JPH03502931A

JPH03502931A - 新規ｏ‐（３‐アミノ‐２‐ヒドロキシプロピル）‐ヒドロキサム酸ハロゲン化物およびその製造方法

Info

Publication number: JPH03502931A
Application number: JP1510821A
Authority: JP
Inventors: リテラーテイ　ナギイ，ペーター; バラーヅ，ベーラ; ボロス，マーリア; シルベレキイ，イエノー; ジラ，ギゼラ; アーブラハーム，ラヨス; ブラスコー，ギエルギイ; ガチヤーリイー，ベーラ; アルマーシ，アツテイラ; ネーメト，ガーボル
Original assignee: Biorex Kutato Fejleszto Kft
Current assignee: Biorex Kutato Fejleszto Kft
Priority date: 1988-10-20
Filing date: 1989-10-19
Publication date: 1991-07-04
Anticipated expiration: 2011-02-28
Also published as: WO1990004584A1; UA34412C2; EP0417210B1; DE68913737T2; PT92041B; FI93214C; KR0154117B1; CA2000830A1; NO902703L; EP0417210A1; RU2093508C1; GR890100669A; NO902703D0; HUT54110A; IE65113B1; CA2000830C; FI903075A0; PL164547B1; PT92041A; IL92000A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】新規０−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−ヒドロキサム酸ハロｒン化食物およびその製造方法〔技術分野〕本発明は、新規ヒドロキサム酸へロＣン化物、その製造方法、有効成分として上記の新規化合物を含有する医薬調剤ならびに糖尿病性血管異常の治療における該化合物の使用に関する。

〔背景技術〕

最も頻繁な代謝疾病は真正糖尿病であり、その主要症状は生体における炭水化物代謝の平衡障害である。

真正糖尿病はしばしば、病変性血管変形、たとえば腋部における血管収縮、眼底血管の病変性変形等を伴なう。インシュリンに加えて多数の有効な医薬が、基本疾病と関連せる糖尿病性血管異常の治療の分野において公知であるが、商業的に利用しうる調剤によって得られる結果は極めて貧弱である。この状態は、真正糖尿病が血管アドレナリン受容体の変化を生じる現象によって惹起され、従って商業的に利用しうる医薬を用いる治療は、非糖尿病患者の血管において生じるものと異なるアドレナリン反応を生じる（　”Ｎａｔｕｒｅ　ＮｅｖｒＢｉ０１０ｇ７”、第２４３巻、１３０号、第２７６頁（１９７３年）　；　”ＳＺｅｍｊ１９ＺｅｔＺ　第１１１巻、第２３頁（１９７４年）　：　”Ｅｎｄ（、ｃｒｉｎｏｌｏｇｙ”、第９６巻、第７５２頁（１９７３年））。糖尿病患者のアドレナリン受容体は、代謝の定量的増加のためβ受容体への変換を受ける。受容体変換はモジュレータ−の遊離のせいである（　”Ａｍｅｒ。

Ｊ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、、”第２１８巻、第８６９頁（１９７０年））。α器官にモジュレータ−の添加後、αア！ニストは、もはや受容体がβ受容体へ変換されるよりには動かない。

もとのα感受性は、生体に特殊なβ遮断薬を添加することによって回復することができる。インＩ？＆糖尿病のモデルまたはヒトにおける代謝の質的変化の場合には、αアがニスト、たとえばノルアドレナリンは有効のままであるが、この効果はβ遮断薬の添加によって補償することができる。これは、糖尿病において、たとえをｆア４キサン（Ａ１１ｏｘａｎｅ　；ヘキサヒト°ロピリミジンーテトラオン）の添加により、投与してから２４時間後に検出しうる最初の機能変化である。糖尿病の場合には、不完全なα−β受容体変換（恐らく対立モジュレータ −１いわゆる１偽０モジュレータ−の形成による）が病理的変化の出発点として動く。

