JP2002536425A - オレキシン受容体アンタゴニストの新規用途 - Google Patents
オレキシン受容体アンタゴニストの新規用途Info
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Abstract
(57)【要約】
神経保護剤としてのオキシレン受容体アンタゴニストの使用、ならびに悪心および嘔吐、過敏性腸症候群および内蔵の痛みに関連した他の症状の治療におけるオキシレン受容体アンタゴニストの使用。
Description
【０００１】 本発明は、神経保護剤としての、ならびに悪心および嘔吐、過敏性腸症候群お
よび内蔵の痛みに関連した他の症状の治療におけるオレキシン受容体アンタゴニ
ストの新規用途に関する。 多くの医学的に重要な生物学的プロセスは、Ｇ−蛋白および／または第２メッ
センジャーを包含するシグナル伝達経路に関与する蛋白により媒介されている。 ヒト７回膜貫通Ｇ蛋白結合神経ペプチド受容体オレキシン−１（ＨＦＧＡＮ７
２）をコードするポリペプチドおよびポリヌクレオチドが同定されており、ＥＰ
−Ａ−８７５５６５、ＥＰ−Ａ−８７５５６６およびＷＯ９６／３４８７７に開
示されている。第２のヒトオレキシン受容体オレキシン−２（ＨＦＧＡＮＰ）を
コードするポリペプチドおよびポリヌクレオチドが同定されており、ＥＰ−Ａ−
８９３４９８に開示されている。 オレキシン−１受容体に対するリガンドであるポリペプチドおよびポリヌクレ
オチド、例えば、オレキシン−Ａ（Ｌｉｇ７２Ａ）がＥＰ−Ａ−８４９３６１に
開示されている。 オレキシン受容体は哺乳動物宿主に見出されており、多くの生物学的機能にか
かわっている可能性がある。
よび内蔵の痛みに関連した他の症状の治療におけるオレキシン受容体アンタゴニ
ストの新規用途に関する。 多くの医学的に重要な生物学的プロセスは、Ｇ−蛋白および／または第２メッ
センジャーを包含するシグナル伝達経路に関与する蛋白により媒介されている。 ヒト７回膜貫通Ｇ蛋白結合神経ペプチド受容体オレキシン−１（ＨＦＧＡＮ７
２）をコードするポリペプチドおよびポリヌクレオチドが同定されており、ＥＰ
−Ａ−８７５５６５、ＥＰ−Ａ−８７５５６６およびＷＯ９６／３４８７７に開
示されている。第２のヒトオレキシン受容体オレキシン−２（ＨＦＧＡＮＰ）を
コードするポリペプチドおよびポリヌクレオチドが同定されており、ＥＰ−Ａ−
８９３４９８に開示されている。 オレキシン−１受容体に対するリガンドであるポリペプチドおよびポリヌクレ
オチド、例えば、オレキシン−Ａ（Ｌｉｇ７２Ａ）がＥＰ−Ａ−８４９３６１に
開示されている。 オレキシン受容体は哺乳動物宿主に見出されており、多くの生物学的機能にか
かわっている可能性がある。
【０００２】 リガンドオレキシン−Ａの中枢投与（後でより詳細に説明する）が自由にエサ
を取らせたラットにおいて４時間にわたり食物摂取を刺激したことが、実験によ
り示されている。この増加は、担体を与えられた対照ラットの約４倍であった。
これらのデータは、オレキシン−Ａが食欲に関する内在性レギュレーターである
可能性を示唆する。それゆえ、その受容体のアンタゴニストは肥満および糖尿病
の治療において有用である可能性がある。Cell, 1998, 92, 573-585参照。 オレキシン受容体のアゴニストであるオレキシン−Ａの中枢投与が、正常な睡
眠期間の始まりにおいて投与した場合に、用量関連的に、逆説的な睡眠および緩
慢な脳波sleep2の減少の代償として覚醒を促進したことも、ラットの睡眠／ＥＥ
Ｇに関する研究により示されている。それゆえ、その受容体のアンタゴニストは
、不眠症を包含する睡眠障害の治療において有用である可能性がある。 オレキシン−１受容体ｍＲＮＡおよび免疫反応性は、視床下部、海馬ならびに
他の種々の辺縁および皮質領域のごとき領域を包含する脳全体に広く分布してい
る。よって、ヒトの卒中および実験による動物の卒中ならびにヒトおよび実験動
物の頭部傷害により影響を受ける脳領域における受容体は、悪心および内蔵の痛
みに関与していることが見出されている。 国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ９８／０２４３７およびＰＣＴ／ＥＰ９９／０３１
００には種々のフェニルウレア誘導体がオレキシン受容体アンタゴニストとして
開示されている。
を取らせたラットにおいて４時間にわたり食物摂取を刺激したことが、実験によ
り示されている。この増加は、担体を与えられた対照ラットの約４倍であった。
これらのデータは、オレキシン−Ａが食欲に関する内在性レギュレーターである
可能性を示唆する。それゆえ、その受容体のアンタゴニストは肥満および糖尿病
の治療において有用である可能性がある。Cell, 1998, 92, 573-585参照。 オレキシン受容体のアゴニストであるオレキシン−Ａの中枢投与が、正常な睡
眠期間の始まりにおいて投与した場合に、用量関連的に、逆説的な睡眠および緩
慢な脳波sleep2の減少の代償として覚醒を促進したことも、ラットの睡眠／ＥＥ
Ｇに関する研究により示されている。それゆえ、その受容体のアンタゴニストは
、不眠症を包含する睡眠障害の治療において有用である可能性がある。 オレキシン−１受容体ｍＲＮＡおよび免疫反応性は、視床下部、海馬ならびに
他の種々の辺縁および皮質領域のごとき領域を包含する脳全体に広く分布してい
る。よって、ヒトの卒中および実験による動物の卒中ならびにヒトおよび実験動
物の頭部傷害により影響を受ける脳領域における受容体は、悪心および内蔵の痛
