종; 시상하부 질환; 염증성 장질환 ; 위 운동장애; 위궤양; 프뢰리히 증후군; 뇌하수체 질환, 시상하부생식샘저하증; 칼만 증후군 (후각상실증, 후각감퇴증); 기능적 또는 심인성 무월경; 시상하부성 기능저하증; 시상하부-부신성 기능장애; 특발성질환의 고프로락틴혈증; 성장 호르몬 부족의 시상하부성 장애; 특발성질환의 성장 지연; 왜소 발육증; 거인증; 선단 거대증; 생물학적 또는 주기적 리듬의 장애; 신경계 질환, 신경병증성 통증 및 하지불안 증후군과 같은 질환과 관계된 수면 장애; 심장 및 폐 질환, 급성 및 울혈성 심부전; 저혈압; 고혈압; 요폐증; 골다공증; 협심증; 심근경색증 ; 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중 ; 거미막밑 출혈; 궤양; 알레르기; 양성 전립성 비대증; 만성신부전; 신질환; 내당력 손상; 편두통; 통증; 통각과민, 작열통, 및 이질통과 같은 통증에 대한 증강된 또는 과장된 민감성; 급성 통증 ; 타는듯한 통증; 비정형적인 안면 동통; 신경병증성 통증; 요통; 복합부위통증증후군 Ⅰ 및 Ⅱ; 관절통; 스포츠 손상 통증; 예를 들면 HIV에 의한 감염에 관계된 통증; 화학요법-후 통증; 뇌졸증-후 통증; 수술-후 통증; 신경통; 과민성 장 증후군과 같은 내장성 통증과 관계된 증상; 편두통 및 급성통증; 예를 들면 절박성 요실금과 같은 급박성 요실금; 마약에 대한 내성 또는 마약금단증상; 수면 장애; 섭식장애; 심혈관 장애; 퇴행성 신경질환; 수면성 무호흡; 기면증; 불면증; 사건수면; 및 비억제-치매-파킨슨증-근위축증 컴플렉스와 같은 질병분류학적 실체를 포함하는 퇴행성 신경질환; 담창구-폰토-니그랄-퇴행성 간질; 발작성 장애 및 일반적인 오렉신 시스템 기능장애와 관련된 그밖의 다른 질환으로 구성된 그룹으로부터 선택된 질병의 억제 또는 치료용 약물의 제조에 유용하다.
일반식 (I)의 화합물은 특히 섭식장애 또는 수면 장애로 구성된 그룹으로부터 선택된 질병 또는 장애의 치료 용도에 특히 적합하다.
섭식장애는 대사 기능장애; 식욕 조절 장애; 강박성 비만; 에메토-다식증 또는 거식증을 포함하는 것으로 정의될 수 있다. 이러한 병리학적으로 변형된 식품 섭취는 식욕불량(식품에 대한 유혹 또는 반감); 변화된 에너지 균형(섭취 vs 배출); 식품의 질에 대한 인지 불량(고 지방 또는 탄수화물, 고도의 미감); 식품 공급 불량(제한 없는 식이 조절 또는 결핍) 또는 수분 균형 불량으로부터 결과될 수 있다.
수면 장애는 불면증, 기면증 및 그밖의 다른 과도한 졸음 장애, 수면-관련 이상; 하지불안 증후군; 수면성 무호흡; 비행시차 증후군; 교대근무증후군, 지연성 또는 전진성 수면주기 증후군을 포함한다. 불면증은 노화와 관계된 수면 장애; 만성 불면증의 간헐적인 치료; 상황적 일시적 불면증(새로운 환경, 소음) 또는 스트레스로 인한 단-기간 불면증; 슬픔; 통증 또는 질병을 포함하는 것으로 정의된다.
본원발명의 추가적인 목적은 일반식 (I)에 따르는 하나 이상의 화합물 및 제약학적으로 수용가능한 담체를 포함하는 제약학적 조성물이다.
본원발명의 또다른 목적은 일반식 (I)에 따르는 1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 유도체의 치료상 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 섭식장애 또는 수면장애와 같은 오렉신 수용체와 관계된 질병의 치료 또는 예방 방법이다.
본원발명의 바람직한 일 실시 태양에 있어서, 상기 유효량은 1일당 1 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 1일당 2 mg 내지 500 mg, 더욱 바람직하게는 1일당 5 mg 내지 200 mg 이다.
또한 본원발명은 일반식 (I)에 따르는 하나 이상의 활성성분을 전달물질과 공지된 방법으로 혼합함으로써 일반식 (I)에 따르는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체를 포함하는 제약학적 조성물의 제조 방법에 관계한다.
일반식 (I)의 화합물 및 이것의 제약학적으로 수용가능한 염은 의약으로 사용 가능하다(예를 들면 의약 조제 형태). 의약 조제는 구강으로(예를 들면 알약, 코팅된 알약, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀션 또는 서스펜션 형태), 비강으로(예를 들면 비강 스프레이 형태) 또는 직장으로(예를 들면 좌약 형태) 주입되도록 수행될 수 있다. 그렇지만, 투여는 비경구적으로 예를 들면 근육 내로 또는 정맥 내로(예를 들면 주사액 형태), 또는 국소적으로 예를 들면 연고, 크림 또는 오일 형태로 이루어질 수 있다.
일반식 (I)의 화합물 및 이것의 제약학적으로 수용가능한 염은 알약, 코팅된 알약, 당의정, 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위한 제약학적으로 불활성인, 무기 또는 유기 보조제와 함께 가공될 수 있다.
락토오스, 옥수수전분 또는 이것의 유도체, 탈크, 스테아린산 또는 이것의 염 등은 예를 들면 알약, 당의정, 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 보조제로써 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위한 적절한 보조제는 예를 들면 식물성 오일, 왁스, 유지, 반-고형 물질 및 액상 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조를 위한 적절한 보조제는 예를 들면 물, 알코올, 폴리올, 수크로오스, 전화당, 글루코오스 등이다. 주사액을 위한 적절한 보조제는 예를 들면 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌약을 위한 적절한 보조제는 예를 들면 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 유지, 반-고형 또는 액상 폴리올 등이다.
구강으로 투여된 또는 주사가능한 조성물에 대한 전술한 구성성분은 단지 대표적인 예에 불과하다. 공정 기술뿐만 아니라 추가적인 재료 등은 본원발명의 참조문헌으로 편입되어 있는 Remington 's Pharmaceutica1Sciences, 20th Edition, 2001 , Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvania,에 개시되어 있다.
또한 본원발명의 화합물은 공지된 서방형 약물 전달 시스템을 사용하여 서방형(sustained release form)으로 투여될 수 있다.
본원발명의 또다른 목적은 일반식 (I)에 따르는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체의 제조 방법이다. 본원발명의 일반식 (I)에 따르는 화합물은 다음의 도식에 제시된 일반적인 반응 결과에 따라 제조되며, 여기서 정의된 R1, R2 및 R3가 일반식 (I)에 존재한다. 수득 된 화합물은 또한 공지된 방법에 의해 그것의 제약학적으로 수용가능한 염으로 전환될 수 있다.
