BRPI0508263B1 - Derivados de 1, 2, 3, 4-tetra-hidro-isoquinolina, composição farmacêutica, e, uso de derivado de 1, 2, 3, 4-tetra-hidro-isoquinolina - Google Patents
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Abstract
derivados de 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina,composiçãofarmacêutica,e,usodederivadode1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina a invenção refere-se aos novos derivados de 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina de f-ormula (i) na qual r^ 1^, r^ 2^, r^ 3^ e x são como definidos nas reivindicações, e ao seu uso como ingredientes ativos na preparação de composições farmacêuticas. a invenção também se refere aos aspectos relacionados incluindo processos para a preparação dos compostos, composições farmacêuticas contendo um ou mais daqueles compostos e métodos de tratamento compreendendo a administração de citados compostos a um mamífero.
Description
(54) Título: DERIVADOS DE 1, 2, 3, 4-TETRA-HIDRO-ISOQUINOLINA, COMPOSIÇÃO
FARMACÊUTICA, E, USO DE DERIVADO DE 1, 2, 3, 4-TETRA-HIDRO-ISOQUINOLINA (51) lnt.CI.: C07D 217/18; C07D 401/06; A61K 31/472; A61K 31/4725; A61P 3/04; A61P 25/00 (30) Prioridade Unionista: 01/03/2004 EP PCT/EP2004/002020 (73) Titular(es): ACTELION PHARMACEUTICALS LTD.
(72) Inventor(es): THOMAS WELLER; RALF KOBERSTEIN; HAMED AISSAOUI; MARTINE CLOZEL; WALTER FISCHLI (85) Data do Início da Fase Nacional: 30/08/2006 • φ * J . · · · ··· “DERIVADOS DE 1,2,3,4-TETRA-HIDRO-ISOQUINOLINA,
COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE DERIVADO DE 1,2,3,4TETRA-HIDRO-ISOQUINOLTNA”_
A presente invenção refere-se aos novos derivados de 1,2,3,4tetra-hidro-isoquinolina substituída de fórmula geral (I) e ao seu uso como fármacos. A invenção também se refere aos aspectos relacionados incluindo processos para a preparação dos compostos, composições farmacêuticas contendo um ou mais compostos de fórmula geral (I), e especialmente ao seu uso como antagonistas de receptor de orexina.
Orexinas (orexina A ou OX-A e orexina B ou OX-B) são neuropeptídeos novos encontrados em 1998 por dois grupos de pesquisa, orexina A é um peptídeo de 33 aminoácidos e orexina B é um peptídeo de 28 aminoácidos (Sakurai et ai, Cell, 1998, 92, 573-585). Orexinas são produzidas em neurônios discretos do hipotálamo lateral e se ligam em receptores copulados em proteína G (receptores OXi e OX2). O receptor de orexina-1 (OXi) é seletivo para OX-A, e o receptor de orexina-2 (OX2) é capaz de se ligar em OX-A bem como em OX-B. É verificado que as orexinas estimulam o consumo de alimentos em ratos sugerindo um papel fisiológico para estes peptídeos como mediadores no mecanismo de retro-alimentação central que regula o comportamento de alimentação (Sakurai et al., Cell, 1988, 92, 573-585). Por outro lado, também foi observado que as orexinas regulam os estados de sono e de vigília abrindo abordagens terapêuticas potencialmente novas para narcolepsia bem como insônia e outros distúrbios do sono (Chemelli R. M. et al., Cell, 1999, 98, 437-451).
Receptores de orexina são encontrados em cérebro de mamífero e podem ter numerosas implicações em patologias tais como depressão; ansiedade; adicções; distúrbio compulsivo obsessivo; neurose afetiva; neurose depressiva; neurose de ansiedade; distúrbio distímico; distúrbio de humor; disfunção sexual; disfunção psicossexual; distúrbio
• ·
sexual; esquizofrenia; depressão maníaca; delírio; demência; retardo mental severo e discinecias tais como doença de Huntington e síndrome de Tourette; distúrbios de alimentação; distúrbios de sono; doenças cardiovascnlarf^ diabetes; distúrbios de apetite/paladar; vômito/náusea; asma; doença de Parkinson; doença/síndrome de Cushing; adenoma basófilo; prolactinona; hiperlactinemia; hipopituitarismo; adenoma/tumor de hipófise; doenças hipotalâmicas; doença intestinal inflamatória; discinesia gástrica; úlceras gástricas; síndrome de Froehlich; doenças de hipófise; hipogonadismo hipotalâmico; síndrome de Kallman (anosmia, hiposmia); amenorréia funcional ou psicogêníca; hipopituitarismo; hipotiroidismo hipotalâmico; disfunção adrenal hipotalâmica; hiperproiactinemia idiopática; distúrbios hipotalâmicos de deficiência de hormônio de crescimento; deficiência de crescimento idiopático; nanismo; gigantismo; acromegalia; ritmos circadiano e biológico interrompidos; distúrbios de sono associados com doenças tais como distúrbios neurológicos, dor neuropática e síndrome de perna inquieta; doenças cardíaca e pulmonar, insuficiência cardíaca aguda e congestiva; hipotensão; hipertensão; retenção urinária; osteoporose; angina pectoris; infarto do miocárdio; derrame cerebral hemorrágico ou isquêmico; hemorragia subaraquinóide; úlceras; alergias; hipertrofia benigna de próstata; insuficiência rena crônica; doença renal; tolerância à glicose prejudicada; enxaqueca; hiperalgesia; dor; sensibilidade intensificada ou exagerada à dor tal como hiperalgesia, causalgia, e alodinia; dor aguda; dor de queimadura; dor facial atípica; dor neuropática; dor dorsal; síndrome de dor regional complexa I e II; dor artrítica; dor de lesão de esporte; dor relacionada com infecção por exemplo HIV, dor de pós-quimioterapia; dor de pós-derrame cerebral; dor pós-operativa; neuralgia; condições associadas com dor visceral tais como síndrome de intestino irritável, enxaqueca e angina; incontinência de bexiga urinária por exemplo incontinência urgente; tolerância a narcóticos ou à abstinência de narcóticos; apnéia do sono; narcolepsia; insônia;
parassonmia; e distúrbios neurodegenerativos incluindo entidades nosológicas tais como complexo de desinibição-demência-parkinsonismo-amiotrofia; epilepsia de degeneração pálido-ponto-nigral; distúrbios de epilepsia e outras doenças relacionadas com disfunção de sistema de orexina geral.
A presente invenção proporciona derivados de 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina substituída, que são antagonistas de não-peptídeo de receptores de orexina de humano. Estes compostos são em particular de uso potencial no tratamento de por exemplo distúrbios de alimentação ou de distúrbios do sono. Até agora, alguns compostos de peso molecular baixo são conhecidos como possuindo um potencial para antagonizarem quer com especificamente OXi ou OX2, quer com ambos os receptores ao mesmo tempo. Em alguns pedidos de patente, por exemplo SmithKline Beecham relataram derivados de fenil-uréia, de fenil-tio-uréia e de cinamida como antagonistas seletivos de OXi (W099/09024, WOOO/47576 e WO00/47580). Mais recentemente, em seus pedidos de patente, SmithKline Beecham sugere derivados de 2-amino-metil-piperidina (WOO1/96302), derivados de 3-aminoetil-morfolina (WO02/44172) e N-aroil-aminas cíclicas (W002/090355, WP03/002559 e W003/002561) como antagonistas de receptor de orexina. Em WOOl/85693, Banyu Pharmaceuticals reivindicou derivados de N-acetiltetra-hidro-isoquinolina. Outros antagonistas de receptor de orexina tais como novos derivados de benzazepina são descritos em W002/051838.
Actelion Pharmaceuticals Ltd. reivindicou derivados de 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina e seu uso como ingredientes ativos na preparação de composição farmacêutica (WOO 1/68609). Ainda mais, o uso de química em fase de solução para a otimização inicial de derivados de 1,2,3,4tetra-hidro-isoquinolina como antagonistas de receptor de orexina potenciais tem sido relatado (Chimia, 2003, 57, 1-6).
