ES2199770T3 - Nuevo uso de antagonistas de los receptores de orexina. - Google Patents
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Abstract
El uso de un antagonista del receptor de la orexina en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos asociados con la degeneración neuronal resultante de eventos isquémicos.
Description
Nuevo uso de antagonistas de los receptores de
orexina.
Esta invención se refiere al uso de antagonistas
del receptor de la orexina para la fabricación de
neuroprotectores.
Muchos procedimientos biológicos médicamente
significativos se realizan mediante proteínas que participan en
rutas de transducción de señales que implican proteínas G y/o
mensajeros secundarios.
Se han identificado y descrito en los documentos
EP-A-875565,
EP-A-875566 y
WO-96/34877 los polipéptidos y polinucleótidos que
codifican el receptor del neuropéptido asociado proteína G
7-transmembrana humana, orexina-1
(HFGAN72). Se han identificado y descrito en el documento
EP-A-893498 los polipéptidos y
polinucleótidos que codifican un segundo receptor humano,
orexina-2 (HFGANP).
Los polipéptidos y polinucleótidos que codifican
polipéptidos que son ligandos del receptor
orexina-1, por ejemplo, orexina-A
(Lig72A) se describen en el documento
EP-A-849361.
Los receptores de la orexina se encuentran en
mamíferos y pueden ser responsables de muchas funciones
biológicas.
biológicas.
Los experimentos han demostrado que la
administración central del ligando orexina-A (que
se describe a continuación con más detalle) estimula la toma de
alimento en ratas que podían alimentarse libremente durante un
periodo de tiempo de 4 horas. Este incremento fue, aproximadamente,
unas cuatro veces superior al de las ratas control que recibieron
placebo. Estos datos sugieren que la orexina-A puede
ser un regulador endógeno del apetito y que, por tanto, los
antagonistas de su receptor podrían ser útiles para el tratamiento
de la obesidad y de la diabetes, ver Cell, 1998, 92,
573-585.
Los estudios de sueño/EEG con ratas también han
demostrado que la administración central de
orexina-A, un agonista de los receptores de orexina,
origina un incremento ligado a la dosis en la excitación,
prolongadamente a expensas de una reducción en el sueño paradójico
y de las ondas de sueño lentas tipo 2 cuando se administra al
inicio del periodo normal de sueño. Por tanto, los antagonistas de
su receptor podrían ser útiles en el tratamiento de los trastornos
del sueño, incluyendo el insomnio.
El ARNm del receptor de la
orexina-1 y la inmunoreactividad están ampliamente
distribuidas en todo el cerebro, incluyendo regiones como el
hipotálamo, el hipocampo y otras áreas límbicas y corticales. Así,
el receptor se encuentra en áreas cerebrales de las que se ha
informado que resultan afectadas por derrames cerebrales en humanos
y en animales experimentales de laboratorio y por lesiones en la
cabeza en humanos y en animales de laboratorio, que están
implicadas en émesis y que están implicadas en daño visceral.
Las solicitudes de patente internacional
PCT/GB98/02437 y PCT/EP99/03100 describen diferentes derivados de
fenil urea como antagonistas del receptor de la orexina.
Se ha descubierto en la actualidad que los
compuestos que poseen actividad antagonista del receptor de la
orexina, en particular, actividad antagonista del receptor de la
orexina-1, también presentan propiedades
neuroprotectoras. Por tanto, este tipo de compuestos podrían ser
útiles en el tratamiento y/o profilaxis de trastornos asociados con
la degeneración neuronal resultante de eventos de isquemia en
mamíferos, como los humanos, incluyendo la isquemia cerebral que
sigue al paro cardiaco, demencia tras un derrame cerebral y
multi-infarto, eventos de isquemia cerebral como los
que resultan de la cirugía y/o durante el nacimiento, así como
trastornos resultantes de lesiones traumáticas en la cabeza y
posterior hemorragia.
En particular, los compuestos son útiles en el
tratamiento y/o profilaxis de derrames cerebrales (isquémicos o
hemorrágicos) o hemorragia subaracnoidea, como por ejemplo, la
hemorragia subaracnoidea asociada a lesiones traumáticas en la
cabeza.
La presente invención proporciona el uso de un
antagonista del receptor de la orexina en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos
asociados con la degeneración neuronal resultante de eventos
isquémicos.
La presente invención también proporciona un
medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos
asociados con la degeneración neuronal resultante de eventos
isquémicos en mamíferos que comprende una cantidad efectiva de un
antagonista del receptor de la orexina o en su lugar una sal
farmacéuticamente aceptable.