みに関与していることが見出されている。 国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ９８／０２４３７およびＰＣＴ／ＥＰ９９／０３１
００には種々のフェニルウレア誘導体がオレキシン受容体アンタゴニストとして
開示されている。
【０００３】 オレキシン受容体アンタゴニスト活性、特にオレキシン−１受容体アンタゴニ
スト活性を有する化合物が神経保護特性をも示すことが、今回、見出された。そ
れゆえ、かかる化合物は、心臓停止、卒中および多発性梗塞性痴呆後の脳虚血の
ようなヒトのごとき哺乳動物における虚血イベント、外科手術および／または出
生時のような脳虚血イベント、ならびに頭部外傷およびその後の出血による障害
から生じる神経変性に関連した障害の治療および／または予防において有用であ
る。 特に、化合物は、卒中（虚血性または出血性）またはクモ膜下出血、例えば、
頭部外傷に関連したクモ膜下出血の治療および／または予防に有用である。
スト活性を有する化合物が神経保護特性をも示すことが、今回、見出された。そ
れゆえ、かかる化合物は、心臓停止、卒中および多発性梗塞性痴呆後の脳虚血の
ようなヒトのごとき哺乳動物における虚血イベント、外科手術および／または出
生時のような脳虚血イベント、ならびに頭部外傷およびその後の出血による障害
から生じる神経変性に関連した障害の治療および／または予防において有用であ
る。 特に、化合物は、卒中（虚血性または出血性）またはクモ膜下出血、例えば、
頭部外傷に関連したクモ膜下出血の治療および／または予防に有用である。
【０００４】 オキシレン受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、特にオキシレン−１受
容体アンタゴニスト活性を有する化合物は嘔吐応答のブロックに有用であること
も見出された。それゆえ、該化合物は癌治療に関連する悪心および嘔吐の治療に
有用である。該化合物は手術後の治療または乗り物酔いの治療にも潜在的に有用
である。 オキシレン受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、特にオキシレン−１受
容体アンタゴニスト活性を有する化合物は末梢Ｃ−ファイバーに対する作用を介
して痛みを抑制する可能性があり、それゆえ、過敏性腸症候群のごとき内蔵の痛
みに関連した症状、さらに偏頭痛、アンギナおよび膀胱炎に関連した不適当な切
迫性尿失禁のごとき切迫性尿失禁の治療に有用である。
容体アンタゴニスト活性を有する化合物は嘔吐応答のブロックに有用であること
も見出された。それゆえ、該化合物は癌治療に関連する悪心および嘔吐の治療に
有用である。該化合物は手術後の治療または乗り物酔いの治療にも潜在的に有用
である。 オキシレン受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、特にオキシレン−１受
容体アンタゴニスト活性を有する化合物は末梢Ｃ−ファイバーに対する作用を介
して痛みを抑制する可能性があり、それゆえ、過敏性腸症候群のごとき内蔵の痛
みに関連した症状、さらに偏頭痛、アンギナおよび膀胱炎に関連した不適当な切
迫性尿失禁のごとき切迫性尿失禁の治療に有用である。
【０００５】 本発明は、虚血性イベントから生じる神経変性に関連した疾患の治療および／
または予防、悪心および嘔吐の治療および／または予防、あるいは過敏性腸症候
群または内蔵の痛みに関連した他の症状の治療および／または予防のための医薬
の製造におけるオキシレン受容体アンタゴニストの使用を提供する。 また本発明は、哺乳動物における虚血性イベントから生じる神経変性に関連し
た疾患の治療および／または予防、悪心および嘔吐の治療および／または予防、
あるいは過敏性腸症候群または内蔵の痛みに関連した他の症状の治療および／ま
たは予防のための方法を提供し、該方法は、治療および／または予防を要する宿
主に有効量のオキシレン受容体アンタゴニストまたはその医薬上許容される塩を
投与することを特徴とする。
または予防、悪心および嘔吐の治療および／または予防、あるいは過敏性腸症候
群または内蔵の痛みに関連した他の症状の治療および／または予防のための医薬
の製造におけるオキシレン受容体アンタゴニストの使用を提供する。 また本発明は、哺乳動物における虚血性イベントから生じる神経変性に関連し
た疾患の治療および／または予防、悪心および嘔吐の治療および／または予防、
あるいは過敏性腸症候群または内蔵の痛みに関連した他の症状の治療および／ま
たは予防のための方法を提供し、該方法は、治療および／または予防を要する宿
主に有効量のオキシレン受容体アンタゴニストまたはその医薬上許容される塩を
投与することを特徴とする。
【０００６】 治療に使用する場合、通常には、オキシレン受容体アンタゴニストは標準的な
医薬組成物として処方される。標準的方法を用いてかかる組成物を調製すること
ができる。 好ましくは、オキシレン受容体アンタゴニストはオキシレン−１受容体アンタ
ゴニストである。 慣用的な方法、例えば、経口、非経口、頬側、舌下、鼻腔内、直腸または経皮
投与ならびに適宜適用される医薬組成物によりオキシレン受容体アンタゴニスト
を投与してもよい。 経口投与された場合に活性があるオキシレン受容体アンタゴニストを、液体ま
たは固体、例えばシロップ、懸濁液もしくはエマルジョン、錠剤、カプセルおよ
び甘味入り錠剤として処方することができる。 一般的には、液体処方は、適当な担体、例えば、水、エタノールまたはグリセ
リンのごとき水性溶媒、あるいはポリエチレングリコールまたは油脂のごとき非