E bem sabido que a regulação adequada de concentrações plásmicas de uma droga durante o período de tratamento é um dos aspectos
cruciais em terapia. Um mecanismo muito importante para esta regulação é a oxidação de uma substância droga por enzimas citocromo P450 (CYP). A oxidação de droga por enzimas CYP deve ser apropriada com respeito à indicação terapêutica desejada e uma inibição alta de enzimas CYP deve ser evitada. Isto é devido ao problema de interação de droga-droga, i.e. à concentração plásmica aumentada de uma droga pela inibição de uma enzima CYP de outra droga.
As CYP 450s de metabolização de droga predominantes são CYP1A2, CYP2C9, CYP2V19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4 que representam cerca de 30% das enzimas CYP totais. Muitas drogas são transformadas por CYP3A4 e algumas drogas não possuem rota de metabolismo diferente da deste citocromo específico. Como um resultado, uma inibição baixa de CYP3A4 é absolutamente crucial para uma entidade química se tomar uma candidata para droga.
Agora tem sido verificado que os compostos da presente invenção possuem afinidades baixas contra CYP3A4. Ainda mais, também tem sido observado que estes compostos foram ativos após administração oral. Compostos da presente invenção são portanto úteis para o tratamento de doenças tais como, por exemplo, distúrbios de alimentação ou distúrbios de sono.
Os parágrafos seguintes proporcionam definições de vários grupos químicos para os compostos de acordo com a invenção e são intencionados para se aplicarem uniformemente a todo o relatório descritivo e às reivindicações a não ser que uma definição expressamente diferente descrita proporcione uma definição mais ampla.
O termo alquila, sozinho ou em combinação com outros grupos, significa um grupo alquila de cadeia linear ou de cadeia ramificada com 1 a 6 átomos de carbono, preferivelmente um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos Cr C4“alquila de cadeia linear ou ramificada são metila, etila, propila, isopropila,
butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, pentila, hexila, as pentilas isoméricas, as hexilas isoméricas, preferivelmente metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, isobutila ou terc-butila.
O termo alcóxi, sozinho ou em combinação com outros grupos, significa um grupo R-0 no qual R é um grupo alquila como definido acima, tal como metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, secbutóxi e terc-butóxi, preferivelmente metóxi e etóxi.
A expressão sais farmaceuticamente aceitáveis inclui sais quer com ácidos inorgânicos quer com ácidos orgânicos como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido maleico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido benzóico, ácido pamóico, ácido esteárico, ácido metano-sulfônico, ácido p-tolueno-sulfônico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido trifluoro-acético, e semelhantes que são atóxicos para organismos vivos ou no caso de o composto de fórmula (I) ser de natureza ácida com uma base inorgânica como uma base de metal alcalino ou metal alcalino-terroso, por exemplo hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio e semelhante. Para outros exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis, referência pode ser feita a Salt selection for basic drugs, Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
Grupos formadores de sal são grupos ou radicais possuindo propriedades ácidas ou básicas. Compostos possuindo pelo menos um grupo básico ou pelo menos um radical básico, por exemplo amino, um grupo amino secundário não formador de uma ligação peptídica ou um radical piridila, podem formar sais de adição de ácido, por exemplo com ácidos inorgânicos. Quando vários grupos básicos estiverem presentes sais de adição de mono- ou poli-ácido poderão ser formados.
Compostos possuindo grupos ácidos, tais como um grupo carbóxi ou um grupo hidróxi fenólico, podem formar sais de metal ou de amônio, tais como sais de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, por exemplo sais de sódio, de potássio, de magnésio ou de cálcio, ou sais de amônio com amônia ou aminas orgânicas adequadas, tais como monoaminas terciárias, por exemplo trietil-amina ou tri-(2-hidroxi-etil)-amina, ou bases heterocíclicas, por exemplo N-etil-piperidina ou N,N'-dimetil-piperazina. Misturas de sais são possíveis.
Compostos possuindo grupos tanto ácidos quanto básicos formam sais internos.
Para os propósitos de isolamento ou purificação, bem como no caso de compostos que são usados depois como intermediários, também é possível usar sais farmaceuticamente inaceitáveis, por exemplo os picratos. Apenas sais atóxicos, farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados para propósitos terapêuticos, contudo, e aqueles sais são portanto preferidos.
Um primeiro aspecto da invenção consiste de novos derivados de 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina de seguinte fórmula geral (I):
(I) na qual
R1 e R2 independentemente representam hidrogênio ou CrC4alcóxi;
R3 representa Ci-C6-alquila;
X representa -CH- ou um átomo de nitrogênio.
Também estão incluídos na presente invenção compostos de «· • · • · fórmula I e seus enantiômeros opticamente puros, misturas de enantiômeros, racematos, diastereoisômeros opticamente puros, misturas de diastereoisômeros, racematos diastereoisoméricos, mistura de racematos diastereoisoméricos, formas meso e sais farmaceuticamente aceitáveis, complexos de solvente e formas morfológicas.
Qualquer referência a um composto de fórmula geral (I) é para ser entendida como se referindo também aos isômeros de configuração, às misturas de enantiômeros tais como racematos, diastereômeros, misturas de diastereômeros, racematos diastereoméricos, e misturas de racematos diastereoméricos, bem como sais, especialmente sais farmaceuticamente aceitáveis, complexos de solvente, e formas morfológicas, como apropriado e benéfico.
Como mencionado acima, a presente invenção inclui também complexos de solvatação de compostos de fórmula geral (I). A solvatação pode ser efetuada no curso do processo de manufatura ou pode ocorrer separadamente, por exemplo como uma conseqüência das propriedades higroscópicas de um composto anidro de fórmula geral (I). A invenção inclui adicionalmente formas morfológicas diferentes, por exemplo formas cristalinas, de compostos de fórmula geral (I) e seus sais e complexos de solvatação. Heteromorfos específicos podem exibir propriedades de dissolução, perfis de estabilidade diferentes, etc., e estão todos incluídos no escopo da presente invenção.
Derivados de 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina substituída preferidos são aqueles nos quais R1 e R2 representam ambos um grupo CrC4alcóxi, particularmente um grupo metóxi.
Em uma modalidade preferida de acordo com a invenção, X representa -CH-; Em outra modalidade preferida, X representa um átomo de nitrogênio.
Em outra modalidade preferida de acordo com a invenção, R3 ······· * · ♦ .· 2’ ·····.· ϊ • · · · · representa um grupo metila.
Em uma modalidade particularmente preferida de acordo com a invenção, R1 e R2 representam um grupo metóxi, X representa -CH- e R3 representa Ci-Ce-aiquila.
Exemplos de compostos preferidos são selecionados do grupo consistindo de:
2- {6,7-dimetoxi-1 -[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-3,4-di-hidro1 H-isoquinolin-2-il} -N-metil-2-fenil-acetamida;
2- {6,7-dimetoxi-1 - [2-(6-trifluorometil-piridin 3 -il) - etil] -3,4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il}-N-metil-2-fenil-acetamida.