〔発明の開示〕

式（Ｉ）：Ｈ〔式中Ｘはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードのようなハロゲノであり、１１は水素またはｃｌ＋−５アルキルであり、ＨｌｔはＣ１−、アルキル、Ｃ５〜フシクロアルキルまたはフェニル（それぞれは場合によりヒドロキシによって置換されている）であり、かつＲ２およびＲＦは隣接窒素原子と一緒になって場合により付加的な窒素原子および／または酸素原子を含有する５〜８勇環を形成し、義理はベンぜン環と縮合していてもよく、Ｒ３は水素、場合により一つまたは幾つかのへローンまたはアルコキシで置換されているフェニル、ナフチルまたはピリジルであり、Ｒ４は水素またはフェニルであり、Ｒ５は水素またはフェニルであり、ｍは０，１または２の整数であり、ｎは０，１ま九は２の整数である〕で示される新規化合物は、錐康が血管のアドレナリン産生反応に実質的に影響を与えないかまたは軽微に影響を与えるだけであるが、糖尿病により変形したアドレナリン産生受容体に対しては強い効果を示すことが見出された。この効果は第一に、選択的β遮断効果に現われ、従って一般式（１）で示される化合物は糖尿病性血管病の治療に有用である。

通常のβ遮断剤くインデラル（Ｉｎｄｅｒａｌ　）、１−（メチル−エチルアミノ）ｉ−（１−す７タレニルオキシ）−２−プロパツール、ビスケン（Ｖｉｓｋｅｎ　）、４．５−ジヒドロ−２−（５−メチル−２−／１−メチル−エチルフェノキシ／−メチル）−１Ｈ−イミダゾール〉は、糖尿病性血管病の治療において禁忌を示す。

糖尿病の選択的アドレナリン作動受容体遮断化合物は、へンがり一国特許！１７７５７８号（１新規ｏｙ−（３−７ミノー２−ヒドロキシプロピル）−アミドオキシム誘導体の製造方法”）に記載されている。本発明の他の対象は、一般式（Ｄで示される化合物およびその塩の製造方法である。この方法によればａ）一般式（■）ニ −ＯＨ〔式中、Ｒ’＋　Ｒ’ｔ　Ｒ’＊　ｍお工びｎは上記の４のである〕で示されるアルドオキシムを、塩基の存在で、一般式％式％）：）：〔上記式中　Ｒ１およびＢ２は上記のものであり、Ｘはハロゲノである〕で示されるアミンと反応させるか、ま几はｂ）一般式（■）〔式中Ｒ１，Ｒ”、　Ｒ’、　ｍおよびｎは上記のものである〕で示されるアルドオキシムを、エビクロロヒドリンと反応させ、こうして得られ九一般式で示されるアルドオキシム誘導体を一般式（Ｖ）：〔式中Ｒ１お工びＲ２は上記のものを表わす〕で示されるアミンと反応させて一般式（■）：Ｒ’　　　　Ｒ” で示されるアルドオキシム誘導体を得、上記方法ａ）ま九はｂ）による一般式（Ｖｒｉ）で示される化合物を無機の酸ハａｆン化物ま几は他のハロダン化剤、たとえばｐｏｘ、　、　５ｏｘ５．　ｐｘ５（念だしｘｈ八へｒｙであル）ト反応させて一般式（＄’ｌ）　：で示されるハロダン誘導体を得、その脂肪族鎖にあるハロビン原子をヒドロキシで置換することにより一般式（１）で示される化合物を得るか、ま友はｃ）　　 −一般式（１）で示されるアミドオキシム誘導体をＮａＮＯ２およヒ肛（ただしＸはハロビンである）の存在でジアゾ化し、煮沸反応（ｂｏｉｌｉｎｇ　ａｖｒａｙ　ｒｅａｃｔｉｏｎ　）にかける。

必要に応じて、一般式（Ｄで示される遊離塩基は、有機醗または無機酸と反応させて酸付加塩に変えることもできるし、または塩として得られた化合物を遊離塩基に変えることもできる。

方法ａ）の望ましい実施形によれば、反応は水性媒体、含水アルコールのような含水有機溶媒中または有機溶媒中で、望ましくは０〜１４０℃の温度で実施される。

方法の他の実施形によれば、一般式（ＩＩＩ）で示されるアルドオキシムの塩をアルカリアルコラードを有する無水アルコール媒体中で形成させ、引き続きこれにアルコール中の一般式（ｒＶｋ）　ｂよび（ＩＴ／Ｂ）で示されるアきンの溶液を加える。反応は望ましくは攪拌下０〜１００℃の温度で実施される。

方法ａ）のもう１つの実施形によれば、一般式（Ｔ［Ｉ）で示されるアルドオキシムの塩をベンゼン、トルエン、キシレンのような水と混じらなｈ溶媒中でアルカリ水酸化物、Ｗｔしくに水酸化ナトリウムまたはカリウムを用いて生成させる。造塩は、溶媒の沸騰温度で実施され、反応中に生成する水は共沸蒸留によって連続的に除去され、次いで一般式（ＩＴ／Ａ）　ｋよび（［Ｖ／Ｂ’）で示される化合物の溶液が添加される。

