CZ20013053A3 - N-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy]pyridin-1-oxid-3-karboximidoyl chlorid a jeho pouľití v léčbě resistence vůči inzulínu a farmaceutické přípravky ho obsahující - Google Patents
N-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy]pyridin-1-oxid-3-karboximidoyl chlorid a jeho pouľití v léčbě resistence vůči inzulínu a farmaceutické přípravky ho obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20013053A3 CZ20013053A3 CZ20013053A CZ20013053A CZ20013053A3 CZ 20013053 A3 CZ20013053 A3 CZ 20013053A3 CZ 20013053 A CZ20013053 A CZ 20013053A CZ 20013053 A CZ20013053 A CZ 20013053A CZ 20013053 A3 CZ20013053 A3 CZ 20013053A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- treatment
- pyridine
- hydroxy
- oxide
- piperidinyl
- Prior art date
Links
- SGEIEGAXKLMUIZ-PEZBUJJGSA-N (3z)-n-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)-1-oxidopyridin-1-ium-3-carboximidoyl chloride Chemical compound C1CCCCN1CC(O)CO\N=C(/Cl)C1=CC=C[N+]([O-])=C1 SGEIEGAXKLMUIZ-PEZBUJJGSA-N 0.000 title claims abstract description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 5
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 64
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 title description 32
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 title description 32
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 title description 32
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 69
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims abstract description 50
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims abstract description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 230000035771 neuroregeneration Effects 0.000 claims abstract description 10
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims abstract description 9
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 5
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 6
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 5
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 31
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 abstract description 8
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 41
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 229950002409 bimoclomol Drugs 0.000 description 35
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 34
- NMOVJBAGBXIKCG-VKAVYKQESA-N (3z)-n-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)pyridine-3-carboximidoyl chloride Chemical compound C1CCCCN1CC(O)CO\N=C(/Cl)C1=CC=CN=C1 NMOVJBAGBXIKCG-VKAVYKQESA-N 0.000 description 33
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 31
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 24
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 24
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 16
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 16
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- -1 3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl Chemical group 0.000 description 10
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 10
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 8
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000007830 nerve conduction Effects 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 230000036732 histological change Effects 0.000 description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 6
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 6
- 238000013293 zucker diabetic fatty rat Methods 0.000 description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 2-{[3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy}-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(CO)(OC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C1O CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 5
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 5
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 5
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010061666 Autonomic neuropathy Diseases 0.000 description 4
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 4
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 4
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 4
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 3
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 3
- 206010034620 Peripheral sensory neuropathy Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 3
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 3
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 3
- 230000001610 euglycemic effect Effects 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical class [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 3
- 201000005572 sensory peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- FXNSRODXMVUCNJ-ODZAUARKSA-N (z)-but-2-enedioic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)\C=C/C(O)=O FXNSRODXMVUCNJ-ODZAUARKSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 2
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000000910 hyperinsulinemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 2
- 230000003018 neuroregenerative effect Effects 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N thymol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1O MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical group O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 5-piperidin-4-yl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2N=C(ON=2)C2CCNCC2)=C1 FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- CNQCGGQNVCQAKI-BTJKTKAUSA-N C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.N1(CCCCC1)CC(CONC(=O)C=1C=NC=CC1)O Chemical compound C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.N1(CCCCC1)CC(CONC(=O)C=1C=NC=CC1)O CNQCGGQNVCQAKI-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 206010012645 Diabetic autonomic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 241001417092 Macrouridae Species 0.000 description 1
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 description 1
- XRJUOJUTODEGEZ-UHFFFAOYSA-N OC(CN1CCCCC1)CONC(C1=CC=CN=C1)=O.Cl Chemical class OC(CN1CCCCC1)CONC(C1=CC=CN=C1)=O.Cl XRJUOJUTODEGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009233 Stachytarpheta cayennensis Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003639 Student–Newman–Keuls (SNK) method Methods 0.000 description 1
- 206010049418 Sudden Cardiac Death Diseases 0.000 description 1
- 239000005844 Thymol Substances 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 235000019577 caloric intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 201000009101 diabetic angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000002249 diabetic peripheral angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960004207 fentanyl citrate Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- IRYFCWPNDIUQOW-UHFFFAOYSA-N fluanisone Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCC(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 IRYFCWPNDIUQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005220 fluanisone Drugs 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003082 hepatotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 102000005861 leptin receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010019813 leptin receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- DNFHALDWKSTCBG-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1CC(O)CONC(=O)C1=CC=CN=C1 DNFHALDWKSTCBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000007474 nonparametric Mann- Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010149 post-hoc-test Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000022558 protein metabolic process Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 235000021003 saturated fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000007447 staining method Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000790 thymol Drugs 0.000 description 1
- 210000002972 tibial nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 238000011870 unpaired t-test Methods 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Vynález se týká derivátu halogenidu O-(3-piperidino-2-hydroxy-lpropyljhydroxamové kyseliny, jeho farmaceutického užití a farmaceutických výrobků, které obsahují tento derivát jako aktivní složku. Konkrétně se vynález týká N-[2-hydroxy-3-(lpiperidinyl)propoxy]-pyridin-l-oxid-3-karboximidoylchloridu, jeho stereoizomerů, jako i jejich kyselých adičních solí. Kromě toho se vynález rovněž vztahuje k používání těchto sloučenin v léčbě rezistence vůči inzulínu a k farmaceutickým přípravkům obsahujícím tyto deriváty jako účinnou složku.
Dosavadní stav techniky
Deriváty halogenidů O-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)hydroxamové kyseliny jsou již známé z Evropského patentu č. 0 417 210 Bl. Podle tohoto patentu vykazují tyto sloučeniny selektivní beta-blokující účinek a jsou tak vhodné pro léčbu diabetické angiopatie, specifičtěji, diabetické retinopatie a nefropatie.
Podle zveřejněné PCT přihlášky WO 98/06400, jsou deriváty halogenidů O-(3piperidino-2-hydroxy-l-propyl)hydroxamové kyseliny a jiné sloučeniny podobné struktury účinné při ochraně a regeneraci vaskulámích endotelových buněk a jsou tak vhodnými aktivními činidly pro léčbu onemocnění způsobených dysfunkcí endotelu.
Účinek některých derivátů hydroxylaminu zvyšující expresi chaperonu, mezi nimi účinek halogenidů O-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)hydroxamové kyseliny a použití těchto sloučenin při léčbě onemocnění souvisejících s fungováním chaperonového systému jsou známé z WO 97/16439. V této patentové přihlášce jsou definovány N-oxid deriváty chloridu O-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-3-pyridyl hydroxamové kyseliny (kromě jiných) a nárokovány jako nové sloučeniny, avšak výrobní postup je popsán pouze pro piperidin-N-oxid a pro sloučeninu obsahující N-oxidové skupiny jak v kruzích piperidinu, tak pyridinu. Sloučenina podle předloženého vynálezu není ve výše uvedené přihlášce zmíněna.
Rezistence vůči inzulínu je patologický stav, který blokuje účinky inzulínu. Obecně se spojuje s diabetem, i když její vznik je také možný samostatně. Vzhledem k rezistenci vůči inzulínu potřebuje tělo vyšší a vyšší koncentrace inzulínu pro metabolismus uhlohydrátů, lipidů a proteinů, což vede k extrémně vysoké koncentraci inzulínu. Dlouhodobá vysoká ··· · · · · · • · · · · · ······ · • · · · · · ··· ·· ·· ··· koncentrace inzulínu byla prokázána jako samostatný kardio-cerebrovaskulámí rizikový faktor.
Snížení rezistence vůči inzulínu je zásadní u obou typů diabetů: v případě diabetů typu 2 je přítomná jako významný etiologický faktor, zatímco v případě diabetů typu 1 je rezistence vůči inzulínu způsobená toxicitou glukózy, stejně jako nadměrnými množstvími inzulínu aplikovanými exogenně pro terapeutické účely.
Pro snížení rezistence vůči inzulínu existuje několik účinných činidel. Mezi nimi jsou nej významnější produkty senzibilizující inzulín, kdy nej známějším činidlem mezi nimi je troglitazon, člen thiazolidin-dionové skupiny. (A. R. Saltiel et al., Diabetes, 45/12/1996 s.1661-1669, a S. Kumar a kol., Diabetologia 1996/39/6 s.701-709). Hlavním účinkem této sloučeniny je snížení rezistence vůči inzulínu snížením periferní koncentrace inzulínu jak v bazálním stavu, tak po stimulaci glukózou. V důsledku toho zlepšuje metabolismus uhlohydrátů, stejně jako upravuje řadu patologických odchylek vznikajících jako sekundární účinek vysoké hladiny inzulínu, jako je hyperlipémie a patologická hemostáza.
Jeho konečným pozitivním účinkem je snížení kardiovaskulárního rizika. Nevýhodou však je, že může způsobovat závažné, hlavně hepatotoxické vedlejší účinky, proto je jeho aplikace omezená a vyžaduje náležitou opatrnost.