Os compostos de acordo com a fórmula geral (I) são úteis na preparação de um medicamento para a prevenção ou o tratamento de doenças selecionadas do grupo consistindo de depressão; ansiedade; adicções; distúrbio compulsivo obsessivo; neurose afetiva; neurose depressiva; neurose de ansiedade; distúrbio distímico; distúrbio de humor; disfunção sexual; disfunção psicossexual; distúrbio sexual; esquizofrenia; depressão maníaca; delírio; demência; retardo mental severo e discinecias tais como doença de Huntington e síndrome de Tourette; distúrbios de alimentação; distúrbios de sono; doenças cardiovasculares; diabetes; distúrbios de apetite/paladar; vômito/náusea; asma; doença de Parkinson; doença/síndrome de Cushing; adenoma basófilo; prolactinona; hiperlactinemia; hipopituitarismo; adenoma/tumor de hipófise; doenças hipotalâmicas; doença intestinal inflamatória; discinesia gástrica; úlceras gástricas; síndrome de Froehlich; doenças de hipófise; bipogonadismo hipotalâmico; síndrome de Kallman (anosmia, hiposmia); amenorréia funcional ou psicogênica; hipopituitarismo; hipotiroidismo hipotalâmico; disfunção adrenal hipotalâmica; hiperprolactinemia idiopática; distúrbios hipotalâmicos de deficiência de hormônio de crescimento; deficiência de crescimento idiopático; nanismo; gigantismo; acromegalia; ritmos circadiano e biológico interrompidos;
• · * · ·
• · · · · distúrbios de sono associados com doenças tais como distúrbios neurológicos, dor neuropática e síndrome de perna inquieta; doenças cardíaca e pulmonar, insuficiência cardíaca aguda e congestiva; hipotensão; hipertensão; retenção urinária; osteoporose; angina pectoris; infarto do miocárdio; derrame cerebral hemorrágico ou isquêmico; hemorragia subaraquinóide; úlceras; alergias; hipertrofia benigna de próstata; insuficiência rena crônica; doença renal; tolerância à glicose prejudicada; enxaqueca; hiperalgesia; dor; sensibilidade intensificada ou exagerada à dor tal como hiperalgesia, causalgia, e alodinia; dor aguda; dor de queimadura; dor facial atípica; dor neuropática; dor dorsal; síndrome de dor regional complexa I e II; dor artrítica; dor de lesão de esporte; dor relacionada com infecção por exemplo HIV, dor de pósquimioterapia; dor de pós-derrame cerebral; dor pós-operativa; neuralgia; condições associadas com dor visceral tais como síndrome de intestino irritável, enxaqueca e angina; incontinência de bexiga urinária por exemplo incontinência urgente; tolerância a narcóticos ou à abstinência de narcóticos; apnéia do sono; narcolepsia; insônia; parassomnia; e distúrbios neurodegenerativos incluindo entidades nosológicas tais como complexo de desinibição-demência-parkinsonismo-amiotrofía; epilepsia de degeneração pálido-ponto-nigral; distúrbios de epilepsia e outras doenças relacionadas com disfunção de sistema de orexina geral.
Compostos de fórmula geral (I) são particularmente adequados para uso no tratamento de doenças ou de distúrbios selecionados do grupo consistindo de distúrbios de alimentação ou distúrbios de sono.
Distúrbios de alimentação podem ser definidos como compreendendo disfunção metabólica; controle de apetite desregulado; obesidades compulsivas; emeto-bulimia ou anorexia nervosa. Esta ingestão de alimento patologicamente modificada pode resultar de apetite perturbado (atração ou aversão por alimento); balanço energético alterado (ingestão versus gasto); percepção perturbada de qualidade de alimento ·· <**· (palatalabilidade alta, carboidratos ou gordura altos); disponibilidade de alimento perturbada (privação ou dieta irrestrita) ou balanço de água perturbado.
Distúrbios de sono incluem insônias, narcolepsia e outros distúrbios de sonolência excessiva, distonias relacionadas com sono, síndrome da perna inquieta; apnéias de sono; síndrome de jet-lag, síndrome de mudança de trabalho, síndrome de fase de sono atrasada ou avançada. Insônias são definidas como compreendendo distúrbios de sono associados com envelhecimento; tratamento intermitente de insônia crônica; insônia transiente situacional (ambiente novo, ruído) ou insônia de duração curta devido ao estresse; tristeza; dor ou doença.
Um outro objetivo da invenção é uma composição farmacêutica contendo pelo menos um composto de acordo com a fórmula geral (I) e um material carreador farmaceuticamente aceitável.
Outro objetivo da presente invenção é um método para o tratamento ou a profilaxia de doenças, que estão relacionadas com os receptores de orexina tais como distúrbios de alimentação ou distúrbios de sono compreendendo a administração a um paciente de uma quantidade farmaceuticamente efetiva de um derivado de 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina de acordo com a fórmula geral (I).
Em uma modalidade preferida da invenção, esta quantidade está compreendida entre 1 mg e 1000 mg por dia, particularmente de 2 mg a 500 mg por dia, mais particularmente de 5 mg a 200 mg por dia.
A presente invenção também se refere a um processo para a preparação de uma composição farmacêutica compreendendo um derivado de 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina de fórmula geral (I) com um material carreador em uma maneira per se conhecida.
Os compostos de fórmula geral (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados como medicamento (por li • ·
exemplo na forma de preparações farmacêuticas). As preparações farmacêuticas podem ser administradas enteralmente, tal como oralmente (por exemplo na forma de tabletes, tabletes revestidos, drágeas, cápsulas de_ gelatina mole e dura, soluções, emulsões ou suspensões), nasalmente (por exemplo na forma de borrifos nasais) ou retalmente (por exemplo na forma de supositórios). Contudo, a administração também pode ser efetuada parenteralmente, tal como intramuscular ou intravenosamente (por exemplo na forma de soluções de injeção), ou topicamente, por exemplo na forma de pomadas, cremes ou óleos.
Os compostos de fórmula geral (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser processados com adjuvantes orgânicos ou inorgânicos, farmaceuticamente inertes para a produção de tabletes, tabletes revestidos, drágeas, e cápsulas de gelatina dura. Lactose, amido de milho ou derivados dos mesmos, talco, ácido esteárico ou seus sais etc. podem ser usados, por exemplo, como tais adjuvantes para tabletes, tabletes revestidos, drágeas, e cápsulas de gelatina dura. Adjuvantes adequados para cápsulas de gelatina mole, são por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, substâncias semi-sólidos e polióis líquidos etc.
Adjuvantes adequados para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, álcool, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicose etc. Adjuvantes adequados para soluções de injeção são, por exemplo, água, álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais etc. Adjuvantes adequados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos ou líquidos, etc.
Os componentes descritos acima para composições injetáveis ou oralmente administradas são exemplos meramente representativos. Outros materiais bem como técnicas de processamento e semelhantes são descritos em Remingtorís Pharmaceuticcil Sciences, 20a edição, 2001, Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvania, que é aqui incorporado como ·· ·· referência.
Os compostos desta invenção também podem ser _administrados em formas de liberação prolongada pelo uso de sistemas de liberação de droga de liberação prolongada conhecidos.
Um outro objetivo da invenção é um processo para a preparação de derivados de 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina de acordo com a fórmula geral (I). Compostos de acordo com a fórmula geral (I) da presente invenção são preparados de acordo com a seqüência geral de reações descrita nos esquemas abaixo nos quais X, R1, R2 e R3 são como definidos na fórmula geral (I)> Os compostos obtidos também podem ser convertidos em seus sais farmaceuticamente aceitáveis em uma maneira per se conhecida.
Como descrito no Esquema 1 abaixo, os intermediários chave na síntese de compostos de fórmula geral (I) são derivados de 3,4-di-hidroisoquinolina 1-substituída. Estes compostos são preparados quer por ciclisação de N-fenetil-propionamidas com POC13 ou por alquilação de 1metil-3,4-di-hidro-isoquinolinas com brometos de alquila. As 3,4-di-hidroisoquinolinas obtidas são reduzidas a 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolinas com boro-hidreto de sódio para dar os produtos como misturas racêmicas. 1,2,3,4Tetra-hidro-isoquinolinas enantiomericamente elevadamente enriquecidas são obtidas por uma hidrogenação de transferência da respectiva 3,4-di-hidroisoquinolina na presença de um complexo de Ru (II) quiral (catalisador quiral), que foi originalmente descrito por R. Noyori et al. (J. Am. Chem. Soc. 1996,118, 4916-4917 e WO 97/20789). O catalisador quiral (complexo de Ru (II)) usado é como segue:
Como ilustrado no Esquema 2 e no Esquema 3 abaixo, intermediários de 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina de acordo com a invenção podem ser convertidos em compostos de fórmula geral (I) seguindo uma das três rotas de síntese diferentes a) b) ou c). Na rota a), a 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina é alquilada com um metil-éster de ácido 2-bromo-acético substituído. O éster obtido é hidrolisado ao ácido correspondente e finalmente convertido à amida por uma reação de copulação de amida com a amina desejada na presença de um reagente copulante. Na rota b), a cadeia lateral é introduzida por uma alquilação direta da respectiva 1,2,3,4-tetra-hidro-
I II
Derivados de 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina de fórmula geral (I) também podem ser preparados em uma maneira estereosseletíva partindo de (S)-(+)-mandelato de metila enantiomericamente puro seguindo a rota c). (cf. Esquema 3 aqui abaixo). Pelo tratamento do éster com uma solução alcoólica de amina, a amida correspondente é obtida a qual pode ser tosilada com cloreto de p-tolueno-sulfonila. Em uma última etapa o tosilato é copulado com um derivado de 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para dar o respectivo composto de fórmula geral (I).