水性溶媒中の化合物または生理学的に許容される塩の懸濁液または溶液からなる
であろう。処方は懸濁化剤、保存料、香料および／または着色料を含有していて
もよい。
医薬組成物として処方される。標準的方法を用いてかかる組成物を調製すること
ができる。 好ましくは、オキシレン受容体アンタゴニストはオキシレン−１受容体アンタ
ゴニストである。 慣用的な方法、例えば、経口、非経口、頬側、舌下、鼻腔内、直腸または経皮
投与ならびに適宜適用される医薬組成物によりオキシレン受容体アンタゴニスト
を投与してもよい。 経口投与された場合に活性があるオキシレン受容体アンタゴニストを、液体ま
たは固体、例えばシロップ、懸濁液もしくはエマルジョン、錠剤、カプセルおよ
び甘味入り錠剤として処方することができる。 一般的には、液体処方は、適当な担体、例えば、水、エタノールまたはグリセ
リンのごとき水性溶媒、あるいはポリエチレングリコールまたは油脂のごとき非
水性溶媒中の化合物または生理学的に許容される塩の懸濁液または溶液からなる
であろう。処方は懸濁化剤、保存料、香料および／または着色料を含有していて
もよい。
【０００７】 固形処方の調製に常套的に使用される適当な医薬担体を用いて錠剤形態の組成
物を調製することができる。かかる担体の例はステアリン酸マグネシウム、デン
プン、ラクトース、スクロースおよびセルロースを包含する。 常套的なカプセル封入法を用いてカプセル形態の組成物を調製することができ
る。例えば、標準的な担体を用いて有効成分含有ペレットを調製し、次いで、硬
ゼラチンカプセル中に充填することができる。別法として、適当な医薬担体、例
えば、水性ガム、セルロース、シリケートまたは油脂を用いて分散物または懸濁
液を調製し、次いで、軟ゼラチンカプセル中に充填することもできる。 典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容される油脂、例
えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油ま
たはゴマ油中の化合物または生理学的に許容される塩からなる。別法として、溶
液を凍結乾燥し、次いで、投与直前に適当な溶媒で復元することもできる。
物を調製することができる。かかる担体の例はステアリン酸マグネシウム、デン
プン、ラクトース、スクロースおよびセルロースを包含する。 常套的なカプセル封入法を用いてカプセル形態の組成物を調製することができ
る。例えば、標準的な担体を用いて有効成分含有ペレットを調製し、次いで、硬
ゼラチンカプセル中に充填することができる。別法として、適当な医薬担体、例
えば、水性ガム、セルロース、シリケートまたは油脂を用いて分散物または懸濁
液を調製し、次いで、軟ゼラチンカプセル中に充填することもできる。 典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容される油脂、例
えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油ま
たはゴマ油中の化合物または生理学的に許容される塩からなる。別法として、溶
液を凍結乾燥し、次いで、投与直前に適当な溶媒で復元することもできる。
【０００８】 慣用的には、鼻腔内投与用組成物をエアロゾル、滴剤、ゲルおよび粉末として
処方してもよい。典型的には、エアロゾル処方は、生理学的に許容される水性ま
たは非水性溶媒中の有効成分の溶液または微細懸濁液を含み、通常には、密封容
器中の滅菌形態の１回分または複数回分として提供され、霧化デバイスとともに
使用するカートリッジまたはリフィルの形態であってもよい。別法として、密封
容器は、１回分の鼻腔吸入器のごとき１回用デバイス、あるいは容器内容物がな
くなれば使い捨てられる計量バルブ付きエアロゾルディスペンサーであってもよ
い。剤形がエアロゾルディスペンサーを含む場合、それは圧縮空気またはフルオ
ロクロロ炭化水素もしくはヒドロフルオロカーボンのごとき圧縮有機噴射剤のご
とき圧縮気体であってもよい噴射剤を含有するであろう。エアロゾル剤形はポン
プ式霧化器の形態であってもよい。 頬側または舌下投与に適した組成物は錠剤、甘味入り錠剤および香錠を包含し
、有効成分は砂糖およびアラビアガム、トラガカント、またはゼラチンおよびグ
リセリンのごとき担体とともに処方される。 便利には、直腸投与用組成物はカカオ脂のごとき慣用的な坐薬基材を含有する
坐薬の形態である。 経皮投与に適した組成物は軟膏、ゲルおよびパッチを包含する。 好ましくは、錠剤、カプセルまたはアンプルのごとき１回分の剤形である。
処方してもよい。典型的には、エアロゾル処方は、生理学的に許容される水性ま
たは非水性溶媒中の有効成分の溶液または微細懸濁液を含み、通常には、密封容
器中の滅菌形態の１回分または複数回分として提供され、霧化デバイスとともに
使用するカートリッジまたはリフィルの形態であってもよい。別法として、密封
容器は、１回分の鼻腔吸入器のごとき１回用デバイス、あるいは容器内容物がな
くなれば使い捨てられる計量バルブ付きエアロゾルディスペンサーであってもよ
い。剤形がエアロゾルディスペンサーを含む場合、それは圧縮空気またはフルオ
ロクロロ炭化水素もしくはヒドロフルオロカーボンのごとき圧縮有機噴射剤のご
とき圧縮気体であってもよい噴射剤を含有するであろう。エアロゾル剤形はポン
プ式霧化器の形態であってもよい。 頬側または舌下投与に適した組成物は錠剤、甘味入り錠剤および香錠を包含し
、有効成分は砂糖およびアラビアガム、トラガカント、またはゼラチンおよびグ
