JPH0819078B2 - 新規o‐(3‐アミノ‐2‐ヒドロキシプロピル)‐ヒドロキサム酸ハロゲン化物およびその製造方法 - Google Patents
新規o‐(3‐アミノ‐2‐ヒドロキシプロピル)‐ヒドロキサム酸ハロゲン化物およびその製造方法Info
- Publication number
- JPH0819078B2 JPH0819078B2 JP1510821A JP51082189A JPH0819078B2 JP H0819078 B2 JPH0819078 B2 JP H0819078B2 JP 1510821 A JP1510821 A JP 1510821A JP 51082189 A JP51082189 A JP 51082189A JP H0819078 B2 JPH0819078 B2 JP H0819078B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- salt
- formula
- represented
- general formula
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
- C07C259/08—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
造方法、有効成分として上記の新規化合物を含有する医
薬調剤ならびに糖尿病性血管異常の治療における該化合
物の使用に関する。
状は生体における炭水化物代謝の平衡障害である。真正
糖尿病はしばしば、病変性血管変形、たとえば肢部にお
ける血管収縮、眼底血管の病変性変形等を伴なう。イン
シユリンに加えて多数の有効な医薬が、基本疾病と関連
せる糖尿病性血管異常の治療の分野において公知である
が、商業的に利用しうる調剤によつて得られる結果は極
めて貧弱である。この状態は、真正糖尿病が血管アドレ
ナリン受容体の変化を生じる現象によつて惹起され、従
つて商業的に利用しうる医薬を用いる治療は、非糖尿病
患者の血管において生じるものと異なるアドレナリン反
応を生じる(“Nature New Biology",第243巻,130号,
第276頁(1973年);“Szmeszet",第111巻,第23頁
(1974年);“Endocrinology",第93巻,第752頁(1973
年))。糖尿病患者のアドレナリン受容体は、代謝の定
量的増加のためβ受容体への変換を受ける。受容体変換
はモジユレーターの遊離のせいである(“Amer.J.Physi
ol.,"第218巻,第869頁(1970年))。α器官にモジユ
レーターの添加後、αアゴニストは、もはや受容体がβ
受容体へ変換されるようには働かない。
ことによつて回復することができる。インビボ糖尿病の
モデルまたはヒトにおける代謝の質的変化の場合には、
αアゴニスト、たとえばノルアドレナリンは有効のまま
であるが、この効果はβ遮断薬の添加によつて補償する
ことができる。これは、糖尿病において、たとえばアロ
キサン(Alloxane;ヘキサヒドロピリミジン−テトラオ
ン)の添加により、投与してから24時間後に検出しうる
最初の機能変化である。糖尿病の場合には、不完全なα
−β受容体変換(恐らく対立モジユレーター、いわゆ
る、“偽”モジユレーターの形成による)が病理的変化
の出発点として働く。
ル、C5 〜 7シクロアルキルまたはフエニル(それぞれは
場合によりヒドロキシによつて置換されている)であ
り、かつ R1およびR2は隣接窒素原子と一緒になつて場合により付
加的な窒素原子および/または酸素原子を含有する5〜
8員環を形成し、該環はベンゼン環と縮合していてもよ
く、R3は水素、場合により一つまたは幾つかのハロゲン
またはアルコキシで置換されているフエニル、ナフチル
またはピリジルであり、 R4は水素またはフエニルであり、 R5は水素またはフエニルであり、 mは0,1または2の整数であり、 nは0,1または2の整数である〕で示される新規化合物
は、健康な血管のアドレナリン産生反応に実質的に影響
を与えないかまたは軽微に影響を与えるだけであるが、
糖尿病により変形したアドレナリン産生受容体に対して
は強い効果を示すことが見出された。この効果は第一
に、選択的β遮断効果に現われ、従つて一般式(I)で
示される化合物は糖尿病性血管病の治療に有用である。
チル−エチルアミノ)−3−(1−ナフタレニルオキ
シ)−2−プロパノール、ビスケン(Visken)、4,5−
ジヒドロ−2−(5−メチル−2−/1−メチル−エチル
フエノキシ/−メチル)−1H−イミダゾール>は、糖尿
病性血管病の治療において禁忌を示す。
は、ハンガリー国特許第177578号(“新規OF−(3−ア
ミノ−2−ヒドロキシプロピル)−アミドオキシム誘導
体の製造方法”)に記載されている。本発明の他の対象
は、一般式(I)で示される化合物およびその塩の製造
方法である。この方法によれば a)一般式(III): 〔式中、R3,R4,R5,mおよびnは上記のものである〕で示
されるアルドオキシムを、塩基の存在で、一般式(IV/
A): および(IV/B): 〔上記式中、R1およびR2は上記のものであり、Xはハロ
ゲンである〕で示されるアミンと反応させるか、または b)一般式(III)〔式中R1,R2,R3,mおよびnは上記の
ものである〕で示されるアルドオキシムを、エピクロロ
ヒドリンと反応させ、こうして得られた一般式(VI): で示されるアルドオキシム誘導体を一般式(V): 〔式中R1およびR2は上記のものを表わす〕で示されるア
ミンと反応させて一般式(VII): で示されるアルドオキシム誘導体を得、上記方法a)ま
たはb)による一般式(VII)で示される化合物を無機
の酸ハロゲン化物または他のハロゲン化剤、たとえばPO
X3,SOX3,PX5(ただしXはハロゲンである)と反応させ
て一般式(VIII): で示されるハロゲン誘導体を得、その脂肪族鎖にあるハ
ロゲン原子をヒドロキシで置換することにより一般式
(I)で示される化合物を得るか、または c)一般式(II) で示されるアミドオキシム誘導体をNaNO2およびHX(た
だしXはハロゲンである)の存在でジアゾ化し、煮沸反
応(boiling away reaction)にかける。
有機酸または無機酸と反応させて酸付加塩に変えること
もできるし、または塩として得られた化合物を遊離塩基
に変えることもできる。
体、含水アルコールのような含水有機溶媒中または有機
溶媒中で、望ましくは0〜140℃の温度で実施される。
るアルドオキシムの塩をアルカリアルコラートを有する
無水アルコール媒体中で形成させ、引き続きこれにアル
コール中の一般式(IV/A)および(IV/B)で示されるア
ミンの溶液を加える。反応は望ましくは攪拌下0〜100