Během výzkumu v oblasti halogenidů O-(3-piperidino-2-hydroxy-lpropyl)hydroxamové kyseliny bylo provedeno podrobné zkoumání maleátu chloridu O-(3piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-3-pyridin kyseliny hydroxamové, známého jako bimoclomol, a bylo zjištěno, že nej významnější je jeho účinek na patologické následky chronické neuropatie: významně zlepšuje rychlostní deficit vedení motorických a senzorických nervů u diabetů, a také příznivě ovlivňuje patologické odchylky v důsledku autonomní neuropatie. Kromě toho, jak v pokusech se zvířaty a v testech fáze II u lidí snižuje patologické diabetické vylučování albuminu močí, a v testech u zvířat snižuje patologické histologické a elektrofyziologické změny v důsledku diabetické retinopatie. Avšak při snižování rezistence vůči inzulínu nebyl bimoclomol účinný.
V současnosti nejsou k dispozici žádná léčiva, která by mohla snížit rezistenci vůči inzulínu a současně účinně léčit odchylky v důsledku všech tří chronických diabetických komplikací.
Při hledání vhodných aktivních materiálů byly testovány N-oxid deriváty bimoclomolu na biologickou aktivitu. V předběžném testu byla studována účinnost tří N-oxid derivátů bimoclomolu na motorickou a senzorickou neuropatii u STZ diabetických krys kmene Wistar (diabetes vyvolaný streptozotocinem). Pomocí metody podrobně popsané v pokusu 2 byla stanovena účinnost tří N-oxid derivátů bimoclomolu na zlepšení deficitu rychlosti vedení motorických a senzorických nervů způsobeného diabetem vyvolaným streptozotocinem. Výsledky jsou shrnuty v následující tabulce.
| Skupina | n | Zlepšení rychlosti nervového vedení (%) | |
| Motorické (MNCV) | Senzorické (SNCV) | ||
| Bimoclomol 20 mg/kg | 7 | 72.4 | 66.9 |
| Pyridin N-oxid derivát bimoclomolu 5 mg/kg | 8 | 66.5 | 63.4 |
| Piperidin N-oxid derivát bimoclomolu 5 mg/kg | 8 | 34.7* | 27.3** |
| Dvojitý N-oxid derivát bimoclomolu 5 mg/kg | 8 | 25.9* | 29.1** |
* p < 0.05 ve vztahu k bimoclomolu **p < 0.01 ve vztahu k bimoclomolu
Jak se ukazuje z výše uvedených výsledků, pyridin N-oxid derivát bimoclomolu je ekvivalentní bimoclomolu, zatímco druhé dva N-oxid deriváty mají výrazně slabší účinek na motorickou a senzorickou neuropatii. Na základě této zkušenosti pokračovala šetření s pyridin N-oxid derivátem bimoclomolu, konkrétně N-[2-hydroxy-3-(l -piperidinyl)- 1-propoxyJpyridin-1 -oxid-3-karboximidoylchloridem.
Další šetření přinesla neočekávaný výsledek, že N-[2-hydroxy-3-(lpiperidinyl)propoxy]-pyridin-l-oxid-3-karboximidoyl chlorid snižuje periferní rezistenci vůči inzulínu, kromě toho, že vykazuje účinek rovnající se nebo v některých případech větší než účinek bimoclomolu v léčbě výše uvedených tří hlavních diabetických komplikací. Vzhledem k této charakteristice je sloučenina vhodná pro léčbu chronických diabetických komplikací, zvláště retinopatie, neuropatie a nefropatie a pro současné snížení periferní rezistence vůči inzulínu, ale je také vhodná pro léčbu nediabetické patologické rezistence vůči inzulínu a jakýchkoliv patologických stavů s ní souvisejících.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu je N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]pyridin-l-oxid-3-karboximidoylchlorid, jeho stereoizomery, a jejich kyselé adiční soli.
Dalším význakem vynálezu je použití N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxyJpyridin-l-oxid-3-karboximidoylchloridu, jeho stereoizomerů, a jejich kyselých adičních solí pro léčení patologické rezistence vůči inzulínu a pro léčení patologických stavů s ní souvisejících.
Význakem předloženého vynálezu je dále použití N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)propoxy]-pyridin-l-oxid-3-karboximidoylchloridu, jeho stereoizomerů, a jejich kyselých adičních solí pro léčení patologické rezistence vůči inzulínu a léčení patologických stavů s ní souvisejících, současnou léčbou a prevencí chronických komplikací vyvolaných diabetem, zvláště retinopatie, neuropatie a nefropatie anebo se současným zvýšením patologicky snížené periferní neuroregenerace způsobené diabetem.
Význakem vynálezu je rovněž způsob léčby patologické rezistence vůči inzulínu a patologických stavů sní souvisejících, který zahrnuje podávání N-[2-hydroxy-3-(lpiperidinyl)propoxy]-pyridin-l-oxid-3-karboximidoylchloridu nebo jednoho z jeho stereoizomerů pacientovi ve formě báze nebo kyselé adiční soli.
Význakem předloženého vynálezu je též způsob léčby patologické rezistence vůči inzulínu a patologických stavů s ní souvisejících, který zahrnuje podávání N-[2-hydroxy-3-(lpiperidinyl)propoxy]-pyridin- l-oxid-3-karboximidoylchloridu nebo jednoho z jeho stereoizomerů ve formě báze nebo kyselé adiční soli pacientovi trpícímu diabetickou retinopatií, neuropatií anebo nefropatií.
Význakem vynálezu je dále způsob léčby patologické rezistence vůči inzulínu a patologických stavů sní souvisejících, který zahrnuje podávání N-[2-hydroxy-3-(lpiperidinyl)propoxy]-pyridin-l-oxid-3-karboximidoylchloridu nebo jednoho z jeho stereoizomerů nebo jejich kyselé adiční soli pacientovi v případě patologického snížení neuroregenerace způsobeného diabetem.
Vynález dále zahrnuje farmaceutické přípravky obsahující N-[2-hydroxy-3-(lpiperidinyl)-propoxy]-pyridin-l-oxid-3-karboximidoylchlorid nebo jeden z jeho stereoizomerů nebo jejich kyselou adiční sůl jako účinnou látku ve směsi alespoň s jednou farmaceuticky přijatelnou obecně používanou pomocnou látkou a nosičem.
Příznivé biologické vlastnosti N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridin-loxid-3-karboximidoylchloridu byly prokázány následujícími pokusy. Pro tyto testy byly jako testovací sloučeniny použity maleát N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)propoxy]-pyridin-l-oxid-
3-karboximidoylchloridu nebo maleát vhodné opticky aktivní sloučeniny. V popisu pokusů se maleát racemické sloučeniny uvádí jako Sloučenina A, zatímco maleát opticky aktivního stereoizomerů je vždy specificky označen.
• ·· · · · ·· ··* · ··· · · ·· ··· · · · ··
Pokus 1
Účinek léčby Sloučeninou A a Bimoclomolem na metabolismus uhlohydrátů obézních, rezistentních vůči inzulínu, hyperinzulinémických Zucker fa/fa krys se zhoršenou tolerancí glukózy, po 2-měsíční léčbě
Materiály a metody:
Při pokusech byly použity takzvané Zucker fa/fa krysy (Charles River Laboratories lne.). U monozygotických zvířat byla obezita, rezistence vůči inzulínu, vysoká hladina inzulínu v krvi, zhoršená tolerance glukózy a hypertriglyceridémie důsledkem mutace hypotalamického receptoru leptinu. Vzhledem k výše uvedené charakteristice, je toto přijatý model raného diabetů typu 2.
Zvířata byla umístěna do jednotlivých metabolických klecí na 24 hodin na začátku studie a po 1 nebo 2 měsících léčby na 24 hodin pro sběr moči.
Zvířatům byly podány buď testovací substance nebo fyziologický roztok žaludeční sondou pro kontrolu jednou denně mezi týdny 14-22.
Biochemické parametry krve a moči byly měřeny automatickým analyzátorem Kodak Ectachem 700. Celková hladina proteinu v moči byla stanovena spektrofotometricky při použití Bradfordova barvení (Hitachi U-3200) při 595 nm. Koncentrace inzulínu v séru byla stanovena radioimunoanalýzou (metodou RIA), za použití krysích protilátek proti inzulínu.
Systolický, diastolický krevní tlak a srdeční frekvence byly měřeny týdně na ocasech krys (takzvaná metoda manžety ocasu-tail cuff method) pomocí automatického analyzátoru Letica 200. Po dvou měsících léčby byla stanovena hladina tolerance glukózy pomocí intraperitoneálního testu tolerance glukózy (2 g/kg i.p.).
Výsledky:
Bimoclomol podávaný v denních dávkách 20 mg/kg per os významně snížil hladinu glukózy v krvi nalačno, neovlivnil však koncentraci inzulínu nalačno.
Ve srovnání s předchozími daty, neočekávaným výsledkem bylo, že Sloučenina A podávaná v denních dávkách 20 mg/kg per os významně snížila jak glukózu v krvi nalačno, tak koncentraci inzulínu nalačno, u inzulínu přibližně o 50%. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 1 a na obrázku 1.
