JP2002537384A - N−[2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]ピリジン−1−オキシド−3−カルボキシイミドイルクロライド及びそのインスリン抵抗性の治療における使用 - Google Patents
N−[2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]ピリジン−1−オキシド−3−カルボキシイミドイルクロライド及びそのインスリン抵抗性の治療における使用Info
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Abstract
Description
ライド誘導体、そのインスリン抵抗性の治療における適用、及び有効な剤として
この誘導体を含む医薬調製物。
シム酸(hydroxymic acid)ノーライド誘導体、その医薬的使用
及び活性成分としてこの誘導体を含む医薬製品に関する。すなわち、本発明は、
N−[2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ]−ピリジン−
1−オキシド−3−カルボキシイミドイルクロライド、その立体異性体、及びそ
れらの酸付加塩に関する。更に、本発明は、インスリン抵抗性の治療におけるこ
れらの化合物の使用、及び活性成分としてこれらの誘導体を含む医薬製品にも関
する。
ydroxymic acid)ハライド誘導体は、欧州特許明細書第0 41
7 210 B1から既に知られている。この特許明細書によれば、これらの化
合物は選択的ベータブロッキング効果を示し、これにより糖尿病性脈管障害、よ
り詳しくは糖尿病性網膜症及び腎障害の治療に適している。
ロキシ−1−プロピル)ヒドロキシム酸ハライド誘導体及び他の類似構造の化合
物は、脈管内皮細胞を保護し、再生するのに有効であり、これにより内皮の機能
不全により引きおこされる疾患の治療のための好適な活性剤である。
ライドの誘導体の中でいくつかのヒドロキシルアミン誘導体のシャペロン発現増
加効果、及びシャペロン系の機能に関連する疾患の治療におけるこれらの化合物
の使用がWO97/16439から知られている。この特許出願において、(と
りわけ)O−(3−ピペリジノ−2−ヒドロキシ−1−プロピル)−3−ピリジ
ルヒドロキシム酸クロライドN−オキシド誘導体が新規化合物として定義され、
クレームされるが、その生産手順はピペリジンについて並びにピペリシン及びピ
リジン環の両方の中にN−オキシド基を含む化合物について記載されるだけであ
る。本発明の化合物は、上述の出願においては言及されない。
は、一般に、糖尿病に関連するが、その形成は独立しても可能である。インスリ
ン抵抗性のため、体は炭水化物、脂質及びタンパク質代謝のために次第に高い濃
度のインスリンを要求し、それは極めて高濃度のインスリンを導く。長く続く高
いインスリン濃度は独立した心臓−脳−脈管危険因子となることが判明している
。
病の場合、それは主要な病原学的因子として存在し、1型糖尿病の場合、インス
リン抵抗性は、グルコース毒性及び治療目的のために外部から適用された過剰量
のインスリンにより引きおこされる。
中で、最も重大なものはインスリンセンシタイザー産物であり、それから最も知
られている剤はチアゾリジン−ジオングループのメンバーであるトログリタゾン
である(A.R.Saltiel ら、Diabetes 45/45/1996 pp 1661 〜1669、及びS.Kumar
ら、Diaberologia 1996/39/6 pp 701 〜709)。この化合物の主要な効果は、基底
状態中及びグルコース刺激後の両方において末梢インスリン濃度を低下させるこ
とによるインスリン抵抗性の削減である。結果として、それは炭水化物代謝を改
善し高インスリンレベルの2次的効果として生ずるいくつかの病理的誘導疾患、
例えば高脂血症及び病理的うっ血を癒す。その最終的なポジティブな効果は心臓
血管の危険の削減である。しかしながら、欠点は、それが深刻な主に肝毒性の副
作用を引きおこし得、その適用が制限され、相互の慎重さを要求することである
。
ライドの分野の研究の間、ビモクロモル(bimoclomol)として知られ
るO−(3−ピペリジノ−2−ヒドロキシ−1−プロピル)−3−ピリジンヒド
ロキシム酸−クロライドのマレエートの詳細な研究が行われ、その最も大きな効
果が慢性神経障害の病的結果へのものであることが見い出された:それは、糖尿
病において運動及び感覚神経伝導速度欠乏を有意に改善し、自律神経障害から生