℃の温度で実施される。
I)で示されるアルドオキシムの塩をベンゼン、トルエ
ン、キシレンのような水と混じらない溶媒中でアルカリ
水酸化物、望ましくは水酸化ナトリウムまたはカリウム
を用いて生成させる。造塩は、溶媒の沸騰温度で実施さ
れ、反応中に生成する水は共沸蒸留によつて連続的に除
去され、次いで一般式(IV/A)および(IV/B)で示され
る化合物の溶液が添加される。
で、化合物(IV/A)または(IV/B)で示される化合物に
攪拌下にアルドオキシムのアルカリ水溶液または懸濁液
を添加することによつて実施される。
合物にアルドオキシムをアルカリ水溶液中の温度5〜20
℃の溶液または懸濁液の形で添加される。また、反応は
水と有機溶媒との混合物中で実施することもでき、この
場合にはアルドオキシムのアルカリ水溶液または懸濁液
が滴加される。添加は、逆の順序で達成することもで
き、つまりアルドオキシムのアルカリ水溶液または懸濁
液に他の反応成分が添加される。
オキシムを塩基の存在でエピクロロヒドリンと反応させ
る。必要に応じ、反応中に得られたエポキシ化合物は単
離することができるが、反応は中間生成物を単離せずに
1合成工程で、水性媒体中または有機溶媒、含水有機溶
媒中でまたは2相系で−10〜+60℃の温度で、薬剤を1
回または2回に添加するかまたは滴加することによつて
実施するのが望ましい。添加順序は逆にすることができ
る。つまりアルドオキシムのアルカリ溶液または懸濁液
をエピクロロヒドリンに加えるかまたはアルドオキシム
をエピクロロヒドリンと塩基の混合物に加える。必要に
応じ、式(VI)で示される中間生成物は水と混じらない
溶媒で抽出することによつて分離することができる。し
かし、一般式(VI)で示される化合物を単離せずに相応
するアミンと反応させるのがより望ましい。
で実施することもできる。この場合には、アルドオキシ
ムのアルカリ金属塩が、アルドオキシムをアルコール中
のアルカリアルコラートの溶液に溶解することによつて
生成する。引き続きエピクロロヒドリンを添加し、反応
混合物を温度0〜20℃で1〜5日間放置し、次いで反応
を外界温度で相応するアミンの添加によるかまたは混合
物を加熱することによつて実施する。アルコールのほか
に、無水溶媒として他の有機溶媒、たとえばアセトン、
ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等または
それらの混合物を使用することもできる。
示される化合物は、自体公知の方法によつて単離するこ
とができる。水性媒体を使用する場合には、単離は一般
に抽出、次いで乾燥し、溶媒を蒸発することによつて達
成される。次いで、一般式(VII)で示されるアルドオ
キシム誘導体を、PCl5,SOCl2,POCl3のような無機酸ハロ
ゲン化物と共に1〜5時間、溶媒、望ましくはCHCl3の
ようなハロゲン化溶媒の存在または不在で煮沸する。こ
うして得られた一般式(VII)で示される化合物を、混
合物を水性アルカリでアルカリ性にし、次いで抽出する
ことによつて単離することができる。
ヒドロキシム酸である。そのハロゲン部分は反応条件下
で求核置換反応に参加せず、従つてOH基の生成は選択的
に、1工程で望ましくはアルカリ水酸化物または他の金
属水酸化物、たとえば水酸化銀を用い0-100℃の温度で
の水性アルカリ加水分解によるかまたは2工程で、まず
適当に低級カルボン酸のアルカリ塩を用いてエステル部
分を生成し、次いで加水分解により一般式(I)で示さ
れる化合物を得る。
維持されるように選択され、こうして“煮沸反応”も行
なわれる。望ましくは反応は水中で実施され、中間生成
物ジアゾニウム塩は単離されず、“煮沸反応”も適当な
反応条件を選択することによつて実施され、こうして一
般式(I)で示される化合物が得られる。
および反応媒体として水を使用する場合には抽出によつ
て反応混合物から分離することができる。有機溶媒を使
用する場合には、晶出または蒸発に続き水で洗浄し、抽
出が適用される。生成物はその塩の形で単離することが
できるか、または単離した塩基から塩を、モル当量の鉱
酸または有機酸、望ましくは薬学的に認容性の酸を用い
て生成させることができ、または必要に応じ、塩から遊
離塩基を得ることもできる。
は、麻酔をかけたネコで研究した。これらの試験におい
ては、血圧および脈搏数を記録するほかに、左心室収縮
性に対する試験物質の効果も研究された。対照物質とし
ては、インデラル(Inderal)<1−イソプロピルアミ
ノ−3−(ナフチルオキシ)−プロパン−2−オール>
が使用された。
らせんプレパラートおよび/または大動脈環プレパラー
トに対し試験された<“J.Pharcol.Exp.Therap."第158
巻,第531頁(1967年)>。実験的糖尿病は、ストレプ
トソトシン(Streptosotocin)<2−(3−ニトロソ−
3−メチルウレイド)−2−デオキシ−D−グルコース
>を用いて誘発させた。反応は、対照プレパラート(つ
まりストレプトソトシンで処理されていない)に対する
ノルアドレナリンのα刺戟効果が糖尿病性大動脈に対し
て影響を与えないが保護されている場合に、陽性である
と評価された。本発明による化合物を用いて実施した試
験において生じる一般的選択効果は、糖尿病試験の場合
には強いβ遮断効果に表われ、通常の試験の場合にはβ
遮断効果の不在または軽微なβ遮断効果の存在に表われ
る。
大動脈らせんプレパラートに対して、インデラル(Inde
ral)がノルアドレナリンにより誘発される収縮を保護
するかどうかを調べるために実施された。対照として、
あらかじめストレプトソトシンで処理されてない動物を
使用した。得られた結果は、文献<“Aner.J.Physio
l.,"第218巻,第869頁(1970年)>から公知のものと実
質的に合致した、つまりノルアドレナリンのα刺戟効果
は糖尿病試験においてインデラルによつて保護された
が、通常の試験においては保護されなかつた(Endocrin
ology,第93巻,第3号,1973年9月)。
効果を示すことは見出されている。対照β遮断作用を有
するインデラルと比べて、試験した化合物はβ遮断性D,
L−1−(3,4−ジヒドロキシ−フエニル)−2−イソプ
ロピルアミノ−エタノールの抑制において2桁小さい効
果を示した。同時に、一般式(I)で示される化合物
は、インデラルの効果の大きさにおいて、糖尿病ネズミ
の大動脈環(および/またはらせん)のノルアドレナリ
ン用量応答曲線の右方への著しい平行移動を生じた。イ
ンデラルの用量は0.5μg/mlであり、一般式(I)で示
される化合物の用量は1.0μg/mlであつた。
2−ヒドロキシプロピル)−ヒドロキサム酸ハロゲン化
物は、任意種類の糖尿病性毛細血管および大血管異常、
殊に真正糖尿病における糖尿病性網膜症および糖尿病性