方法ａ）の他の実施形くよれば、反応は水性媒体中で、化合物（ＩＴ／Ａ）　またけ（ＩＶ／Ｂ’）で示される化合物に攪拌下にアルドオキシムのアルカリ水溶液または懸濁液を添加することによって実施される。

反応は望ましくは０〜６０℃の温度で実施され、反応混合物にアルドオキシムをアルカリ水溶液中の温度５〜２０℃の溶液ま九は懸濁液の形で添加される。また、反応は水と有機溶媒との混合物中で実施すること液または懸濁液が滴加される。添加は、逆の順序で達成することもでき、つまクアルドオキクムのアルカリ水溶液ま九はＳ濁液に他の反応成分が添加される。

方法ｂ）によれば、一般式（ｆｉｒ）で示されるアルドオる。必要に応じ、反応中に得られたエポキシ化合物は単離することができるが、反応は中間生成物を単離せずに１合成工程で、水性媒体中または有機溶媒、含水有機溶媒中でまたは２相系で一１０〜＋６０℃の温度で、薬剤を１回ま九は２回に添加するかまたは滴加することによって実施するのが望ましい。添加順序は逆にすることができる。

つｔ５アルドオキシムのアルカ混合物に加える。必要に応じ、式（Ｖｌ）で示される中間生成物は水と混じらない溶媒で抽出することによって分離することができる。しかし、一般式（Ｖｒ）で示される化合物を単離せずに相応するアミンと反応させるのがより望ましい。

方法ｂ）は、無水溶媒、望ましくは無水アルコール中で実施することもできる。

この場合には、アルドオキシムのアルカリ金属塩が、アルドオキシムをアルコール中のアルカリアルコラードの溶液に溶解することによって生成する。引き続きエピクｃＩロヒドリンを添加し、反応混合物を温度０〜２０℃で１〜５日間放置し、次いで反応を外界温度で相応するアミンの添加によるかまｔは混合物を加熱することによって実施する。

アルコールのほかに、無水溶媒として他の有機溶媒、たとえばアセトン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等またはそれらの混合物を使用すること本できる。

方法ａ）ま之はｂ）によジ得られる一般式（Ｓりで示される化合物は、自体公知の方法によって単離することができる。水性媒体を使用する場合には、単＠は一般に抽出、次りで乾燥し、溶媒を蒸発することＫよって達成される。次いで、一般式（■）で示されるアルドオキシム誘導体を、ｐｃｔ６．５ｏａｔ２．　ｐａｃｔ３のような無機酸ハロビン化物と共に１〜５時間、溶媒、望ましくはＣＨＣＬ３のようなハロダン化溶媒の存在または不在で煮沸する。こうして得られた一般式（■）で示される化合物を、混合物を水性アルカリでアルカリ性ＫＬ、次いで抽出することによって単離することができる。

一般式（■）で示される化合物は、連鎖ハロビン化ヒドロキシム酸である。そのハロｒン部分は反応条件下で求核置換反応に参加せず、従ってＯＨ基の生成は選択的に、１工程で望ましくはアルカリ水酸化物または他の金属水酸化物、たとえば水酸化銀を用い０−１００°Ｃの温度での水性アルカリ加水分解によるかまたは２工程で、まず適当に低級カルボン酸のアルカリ塩を用いてエステル部分を生成し、次いで加水分解により一般式（Ｄで示される化合物を得る。

方法Ｃ）の反応条件は、温度が一５°Ｃ〜＋１０℃の間に維持されるように選択され、こうして１煮沸反応“も行なわれる。望ましくは反応は水中で実施され、中間生成物ジアゾニウム塩は単離されず、１煮沸反応４も適当な反応条件を選択することによって実施され、こうして一般式（１）で示される化合物が得られる。

反応生成物は、自体公知の方法により、たとえば晶出および反応媒体として水を使用する場合には抽出によって反応混合物から分離することができる。有機溶媒を使用する場合には、晶出または蒸発に続き水で洗浄し、抽出が適用される。生成物はその塩の形で単離することができるか、または単離し九塩基から塩を、モル当量の鉱酸または有機酸、望ましくは薬学的に認容性の酸を用いて生成させることができ、ま之は必要に応じ、塩から遊離塩基を得ることもできる。