リセリンのごとき担体とともに処方される。 便利には、直腸投与用組成物はカカオ脂のごとき慣用的な坐薬基材を含有する
坐薬の形態である。 経皮投与に適した組成物は軟膏、ゲルおよびパッチを包含する。 好ましくは、錠剤、カプセルまたはアンプルのごとき１回分の剤形である。
【０００９】 上記障害または疾病の治療または予防に使用するオレキシン受容体アンタゴニ
ストの用量は、治療すべき個々の障害または疾病、対象の体重および他の類似の
ファクターに応じて通常の方法で変更されるであろう。しかしながら、一般的指
針として、１回分の用量は０．０５ないし１０００ｍｇ、より適当には０．０５
ないし５００ｍｇであり、かかる１回分の用量を１日に１回よりも多く、例えば
、１日に２または３回投与して、１日の全用量が約０．０１ないし１００ｍｇ／
ｋｇの範囲になるようにして、かかる治療を何週間または何カ月にもわたり継続
してもよい。 本明細書にて引用した特許および特許出願（これらに限らない）を包含するす
べての刊行物のそれぞれを、出典明示により本明細書に完全に一体化させる。
ストの用量は、治療すべき個々の障害または疾病、対象の体重および他の類似の
ファクターに応じて通常の方法で変更されるであろう。しかしながら、一般的指
針として、１回分の用量は０．０５ないし１０００ｍｇ、より適当には０．０５
ないし５００ｍｇであり、かかる１回分の用量を１日に１回よりも多く、例えば
、１日に２または３回投与して、１日の全用量が約０．０１ないし１００ｍｇ／
ｋｇの範囲になるようにして、かかる治療を何週間または何カ月にもわたり継続
してもよい。 本明細書にて引用した特許および特許出願（これらに限らない）を包含するす
べての刊行物のそれぞれを、出典明示により本明細書に完全に一体化させる。
【００１０】実験方法 上で言及したヒト・オレキシン−Ａは以下のアミノ酸配列を有する： pyroGlu Pro Leu Pro Asp Cys Cys Arg Gln Lys Thr Cys Ser Cys Arg Leu 1 5 10 15 Tyr Glu Leu Leu His Gly Ala Gly Asn His Ala Ala Gly Ile Leu Thr 20 25 30 Leu-NH2
【００１１】 オレキシン−１受容体に対するリガンドの活性化を阻害する化合物（アンタゴ
ニスト）をスクリーニングするためのプロセスにおいてオレキシン−Ａを用いる
ことができる。 一般的には、かかるスクリーニング法は、細胞表面にオレキシン−１受容体を
発現する適当な細胞を用意することを包含する。かかる細胞は、哺乳動物、酵母
、ショウジョウバエ（Drospophila）またはイー・コリ（E. coli）由来の細胞を
包含する。特に、オレキシン−１受容体をコードするポリヌクレオチドを用いて
細胞をトランスフェクションし、そのことにより受容体を発現させる。次いで、
発現した受容体を試験化合物およびオレキシン−１受容体リガンドと接触させて
、機能的応答に対する阻害を観察する。
ニスト）をスクリーニングするためのプロセスにおいてオレキシン−Ａを用いる
ことができる。 一般的には、かかるスクリーニング法は、細胞表面にオレキシン−１受容体を
発現する適当な細胞を用意することを包含する。かかる細胞は、哺乳動物、酵母
、ショウジョウバエ（Drospophila）またはイー・コリ（E. coli）由来の細胞を
包含する。特に、オレキシン−１受容体をコードするポリヌクレオチドを用いて
細胞をトランスフェクションし、そのことにより受容体を発現させる。次いで、
発現した受容体を試験化合物およびオレキシン−１受容体リガンドと接触させて
、機能的応答に対する阻害を観察する。
【００１２】 １のかかるスクリーニング方法は、オレキシン−１受容体を発現するようにト
ランスフェクションされた黒色素胞の使用を包含する。かかるスクリーニング法
はＷＯ９２／０１８１０に記載されている。 もう１つのかかるスクリーニング法は、オレキシン−１受容体をコードするＲ
ＮＡをアフリカツメガエル（Xenopus）の卵母細胞に導入して、受容体を一時的
に発現させることを包含する。次いで、受容体卵母細胞を受容体リガンドおよび
スクリーニングすべき化合物と接触させ、その後、リガンドによる受容体の活性
化を阻害すると考えられる化合物のスクリーニングの場合にはシグナルの抑制を
検出してもよい。 もう１つの方法は、表面に受容体を有する細胞に対する標識オレキシン−１受
容体リガンドの結合阻害を調べることにより、受容体の活性化を阻害する化合物
をスクリーニングすることを包含する。かかる方法は、オレキシン−１受容体を
コードするＤＮＡで真核細胞をトランスフェクションして、細胞が表面に受容体
を発現するようにし、次いで、標識された形態のオレキシン−１受容体リガンド
の存在下において細胞または細胞膜調合物を化合物と接触させることを包含する
。例えば、放射活性によりリガンドを標識することができる。例えば、受容体の
放射活性を測定することにより、受容体に結合した標識リガンド量を測定する。
化合物が受容体に結合するならば（受容体に結合する標識リガンドの減少により
決定される）、受容体への標識リガンドの結合が阻害される。 さらにもう１つのスクリーニング法は、オレキシン−１受容体リガンドとオレ
キシン−１受容体との相互作用に影響することにより細胞内カルシウムイオンま
たは他のイオンの代謝を阻害する試験化合物を高処理量スクリーニングするため
のＦＬＩＰＲ装置を使用することを包含する。オレキシン−１受容体アンタゴニ
スト活性を決定するための下記スクリーニング方法に使用するリガンドは、アミ