腎臓病の治療に有利に使用することができる。上記の化
合物は、そのものとしてまたは医薬調剤の形で使用する
ことができる。上記の処理および医薬調剤も本願の対象
を形成する。本発明の医薬調剤は、疾病の活性相ならび
に急性相における抑制のため、治療のために使用するこ
とができる。
は、専ら糖尿病形成段階にある患者に対して有効であ
り、非糖尿病者に対しては無効である。
R3が3,4−ジメトキシベンジル、ピリジル、ナフチルま
たはインドリルであり、R1およびR2がイソプロピル、2
−ヒドロキシエチルまたはt−トリルであるか、または
R1とR2が一緒になつてペンタメチレンを形成する一般式
(I)で示されるこれらの化合物が望ましい。殊に望ま
しい活性化合物は次の実施例に記載されたものである。
し、いずれにせよ保護の範囲が実施例に記載されたもの
に制限されないことは明らかである。
にベンズアルドオキシム12.1gを加えた。沸騰温度で、
自体公知の方法により無水エタノール50mlにエピクロロ
ヒドリン9.3gおよびピペリジン8.5gから製造した3−ピ
ペリジノ−2−ヒドロキシ−1−クロロプロパンの溶液
を滴加した。反応混合物を8時間還流下に煮沸し、沈澱
した塩を室温で濾過し、溶媒を真空中で留去した。残留
物に5%の水酸化ナトリウム100mlを加え、油状生成物
をベンゼンで抽出した。ベンゼン抽出物を乾燥し、蒸発
した後、O−(3−ピペリジノ−2−ヒドロキシ−1−
プロピル)−ベンズアルドオキシム8.2gが得られた。生
成物の塩酸塩をそのイソプロパノール溶液からガス状塩
酸を溶液に導入するかまたはエタノール中の塩酸を添加
することにより分離した、融点137℃(イソプロパノー
ルから)。
%; 実測値:C 60.35%、H 8.00%、N 9.25%、C 11.90
%. O−(3−ピペリジノ−2−ヒドロキシ−1−プロピ
ル)−ベンズアルドオキシム2.98gを、塩化チオニル20m
l中で3時間煮沸した。O−(3−ピペリジノ−2−ク
ロロ−1−プロピル)−ベンズヒドロキサム酸クロリド
を、20%の含水塩基約100mlをpH11になるまで加え、引
き続きクロロホルムで抽出することによつて分離した。
クロロホルム抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発
させる。油状生成物は種々の方法により一般式の化合物
に変えることができる: a)油状生成物3.4gを、20%のNaOH20mlを用い攪拌下に
55〜60℃で2時間加水分解し、ベンゼンで抽出し、ベン
ゼン溶液を固体乾燥剤で乾燥し、引き続き蒸発させた。
残留物に酢酸エチル中の塩酸50mlを加えた。攪拌下に、
O−(3−ピペリジノ−2−ヒドロキシ−1−プロピ
ル)−ベンズヒドロキサム酸クロリドの塩酸塩を沈澱さ
せた。
4.4m(3H);2.2〜2.8m(6H);1.3〜1.8m(6H);3.55(O
H)。
れに攪拌下に水3ml中のNaOH0.19g(4.74ミリモル)を滴
加した。AgOH沈澱の水性懸濁液をO−(3−ピペリジノ
−2−クロロ−1−プロピル)−ベンズヒドロキサム酸
クロリド1.5g(4.74ミリモル)と共に50℃で3時間攪拌
した。次いで懸濁液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、蒸発させ、方法a)に記載した造塩工程にかけた。
収率:95%。最終生成物の物理的データは方法a)にお
けるデータと同じである。
ル)−ベンズヒドロキサム酸クロリド3.0g(9.49ミリモ
ル)をエタノール10mlに溶かした。攪拌下に、水15ml中
の酢酸ナトリウム0.86g(1.05・10-2モル)を加え、混
合物を50℃で3時間攪拌した。反応混合物を真空中で蒸
発させ、残留物をベンゼンで抽出した。ベンゼン抽出物
を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、こうして油状
のO−(3−ピペリジノ−2−アセトキシ−1−プロピ
ル)−ペンズヒドロキサム酸クロリド2.12gを得る。こ
うして得たエステルをエタノール20mlに、水20mlを加え
て溶かした。混合物に水20ml中のNaOH0.25gを加え、40
℃で1時間攪拌し、ベンゼンで抽出し、ベンゼン抽出物
を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残留物から、
方法a)の方法により塩を生成させた。
アルドオキシムおよび3−ピペリジノ−2−ヒドロキシ
−1−クロロプロパンから出発して、O−(3−ピペリ
ジノ−2−ヒドロキシ−1−プロピル)−3−ピリジル
アルドオキシムを製造し、これを例1により塩化チオニ
ルと反応させた。蒸発により塩化チオニルを除去した
後、残留物にイソプロパノールを加え、こうしてO−
(3−ピペリジノ−2−クロロ−1−プロピル)−3−
ピリジルヒドロキサム酸クロリドを2塩酸塩の形で晶出
させた。融点142℃(イソプロパノールから)。収率:85
%。
%; 実測値:C 42.97%、H 5.62%、N 10.59%、Cl 36.80
%. 他の製造方法によれば、上記のようにして得たO−
(3−ピペリジノ−2−クロロ−1−プロピル)−3−
ピペリジルヒドロキサム酸クロリドは単離せず、その代
りに蒸発残留物に10%NaOHを、例1により11のpH値にな
るまで加え、こうして得た混合物をクロロホルムで抽出
した。クロロホルム層を乾燥し、蒸発させ、引き続き例
1の方法a)、b)およびc)のいずれかを使用するこ
とにより加水分解した。加水分解混合物をベンゼンで抽
出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残留物を
アセトンに溶かし、次いでマレイン酸を添加し、こうし
て得られるO−(3−ピペリジノ−2−ヒドロキシ−1
−プロピル)−3−ピリジル−ヒドロキサム酸クロリド
マレイン酸塩を濾過することにより単離した。
4s(3H)、1.1〜1.8(6H)、5.28s(OH)。
ル)−ベンズアルドオキシム2塩酸塩3.5g(10ミリモ
ル)に、塩化水素(37%の形で)40ミリモルを5℃で激
しい攪拌下に加えた。ジオキサン5mlを加えた後、混合
物を食塩/氷を用いて0℃に冷却した。同じ温度で、水
6ml中のNaNO21.38g(20ミリモル)の溶液を1.5時間に滴
加し、次いで外界温度で激しく攪拌した。酸性反応混合
物を10%の水酸化ナトリウムをpH11になるまで加えるこ
とによつてアルカリ性にし、次いでベンゼン80〜100ml
で抽出した。ベンゼン層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
蒸発させた。残留物から、酢酸エチル中の塩酸の飽和溶
液を加えることにより、O−(3−ピペリジノ−2−ヒ