Tabulka 1
Účinek Sloučeniny A a Bimoclomolu na glukózu v krvi nalačno a koncentrace inzulínu
Glukóza v krvi nalačno (mmol/1) Inzulín nalačno (ng/ml)
Kontrola hubené (průměr ± SE)
7,197+0,315*** (průměr ± SE)
3,727+0,302*** Kontrola obézní 9,774+0,342
22,882+3,790
Sloučenina A
8,267+0,436**
11,176+1,955** Bimoclomol
8,179+0,316***
29,362+9,211 **p<0,001, ***p<0,0001, ve srovnání s kontrolou obézní
Během intraperitoneálního testu tolerance glukózy ani bimoclomol, ani Sloučenina A neovlivnily oblasti pod křivkou krevní glukózy (AUC). Avšak v případě oblasti pod křivkou (AUC) inzulínu je mezi těmito dvěma sloučeninami rozdíl: bimoclomol neměl žádný účinek, zatímco Sloučenina A jej značně snížila, na stejnou úroveň jako u kontroly hubených. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 2 a na obrázku 2. Tabulka obsahuje hodnoty oblasti pod křivkou (AUC) mezi 0-60 minutami.
Tabulka 2
Účinek léčby Bimoclomolem a Sloučeninou A na toleranci glukózy u obézních, vůči inzulínu resistentních, hyperinsulinémických Zucker fa/fa krys se zhoršenou tolerancí glukózy, po 2 měsících léčby
Glukóza v krvi (AUC)
Inzulín (AUC)
Kontrola hubené
Kontrola obézní (průměr ± SE)
823,69+60,66***
1417,00+159,88 (průměr ± SE)
599,49+86,76***
1986,34±213,84 Sloučenina A
1418,40+194,57
790,35±166,08*** Bimoclomol
1286,86+131,59
2337,71+590,49 ***p<0,0001, ve srovnání s kontrolou obézní ··· · · · · · · • · · · · · · • · · · · · · ··· · · · · ···
Souhrn:
Sloučenina A významně snižuje periferní resistenci vůči inzulínu, zatímco Bimoclomol ji nesnižuje.
Pokus 2
Účinek léčby Sloučeninou A a Bimoclomolem na patologické odchylky v důsledku periferní neuropatie u STZ diabetických krys kmene Wistar, po 1 měsíci léčby.
Materiály a metody:
Při těchto pokusech byly použity samčí krysy kmene Wistar (Charles River Laboratories lne.). Na začátku pokusů byly jejich hmotnosti 340-370 g. Diabetes byl vyvolán intravenózním podáním jediné dávky 45 mg/kg streptozotocinu (STZ, Sigma, St. Louis, MO) rozpuštěného ve fyziologickém roztoku. Vývoj diabetů byl kontrolován po 1 dni testem na krevní glukózu, při přijetí hodnoty přes 15 mmol/1.
Testovací a referenční substance byly podávány per os zvířatům jedenkrát denně.
Pro stanovení rychlosti nervového vedení (NCV) byla použita Stanleyho metoda, modifikovaná De Konig a Gispenem. Zvířata byla anestetikována současným podáním Hyponormu (1 mg/kg i.p., Janssen, Tilburg, Dánsko), fluanisonu (10 mg/ml) a fentanyl citrátu (0,2 mg/ml). Poté byly stimulovány levý sedací a holenní nerv ve standardních bodech. Supramaximální stimul (obdélníkový impuls, 0,03 ms) byl použit s platinovou jehlovou elektrodou, pomocí stimulátoru Nihon-Kohden (model SEN-1104, Japonsko). Elektromyogram (EMG) přenesený ze svalů chodidla a zesílený myografem (ElemaSchonander, Stockholm, Švédsko) byl analyzován dále programem Matlab for Windows (Mathwork lne, UK). Rozsah rychlosti nervového poškození (NCV) způsobeného diabetem byl vyjádřen v m/s. Účinnost léčby s ním byla porovnána v procentech (%). Statistické výpočty byly provedeny pomocí nepárového t-testu nebo testu ANOVA s jediným kritériem (spolu s testem post hoc Newman-Keuls) (Graphpad Instat, San Diego, CA).
Výsledky:
Bimoclomol podávaný jednou denně v dávce 20 mg/kg a Sloučenina A podávaná jednou denně v dávce 5 mg/kg významně zlepšily rychlosti vedení motorických (MNCV) a senzorických (SNCV) nervů ve stejně významném rozsahu u diabetických zvířat. Zvýšení dávky Sloučeniny A nad 10 mg/kg účinek nezvýšilo. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 3.
Tabulka 3
Účinek léčby Sloučeninou A a Bimoclomolem na deficit rychlosti vedení nervů (NCV) STZdiabetických (STZ-DB) krys kmene Wistar
Skupina
Rychlost nervového vedení (NCV)
MNCV SNCV m/s zlepšení % m/s zlepšení %
| Kontrola | 60,9±0,2 | 62,3±0,3 | ||
| STZ-DB kontrola | 43,7±0,2 | 44,7±0,2 | ||
| STZ-DB+bimoclomol | ||||
| 20 mg/kg | 57,4±0,2*** | 79,7 | 58,5±0,6*** | 77,9 |
| STZ-DB+Sloučenina A | ||||
| 5 mg/kg | 57,4±0,3*** | 79,5 | 58,4±0,3*** | 77,6 |
| 10 mg/kg | 59,2±0,3*** | 90,4 | 60,4±0,4*** | 89,0 |
| 20 mg/kg ***p<0,001 | 59,l±0,3*** | 89,8 | 60,l±0,3*** | 87,4 |
| Pokus 3 |
Účinek léčby Sloučeninou A a Bimoclomolem na patologické odchylky v důsledku diabetické autonomní neuropatie u STZ-diabetických krys kmene Wistar, po 1 měsíci léčby
Materiály a metody:
Při pokusech byly použity samčí krysy kmene Wistar (Charles River Laboratories lne.), na začátku pokusu byly jejich hmotnosti 340-370 g. Diabetes byl vyvolán intravenózním podáním jediné dávky 45 mg/kg streptozotocinu (STZ, Sigma, St.. Louis, MO) rozpuštěného ve fyziologickém roztoku. Vývoj diabetů byl kontrolován po 1 dni testem krevní glukózy, při přijetí hodnoty přes 15 mmol/1.
Testovací a referenční substance byly podány per os zvířatům jednou za den.
Pokusy byly provedeny pod anestezií dosažené podáním 60 mg/kg i.p. pentobarbitalu sodného (Nembutal, Sanofi, Phylaxia). Poté byla do femorální artérie a žíly zavedena intratracheální trubice nebo polyetylénová kanyla. Arteriální katétr byl připojen ke snímači tlaku pro současné měření systolického a diastolického krevního tlaku (online automatický měřicí a propouštěcí systém s počítačovým programem Haemosys). Po 20 minutách ·· · · · ·· · • · ··· · · ··· ·· ··· ··· • ·· ·· · · · · · • · ······ • · ··· «· ·· · · · ekvilibračního období byly intravenózně podány tyto substance: Noradrenalin, 5 pg/kg i.v. Isoproterenol 0,4 pg/kg i.v. - stimulace N.vagus (bloudivého nervu) (2 V, trvání: 500 psec., zpoždění: 1 msec.). Účinky substancí byly monitorovány po dobu 10 minut.
Výsledky:
Autonomní neuropatie je jednou z předních příčin náhlého srdečního úmrtí jak v případě diabetů, tak jiných onemocnění například onemocnění jater. Proto všechna léčiva, která mohou účinně snížit patologické odchylky v důsledku autonomní neuropatie, jsou velmi důležitá.
Při pokusech denní jednorázová dávka 20 mg/kg bimoclomolu nebo Sloučeniny A významně snížila několik patologických odchylek jež jsou důsledkem autonomní neuropatie.
Souhrn a srovnání našich výsledků jsou uvedeny v Tabulce 4.
Dvojitá šipka v Tabulce označuje, že testovací substance je statisticky účinnější než druhá substance.
Tabulka 4
| Odchylka vzhledem k diabetů | Bimoclomol | Sloučenina A |
| Systemická arteriální hypotenze | Ť | ŤŤ |
| Úbytek na váze | ΐ | n |
| Hypertrofíe levé srdeční komory | ΐΐ | Ť |
| Snížená NA vyvolaná systemická arteriální tlaková odezva | ΐ | ŤŤ |
| Snížená IS vyvolaná systemická arteriální hypotenze | Ť | |
| Snížený IS vyvolaný pozitivní chronotropní účinek | Ť | ΐΐ |
| Zvýšený negativní chronotropní účinek při stimulaci vagu | ΐ | Ť |
| Snížená hypotenze při stimulaci vagu | Ť | Ť |
Ť: napravuje
NA: noradrenalin
IS: isoproterenol neúčinný
Materiály a metody:
Pokus 4
Účinek léčby Sloučeninou A a Bimoclomolem na patologické histologické změny způsobené ranou diabetickou retinopatií u STZ-diabetických krys kmene Wistar, po 1 měsíci léčby ··· · ·· ·· · ··· · ··· 9 · ♦ · · • ·· ······ a·· ··· ···
9· 9 · 9 9 9 9 ♦ · 99 «99
Při pokusech byly použity samčí krysy kmene Wistar (Charles River Laboratories lne.), na začátku pokusů byly jejich hmotnosti 340-370 g. Diabetes byl vyvolán intravenózním podáním jednorázové dávky 45 mg/kg streptozotocinu (STZ, Sigma, St. Louis, MO) rozpuštěného ve fyziologickém roztoku. Vývoj diabetů byl kontrolován po 1 dni testem krevní glukózy, při přijetí hodnoty nad 15 mmol/1.