Esquema 3
Os derivados de 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina exemplificados nesta invenção podem ser preparados a partir de materiais iniciais prontamente disponíveis usando os seguintes métodos e procedimentos gerais. Será reconhecido que onde as condições experimentais típicas ou preferidas (i.e., temperaturas de reação, tempo, moles de reagentes, solventes etc.) são dadas, outras condições experimentais também podem ser usadas a não ser que seja enunciado de outro modo. Condições ótimas de reação podem variar com os solventes ou reagentes específicos usados, mas tais condições podem ser determinadas por uma pessoa experiente na técnica usando procedimentos de otimização rotineiros.
Seção experimental | |
Abreviações: | |
aq. | aquoso |
atm | atmosfera |
BSA | Albumina de Soro Bovino |
Ovário de Hamster Chinês
Dia(s)
Dicloro-metano
CHO d
DCM
DIPEA Diisopropil-etil-amina
DMF Dimetil-formamida
DMSO Dimetil-sulfóxido
EA Acetato de etila
EDC l-(3-Dimetil-amino-propil)-3-etil-carbodiimida
ES Pulverização de Elétron
FCS Soro Fetal Bovino
FLIPR Leitora de Placa de Imagem Fluorescente h hora
HBSS Solução Salina Balanceada de Hank
HEPES Ácido 4-(2-hidroxi-etil)-piperazina-l-etano-sulfônico HOBt Hidroxi-benzotriazol
HPLC Cromatografia Líquida de Desempenho Alto
Hex Hexano
HV Condições de Vácuo Alto
LC Cromatografia Líquida
LDA Diisopropil-amida de lítio
MeOH Metanol min minuto
MS Espectroscopia de massa
p.o. per os prep. preparativo
PyBOP Hexametafosfato de benzotriazol-1 -il-oxi-tris-pirrolidinofosfônio
Rf Fronte de retenção
RT Temperatura ambiente
/ rt tempo de retenção sat. saturado _tlc_ cromatografia em camada fina___
THF Tetra-hidro-furano
Química
Os seguintes exemplos ilustram a preparação de compostos farmacologicamente ativos da invenção mas não limitam o escopo da mesma.
Todas as temperaturas são enunciadas em °C.
Todas as investigações de HPLC preparativa e analítica em fases não-quirais são realizadas usando colunas baseadas em RP-C18. Investigações de HPLC analítica são conduzidas em dois instrumentos diferentes com tempos de ciclo de -2,5 min e -3,5 min respectivamente. Para separações de HPLC em fases quirais uma coluna Chiralcel OD da Daicel Chemical Industries é usada. Compostos são caracterizados por ^-NMR (300 MHz) ou 13C-NMR (75 MHz) (Varian Oxford; deslocamentos químicos são dados em ppm em relação ao solvente usado; multiplicidades: s = singlete, d = dublete; t = triplete; q = quarteto; m = multiplete, b = largo, constantes de acoplamento são dadas em Hz). por LC-MS, rt é dado em min; por TLC (placas de TLC da Merck, Gel de Sílica 60 F254); ou por ponto de fusão.
A. Síntese de derivados de ácido propiônico
1. Síntese de ácido 3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propiônico
1.1 Síntese de metil-éster de ácido 3-(6-trifluorometil-piridin3-il)-acrílico:
Uma solução de 6-trifluorometil-piridina-3-carbaldeído (570 mg) em DCM (1,0 mL) é adicionada em um solução de metil-éster do ácido (trifenil-X5-fosfanilideno)-acético (990 mg) em DCM (2,5 mL). A mistura é
agitada sob nitrogênio sob refluxo por 20 h e concentrada em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia flash (EA/heptano 3/7) para dar o éster insaturado como um sólido branco._ 'H NMR (300 MHz, CDC13): δ 3,85 (s, 3H), 6,59 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8,1 Hz, J = 2,1 Hz, 1H), 8,84 (bs, 1H).
1.2 Síntese de metil-éster de ácido 3-(6-trifluorometil-piridin3-il)-propiônico:
Uma solução de metil-éster do ácido 3-(6-trifluorometilpiridin-3-il)-acrílico (720 mg) em metanol (5,0 mL) é tratada com Pd/C (10%, 240 mg) e agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (-100 kPa) na RT por 20 h. A suspensão é filtrada através de Celite e concentrada em vácuo para dar o éster de ácido propiônico como um óleo incolor.
’H NMR (300 MHz, CDC13): δ 2,69 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,05 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 7,60 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,71 (bd, J = 8,1 Hz, IH), 8,58 (bs, 1H).
1.3 Síntese de ácido 3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propiomco:
N <
OH
Hidróxido de lítio mono-hidratado (330 mg) é adicionado em uma porção de uma solução de metil-éster de ácido 3-(6-trifluorometilpiridin-3-il)-propiônico (610 mg) em uma mistura de THF (15 mL) e água (5 mL). A mistura é agitada por 20 h na RT. DCM e HCl aquoso (1,0 M) são adicionados, as camadas são separadas e a camada aquosa é extraída duas ·> : f:(: / f: / : : :/ ·.· ·.· ·.· :·· · · vezes com DCM. Os extratos orgânicos combinados são secos sobre MgSO4 e concentrados em vácuo para dar o ácido propiônico desejado como um sólido bege,------*H NMR (300 MHz, CDC13): δ 2,75 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,06 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,73 (bd, J = 8,1 Hz, IH), 8,62 (bs, IH).
B. Síntese de derivados de 2-bromo-acetamida:
1, Síntese de 2-bromo-N-metil-2-fenil-acetamida:
1.1 Síntese de N-hidroxi-N-metil-2'fenil-acetamida:
A 0°C cloreto de fenil-acetila (11,2 mL) é adicionada em gotas em uma solução de cloridrato de N-metil-hidroxil-amina (7,07 g) e trietilamina (59 mL) em DCM (300 mL). Após agitação por 90 min uma solução aquosa saturada de NaHCO3 é adicionada, as camadas são separadas e a camada aquosa é extraída duas vezes com DCM (2x200 mL). Os solventes são removidos em vácuo e o resíduo é purificado por cromatografia flash (EA/heptano 1/1) para dar a N-hidroxi-acetamida desejada como um líquido incolor.
LC-MS: rt = 0,63 min, 166 (M+l, ES+).
1.2 Síntese de 2-bromo-N-metil-2-fenil-acetamida: o
Br,
A 0°C trietil-amina (5,49 mL) é adicionada em uma solução de
N-hidroxi-N-metil-2-fenil-acetamida (6,5 g) em DCM (200 mL). A mistura é tratada em gotas com uma solução de cloreto de metano-sulfonila (3,21 mL)
• · em DCM (60 mL). Após 2 h água (150 mL) é adicionada, as camadas são separadas e a camada aquosa é extraída duas vezes com EA (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos são combinados e concentrados em vácuo para dar o mesilato bruto como um óleo amarelo pálido.
O mesilato é dissolvido em acetonitrila (200 mL). Brometo de lítio (15,3 g) é adicionado e a mistura reacional é tratada com ultra-som por 5 min. Após adição de diisopropil-etil-amina (6,78 mL) a mistura é de novo tratada com ultra-som por 5 min e agitada por 60 min adicionais na temperatura ambiente. Água (150 mL) e acetato de etila (200 mL) são adicionados, as camadas são separadas e a camada aquosa é extraída duas vezes com acetato de etila (2x200 mL). Os extratos orgânicos combinados são concentrados em vácuo e purificados por cromatografia flash (acetato de etila/heptano 2:3) para dar o brometo desejado como um sólido branco.
LC-MS: rt = 0,75 min, 228 (M+1, ES+).