Cuando se usan en terapia, los antagonistas del
receptor de la orexina se formulan normalmente en una composición
farmacéutica estándar. Dichas composiciones pueden prepararse
usando procedimientos estándar.
El antagonista del receptor de la orexina es,
preferentemente, un antagonista del receptor de la
orexina-1.
Los antagonistas del receptor de la orexina
pueden administrarse mediante cualquier método conveniente, por
ejemplo, por vía oral, parenteral, bucal, sublingual, nasal,
rectal o transdérmica, y las composiciones farmacéuticas deben
adaptarse consiguientemente.
Los antagonistas del receptor de la orexina que
están activos cuando se administran por vía oral pueden formularse
en forma de líquidos o sólidos, por ejemplo, jarabes, suspensiones
o emulsiones, comprimidos, cápsulas y pastillas.
Una formulación líquida se compone generalmente
de una suspensión o solución del compuesto o sal fisiológicamente
aceptable en un vehículo(s) líquido(s) adecuado, por
ejemplo, un solvente acuoso como agua, etanol, o glicerina, o un
solvente no acuoso, como polietilén glicol o un aceite. La
formulación puede contener también un agente de suspensión,
conservante, saborizante y/o colorante.
Puede prepararse una composición en forma de
comprimido usando cualquier vehículo(s) farmacéuticamente
adecuado usado de forma rutinaria en la preparación de
formulaciones sólidas; entre estos vehículos se incluyen estearato
de magnesio, almidón, lactosa, sacarosa y celulosa.
Puede prepararse una composición en forma de
cápsula usando procedimientos de encapsulación habituales. Por
ejemplo, puede prepararse el sedimento que contiene el ingrediente
activo usando vehículos estándar, y a continuación rellenar una
cápsula de gelatina dura; de forma alternativa, puede prepararse
una dispersión o una suspensión usando cualquier vehículo
farmacéutico adecuado, por ejemplo, gomas acuosas, celulosas,
silicatos o aceites, rellenando a continuación una cápsula de
gelatina blanda con la suspensión o dispersión.
Las composiciones parenterales típicas se
componen de una solución o suspensión del compuesto o sal
fisiológicamente aceptable en un vehículo acuoso estéril o aceite
parenteralmente aceptable, por ejemplo, polietilén glicol, polivinil
pirrolidona, lecitina, aceite de araquis o aceite de sésamo.
Alternativamente, la solución puede liofilizarse y posteriormente
reconstituirse con un solvente adecuado justo en el momento de la
administración.
Las composiciones para administración nasal
pueden formularse convenientemente como aerosoles, gotas, geles y
polvos. Las formulaciones en aerosol comprenden típicamente una
solución o suspensión fina de la sustancia activa en un solvente
acuoso o no acuoso fisiológicamente aceptable, y se presenta
normalmente como monodosis o multidosis de forma estéril en un
envase sellado, que puede ser un cartucho o un dispositivo de
relleno a usar con un dispositivo atomizador. Alternativamente, el
envase sellado puede ser un dispositivo dispensador unitario con
una única dosis de inhalador nasal, o un dispensador de aerosoles
equipado con una válvula dosificadora que se desecha una vez se ha
terminado el contenido del envase. Cuando la forma de dosificación
comprende un dispensador de aerosoles, deberá contener un
propelente que puede ser gas comprimido, como aire comprimido o un
propelente orgánico como el hidrofluoroclorocarbono o
hidrofluorocarbono. La forma de dosificar el aerosol también puede
ser un atomizador mediante bombeo.
Entre las composiciones adecuadas para la
administración bucal o sublingual se incluyen comprimidos y
pastillas en las que el ingrediente activo se formula con un
vehículo como azúcar y acacia, tragacanto, o gelatina y
glicerina.
Las composiciones para la administración rectal
están, convenientemente, en forma de supositorios que contienen una
base convencional para supositorios, como la mantequilla de
coco.
Entre las composiciones adecuadas para
administración transdérmica se incluyen ungüentos, geles y
parches.
Preferentemente, la composición está en forma de
dosis unitaria como comprimido, cápsula o ampolla. La dosis del
antagonista del receptor de la orexina usado en el tratamiento o
profilaxis de los trastornos o enfermedades anteriormente
mencionados variarán en la manera normal con el trastorno o
enfermedad que se han de tratar, el peso del paciente y otros
factores similares. Sin embargo, como regla general, las dosis
unitaria adecuadas puede ser de 0,05 a 1000 mg, más adecuadamente de
0,05 a 500 mg; tales dosis unitarias pueden administrarse más de
una vez al día, por ejemplo, dos o tres veces al día, de forma que
la dosificación diaria total esté en el intervalo de 0,01 a 100
mg/kg; y esta terapia puede durar varias semanas o meses.