一般式（Ｉ）で示される化合物の一般的なβ遮断効果は、麻酔をかけ念ネコで研究した。これらの試験にかいては、血圧および脈搏数を記載するほかに、左心室収縮性に対する試験物質の効果も研究された。対照物質としては、インデラル（Ｉｎｄｅｒａｌ　）　＜　１−イソプロピルアミノ−３−（ナフチルオキシ）− プロパン−２−オール〉が使用された。

本発明による化合物のβ遮断効果は、ネズミの大動脈らせんプレパラートおよび／ま九は大動脈環プレパラートに対し試験された（　”Ｊ、　Ｐｈａｒｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈ８ｒａｐ、”第１５８巻、第５３１頁（１９６７年）〉。実験的糖尿病は、ストレプトソトシン（８ｔｒｅｐｔｏｓｏｔｏｃｉｎ　）　（２− （３−ニトロン−３−メチルウレイド）−２−デオキシ−〇−グルコース〉を用いて誘発させ念。反応は、対照プレパラート（つ筐りストレプトソトシンで処理されていない）に対するノルアドレナリンのα刺戟効果が糖尿病性大動脈に対して影響を与えないが保護されている場合に、陽性であると評価された。本発明による化合物を用いて実施し九試験において生じる一般的選択効果は、糖尿病試験の場合には強いβ遮断効果に表われ、通常の試験の場合にはβ遮断効果の不在または軽微なβ遮断効果の存在に表われる。

実験は、ストレプトントシンで処理した糖尿病動物の大動脈らせんプレパラートに対して、インデラル（Ｉｎｄｅｒａｌ　）がノルアドレナリンにより誘発される収縮を保護するかどうかを調べる九めに実施された。対照として、あらかじめストレブトソトシンで処理されてない動物を使用した。得られた結果は、文献く１Ａｎｅｒ、　、ｒ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、ｔ　”　Ｋ　２１８巻、第８６９頁（，１９７０年）〉から公知のものと実質的に合致した、つま９ノルアドレナリンのα刺戟効果は糖尿病試験においてインデラルによって保護されたが、通常の試験においては保護されなかった（　ｇｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、第９３巻＃第３号、１９７３年９月）。

一般式（Ｄで示される化合物が軽微な一般的β遮断効果を示すことは見出されている。対照β遮断作用を有するインデラルと比べて、試験した化合物はβ遮断性り、Ｌ−１−（３１４−ジヒドロキシ−フェニル）−２−インプロピルアミノ− エタノールの抑制において２桁小さい効果を示し念。同時に、一般式（１）で示される化合物は、インデラルの効果の大きさにおいて、糖尿病ネズミの大動脈環（および／またはらせん）のノルアドレナリン用量応答曲線の右方への著し−平行移動を生じ九〇インデラルの用量は０．５μ９７Ｍ１であり、一般式（１）で示される化合物の用量は１．０μｇ／紅であった。

従って、一般式（１）で示される０−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル） −ヒドロキナム酸ハロゲン化物は、任意種類の糖尿病性毛細血管および大血管異常、殊に真正糖尿病における糖尿病性網膜症および糖尿病性腎臓病の治療に有利に使用することができる。

で使用することができる。上記の処理および医薬調剤も本願の対象を形成する。

本発明の医薬調剤は、疾病の活性相ならびに急性相における抑制の九め、治療のために使用することができる。

一般式（１）で示されるヒドロキサム酸ハロｒン化物は、専ら糖尿病形成段階にある患者に対して有効であり、非糖尿病者に対しては無効である。

〔発明を実施するための最良の形態〕

Ｘがクロロであり、ｍおよびｎがそれぞれ０であり、Ｒ３が３．４−ジメトキシベンジル、ピリジル、ナフチルま之はインドリルであｐ、Ｒ１およびＲ２がイソプロピル、２−ヒドロキシエチルまたはｔ−トリルであるか、またはＨｌとＲ２が一緒になってメンタメチレンを形成する一般式ＣＤで示されるこれらの化合物が望ましい。殊に望ましい活性化合物は次の実施例に記載されたものである。