C. Síntese de (S)-metil-carbamoil-fenil-metil-éster de ácido tolueno-4-sulfônico:
1. Síntese de (S)-2-hidroxi-N-metil-2-fenil-acetamida:
o
(S)-(+)-Mandelato de metila (17 g) é dissolvido em uma solução de metil-amina em metanol (230 mL, 2,0 M) e mantido na RT por 1 d. Outra porção de metil-amina em metanol (10 mL, 2,0 M) é adicionada. Uma terceira porção de metil-amina em metanol (10 mL, 2,0 M) é adicionada um dia mais tarde. Após 24 horas adicionais os solventes são removidos em vácuo para dar a mandelamida desejada como cristais amarelos pálidos, que são usados sem purificação adicional.
LC-MS: rt = 0,52 min, 228 (M+1, ES+).
2. Síntese de (S)-metil-carbamoil-fenil-metil-éster de ácido
» ·*· tolueno-4-sulfônico:
ο
Na RT DIPEA (2,74 mL) e DMAP (145'mg) são adicionadas em uma solução de (S)-2-hidroxi-N-metil-2-fenil-acetamida (2,4 g) em DCM (50 mL), A mistura é tratada em gotas com cloreto de p-tolueno-sulfonila (2,75 g) e mantida por 2 h na RT. O solvente é removido em vácuo e o resíduo é dissolvido em acetato de etila. A solução é lavada duas vezes com solução sat. de NaHCO3 e uma vez com salmoura, os solventes são removidos em vácuo e o resíduo é recristalizado em acetato de etila/terc-butil-metil-éter para dar o tosilato como cristais brancos.
LC-MS: rt = 0,93 min, 320 (M+l, ES+).
D. Síntese de N-((lR.2R)-2“amino-l,2-difenil-etil)-2,4,6trimetil-benzeno-sulfonamida (precursor de catalisador):
A 0°C uma solução de cloreto de mesitileno-sulfonila (3,09 g) em THF (150 mL) é adicionado em gotas em uma suspensão de (IR, 2R)-1,2difenil-etano-l,2-diamina, diisopropil-etil-amina (3,87 mL) e carbonato de potássio (3,12 g) em uma mistura de THF (120 mL) e DMF (30 mL). Após 3 h água (300 mL) e acetato de etila (300 mL) são adicionados, as camadas são separadas, e a camada aquosa é extraída três vezes com acetato de etila (3x300 mL). Os solventes são removidos em vácuo e o resíduo é purificado por cromatografia HPLC preparativa. Para remover o ácido fórmico o produto obtido é extraído com solução sat. de NaHCO3/acetato de etila para dar a • ·
··♦ ·· *· mono-sulfonamida como um sólido branco.
LC-MS: rt = 0,82 min, 395 (M+l, ES+).
E. Síntese de fenil-etil-amidas (procedimento geral):
1. Síntese de N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-3-(4trifluorometil-fenil)-propionamida:
Este composto é preparado pela reação de 3,4-dimetoxi-feniletil-amina e ácido 4-(trifluorometil)-hidrocinâmico.
LC-MS: rt = 0,97 min, 382 (M+l, ES+).
2. Síntese de N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-3-(6trifluorometil-piridin-3-il)-propionamida:
Este composto é preparado pela reação de 3,4-dimetoxi-feniletil-amina e ácido 3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-propiônico.
LC-MS: rt - 0,88 min, 383 (M+l, ES+).
F. Síntese de derivados de 3,4-di-hidro-isoquinolina via ciclisação de amida (procedimento geral):
Oxi-cloreto de fósforo (123 mmoles) é adicionado em uma suspensão de amida respectiva (55,3 mmoles) em acetonitrila (300 mL). A mistura é refluxada por 90 min e os solventes são removidos em vácuo. Metanol (100 mL) é adicionado e evaporado de novo. O produto
obtido é recristalizado em dioxano ou dioxano/etanol. Após filtração o sal de cloridrato obtido é convertido na base livre pela adição de solução aquosa saturada de NaHCO3 e extração com dicloro-metano. Os solventes sã removidos em vácuo para dar a di-hidro-isoquinolina correspondente.
1. Síntese de 6,7-dimetoxi-l-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]3,4-di-hidro-isoquinolina:
Este composto é preparado por ciclisação de N-[2-(3,4dimetoxi-fenil)-etil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-propionamida.
LC-MS: rt = 0,81 min, 364 (M+1, ES+).
2. Síntese de 6,7-dimetoxi-l-[2-(6-trifluorometil-fenil)-etil]3,4-di-hidro-isoquinolina:
Este composto é preparado por ciclisação de N-[2-(3,4dimetoxi-fenil)-etil]-3-(6-trifluorometil-fenil)-propionamida.
LC-MS: rt - 0,73 min, 365 (M+1, ES+).
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G. Síntese de l,2?3?4-tetra-hidro-isoquinolinas:
1. Síntese de L2,3,4-tetra-hidro-isoquinolinas via a reação de Bischler-Napieralski (procedimento geral):
Em uma suspensão da amida respectiva (44,8 mmoles) em acetonitrila (500 mL) é adicionado oxi-cloreto de fósforo (224 mmoles). A reação é aquecida para refluxar por 2 h e o solvente é removido em vácuo. O óleo resultante é recolhido em tolueno ou em MeOH (20 mL), evaporado até a secura, dissolvido em MeOH (200 mL) e esfriado para 0°C. NaBH4 (135 mmoles) é adicionado em porções pequenas e a mistura reacional é agitada por 2 h. O solvente é removido em vácuo, EA (400 mL) e água (400 mL) são adicionados, as camadas são separadas e a camada aquosa é extraída três vezes com EA (3x 200 mL). Os extratos orgânicos combinados são concentrados em vácuo para dar as seguintes 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolinas como misturas racêmicas, que são purificadas por cristalização do sal de cloridrato em isopropanoh
1.1 Síntese de rac-6,7-dimetoxi-l-[2-(4-trifluorometil-fenil)etil] -1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina:
Este composto é preparado pela reação de N-[2-(3,4-dimetoxifenil)-etil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-propionamida.
LC-MS: rt = 0,85 min, 366 (M+l, ES+).
1.2 Síntese de 6,7-dimetoxi-l-[2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)etil] -1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina:
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Este composto é preparado pela reação de N-[2-(3,4-dimetoxifenil)-etil]-3-(6-trifluorometil-piridm-3-il)'propionamida.
LC-MS: rt = 0,73 min, 367 (M+1, ES+).
2. Síntese de 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolinas via hidrogenação de transferência (procedimento geral):
Dímero de dicloro-(p-cimeno)-rutênio (II) (0,20 mmol) é adicionado em uma solução de N-((1R, 2R)-2-amino-l,2-difenil-etil)-2,4,6trimetil-benzeno-sulfonamida (0,40 mmol) e trietil-amina (0,80 mmol) em acetonitrila (3,0 mL). A mistura é agitada por lha 80°C e adicionada em uma solução da respectiva di-hidro-isoquinolina (28,0 mmoles) em dicloro-metano (30 mL). Uma mistura azeotrópica de ácido fórmico e trietil-amina (5:2, 14 mL) é adicionada (evolução de gás). Após 90 min uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (200 mL) é adicionada na solução vermelha escura. As camadas são separadas, a camada aquosa é extraída duas vezes com DCM (2x200 mL) e os extratos orgânicos combinados são concentrados em vácuo. O resíduo é dissolvido em isopropanol (1600 mL) e tratado com uma solução de HCI em isopropanol (5-6 M, 10 mL). O sal de cloridrato obtido é recristalizado para dar a respectiva 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina com um excesso enantiomérico alto conforme determinado por HPLC quiral. O sal de cloridrato é convertido na base livre por extração com solução aquosa saturada de NaHCO3/dicloro-metano. A configuração absoluta do produto respectivo”é determinada em analogia com a literatura (N. Uematsu, A. Fujii, S. Hashiguchi, T. Ikariya, R. Noyori, J. Am, Chem. Soc. 1996, 118, 49164917).
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Este composto é preparado por hidrogenação de transferência de 6,7-dimetoxi-1 -[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-3,4-di-hidro-isoquinolina.
LC-MS: rt = 0,80 min, 366 (M+l, ES+).
HPLC quiral: rt: 12,0 min (hexano/etanol 9/1; enantiômero: rt = 17,1 min).