ドロキシ−1−プロピル)−ベンズヒドロキサム酸クロ
リドの塩酸塩を生成させ、濾過することにより単離し
た。融点139〜141℃。
ン化水素として臭化水素を使用し、こうしてO−(3−
ピペリジノ−2−ヒドロキシ−1−プロピル)−ベンズ
ヒドロキサム酸ブロミド塩酸塩を得た。収率:27%。融
点138℃(イソプロパノールから)。
して塩酸を使用することによりO−(3−ピペリジノ−
2−ヒドロキシ−1−プロピル)−ニコチン酸アミドオ
キシム2塩酸塩をジアゾ化した。ジアゾ化し、“煮沸除
去”反応に従い、O−(3−ピペリジノ−2−ヒドロキ
シ−1−プロピル)−3−ピリジルヒドロキサム酸クロ
リドからマレイン酸を、無水有機溶媒中でモル当量のマ
レイン酸を加えることによつて生成させ、次いで分離し
た。融点125℃(アセトンから)。収率:58%。
として塩酸の代りに臭化水素を使用して、O−(3−ピ
ペリジノ−2−クロロ−1−プロピル)−3−ピリジル
ヒドロキサム酸ブロミドマレイン酸塩を得た。収率:58
%。
おけるアミドオキシム成分としてO−(3−ピペリジノ
−2−ヒドロキシ−1−プロピル)−3,3−ジフエニル
−プロピオン酸ヒドロキサム酸2塩酸塩を使用して、O
−(3−ピペリジノ−2−ヒドロキシ−1−プロピル)
−3,3−ジフエニル−プロピオン酸ヒドロキサム酸2塩
酸塩を得た。収率:30%。融点149〜152℃(イソプロパ
ノールから)。NMR(標準、DMSOd6):7.1〜7.6m(10
H)、4.5t(14)、3.34d(2H)、J=7.5Hz、3.9brs(3
H)、2.3〜3.0m(6H)、1.3〜1.9m(6H)、OHシエー
ド。
%; 実測値:C 63.50%、H 6.79%、N 6.31%、C l6.47
%. 例8 例3に記載したような方法に従うが、出発アミドオキ
シム成分としてO−(3−ジエチルアミノ−2−ヒドロ
キシ−1−プロピル)−3,3−ジフエニル−プロピオン
酸アミドオキシム2塩酸塩を使用して、O−(3−ジエ
チルアミノ−2−ヒドロキシ−1−プロピル)−3,3−
ジフエニル−プロピオン酸ヒドロキサム酸クロリド2塩
酸塩を得た。収率:32%。融点155℃(イソプロパノール
から)。
%; 実測値:C 62.10%、H 6.98%、N 7.45%、C l7.00
%. 例9 例3に記載したような方法に従うが、出発アルドオキシ
ム成分としてO−(3−イソプロピルアミノ−2−ヒド
ロキシ−1−プロピル)−ベンズアミドオキシム2塩酸
塩を使用して、O−(3−イソプロピルアミノ−2−ヒ
ドロキシ−1−プロピル)−ベンズヒドロキサム酸塩酸
塩を製造した。収率:12%、融点122℃(イソプロパノー
ルから)。
Claims (8)
- 【請求項1】式(I): [式中 Xはフロオロ、クロロ、ブロモおよびヨードであり、 R1は水素原子またはC1 〜 5アルキルであり、 R2はC1 〜 5アルキル、C5 〜 7シクロアルキルまたはフェニ
ル(それぞれは場合によりヒドロキシによって置換され
ている)であり、かつ R1およびR2は隣接窒素原子と一緒になって場合により付
加的な窒素原子および/または酸素原子を含有する5〜
8員環を形成し、該環はベンゼン環と縮合していてもよ
く、R3は水素、場合により1つまたは幾つかのハロゲン
またはアルコキシで置換されているフェニル、ナフチル
またはピリジルであり、 R4は水素またはフェニルであり、 R5は水素またはフェニルであり、 mは0,1または2の整数であり、 nは0,1または2の整数である]で示されるヒドロキサ
ム酸誘導体およびその塩。 - 【請求項2】請求項1に記載された式(I)で示される
ヒドロキサム酸誘導体およびその塩の製造方法におい
て、 一般式(III): [式中、R3,R4,R5,mおよびnは請求項1に記載したもの
である]で示されるアルドオキシムを、塩基の存在で、
式(IV/A): および(IV/B): [上記式中R1およびR2は請求項1に記載したものであ
り、Xはハロゲンである]で示されるアミンと反応さ
せ、得られる式(VII): [式中、R3,R4,R5,mおよびnは上記のものである]で示
されるアルドオキシム誘導体を、単離後または単離せず
に、無機の酸ハロゲン化物または他のハロゲン化剤と反
応させ、こうして得られる一般式(VIII): で示されるヒドロキサム酸ハロゲン化物を、直接かまた
はエステル誘導体を経て、水、アルカリ性媒体中で加水
分解し、必要に応じて反応の間に得られた遊離塩基を、
有機酸または無機酸と反応させて酸付加塩に変えるか、
またはその塩の形で得られた化合物から遊離塩基を生成
することを特徴とする請求項1記載のヒドロキサム酸誘
導体およびその塩の製造方法。 - 【請求項3】請求項1に記載された式(I)で示される
ヒドロキサム酸誘導体およびその塩の製造方法におい
て、 一般式(III): [式中、R3,R4,R5,mおよびnは請求項1に記載したもの
である]で示されるアルドオキシムをエピクロロヒドリ
ンと反応させ、こうして得られた一般式(IV): で示されるアルドオキシム誘導体を一般式(V) [式中R1およびR2は上記のものを表わす]で示されるア
ミンと反応させ、得られる式(VII): [式中、R3,R4,R5,mおよびnは上記のものである]で示
されるアルドオキシム誘導体を、単離後または単離せず
に、無機の酸ハロゲン化物または他のハロゲン化剤と反
応させ、こうして得られる一般式(VIII): で示されるヒドロキサム酸ハロゲン化物を、直接かまた
はエステル誘導体を経て、水、アルカリ性媒体中で加水
分解し、必要に応じて反応の間に得られた遊離塩基を、
有機酸または無機酸と反応させて酸付加塩に変えるか、
またはその塩の形で得られた化合物から遊離塩基を生成
することを特徴とする請求項1記載のヒドロキサム酸誘
導体およびその塩の製造方法。 - 【請求項4】請求項1に記載された式(I)で示される
ヒドロキサム酸誘導体およびその塩の製造方法におい
て、 一般式(II): [式中置換基は上記のものである]で示されるアルドオ
キシム誘導体をNaNO2およびHX(ただしXはハロゲンで
ある)の存在でジアゾ化し、こうして得られるジアゾニ
ウム塩を、単離せずにまたは単離後、“煮沸”反応にか
け、必要に応じて反応の間に得られた遊離塩基を、有機
酸または無機酸と反応させて酸付加塩に変えるか、また
はその塩の形で得られた化合物から遊離塩基を生成する
ことを特徴とする請求項1記載のヒドロキサム酸誘導体
およびその塩の製造方法。 - 【請求項5】反応を溶媒中で実施する、請求項2から4
までのいずれか1項記載の方法。 - 【請求項6】溶媒として水、水と有機溶媒の混合物、ま
たは水相と有機溶媒相を含有する混合物を使用する、請
求項5記載の方法。 - 【請求項7】反応を−10〜+140℃の温度で実施する、