ずる病的異常にも有利に作用する。更に、動物実験及びヒトでのフェーズIIテス
トの両方においてそれは、病的糖尿病性の尿のアルブミン排出を削減し、動物実
験においてそれは糖尿病性網膜症から生ずる病理的組織的及び電気生理学的変化
を削減する。しかしながら、インスリン抵抗性の削減において、ビモクロモルは
有効でなかった。
病合併症から生ずる異常を有効に治癒することができる医療品はない。
性についてテストした。予備的テストにおいてSTZ糖尿病Wistarラット
における運動及び感覚神経障害へのビモクロモルの3つのN−オキシド誘導体の
有効性を研究した。ストレプトゾトシン誘導化糖尿病により引きおこされる末梢
運動及び感覚神経伝導速度欠乏を改善することにおける3つのビモクロモルN−
オキシド誘導体の有効性を、実験2に詳細に記載される方法を用いて測定した。
結果を以下の表に要約する。
ルと等価であるが、他の2つのN−オキシド誘導体は運動及び感覚神経障害への
効果がかなり弱い。この実験に基づいて、ビモクロモルのピリジンN−オキシド
誘導体、即ちN−[2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−1−プロポキ
シ]−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキシイミドイルクロライドで研究を
続けた。
シ]−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキシイミドイルクロライドが、上述
の3つの主要な糖尿病合併症の治療においてbimoclomolのものと等し
い又は特定の場合、それより大きい効果を示すことに加えて、末梢インスリン抵
抗性を削減するという予想しない結果を得た。この特性のため、その化合物は慢
性糖尿病性合併症の治療、特に網膜症、神経障害及び腎症の治療のため、並びに
末梢インスリン抵抗性の同時の削減のために適しているが、それは、非糖尿病性
の病的インスリン抵抗性及びそれに関連するいずれかの病的状態の治療のために
も好適である。
−1−オキシド−3−カルボキシイミドイルクロライドの有利な生物特性は以下
の実験により証明された。これらのテストのため、N−[2−ヒドロキシ−3−
(1−ピペリジニル)−プロポキシ]−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキ
シイミドイルクロライドのマレイン酸塩又はその好適な光学活性化合物のマレイ
ン酸塩をテスト化合物として用いた。実験の記載においてラセミ体化合物のマレ
イン酸塩は化合物Aと呼び、その光学活性立体異性体のマレイン酸塩は単に特定
して示す。
スリン血症のZucker fa/faラットにおける炭水化物代謝への化合物
A及びBimoclomolにより処置の効果 材料及び方法: 本実験において、いわゆるZucker fa/faラット(Charles River
Laboratories Inc. )を用いた。一卵性動物において、肥満症、インスリン抵抗
性、高血中インスリンレベル、グルコース耐性障害及び高トリグリセリド血症は
視床下部レプチンレセプター変異から生ずる。上述の特徴のため、これは早期2
型糖尿病の許容されるモデルである。
、個々の代謝カゴに入れた。
りテスト物質又は生理食塩水のいずれかを与えた。
オートマチックアナライザーにより測定した。尿の全タンパク質レベルを、59
5nmのBradford染色(Hitach,U−3200)の使用により分光
光度測定により決定した。その血清のインスリン濃度をラット抗インスリン抗体
を用いてRIA法により測定した。
ラットの尾で毎週測定した(いわゆるテールカフ法)。2ヶ月の処理の後、グル
コース許容性のレベルを、腹腔内グルコース許容性テストにより決定した(2g
/kg ip.)。
omol)は、絶食血中グルコースのレベルを有意に減少させたが、それは絶食
インスリン濃度には作用しなかった。
投与量で投与した化合物Aは、絶食血中グルコース及びインスリン濃度の両方を
有意に減少させ、後者は約50%であったことである。結果を表1及び図1に示
す。
グルコース曲線下の領域(AUC)に作用しなかった。しかしながら、インスリ
ンのAUCの場合、2つの化合物間に差がある、即ちビモクロモルは効果はなか
ったが、化合物Aはそれを、やせたコントロールと同じレベルまで有意に減少さ
せた。結果を表2及び図2に示す。
ない。