ノ酸配列を上に示したオレキシン−Ａである。
ランスフェクションされた黒色素胞の使用を包含する。かかるスクリーニング法
はＷＯ９２／０１８１０に記載されている。 もう１つのかかるスクリーニング法は、オレキシン−１受容体をコードするＲ
ＮＡをアフリカツメガエル（Xenopus）の卵母細胞に導入して、受容体を一時的
に発現させることを包含する。次いで、受容体卵母細胞を受容体リガンドおよび
スクリーニングすべき化合物と接触させ、その後、リガンドによる受容体の活性
化を阻害すると考えられる化合物のスクリーニングの場合にはシグナルの抑制を
検出してもよい。 もう１つの方法は、表面に受容体を有する細胞に対する標識オレキシン−１受
容体リガンドの結合阻害を調べることにより、受容体の活性化を阻害する化合物
をスクリーニングすることを包含する。かかる方法は、オレキシン−１受容体を
コードするＤＮＡで真核細胞をトランスフェクションして、細胞が表面に受容体
を発現するようにし、次いで、標識された形態のオレキシン−１受容体リガンド
の存在下において細胞または細胞膜調合物を化合物と接触させることを包含する
。例えば、放射活性によりリガンドを標識することができる。例えば、受容体の
放射活性を測定することにより、受容体に結合した標識リガンド量を測定する。
化合物が受容体に結合するならば（受容体に結合する標識リガンドの減少により
決定される）、受容体への標識リガンドの結合が阻害される。 さらにもう１つのスクリーニング法は、オレキシン−１受容体リガンドとオレ
キシン−１受容体との相互作用に影響することにより細胞内カルシウムイオンま
たは他のイオンの代謝を阻害する試験化合物を高処理量スクリーニングするため
のＦＬＩＰＲ装置を使用することを包含する。オレキシン−１受容体アンタゴニ
スト活性を決定するための下記スクリーニング方法に使用するリガンドは、アミ
ノ酸配列を上に示したオレキシン−Ａである。
【００１３】オレキシン−１受容体アンタゴニスト活性の決定 式（Ｉ）の化合物のオレキシン−１受容体アンタゴニスト活性を下記実験方法
に従って調べた。 ヒト・オレキシン−１受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞を、２ｍＭ Ｌ−グ
ルタミン、０．４ｍｇ／ｍＬ Ｇ４１８硫酸（GIBCO BRLから購入）および１０％
熱失活ウシ胎児血清（GIBCO BRLから購入）を含有する細胞培地（イーグル塩含
有ＭＥＭ培地）中で増殖させた。１０μｇ／ウェルのポリ−Ｌ−リジン（Sigma
から購入）でプレコートした９６ウェル黒色透明底滅菌プレート（Costarから購
入）中に細胞を２００００個／１００μｌ／ウェルで撒いた。細胞を撒いたプレ
ートを５％ ＣＯ２中３７℃でインキュベーションした。 水：ＤＭＳＯ（１：１）中１ｍＭストックとしてアゴニストを調製した。ＥＣ ５０ 値（最大応答の５０％を引き起こすに必要な濃度）を、プロベネシドを含有
するTyrodeバッファー（１４５ｍＭ ＮａＣｌを伴う１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０
ｍＭ グルコース、２．５ｍＭ ＫＣｌ、１．５ｍＭ ＣａＣｌ２および２．５ｍ
Ｍ プロベネシド；ｐＨ７．４）中１１ｘ片対数ユニット希釈を用いて確立した
。ＤＭＳＯ（１００％）中１０ｍＭストックとしてアンタゴニストを調製した。
１０％ ＤＭＳＯおよびプロベネシドを含有するTyrodeバッファー中１１ｘ片対
数ユニット希釈を用いて、３．０ｎＭヒト・オキシレン−Ａに対してアンタゴニ
ストＩＣ５０値（アゴニスト応答を５０％阻害するに必要な化合物濃度）を決定
した。 アッセイの日に、プロベネシド（Sigma）およびFluo3AM（Texas Fluorescence
Laboratories）を含有する細胞培地５０μｌを各ウェルに添加して、最終濃度
をそれぞれ２．５ｍＭおよび４μＭとした。９６ウェルプレートを５％ ＣＯ２
中３７℃で９０分インキュベーションした。次いで、色素含有ローディング溶液
を吸引し、プロベネシドおよび０．１％ゼラチンを含有するTyrodeバッファー（
Denley Cell Wash）（１５０μｌｘ４）で細胞を洗浄した。各ウェル中に残した
バッファーの体積は１２５μｌであった。アンタゴニストまたはバッファー（２
５μｌ）を添加し（４系で行った）、細胞プレートをおだやかに振盪し、５％
ＣＯ２中３７℃で３０分インキュベーションした。次いで、細胞プレートをFluo
rescent Imaging Plate Reader（FLIPR, Molecular Devices）に移し、湿潤空気
中３７℃で維持した。薬剤添加前に、細胞プレートの１つのイメージを得て（シ
グナルテスト）、色素ローディングの一貫性を評価した。ランプロトコル（run
protocol）において１秒間隔で６０のイメージを得て、その後５秒間隔でさらに
２４のイメージを得た。２０秒後にアゴニストを添加（FLIPRにより）した（連
続的に読み取りながら）。各ウェルからのアッセイ全期間中のピーク蛍光を決定
し、この数値から１〜１９の読みの平均を差し引いた。蛍光ピークの増大を化合
物濃度に対してプロットし、４パラメーターロジスティックフィット（Bowen an
d Jerman, 1995, TiPS, 16, 413-417により記載されている）を用いて反復して
曲線をフィットさせ、濃度効果曲線を得た。下記の等式を用いてアンタゴニスト
Ｋｂ値を計算した： Ｋｂ＝ＩＣ５０／（１＋［３／ＥＣ５０］） ［式中、ＥＣ５０はアッセイにおいて決定されたヒト・オレキシン−Ａの有効性