請求項2から6までのいずれか1項記載の方法。 - 【請求項8】一般式(VIII)[式中R1,R2,R3,R4,R5,X,m
およびnは請求項1に記載したものである]で示される
化合物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU885405A HU207988B (en) | 1988-10-20 | 1988-10-20 | Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components |
HU5405/88 | 1988-10-20 | ||
PCT/HU1989/000048 WO1990004584A1 (en) | 1988-10-20 | 1989-10-19 | Novel o-(3-amino-2-hydroxypropyl)-hydroximic acid halides and process for preparing the same |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH03502931A JPH03502931A (ja) | 1991-07-04 |
JPH0819078B2 true JPH0819078B2 (ja) | 1996-02-28 |
Family
ID=10970243
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1510821A Expired - Fee Related JPH0819078B2 (ja) | 1988-10-20 | 1989-10-19 | 新規o‐(3‐アミノ‐2‐ヒドロキシプロピル)‐ヒドロキサム酸ハロゲン化物およびその製造方法 |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5147879A (ja) |
EP (1) | EP0417210B1 (ja) |
JP (1) | JPH0819078B2 (ja) |
KR (1) | KR0154117B1 (ja) |
AU (1) | AU620460B2 (ja) |
CA (1) | CA2000830C (ja) |
DE (1) | DE68913737T2 (ja) |
DK (1) | DK175584B1 (ja) |
ES (1) | ES2020030A6 (ja) |
FI (1) | FI93214C (ja) |
GR (1) | GR1002253B (ja) |
HU (1) | HU207988B (ja) |
IE (1) | IE65113B1 (ja) |
IL (1) | IL92000A (ja) |
NO (1) | NO178148C (ja) |
PL (1) | PL164547B1 (ja) |
PT (1) | PT92041B (ja) |
RU (1) | RU2093508C1 (ja) |
UA (1) | UA34412C2 (ja) |
WO (1) | WO1990004584A1 (ja) |
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK0758315T3 (da) * | 1994-05-06 | 1999-05-25 | Biorex Kutato Es Fejleszti Rt | Hidtil ukendte hydroximsyrederivater, farmaceutiske sammensætninger indeholdende dem og fremgangsmåde til fremstilling af d |
US5665756A (en) * | 1994-08-03 | 1997-09-09 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Aminoalkyloximes useful in the treatment of depression and obsessive compulsive disorders |
HU9502843D0 (en) * | 1995-09-29 | 1995-11-28 | Livigene Ltd | Pharmaceutical composition |
HU222994B1 (hu) * | 1995-11-02 | 2004-01-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Hidroxilaminszármazékok és azok alkalmazása sejtek molekuláris chaperon-termelésének fokozására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására |
US6458371B1 (en) | 1995-12-22 | 2002-10-01 | Medgene, Limited | Cosmetic composition and a method for the prevention and/or reduction of the photoaging processes of the skin |
US6884424B2 (en) | 1995-12-22 | 2005-04-26 | N-Gene Research Laboratories Inc. | Method for treating the pathological lesions of the skin that develop by ultraviolet radiation of the sunlight |
HUT78139A (hu) * | 1995-12-22 | 2000-11-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Készítmény, különösen a bőr öregedési folyamatainak mérséklésére |
AU745987B2 (en) * | 1995-12-22 | 2002-04-11 | N-Gene Research Laboratories Inc. | A cosmetic composition and a method for reducing the ageing processes of skin |
HUT78138A (hu) * | 1995-12-22 | 2000-09-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt | Hidroximsavszármazékot tartalmazó készítmény a növénytermesztés elősegítésére és alkalmazása |