아래 도식 1에 제시된 바와 같이, 일반식 (I)의 화합물의 합성에 있어서 중요-중간생성물은 1-치환된 3,4-디하이드로이소퀴놀린 유도체이다. 상기 화합물은 N-펜에틸-프로피온아마이드와 POCl3의 고리화 또는 1-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린과 알킬 브로마이드의 알킬화에 의해 제조된다. 수득된 3,4-디하이드로이소퀴놀린은 나트륨 보로하이드라이드에 의해 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린으로 환원되어 라세믹 혼합물인 생성물을 생성한다. 거울상이성질체적으로 고농축된 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린은 R. Νoyori et al에 의해 최초 개시된 키랄Ru(Ⅱ)-착물(키랄 촉매)(J. Am . Chem . Soc . 1996, 118, 4916-4917 및 WO 97/20789)의 존재하에 상기 3,4-디하이드로이소퀴놀린의 이동 수소화반응(transfer hydrogenation)에 의해 수득된다. 사용된 키랄 촉매(Ru(Ⅱ) 착물)는 다음과 같다:
Figure 112006071258014-pct00002
Figure 112006071258014-pct00003
도식 1
아래 도식 2 및 도식 3에 제시된 바와 같이, 본원발명에 따른 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 중간생성물은 다음의 서로 다른 세 가지 합성 경로 a), b) 또는 c)중 한 경로에 따라 일반식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다.
경로 a)에 있어서, 1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린은 치환된 2-브로모-아세틱 애시드 메틸 에스테르와 알킬화된다. 수득된 에스테르는 대응하는 산으로 가수분해되며 최종적으로 커플링제 존재하에 바람직한 아민과 아마이드-커플링 반응에 의해 아마이드로 전환된다. 경로 b)에 있어서, 상기 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린과 2-브로모-아세트아마이드 유도체와의 직접적인 알킬화에 의해 곁사슬이 도입된다:
Figure 112006071258014-pct00004
도식 2
일반식 (I)의 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체는 또한 거울상이성질체적으로 순수한 메틸 (S)-(+)-만델레이트로부터 시작하는, 경로 c)에 따르는 입체선택적인 방법에 의해 제조될 수 있다(이하 도식 3 참조). 에스테르를 알코올릭 아민 용액으로 처리함으로써 p-톨루엔술포닐 클로라이드로 토실레이트될 수 있는 대응하는 아마이드가 수득된다. 최종 단계에서 토실레이트는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체와 커플되어 상기 일반식 (I)의 화합물을 생성한다.
Figure 112006071258014-pct00005
도식 3
본원발명에서 예시된 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체는 다음의 일반적인 방법 및 공정을 사용하는, 쉽게 활용가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 다른 언급이 없는 한, 전형적인 또는 바람직한 실험 조건(즉, 반응 온도, 시간, 시약의 몰, 용매 등)이 제공되며, 그 밖의 다른 실험 조건들도 또한 사용될 수 있다. 최적의 실험 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 변화할 수 있으나, 이와 같은 조건은 일반적인 최적의 공정을 사용하는 당업자에 의해 결정될 수 있다.
실험:
약어:
aq. 수용성의(aqueous)
atm 대기압(atmosphere)
BSA 소혈청알부민(bovine serum albumine)
CHO 중국 햄스터 난소(Chinese Hamster Ovary)
d 일(Day)
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMAP N,N-디메틸-4-아미노피리딘
DMF 디메틸포름아마이드
DMSO 디메틸술폭사이드
EA 에틸 아세테이트
EDC 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드
ES 전자 분사(Electron Spray)
FCS 소태아혈청(소태아혈청)
FLIPR 형광 영상판 검출기(Fluorescent Imaging Plate Reader)
h 시간(hour)
HBSS Hank's Balanced Salt 용액
HEPES 4-(2-하이드록시에틸)-피페라진-1 -에탄술포닉 애시드
HOBt 하이드록시벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피(High Performance Liquid Chromatography)
Hex 헥산
HV 고 진공 조건(High Vacuum conditions)
LC 액체 크로마토그래피(Liquid Chromatography)
LDA 리튬 디이소프로필아마이드
MeOH 메탄올
min 분(minutes)
MS 질량 분석기(Mass Spectroscopy)
p.o. 경구(per os)
prep. 예비(예비)
PyBOP 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄-헥사플로오로포스페이트
Rf 이동률(Retention front)
RT 실온(Room temperature)
rt 체류시간(retention time)
sat. 포화(saturated)
tlc 박막 크로마토그래피(thin layer Chromatography)
THF 테트라하이드로푸란
화학
다음의 실시예는 약학적으로 활성인 본원발명의 화합물의 제조방법을 제시하고 있으나, 그 본원발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
모든 온도는 섭씨온도(℃)이다.
비-키랄 상에 관한 모든 분석 및 예비 HPLC 조사는 RP-C18 기초 칼럼을 사용하여 수행되었다. 분석 HPLC 조사는 각각 ~2.5분 및 ~3.5분의 순환-시간을 갖는 서로 다른 두 개의 기기에서 수행되었다. 키랄 상에 관한 HPLC 분리에 있어서 Daicel Chemical Industries사의 chiralcel OD 칼럼이 사용되었다. 화합물은 1H-NMR (300MHz) 또는 13C-NMR (75MHz) (Varian Oxford; 화학적 이동은 사용된 용매에 대하여 ppm 단위로 주어짐; 다중도: s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선; q = 사중선, m = 다중선, b = 브로드[broad], 짝지음 상수는 Hz 단위로 주어짐); LC-MS, rt 는 분 단위로 주어짐; TLC (Merck사의 TLC 판, Silica gel 60 F254); 또는 녹는점에 의해 특징 된다.
A. 프로피오닉 애시드 유도체의 합성:
1. 3-(6- 트리플루오로메틸 -피리딘-3-일)- 프로피오닉 애시드의 합성:
1.1. 3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴릭 애시드 메틸 에스테르의 합성:
Figure 112006071258014-pct00006
DCM (1.0 mL)에 6-트리플루오로메틸-피리딘-3-카브알데히드(570 mg)를 넣은 용액이 DCM (2.5 ml)에 (트리페닐-λ5-포스파닐리덴)-아세틱 애시드 메틸 에스테르(990 mg)를 넣은 용액에 첨가된다. 혼합물은 질소 하에서 교반되면서 20 시간 동안 환류된 후 진공에서 농축된다. 잔류물은 플래시 크로마토크래피 (EA/헵탄 3/7)에 의해 정제되어 흰색 고체인 원하는 불포화 에스테르를 생성한다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ = 3.85 (s, 3H), 6.59 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.1 Hz, J = 2.1 Hz, 1H), 8.84 (bs, 1H).