であり（ｎＭで示す）、ＩＣ５０はモラーで示す］。
に従って調べた。 ヒト・オレキシン−１受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞を、２ｍＭ Ｌ−グ
ルタミン、０．４ｍｇ／ｍＬ Ｇ４１８硫酸（GIBCO BRLから購入）および１０％
熱失活ウシ胎児血清（GIBCO BRLから購入）を含有する細胞培地（イーグル塩含
有ＭＥＭ培地）中で増殖させた。１０μｇ／ウェルのポリ−Ｌ−リジン（Sigma
から購入）でプレコートした９６ウェル黒色透明底滅菌プレート（Costarから購
入）中に細胞を２００００個／１００μｌ／ウェルで撒いた。細胞を撒いたプレ
ートを５％ ＣＯ２中３７℃でインキュベーションした。 水：ＤＭＳＯ（１：１）中１ｍＭストックとしてアゴニストを調製した。ＥＣ ５０ 値（最大応答の５０％を引き起こすに必要な濃度）を、プロベネシドを含有
するTyrodeバッファー（１４５ｍＭ ＮａＣｌを伴う１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０
ｍＭ グルコース、２．５ｍＭ ＫＣｌ、１．５ｍＭ ＣａＣｌ２および２．５ｍ
Ｍ プロベネシド；ｐＨ７．４）中１１ｘ片対数ユニット希釈を用いて確立した
。ＤＭＳＯ（１００％）中１０ｍＭストックとしてアンタゴニストを調製した。
１０％ ＤＭＳＯおよびプロベネシドを含有するTyrodeバッファー中１１ｘ片対
数ユニット希釈を用いて、３．０ｎＭヒト・オキシレン−Ａに対してアンタゴニ
ストＩＣ５０値（アゴニスト応答を５０％阻害するに必要な化合物濃度）を決定
した。 アッセイの日に、プロベネシド（Sigma）およびFluo3AM（Texas Fluorescence
Laboratories）を含有する細胞培地５０μｌを各ウェルに添加して、最終濃度
をそれぞれ２．５ｍＭおよび４μＭとした。９６ウェルプレートを５％ ＣＯ２
中３７℃で９０分インキュベーションした。次いで、色素含有ローディング溶液
を吸引し、プロベネシドおよび０．１％ゼラチンを含有するTyrodeバッファー（
Denley Cell Wash）（１５０μｌｘ４）で細胞を洗浄した。各ウェル中に残した
バッファーの体積は１２５μｌであった。アンタゴニストまたはバッファー（２
５μｌ）を添加し（４系で行った）、細胞プレートをおだやかに振盪し、５％
ＣＯ２中３７℃で３０分インキュベーションした。次いで、細胞プレートをFluo
rescent Imaging Plate Reader（FLIPR, Molecular Devices）に移し、湿潤空気
中３７℃で維持した。薬剤添加前に、細胞プレートの１つのイメージを得て（シ
グナルテスト）、色素ローディングの一貫性を評価した。ランプロトコル（run
protocol）において１秒間隔で６０のイメージを得て、その後５秒間隔でさらに
２４のイメージを得た。２０秒後にアゴニストを添加（FLIPRにより）した（連
続的に読み取りながら）。各ウェルからのアッセイ全期間中のピーク蛍光を決定
し、この数値から１〜１９の読みの平均を差し引いた。蛍光ピークの増大を化合
物濃度に対してプロットし、４パラメーターロジスティックフィット（Bowen an
d Jerman, 1995, TiPS, 16, 413-417により記載されている）を用いて反復して
曲線をフィットさせ、濃度効果曲線を得た。下記の等式を用いてアンタゴニスト
Ｋｂ値を計算した： Ｋｂ＝ＩＣ５０／（１＋［３／ＥＣ５０］） ［式中、ＥＣ５０はアッセイにおいて決定されたヒト・オレキシン−Ａの有効性
であり（ｎＭで示す）、ＩＣ５０はモラーで示す］。
【００１４】薬理学的モデル 卒中および／または頭部傷害 下記方法を用いて、卒中および／または頭部傷害のモデルにおいてオレキシン
受容体アンタゴニストの神経保護有効性を示してもよい。 オシのラットを麻酔し、Longa et al (1989) Stroke, 20, 84-91により記載さ
れた方法により恒久的な中大脳動脈閉鎖により局限性虚血を誘発する。頭部傷害
モデルにおいて、頭部に対して外傷を引き起こすことにより外傷性頭部傷害を刺
激してもよい。ＭＣＡ閉塞から２４時間後に、５％スクロースを含有する中性緩
衝化ホルマリン（ＮＢＦ）を用いてラットを潅流固定する。次いで、大脳を前極
から小脳まで、脳を連続的に切片化（１．５ｍｍ間隔）し、切片（５０μｍ）を
クリスタルファストバイオレットで染色する。切片を試験し、ブレグマに対して
前方＋３．０ｍｍから後方−７．５ｍｍまでの前以て選択した８つの冠状レベル
において虚血ダメージ領域を描写する。次いで、半球膨潤に関して体積を修正す
る。ＭＣＡ閉塞から１時間後に試験化合物または担体を静脈投与する。
受容体アンタゴニストの神経保護有効性を示してもよい。 オシのラットを麻酔し、Longa et al (1989) Stroke, 20, 84-91により記載さ
れた方法により恒久的な中大脳動脈閉鎖により局限性虚血を誘発する。頭部傷害
モデルにおいて、頭部に対して外傷を引き起こすことにより外傷性頭部傷害を刺
激してもよい。ＭＣＡ閉塞から２４時間後に、５％スクロースを含有する中性緩
衝化ホルマリン（ＮＢＦ）を用いてラットを潅流固定する。次いで、大脳を前極
から小脳まで、脳を連続的に切片化（１．５ｍｍ間隔）し、切片（５０μｍ）を
クリスタルファストバイオレットで染色する。切片を試験し、ブレグマに対して
前方＋３．０ｍｍから後方−７．５ｍｍまでの前以て選択した８つの冠状レベル
において虚血ダメージ領域を描写する。次いで、半球膨潤に関して体積を修正す
る。ＭＣＡ閉塞から１時間後に試験化合物または担体を静脈投与する。
【００１５】化学療法により誘発された悪心および嘔吐の抑制 成体フェレット（初期体重１．３〜１．８ｋｇ）を１匹ずつ飼育し、毎日１回
エサを与え（２００ｇ Chum Puppy Foodに５０ｇ Lab Diet Aを補足したもの）
、水を自由に取らせた。さらに、新環境順応期間中、各動物に１／４ピントのミ
ルクを毎日与えた。 薬剤の静脈投与を容易にするために、Florczyk and Schurig, 1981 (Pharmace
l. Biochem. Behav., 14, 225-257)により記載された方法の変法を用いて長期内
在性カテーテルを外科的に頸静脈に埋め込んだ。外科手術前に塩酸ケタミン（４
０ｍｇ／動物、筋肉内投与）を用いて各動物を沈静化させ、ハロタン−Ｎ２Ｏ−
Ｏ２混合物を用いて麻酔した。実験開始まで４日の回復期間を設けた。 各群の動物について、予備研究を行って、一貫して再現性のある嘔吐応答を生
じさせる細胞毒性薬剤の静脈内投与レベルを確認した。細胞毒性薬剤の投与３０
分前および３０〜４５分後に、適量の試験薬剤を各動物に２回静脈内投与した。
ランニングコントロールには細胞毒性薬剤のみを与えた。 動物がむかつきに特徴的な姿勢を取った場合に１回の嘔吐応答が開始されたも
のとし、嘔吐物が吐き出されるか、あるいは噛む行動により証拠づけられる嘔吐
物の口中における存在のいずれかが見られた場合に嘔吐応答であると結論した。
細胞毒性薬剤投与から４時間の期間中嘔吐応答の全回数を調べ、各処置において
完全に嘔吐から防御された動物数を調べた。
エサを与え（２００ｇ Chum Puppy Foodに５０ｇ Lab Diet Aを補足したもの）
、水を自由に取らせた。さらに、新環境順応期間中、各動物に１／４ピントのミ
ルクを毎日与えた。 薬剤の静脈投与を容易にするために、Florczyk and Schurig, 1981 (Pharmace
l. Biochem. Behav., 14, 225-257)により記載された方法の変法を用いて長期内
在性カテーテルを外科的に頸静脈に埋め込んだ。外科手術前に塩酸ケタミン（４
０ｍｇ／動物、筋肉内投与）を用いて各動物を沈静化させ、ハロタン−Ｎ２Ｏ−
Ｏ２混合物を用いて麻酔した。実験開始まで４日の回復期間を設けた。 各群の動物について、予備研究を行って、一貫して再現性のある嘔吐応答を生
じさせる細胞毒性薬剤の静脈内投与レベルを確認した。細胞毒性薬剤の投与３０
分前および３０〜４５分後に、適量の試験薬剤を各動物に２回静脈内投与した。
ランニングコントロールには細胞毒性薬剤のみを与えた。 動物がむかつきに特徴的な姿勢を取った場合に１回の嘔吐応答が開始されたも
のとし、嘔吐物が吐き出されるか、あるいは噛む行動により証拠づけられる嘔吐
物の口中における存在のいずれかが見られた場合に嘔吐応答であると結論した。
細胞毒性薬剤投与から４時間の期間中嘔吐応答の全回数を調べ、各処置において
完全に嘔吐から防御された動物数を調べた。
【００１６】膀胱失禁 内腔膀胱拡張に応答した尿意反射を動物において測定する。正常レベルの膀胱
拡張に対する感受性を増大させるいくつかの方法があり、それらによって膀胱過
敏が誘発され、オレキシン−１受容体アンタゴニストの有益な効果を測定できる
手段が提供される。通常には、これらの方法は、ラットまたは他の種に対する特
定のの病理を適用することを含む。一例において、麻酔したラットにおいて酢酸
またはカプサイシンのごとき薬剤を用いた化学的な膀胱への刺激により膀胱排尿
反射の頻度が増加する（例えば、Yu and de Groat, Brain Research, 1998, 807
, 11-18）；膀胱にカテーテルを通した後膀胱内圧を記録することにより排尿反
射を測定する。オキシレン−１受容体により媒介される機能を阻害することによ
り、膀胱過敏におけるこの増加が防止される。
拡張に対する感受性を増大させるいくつかの方法があり、それらによって膀胱過
敏が誘発され、オレキシン−１受容体アンタゴニストの有益な効果を測定できる
手段が提供される。通常には、これらの方法は、ラットまたは他の種に対する特
定のの病理を適用することを含む。一例において、麻酔したラットにおいて酢酸
またはカプサイシンのごとき薬剤を用いた化学的な膀胱への刺激により膀胱排尿
反射の頻度が増加する（例えば、Yu and de Groat, Brain Research, 1998, 807
, 11-18）；膀胱にカテーテルを通した後膀胱内圧を記録することにより排尿反
射を測定する。オキシレン−１受容体により媒介される機能を阻害することによ
り、膀胱過敏におけるこの増加が防止される。
【００１７】内蔵の痛み オキシレン受容体アンタゴニストの潜在的な抗偏頭痛薬としての有用性を、偏
頭痛を引き起こすと考えられる広範なモデル（Chen et al., 1999 Bioorg. Med.
Chem. Lett., 1999, 9: 285-290; Raval et al., Br. J. Pharmacol., 1999, 1
26: 485-493; Read et al., Cephalalgia, 1997, 17: 826-832）において、ある
いは抗−痛覚過敏特性（Bingham et al., 1999 Cephalalgia、IHS meeting absy
ract印刷中）により評価することができる。
頭痛を引き起こすと考えられる広範なモデル（Chen et al., 1999 Bioorg. Med.
Chem. Lett., 1999, 9: 285-290; Raval et al., Br. J. Pharmacol., 1999, 1
26: 485-493; Read et al., Cephalalgia, 1997, 17: 826-832）において、ある
いは抗−痛覚過敏特性（Bingham et al., 1999 Cephalalgia、IHS meeting absy
ract印刷中）により評価することができる。
【００１８】腸の痛みに関連するものとしての過敏性腸症候群 １匹ずつ飼育され、一晩絶食させられたオスのWhistarラット（１８０〜４５
０ｇ）を用いた。ハロタン（４〜５％）麻酔下で、６〜７ｃｍの長さのバルーン
を肛門から肛門−直腸辺縁から約１ｃｍ奥の位置に挿入した。バルーンからのカ
ニューレを尾にテープで止めて排出を防止し、これを３−ウェイタップを介して
ペン式レコーダーに連結された圧力変換器およびペリスタポンプに接続した。手
順全体において、単独で飼育された動物を自由に運動させた。麻酔から完全に覚
醒（立ち直り反射および安定な歩行の回復により決定された）した後、内蔵運動
閾値が観察（腹筋の収縮として観察）されるまで結腸−直腸バルーンのランプ膨
張を行った。この時点で、即座に３−ウェイタップを大気に対して解放すること
により刺激を除去した。ペン式レコーダーから拡張圧閾値を記録した。この膨張
手順を５分間隔で７５分まで繰り返し、その期間中、一定の応答が引き起こされ
、閾値は１０〜４０ｍｍＨｇであった。結腸−直腸拡張に対する３回の安定な応
答が得られた後、オキシレン受容体アンタゴニストまたはセイラインを皮下注射
した場合に、いずれかを投与してから４５分以内に腸の異痛が引き起こされる可
能性があった。５分間隔で３０分にわたりさらなる拡張を行った。いずれかの時
点で内蔵運動反射を観察することなく拡張圧が１００ｍｍＨｇを越えた場合には
、当該拡張手順を終了し、刺激を除去した。内蔵運動反射を引き起こすのに必要
な拡張圧の変化を、１００％とされる投与前の３つの安定な記録の平均値と比較
した。
０ｇ）を用いた。ハロタン（４〜５％）麻酔下で、６〜７ｃｍの長さのバルーン
を肛門から肛門−直腸辺縁から約１ｃｍ奥の位置に挿入した。バルーンからのカ
ニューレを尾にテープで止めて排出を防止し、これを３−ウェイタップを介して
ペン式レコーダーに連結された圧力変換器およびペリスタポンプに接続した。手
順全体において、単独で飼育された動物を自由に運動させた。麻酔から完全に覚
醒（立ち直り反射および安定な歩行の回復により決定された）した後、内蔵運動
閾値が観察（腹筋の収縮として観察）されるまで結腸−直腸バルーンのランプ膨
張を行った。この時点で、即座に３−ウェイタップを大気に対して解放すること
により刺激を除去した。ペン式レコーダーから拡張圧閾値を記録した。この膨張
手順を５分間隔で７５分まで繰り返し、その期間中、一定の応答が引き起こされ
、閾値は１０〜４０ｍｍＨｇであった。結腸−直腸拡張に対する３回の安定な応
答が得られた後、オキシレン受容体アンタゴニストまたはセイラインを皮下注射
した場合に、いずれかを投与してから４５分以内に腸の異痛が引き起こされる可
能性があった。５分間隔で３０分にわたりさらなる拡張を行った。いずれかの時
点で内蔵運動反射を観察することなく拡張圧が１００ｍｍＨｇを越えた場合には
、当該拡張手順を終了し、刺激を除去した。内蔵運動反射を引き起こすのに必要
な拡張圧の変化を、１００％とされる投与前の３つの安定な記録の平均値と比較
した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 13/10 Ａ６１Ｐ 13/10 25/06 25/06 25/28 25/28 (31)優先権主張番号 ９９０３２８４．９ (32)優先日 平成11年２月12日(1999．2．12) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９９０３２６５．８ (32)優先日 平成11年２月12日(1999．2．12) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９９０６０６１．８ (32)優先日 平成11年３月17日(1999．3．17) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 エレイン・アリソン・アービング イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 ギャレス・ジョン・サンガー イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ Ｆターム(参考） 4C084 AA16 BA44 ZA08 ZA18 ZA36 ZA66 ZA71 ZA81 ZC42
Claims (10)
- 【請求項１】 虚血性イベントから生じる神経変性に関連した疾患の治療お
よび／または予防、悪心および嘔吐の治療および／または予防、あるいは過敏性
腸症候群または内蔵の痛みに関連した他の症状の治療および／または予防のため
の医薬の製造におけるオキシレン受容体アンタゴニストの使用。 - 【請求項２】 医薬が虚血性イベントから生じる神経変性に関連した疾患の
治療および／または予防のためのものである請求項１記載の使用。 - 【請求項３】 医薬が心臓停止、卒中および多発性梗塞性痴呆後の脳虚血、
外科手術および／または出生時の脳虚血、ならびに頭部外傷およびその後の出血
による障害の治療および／または予防のためのものである請求項２記載の使用。 - 【請求項４】 医薬が卒中またはクモ膜下出血の治療および／または予防の
ためのものである請求項２記載の使用。 - 【請求項５】 医薬が悪心および嘔吐の治療および／または予防のためのも
のである請求項１記載の使用。 - 【請求項６】 医薬が癌治療または手術後または乗り物酔いに関連した悪心
および嘔吐の治療および／または予防のためのものである請求項５記載の使用。 - 【請求項７】 医薬が過敏性腸症候群の治療および／または予防のためのも
のである請求項１記載の使用。 - 【請求項８】 医薬が内蔵の痛みに関連した症状の治療のためのものである
請求項１記載の使用。 - 【請求項９】 内蔵の痛みに関連した症状が偏頭痛、アンギナまたは切迫性
失禁である請求項８記載の使用。 - 【請求項１０】 オキシレン受容体アンタゴニストがオキシレン−１受容体
アンタゴニストである上記請求項のいずれかに記載の使用。
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| GBGB9903284.9A GB9903284D0 (en) | 1999-02-12 | 1999-02-12 | Novel use |
| GBGB9903265.8A GB9903265D0 (en) | 1999-02-12 | 1999-02-12 | Novel use |
| GBGB9903278.1A GB9903278D0 (en) | 1999-02-12 | 1999-02-12 | Novel compounds |
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| GB9903278.1 | 1999-03-17 | ||
| GB9906061.8 | 1999-03-17 | ||
| GB9903282.3 | 1999-03-17 | ||
| GBGB9906061.8A GB9906061D0 (en) | 1999-03-17 | 1999-03-17 | Novel use |
| GB9903284.9 | 1999-03-17 | ||
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