本発明は次の実施例においてさらに説明する。しかし、いずれにせよ保護の範囲が実施例に記載されたものに制限されないことは明らかである。

〔実施例〕

ナトリウム２．３ｇを無水エタノール２００１に溶かし、次にベンズアルドオキシム１２．１　ｇを加えた。沸騰温度で、自体公知の方法により無水エタノール５０―にエビクロロヒドリン９．３ｇおよびピペリジ／８．５ｇから製造した６ −ビペリジノー２−ヒドロキシ−１−クロロプロパンの溶液を滴加した。反応混合物を８時間還流下に煮沸し、沈殿した塩を室温で濾過し、溶媒を真空中で留去した。残留物に５壬の水醗化す）　ＩＪウム１００１を加え、油状生成物をベンザ／で抽出した。ベンゼン抽出物を乾燥し、蒸発した後、０−（３−ピペリジノ −２−ヒドロキシ−１−プロピル）−ベンズアルドオキシム８．２ｇが得られた。生成物の塩酸塩をそのインプロパツール溶液からがス状塩Ｗ！を溶液に導入するか普たはエタノール中の塩酸を添加することにより分離した、融点１３７℃（インプロパツールから）。

分析値二Ｃ１５Ｈ２３ＣｔＮ２０２を基礎として二分子量−潤、８１計算値：　ｃ　６０．２９憾、Ｈ７，７６憾、Ｎ　９．３７４　、ＣＬ　１１．８６憾：実Ｉｇｌｌ値：　ｃ　６０．３５％、Ｈａ、ｏｏ４　、Ｎ　９．２５４　、ｃｔ　１１．９０％。

０−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−ベンズアルドオキシム２．９８　ｇを、塩化チオニル２０ｊｌＪ中で３時間煮沸した。０−（３−ピペリジノ−２−クロロ−１−プロピル）−ベンズヒドロキサム酸クロリドを、２０１ｉの含水塩基的１００ａを−１１になるまで加え、引き続きクロロホルムで抽出丁々のＰ−夕方法により一般式の化合物に変えることができる：ａ）油状生成物３．４９を、２０憾のＮａＯＨ２０Ｎを用い攪拌下に５５〜６０℃で２時間加水分解し、ベンゼンで抽出し、ベンゼン溶液を固体乾燥剤で乾燥し、引き続き蒸発させた。残留物に酢酸エチル中の塩酸５０１ｔ−加えた。攪拌下に、０−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−ベンズヒドロキサム酸クロリドの塩酸塩を沈殿させた。

収量＝　２．１９ＮＭＲ（標準、ＣＤＣ４３）　：　７−４〜８−Ｏｍ（５Ｈ）；３．９〜４．４ｍ（３Ｈ）：　２．２〜２．８ｍ（６Ｂ）；１．３〜Ｌ８ｍ（６Ｅ）：３．５５（ＯＨ）。

融点１４０〜１４２°Ｃ（インプロパツールから）。

分析：　（４５Ｈ２２Ｃｔ２Ｎ２０２を基礎として：計算Ｍ　：　ｃ　５４．２２４、Ｈ６，５７４、ｗ　８．４５％、ｃｔ　２１．１４％：実測値：　ｃ　５３．１２４　、Ｈ６，２６４、ｙ　８．１９％、ＣＬ　２０．８４４゜ｂ）　　ＡｇＮＯｓ　０．８１　ｇ（４，７４ミリ七ル）を水４ｄに溶かし、これに攪拌下に水３ｒｉｌ中のＮａ０ＰＩ　Ｏ，１９ｇ　（４，７４ミリモル）を滴加した。　ＡｇＯＨ沈殿の水性懸濁液を０〜（３−ピペリジノ−２〜クロロ−１−プロピル）−ベンズヒドロキサム酸クロリド１．５９　（４，７４ミリモル）と共に５０℃で３時間攪拌した。次いで懸濁液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、方法ａ）に記載した造塩工程にかけた。収率：９５係。最終生成物の物理的データは方法ａ）におけるデータと同じである。

ｃ）Ｏ−（３−ピペリジノ−２−クロロ−１−プロピル）−ベンズヒドロキサム酸クロリド３．０　ｇ（９，４９ミリモル）をエタノール１Ｑｍに溶かした。攪拌下に、水１５Ｋｔ中の酢酸ナトリウム０．８６．９’　（１，０５・１０−２モル）をＷえ、混合物を５０℃で３時間攪拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ、残留物をペンぜンで抽出した。べ／ゼン抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、こうして油状の０−（３−ピペリジノ−２−アセトキシ−１−プロピル）−ベンズヒドロキサム酸クロリド２．１２ｇを得る。こうして得たエステルをエタノール２０１に、水２０１１ｇを加えて溶かした。混合物に水２０１中のＮａＯＨＯ−２５９を加え、４０℃で１時間攪拌し、ベンゼンで抽出し、ベンゼン抽出物を硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、蒸発させた。残留物から、方法ａ）の方法により塩を生成させた。