Testovací a referenční substance byly podány per os zvířatům jednou za den.
Po anestezii (Calypsovet, 125 mg/kg, i.p., Richter Rt., Maďarsko), byly odstraněny oči a fixovány v 4% formaldehydu rozpuštěném ve fosfátovém pufru (pH 7,4).
Poté byly uloženy do parafínu (Medim DDM P800, prostředí pro uložení: Lignifer L120-92-014, barvivo: Shandon Eliott, Mikrotom: Leica SM 2000 R, Mikroskop: Jenaval Karl Zeiss Jena). Bylo připraveno několik 6 mikronových řezů očí, a bylo použito zabarvení hematoxylin/eozín (Fluka) a PAS (kyselina jodistá-Schiff, Fluka). Bylo provedeno světelné mikroskopické posouzení při zvětšení 40x a lOOx. Byly pořízeny fotografie a diapozitivy reprezentativních vzorků.
Na kódovaných vzorcích bylo provedeno histologické vyhodnocení, pro vyšetřujícího bylo rozdělení skupin neznámé. Patologické odchylky sítnice byly odstupňovány na stupnici 0-20, a odchylky čočky na stupnici 0-3.
Statistické výpočty byly provedeny programem Statistica 4.5 (SatSoft, USA). Daná hodnota pro negativní případy byla 0,1. Byl rovněž vypracován grafický záznam Box and Whisker.
Pro každou skupinu v pokusu byly vypočteny průměrné ± SE (SE-standardní chyba) hodnoty, a bylo provedeno srovnání pomocí neparametrického Mann-Whitney U-testu (Graphpad Instat, San Diego, CA).
Výsledky:
Denní jednorázová dávka Sloučeniny A 5 mg/kg a denní jednorázová dávka bimoclomolu 20 mg/kg významně zlepšily diabetickou retinopatii vyvolanou patologickými histologickými změnami po 1 měsíci léčby. Z těchto dvou sloučenin byla Sloučenina A statisticky účinnější ve srovnání s diabetickými, neléčenými zvířaty. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 5.
Tabulka 5
Účinek léčby Sloučeninou A a Bimoclomolem na patologické histologické změny způsobené ranou STZ-diabetickou retinopatií
Výsledné hodnoty
Průměr ± SE___________Zlepšení %
| Skupiny | |
| Kontrola | l,785±0,342 |
| STZ-diabetes | 10,571±l,962 |
| STZ-diabetes + | |
| 20 mg/kg bimoclomol | 5,185±l,019* |
| SZT-diabetes + |
mg/kg Sloučenina A
4,028±0,961**
74,5 *p<0,05 **p<0,01, ve srovnání s diabetickými, neléčenými zvířaty.
Pokus 5
Účinek léčby Sloučeninou A a Bimoclomolem na patologickou ztrátu proteinů močí způsobenou diabetickou nefropatií u STZ-diabetických krys kmene Wistar, po 1 měsíci léčby
Materiály a metody:
Při pokusech byly použity samčí krysy kmene Wistar (Charles River Laboratories lne.), na začátku pokusu byla jejich hmotnost 340-370 g. Diabetes byl vyvolán intravenózním podáním jednorázové dávky 45 mg/kg streptozotocinu (STZ, Sigma, St. Louis, MO) rozpuštěného ve fyziologickém roztoku. Vývoj diabetů byl kontrolován po 1 dni testem na krevní glukózu, při přijatých hodnotách nad 15 mmol/1.
Testovací a referenční substance byly podány per os zvířatům jednou za den.
Po dobu 24 hodinového sběru moči, zvířata byla umístěna do jednotlivých metabolických klecí. Během této doby dostávala vodu podle libosti, ale žádnou potravu. Druhé opatření bylo nutné, aby se zabránilo možné kontaminaci proteinovým obsahem potravy. Moč byla shromažďována do kalibrovaných skleněných odběrových nádob, do nichž «* · ·· *·· • · « 4 · · · « 4 4· » • · * · · 4 4 44 • 44 4 4 4 4 44 til 4 4 4*4 4 4 ·4 444 byl umístěn krystal Thymolu (Reanal 3135-1-08-38), aby se zabránilo bakteriální kontaminaci.
Před měřením byly vzorky moči odstředěny (2500 ot/m) a přefiltrovány přes papírový filtr (Whatmann 1). V případě potřeby byly skladovány při -20 °C až do měření.
Celkový obsah proteinu v moči byl stanoven barvicí metodou Bradford (Sigma B6916, St. Louis, MO) a intenzita barvy byla určena spektrofotometrií (Hitachi-U-3200). Výsledky:
Bimoclomol, podávaný v denní jednorázové dávce 20 mg/kg, významně snížil zvýšenou ztrátu proteinů močí vyvolanou STZ-diabetem. Sloučenina A, podávaná v denní jednorázové dávce 10 mg/kg, nevýznamně snížila ztrátu proteinů. Avšak (+) enantiomer Sloučeniny A, podávaný v denní jednorázové dávce 5 mg/kg významně snížil diabetickou ztrátu proteinu. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 6.
Tabulka 6
Účinek léčby (+) enantiomerem Sloučeniny A a Bimoclomolem při ztrátě proteinů močí způsobené diabetickou nefropatií u STZ-diabetických krys kmene Wistar
Ztráta proteinů močí za 24 hodin (mg/24 hod.)
Průměr ± SE
Skupina
1.
STZ-diabetes
STZ-diabetes +
8,302±2,40
Bimoclomol, 20 mg/kg
3,66±1,39* *p<0,05
2.
STZ-diabetes
STZ-diabetes +
Sloučenina A, 10 mg/kg
STZ-diabetes + (+) enantiomer
Sloučenina A, 5 mg/kg
13,03±2,63
12,06±l,70
5,61±l,08* *p<0,02 • «9 * ·· *»·♦ f« « » ·· ♦ ♦ · ··· • · · 9 9 · ? ·9
9 9 9 9 9 9 ·· <*·* 99 í»4 ·· 4· 9*9
Pokus 6
Účinek Sloučeniny A a jejího (+) a (-) enantiomerů na patologické změny periferní neuropatie u STZ-diabetických krys kmene Wistar po 1 měsíci léčby
Materiály a metody
Pokusná zvířata a všechny použité metody jsou stejné, jako jsou popsané v pokusu 2. Výsledky:
Sloučenina A v jednorázové denní dávce 10 mg/kg a Sloučenina A(+) v jednorázové denní dávce 5 mg/kg byly stejně aktivní a významně zlepšily oba deficity rychlosti vedení motorických (MNCV) a senzorických (SNCV) nervů u diabetických zvířat. Naopak, Sloučenina A(-) neměla výrazný zlepšující účinek ani na jeden parametr. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 7.
Tabulka 7
Účinky Sloučeniny A a jejích A(+) a A(-) enantiomerů na deficity rychlosti nervového spojení (NCV) u STZ-diabetických krys kmene Wistar
Rychlost nervového spojení (NCV)
Skupina MNCV SNCV m/s zlepšení % m/s zlepšení %
| Kontrola | 62,7±0,4 | 64,9±0,7 | ||
| STZ-DB kontrola | 46,9±0,9 | 48,4±l,0 | ||
| STZ-DB+Slouč.A | 59,3±0,3*** | 78,9 | 61,4±0,7*** | 79,2 |
| 10 mg/kg | ||||
| STZ-DB+ A(+) | 58,l±0,5*** | 71,3 | 59,7±0,5*** | 68,5 |
| 5 mg/kg | ||||
| STZ-DB+ A(-) | 53,l±0,7*** | 39,4 | 54,l±0,9*** | 34,9 |
mg/kg ***p<0,001 ve srovnání se STZ-diabetickými neléčenými ··· ··· ··· ··· ·· ··· ♦ · ·· ···
Pokus 7
Účinek Sloučeniny A a jejích A(+) a A(-) enantiomerů na patologické histologické změny rané diabetické retinopatie u STZ-diabetických krys po 2 měsících léčby.
Materiály a metody
Pokusná zvířata a všechny použité metody jsou stejné, jak je popsáno v pokusu 4. Výsledky:
A(+) enantiomer v jednorázové denní dávce 5 mg/kg významně zlepšil jak lentikulámí, tak retinální patologické histologické změny způsobené diabetickou retinopatií po 2 měsících léčby, zatímco účinek Sloučeniny A v jednorázové denní dávce 10 mg/kg byl nevýznamný a A(-) enantiomer v jednorázové denní dávce 5 mg/kg nebyl účinný. Pokud se týká pouze retinálních histologických změn, Sloučenina A i její A(+) enantiomer byly účinné, zatímco účinek A(-) enantiomerů byl nevýznamný. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 8.
