FI93214C - Menetelmä ja välituote lääkeaineina käyttökelpoisten 0-(3-amino-2-hydroksipropyyli)-hydroksi-imiinihappohalidien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä ja välituote lääkeaineina käyttökelpoisten 0-(3-amino-2-hydroksipropyyli)-hydroksi-imiinihappohalidien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI93214C FI93214C FI903075A FI903075A FI93214C FI 93214 C FI93214 C FI 93214C FI 903075 A FI903075 A FI 903075A FI 903075 A FI903075 A FI 903075A FI 93214 C FI93214 C FI 93214C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- general formula
- compounds
- acid
- reaction
- viii
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
- C07C259/08—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
93214
Menetelmä ja välituote lääkeaineina käyttökelpoisten 0-(3-amino-2-hydroksipropyyli)-hydroksi-imiinihappohalidien valmistamiseksi Förfarande och mellanprodukt for framställning av som läkemedel 5 användbara 0-(3-amino-2-hydroxipropyl)-hydroxiiminsyrahalider
Keksinnön kohteena on menetelmä yleisen kaavan (I) mukaisten lääkeaineina käyttö-10 kelpoisten hydroksimiinihapon johdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi, R*
15 R1 - (CH )m- (CH ) C -X
Λ I · N-0-CH2-CH-CHj-N^ )
Nl*-' (0 20 . . . jossa X on halogeeni, kuten esim. kloori tai bromi, 25 R1 on C!_5 alkyyli, R2 on Cj_5 alkyyli,
Rl ja R2 otettuna yhdessä lähellä olevan typen kanssa, muodostavat 5-8 jäsenisen renkaan, ja jompi kumpi näistä ryhmistä erikseen voi olla sykloalkyyli, R3 on pyridyyli tai fenyyli, joka valinnaisesti on substituoitu yhdellä alkoksilla, 30 R4 on vety tai fenyyli, m on 0 tai 2 ja n on 0, 1 tai 2.
9321 4 2
Keksinnön kohteena on myös välituote uusien lääkeaineina käyttökelpoisten tuotteiden valmistamiseksi.
Esillä oleva keksintö liittyy uusiin hydroksi-imiinihapon halideihin, näiden valmis-5 tukseen, farmaseuttiseen koostumuksiin, jotka sisältävät edellä olevia uusia yhdisteitä aktiivisena ainesosana, kuten myös näiden yhdisteiden käyttö diabeettisen sokeritaudista • johtuvan verisuonitaudin hoitamiseksi.
Yksi tavallisimmista aineenvaihduntataudeista on diabetes mellitus, jonka pääoire on 10 organismin hiilihydraattiaineenvaihdunnan tasapainohäiriö. Diabetes mellitus -sairauteen liittyy usein patologiset verisuonen poikkeamat, esim. verisuonen supistumia raajoissa, silmäpohjan verisuonien patologiset poikkeamat, jne. Vaikka insuliinin lisäksi tunnetaan suuri joukko tehokkaita lääkkeitä, tulokset ovat verrattaen huonot sen perustaudin hoitamiseen, joka liittyy diabeettiseen verisuonitautiin, kaupallisesti saatavilla koostu-15 muksilla. Tämä tilanne johtuu siitä ilmiöstä, että diabetes mellitus johtaa muutoksiin adrenergisten reseptorien verisuonissa ja sen seurauksena lääkekäsittely kaupallisesti saatavilla lääkkeillä johtaa erilaiseen adrenergiseen reaktioon, kuin sellaisten potilaiden verisuonissa, joilla ei ole sokeritautia. [Nature New Biology, 243, n:o 130, 276 (1973); Szemöszet, 111, 23 /1974/; Endrocrinology, 93, 752 (1973)]. Diabetespotilaissa 20 verisuonien adrenergisissä reseptoreissa tapahtuu muutos beta-reseptoreiksi aineenvaihdunnan määrällisen lisäyksen johdosta. Reseptorien muutoksesta on vastuussa modu---· laattorin vapautuminen [Amer. J. Physiol., 218, 869 1970)]. Modulaattorin lisäyksen jälkeen alfa-elimeen, alfa-agonistit eivät enää ole aktiivisia sen jälkeen kun reseptori on muuttunut beetaksi.
25
Alkuperäinen alfa-herkkyys voidaan ottaa talteen lisäämällä erityinen beetaa salpaava aine organismiin.
Aineenvaihdunnan määrällisen muutoksen tapahtuessa mallin tai ihmisen in vivo 30 sokeritaudissa, alfa-agonistit, esim. noradrenaliini, jää vaikuttavaksi, mutta tätä vaikutusta voidaan kompensoida beetaa salpaavien aineiden lisäyksillä. Tämä on ti 3 93214 ensimmäinen toiminnallinen muutos, joka voidaan osoittaa sokeritaudissa, esim. lisäämällä alloksaania (heksahydropyrimidiinitetraoni), 24 tuntia annostelun jälkeen. Sokeritaudin tapauksessa, patologisten muutosten lähtökohtana toimii epätäydellinen alfa-beeta reseptorimuutos - mahdollisesti johtuen vaihtoehdon, nk. "Falsch" modulaatto-5 rin muodostuksesta.
On havaittu, että uudet kaavan (I) mukaiset yhdisteet eivät olennaisesti vaikuta, tai ainoastaan hyvin vähän, terveiden verisuonien adrenergisiin reaktioihin, mutta vaikuttavat vahvasti niihin adrenergisiin reseptoreihin, jotka diabetes mellitus on tehnyt poik-10 keavaksi. Tämä vaikutus ilmenee ensin lähinnä selektiivisenä beetaa salpaavana vaikutuksena, ja sen johdosta yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia sokeritaudista johtuvan verisuonitaudin lääkehoidossa.
Yleisiä beetaa salpaavia aineita (Inderaali, l-(metyyli-etyyliamino)-3-(l-naftaltenyy-15 lioksi)-2-propanoli, Visken, 4,5-dihydro-2-(5-metyyli-2-[l-metyyli-etyyli-fenoksi]-metyyli)-lH-imidatsoli) on esitetty sokeritaudista johtuvan verisuonitaudin hoitoon.
Diabetes -selektiivisiä adrenergisiä reseptoreita salpaavia yhdisteitä on esitetty unkarilaisessa patentissa n:o 177,578, "Menetelmä uusien OF-(3-amino-2-hydroksipropyyli)-20 amidoksiimin johdannaisten valmistamiseksi".
• · f ·· Tekniikan tasona viitataan myös FI-patenttiin 68396. Tämän viitejulkaisun mukaisia yhdisteitä ei koskaan ole käytännössä käytetty niiden hyvin rajoitetun käyttöalan takia.
25 Paitsi vaikutukset, jotka on esitetty tässä viitejulkaisussa, esillä olevan keksinnön yhdisteillä on vielä seuraavia lisävaikutuksia: i) Esillä olevan keksinnön yhdisteiden hyödyllisiä vaikutuksia patologisiin (sairaalloisiin) verisuonihäiriöihin (patologiset verisuonten reaktiivisuus-30 muutokset, jotka on tunnusomaisia sokeritaudille) tutkittiin uusilla patolo gisilla malleilla, joissa funktionaaliset veri suoni vastaukset eivät eroa 4 93214 sokeritaudin yhteydessä esiintyvistä verisuonihäiriöistä ja näiden välillä ei voitu todeta mitään histologisia (kudosopillisia) eroja.
ii) In vivo -testimallit osoittivat esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden 5 hyödyllisiä vaikutuksia, ei ainoastaan sokeritautiin, vaan myös muihin kliinisiin sairauksiin, kuten sydämen verettömyyteen, joka perustavasti eroaa niiden yhdisteiden vaikutusmallista, joka on esitetty FI-patentissa 68 396.
10 iii) Kun kyseessä on reperfuusio (verisuonivamma), joka aikaansaadaan siirtoverettömyydellä (kuristamalla sydänverisuonta 5 minuutiksi) rottiin, esillä olevan keksinnön yhdisteillä oli vahva sydänkomplikaatioita suojaa-va vaikutus annoksella 1 mg/kg suonensisäisesti annettuna, sen jälkiseurauksiin, s.o. kammiovärinään.
15 iv) Esillä olevan keksinnön yhdisteiden hyödyllinen verettömyyttä vastustava vaikutus osoitettiin myös terveissä ja sokeritautia kärsivissä rotissa hyvin alhaisilla annoksilla (1 mg/kg) inhiboimalla verisuonipaineella aikaansaadun sepelvaltimon kouristuksen EKG-muutokset (ST-sektiokohotus).
20
Keksinnön kohteena oleva menetelmä yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja niiden : ' suolojen valmistamiseksi on pääasiassa tunnettu siitä, että kaavan (VII) mukainen yhdiste 25 R*
. I
··: Aa-(cH)m-(cH)n-C-H
* 1 N-O-CHj-CH-CHj-InK )
30 OH
(VII) 5 93214 jossa R3,R4,m ja n on määritelty kuten edellä, annetaan reagoida epäorgaanisten happokloridien tai muiden halogenisointiaineiden kanssa ja näin saadut yleisen kaavan (Vili) mukaiset hydroksiimihappohalidit 5 4 A .
tr-CCH) -(CH) -C-X.
N-O-CHj-CH-CHj-N^ * 10 i ' W) 15 hydrolysoidaan vesipitoisessa alkaalisessa väliaineessa, suoraan tai esterijohdannaisten kautta tai yleisen kaavan (Π) mukainen aldoksiimijohdannainen, '20 : R* R4-(CH)m-(CH)n-C-NH, R<,% 23 n-o-ch,-ch-ch,-nC^ !
OH K
(II) 30 9321 4 6 jossa substituentit on määritelty, kuten edellä, diatsotisoidaan NaN02:n ja HX:n, jossa X on määritelty, kuten edellä, läsnäollessa ja näin saatu diatsoniumsuola eristyksen jälkeen tai ilman eristämistä altistetaan poiskiehumisreaktiolle, 5 ja toivottaessa reaktion aikana saadut vapaat emäkset muunnetaan happoadditiosuolaksi antamalla niiden reagoida orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa tai niiden suolojen muodossa saadusta yhdisteestä muodostetaan vapaat emäkset.
Keksinnön mukainen välituote on yleisen kaavan (VIII) mukaiset yhdisteet, 10 R4 ftWCH)m-(cH)-C-* 4 I R*, N-O-CHj—CH-CH.-N^'’^ '* 15 l 1 (VM] joissa R^R^R^R^X.m ja n on määritelty kuten patenttivaatimuksessa 1. Se voidaan 20 valmistaa seuraavalla tavalla: : a) yleisen kaavan (ΙΠ) mukainen aldoksiimi, jossa R3,R4,R5, m ja n on määritelty kuten edellä, annetaan reagoida emäksen läsnäollessa yleisen kaavan (TV/A) ja vast. (IV/B) mukaisen amiinin kanssa, jossa R1 ja R2 on määritelty kuten edellä ja X on halogeeni 25 tai .... b) yleisen kaavan (ΠΙ) mukainen aldoksiimi, jossa R^R^R-^m ja n on määritelty kuten edellä, annetaan reagoida epikloorihydiriinin kanssa ja näin saadun yleisen kaavan (VI) mukaisen aldoksiimijohdannaisen annetaan reagoida yleisen kaavan (V) mukaisen 30 amiinin kanssa, jossa R1 ja R2 on määritelty kuten edellä yleisen kaavan (VII) mukaisen aldoksiimijohdannaisten saamiseksi ja il: 9321 4 7 yleisen kaavan (VII) mukaiset yhdisteet annetaan edellä olevien menetelmien a) tai b) mukaisesti reagoida epäorgaanisten happohalidien kanssa, tai muiden halogenisointiainei-den, esim. POX3, SOX3, PX5 - jossa X on halogeeni - yleisen kaavan (VIII) mukaisten halojohdannaisten saamiseksi ja korvaamalla halogeeniatomi alifaatisessa ketjussa 5 hydroksilla, jolloin saadaan yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, tai c) yleisen kaavan (II) mukainen amidoksiimijohdannainen diat soti soidaan NaN02:n ja HX:n läsnäollessa - jossa X on halo - ja sille suoritetaan "poiskiehumis" reaktio. Toivottaessa yleisen kaavan (I) mukaiset vapaat emäkset voidaan muuntaa happoaddi-10 tiosuoloiksi antamalla niiden reagoida orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa ja suoloina saadut yhdisteet voidaan muuntaa vapaiksi emäksiksi.
Menetelmän a) edullisen suoritusmuodon mukaisesti reaktio suoritetaan vesiväliaineessa, vesipitoisessa orgaanisessa liuottimessa, kuten vesipitoisessa alkoholissa tai orgaanisissa 15 liuottimissa, edullisesti lämpötilassa 0-140°C.
Menetelmän a) toisen suoritusmuodon mukaisesti käsitelty yleisen kaavan (III) mukaisten aldoksiimien suolat muodostetaan kuivassa alkoholipitoisessa väliaineessa, jossa on alkaalialkoholaatteja ja sen jälkeen yleisten kaavojen (IV/A) ja (IV/B) mukaisten 20 amiinien liuokset alkoholissa lisätään siihen. Reaktio suoritetaan edullisesti lämpötilassa 0-100 °C sekoittaen.
: · I «
Vielä erään menetelmän a) suoritusmuodon mukaan yleisen kaavan (III) mukaisten aldoksiimien suolat muodostetaan liuottimessa, joka ei ole veteen sekoittuva, kuten 25 bentseeni, tolueeni, ksyleeni, alkalihydroksidien kanssa, edullisesti natrium- tai kalium-hydroksidi. Suolan muodostus suoritetaan liuottimen kiehumispisteessä ja reaktion aikana muodostuvaa vettä poistetaan jatkuvasti atseotrooppisella tislauksella, jonka jälkeen seuraa yleisten kaavojen (IV/A) ja (IV/B) mukaisten yhdisteiden liuoksen lisäys.
9321 4 8
Erään toisen menetelmävaihtoehdon a) suoritusmuodon mukaisesti reaktio suoritetaan vesiväliaineessa lisäämällä yhdisteisiin (TV/A) tai (IV/B) aldoksiimien vesipitoista alkaaliliuosta tai suspensiota sekoittaen.
5 Reaktio suoritetaan edullisesti lämpötilassa 0-60 °C ja aldoksiimi lisätään reaktioseok-seen liuoksen tai suspension muodossa, jonka lämpötila on 5-20 °C vesipitoisessa alkaaliliuoksessa. Reaktio voidaan myös suorittaa veden ja orgaanisen liuottimen seoksessa, jolloin kaavojen (IV/A) tai (IV/B) mukaisen yhdisteen liuokseen alkoholissa tai dioksaanissa lisätään pisara kerrallaan aldoksiimin vesipitoista alkaaliliuosta tai 10 suspensiota. Lisäys voidaan myös suorittaa päinvastaisessa jäijestyksessä, so. toinen reaktion osaanottaja lisätään aldoksiimin vesi-alkaaliliuokseen tai suspensioon.
Menetelmävaihtoehdon b) mukaisesti yleisen kaavan (III) mukainen aldoksiimi annetaan reagoida epikloorihydriinin kanssa emäksen läsnäollessa. Jos halutaan reaktion aikana 15 saatu epoksiyhdiste voidaan eristää, on kuitenkin edullista suorittaa reaktio yhdessä synteesivaiheessa, ottamatta väliaine talteen, vesiväliaineessa tai orgaanisessa liuottimes-sa, vesipitoisessa orgaanisessa liuottimessa tai kahden faasin systeemissä lämpötilassa - 10-60 °C, lisäämällä reagenssi yhtenä tai kahtena annoksena tai pisara kerrallaan. Lisäyksen järjestys voi olla päinvastainen, so. joko aldoksin alkaaliliuos tai suspensio 20 lisätään epikloorihydriiniin tai aldoksiimi lisätään epikloorihydriinin ja emäksen seokseen. Jos halutaan kaavan (VI) mukainen välituote voidaan ottaa talteen uuttamalla liuottimena, joka ei ole veteen sekoittuva. On kuitenkin edullisempaa antaa yleisen kaavan (VI) mukainen yhdiste reagoida ilman talteenottamisesta vastaavan amiinin kanssa.
25
Menetelmävaihtoehto b) voidaan myös suorittaa kuivissa liuottimissa, edullisesti kuivissa alkoholeissa. Tässä tapauksessa muodostetaan aldoksiimin alkaalimetallisuola, sopivasti liuottamalla aldoksiimi alkaalialkoholaatin alkoholiliuokseen, seuraamalla epikloorihydriinin lisäystä, reaktioseoksen annetaan seistä 1-5 päivää lämpötilassa 0-30 20 °C ja sen jälkeen reaktio suoritetaan lisäämällä vastaavaa amiinia ympäristön lämpötilassa tai kuumentamalla seos. Alkoholin ohessa voidaan kuivana liuottimen «
II
9321 4 9 käyttää muita orgaanisia liuottimia, esim. asetonia, dimetyylisulfoksidia, dimetyylifor-mamidia jne. ja näiden seoksia voidaan käyttää.
Yleisen kaavan (VII) mukaiset yhdisteet saadaan menetelmien a) tai b), voidaan ottaa S talteen sinänsä tunnetuilla menetelmillä. Jos käytetään vesiväliainetta, talteenotto suoritetaan yleisimmin uuttamalla, jota seuraa kuivaus ja liuottimen haihduttaminen. Sen jälkeen kaavan (VII) mukainen aldoksiimijohdannainen keitetään yhdessä epäorgaanisten happohalidien kanssa, kuten PC15, SOCl2, POCl3 1-5 tunnin ajan liuottimen läsnäollessa tai poissaollessa, liuottimen ollessa edullisesti halogenisoitu hiilivety, kuten 10 CHCI3. Yleisen kaavan (VII) mukaiset yhdisteet, jotka täten saadaan, voidaan ottaa talteen tekemällä seos alkaaliseksi vesipitoisella alkaalilla, jota seuraa uutto.
Yleisen kaavan (VIII) mukainen yhdiste on hydroksiimihappo, jonka ketju on halogenisoitu. On havaittu, että tämän halo-osuus ei osallistu nukleofiiliseen substituoin-15 tioreaktioon reaktio-olosuhteissa ja sen mukaisesti OH-ryhmän muodostus suoritetaan selektiivisesti, yhdessä vaiheessa vesialkaalihydrolyysillä lämpötilassa 0-100 °C, käyttämällä edullisesti alkaalihydroksideja tai muita metallihydroksidejä, esim. hopeahydroksia tai kahdessa vaiheessa muodostamalla ensin esteriosuus sopivaksi alempien karboksyylihappojen alkaalisuolojen kanssa, jota seuraa hydrolyysi yleisen 20 kaavan (I) mukaisten yhdisteiden saamiseksi.
< · · ί ’ Menetelmävaihtoehdon c) reaktio-olosuhteet valitaan niin, että lämpötila pidetään alueella -5 ja + 10 °C ja siten tapahtuu "poiskiehumisreaktio". Edullisesti reaktio suoritetaan vedessä ja diatsonisuola-välituotetta ei oteta talteen, mutta myös "poiskiehu-25 misreaktio" suoritetaan valitsemalla selektiivisesti sopivat reaktio-olosuhteet, jolloin saadaan yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet.
Reaktiotuotteet voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta sinänsä tunnetuilla menetelmillä, esim. kiteyttämällä ja uuttamalla, kun käytetään vettä väliaineena. Kun käytetään 30 orgaanisia liuottimia sovelletaan kiteytystä tai haihdutusta ja sen jälkeen pestään vedellä ja uutetaan. Tuotteet voidaan ottaa talteen niiden suolojen muodossa tai tai- 10 93214 teenotetuista emäksistä voidaan muodostaa suolat käyttämällä mineraali- tai orgaanisten happojen molaariekvivalentteja, edullisesti farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoja ja jos toivotaan, suoloista voidaan muodostaa vapaat emäkset.
5 Yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden yleistä beetaa salpaavaa vaikutusta tutkittiin nukutettujen kissojen avulla. Näissä testeissä, verenpaineen ja pulssin mittauksen ohella, tutkittiin myös testiyhdisteiden vaikutusta vasemman kammion supistukseen. Vertailuaineen käytettiin Inderal [l-isopropyyliamino-3-(naftyylioksi)-propan-2-olia].
10 Esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden beetaa salpaava vaikutus testattiin rotan aortan kierre ja/tai rengastuotteella [J. Pharmacol. Exp. Therap. 158, 531 (1967)]. Koe-diabetes istutettiin Streptosotosiinilla [2-(3-nitroso-3-metyyliureido)-2-deoksi-D-glu-koosi]. Reaktio arvioitiin positiiviseksi, kun noradrenaliinin alfaa stimuloiva vaikutus kontrollivalmisteeseen, so. siihen, jota ei oltu käsitelty Streptosotosiinilla, ei muuttunut 15 vaan säilyi diabeettisessä aortassa. Testeissä, jotka suoritettiin esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä, tapahtui yleinen selektiivinen vaikutus, joka näkyi diabeettisten testien tapauksessa vahvana beetaa salpaavana vaikutuksena normaalien testien tapauksessa tämän vaikutuksen puuttumisena tai tämän hyvin lievänä vaikutuksena.
20 Kokeita suoritettiin sen tutkimiseksi, jos inderaali suojaa noradrenaliinin aiheuttamat supistukset niiden diabeettisten eläinten aortaspiraalivalmisteissa, jotka oli käsitelty ’ Streptosotosiinilla. Vertailuksi käytettiin eläimiä, joita ei aikaisemmin oltu käsitelty Streptosotosiinilla. Tulokset vastasivat olennaisesti niitä, jotka on tunnettu kiijallisuudes-ta [Amer. J. Physiol., 218, 869 (1970)], so. noradrenaliinin alfaa stimuloiva vaikutus oli 25 inderaalin suojaama diabeettisissa testeissä, mutta ei normaalitesteissä. (Endocrinology, Voi. 93, n:o 3. syyskuuta 1973).
*
On havaittu, että yleisen kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on heikko yleinen beetaa salpaava vaikutus. Verrattuna vertailuyhdisteeseen, joka on beetaa salpaava aine Inderal, 30 testatuilla yhdisteillä osoittautui olevan kaksi kertaluokkaa pienempi beetaa salpaavan D,L-l-(3,4-dihydroksi-fenyyli)-2-isopropyyliaminoetanolin inhiboiva vaikutus.
t · li! 11 93214
Samaan aikaan yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet tuottivat merkittävän luokkaa olevan Inderalin vaikutuksen samansuuntaisen siirtymän oikealle, noradrenaliinin annosvastauksen käyrässä diabeettisen rotan aorttarenkaassa, (ja/tai spiraalissa). Inderaalin annos oli 0,5 mikrogrammaa/ml, kun taas yleisen kaavan (I) mukaisten 5 yhdisteen annostus oli 1,0 mikrogrammaa /ml.
Yleisen kaavan (I) mukaisia 0-(3-amino-2-hydroksipropyyli)-hydroksiimihappohalideja voidaan siten edullisesti käyttää minkä vain diabeettisen mikro- ja makrove-risuonisairauden hoidossa, varsinkin diabeettisten verkkokalvosairauksien jadiabeettisten 10 munuaissairauksien hoidossa, kun kyseessä on diabetes mellitus. Edellä olevia yhdisteitä voidaan käyttää sellaisenaan tai farmaseuttisten valmisteiden muodossa. Edellä oleva käsittely ja farmaseuttiset koostumukset muodostavat myös esillä olevan hakemuksen kohteen. Esillä olevan keksinnön farmaseuttisia koostumuksia voidaan käyttää sekä sairauden että akuuttisten tapausten ehkäisemiseen, kuten myös sairauden aktiivisen 15 vaiheen käsittelyyn.
Yleisen kaavan (I) mukaiset hydroksiimihappohalidit ovat vaikuttavia erityisesti sellaisille potilaille, joiden sokeritauti on syntyvaiheessa eivätkä vaikuta henkilöihin, joilla ei ole sokeritautia.
20
Keksinnön paras suoritusmuoto
Ne yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat edullisia, joissa X on kloori, m ja n ovat kumpikin 0, R3 on 3,4-dimetoksibentsyyli, pyridyyli, naftyyli tai indolyyli ja R1 ja R2 25 on isopropyyli, 2-hydroksietyyli tai t-butyyli ja R1 ja R2 muodostavat yhdessä pentame-tyleenin. Erityisen edullisia ovat ne aktiiviset yhdisteet, jotka mainittiin seuraavissa *: esimerkeissä.
Keksintöä kuvataan lisäksi seuraavissa esimerkeissä. On kuitenkin ymmärrettävä, että 30 suojapiiriä ei rajoiteta esimerkeissä esitettyyn millään tavalla.
Esimerkki 1 12 93214 2,3 g natriumia liotettiin 200 ml:aan absoluuttista etanolia ja sitten 12,1 g bentsaldoksii-mia lisättiin. Kiehumislämpötilassa 3-piperidino-2-hydroksi-l-klooripropaanin liuosta, 5 joka valmistettiin 9,3 g epikloorihydriinista ja 8,5 g piperidiinista 50 ml:ssa absoluuttista etanolia sinänsä tunnetuilla menetelmillä lisättiin pisara kerrallaan. Reaktioseosta keitettiin 8 tunnin ajan palautuksessa, saostunut suola suodatettiin huoneen lämpötilassa ja liuotin tislattiin pois vakuumissa. Jäännökseen lisättiin 100 ml 5 % natriumhydroksi-dia ja öljymäinen tuote uutettiin bentseenillä. Kuivauksen ja haihdutuksen jälkeen 10 saatiin bentseeniuute 8,2 g 0-(3-piperidino-2-hydroksi-l-propyyli)-bentsaldoksiimia. Tuotteen kloorivety erotettiin sen isopropanoliliuoksesta viemällä kaasumaista kloorive-tyhappoa tai lisäämällä kloorivetyhappoa etanolissa liuokseen. Sp. 137 °C (isopro-panolista).
15 Analyysi perustui kaavaan C15H23CIN2O2: Mw = 298,81 Laskettu: C 60,29, H 7,76, N 9,37, Cl 11,86; Löydetty: C 60,35, H 8,00, N 9,25, Cl 11,90 %.
2,98 g 0-(3-piperidino-2-hydroksi-l-propyyli)-bentsaldoksiimia keitettiin 20 ml:ssa 20 tionyylikloridia 3 tunnin ajan. 0-(3-piperidino-2-kloori-l-propyyli)-bentshydroksi-miinihappokloridi erotettiin lisäämällä noin 100 ml 20 % vesipitoista emästä, kunnes pH oli 11, jonka jälkeen seurasi uutto kloroformilla. Kloroformiuute kuivattiin natrium-sulfaatin avulla ja haihdutettiin. Öljymäinen tuote voidaan muuntaa yleisen kaavan mukaiseksi yhdisteeksi eri tavoilla: 25 a) 3,4 g öljymäistä tuotetta hydrolysoitiin 20 ml:lla 20 % NaOH lämpötilassa 55-60 °C 2 tunnin ajan sekoittaen, uuttaen bentseenillä, bentseeniliuos kuivattiin kiinteällä kuivausaineella ja haihdutettiin sen jälkeen. 50 ml:n jäännökseen lisättiin kloorivety-happoaetyyliasetaatissa. Sekoittaen 0-(3-piperidino-2-hydroksi-l-propyyli)-bentshydrok-30 siimihappokloridin hydrokloridi saostettiin.
Il; 9321 4 13
Saanti: 2,1 g. NMR (emäs, CDC13); 7,4-8,0 m (5H); 3,9-4,4 m (3H); 2,2-2,8 m (6H); 1,3-1,8 m (6H); 3,5 s (OH).
Sp. 140-142 °C (isopropanolista) 5 Analyysi perustui kaavaan
Laskettu: C 54,22, H 6,37, N 8,43, Cl 21,14; Löydetty: C 53,12, H 6,26, N 8,19, Cl 20,84 %.
10 b) 0,81 g (4,74 mmoolia) AgN03 liuotettiin 4 ml:aan vettä ja sekoittaen 0,19 g NaOH (4,74 mmoolia) 3 ml:ssa vettä lisättiin siihen pisara kerrallaan. AgOH-jäännöksen vesipitoinen suspensio sekoitettiin 1,5 g:n (4,74 mmoolin) 0-(3-piperidino-2-kloori-l-propyyli)-bentshydroksimiinihappokloridin kanssa lämpötilassa 50 °C 3 tunnin ajan. Sitten suspensio uutettiin bentseenillä, bentseenikerros kuivattiin natriumsulfaatilla, 15 suodatettiin, haihdutettiin ja sille tehtiin suolanmuodostusvaihe, joka on kuvattu menetelmässä a). Saanti 95 %. Lopputuotteen fysikaaliset tiedot ovat samoja kuin menetelmän a) tuotteen.
c) 3,0 g (9,49 moolia) 0-(3-piperidino-2-kloori-l-propyyli)-bentshydroksimiinihap-20 pokloridia liuotettiin 10 ml.aan etanolia sekoittaen 0,86 g (1,05 x 10'2 moolia) nat-riumasetaattia 15 ml:ssa vettä lisättiin ja seosta sekoitettiin 3 tunnin ajan lämpötilassa --- 50 °C. Reaktioseos haihdutettiin vakuumissa ja jäännös uutettiin bentseenillä. Bent- seeniuute kuivattiin natriumsulfaatin avulla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 2,12 g öljymäistä0-(3-piperidino-2-asetoksi-l-propyyli)-bentshydroksimiinihappokloridia. Siten 25 saatu esteri liuotettiin 20 mlraan etanolia, jonka jälkeen seurasi 20 ml:n veden lisäys. 0,25 g NaOH 20 ml:ssa vettä lisättiin seokseen ja se sekoitettiin lämpötilassa 40 °C 1 •i tunnin ajan, uutettiin bentseenillä, bentseeniuute kuivattiin natriumsulfaatin avulla ja haihdutettiin. Tuloksena saadusta suolasta muodostettiin suola menetelmän a) menetelmän mukaisesti. Saanti 90 %. Tuotteen laatu oli sama kuin menetelmän a.
30 »· · • «
Esimerkki 2 9321 4 14
Seuraamalla samaa menettelyä kuin se, jota on kuvattu esimerkissä 1, mutta käyttämällä lähtöaineena 3-pyridyyli-aldoksiimia ja 3-piperidino-2-hydroksi-l-kloori-propaania 5 valmistettiin 0-(3-piperidino-2-hydroksi-l-propyyli)-3-pyridyyli-aldoksimiini, jonka annettiin reagoida tionyylikloridin kanssa esimerkin 1 mukaisesti. Tionyylikloridin poistamisen jälkeen haihduttamalla, isopropanolia lisättiin jäännökseen, joka siten kiteytti 0-(3-piperidino-2-kloori-1 -propyyli)-3-pyridyyli-hydroksimiinihappokloridin dihydrokloridin muodossa. Sp. 142 °C (isopropanolista). Saanti 85 %.
10
Analyysi perustui kaavaan 0|4Η2104Ν30: Mw = 389,15 Laskettu: C 43,21, H 5,44, N 10,79, Cl 36,44; Löydetty: C 42,97, H 5,62, N 10,59, Cl 36,80 %.
15 Eräällä toisella valmistustavalla saatiin 0-(3-piperidino-2-kloori-l-propyyli)-3-pyridyyli-hydroksimiinihappoklorididihydrokloridia, jota ei eristetty, sen sijasta haihdutusjäännök-seen lisättiin 10 % NaOH, kunnes pH oli 11 esimerkin 1 mukaisesti ja näin saatu seos uutettiin kloroformilla. Kloroformikerros kuivattiin, haihdutettiin ja sen jälkeen hydrolysoitiin käyttämällä joitakin esimerkin 1 menetelmiä a), b) ja c). Hydrolyysiseos 20 uutettiin bentseenillä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin asetoniin, jonka jälkeen lisättiin maleiinihappoa, ja eristettiin 0-(3-piperidino-2-hydroksi-l-propyyli)-3-pyridyyli-hydroksimiinihappokloridimaleaatti, joka saatiin suodattamalla.
25 NMR (emäs, CDC13): 9,03, 8,59, 8,00, 7,1-7,4, 3,84 s (3H), 1,1-1,8 (6H), 5,28 s (OH).
Sp. 125 °C (asetonista). Saanti 65 %.
30 Analyysi perustui kaavaan Ci8H24C1N306: Mw = 413,79 Laskettu: C 52,24, H 5,84, N 10,15, Cl 8,55;
II
15 93214 Löydetty: C 52,26, H 5,99, N 9,87, Cl 8,46 %.
Esimerkki 3 5 3,5 g:aan (10 mmooliin) 0-(3-piperidino-2-hydroksi-l-propyyli)-bentsamidoksiimidihyd- rokloridia lisättiin 44 mmoolia vety kloridia (37 %:sena) lämpötilassa 5 °C voimakkaasti sekoittaen. 5 ml:n dioksaanilisäyksen jälkeen seos jäähdytettiin lämpötilaan 0 °C käyttämällä suolajäätä. Samassa lämpötilassa 1,38 g (20 mmoolia) NaN02:n liuosta 6 ml:ssa vettä lisättiin pisara kerrallaan 1,5 tunnin ajan, jonka jälkeen 10 sekoitettiin intensiivisesti 4 tuntia ympäristön lämpötilassa. Hapan reaktioseos tehtiin alkaliseksi lisäämällä 10 % natriumhydroksidia, kunnes pH oli 11 ja sitten uutettiin 80-100 ml:lla bentseeniä. Bentseenikerros kuivattiin natriumsulfaatin avulla ja haihdutettiin. Jäännöksestä 0-(3-piperidino-2-hydroksi-1 -propyyli)-bentshydroksimiinihapon vetyklo-ridi muodostettiin lisäämällä vetykloridihapon kyllästettyä liuosta etyyliasetaatissa ja 15 eristettiin suodattamalla. Sp. 139-141 °C.
Analyysi perustui kaavaan C^^^^l^C^: Mw = 333,25 Laskettu: C 54,22, H 6,37, N 8,43, Cl 21,14; Löydetty: C 54,62, H 6,16, N 8,09, Cl 20,71 %.
20
Esimerkki 4
Esimerkissä 3 kuvattu menetelmä toistettiin paitsi, että vetykloridin sijasta käytettiin vetybromidia vetyhalidina, jolloin saatiin 0-(3-piperidino-2-hydroksi-l-propyyli)-25 bentshydroksimiinihappobromidivetykloridia. Saanti 27 %. Sp. 138 °C (isopropanolista).
Analyysi perustui kaavaan C15H22BrClN202: Mw = 377,71 Laskettu: C 47,63, H 5,87, N 7,41; Löydetty: C 47,60, H 6,19, N 7,50 %.
• · 30
Esimerkki 5 16 93214
Seuraamalla esimerkissä 3 kuvattua menetelmää diatsotisoitiin 0-(3-piperidino-2-hydroksi-1 -propyyli)-nikotiinihappoamidoksiimidihydrokloridi käyttämällä kloorivety-5 happoa vetyhalidina. Diatsotisoinnin ja poiskeittoreaktion jälkeen maleaatti muodostettiin 0-(3-piperidino-2-hydroksi-propyyli)-3-pyridyyli-hydroksimiinihappokloridista kuivassa orgaanisessa liuottimessa lisäämällä maleiinihapon molaariekvivalenttimäärä ja sitten eristettiin. Sp. 125 °C (asetonista). Saanti 58 %.
10 Analyysi perustui kaavaan Cjgl^ClNjOg: Mw = 413,79.
Laskettu: C 52,24, H 5,84, N 10,15, Cl 8,55; Löydetty: C 52,26, H 5,99, N 9,87, Cl 8,46 %.
LD50: 110 mg/kg iv. Wistar-rotilla.
15 Esimerkki 6
Seuraamalla esimerkissä 5 kuvattua menetelmää, mutta käyttämällä bromivetyä kloorivetyhapon sijasta vetyhalidina, saatiin 0-(3-piperidino-2-kloori-l-propyyli)-3-pyridyylihydroksimiinihappobromidimaleaattia. Saanti: 58 %. Sp. 117 °C (asetonista) 20
Analyysi perustui kaavaan ^8Η24ΒγΝ306: Mw = 457,25 Laskettu: C 47,36, H 5,21, N 9,16, Cl 17,13; Löydetty: C 47,57, H 5,31, N 8,80, Cl 16,78 %.
25 Esimerkki 7
Seuraamalla esimerkin 3 mukaista menettelyä, mutta käyttämällä 0-(3-piperidino-2-hydroksi-l-propyyli)-3,3-difenyylipropionihappohydroksimiinihappodihydrokloridia amidoksiimikomponenttinadiatsotisointireaktiossa, saatiin 0-(3-piperidino-2-hydroksi-l-30 propyyli)-3,3-difenyyliproprionihappohydroksimiinihappodihydrokloridia.
ti 17 93214
Saanti: 30 %. Sp. 149-152 °C (isopropanolista).
NMR (emäs, DMSOd6): 7,1-7,6 m (10 H), 4,5 t (14), 3,34 d (2H), J = 7,5 Hz, 3,9 br s (3H), 2,3-3,0 m (6H), 1,3-1,9 m (6H), OH peitetty 5 Analyysi perustui kaavaan C23H30ClNO2: Mw = 437,40 Laskettu: C 63,15, H 6,51, N 6,40, Cl 16,21; Löydetty: C 63,50, H 6,79, N 6,31, Cl 16,47 %.
Esimerkki 8 10
Seuraamalla esimerkin 3 mukaista menettelyä, mutta käyttämällä 0-(3-dietyyliamino-2-hydroksi-l-propyyli)-3,3-difenyylipropionihappoamidoksimiinidihydrokloridialähtöami-doksi imi komponenttina, saatiin 0-(3-dietyyliamino-2-hydroksi-l-propyyli)-3,3-difenyyli-proprionihappodihydroksimiinihappoklorididihydrokloridia. Saanti: 32 %. Sp. 155 °C 15 (isopropanolista).
Analyysi perustui kaavaan C22H30CI2N2O2: Mw = 425,40 Laskettu: C 62,11, H 7,10, N 7,52, Cl 16,66; Löydetty: C 62,10, H 6,98, N 7,45, Cl 17,00 %.
20
Esimerkki 9
Seuraamalla esimerkin 3 mukaista menettelyä, mutta käyttämällä 0-(3-isopropyyli-amino-2-hydroksi-l-propyyli)-bentsamidoksiimidihydrokloridia lähtöamidoksiimi-25 komponenttia saatiin 0-(3-isopropyyliamino-2-hydroksi-l-propyyli)-bentshydroksi-miinihappohydrokloridia. Saanti 12 %. Sp. 122 °C (isopropanolista).
• <
Analyysi perustui kaavaan ^3Η2οΠΝ202: Mw = 307,22 Laskettu: C 50,82, H 6,56, N 9,11, Cl 23,08; 30 Löydetty: C 51,12, H 6,58, N 9,05, Cl 22,89 %.