例　　２例１に記載したような方法に従うが、３−ピリジル−アルドオキシムおよび３− ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１−クロロプロパンから出発して、０−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−５−ピリジルアルドオキシムを製造し、これを例１により塩化チオニルと反応させた。蒸発Ｋｘｖ塩化チオニルを除去した後、残留物にインプロパツールを加え、こ５して０−（３−ピペリジノ −２−クロロ−１−プロピル）−３−ピリジルヒドロキサム酸クロリドを２塩！！壇の形で晶出させた。融点１４２°Ｃ（インプロパツールがら）。収率：８５冬。

分析：Ｃ１４Ｈ２，Ｃ２４Ｎ３０を基礎として二分子量−３８９．１５計算（［：　Ｃ４３，２１１、Ｈ５，４４１、Ｎ　１０．７９４　、Ｃ１３６，４４４：実測値：　ｃ　４２．９７４　、Ｈ５，６２１、Ｎ　１０．５９％　、ｃｔ　５６．８０ｅ６゜他の製造方法によれば、上記のようにして得ｔｏ−（３−ピペリジノ−２−クロロ−１−プロピル）−３の両値になるまで加え、こうして得た混合物をりｅｔｃｒホルムで抽出した。クロロホルム層を乾燥し、蒸発させ、引き続き例１の方法ａ）、ｂ）およびＣ）のいずれかを使用することにより加水分解した。加水分解混合物をペンぜンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残留物をアセトンに溶かし、次いでマレイン酸を添加し、こうして得られる０−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−３−ピリジル−ヒドロキサム酸クロリドマレイン酸塩を濾過することにより単離し念。

ＮＭＲ（標醜、ＣＤＣｌ２）　：　９．０３．８．５９．８．００．７．１〜７．４．５．８４ｓ（５Ｋ）、１．１〜Ｌ８　（６Ｈ’）、５．２８　ｓ　（ＯＨ）。

融点１２５℃（アセトンから）。収１ｇ＝　６５％。

分析：　Ｃ１５１（２，Ｃ２Ｎ、Ｏ，を基礎として二分子量−４１３．７９計算（１：　Ｃ５２，２４％　、Ｈ５，８４％、Ｎ　１０．１５憾、ｃｔ　ａ、５５１：実測値：　Ｃ５２，２６％　、Ｈ５，９９１ｇ　、Ｎ　　９．８７Ｉ　Ｃ１８，４６％。

例　　３０−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−ベンズアルドオキシム２塩酸塩３．５．９　（１０ミリモル）に、塩化水素（６７憾の形で）４０ミリモルを５℃で激しい攪拌下に加えた。ジオキサン５１を加えた後、混合物を食塩／氷を用いて０℃に冷却した。

同じ温度で、水６ｄ中のＮａＮＯ２１−３８９（２０ミリモル）の溶液を１．５時間に滴加し、次いで外界温度で激しく攪拌した。酸性反応混合物を１０係の水酸化ナトリウムをｐＨ１１になるまで加えることによってアルカリ性にし、次いでペンぜン８０〜１００ｗＬｔで抽出した。

ベンゼン層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。

残留物から、酢酸エチル中の塩酸の飽和溶液を加えることにより、０−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−ベンダヒドロキサム酸クロリドの塩酸塩を生成させ、穿通することによジ単離した。融点１３９〜１４１℃。

分析　Ｃ１５Ｈ２２Ｃ”２”ｈ○２を基礎として二分子量−３３３．２５計算値：　ｃ　５４．２２憾％Ｅ（＜５．３７％、Ｈ８，４３係、ｃｔ　２１．１４４；実測値：　ｃ　５４．６２％、Ｈ６，１６４ｂ　、Ｎ　８．０９％　、　Ｃ１２０，７１％。

例　　４例３に記載した方法に従うが、塩酸の代りに、）・ロビン化水素として臭化水素を使用し、こうして０−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）− ベンズヒドロキサム酸プロミド塩酸塩を得た。収率：２７％。融点１３８°Ｃ（インプロパツールから）。