Tabulka 8
Účinky Sloučeniny A a jejích A(+) a A(-) enantiomerů na histologické změny u rané diabetické retinopatie u STZ-diabetických krys
| Skupiny | Výsledky | |||
| lentikulámí + retinální | retinální | |||
| průměr±SE | zlepšení % | průměriSE | zlepšení % | |
| Kontrola | 0,56±0,36 | 100 | 0,46±0,36 | 100 - |
| STZ-diabetické | 6,69±0,76 | 4,38±0,68 | ||
| STZ-DB + Slouč. A 10 mg/kg | 4,55±0,69 | 34,7 | l,80±0,75* | 65,8 |
| STZ-DB + A(+) 5 mg/kg | 4,05±0,80* | 42,9 | l,68±0,63** | 68,9 |
| STZ-DB + A(-) 5 mg/kg | 6,02±l,09 | 10,3 | 3,53±l,07 | 21,7 |
*p<0,05 ve srovnání s diabetickými neléčenými **p<0,01 ve srovnání s diabetickými neléčenými
Pokus 8
Účinky A(+) a A(-) enantiomerů na příjem glukózy in vivo v závislosti na inzulínu u živočišného modelu rezistentního vůči inzulínu vyvolaného dietou
Materiály a metody
Při pokusech byly použity samčí krysy kmene Wistar (Charles River Laboratories lne.) s počáteční tělesnou hmotností 300-350 g.
··· ··· ·· · ··· · ··· · · · · · ··· ··· ··· • · · · ······ · ··· ··· ··· ··· · ♦ · · · ·· ·· ···
Rezistence vůči inzulínu byla vyvolaná dietní manipulací: zvířata dostávala vysoce tučnou (HF) dietu po 3 týdny. U vysoce tučné (HF) diety byl podíl nasycených tuků dominantní a tvořil 70% celkového denního příjmu kalorií. A(+) a A(-) enantiomery byly podávány jednou denně při preventivní aplikaci v dávce 20 mg/kg/den.
Na konci 3 týdnů léčby byly šetřeny tyto parametry: 1. parametry uhlohydrátů a lipidů ze séra a 2. in vivo příjem glukózy zprostředkovaný inzulínem metodou udržování stavu euglykémické glukózy, která je v současné době nejpřesnější metodou pro kvantitativní stanovení příjmu glukózy (DeFronzo a kol., Američan Joumal of Physiology, 1979/237/E214223 str.). Stručně: koncentrace glukózy v krvi nalačno v různých skupinách zvířat musí být identická. Pokusy byly provedeny s krysami při vědomí, volně se pohybujícími, s chronicky zavedenou kanylou: nejdříve se zahájila infuze inzulínu (6,4 mU/kg/min.), následovaná paralelní trvalou infuzi glukózy pro udržení koncentrací glukózy v krvi v euglykémickém rozsahu. Po stabilizaci bylo změřeno množství glukózy zavedené infuzi po dobu 90 minut (rychlost infuze glukózy = GIR- glucose infusion rate, mg/kg/min), což je kvantitativní parametr senzitivity inzulínu.
Výsledky:
A(+) a A(-) enantiomery v denní dávce 20 mg/kg/min. neovlivnily negativně tělesnou hmotnost a spotřebu potravy a hladiny glukózy v krvi krys nalačno.
Naopak, obě sloučeniny normalizovaly zvýšené koncentrace inzulínu a triglyceridů nalačno vyvolané vysoce tučnou (HF) dietou a rovněž významně snížily zvýšený obsah triglyceridů ve svalech. Test udržování euglykémické glukózy odhalil, že vysoce tučná (HF) dieta významně potlačila in vivo příjem glukózy zprostředkovaný inzulínem: kontrola: 26,7+0,68 mg/kg/min., HF dieta: 15,0+0,39 mg/kg/min.
Potlačený příjem glukózy zprostředkovaný inzulínem je zvýšen oběma enantiomery: HF+ A(+): 20,5+0,89 mg/kg/min. a HF+ A(-): 19,7+1,38 mg/kg/min. (významné zvýšení v obou případech při úrovni p<0,01).
Podle těchto výsledků oba enantiomery zvýšily příjem glukózy zprostředkovaný inzulínem, což prokazuje novou perspektivu ve snížení rezistence vůči inzulínu účinkem sloučenin podle vynálezu.
Pokus 9
Antidiabetická aktivita A(+) enantiomeru u diabetických Zucker Fatty krys po chronickém podávání ··· · · · · · · ··· ·· ·♦· ♦· ·· ···
Materiály a metody
Byl zvolen geneticky diabetický zvířecí model a v pokusech byly použity Zucker diabetické tlusté krysy (ZDF) (Zucker Diabetic Fatty). Tento model je diabetickou variantou zvířecího modelu obézních, ale nediabetických, vůči inzulínu rezistentních Zucker fa/fa (viz Pokus 1). U krys ZDF se diabetes vyvinul ve věku 6-8 týdnů, kterému předcházela fáze rezistence vůči inzulínu.
Účinek (A+) enantiomeru byl zkoumán v léčbě s dávkou 2x20 mg/kg/den, která byla zahájena v nediabetické fázi, ve věku 7 týdnů a pokračovala 6 týdnů.
Klinické chemické parametry byly měřeny standardními metodami.
Koncentrace inzulínu v séru byly měřeny nedávno vyvinutou metodou (metoda ELISA, DRG Intemational, lne., USA).
Výsledky
V tomto pokusu bylo jako nový výsledek zjištěno, že A(+) enantiomer má silnou antidiabetickou aktivitu u diabetických zvířat. Výsledky získané po léčbě 3 a 5 týdnů jsou uvedeny v Tabulce 9.
Tabulka 9
| Koncentrace glukózy v | séru nakrmené (mmol/1) | |
| Skupiny | 3 týdny | 5 týdnů |
| Kontrola | 6,23±0,08 | 5,87±0,08 |
| ZDF | 18,56±1,94 | 21,28±1,65 |
| ZDF+ A(+) | ||
| 2x20 mg/kg | 10,82±l,36* | 13,25±0,76** |
*p<0,02, **p<0,005 ve srovnání se ZDF neléčenými
I když léčba A(+) enantiomerem nenormalizovala koncentrace glukózy v krvi, kombinované účinky silné antidiabetické aktivity a dříve identifikovaná významná hojivá účinnost na chronické diabetické komplikace dodává této sloučenině unikátní charakter.
Oblast terapeutické indikace A(+) enantiomeru je možné významně rozšířit na základě této nové kombinované účinnosti.
··· ··· · · · ··· ·· ··· ·· ·· ···
Další pokusy vedly k závěru, že sloučeniny podle vynálezu, kromě jejich účinnosti na patologické komplikace diabetů, jsou užitečné v léčbě jiných poškození periferních nervů způsobených diabetem. Tento závěr podporují výsledky následujícího neuroregeneračního pokusu.
Pokus 10
Terapeutický účinek Sloučeniny A a A(+) enantiomeru na neuroregeneraci u STZdiabetických krys kmene Wistar
Materiály a metody
Pokusy byly provedeny na krysách kmene Wistar s tělesnou hmotností 320-350 g. Diabetes byl vyvolán a kontrolován jak je popsáno v pokusu 2. U testovaných zvířat, která měla diabetes 3 týdny, byl levý sedací nerv (nervus ischiadicus) zraněn zmrazením a sedací nerv (nervus ischiadicus) na pravé straně se používal jako nezraněná kontrola. Regenerace se sledovala monitorováním signálů reflexu ohybače (flexoru) provokovaného drážděním chodidla, to je oblastí pod křivkou (AUC) elektromyogramu převedených z předního holenního svalu. Pro stimulaci a detekci byl použit systém popsaný v pokusu 2.
Jednorázové denní dávky 10 mg/kg Sloučeniny A a 5 mg/kg A(+) enantiomeru byly podávány po dobu 5 týdnů po poranění zmrazením.
Výsledky
Na konci 3 týdenního období diabetů, před poraněním zmrazením se vyvinula senzorická neuropatie a způsobila 23-25% snížení v oblasti pod křivkou (AUC) na obou nohách. Žádná odezva nebyla pozorována během 2 týdnů po poranění zmrazením. Rozsah neuroregenerace byl 63% v 5. týdnu. Regenerace byla posílena na 73% Sloučeninou A, A(+) enantiomer byl účinný v rozsahu 93%. Neuroregenerace 83% a pouze 44% nezmražených nervů byly pozorovány jako výsledek léčby A(+) enantiomerem a Sloučeninou A, v odpovídajícím pořadí. A(+) enantiomer tedy má silný neuroregenerační účinek.
N-[2-hydroxy-3-( 1 -piperidinyl)propoxy]-pyridin-1 -oxid-3-karboximidoylchlo-rid je možné připravit následujícím postupem, který není známý ze stavu techniky.
Podle oxidační metody popsané ve WO 97/16349, derivát oxidovaný na atomu dusíku obou kruhů nebo s méně reagentu derivát oxidovaný na alicyklickém kruhu je možné připravit z chloridu O-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-3-pyridin hydroxamové kyseliny, protože alicyklický dusík je preferován v oxidační reakci. Pro přípravu sloučeniny podle
vynálezu bylo potřebné regioselektivitu oxidace zaměřit směrem ke kruhu pyridinu, proto byl postup modifikován. Hlavním bodem modifikace je, aby byla usnadněna selektivní oxidace kruhu pyridinu, provádění oxidace peroxokyselinou za přítomnosti silné kyseliny, nejlépe methansulfonové kyseliny, která protonizuje alicyklický dusík, a tak brání jeho oxidaci; proto se oxidace pyridinu stává primární. Jako oxidační činidlo je možné použít jakýkoliv typ peroxokyseliny, nejlépe kyselinu peroctovou.