1.2. 3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로피오닉 애시드 메틸 에스테르의 합성:
Figure 112006071258014-pct00007
메탄올(5.0 mL)에 3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴릭 애시드 메틸 에스테르(720 mg)를 넣은 용액이 Pd/C (10%, 240 mg)에 의해 처리되고 20시간 동안 실온, 대기압(~ bar)에서 수소 존재하에 교반된다. 현탁액은 규조토(Celite)를 통해 여과되고 진공에서 농축되어 무색 오일인 프로피오닉 애시드 에스테르를 생성한다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ = 2.69 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 (bd, J = 8.1 Hz, 1H), 8.58 (bs, 1H).
1.3. 3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로피오닉 애시드의 합성:
Figure 112006071258014-pct00008
리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(330 mg)가 THF(15 mL) 및 물(5 mL)에 3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로피오닉 애시드 메틸 에스테르(610 mg)를 넣은 혼합물 용액에 일 구성성분으로 첨가된다. 혼합물은 실온에서 20시간 동안 교반된다. DCM 및 수용성 HCl (1.0 M)이 첨가되고, 층이 분리되고 상기 수용성 층이 DCM에 의해 두 번 추출된다. 상기 조합된 유기 추출물은 MgSO4 에 의해 건조되고 진공에서 농축되어 고체인 원하는 프로피오닉 애시드를 생성한다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ = 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73 (bd, J = 8.1 Hz, 1H), 8.62 (bs, 1H).
B. 2- 브로모 - 아세트아마이드 유도체의 합성:
1. 2- 브로모 -N-메틸-2- 페닐 - 아세트아마이드의 합성:
1.1. N-하이드록시-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드의 합성:
Figure 112006071258014-pct00009
0℃에서 페닐-아세틸 클로라이드(11.2 mL)가 DCM(300 mL)에 N-메틸-하이드록실아민 하이드로클로라이드(7.07 g) 및 트리에틸아민(59 mL)를 넣은 용액에 한 방울씩 첨가된다. 90분 동안 교반 한 후, 포화된 수용성 ΝaHCO3 용액이 첨가되고, 층이 분리되고 상기 수용성 층은 DCM (2x200 mL)에 의해 두 번 추출된다. 용매가 진공에서 제거되고 잔류물은 플래시 크로마토그래피(EA/헵탄 1/1)에 의해 정제되어 무색의 액체인 원하는 N-하이드록시-아세트아마이드를 생성한다.
LC-MS: rt = 0.63 min, 166 (M+1, ES+).
1.2. 2-브로모-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드 합성:
Figure 112006071258014-pct00010
0℃에서 트리에틸아민(5.49 mL)이 DCM(200 mL)에 N-하이드록시-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(6.5 g)를 넣은 용액에 첨가된다. 상기 혼합물은 메탄술포닐 클 로라이드 (3.21 mL)가 있는 DCM (60 mL) 용액에 의해 액적형으로 처리된다. 2 시간 후에 물(150 mL)이 첨가되고, 층은 분리된 후 상기 수용성 층은 EA (2x100 mL)에 의해 두 번 추출된다. 상기 유기 추출물은 조합되고 진공에서 농축되어 엷은 노란색 오일인 미가공 메실레이트(crude mesylate)를 생성한다.
메실레이트는 아세토니트릴(200 mL)에 용해된다. 리튬 브로마이드(15.3 g)가 첨가되고 반응 혼합물은 5분 동안 초음파로 처리된다. 디이소프로필-에틸아민(6.78 mL)의 첨가 이후 상기 혼합물은 또다시 5분 동안 초음파로 처리되고 상온에서 또다시 60분 동안 교반된다. 물(150 mL) 및 에틸 아세테이트(200 mL)가 첨가되고, 층이 분리되고 상기 수성 층은 에틸 아세테이트(2x200 mL)에 의해 두 번 추출된다. 조합된 유기 추출물은 진공에서 농축되고 플래시 크로마토크래피(에틸 아세테이트/헵탄 2:3)에 의해 정제되어 흰색 고체인 원하는 브로마이드를 생성한다.
LC-MS: rt = 0.75 min, 228 (M+1, ES+).
C. 톨루엔-4- 술포닉 애시드 (S)- 메틸카브아모일 - 페닐 -메틸 에스테르의 합성:
1. (S)-2-하이드록시-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드의 합성:
Figure 112006071258014-pct00011
메틸 (S)-(+)-만델레이트(17 g)가 메탄올(230 mL, 2.0 M)에 메틸아민을 넣은 용액에 용해되고 실온에서 1일 동안 보관된다. 또다른 성분인 메틸아민이 있는 메탄올(10 mL, 2.0 M)이 첨가된다. 셋째 성분인 메틸아민이 있는 메탄올(10 mL, 2.0 M)이 하루 후에 첨가된다. 24시간 이후에 용매가 진공에서 제거되어 더 이상의 정제 없이 사용되는, 엷은 노란색 결정인 원하는 만델아마이드를 생성한다.
LC-MS: rt = 0.52 min, 166 (M+1, ES+).
2. 톨루엔-4-술포닉 애시드 (S)-메틸카브아모일-페닐-메틸 에스테르의 합성:
Figure 112006071258014-pct00012
실온에서 DIPEA (2.74 mL) 및 DMAP (145 mg)가 DCM(50 mL)에 (S)-2-하이드록시-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(2.4 g)를 넣은 용액에 첨가된다. 상기 혼합물은 p-톨루엔술포닐 클로라이드(2.75 g)로 부분형으로 처리되고 실온에서 2시간 동아 보관된다. 용매가 진공에서 제거되고 잔류물은 에틸 아세테이트에 용해된다. 용액은 포화 NaHCO3 용액으로 두 번 씻겨지고 염수(brine)로 한번 씻겨지고, 용매는 진공에서 제거되고 잔류물은 에틸 아세테이트/tert-부틸메틸에테르로부터 재결정되어 흰색 결정인 토실레이트를 생성한다.
LC-MS: rt = 0.93 min, 320 (M+1, ES+).
D. N-(( 1R ,2R)-2-아미노-1,2- 디페닐 -에틸)-2,4,6- 트리메틸 -벤젠- 술폰아마이 드( 촉매 전구체)의 합성:
Figure 112006071258014-pct00013
0℃에서 THF(150 mL)에 메시틸렌술포닐 클로라이드(3.09 g)를 넣은 용액이 THF(120 mL)와 DMF(30 mL)의 혼합물에 (1R,2R)-1,2-디페닐-에탄-1,2-디아민(3.00 g), 디이소프로필에틸아민(3.87 mL) 및 칼륨 카보네이트(3.12 g)를 넣은 현탁액에 한 방울씩 첨가된다. 3시간 이후 물 (300 mL) 및 에틸 아세테이트 (300 mL)가 첨가되고, 층이 분리되고 상기 수성 층은 에틸 아세테이트 (3x300 mL)로 세 번 추출된다. 용매가 진공에서 제거되고 잔류물은 예비 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제되다. 포름산을 제거하기 위해, 수득된 생성물은 포화 NaHCO3 용액/에틸 아세테이트로 추출되어 흰색 고체인 모노-술폰아마이드를 생성한다.
LC-MS: rt = 0.82 min, 395 (M+l, ES+).
E. 페닐에틸아마이드의 합성 (일반 과정):
톨루엔(350 mL)에 상기 페닐에틸아민(110 mmol)을 넣은 용액이 상기 프로피오닉 애시드 유도체 (110 mmol)로 처리되고, 딘-스탁-트랩(Dean-Stark trap) 존재 하에 90시간 동안 환류되고 실온으로 천천히 냉각된다. 침전물은 여과되고 진공 하에서 건조되어 원하는 아마이드를 생성한다.
1. N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-3-(4-트리플로오로메틸-페닐)-프로피온아마이드의 합성:
Figure 112006071258014-pct00014
상기 화합물은 3,4-디메톡시페닐에틸아민과 4-(트리-플루오로메틸)-하이드로시나믹 애시드의 반응에 의해 제조된다.
LC-MS: rt = 0.97 min, 382 (M+1, ES+).
2. N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)- 프로피온아마이드의 합성:
Figure 112006071258014-pct00015
상기 화합물은 3,4-디메톡시페닐에틸아민과 3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로피오닉 애시드의 반응에 의해 제조된다.
LC-MS: rt = 0.88 min, 383 (M+1, ES+).
F. 아마이드 -고리화를 통한 3,4- 디하이드로이소퀴놀린 유도체의 합성 (일반 과정):
포스포러스 옥시클로라이드(123 mmol)가 아세토니트릴(300 mL)에 상기 아마이드(55.3 mmol)를 넣은 현탁액에 첨가된다. 상기 혼합물은 90분 동안 환류되고 용 매는 진공하에서 제거된다. 메탄올(100 mL)이 첨가되고 다시 증발된다. 수득된 생성물은 다이옥산 또는 다이옥산/에탄올로부터 재결정된다. 여과 후 수득된 하이드로클로라이드 염은 포화된 수용성 ΝaHCO3 용액의 첨가 및 디클로로메탄에 의한 추출에 의해 자유 염기(free base)로 전환된다. 용매가 진공에서 제거되어 상기 디하이드로이소퀴놀린이 생성된다.
1. 6,7-디메톡시-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로이소-퀴놀린의 합성:
Figure 112006071258014-pct00016
상기 화합물은 N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-3-(4- 트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아마이드의 고리화에 의해 제조된다.
LC-MS: rt = 0.81 min, 364 (M+1, ES+).
2. 6,7-디메톡시-1-[2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-3,4-디하이드로- 이소퀴놀린의 합성:
Figure 112006071258014-pct00017
상기 화합물은 N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로피온아마이드의 고리화에 의해 제조된다.
LC-MS: rt = 0.73 min, 365 (M+1, ES+)
G. 1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린의 합성:
1. 비쉴러 - 나피에랄스키 -반응( Bischler -Ν apieralski - reaction )을 통한 1,2,3.4-테 트라하이드로이소 퀴놀린의 합성 (일반 과정):
포스포러스 옥시클로라이드(224 mmol)가 아세토니트릴(500 mL)에 상기 아마이드(44.8 mmol)를 넣은 현탁액에 첨가된다. 상기 혼합물은 가열되어 2시간 동안 환류되고 용매는 진공에서 제거된다. 결과물인 오일은 톨루엔 또는 MeOH (20 mL) 내에 용해되고, 증발되어 건조되고, MeOH (200 mL)에 용해되어 0℃로 냉각된다. NaBH4(135 mmol)가 소량으로 첨가되고 반응 혼합물은 2시간 동안 교반된다. 용매는 진공에서 제거되고, EA (400 mL) 및 물 (400 mL)이 첨가되고, 층이 분리되고 상기 수용성 층은 EA (3x200 mL)에 의해 세 번 추출된다. 조합된 유기 추출물은 진공에서 농축되어 라세믹 혼합물인 아래 1,2,3,4-테트라-하이드로이소퀴놀린을 생성하며, 이것은 이소프로판올로부터 하이드로클로라이드 염의 결정화에 의해 정제된다.
1.1. rac-6,7-디메톡시-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린의 합성:
Figure 112006071258014-pct00018
상기 화합물은 N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아마이드의 반응에 의해 제조된다.
LC-MS: rt = 0.85 min, 366 (M+1, ES+).
1.2. 6,7-디메톡시-1-[2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린의 합성:
Figure 112006071258014-pct00019
상기 화합물은 N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로피온아마이드의 반응에 의해 제조된다.
LC-MS: rt = 0.73 min, 367 (M+1, ES+).
2. 이동 수소화반응을 통한 1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린의 합성 (일반 과정):
디클로로-(p-시멘)루테늄(Ⅱ) 이합체(0.20 mmol)가 아세토니트릴 (3.0 mL)에 N-((1R,2R)-2-아미노-1,2-di페닐-에틸)-2,4,6-트리메틸벤젠-술폰아마이드(0.40 mmol) 및 트리에틸아민(0.80 mmol)를 넣은 용액에 첨가된다. 상기 혼합물은 80℃에서 1시간 동안 교반되고 상기 디하이드로이소퀴놀린(28.0 mmol)이 있는 디클로로메탄(30 mL) 용액에 첨가된다. 포름산과 트리에틸아민의 공비혼합물(5:2, 14 mL)이 첨가된다(기체 방출). 90분 후 포화된 수용성 NaHCO3 용액 (200 mL)이 첨가되어 어두운 붉은색 용액이 된다. 층이 분리되고, 상기 수용성 층은 DCM (2x200 mL)에 의해 두 번 추출되고 조합된 유기 추출물은 진공에서 농축된다. 잔류물은 이소프로판올 (1600 mL)에 용해되고 이소프로판올(5-6 M, 10 mL)에 HCl을 넣은 용액으로 처리된다. 수득된 하이드로클로라이드 염은 재결정되어, 키랄 HPLC에 의해 결정되는 높은 거울상이성질체 초과분(enantiomeric excess)을 갖는 상기 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 생성한다. 하이드로클로라이드 염은 포화 NaHCO3 용액/디클로로메탄에 의한 추출에 의해 자유 염기(free base)로 전환된다. 상기 생성물의 절대 배열은 문헌과 유사하게 할당되었다(N. Uematsu, A. FujⅡ, S. Hashiguchi, T. Ikariya, R. Noyori, J. Am . Chem . Soc. 1996, 118, 4916-4917).
2.1 (1S)-6,7-디메톡시-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 합성:
Figure 112006071258014-pct00020
상기 화합물은 6,7-디메톡시-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린의 이동 수소화반응에 의해 제조된다.
LC-MS: rt = 0.80 min, 366 (M+1, ES+).
키랄 HPLC: rt = 12.0 min (헥산/에탄올 9/1 ; 거울상이성질체: rt = 17.1 min).
2.2 (1S)-6,7-디메톡시-1-[2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린의 합성:
Figure 112006071258014-pct00021
상기 화합물은 6,7-디메톡시-1-[2-(6-트리플루오로-메틸-피리딘-3-일)-에틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린의 이동 수소화반응에 의해 제조된다.
LC-MS: rt = 0.73 min, 367 (M+l, ES+).
키랄 HPLC: rt = 10.9 min (헥산/에탄올 4/1; 거울상이성질체: rt = 24.4 min).
3. 1-메틸-3.4- 디하이드로 - 이소퀴놀린의 알킬화를 통한 1,2,3,4- 테트라하이 드로이소퀴놀린의 합성 (일반 과정):
0℃에서 n-BuLi이 있는 헥산 용액(1.6M, 0.63 mmol)이 THF(1.0 mL)에 6,7-디메톡시-1-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린(0.50 mmol) 및 디이소프로필아민(0.63 mmol)을 넣은 혼합물에 한 방울씩 첨가된다. 반응 혼합물은 1시간 동안 실온에서 교반되고, 0℃에서 상기 벤질 브로마이드(0.50 mmol)가 있는 THF(1.0 mL) 용액에 첨가된다. 상기 용액은 1시간 동안 교반되고, 실온까지 가열되고 DCM(3.0 mL)으로 희석된다.
두 번째 플라스크에서, 디클로로(p-시멘)루데늄(Ⅱ) 이합체(0.15 mmol)가 아세토니트릴(3.3 mL)에 N-((1R,2R)-2-아미노-1,2-디페닐-에틸)-2,4,6-트리메틸-벤젠-술폰아마이드(0.30 mmol) 및 트리에틸아민(0.60 mmol)를 넣은 용액에 첨가된다. 상기 혼합물은 80℃에서 1시간 동안 교반된다. 상기 용액의 일부(0.10 mL)가 상기 디하이드로이소퀴놀린(전술한) 용액에 첨가된다. 포름산과 트리에틸아민(5:2, 0.3 mL)의 공비혼합물이 첨가된다(기체 방출). 2일 후 상기 혼합물은 진공에서 농축되고 예비 HPLC에 의해 정제되어, 상기 1,2,3,4-테트라-하이드로이소퀴놀린을 생성한다.
거울상이성질체 초과분은 키랄 HPLC에 의해 결정된다.
상기 생성물의 절대 배열은 문헌과 유사하게 할당된다(N. Uematsu, A. FujⅡ, S. Hashiguchi, T. Ikariya, R. Noyori, J. Am . Chem . Soc . 1996, 1 18, 4916- 4917).
3.1. (1S)-6,7-디메톡시-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린의 합성:
Figure 112006071258014-pct00022
상기 화합물은 6,7-디메톡시-1-메틸-3,4-디하이드로이소-퀴놀린과 1-브로모메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠의 알킬화에 의해 제조된다.
LC-MS: rt = 0.80 min, 366 (M+1, ES+).
키랄 HPLC: rt = 12.0 min (헥산/에탄올 9/1 ; 거울상이성질체: rt = 17.1 min).
H. (3,4- 디하이드로 - 1H -이소퀴놀린-2-일)- 페닐 - 아세틱 애시드 메틸 에스테르 유도체의 합성 (일반 과정):
DIPEA (43.0 mmol) 및 α-브로모-페닐-아세틱 애시드 메틸 에스테르 (21.5 mmol)가 THF, 다이옥산 또는 톨루엔 (150 mL)에 상기 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(21.5 mmol)을 넣은 용액에 첨가된다. 상기 혼합물은 20시간 동안 환류되고 실온에 도달한다. 물 (250 mL) 및 EA (200 mL)가 첨가되고, 층이 분리되며 상기 수용성 층은 EA (2x100 mL)에 의해 두 번 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 진공에 서 농축되었으며 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되거나 또는 추가적인 정제 없이 사용된다. 후술하는 아래 에스테르 유도체가 수득된다.
1. {6,7-디메톡시-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H- 이소퀴놀린-2-일}-페닐-아세틱 애시드 메틸 에스테르의 합성.
Figure 112006071258014-pct00023
상기 화합물은 6,7-디메톡시-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린과 α-브로모-페닐-아세틱 애시드 메틸 에스테르의 반응에 의해 제조된다.
LC-MS: rt = 0.93 min, 514 (M+1, ES+).
2. {6,7-디메톡시-1-[2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-페닐-아세틱 애시드 메틸 에스테르의 합성:
Figure 112006071258014-pct00024
상기 화합물은 6,7-디메톡시-1-[2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]- 1 ,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린과 α-브로모-페닐-아세틱 애시드 메틸 에스테르의 반응에 의해 제조된다.
LC-MS: rt = 1.68 min, 515 (M+1, ES+).
3. {(1S)-6,7-디메톡시-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-페닐-아세틱 애시드 메틸 에스테르의 합성:
Figure 112006071258014-pct00025
상기 화합물은 (1S)-6,7-디메톡시-1-[2-(4-트리플루오로메틸- 페닐)-에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린과 α-브로모-페닐-아세틱 애시드 메틸 에스테르의 반응에 의해 제조된다.
LC-MS: rt = 0.93 min, 514 (M+1, ES+).
I. (3,4- 디하이드로 -1H-이소퀴놀린-2-일)- 페닐 - 아세틱 애시드 유도체의 합성 (일반 과정):
나트륨 하이드록사이드가 있는 물(2.0M, 50 mL) 용액이 메탄올(400 mL)에 상기 에스테르(21.5 mmol)를 넣은 용액에 첨가된다. 상기 혼합물은 60℃로 가열되고 20시간 동안 교반된다. 대부분의 메탄올은 진공에서 제거되고 잔류물은 나트륨 하이드록사이드 용액 (2.0M, 20 mL), 물 (100 mL) 및 DCM (100 mL) 내에 용해된다. 층이 분리되고 상기 수용성 층은 DCM (3x100 mL)에 의해 세 번 추출된다. 조합된 유기 추출물은 진공에서 농축되어, 추가적인 정제 없이 사용되는 상기 카복실릭 애시드를 생성한다.
1. {6,7-디메톡시-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-페닐-아세틱 애시드의 합성:
Figure 112006071258014-pct00026
상기 화합물은 {6,7-디메톡시-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-페닐-아세틱 애시드 메틸 에스테르의 비누화반응에 의해 제조된다.
LC-MS: rt = 0.88 min, 500 (M+1, ES+).
2. {6,7-디메톡시-1-[2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-페닐-아세틱 애시드의 합성:
Figure 112006071258014-pct00027
상기 화합물은 {6,7-디메톡시-1-[2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-에 틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-페닐-아세틱 애시드 메틸 에스테르의 비누화반응에 의해 제조된다.
LC-MS: rt = 1.18 min, 499 (M-1, ES-), 501 (M+1 , ES+).
3. {(1S)-6,7-디메톡시-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-페닐-아세틱 애시드의 합성:
Figure 112006071258014-pct00028
상기 화합물은 {(1S)-6,7-디메톡시-1-[2-(4-트리플루오로메틸- 페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-페닐-아세틱 애시드 메틸 에스테르의 비누화반응에 의해 제조되다.
LC-MS: rt = 0.88 min, 500 (M+1, ES+).
실시예 1 : 2-(6,7- 디메톡시 -1-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-3,4- 디하이드로 -1H-이소퀴놀린-2-일)-N-메틸-2- 페닐 - 아세트아마이드의 합성
Figure 112006071258014-pct00029
0℃에서 메틸아민 하이드로클로라이드(15.0 mmol) 및 NaHCO3(20.0 mmol)가 DMF(200 mL)에 {6,7-디메톡시-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-페닐-아세틱 애시드(10.0 mmol)를 넣은 용액에 첨가된다. 15분 후 HOBt(12.0 mmol) 및 EDC 하이드로클로라이드(22.0 mmol)가 첨가된다. 상기 혼합물은 10분 동안 교반 되고, 추가로 14시간 동안 0℃에서 교반 없이 보관된다. 물(100 mL), EA(300 mL) 및 사이클로헥산(100 mL)이 첨가되고, 층이 분리되고 상기 수용성 층은 EA/사이클로헥산 3:1 (2x150 mL)에 의해 두 번 추출된다. 조합된 유기 추출물은 포화된 수용성 NaHCO3 용액 (100 mL) 및 염수(100 mL)에 의해 세척되고 Na2SO4로 건조된다. 용매는 진공에서 제거되고 잔류물은 플래시 크로마토그래피(성분: EA/헵탄 1/2 대 EA/에탄올/헵탄 2/1/2)에 의해 정제되어, 모두 4개의 가능한 입체이성질체 혼합물인 원하는 아마이드를 생성한다.
LC-MS: rt = 0.89 min, 513 (M+l, ES+).
실시예 2: (2R)-2-{(1S)-6,7- 디메톡시 -1-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 3,4- 디하이드로 -1H-이소퀴놀린-2-일}-N-메틸-2- 페닐 - 아세트아마이드의 합성
Figure 112006071258014-pct00030
a) 과정 Ⅰ(아마이드-커플링 경유):
0℃에서 메틸아민 하이드로클로라이드(23.7 mmol) 및 NaHCO3(2.01 g, 23.9 mmol)이 DMF(300 mL)에 {(1S)-6,7-디메톡시-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-페닐-아세틱 애시드(21.5 mmol)를 넣은 용액에 첨가된다. 5분 후 HOBt (23.8 mmol) 및 EDC 하이드로클로라이드 (47.6 mmol)가 첨가된다. 상기 혼합물은 2시간 동안 교반되고, 추가로 14시간 동안 0℃에서 교반 없이 보관된다. 물(300 mL) 및 EA(300 mL)가 첨가되고, 층이 분리되고 상기 수용성 층은 EA(3x150 mL)에 의해 세 번 추출된다. 조합된 유기 추출물은 물(3x100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척된다. 용매가 진공에서 제거되고 잔류물은 플래시 크로마토그래피(EA/헵탄 3/2)에 의해 정제되어, 분리된 입체이성질체인 원하는 아마이드를 생성한다.
b) 과정 Ⅱ (브로마이드 유도체와의 알킬화 경유):
DIPEA(119 mmol)가 THF(150 mL)에 2-브로모-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(59.6 mmol)를 넣은 용액에 첨가된다. THF(200 mL)에 (1S)-6,7-디메톡시-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(62.7 mmol)을 넣은 용액이 첨가되고 상기 반응 혼합물은 60℃에서 7일 동안 교반된다. 에틸 아세테이트(200 mL)와 포화 NaHCO3(200 mL) 수용성 용액이 첨가되고, 층이 분리되고 상기 수용성 층은 에틸 아세테이트(2x10OmL)에 의해 두 번 추출된다. 조합된 유기 추출물은 물(3x50 mL)에 의해 세척되고, MgSO4에 의해 건조되고 진공에서 농축된다. 잔류물은 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄 3/2)에 의해 정제되어, 분 리된 부분입체이성질체인 원하는 아마이드를 생성한다.
c) 과정(Procedure) ⅡI (토실레이트 유도체와의 알킬화 경유):
부탄온(5.0 mL)에 (1S)-6,7-디메톡시-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(100 mg), 톨루엔-4-술포닉 애시드 (S)-메틸카브아모일-페닐-메틸 에스테르(100 mg) 및 DIPEA(0.065 mL)를 넣은 용액이 가열되어 3일 동안 환류되고 실온으로 냉각된다. 에틸 아세테이트가 첨가되고 상기 혼합물은 포화 수용성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척된다. 상기 층은 Na2SO4에 의해 건조되고 용매가 진공에서 제거된다. THF(2.0 mL), 및 HCl이 있는 이소프로판올(5-6 M, 0.10 mL) 용액이 미가공 생성물에 첨가되고 용매가 진공에서 제거된다. 수득된 고체는 THF(2.0 mL)로부터 재결정되어, 흰색 결정인 원하는 아마이드를 생성한다.
더욱 활성인 부분입체이성질체의 자유 염기에 대한 자료가 제시된다(IC50, FLIPR).
Rf = 0.21 (EA/헵탄 2/1);
LC-MS: rt = 0.90 min, 513 (M+1, ES+);
키랄 HPLC: rt = 18.9 min (헥산/에탄올 95/5; 부분입체이성질체: rt = 22.3 min; 이동 수소화반응을 위해 N-((1S,2S)-2-아미노-1,2-디페닐-에틸)-2,4,6-트리메틸-벤젠-술폰아마이드를 사용하는(step G.2) 전술한 합성과 유사하게 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 고리 시스템 내에서 상반된 배열을 갖는 두 개의 서로 다른 가능한 입체이성질체가 제조된다: 상기 이성질체는 다음과 같은 체류시간을 갖는 다: rt = 26.2 min, 33.8 min);
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ = 1.74-1.87 (m, 1H), 2.04-2.19 (m, 1H), 2.40-2.52 (m, 1H), 2.59-2.72 (m, 1H), 2.86 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.86-3.01 (m, 1H), 3.03-3.18 (m, 2H), 3.30-3.41 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.25 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.87 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 7.10-7.16 (m, 2H), 7.19-7.28 (m, 5H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H);
13C-NMR (75MHz, CDCl3): δ = 21.9, 26.1, 33.4, 37.8, 40.7, 55.8, 55.9, 57.0, 70.1, 110.0, 111.4, 124.2 (q, JC ,F = 271 Hz), 124.9, 125.1 (q, JC ,F = 4 Hz), 128.0 (q, JC ,F = 32 Hz), 128.1, 128.4, 128.5, 129.0, 137.0, 146.2, 147.1, 147.6, 172.2.
실시예 3: 2-{6,7- 디메톡시 -1-[2-(6- 트리플루오로메틸 -피리딘-3-일)-에틸]-3,4- 디하이드로 -1H-이소퀴놀린-2-일}-N-메틸-2- 페닐 - 아세트아마이드의 합성
Figure 112006071258014-pct00031
DMF(1.0 mL)에 {6,7-디메톡시-1-[2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-페닐-아세틱 애시드 (0.20 mmol), 메틸아 민 하이드로클로라이드 (0.20 mmol), PyBOP (0.20 mmol) 및 DIPEA(0.46 mmol)를 넣은 혼합물이 실온에서 20시간 동안 교반된다. 물 및 EA가 첨가되고, 층이 분리되고 상기 수용성 층은 EA에 의해 추출된다. 조합된 유기 추출물은 MgSO4에 의해 건조되고 진공에서 농축된다. 잔류물은 플래시 크로마토그래피(EA)에 의해 정제되어, 점착성 오일인 원하는 생성물을 형성한다.
LC-MS: rt = 1.17 min, 514 (M+1, ES+).
실시예 4: (2R)-2-{(1S)-6,7- 디메톡시 -1-[2-(6- 트리플루오로메틸 -피리딘-3-일)- 에틸]-3,4- 디하이드로 -1H-이소퀴놀린-2-일}-N-메틸-2- 페닐 - 아세트아마이드의 합성
Figure 112006071258014-pct00032
DIPEA(20.8 mmol)가 THF(40 mL)에 (1S)-6,7-디메톡시-1-[2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(10.0 mmol)를 넣은 용액에 첨가된다. 2-브로모-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(10.4 mmol)이 첨가되고 상기 혼합물은 60℃에서 5일 동안 교반된다. 물(100 mL) 및 에틸 아세테이트(200 mL)가 첨가되고, 층이 분리되고 상기 수용성 층은 에틸 아세테이트(2x100 mL)에 의해 두번 추출된다. 조합된 유기 추출물은 진공에서 농축되고 잔류물은 플래시 크로 마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄 3/1)에 의해 정제되어, 분리된 부분입체이성질체인 원하는 아마이드를 생성한다.
더욱 활성인 부분입체이성질체에 대한 자료가 제시된다(IC50, FLIPR).
Rf = 0.15 (EA/헵탄 3/1);
LC-MS: rt = 0.81 min, 514 (M+l , ES+);
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ = 1.73-1.86 (m, 1H), 2.02-2.16 (m, 1H), 2.41-2.52 (m, 1H), 2.59-2.71 (m, 1H), 2.87 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.88-3.03 (m, 1H), 3.04-3.17 (m, 2H), 3.26-3.36 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.23 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.74 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 7.10-7.16 (m, 2H), 7.19-7.27 (m, 3H), 7.51-7.61 (m, 2H), 8.52 (s, 1H).
생물학적 시험
생체외 시험( In vitro assay )
일반식 (I) 화합물의 오렉신 수용체 길항작용은 아래의 실험 방법에 따라 결정된다.
실험 방법:
ㆍ세포 내 칼슘 측정:
각각 인체 오렉신- 1 수용체 및 인체 오렉신-2 수용체를 나타내는 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포가 300 μg/ml G418, 100 U/ml 페니실린, 100 μg/ml 스트렙토마이신 및 10% 비활성 소태아혈청(FCS)을 포함하는 배양 매체(L-글루타민이 있는 Ham F- 12) 내에서 배양되었다. 상기 세포는 80'0OO 세포/웰로 96-웰의 검고 선명한 바닥의 멸균 플레이트(Costar)에 씨딩되며, 여기서 멸균 플레이트는 Hanks' Balanced Salt 용액(HBSS) 내 1% 젤라틴으로 미리 코팅되었다. 모든 시약은 Gibco BRL사로부터 구입하였다. 씨딩된 플레이트는 5% CO2 존재하에 37℃에서 배양되었다.
작용물질로서의 인체 오렉신-A는 메탄올:물(1:1) 내 1mM 저장 용액으로 제조되며, 최종 농도 10 nM에서의 시험에서 사용하기 위해 0.1 % 소혈청알부민 (BSA) 및 2 mM HEPES를 함유하는 HBSS로 희석된다.
길항제는 DMSO 내 10 mM 저장 용액으로 제조되며, 그 후 96-웰 플레이트에서 먼저 DMSO로, 그 다음 0.1 % 소혈청알부민(BSA) 및 2 mM HEPES를 함유하는 HBSS로 희석된다.
시험 당일, 100 ㎕의 부과 매질(1% FCS, 2 mM HEPES, 5 mM 프로베네시드(시그마) 및 3 μM의 형광 칼슘 지시제 플루오-3 AM을 함유하는 HBSS)(10% 플루오닉 애시드와 DMSO의 1 mM 저장 용액)(분자 탐색자)이 상기 웰에 첨가된다.
96-웰 플레이트는 5% CO2 존재하에 37℃에서 60분간 배양되었다. 그 후 부과 용액은 흡입되고, 세포는 2.5 mM 프로베네시드, 0.1% BSA, 2 mM HEPES 를 함유하는 HBSS 200 ㎕로 세 번 세척된다. 동일한 완충용액 100 ㎕가 상기 웰에 남는다.
형광 영상판 검출기 (FLIPR, 분자 장치) 내에서, 길항제는 플레이트에 50 ㎕ 부피로 첨가되고, 20분간 배양되고 최종적으로 작용물질 100 ㎕가 첨가된다. 형광이 상기 웰에 대해 1초 간격으로 측정되고, 길항제 대신에 10 nM 오렉신-A 완충용 액에 의해 유도된 형광 피크의 높이와 상기 형광 피크 높이를 비교한다. 상기 길항제에 대해, IC50 값 (길항 반응을 50% 억제하는데 요구되는 화합물의 농도)이 결정된다. 화합물의 길항작용은 나노 몰 범위이다.
ㆍ 서로 다른 CYPs에 대한 억제력 측정:
CYP 억제 연구는 인체 간 마이크로솜(10개 개체의 풀), 문헌에 기초한 CYP 이소폼-선택성 기질 및 LC-MS/MS(CYP3A4 및 CYP2C9 용) 또는 형광 검출기(CYP2D6용)가 있는 전통적인 HPLC에 의한 정량화를 사용하여 수행된다. 구체적인 탐색은 CYP3A4에 대한 미다졸람 1'-하이드록실화, CYP2D6에 대한 덱스트로메토르판 3-하이드록실화 및 CYP2C9에 대한 디클로패낙 4'-하이드록실화이었다. 실험은 상기 Km 값 근처의 기질 농도 및 최대 50 μM의 7 억제제 농도인 96-웰 플레이트 내에서 중복하여 수행되었다(표 1은 실험 조건의 개관을 나타낸다). 조절(CYP2C9에 대한 술파페나졸, CYP2D6에 대한 플루옥세틴, 및 CYP3A4에 대한 니카르디핀)은 상기 플레이트에서 동시에 수행되었다.
Figure 112006071258014-pct00033
아래 표 2에 제시된 바와 같이, 실시예 1 내지 4에서 개시된 화합물은 CYP3A4에 대해 현저하게 낮은 친화력을 나타낸다.
Figure 112006071258014-pct00034
생체내 시험( In vivo assay ):
방사선 원격측정법에 의해 측정된 실험실용 쥐의 자발적 우리 활동성 및 체온:
본 실험의 목적은 본원발명의 일반식(I)에 따르는 화합물의 구강 투여 이후 실험용 쥐의 주기적 행동 활동성을 기록하는 것이다.
암컷 Wistar 실험용쥐에서 원격측정법에 의해 측정된 감소된 우리 활동성은 고도로 최적화된 1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 유도체의 제한된 수의 수면-유도 잠재력에 대한 표지로 간주되었다.
우울증치료제, 항정신병약, 수면유도제 또는 정신흥분제와 같은 정신성 약물은 실험용 동물에 구강 투여 이후 우리 활동성 및 체온을 감소시키거나 증가시키는 것으로 알려져 있다. 체온조절은 신진대사 조절에 의한 항상성, 에너지 균형 및 행동에 기여하는 복잡한 과정이다. 체온은 주기적 행동 활성에 따라 변화하며 움직임이 증가할 때 증가한다. 상기 2개의 파라미터는 의식이 있고 자유롭게 움직이는 Wistar 실험용쥐에서 원격측정법에 의해 측정되었다. 무균 조건하에서, 마취된 동물의 복막강 내에 체온/활동성 원격측정 장치를 이식하였다. 원격측정 시스템을 이식한 2주 이상 이후, 자료는 5분 간격으로 96시간 동안 수집되었다. 시간 평균이 상기 실험용쥐에 대해 계산되었다. 최초 48시간은 내부 조절 트레이스로 사용되었으며 약물 효과는 전달 위약과 비교되었다. 상기 방법은 졸피뎀(Zolpidem)과 같은 GABA-A 수용체 모듈레이터에 의해 유도된 활동저하 및 저체온의 범위 및 시간 과정을 측정함으로써 제약학적으로 확인되었다.
아래 표 3에 제시된 바와 같이, 실시예 1 내지 4에 제시된 바와 같은 본원발명의 오렉신 수용체 길항제의 투여는 구강 투여에 활성이다.
Figure 112006071258014-pct00035
본원발명은 R1, R2, R3 및 X가 특허청구범위에서 정의된 바와 같은 일반식(I)의 신규한 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체, 및 제약학적 조성물의 제조 에 있어 활성 성분으로서의 이들의 용도에 관계한다. 본원발명은 또한 화합물의 제조방법, 이러한 화합물을 하나 이상 함유하는 제약학적 조성물 및 동물에 상기 조성물의 투여를 포함하는 치료 방법을 포함하는 관련된 태양에 관계한다.

Claims (14)

  1. 일반식 (I)의 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체, 또는 이것의 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체 혼합물, 라세메이트, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체 혼합물, 부분입체이성질체성 라세메이트, 부분입체이성질체성 라세메이트 혼합물, 또는 메조 폼 또는 제약학적으로 수용가능한 염, 또는 형태학상 형태(morphological forms)
    Figure 112008022666745-pct00036
    여기서,
    R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알콕시를 나타내며;
    R3은 C1-C6-알킬을 나타내며;
    X는 -CH- 또는 질소 원자를 나타냄.
  2. 제 1항에 있어서, R1 및 R2는 모두 C1-C4 알콕시 그룹을 나타내는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체.
  3. 제 2항에 있어서, R1 및 R2은 모두 메톡시 그룹을 나타내는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, X는 질소 원자를 나타내는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체.
  5. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, X는 -CH-를 나타내는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체.
  6. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 메틸 그룹을 나타내는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체.
  7. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 메톡시 그룹을 나타내며, X는 -CH-를 나타내며, R3는 C1-C6-알킬을 나타내는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체.
  8. 2-{6,7-디메톡시-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소-퀴놀린-2-일}-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드;
    2-{6,7-디메톡시-1-[2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소-퀴놀린-2-일}-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
    로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 따른 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 우울증; 불안증; 중독; 강박증; 정동 신경증; 우울성 신경증; 불안 신경증; 기분부전장애; 기분장애; 성기능 장애; 정신성적 기능장애; 정신분열증; 조울증; 섬망(delirium); 치매; 헌팅턴 질병 및 뚜렛 증후군으로부터 선택되는 중증 정신 발육지체 및 운동장애; 당뇨병; 식욕/미각 장애; 구토/구역질; 천식; 파킨스 병; 쿠싱증후군/질환; 호염기성 선종; 프로락티노마; 고프로락틴혈증; 뇌하수체 기능 저하증; 뇌하수체 종양/선종; 시상하부 질환; 염증성 장질환 ; 위 운동장애; 위궤양; 프뢰리히 증후군; 뇌하수체 질환, 시상하부생식샘저하증; 칼만 증후군 (후각상실증, 후각감퇴증); 기능적 또는 심인성 무월경; 시상하부성 기능저하증; 시상하부-부신성 기능장애; 특발성질환의 고프로락틴혈증; 성장 호르몬 부족의 시상하부성 장애; 특발성질환의 성장 지연; 왜소 발육증; 거인증; 선단 거대증; 생물학적 또는 주기적 리듬의 장애; 신경계 질환, 신경병증성 통증 및 하지불안 증후군으로부터 선택되는 질환과 관계된 수면 장애; 심장 및 폐 질환, 급성 및 울혈성 심부전; 저혈압; 고혈압; 요폐증; 골다공증; 협심증; 심근경색증; 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중 ; 거미막밑 출혈; 궤양; 알레르기; 양성 전립성 비대증; 만성신부전; 신질환; 내당력 손상; 편두통; 통증; 통각과민, 작열통, 및 이질통으로부터 선택되는 통증에 대한 증강된 또는 과장된 민감성; 급성 통증 ; 타는듯한 통증; 비정형적인 안면 동통; 신경병증성 통증; 요통; 복합부위통증증후군 Ⅰ 및 Ⅱ; 관절통; 스포츠 손상 통증; HIV에 의한 감염에 관계된 통증; 화학요법-후 통증; 뇌졸증 후 통증; 수술-후 통증; 신경통; 과민성 장 증후군, 편두통 및 급성통증으로부터 선택되는 내장성 통증과 관계된 증상; 급박성 요실금; 마약에 대한 내성 또는 마약금단증상; 수면 장애; 섭식장애; 심혈관 장애; 퇴행성 신경질환; 수면성 무호흡; 기면증; 불면증; 사건수면; 비억제-치매-파킨슨증-근위축증 컴플렉스; 담창구-폰토-니그랄 퇴행성 간질로 구성된 그룹으로부터 선택된 질병의 예방용 또는 치료용 의약 제조를 위한, 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 따르는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체 및 약제학적 수용가능한 담체를 함유하는 약학 조성물.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 질병은 섭식장애 또는 수면 장애로 구성된 그룹에서 선택됨을 특징으로 하는 약학 조성물.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 섭식장애는 대사 기능장애, 식욕 조절 장애, 강박성 비만, 에메토-다식증 또는 거식증을 포함함을 특징으로 하는 약학 조성물.
  14. 제 12항에 있어서, 상기 수면 장애는 불면증, 기면증 및 과도한 졸음 장애, 수면-관련 이상, 하지불안 증후군, 수면성 무호흡, 비행시차 증후군, 교대근무증후군, 지연성 또는 전진성 수면주기 증후군을 포함함을 특징으로 하는 약학 조성물.
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