2.2 Síntese de (lS)-6,7-dimetoxi-l-[2-(6-trifluorometil-piridin3 -il)-etil]-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina:
Este composto é preparado por hidrogenação de transferência de 6,7-dimetoxi-l-[2-(6-trÍfluorometil-piperidin-3-il)-etil]-3,4-di-hidroisoquinolina.
— LC-MS: rt = 0,73 min, 367 (M+l, ES+).
HPLC quiral: rt: 10,9 min (hexano/etanol 4/1; enantiômero: rt =24,4 min).
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3. Síntese de 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina via alquilação de l-metil-3,4-di-hidro-isoquinolinas (procedimento geral):
A 0°C uma solução de n-Bu-Li em hexano (1,6 M, 0,63 mmol) é adicionada em gotas em uma mistura de 6,7-dimetoxi-l -metil-3,4-di-hidroisoquinolina (0,50 mmol) e diisopropil-amina (0,63 mmol) em THF (1,0 mL). A mistura reacional é agitada na RT por lhe adicionada a 0°C em uma solução de respectivo brometo de benzila (0,50 mmol) em THF (1,0 mL). A solução é agitada por 1 h, aquecida para a RT e diluída com DCM (3,0 mL).
Em um segundo frasco dímero de dicloro-(p-cimeno)-rutênio (II) (0,15 mmol) é adicionado em uma solução de N-((1R, 2R)-2-amino-l,2difenil-etil)-2,4,6-trimetil-benzeno-sulfonamida (0,30 mmol) e trietil-amina (0,60 mmol) em acetonitrila (3,3 mL), A mistura é agitada por 1 h a 80°C. Uma porção desta solução (0,10 mL) é adicionada na solução da respectiva di-hidro-isoquinolina (descrita acima). Uma mistura azeotrópica de ácido fórmico e trietil-amina (5:2, 0,3 mL) é adicionada (evolução de gás). Após 2 d a mistura é concentrada em vácuo e purificada por HPLC prep. para dar a respectiva 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina.
O excesso enantiomérico é determinado por HPLC quiral.
A configuração absoluta do produto respectivo é determinada em analogia com a literatura (N. Uematsu, A. Fujii, S. Hashiguchi, T. Ikariya, R. Noyori, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 4916-4917).
3.1 Síntese de (lS)-6,7-dimetoxi-l-[2-(4-trifluorometil-fenil)etil]-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina:
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Este composto é preparado por alquilação de 6,7-dimetoxi-lmetil-3,4-di-hidro-isoquinolina com l-bromo-metil-4-trifluorometil-benzeno.
LC-MS: rt = 0,80 min, 366 (M+l, ES+).
HPLC quiral: rt: 12,0 min (hexano/etanol 9/1; enantiômero: rt = 17,1 min).
EL Síntese de derivados de metil-éster de ácido (3,4-dihidro-ÍH-isoquinolin-2-il)-fenil-acético (procedimento geral):
DIPEA (43,0 mmoles) e metil-éster de ácido ot-bromo-fenilacético (21,5 mmoles) são adicionados sucessivamente em uma solução de respectiva 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina (21,5 mmoles) em quer THF, dioxano quer tolueno (150 mL). A mistura é refluxada por 20 h e permitida alcançar RT, Água (250 mL) e EA (200 mL) são adicionados, as camadas são separadas e a camada aquosa é extraída duas vezes com EA (2x100 mL). Os extratos orgânicos combinados são concentrados em vácuo e quer purificados por cromatografia flash quer usados sem purificação adicional. Os seguintes derivados de estes descritos adiante são obtidos:
1. Síntese de metil-éster de ácido {6,7-dimetoxi-l-[2-(4trifluorometil-fenil)-etil]-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il}-fenil-acético.
Este composto é preparado pela reação de 6,7-dimetoxi-l-[2(4-trifluorometíl-fenil)-etil]-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina com metil-éster de ácido ct-bromo-fenil-acético.
LC-MS: rt = 0,93 min, 514 (M+l, ES+).
2. Síntese de metil-éster de ácido {6,7-dimetoxi-l-[2-(620 : .:
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• · trifluorometil-piperidin-3-il)-etil]-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il}-fenilacético.
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Este composto é preparado pela reação de 6,7-dimetoxi-l-[2(6-trifluorometil-piperidin-3-il)-etil]-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina com metil-éster de ácido cc-bromo-fenil-acético.
LC-MS: rt= 1,68 min, 515 (M+1,ES+).
3. Síntese de metil-éster de ácido {(lS)-6,7-dimetoxi-l-[2-(4trifluorometil-fenil)-etil]-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il}-fenil-acético.
Este composto é preparado pela reação de (lS)-6,7-dimetoxi10 l-[2-(6-trifluorometil-fenil)-etil]-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina com metiléster de ácido oc-bromo-fenil-acético.
LC-MS: rt = 0,93 min, 514 (M+l, ES+).
I. Síntese de derivados de ácido (3,4-di-hidro-lHisoquinolin-2-il)-fenil-acético (procedimento gerai):
Uma solução de hidróxido de sódio em água (2,0 M, 50 mL) é adicionada em uma solução de respectivo éster (21,5 mmoles) em metanol (400 mL). A mistura é aquecida para 60°C e agitada por 20 h. A maior parte do metanol é removida em vácuo e o resíduo é recolhido em uma solução de hidróxido de sódio (2,0 M, 20 mL), água (100 mL) e DCM (100 mL). As «· ··· camadas são separadas e a camada aquosa é extraída três vezes com DCM (3x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados são concentrados em vácuo para dar o respectivo ácido carboxílico, que é usado sem purificação adicional:
1. Síntese de ácido {6,7-dimetoxi-l-[2-(4-trifluorometil-fenil)etil]-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il}-fenil-acético:
Este composto é preparado por saponificação de metil-éster de ácido {6,7-dimetoxi-l -[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-3,4-di-hidro- 1Hisoquinolin-2-il} -fenil-acético.
LC-MS: rt = 0,88 min, 500 (M+l, ES+).
2. Síntese de ácido {6,7-dimetoxi-l-[2-(6-trifluorometilpiridin-3-il)-etil]-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il} -fenil-acético:
Este composto é preparado por saponificação de metil-éster de ácido {6,7-dimetoxi-l-[2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-etil]-3,4-di-hidro-lHisoquinolin-2-il}-fenil-acético.
LC-MS: rt - 1,18 min, 499 (M+l, ES+).
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3. Síntese de ácido {(lS)-6,7-dimetoxi-l-[2-(4-trifluorometil31
Este composto é preparado por saponificação de metil-éster de ácido {(lS)-6,7-dimetoxi-l-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-3,4-di-hidro-lHisoquinolin-2-il}-fenil-acético.
LC-MS: rt = 0,88 min, 500 (M+l, ES+).
Exemplo 1: Síntese de 2-{6,7-dimetoxi-l-[2-(4-trifluorometilfenil)-etil1-3A-di-hidro-lH-isoquinolin-2-in-N-metil-2-fenil-acetamida
A 0°C cloridrato de metil-amina (15,0 mmoles) e NaHCO3 (20,0 mmoles) são adicionados em uma solução de ácido {6,7-dimetoxi-l-[2(4-íxifluorometil-fenil)-etil]-3,4-di-hidro-1 H-isoquinolin-2-il} -fenil-acético (10,0 mmoles) em DMF (200 mL). Após 15 min HOBt (12,0 mmoles) e cloridrato de EDC (22,0 mmoles) são adicionados. A mistura é agitada por 10 min e mantida por mais 14 h a 0°C sem agitação. Água (100 mL), EA (300 mL) e ciclo-hexano (100 mL) são adicionados, as camadas são separadas e a camada aquosa é extraída duas vezes com EA/ciclo-hexano 3:1 (2x150 mL). Os extratos orgânicos combinados são lavados com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (100 mL) e salmoura (100 mL) e secos sobre Na2SO4.
Os solventes são removidos em vácuo e o resíduo é purificado por cromatografia flash (gradiente: EA/heptano 1/2 para EA/etanol/heptano 2/1/2) para dar as amidas desejadas como mistura de todos os 4 possíveis estereoisômeros.
LC-MS: rt = 0,89 min, 513 (M+l, ES+).