Opticky aktivní enantiomery sloučeniny podle vynálezu se připravují použitím vhodného opticky aktivního enantiomeru chloridu O-(3-piperidino-2-hydroxy- l-propyl)-3pyridin hydroxamové kyseliny jako výchozí materiál, který je možné vyrobit například podle EP 0 417 210 Bl, štěpením racemické sloučeniny. Během reakce není poškozena chiralita molekuly a výsledný produkt má stejnou optickou čistotu jako výchozí substance.
Jestliže je to žádané, takto získaný N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)propoxy]-pyridin-loxid-3-karboximidoylchlorid nebo jeden z jeho opticky aktivních enantiomerů je možné transformovat na kyselou adiční sůl s minerální nebo organickou kyselinou známými metodami.
N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)propoxy]-pyridin-l-oxid-3-karboximidoylchlorid, jeho opticky aktivní (+) nebo (-) enantiomer, směs enantiomerů jakéhokoliv poměru, a racemická sloučenina, dále kyselé adiční soli vytvořené z jakýchkoliv výše uvedených sloučenin s minerální nebo organickou kyselinou, představují předmět tohoto vynálezu. Všechny možné geometrické izomemí formy N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)propoxy]-pyridin-l-oxid-3karboximidoylchloridu patří do rozsahu vynálezu. Termín „stereoizomery N-[2-hydroxy-3-(lpiperidinyl)propoxy]-pyridin-l-oxid-3-karboximidoylchloridu“ se vztahuje na všechny možné optické a geometrické izomery sloučeniny.
Podle vynálezu se tyto sloučeniny používají pro léčbu patologické rezistence vůči inzulínu a pro léčbu a prevenci patologických stavů s ní souvisejících.
Zvláštním použitím vynálezu je, že tyto sloučeniny se používají pro současnou léčbu nebo prevenci chronických komplikací vyvolaných diabetem, zvláště retinopatii, neuropatii a nefropatii a patologické rezistence vůči inzulínu a patologických stavu s nimi souvisejících.
Podle jiného provedení vynálezu se N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)propoxy]-pyridin- l-oxid-3-karboximidoylchlorid nebo jeho stereoizomery nebo jeho kyselé adiční soli používají při léčbě patologické rezistence vůči inzulínu a patologických stavů s ní souvisejících a současně zvyšují diabetem vyvolanou patologicky sníženou periferní neuroregeneraci.
Sloučeniny podle vynálezu je možné použít jak v humánní, tak ve veterinární terapii.
• · · ··· · · · ··· ·· ··· ·· ·· ···
Proto předmět vynálezu také zahrnuje metodu pro léčbu patologické rezistence vůči inzulínu a léčbu a prevenci patologických stavů s ní souvisejících, během níž se pacientům podává N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)propoxy]-pyridin-l-oxid-3-karboximidoylchlorid nebo jeden z jeho stereoizomerů ve formě zásady nebo kyselé adiční soli. Nejvýhodnější provedení postupu podle vynálezu je když se N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)propoxy]pyridin-l-oxid-3-karboximidoylchlorid nebo jeden z jeho stereoizomerů nebo jeho kyselá adiční sůl podává pacientovi, který trpí diabetickou retinopatií, neuropatií nebo nefropatií.
Podle dalšího provedení vynálezu se N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)propoxy]-pyridinl-oxid-3-karboximidoylchlorid nebo jeden z jeho stereoizomerů nebo jeho kyselá adiční sůl podává pacientovi v případě patologického snížení neuroregenerace způsobeného diabetem.
Dávka sloučenin závisí na stavu a onemocnění pacienta a denní dávka je 0,1-400 mg/kg, s výhodou 0,1-100 mg/kg. V humánní terapii je orální dávka s výhodou 10-300 mg, v případě rektálního podávání 1-15 mg, zatímco v případě parenterálního podávání 1-15 mg pro dospělého pacienta. Tyto dávky se s výhodou podávají ve formě dávkových jednotek, které mohou být rozděleny do 2-3 menších dávek na den v určitých případech, zvláště při orální léčbě.
S výhodou se používají stereoizomery racemické sloučeniny, nejlépe (+) enantiomer. V tomto případě stačí pro léčbu menší množství aktivní sloučenina v rámci výše uvedených limitů.
Farmaceutické přípravky vhodné pro léčbu jsou rovněž předmětem vynálezu. Tyto farmaceutické přípravky obsahují, kromě obvyklých pomocných látek a nosičů, N-[2hydroxy-3-(l-piperidinyl)propoxy]-pyridin-l-oxid-3-karboximidoylchlorid nebo jeden z jeho stereoizomerů nebo kyselou adiční sůl jednoho z výše uvedených jako účinnou složku.
Farmaceutické přípravky podle vynálezu je možné připravit ve formě pevného nebo kapalného přípravku obecně používaného v humánní nebo veterinární terapii. Jednoduché nebo potahované tablety, dražé, granuláty, kapsle, roztoky nebo sirupy je možné připravit pro orální podávání, čípky pro rektální podávání a lyofílizované nebo nelyofilizované injekční nebo infúzní roztoky pro parenterální podávání. Ty se mohou vyrobit obvyklými metodami. Přípravky pro orální použití mohou obsahovat plnící materiály, jako mikrokrystalickou celulózu, škrob nebo laktózu, maziva jako kyselinu stearovou nebo stearan hořečnatý, potahovací materiály jako cukr, materiály vytvářející film jako hydroxymethylcelulózu, aroma nebo sladidla jako methylparaben nebo sacharín nebo barvicí látky. Čípky mohou obsahovat kakaové máslo nebo polyethylenglykol jako pomocnou látku. Parenterální • · · ·· · · · • · ··· · · · · · ·· ······ ··· ······ · • · ··· ··· ·· ··· ·· ·· ··· přípravky mohou obsahovat kromě účinné látky fyziologický roztok nebo v určitých případech disperzní nebo zvlhčující látky jako propylenglykol.
Vynález dále ilustrují následující příklady:
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava N-[2-hydroxy-3-( 1 -piperidinyl)propoxy]-pyridin-1 -oxid-3-karboximidoylchlorid (Z)-2-butendioátu (1:1)
40,4 g (0,136 mol) N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)propoxy]-pyridin-l-oxid-3karboximidoylchloridu bylo rozpuštěno ve směsi 238 ml ledové kyseliny octové a 13,0 g (0,136 mol) kyseliny methansulfonové. Bylo přidáno 61,5 ml (0,591 mol) 30% roztoku peroxidu vodíku při 60 °C. Reakční směs byla míchaná při 60 °C po dobu 3,5 - 4 hodin. Roztok byl ochlazen na 10 °C a pak k němu bylo přidáno 91 ml 0,5 M roztoku Na2S20s. 315 ml směsi vody a kyseliny octové bylo z roztoku oddestilováno, 250 ml roztoku 4 N NaOH bylo přidáno ke zbytku (pH=10,55) a protřepáno chloroformem. Chloroformová fáze byla promyta vodou, vysušena, upravena aktivním uhlím a pak odpařena. Ke zbytku byla přidána voda a extrahován izopropyléterem a pak chloroformem. Chloroformová fáze byla vysušena, upravena aktivním uhlím, zfiltrována a odpařena. Zbytek byl rozpuštěn v acetonu a převeden na sůl kyselinou maleinovou. Precipitát byl zfiltrován, promyt acetonem a vysušen. Produkt byl krystalizován z vřícího ethanolu.
Výtěžek: 20 g (35%) T.t.: 150,5-154,5 °C ’H-NMR (rozpouštědlo: DMSO; reference: DMSO; v = 300 Mhz) [ppm]: 8,55 (s, 1H, 2pyridin); 8,35 (d, 1H, 6-pyridin); 7,68 (d, 1H, 4-pyridin); 7,55 (m, 1H, 5-pyridin); 6,00 (s, 2H, CH=CH); 4,23-4,48 (m, 3H, CH-OH a NOCH2); 2,95-3,50 (m, 6H, 3 x NCH2); 1,20-1,90 (m, 6H, piperidin: 3 x CH2).
13C-NMR (rozpouštědlo: DMSO; reference: DMSO; v=300 MHz) [ppm]: 167,6 (2C, 2
COOH); 141,0 (2-pyridin); 136,8 (6-pyridin); 136,4 (2C, CH=CH); 133,4 (CCI); 131,9 (3pyridin); 127,2 (4-pyridin); 123,6 (5-pyridin); 77,9 (NOCH2); 63,6 (CH2N); 58,3 (CHOH);
52,0-55,0 (2C, piperidin: 2 x NCH2); 22,6 a 21,7 (3C, piperidin: 3 x CH2).