害から生ずる病的異常性への化合物Aおよびビモクロモルによる処理の効果 材料及び方法: 本実験においては雄のWistarラットを用いた(Charles River Laborato
ries Inc. )。実験の開始時に、それらの体重は340〜370gであった。糖
尿病は、生理食塩水に溶かしたストレプトゾトシン(STZ, Sigma, St.Louis, MO
)の単一45mg/kg投与量の静脈内投与により誘導した。糖尿病の発達は、15
mmol/lを超える値を許容して、血中グルコーステストにより1日後にチェック
した。
より改良されたStanleyの方法を用いた。動物をHyponorm(1mg
/kg ip., Janssen, Tilburg, Denmark )、フルアニソン(10mg/ml)、及び
フェンタニルシトレート(0.2mg/ml)の同時投与により麻酔した。次に左坐
骨及び脛骨神経を標準点で刺激した。過最大の刺激(方形インパルス、0.03
ms)をNihon−Kohden(モデルSEN−1104,Japan)を介
して、プラチナ針電極と共に用いた。単一筋肉から伝達され、ミオグラフにより
増強された筋電図を、Matlab for Windows(Mathwork Inc,
UK)プログラムにより更に分析した。糖尿病により引きおこされたNCV損傷の
程度はm/sで表した。その処理の有効性は、パーセンテージ(%)に関してこ
れと比較した。統計的計算は、不対t−テスト又は単一基準ANOVAテスト(
Newman−Keulsポストhocテストも同時)により行った(Graphpad
Instat, San Diego, CA)。
で1日1回投与した化合物Aは、糖尿病動物と同じ有意な程度まで、運動(MN
CV)及び感覚(SNCV)神経伝導速度を有意に改善した。10mg/kgを超え
る化合物Aの投与量の増加はその効果も増加させなかった。結果を表3に示す。
自律神経障害から生ずる病的異常性への化合物A及びビモクロモルによる処理の
効果 材料及び方法: 本実験において、雄のWistarラットを用い(Charles River Laboratori
es Inc. )を用い、実験の開始時にそれらの体重は340〜370gであった。
糖尿病は、生理食塩水に溶かしたストレプトゾトシン(STZ, Sigma, St.Louis,
MO)の単一45mg/kg投与量の静脈内投与により誘導した。糖尿病の発達は、1
5mmol/lを超える値を許容して血中グルコーステストにより1日後に検査した
。
Phylaxia )を投与することにより行った麻酔下で行った。この後、気管内チュ
ーブ又はポリエチレンカニューレを大腿動脈及び静脈に挿入した。その動脈カテ
ーテルを、収縮期及び拡張期圧の同時測定のために圧力伝導機につないだ(Ha
emosysコンピュータープログラムでのオンライン自動測定及び運送システ
ム)。20分の平衡化期間の後、次の物質を静脈内に投与した:ノラドレナリン
、5μg/kg iv.−イソプロテレノール0.4μg/kg iv.−N.vagus刺
激(2V、時間:500μsec 、デイレイ:1msec)。それら物質の効果を10
分、モニターした。
心臓死を導く原因の1つである。それゆえ、自律神経障害から生ずる病的異常を
有効に削減することができる全ての産物が極めて重要である。
律神経障害から生ずるいくつかの病的異常を有意に削減した。
を示す。
性網膜症により引きおこされる病的組織的変化への化合物A及びビモクロモルに
よる処理の効果 材料及び方法: 本実験において、雄のWistarラットを用い(Charles River Laboratori
es Inc. )、実験の開始時に、それらの体重は340〜370gであった。糖尿
病は、生理食塩水に溶かしたストレプトゾトシン(STZ, Sigma, St.Louis, MO)
の単一45mg/kg投与量の静脈内投与により誘導した。糖尿病の発達は、15mm
ol/lを超える値を許容して、血中グルコーステストにより1日後に検査した。
、リン酸緩衝液(pH7.4)に溶かした4%ホルムアルデヒドに固定した。
ep L-120-92-014、ステイナー:Shandon Eliott, Microtome: Leica SM 2000 R,
Microscope: Ienaval Karl Zeiss Jena)。眼のいくつかの6ミクロン断片を調
製し、エマトキシリン/エオシン(Fluka)及びPAS(過ヨウ素酸−Sc
hiff,Fluka)染色を用いた。光学顕微鏡評価を、40×及び100×
の倍率で行った。写真及びスライドのポジを代表的サンプルについて調製した。
検査者に知らせていない。その網膜の病的異常を0〜20のスケールでレンズの
それを0〜3のスケールで分類した。
で行った。陰性のケースについて与えられる値は0.1であった。Box及びW
hiskerプロットグラフも調製した。
を、非パラメータMann−Whitney U−テストにより行った(Graphp
ad Instat, San Diego, CA)。
投与は、1ヶ月の処理の後、糖尿病性網膜症により誘導された病的組織学的変化
を有意に改善した。これら2つの化合物の中で、化合物Aは糖尿病性の非処理動
物と比べて統計的により有効であった。結果を表5に示す。
害により引きおこされる病的尿タンパク損失への化合物A及びビモクロモルによ
る処理の効果 材料及び方法: 本実験において雄のWistarラットを用い(Charles River Laboratories
Inc. )、実験の開始時にそれらの体重は340〜370gであった。糖尿病は
、生理食塩水に溶かしたストレプトゾトシン(STZ, Sigma, St.Louis, MO)の単
一45mg/kg投与量の静脈内投与により誘導した。糖尿病の発達は、15mmol/
lを超える値を許容して、血中グルコーステストにより1日後に検査した。
れらに水及びIibitumを与えたが、食物は与えなかった。後者の基準は食
物のタンパク質成分による汚染の可能性を防ぐために必要であった。尿は、細菌
汚染を防ぐためにThymol結晶(Reanal 3135−1−08−38
)を入れた目盛り付きガラス容器内に収集した。
ann 1)を介してろ過した。必要に応じて、それらは測定まで−20℃で保
存した。
, MO)により測定し、色の強度を分光光度測定(Hitachi−U−3200
)により検出した。
導化で上昇した尿タンパク損失を有意に減少させた。10mg/kgの毎日の単一投
与量で投与した化合物Aは、タンパク質損失を有意に減少させなかった。しかし
ながら、5mg/kgの毎日の単一投与量で投与した化合物Aの(+)エナンチオマ
ーは糖尿病性タンパク質損失を有意に減少させた。結果を表6に示す。
の病的変化への化合物A並びにその(+)及び(−)エナンチオマーの効果 材料及び方法:実験動物及び適用した全ての方法は実験2に記載されるのと同
じである。
量の化合物A(+)は等活性であり、糖尿病動物において欠損性運動(MNCV
)及び感覚(SNCV)神経伝導速度欠損の両方を有意に改善した。化合物A(
−)はいずれのパラメータにも有意な改善を有さなかった。結果を表7に示す。
組織学的変化への化合物A並びにそのA(+)及びA(−)エナンチオマーの効
果 材料及び方法:実験動物及び適用した全ての方法は、実験4に記載されるのと
同じである。
に、糖尿病性網膜症により引きおこされるレンズの及び網膜の病的組織学的変化
の両方を有意に改善したが、10mg/kgの単一の毎日の投与での化合物Aの効果
は有意でなく、そして5mg/kgの単一の毎日の投与量でのA(−)エナンチオマ
ーは有効でなかった。網膜の組織学的変化のみに関して化合物A及びそのA(+
)エナンチオマーの両方は有効であったが、A(−)エナンチオマーの効果は有
意でなかった。結果を表8に示す。
コース摂取へのA(+)及びA(−)エナンチオマーの効果 材料及び方法: 300〜350gの最初の体重の雄のWistarラット(Charles River La
boratories Inc. )を本実験に用いた。
(HF)食を与えた。HF食において、飽和脂肪の割合が支配的であり、1日の
全体のカロリー摂取の70%を与えた。A(+)及びA(−)エナンチオマーは
、20mg/kg/日の投与量で予防的適用において1日1回、与えた。
及び脂質並びに2.グルコース摂取の定量的測定のための現在最も正確な方法で
あるオイグリセミックグルコースクランプ法による生体内インスリン媒介グルコ
ース摂取(De Fronzo ら、American Journal of Physiology, 1979/237/E214〜2
33ページ)。要約:異なる動物グループにおける絶食血中グルコース濃度は同一
でなければならない。実験は、意識のある自由に動ける長期にカニューレを入れ
たラットで行った:最初に、インスリン注入(6.4mU/kg/分)を開始し、次
に正常血糖域に血中グルコース濃度を維持するように平行して行う連続的グルコ
ース注入を行った。安定化の後、注入したグルコースの量を、インスリン感度の
量的パラメータである90分の期間、測定した(グルコース注入速度=GIR、
mg/kg/分)。
は体重及び食物消費並びにラットの絶食血中グルコースレベルに影響を与えなか
った。
し、更に筋肉トリグリセリド含有量の上昇を有意に減少させた。正常血糖グルコ
ースクランプテストは、HF食が、生体内インスリン媒介グルコース摂取を有意
に抑制することを示した:コントロール:26.7+0.68mg/kg/分、HF
食:15.0+0.39mg/kg/分。この抑制されたインスリン媒介グルコース
摂取は両方のエナンチオマーによって増加される:HF+A(+):20.5+
0.89mg/kg/分及びHF+A(−):19.7+1.38mg/kg/分(p<
0.01のレベルで両方の場合に有意な増加)。これらの結果によれば、両方の
エナンチオマーは、インスリン媒介グルコース摂取を増加させ、それは、新しい
展望から、本発明の化合物のインスリン抵抗性削減機能を証明する。
チオマーの抗糖尿病活性 材料及び方法: 遺伝的な糖尿病動物モデルを選択しZucker Diabetic Fat
ty(ZDF)ラットを実験に用いた。このモデルはインスリン抵抗性の糖尿病
変異体で肥満体であるが、非糖尿病Zucker fa/fa動物モデルである
(実験1を参照のこと)。ZDFラットにおいて、糖尿病はインスリン抵抗期の
後6〜8週の年令で発達した。
/kg/日の投与量での処理で研究し6週間、続けた。
現在開発されている方法(ELISA法、DRG International Int., U.S.A.)に
より測定した。
とが新しい結果としてこの実験で検出されている。
、強力な抗糖尿病活性及び慢性糖尿病合併症への先に同定した有意な治癒効能の
組合せの効果はこの化合物に特有の特性を与える。
有意に広げることができる。
に、糖尿病により引きおこされる末梢神経の他の損傷の治療に有用であるとの結
論を導いた。この結論は、以下の神経再生実験の結果により支持される。
)エナンチオマーの治療効果 材料及び方法: 本実験は、320〜350gの体重のWistarラットで行った。糖尿病を
誘導し、実施例2に記載されるように検査した。3週間、糖尿病であり続けてい
るテスト動物において、左神経坐骨を、凍結により傷つけ、そして右側のものを
非傷害コントロールとして用いた。再生は、前方脛骨筋から移した筋電図の曲線
下領域(AUC)である足裏の刺激により誘発される屈筋反射作用のシグナルを
モニターすることにより観察した。刺激及び検出のために、実験2に記載される
システムを用いた。
凍結による損傷の後5週間、投与した。
脚のAUCの23〜25%減少を引きおこした。凍結による損傷の後2週間の間
、応答は見られなかった。神経再生の程度は5週目で63%であった。再生は化
合物Aにより73%まで増強され、A(+)エナンチオマーは93%の程度、有
効であった。非凍結神経の83%及び44%の神経再生が、各々A(+)エナン
チオマー及び化合物Aでの処理の結果として観察された。結果として、A(+)
エナンチオマーは強力な神経再生効果を有する。
−1−オキシド−3−カルボキシイミドイルクロライドは、先行技術で知られて
いたい以下の手順によって調製することができる。
酸化された誘導体、又はより少い試薬で、脂環式環上で酸化された誘導体は、O
−(3−ピペリジノ−2−ヒドロキシ−1−プロポキシ−1−プロピル)−3−
ピリジンヒドロキシム酸クロライドから調製することができる。なぜなら酸化反
応においては脂環式窒素原子が好まれるからである。酸化の位置選択性は、本発
明の化合物の生産のためにピリジン環に向けられねばならず、それゆえ、その手
順を改良した。その改良の主な点は、ピリジン環の選択的酸化を容易にするため
に、過酸的酸化を強酸、好ましくはメタンスルホン酸の存在下で行って、脂環窒
素をプロトン化し、これによりその酸化を防ぎ、ピリジンの酸化を最初にさせる
ことである。酸化剤として、いずれの型の過酸、好ましくは過酢酸も用いること
ができる。
ことにより、例えばEP 0 417 210 B1に従って、生産することが
できる出発材料として好適な光学活性O−(3−ピペリジノ−2−ヒドロキシ−
1−プロピル)−3−ピリジンヒドロキシム酸クロライドエナンチオマーを用い
ることにより調製する。その反応の過程において、分子のキラリティーはダメー
ジを受けず、得られる産物は出発物質と同じ光学純度を有する。
ロポキシ]−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキシイミドイルクロライド又
はその光学活性エナンチオマーの1つは既知の方法により、鉱酸又は有機酸との
酸付加塩に変換することができる。
−1−オキシド−3−カルボキシイミドイルクロライド、その光学活性(+)又
は(−)エナンチオマー、いずれかの比のエナンチオマーの混合物、及びラセミ
体化合物、更に鉱酸又は有機酸と共に上述の化合物のいずれかから形成された酸
付加塩は本発明を構成する。N−[2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)
−プロポキシ]−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキシイミドイルクロライ
ドの全ての可能性ある幾何異性体型は本発明の範囲を構成する。用語“N−[2
−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ]−ピリジン−1−オキ
シド−3−カルボキシイミドイルクロライドの立体異性体”は、その化合物の全
ての可能性ある光学及び幾何異性体をいう。
それに関連する病的状態の治療及び予防のために適用される。
網膜症、神経障害及び腎障害、並びに病的インスリン抵抗性及びそれに関連する
病的状態の同時の治療又は予防のために用いられる。
ペリジニル)−プロポキシ]−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキシイミド
イルクロライド又はその立体異性体又はその酸付加塩は、病的インスリン抵抗性
及びそれに関連する病的状態の治療において、及び糖尿病により誘導された病的
に減少した末梢神経再生の同時の増加において用いられる。
る病状の治療及び予防のための方法であって、患者に、N−[2−ヒドロキシ−
3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ]−ピリジン−1−オキシド−3−カル
ボキシイミドイルクロライド又はその立体異性体を、その塩基又は酸付加塩の形
態で投与する方法も含む。本発明の手順の好ましい実施形態はN−[2−ヒドロ
キシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ]−ピリジン−1−オキシド−3
−カルボキシイミドイルクロライド又はその立体異性体、又はその酸付加塩を、
糖尿病性網膜症、神経障害、又は腎障害を患う患者に投与する場合である。
ペリジニル)−プロポキシ]−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキシイミド
イルクロライド又はその立体異性体の1つ又はその酸付加塩は糖尿病により引き
おこされる神経再生の病的減少の場合に患者に投与される。
0mg/kg、好ましくは0.1〜100mg/kgである。ヒトの治療において成人に
ついて、経口投与量は好ましくは10〜300mg、直腸投与の場合、1〜15mg
、非経口投与の場合1〜15mgである。これらの投与量は、好ましくは投与量単
位形態で投与され、それは、特定の場合、特に経口処理の場合、2〜3のより少
い投与量に分けることができる。
ーが用いられる。この場合、上述の範囲内でより少量の活性成分が治療のために
十分である。
、通常の補助物質及び担体に加えて、N−[2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリ
ジニル)−プロポキシ]−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキシイミドイル
クロライド又はその立体異性体の1つ、又はそれらの1つの酸付加塩を活性成分
として含む。
調製物の形態で調製することができる。単純な又はコートされた錠剤、ドラジェ
ー、顆粒、カプセル、溶液又はシロップは、経口投与のため、坐剤は直腸投与の
ため、凍結乾燥又は非凍結乾燥注入又は注射液は非経口投与のめたに調製するこ
とができる。これらは、通常の方法により生産することができる。経口的使用の
ための製品は、充填材料、例えば微結晶性セルロース、スターチ又はラクトース
、滑剤、例えばステアリン酸又はステアリン酸マグネシウム、コーティング材料
、例えば糖、フィルム形成材料、例えばヒドロキシメチルセルロース、芳香剤又
は甘味剤、例えばメチルパラベン又はサッカリン、又は着色物質を含み得る。坐
剤は、補助剤としてココアバター又はポリエチレングリコールを含み得る。非経
口製品は、有効物質に加えて、塩類溶液、又は特定の場合、分散及び加湿剤、例
えばプロピレングリコールを含み得る。
−1−オキシド−3−カルボキシイミドイルクロライド(Z)−2−ブテンジオ
エート(1:1)の調製 40.4g(0.136mol )のN−[2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジ
ニル)−プロポキシ]−3−ピリジン−カルボキシイミドイルクロライドを23
8mlの氷酢酸及び13.0g(0.136mol )のメタンスルホン酸の混合物に
溶かした。61.5ml(0.591mol )の30%過酸化水素溶液を60℃で加
えた。その反応混合物を60℃で3.5〜4時間、撹拌した。その溶液を10℃
に冷やし次に91mlの0.5M Na2 S2 O5 溶液をそれに加えた。315ml
の水−酢酸混合物をその溶液から蒸留して除き、250mlの4N NaOH溶液
をその残留物に加え(pH=10.55)、クロロホルムと共に振とうした。その
クロロホルム相を水で洗い、乾燥させ、木炭で処理し次にエバポレートした。そ
の残留物に水を加え、イソプロピルエーテルで抽出し、次にクロロホルムで抽出
した。そのクロロホルム相を乾燥させ、木炭で処理し、ろ過し、そして蒸発させ
て除いた。その残留物をアセトンに溶かし、マレイン酸で塩に変換した。その沈
殿をろ過し、アセトンで洗って、乾燥させた。その生成物を煮騰エタノールから
結晶化した。
:8.55(s,1H,2−ピリジン);8.35(d,1H,6−ピリジン)
;7.68(d,1H,4−ピリジン);7.55(m,1H,5−ピリジン)
;6.00(s,2H,CH=CH);4.23−4.48(m,3H,CH−
OH及びNOCH2 );2.95−3.50(m,6H,3×NCH2 );1.
20−1.90(m,6H,ピぺリジン:3×CH2 )。
:167.6(2C,2COOH);141.0(2−ピリジン);136.8
(6−ピリジン);136.4(2C,CH=CH);133.4(CCl);
131.9(3−ピリジン);127.2(4−ピリジン);123.6(5−
ピリジン);77.9(NOCH2 );63.6(CH2 N);58.3(CH
OH);52.0−55.0(2C,ピぺリジン:2×NCH2 );22.6、
及び21.7(3C,ピぺリジン:3×CH2 )。
キシ]−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキシイミドイルクロライド(Z)
−2−ブテンジオエート(1:1)の調製 実施例1に記載される手順を、ラセミ体N−[2−ヒドロキシ−3−(1−ピ
ペリジニル)−プロポキシ]−3−ピリジン−カルボキシイミドイルクロライド
のかわりにそのRエナンチオマーを用いたことを除いてくり返した。その化合物
の純粋な形態は、ヘキサンとの結晶化により粗塩基から単離した。
1560;1480;1443(br);1293(s);1279(s);1
093;1053;1043;1023(s);834(s);810;688 必要に応じてマレイン酸塩は、実施例1に記載されるように、アセトン溶液中
で粗塩基から調製することもできる。
のHPLC測定) 1H−NMR及び13C−NMR:ラセミ化合物のスペクトルと同じ。
キシ]−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキシイミドイルクロライド(Z)
−2−ブテンジオエート(1:1)の調製 ラセミ体N−[2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ]−
3−ピリジン−カルボキシイミドイルクロライドのかわりに、S−エナンチオマ
ーを用いたことを除いて実施例1の手順に従った。
のHPLC測定) 1H−NMR及び13C−NMR:ラセミ体化合物のスペクトルと同じ。
コーンスターチ 100.0mg
ラクトース 95.0mg
タルク 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 細かく粉砕した活性成分を補助材料と混合しその混合物をホモジナイズし、粒
状化した。その顆粒を次に錠剤に圧縮した。
微結晶性セルロース 99.0mg
アモルファス二酸化ケイ素 1.0mg 活性成分を補助材料と混合し、その混合物をホモジナイズし、そしてゼラチン
カプセルに充填した。
ラクトース 82.5mg
ポテトスターチ 33.0mg
ポリビニルピロリドン 4.0mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 活性成分及びポリビニルピロリドンをエタノールに溶かした。ラクトース及び
ポテトスターチの混合物を活性成分の粒状化溶液で均一に湿らせた。ろ過した後
、その粒子を50℃で乾燥させてふるいにかけた。ステアリン酸マグネシウムを
加え、錠剤形態に圧縮し、次にそれを糖コーティングにより覆い、みつろうでつ
やを出した。
ココアバター 3.5g
固体脂肪50坐剤マス 15.0g ココアバター及び坐剤マスを40℃に加熱し、そして活性成分をその融解混合
物中に分散させ、次にそのマスを坐剤鋳型に充填した。
ソルビトール 10g
サッカリンナトリウム 0.05g
2回蒸留水 q.s.ad 100ml 実施例9 注射液 (+)−N−[2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)− プロポキシ]−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキシイミ ドイルクロライドマレエート 2mg
生理食塩水、パイロジェンフリー、滅菌 q.s.ad 2.0ml 溶液を2ml容器に注ぎ、密閉した。
生理食塩水、パイロジェンフリー、滅菌 q.s.ad 500ml
Claims (7)
- 【請求項1】 N−[2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポ
キシ]−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキシイミドイルクロライド、その
立体異性体、又はその酸付加塩。 - 【請求項2】 病理的インスリン抵抗性の治療のため及びそれに関連する病
理状態の治療のためのN−[2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロ
ポキシ]−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキシイミドイルクロライド、そ
の立体異性体、又はその酸付加塩の使用。 - 【請求項3】 糖尿病により誘導される慢性の合併症、特に網膜症、神経障
害もしくは、腎症の同時の治療もしくは予防による、及び/又は糖尿病により引
きおこされる病理的に減少した末梢神経再生を同時に増加させることを伴う、病
理的インスリン抵抗性の治療又はそれに関連する病理的状態の治療のための、N
−[2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ]−ピリジン−1
−オキシド−3−カルボキシイミドイルクロライドの使用。 - 【請求項4】 病理的インスリン抵抗性及びそれに関連する病理的状態を治
療する方法であって、N−[2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロ
ポキシ]−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキシイミドイルクロライド又は
その立体異性体の1つを、塩基又は酸付加塩の形態で患者に投与することを含む
方法。 - 【請求項5】 N−[2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポ
キシ]−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキシイミドイルクロライド又はそ
の立体異性体の1つを、塩基又は酸付加塩の形態で、糖尿病性網膜症、神経障害
及び/又は腎症を患う患者に投与することを含む請求項4に記載の方法。 - 【請求項6】 N−[2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポ
キシ]−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキシイミドイルクロライド、その
立体異性体の1つ又はその酸付加塩を、糖尿病により引きおこされる神経再生の
病理的減少を有する患者に投与することを含む請求項4に記載の方法。 - 【請求項7】 活性成分としてN−[2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジ
ニル)−プロポキシ]−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキシイミドイルク
ロライド、その立体異性体の1つ又はその酸付加塩を、少くとも1の一般に用い
られる医薬として許容される補助剤及び担体との混合物において含む医薬組成物
。
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