Exemplo 2: Síntese de (2R)-2-{(lS)-6/7-dimetoxi-l-[2-(4trifluorometil-fenil)-etil1-3A-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il}-N-metil-2-fenilacetamida
a) Procedimento I (via copulação de amida):
A 0°C cloridrato de metil-amina (23,7 mmoles) e NaHCO3 (2,01 g, 23,9 mmoles) são adicionados em uma solução de ácido {(lS)-6,7-dimetoxil-[2“(4-trifiuorometil-fenil)-etil]-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il}-fenil-acético (21,5 mmoles) em DMF (300 mL). Após 5 min HOBt (23,8 mmoles) e cloridrato de EDC (47,6 mmoles) são adicionados. A mistura é agitada por 2 h e mantida por mais 14 h a 0°C sem agitação. Água (300 mL) e EA (300 mL) são adicionados, as camadas são separadas e a camada aquosa é extraída três vezes com EA (3 x 150 mL). Os extratos orgânicos combinados são lavados com água (3 x 100 mL) e salmoura (100 mL). Os solventes são removidos em vácuo e o resíduo é purificado por cromatografia flash (EA/heptano 3/2) para dar as amidas desejadas como diastereoisômeros separados.
b) Procedimento II (via alquilação com um derivado de brometo):
DIPEA (119 mmoles) é adicionada em uma solução de 2• · ·
bromo-N-metil-2-fenil-acetamida (58,6 mmoles) em THF (150 mL). Uma solução de (lS)-6,7-dimetoxi-l-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (62,7 mmoles) em THF (200 mL) é adicionada e a mistura reacional é agitada a 60°C por 7 d. Acetato de etila (200 mL) e uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (200 mL) são adicionados, as camadas são separadas e a camada aquosa é extraída duas vezes com acetato de etila (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados são lavados com água (3x50 mL), secos sobre MgSO4 e concentrados em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia flash (acetato de etila/heptano 3/2) para dar as amidas desejadas como diastereoisômeros separados.
c) Procedimento III (via alquilação com um derivado de tosilato):
Uma solução de (lS)-6,7-dimetoxi-l-[2-(4-trifluorometilfenil)-etil]-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina (100 mg), (S)-metil-cabamoilfenil-metil-éster de ácido tolueno-4-sulfônico (100 mg) e DIPEA (0,065 mL) em butanona (5,0 mL) é aquecida para refluxar por 3 d e esfriada para a RT. Acetato de etila é adicionado e a mistura é lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura. A camada orgânica é seca sobre Na2SO4 e os solventes são removidos em vácuo. THF (2,0 mL) e uma solução de HCI em isopropanol (5-6 M, 0,10 mL) são adicionados no produto bruto e os solventes são removidos em vácuo. O sólido obtido é recristalizado em THF (2,0 mL) para dar a amida desejada como cristais brancos.
Dados são fornecidos para a base livre de diastereoisômero mais ativo (IC50, FLIPR):
Rf=0,21 (EA/heptano 2/1);
LC-MS: rt- 0,90 min, 513 (M+l, ES+).
HPLC quiral: rt = 18,9 min (hexano/etanol 95/5;
diastereoisômero: rt = 22,3 min; os dois outros possíveis estereoisômeros com uma configuração oposta no sistema de anel de 1,2,3,4-tetra-hidro34
isoquinolina são preparados analogamente à síntese descrita acima usando N((1S, 2S)-2-amino-l,2-difenil-etil)-2,4,6-trimetil-benzeno-sulfonamida (etapa G.2) para a hidrogenação de transferência: estes isômeros possuem tempos de retenção: rt = 26,2 min, 33,8 min);
'H-NMR (300MHz, CDC13): δ = 1,74-1,87 (m, 1H), 2,04-2,19 (m, 1H), 2,40-2,52 (m, 1H), 2,59-2,72 (m, 1H), 2,86 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,863,01 (m, 1H), 3,03-3,18 (m, 2H), 3,30-3,41 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 4,25 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,87 (q, J = 4,8 Hz, 1H), 7,107,16 (m, 2H), 7,19-7,28 (m, 5H), 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 2H); 13C-NMR (75MHz,
CDC13): δ = 21,9, 26,1, 33,4, 37,8, 40,7, 55,8, 55,9, 57,0, 70,1, 1 10,0, 111,4,
124,2 (q, JCF = 271 Hz), 124,9, 125,1 (q, JC>F = 4 Hz), 128,0 (q, JC,F = 32 Hz), 128,1,128,4, 128,5, 129,0, 137,0, 146,2, 147,1, 147,6, 172,2.
Exemplo 3: Síntese de 2-{6J-dimetoxi-lT2-(6-trifluoroinetilpirídin-3-il)-etin-314-di-hidro-lH-isoquinolin-2-in-N-metil-2-fenü-acetamida
Uma mistura de ácido {6,7-dimetoxi-l-[2-(6-trifluorometilpiridin-3-il)-etil]-3,4-di-hidro-1 H-isoquinolin-2-il} -fenil-acético (0,20 mmol), cloridrato de metil-amina (0,20 mmol), PyBOP (0,20 mmol) e DIPEA (0,46 mmol) em DMF (0,46 mmol) em DMF (1,0 mL) é agitada na RT por 20 h. Água e EA são adicionados, as camadas são separadas e a camada aquosa é extraída com EA. Os extratos orgânicos combinados são secos sobre MgSO4 e concentrados em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia flash (EA) para dar o produto desejado como um óleo viscoso.
LC-MS: rt= 1,17 min, 514 (M+1, ES+).
Exemplo 4: Síntese de (2R)-2-{(lS)-6J-dimetoxi-l-r2-(6trifluorometil-piridin-3 -il)-etil1 -3,4-di-hidro-1 H-isoquinolin-2-il} -N-metil-2fenil-acetamida
DIPEA (20,8 mmoles) é adicionada em uma solução de (1S)6,7-dimetoxi-1 -[2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-etil]]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (10,0 mmoles) em THF (40 mL). 2-Bromo-N-metil-2-fenilacetamida (10,4 mmoles) é adicionada e a mistura é agitada a 60°C por 5 d. Água (100 mL) e EA (200 mL) são adicionados, as camadas são separadas e a camada aquosa é extraída duas vezes com EA (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados são concentrados em vácuo e o resíduo é purificado por cromatografia fiash (EA/heptano 3/1) para dar as amidas desejadas como diastereoisômeros separados.
Dados são fornecidos para o diastereoisômero mais ativo (IC50,
FLIPR):
Rf = 0,15 (EA/heptano 3/1);
LC-MS: rt = 0,81 min, 514 (M+l, ES+).
]H-NMR (300MHz, CDC13): δ = 1,73-1,86 (m, 1H), 2,02-2,16 (m, 1H), 2,41-2,52 (m, 1H), 2,59-2,71 (m, 1H), 2,87 (d, J = 5,1 Hz, 3H), 2,883,03 (m, 1H), 3,04-3,17 (m, 2H), 3,26-3,36 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,23 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,74 (q, J = 5,1 Hz, 1H), 7,107,16 (m, 2H), 7,19-7,27 (m, 3H), 7,51-7,61 (m, 2H), 8,52 (s, 1H).
Ensaios biológicos
Ensaio in vitro
A atividade antagonística de receptor de orexina dos ** ·' • · • ·· . * * .
* :·· · · · • · : : .
: : . · ·.· ·, • · · • · ** compostos de fórmula geral (I) é determinada de acordo com o seguinte método experimental.
Método experimental:
• Medições de cálcio intracelular:
Células de ovário de hamster chinês (CHO) expressando o receptor de orexina-1 de humano e o receptor de orexina-2 de humano, respectivamente, são crescidas em meio de cultura (Ham F-12 com LGlutamina) contendo 300 pg/mL de G418, 100 U/mL de penicilina, 100 pg/mL de estreptomicina e 10% de soro fetal bovino (FCS) inativado. As células são semeadas a 80.000 células/cavidade em placas estéreis de fundo transparente preto de 96 cavidades (Costar) que têm sido pré-revestidas com 1% de gelatina em Solução Salina Balanceada de Hank (HBSS). Todos os reagentes são da Gibco BRL. As placas semeadas são incubadas durante a noite a 37°C em 5% de CO2.