Příklad 2
Příprava (+)-/R/-N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)propoxy]-pyridin-l-oxid-3karboximidoylchlorid (Z)-2-butendioátu (1:1)
Byl opakován postup popsaný v příkladu 1 s tím rozdílem, že místo racemického N[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)propoxy]-pyridin-l -oxid-3-karboximidoylchloridu byl použit jeho R enantiomer. Čistá forma sloučeniny byla izolovaná ze surové báze krystalizací hexanem.
Výtěžek: 31%.
T.t.: 91-93 °C
IR(Kbr, cm’1): 3167 (br); 2840; 2710; 1575; 1560; 1480; 1443 (br); 1293 (s); 1279 (s); 1093;
1053; 1043; 1023 (s); 834 (s); 810; 688
Pokud je to potřeba, sůl maleátu je také možné připravit ze surové báze v roztoku acetonu, jak je popsáno v příkladu 1.
Výtěžek: 33%.
T.t.: 132,0-133,0 °C
Poměr enantiomeru: 98/2 (HPLC měření na Chirální koloně AGP 100 x 4 mm).
13
H-NMR a C-NMR: stejné jako spektra racemické sloučeniny.
Příklad 3
Příprava (-)-/S/- N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)propoxy]-pyridin-l-oxid-3karboximidoylchlorid (Z)-2-butendioátu (1:1)
Byl použit postup jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že místo racemického N-[2hydroxy-3-(l-piperidinyl)propoxy]-pyridin- l-oxid-3-karboximidoylchloridu byl použit Senantiomer.
Výtěžek: 34%
T.t.: 132,0-133,0 °C
Poměr enantiomeru: 98/2 (HPLC měření na Chirální koloně AGP 100 x 4 mm).
13 ,
H-NMR a C-NMR: stejné jako spektra racemické sloučeniny.
Příklad 4
Tableta
| (+)-N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)propoxy] | |
| -pyridin-1 -oxid-3-karboximidoylchlorid | 20,0 mg |
| Kukuřičný škrob | 100,0 mg |
| Laktóza | 95,0 mg |
| Talek | 4,5 mg |
| Stearan hořečnatý | 0,5 mg |
| Jemně mletá aktivní složka byla smíchaná s pomocnými látkami, směs byla | |
| homogenizovaná a granulovaná. Granulát pak byl slisován do tablet. | |
| Příklad 5 | |
| Kapsle | |
| (+)-N-[2-hydroxy-3-( 1 -piperidinyljpropoxy] | |
| -pyridin-1 -oxid-3-karboximidoylchlorid maleát | 20,0 mg |
| Mikrokrystalická celulóza | 99,0 mg |
| Amorfní kysličník křemičitý | 1,0 mg |
| Aktivní složka byla smíchaná s pomocnými látkami, směs byla homogenizovaná | |
| naplněná do želatinových kapslí. | |
| Příklad 6 | |
| Dražé | |
| N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)propoxy] | |
| -pyridin-1 -oxid-3-karboximidoylch 1 o rid maleát | 25,0 mg |
| Laktóza | 82,5 mg |
| Bramborový škrob | 33,0 mg |
| Polyvinylpyrrolidon | 4,0 mg |
| Stearan hořečnatý | 0,5 mg |
Aktivní složka a polyvinylpyrrolidon byly rozpuštěny v ethanolu. Směs laktózy a bramborového škrobu byla stejnoměrně zvlhčená granulujícím roztokem aktivní složky. Po přefiltrování byl granulát vysušený při 50 °C a prosetý. Byl přidán stearan hořečnatý a granulát slisován do tvaru tablet, které pak byly potaženy cukrem a leštěny včelím voskem.
• · · · · • · · · • « •· ♦ · •· • · ·
Příklad 7
Čípky (+)-N-[2-hydroxy-3-( 1 -piperidinyl)propoxy]
-pyridin-1 -oxid-3-karboximidoylchlorid
Kakaové máslo3,5 g
Hmota pevného tuku pro 50 čípků 15,0 g
Kakaové máslo a hmota pro čípky byly nahřány na 40 °C a aktivní složka byla rozptýlena do roztavené směsi a poté byla hmota plněna do forem na čípky.
Příklad 8
Roztok (+)-N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)propoxyJpyridin-1 -oxid-3-karboximidoylchlorid hydrochlorid 500 mg
Sorbitol 10 g
Sacharin sodný 0,05 g
Dvakrát destilovaná voda - v množství kolik je třeba do 100 ml
Příklad 9
Injekce (+)-N-[2-hydroxy-3-( 1 -piperidinyl)propoxy]
-pyridin-1 -oxid-3-karboximidoylchlorid maleát 2 mg
Fyziologický roztok, nepyrogenní - v množství kolik je třeba do 2,0 ml
Roztok byl nalit do 2 ml ampulí, a ampule zataveny.
Příklad 10
Infuzní roztok
500 ml infuzního roztoku bylo připraveno s tímto složením:
N-[2-hydroxy-3-( 1 -piperidinyl)propoxy]
-pyridin-1 -oxid-3-karboximidoylchlorid maleát 20 mg
Fyziologický roztok, nepyrogenní- v množství potřebném do 500 ml
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKYWO'!1. N-[2-hydroxy-3-( 1 -piperidinyl)propoxy]-pyridin-1 -oxid-3-karboximidoylchlorid, jeho stereoizomery, a jejich kyselé adiční soli.
- 2. N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)propoxy]-pyridin-l-oxid-3-karboximidoylchlorid, jeho stereoizomery, a jejich kyselé adiční solí pro použití při léčení patologické rezistence vůči inzulínu a při léčení patologických stavů s ní souvisejících.
- 3. N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)propoxy]-pyridin-l-oxid-3-karboximidoylchlorid, jeho stereoizomery, a jejich kyselé adiční solí pro použití při léčení patologické rezistence vůči inzulínu a při léčení patologických stavů s ní souvisejících, současnou léčbou a prevencí chronických komplikací vyvolaných diabetem, zvláště retinopatie, neuropatie a nefropatie anebo se současným zvýšením patologicky snížené periferní neuroregenerace způsobené diabetem.
- 4. N-[2-hydroxy- 3-(1 -piperidinyljpropoxy]-pyridin-1 -oxid-3-karboximidoylchlorid nebo jeden z jeho stereoizomerů ve formě báze nebo kyselé adiční soli pro použití při léčení patologické rezistence vůči inzulínu a patologických stavů s ní souvisejících, zahrnující jejich podávání pacientovi.
- 5. N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)propoxy]-pyridin-l-oxid-3-karboximidoylchloridu nebo jeden z jeho stereoizomerů ve formě báze nebo kyselé adiční soli pro použití při léčení diabetické retinopatie, neuropatie anebo nefropatie, zahrnující jejich podávání pacientovi.
- 6. N-[2-hydroxy-3-(1 -piperidinyl)piOpoxy]-pyridin-l-oxid-3-karboximidoylchlorid nebo jeden z jeho stereoizomerů nebo kyselá adiční sůl pro použití při léčení patologického snížení neuroregenerace způsobeného diabetem, zahrnující jejich podávání pacientovi.