分析　ＣＬ　５Ｈ２２ＢｒＣ４Ｎ２０２を基礎として二分子量−Ｔ、７１計算値：　ｃ　４７．６３壬、Ｈ５，８７憾、Ｎ　７．４１憾：実測値：　Ｃ４７，６０壬、Ｈ６，１９鴫、Ｎ　７．５０％。

例　　５例３に記載したような方法に住込、ハロダン化水素として塩酸を使用することによりＯ−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−ニコチン酸ア′ 煮沸除去”反応に従い、０−Ｃ６−ビペリジノー２−ヒドロキシ−プロピル）− ３−ピリジルヒドロキサム酸クロリドからマレイン酸を、無水有機溶媒中でモル当量のマレイン酸を加えることによって生成させ、次いで分離した。融点１２５ ℃（アセトンから）。収率：５８壬。

分析　Ｃｌ８Ｈ２，ＣＡＮ、Ｏ，を基礎として二分子ｔ−４１３，７９計算値：　ｃ　５２．２４％、Ｈ５−８４壬、Ｎｊｏ、１５憾、ＣＬ　８．５５％：実測＊　：　ｃ　５２．２＋％　、Ｈ５，９９ｃｂ　、Ｎ　　９．８７％、ｃｔ　８．４６憾。

ＬＤ５゜：１１０■／ゆ静脈内、ウィスターラットに対何５に記載したような方法に従うが、ハロビン化水素として塩酸の代りに臭化水素を使用して、０−（３ −ピペリシノー２−クロロ−１−プロピル）−３−ピリジルヒドロキサム酸ゾロミドマレイン酸塩を得た。

収率：５８憾。

分析　Ｃ１ＢＨ２４ＢｒｔＪ５０６を基礎として二分子量−４５７．２５計算［：　Ｃ４７，３６’ｌｒ、Ｈ５−２１１、Ｎ　９−１６％、Ｂｒ　１７．１＋％；実測値：　Ｃ４７，６７％、Ｈ５，３１１、Ｎ　８．８０％、Ｂｒ　１６．７８％。

例　　７例６に記載したような方法に従うが、ジアゾ化反応におけるアミドオキシム成分として０−（３−ピペリ用して、０−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１− プロピル）−３，３−ジフェニル−プロピオン酸ヒドロキサム酸２塩酸塩を得た。収率：３０憾。融点１４９〜１５２℃（インプロパツールカラ）。願（標準、ＤＭ８０ｄ６）　＝　７．１〜７．６　ｍ　（１０Ｈ）、４．５ｔ（１４）、５．３４　ｄ　（２Ｈ）、Ｊ　−７，５Ｈｚ　、　３．９　ｂｒｓ　（３Ｈ）、２．３〜３．０ｍ（６Ｈ）、１．３〜１．９ｍ（６Ｈ）、ＯＨシェード。

分析　Ｃ２３”３０Ｃ”３Ｎ２０２を基礎として二分子量−４３７．４０計算値：　Ｃ６３，１５％、Ｈ６，５１％、Ｎ　６．４０％、ＣＬ　１６．２１１：実測値：　ｃ　６３．５０％、ｍ　６．７９％、Ｎ　６．３１係、ｃｚ　１６．４７憾。

例　　８例３に記載したような方法に従うが、出発アミドオキシム成分として０−（３− ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−７’ロビル）−３，３−ジフェニル−プロピオン酸アミドオキシム２塩酸塩を使用して、ｏ−（３−ジエチルアミノ−２ −ヒドロキシ−１−プロピル）−３，３−ジフェニル−プロピオン酸ヒドロキサム酸クロリド２塩酸塩を得た。収率：　５２％。融点１５５℃（インプロパツールかう）。

分析　Ｃ２２Ｈ３０Ｃ６２Ｎ２０２を基礎として二分子量−４２５．４０計算値：　ｃ　６２．１１係、Ｈ７，１０幅、Ｎ　７−５２％、ｃｔ　ｉ６．ｓ６４；実測値：　Ｃ６２，１０憾、Ｈ６，９８ｅｌｓ　、Ｎ　７．４５憾、ｃｔ　１７．００憾。

例　　９例３に記載し之ような方法に従うが、出発アルドオキシム成分として０−（３− インプロピルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−ベンズアルドオキシム２塩酸塩を使用して、０−（３−インプロピルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−ベンズヒドロキサム酸塩酸塩を製造した。収率：１２％、融点１２２ ℃（インプロパツールから）。