Orexina-A de humano como um agonista é preparado como solução de estoque 1 M em metanol: água (1:1), diluída em HBSS contendo 0,1% de albumina de soro bovino (BSA) e HEPES 2 mM para uso no ensaio em uma concentração final de 10 nM.
Antagonistas são preparados como solução de estoque 10- mM em DMSO, então diluídos em placas de 96 cavidades, primeiro com DMSO, então em HBSS contendo 0,1% de albumina de soro bovino (BSA) e HEPES 2mM.
No dia do ensaio, 100 pL de meio de carregamento (HBSS contendo 1% FCS, HEPES 2 mM, probenecid 5 mM (Sigma) e 3 pM de indicador de cálcio fluorescente fluo-3 AM (solução de estoque 1 mM em DMSO em 10% de ácido plurônico) (Molecular Probes) são adicionados em cada cavidade.
As placas de 96 cavidades são incubadas por 60 mina 37°C em 5% de CO2. A solução de carregamento é então aspirada e as células são ? : :·. · : V: ?: &
: :/ ·.· ·.· ·.· :·* · · lavadas 3 vezes com 200 pL de HBSS contendo probenecid 2,5 mM, 0,1% de BS A, HEPES 2 mM. 100 pL daquele mesmo tampão são deixados em cada cavidade.
Dentro da Leitora de Placa de Imagem Fluorescente (FLIPR, Molecular Devices), antagonistas são adicionados na placa em um volume de 50 pL, incubados por 20 min e finalmente 100 pL de agonista são adicionados. Fluorescência é medida para cada cavidade em intervalos de 1 segundo, e a altura de cada pico de fluorescência é comparada com a altura do pico de fluorescência induzida por orexina-A 10 nM com tampão no lugar de antagonista. Para cada antagonista, valor de IC50 (a concentração do composto necessária para inibir 50% da resposta agonística) é determinado. Atividades antagonísticas de compostos estão na faixa nanomolar.
• Medições da potência inibitória contra diferentes CYPs:
Os estudos de inibição de CYP são realizados usando microssomos de fígado de humano (coleção de 10 indivíduos), substratos seletivos para isoforma de CYP estabelecidos na literatura e quantificação por LC-MS/MS (para CYP3A4 e CYP2C9) ou por HPCL convencional com detecção fluorimétrica (para CYP2D6). As provas específicas foram Γhidroxilação de midazolam para CYP3A4, 3- hidroxilação de dextrometorfan para CYP2D6 e 4'- hidroxilação de diclofenac para CYP2C9. Experimentos foram realizados em duplicada em placas de 96 cavidades com concentrações de substrato ao redor de respectivos valores de Km (Tabela 1 mostra uma visão geral das condições experimentais) e 7 concentrações de inibidor de até 50 pM. Controles (sulfafenazol para CYP2C9, fluoxerina para CYP2D6, e nicardipina para CYP3 A4) foram corridos em paralelo em cada placa
Isoforma de CYP | Substratos e concentração (μΜ) | Concentração microssomal (mg/mL) | Tempo de incubação (min) |
CYP3A4 | midazolam (5) | 0,25 | 5 |
CYP2C9 | diclofenac (5) | 0,10 | 6 |
CYP2D6 | dextrometorfan (8) | 0,20 | 30 |
Tabela I *· • *7 // ♦ · ·· ··
Como ilustrado na Tabela 2 aqui adiante, os compostos descritos nos exemplos 1 a 4 mostram afinidades bastante baixas contra
CYP3A4.
Ensaio in vivo:
Atividade em gaiola doméstica espontânea e temperatura corporal medidas por radiotelemetria em ratos de laboratório
O objetivo do presente teste é registrar a atividade comportamental circadiana de ratos após administração oral de um composto de acordo com a fórmula geral (I) da invenção.
• · ·· ·*
Atividade em gaiola doméstica diminuída medida por telemetria em ratos machos Wistar foi considerada como uma indicação do potencial indutor de sono de um número restrito de derivados de 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina elevadamente otimizados.
É bem sabido que drogas psicotrópicas tais como antidepressivos, antipsicóticos, indutores de sono ou psico-estimulantes reduzem ou intensificam a atividade em gaiola doméstica e a temperatura corporal após a administração oral a animais de laboratório. Termorregulação é um processo complexo que contribui para homeostasia por metabolismo de coordenação, balanço energético e comportamento. Temperatura corporal muda com atividade comportamental circadiana e eleva-se quando a locomoção aumenta. Estes dois parâmetros foram medidos por telemetria em ratos Wistar conscientes movimentando-se livremente. Animais anestesiados foram implantados, sob condições assépticas, com um dispositivo telemétrico de atividade/temperatura corporal dentro da cavidade peritoneal. Mais do que duas semanas após a implantação do sistema de telemetria, dados foram coletados em intervalos de 5 minutos durante 96 horas. Médias horárias foram calculadas para cada rato. As primeiras 48 horas foram usadas como um traço de controle interno e efeitos de droga foram comparados com placebo carreador. Este método é farmacologicamente validado pela medição da amplitude e do curso de tempo de ambas a atividade e a hípotermia induzidas por moduladores de receptor de GABA-A tal como zoldipem.
Como ilustrado na Tabela 3 aqui adiante, administração de antagonistas de receptor de orexina da presente invenção tais como aqueles descritos nos exemplos 1 a 4 é oralmente ativa.
·· ···
40 | ·· : .·. :·· ·’· · ·.·* : :: ··. : *· : • i :.; ·.· ··* | ||
Exemplos | Atividade p.o. | ||
Exemplo 1 M*,, | |||
'N' F-J—f F | sim | ||
Exemplo 2 JL 0 H | sim | ||
Exemplo 3 ^YY^i 5 γ | h kyA cf3 | sim | ||
Exemplo 4 ccç*/»^ UI | sim |
Tabela 3
Claims (8)
- REIVINDICAÇÕES1. Composto caracterizado por ser (2R)-2-{(lS)-6,7-dimetoxi1 - [2-(4-trifluorometil-fenil)-etil] -3,4-diidro- ÍH-isoquinolin-2-il} - /V-meti1-2fenil-acetamida:5 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
- 2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser (2R)-2- {(1 S)-6,7-dimetoxi-1 - [2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-
- 3,4diidro-lH-isoquinolin-2-il }-/V-metil-2-fenil-acetamida, na forma de base livre.10 3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser (2R)-2- {(1 S)-6,7-dimetoxi-1 - [2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-3,4diidro-lH-isoquinolin-2-il }-/V-metil-2-fenil-acetamida, na forma de sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável;em que o componente ácido do dito sal farmaceuticamente15 aceitável é selecionado do grupo que consiste em ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfurico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido maleico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido benzóico, ácido pamóico, ácido esteárico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfónico, ácido salicílico, ácido succínico20 e ácido trifluoroacético .
- 4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser sal de ácido clorídrico de (2R)-2-{(lS)-6,7-dimetoxi-l-[2-(4trifluorometil-fenil)-etil] -3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il} - V-metil-2-fenilPetição 870180056127, de 28/06/2018, pág. 14/29 acetamida.
- 5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por ser para uso como medicamento.
- 6. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma 5 das reivindicações 1 a 4, caracterizado por ser na preparação de um medicamento para a prevenção ou o tratamento de um distúrbio ou doença selecionada do grupo consistindo em distúrbios de alimentação e distúrbios de sono.
- 7. Uso, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo10 fato de que os ditos distúrbios de alimentação compreendem disfunção metabólica, controle de apetite desregulado, obesidades compulsivas, emetobulimia ou anorexia nervosa.
- 8. Uso, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o distúrbio ou doença é um distúrbio do sono.15 9. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que os ditos distúrbios de sono compreendem insônias, narcolepsia e outros distúrbios de sonolência excessiva, distonias relacionadas com sono, síndrome da perna inquieta; apnéias de sono; síndrome de jet-lag, síndrome de mudança de trabalho, síndrome de fase de sono atrasada ou avançada.20 10. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o ditos distúrbio de sono é insônia.Petição 870180056127, de 28/06/2018, pág. 15/29
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