- 7. Farmaceutické přípravky, vyznačené tím, že obsahují N-[2-hydroxy-3-(lpiperidinyl)propoxy]-pyridin-l-oxid-3-karboximidoylchlorid nebo jeden z jeho stereoizomerů nebo jejich kyselou adiční sůl jako aktivní složku ve směsi alespoň s jednou farmaceuticky přijatelnou obecně používanou pomocnou látkou a nosičem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9900475A HUP9900475D0 (en) | 1999-02-26 | 1999-02-26 | O-(3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-hiyroximic acid-halogenid derivative, it's use for treating insulin resistance, and pharmaceutical compositions containing them as active component |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20013053A3 true CZ20013053A3 (cs) | 2002-01-16 |
| CZ297386B6 CZ297386B6 (cs) | 2006-11-15 |
Family
ID=90014224
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20013053A CZ297386B6 (cs) | 1999-02-26 | 2000-02-24 | N-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy]pyridin-1-oxid-3-karboximidoylchlorid, N-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy]pyridin-1-oxid-3-karboximidoylchlorid pro pouzití pri lécbe rezistence vuci inzulínua farmaceutický prípravek ho obsahující |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6649628B1 (cs) |
| EP (1) | EP1163224B1 (cs) |
| JP (1) | JP4689838B2 (cs) |
| KR (1) | KR100676124B1 (cs) |
| AT (1) | ATE237590T1 (cs) |
| AU (1) | AU779096B2 (cs) |
| BG (1) | BG65178B1 (cs) |
| BR (1) | BR0008969A (cs) |
| CA (1) | CA2360451C (cs) |
| CZ (1) | CZ297386B6 (cs) |
| DE (1) | DE60002187T2 (cs) |
| DK (1) | DK1163224T3 (cs) |
| EE (1) | EE04961B1 (cs) |
| ES (1) | ES2193055T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20010584B1 (cs) |
| HU (1) | HUP9900475D0 (cs) |
| IL (2) | IL144866A0 (cs) |
| NO (1) | NO319793B1 (cs) |
| PL (1) | PL197692B1 (cs) |
| PT (1) | PT1163224E (cs) |
| RS (1) | RS50083B (cs) |
| RU (1) | RU2250901C2 (cs) |
| SI (1) | SI1163224T1 (cs) |
| SK (1) | SK287063B6 (cs) |
| UA (1) | UA72495C2 (cs) |
| WO (1) | WO2000050403A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200106488B (cs) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP0001583A2 (hu) * | 2000-04-18 | 2002-11-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Egy piridin-1-oxid-származék és eljárás annak átalakítására gyógyászati hatású vegyületekké |
| HU0103939D0 (en) * | 2001-09-27 | 2001-11-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Pharmaceutical composition containing methformin and n-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)-propoxy]-pyridine-1-oxide-3-carboximidoyl chloride |
| BR0306778A (pt) * | 2002-01-11 | 2004-12-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Derivados de carboxamidina e seu uso no tratamento de doenças vasculares |
| HUP0303584A3 (en) * | 2003-10-30 | 2009-12-28 | Cytrx Corp | Use of a hydroximic acid halide derivative in the treatment of neurodegenerative diseases |
| WO2008039514A1 (en) * | 2006-09-26 | 2008-04-03 | Cytrx Corporation | Pharmaceutical compositions and methods for treating diseases associated with neurodegeneration |
| BRPI0914684C1 (pt) | 2008-06-26 | 2021-05-25 | Orphazyme As | uso de hsp70 ou um fragmento funcional ou variante do mesmo, e, hsp70 ou um fragmento funcional ou variante do mesmo |
| CN102215842A (zh) | 2008-11-18 | 2011-10-12 | 参天制药株式会社 | 含有吡啶-3-甲醛o-(哌啶-1-基-丙基)-肟衍生物作为有效成分的脉络膜视网膜变性疾病的治疗剂 |
| WO2012072082A1 (en) | 2010-11-30 | 2012-06-07 | Orphazyme Aps | Methods for increasing intracellular activity of hsp70 |
| HUP1100534A2 (en) | 2011-09-26 | 2013-04-29 | Balazs Dr Hazay | Pharmaceutical composition for the treatment of muscle atrophy |
| HUP1100535A2 (en) | 2011-09-26 | 2013-04-29 | Bracelia Invest Ltd | Pharmaceutical composition for enhancement of stem cell treatment |
| ES2691981T3 (es) * | 2012-09-06 | 2018-11-29 | Mcpharma Biotech Inc. | Tratamiento de la diarrea y de la diarrea post-destete con almidón resistente de patata |
| KR101768784B1 (ko) | 2012-09-14 | 2017-08-16 | 쌩-고벵 글래스 프랑스 | 전기 접속 요소를 갖는 판유리 |
| WO2015015248A1 (en) * | 2013-07-30 | 2015-02-05 | Debreceni Egyetem 67% | The use of compounds showing heat shock protein (hsp) co-inducing properties to enhance the insulin sensitizing effect in the treatment of type 2 diabetes |
| PL3193840T3 (pl) * | 2014-09-15 | 2021-12-06 | Orphazyme A/S | Preparat arimoklomolu |
| WO2017178029A1 (en) | 2016-04-13 | 2017-10-19 | Orphazyme Aps | Heat shock proteins and cholesterol homeostasis |
| HUE052158T2 (hu) | 2016-04-29 | 2021-04-28 | Orphazyme As | Arimoklomol a glükocerebroszidázzal társult rendellenességek kezeléséhez |
| US20200085812A1 (en) | 2017-05-24 | 2020-03-19 | Orphazyme A/S | Heat shock protein inducers and frontotemporal disorders |
| MX2020012480A (es) | 2018-05-28 | 2021-03-25 | Orphazyme As | Niveles de la proteina de choque termico 70 (hsp70) en las muestras de celulas mononucleares de la sangre periferica (pbmc) como biomarcador para enfermedades. |
| HUP1800298A1 (hu) | 2018-08-30 | 2020-05-28 | N Gene Res Laboratories Inc | Gyógyszerkombináció béta-receptor blokkolók hatásának módosítására és a mellékhatások csökkentésére |
| WO2021116487A1 (en) | 2019-12-13 | 2021-06-17 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of niemann-pick c disease |
| MX2023000033A (es) | 2020-06-24 | 2023-04-10 | Kempharm Denmark As | Arimoclomol para tratar la enfermedad de gaucher. |
| CA3202568A1 (en) * | 2020-11-19 | 2022-05-27 | Zevra Denmark A/S | Processes for preparing arimoclomol citrate and intermediates thereof |
| CA3205873A1 (en) | 2020-12-24 | 2022-06-30 | Zevra Denmark A/S | Arimoclomol for the treatment of niemann pick disease, type c, in patients with er type missense mutations |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU207988B (en) | 1988-10-20 | 1993-07-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components |
| HU222994B1 (hu) * | 1995-11-02 | 2004-01-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Hidroxilaminszármazékok és azok alkalmazása sejtek molekuláris chaperon-termelésének fokozására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására |
| HUT78138A (hu) * | 1995-12-22 | 2000-09-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt | Hidroximsavszármazékot tartalmazó készítmény a növénytermesztés elősegítésére és alkalmazása |
| UA64716C2 (en) * | 1996-08-09 | 2004-03-15 | Pharmaceuticals for therapy or prevention of illnesses connected with dysfunction of vascular endothelial cells | |
| HU220971B1 (hu) | 1997-04-03 | 2002-07-29 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Eljárás 0-(3-amino-2-hidroxi-propil)-hidroximsav-halogenidek előállítására |
| HUP0001583A2 (hu) * | 2000-04-18 | 2002-11-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Egy piridin-1-oxid-származék és eljárás annak átalakítására gyógyászati hatású vegyületekké |
-
1999
- 1999-02-26 HU HU9900475A patent/HUP9900475D0/hu unknown
-
2000
- 2000-02-24 AU AU31824/00A patent/AU779096B2/en not_active Expired
- 2000-02-24 RU RU2001126126/04A patent/RU2250901C2/ru active
- 2000-02-24 DK DK00909542T patent/DK1163224T3/da active
- 2000-02-24 CZ CZ20013053A patent/CZ297386B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-02-24 CA CA2360451A patent/CA2360451C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-24 EP EP00909542A patent/EP1163224B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-24 US US09/913,263 patent/US6649628B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-24 JP JP2000600986A patent/JP4689838B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-24 BR BR0008969-9A patent/BR0008969A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-02-24 PT PT00909542T patent/PT1163224E/pt unknown
- 2000-02-24 SK SK1158-2001A patent/SK287063B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-02-24 PL PL350915A patent/PL197692B1/pl unknown
- 2000-02-24 RS YUP-603/01A patent/RS50083B/sr unknown
- 2000-02-24 KR KR1020017010932A patent/KR100676124B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-02-24 AT AT00909542T patent/ATE237590T1/de active
- 2000-02-24 WO PCT/HU2000/000015 patent/WO2000050403A1/en active IP Right Grant
- 2000-02-24 IL IL14486600A patent/IL144866A0/xx active IP Right Grant
- 2000-02-24 ES ES00909542T patent/ES2193055T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-24 DE DE60002187T patent/DE60002187T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-24 UA UA2001085933A patent/UA72495C2/uk unknown
- 2000-02-24 EE EEP200100447A patent/EE04961B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-02-24 SI SI200030080T patent/SI1163224T1/xx unknown
-
2001
- 2001-08-07 HR HR20010584A patent/HRP20010584B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-08-07 ZA ZA200106488A patent/ZA200106488B/xx unknown
- 2001-08-13 IL IL144866A patent/IL144866A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-08-22 BG BG105837A patent/BG65178B1/bg unknown
- 2001-08-23 NO NO20014103A patent/NO319793B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6649628B1 (en) | N-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy]pyridine-1-oxide-3-carboximidoyl chloride and its use in the treatment of insulin resistance | |
| RU2188015C2 (ru) | Способ ингибирования нейропептида y | |
| EA013084B1 (ru) | Модуляторы метаболизма и лечение связанных с ним нарушений | |
| EP1405638B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising quinuclidin-3'-yl 1-phenyl-1,2,3,4,-tetrahydroisoquinoline-2-carboxylate for treatment of interstitial cystitis and/or abacterial prostatitis | |
| JPH09512249A (ja) | 腎臓疾患を治療するためのインスリンセンシタイザーの使用 | |
| NO178696B (no) | Akridinforbindelse og farmasöytisk preparat inneholdende denne | |
| US6399658B1 (en) | Composition containing ascorbic acid | |
| EP0968716A1 (en) | Drugs for ameliorating ocular circulatory disorders | |
| JPS5936885B2 (ja) | 糖尿病治療剤 | |
| HU227343B1 (en) | O-(3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-hydroxymic acid halogenide derivative, its use and medicament containing it | |
| US20230165852A1 (en) | Method for treating central nervous system disorders using dopamine d3 partial agonists | |
| DK161363B (da) | Anvendelse af d-sotalol som antiarrhytmisk middel | |
| KR100585299B1 (ko) | 시신경유두 순환 개선제 | |
| IL115887A (en) | Pharmaceutical preparations for the treatment of bladder dysfunction | |
| WO1991000091A1 (de) | Verwendung von nor-verapamil und nor-gallopamil als antiarteriosklerotica | |
| JPH0541603B2 (cs) | ||
| WO2000041728A1 (fr) | Compositions pour le traitement de la miction frequente et de l'incontinence d'urine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110224 |