La orexina-A humana,
anteriormente mencionada, tiene la siguiente secuencia de
aminoácidos:
La orexina-A puede emplearse en
un procedimiento para seleccionar compuestos (antagonistas) que
inhiban la activación del ligando del receptor de la
orexina-1.
En general, este procedimiento de selección
implica proporcionar células adecuadas que expresen el receptor de
la orexina-1 en la superficie. Este tipo de células
incluye células de mamíferos, levadura, Drosophila o E.
Coli. En particular, se emplea un polinucleótido que codifica
el receptor de la orexina-1 para transfectar células
que expresen específicamente el receptor. El receptor expresado se
contacta a continuación con un compuesto de prueba y un ligando
del receptor de la orexina-1 para observar la
inhibición de la respuesta funcional.
Uno de estos procedimientos de selección implica
el uso de melanóforos que se transfectan para expresar el receptor
de la orexina-1. Esta técnica de selección se
describe en el documento WO 92/01810.
Otra de estas técnicas de selección implica
introducir ARN que codifique el receptor de la
orexina-1 en el interior de oocistos de
Xenopus para expresar el receptor momentáneamente. El
oocisto receptor puede contactarse posteriormente con el ligando
receptor y el compuesto que se ha de seleccionar, seguido por la
detección de la inhibición de la señal en el caso que se estén
seleccionando compuestos que se crea que inhiban la activación del
receptor por el ligando.
Otro método implica la selección de compuestos
que inhiban la activación del receptor determinando la inhibición
del enlace de un ligando receptor de la orexina-1
marcado a células que tengan el receptor expresamente en la
superficie. Este método implica transfectar una célula eucariota
con ADN que codifique el receptor de la orexina-1
de forma que la célula exprese el receptor en su superficie, y
contactar la célula o una preparación de la membrana celular con
un compuesto en la presencia de una forma marcada de un ligando
receptor de la orexina-1. El ligando puede marcarse,
por ejemplo, mediante radioactividad. Se determina la cantidad de
ligando marcado enlazado a los receptores, por ejemplo, midiendo
la radioactividad de los receptores. Si el compuesto ligado al
receptor se determina mediante una reducción del ligando marcado
enlazado a los receptores, el enlace del ligando marcado con el
receptor se inhibe.
Igualmente, otra técnica de selección implica el
uso de un equipo FLIPR para selección de alto rendimiento de
compuestos de ensayo que inhiben la movilización de los iones del
calcio intracelular, o de otros iones, afectando a la interacción
entre una ligando receptor de la orexina-1 con el
receptor de la orexina-1. El ligando usado en el
método de selección descrito a continuación para determinar la
actividad antagonista frente al receptor de la
orexina-1 es la orexina-A cuya
secuencia de aminoácidos se mostró anteriormente.
Se determinó la actividad antagonista frente al
receptor de la orexina-1 de los compuestos de
fórmula (I) mediante el siguiente método experimental.
Se hicieron crecer células HEK293 que expresaban
el receptor de la orexina-1 humana en un medio
celular (medio MEM con sales de Earl) que contenía
L-Glutamina 2mM, Sulfato G418 0,4 mg/ml de GIBCO
BRL, y suero fetal de ternero inactivado térmicamente al 10% de
Gibco BRL. Las células se sembraron a 20.000 células/100
\mul/pocillo en placas estériles de fondo negro con 96 pocillo, de
Costar, que se habían pre-recubierto con 10
\mug/pocillo de poli-L-lisina, de
SIGMA. Las placas sembradas se incubaron durante toda la noche a
37ºC en CO_{2} al 5%.
Los agonistas se prepararon como disoluciones de
10 mM en agua:DMSO (1:1). Se estimaron los valores de EC_{50} (la
concentración que se requiere para producir el 50% de respuesta
máxima) mediante diluciones 11x en unidades semilogarítmicas
(Biomek 2000, Beckman) en tampón de Tyrode con probenecid (HEPES 10
mM con NaCl 145 mM, glucosa 10mM, KCl 2,5 mM, CaCl_{2} 1,5 mM,
MgCl_{2} 1,2 mM y probenecid 2,5 mM; pH 7,4). Los antagonistas se
prepararon como disoluciones de 10 mM en DMSO (100%). Se estimaron
los valores de CI_{50} de los antagonistas (la concentración de
compuesto necesaria para inhibir el 50% de la respuesta agonista)
frente a orexina-A humana 3,0 nM usando diluciones
11x en unidades semilogarítmicas en tampón de Tyrode con DMSO al
10% y probenecid.