DE19607960A1 (de) * | 1996-03-01 | 1997-09-04 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Ketonoximether durch Boronsäurekupplung |
GB9613339D0 (en) * | 1996-06-26 | 1996-08-28 | Kritzinger Ann C | Limp bookbinding assembly technique for two books in one pass |
UA64716C2 (en) * | 1996-08-09 | 2004-03-15 | Pharmaceuticals for therapy or prevention of illnesses connected with dysfunction of vascular endothelial cells | |
HU220971B1 (hu) * | 1997-04-03 | 2002-07-29 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Eljárás 0-(3-amino-2-hidroxi-propil)-hidroximsav-halogenidek előállítására |
HU9701081D0 (en) | 1997-06-23 | 1997-08-28 | Gene Research Lab Inc N | Pharmaceutical composition of antitumoral activity |
WO2000007580A2 (en) * | 1998-08-03 | 2000-02-17 | N-Gene Kutató Kft. | Pharmaceutical compositions against autoimmune diseases |
HUP9900475D0 (en) * | 1999-02-26 | 1999-04-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | O-(3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-hiyroximic acid-halogenid derivative, it's use for treating insulin resistance, and pharmaceutical compositions containing them as active component |
US6933104B1 (en) | 1999-04-23 | 2005-08-23 | Shiva Biomedical, Llc | Diagnosis and treatment of human kidney diseases |
HUP0001583A2 (hu) * | 2000-04-18 | 2002-11-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Egy piridin-1-oxid-származék és eljárás annak átalakítására gyógyászati hatású vegyületekké |
WO2003007951A1 (en) * | 2001-07-17 | 2003-01-30 | N-Gene Research Laboratories Inc. | A synergistic pharmaceutical combination for the prevention or treatment of diabetes |
HUP0105205A2 (hu) * | 2001-11-29 | 2003-08-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Metformint és egy hidroxilaminszármazékot tartalmazó, gyógyászati készítmény |
MXPA04006000A (es) * | 2001-12-21 | 2004-09-27 | Rhodia | Composiciones de tensioactivo cationico y anionico estables combinadas. |
RU2320330C2 (ru) | 2002-01-11 | 2008-03-27 | СиУайТиАрЭкс КОРПОРЕЙШН | Производные карбоксамидина и их использование при лечении заболеваний сосудов |
HUP0303584A3 (en) | 2003-10-30 | 2009-12-28 | Cytrx Corp | Use of a hydroximic acid halide derivative in the treatment of neurodegenerative diseases |
DE10351448A1 (de) * | 2003-11-04 | 2005-06-09 | Bayer Healthcare Ag | Geschmackstoffhaltige Arzneimittelformulierungen mit verbesserten pharmazeutischen Eigenschaften |
US20080227813A1 (en) * | 2006-09-26 | 2008-09-18 | Jack Raymond Barber | Pharmaceutical compositions and methods for treating diseases associated with neurodegeneration |
US7763601B2 (en) * | 2006-11-02 | 2010-07-27 | N-Gene Research Laboratories, Inc. | Prevention and treatment of obesity |
WO2010058779A1 (ja) | 2008-11-18 | 2010-05-27 | 参天製薬株式会社 | ピリジン-3-カルバルデヒド o-(ピペリジン-1-イル-プロピル)-オキシム誘導体を有効成分として含有する網脈絡膜変性疾患の治療剤 |