分析　Ｃ１３Ｈ２ＱＣ２２Ｎ２０２を基礎として二分子量−３０７．２２計算値：　Ｃ５０，８２１Ｈ６，５６％　、Ｎ　９．１１％　、ＣＬ　２５．０８％：実測値：　Ｃ５１，１２４、Ｈ６，５８’ｌ、Ｎ　９．０５’６、ｃｔ　２２．８９％。

（Ｖｔｔ）（ｖｔｔｔ）一＼計・′ 国際調査報告ｒｏｒｔｓｅｔｚｕｎｇ　５ａｉｔｓ　２特表平３−５０２９３１　（９）

Claims

【特許請求の範囲】

１．式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中Ｘはフロオロ、クロロ、ブロモおよびヨードのようなハロゲンであり、Ｒ１は水素またはＣ１〜５アルキルであり、Ｒ２はＣ１〜５アルキル、Ｃ５〜７シクロアルキルまたはフェニル（それぞれは場合によりヒドロキシによつて置換されている）であり、かつＲ２およびＲ３は隣接窒素原子と一緒になつて場合により付加的な窒素原子および／または酸素原子を含有する５〜８員環を形成し、該環はベンゼン環と縮合していてもよく、Ｒ３は水素、場合により１つまたは幾つかのハロゲンまたはアルコキシで置換されているフエニル、ナフチルまたはピリジルであり、Ｒ４は水素またはフエニルであり、Ｒ５は水素またはフエニルてあり、ｍは０，１または２の整数であり、ｎは０，１または２の整数である〕で示されるヒドロキサム酸誘導体およびその塩。
２．請求項１に記載された式（Ｉ）で示されるヒドロキサム酸誘導体およびその塩の製造方法において、ａ）一般式（ＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）〔式中、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，ｍおよびｎは請求項１に記載ししたものてある〕で示されるアルドオキシムを、塩基の存在で、式（ＩＶ／Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶＡ）および（ＩＶ／Ｂ）：） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶＢ）〔上記式中Ｒ１およびＲ２は請求項１に記載したものであり、Ｘはハロゲンである〕で示されるアミンと反応させるか、またはｂ）一般式（ＩＩＩ）〔式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，ｍおよびｎは請求項１に記載したものである〕で示されるアルドオキシムをエピクロロヒドリンと反応させ、こうして得られた一般式（ＶＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）で示されるアルドオキシム誘導体を一般式（Ｖ））▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）〔式中Ｒ１およびＲ２は上記のものを表わす〕で示されるアミンと反応させ、方法ａ）またはｂ）のいずれかにより得られる式（ＶＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）〔式中Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，ｍおよびｎは上記のものである〕て示されるアルドオキシム誘導体を、単離後または単離せずに、無機の酸ハロゲン化物または他のハロゲン化剤と反応させ、こうして得られる一般式（ＶＩＩＩ）：▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）で示されるヒドロキサム酸ハロゲン化物を、直接かまたはエステル誘導体を経て、水・アルカリ性媒体中で加水分解するか、またはｃ）一般式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）〔式中置換基は上記のものである〕で示されるアルドオキシム誘導体をＮａＮＯ２およびＨＸ（ただしＸはハロゲンである）の存在でジアゾ化し、こうして得られるジアゾニウム塩を、単離せずにまたは単離後、“煮沸”反応にかけ、必要に応じて反応の間に得られた遊離塩基を、有機酸または無機酸と反応させて酸付加塩に変えるか、またはその塩の形で得られた化合物から遊離塩基を生成することを特徴とする請求項１記載のヒドロキサム酸誘導体およびその塩の製造方法。
３．反応を溶媒中で実施する、請求項２記載の方法。
４．溶媒として水、水と有機溶媒の混合物、または水相と有機溶媒相を含有する混合物を使用する、請求項３記載の方法。
５．反応を−１０〜＋１４０℃の温度で実施する、請求項２から４までのいずれか１項記載の方法。
６．一般式（ＶＩＩ）〔式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｘ，ｍおよびｎは請求項１に記載したものである〕で示される化合物。
７．活性成分として一般式（１）で示される１種または数種の化合物を含有することを特徴とする、糖尿病の場合に特殊なβ遮断効果を有する医薬調剤。
８．糖尿病の治療における一般式（Ｉ）で示される化合物の使用。