En el día de la prueba se tomaron 50 \mul de
medio celular con probenecid (Sigma), y se añadió Fluo3AM (Texas
Fluorescence Laboratories) (Quadra, Tomtec) a cada pocillo para
producir concentraciones finales de 2,5 mM y 4 \muM,
respectivamente. Las placas de 96 pocillos se cultivaron durante
90 minutos a 37ºC en CO_{2} al 5%. Tras ello, la solución de
carga que contenía el tinte se aspiró, y se lavaron las células con
4 x 150 \mul de tampón de Tyrode con probenecid y gelatina al
0,1% (Denley Cell Wash). El volumen de tampón que se dejó en cada
pocillo fue 125 \mul. Se añadió antagonista o tampón (25 \mul)
(Quadra), se agitaron suavemente las placas, y se cultivaron
durante 30 minutos a 37ºC en CO_{2} al 5%. Las placas celulares
se transfirieron entonces al instrumento lector de placas por
imágenes de fluorescencia (FLIRP, Molecular Devices) y se
mantuvieron a 37ºC en aire húmedo. Antes de la adición del fármaco
se tomó una única imagen de la placa celular (señal de prueba) para
evaluar la consistencia de la tinción. El protocolo de ensayo
empleó 60 imágenes tomadas a intervalos de 1 segundo seguidas de
24 imágenes más a intervalos de 5 segundos. Se añadieron los
agonistas (mediante el FLIPR) tras 20 segundos (durante la lectura
continua). Se determinó la fluorescencia punta para cada pocillo
sobre el periodo completo de ensayo, y de este valor se restó la
media de las lecturas 1-19, inclusive. Se dibujó una
gráfica con el incremento en la fluorescencia punta frente a la
concentración de compuesto, y se ajusto de forma iterativa
mediante un ajuste logístico de cuatro parámetros (como describen
Bowen y Jerman, 1995, TiPS, 16, 413-417)
para generar un valor para la concentración efectiva. Los valores
de Kb para los antagonistas se calcularon mediante la ecuación:
K_{b} =
CI_{50}/(1+[3/EC_{50}])
donde EC_{50} era la potencia de la
orexina-A humana determinada en la prueba (en
unidades de mM), y CI_{50} se expresa en unidades
molares.
El siguiente método puede usarse para demostrar
la eficacia neuroprotectora de los antagonistas de los receptores
de la orexina en un modelo de derrame cerebral y/o lesiones en la
cabeza.
Se anestesiaron ratas macho y se indujo isquemia
focal mediante oclusión permanente de la arteria cerebral media
(ACM) mediante el método que describen Longa y col. (1989)
Stroke, 20, 84-91. En un modelo de
lesión en la cabeza, los efectos isquémicos de una lesión
traumática en la cabeza se simularon también causando un trauma en
la cabeza. Tras 24 horas de la oclusión de la ACM, las ratas se
fijaron mediante perfusión con formalina neutra tamponada (NBF) con
sacarosa al 5%. Tras ellos, los cerebros se seccionaron en serie
(intervalos de 1,5 mm) desde el polo anterior hasta el cerebelo, y
las secciones (50 \muM) se tiñeron con violeta rápido de cresilo.
Las secciones se examinaron, y se valoraron las zonas de daño
isquémico en 8 niveles coronales predeterminados, desde anterior
+3,0 mm a posterior -7,5 mm, relativo al bregma. Los volúmenes se
corrigieron posteriormente en función de la hinchazón de los
hemisferios. El compuesto de ensayo o el placebo se administraron
por vía intravenosa una horas después de la oclusión de la
ACM.
Claims (5)
1. El uso de un antagonista del receptor de la
orexina en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o
profilaxis de trastornos asociados con la degeneración neuronal
resultante de eventos isquémicos.
2. El uso según la reivindicación 1 en el que el
medicamento es para el tratamiento y/o profilaxis de la isquemia
cerebral que sigue al paro cardiaco, demencia tras un derrame
cerebral y multi-infarto, eventos de isquemia
cerebral resultantes de la cirugía y/o durante el nacimiento, así
como trastornos resultantes de lesiones traumáticas en la cabeza y
posterior hemorragia.
3. El uso según la reivindicación 2 en el que el
medicamento es para el tratamiento y/o profilaxis de los derrames
cerebrales o hemorragias subaracnoideas.
4. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en el que el medicamento es para el
tratamiento de la hemorragia subaracnoidea asociada con lesiones
traumáticas en la cabeza.
5. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en el que el medicamento es para el
tratamiento de derrames cerebrales hemorrágicos o isquémicos.
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