HUP1100534A2 (en) | 2011-09-26 | 2013-04-29 | Balazs Dr Hazay | Pharmaceutical composition for the treatment of muscle atrophy |
HUP1100535A2 (en) | 2011-09-26 | 2013-04-29 | Bracelia Invest Ltd | Pharmaceutical composition for enhancement of stem cell treatment |
KR101995300B1 (ko) | 2018-03-30 | 2019-10-17 | 주식회사 아세아텍 | 다목적 관리기용 작업기 탈부착장치 |
HUP1800298A1 (hu) | 2018-08-30 | 2020-05-28 | N Gene Res Laboratories Inc | Gyógyszerkombináció béta-receptor blokkolók hatásának módosítására és a mellékhatások csökkentésére |
CN112174853B (zh) * | 2020-11-03 | 2023-07-25 | 湖南经世新材料有限责任公司 | 一种氨解法制备(z)-n-羟基苯脒的方法 |
WO2022106614A1 (en) | 2020-11-19 | 2022-05-27 | Orphazyme A/S | Processes for preparing arimoclomol citrate and intermediates thereof |
KR20240070616A (ko) * | 2021-09-28 | 2024-05-21 | 제브라 덴마크 에이/에스 | 옥심 및 gba 관련 질환의 치료에서의 이의 용도 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1670497C3 (de) * | 1967-06-06 | 1973-12-20 | Chinoin Gyogyszer- Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt, Budapest | Isochinohnderivate und Verfahren zu deren Herstellung |
HU177578B (en) * | 1976-08-27 | 1981-11-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing new 0-/3-amino-2-hydroxy-propyl/-amidoxime derivatives |
US4308399A (en) * | 1977-08-30 | 1981-12-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | O-(3-Amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same |
US4187220A (en) * | 1977-08-30 | 1980-02-05 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. | New O-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same |
EP0369944A1 (de) * | 1988-11-18 | 1990-05-23 | Ciba-Geigy Ag | Substituierte Oxadiaminobutane |
FR2639942B1 (fr) * | 1988-12-02 | 1991-03-29 | Sanofi Sa | Ethers oximes de propenone, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
HUT54347A (en) * | 1989-01-10 | 1991-02-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Improved process for producing amidoximes |
-
1988
- 1988-10-20 HU HU885405A patent/HU207988B/hu unknown
-
1989
- 1989-10-16 IL IL9200089A patent/IL92000A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-10-17 CA CA002000830A patent/CA2000830C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-19 RU SU894830570A patent/RU2093508C1/ru active
- 1989-10-19 JP JP1510821A patent/JPH0819078B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-19 GR GR890100669A patent/GR1002253B/el not_active IP Right Cessation
- 1989-10-19 DE DE68913737T patent/DE68913737T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-19 EP EP89911590A patent/EP0417210B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-19 UA UA4830570A patent/UA34412C2/uk unknown
- 1989-10-19 WO PCT/HU1989/000048 patent/WO1990004584A1/en active IP Right Grant
- 1989-10-19 PT PT92041A patent/PT92041B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-10-19 US US07/499,318 patent/US5147879A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-19 PL PL89281898A patent/PL164547B1/pl unknown