• ·« •«
Claims (6)
1. Menetelmä yleisen kaavan (I) mukaisten lääkeaineina käyttökelpoisten hydroksi-miinihapon johdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi, 5 N-0-CH,-CH-CH,-N^ ! OH R 0). 15 jossa X on halogeeni, kuten esim. kloori tai bromi, R1 on Cj.5 alkyyli,
20 R2 on Cj.j alkyyli, R1 ja R2 otettuna yhdessä lähellä olevan typen kanssa, muodostavat 5-8 jäsenisen renkaan, ja jompi kumpi näistä ryhmistä erikseen voi olla sykloalkyyli, R3 on pyridyyli tai fenyyli, joka valinnaisesti on substituoitu yhdellä alkoksilla, R4 on vety tai fenyyli, 25. on 0 tai 2 ja n on 0, 1 tai 2, « • > . tunnettu siitä, että kaavan (VII) mukainen yhdiste 30 II 19 93214 R* RS-(CH)m-(CH)„-C-H ^R\
5 N-0-CHi-CH~CHa-N ) | Noi*’ OH K (VII) 10 jossa R3,R4,m ja n on määritelty kuten edellä, annetaan reagoida epäorgaanisten happokloridien tai muiden halogenisointiaineiden kanssa ja näin saadut yleisen kaavan (VK) mukaiset hydroksiimihappohalidit 15 f ^-(CH)m-(cH)n-C-X ,
3. S* N N-0-CH,-CH-CH,-N^ I ‘ \ , / 20 * (Vili) i hydrolysoidaan vesipitoisessa alkaalisessa väliaineessa, suoraan tai esterijohdannaisten 25 kautta tai yleisen kaavan (II) mukainen aldoksiimijohdannainen, 30 9321 4 20
5 Ri-CCH)m-(CH)n-C-NHi r\ N-0-CH?-CH-CH,-N^ ! * I OH K («) 10 jossa substituentit on määritelty, kuten edellä, diatsotisoidaan NaN02:n ja HX:n, jossa X on määritelty, kuten edellä, läsnäollessa ja näin saatu diatsoniumsuola eristyksen 15 jälkeen tai ilman eristämistä altistetaan poiskiehumisreaktiolle, ja toivottaessa reaktion aikana saadut vapaat emäkset muunnetaan happoadditiosuolaksi antamalla niiden reagoida orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa tai niiden suolojen muodossa saadusta yhdisteestä muodostetaan vapaat emäkset. 20
2. Yleisen kaavan (\ΊΠ) mukaiset yhdisteet, • · ' « R* 25 . J S 'x N-O-CHj-CH-CHj-N^ ) "Λ (.Vili) joissa Ι^,Ι^,Ι^,Ι^,Χ,πι ja n on määritelty kuten patenttivaatimuksessa 1. 30 il 21 93214
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU540588 | 1988-10-20 | ||
| HU885405A HU207988B (en) | 1988-10-20 | 1988-10-20 | Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components |
| PCT/HU1989/000048 WO1990004584A1 (en) | 1988-10-20 | 1989-10-19 | Novel o-(3-amino-2-hydroxypropyl)-hydroximic acid halides and process for preparing the same |
| HU8900048 | 1989-10-19 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI903075A0 FI903075A0 (fi) | 1990-06-19 |
| FI93214B FI93214B (fi) | 1994-11-30 |
| FI93214C true FI93214C (fi) | 1995-03-10 |
Family
ID=10970243
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI903075A FI93214C (fi) | 1988-10-20 | 1990-06-19 | Menetelmä ja välituote lääkeaineina käyttökelpoisten 0-(3-amino-2-hydroksipropyyli)-hydroksi-imiinihappohalidien valmistamiseksi |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5147879A (fi) |
| EP (1) | EP0417210B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0819078B2 (fi) |
| KR (1) | KR0154117B1 (fi) |
| AU (1) | AU620460B2 (fi) |
| CA (1) | CA2000830C (fi) |
| DE (1) | DE68913737T2 (fi) |
| DK (1) | DK175584B1 (fi) |
| ES (1) | ES2020030A6 (fi) |
| FI (1) | FI93214C (fi) |
| GR (1) | GR1002253B (fi) |
| HU (1) | HU207988B (fi) |
| IE (1) | IE65113B1 (fi) |
| IL (1) | IL92000A (fi) |
| NO (1) | NO178148C (fi) |
| PL (1) | PL164547B1 (fi) |
| PT (1) | PT92041B (fi) |
| RU (1) | RU2093508C1 (fi) |
| UA (1) | UA34412C2 (fi) |
| WO (1) | WO1990004584A1 (fi) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EE03296B1 (et) * | 1994-05-06 | 2000-10-16 | Biorex Kutat� �S Fejleszt� Rt. | Hüdroksiimhappe derivaadid, neid sisaldavad ravimsegud ja nende valmistamise protsess |
| US5665756A (en) * | 1994-08-03 | 1997-09-09 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Aminoalkyloximes useful in the treatment of depression and obsessive compulsive disorders |
| HU9502843D0 (en) * | 1995-09-29 | 1995-11-28 | Livigene Ltd | Pharmaceutical composition |
| HU222994B1 (hu) | 1995-11-02 | 2004-01-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Hidroxilaminszármazékok és azok alkalmazása sejtek molekuláris chaperon-termelésének fokozására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására |
| US6458371B1 (en) | 1995-12-22 | 2002-10-01 | Medgene, Limited | Cosmetic composition and a method for the prevention and/or reduction of the photoaging processes of the skin |
| AU745987B2 (en) * | 1995-12-22 | 2002-04-11 | N-Gene Research Laboratories Inc. | A cosmetic composition and a method for reducing the ageing processes of skin |
| HUT78139A (hu) * | 1995-12-22 | 2000-11-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Készítmény, különösen a bőr öregedési folyamatainak mérséklésére |
| US6884424B2 (en) | 1995-12-22 | 2005-04-26 | N-Gene Research Laboratories Inc. | Method for treating the pathological lesions of the skin that develop by ultraviolet radiation of the sunlight |
| HUT78138A (hu) * | 1995-12-22 | 2000-09-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt | Hidroximsavszármazékot tartalmazó készítmény a növénytermesztés elősegítésére és alkalmazása |
| DE19607960A1 (de) * | 1996-03-01 | 1997-09-04 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Ketonoximether durch Boronsäurekupplung |
| GB9613339D0 (en) * | 1996-06-26 | 1996-08-28 | Kritzinger Ann C | Limp bookbinding assembly technique for two books in one pass |
| UA64716C2 (en) * | 1996-08-09 | 2004-03-15 | Pharmaceuticals for therapy or prevention of illnesses connected with dysfunction of vascular endothelial cells | |
| HU220971B1 (hu) * | 1997-04-03 | 2002-07-29 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Eljárás 0-(3-amino-2-hidroxi-propil)-hidroximsav-halogenidek előállítására |
| HU9701081D0 (en) | 1997-06-23 | 1997-08-28 | Gene Research Lab Inc N | Pharmaceutical composition of antitumoral activity |
| AU5296799A (en) * | 1998-08-03 | 2000-02-28 | N-Gene Kutato Kft. | Pharmaceutical compositions against autoimmune diseases |
| HUP9900475D0 (en) * | 1999-02-26 | 1999-04-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | O-(3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-hiyroximic acid-halogenid derivative, it's use for treating insulin resistance, and pharmaceutical compositions containing them as active component |
| US6933104B1 (en) | 1999-04-23 | 2005-08-23 | Shiva Biomedical, Llc | Diagnosis and treatment of human kidney diseases |
| HUP0001583A2 (hu) * | 2000-04-18 | 2002-11-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Egy piridin-1-oxid-származék és eljárás annak átalakítására gyógyászati hatású vegyületekké |
| MXPA04000324A (es) * | 2001-07-17 | 2004-07-23 | N Gene Res Lab Inc | Una combinacion farmaceutica sinergistica para la prevencion o tratamiento de diabetes. |
| HUP0105205A2 (hu) * | 2001-11-29 | 2003-08-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Metformint és egy hidroxilaminszármazékot tartalmazó, gyógyászati készítmény |
| ES2298438T3 (es) * | 2001-12-21 | 2008-05-16 | Rhodia Inc. | Composiciones estables combinadas de tensioactivos cationicos y anionicos. |
| PL371251A1 (en) * | 2002-01-11 | 2005-06-13 | Biorex Kutato Es Fejlesztö Rt. | Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases |
| HUP0303584A3 (en) * | 2003-10-30 | 2009-12-28 | Cytrx Corp | Use of a hydroximic acid halide derivative in the treatment of neurodegenerative diseases |
| DE10351448A1 (de) * | 2003-11-04 | 2005-06-09 | Bayer Healthcare Ag | Geschmackstoffhaltige Arzneimittelformulierungen mit verbesserten pharmazeutischen Eigenschaften |
| US20080227813A1 (en) * | 2006-09-26 | 2008-09-18 | Jack Raymond Barber | Pharmaceutical compositions and methods for treating diseases associated with neurodegeneration |
| US7763601B2 (en) * | 2006-11-02 | 2010-07-27 | N-Gene Research Laboratories, Inc. | Prevention and treatment of obesity |
| BRPI0919867A2 (pt) | 2008-11-18 | 2015-12-15 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | agente terapeutico ou profilatico para uma doenca degenerativa coriorretiniana, e metodo profilatico ou terapeutico para uma doenca degenerativa coriorrentiniana |
| HUP1100535A2 (en) | 2011-09-26 | 2013-04-29 | Bracelia Invest Ltd | Pharmaceutical composition for enhancement of stem cell treatment |
| HUP1100534A2 (en) | 2011-09-26 | 2013-04-29 | Balazs Dr Hazay | Pharmaceutical composition for the treatment of muscle atrophy |
| KR101995300B1 (ko) | 2018-03-30 | 2019-10-17 | 주식회사 아세아텍 | 다목적 관리기용 작업기 탈부착장치 |
| HUP1800298A1 (hu) | 2018-08-30 | 2020-05-28 | N Gene Res Laboratories Inc | Gyógyszerkombináció béta-receptor blokkolók hatásának módosítására és a mellékhatások csökkentésére |
| CN112174853B (zh) * | 2020-11-03 | 2023-07-25 | 湖南经世新材料有限责任公司 | 一种氨解法制备（z）-n-羟基苯脒的方法 |
| EP4247792A1 (en) | 2020-11-19 | 2023-09-27 | Zevra Denmark A/S | Processes for preparing arimoclomol citrate and intermediates thereof |
| KR20240070616A (ko) * | 2021-09-28 | 2024-05-21 | 제브라 덴마크 에이/에스 | 옥심 및 gba 관련 질환의 치료에서의 이의 용도 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1670497C3 (de) * | 1967-06-06 | 1973-12-20 | Chinoin Gyogyszer- Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt, Budapest | Isochinohnderivate und Verfahren zu deren Herstellung |
| HU177578B (en) * | 1976-08-27 | 1981-11-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing new 0-/3-amino-2-hydroxy-propyl/-amidoxime derivatives |
| US4308399A (en) * | 1977-08-30 | 1981-12-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | O-(3-Amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same |
| US4187220A (en) * | 1977-08-30 | 1980-02-05 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. | New O-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same |
| EP0369944A1 (de) * | 1988-11-18 | 1990-05-23 | Ciba-Geigy Ag | Substituierte Oxadiaminobutane |
| FR2639942B1 (fr) * | 1988-12-02 | 1991-03-29 | Sanofi Sa | Ethers oximes de propenone, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| HUT54347A (en) * | 1989-01-10 | 1991-02-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Improved process for producing amidoximes |
-
1988
- 1988-10-20 HU HU885405A patent/HU207988B/hu unknown
-
1989
- 1989-10-16 IL IL9200089A patent/IL92000A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-10-17 CA CA002000830A patent/CA2000830C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-19 PT PT92041A patent/PT92041B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-10-19 US US07/499,318 patent/US5147879A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-19 KR KR1019900701346A patent/KR0154117B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-10-19 WO PCT/HU1989/000048 patent/WO1990004584A1/en active IP Right Grant
- 1989-10-19 PL PL89281898A patent/PL164547B1/pl unknown
- 1989-10-19 AU AU44186/89A patent/AU620460B2/en not_active Expired
- 1989-10-19 DE DE68913737T patent/DE68913737T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-19 UA UA4830570A patent/UA34412C2/uk unknown
- 1989-10-19 JP JP1510821A patent/JPH0819078B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-19 RU SU894830570A patent/RU2093508C1/ru active
- 1989-10-19 EP EP89911590A patent/EP0417210B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-19 IE IE336489A patent/IE65113B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-10-19 GR GR890100669A patent/GR1002253B/el not_active IP Right Cessation
- 1989-10-20 ES ES8903542A patent/ES2020030A6/es not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-06-18 NO NO902703A patent/NO178148C/no unknown
- 1990-06-19 FI FI903075A patent/FI93214C/fi active IP Right Grant
- 1990-06-19 DK DK199001497A patent/DK175584B1/da not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-07-01 US US07/906,402 patent/US5296606A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-06-07 US US08/072,765 patent/US5328906A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI93214C (fi) | Menetelmä ja välituote lääkeaineina käyttökelpoisten 0-(3-amino-2-hydroksipropyyli)-hydroksi-imiinihappohalidien valmistamiseksi | |
| US4187220A (en) | New O-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
| CA1263652A (en) | Substituted benzylphthalazinone derivatives | |
| US4308399A (en) | O-(3-Amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
| US4439444A (en) | Amidobenzamides, their salts and pharmaceutical compositions containing them | |
| DD295353A5 (de) | Verfahren zur herstellung von benzonitrilderivaten | |
| FI68396B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 0-(3-amino-2-hydroxi-2-hydroxi-propyl)-amidoximderivat | |
| NO149311B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive propanolindolderivater | |
| US3965112A (en) | Imidazoline derivatives | |
| CH649547A5 (de) | 1,2,4-oxadiazolin-5-on-derivate, ihre herstellung, sowie pharmazeutische mittel die solche derivate enthalten. | |
| SE443560B (sv) | Analogiforfarande for framstellning av 1-amino-legre alkyl-3,4-difenyl-1h-pyrazoler | |
| JPS62212386A (ja) | ２−ピリジルメチルベンズイミダゾ−ル誘導体 | |
| US3996207A (en) | Derivatives of tetrahydro-1H-1,3-diazepine and hexahydro-1,3-diazocine | |
| SU820663A3 (ru) | Способ получени замещенных 2-винилхромоновили иХ СОлЕй | |
| PL99025B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych aryloksyaminobutanoli,ich stereoizomerow i ich nietoksycznych soli addycyjnych z kwasami | |
| CS208746B2 (en) | Method of making the 3,6-disubstituted-1,2,4-triazin 5-ons | |
| DE4119755A1 (de) | Aminoalkylsubstituierte 2-amino-1,3,4-thiadiazole, ihre herstellung und verwendung | |
| SK23199A3 (en) | Process for the preparation of nizatidine | |
| WO2001036411A1 (en) | Crystalline salts of (s)-4-(3-[n-(2-[4-(5-carbamoyl-2-pyridyloxy)phenyl]-1,1-dimethylethyl)amino]-2-hydroxypropoxy)indole | |
| CS208780B2 (en) | Method of making the new aminoderovatives of the 2-methyl-5/2-hydroxystyryl/-1,2,4-thiadiazole | |
| SE433848B (sv) | Forfarande for framstellning av aminoderivat av 4-hydroxi-1,2-bensisotiazol |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| TC | Name/ company changed in patent |
Owner name: BIOREX KUTATO ES FEJLESZT! RT. |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: BIOREX KUTATO ÉS FEJLESZTOE RT. |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: CYTRX CORPORATION Free format text: CYTRX CORPORATION |