- 1989-10-19 IE IE336489A patent/IE65113B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-10-19 AU AU44186/89A patent/AU620460B2/en not_active Expired
- 1989-10-19 KR KR1019900701346A patent/KR0154117B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-10-20 ES ES8903542A patent/ES2020030A6/es not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-06-18 NO NO902703A patent/NO178148C/no unknown
- 1990-06-19 DK DK199001497A patent/DK175584B1/da not_active IP Right Cessation
- 1990-06-19 FI FI903075A patent/FI93214C/fi active IP Right Grant
-
1992
- 1992-07-01 US US07/906,402 patent/US5296606A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-06-07 US US08/072,765 patent/US5328906A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH0819078B2 (ja) | 新規o‐(3‐アミノ‐2‐ヒドロキシプロピル)‐ヒドロキサム酸ハロゲン化物およびその製造方法 | |
US4187220A (en) | New O-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
DE69712084T2 (de) | Aminothiazole derivate, ihre herstellung und sie enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen | |
CA1263652A (en) | Substituted benzylphthalazinone derivatives | |
KR850001858B1 (ko) | 2-구아니디노-4-헤테로아릴티아졸의 제조 방법 | |
US4308399A (en) | O-(3-Amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
DE60009911T2 (de) | Aminothiazolderivate und ihre verwendung als crf-rezeptor-liganden | |
GB1582029A (en) | Amidoxime derivatives | |
CA1140136A (en) | Process for the preparation of new amino derivatives of benzothiazole and therapeutical application thereof | |
SU965354A3 (ru) | Способ получени тетрагидрохинолинпроизводных | |
US4973691A (en) | Etheric derivative of 4(3H)-quinazolinone and a process for preparation thereof | |
CA1052383A (en) | Process for the production of 1,2,4-triazole derivatives | |
JPS5810387B2 (ja) | 4,5,6,7テトラヒドロイミダゾ〔4,5−c〕ピリジン誘導体及びその製法 | |
JP3060052B2 (ja) | トリアゾール系化合物の製造法 | |
US3996207A (en) | Derivatives of tetrahydro-1H-1,3-diazepine and hexahydro-1,3-diazocine | |
NO157101B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive anilino-1,2,3-triazol-derivater. | |
RU2131422C1 (ru) | Бромид 1-пентил-4-(п-метоксибензилиденамино)-1,2,4-триазолия, проявляющий спазмолитическую активность | |
PL163415B1 (pl) | Sposób wytwarzania kwasu 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo] -1 -plperazynylo] etoksyjoctowego I jego dlchlorowodorku | |
CA1181080A (en) | Imidazolylphenyl amidines, processes for their preparation and their pharmaceutical use, and intermediates of preparation | |
JPH0227345B2 (ja) | ||
JPS58134089A (ja) | 1、3―ジオキソランベンザート誘導体,その製造法及び抗菌剤 | |
JPS5811871B2 (ja) | ピペリジルベンズイミダゾ−ルユウドウタイノセイゾウホウ | |
JPH0635448B2 (ja) | 2−タ−シヤリ−ブチル−4, 5−ジクロル−3 (2h)−ピリダジノンの製造法 | |
JPH02256639A (ja) | メチレンフェノキシプロピル誘導体 | |
JPH061774A (ja) | 3(2h)−ピリダジノン誘導体の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090228 Year of fee payment: 13 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090228 Year of fee payment: 13 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090228 Year of fee payment: 13 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |